WO2010106290A1 - Derives d'indazole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation - Google Patents

Derives d'indazole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation Download PDF

Info

Publication number
WO2010106290A1
WO2010106290A1 PCT/FR2010/050483 FR2010050483W WO2010106290A1 WO 2010106290 A1 WO2010106290 A1 WO 2010106290A1 FR 2010050483 W FR2010050483 W FR 2010050483W WO 2010106290 A1 WO2010106290 A1 WO 2010106290A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
radicals
products
methyl
formula
Prior art date
Application number
PCT/FR2010/050483
Other languages
English (en)
Inventor
Luc Bertin
Jean-Christophe Carry
Patrick Mailliet
Hervé MINOUX
Fabienne Pilorge
Jean-Marie Ruxer
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0901274A external-priority patent/FR2943341B1/fr
Priority claimed from FR1050341A external-priority patent/FR2955323B1/fr
Priority to JP2012500297A priority Critical patent/JP2012520859A/ja
Priority to US13/257,516 priority patent/US20120010241A1/en
Priority to MX2011009806A priority patent/MX2011009806A/es
Priority to CA2755660A priority patent/CA2755660A1/fr
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Priority to SG2011067634A priority patent/SG174466A1/en
Priority to BRPI1009375A priority patent/BRPI1009375A2/pt
Priority to EP10715951A priority patent/EP2408762A1/fr
Priority to CN2010800219733A priority patent/CN102439003A/zh
Priority to AU2010224652A priority patent/AU2010224652A1/en
Priority to RU2011142151/04A priority patent/RU2011142151A/ru
Publication of WO2010106290A1 publication Critical patent/WO2010106290A1/fr
Priority to IL215139A priority patent/IL215139A0/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to novel chemical compounds, heterocyclic indazole derivatives, compositions containing them, and their use as medicaments.
  • the invention relates, according to a first aspect, to novel heterocyclic indazole derivatives exhibiting anticancer activity, and in particular to an inhibitory activity of the Hsp90 chaperone protein, and more particularly via the inhibition of the catalytic activity of ATPase type of the chaperone protein Hsp90.
  • HSPs Heat Shock Proteins
  • Hsp27, Hsp70, Hsp90 The molecular chaperones of the "Heat Shock Proteins" (HSPs) family, classified according to their molecular mass (Hsp27, Hsp70, Hsp90 ).
  • HSPs Heat Shock Proteins
  • Hsp90 cellular proteins, responsible for the correct folding of proteins. They play a vital role in response to cellular stress.
  • HSPs, and in particular Hsp90 are also involved in the regulation of various major functions of the cell, via their association with various client proteins involved in cell proliferation or apoptosis (JoIIy C. and Morimoto RI, JN Cancer Inst. (2000), 92, 1564-72, Smith DF et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513, Smith DF, Molecular Chaperones in the CeII, 165-178, Oxford University Press 2001).
  • Hsp90 and Hsp90 Inhibitors for the Treatment of Cancers The Hsp90 chaperone, which accounts for 1-2% of the protein content of the cell, has recently been identified as a particularly promising target in anticancer therapy (see review for Moloney A and Workman P., Expert Opin Biol Ther (2002), 2 (1), 3-24, Chiosis et al, Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888). This interest is particularly related to cytoplasmic interactions of Hsp90 with the main Hsp90 client proteins, proteins that are involved in the six mechanisms of tumor progression, as defined by Hanahan D. and Weinberg RA (CeII (2002), 100, 57-70), namely :
  • VEGF-R an ability to activate angiogenesis: VEGF-R, FAK, HIF-1, Akt ...
  • Hsp90 steroid hormone receptors, such as the estrogen receptor or the androgen receptor, are also of great interest in the context of anticancer therapies. It has recently been shown that the alpha form of Hsp90 also has an extracellular role via its interaction with the metalloprotease MMP-2, itself involved in tumor invasion (Eustace BK et al., Nature CeII Biology (2004), 6). , 507-514). Hsp90 consists of two N- and C-terminal domains separated by a highly charged region. The dynamic interaction between these two domains, coordinated by the fixation of nucleotides and co-chaperones, determines the conformation of the chaperone and its activation state.
  • the association of client proteins mainly depends on the nature of the co-chaperones Hsp70 / Hsp40, Hop60 etc ... and the nature of the ADP or ATP nucleotide linked to the N-terminal domain of Hsp90.
  • hydrolysis of ATP to ADP and the ADP / ATP exchange factor control all of the chaperone "machinery", and it has been shown that it is sufficient to prevent the hydrolysis of ATP to ADP.
  • Role of Hsp90 and its inhibitors in pathologies other than cancer Various human pathologies are the consequence of incorrect folding of key proteins, leading in particular to neurodegenerative diseases following the aggregation of certain proteins, such as in diabetic diseases. Alzheimer's and Huntington's or prion-related diseases
  • Huntington's disease This neurodegenerative disease is due to an extension of CAG triplets in exon 1 of the gene coding for the huntingtin protein.
  • Geldanamycin has been shown to inhibit aggregation of this protein due to overexpression of the Hsp70 and Hsp40 chaperones (Human Molecular Genetics 10: 1307, 2001).
  • Parkinson's disease This disease is due to the progressive loss of dopaminergic neurons and characterized by the aggregation of the alpha-synuclein protein.
  • Geldanamycin has been shown to protect Drosophila from the toxicity of alpha-synuclein on dopaminergic neurons.
  • iii) Focal cerebral ischemia It has been shown in a rat animal model that geldanamycin protects the brain against cerebral ischemia, due to the effect of stimulating the transcription of genes coding for "heat”. -shock proteins "by an Hsp90 inhibitor.
  • iv) Alzheimer's Disease and Multiple Sclerosis These diseases are due in part to the expression of pro-inflammatory cytokines and the inducible form of NOS (Nitric oxide synthase) in the brain, and this expression is suppressed by the stress response.
  • NOS Nontric oxide synthase
  • Hsp90 inhibitors are able to harness this stress response, and it has been shown in vitro that geldanamycin and 17-AAG exhibit anti-inflammatory activity in brain glial cells (J.
  • Amyotrophic lateral sclerosis This neurodegenerative disease is due to the progressive loss of motor neurons. Arimoclomol, an inducer of heat-shock proteins, has been shown to delay the evolution of the disease in an animal model (Nature Medicine 10:
  • an inhibitor of the Hsp90 protein could potentially be useful in various diseases, other than the cancer mentioned above, such as parasitic, viral, fungal, or neurodegenerative diseases, by direct action on Hsp90 and special customers.
  • diseases other than the cancer mentioned above, such as parasitic, viral, fungal, or neurodegenerative diseases, by direct action on Hsp90 and special customers.
  • Some examples are presented below: vi) Malaria: Plasmodium falciparum Hsp90 protein has 59% identity and 69% similarity to human Hsp90 protein, and geldanamycin has been shown to inhibit parasite growth. In vitro (Malaria Journal 2: 30, 2003, J. Biol Chem 278: 18336, 2003;
  • Toxoplasmosis Toxoplasma gondii, the parasite responsible for toxoplasmosis, has a chaperone protein Hsp90, for which induction has been shown during tachyzoite conversion. bradyzoite, corresponding to the transition from chronic infection to active toxoplasmosis. In addition, geldanamycin blocks in vitro this tachyzoite-bradyzoite conversion (J. Mol Biol 350: 723, 2005) ix) Treatment-resistant mycoses: It is possible that the Hsp90 protein potentiates the evolution of drug resistance. , allowing new mutations to develop.
  • an Hsp90 inhibitor alone or in combination with other antifungal therapy, may be useful in the treatment of some resistant strains (Science 309: 2185, 2005).
  • the anti-Hsp90 antibody developed by Neu Tec Pharma demonstrates activity against C. albicans, susceptible and resistant to fluconazole, C. krusei, C. tropicalis, C. glabrata, C. lusitaniae and C. parapsilosis in vivo
  • Hepatitis B Hsp90 is one of the host proteins that interacts with hepatitis B virus reverse transcriptase during the replication cycle of the virus.
  • Geldanamycin has been shown to inhibit the replication of viral DNA and the encapsulation of viral RNA (Proc Natl.
  • Hepatitis C The human Hsp90 protein participates in the cleavage step between the NS2 and NS3 proteins by the viral protease.
  • Geldanamycin and radicicol are capable of inhibiting this NS2 / 3 cleavage in vitro (Proc Natl Acad Sci USA 98: 13931, 2001)
  • Herpesvirus Geldanamycin has demonstrated inhibition of HSV-1 replication in vitro, with a good therapeutic index (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48: 867,
  • Hsp90 protein participates in the entry stage of the virus, forming a complex also containing Hsp70 which serves as a receptor for the virus; An anti-Hsp90 antibody decreases the infectivity of the virus in vitro (J. of Virology 79: 4557, 2005)
  • SBMA Spinal and Bulbar Muscular Atrophy
  • Hsp90 The first known inhibitors of Hsp90 are compounds of the ansamycin family, in particular Geldanamycin (1) and Herbimycin A. X-ray studies have shown that Geldanamycin binds to the ATP site of the N-terminal domain. 'Hsp90 where it inhibits the ATPase activity of the chaperone
  • Radicicol (4) is also a naturally occurring Hsp90 inhibitor (Roe S.M. et al., J. Med Chem (1999), 42, 260-66). However, if it is by far the best in vitro inhibitor of Hsp90, its metabolic instability towards sulfur nucleophiles makes it difficult to use in vivo. Much more stable oximes derivatives such as KF 55823 (5) or KF 25706 have been developed by Kyowa Hakko Kogyo (Soga et al., Cancer Research (1999), 59, 2931-2938).
  • US2006089495 discloses mixed compounds comprising a quinone ring, such as ansamycin derivatives, and a resorcinol ring such as radicicol analogs, as Hsp90 inhibitors.
  • novobiocin 10-10 binds to a different ATP site located in the C-terminal domain of the protein (Itoh H. et al, Biochem J. (1999), 343, 697- 703).
  • simplified analogues of Novobiocine have been identified as more potent inhibitors of Hsp90 than Novobiocin itself (J. Amer Chem Soc (2005), 127 (37), 12778-12779).
  • Patent applications WO2006050501 and US2007270452 claim Novobiocine analogs as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007117466 claims Célastrol and Gédunine derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • a depsipeptide named Pipalamycin or ICM 01 has also been described as a noncompetitive inhibitor of the ATP site of Hsp90 (J. Pharmacol Exp Ther (2004), 310, 1288-1295).
  • Sherperdine a KHSSGCAFL nonapeptide, mimics a portion of the Survivin sequence K79-K90 (KHSSGCAFLSVK) and blocks the interaction of the IAP family proteins with Hsp90 in vitro (WO2006014744).
  • Small peptides including an Otoferline type sequence (YSLPGYMVKKLLGA), have recently been described as Hsp90 inhibitors (WO2005072766).
  • Purines such as PU3 compounds (11) (Chiosis et al., Chem Biol. (2001), 8, 289-299) and PU24FCI (12) (Chiosis et al., Curr Cane, Drug Targets
  • Hsp90 inhibitors have also been described as Hsp90 inhibitors:
  • a purine derivative CNF2024 (13) was recently introduced clinically by the company Conforma therapeutics, in collaboration with the Sloan Kettering Memorial Institute for Cancer Research (WO2006084030).
  • Patent application FR2880540 claims another family of Hsp90 inhibitory purines.
  • Patent application WO2004072080 (Cellular Genomics) claims a family of 8-heteroaryl-6-phenylimidazo [1,2-a] pyrazines as modulators of Hsp90 activity.
  • Patent application WO2004028434 (Conforma Therapeutics) claims aminopurines, aminopyrrolopyrimidines, aminopyrazolopyrimidines and aminotriazolopyrimidines as Hsp90 inhibitors.
  • the patent application WO2004050087 (Ribotarget / Vernalis) claims a family of pyrazoles useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as the Hsp90 chaperone.
  • Patent application WO2004072051 claims arylisoxazole derivatives that are useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins” such as the Hsp90 chaperone.
  • Patent application WO2004096212 claims a third family of pyrazoles useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins” such as the Hsp90 chaperone.
  • Patent application JP2005225787 claims another family of pyrazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2005000778 claims a family of benzophenone derivatives as Hsp90 inhibitors, useful for the treatment of tumors.
  • Patent application WO2005063222 (Kyowa Hakko Kogyo) claims a family of resorcinol derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2005051808 claims a family of resorcinyl-benzoic acid derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • WO2006008503 WO2006079789 and WO2006090094 (Vernalis) claim families of pyrimidothiophenes or pyridothiophenes, useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as chaperone Hsp90.
  • WO2006018082 (Merck) claims another family of pyrazoles as Hsp90 inhibitors.
  • WO2006010595 Novartis claims a family of indazoles as Hsp90 inhibitors.
  • WO2006010594 claims a family of dihydrobenzimidazolones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006055760 (Synta Pharma) claims a family of diaryl-triazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006087077 claims a family of (s-thazol-3-yl) phenols as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006091963 claims families of tetrahydroindolones and tetrahydroindazolone as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application DE10200509440 (Merck) claims a family of thienopyridines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006095783 (Nippon Kayaku) claims a family of thazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006101052 (Nippon Kayaku) claims a family of acetylenic derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006105372 claims a family of alkynyl pyrrolo [2,3-d] pyrimidines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent Application FR2884252 claims a family of isoindoles as Hsp90 inhibitors
  • Patent application WO2006109075 (Astex Therapeutics) claims a family of benzamides as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006109085 (Astex Therapeutics) claims a family of hydroxybenzamides as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006113498 (Chiron) claims a family of 2-aminoquinazolin-5-ones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application JP200606755 (Nippon Kayaku) claims a family of pyrazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006117669 (Pfizer) claims a family of hydroxyarylcarboxamides as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2006122631 and DE102006008890 (Merck GmbH) claim a family of amino-2-phenyl-4-quinazolines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006123061 claims a family of azabenzimidazolyl- or benzimidazolyl-fluorenes derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006123065 (Astex Therapeutics) claims a family of azinamines (amino-2-pyhmidines or triazines) as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2006125531 (Merck GmbH) claims a family of thieno [2,3b] pyhdines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2006125813 and WO2006125815 (Altana Pharma) claim a family of tetrahydropyridothiophenes as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007017069 (Merck GmbH) claims a family of adenine derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2007021877 and WO200701966 claim respectively arylpyrazole and arylimidazole families as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007022042 claims a family of pyrimidylaminobenzamides as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007034185 claims a family of heteroarylpurines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007041362 claims a family of 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyhdo [4,3-d] pyrimidin-5-ones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007104944 claims a family of pyrrolo [2,3b] pyridines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application US2007105862 claims a family of azole derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007129062 (Astex Therapeutics) claims a family of diazoles (aryl pyrazoles) as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007155809 (Synta Pharma) claims families of phenyltriazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007092496 (Conforma Therapeutics) claims a family of 7,9-dihydropin-8-ones as inhibitors of Hsp90.
  • Patent application WO2007207984 (Serenex) claims a family of cyclohexylaminobenzene derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications DE10206023336 and DE10206023337 respectively claim families of 1,5-diphenylpyrazoles and 1,5-diphenyltriazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007134298 Myriad Genetics claims a family of purinamines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2007138994 claims families of 2-aminopyhmidines or 2-aminotriazines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2007139951, WO2007139952, WO2007139960, WO2007139967, WO2007139968, WO2007139955 and WO2007140002 claim families of triazoles as Hsp90 inhibitors and agents for the treatment of non-Hodgkin's lymphomas.
  • Patent application WO2008003396 (Merck GmbH) claims a family of indazoles for the treatment of diseases induced by Hsp90.
  • Patent application WO2008021213 claims a family of macrocyclic compounds, such as resorcinyl-lactone oximes, as inhibitors of kinases and Hsp90.
  • Patent application WO2008020045 claims a family of tetrahydrobenzothiophenes as antiproliferative and proapoptotic agents, Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008020024 claims a family of tetrahydropyridothiophenes, as anticancer agents inhibiting Hsp90.
  • Patent application WO2008024961 claims families of dihydropyrazines, tetrahydropyridines, chromanones and dihydronaphthalenones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008024974 claims families of pyridines and pyrazines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008024981 claims a family of purinylindazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008024977 claims families of isoquinolines, quinazolines and phthalazines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008024978 claims families of benzenes, pyridines and pyridazines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008024980 (Serenex) claims families of pyrroles, furan thiophenes, imidazoles, oxazoles and thiazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008035629 (Daiichi Sankyo) claims pyrazolopyrimidine derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008044034 (Astex) claims hydroxybenzamide derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008049105 claims heterocycles containing a sulphamoyl residue as anticancer agents inhibiting Hsp90.
  • Patent applications WO2008051416, WO2008057246, WO2008103353, WO20011112199 and WO2008021364 claim families of triazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008053319 claims amide derivatives of resorcinol as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008056120 (Chroma Therapeutics) claims amino acid derivatives of adenine as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008059368 (Pfizer) claims 2-aminopyhdine derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008073424 (Infinity) claims new analogues of ansamycins as orally active Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2008086857 and DE102007002715 claim a family of thazolones as modulators of Hsp90.
  • Patent application WO2008093075 (Astra-Zeneca) claims tetrahydropteridine derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008097640 (Synta Pharma) claims substituted phenyltriazole derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008096218 claims a family of 2-amino-5,7-dihydro-6H-pyrrolo [3,4-d] pyrimidines, as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008115262 claims benzodioxolylpurine derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008115719 claims a family of imidazo [4,5-c] pyhdines as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008118391 claims a family of phenylpyrimidinones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008130879 claims a family of tetrahydroindazoles as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2008142720 and GB2449293 (Dac) claim a family of oximes of 2-amino-7,8-dihydro-6H-quinazolin-5-ones as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2008150302 claims new macrocyclic compounds, analogous to radicicol, as Hsp90 inhibitors
  • Patent applications WO2008155001 and DE102007028251 (Merck GmbH) claim a family of indazolamides as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2009004146 (Sanofi-Aventis) claims new herbimycin A derivatives as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2009007399 (Crystax Pharmaceuticals) claims a family of 1H-imidazole-4-carboxamides as Hsp90 inhibitors.
  • Patent applications WO2009010139 and DE102007032379 claim a family of quinazoline amides as modulators of Hsp90.
  • the present invention relates to indazole derivatives of formula (I):
  • R4 is H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I
  • Het represents an aromatic or partially unsaturated heterocycle - of dihydro or tetrahydro - mono or bicyclic type, of 5 to 11 members, containing from 1 to
  • R is selected from the group consisting of
  • R1 and / or R'1 identical or different, selected from the group consisting of
  • alkyl radical halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalkoxy, alkylthio, carboxy free or esterified with an alkyl radical, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NHalkyl, S (O 2) -N (alkyl) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals selected from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino;
  • W1, W2, W3 independently represent CH or N
  • X represents an oxygen or sulfur atom, or an NR2, C (O), S (O) or
  • V represents a hydrogen atom or a halogen atom or an -O-R2 radical or an -NH-R2 radical in which:
  • R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C3-C10 heterocycloalkyl radical, mono or bicyclic; these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from among the radicals:
  • the present invention relates to indazole derivatives of formula (I): wherein :
  • R4 represents H, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, Br
  • Het represents an aromatic or partially unsaturated heterocycle - of dihydro or tetrahydro - mono or bicyclic type, of 5 to 11 members, containing from 1 to
  • R is selected from the group consisting of
  • R1 and / or R'1 identical or different, selected from the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalkoxy, alkylthio, free carboxy or esterified with alkyl, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NHalkyl, S (O 2) -N ( alkyl) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals selected from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; W1, W2, W3 independently represent CH or N, X represents an oxygen or sulfur atom, or an NR2, C (O), S
  • V represents a hydrogen atom or a halogen atom or an -O-R2 radical or an -NH-R2 radical in which:
  • R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C3-C10 heterocycloalkyl radical, mono or bicyclic; these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from among the radicals: -O-PO3H2; -O-PO3Na2; -O-SO3H2; -O-SO3Na2; -O-CH 2 -PO 3 H 2; -O-CH2-PO3Na2; -O-CO-alanine; -O-CO-glycine; O-CO-serine; -O-CO-lysine; -O-CO-arginine; -O-CO-glycine-lysine; -O-CO-alanine-lysine; -halogen; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2);
  • the present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above or below in which: R 4 represents H, CH 3, CH 2 CH 3, CF 3, F, Cl, Br, I
  • Het is selected from the group consisting of: in which R'3 and R3 are such that one represents a hydrogen atom and the other is selected from the values of R1 and R'1;
  • R1 and / or R'1 identical or different, selected from the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalkoxy, alkylthio, free carboxy or esterified with an alkyl radical, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NHalkyl, S (O 2) -N (alkyl ) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; the values of the substituents R and R4 of said products of formula (I) being chosen from the values defined above or below,
  • the present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above or below in which
  • Het is selected from the group consisting of:
  • R'3 and R3 are such that one represents a hydrogen atom and the other is selected from -NH2 radicals; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2-phenyl, -O-CH3, -CO-NH2;
  • R1 and / or R'1 are chosen from the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, free carboxy or esterified by an alkyl radical, carboxamide; , CO-NH (alkyl) and CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2-NH (alkyl), S (O) 2-N (alkyl) 2 all of the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted with one or more identical or different radicals selected from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; the values of the substituents R and R4 of said products of formula (I) being chosen from the values defined above or below, said products of formula (I) being in all
  • the present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above or below in which R4 represents H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I H and is selected from the group consisting of:
  • R'3 and R3 are such that one represents a hydrogen atom and the other is selected from -NH2 radicals; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2-phenyl, -O-CH3, -CO-NH2;
  • R is selected from the group consisting of
  • R1 and / or R'1 identical or different, selected from the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, -O-CH2-phenyl, alkylthio, carboxy free or esterified with alkyl, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NHalkyl, S ( O2) -N (alkyl) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; W1 and W2 independently represent CH or N,
  • X represents an oxygen or sulfur atom, or an NR2, C (O), S (O) or S (O) 2 radical;
  • V represents a hydrogen atom or a halogen atom or a radical -O-R2 or a radical -NH-R2 in which
  • R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C3-C10 heterocycloalkyl radical, mono or bicyclic; these radicals alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl being optionally substituted with one or more identical or different radicals selected from halogen radicals; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; heterocycloalkyl; cycloalkyl; heteroaryl; carboxy esterified with an alkyl radical; CO-NH (alkyl); -O-CO-alkyl; -NH-CO-alkyl; alkyl; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; in all these radicals, the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals themselves being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, mercapto, amino, alkylamino,
  • halogen denotes fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms and preferably fluorine, chlorine or bromine atoms.
  • alkyl radical denotes a linear or branched radical containing at most
  • alkyl radicals having at most 6 carbon atoms and in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terbutyl, linear or branched pentyl or linear or branched hexyl radicals.
  • alkoxy radical denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms and preferably 6 carbon atoms chosen, for example, from methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear butoxy, secondary or tertiary, pentoxy, hexoxy and heptoxy radicals; as well as their linear or branched positional isomers,
  • alkylthio or alkyl-S- denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms and represents in particular the methylthio, ethylthio, isopropylthio and heptylthio radicals.
  • radicals containing a sulfur atom the sulfur atom can be oxidized to a radical SO or S (O) 2
  • carboxamide denotes CONH2.
  • sulphonamide denotes SO2NH2.
  • acyl radical or r-CO- denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms in which the radical r represents a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl or aryl radical, these radicals having the values indicated above and being optionally substituted as indicated: mention is made for example of the radicals formyl, acetyl, propionyl, butyryl or benzoyl, or valeryl, hexanoyl, acryloyl, crotonoyl or carbamoyl;
  • cycloalkyl radical denotes a monocyclic or bicyclic carbocyclic radical containing from 3 to 10 ring members and in particular denotes the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals,
  • cycloalkylalkyl radical denotes a radical in which cycloalkyl and alkyl are chosen from the values indicated above: this radical thus denotes for example, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and cycloheptylmethyl radicals.
  • acyloxy radical is meant acyl-O- radicals in which acyl has the meaning indicated above: for example, acetoxy or propionyloxy radicals.
  • acylamino radical is meant the acyl-N- radicals in which acyl has the meaning indicated above.
  • aryl radical refers to unsaturated, monocyclic or fused carbocyclic ring radicals. Examples of such an aryl radical include phenyl or naphthyl radicals.
  • arylalkyl means the radicals resulting from the combination of the alkyl radicals previously mentioned optionally substituted and aryl radicals also mentioned above, optionally substituted: for example benzyl, phenylethyl, 2-phenethyl, triphenylmethyl or naphthyleneemethyl radicals.
  • heterocyclic radical denotes a saturated (heterocycloalkyl) or partially or totally unsaturated (heteroaryl) carbocyclic radical consisting of 4 to 10 members interrupted by one or more heteroatoms, which may be identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or of sulfur.
  • heterocycloalkyl radicals mention may in particular be made of aziridinyl radicals; azetidinyl; oxetanyl; homopiperidinyl; homopiperazinyl; quinuclidinyl, 7-oxa-bicyclo [2.2.1] heptanyl, dioxolanyl, dioxanyl, dithiolanyl, thiooxolanyl, thiooxanyl, oxiranyl, oxolanyl, dioxolanyl, piperazinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, imidazolidine-2,4-dione, pyrazolidinyl, morpholinyl or further tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, chromanyl, dihydrobenzofuranyl, indolinyl, perhydropyrany
  • heterocycloalkyl radicals that may be mentioned in particular are 7-oxa-bicyclo [2.2.1] heptanyl radicals; optionally substituted piperazinyl, N-methylpiperazinyl, piperidyl, optionally substituted, optionally substituted pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, morpholinyl, hexahydropyran or thiazolidinyl.
  • heterocycloalkylalkyl radical is meant radicals in which the heterocycloalkyl and alkyl radicals have the above meanings
  • 6-membered heteroaryl radicals mention may be made especially of pyridyl radicals such as 2-pyhdyl, 3-pyridyl and 4-pyhdyl, pyrimidyl, pyridazinyl and pyrazinyl radicals.
  • heteroaryl radicals containing at least one heteroatom selected from sulfur, nitrogen and oxygen mention may be made, for example, of benzothienyl, benzofuryl, benzopyrrolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, imidazopyridyl, purinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrolopyridinyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl and benzisothiazolyl.
  • alkylamino radical is meant the radicals in which the alkyl radical is chosen from the alkyl radicals mentioned above.
  • Alkyl radicals having at most 4 carbon atoms are preferred and mention may be made, for example, of linear or branched methylamino, ethylamino, propylamino or butylamino radicals.
  • dialkylamino radical means the radicals in which the identical or different alkyl radicals are chosen from the alkyl radicals mentioned above. As previously, alkyl radicals having at most 4 carbon atoms are preferred, and for example linear or branched dimethylamino, diethylamino or methylethylamino radicals may be mentioned.
  • patient refers to humans but also other mammals.
  • prodrug refers to a product that can be transformed in vivo by metabolic mechanisms (such as hydrolysis) into a product of formula (I).
  • metabolic mechanisms such as hydrolysis
  • an ester of a product of formula (I) containing a hydroxyl group can be converted by in vivo hydrolysis to its parent molecule.
  • an ester of a product of formula (I) containing a carboxy group can be converted by hydrolysis in vivo into its parent molecule.
  • esters of products of formula (I) containing a hydroxyl group such as acetates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maleates, methylenebis b-hydroxynaphthoates, gentisates, isethionates, di-p-toluoyltartrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluenesulfonates, camphorsulfonates, cyclohexylsulfamates and quinates.
  • a hydroxyl group such as acetates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maleates, methylenebis b-hydroxynaphthoates,
  • Especially useful hydroxyl-containing products of the formula (I) can be prepared from acidic residues such as those described by
  • these esters include, in particular, substituted (aminomethyl) -benzoates, dialkylamino-methylbenzoates in which the two alkyl groups can be bonded together or can be interrupted by an oxygen atom or by an optionally substituted nitrogen atom is an alkylated nitrogen atom or else morpholino-methyl) benzoates, eg 3- or 4- (morpholinomethyl) -benzoates, and (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoates, eg 3- or 4- (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoates.
  • the carboxyl group (s) of the products of formula (I) may be salified or esterified by the various groups known to those skilled in the art, among which may be mentioned, by way of non-limiting examples, the following compounds.
  • mineral bases such as, for example, one equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N 1 N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine, arginine, histidine, N-methylglucanin,
  • mineral bases such as, for example, one equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N 1 N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine
  • the alkyl radicals may form groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals being able to be substituted by radicals chosen, for example, from the atoms of halogen, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals such as, for example, in chloromethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl groups.
  • Esterified carboxy is understood to mean, for example, radicals such as alkyloxycarbonyl radicals, for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butyl or tert-butyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl or cyclohexyloxycarbonyl radicals.
  • radicals such as alkyloxycarbonyl radicals, for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butyl or tert-butyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl or cyclohexyloxycarbonyl radicals.
  • radicals formed with easily cleavable ester residues such as the methoxymethyl and ethoxymethyl radicals; acyloxyalkyl radicals such as pivaloyloxymethyl, pivaloyloxyethyl, acetoxymethyl or acetoxyethyl; alkyloxycarbonyloxyalkyl radicals such as methoxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals, isopropyloxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals.
  • ester radicals can be found, for example, in European Patent EP 0 034 536.
  • aminodated carboxy is meant radicals of the -CONH 2 type whose hydrogen atoms are optionally substituted by one or two alkyl radicals to form alkylamino or dialkylamino radicals, themselves optionally substituted as indicated above or below, these radicals may also form with the nitrogen atom to which they are bound a cyclic amine as defined above.
  • Salified carboxy means salts formed for example with an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium. We may also be mentioned salts formed with organic bases such as methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine. The sodium salt is preferred.
  • the addition salts with the inorganic or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulphonic acids such as, for example, methanesulfonic acid, ethanesulphonic acid, propanesulphonic acid, alkylsulphonic acids such as, for example, methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulphonic acid and aryldisulphonic acids.
  • stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of the ethane derivatives.
  • stereoisomerism due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, often called geometric isomerism or cis-trans isomerism.
  • stereoisomer is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • R 4 represents H, CH 3, CH 2 CH 3, CF 3, F, Cl, Br, I H and is chosen from the group consisting of:
  • R1 and / or R'1 are selected from the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio (methylthio), free carboxy or esterified by a radical alkyl, carboxamide, CO-NH (alkyl) and CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2-NH (alkyl), S (O) 2 -N ( alkyl) 2, all the alkyl, alkoxy and alkylthio radicals being themselves optionally substituted with one or more identical or different radicals selected from halogen, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino and dialkylamino; the substituent R of said products of formula (I) being chosen from the values defined above or below, said products of formula (I) being in all possible t
  • the present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above or below in which:
  • R4 is H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I
  • Het is selected from the group consisting of:
  • R is selected from the group consisting of
  • R1 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH,
  • R'1 is selected from the group consisting of H, CONH2, CONHMe and OMe;
  • R “1 is selected from the group consisting of F, Cl, OH, OMe, CN, O- (CH2) 3-OMe and O- (CH2) 3-N (Me) 2;
  • W1 and W2, which are identical or different, represent CH or N;
  • V represents a hydrogen atom or a radical -NH-R2 in which
  • R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl or C4-C8 heterocycloalkyl radical, all these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from among the radicals: halogen; hydroxy; amino; carboxamide; carboxy; 7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl; azetidinyl; oxetanyl; tetrahydrofuranyl; tetrahydropyranyl; piperazinyl; alkylpiperazinyl; pyrrolidinyl; morpholinyl; homopiperidinyl; homopiperazinyl; quinuclidinyl; piperidinyl and pyridyl, all these cyclic radicals themselves being optionally substituted with one or more radicals selected from hydroxy and alkyl radicals; carb
  • the present invention relates in particular to the products of formula (I) as defined above in which R is chosen from the group consisting of
  • W1, W2 and R2 have any of the meanings indicated above.
  • W1 and W2 may be such that W1 represents CH and W2 represents
  • (A) may represent the following structures:
  • R2 represents a tetrahydropyranyl radical or a cyclohexyl, ethyl or 2,2-dimethylethyl radical substituted by Y such that Y represents OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 or O-CO-glycine, O-CO-CH2-N (Me) 2 O-CO-CH2-NHMe, O- CO-alanine, O-CO-serine, O-CO-lysine, O-CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine, said products of formula (I) being in all possible isomeric forms racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with inorganic and
  • glycine, -alanine, -serine, -lysine and -arginine represent the amino acid residues as known and described in conventional textbooks of the art.
  • the invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above in which: R4 represents H, CH3, CF3.CI; Br Het is selected from the group consisting of:
  • R1 is H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH- (CH2) 3-OMe, CONH- (CH2) 3-N (Me ) 2, NHC (O) Me, SO2NH2, SO2N (Me) 2; R represents
  • V represents a hydrogen atom or an -NH-R2 radical in which R2 represents a C1-C4 alkyl radical, a C3-C6 cycloalkyl radical or a C5-C7 heterocycloalkyl radical, all of these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals; being optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from the radicals: halogen; hydroxy; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; heterocycloalkyl such as tetrahydrofuranyl; piperidinyl; 7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl; tetrahydropyranyl; piperazinyl; alkylpiperazinyl; morpholinyl; homopiperidinyl; homopiperazinyl; quinuclidinyl; pyridyl; -O-CO-alkyl; alkyl; alkoxy; alkylamino; dial
  • R4 also represents H, CH3, CF3 or Cl; the substituents Het and R having any one of the above definitions.
  • R 2 when R 2 represents a C 4 -C 8 heterocycloalkyl radical, R 2 may, for example, represent a piperidyl, morpholinyl or 7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2 radical. -yl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl or quinuclidinyl, all optionally substituted as indicated above or hereinafter.
  • the present invention more particularly relates to the products of formula (I) as defined above whose names follow:
  • the products of formula (I) according to the present invention may be prepared according to the methods known to those skilled in the art and particularly according to the methods described below: the subject of the present invention is also the methods of synthesis of the products of formula (I) according to the present invention and in particular the general methods of synthesis described in the diagrams below.
  • the products of general formula (I) can be prepared from a 4-hydroxy-1H-indazole derivative of general formula (II), by introducing firstly, the heterocycle Het to form a compound of general formula (III), or a precursor of radical R to form a product of general formula (IV), according to general scheme (1) below: F, Cl, Br, I Cl, Br, I OTf F, Cl, Br, I
  • the subject of the present invention is also, as new industrial products, the synthetic intermediates of formulas (III), (IV), (V) and (VI) as defined above in which the substituents Het, R, R2, R4, W1 and W2 have the meanings indicated above for the products of formula (I) as defined above and Z has the meaning indicated above in scheme (1).
  • the subject of the present invention is also, as new industrial products, the starting products of formula (Ma) as defined above and hereinafter:
  • R4 CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I in which R 4 represents CF 3, CH 2 -CH 3, F, Cl, Br or I.
  • the subject of the present invention is also, as new industrial products, the starting products or synthesis intermediates of formula (II) as defined above and hereinafter:
  • z represents OTf and R4 represents H, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br or I;
  • z represents I and R4 represents CH3, CF3, CH2-CH3, F or Cl;
  • - Z represents Br and R4 represents CH3, CF3, CH2-CH3 or F;
  • z represents Bpinacol (from B (OR) 2) and R4 represents CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br or I;
  • z represents CO2Me and R4 represents CH3, CF3, CH2-CH3, F or Cl;
  • - Z represents CO2H and R4 represents CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl or Br;
  • z represents CHO and R4 represents CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl or Br;
  • - Z represents OH (product of formula (IIa)) and R4 represents CF3, CH2-CH3, F, Cl Br or I;
  • z represents OCH 2 phenyl and R 4 represents CF 3, CH 2 -CH 3, F, Cl or Br;
  • the subject of the present invention is also, as new industrial products, the intermediates of synthesis (III) of the products of formula (I) as defined above or hereafter wherein R4 is CF3, F, Cl, Br or I and Het has any of the meanings given above or hereinafter.
  • the subject of the present invention is also, as new industrial products, the synthetic intermediates of formulas (IV), (V) and (VI) as defined in scheme (1) above and below. :
  • R4 H, CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I in which the substituents Het, z, R, R2, R4, W1 and W2 have the meanings given above for the products of formula (I ) as defined above and za the meaning indicated above in the scheme (1).
  • R4 H, CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I as defined above or hereinafter in which z, R4, R2, W1 and W2 have any of the meanings indicated below. above or below.
  • the subject of the present invention is thus also, as new industrial products, the synthesis intermediates (V) of the products of formula (I):
  • (V) z C (O) -OMe or C (O) -OH or OH or O-CH 2 -Ph or OTf or B (OH) 2 or B (0Alk) 2
  • R4 H, CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I as defined above or hereinafter in which z, R4 and R have any of the meanings indicated above or above. after.
  • the subject of the present invention is thus also, as new industrial products, the synthetic intermediates (VI) of the products of formula (I):
  • the present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (Ma), in which R4 represents the radical CF3, CH2CH3, F, Cl, Br or I.
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3
  • Diagram (2) The subject of the present invention is, in particular, the process described in scheme (2) above for the synthesis of intermediates of formula (Ma) for the preparation of products of formula (I) as defined above.
  • the first bromination step is preferably carried out by cupric bromide in an organic solvent such as acetonitrile in the presence of lithium bromide.
  • the second dehydrobromination step is carried out with a base and preferably lithium carbonate in the presence of lithium bromide in an organic solvent such as dimethylformamide.
  • the subject of the present invention is, in particular, the process described in scheme (3) above for the synthesis of intermediates of formula (Ma ') for the preparation of products of formula (I) as defined above. Cyclization is preferably carried out with hydrazine hydrate in an organic solvent such as ethanol.
  • the product of general formula (Ma) in which R4 represents Cl can be obtained by chlorination of the compound of general formula (Ma) in which R4 represents H by the use of a chlorination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypochlorite in a basic aqueous medium (analogy with Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6), 2441), chlorine gas in acetic medium (analogy with J.Med.Chem 2003, 46 (26), 5663) or preferentially N-chlorosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with WO 1997/12884).
  • a chlorination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypochlorite in a basic aqueous medium (analogy with Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6), 2441), chlorine gas in acetic medium (analogy with J.Med.Chem 2003, 46 (26), 5663) or preferentially N-chlorosuccinimide
  • the product of general formula (Ma) in which R 4 represents Br can be obtained by bromination of the compound of general formula (Ma) in which R 4 represents H by the use of a bromination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy to patent WO 2007/126841), pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol ( analogy with US patent 2005/277638) or preferably N-bromosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with Bioorg.Med.Chem. 2008, 1 (6), 5962).
  • a bromination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy to patent WO 2007/126841), pyridinium tribromide in
  • the product of general formula (Ma) in which R4 represents F may be obtained by fluorination of the compound of general formula (Ma) in which R4 represents H by the use of a fluorination reagent known to those skilled in the art as for example the selectfluor® organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy with the patent WO 2009/147188).
  • a fluorination reagent known to those skilled in the art as for example the selectfluor® organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy with the patent WO 2009/147188).
  • the product of general formula (Ma) in which R4 represents I may be obtained by iodination of the compound of general formula (Ma) in which R4 represents H by the use of an iodization reagent known to those skilled in the art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy with patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide.
  • an iodization reagent known to those skilled in the art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy with patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide.
  • the present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (II), in which Z represents the triflate radical, a boronic acid or a boronate, optionally cyclic, excluding the product of formula (II) with Z representing the triflate radical and R4 representing CH3 (described in patent WO 2005/028445) and the product of formula (II) with Z representing pinacolic boronate and R4 representing H (described in J.Med.Chem 2008, 51).
  • R4 represents H by the use of a chlorination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypochlorite in a basic aqueous medium (analogy with
  • the product of general formula (II) in which Z represents the benzyloxy radical and R4 represents Br can be obtained by bromination of the compound of general formula (II) in which Z represents the benzyloxy radical and R4 represents H by the use of a bromination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy with the patent WO
  • R4 is H by the use of a fluorination reagent known to humans the art such as for example the selectfluor® organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy with the patent WO 2009/147188).
  • a fluorination reagent known to humans the art such as for example the selectfluor® organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy with the patent WO 2009/147188).
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I Scheme (4)
  • the subject of the present invention is, in particular, the process described in scheme (4) above for the synthesis of intermediates of formula (II) for the preparation of products of formula (I) as defined above.
  • By increasing the amount of trifluoromethylsulfonation reagent it is also possible to obtain the ditriflate compounds according to scheme (4a). These ditriflates can then be converted directly into the compounds (III) according to scheme (8bis) in the following.
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
  • the present invention thus particularly relates to the method described in scheme (4a) above.
  • the product of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical and R4 represents CH3 can also be obtained according to the patent WO 2005/028445.
  • the product of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical and R4 represents Cl can be obtained by chlorination of the compound of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical and R4 represents H by the use of a chlorination reagent known to those skilled in the art such as for example N-chlorosuccinimide in an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with patent WO 1997/12884).
  • a chlorination reagent known to those skilled in the art such as for example N-chlorosuccinimide in an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with patent WO 1997/12884).
  • the product of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical and R4 represents Br can be obtained by bromination of the compound of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical and R4 represents H by the use of a bromination reagent known to those skilled in the art such as pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with US Patent 2005/277638) or preferably N-bromosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with Bioorg.Med.Chem, 2008, 1-6 (11), 5962).
  • a bromination reagent known to those skilled in the art such as pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with US Patent 2005/277638) or preferably N-bromosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with Bioorg.Med.Chem, 2008, 1-6
  • the product of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical and R4 represents F can also be obtained by fluorination of the compound of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical and R4 represents H by the use of a fluorination reagent known to those skilled in the art such as, for example, selectfluor® as a solvent organic like acetonitrile mixed with acetic acid (analogy with the patent WO 2009/147188).
  • the product of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical and R4 represents I may also be obtained by iodination of the compound of general formula (II) in which Z represents the trifluoromethanesulfonyloxy radical and R4 represents H by the use of an iodination reagent known to those skilled in the art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide in organic solvent such as dimethylformamide.
  • an iodination reagent known to those skilled in the art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide in organic solvent such as dimethylformamide.
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br
  • the product of general formula (II) in which Z represents the methyl carboxylate radical and R4 represents Cl can also be obtained by chlorination of the compound of general formula (II) in which Z represents the methyl carboxylate radical and R4 represents H by l use of a chlorination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypochlorite in a basic aqueous medium (analogy with Bioorg.Med.Chem.
  • the product of general formula (II) in which Z represents the methyl carboxylate radical and R4 represents Br can be obtained by bromination of the compound of general formula (II) in which Z represents the methyl carboxylate radical and R4 represents H by the use of a bromination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy with the patent WO 2007 / 126841), pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with US Pat. No.
  • a bromination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy with the patent WO 2007 / 126841), pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with US Pat. No.
  • the product of general formula (II) in which Z represents the methyl carboxylate radical and R4 represents I may also be obtained by iodination of the compound of general formula (II) in which Z represents the methyl carboxylate radical and R4 represents H by the use of an iodination reagent known to those skilled in the art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy with WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide.
  • an iodination reagent known to those skilled in the art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy with WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide.
  • Z represents a carboxy radical and R4 represents CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br or I may be obtained from the analogs in which Z represents a methyl carboxylate radical by saponification with aqueous sodium hydroxide in organic medium and advantageously in the methanol.
  • the product of general formula (II) in which Z represents the carboxy radical and R4 represents Cl can also be obtained by chlorination of the compound of general formula (II) in which Z represents the carboxy radical and R4 represents H by the use of a chlorination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypochlorite in a basic aqueous medium (analogy with Bioorg.Med.Chem.
  • the product of general formula (II) in which Z represents the carboxy radical and R4 represents Br can be obtained by bromination of the compound of general formula (II) in which Z represents the carboxy radical and R4 represents H by the use of a bromination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy with patent WO 2007/126841), pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with patent US 2005/277638) or preferentially N- bromosuccininnide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with Bioorg.Med.Chem 2008, 16 (11), 5962).
  • a bromination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy with patent
  • the product of general formula (II) in which Z represents the carboxy radical and R4 represents F can also be obtained by fluorination of the compound of general formula (II) in which Z represents the carboxy radical and R4 represents H by the use of a fluorination reagent known to those skilled in the art such as, for example, selectfluor® as an organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy to patent WO 2009/147188).
  • a fluorination reagent known to those skilled in the art such as, for example, selectfluor® as an organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy to patent WO 2009/147188).
  • the product of general formula (II) in which Z represents the carboxy radical and R4 represents I may also be obtained by iodination of the compound of general formula (II) in which Z represents the carboxy radical and R4 represents H by the use of an iodination reagent known to those skilled in the art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide in organic solvent such as dimethylformamide.
  • an iodination reagent known to those skilled in the art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide in organic solvent such as dimethylformamide.
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
  • the product of general formula (II) in which Z represents the formyl radical and R4 represents Br can be obtained by bromination of the compound of general formula (II) in which Z represents the formyl radical and R4 represents H by the use of a bromination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy with patent WO 2007/126841), pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with patent US 2005/277638) or preferably N-bromosuccinimide in an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with Bioorg.Med.Chem 2008, 16 (11), 5962 ).
  • a bromination reagent known to those skilled in the art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy with patent
  • the product of general formula (II) in which Z represents the formyl radical and R4 represents F can also be obtained by fluorination of the compound of general formula (II) in which Z represents the formyl radical and R4 represents H by the use of a fluorination reagent known to those skilled in the art such as, for example, selectfluor® as an organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy to patent WO 2009/147188).
  • a fluorination reagent known to those skilled in the art such as, for example, selectfluor® as an organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy to patent WO 2009/147188).
  • the product of general formula (II) in which Z represents the formyl radical and R4 represents I may also be obtained by iodination of the compound of general formula (II) in which Z represents the formyl radical and R4 represents H by the use of an iodination reagent known to those skilled in the art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide in organic solvent such as dimethylformamide.
  • the product of general formula (II) in which Z represents the bromine atom and R4 represents H can be obtained by operating according to J. Med. Chem. (2008), 51 (18), 5522.
  • the product of general formula (II) in which Z represents a boronic acid or an optionally cyclic boronic ester and R4 represents Cl can also be obtained by chlorination of the compound of general formula (II) in which Z represents a boronic acid or an ester boronic, optionally cyclic and R4 is H by the use of a chlorination reagent known to those skilled in the art and preferably N-chlorosuccinimide organic solvent such as dimethylformamide (analogy with the patent WO 1997/12884).
  • the product of general formula (II) in which Z represents a boronic acid or a boronic ester, optionally cyclic and R4 represents Br can be obtained by bromination of the compound of general formula (II) in which Z represents a boronic acid or a boronic ester , optionally cyclic and R4 represents H by the use of a bromination reagent known to those skilled in the art such as pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with US Pat. No. 2005/277638) or preferentially N-bromosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy to Bioorg.Med.Chem, 2008, 1 (6), 5962).
  • a bromination reagent known to those skilled in the art such as pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with US Pat. No. 2005/277638) or preferentially N-bromosuccinimide as an organic solvent such as dimethylform
  • the product of general formula (II) in which Z represents a boronic acid or an optionally cyclic boronic ester and R4 represents F may also be obtained by fluorination of the compound of general formula (II) in which Z represents a boronic acid or an ester boronic, optionally cyclic and R4 is H by the use of a fluorination reagent known to those skilled in the art such as for example selectfluor® organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy with the patent WO 2009/147188).
  • a fluorination reagent known to those skilled in the art such as for example selectfluor® organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy with the patent WO 2009/147188).
  • the product of general formula (II) in which Z represents a boronic acid or a boronic ester, optionally cyclic and R4 represents I may also be obtained by iodination of the compound of general formula (II) in which Z represents a boronic acid or a boronic ester, possibly cyclic and R4 represents H by the use of an iodization reagent known to those skilled in the art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy with patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 ( 2008)), or N-iodosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide.
  • an iodization reagent known to those skilled in the art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy with patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 ( 2008)
  • N-iodosuccinimide an organic solvent such as dimethylformamide.
  • Het does not represent a heterocyl of imidazol-2-yl, thazol-3-yl, benzimidazol-2-yl or azabenzimidazol-2-yl type, and is optionally substituted by one or more radicals R1, as defined.
  • R 4 H, CH 3, CF 3, CH 2 CH 3, F, Br, Cl, I
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Br, ci, I
  • heterocycle Het is of the benzimidazole or azabenzimidazole type, or else of the benzoxazole or azabenzoxazole, benzothiazole or azabenzothiazole type, linked by its position 2 to the 4-position of indazole
  • it is particularly advantageous to form said heterocycle by coupling an orthophenylenediamine or diamino-pyridine derivative - or orthoaminophenol, orthoaminothiophenol or amino-hydroxy-pyridine or ortho-disubstituted amino-mercapto-pyridine - with an acid, a chloride acid, a methyl or ethyl ester, or an aldehyde at the 4-position of the corresponding indazole N-protected by a protective group such as a tert-butyloxycarbonyl radical (Boc) or a tert-butyl radical; -dimethylsilyl (TBDMS) or a 2- (trimethylsily
  • V1 N, CR1
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
  • Boc2O BocCl or BocON in an organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of an organic or inorganic base - or by a tert-butyl-dimethylsilyl group (TBDMS) - by the action of tert-butyl chloride; butyl-dimethylsilane (TBDMSCI) in an organic solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in the presence of an organic or inorganic base - or by a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group - by the action of 2- (methylsilyl) chloride ) ethoxymethyl (SEMCI) in an organic solvent such as dichloromethane or
  • N-protected derivative of indazole-4-carboxylic acid it is particularly advantageous to activate this acid with the aid of a coupling agent known to those skilled in the art, such as the 1 - (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) in the presence of 1-hydroxybenzothazole (HOBT), or o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N' tetrafluoroborate tetramethyluronium (TOTU).
  • a coupling agent known to those skilled in the art, such as the 1 - (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) in the presence of 1-hydroxybenzothazole (HOBT), or o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N'
  • cyclization conditions of the mixture of intermediate amides can be used in the context of the invention, such as acetic acid or a mixture of acid and trifluoroacetic anhydride. It is also particularly advantageous, in the context of the invention, to carry out this type of thermal cyclization in an acid medium by heating in a microwave reactor.
  • heterocycle is of the imidazole, oxazole or thiazole type, linked by its 2-position to the 4-position of indazole
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
  • the products of general formula (III) in which R4 represents Br can also be obtained by bromination of the corresponding compound of general formula (III) in which R4 represents H by the use of a bromination reagent known to humans.
  • a bromination reagent known to humans.
  • art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy to patent WO 2007/126841), pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with US patent 2005/277638) or preferably N-bromosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with Bioorg.Med.Chem.Chem., 2008, 1 (6), 5962).
  • the products of general formula (III) in which R4 represents F can also be obtained by fluorination of the corresponding compound of general formula (III) in which R4 represents H by the use of a fluorination reagent known to the human being.
  • a fluorination reagent known to the human being. art such as for example the selectfluor® organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy with the patent WO 2009/147188).
  • the products of general formula (III) in which R4 represents I can also be obtained by iodination of the corresponding compound of general formula (III) in which R4 represents H by the use of an iodination reagent known to the human being.
  • an iodination reagent known to the human being. art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy with patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide.
  • the present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (IV), in which Z represents a carboxylic ester group, in particular methyl or ethyl ester, or a benzyloxy radical and
  • R4 represents H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br or I.
  • the products of general formula (IV) in which Z represents a carboxylic ester or a benzyloxy radical may advantageously be prepared within the scope of the invention by reacting a product of general formula (II), in which Z represents a carboxylic ester or a benzyloxy radical and R4 represents H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br or I.
  • R2 is as defined above, in the presence of a base such as, for example, potassium tert-butylate or sodium carbonate; cesium and a palladium derivative (O) formed from palladium acetate and a ligand such as 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene or 4,5-bis (diphenylphosphino) - 9,9-dimethylxanthene in a solvent such as toluene or dioxane.
  • a base such as, for example, potassium tert-butylate or sodium carbonate
  • cesium and a palladium derivative (O) formed from palladium acetate and a ligand such as 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene or 4,5-bis (diphenylphosphino) - 9,9-dimethylxanthene in a solvent such as toluene or dioxane.
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
  • Cl, Br or I may be prepared by alkaline hydrolysis of the corresponding esters or by hydrogenolysis of the corresponding benzyloxy derivatives, according to conventional methods known to those skilled in the art.
  • the products of general formula (IV) in which R4 represents Cl can also be obtained by chlorination of the corresponding compound of general formula (IV) in which R4 represents H by the use of a chlorination reagent known to man of the invention.
  • a chlorination reagent known to man of the invention. art such as sodium hypochlorite in a basic aqueous medium (analogy with Bioorg.Med.Chem 2007, 15 (6), 2441), chlorine gas in acetic medium (analogy with J.Med.Chem 2003, 46 (26), 5663) or preferentially N-chlorosuccinimide in organic solvent such as dimethylformamide (analogy with the patent WO 1997/12884).
  • the products of general formula (IV) in which R4 represents Br can also be obtained by bromination of the corresponding compound of general formula (IV) in which R4 represents H by the use of a bromination reagent known to the human being.
  • a bromination reagent known to the human being.
  • art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy to patent WO 2007/126841), pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with US patent 2005/277638) or preferably N-bromosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with Bioorg.Med.Chem.Chem., 2008, 1 (6), 5962).
  • the products of general formula (IV) in which R4 represents F can also be obtained by fluorination of the corresponding compound of general formula (IV) in which R4 represents H by the use of a fluorination reagent known to the human being.
  • a fluorination reagent known to the human being. art such as for example the selectfluor® organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy with the patent WO 2009/147188).
  • the products of general formula (IV) in which R4 represents I can also be obtained by iodination of the corresponding compound of general formula (IV) in which R4 represents H by the use of an iodization reagent known to the human being.
  • an iodization reagent known to the human being. art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy with patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide.
  • the subject of the present invention is therefore also the methods of synthesis of the products of formula (V), in which Z represents a carboxy radical, a carboxylic ester group, in particular methyl or ethyl ester, a hydroxyl radical, or a benzyloxy radical. and R4 is H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br or I.
  • the compounds of general formula (V) in which R is of type A may be prepared by hydrolysis of the cyano radical of a compound of general formula (IV). This hydrolysis can be carried out, advantageously in the context of the invention, by the action of an aqueous solution of hydrogen peroxide, according to scheme (13):
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
  • Z COOaIk, COOH, OTf, B (OR) 2
  • R 4 H. CH 3 . CF3 . CH 2 CH 3, F 1 Cl, Br, I
  • This alkylation can be carried out according to the methods known to those skilled in the art, in particular by treatment with a base such as sodium hydride followed by the action of a halogenated derivative R2-Hal. By doing so, a mixture of N1-N2-alkylated regioisomers is generally obtained, which can be separated using conventional methods known to those skilled in the art.
  • R4 H CH3 CF S CH2CH3 F CI Br I
  • the compounds of general formula (V), in which R is of type B and X is an oxygen atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of a hydroxylamine-N-protected, such as that N-tert-butyloxycarbonyl-hydroxylamine, in the presence of a strong base, such as potassium tert-butoxide, on a nitrile of general formula (IV), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, in a solvent such as DMF, according to scheme (16):
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F 1 Cl, Br, I
  • the compounds of general formula (V), in which R is of type B and X is a sulfur atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of sodium sulphide in a solvent such as DMSO, on a nitrile of general formula (IV), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, followed by the action of ammonia in the presence of sodium hypochlorite, according to scheme (17) , especially under the conditions described in Biorg. Med. Chem Lett. (2007), 17 (6), 4568:
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
  • the compounds of general formula (V), in which R is of D type, with W 3 is a nitrogen atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of ammonia, on a nitrile of general formula (IV), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, followed by the action of a mixture of ethyl orthoformate and ammonium acetate, operating according to the scheme ( 19), especially under the conditions described in J. Het. Chem. (2006), 43 (4), 913:
  • the compounds of general formula (V), in which R is of type E, may advantageously be prepared by the action of t-methylsilylacetylene in the presence of a base, such as triethylamine or n-butylamine. in the presence of cuprous iodide and tetrakis (triphenylphosphine) palladium on a compound of general formula (IV) orthosubstituted by a bromine atom, to yield an acetylenic intermediate, which is then successively treated with sodium ethoxide in ethanol, then with a solution of hydrogen peroxide in an alkaline medium and finally heated in the presence of paratoluene sulphonic acid, operating according to the general scheme (20), in particular under the conditions described in Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760.
  • a base such as triethylamine or n-butylamine.
  • R4 CH3 CH3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
  • the products of general formula (V) in which R4 represents Cl can also be obtained by chlorination of the corresponding compound of general formula (V) in which R4 represents H by the use of a reagent of chlorination known to those skilled in the art such as sodium hypochlorite in a basic aqueous medium (analogy with Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6), 2441), chlorine gas in acetic medium (analogy with J Chem., 2003, 46 (26), 5663) or preferentially N-chlorosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy to patent WO 1997/12884).
  • a reagent of chlorination known to those skilled in the art such as sodium hypochlorite in a basic aqueous medium (analogy with Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6), 2441), chlorine gas in acetic medium (analogy with J Chem., 2003, 46 (26), 5663) or preferentially N-chlorosuccin
  • the products of general formula (V) in which R4 represents Br may also be obtained by bromination of the compound of general formula (V) in which R4 represents H by the use of a bromination reagent known to humans.
  • a bromination reagent known to humans.
  • art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy to patent WO 2007/126841), pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with US Pat. No. 2005/277638) or preferably N-bromosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with Bioorg.Med.Chem. 2008, 1 (6), 5962).
  • the products of general formula (V) in which R4 represents F can also be obtained by fluorination of the corresponding compound of general formula (V) in which R4 represents H by the use of a fluorination reagent known to the human being.
  • a fluorination reagent known to the human being. art such as for example the selectfluor® organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy with the patent WO 2009/147188).
  • the products of general formula (V) in which R4 represents I can also be obtained by iodination of the compound of general formula (V) in which R4 represents H by the use of an iodination reagent known to the human being.
  • an iodination reagent known to the human being. art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy with patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide.
  • the present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (VI).
  • Z represents a trifluoromethylsulphonyloxy radical with a boronic heterocyclic derivative, acid or ester, such as the methyl, n-butyl, isopropyl or pinacole ester, in the conditions of the Suzuki reaction, in the presence of a Palladium derivative (O) as a catalyst,
  • Het is a heterocycle of benzimidazole or azabenzimidazole type, or else of the benzoxazole or azabenzoxazole, benzothiazole or azabenzothiazole, linked by its position 2 to the 4-position of indazole
  • it is particularly advantageous to form said heterocycle by coupling of an orthophenylenediamine or diaminopyridine derivative or ortho-aminophenol derivative, orthoaminothiophenol or amino-hydroxy-pyridine or amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituted with a derivative of general formula (IV) in which Z represents an acid or an ester, in particular a methyl or ethyl ester , operating according to scheme (23):
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F 1 Cl, Br, I
  • a coupling agent known to those skilled in the art, such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) in the presence of 1-hydroxybenzothazole (HOBT), or o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N tetrafluoroborate; tetramethyluronium (TOTU).
  • a coupling agent known to those skilled in the art, such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) in the presence of 1-hydroxybenzothazole (HOBT), or o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N tetrafluoroborate; tetramethyluronium (TOTU).
  • HOBT 1-hydroxybenzothazole
  • TOTU
  • cyclization conditions of the mixture of intermediate amides can be used in the context of the invention, such as acetic acid or a mixture of acid and trifluoroacetic anhydride. It is also particularly advantageous, in the context of the invention, to carry out this type of thermal cyclization in an acid medium by heating in a microwave reactor. More particularly, when said heterocycle is of the imidazole, oxazole or thiazole type, linked by its 2-position to the 4-position of indazole, it is particularly advantageous to form said heterocycle from an acid, or an ester , operating according to the scheme (24):
  • the products of general formula (VI) in which R4 represents Cl can also be obtained by chlorination of the corresponding compound of general formula (VI) in which R4 represents H by the use of a chlorination reagent known to the human being.
  • a chlorination reagent known to the human being. art such as sodium hypochlorite in a basic aqueous medium (analogy with Bioorg.Med.Chem 2007, 15 (6), 2441), chlorine gas in acetic medium (analogy with J.Med.Chem 2003, 46 (26), 5663) or preferentially N-chlorosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with patent WO 1997/12884).
  • the products of general formula (VI) in which R4 represents Br may also be obtained by bromination of the compound of general formula (VI) in which R4 represents H by the use of a bromination reagent known to the human being.
  • a bromination reagent known to the human being.
  • art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy to patent WO 2007/126841), pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with US patent 2005/277638) or preferably N-bromosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with Bioorg.Med.Chem.Chem., 2008, 1 (6), 5962).
  • the products of general formula (VI) in which R4 represents F can also be obtained by fluorination of the compound of general formula (VI) in which R4 represents H by the use of a fluorination reagent known to the human being.
  • a fluorination reagent known to the human being. art such as for example the selectfluor® organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy with the patent WO 2009/147188).
  • the products of general formula (VI) in which R4 represents I can also be obtained by iodination of the compound of general formula (VI) in which R4 represents H by the use of an iodization reagent known to the man of the art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy with patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide.
  • an iodization reagent known to the man of the art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy with patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide.
  • the bromine hydrogenolysis compound is also obtained which can also be obtained directly from the compounds (III) according to scheme (25a).
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F.Cl., Br, I
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
  • Het represents a heterocyl of imidazol-2-yl, triazol-3-yl, benzimidazol-2-yl or azabenzimidazol-2yl type, and is optionally substituted by one or more radicals R1, as defined above
  • a protective group such as a radical Boc or TBDMS or SEM, according to any of the methods described above or known to those skilled in the art.
  • Said protecting group will be either spontaneously cleaved during Buchwald-Hartwig reactions and / or aromatic nucleophilic substitution, or cleaved after these reactions, using any of the methods known to those skilled in the art.
  • the present invention thus also relates to the methods of synthesis of the products of formula (I).
  • Het (H1) R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I (
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I (I)
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
  • heterocycle Het is of the benzimidazole or azabenzimidazole type, or else of the benzoxazole or azabenzoxazole, benzothiazole or azabenzothiazole type, linked by its position 2 to the 4-position of indazole
  • it is particularly advantageous to form said heterocycle by coupling a derivative of orthophenylenediamine or diamino-pyridine - or ortho-aminophenol, orthoaminothiophenol or amino-hydroxy-pyridine or amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituted - with a derivative of general formula (V) in which Z represents an acid or an ester, in particular a methyl or ethyl ester, according to scheme (29):
  • cyclization conditions of the mixture of intermediate amides can be used in the context of the invention, such as acetic acid or a mixture of acid and trifluoroacetic anhydride. It is also particularly advantageous, in the context of the invention, to carry out this type of thermal cyclization in an acid medium by heating in a microwave reactor.
  • heterocycle Het is of the imidazole, oxazole or thiazole type, linked by its position 2 to the 4-position of indazole, it is particularly advantageous to form said heterocycle from an acid, or from an ester, according to the scheme (30): 1) coupling
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F 1 Cl, Br, I
  • heterocycle is an imidazole or an imidazoline: - from a 2-azido-ethylamine, according to Tetrahedron, 47 (38), 1991,
  • the compounds of general formula (I) in which R is of type A can be prepared by hydrolysis of the cyano radical of a compound of general formula (VI). This hydrolysis can be carried out, advantageously in the context of the invention, by the action of an aqueous solution of hydrogen peroxide in an alkaline medium in a mixture of DMSO and ethanol, according to scheme (31):
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F 1 Cl, Br, I (J)
  • the compounds of general formula (I), in which R is of type B and X is an oxygen atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of a hydroxylamine-N-protected, such as that H-tert-butyloxycarbonyl-hydroxylamine, in the presence of a strong base, such as potassium tert-butoxide, on a nitrile of general formula (VI), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably an atom of fluorine, in a solvent such as DMF, operating according to scheme (34): tBuOK
  • R 4 H, CH 3, CF 3, CH 2 CH 3, F 1 Cl, Br, I (I) type B
  • the compounds of general formula (I), in which R is of type B and X is a sulfur atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of sodium sulphide in a solvent such as DMSO, on a nitrile of general formula (VI), orthosubstituted with a halogen atom, very preferably a fluorine atom, followed by the action of ammonia in the presence of sodium hypochlorite, according to scheme (35) , especially under the conditions described in Biorg. Med. Chem Lett. (2007), 17 (6), 4568:
  • the compounds of general formula (I), in which R is of type C, may advantageously be prepared by the action of hydroxylamine hydrochloride on a nitrile of general formula (VI), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, according to scheme (36), in particular under the conditions described in Zeitschrift fur Chemie (1984), 24 (7), 254:
  • the compounds of general formula (I), in which R is of type D, with W3 a nitrogen atom, can be prepared, advantageously in the context of the invention, by the action of ammonia, on a nitrile of formula (VI), orthosubstituted by a halogen atom, very preferably a fluorine atom, followed by the action of a mixture of ethyl orthoformate and ammonium acetate, operating according to the scheme (37). ), especially under the conditions described in J. Het. Chem. (2006), 43 (4), 913:
  • the compounds of general formula (I), in which R is of type E, may advantageously be prepared by the action of t-methylsilylacetylene in the presence of a base, such as triethylamine or n-butylamine. in the presence of cuprous iodide and tetrakis (triphenylphosphine) palladium on a compound of general formula (VI) orthosubstituted by a bromine atom, to yield an acetylenic intermediate, which is then successively treated with sodium ethoxide in ethanol, then with a solution of hydrogen peroxide in an alkaline medium and finally heated in the presence of paratoluene sulphonic acid, operating according to the general scheme (38), in particular under the conditions described in Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760.
  • a base such as triethylamine or n-butylamine.
  • This alkylation can be carried out according to the methods known to those skilled in the art, in particular by treatment with a base such as sodium hydride followed by the action of a halogenated derivative R2-Hal. By doing so, a mixture of N 1 - and N 2 -alkyl regioisomers is generally obtained, which can be separated using standard methods known to those skilled in the art.
  • O-CO-alkyl including O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N (Me) 2 and the esters of amino acids, di- or tripeptides
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
  • Y O-PO 3 H (Na) 2, O-SO 3 H (Na) 2 O-CH 2 -PO 3 H (Na) 2 O-CO-alkyl, of which O-CO-CH 2 -CO 2 tBu, O-CO-CH 2 -NHM ⁇ , O-CO-CH 2 -N (M ⁇ ) 2 and the esters of amino acids, di- or tripeptides
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
  • Y represents a phosphate radical, in acid or salt form
  • Y is generally carried out by the action of di-O-benzyl- or di-O-phenylphosphoric acid chloride on a derivative of general formula (I) of type A or B 'in which Y is OH, in a solvent such as pyridine, followed by hydrogenolysis in the presence of a palladium catalyst (palladium on carbon or palladium hydroxide).
  • a palladium catalyst palladium on carbon or palladium hydroxide
  • heterocyclic Het is of the benzimidazole or azabenzimidazole or imidazole type, linked by its 2-position to the 4-position of indazole, it may be advantageous in the context of the invention to protect the NH from the heterocycle in the form of N-Boc, N-TBDMS or N-SEM.
  • Y represents a sulfate radical, in acid or salt form
  • it is generally carried out by the action of sulfur trioxide - or sulfur trioxide - or oleum - mixture of sulfuric acid and sulfuric anhydride - on a derivative of general formula (I) of type A or B 'wherein Y is OH, in a solvent such as pyridine.
  • a solvent such as pyridine.
  • the heterocyclic Het is of the benzimidazole or azabenzimidazole or imidazole type, linked by its 2-position to the 4-position of indazole, it may be advantageous in the context of the invention to protect the NH from the heterocycle in the form of N-Boc, N-TBDMS or N-SEM.
  • Y represents a phosphonyloxymethyloxy radical
  • a strong base as sodium hydride
  • a solvent such as DMF
  • hydrolysis in an acidic medium, such as a 4N solution of hydrochloric acid.
  • heterocyclic Het is of the benzimidazole or azabenzimidazole or imidazole type, linked by its 2-position to the 4-position of indazole, it may be advantageous in the context of the invention to protect the NH from the heterocycle in the form of N-Boc, N-TBDMS or N-SEM.
  • Y represents a carboxylic ester radical
  • a carboxylic acid in the presence of an agent for activating the acid function, such as 1 - (3-dimethylaminopropyl) -3-hydrochloride.
  • EDCI ethylcarbodiimide
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • TOTU o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • TOTU 4-dimethylaminopyridine
  • ester is an ester derived from amino acid, di- or tri-peptide
  • the products of general formula (I) in which R4 represents Cl can also be obtained by chlorination of the corresponding compound of general formula (I) in which R4 represents H by the use of a chlorination reagent known to the man of the invention.
  • a chlorination reagent known to the man of the invention.
  • art such as sodium hypochlorite in a basic aqueous medium (analogy with Bioorg.Med.Chem 2007, 15 (6), 2441), chlorine gas in acetic medium (analogy with J.Med.Chem 2003, 46 (26), 5663) or preferentially N-chlorosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with patent WO 1997/12884).
  • the products of general formula (I) in which R4 represents Br can also be obtained by bromination of the corresponding compound of general formula (I) in which R4 represents H by the use of a bromination reagent known to the human being.
  • a bromination reagent known to the human being.
  • art such as sodium hypobromite in a basic aqueous medium (analogy to patent WO 2006/50006), bromine in an acetic medium (analogy to patent WO 2007/126841), pyridinium tribromide in an organic solvent such as methanol (analogy with US patent 2005/277638) or preferably N-bromosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide (analogy with Bioorg.Med.Chem.Chem., 2008, 1 (6), 5962).
  • the products of general formula (I) in which R4 represents F can also be obtained by fluorination of the corresponding compound of general formula (I) in which R4 represents H by the use of a fluorination reagent known to the human being.
  • a fluorination reagent known to the human being.
  • art such as for example the selectfluor® organic solvent such as acetonitrile mixed with acetic acid (analogy with the patent WO 2009/147188).
  • the products of general formula (I) in which R4 represents I can also be obtained by iodination of the corresponding compound of general formula (I) in which R4 represents H by the use of an iodination reagent known to the human being.
  • art such as iodine in a basic aqueous medium (analogy with patent WO 2008/154241 or Synlett (20), 3216 (2008)), or N-iodosuccinimide as an organic solvent such as dimethylformamide.
  • R 4 H, CH 3, CF 3 CH 2 CH 3, F 1 Cl, Br, I
  • R4 H, CH3, CF3, CH2CH3, F 1 Cl, Br, I (I)
  • the present invention thus particularly relates to the processes described above in Schemes 1 to 45 which can thus be used for the synthesis of the products of formula (I) as defined above.
  • the products of the present invention are endowed with valuable pharmacological properties: they have been found to possess, in particular, properties inhibiting the activities of chaperone proteins and in particular their ATPase activities.
  • chaperones proteins mention is made in particular of the human chaperone HSP90.
  • the products of formula (I) can also be used in the veterinary field.
  • the subject of the invention is therefore the application, as medicaments, of the products of formula (I) as defined above.
  • the subject of the present invention is, in particular, as medicaments, the products of formula (I) as defined above:
  • R4 is H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I
  • Het represents an aromatic or partially unsaturated heterocycle - of dihydro or tetrahydro mono or bicyclic type, of 5 to 11 members, containing from 1 to 4 heteroatoms, chosen from N, O or S, optionally substituted with one or more radicals R 1 or R 1 or the same as described below, R is selected from the group consisting of with R1 and / or R'1, identical or different, selected from the group consisting of H, halogen, CF3, nitro, cyano, alkyl, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phenylalkoxy, alkylthio, free carboxy or esterified with alkyl, carboxamide, CO-NH (alkyl), CON (alkyl) 2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO 2 -alkyl, S (O) 2 -NHalkyl, S (O 2) -N ( alkyl) 2, all the al
  • X represents an oxygen or sulfur atom, or an NR2, C (O), S (O) or S (O) 2 radical;
  • V represents a hydrogen atom or a halogen atom or a radical -O-R2 or a radical -NH-R2 in which: R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl radical, C3-cycloalkyl radical; C8 or C3-C10 heterocycloalkyl, mono or bicyclic; these alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl radicals being optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from among the radicals:
  • the invention particularly relates to the application as medicaments, products of formula (I) as defined above whose names follow:
  • the products can be administered parenterally, orally, perlingually, rectally or topically.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions, characterized in that they contain, as active ingredient, at least one of the drugs of general formula (I).
  • compositions may be presented in the form of injectable solutions or suspensions, tablets, coated tablets, capsules, syrups, suppositories, creams, ointments and lotions.
  • These pharmaceutical forms are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient can be incorporated into excipients usually used in these compositions, such as aqueous vehicles or not, talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, fats of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing or emulsifying agents, preservatives.
  • the usual dose variable depending on the subject treated and the condition in question, can be, for example, from 10 mg to 500 mg per day in humans, orally.
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of medicaments intended to inhibit the activity of chaperone proteins, and especially of Hsp90.
  • the present invention thus relates particularly to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) in which the chaperone protein is HSP90.
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended to prevent or treat a disease characterized by the disruption of the activity of a chaperone protein Hsp90 type and in particular such a disease in a mammal.
  • the present invention relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended to prevent or treat a disease belonging to the following group neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, Parkinson's disease, focal cerebral ischemia, Alzheimer's disease, multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis, malaria, Brugia and Bancroft filariasis, toxoplasmosis, treatment-resistant fungi, hepatitis B, hepatitis C, herpes virus, dengue (or tropical flu), spinal and bulbar muscular atrophy, mesangial cell proliferation disorders, thrombosis , retinopathies, psoriasis, muscle degeneration, diseases in oncology, cancers.
  • neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, Parkinson's disease, focal cerebral ischemia, Alzheimer's disease, multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis, malaria, Brugia and
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament for treating diseases in oncology.
  • the present invention particularly relates to the use of products of formula (I) as defined above or pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament for treating cancers.
  • the present invention is particularly interested in the treatment of solid tumors and in the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents.
  • the present invention thus relates in particular to the use of products of formula (I) as defined in any one of the preceding claims or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended for treating cancers including lung, breast and ovarian cancers, glioblastomas, chronic myeloid leukemias, acute lymphoblastic leukemias, prostate, pancreatic and colon cancers, metastatic melanomas, thyroid tumors and renal carcinomas.
  • Hsp90 inhibitors are also mentioned, without limitation:
  • non-small cell lung cancers breast cancers, ovarian cancers and glioblastomas that overexpress EGF-R or HER2;
  • the present invention is more particularly concerned with the treatment of breast, colon and lung cancer.
  • the present invention also relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended for the chemotherapy of cancers.
  • the products of formula (I) according to the present invention may be used alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or alternatively in combination with other therapeutic agents.
  • the present invention thus relates in particular to pharmaceutical compositions as defined above additionally containing active principles of other cancer chemotherapy drugs.
  • Such therapeutic agents may be anti-tumor agents commonly used.
  • inhibitors of protein kinases include butyrolactone, flavopiridol, 2- (2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-methylpurine, olomucine, Glivec and Iressa.
  • the products of formula (I) according to the present invention can thus also advantageously be used in combination with anti-proliferative agents: by way of examples of such anti-proliferative agents but without however being limited to this list, mention may be made of the aromatase inhibitors, antiestrogens, topoisomerase I inhibitors, topoisomerase II inhibitors, microtubule-active agents, alkylating agents, histone deacetylase inhibitors, farnesyl transferase inhibitors, COX inhibitors -2, MMP inhibitors, mTOR inhibitors, antineoplastic antimetabolites, platinum compounds, proteasome inhibitors, such as Bortezomib, Histone Decalactylase Inhibitors (HDACs), such as SAHA, and particularly inhibitors of 'HDAC ⁇ , compounds decreasing the activity of protein kinases and also anti-angiogenic compounds, agonists gonador line, anti-androgens, bengamides, biphosphonates and trastuzumab.
  • anti-microtubule agents such as taxoids, epothilones, vinka-alkaloids, alkylating agents such as cyclophosphamide, DNA-intercalating agents such as cis-platinum, and oxaliplatin, interactive agents on topoisomerase such as camptothecin and derivatives, anthracyclines such as adriamycin, antimetabolites such as 5-fluorouracil and derivatives and the like.
  • anti-microtubule agents such as taxoids, epothilones, vinka-alkaloids, alkylating agents such as cyclophosphamide, DNA-intercalating agents such as cis-platinum, and oxaliplatin
  • interactive agents on topoisomerase such as camptothecin and derivatives
  • anthracyclines such as adriamycin
  • antimetabolites such as 5-fluorouracil and derivatives and the like.
  • the present invention therefore relates to products of formula (I) as inhibitors of chaperone Hsp90, said products of formula (I) being in all possible isomeric forms tautomers, racemates, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with the inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I) as well as their prodrugs.
  • the present invention particularly relates to products of formula (I) as defined above as HSP90 inhibitors.
  • Solvent A: H 2 O (0.1% formic acid) B: CH3CN (0.1% formic acid) Column temperature: 70 0 C Flow rate: 0.7 ml / min Gradient (11 min): 5 to 100% B in 9 min ; 9.3 min: 5% of B
  • Solvent A: H 2 O (0.1% formic acid)
  • Step 1 In a tricolor of 50 ml under argon, 1.266 g of N-phenylbis (thfluoromethanesulfonimide) are added at room temperature to a suspension of 500 mg of 3-methyl-1H-indazol-4-ol [which can be prepared according to FIG. .Med.Chem. 2000, 43 (14), 2664] in 24 ml of dichloromethane. After stirring for 5 minutes, 518 ⁇ l of triethylamine and then 2 ml of tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred overnight.
  • N-phenylbis thfluoromethanesulfonimide
  • Step 2 In a 50OmL of thcol heated for 1 hour at 90 0 C under argon a mixture of 9.3 g of 3-methyl-1H-indazol-4-yl ester trifluoro-methanesulfonic acid obtained according to previous step, 8.6 g of quinolin-3-boronic acid, 10.55 g of sodium carbonate and 3.84 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in 18OmL of toluene and 18OmL of ethanol and 2 , 7mL of distilled water.
  • Step 3 In a 50 ml flask, 695 mg of sodium hydride in a 60% dispersion in oil are added in small portions under argon at room temperature to a mixture of 3.0 g of 3- (3-methyl-1H). -indazol-4-yl) -quinoline obtained according to the preceding step and 2.55 g of 2-bromo-4-fluorobenzonitrile in 10OmL of anhydrous dimethylformamide. After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction medium is diluted with 50OmL of ethyl acetate and 30 mL of distilled water. The suspended solid is filtered and the filtrate decanted.
  • Step 4 In 7 microwave reactors of 2OmL, 286 mg of 2-bromo-4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzonitrile obtained according to US Pat. previous step, 300 mg of trans-4-aminocyclohexanol, 29 mg of palladium acetate, 125 mg of sodium tert-butylate and 72 mg of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene in 15 ml of toluene.
  • Step 5 In a 10OmL flask at room temperature under argon to a mixture of 480mg of 2- (4-hydroxy-cyclohexylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-one) yl) -benzonitrile obtained according to the preceding step in 5.15 ml of dimethylsulfoxide, 12.4 ml of ethanol and then 2.03 ml of 1 M sodium hydroxide are finally added successively, 1.88 ml of 30% hydrogen peroxide. After stirring at ambient temperature for 0.75 hour, the reaction medium is poured into 100 ml of distilled water.
  • Step 1 In a 25OmL flask was heated under argon at 90 0 C for
  • Step 2 In a 50 ml flask at room temperature under argon with a mixture of 500 mg of 2- (3-hydroxy-propylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonithle obtained according to the previous step in 5.85 ml of dimethylsulfoxide, 14 ml of ethanol and then 2.31 ml of 1 M sodium hydroxide and 2.15 ml of 30% hydrogen peroxide are added in succession. After stirring at room temperature for 0.75 hour, the reaction medium is diluted with 15OmL of distilled water.
  • Step 1 In a tricolor of 100 ml, a mixture of 0.80 g of 2-bromo-4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol) is heated under argon at 90 ° C. for 2.5 hours.
  • Step 2 In a 10OmL flask at room temperature under argon to a mixture of 817mg of 2- [2- (4-hydroxy-1-methyl-piperidin-4-yl) -ethylamino] -4- (3-methyl) -2- 4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonitrile obtained according to the previous step in 8 ⁇ l of dimethylsulfoxide, 19.2 ml are successively added. ethanol then 3.16 ml of 1 M sodium hydroxide and finally 2.95 ml of 30% hydrogen peroxide. After stirring at room temperature for 0.75 hour, the reaction medium is diluted with 15OmL of distilled water.
  • Step 1 In a 10OmL flask was heated under argon at 90 0 C for
  • Step 2 In a 50 mL flask at room temperature under argon with a mixture of 281 mg of 2- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -4- (3- Methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonithl obtained according to the previous step in 6 ml of dimethylsulfoxide, 7.7 ml of ethanol and then 1.26 ml of 1 M sodium hydroxide are added successively.
  • Step 1 In a 10OmL flask was heated under argon at 90 0 C for
  • Step 2 In a 5OmL flask at room temperature under argon with a mixture of 338 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1) -yl) -2- (2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-4-ylamino) -benzonitrile obtained according to the preceding step in 1 ⁇ L of dimethylsulfoxide, 1 ml of ethanol and then 1.32 ml of 1 M soda finally 1, 24mL of hydrogen peroxide at 30%.
  • Step 1 In a tricolor of 50 ml, a mixture of 250 mg of 2-bromo-4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) is heated under argon at 90 ° C. for 4 hours.
  • benzonitrile obtained according to step 3 of Example 1 115 mg of 4-aminotetrahydropyran, 556 mg of cesium carbonate, 40 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and 13 mg of acetate of palladium in 2OmL of dioxane.
  • the reaction medium is diluted with ethyl acetate and filtered on clarcel.
  • Step 2 In a 50 mL flask at room temperature under argon with a mixture of 185 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- (tetrahydropyran-4- ylamino) -benzonithle obtained according to the preceding step in 2 ml of dimethylsulfoxide, 4.8 ml of ethanol and then 0.81 ml of 1 m sodium hydroxide are added successively, and 0.74 ml of 30% hydrogen peroxide are added. After stirring at ambient temperature for 0.5 hours, the reaction medium is diluted with 10OmL of distilled water.
  • Step 1 In a tricolor of 50 ml, a mixture of 250 mg of 2-bromo-4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol) is heated under argon at 100 ° C. for 20 hours.
  • Step 2 In a 25mL tricolor at room temperature under argon with a mixture of 160mg of 2- (2-fluoro-ethylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonithle obtained according to the preceding step in 2.5 mL of 4 ml of ethanol and then 0.72 ml of 1 M sodium hydroxide and 0.70 ml of 30% hydrogen peroxide are subsequently added successively to 4 ml of ethanol. After stirring at room temperature for 0.25 hours, the reaction medium is diluted with 10OmL of distilled water.
  • Step 1 In 3 microwave reactors of 200 ml, 600 mg of 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 475 mg of 2-amino-2-methyl-propan-2-ol and 1.18 g of carbonate are respectively charged under argon. of potassium in 9mL of dimethylsulfoxide. After stirring for 30 seconds at room temperature, the reaction medium is heated at 115 ° C. for 1 hour with stirring. After cooling, the 3 reactions are combined, diluted with 20OmL of ethyl acetate and the organic phase washed with 10OmL of distilled water. The aqueous phase is reextracted with 20OmL of ethyl acetate.
  • Step 2 In a 50 ml flask under argon, 58 mg of a 60% dispersion in sodium hydride oil are added at room temperature in small portions to a solution of 250 mg of 3- (3-methyl-1 H-indazol-4-yl) -quinoline obtained according to step 2 of Example 1 in 1 ml of anhydrous dimethylformamide. After stirring at room temperature for 0.5 hour, 222 mg of 5-fluoro-3- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -pyridine-2-carbonitrile obtained according to the preceding step are added and the reaction medium is maintained. during 0.25 hour at room temperature and then heated at 50 0 C for 2 hours.
  • reaction medium after cooling to room temperature is diluted with 20OmL of ethyl acetate and the organic phase is washed with 2 times 10OmL of distilled water and then with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and evaporated at room temperature. dry under vacuum.
  • the solid residue is triturated in isopropyl ether, filtered, washed with 1 ml of ethyl ether and then 20 ml of isopropyl ether and dried under vacuum.
  • Step 3 In a 50 mL flask at room temperature under argon with a mixture of 355 mg of 3- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -5- (3-methyl) 4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -pyhdine-2-carbonitrile obtained according to the preceding step in 4.2 ml of dimethylsulfoxide, 1 ml of ethanol and then 1.6 ml of 1 M sodium hydroxide are successively added.
  • Step 1 In a microwave reactor of 2OmL, 410 mg of 2-cyano-3,5-difluoropyridine are successively charged under argon, 483 mg of 4-aminotetrahydropyran hydrochloride, 809 mg of potassium carbonate and 490 ⁇ l of triethylamine in 6.1 mL of dimethylsulfoxide. After stirring for 30 seconds at room temperature, the reaction medium is heated at 115 ° C. for 1 hour with stirring. After cooling, the reaction medium is diluted with ethyl acetate and the organic phase is washed with distilled water and then with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum.
  • Step 2 In a tricolor of 50 ml under argon, 43 mg of a 60% dispersion in sodium hydride oil are added at room temperature to a mixture of 185 mg of 3- (3-methyl-1H-indazol). 4-yl) -quinoline obtained according to step 2 of Example 1 in 1 ml of anhydrous dimethylformamide. After stirring at room temperature for 0.5 hour at 30 ° C., 158 mg of 5-fluoro-3- (tetrahydro-pyran-4-ylamino) -pyhdine-2-carbonitrile obtained according to the preceding step are added at this temperature. the reaction medium is heated at 50 ° C. overnight.
  • Step 3 In a 50 mL flask at room temperature under argon at a mixture of 325 mg 5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -3- (tetrahydropyran-4- ylamino) -pyhdine-2-carbonitrile obtained according to the preceding step in 3.5 ml of dimethylsulfoxide, 8.5 ml of ethanol and then 1.4 ml of 1 M sodium hydroxide and 1.3 ml of 30% hydrogen peroxide are added successively. After stirring at ambient temperature for 0.75 hours, the reaction medium is diluted with distilled water.
  • Step 1 A mixture of 175 mg of 2- (frans-4-hydroxycyclohexylamino) -4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl) is stirred under argon at room temperature for 20 hours under a argon at 50 ° C.
  • indazol-1-yl) -benzamide obtained according to Example 1, 125 mg of tert-butoxycarbonylaminoacetic acid, 87 mg of 4-dimethylaminopyhidine, 124 ⁇ l of N, N-diisopropylethylamine and 234 mg of o- [ (Ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino] -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TOTU) in 20 ml of dichloromethane and 2 ml of anhydrous dimethylformamide. The reaction medium is evaporated to dryness under vacuum.
  • Step 2 In a tricolor of 25 ml, 2.5 ml of trifluoroacetic acid are added dropwise at 0 ° C. under argon to a mixture of 190 mg of trans-4- [2-carbamoyl-5- (3-methyl-4-yl). quinol-3-yl-indazol-1-yl) -phenylamino] -cyclohexyl ester of tert-butoxycarbonylamino-acetic acid obtained according to the preceding step in 5 ml of dichloromethane. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, the reaction medium is allowed to return to ambient temperature and stirred. again for 1 hour.
  • the reaction medium is evaporated to dryness under vacuum and 1 ml of distilled water is added dropwise to the residue with vigorous stirring.
  • the aqueous phase is brought to pH 7-8 with a saturated solution of sodium bicarbonate and extracted with twice 25 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with twice 1 ml of distilled water, 1 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness in vacuo.
  • the solid residue is triturated in 5 ml of isopropyl ether, filtered, washed with isopropyl ether and dried under vacuum.
  • Step 1 In an autoclave, a mixture of 7,045 g of 3-methyl-1H-indazol-4-yl trifluoro-methanesulfonic acid ester is maintained for 16 hours at 50 ° C. under 2 bar of carbon monoxide pressure.
  • obtained according to step 1 of example 1 1, 129 g of palladium acetate, 2.074 g of 1, 3- bis (diphenylphosphino) propane and 3.51 mL of triethylamine in 34 mL of methanol and 78 mL of dimethylformanide.
  • the reaction medium After purging with argon, the reaction medium is evaporated to dryness in vacuo. The residue is taken up in 20OmL of dichloromethane.
  • Step 2 In a 25OmL flask, 0.95 g of a 60% dispersion in sodium hydride oil are added in small portions under argon at ambient temperature to a mixture of 3.32 g of methyl ester of methyl ester. the 3-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid obtained according to the preceding step and 3.84 g of 2-bromo-4-fluorobenzonitrile in 12OmL of anhydrous dimethylformamide. The mixture is stirred for 1.5 hours and then the reaction medium is diluted with 50OmL of ethyl acetate and then 20 ml of distilled water are added.
  • the aqueous phase is re-extracted with 50OmL of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed twice with distilled water and then with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum.
  • the solid obtained is filtered and washed with 4 times 10OmL of isopropyl ether and dried under vacuum.
  • Step 3 In a 25OmL flask, a mixture of 2.0 g of 1- (3-bromo-4-cyano-phenyl) methyl ester is heated under argon at 90 ° C. for 5 hours.
  • methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid obtained according to the previous step, of 1.244 g of frans-4-aminocyclohexanol, 5.28 g of cesium carbonate, 375 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9 9-dimethylxanthene and 121 mg of palladium acetate in 15OmL of dioxane.
  • the reaction medium is diluted with ethyl acetate and filtered on clarcel.
  • Step 4 438 mg of methyl ester of 1 - [4-cyano-3- (4-cyano-3- frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -3-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid obtained according to the preceding step and 3.3 ml of 1 M sodium hydroxide in a mixture of 11 ml of dioxane and 5 ml of methanol. and 3mL of distilled water.
  • reaction medium is evaporated to dryness in vacuo and the residue is taken up in 1 ml of distilled water and acidified with 7 ml of 1N hydrochloric acid.
  • the solution is saturated with sodium chloride.
  • solid sodium extracted twice with 5OmL of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum.
  • the solid is filtered, washed with isopropyl ether and dried under vacuum.
  • Step 6 In 2 micro-wave reactors of 20 ml, 120 mg of (2-amino-4-fluoro-phenyl) -amide of 1 - [4-cyano-3- (4- hydroxy-cyclohexylamino) -phenyl] -3-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid obtained according to the previous step in 12 ml of glacial acetic acid. After stirring for 30 seconds at room temperature, the reaction medium is heated at 115 ° C. for 1 hour with stirring. After cooling, the two reactions are combined, the reaction medium is diluted with 40 ml of methanol and 5 ml of 1 M sodium hydroxide are added.
  • Step 7 In a 50 ml flask at room temperature under argon with a mixture of 212 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3-methylindazol-1-yl] 2- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -benzonitrile obtained according to the preceding step in 3,5 ml of dimethylsulfoxide, 7 ml of ethanol are then successively added;
  • Step 1 In a 25OmL flask, a mixture of 2.0 g of 1 - (3-bromo-4-cyano-phenyl) methyl ester is heated under argon at 90 ° C. for 3.5 hours.
  • 3-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid obtained according to step 2 of example 12 963 mg of 1-amino-2-methylpropan-2-ol, of 5.28 g of cesium carbonate, of 375 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and 121 mg of palladium acetate in 15OmL of dioxane.
  • Step 2 In a flask of 25OmL is stirred for 4 hours at room temperature under argon, 1.39 g of methyl ester of 1 - [4-cyano-
  • Step 3 In a 25 ml flask, a mixture of 1.3 g of 1- [4-cyano-3- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) acid is stirred overnight at room temperature under an argon atmosphere.
  • -phenyl] -3-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid obtained according to the previous step, 472 mg of 4-fluoro-o-phenylenediamine, of 1.287 g of o - ((ethoxycarbonyl) cyanomethyleneamino) tetrafluoroborate) - N, N, N ', N'-tetramethyluronium (TOTU) and 685 ⁇ l of diisopropylethylamine in 15OmL of anhydrous dimethylformamide.
  • TOTU trifluoro-o-phenylenediamine
  • Step 4 In 10 micro-wave reactors of 200 ml, 114 mg of (2-amino-4-fluoro-phenyl) -amide of 1 - [4-cyano-3- (2-hydroxy) 2-methyl-propylamino) -phenyl] -3-methyl-1H-indazole-4-carboxylic acid obtained according to the previous step in 13 mL of glacial acetic acid. After stirring for 30 seconds at room temperature, the reaction medium is heated at 115 ° C. for 45 minutes with stirring. After cooling, the reactions are combined and evaporated to dryness under vacuum.
  • Step 5 In a 10OmL flask at room temperature under argon with a mixture of 955 mg of 4- [4- (6-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl) -3-methylindazol-1-yl] 2- (2-hydroxy-2-methyl-propylamino) -benzonitrile obtained according to the preceding step in 20 ml of dimethylsulphoxide, 20 ml of ethanol are added successively, followed by 4.2 ml of 1 M sodium hydroxide solution and 4 ml of hydrogen peroxide at 30%. After stirring at room temperature for 0.75 hour, the reaction medium is diluted with 10OmL of distilled water.
  • Step 1 The benzyl ester of exo- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) carbamic acid is prepared by operating as described by P. Spurr et al., WO2008 / 0154043 for the synthesis of exo- (7-oxabicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -carbamic acid ethyl ester, replacing ethanol with benzyl alcohol in the Curtius reaction used in the last step. 3.25 g of benzyl ester of exo- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -carbamic acid are thus obtained in the form of a dark yellow thick oil whose characteristics are the following: following:
  • Step 2 In an autoclave, 3.81 g of benzyl ester of exo- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -carbamic acid, obtained according to the preceding step, are successively charged with 0.82 g of palladium on carbon at 10% and 40 ml of ethanol, then the reaction medium is hydrogenated under 2 bar at 25 ° C. for 16 h with stirring. The mixture is then filtered on clarcel and the solid is washed with ethanol.
  • Step 3 To a solution of 456 mg of 2-bromo-4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) benzonitrile, obtained according to Step 3 of Example 1, in 25 ml of dioxane under argon is successively added a solution of 235 mg of 2-exo- 7-oxabicyclo [2.2.1] heptanamine in 1 ⁇ l of dioxane, 72 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, 23mg of palladium (II) acetate and 1.02g of cesium carbonate. The reaction medium is then heated at 90 ° C. with stirring and under argon for 24 hours.
  • Step 4 To a suspension of 260 mg 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- [exo- (7-oxa-bicyclo [2.2.1] hept-2 -yl) amino] -benzonitrile obtained according to the preceding step in 6.8 ml of absolute ethanol under argon, 2.8 ml of dimethylsulfoxide, 1.1 ml of an aqueous solution of 1 N sodium hydroxide and then 1 ml are added successively. 30% aqueous solution of hydrogen peroxide. The The reaction mixture is then stirred at 25 ° C. for 15 minutes and then poured into 20 ml of water.
  • Step 1 In a tricolor of 50 ml, a mixture of 250 mg of 2-bromo-4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -indazol-1 is heated under argon at 90 ° C. for 2.5 hours.
  • yl) -benzonitrile obtained according to step 3 of Example 1, 170 mg of A-amino-1, 2,2,6,6-pentamethylpiperidine, 489 mg of cesium carbonate, 35 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and 11 mg of palladium acetate in 16 ml of dioxane.
  • reaction medium is poured into 50 ml of distilled water and extracted with 3 times 30 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with 30 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness in vacuo.
  • the residue is chromatographed on silica gel (15-40 .mu.m) eluting with a mixture of 7M ammonia in methanol and dichloromethane (5: 95 v / v).
  • Step 2 In a monocol of 10OmL at room temperature under argon, to a mixture of 230 mg of 4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -2- (1, 2.2 , 6,6-pentamethyl-piperidin-4-ylamino) -benzonithl obtained according to the preceding step in 3 ml of dimethylsulfoxide, 5 ml of ethanol are added successively, followed by 0.87 ml of sodium hydroxide 1 M and finally 0.8 ml of hydrogen peroxide at room temperature. 30%. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction medium is diluted with 10OmL of distilled water.
  • Example 16 Synthesis of 3- (Frans-4-hydroxy-cyclohexylamino) -5- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -pyhdine-2-carboxamide.
  • Step 1 In a microwave reactor tube of 200 ml, 500 mg of 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 493 mg of frans-4-amino-cyclohexanol and 987 mg of potassium carbonate in 7.5 ml of dimethyl sulfoxide are charged. The mixture is then heated in the microwave for 1 hour at 115 ° C. The reaction medium is poured onto 10OmL of water and 10OmL of ethyl acetate. The aqueous phase is re-extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • aqueous phase is re-extracted twice with 25 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. 280 mg of a mixture containing, for the most part, 3- (trans-4-hydroxy-cyclohex-1-ylamino) -5- [3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl] are obtained.
  • pyhdin-2-carbonithle in the form of a beige powder used as it is in the next step.
  • Step 3 280 mg of 3- (Frans-4-hydroxy-cyclohex-1-ylamino) -5- [3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl] -pyhdin-2-carbonitrile are dissolved obtained according to the preceding step in 3 ml of dimethylsulfoxide and 7.5 ml of ethanol, then 1.16 ml of a 1M aqueous solution of sodium hydroxide and 1.06 ml of a 30% aqueous solution of water are added successively. hydrogen peroxide. After stirring for 5 minutes at ambient temperature, the reaction medium is poured onto 10OmL of water and 10OmL of ethyl acetate.
  • Step 1 In a microwave reactor tube of 20 ml, 682 mg of 2-cyano-3,5-difluoropyhdine, 995 mg of 4-amino-1,2,6,6-pentamethylpiperidine and 1.346 g of potassium carbonate in 1 L of dimethylsulfoxide. The mixture is then heated in the microwave for 1 hour at 115 ° C. The reaction medium is poured onto 10OmL of water and 10OmL of ethyl acetate. The aqueous phase is reextracted twice with 50 mL of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 In a tricolor of 50 ml under an argon atmosphere, 136 mg of 3- (3-methyl-1H-indazol-4-yl) -quinoline, obtained according to step 2 of example 1, are dissolved in 2.5 ml. of dimethylformamide. 32 mg of 60% sodium hydride in oil and 1 ml of dimethylformamide are added and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. Then added 168 mg of 2-cyano-5-fluoro-3- (1, 2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-1-ylamino) -pyhdine obtained according to the previous step and heated to 50-55 0 C for 2 hours.
  • reaction medium is poured onto 50 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride and 50 ml of ethyl acetate.
  • the aqueous phase is re-extracted twice with 25 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed 4 times with 5 ml of water, dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure. 335 mg of a mixture containing very predominantly 5- [3-methyl-4-quinolin-3-ylindazol-1-yl] -3- (1, 2,2,6,6-pentamethylpiperidine) are thus obtained.
  • Step 3 307 mg of 5- [3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl] -3- (1, 2,2,6,6-pentamethyl-piperidin-1-ylamino) is dissolved -pyridin-2-carbonithle obtained according to the preceding step in 3 ml of dimethylsulfoxide and 3 ml of ethanol, then 0.89 ml of a 1 M aqueous solution of sodium hydroxide and 0.87 ml of an aqueous solution are successively added; at 30% hydrogen peroxide. After stirring for 6 hours at room temperature, the insoluble material is filtered off on sintered glass and then washed 4 times with 5 ml of water.
  • Example 18 Synthesis of 5- [3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl] -3- [2-pyridin-2-yl-ethylamino] -pyhdin-2-carboxamide.
  • Step 1 In a microwave reactor tube of 20 ml, 841 mg of
  • Step 2 In a tricolor of 50 ml under an argon atmosphere 143 mg of 3- (3-methyl-1H-indazol-4-yl) -quinoline obtained according to step 2 of example 1 are dissolved in 14 ml of dimethylformamide. . 33 mg of 60% sodium hydride in oil are added and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and then for 30 minutes at 50 ° C. 147 mg of 2-cyano-5-fluoro are then added at 50 ° C. 3- (2-pyridin-2-yl-ethylamino) -pyhidine obtained according to the preceding step and heated at 80 ° C for 1.5 hours.
  • Step 1 In a three-necked flask of 250 ml under argon, 2.84 g of lithium aluminum hydride and 26 ml of anhydrous diethyl ether are successively charged. A solution of 2.30 g of 7-oxabicyclo [2.2.1] heptan-2-carbonitrile obtained according to P. Spurr et al. WO2008 / 0154043 in 84ml of anhydrous diethyl ether is then added dropwise with stirring. The resulting gray suspension is stirred at 25 ° C.
  • Step 2 To a solution of 0.68 g of 2-bromo-4- (3-methyl-4-quinolin-3-yl-indazol-1-yl) -benzonitrile, obtained according to Step 3 of Example 1 in 4OmL of dioxane under argon, a solution of 392 mg of (7-oxal) bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -methylamine obtained according to the preceding step in 1 ⁇ l of dioxane, 109 mg of 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, 35 mg of palladium acetate and 1.51g of cesium carbonate. The reaction medium is heated at 90 ° C.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I) : dans lesquels R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I; Het représente un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 choisis parmi H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués; R est choisi dans le roupe constitué par W1, W2, W3 représentent indépendemment CH ou N, X représente O, S, NR2, C(O), S(O) ou S(O)2; V représente H, HaI, -O-R2 ou -NH-R2 avec R2 représente H, alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle éventuellement substitués; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments.

Description

DERIVES D'INDAZOLE INHIBITEURS DΗSP90. COMPOSITIONS LES CONTENANT ET UTILISATION
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, dérivés hétérocycliques d'indazole, les compositions qui les contiennent, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux dérivés hétérocycliques d'indazole présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de la protéine chaperone Hsp90, et plus particulièrement via l'inhibition de l'activité catalytique de type ATPasique de la protéine chaperone Hsp90.
Protéines Chaperones : Les chaperones moléculaires de la famille « Heat Shock Proteins » (HSPs), classées en fonction de leur masse moléculaire (Hsp27, Hsp70, Hsp90...), sont des éléments clés de l'équilibre entre la synthèse et la dégradation des protéines cellulaires, responsables du repliement correct des protéines. Elles jouent un rôle vital en réponse au stress cellulaire. Les HSPs, et en particulier Hsp90, sont également impliquées dans la régulation de diverses fonctions majeures de la cellule, via leur association avec diverses protéines clients impliquées dans la prolifération cellulaire ou l'apoptose (JoIIy C. et Morimoto R.I., J. N. Cancer Inst. .(2000), 92, 1564-72 ; Smith D. F. et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493- 513 ; Smith D. F. , Molecular Chaperones in the CeII, 165-178, Oxford University Press 2001 ).
Chaperone Hsp90 et inhibiteurs d'Hsp90 dans le traitement des cancers : La chaperone Hsp90, qui représente 1 à 2% du contenu protéique de la cellule a été récemment mise en évidence comme une cible particulièrement prometteuse en thérapie anticancéreuse (cf pour revue : Moloney A. et Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1 ), 3-24 ; Chiosis et al, Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888). Cet intérêt tient en particulier aux interactions cytoplasmiques d'Hsp90 avec les principales protéines clients d'Hsp90, protéines qui sont impliquées dans les six mécanismes de progression des tumeurs, tels que définis par Hanahan D. et Weinberg R.A. (CeII (2002), 100, 57-70 ), à savoir :
- une capacité à proliférer en l'absence de facteurs de croissance : EGFR- R/HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3 ...
- une capacité à échapper à l'apoptose : forme mutée de p53, Akt, survivine ...
- une insensibilité aux signaux d'arrêt de prolifération : Cdk4, PIk , Wee1 ...
- une capacité à activer l'angiogénèse : VEGF-R, FAK, HIF-1 , Akt ...
- une capacité à proliférer sans limite réplicative : hTert ... - une capacité à envahir de nouveaux tissus et à métastaser : c-Met
Parmi les autres protéines clients de Hsp90, des récepteurs aux hormones stéroïdiennes, tels que le récepteur à l'estrogène ou le récepteur à l'androgène, présentent également un intérêt important dans le cadre des thérapies anticancéreuses. II a été montré récemment que la forme alpha d'Hsp90 avait également un rôle extracellulaire via son interaction avec la métalloprotéase MMP-2, elle-même impliquée dans l'invasion tumorale (Eustace B. K. et al, Nature CeII Biology (2004), 6, 507-514). Hsp90 est constituée de deux domaines N- et C-terminaux séparés par une région fortement chargée. L'interaction dynamique entre ces deux domaines, coordonnée par la fixation de nucléotides et de co-chaperones, détermine la conformation de la chaperone et son état d'activation. L'association des protéines clients dépend principalement de la nature des co-chaperones Hsp70/Hsp40, Hop60 etc ... et de la nature du nucléotide ADP ou ATP liée au domaine N-terminal de Hsp90. Ainsi l'hydrolyse de l'ATP en ADP et le facteur d'échange ADP/ATP contrôlent l'ensemble de la « machinerie » chaperone, et il a été montré qu'il suffit de prévenir l'hydrolyse de l'ATP en ADP - activité ATPasique d'Hsp90 - pour libérer dans le cytoplasme des protéines-clients qui seront alors dégradées au protéasome (Neckers L et Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2002), 7, 277-288 ; Neckers L, Current Médicinal Chemistry, (2003), 10, 733-739 ; Piper P.W., Current Opin. Invest. New Drugs (2001 ), 2, 1606-1610). Rôle d'Hsp90 et de ses inhibiteurs dans des pathologies autres que le cancer : Diverses pathologies humaines sont la conséquence d'un repliement incorrect de protéines clés, conduisant notamment à des maladies neurodégénératives suite à l'agrégation de certaines protéines comme dans les maladies d'Alzheimer et de Huntington ou les maladies liées aux prions
(Tytell M. et Hooper P. L., Emerging Ther. Targets (2001 ), 5, 267- 287). Dans ces pathologies, des approches visant à inhiber Hsp90 dans le but d'activer les voies de stress (Hsp70 par exemple) pourraient être bénéfiques (Nature Reviews
Neuroscience 6 : 11 , 2005). Quelques exemples sont cités ci-dessous : i) La maladie de Huntington : Cette maladie neurodégénérative est due à une extension de triplets CAG dans l'exon 1 du gène codant pour la protéine huntingtine. Il a été montré que la geldanamycine inhibe l'agrégation de cette protéine du fait de la surexpression des chaperones Hsp70 et Hsp40 (Human Molecular Genetics 10 : 1307, 2001 ). ii) La maladie de Parkinson : Cette maladie est due à la perte progressive des neurones dopaminergiques et caractérisée par l'aggrégation de la protéine alpha-synuclein. Il a été montré que la geldanamycine est capable de protéger la drosophile contre la toxicité de l'alpha-synuclein sur les neurones dopaminergiques. iii) L'ischémie cérébrale focale : II a été montré dans un modèle animal de rat que la geldanamycine protège le cerveau contre l'ischémie cérébrale, et ce du fait de l'effet de stimulation de la transcription des gènes codant pour les « heat-shock proteins » par un inhibiteur d'Hsp90. iv) Les maladies d'Alzheimer et la sclérose en plaques : Ces maladies sont dues en partie à l'expression de cytokines pro-inflammatoires et de la forme inductible de la NOS (Nitric oxide synthase) dans le cerveau, et cette expression délétaire est supprimée par la réponse au stress. En particulier, les inhibiteurs d'Hsp90 sont capables d'engranger cette réponse au stress, et il a été montré in vitro que la geldanamycine et le 17-AAG présentent une activité anti-inflammatoire dans des cellules gliales de cerveau (J. Neuroscience Res. 67 : 461 , 2002). v) La sclérose latérale amvotrophique : Cette maladie neurodégénérative est due à la perte progressive des neurones moteurs. Il a été montré que l'arimoclomol, un inducteur « heat-shock proteins », retarde l'évolution de la maladie dans un modèle animal (Nature Medicine 10 :
402, 2004). Etant donné qu'un inhibiteur d'Hsp90 est également un inducteur des protéines heat-shock (Mol. CeII Biol. 19 : 8033, 1999 ;
Mol. CeII Biol. 18 : 4949, 1998), il est probable qu'un effet bénéfique pourrait être obtenu également dans cette pathologie pour ce type d'inhibiteurs.
D'autre part, un inhibiteur de la protéine Hsp90 pourrait être potentiellement utile dans diverses maladies, autres que le cancer cité précédemment, telles que des infections parasitaires, virales, fongiques, ou des maladies neurodégénératives et ce par une action directe sur Hsp90 et des protéines clients particulières. Quelques exemples sont présentés ci-dessous : vi) la malaria : la protéine Hsp90 de Plasmodium falciparum présente 59% d'identité et 69% de similarité avec la protéine Hsp90 humaine, et il a été montré que la geldanamycine inhibe la croissance du parasite in vitro (Malaria Journal 2 : 30, 2003 ; J. Biol. Chem. 278 : 18336, 2003 ; J.
Biol. Chem. 279: 46692, 2004). vii) Les filarioses de Brugia et de Bancroft : ces parasites filaires lymphatiques possèdent une protéine Hsp90 pouvant potentiellement être inhibée par des inhibiteurs de la protéine humaine. En effet, il a été montré pour un autre parasite proche, le Brugia pahangi, que ce dernier est sensible à l'inhibition par la geldanamycine. Les séquences de B. pahangi et humaines sont identiques à 80% et similaires à 87%. (Int. J. for Parasitology 35: 627, 2005) viii) La toxoplasmose : Toxoplasma gondii, le parasite responsable de la toxoplasmose, possède une protéine chaperone Hsp90, pour laquelle il a été montré l'induction au cours de la conversion tachyzoite-bradyzoite, correspondant au passage de l'infection chronique vers la toxoplasmose active. De plus, la geldanamycine bloque in vitro cette conversion tachyzoite-bradyzoite (J. Mol. Biol. 350 : 723, 2005) ix) Les mycoses résistantes aux traitements : II est possible que la protéine Hsp90 potentialise l'évolution de la résistance aux drogues, en permettant à de nouvelles mutations de se développer. Par conséquent, un inhibiteur de Hsp90, seul ou en combinaison avec un autre traitement antifongique, pourrait se révéler utile dans le traitement de certaines souches résistantes (Science 309 : 2185, 2005). De plus, l'anticorps anti-Hsp90 développé par Neu Tec Pharma démontre une activité contre C. albicans, sensible et résistant au fluconazole, C. krusei, C. tropicalis, C. glabrata, C. lusitaniae et C. parapsilosis in vivo
(Current Molecular Medicine 5 : 403, 2005). x) L'hépatite B : Hsp90 est l'une des protéines de l'hôte qui interagit avec la transcriptase inverse du virus de l'hépatite B au cours du cycle de réplication du virus. Il a été montré que la geldanamycine inhibe la réplication de l'ADN viral et l'encapsulation de l'ARN viral (Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 93: 1060, 1996) xi) L'hépatite C : La protéine Hsp90 humaine participe à l'étape de clivage entre les protéines NS2 et NS3 par la protéase virale. La geldanamycine et le radicicol sont capables d'inhiber ce clivage NS2/3 in vitro (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 : 13931 , 2001 ) xii) Le virus de l'Herpès : La geldanamycine a démontré des activités d'inhibition de la réplication du virus HSV-1 in vitro, et ce avec un bon index thérapeutique (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48 : 867,
2004). Les auteurs ont également trouvé une activité de la geldanamycine sur les autres virus HSV-2, VSV, Cox B3, HIV-1 et le coronavirus SARS (données non montrées). xiii) La denque (ou grippe tropicale) : II a été montré que la protéine humaine Hsp90 participe à l'étape d'entrée du virus, en formant un complexe contenant également Hsp70 qui sert de récepteur au virus ; Un anticorps anti-Hsp90 diminue le pouvoir infectieux du virus in vitro (J. of Virology 79 : 4557, 2005) xiv) L'atrophie musculaire spinale et bulbaire : (SBMA : Spinal and bulbar muscular atrophy), une maladie neurodégénérative héréditaire caractérisée par une extension de triplets CAG dans le gène du récepteur aux androgènes. Il a été montré que le 17-AAG, un dérivé de la Geldanamycine, présente une activité in vivo sur des animaux transgéniques servant de modèles expérimentaux de cette maladie (Nature Medicine 11 : 1088, 2005).
Inhibiteurs d'Hsp90 :
Les premiers inhibiteurs connus d'Hsp90 sont des composés de la famille des ansamycines, en particulier la Geldanamycine (1 ) et l'Herbimycine A. Des études de rayon X ont montré que la Geldanamycine se lie au site ATP du domaine N-terminal d'Hsp90 où elle inhibe l'activité ATPasique de la chaperone
(Prodromou C. et al, CeII (1997), 90, 65-75)
Actuellement le NIH et Kosan BioSciences assurent le développement clinique du 17-AAG (2), qui est un inhibiteur d'Hsp90 dérivé de la geldanamycine
(1 ), qui bloque l'activité ATPasique d'Hsp90, en se liant au site de reconnaissance N-terminal de l'ATP. Les résultats des essais cliniques de phase I du 17-AAG (1 ) conduisent aujourd'hui à initier des essais de phase II, mais orientent aussi les recherches vers des dérivés plus solubles tel que l'analogue 3 (17-DMAG de
Kosan BioSciences), porteur d'une chaîne diméthylaminée à la place du résidu méthoxy, et vers des formulations optimisées du 17AAG (CNF1010 de Conforma Therapeutics) :
Figure imgf000009_0001
(3)
L'analogue réduit du 17-AAG (WO 2005063714 / US 2006019941 ) est également en études cliniques de phase I depuis peu par la société Infinity Pharmaceuticals. De nouveaux dérivés de geldanamycine ou d'ansamycines ont été décrits récemment (WO2006016773 / US6855705 / US 2005026894/ WO2006050477 / US2006205705 / WO2007001049 / WO2007064926 / WO2007074347 / WO2007098229 / WO2007128827 / WO2007128829).
Le Radicicol (4) est également un inhibiteur d'Hsp90 d'origine naturelle (Roe S. M. et al, J. Med Chem. (1999), 42, 260-66). Toutefois, si celui-ci est de loin le meilleur inhibiteur in vitro d'Hsp90, son instabilité métabolique vis à vis des nucléophiles soufrés le rend difficilement utilisable in vivo. Des dérivés oximes bien plus stables tel que le KF 55823 (5) ou le KF 25706 ont été développés par la société Kyowa Hakko Kogyo (Soga et al, Cancer Research (1999), 59, 2931- 2938)
Radicicol (4) (5)
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
Des structures d'origine naturelle apparentées au radicicol ont également été récemment décrites, comme la zéaralénone (6) par la société Conforma Therapeutics (WO2003041643) ou les composés (7-9).
Figure imgf000010_0001
La demande de brevet US2006089495 décrit des composés mixtes comprenant un noyau quinone, comme les dérivés d'ansamycine, et un noyau résorcinol comme les analogues de radicicol, comme inhibiteurs d'Hsp90.
Un inhibiteur d'Hsp90 d'origine naturelle, la novobiocine (10) se lie à un site ATP différent situé dans le domaine C-terminal de la protéine (Itoh H. et al, Biochem J. (1999), 343, 697-703). Récemment des analogues simplifiés de la Novobiocine ont été identifiés comme plus puissants inhibiteurs d'Hsp90 que la Novobiocine elle-même (J. Amer. Chem. Soc. (2005), 127(37), 12778-12779).
Figure imgf000010_0002
Les demandes de brevet WO2006050501 et US2007270452 revendiquent des analogues de Novobiocine comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007117466 revendique des dérivés de Célastrol et de Gédunine comme inhibiteurs d'Hsp90.
Un depsipeptide, nommé Pipalamycin ou ICM 01 a également été décrit comme inhibiteur non compétitif du site ATP d'Hsp90 (J. Pharmacol. Exp. Ther. (2004), 310, 1288-1295).
La Sherperdine, nonapeptide KHSSGCAFL, mime une partie de la séquence K79-K90 (KHSSGCAFLSVK) de la Survivine et bloque l'interaction des protéines de la famille IAP avec Hsp90 in vitro (WO2006014744). Des petits peptides, comprenant une séquence de type Otoferline (YSLPGYMVKKLLGA), ont été récemment décrits comme inhibiteurs de Hsp90 (WO2005072766).
Des purines, comme les composés PU3 (11 ) (Chiosis et al, Chem. Biol. (2001 ), 8, 289-299) et PU24FCI (12) (Chiosis et al, Curr. Cane. Drug Targets
Figure imgf000011_0001
(H) (12)
(2003), 3, 371 -376 ; WO2002036075) ont également été décrites comme inhibiteurs d'Hsp90 :
Un dérivé de purine CNF2024 (13) a été récemment introduit en clinique par la société Conforma therapeutics, en collaboration avec le Sloan Kettering Mémorial Institute for Cancer Research (WO2006084030).
Figure imgf000011_0002
(13)
La demande de brevet FR2880540 (Aventis) revendique une autre famille de purines inhibitrices d'Hsp90.
La demande de brevet WO2004072080 (Cellular Genomics) revendique une famille de 8-hétéroaryl-6-phényl-imidazo[1 ,2-a]pyrazines comme modulateurs de l'activité d'Hsp90.
La demande de brevet WO2004028434 (Conforma Therapeutics) revendique des aminopurines, des aminopyrrolopyrimidines, des aminopyrazolopyrimidines et des aminotriazolopyrimidines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2004050087 (Ribotarget/Vernalis) revendique une famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet WO2004056782 (Vernalis) revendique une nouvelle famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet WO2004072051 (Vernalis) revendique des dérivés d'arylisoxazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90. La demande de brevet WO2004096212 (Vernalis) revendique une troisième famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet WO2005000300 (Vernalis) revendique de manière plus générale des hétérocycles à 5 chaînons, substitués par des radicaux aryles, utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet JP2005225787 (Nippon Kayaku) revendique une autre famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2005000778 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés de benzophénone comme inhibiteurs d'Hsp90, utiles pour le traitement des tumeurs.
La demande de brevet WO2005063222 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés de résorcinol comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2005051808 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés d'acides résorcinyl-benzoïques comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2005021552, WO2005034950,
WO2006008503 WO2006079789 et WO2006090094 (Vernalis) revendiquent des familles de pyrimidothiophènes ou de pyridothiophènes, utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
La demande WO2006018082 (Merck) revendique une autre famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande WO2006010595 (Novartis) revendique une famille d'indazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande WO2006010594 (Novartis) revendique une famille de dihydrobenzimidazolones comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2006055760 (Synta Pharma) revendique une famille de diaryl-triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006087077 (Merck) revendique une famille de (s-thazol-3-yl)phenols comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet FR2882361 (Aventis) revendique une famille de 3- aryl-1 ,2-benzisoxazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006091963 (Serenex) revendique des familles de tetrahydroindolones et de tetrahydroindazolone comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet DE10200509440 (Merck) revendique une famille de thiénopyridines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet W02006095783 (Nippon Kayaku) revendique une famille de thazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006101052 (Nippon Kayaku) revendique une famille de dérivés acétylèniques comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006105372 (Conforma Therapeutics) revendique une famille d'alkynyl pyrrolo[2,3-d]pyrimidines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet FR2884252 (Aventis) revendique une famille d'isoindoles comme inhibiteurs d'Hsp90
La demande de brevet WO2006109075 (Astex Therapeutics) revendique une famille de benzamides comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006109085 (Astex Therapeutics) revendique une famille d'hydroxybenzamides comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006113498 (Chiron) revendique une famille de 2-aminoquinazolin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet JP200606755 (Nippon Kayaku) revendique une famille de pyrazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2006117669 (Pfizer) revendique une famille d'hydroxyarylcarboxamides comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2006122631 et DE102006008890 (Merck GmbH) revendiquent une famille d'amino-2-phényl-4-quinazolines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006123061 (Aventis) revendique une famille de dérivés d'azabenzimidazolyl- ou de benzimidazolyl-fluorenes comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006123065 (Astex Therapeutics) revendique une famille d'azinamines (amino-2-pyhmidines ou triazines) comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2006125531 (Merck GmbH) revendique une famille de thiéno[2,3b]pyhdines comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2006125813 et WO2006125815 (Altana Pharma) revendiquent une famille de tétrahydropyridothiophènes comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007017069 (Merck GmbH) revendique une famille de dérivés d'adénine comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2007021877 et WO200701966 (Synta Pharma) revendiquent respectivement des familles d'arylpyrazoles et d'arylimidazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007022042 (Novartis) revendique une famille de pyrimidylaminobenzamides comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007034185 (Vernalis) revendique une famille d'hétéroarylpurines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007041362 (Novartis) revendique une famille de 2-amino-7,8-dihydro-6H-pyhdo[4,3-d]pyrimidin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007104944 (Vernalis) revendique une famille de pyrrolo[2,3b]pyridines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet US2007105862 revendique une famille de dérivés d'azole comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2007129062 (Astex Therapeutics) revendique une famille de diazoles (aryle pyrazoles) comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet US2007129334 (Conforma Therapeutics) revendique une famille d'arylthio-purines comme inhibiteurs d'Hsp90, actifs par voie orale.
La demande de brevet WO2007155809 (Synta Pharma) revendique des familles de phényltriazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007092496 (Conforma Therapeutics) revendique une famille de 7,9-dihydropuhne-8-ones comme inhibiteurs d'Hsp90 La demande de brevet WO2007207984 (Serenex) revendique une famille de dérivés de cyclohexylaminobenzène comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet DE10206023336 et DE10206023337 (Merck GmbH) revendiquent respectivement des familles de 1 ,5-diphénylpyrazoles et de 1 ,5-diphényltriazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2007134298 (Myriad Genetics) revendique une famille de purinamines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2007138994 (Chugai) revendique des familles de 2-aminopyhmidines ou de 2-aminotriazines comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2007139951 , WO2007139952, WO2007139960, WO2007139967, WO2007139968, WO2007139955 et WO2007140002 (Synta Pharma) revendiquent des familles de triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90 et agents pour le traitement des lymphomes non-Hodgkiniens.
La demande de brevet WO2008003396 (Merck GmbH) revendique une famille d'indazoles pour le traitement de maladies induites par Hsp90. La demande de brevet W02008021213 revendique une famille de composés macrocycliques, de type oximes de résorcinyl-lactones, comme inhibiteurs de kinases et d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008020045 (Nycomed) revendique une famille de tétrahydrobenzothiophènes comme agents antiprolifératifs et proapoptotiques, inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008020024 (Nycomed) revendique une famille de tétrahydropyridothiophènes, comme agents anticancéreux inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2008024961 (Serenex) revendique des familles de dihydropyrazines, de tétrahydropyridines, de chromanones et de dihydronaphthalènones comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008024974 (Serenex) revendique des familles de pyridines et de pyrazines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008024981 (Serenex) revendique une famille de purinyl-indazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008024977 (Serenex) revendique des familles d'isoquinoléines, de quinazolines et de phtalazines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2008024978 (Serenex) revendique des familles de benzènes, de pyridines et de pyridazines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008024980 (Serenex) revendique des familles de pyrroles, de thiophènes de furanes, d'imidazoles, d'oxazoles et de thiazoles comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2008035629 (Daiichi Sankyo) revendique des dérivés de pyrazolopyrimidine comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008044034 (Astex) revendique des dérivés d'hydroxybenzamide comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet FR2907453 (Sanofi-Aventis) revendique une famille de dérivés hétérocycliques de fluorène, comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008049105 (Wyeth) revendique des hétérocyles contenant un résidu sulfamoyle comme agents anticancéreux inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2008051416, WO2008057246, WO2008103353, WO 2008112199 et WO2008021364 (Synta Pharma) revendiquent des familles de triazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet W02008053319 (Pfizer) revendique des dérivés amides de résorcinol comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008056120 (Chroma Therapeutics) revendique des dérivés amino-acides d'adénine comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008059368 (Pfizer) revendique des dérivés de 2-aminopyhdines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2008073424 (Infinity) revendique de nouveaux analogues d'ansamycines comme inhibiteurs d'Hsp90 actifs par voie orale.
Les demandes de brevet WO2008086857 et DE102007002715 revendiquent une famille de thazolones comme modulateurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2008093075 (Astra-Zeneca) revendique des dérivés de tétrahydroptéridines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008097640 (Synta Pharma) revendique des dérivés substitués de phényltriazole comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008096218 (Pfizer) revendique une famille de 2-amino-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidines, comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008105526 (Chugai) revendique de nouveaux composés macrocycliques inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008115262 (Curis) revendique des dérivés de benzodioxolyl-purines comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2008115719 (Curis) revendique une famille d'imidazo[4,5-c]pyhdines comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008118391 (Synta Pharma) revendique une famille de phénylpyrimidinones comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008130879 (Serenex) revendique une famille de tétrahydroindazoles comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2008142720 et GB2449293 (Dac) revendiquent une famille d'oximes de 2-amino-7,8-dihydro-6H-quinazolin-5-ones comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2008150302 (Nexgenix Pharmaceuticals) revendique de nouveaux composés macrocycliques, analogues de radicicol, comme inhibiteurs d'Hsp90
Les demandes de brevet WO2008155001 et DE102007028251 (Merck GmbH) revendiquent une famille d'indazolamides comme inhibiteurs d'Hsp90.
La demande de brevet WO2009004146 (Sanofi-Aventis) revendique de nouveaux dérivés d'herbimycine A comme inhibiteurs d'Hsp90. La demande de brevet WO2009007399 (Crystax Pharmaceuticals) revendique une famille de 1 H-imidazole-4-carboxamides comme inhibiteurs d'Hsp90.
Les demandes de brevet WO2009010139 et DE102007032379 revendiquent une famille de quinazoline amides comme modulateurs d'Hsp90. La présente invention concerne des dérivés d'indazole produits de formule (I) :
Figure imgf000018_0001
dans lesquels :
R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, CI, Br, I
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à
4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous,
R est choisi dans le groupe constitué par
Figure imgf000018_0002
avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par
H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ;
W1 , W2, W3 représentent indépendamment CH ou N,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou
S(O)2 ; V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel :
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux :
-O-PO3H2; -O-PO3Na2; -O-SO3H2; -O-SO3Na2; -O-CH2- PO3H2; -O-CH2-PO3Na2; -O-CO-alanine; -O-CO-glycine; -O-CO- sérine; -O-CO-lysine; -O-CO-arginine; -O-CO-glycine-lysine; -O- CO-alanine-lysine; halogène; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle; cycloalkyle; hétéroaryle; carboxy estérifié par un radical alkyle; -CO-NH(alkyle); -O-CO-alkyle; -NH-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces derniers radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle et hétérocycloalkyle; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
La présente invention concerne des dérivés d'indazole produits de formule (I) :
Figure imgf000020_0001
dans lesquels :
R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, CI, Br
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à
4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous,
R est choisi dans le groupe constitué par
Figure imgf000020_0002
avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; W1 , W2, W3 représentent indépendamment CH ou N, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2 ;
V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel :
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : -O-PO3H2; -O-PO3Na2; -O-SO3H2; -O-SO3Na2; -O-CH2- PO3H2; -O-CH2-PO3Na2; -O-CO-alanine; -O-CO-glycine; -O-CO- sérine; -O-CO-lysine; -O-CO-arginine; -O-CO-glycine-lysine; -O- CO-alanine-lysine; - halogène; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle; cycloalkyle; hétéroaryle; carboxy estérifié par un radical alkyle; -CO-NH(alkyle); -O-CO-alkyle; -NH-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces derniers radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle et hétérocycloalkyle; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous, on a indifféremment R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I ou R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, Br
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous dans lesquels : R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les valeurs de R1 et R'1 ;
R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; les valeurs des substituants R et R4 desdits produits de formule (I) étant choisies parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous dans lesquels
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0003
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2 ; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2- phényle, -O-CH3, -CO-NH2;
R1 et/ou R'1 sont choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle , carboxamide, CO- NH(alkyl) et CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2- NH(alkyl), S(O)2-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy , amino, alkylamino et dialkylamino ; les valeurs des substituants R et R4 desdits produits de formule (I) étant choisies parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous dans lesquels R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, CI, Br, I Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2 ; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2- phényle, -O-CH3, -CO-NH2;
R est choisi dans le groupe constitué par
Figure imgf000024_0003
avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy,-O-CH2-phényle, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; W1 et W2 représentent indépendamment CH ou N,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2 ; V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux halogène; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; - hétérocycloalkyle; cycloalkyle; hétéroaryle; carboxy estérifié par un radical alkyle; CO-NH(alkyle); -O-CO-alkyle; -NH-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces derniers radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle et hétérocycloalkyle; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent :
- le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence de fluor, chlore ou brome.
- le terme radical alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus
12 atomes de carbone choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec- pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle et également heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés. On cite plus particulièrement les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaires ou ramifiés.
- le terme radical alcoxy désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés,
- Le terme alkylthio ou alkyl-S- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et représente notamment les radicaux méthylthio, éthylthio, isopropylthio et heptylthio. Dans les radicaux comportant un atome de soufre, l'atome de soufre peut être oxydé en radical SO ou S(O)2
- le terme carboxamide désigne CONH2 .
- le terme sulfonamide désigne SO2NH2 .
- le terme radical acyle ou r-CO- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical r représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkényle, hétérocycloalkyle ou aryle, ces radicaux ayant les valeurs indiquées ci-dessus et étant éventuellement substitués comme indiqué : on cite par exemple les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, ou encore valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle
-le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle,
- le terme radical cycloalkylalkyle désigne un radical dans lequel cycloalkyle et alkyle sont choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus : ce radical désigne ainsi par exemple les radicaux cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle et cycloheptylméthyle.
- par radical acyloxy, on entend les radicaux acyl-O- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus : on cite par exemple les radicaux acétoxy ou propionyloxy.
- par radical acylamino, on entend les radicaux acyl-N- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus.
- le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle.
- par arylalkyle on entend les radicaux résultant de la combinaison des radicaux alkyle cités précédemment éventuellement substitués et des radicaux aryles également cités ci-dessus, éventuellement substitués : on cite par exemple les radicaux benzyle, phényléthyle, 2-phénéthyle, triphénylméthyle ou naphthlèneméthyle.
- le terme radical hétérocyclique désigne un radical carbocyclique saturé (hétérocycloalkyle) ou partiellement ou totalement insaturé (hétéroaryle) constitué de 4 à 10 chaînons interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.
Comme radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux aziridinyle ; azétidinyle ; oxétanyle ; homopipéridinyle ; homopipérazinyle ; quinuclidinyle, 7-oxa-bicyclo[2.2.1]heptanyle, dioxolanyle, dioxanyle, dithiolanyle, thiooxolanyle, thiooxanyle, oxirannyle, oxolannyle, dioxolannyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, imidazolidine-2,4-dione, pyrazolidinyle, morpholinyle ou encore tétrahydrofuryle, tetrahydropyrannyle , tétrahydrothiényle, chromanyle, dihydrobenzofuranyle, indolinyle, perhydropyranyle, pyrindolinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle ou thioazolidinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-dessous. Parmi les radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux 7- oxa-bicyclo[2.2.1]heptanyle; pipérazinyle éventuellement substitué, N- méthylpipérazinyle, pipéridyle, éventuellement substitués, pyrrolidinyle éventuellement substitué, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle, hexahydropyranne ou thiazolidinyle.
Par radical hétérocycloalkylalkyle, on entend les radicaux dans lesquels les restes hétérocycloalkyle et alkyle ont les significations précédentes
parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle, pyrrolyle, tétrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiényle, thazolyle,
Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyhdyle, 3-pyridyle et 4-pyhdyle, pyrimidyle, pyridazinyle, pyrazinyle.
Comme radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple benzothiényle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzothiazolyle, benzimidazolyle, imidazopyridyle, purinyle, pyrrolopyrimidinyle, pyrolopyridinyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzisothiazolyle, thionaphtyle, chroményle, indolizinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, indolyle, indazolyle, purinyle, quinolyle, isoquinolyle et naphtyridinyle.
Par radical alkylamino, on entend les radicaux dans lesquels le radical alkyle est choisi parmi les radicaux alkyles cités ci-dessus. On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et on peut citer par exemple les radicaux méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, linéaire ou ramifié.
Par radical dialkylamino, on entend les radicaux dans lesquels les radicaux alkyle identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux alkyle cités ci-dessus. Comme précédemment on préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et on peut citer par exemple les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino linéaire ou ramifié. Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les autres mammifères.
Le terme "Prodrogue" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère. Ou encore un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe carboxy peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère.
On peut citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylene- bis-b-hydroxynaphthoates, gentisates, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, camphorsulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates.
Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits par
Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507: ces esters incluent notamment des (aminométhyl)-benzoates substitués, dialkylamino- méthylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote éventuellement substitué soit un atome d'azote alkylé ou encore des morpholino-méthyl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(morpholinométhyl)-benzoates, et (4- alkylpiperazin-1 -yl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(4-alkylpiperazin-1 -yl)benzoates.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les composés suivants.
- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N1N- diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucannine,
- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle peuvent former des groupes tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxy- carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxy-méthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthyl-aminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux alkyloxycarbonyle par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butyl ou tert-butyloxycarbonyle, cyclobutyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle ou cyclohexyloxycarbonyle.
On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle.
Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536.
Par carboxy amidifié, on entend les radicaux du type -CONH2 dont les atomes d'hydrogène sont éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle pour former des radicaux alkylamino ou dialkylamino eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-dessous, ces radicaux pouvant également former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés une aminé cyclique tel que définie ci-dessus.
Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine. On préfère le sel de sodium.
Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer les sels fournis avec l'acide chlorhydrique ou l'acide méthanesulfonique par exemple.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatohale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomère est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
Notamment, la présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels : R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000032_0003
avec
R1 et/ou R'1 sont choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylthio (méthylthio), carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle , carboxamide, CO-NH(alkyl) et CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2- NH(alkyl), S(O)2-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy , amino, alkylamino et dialkylamino ; le substituant R desdits produits de formule (I) étant choisi parmi les valeurs définies ci-dessus ou ci-après, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I). Notamment R est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000033_0001
avec W1 , W2, V et R2 tels que définis ci-dessus ou ci-après.
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels :
R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, CI, Br, I
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000033_0002
R est choisi dans le groupe constitué par
Figure imgf000033_0003
R1 est choisi dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH,
OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-
N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2 ;
R'1 est choisi dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe ;
R"1 est choisi dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 ;
W1 et W2 identiques ou différents représentent CH ou N ;
V représente un atome d'hydrogène ou un radical -NH-R2 dans lequel
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C4-C8, tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : halogène ; hydroxy ; amino ; carboxamide ; carboxy ; 7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yle; azétidinyle; oxétanyle; tétrahydrofuranyle; tétrahydropyranyle; pipérazinyle; alkylpiperazinyle; pyrrolidinyle; morpholinyle; homopipéridinyle; homopipérazinyle; quinuclidinyle; pipéridinyle et pyridyle, tous ces radicaux cycliques étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy et alkyle; carboxy estérifié par un radical alkyle, CO-NH(alkyl), O-CO-alkyl, NH-CO-alkyl, alkyle, alkoxy, méthylthio, alkylamino, dialkylamino, tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofuranyle, pipéridino, tétrahydropyranyle, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).
La présente invention concerne notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R est choisi dans le groupe constitué par
Figure imgf000034_0001
(A') dans lesquels W1 , W2, V et X ont l'une quelconque des significations indiquées ci- dessus . On peut noter que R qui peut représenter (A') tel que défini ci-dessus peut notamment représenter (A).
Figure imgf000035_0001
dans laquelle W1 , W2 et R2 ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus.
Notamment W1 et W2 peuvent être tels que W1 représente CH et W2 représente
CH ou N.
Notamment dans les produits de formule (I) selon la présente invention, (A) peut représenter les structures suivantes:
Figure imgf000035_0002
dans lesquelles R2 représente un radical tétrahydropyrannyle ou un radical cyclohexyle, éthyle ou 2,2-diméthyléthyle substitué par Y tel que Y représente OH, O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2-PO3H2, O-CH2- PO3Na2, O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NH2 ou O-CO-glycine, O-CO-CH2- N(Me)2, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O-CO-lysine, O-CO- arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques. Dans les radicaux -O-CO-glycine, -O-CO-CH2-N(Me)2, -O-CO-CH2-NHMe,
-O-CO-alanine, -O-CO-sérine, -O-CO-lysine, -O-CO-arginine, -O-CO-glycine- lysine et -O-CO-alanine-lysine tels que définis ci-dessus ou ci-après, les termes glycine, -alanine, -serine, -lysine et -arginine représentent les restes d'acides aminés tels que connus et décrits dans les manuels classiques de l'homme de métier.
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels : R4 représente H, CH3, CF3.CI; Br Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000036_0001
avec R1 représente H, F, CI, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2; R représente
Figure imgf000036_0002
avec W2 représente CH ou N,
V représente un atome d'hydrogène ou un radical -NH-R2 dans lequel R2 représente un radical alkyle en C1 -C4, un radical cycloalkyle en C3-C6 ou un radical hétérocycloalkyle en C5-C7, tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : halogène; hydroxy; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle tel que tétrahydrofuranyle; pipéridinyle; 7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yle; tétrahydropyranyle; pipérazinyle; alkylpipérazinyle; morpholinyle; homopipéridinyle; homopipérazinyle; quinuclidinyle; pyridyle; -O-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces radicaux, les radicaux alkyles étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, amino, alkylamino et dialkylamino; le radical pipéridyle étant lui-même éventuellement substitué par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino; ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) ci-dessus, R4 représente également H, CH3, CF3 ou Cl; les substituants Het et R ayant l'une queconque des définitions ci-dessus. Dans les produits de formule (I) tel que définis ci-dessus, lorsque R2 représente un radical hétérocycloalkyle en C4-C8, R2 peut par exemple représenter un radical pipéridyle, morpholinyle ou 7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yle, tétrahydrofuranyle, tétrahydropyranyle, pipérazinyle ou quinuclidinyle, tous éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après. La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent :
- le 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzamide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide. - le 2-(3-hydroxy-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzamide. - le 2-[2-(4-hydroxy-1 -méthyl-pipéπdin-4-yl)-éthylannino]-4-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3- yl-indazol-1 -yl)-benzamide.
- le 2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylannino)-4-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(2,2,6,6-tétraméthyl-pipéridin-4- ylamino)-benzannide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)- benzamide.
- le 2-(2-fluoro-éthylamino)-4-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide. - le 3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylannino)-5-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- pyridine-2-carboxannide.
- le 5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)- pyridine-2-carboxannide.
- le frans-4-[2-carbamoyl-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-phénylamino]- cyclohexyl ester de l'acide amino-acétique.
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1 -yl]-2-(trans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-benzannide.
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1 -yl]-2-(2-hydroxy-2- méthyl-propylannino)-benzannide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-[exo-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2- yl)amino]-benzannide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(1 , 2,2,6, 6-pentaméthyl-pipéridin-4- ylamino)-benzannide.
- le 3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- pyridine-2-carboxannide.
- le 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-3-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-1 - ylamino)-pyridin-2-carboxamide.
- le 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-3-[2-pyridin-2-yl-éthylannino]-pyπdin- 2-carboxamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-{[exo-1 -(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2- yl)méthyl]-amino}-benzannide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-{[enc/o-1-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl)méthyl]-amino}-benzannide.
- le 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylannino)-4-(4-quinoléin-3-yl-3-tπfluoronnéthyl-indaz ol-1 -yl)-benzamide. - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-trifluorométhyl-indazol-1 -y\]-2-(trans-4- hydroxy-cyclohexylamino)-benzannide.
- le 3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-(4-quinoléin-3-yl-3-tπfluoronnéthyl-indaz ol-1 -yl)-pyridine-2-carboxannide. le 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benz amide.
- le 4-(4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzamide.
- le 5-(3-chloro-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)- pyridine-2-carboxamide.
- le 5-(3-bromo-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylannino)- pyridine-2-carboxamide. ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés selon les méthodes connues de l'homme du métier et particulièrement selon les méthodes décrites ci-après : la présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (I) selon la présente invention et notamment les méthodes générales de synthèses décrites dans les schémas ci- après.
Méthodes de synthèses générales des composés de formule générale (I) : Les produits de formule générale (I) peuvent être préparés à partir d'un dérivé du 4-hydroxy-1 H-indazole, de formule générale (II), en introduisant d'abord soit l'hétérocycle Het pour former un composé de formule générale (III), soit un précurseur du radical R pour former un produit de formule générale (IV), selon le schéma général (1 ) ci-dessous : F, Cl, Br, I Cl, Br, I OTf
Figure imgf000040_0001
F, Cl, Br, I
Schéma (1 )
La présente invention a ainsi notamment pour objet le procédé décrit dans le schéma (1 ) ci-dessus de synthèse des produits de formule (I) tels que définis ci- dessus et ci-après.
La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les intermédiaires de synthèse de formules (III), (IV), (V) et (Vl) tels que définis ci-dessus dans lesquels les substituants Het, R, R2, R4, W1 et W2 ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et Z a la signification indiquée ci-dessus dans le schéma (1 ). La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les produits de départ de formule (Ma) tels que définis ci-dessus et ci- après :
R4 = CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I
Figure imgf000041_0001
dans lesquels R4 représente CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br ou I. La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les produits de départ ou intermédiaires de synthèse de formule (II) tels que définis ci-dessus et ci-après :
Figure imgf000041_0002
(H) dans lesquels:
- z représente OTf et R4 représente H, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br ou I ;
- z représente I et R4 représente CH3, CF3, CH2-CH3, F ou Cl ;
- z représente Br et R4 représente CH3, CF3, CH2-CH3 ou F;
- z représente Bpinacol (parmi B(OR)2) et R4 représente CH3, CF3, CH2-CH3, F, CI, Br ou l;
- z représente CO2Me et R4 représente CH3, CF3, CH2-CH3, F ou Cl ;
- z représente CO2H et R4 représente CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl ou Br ;
- z représente CHO et R4 représente CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl ou Br ;
- z représente OH (produit de formule (lia)) et R4 représente CF3, CH2-CH3, F, Cl Br ou I ;
- z représente OCH2phényl et R4 représente CF3, CH2-CH3, F, Cl ou Br ;
Plus particulièrement, la présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse (III) des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels R4 représente CF3, F, Cl, Br ou I et Het a l'une quelconque des significations indiquées ci- dessus ou ci-après.
Plus particulièrement, la présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (IV), (V) et (Vl) tels que définis dans le schéma (1 ) ci-dessus et ci-après :
Figure imgf000042_0001
avec: z = C(O)-OMe ou C(O)-OH ou OH ou 0-CH2-Ph ou OTf ou B(OH)2 ou B(OAIk)2
R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I dans lesquels les substituants Het, z, R, R2, R4, W1 et W2 ont les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et z a la signification indiquée ci-dessus dans le schéma (1 ).
De tels intermédiaires de synthèse objets de la présente invention peuvent être obtenus au cours du schéma (1 ) ou encore le cas échéant au cours d'un ou plusieurs des schémas de synthèse (2) à (45) décrits ci-après. La présente invention a ainsi également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les intermédiaires de synthèse (IV) des produits de formule (I) :
Figure imgf000043_0001
(IV) avec: z = C(O)-OMe ou C(O)-OH ou OH ou 0-CH2-Ph ou OTf ou B(0H)2 ou B(0Alk)2
R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels z, R4, R2, W1 et W2 ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après. La présente invention a ainsi également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les intermédiaires de synthèse (V) des produits de formule (I) :
Figure imgf000043_0002
(V) z = C(O)-OMe ou C(O)-OH ou OH ou 0-CH2-Ph ou OTf ou B(0H)2 ou B(0Alk)2
R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels z, R4 et R ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après. La présente invention a ainsi également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les intermédiaires de synthèse (Vl) des produits de formule (I) :
Figure imgf000043_0003
tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels Het, R2, R4, W1 et W2 ont l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou ci-après. L'introduction du groupement R4=CI sur les produits (I) peut-être effectuée par chloration selon des méthodes classiques (chlore gazeux, N-chlorosuccinimide,
NaOCI, ...) au cours du schéma (1 ) à partir du composé (I), (II), (Ma), (III), (IV), (V) ou (Vl) correspondant avec R4=H. L'introduction du groupement R4=Br sur les produits (I) peut-être effectuée par bromation selon des méthodes classiques (brome, N-bromosuccinimide, NaOBr, pyridinium tribromure,....) au cours du schéma (1 ) à partir des composés (I), (II),
(Ma), (III), (IV), (V) ou (Vl) correspondant avec R4=H.
L'introduction du groupement R4=F sur les produits (I) peut-être effectuée par fluoration selon des méthodes classiques (selectfluor®, etc..) au cours du schéma
(1 ) à partir du composé (I), (II), (Ma), (III), (IV), (V) ou (Vl) correspondant avec
R4=H.
L'introduction du groupement R4=l sur les produits (I) peut-être effectuée par iodation selon des méthodes classiques (iode en milieu basique, N- iodosuccinimide, etc..) au cours du schéma (1 ) à partir du composé (I), (II), (Ma),
(III), (IV), (V) ou (Vl) correspondant avec R4=H.
Préparation des composés de formule générale (Ma)
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (Ma), dans lesquels R4 représente le radical CF3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I.
Le produit de formule générale (Ma) dans lequel R4 représente CH3 peut être obtenu selon J.Med.Chem. 2000, 43(14), 2664 ou le brevet WO 2004/039796.
Les produits de formule générale (Ma) dans lequel R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3 peuvent être obtenus en 2 étapes selon le schéma général (2) suivant : étape 2 base
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0001
(Ha') (Ha)
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3
Schéma (2) La présente invention a ainsi notamment pour objet le procédé décrit dans le schéma (2) ci-dessus de synthèse des intermédiaires de formule (Ma) pour la préparation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus. La première étape de bromation est préférentiellement effectuée par le bromure cuivrique dans un solvant organique comme l'acétonitrile en présence de bromure de lithium. La deuxième étape de déhydrobromation est effectuée par une base et préférentiellement le carbonate de lithium en présence de bromure de lithium dans un solvant organique comme le diméthylformamide.
Le produit de formule générale (Ma) dans lequel R4 représente H peut également être obtenu selon le brevet WO 2004/039796.
Le produit de formule générale (Ma') dans lequel R4 représente H peut être obtenu selon Synthesis 2002, 12, 1669.
Les produits de formule générale (Ma') dans lesquels R4 représente CF3 et CH2CH3 peuvent être obtenus en une étape selon le schéma (3) suivant :
Figure imgf000045_0001
(Ma") ("a') R4 = CF3, CH2CH3
Schéma (3)
La présente invention a ainsi notamment pour objet le procédé décrit dans le schéma (3) ci-dessus de synthèse des intermédiaires de formule (Ma') pour la préparation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus. La cyclisation s'effectue préférentiellement avec l'hydrate d'hydrazine dans un solvant organique comme l'éthanol.
Le produit de formule générale (Na") dans lequel R4 représente CF3 peut être obtenu selon J. Fluorine Chem. 2006, 127, 1564.
Le produit de formule générale (Ma") dans lequel R4 représente CH2CH3 peut être obtenu selon J.Org.Chem. 1999, 64 (19), 6984.
Le produit de formule générale (Ma) dans lequel R4 représente Cl peut être obtenu par chloration du composé de formule générale (Ma) dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6), 2441 ), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N- chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884). Le produit de formule générale (Ma) dans lequel R4 représente Br peut être obtenu par bromation du composé de formule générale (Ma) dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841 ), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N- bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 1_6 (11 ), 5962).
Le produit de formule générale (Ma) dans lequel R4 représente F peut être obtenu par fluoration du composé de formule générale (Ma) dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitrile en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188).
Le produit de formule générale (Ma) dans lequel R4 représente I peut être obtenu par iodation du composé de formule générale (Ma) dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N-iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide.
Préparation des composés de formule générale (II)
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (II), dans lesquels Z représente le radical triflate, un acide boronique ou un boronate, éventuellement cyclique en excluant le produit de formule (II) avec Z représentant le radical triflate et R4 représentant CH3 (décrit dans le brevet WO 2005/028445) et le produit de formule (II) avec Z représentant le boronate pinacolique et R4 représentant H (décrit dans J.Med.Chem. 2008, 51
(18), 5522 et le brevet WO 2007/129161 ).
Les produits de formule générale (II) dans lesquels Z représente le radical benzyloxy et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I peuvent être obtenus par alkylation par le bromure de benzyle à partir du composé (Ma) correspondant par analogie avec l'hydroxycarbazole selon Bioorg. Med. Chem.
2005, 13 (13), 4279 ou lorsque R4 représente H et CH3 selon le brevet WO
2008/107455.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical benzyloxy et R4 représente Cl peut également être obtenu par chloration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical benzyloxy et
R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec
Bioorg. Med. Chem. 2007, 1_5 (6), 2441 ), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N- chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical benzyloxy et R4 représente Br peut être obtenu par bromation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical benzyloxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO
2007/126841 ), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N- bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg. Med.Chem. 2008, 16 (11 ), 5962).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical benzyloxy et R4 représente F peut également être obtenu par fluoration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical benzyloxy et
R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitrile en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical benzyloxy et R4 représente I est connu dans la littérature (Registry Number = 885962-49-2) et peut-être également obtenu par iodation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical benzyloxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N-iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide.
Les produits de formule générale (II) dans lesquels Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy (aussi appelé « triflate » dans la suite de l'invention) et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I peuvent être obtenus par action d'un agent de trifluorométhylsulfonation, tel que le N-phényl- bis(trifluorométhane-sulfonimide), dans un solvant organique comme le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne, en présence d'une base organique comme la triéthylamine, selon le schéma (4) ci-dessous.
Figure imgf000048_0001
(ll) Z = OS(O)2-CF3 (OTf)
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I Schéma (4)
La présente invention a ainsi notamment pour objet le procédé décrit dans le schéma (4) ci-dessus de synthèse des intermédiaires de formule (II) pour la préparation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus. En augmentant la quantité de réactif de trifluorométhylsulfonation il est posssible d'obtenir également les composés ditriflate selon le schéma (4bis). Ces ditriflates peuvent alors être transformés directement dans les composés (III) selon le schéma (8bis) dans la suite.
Figure imgf000049_0001
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (4bis)
La présente invention a ainsi notamment pour objet le procédé décrit dans le schéma (4bis) ci-dessus. Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy et R4 représente CH3 peut également être obtenu selon le brevet WO 2005/028445.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy et R4 représente Cl peut être obtenu par chloration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que par exemple la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884). Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy et R4 représente Br peut être obtenu par bromation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 1_6 (11 ), 5962).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy et R4 représente F peut également être obtenu par fluoration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitπïe en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy et R4 représente I peut-être également obtenu par iodation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical trifluorométhanesulfonyloxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N- iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide.
Les produits de formule générale (II) dans lesquels Z représente un radical carboxylate de méthyle et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, ou Br peuvent être obtenus en opérant avantageusement par une réaction de carbonylation dans le méthanol, catalysée par un complexe de palladium tel que l'acétate de palladium en présence de ligand de type phosphine tel que le 1 ,3- diphénylphosphinopropane, selon le schéma (5) ci-dessous :
Figure imgf000050_0001
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, CI, Br
Schéma (5)
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente H peut également être préparé selon le brevet WO 2005/028445.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente I est connu dans la littérature (Registry Number = 885521-54-0). Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente Cl peut également être obtenu par chloration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6),2441 ), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884). Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente Br peut être obtenu par bromation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841 ), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 1_6 (11 ), 5962). Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente F peut également être obtenu par fluoration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitrile en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente I peut-être également obtenu par iodation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxylate de méthyle et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N-iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente H peut également être préparé selon le brevet WO 2005/028445.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente I est connu dans la littérature (Registry Number = 885520-80-9). D'une manière générale, les produits de formule générale (II) dans lesquels
Z représente un radical carboxy et R4 représente CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I peuvent être obtenus à partir des analogues dans lesquels Z représente un radical carboxylate de méthyle par saponification par la soude aqueuse en milieu organique et avantageusement dans le méthanol. Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente Cl peut également être obtenu par chloration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 1_5 (6), 2441 ), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N- chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente Br peut être obtenu par bromation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841 ), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N- bromosuccininnide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 16 (11 ), 5962).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente F peut également être obtenu par fluoration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitrile en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente I peut-être également obtenu par iodation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical carboxy et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N-iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente H peut être préparé selon le brevet WO 2007/051062.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente I est connu dans la littérature (Registry Number = 944904-44-3).
D'une manière générale, les produits de formule générale (II) dans lequel Z représente un radical formyle et R4 représente CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I peuvent être obtenus en opérant par analogie avec le carbazole selon Journal of the Chemical Society (1957), 2210-5 ou selon le schéma (6) suivant : rréédduuccttiioonn oxidation reductlon
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0003
Figure imgf000053_0001
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (6) en utilisant les réducteurs et oxydants connus de l'homme de l'art. Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente Cl peut également être obtenu par chloration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6), 2441 ), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N- chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884). Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente Br peut être obtenu par bromation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841 ), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N- bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 16 (11 ), 5962). Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente F peut également être obtenu par fluoration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitrile en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente I peut-être également obtenu par iodation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical formyle et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N-iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide. Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente l'atome de brome et R4 représente H peut être obtenu en opérant selon J. Med. Chem. (2008), 51 (18), 5522. Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente l'atome de brome et R4 représente I est connu dans la littérature (Registry Number = 885521 - 72-2).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente l'atome d'iode et R4 représente H peut être obtenu en opérant selon Bioorg. Med. Chem. Lett.
(2007), 17 (1 1 ), 3177.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente l'atome d'iode et R4 représente I est connu dans la littérature (Registry Number = 885518-66-1 ).
Les produits de formule générale (II) dans lesquels Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I peuvent être avantageusement préparés par action de n-butyl-lithium puis d'un borate, tel que le borate de diméthyle, de di-n- butyle ou le diisopropyle ou le pinacolyle borate ou d'un ester diboronique, sur le 4-bromo-1 H-indazole correspondant à basse température dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, ou bien encore à partir du dérivé 4-iodo- 1 H-indazole correspondant ou plus avantageusement à partir du dérivé 4- trifluorométhylsulfonyloxy correspondant en présence d'un catalyseur au palladium(O), selon le schéma (7). B(OaIk)2 avec OnBu1 OiPr
Figure imgf000055_0001
R4 = H, CH31 CF31 CH2CH31 F1 CI, Br1 I
Schéma (7) Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente le radical pinacolylboronique et R4 le radical H peut être également préparé selon J. Med. Chem. (2008), 51 (18), 5522.
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente Cl peut également être obtenu par chloration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art et préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente Br peut être obtenu par bromation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N- bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 1_6 (11 ), 5962).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente F peut également être obtenu par fluoration du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitrile en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188).
Le produit de formule générale (II) dans lequel Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente I peut- être également obtenu par iodation du composé de formule générale (II) dans lequel Z représente un acide boronique ou un ester boronique, éventuellement cyclique et R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N-iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide.
Préparation des composés de formule générale La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (III), dans lesquels, R1 et/ou R'1 étant tels que définis précédemment, R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I et Het est dans le groupe constitué par :
Figure imgf000057_0001
Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, thazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2-yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (III) soit par couplage du 4-bromo-indazole, du 4-iodo ou du 4- trifluorométhylsulfonyloxy-indazole correspondant avec un dérivé hétérocyclique boronique, acide ou ester, soit par couplage de l'acide indazole-4-boronique, ou d'un de ses esters - tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole correspondant avec un bromo ou un iodo hétérocycle, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(O) comme catalyseur, en opérant selon le schéma (8) :
Figure imgf000058_0001
(H) Z= I, Br, OTf (m) (M) Z = B-(OH)2 , B(OaIk)
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Br, Cl, I
Schéma (8)
II est également possible d'obtenir directement les composés (III) selon le schéma (8bis) à partir des composés ditriflates préparés selon le schéma (4bis):
Figure imgf000058_0002
Z= OTf (III)
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Br, ci, I
Schéma (8bis)
Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino-pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino-hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée - avec un acide, un chlorure d'acide, un ester de méthyle ou d'éthyle, ou un aldéhyde en position 4 de l'indazole correspondant N-protégé par un groupement protecteur tel qu'un radical tert- butyloxycarbonyle (Boc) ou un radical te/t-butyl-diméthylsilyle (TBDMS) ou un radical 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEM), suivi d'une cyclisation en milieu acide, qui permet le clivage du groupement protecteur Boc, TBDMS ou SEM porté par l'atome d'azote de l'indazole correspondant, en opérant selon le schéma (9) :
Figure imgf000059_0001
A = NH, O, S Z= COOH, COCI, COOMe, COOEt, CHO
V1 = N, CR1
GP = TBDMS ou Boc ou SEM
R1 tel que défini précédemment
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (9)
II est avantageux, dans le cadre de l'invention de protéger l'azote d'un dérivé de l'indazole porteur d'un radical acide, ester ou aldéhyde en position 4, par un groupement te/t-butyloxycarbonyle (Boc) - par action du Boc2O du BocCI ou du BocON dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement tert-butyl-diméthylsilyle (TBDMS) - par action du chlorure de tert- butyl-diméthylsilane (TBDMSCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEM) - par action du chlorure de 2-(thméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEMCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale.
Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé d'acide indazole-4-carboxylique, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que le chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1 -hydroxybenzothazole (HOBT) , ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy-carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'- tetraméthyluronium (TOTU).
Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé d'ester de méthyle ou d'éthyle de l'acide indazole-4-carboxylique, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogène, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane. Lorsqu'on utilise un dérivé N-protégé de l'indazole-4-carboxaldéhyde, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, d'opérer :
- soit par chauffage micro-onde en présence de silice, selon Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4481-84 ;
- soit en présence de dichloro-dicyano-benzoquinone (DDQ), selon Tetrahedron 1995, 51 , 5813-18 ;
- soit en présence d'un mélange de chlorure de thionyle et de pyridine, selon EP. 511187 ;
- soit en présence de chlorure ferrique, selon Eur. J. Med. Chem. 2006, 31 , 635-42.
Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur micro-onde.
Plus particulièrement, lorsque ledit hétérocycle est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole , il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, d'un chlorure d'acide d'un ester ou d'un aldéhyde en position 4 d'un dérivé N-protégé de l'indazole, en opérant selon le schéma (10) :
1) couplage 3) oxydation
2) cyclisation
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0003
(H) éventuellement isolé
A = NH, O, S B = AH ou un groupe réactif précurseur de A z = COOH, COCI, COOMe, COOEt, CHO GP = TBDMS ou Boc ou SEM
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (10)
II est avantageux, dans le cadre de l'invention de protéger l'azote d'un dérivé de l'indazole porteur d'un radical acide, ester ou aldéhyde en position 4, par un groupement te/t-butyloxycarbonyle (Boc) - par action du Boc2O du BocCI ou du BocON dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement tert-butyl-diméthylsilyle (TBDMS - par action du chlorure de tert-butyl- diméthylsilane (TBDMSCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale - ou par un groupement 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEM) - par action du chlorure de 2-(thméthylsilyl)éthoxyméthyle (SEMCI) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne en présence d'une base organique ou minérale. Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer :
1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline :
- à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991 , 8177-94,
- d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471 -75,
- de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27 ;
2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline :
- à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61 (7), 1996, 2487-96,
- d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4,
- de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ; 3. dans le cas où ledit hétérocycle est un thiazole ou une thiazoline :
- à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon HeIv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95,
- d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811 -4, ou Tetrahedron Lett., 41 (18), 2000, 3381-4, Les produits de formule générale (III) dans lesquels R4 représente Cl peuvent également être obtenus par chloration du composé de formule générale (III) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlohte de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6),2441 ), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884).
Les produits de formule générale (III) dans lesquels R4 représente Br peuvent également être obtenus par bromation du composé de formule générale (III) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841 ), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 1_6 (11 ), 5962).
Les produits de formule générale (III) dans lesquels R4 représente F peuvent également être obtenus par fluoration du composé de formule générale (III) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitrile en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188).
Les produits de formule générale (III) dans lesquels R4 représente I peuvent également être obtenus par iodation du composé de formule générale (III) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N-iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide.
D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (III) à partir d'un triflate, d'un dérivé brome ou iodé, d'un acide ou d'un ester boronique, d'un acide carboxylique, d'un chlorure d'acide d'un ester d'acide carboxylique ou d'un aldéhyde, en position 4 d'un indazole, par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Académie Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
Préparation des composés de formule générale (IV)
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (IV), dans lesquels Z représente un groupe ester carboxylique, notamment ester de méthyle ou d'éthyle, ou un radical benzyloxy et
R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, F, CI, Br ou I.
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un ester carboxylique ou un radical benzyloxy, peuvent être avantageusement préparés dans le cadre de l'invention en faisant réagir un produit de formule générale (II), dans lequel Z représente un ester carboxylique ou un radical benzyloxy et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I.
1 ) soit en opérant selon le schéma (11 ) ou (11 bis) :
- par une réaction de substitution nucléophile aromatique du 2-bromo-4- fluoro-benzonitrile, ou de la 4-bromo-5-cyano-2-fluoro-pyridine ou de la 3-bromo-2- cyano-5-fluoro-pyridine, dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou la N-méthyl-pyrrolidone (NMP), après avoir préalablement traité le dérivé de l'indazole de formule générale (II) avec une base forte, comme par exemple l'hydrure de sodium,
- suivie d'une amination de type Buchwald-Hartwig avec une aminé R2- NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que par exemple le te/t-butylate de potassium ou le carbonate de césium et d'un dérivé de palladium(O), formé à partir d'acétate de palladium et d'un ligand comme le 1 ,1 '-bis(diphényl-phosphino)ferrocène ou le 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène , dans un solvant comme par exemple le toluène ou le dioxanne.
Figure imgf000064_0001
(N) Z= COOaIk1 OBn
Figure imgf000064_0002
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
(IV) Z= COOaIk, OBn
Schéma (11 )
Généralement, on obtient également lors de cette étape de type Buchwald- Hartwig le composé d'hydrogénolyse du brome qui peut aussi être obtenu directement à partir des composés (II) avec Z = COOAIk ou OBn selon le schéma (11 bis).
Figure imgf000064_0003
(IV) Z= COOaIk, OBn (II) Z= COOaIk, OBn
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (11 bis)
2) soit en opérant selon le schéma (12) ou (12bis) :
- par réaction de type Buchwald-Hartwig entre le 4-bromo-2-fluoro- benzonitrile, ou la 2-bromo-5-cyano-4-fluoro-pyridine ou de la 5-bromo-2-cyano-3- fluoro-pyridine, et un indazole de formule générale (II), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-Xanthphos », formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxanne,
- suivie d'une réaction de substitution nucléophile aromatique avec une aminé R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO.
Figure imgf000065_0001
Pd(O) [Pd(OAc) 2 -xaπthphos]
(II) Z= COOaIk, OBn (IV) Z= COOaIk, OBn (IV) Z= COOaIk, OBn
R4 = H , CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (12)
Les composés (IV) dans lesquels Z représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy ou COOAIk et R4 représente CH3, CF3, CH2CH3 peuvent également être préparés selon le schéma (12bis) directement à partir des composés (Ma ") :
- par réaction avec les hydrazines correspondantes qui peuvent être préparées selon les méthodes décrites connues de l'homme de l'art pour former les hydrazones et préférentiellement dans un solvant hydroxylé comme l'éthanol
- puis cyclisation en milieu acide de préférence sous irradiation par microondes pour l'obtention des composés (Mb') correspondants
- puis bromation et traitement par une base par analogie avec le schéma (2) pour obtenir les produits (IV) dans lesquels Z représente OH - puis introduction d'une aminé R2-NH2 par une réaction de couplage de
Buchwald-Hartwig (analogie avec le schéma (11 )) ou par une substitution nucléophile aromatique (analogie avec le schéma (12)) pour obtenir les produits (IV) aminés dans lesquels Z représente OH
- puis trifluorométhanesulfonation par analogie avec le schéma (4) pour obtenir les produits (IV) dans lesquels Z représente OTf
- enfin carbonylation comme dans le schéma (5) pour obtenir les produits (IV) dans lesquels Z représente le groupement COOAIk
Figure imgf000066_0001
(IV) Z = OTf (IV) Z = COOAIk
Schémε i (12bis)
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un acide carboxylique ou un radical hydroxy et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, F,
Cl, Br ou I, peuvent être respectivement préparés par hydrolyse alcaline des esters correspondants ou par hydrogénolyse des dérivés benzyloxy correspondants, selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente un radical trifluorométhanesulfonyloxy et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br ou
I peuvent être obtenus comme décrit précédemment au schéma (4), par action du
N-phényl-bis(trifluorométhanesulfonimide), dans un solvant organique comme le dichlorométhane, en présence d'une base organique comme la triéthylamine, sur un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente un radical hydroxy et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, F, CI, Br ou I.
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels R4 représente Cl peuvent également être obtenus par chloration du composé correspondant de formule générale (IV) dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6),2441 ), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884).
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels R4 représente Br peuvent également être obtenu par bromation du composé de formule générale (IV) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841 ), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 1_6 (11 ), 5962).
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels R4 représente F peuvent également être obtenus par fluoration du composé de formule générale (IV) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitrile en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188).
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels R4 représente I peuvent également être obtenus par iodation du composé de formule générale (IV) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N- iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide.
Les produits de formule générale (IV) dans lesquels Z représente COOMe et R4 représente H, CH3, CF3 ou CH2CH3 peuvent également être obtenus à partir des composés (IV) correspondants dans lesquels Z représente OTf par carbonylation en présence d'un catalyseur comme le palladium par analogie avec la réaction du schéma (5). Préparation des composés de formule générale (V)
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (V), dans lesquels Z représente un radical carboxy, un groupe ester carboxylique, notamment ester de méthyle ou d'éthyle, un radical hydroxy, ou un radical benzyloxy et R4 représente H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br ou I.
Les composés de formule générale (V) dans lesquels R est de type A peuvent être préparés par hydrolyse du radical cyano d'un composé de formule générale (IV). Cette hydrolyse peut être réalisée, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène, selon le schéma (13) :
Figure imgf000068_0001
(IV) Z= COOaIk, COOH, OH, OBn (V) type A Z= COOaIk, COOH, OH, OBn
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (13)
Les composés de formule générale (V) dans lesquels R est de type B et X est un radical NH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par une réaction de substitution nucléophile aromatique, suivie de cyclisation intramoléculaire, par action de l'hydrate d'hydrazine dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, selon le schéma (14) :
NH2NH2 /nBuOH
Figure imgf000068_0003
Figure imgf000068_0002
(IV) Z= OH, OBn (V) type B (v) tyPe B
X = NH Z= OH1 OBn X - NH
Z= COOaIk, COOH, OTf, B(OR)2 R4 = H. CH3. CF3. CH2CH3, F1CI, Br, I
Schéma (14) Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B et X est un radical NR2, avec R2 tel que défini précédemment, peuvent être préparés selon le schéma (15) :
- soit, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une hydrazine monosubstituée par un radical R2, dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor,
- soit par N-alkylation d'un produit de formule générale (V) de type B avec X = NH. Cette alkylation peut être réalisée selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par traitement avec une base telle que l'hydrure de sodium suivie de l'action d'un dérivé halogène R2-Hal. En opérant ainsi, on obtient généralement un mélange de régioisomères N1 - N2- alkylés, qui pourront être séparés en utilisant les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Figure imgf000069_0001
(IV) Z= OH OBn (V) type B (V) type B X = NR2 Z= COOaIk OH OBn X = NH Z= COO! Ik OBn
Figure imgf000069_0002
(V) type B X = NR2 Z= COOH OTf B(OR)2
R4 = H CH3 CF S CH2CH3 F CI Br I
Schéma (15)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B et X est un atome d'oxygène, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une hydroxylamine-N-protégée, telle que la N-tert- butyloxycarbonyl-hydroxylamine, en présence d'une base forte, telle que le tert- butylate de potassium, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, dans un solvant tel que le DMF, en opérant selon le schéma (16) :
Figure imgf000070_0001
(IV) Z= OH, OBn (V) type B (V) type B
X = O Z= OH1 OBn X = O
Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOH
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F1CI, Br, I
Schéma (16)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type B et X est un atome de soufre, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du sulfure de sodium dans un solvant comme le DMSO, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action de l'ammoniaque en présence d'hypochlorite de sodium, en opérant selon le schéma (17), notamment dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem Lett. (2007), 17(6), 4568 :
Figure imgf000070_0002
(IV) Z= OH, OBn (V) type B
X = S Z= OH, OBn
(V) type B
X - S
Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOH
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (17)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type C, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du chlorhydrate d'hydroxylamine, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, en opérant selon le schéma (18), notamment dans les conditions décrites dans Zeitschrift fur Chemie (1984), 24(7), 254 : HCI
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
(IV) Z= OH, OBn (V) type C (V) type C
Z= OH, OBn Z= OTf, , B(OR)2, COOaIk, COOH
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F,CI, Br, I
Schéma (18)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type D, avec W3 est un atome d'azote, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action de l'ammoniaque, sur un nitrile de formule générale (IV), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action d'un mélange d'orthoformiate d'éthyle et d'acétate d'ammonium, en opérant selon le schéma (19), notamment dans les conditions décrites dans J. Het. Chem. (2006), 43(4), 913 :
Figure imgf000071_0003
<IV) Z= OH' OBn (V) type D (V) type D
W3 = N Z= OH, OBn W3 = N
Z= OTf, B(OR)2, COOaIk, COOH R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (19)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type E, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du tπméthylsilylacétylène, en présence d'une base, telle que la triéthylamine ou n- butylamine, en présence d'iodure cuivreux et de tétrakis(triphénylphosphine)palladium sur un composé de formule générale (IV) orthosubstitué par un atome de brome, pour conduire à un intermédiaire acétylènique, qui est alors successivement traité par de l'éthylate de sodium dans l'éthanol, puis par une solution de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin et enfin chauffé en présence d'acide paratoluène sulfonique, en opérant selon le schéma général (20), notamment dans les conditions décrites dans Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760.
Figure imgf000072_0001
(V) type E Z= OBn
(IV) Z= OBn
R4
Figure imgf000072_0002
(V) type E
Z= COOaIk, COOH, OH, OTf, B(OR)2
Schéma (20)
Les composés de formule générale (V), dans lesquels R est de type D, avec Wi, W2 et W3 = CH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du trichlorure de phosphore puis de l'acétamide, à une température proche de 180° en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, sur un produit de formule générale (V) de type E, en opérant selon le schéma (21 ), notamment dans les conditions décrites dans Bioorg. Med. Chem. (2006), 14(20), 6832.
/ K ,CO3
Figure imgf000072_0004
Figure imgf000072_0003
(V) type D
(V) type E (V) type D W1 = W2 = W3 = CH Z= OBn W1 = W, = W, = CH Z= OBn Z= COOaIk, COOH, OH, OTf, B(OR)2
R4 = H CH3 CF3, CH2CH3, F,CI, Br, I
Schéma (21 )
Les produits de formule générale (V) dans lesquels R4 représente Cl peuvent également être obtenus par chloration du composé correspondant de formule générale (V) dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6),2441 ), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884).
Les produits de formule générale (V) dans lesquels R4 représente Br peuvent également être obtenu par bromation du composé de formule générale (V) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841 ), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 1_6 (11 ), 5962).
Les produits de formule générale (V) dans lesquels R4 représente F peuvent également être obtenus par fluoration du composé de formule générale (V) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitrile en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188).
Les produits de formule générale (V) dans lesquels R4 représente I peuvent également être obtenus par iodation du composé de formule générale (V) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N-iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide.
Préparation des composés de formule générale (Vl)
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (Vl). A) partir de produit de formule générale (IV)
Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocycle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (Vl) par couplage :
- soit d'un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente un radical trifluorométhylsulfonyloxy avec un dérivé hétérocyclique boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(O) comme catalyseur,
- soit d'un produit de formule générale (IV) dans lequel Z représente un dérivé boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, lui-même préparé par un couplage, en présence de palladium(O) comme catalyseur avec un dérivé hétérocyclique brome ou iodé, en opérant selon le schéma (22) :
Figure imgf000074_0001
(IV) Z= B(OAIk)2
(IV) Z= OTf (Vl) I
I B(Oalk)3 R4 = H CH3 CF3 CH2CH3 F Cl Br I ou [B(OAIk)2]2 / THF
Figure imgf000074_0002
(IV) Z= OTf
Schéma (22)
Plus particulièrement, lorsque Het est un hétérocycle de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé d'orthophénylènediamine ou de diamino- pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino- hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée - avec un dérivé de formule générale (IV) dans lequel Z représente un acide ou un ester, notamment un ester de méthyle ou d'éthyle, en opérant selon le schéma (23) :
Figure imgf000075_0001
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F1CI, Br, I
Schéma (23)
Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (IV) dans lequel Z est un acide, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que le chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1- hydroxybenzothazole (HOBT), ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy- carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU).
Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (IV) dans lequel Z est un ester de méthyle ou d'éthyle, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogène, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane.
Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur micro-onde. Plus particulièrement, lorsque ledit hétérocycle est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, ou d'un ester, en opérant selon le schéma (24) :
Figure imgf000076_0001
Schéma (24)
Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer : 1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline :
- à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991 , 8177-94,
- d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471 -75, - de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003,
5416-27 ;
2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline :
- à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61 (7), 1996, 2487-96, - d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou
Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4,
- de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ;
3. dans le cas où ledit hétérocycle est un thiazole ou une thiazoline : - à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon
HeIv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95,
- d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811 -4, ou Tetrahedron Lett., 41 (18), 2000, 3381-4, D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (Vl) à partir d'un triflate, d'un acide carboxylique, ou d'un ester d'acide carboxylique par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Académie Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
Les produits de formule générale (Vl) dans lesquels R4 représente Cl peuvent également être obtenus par chloration du composé correspondant de formule générale (Vl) dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6),2441 ), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884).
Les produits de formule générale (Vl) dans lesquels R4 représente Br peuvent également être obtenus par bromation du composé de formule générale (Vl) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841 ), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 1_6 (11 ), 5962).
Les produits de formule générale (Vl) dans lesquels R4 représente F peuvent également être obtenus par fluoration du composé de formule générale (Vl) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitrile en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188). Les produits de formule générale (Vl) dans lesquels R4 représente I peuvent également être obtenus par iodation du composé de formule générale (Vl) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N- iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide.
B) A partir de produit de formule générale Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, thazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2-yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (Vl), à partir des produits de formule générale (III) : 1 ) soit en opérant selon le schéma (25) :
- par une réaction de substitution nucléophile aromatique du 2-bromo-4- fluoro-benzonitrile, ou de la 4-bromo-5-cyano-2-fluoro-pyridine, ou de la 3-bromo- 2-cyano-5-fluoro-pyridine, dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou la N-méthyl-pyrrolidone (NMP), après avoir préalablement traité le dérivé de l'indazole de formule générale (III) avec une base forte, comme par exemple l'hydrure de sodium,
- suivie éventuellement d'une amination de type Buchwald-Hartwig avec une aminé R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que le te/t-butylate de potassium et d'un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-dppf », formé à partir d'acétate de palladium et de 1 ,1 '-bis(diphényl-phosphino)ferrocène, dans un solvant tel que le toluène.
Figure imgf000079_0001
(Ml) (Vl) <V')
R4
Figure imgf000079_0002
(Vl)
Schéma (25)
Généralement, on obtient également lors de cette étape de type Buchwald- Hartwig le composé d'hydrogénolyse du brome qui peut aussi être obtenu directement à partir des composés (III) selon le schéma (25bis).
(III) <VI)
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F.CI, Br, I
Schéma (25bis)
2) soit en opérant selon le schéma (26)
- par réaction de type Buchwald-Hartwig entre le 4-bromo-2-fluoro- benzonitrile, ou la 2-bromo-5-cyano-4-fluoro-pyridine ou la 5-bromo-2-cyano-3- fluoro-pyridine, et un indazole de formule générale (III), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-Xanthphos » formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxanne,
- suivie éventuellement d'une réaction de substitution nucléophile aromatique avec une aminé R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO.
Figure imgf000080_0001
(III)
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F,CI, Br, I
Schéma (26) 3) soit en opérant selon le schéma (26a)
- par réaction de mono substitution nucléophile aromatique avec une aminé R2-NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO sur une dihalogénopyridine avantageusement une difluoropyridine et préférentiellement thermiquement ou sous irradiation micro-ondes
- suivie par une réaction de substitution nucléophile aromatique du deuxième halogène dans un solvant tel que le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou la N-méthyl-pyrrolidone (NMP), après avoir préalablement traité le dérivé de l'indazole de formule générale (III) avec une base forte, comme par exemple l'hydrure de sodium.
NaH / DMF
Figure imgf000080_0003
Figure imgf000080_0002
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F,CI, Br, I (Vl) Schéma (26a)
Lorsque Het représente un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est également avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (Vl), à partir des produits de formule générale (III), en opérant selon les méthodes décrites précédemment aux schémas (25), (26) et (26a). Cependant, dans ces cas, il est opportun de protéger, préalablement à la réaction de Buchwald-Hartwig et/ou de substitution nucléophile aromatique, l'azote de type NH de l'hétérocycle Het, par un groupement protecteur tel qu'un radical Boc ou TBDMS ou SEM, selon l'une quelconque des méthodes décrites précédemment ou connues de l'homme de l'art. Ledit groupement protecteur sera soit spontanément clivé lors des réactions de Buchwald-Hartwig et/ou de substitution nucléophile aromatique, soit clivé après ces réactions, en utilisant l'une quelconque des méthodes connues de l'homme de l'art.
Préparation des composés de formule générale (I)
La présente invention a ainsi également pour objet les méthodes de synthèse des produits de formule (I).
A) A partir des produits de formule générale
II est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (I), à partir des produits de formule générale (III), par réaction de type Buchwald-Hartwig entre un dérivé hétérocyclique de l'indazole de formule générale (III) et un dérivé aromatique R-Br, R-I ou R-OTf, dans lequel R est tel que décrit précédemment. On opère alors selon le schéma (27), en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-Xanthphos », formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthyl-xanthène, dans un solvant tel que le dioxanne :
] Het
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
(Hl) R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F,CI, Br, I (|)
Schéma (27)
II est également possible d'isoler les composés (I) directement par substitution nucléophile aromatique sur un composé carbonitrile halogène lui-même préparé par une méthode décrite ou connue de l'homme de l'art selon le schéma (27bis) :
Figure imgf000082_0001
(III) R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F,CI, Br, I (I)
Schéma (27bis)
B) A partir des produits de formule générale (V)
Plus particulièrement, lorsque Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, thazol-3-yle, benzimidazol-2-yle ou azabenzimidazol-2-yle, et est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 , tels que définis précédemment, il est particulièrement avantageux selon l'invention de préparer les composés de formule générale (I) par couplage :
- soit d'un produit de formule générale (V) dans lequel Z représente un radical trifluorométhylsulfonyloxy avec un dérivé hétérocyclique boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, dans les conditions de la réaction de Suzuki, en présence d'un dérivé de Palladium(O) comme catalyseur,
- soit d'un produit de formule générale (V) dans lequel Z représente un radical boronique, acide ou ester, tel que l'ester de méthyle, de n-butyle, d'isopropyle ou de pinacole, lui-même préparé par un couplage, avec un dérivé hétérocyclique brome ou iodé, en opérant selon le schéma (28) :
Figure imgf000082_0002
(V) Z= OTf (I) (V) Z= B(OR)2 (V) Z= OTf
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F,CI, Br, I
Schéma (28)
Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole - ou bien encore de type benzoxazole ou azabenzoxazole, benzothiazole ou azabenzothiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle par couplage d'un dérivé dOrthophénylènediamine ou de diamino-pyridine - ou bien d'orthoaminophénol, d'orthoaminothiophénol ou d'amino-hydroxy-pyridine ou d'amino-mercapto-pyridine ortho-disubstituée - avec un dérivé de formule générale (V) dans lequel Z représente un acide ou un ester, notamment un ester de méthyle ou d'éthyle, en opérant selon le schéma (29) :
Z=
Figure imgf000083_0001
Schéma (29)
Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (V) dans lequel Z est un acide, il est particulièrement avantageux d'activer cet acide à l'aide d'un agent de couplage connu de l'homme de l'art, tel que le chlorhydrate de 1 -(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) en présence de 1- hydroxybenzothazole (HOBT) ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy- carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU).
Lorsqu'on utilise un produit de formule générale (V) dans lequel Z est un ester de méthyle ou d'éthyle, il est avantageux dans le cadre de l'invention, d'opérer en présence de triméthylaluminium dans un solvant organique halogène, tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane.
Diverses conditions de cyclisation du mélange d'amides intermédiaires peuvent être utilisées dans le cadre de l'invention, tels que l'acide acétique ou un mélange d'acide et d'anhydride trifluoroacétique. Il est également particulièrement avantageux, dans le cadre de l'invention, d'effectuer ce type de cyclisation thermique en milieu acide par chauffage dans un réacteur micro-onde.
Plus particulièrement, lorsque l'hétérocycle Het est de type imidazole, oxazole, ou thiazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole , il est particulièrement avantageux de former ledit hétérocycle à partir d'un acide, ou d'un ester, en opérant selon le schéma (30) : 1 ) couplage
2) cyclisation
3) oxydation -
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0002
(V) A = NH, O, S
Z = COOH, COOMe, COOEt B b == A AHM oouu uunn ggrroouuppee rréeaaccttiifT pprrééccuurrsseeuurr d αee A A m
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F1CI, Br, I
Schéma (30) Dans le cadre de l'invention il est particulièrement avantageux d'opérer :
1. dans le cas où ledit hétérocycle est un imidazole ou une imidazoline : - à partir d'une 2-azido-éthylamine, selon Tetrahedron, 47(38), 1991 ,
8177-94,
- d'une éthylènediamine, selon Biorg. Med. Chem Lett. 12(3), 2002, 471 -75,
- de glyoxal et d'ammoniaque, selon J. Med. Chem., 46(25), 2003, 5416-27 ;
2. dans le cas où ledit hétérocycle est un oxazole ou une oxazoline :
- à partir d'un 2-azido-éthanol, selon J. Org. Chem., 61 (7), 1996, 2487-96,
- d'un 2-aminoéthanol, selon J. Med. Chem. 47(8), 2004, 1969-86 ou Khim. Geterosikl. Soed. 1984(7), 881-4,
- de diéthylacétal de 2-aminoacétaldéhyde, selon Heterocycles, 39(2), 1994, 767-78 ;
3. dans le cas où ledit hétérocycle est un thiazole ou une thiazoline :
- à partir d'une 2-chloro-éthylamine et de réactif de Lawesson, selon HeIv. Chim. Acta, 88(2), 2005, 187-95,
- d'un 2-aminoéthanethiol, selon J. Org. Chem. 69(3), 2004, 811 -4, ou Tetrahedron Lett., 41 (18), 2000, 3381-4,
D'une manière plus générale, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, de former l'hétérocycle d'un produit de formule générale (I) à partir d'un triflate, d'un acide carboxylique, ou d'un ester d'acide carboxylique par l'une quelconque des méthodes de synthèse connues de l'homme de l'art, telles que celles décrites dans Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (Pergamon Press) ou Advances in Heterocyclic Chemistry (Académie Press) ou Heterocyclic Compounds (Wiley Intersciences).
C) A partir d'un produit de formule générale (Vl)
Les composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type A peuvent être préparés par hydrolyse du radical cyano d'un composé de formule générale (Vl). Cette hydrolyse peut être réalisée, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin dans un mélange de DMSO et d'éthanol, selon le schéma (31 ) :
Figure imgf000085_0001
(Vl) R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F1CI, Br, I (I) type A
Schéma (31 )
Les composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type B et X est un radical NH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par une réaction de substitution nucléophile aromatique, suivie de cyclisation intramoléculaire, par action de l'hydrate d'hydrazine dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, selon le schéma (32) :
Figure imgf000085_0002
Schéma (32) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un radical NR2, avec R2 tel que défini précédemment, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, selon le schéma (33), par action d'une hydrazine monosubstituée par un radical R2, dans un solvant polaire, comme le n-butanol, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor.
R2-NH-NH2 /nBuOH
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0002
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F1CI, Br, I (J)
Figure imgf000086_0003
Schéma (33)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un atome d'oxygène, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action d'une hydroxylamine-N-protégée, telle que la H-tert- butyloxycarbonyl-hydroxylamine, en présence d'une base forte, telle que le tert- butylate de potassium, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, dans un solvant tel que le DMF, en opérant selon le schéma (34) : tBuOK
Figure imgf000086_0004
Figure imgf000086_0005
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F1Cl, Br, I (I) type B
(Vl)
X = O
Schéma (34)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un atome de soufre, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du sulfure de sodium dans un solvant comme le DMSO, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action de l'ammoniaque en présence d'hypochlorite de sodium, en opérant selon le schéma (35), notamment dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem Lett. (2007), 17(6), 4568 :
Figure imgf000087_0001
(Vl) R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F1CI, Br, I (|) type B
X = S
Schéma (35)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type C, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du chlorhydrate d'hydroxylamine, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, en opérant selon le schéma (36), notamment dans les conditions décrites dans Zeitschrift fur Chemie (1984), 24(7), 254 :
Figure imgf000087_0002
(Vl) R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F1Cl, Br, I (I) type C
Schéma (36)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type D, avec W3 un atome d'azote, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action de l'ammoniaque, sur un nitrile de formule générale (Vl), orthosubstitué par un atome d'halogène, très préférentiellement un atome de fluor, suivie de l'action d'un mélange d'orthoformiate d'éthyle et d'acétate d'ammonium, en opérant selon le schéma (37), notamment dans les conditions décrites dans J. Het. Chem. (2006), 43(4), 913 :
Figure imgf000087_0003
(Vl) R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F1CI, Br1 (I) type D W3 = N
Schéma (37) Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type E, peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du tπméthylsilylacétylène, en présence d'une base, telle que la triéthylamine ou n- butylamine, en présence d'iodure cuivreux et de tétrakis(triphénylphosphine)palladium sur un composé de formule générale (Vl) orthosubstitué par un atome de brome, pour conduire à un intermédiaire acétylènique, qui est alors successivement traité par de l'éthylate de sodium dans l'éthanol, puis par une solution de peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin et enfin chauffé en présence d'acide paratoluène sulfonique, en opérant selon le schéma général (38), notamment dans les conditions décrites dans Chem. Pharm. Bull. (1986), 34, 2760.
Figure imgf000088_0001
Schéma (38)
D) A partir de produits de formule générale (I)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B et X est un radical NR2, avec R2 tel que défini précédemment, et dans lesquels Het ne représente pas un hétérocyle de type imidazol-2-yle, triazol-3-yle, benzimidazol-2- yle ou azabenzimidazol-2-yle, peuvent être préparés selon le schéma (39) par N- alkylation d'un produit de formule générale (I) de type B avec X = NH. Cette alkylation peut être réalisée selon les méthodes connues de l'homme de l'art, notamment par traitement avec une base telle que l'hydrure de sodium suivie de l'action d'un dérivé halogène R2-Hal. En opérant ainsi, on obtient généralement un mélange de régioisomères N1 - et N2-alkylés, qui pourront être séparés en utilisant les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Figure imgf000089_0001
(I) type B (I) type B X = NH R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F1CI, Br, I X = NR2
Schéma (39)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type A, dans lesquels Y représente O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2- PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-alkyle, dont notamment O-CO-CH2-CO2tBu, O- CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N(Me)2 et les dérivés esters des acides aminés de série naturelle ou non naturelle et les dérivés esters de di- ou de tripeptides, et plus particulièrement O-CO-glycine, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O-CO-lysine, O- CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type A avec Y représente OH, en opérant selon le schéma (40).
HO
Figure imgf000089_0002
(I) type A (I) type A Y = O-PO3H(Na)2, O-SO3H(Na)2, O-CH2-PO3H(Na)2
O-CO-alkyle, dont O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N(Me)2 et les esters d'acides aminés, de di- ou de tripeptides
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F,CI, Br, I
Schéma (40)
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type B' dans lesquels Y représente O-PO3H2, O-PO3Na2, O-SO3H2, O-SO3Na2, O-CH2- PO3H2, O-CH2-PO3Na2, O-CO-alkyle, dont notamment O-CO-CH2-CO2tBu, O- CO-CH2-NHMe, O-CO-CH2-N(Me)2 et les dérivés esters des acides aminés de série naturelle ou non naturelle et les dérivés esters de di- ou de tripeptides, et plus particulièrement O-CO-glycine, O-CO-alanine, O-CO-sérine, O-CO-lysine, O- CO-arginine, O-CO-glycine-lysine, O-CO-alanine-lysine et n représente 2 ou 3 peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (I) dans lesquels R est de type B' avec Y représente OH, en opérant selon le schéma (41 ).
Figure imgf000090_0001
(I) type B' (I) type B'
Y = O-PO3H(Na)2, O-SO3H(Na)2, O-CH2-PO3H(Na)2 O-CO-alkyle, dont O-CO-CH2-CO2tBu, O-CO-CH2-NHMΘ, O-CO-CH2-N(MΘ)2 et les esters d'acides aminés, de di- ou de tripeptides
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F,CI, Br, I
Schéma (41 )
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical phosphate, sous forme acide ou salifiée, on opère généralement par action du chlorure de l'acide di-O-benzyl- ou di-O-phényl-phosphorique sur un dérivé de formule générale (I) de type A ou B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que la pyridine, suivie d'hydrogénolyse en présence d'un catalyseur au palladium (palladium sur charbon ou hydroxyde de palladium). Lorsque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N-SEM.
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical sulfate, sous forme acide ou salifiée, on opère généralement par action de l'anhydride sulfurique - ou trioxyde de soufre - ou d'oléum - mélange d'acide sulfurique et d'anhydride sulfurique - sur un dérivé de formule générale (I) de type A ou B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que la pyridine. Lorsque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N-SEM.
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical phosphonyloxyméthyloxy, on opère généralement par action d'une base forte, comme l'hydrure de sodium, puis de l'ester de di-te/t-butyle de l'acide phosphorique ou de l'ester de chlorométhyle de l'acide phosphorique sur un dérivé de formule générale (I) de type A ou B' dans lequel Y est OH, dans un solvant tel que le DMF, suivie d'une hydrolyse en milieu acide, tel qu'une solution 4N d'acide chlorhydrique. Lorsque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N-SEM.
Plus particulièrement, lorsque Y représente un radical ester carboxylique, on opère généralement par action d'un acide carboxylique, en présence d'un agent d'activation de la fonction acide, tel que le chlorhydrate de 1 -(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDCI) et d'une base, telle que 4- diméthylaminopyridine (DMAP), ou de tétrafluoroborate de o-((éthoxy- carbonyl)cyanométhylèneamino)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU), dans un solvant comme le dichlorométhane. Lorsque le dit ester est un ester dérivé d'acide aminé, de di- ou de tri-peptide, il est avantageux, dans le cadre de l'invention, d'utiliser un acide aminé ou un acide dérivé de di- ou de tripeptide, dont le(s) résidu(s) amino et/ou hydroxy sont protégés, par exemple sous forme NH-Boc, NH-Fmoc ou O-Su.
Les composés de formule générale (I), dans lesquels R est de type D, avec Wi, W2 et W3 = CH peuvent être préparés, avantageusement dans le cadre de l'invention, par action du trichlorure de phosphore puis de l'acétamide, à une température proche de 180° en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, sur un produit de formule générale (I) de type E en opérant selon le schéma (42), notamment dans les conditions décrites dans Bioorg. Med. Chem. (2006), 14(20), 6832. Lorsque l'hétérocyclique Het est de type benzimidazole ou azabenzimidazole ou imidazole, lié par sa position 2 à la position 4 de l'indazole, il peut être avantageux dans le cadre de l'invention de protéger le NH de l'hétérocycle sous forme de N-Boc, N-TBDMS ou N-SEM.
Figure imgf000092_0001
= W3 = CH
Schéma (42)
Les produits de formule générale (I) dans lesquels R4 représente Cl peuvent également être obtenus par chloration du composé correspondant de formule générale (I) dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de chloration connu de l'homme de l'art tel que l'hypochlorite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2007, 15 (6),2441 ), le chlore gazeux en milieu acétique (analogie avec J.Med.Chem. 2003, 46 (26), 5663) ou préférentiellement la N-chlorosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec le brevet WO 1997/12884).
Les produits de formule générale (I) dans lesquels R4 représente Br peuvent également être obtenu par bromation du composé de formule générale (I) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de bromation connu de l'homme de l'art tel que l'hypobromite de sodium en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2006/50006), le brome en milieu acétique (analogie avec le brevet WO 2007/126841 ), le tribromure de pyridinium dans un solvant organique comme le méthanol (analogie avec le brevet US 2005/277638) ou préférentiellement la N-bromosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide (analogie avec Bioorg.Med.Chem. 2008, 1_6 (11 ), 5962).
Les produits de formule générale (I) dans lesquels R4 représente F peuvent également être obtenus par fluoration du composé de formule générale (I) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de fluoration connu de l'homme de l'art tel que par exemple le selectfluor® en solvant organique comme l'acétonitrile en mélange avec l'acide acétique (analogie avec le brevet WO 2009/147188). Les produits de formule générale (I) dans lesquels R4 représente I peuvent également être obtenus par iodation du composé de formule générale (I) correspondant dans lequel R4 représente H par l'utilisation d'un réactif de iodation connu de l'homme de l'art tel que l'iode en milieu aqueux basique (analogie avec le brevet WO 2008/154241 ou Synlett (20), 3216 (2008)), ou la N-iodosuccinimide en solvant organique comme le diméthylformamide.
Plus particulièrement, les composés de formule générale (IA), dans lesquels R représente le groupe ci-dessous :
Figure imgf000093_0001
peuvent être avantageusement préparés à partir du 4,6-dichloronicotinamide en opérant selon le schéma (43) ou le schéma (44)
Figure imgf000093_0002
R4 = H, CH3, CF3 CH2CH3, F1CI, Br, I
Schéma (43)
Figure imgf000094_0001
Schéma (44)
Plus particulièrement les composés de formule générale (I) où Het représente le groupe ci-dessous :
Figure imgf000094_0002
peuvent être avantageusement préparés à partir des composés de formule générale (III) en opérant selon le schéma (45) mettant en œuvre les réactions successives suivantes :
- réaction de type Buchwald-Hartwig avec l'ester tert-butylique de l'acide 4- bromo-2-fluoro-benzoique en présence d'une base telle que le carbonate de césium et un dérivé de palladium(O), tel que le « Palladium-Xanthphos », formé à partir d'acétate de palladium et de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9- diméthylxanthène, dans un solvant tel que le dioxanne,
- puis réaction de substitution nucléophile aromatique avec une aminé R2- NH2, dans laquelle R2 est telle que définie précédemment, en présence d'une base telle que du carbonate de potassium, dans un solvant tel que le DMSO. - puis hydrolyse de l'ester en acide par réaction avec de l'acide chlorhydrique dans un solvant tel que le dioxanne à une température proche de 10O0C. et enfin formation du radical carbamoyle par couplage de l'acide, préalablement activé avec de l'hexafluorophosphate de (1 H-benzotriazol-1 - yloxy) [tπs(diméthylamino)] phosphonium (BOP) et de l'hydroxybenxotriazole (HOBT), avec du chlorure d'ammonium en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide.
Figure imgf000095_0001
(III)
Figure imgf000095_0002
R4 = H, CH3, CF3, CH2CH3, F1CI, Br, I (I)
Schéma (45)
Les réactions décrites ci-dessus peuvent être réalisées selon les conditions décrites dans la préparation des exemples ci-après et également selon les méthodes générales connues de l'homme de l'art, en particulier celles décrites dans : Comprehensive Organic Chemistry, par D. H. R. Barton et al. (Pergamon
Press); Advanced Organic Chemistry, par J. Marsh (Wiley Interscience).
La présente invention a ainsi notamment pour objet les procédés décrits ci- dessus dans les schémas de 1 à 45 qui peuvent être ainsi utilisés pour la synthèse des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
Les produits objet de la présente invention sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes: on a constaté qu'ils possédaient notamment des propriétés inhibitrices des activités des protéines chaperones et notamment de leurs activités ATPasiques. Parmi ces protéines chaperones, on cite notamment la chaperone humaine HSP90.
Les produits répondant à la formule générale (I) tels que définis ci-dessus présentent ainsi une activité inhibitrice de la chaperone Hsp90 importante.
Des tests donnés dans la partie expérimentale ci-après illustrent l'activité inhibitrice de produits de la présente invention vis-à-vis de telles protéines chaperones.
Ces propriétés rendent donc les produits de formule générale (I) de la présente invention utilisables comme médicaments pour le traitement de tumeurs malignes.
Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés dans le domaine vétérinaire.
L'invention a donc pour objet l'application, à titre de médicaments, des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus :
Figure imgf000096_0001
dans lesquels :
R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, CI, Br, I
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous, R est choisi dans le groupe constitué par
Figure imgf000097_0001
avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; W1 , W2, W3 représentent indépendamment CH ou N,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2 ;
V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel : R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux :
-O-PO3H2; O-PO3Na2; -O-SO3H2; -O-SO3Na2; -O-CH2-PO3H2; -O-CH2-PO3Na2; O-CO-alanine; O-CO-glycine; O-CO-sérine; O-
CO-lysine; O-CO-arginine; O-CO-glycine-lysine; -O-CO-alanine- lysine; halogène; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; - hétérocycloalkyle; cycloalkyle; hétéroaryle; carboxy estérifié par un radical alkyle; CO-NH(alkyle); -O-CO-alkyle; -NH-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces derniers radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle et hétérocycloalkyle; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
L'invention a particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dont les noms suivent :
- le 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzamide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide. - le 2-(3-hydroxy-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzamide.
- le 2-[2-(4-hydroxy-1 -méthyl-pipéridin-4-yl)-éthylamino]-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3- yl-indazol-1 -yl)-benzamide.
- le 2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzamide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(2,2,6,6-tétraméthyl-pipéridin-4- ylamino)-benzamide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)- benzamide. - le 2-(2-fluoro-éthylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide. - le 3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylannino)-5-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- pyridine-2-carboxannide.
- le 5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)- pyridine-2-carboxannide. - le frans-4-[2-carbamoyl-5-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-phénylannino]- cyclohexyl ester de l'acide amino-acétique.
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1 -yl]-2-(trans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-benzannide.
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1 -yl]-2-(2-hydroxy-2- méthyl-propylannino)-benzannide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-[exo-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2- yl)amino]-benzannide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-4- ylamino)-benzannide. - le 3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- pyridine-2-carboxannide.
- le 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-3-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéπdin-i - ylamino)-pyridin-2-carboxamide.
- le 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-3-[2-pyridin-2-yl-éthylamino]-pyridin- 2-carboxamide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-{[exo-1 -(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2- yl)méthyl]-annino}-benzannide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-{[enc/o-1-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl)méthyl]-annino}-benzannide. - le 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3-yl-3-tπfluoronnéthyl-indaz ol-1 -yl)-benzamide.
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-tπfluoronnéthyl-indazol-1-yl]-2-(frans-4- hydroxy-cyclohexylamino)-benzannide.
- le 3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-(4-quinoléin-3-yl-3-tπfluoronnéthyl-indaz ol-1 -yl)-pyridine-2-carboxannide. le 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benz amide. - le 4-(4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzamide.
- le 5-(3-chloro-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)- pyridine-2-carboxannide.
- le 5-(3-bromo-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)- pyridine-2-carboxannide. ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
Les produits peuvent être administrés par voie parentérale, buccale, perlinguale, rectale ou topique.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un au moins des médicaments de formule générale (I).
Ces compositions peuvent être présentées sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades et de lotions. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à 500 mg par jour chez l'homme, par voie orale.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci -dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de protéines chaperones et notamment d'Hsp90. La présente invention concerne ainsi particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la protéine chaperone est HSP90.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine chaperone de type Hsp90 et notamment une telle maladie chez un mammifère.
La présente invention concerne l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie appartenant au groupe suivant: les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, l'ischémie cérébrale focale, la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaques et la sclérose latérale amyotrophique, la malaria, les filarioses de Brugia et de Bancroft, la toxoplasmose, les mycoses résistantes aux traitements, l'hépatite B, l'hépatite C, le virus de l'Herpès, la dengue (ou grippe tropicale), l'atrophie musculaire spinale et bulbaire, désordres de la prolifération de cellules mésangiales, thromboses, rétinopathies, psoriasis, dégénération musculaire, maladies en oncologie, cancers.
La présente invention concerne ainsi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des maladies en oncologie.
La présente invention concerne particulièrement l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.
Parmi ces cancers, la présente invention s'intéresse tout particulièrement au traitement des tumeurs solides et au traitement de cancers résistants aux agents cytotoxiques. La présente invention concerne ainsi notamment l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers parmi lesquels les cancers du poumon, du sein et de l'ovaire, les glioblastomes, les leucémies myéloïdes chroniques, les leucémies lymphoblastiques aigûes, les cancers de la prostate, du pancréas et du colon, les mélanomes métastatiques, les tumeurs de la thyroïde et les carcinomes rénaux .
Aussi parmi les principales indications potentielles d'inhibiteurs d'Hsp90, peut-on citer, à titre non limitatif:
- les cancers du poumon « à non petites cellules », les cancers du sein, les cancers de l'ovaire ete les glioblastomes qui surexpriment EGF-R ou HER2 ;
- les mélanomes métastatiques et les tumeurs de la thyroïde qui surexpriment la forme mutée de la protéine B-Raf ;
- les cancers du sein, de la prostate, du poumon, du pancréas, du colon ou de l'ovaire qui surexpriment Akt ;
- les leucémies myéloïdes chroniques qui surexpriment Bcr-Abl ;
- les leucémies lymphoblastiques aigûes qui surexpriment Flt-3 ;
- les cancers de la prostate androgène-dépendants et androgène-indépendants ;
- les cancers du sein estrogène-dépendants et estrogène-indépendants ;
- les carcinomes rénaux qui surexpriment HIF-I a ou la protéine C-Met mutée.
La présente invention s'intéresse encore plus particulièrement au traitement du cancer du sein, du colon et des poumons.
La présente invention concerne aussi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers.
A titre de médicaments selon la présente invention destinés à la chimiothérapie de cancers, les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.
La présente invention concerne ainsi notamment les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément.
Comme exemples d'inhibiteurs connus de protéines kinases, on peut citer notamment la butyrolactone, le flavopiridol, la 2-(2-hydroxyéthylamino)-6- benzylamino-9-rnéthylpurine, l'olomucine, le Glivec ainsi que l'Iressa.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent ainsi également être avantageusement utilisés en combinaison avec des agents anti-prolifératifs : à titre d'exemples de tels agents anti-prolifératifs mais sans toutefois se limiter à cette liste, on peut citer les inhibiteurs d'aromatase, les antiestrogènes, les inhibiteurs de topoisomérase I, les inhibiteurs de topoisomérase II, les agents actifs sur les microtubules, les agents d'alkylation, les inhibiteurs d'histone désacétylase, les inhibiteurs de farnésyl transférase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibiteurs de MMP, les inhibiteurs de mTOR , les antimétabolites antinéoplastique, les composés du platine, les inhibiteurs de protéasome, comme le Bortezomib, les inhibiteurs d'Histone Déactylase (HDACs), comme le SAHA, et notamment les inhibiteurs d'HDACΘ, les composés faisant décroître l'activité des protéines kinases et également les composés anti-angiogéniques, les agonistes de la gonadoréline, les anti-androgènes, les bengamides, les biphophonates et le trastuzumab.
On peut citer ainsi à titre d'exemples, des agents anti-microtubules, comme les taxoides, les epothilones, les vinka-alkaloides, des agents d'alkylation tels que cyclophosphamide, des agents DNA-intercalant comme le cis-platinum, et l'oxaliplatine, des agents interactifs sur topoisomérase comme la camptothécine et dérivés, les anthracyclines comme l'adriamycine, des antimétabolites comme le 5- fluorouracile et dérivés et analogues.
La présente invention concerne donc des produits de formule (I) comme inhibiteurs de la chaperone Hsp90, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrogues.
La présente invention concerne particulièrement des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de HSP90.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de méthodes connues et notamment des méthodes décrites dans la littérature comme par exemple celles décrites par R.C.Larock dans: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger des groupes fonctionnels réactifs tels que par exemple des groupements hydroxy, amino, imino, thio ou carboxy, quand ceux-ci sont désirés dans le produit final mais quand leur participation n'est pas souhaitée dans les réactions de synthèse des produits de formule (I). On peut utiliser des groupes protecteurs conventionnels en accord avec les pratiques usuelles standard comme ceux décrits par exemple par T.W. Greene and P.G.M.Wuts dans "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
La partie expérimentale ci-après donne des exemples non limitatifs de produits de départ : d'autres produits de départ peuvent être trouvés dans le commerce ou préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Exemples illustrant l'invention : Les exemples dont la préparation suit illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. Tous les exemples décrits ont été caractérisés par spectroscopie RMN du proton et/ou par spectroscopie de masse, certains de ces exemples ont également été caractérisés en spectroscopie Infra Rouge.
Sauf conditions différentes spécifiquement décrites, les spectres de masse de type LC/MS, reportés dans la description des différents exemples ci-dessous, ont été effectués dans les conditions de chromatographie liquide suivantes :
Méthode A :
Colonne : ACQUITY BEH Ci8 1.7 μm 2.1 x 50 mm
Solvant : A : H2O (0.1 % acide formique) B : CH3CN (0.1 % acide formique) Température de colonne : 700C Débit : 0.7 ml/min Gradient (11 min) : de 5 à 100% B en 9 min ; 9.3 min : 5% de B
Méthode B :
Colonne : XBridge Ci8 2.5 μm 3 x 50 mm Solvant : A : H2O (0.1 % acide formique) B : CH3CN (0.1 % acide formique) Température de colonne : 700C Débit : 0.9 ml/min
Gradient (7 min) : de 5% à 100% de B en 5.3 min ; 5.5 min : 100% de B ; 6.3 min : 5% de B
Méthode C :
Colonne : ACQUITY BEH Ci8 1.7 μm 2.1 x 50 mm
Solvant : A : H2O (0.1 % acide formique) B : CH3CN (0.1 % acide formique)
Température de colonne : 50°C Débit : 1.0 ml/min
Gradient (2 min) : de 5 à 50% de B en 0.8 min ; 1.2 min : 100% de B; 1.85 min : 100% de B ; 1.95 min : 5% de B.
Exemple 1 : Synthèse du 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide.
Figure imgf000106_0001
Etape 1 : Dans un tricol de 5OmL sous argon on ajoute à température ambiante 1 ,326g de N-phénylbis(thfluorométhanesulfonimide) à une suspension de 500mg de 3-méthyl-1 H-indazol-4-ol [qui peut être préparé selon J.Med.Chem. 2000, 43(14), 2664] dans 24ml_ de dichlorométhane. Après 5 minutes d'agitation on additionne 518μl_ de triéthylamine puis 2ml_ de tétrahydrofuranne et laisse agiter durant la nuit. Le lendemain on dilue le milieu réactionnel avec du dichlorométhane, lave la phase organique avec de l'eau distillée, la sèche sur sulfate de magnésium et l'évaporé à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50 : 50 v/v). On obtient 487mg de 3-méthyl-1 H-indazol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes (identiques à WO 2005 028445 description 39 page 39 de Merck) :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.60 (s, 3 H); 7.12 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 7.44 (t, J=7.9 Hz, 1 H); 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 13.24 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode A) : Temps de rétention Tr (min) =
4.18; [M+H]+ : m/z = 281 ; [M-H]- : m/z = 279 Etape 2 : Dans un thcol de 50OmL on chauffe pendant 1 heure à 900C sous argon un mélange de 9,3g de 3-méthyl-1 H-indazol-4-yl ester de l'acide trifluoro- méthanesulfonique obtenu selon l'étape précédente, de 8,6g d'acide quinoléin-3- boronique, de 10,55g de carbonate de sodium et de 3,84g de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) dans 18OmL de toluène et 18OmL d'éthanol ainsi que 2,7mL d'eau distillée. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu repris dans 25OmL d'acétate d'éthyle est lavé avec 10OmL d'eau distillée puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient un mélange contenant le produit attendu qui est repurifié par chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50 : 50 v/v). On obtient 6,43g de 3-(3-méthyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.10 (s, 3 H); 7.11 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.45 (dd, J=8.4 et 7.0 Hz, 1 H); 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.68 (td, J=7.6 et 1.0 Hz, 1 H); 7.82 (ddd, J=8.4 et 7.0 et 1.2 Hz, 1 H); 8.06 à 8.16 (m, 2 H); 8.48 (d, J=M Hz, 1 H); 9.03 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 12.91 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) =
3.21 ; [M+H]+ : m/z = 260 ; [M-H]- : m/z = 258
Etape 3 : Dans un ballon de 50OmL on ajoute par petites portions sous argon à température ambiante 695mg d'hydrure de sodium en dispersion à 60% dans l'huile à un mélange de 3,0g de 3-(3-méthyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape précédente et de 2,55g de 2-bromo-4-fluorobenzonitrile dans 10OmL de diméthylformamide anhydre. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec 50OmL d'acétate d'éthyle et 3OmL d'eau distillée. Le solide en suspension est filtré et le filtrat décanté. La phase organique est lavée avec 10OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu regroupé avec le solide filtré précédemment est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle puis filtré. Le solide est lavé avec 3 fois 8OmL d'oxyde d'isopropyle puis séché sous vide. On obtient 4,12g de 2-bromo-4-(3-nnéthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.15 (s, 3 H); 7.38 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.58 à 7.77 (m, 2 H); 7.86 (t, J=7.6 Hz, 1 H); 8.00 à 8.21 (m, 5 H);
8.28 (s, 1 H); 8.54 (s, 1 H); 9.05 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.18; [M+H]+ : m/z = 439.
Etape 4 : Dans 7 réacteurs micro-onde de 2OmL, on charge respectivement sous argon 286mg de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzonitrile obtenu selon l'étape précédente, 300mg de trans-4- aminocyclohexanol, 29mg d'acétate de palladium, 125mg de te/t-butylate de sodium et 72mg de 1 ,1 '-bis(diphénylphosphino)ferrocène dans 15ml_ de toluène.
Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 115°C pendant 25 minutes sous agitation. Après refroidissement, on réunit les 7 milieux réactionnels et évapore à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 2 composés :
- 800mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.15 (s, 3 H); 7.35 (d, J=I Λ Hz, 1 H); 7.56 à 7.76 (m, 2 H); 7.85 (t, J=7.6 Hz, 1 H); 7.98 à 8.09 (m, 5 H); 8.13 (t, J=7.9 Hz, 2 H); 8.54 (s, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.09; [M+H]+ : m/z = 361. et 654mg de 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-benzonithle sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.23 à 1.50 (m, 4 H); 1.86 (d, J=MJQ Hz, 2 H); 1.97 (d, J=9.0 Hz, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 3.39 à 3.57 (m, 2
H); 4.54 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 5.86 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.09 (dd, J=8.4 et 1.8 Hz, 1 H); 7.15 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.32 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.61 à 7.68 (m, 2 H); 7.71 (dd, J=8.1 et 7.1 Hz, 1 H); 7.85 (ddd, J=8.4 et 6.9 et 1.3 Hz, 1 H); 7.95 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 8.10 à 8.15 (m, 2 H); 8.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.05; [M+H]+ m/z = 474.
Etape 5 : Dans un ballon de 10OmL à température ambiante sous argon à un mélange de 480mg de 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 5,15ml_ de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 12,4ml_ d'éthanol puis 2,03ml_ de soude 1 M enfin 1 ,88ml_ d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,75 heure, on verse le milieu réactionnel sur 10OmL d'eau distillée. Après extraction par 2 fois 20OmL d'acétate d'éthyle en saturant la phase aqueuse avec du chlorure de sodium, les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 10OmL d'eau distillée, 1 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le solide est lavé avec 1OmL d'éther éthylique et 1OmL d'éther diisopropylique puis séché sous vide. On obtient 437mg de 2-(frans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.18 à 1.41 (m, 4 H);
1.74 à 1.88 (m, 2 H); 1.99 à 2.08 (m, 2 H); 2.15 (s, 3 H); 3.34 à 3.44 (m, 1 H); 3.45 à 3.56 (m, 1 H); 4.53 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 6.89 (dd, J=8.3 et 2.0 Hz, 1 H); 6.98 (d, J=M Hz, 1 H); 7.18 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.62 (dd, J=8.4 et 7.2 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=7.7 Hz, 1 H); 7.77 à 7.95 (m, 4 H); 8.13 (t, J=7.2 Hz, 2 H); 8.49 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 8.54 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.07 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.86; [M+H]+ : m/z = 492.
Exemple 2 : Synthèse du 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide.
Figure imgf000110_0001
Dans un ballon de 10OmL à température ambiante sous argon à un mélange de 550mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 4 de l'exemple 1 dissous dans 7,75ml_ de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 18,6ml_ d'éthanol puis 3,05ml_ de soude 1 M enfin 2,84ml_ d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,5 heure, on verse le milieu réactionnel sur 10OmL d'eau distillée. Après extraction par 2 fois 20OmL d'acétate d'éthyle en saturant la phase aqueuse avec du chlorure de sodium, les phases organiques regroupées sont lavées avec de l'eau distillée, et une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le solide est lavé avec de l'éther diisopropylique puis séché sous vide. On obtient 493mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.16 (s, 3 H); 7.32 (d, J=IA Hz, 1 H); 7.41 (s large, 1 H); 7.64 (dd, J=8.6 et 7.1 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=IA Hz, 1 H); 7.81 à 7.91 (m, 3 H); 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.04 à 8.17 (m, 5 H); 8.55 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.07 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) =
3.65; [M+H]+ : m/z = 379 ; [M-H]-+HCOOH : m/z =423.
Exemple 3 : Synthèse du 2-(3-hydroxy-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-benzamide.
Figure imgf000110_0002
Etape 1 : Dans un ballon de 25OmL on chauffe sous argon à 900C pendant
3 heures un mélange de 2,0g de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 - yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1 , de 684mg de 3- aminopropanol, de 4,45g de carbonate de césium, de 316mg de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 102mg d'acétate de palladium dans 15OmL de dioxanne. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 1 ,1g de 2-(3- hydroxy-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzonithle sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.79 (quin, J=6.4 Hz, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 3.31 à 3.39 (m, 2 H); 3.52 à 3.58 (m, 2 H); 4.65 (t, J=5.0 Hz, 1 H); 6.42 (t, J=5.3 Hz, 1 H); 7.05 à 7.12 (m, 2 H); 7.32 (dd, J=IA et 0.5 Hz, 1 H); 7.61 à 7.68 (m, 2 H); 7.68 à 7.73 (m, 1 H); 7.85 (ddd, J=8.4 et 7.0 et 1.5 Hz, 1 H); 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.12 (t, J=8.1 Hz, 2 H); 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 4.26; [M+H]+ : m/z = 434 ; [M-H]- : m/z = 432.
Etape 2 : Dans un ballon de 5OmL à température ambiante sous argon à un mélange de 500mg de 2-(3-hydroxy-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-benzonithle obtenu selon l'étape précédente dans 5,85mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 14mL d'éthanol puis 2,31 mL de soude 1 M enfin 2,15mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,75 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 15OmL d'eau distillée. Après extraction par 2 fois 15OmL d'acétate d'éthyle en saturant la phase aqueuse avec du chlorure de sodium, les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 10OmL d'eau distillée, puis une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le solide est lavé avec de l'éther diisopropylique et de l'éther éthylique puis séché sous vide. On obtient 500mg de 2-(3-hydroxy-propylamino)-4-(3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.78 (quin, J=6.5 Hz, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 3.21 à 3.29 (m, 2 H); 3.50 à 3.58 (m, 2 H); 4.55 (t, J=5.0 Hz, 1 H); 6.93 (dd, J=8.3 et 2.0 Hz, 1 H); 6.99 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.17 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.62 (dd, J=8.6 et 7.1 Hz, 1 H) ; 7.71 (t, J=7.9 Hz, 1 H); 7.76 à 8.01 (m, 4 H); 8.13 (t, J=7.3 Hz, 2 H); 8.47 (t, J=5.1 Hz, 1 H); 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.83; [M+H]+ : m/z = 452.
Exemple 4 : Synthèse du 2-[2-(4-hydroxy-1 -méthyl-pipéridin-4-yl)-éthylamino]-4- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide.
Figure imgf000112_0001
Etape 1 : Dans un tricol de 10OmL on chauffe sous argon à 900C pendant 2,5 heures un mélange de 0,80g de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-
1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1 , de 576mg de 4-(2- aminoéthyl)-1 -méthyl-4-pipéridinol, de 1 ,78g de carbonate de césium, de 126mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 41 mg d'acétate de palladium dans 6OmL de dioxanne. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et filtré sur clarcel. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient de méthanol et de dichlorométhane (de 10 : 90 à 20 : 80 v/v). On obtient 817mg de 2-[2-(4-hydroxy-1 -méthyl-pipéridin-4-yl)-éthylamino]-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3- yl-indazol-1-yl)-benzonitrile sous forme d'un solide beige utilisé sans autre caractérisation à l'étape suivante.
Etape 2 : Dans un ballon de 10OmL à température ambiante sous argon à un mélange de 817mg de 2-[2-(4-hydroxy-1 -méthyl-pipéridin-4-yl)-éthylamino]-4- (3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 8,OmL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 19,2mL d'éthanol puis 3,16ml_ de soude 1 M enfin 2,95ml_ d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,75 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 15OmL d'eau distillée. Après extraction par 2 fois 20OmL d'acétate d'éthyle en saturant la phase aqueuse avec du chlorure de sodium, les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 15OmL d'eau distillée, puis une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15- 40μm) en éluant avec un mélange de méthanol ammoniacal 7N et de dichlorométhane (10 : 90 v/v). On obtient 444mg de 2-[2-(4-hydroxy-1 -méthyl- pipéridin-4-yl)-éthylamino]-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.54 (t, J=5.1 Hz, 4 H); 1.66 à 1.78 (m, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 2.15 (s, 3 H); 2.21 à 2.32 (m, 2 H); 2.33 à 2.44 (m, 2 H); 3.22 à 3.29 (m, 2 H); 4.20 (s, 1 H); 6.92 (dd, J=8.6 et 2.0 Hz, 1 H); 6.99 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.17 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=6.6 Hz, 1 H); 7.61 (dd, J=8.6 et 7.1 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 7.78 à 7.93 (m, 3 H); 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.13 (t, J=7.2 Hz, 2 H); 8.40 (t, J=5.0 Hz, 1 H); 8.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.65; [M+H]+ : m/z = 535 ; [M-H]- : m/z =533.
Exemple 5 : Synthèse du 2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-4-(3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide.
Figure imgf000113_0001
Etape 1 : Dans un ballon de 10OmL on chauffe sous argon à 900C pendant
3,5 heures un mélange de 350mg de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1 , de 142mg de 1 - amino-2-méthyl-propan-2-ol, de 779mg de carbonate de césium, de 55mg de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 18mg d'acétate de palladium dans 28ml_ de dioxanne. Le milieu réactionnel est dilué avec 15OmL d'acétate d'éthyle et filtré sur clarcel. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 300mg de 2-(2-hydroxy-2- méthyl-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 (s, 6 H); 2.14 (s, 3 H); 3.22 (d, J=5.6 Hz, 2 H); 4.80 (s, 1 H); 5.80 (t, J=5.4 Hz, 1 H); 7.09 (dd, J=8.3 et 2.0 Hz, 1 H); 7.24 (d, J= 1.7 Hz, 1 H); 7.32 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.57 à 7.76 (m, 3 H); 7.85 (ddd, J=8.4 et 7.0 et 1.5 Hz, 1 H); 8.01 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.12 (t, J=7.8 Hz, 2 H); 8.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.05 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.07; [M+H]+ : m/z = 448 ; [M-H]- : m/z = 446. Etape 2 : Dans un ballon de 5OmL à température ambiante sous argon à un mélange de 281 mg de 2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-4-(3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonithle obtenu selon l'étape précédente dans 6,OmL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 7,7mL d'éthanol puis 1 ,26mL de soude 1 M enfin 1 ,17mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,75 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 15OmL d'eau distillée. Après extraction par 2 fois 20OmL d'acétate d'éthyle en saturant la phase aqueuse avec du chlorure de sodium, les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 15OmL d'eau distillée, puis une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le solide résiduel est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé avec de l'éther éthylique et séché sous vide. On obtient 285mg de 2-(2-hydroxy-2- méthyl-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 (s, 6 H); 2.14 (s, 3 H); 3.10 (d, J=5.1 Hz, 2 H); 4.58 (s, 1 H); 6.89 (dd, J=8.3 et 2.0 Hz, 1 H); 6.99 (d,
J=2.0 Hz, 1 H); 7.13 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=IA Hz, 1 H); 7.56 à 7.66 (m, 1 H); 7.71 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 7.75 à 7.92 (m, 3 H); 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.13 (t, J=7.3 Hz, 2 H); 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.64 (t, J=5.0 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.90; [M+H]+ : m/z = 466 ; [M-H]- : m/z = 464.
Exemple 6 : Synthèse du 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(2,2,6,6- tétraméthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzamide.
Figure imgf000115_0001
Etape 1 : Dans un ballon de 10OmL on chauffe sous argon à 900C pendant
5 heures un mélange de 350mg de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol- 1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1 , de 273mg de 4-amino- 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine, de 779mg de carbonate de césium, de 55mg de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 18mg d'acétate de palladium dans 26ml_ de dioxanne. Le milieu réactionnel est dilué avec 15OmL d'acétate d'éthyle et filtré sur clarcel. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol ammoniacal 7N et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 368mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-(2,2,6,6-tétraméthyl-pipéridin-4- ylamino)-benzonithle sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.08 (s, 6 H); 1.15 à 1.21 (m, 2 H); 1.22 (s, 6 H); 1.91 (dd, J=12.1 et 3.1 Hz, 2 H); 2.13 (s, 3 H); 3.92 à 4.06 (m, 1 H); 5.84 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.12 (dd, J=8.4 et 1.8 Hz, 1 H); 7.25 (d, J=M Hz, 1 H); 7.32 (d, J=6.6 Hz, 1 H); 7.63 (dd, J=8.6 et 7.1 Hz, 1 H); 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.71 (ddd, J=8.1 et 7.0 et 1.0 Hz, 1 H); 7.85 (ddd, J=8.5 et 6.9 et 1.5 Hz, 1 H); 8.00 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.12 (t, J=I.5 Hz, 2 H); 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.84; [M+H]+ : m/z = 515. Etape 2 : Dans un ballon de 5OmL à température ambiante sous argon à un mélange de 338mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(2,2,6,6- tétraméthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 1 OmL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 1 OmL d'éthanol puis 1 ,32mL de soude 1 M enfin 1 ,24mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 1 ,5 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 10OmL d'eau distillée. Après extraction par 2 fois 20OmL d'acétate d'éthyle en saturant la phase aqueuse avec du chlorure de sodium, les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 15OmL d'eau distillée, puis une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. On obtient 320mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2- (2,2,6,6-tétraméthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.03 (t, J=12.0 Hz, 2 H); 1.08 (s, 6 H); 1.23 (s, 6 H); 1.98 (dd, J=12.2 et 2.9 Hz, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 3.78 à 3.88 (m, 1 H); 6.92 (dd, J=8.4 et 2.1 Hz, 1 H); 7.11 (d, J=M Hz, 1 H); 7.18 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=6.6 Hz, 1 H); 7.60 (dd, J=8.6 et 7.1 Hz, 1 H); 7.67 à 7.74 (m, 1 H); 7.79 à 7.92 (m, 3 H); 7.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.13 (t, J=7.2 Hz, 2 H); 8.41 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 8.54 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.72; [M+H]+ : m/z = 533.
Exemple 7 : Synthèse du 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(tétrahydro- pyran-4-ylamino)-benzamide.
Figure imgf000117_0001
Etape 1 : Dans un tricol de 5OmL on chauffe sous argon à 900C pendant 4 heures un mélange de 250mg de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 - yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1 , de 115mg de 4- aminotétrahydropyranne, de 556mg de carbonate de césium, de 40mg de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 13mg d'acétate de palladium dans 2OmL de dioxanne. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et filtré sur clarcel. Le filtrat est lavé avec de l'eau distillée puis une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et évaporé à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (2 : 98 v/v). On obtient 185mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(tétrahydro-pyran-4- ylamino)-benzonitrile sous forme d'un solide utilisé sans autre caractérisation à l'étape suivante.
Etape 2 : Dans un ballon de 5OmL à température ambiante sous argon à un mélange de 185mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(tétrahydro- pyran-4-ylamino)-benzonithle obtenu selon l'étape précédente dans 2mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 4,8mL d'éthanol puis 0,81 mL de soude 1 M enfin 0,74mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,5 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 10OmL d'eau distillée. Après extraction par de l'acétate d'éthyle, les phases organiques regroupées sont lavées avec de l'eau distillée, puis une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (90 : 10 v/v). On obtient 150mg de 4-(3- méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.36 à 1.52 (m, 2 H); 1.92 à 2.04 (m, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 3.41 à 3.55 (m, 2 H); 3.61 à 3.77 (m, 1 H); 3.84 (dt, J=11.7 et 3.9 Hz, 2 H); 6.91 (dd, J=8.4 et 2.1 Hz, 1 H); 7.04 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.22 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=IA Hz, 1 H); 7.62 (dd, J=8.6 et 7.1 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=7.9 Hz, 1 H); 7.78 à 8.01 (m, 4 H); 8.06 à 8.18 (m, 2 H); 8.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 8.62 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.94; [M+H]+ : m/z = 478.
Exemple 8 : Synthèse du 2-(2-fluoro-éthylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-benzamide.
Figure imgf000118_0001
Etape 1 : Dans un tricol de 5OmL on chauffe sous argon à 1000C pendant 20 heures un mélange de 250mg de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-
1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1 , de 113mg de chlorhydrate de 2-fluoroéthylamine, de 556mg de carbonate de césium, de 40mg de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, de 160μl_ de triéthylamine et de
13mg d'acétate de palladium dans 2OmL de dioxanne. Le milieu réactionnel est versé sur 10OmL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 5OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63μm) en éluant avec un mélange d'éthanol et de dichlorométhane (1 : 99 v/v). On obtient 160mg de 2-(2- fluoro-éthylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonithle sous forme d'un solide amorphe utilisé sans autre caractérisation à l'étape suivante.
Etape 2 : Dans un tricol de 25mL à température ambiante sous argon à un mélange de 160mg de 2-(2-fluoro-éthylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-benzonithle obtenu selon l'étape précédente dans 2,5mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 4,OmL d'éthanol puis 0,72ml_ de soude 1 M enfin 0,7OmL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,25 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 10OmL d'eau distillée. Après extraction avec 3 fois 5OmL d'acétate d'éthyle, les phases organiques regroupées sont lavées avec 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (40-63μm) en éluant avec un mélange d'éthanol et de dichlorométhane (4 : 96 v/v). On obtient 125mg de 2-(2-fluoro- éthylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide sous forme d'un solide beige amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.14 (s, 3 H); 3.56 (dt, J=32.5 et 4.6 Hz, 2 H); 4.67 (dt, J=47.7 et 4.6 Hz, 2 H); 6.97 (d, J=IA Hz, 1 H); 7.05 (s, 1 H); 7.25 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.61 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=7.5 Hz, 1 H); 7.76 à 7.89 (m, 2 H); 7.90 à 8.04 (m, 2 H); 8.13 (t, J=7.2 Hz, 2 H); 8.53 (d, J= 1.2 Hz, 1 H); 8.70 (t, J=5.4 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.94; [M+H]+ : m/z = 440 ; [M-H]- : m/z = 438.
Exemple 9 : Synthèse du 3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-(3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-pyhdine-2-carboxamide.
Figure imgf000119_0001
Etape 1 : Dans 3 réacteurs micro-ondes de 2OmL, on charge respectivement sous argon 600mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 475mg de 2- amino-2-méthyl-propan-2-ol, 1 ,18g de carbonate de potassium dans 9mL de diméthylsulfoxide. Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 115°C pendant 1 heure sous agitation. Après refroidissement, on regroupe les 3 réactions, dilue avec 20OmL d'acétate d'éthyle et lave la phase organique avec 10OmL d'eau distillée. La phase aqueuse est réextraite avec 20OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 15OmL d'eau distillée, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50 : 50 v/v). On obtient 768mg de 5-fluoro-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-pyridine-2-carbonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.14 (s, 6 H); 3.16 (d, J=5.9 Hz, 2 H); 4.67 (s, 1 H); 6.21 (s large, 1 H); 7.36 (dd, J=MJQ et 2.4 Hz, 1 H); 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.58; [M+H]+ : m/z = 210 ; [M-H]- : m/z = 208.
Etape 2 : Dans un ballon de 5OmL sous argon, on ajoute à température ambiante par petites portions 58mg d'une dispersion à 60% dans l'huile d'hydrure de sodium à une solution de 250mg de 3-(3-méthyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape 2 de l'exemple 1 dans 1 OmL de diméthylformamide anhydre. Après agitation à température ambiante pendant 0,5 heure, on additionne 222mg de 5-fluoro-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-pyridine-2-carbonithle obtenu selon l'étape précédente et maintient le milieu réactionnel encore pendant 0,25 heure à température ambiante puis chauffe à 500C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel après refroidissement à température ambiante est dilué avec 20OmL d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec 2 fois 10OmL d'eau distillée puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu solide est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé avec 1 OmL d'éther éthylique puis 2OmL d'oxyde d'isopropyle et séché sous vide. On obtient 360mg de 3-(2-hydroxy-2-méthyl- propylamino)-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-pyhdine-2-carbonithle sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 (s, 6 H); 2.15 (s, 3 H); 3.25 à 3.29 (m, 2 H); 4.81 (s, 1 H); 6.30 (t, J=5.7 Hz, 1 H); 7.35 (d, J=I Λ Hz, 1
H); 7.61 à 7.75 (m, 2 H); 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.85 (td, J=7.6 et 1.3 Hz, 1 H); 8.07 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.13 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 8.36 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 9.05 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.01 ; [M+H]+ : m/z = 449 ; [M-H]- : m/z = 447. Etape 3 : Dans un ballon de 5OmL à température ambiante sous argon à un mélange de 355mg de 3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-(3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-pyhdine-2-carbonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 4,2ml_ de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 1 OmL d'éthanol puis 1 ,6mL de soude 1 M enfin 1 ,5mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,75 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 15OmL d'eau distillée et sature avec du chlorure de sodium solide. Après extraction avec 2 fois 20OmL d'acétate d'éthyle, les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 10OmL d'eau distillée, puis par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu solide est trituré dans 1OmL d'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé avec 1 OmL d'éther éthylique et séché sous vide. On obtient 300mg de 3-(2- hydroxy-2-méthyl-propylamino)-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-pyhdine- 2-carboxamide sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 (s, 6 H); 2.16 (s, 3
H); 3.13 à 3.21 (m, 2 H); 4.64 (s, 1 H); 7.33 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.41 (s large, 1 H); 7.51 (s, 1 H); 7.65 (t, J=7.7 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=7.6 Hz, 1 H); 7.85 (t, J=7.6 Hz, 1 H); 8.00 (d, J=8.1 Hz, 2 H); 8.13 (d, J=7.6 Hz, 2 H); 8.19 (s, 1 H); 8.54 (s, 1 H); 8.92 (t, J=5.4 Hz, 1 H); 9.06 (s, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) =
4.02; [M+H]+ : m/z = 467.
Exemple 10 : Synthèse du 5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(tétrahydro- pyran-4-ylamino)-pyhdine-2-carboxamide.
Figure imgf000122_0001
Etape 1 : Dans un réacteur micro-ondes de 2OmL, on charge successivement sous argon 410mg de 2-cyano-3,5-difluoropyridine, 483mg de chlorhydrate de 4-aminotétrahydropyranne, 809mg de carbonate de potassium et 490μl_ de triéthylamine dans 6,1 mL de diméthylsulfoxide. Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 115°C pendant 1 heure sous agitation. Après refroidissement, on dilue le milieu réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et lave la phase organique avec de l'eau distillée puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (60 : 40 v/v). On obtient 160mg de 5-fluoro-3-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)- pyridine-2-carbonithle sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (500MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.55 à 1.68 (m, 2 H) ; 1.78 (dd, J=12.5 et 2.2 Hz, 2 H) ; 3.40 (td, J=11.7 et 1.5 Hz, 2 H); 3.56 à 3.69 (m, 1 H); 3.87 (dd, J=11.5 et 2.7 Hz, 2 H); 6.48 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.40 (dd, J=12.0 et 2.2 Hz, 1 H); 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1 H). Etape 2 : Dans un tricol de 5OmL sous argon, on ajoute à température ambiante 43mg d'une dispersion à 60% dans l'huile d'hydrure de sodium à un mélange de 185mg de 3-(3-méthyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape 2 de l'exemple 1 dans 1 OmL de diméthylformamide anhydre. Après agitation à température ambiante pendant 0,5 heure à 300C, on additionne à cette température 158mg de 5-fluoro-3-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)-pyhdine-2- carbonitrile obtenu selon l'étape précédente puis on chauffe le milieu réactionnel à 500C pendant la nuit. Le milieu réactionnel après refroidissement à température ambiante est additionné d'un peu d'éthanol et d'acétate d'éthyle puis l'ensemble évaporé à sec sous vide. On obtient 325mg de 5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-3-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)-pyhdine-2-carbonitrile sous forme d'un solide utilisé tel quel pour l'étape suivante sans autre purification et caractérisation. Etape 3 : Dans un ballon de 5OmL à température ambiante sous argon à un mélange de 325mg de 5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(tétrahydro- pyran-4-ylamino)-pyhdine-2-carbonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 3,5ml_ de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 8,5ml_ d'éthanol puis 1 ,4ml_ de soude 1 M enfin 1 ,3ml_ d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,75 heure, on dilue le milieu réactionnel avec de l'eau distillée. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, et la phase organique est lavée avec de l'eau distillée, puis par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane (70 : 30 v/v). On obtient 217mg de 5-(3-méthyl-4-quinoléin-3- yl-indazol-1 -yl)-3-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)-pyridine-2-carboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.39 à 1.54 (m, 2 H); 1.99 (dd, J=13.4 et 2.4 Hz, 2 H); 2.16 (s, 3 H); 3.51 (dd, J=12.5 et 2.2 Hz, 2 H); 3.72 à 3.82 (m, 1 H); 3.85 (dt, J=11.7 et 3.8 Hz, 2 H); 7.33 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.50 (s large, 1 H); 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 7.66 (dd, J=8.6 et 7.1 Hz, 1 H); 7.71 (td, J=7.5 et 1.1 Hz, 1 H); 7.86 (ddd, J=8.5 et 6.9 et 1.5 Hz, 1 H); 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.06 (s large, 1 H); 8.09 à 8.16 (m, 2 H); 8.22 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.53 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 8.85 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) =
4.16; [M+H]+ : m/z = 479 ; [M-H]-+HCOOH : m/z = 523.
Exemple 11 : Synthèse du frans-4-[2-carbamoyl-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-phénylamino]-cyclohexyl ester de l'acide amino-acétique.
Figure imgf000124_0001
Etape 1 : Dans un tricol de 50OmL on agite sous argon à température ambiante pendant 20 heures un mélange de 175mg de 2-(frans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide obtenu selon l'exemple 1 , de 125mg d'acide te/t-butoxycarbonylamino-acétique, de 87mg de 4-diméthylaminopyhdine, de 124μl_ de N,N-diisopropyléthylamine et de 234mg de o-[(éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino]-N,N,N',N'-tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TOTU) dans 2OmL de dichloromethane et 2mL de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide. Au résidu on additionne goutte à goutte, 25mL d'eau distillée sous agitation vigoureuse puis on extrait avec 3 fois 5OmL de dichloromethane. Les phases organiques réunies sont lavées avec 3 fois 25mL d'eau distillée, 3 fois 25mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (40- 63μm) en éluant avec un gradient d'éthanol et de dichloromethane (de 1 : 99 à 2 : 98 v/v). On obtient 190mg de frans-4-[2-carbamoyl-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-phénylamino]-cyclohexyl ester de l'acide te/t-butoxycarbonylamino- acétique sous forme d'un solide orangé amorphe utilisé à l'étape suivante sans autre caractérisation.
Etape 2 : Dans un tricol de 25mL on additionne goutte à goutte à 00C sous argon 2,5mL d'acide trifluoroacétique à un mélange de 190mg de trans-4-[2- carbamoyl-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-phénylamino]-cyclohexyl ester de l'acide te/t-butoxycarbonylamino-acétique obtenu selon l'étape précédente dans 5mL de dichloromethane. Après agitation à 00C pendant 30 minutes, on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante et agite encore pendant 1 heure. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et on additionne goutte à goutte 1 OmL d'eau distillée au résidu sous agitation vigoureuse. La phase aqueuse est amenée à pH 7-8 avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et extraite avec 2 fois 25mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 1 OmL d'eau distillée, 1 OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu solide est trituré dans 5mL d'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé avec de l'oxyde d'isopropyle et séché sous vide. On obtient 140mg de frans-4-[2-carbamoyl-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 - yl)-phénylamino]-cyclohexyl ester de l'acide amino-acétique sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.30 à 1.48 (m, 2 H); 1.47 à 1.62 (m, 2 H); 1.73 (s large, 2 H); 1.93 (d, J=9.3 Hz, 2 H); 2.07 (d, J=11.7 Hz, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 3.24 (s large, 2 H); 3.41 à 3.57 (m, 1 H); 4.75 (t, J=8.8 Hz, 1 H); 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.01 (s large, 1 H); 7.19 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.62 (t, J=7.7 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=7.3 Hz, 1 H); 7.75 à 8.02 (m, 4 H); 8.13 (t, J=6.8 Hz, 2 H); 8.43 à 8.62 (m, 2 H); 9.06 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.73; [M+H]+ : m/z = 549.
Exemple 12: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1- yl]-2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide.
Figure imgf000125_0001
Etape 1 : Dans un autoclave on maintient pendant 16 heures à 500C sous 2 bars de pression de monoxyde de carbone un mélange de 7,045g de 3-méthyl- 1 H-indazol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 1 , de 1 ,129g d'acétate de palladium, de 2,074g de 1 ,3- bis(diphénylphosphino)propane et de 3,51 mL de triéthylamine dans 34ml_ de méthanol et 78ml_ de diméthylformannide. Après purge à l'argon, on évapore le milieu réactionnel à sec sous vide. Le résidu est repris dans 20OmL de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 2 fois 10OmL d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). Le produit obtenu est rechromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (40 : 60 v/v). On obtient 3,33g d'ester de méthyle de l'acide 3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.59 (s, 3 H); 3.91 (s, 3 H); 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1 H); 7.61 (d, J=IA Hz, 1 H); 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 13.02 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS Méthode B) : Temps de rétention Tr (min) =
2.99; [M+H]+ : m/z = 191 ; [M-H]- : m/z = 189.
Etape 2 : Dans un ballon de 25OmL on additionne par petites portions sous argon à température ambiante 1 ,05g d'une dispersion à 60% dans l'huile d'hydrure de sodium à un mélange de 3,32g d'ester de méthyle de l'acide 3- méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente et de 3,84g de 2-bromo-4-fluorobenzonitrile dans 12OmL de diméthylformamide anhydre. On laisse agiter pendant 1 ,5 heure puis on dilue le milieu réactionnel avec 50OmL d'acétate d'éthyle puis on additionne 2OmL d'eau distillée. Après décantation, la phase aqueuse est réextraite avec 50OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées 2 fois avec de l'eau distillée puis par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le solide obtenu est filtré et lavé avec 4 fois 10OmL d'oxyde d'isopropyle et séché sous vide. On obtient 4,4g d'ester de méthyle de l'acide 1 -(3-bromo-4-cyano-phényl)-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.66 (s, 3 H); 3.95 (s, 3 H); 7.65 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.79 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.21 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.25 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.13; [M+H]+ : m/z = 370
Etape 3 : Dans un ballon de 25OmL on chauffe sous argon à 900C pendant 5 heures un mélange de 2,0g d'ester de méthyle de l'acide 1-(3-bromo-4-cyano- phényl)-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 1 ,244g de frans-4-aminocyclohexanol, de 5,28g de carbonate de césium, de 375mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 121 mg d'acétate de palladium dans 15OmL de dioxanne. Le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et filtré sur clarcel. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 445mg d'ester de méthyle de l'acide 1 -[4-cyano-3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3- méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'une résine dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.16 à 1.49 (m, 4 H); 1.84 (d, J=13.7 Hz, 2 H); 1.94 (d, J=12.2 Hz, 2 H); 2.66 (s, 3 H); 3.35 à 3.58 (m, 2 H); 3.95 (s, 3 H); 4.52 (d, J=4.6 Hz, 1 H); 5.85 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.01 (dd, J=8.3 et 2.0 Hz, 1 H); 7.10 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 7.59 (dd, J=8.4 et 7.2 Hz, 1 H); 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.74 (d, J=6.6 Hz, 1 H); 8.05 (d, J=8.6 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 4.21 ; [M+H]+ : m/z = 405 ; [M-H]- : m/z = 403. Etape 4 : Dans un ballon de 5OmL on agite sous argon à température ambiante pendant 4 heures 438mg de d'ester de méthyle de l'acide 1 -[4-cyano-3- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente et 3,3mL de soude 1 M dans un mélange de 11 mL de dioxanne, 5mL de méthanol et 3mL d'eau distillée. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris avec 1 OmL d'eau distillée et acidifié par 7mL d'acide chlorhydrique 1 N. La solution est saturée avec du chlorure de sodium solide, extraite avec 2 fois 5OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le solide est filtré, lavé avec de l'oxyde d'isopropyle et séché sous vide. On obtient 380mg d'acide 1 -[4-cyano-3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-méthyl- 1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.20 à 1.50 (m, 4 H); 1.85 (d, J= 11.2 Hz, 2 H); 1.95 (d, J= 11.5 Hz, 2 H); 2.68 (s, 3 H); 3.38 à 3.55 (m, 2 H); 4.53 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 5.84 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.01 (dd, J=8.4 et 1.8 Hz, 1 H); 7.10 (d, J=1.5 Hz, 1 H); 7.57 (dd, J=8.4 et 7.2 Hz, 1 H); 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.71 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 8.01 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 13.26 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 3.59; [M+H]+ : m/z = 391 ; [M-H]- : m/z = 389. Etape 5 : Dans un ballon de 10OmL on agite pendant 1 nuit à température ambiante sous atmosphère d'argon un mélange de 376mg d'acide 1-[4-cyano-3- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 128mg de 4-fluoro-o-phénylènediamine, de 347mg de tétrafluoroborate de o-((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)- N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU) et de 185μL de diisopropyléthylamine dans 5OmL de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris par 20OmL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 2 fois 5OmL d'eau distillée, avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (80 : 20 v/v). On obtient 253mg de (2-amino- 4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 1 -[4-cyano-3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)- phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 à 1.48 (m, 4 H);
1.85 (d, J=12.7 Hz, 2 H); 1.96 (d, J=12.2 Hz, 2 H); 2.58 (s, 3 H); 3.37 à 3.58 (m, 2 H); 4.54 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 5.29 (s large, 2 H); 5.87 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 6.41 (td, J=8.4 et 2.9 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=11.2 et 2.9 Hz, 1 H); 7.05 (dd, J=8.4 et 1.8 Hz, 1 H); 7.11 (d, J=1.5 Hz, 1 H); 7.33 (dd, J=8.6 et 6.4 Hz, 1 H); 7.50 à 7.67 (m, 3 H); 7.96 (d, J=9.0 Hz, 1 H); 9.73 (s, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) =
0.88 ; [M+H]+ : m/z = 499; [M-H]- : m/z = 497.
Etape 6 : Dans 2 réacteurs micro-ondes de 2OmL, on charge respectivement sous argon 120mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 1 -[4-cyano-3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4- carboxylique obtenu selon l'étape précédente dans 12ml_ d'acide acétique glacial. Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 115°C pendant 1 heure sous agitation. Après refroidissement, on regroupe les 2 réactions, dilue le milieu réactionnel avec 4OmL de méthanol et rajoute 5mL de soude 1 M. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, on évapore à sec sous vide et reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau distillée puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé avec de l'oxyde d'isopropyle et séché sous vide. On obtient 214mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1 -yl]-2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)- benzonitrile sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 à 1.50 (m, 4 H); 1.86 (d, J=13.9 Hz, 2 H); 1.96 (d, J=11.0 Hz, 2 H); 2.47 (s, 3 H); 3.37 à 3.58 (m, 2 H); 4.59 (d, J=4.4 Hz, 1 H); 5.94 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.01 à 7.20 (m, 3 H); 7.34 à 7.83 (m, 5 H); 8.01 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 13.09 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 3.67 ; [M+H]+ : m/z = 481 ; [M-H]- : m/z = 479.
Etape 7 : Dans un ballon de 5OmL à température ambiante sous argon à un mélange de 212mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1 -yl]- 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 3,5mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 7mL d'éthanol puis
0,89mL de soude 1 M enfin 0,85mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,75 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 10OmL d'eau distillée. On extrait 2 fois avec 20OmL d'acétate d'éthyle après saturation de la phase aqueuse par du chlorure de sodium solide, et les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 10OmL d'eau distillée, puis par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle, filtré et lavé avec 1OmL d'oxyde d'isopropyle. On obtient 210mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1 -yl]-2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)- benzamide sous forme d'un solide ambre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.20 à 1.43 (m, 4 H); 1.78 à 1.89 (m, 2 H); 2.00 à 2.07 (m, 2 H); 2.49 (s masqué, 3 H); 3.34 à 3.45 (m, 1 H); 3.45 à 3.57 (m, 1 H); 4.53 (d, J=3.9 Hz, 1 H); 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 6.98 (s, 1 H); 7.02 à 7.30 (m, 2 H); 7.38 (s large, 1 H); 7.56 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 7.57 à 7.61 (m, 1 H); 7.64 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.89 (s large, 1 H); 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 8.49 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 13.02 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.67; [M+H]+ : m/z = 499 ; [M-H]- : m/z = 497.
Exemple 13: Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol- 1 -yl]-2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-benzamide.
Figure imgf000130_0001
Etape 1 : Dans un ballon de 25OmL on chauffe sous argon à 900C pendant 3,5 heures un mélange de 2,0g d'ester de méthyle de l'acide 1 -(3-bromo-4-cyano- phényl)-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 12, de 963mg de 1 -amino-2-méthylpropan-2-ol, de 5,28g de carbonate de césium, de 375mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 121 mg d'acétate de palladium dans 15OmL de dioxanne. Le milieu réactionnel après refroidissement est dilué avec 20OmL d'acétate d'éthyle et filtré sur clarcel. Le filtrat est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (40 : 60 v/v). On obtient 1 ,4g d'ester de méthyle de l'acide 1 -[4-cyano-3-(2-hydroxy-2- méthyl-propylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.20 (s, 6 H); 2.65 (s, 3 H); 3.20 (d, J=5.6 Hz, 2 H); 3.95 (s, 3 H); 4.79 (s, 1 H); 5.80 (t, J=5.6 Hz, 1 H); 7.02 (dd, J=1.9 et 8.5 Hz, 1 H); 7.19 (d, J=1.9 Hz, 1 H); 7.58 (dd, J=7.3 et 8.6 Hz, 1 H); 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1 H); 7.74 (dd, J=0.7 et 7.3 Hz, 1 H); 8.12 (dd, J=0.7 et 8.6 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.02; [M+H]+ : m/z = 379 ; [M-H]- : m/z = 377.
Etape 2 : Dans un ballon de 25OmL on agite pendant 4 heures à température ambiante sous argon, 1 ,39g d'ester de méthyle de l'acide 1 -[4-cyano-
3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente dissout dans un mélange de 3OmL de dioxanne, de 18mL de méthanol et de 10,2mL d'eau distillée avec 11 ,25mL de soude 1 M. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu repris par 5OmL d'eau distillée est acidifié avec 2OmL d'acide chlorhydrique 1 N. La phase aqueuse est extraite avec 20OmL d'acétate d'éthyle et la phase organique lavée avec 2 fois
5OmL d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium est évaporée à sec sous vide.
On obtient 1 ,3g d'acide 1-[4-cyano-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-phényl]-3- méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.20 (s, 6 H); 2.68 (s, 3 H); 3.20 (d, J=5.5 Hz, 2 H); 4.79 (s, 1 H); 5.78 (t, J=5.5 Hz, 1 H); 7.03 (dd, J= 1.9 et 8.4 Hz, 1 H); 7.19 (d, J=1.9 Hz, 1 H); 7.56 (dd, J=7.2 et 8.5 Hz, 1 H); 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 7.71 (d, J=7.2 Hz, 1 H); 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1 H); 13.28 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.80; [M+H]+ : m/z = 365 ; [M-H]- : m/z = 363.
Etape 3 : Dans un ballon de 25OmL on agite pendant 1 nuit à température ambiante sous atmosphère d'argon un mélange de 1 ,3g d'acide 1-[4-cyano-3-(2- hydroxy-2-méthyl-propylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 472mg de 4-fluoro-o-phénylènediamine, de 1 ,287g de tétrafluoroborate de o-((éthoxycarbonyl)cyanométhylèneamino)- N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU) et de 685μl_ de diisopropyléthylamine dans 15OmL de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris par 20OmL d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 2 fois 5OmL d'eau distillée, avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (80 : 20 v/v). On obtient 1 ,33g de (2-amino-4- fluoro-phényl)-amide de l'acide 1 -[4-cyano-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)- phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 (s, 6 H); 2.58 (s, 3 H); 3.21 (d, J=5.6 Hz, 2 H); 4.80 (s, 1 H); 5.29 (s large, 2 H); 5.79 (t, J=5.6 Hz, 1 H); 6.41 (td, J=2.8 et 8.5 Hz, 1 H); 6.57 (dd, J=2.8 et 11.1 Hz, 1 H); 7.06 (dd, J= 1.8 et 8.4 Hz, 1 H); 7.21 (d, J=1.8 Hz, 1 H); 7.33 (dd, J=6.4 et 8.8 Hz, 1 H); 7.53 à 7.62 (m, 2 H); 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 8.03 (dd, J=1.5 et 7.8 Hz, 1 H); 9.73 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.90; [M+H]+ : m/z = 473 ; [M-H]- : m/z = 471.
Etape 4 : Dans 10 réacteurs micro-ondes de 2OmL, on charge respectivement sous argon 114mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 1 -[4-cyano-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-phényl]-3-méthyl-1 H-indazole-4- carboxylique obtenu selon l'étape précédente dans 13mL d'acide acétique glacial. Après 30 secondes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est chauffé à 115°C pendant 45 minutes sous agitation. Après refroidissement, on regroupe les 10 réactions et évapore à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (70 : 30 v/v). On obtient 966mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H- benzimidazol-2-yl)-3-nnéthyl-indazol-1 -yl]-2-(2-hydroxy-2-nnéthyl-propylannino)- benzonithle sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 (s, 6 H); 2.49 (s, 3
H); 3.22 (d, J=5.6 Hz, 2 H); 4.80 (s, 1 H); 5.80 (t, J=5.6 Hz, 1 H); 7.08 (dd, J= 1.9 et 8.5 Hz, 1 H); 7.10 à 7.16 (m, 1 H); 7.24 (d, J=1.9
Hz, 1 H); 7.41 à 7.50 (m, 1 H); 7.58 (d, J=7.2 Hz, 1 H); 7.62 à 7.70 (m, 3 H); 8.06 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 13.04 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) =
0.86; [M+H]+ : m/z = 455 ; [M-H]- : m/z = 453.
Etape 5 : Dans un ballon de 10OmL à température ambiante sous argon à un mélange de 955mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1- yl]-2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 2OmL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 2OmL d'éthanol puis 4,2mL de soude 1 M enfin 4,OmL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 0,75 heure, on dilue le milieu réactionnel avec 10OmL d'eau distillée. On extrait 2 fois avec 25OmL d'acétate d'éthyle après saturation de la phase aqueuse par du chlorure de sodium solide, et les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 10OmL d'eau distillée, puis par 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (10 : 90 v/v). On obtient 834mg de 4-[4-(6-fluoro- 1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1 -yl]-2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)- benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.21 (s, 6 H); 2.50 (s, 3 H); 3.10 (d, J=5.1 Hz, 2 H); 4.57 (s, 1 H); 6.88 (dd, J=2.0 et 8.5 Hz, 1 H); 6.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.08 à 7.17 (m, 1 H); 7.46 (s large, 1 H); 7.55 (d, J=7.2 Hz, 1 H); 7.63 (dd, J=7.2 et 8.4 Hz, 1 H); 7.64 (s large, 1 H); 7.72 à 7.99 (m, 2 H); 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1 H); 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H); 8.64 (t, J=5.1 Hz, 1 H); 13.03 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.71 ; [M+H]+ : m/z = 473 ; [M-H]- : m/z = 471.
Exemple 14: Synthèse du 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-[exo-(7- oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)amino]-benzamide.
Figure imgf000134_0001
Etape 1 : L'ester de benzyle de l'acide exo-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)- carbamique est préparé en opérant comme décrit par P. Spurr et coll, WO2008/0154043 pour la synthèse de l'ester éthylique de l'acide exo-(7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-carbamique, en remplaçant l'éthanol par de l'alcool benzylique lors de la réaction de Curtius utilisée à la dernière étape. On obtient ainsi 3,21g d'ester de benzyle de l'acide exo-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)- carbamique sous forme d'une huile épaisse jaune foncé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 3.42 ; [M+H]+ : m/z =248.
Etape 2 : Dans un autoclave, on charge successivement 3,81g d'ester de benzyle de l'acide exo-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-carbamique obtenu selon l'étape précédente, 0,82g de palladium sur charbon à 10% et 40mLd'éthanol, puis le milieu réactionnel est hydrogéné sous 2 bars à 25°C pendant 16 h sous agitation. Le mélange est ensuite filtré sur clarcel et le solide est lavé à l'éthanol. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite et le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 28% (55 : 6 : 1 v/v/v). On obtient ainsi 647mg de 2-exo-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-ylamine, sous forme d'un liquide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.11 ; [M+H]+ m/z = 114.
Etape 3 : A une solution de 456mg de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3- yl-indazol-1-yl)-benzonithle, obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1 , dans 25ml_ de dioxanne sous argon, on ajoute successivement une solution de 235mg de 2-exo- 7-oxabicyclo[2.2.1]heptanamine dans 1 OmL de dioxanne, 72mg de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, 23mg d'acétate de palladium (II) et 1.02g de carbonate de césium. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé à 900C sous agitation et sous argon pendant 24 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec 20OmL d'acétate d'éthyle puis filtré sur clarcel. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange d'éthanol et de dichlorométhane (3 : 97 v/v). Les fractions pures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite et le résidu est trituré dans le diisopropyl éther. On obtient ainsi un premier lot de 88mg d'une poudre blanche. Les fractions impures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est repurifié par chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de d'acétonitrile et de dichlorométhane (10 : 90 v/v). Les fractions pures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite et le résidu est trituré dans le diisopropyl éther. On obtient ainsi un deuxième lot de produit sous forme d'une poudre blanche. Les deux lots sont réunis et l'on obtient ainsi 260mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-[exo-(7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)amino]-benzonitrile, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - Point de fusion (Kofler) = 213-15°C.
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.13; [M+H]+ : m/z = 472.
Etape 4 : A une suspension de 260mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-2-[exo-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)amino]-benzonithle obtenu selon l'étape précédente dans 6,8mL d'éthanol absolu sous argon, on ajoute successivement 2,8mL de diméthylsulfoxyde, 1 ,1 mLd'une solution aqueuse de soude 1 N, puis 1 ,OmL d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30%. Le mélange réactionnel est ensuite agité à 25°C pendant 15 minutes, puis il est versé dans 2OmL d'eau. Après extraction avec 3 fois 25ml_ d'acétate d'éthyle, les extraits organiques sont réunis, lavés avec une solution de saumure saturée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange d'éthanol et de dichlorométhane (3 : 97 v/v). Les fractions pures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi un premier lot de 75mg de solide blanc. Les fractions impures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est repurifié par chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange d'éthanol et de dichlorométhane (3 : 97 v/v). Les fractions pures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi un deuxième lot de produit sous forme d'une poudre blanche. Les deux lots sont réunis, triturés dans le diisopropyl éther, filtrés, lavés au diisopropyl éther et essorés. Après séchage sous pression réduite à 400C, on obtient 223mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-[exo-(7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)amino]-benzamide, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Point de fusion (Kofler) = 170-20C - Spectre RMN 1 H (400MHz, en ppm, DMSO-d6) : 1.36 à 1.64 (m, 5 H); 2.10 (dd, J=7.5 et 12.3 Hz, 1 H); 2.15 (s, 3 H); 3.68 (td, J=2.6 et 6.9 Hz, 1 H); 4.40 (d, J=4.6 Hz, 1 H); 4.61 (t, J=4.4 Hz, 1 H); 6.91 à 6.97 (m, 2 H); 7.21 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.63 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.71 (dd, J=7.1 et 8.1 Hz, 1 H); 7.81 à 7.88 (m, 2 H); 7.90 (s large, 1 H); 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.10 à 8.16 (m, 2 H); 8.47 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 8.53 (s, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.99;
[M+H]+ : m/z = 490.
Exemple 15: Synthèse du 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(1 ,2,2,6,6- pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzamide.
Figure imgf000137_0001
Etape 1 : Dans un tricol de 5OmL on chauffe sous argon à 900C pendant 2,5 heures, un mélange de 250mg de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1 , de 170mg de A- amino-1 ,2,2,6,6-pentaméthylpipéridine, de 489mg de carbonate de césium, de 35mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 11 mg d'acétate de palladium dans 16ml_ de dioxanne. Le milieu réactionnel est versé sur 5OmL d'eau distillée et extrait avec 3 fois 3OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 3OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'ammoniac 7M dans le méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 230mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl- pipéridin-4-ylamino)-benzonithle, sous forme d'une meringue beige utilisée sans autre caractérisation à l'étape suivante.
Etape 2 : Dans un monocol de 10OmL à température ambiante sous argon, à un mélange de 230mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(1 ,2,2,6,6- pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzonithle obtenu selon l'étape précédente dans 3mL de diméthylsulfoxide, on ajoute successivement 5mL d'éthanol puis 0,87mL de soude 1 M enfin 0,8mL d'eau oxygénée à 30%. Après agitation à température ambiante pendant 2 heures, on dilue le milieu réactionnel avec 10OmL d'eau distillée. Après extraction avec 3 fois 5OmL d'acétate d'éthyle, les phases organiques regroupées sont lavées avec 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'ammoniac 7M dans le méthanol et de dichlorométhane (5 : 95 v/v). On obtient 47mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(1 ,2,2,6,6- pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-benzamide sous forme d'un solide blanc amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.10 (s, 6 H); 1.13 (s, 6
H); 1.28 (t, J=12.1 Hz, 2 H); 1.98 (dd, J=2.7 et 12.2 Hz, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 2.20 (s, 3 H); 3.64 à 3.79 (m, 1 H); 6.93 (dd, J=2.0 et 8.4 Hz, 1 H); 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H);
7.18 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=IA Hz, 1 H); 7.60 (dd, J=IA et 8.6 Hz, 1 H); 7.66 à
7.75 (m, 1 H); 7.80 à 7.88 (m, 2 H); 7.92 (s large, 1 H); 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1 H);
8.13 (t, J=7.1 Hz, 2 H); 8.40 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 8.54 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.06 (d,
J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) =
0.76; [M+H]+ : m/z =547.
Exemple 16: Synthèse du 3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-(3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-pyhdine-2-carboxamide.
Figure imgf000138_0001
Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 2OmL, on charge 500mg de 2-cyano-3,5-difluoropyhdine, 493mg de frans-4-amino-cyclohexanol et 987mg de carbonate de potassium dans 7,5ml_ de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au micro-onde pendant 1 heure à 115°C. Le milieu réactionnel est coulé sur 10OmL d'eau et 10OmL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 5OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient après flash- chromatographie sur gel de silice (40-63μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50 : 50 v/v) en recueillant le premier produit élue, 309mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - CCM sur gel de silice : Rf = 0,20 (acétate d'éthyle/cyclohexane 50/50).
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.20 à 1.47 (m, 4 H); 1.75 à 1.89 (m, 4 H); 3.32 à 3.45 (m, 2 H); 4.54 (d, J=4.4 Hz, 1 H); 6.23 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.30 (dd, J=12.1 et 2.3 Hz, 1 H); 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1 H). Etape 2 : Dans un tricol de 5OmL sous atmosphère d'argon, on dissous
150mg de 3-(3-méthyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape 2 de l'exemple 1 dans 1OmL de diméthylformamide. On ajoute alors 35mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à température ambiante puis 30 minutes à 500C. On ajoute à 500C, 150mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(frans-4- hydroxy-cyclohexylamino)-pyhdine obtenue selon l'étape précédente, et on chauffe à 80°C pendant 1 ,5 heure. Le milieu réactionnel est coulé sur 5OmL d'eau et 5OmL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 280mg d'un mélange contenant très majoritairement du 3-(frans-4-hydroxy-cyclohex-1 - ylamino)-5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-pyhdin-2-carbonithle sous forme d'une poudre beige utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 3 : On dissous 280mg de 3-(frans-4-hydroxy-cyclohex-1 -ylamino)-5- [3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl]-pyhdin-2-carbonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 3mL de diméthylsulfoxyde et 7,5mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 1 ,16mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium et 1 ,06mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 5 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur 10OmL d'eau et 10OmL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 3 fois avec 25mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient après flash-chromatographie sur gel de silice (40-63μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (95 : 5 v/v), 156mg de 3-(trans-4- hydroxy-cyclohexyl)-amino]-5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-pyridin-2- carboxamide sous forme d'une poudre jaune-pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.20 à 1.45 (m, 4 H); 1.84 (d, J=10.8 Hz, 2 H); 2.03 (d, J=10.8 Hz, 2 H); 2.16 (s, 3 H); 3.46 à 3.56 (m, 2 H); 4.55 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 7.33 (d, J=6.8 Hz, 1 H); 7.46 (d, J=2.0 Hz, 2 H); 7.61 à 7.75 (m, 2 H); 7.86 (ddd, J=1.5 et 6.9 et 8.5 Hz, 1 H); 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.02 (s large, 1 H); 8.08 à 8.17 (m, 2 H); 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 3.93; [M+H]+ : m/z = 493 ; [M-H]- + HCOOH : m/z = 537.
Exemple 17: Synthèse du 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-3-(1 , 2,2,6,6- pentaméthyl-pipéridin-1 -ylamino)-pyridin-2-carboxamide.
Figure imgf000140_0001
Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 2OmL, on charge 682mg de 2-cyano-3,5-difluoropyhdine, 995mg de 4-amino-1 ,2,2,6,6-pentaméthylpipéhdine et 1 ,346g de carbonate de potassium dans 1 OmL de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au micro-onde pendant 1 heure à 115°C. Le milieu réactionnel est coulé sur 10OmL d'eau et 10OmL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est réextraite 2 fois avec 5OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient par flash-chromatographie sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque 4N (99 : 1 : 0,8 v/v/v) en recueillant le premier produit élue, 290mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(1 ,2,2,6,6- pentaméthyl-pipéridin-4-ylamino)-pyridine sous forme d'une poudre écrue dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.07 (s, 6 H); 1.08 (s, 6 H); 1.46 (t, J=12.1 Hz, 2 H); 1.73 (dd, J=12.5 et 3.5 Hz, 2 H); 2.18 (s, 3 H); 3.70 à 3.82 (m, 1 H); 6.27 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 7.18 (dd, J= 11.8 et 2.4 Hz, 1 H); 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1 H).
Etape2 : Dans un tricol de 5OmL sous atmosphère d'argon, on dissous 136mg de 3-(3-méthyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape 2 de l'exemple 1 dans 2,5ml_ de diméthylformamide. On ajoute 32mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et 1 mL de diméthylformamide et on agite pendant 30 minutes à température ambiante. On ajoute ensuite 168mg de 2-cyano-5-fluoro-3- (1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-1 -ylamino)-pyhdine obtenue selon l'étape précédente et on chauffe à 50-550C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est coulé sur 5OmL d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 5OmL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées 4 fois avec 5mL d'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 335mg d'un mélange contenant très majoritairement du 5-[3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-3-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-1 -ylamino)-pyridin-2- carbonitrile, sous forme d'une poudre jaune utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 3 : On dissous 307mg de 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]- 3-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-1-ylamino)-pyridin-2-carbonithle obtenu selon l'étape précédente dans 3mL de diméthylsulfoxyde et 3mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 0,89mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium et 0,87mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 6 heures d'agitation à température ambiante l'insoluble formé est essoré sur verre fritte puis lavé 4 fois avec 5mL d'eau. On obtient après flash-chromatographie sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'ammoniac 7M dans le méthanol (95 : 5 v/v), 141 mg de 5-[3-méthyl-4-quinoléin- 3-yl-indazol-1 -yl]-3-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-1 -ylamino)-pyridin-2- carboxamide sous forme d'une poudre jaune-pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.11 (s, 6 H); 1.13 (s, 6 H); 1.30 (t, J= 11.9 Hz, 2 H); 1.98 (dd, J=2.1 et 11.9 Hz, 2 H); 2.15 (s, 3 H); 2.21 (s, 3 H); 3.75 à 3.88 (m, 1 H); 7.33 (d, J=IA Hz, 1 H); 7.47 (s large, 1 H); 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.63 (dd, J=7.2 et 8.4 Hz, 1 H); 7.68 à 7.74 (m, 1 H); 7.85 (ddd, J=: .3 et 7.0 et 8.5 Hz, 1 H); 7.98 à 8.05 (m, 2 H); 8.13 (t, J=7.0 Hz, 2 H); 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 8.60 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 3.26; [M+H]+ : m/z = 548.
Exemple 18: Synthèse du 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-3-[2-pyridin-2- yl-éthylamino]-pyhdin-2-carboxamide.
Figure imgf000142_0001
Etape 1 : Dans un tube-réacteur micro-onde de 2OmL, on charge 841 mg de
2-cyano-3,5-difluoropyhdine, 880mg de 2-(2-aminoéthyl)pyridine et 1 ,658g de carbonate de potassium dans 12,5ml_ de diméthylsulfoxyde. On chauffe alors au micro-onde pendant 1 ,5 heure à 115°C. Le milieu réactionnel est coulé sur 10OmL d'eau et 10OmL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 5OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient après flash- chromatographie sur gel de silice (40-63μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (40 : 60 v/v) en recueillant le premier produit élue, 549mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(2-pyhdin-2-yl-éthylamino)-pyhdine sous forme d'une poudre beige dont la caractéristique est la suivante :
- Spectre de RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 3.02 (t, J=7.1 Hz, 2 H); 3.57 (q, J=6.8 Hz, 2 H); 6.94 (s. large, 1 H); 7.15 à 7.27 (m, 2 H); 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.71 (td, J=7.6 et 1.8 Hz, 1 H); 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H); 8.51 (d, J=4.9 Hz, 1 H). Etape 2 : Dans un tricol de 5OmL sous atmosphère d'argon on dissous 143mg de 3-(3-méthyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape 2 de l'exemple 1 dans 14ml_ de diméthylformamide. On ajoute 33mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et on agite pendant 30 minutes à température ambiante puis 30 minutes à 500C. On ajoute alors à 500C, 147mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(2- pyridin-2-yl-éthylamino)-pyhdine obtenue selon l'étape précédente et on chauffe à 80°C pendant 1 ,5 heure. Le milieu réactionnel est coulé sur 5OmL d'eau et 5OmL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 2 fois avec 25mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient 300mg d'un mélange contenant très majoritairement du 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-3-[2-(pyridin-2- yl)amino-éthyl]-pyridin-2-carbonitrile sous forme d'une poudre beige utilisée telle quelle à l'étape suivante. Etape 3 : On dissous 300mg de 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl]-3-
[2-(pyridin-2-yl)amino-éthyl]-pyhdin-2-carbonithle obtenu selon l'étape précédente dans 3,2mL de diméthylsulfoxyde et 8,1 mL d'éthanol, puis on ajoute successivement 1 ,25mL d'une solution aqueuse 1 M d'hydroxyde de sodium et 1 ,15mL d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène. Après 15 minutes d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est coulé sur 10OmL d'eau et 10OmL d 'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ré-extraite 3 fois avec 25mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient après flash-chromatographie sur gel de silice (40-63μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (96 : 4 v/v), 128mg de 5-[3-méthyl-4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-3-[2-(pyridin-2-yl)amino-éthyl]-pyhdin-2-carboxamide sous forme d'une poudre blanc-cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 2.16 (s, 3 H); 3.11 (t,
J=6.4 Hz, 2 H); 3.68 (q, J=6.5 Hz, 2 H); 7.09 à 7.28 (m, 1 H); 7.35 (t, J=7.3 Hz, 2 H); 7.42 (s large, 1 H); 7.52 (s large, 1 H); 7.59 à 7.77 (m, 3 H); 7.86 (t, J=7.3 Hz, 1 H); 7.93 à 8.08 (m, 2 H); 8.13 (t, J=7.0 Hz, 2 H); 8.24 (s large, 1 H); 8.51 (d, J=4.2 Hz, 1 H); 8.55 (s large, 1 H); 8.79 (s large, 1 H); 9.07 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.76; [M+H]+ : m/z = 500.
Exemple 19 : Synthèse du 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-{[exo-1 -(7- oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)méthyl]-amino}-benzamide.
Figure imgf000144_0001
Etape 1 : Dans un tricol de 250ml_sous argon, on charge successivement 2,84g d'hydrure de lithium et d'aluminium et 26ml_ de diéthyl éther anhydre. Une solution de 2,30g de 7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonitrile obtenu selon P. Spurr et coll. WO2008/0154043 dans 84ml_ de diéthyl éther anhydre est ensuite additionnée goutte à goutte sous agitation. La suspension grise résultante est agitée à 25°C sous argon pendant 16 heures, puis elle est refroidie dans un bain de glace et traitée successivement avec 5ml_ d'eau, 11 mL d'une solution aqueuse de soude à 30%, et 13mL d'eau. Après agitation pendant 30 minutes, le mélange réactionnel est filtré sur verre fritte et le solide est lavé 2 fois avec du diéthyl éther. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite et le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 v/v). On obtient 0,92g de (7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-méthylamine sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 0.86 (dd, J=5.1 et 11.7 Hz, 0.5 H); 1.03 à 1.11 (m, 0.5 H); 1.27 à 1.79 (m, 5.5 H); 1.93 à 2.04 (m, 0.5 H); 2.23 (dd, J=6.1 et 12.2 Hz, 0.5 H); 2.35 (dd, J=8.8 et 12.2 Hz, 0.5 H); 2.45 à 2.50 (m, 0.5 H); 2.63 (dd, J=7.1 et 12.2 Hz, 0.5 H); 4.31 à 4.44 (m, 2 H) mélange 50/50 de diastéréoisomères.
Etape 2 : A une solution de 0,68g de 2-bromo-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-benzonitrile, obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 1 dans 4OmL de dioxanne sous argon, on ajoute successivement une solution de 392mg de (7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-méthylamine obtenue selon l'étape précédente dans 1 OmL de dioxanne, 109mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène, 35mg d'acétate de palladium et 1.51g de carbonate de césium. Le mileu réactionnel est chauffé à 900C sous agitation et sous argon pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec 20OmL d'acétate d'éthyle puis filtré sur clarcel. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98 : 2 v/v) puis rechromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30 : 70 v/v). On obtient 97mg de diastéréoisomère A sous forme d'une laque blanche et 236mg de diastéréoisomère B sous forme d'une laque blanche. Les fractions mélange sont réunies et rechromatographiées sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (20 : 80 v/v). On obtient ainsi 44mg de diastéréoisomère A sous forme d'un solide blanc et 156mg de diastéréoisomère B sous forme d'un solide blanc. On obtient au total 141 mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-{[exo-1-(7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)méthyl]-amino}-benzonithle (diastéréoisomère A), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.26 à 1.35 (m, 1 H); 1.41 à 1.73 (m, 5 H); 2.14 (s, 3 H); 2.15 à 2.21 (m, 1 H); 2.96 à 3.05 (m, 1 H); 3.11 à 3.20 (m, 1 H); 4.40 (d, J=4.9 Hz, 1 H); 4.53 (t, J=4.9 Hz, 1 H); 6.56 (t, J=5.0 Hz, 1 H); 7.06 à 7.11 (m, 2 H); 7.32 (d, J=IA Hz, 1 H); 7.61 à 7.73 (m, 3 H); 7.85 (ddd, J=1.6 et 6.9 et 8.4 Hz, 1 H); 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 8.09 à 8.16 (m, 2 H); 8.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H); 9.05 (d, J=2.1 Hz, 1 H). et 392mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-{[enc/o-1 -(7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)méthyl]-amino}-benzonithle (diastéréoisomère B), sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.11 (dd, J=5.3 et 11.6 Hz, 1 H); 1.40 à 1.72 (m, 3 H); 1.82 à 1.91 (m, 2 H); 2.14 (s, 3 H); 2.40 à 2.48 (m, 1 H); 3.24 à 3.39 (m, 2 H); 4.44 à 4.50 (m, 2 H); 6.32 (t, J=5.0 Hz, 1 H); 7.11 (dd, J= 1.8 et 8.4 Hz, 1 H); 7.14 (d, J= 1.8 Hz, 1 H); 7.32 (d, J=IA Hz, 1 H); 7.62 à 7.74 (m, 3 H); 7.85 (ddd, J=1.3 et 6.9 et 8.4 Hz, 1 H); 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H); 8.10 à 8.16 (m, 2 H); 8.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H); 9.05 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
Etape 3 : A une suspension de 141 mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl- indazol-1 -yl)-2-[exo-1 -(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)amino]-benzonitπle dans 1 ,5ml_ de diméthysulfoxyde, on ajoute successivement 3,6ml_ d'éthanol absolu, 0,53ml_ d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30%, puis 0,58ml_ d'une solution aqueuse de soude 1 N. Le mélange réactionnel est agité à 25°C pendant 2 heures, puis il est versé dans 1 OmL d'eau. Après extraction avec 3 fois 13mL d'acétate d'éthyle, les extraits organiques sont réunis, lavés avec 1 OmL de saumure saturée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un gradient de dichlorométhane et de méthanol (100 : 0 puis 99 : 1 puis 98 : 2 v/v). Les fractions pures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré dans du diéthyle éther puis séché sous pression réduite à 400C. On obtient 94mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol- 1 -yl)-2-{[exo-1 -(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)méthyl]-amino}-benzamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.24 à 1.32 (m, 1 H); 1.42 à 1.70 (m, 5 H); 2.04 à 2.11 (m, 1 H); 2.14 (s, 3 H); 2.87 à 2.95 (m, 1 H); 3.04 à 3.13 (m, 1 H); 4.33 (d, J=5.1 Hz, 1 H); 4.53 (t, J=4.9 Hz, 1 H); 6.93 (dd, J=2.0 et 8.2 Hz, 1 H); 6.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.19 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=7.0 Hz, 1 H); 7.62 (dd, J=7.0 et 8.6 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=8.1 Hz, 1 H); 7.81 à 7.88 (m, 2 H); 7.91 (s large, 1 H); 7.95 (d, J=8.2 Hz, 1 H); 8.10 à 8.16 (m, 2 H); 8.53 (d, J=2.1 Hz, 1 H); 8.59 (t, J=5.0 Hz, 1 H); 9.06 (d, J=2.1 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) =
1.02; [M+H]+ : m/z = 504.
Exemple 20 : Synthèse du 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-{[enc/o-1 -(7- oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)méthyl]-amino}-benzamide.
Figure imgf000147_0001
A une suspension de 392mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2- {[endo-1 -(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)méthyl]-amino}-benzonitrile obtenu selon l'étape 2 de l'exemple 19 dans 4,2ml_ de diméthysulfoxyde, on ajoute successivement 1 OmL d'éthanol absolu, 1 ,48ml_ d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 30%, puis 1 ,61 ml_ d'une solution aqueuse de soude 1 N. Le mélange réactionnel est agité à 25°C pendant 2 heures, puis il est versé dans 3OmL d'eau. Après extraction avec 3 fois 37mL d'acétate d'éthyle, les extraits organiques sont réunis, lavés avec 25mL de saumure saturée, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40 μm) en éluant avec un gradient de dichlorométhane et de méthanol (100 : 0 puis 98 : 2 v/v). Les fractions pures sont réunies puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 1 OmL d'eau puis extrait avec 3 fois 12mL d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 1 OmL d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés puis concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré dans du diisopropyle éther puis séché sous pression réduite à 400C. On obtient 163mg de 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-2-{[enc/o-1 -(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2- yl)méthyl]-amino}-benzamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1.10 (dd, J=5.1 et 11.7 Hz, 1 H); 1.43 à 1.64 (m, 3 H); 1.74 à 1.82 (m, 1 H); 1.84 à 1.95 (m, 1 H); 2.15 (s, 3 H); 2.30 à 2.38 (m, 1 H); 3.10 à 3.39 (m, 2 H); 4.45 à 4.51 (m, 2 H); 6.95 (dd, J=2.0 et 8.6 Hz, 1 H); 7.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H); 7.20 (s large, 1 H); 7.29 (d, J=7.2 Hz, 1 H); 7.62 (dd, J=7.2 et 8.5 Hz, 1 H); 7.71 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 7.82 à 7.88 (m, 2 H); 7.91 (s large, 1 H); 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1 H); 8.10 à 8.16 (m, 2 H); 8.52 à 8.56 (m, 2 H); 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.00; [M+H]+ : m/z = 504.
Exemple 21 : Synthèse du 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3- yl-3-thfluorométhyl-indazol-1 -yl)-benzamide
Figure imgf000148_0001
Etape 1 : Dans un ballon de 25OmL on chauffe au reflux sous argon un mélange de 4,65g de 2-(2,2,2-trifluoro-acétyl)-cyclohexane-1 ,3-dione [qui peut- être préparée selon J. Fluorine Chem. 127 (2006), 1564] et de 1 ,15ml_ d'hydrate d'hydrazine dans 15OmL d'éthanol absolu. Après 2,5 heures on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante et l'évaporé à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de méthanol et de dichlorométhane (3 : 97 v/v puis 6 : 94 v/v). On obtient 3,43g de 3- trifluorométhyl-1 ,5,6,7-tétrahydro-indazol-4-one sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 2,08 (quin, J=6,4 Hz, 2 H); 2,45 (m, 2 H); 2,90 (t, J=6,2 Hz, 2 H); 13,77 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) :
Temps de rétention Tr (min) = 0.49; [M+H]+ : m/z 205 ; [M-H]- : m/z 203.
Etape 2 : Dans un ballon de 25OmL on chauffe au reflux un mélange de 2,41g de 3-thfluorométhyl-1 ,5,6,7-tétrahydro-indazol-4-one obtenue selon l'étape précédente, de 5,27g de bromure cuivrique et de 1 ,02g de bromure de lithium dans 12OmL d'acétonitrile. Après 5 heures on évapore le milieu réactionnel à sec sous vide. Le résidu est repris par 10OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium et la phase aqueuse extraite avec 3 fois 10OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. L'huile brune résiduelle est chromatographiée sur gel de silice (40- 63μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30 : 70 v/v). On obtient 2,36g de 5-bromo-3-trifluorométhyl-1 ,5,6,7-tétrahydro-indazol-4- one sous forme d'un solide jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 2,35 à 2,45 (m, 1 H);
2,55 à 2,66 (m, 1 H); 2,94 à 3,02 (m, 2 H); 4,85 (dd, J=3,4 et 5,1 Hz, 1 H); 14,11 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.68; [M+H]+ : m/z 283 ; [M-H]- : m/z 281. Etape 3 : Dans un ballon de 25OmL on chauffe à 1500C sous argon un mélange de 2,35g de 5-bromo-3-trifluorométhyl-1 ,5,6,7-tétrahydro-indazol-4-one obtenue selon l'étape précédente, de 1 ,23g de carbonate de lithium et de 721 mg de bromure de lithium dans 12OmL de diméthylformamide anhydre. Après 1 heure, on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante et l'évaporé à sec sous vide. Le résidu noir est repris avec 10OmL d'acétate d'éthyle et 10OmL d'eau distillée. Après décantation, la phase aqueuse est réextraite avec 3 fois 10OmL d'acétate d'éthyle en relargant la phase aqueuse avec du chlorure de sodium. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 10OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu huileux noir est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (20 : 80 v/v). On obtient 413mg de 4-hydroxy-3-thfluorométhyl-1 H-indazole sous forme d'un solide jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 6,57 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,03 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,25 (t, J=8,6 Hz, 1 H); 10,32 (s large, 1 H); 13,62 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.55; [M+H]+ : m/z 203 ; [M-H]- : m/z 201.
Etape 4 : Dans un ballon de 10OmL sous argon, on ajoute 1 ,7mL de diisopropyléthylamine à un mélange de 987mg de 4-hydroxy-3-thfluorométhyl-1 H- indazole obtenu selon l'étape précédente et de 3,48g de N- phénylbis(trifluorométhanesulfonimide) dans 3OmL de dichlorométhane puis agite à température ambiante. Après 7 heures d'agitation on rajoute 3,48g de N- phénylbis(thfluorométhanesulfonimide) et 1 ,7ml_ de diisopropyléthylamine au milieu réactionnel et laisse agiter pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure de sodium et la phase aqueuse extraite 2 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de n-heptane (10 : 90 v/v). On obtient 1 ,58g de 1 - trifluorométhanesulfonyl-3-thfluorométhyl-1 H-indazol-4-yl ester de l'acide trifluoro- méthanesulfonique sous forme d'un solide incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,89 (d, J=8,5 Hz, 1 H); 8,10 (t, J=8,5 Hz, 1 H); 8,21 (d, J=8,5 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) =
1.21 ; [M-H]- : m/z 465.
Etape 5 : Dans un ballon de 10OmL sous argon, on chauffe à 900C pendant une nuit un mélange de 510mg de 1 -trifluorométhanesulfonyl-3-thfluorométhyl-1 H- indazol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique obtenu selon l'étape précédente, de 284mg d'acide 3-quinoléineboronique, de 348mg de carbonate de sodium et de 190mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) dans un mélange de 20,5mL de toluène, de 20,5mL d'éthanol et de 320μL d'eau. Le lendemain on évapore le milieu réactionnel à sec sous vide. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée successivement avec de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation à sec sous vide, le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n-heptane (35 : 65 v/v). On obtient 76,5mg de 3-(3-thfluorométhyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,30 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 7,57 à 7,72 (m, 2 H); 7,78 à 7,87 (m, 2 H); 8,04 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,11 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,40 (s, 1 H); 8,91 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.84; [M+H]+ : m/z 314 ; [M-H]- : m/z 312.
Etape 6 : Dans un ballon de 2OmL sous argon on ajoute à température ambiante 26mg d'hydrure de sodium en dispersion à 60% dans de l'huile à un mélange de 147mg de 3-(3-thfluorométhyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape précédente et de 96mg de 2-bromo-4-fluorobenzonitrile dans 4ml_ de diméthylformamide anhydre. On chauffe alors le milieu réactionnel à 500C pendant 1 heure sous argon puis le verse sur une solution saturée de chlorure de sodium. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 128mg de 2-bromo-4-(4-quinoléin-3-yl-3-thfluorométhyl-indazol-1-yl)- benzonitrile sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,54 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 7,71 (t, J=8,2 Hz, 1 H); 7,80 à 7,89 (m, 2 H); 8,07 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 8,10 à 8,19 (m, 3 H); 8,25 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,39 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 8,45 (s, 1 H); 8,94 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 5.11 ; [M+H]+ : m/z 493 ; [M-H]- +[HCOOH] : m/z 537. Etape 7 : Dans un ballon de 25mL sous argon on chauffe à 95°C un mélange de 120mg de 2-bromo-4-(4-quinoléin-3-yl-3-thfluorométhyl-indazol-1-yl)- benzonitrile obtenu selon l'étape précédente, de 56mg de trans-4- aminocyclohexanol, de 238mg de carbonate de césium, de 17mg de 4,5- bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 5mg d'acétate de palladium dans 9mL de dioxanne. Après 5 heures on évapore le milieu réactionnel à sec sous vide puis chromatographié le résidu sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle et de n-heptane (20 : 80 puis 30 : 70 puis 40 : 60 puis 50 : 50 v/v). On obtient 14mg de 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4- (4-quinoléin-3-yl-3-trifluorométhyl-indazol-1 -yl)-benzonitrile sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 ,25 à 1 ,51 (m, 4 H);
1 ,84 (d, J=13,9 Hz, 2 H); 1 ,96 (d, J=12,7 Hz, 2 H); 3,39 à 3,59 (m, 2 H); 4,52 (d, J=4,4 Hz, 1 H); 6,05 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,06 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H); 7,23 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 7,49 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 7,67 à 7,82 (m, 3 H); 7,86 (ddd, J=1 ,5 et 6,9 et 8,5 Hz, 1 H); 8,01 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,07 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,45 (d, J= 1 ,7 Hz, 1 H); 8,95 (d, J= 1 ,7 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.10; [M+H]+ : m/z 528 ; [M-H]- : m/z 526.
Etape 8 : Dans un ballon de 5ml_ sous argon on ajoute à température ambiante successivement 50μl_ de soude 1 M puis 50μl_ d'une solution à 30% d'eau oxygénée à un mélange de 14mg de 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4- quinoléin-3-yl-3-thfluorométhyl-indazol-1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 0,3ml_ de diméthylsulfoxide et 0,1 mL d'éthanol. Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute de l'eau puis extrait 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec sous vide. Le solide résiduel est trituré dans de l'éther d'isopropyle, filtré et lavé avec de l'éther éthylique puis du pentane et séché sous vide. On obtient 6,7mg de 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3-yl-3-trifluoro méthyl-indazol-1-yl)-benzamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 ,14 à 1 ,43 (m, 4 H); 1 ,75 à 1 ,89 (m, J=MJ Hz, 2 H); 1 ,95 à 2,10 (m, 2 H); 3,37 à 3,55 (m, 2 H); 4,51 (d, J=4,4 Hz, 1 H); 6,88 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H); 7,05 (d, J=1 ,5 Hz, 1 H); 7,29 (s large, 1 H); 7,47 (d, J=I, λ Hz, 1 H); 7,71 (t, J=8,3 Hz, 1 H); 7,78 (dd, J=I, λ et 8,8 Hz, 1 H); 7,82 à 7,90 (m, 2 H); 7,93 à 8,02 (m, J=8,6 Hz, 2 H); 8,07 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 8,45 (s, 1 H); 8,49 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 8,96 (s, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) 0.95; [M+H]+ : m/z 546 ; [M-H]- : m/z 544.
Exemple 22 : Synthèse du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-trifluorométhyl- indazol-1 -yl]-2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-benzamide
Figure imgf000153_0001
Etape 1 : Dans un ballon de 50OmL sous argon, on chauffe à 50-600C un mélange de 6,1g de 2-(2,2,2-trifluoroacétyl)-cyclohexane-1 ,3-dione (qui peut être préparée selon J. Fluorine Chem. 2007, 127, 1564) et de 6,2g de 2-bromo-4- hydrazino-benzonitrile (qui peut être préparé selon WO 2007/101 156) dans 18OmL d'éthanol. Après 15 minutes, on laisse revenir à température ambiante et évapore à sec sous vide le milieu réactionnel. Le solide blanc cassé obtenu est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle, filtré et lavé 2 fois avec du pentane. Après séchage sous vide, on obtient 8,38g de 2-bromo-4-{N'-[2,2,2-trifluoro-1 -(2- hydroxy-6-oxo-cyclohex-1 -ényl)-éthylidène]-hydrazino}-benzonitrile sous forme d'un solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 ,85 à 2,09 (m, 2 H); 2,38 à 2,47 (m, 4 H); 7,26 (dd, J=2,1 et 8,7 Hz, 1 H); 7,51 (d, J=2,1 Hz, 1 H); 7,76 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 9,93 (s, 1 H); 11 ,95 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min)
=0.89; [M+H]+ : m/z 402 ; [M-H]- : m/z 400.
Etape 2 : Dans 8 réacteurs de 2OmL on irradie sous micro-ondes à chaque fois un mélange de 1g de 2-bromo-4-{N'-[2,2,2-trifluoro-1 -(2-hydroxy-6-oxo- cyclohex-1 -ényl)-éthylidène]-hydrazino}-benzonithle obtenu selon l'étape précédente, de 1 ,7mL d'acide acétique dans 13mL d'éthanol à 1500C pendant 15 minutes. Les 8 réactions regroupées sont évaporées à sec sous vide. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau puis une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique séchée sur sulfate de magnésium est évaporée à sec sous vide. Le résidu solide est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle, filtré et lavé avec du pentane. Après séchage sous vide, on obtient 7,25g de 2- bromo-4-(4-oxo-3-trifluorométhyl-4,5,6,7-tétrahydro-indazol-1-yl)-benzonithle sous forme d'un solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 2,11 (quin, J=6,4 Hz, 2 H); 2,51 à 2,56 (m, 2 H); 3,10 (t, J=6,1 Hz, 2 H); 7,91 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H);
8,17 à 8,23 (m, 2 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.02; [M+H]+ : m/z 384 ; [M-H]- : m/z 382.
Etape 3 : Dans un ballon de 50OmL sous argon, on porte au reflux pendant 1 ,5 heures un mélange de 7,25g de 2-bromo-4-(4-oxo-3-thfluorométhyl-4, 5,6,7- tétrahydro-indazol-1-yl)-benzonithle obtenu selon l'étape précédente, de 8,4g de bromure cuivrique et de 1 ,6g de bromure de lithium dans 30OmL d'acétonithle. Après refroidissement à température ambiante, le milieu réctionnel est évaporé à sec sous vide. Au résidu on ajoute de l'eau distillée, de l'acétate d'éthyle, du clarcel et filtre le mélange en lavant le solide avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est décanté et la phase organique est lavée successivement avec de l'eau, 2 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. On obtient 8,36g de 2-bromo-4-(5- bromo-4-oxo-3-thfluorométhyl-4,5,6,7-tétrahydro-indazol-1-yl)-benzonithle sous forme d'un solide marron utilisé tel quel sans caractérisation à l'étape suivante.
Etape 4 : Dans un ballon de 1 L sous argon, on chauffe à 1400C pendant 1 heure un mélange de 8,36g de 2-bromo-4-(5-bromo-4-oxo-3-thfluorométhyl- 4,5,6,7-tétrahydro-indazol-1 -yl)-benzonitrile, de 2,67g de carbonate de lithium et de 1 ,57g de bromure de lithium dans 40OmL de diméthylformamide anhydre. Après refroidissement on verse doucement le milieu réactionnel sur une solution d'acide chlorhydrique 1 N et extrait 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées 2 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle et de n-heptane [20 : 80 (15min) ; 30 : 70 (10min) ; 40 : 60 (15min) v/v]. On obtient 4,2g de 2-bromo-4-(4-hydroxy-3-thfluorométhyl-indazol-1 - yl)-benzonitrile sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-d6) : 6,79 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,40 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 7,48 (t, J=8,6 Hz, 1 H); 8,05 (dd, J=2,2 et 8,6 Hz, 1 H); 8,17 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,28 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 10,89 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.08; [M-H]- : m/z 380.
Etape 5 : Dans un ballon de 50OmL on fait buller de l'argon dans un mélange de 2,0g 2-bromo-4-(4-hydroxy-3-thfluorométhyl-indazol-1-yl)-benzonithle obtenu selon l'étape précédente dans 20OmL de dioxanne. On rajoute successivement 1 ,2g de frans-4-aminocyclohexanol, 6,8g de carbonate de césium, 360mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et 117mg d'acétate de palladium. Le mélange est chauffé à 95°C sous argon pendant 24 heures. Le milieu réactionnel après refroidissement est versé doucement sur
40OmL d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15- 40μm) en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle et de n-heptane [50 : 50
(20min) ; 60 : 40 (20min) v/v]. On obtient 340mg de 2-(frans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-4-(4-hydroxy-3-thfluorométhyl-indazol-1-yl)-benzonithle sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-d6) : 1 ,22 à 1 ,33 (m, 2 H); 1 ,35 à 1 ,49 (m, 2 H); 1 ,80 à 1 ,88 (m, 2 H); 1 ,90 à 1 ,97 (m, 2 H); 3,37 à 3,57 (m, 2
H); 4,52 (d, J=4,4 Hz, 1 H); 5,98 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 6,75 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,00 (dd, J=2,2 et 8,3 Hz, 1 H); 7,14 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 7,26 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 7,43 (t, J=7,5 Hz, 1 H); 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 10,76 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.96; [M-H]- : m/z 415. Etape 6 : Dans un ballon de 3OmL on agite à température ambiante sous argon un mélange de 340mg de 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4- hydroxy-3-thfluorométhyl-indazol-1-yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente et de 584mg de N-phénylbis(thfluorométhanesulfonimide) dans 5ml_ de dichlorométhane et 2ml_ de tétrahydrofuranne et 285μl_ de diisopropyléthylamine. Après 7 heures on réadditionne 500mg de N- phénylbis(thfluorométhanesulfonimide) et 500μL de diisopropyléthylamine et poursuit l'agitation sous argon à température ambiante pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure de sodium et la phase aqueuse est extraite 2 fois au chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle et de n-heptane [30 : 70 (5min) ; 50 : 50 (20min) v/v]. On obtient 335mg de 1 -[4-cyano-3-(frans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-phényl]-3-thfluorométhyl-1 H-indazol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique sous forme d'un solide ambre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-d6) : 1 ,20 à 1 ,33 (m, 2 H); 1 ,35 à 1 ,49 (m, 2 H); 1 ,82 (d, J=12,0 Hz, 2 H); 1 ,93 (d, J=12,7 Hz, 2 H); 3,36 à 3,59 (m, 2 H); 4,51 (s large, 1 H); 6,03 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,01 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H); 7,23 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 7,62 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,73 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,80 (t, J=8,3 Hz, 1 H); 7,99 (d, J=8,8 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.17; [M-H]- : m/z 547. Etape 7 : Dans un autoclave on maintient pendant 16 heures à 500C sous
2 bars de pression de monoxyde de carbone un mélange de 390mg de 1 -[4- cyano-3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-thfluorométhyl-1 H-indazol-4- yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique obtenu selon l'étape précédente, de 32mg d'acétate de palladium, de 57mg de 1 ,3-bis(diphénylphosphino)propane et de 0,1 mL de triéthylamine dans 2mL de méthanol et 5mL de diméthylformamide. Après purge à l'argon, le milieu réactionnel est repris dans de l'eau distillée et de l'acétate d'éthyle. Après décantation la phase aqueuse est réextraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n-heptane (50 : 50 v/v). On obtient 260mg de méthyl ester de l'acide 1 -[4-cyano-3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)- phényl]-3-thfluorométhyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-d6) : 1 ,16 à 1 ,49 (m, 4 H); 1 ,78 à 1 ,86 (m, 2 H); 1 ,88 à 1 ,99 (m, 2 H); 3,34 à 3,57 (m, 2 H); 3,92 (s, 3 H); 4,51 (d, J=4,4 Hz, 1 H); 6,03 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,00 (dd,
J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H); 7,20 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 7,67 à 7,80 (m, 2 H); 7,86 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 8,09 (d, J=8,8 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 4.47; [M+H]+ : m/z 459 ; [M-H]- : m/z 457. Etape 8 : Dans un ballon de 5OmL on agite à température ambiante pendant 5 heures un mélange de 260mg de méthyl ester de l'acide 1-[4-cyano-3- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-thfluorométhyl-1 H-indazole-4- carboxylique obtenu selon l'étape précédente et de 2,3mL de soude 1 M dans 7mL de dioxanne, 1 mL de méthanol et 2mL d'eau distillée. On additionne alors doucement 15mL d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, extrait 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle et le tout évaporé à nouveau à sec sous vide. On obtient 244mg d'acide 1 -[4-cyano-3- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-thfluorométhyl-1 H-indazole-4- carboxylique sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-d6) : 1 ,16 à 1 ,51 (m, 4 H); 1 ,83 (d, J=15,4 Hz, 2 H); 1 ,93 (d, J=11 ,0 Hz, 2 H); 3,36 à 3,55 (m, 2H); 4,51 (d, J=4,4 Hz, 1 H); 6,01 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 7,00 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H); 7,19 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 7,72 (d, J=8,3 Hz, 2 H); 7,80 (d, J=7,3 Hz, 1 H); 8,01 (d, J=9,0 Hz,
1 H); 13,48 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.88; [M+H]+ : m/z 445 ; [M-H]- : m/z 443. Etape 9 : Dans un ballon de 5OmL sous argon on agite à température ambiante pendant 4 heures un mélange de 244mg d'acide 1 -[4-cyano-3-(frans-4- hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-thfluorométhyl-1 H-indazole-4-carboxylique obtenu selon l'étape précédente, de 73mg de 1 ,2-diamino-4-fluorobenzène, de 198mg de tétrafluoroborate de o-((éthoxycarbonyl) cyanométhylèneamino)- N,N,N',N'-tetraméthyluronium (TOTU) et de 105μl_ de diisopropyléthylamine dans 1 OmL de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure de sodium. On rajoute un peu d'eau distillée et extrait
2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. On obtient 360mg de (2-amino-4-fluoro- phényl)-amide de l'acide 1 -[4-cyano-3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]- 3-thfluorométhyl-1 H-indazole-4-carboxylique sous forme d'un solide marron utilisé tel quel à l'étape suivante sans autre caractérisation.
Etape 10 : Dans un réacteur de 2OmL on irradie sous micro-ondes un mélange de 303mg de (2-amino-4-fluoro-phényl)-amide de l'acide 1 -[4-cyano-3- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-phényl]-3-thfluorométhyl-1 H-indazole-4- carboxylique obtenu selon l'étape précédente dans 15mL d'acide acétique à 115°C pendant 60 minutes. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu repris en agitant vigoureusement par 3OmL de méthanol et 3mL de soude 1 N. On verse sur de l'eau distillée et acidifie à pH=1 avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N. On ajoute un peu de solution saturée de chlorure de sodium et extrait 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle dans du n-heptane [60 : 40 (10min) ; 70 : 30 (10min) ; 80 : 20 (10min)]. On obtient 88mg d'un solide beige contenant majoritairement du 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3- trifluorométhyl-indazol-1 -yl]-2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylannino)-benzonitπle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-d6) : 1 ,20 à 1 ,50 (m, 4 H); 1 ,84 (d, J=9,3 Hz, 2 H); 1 ,95 (d, J=12,2 Hz, 2 H); 3,38 à 3,58 (m, 2 H); 4,52 (d, J=4,6 Hz, 1 H); 6,06 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,05 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H); 7.11 (t, J=7.0 Hz, 1 H) 7,22 (s, 1 H); 7,42 (s large, 1 H); 7,62 (s large, 1 H); 7,68 à 7,76 (m, 2 H); 7,80 (t, J=7.0 Hz, 1 H); 8,06 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 12,97 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.94; [M+H]+ : m/z 535 ; [M-H]- : m/z 533. Etape 11 : Dans un ballon de 1 OmL sous argon on ajoute à température ambiante successivement 300μl_ de soude 1 M puis 300μl_ d'une solution à 30% d'eau oxygénée à un mélange de 85mg de 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3- trifluorométhyl-indazol-1 -yl]-2-(frans-4-hydroxy-cyclohexyl amino)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 1 ,8ml_ de diméthylsulfoxide et 0,6ml_ d'éthanol. Après agitation pendant 40 minutes, on ajoute une solution saturée de chlorure de sodium puis extrait 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec sous vide. Le résidu solide est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé avec de l'oxyde d'isopropyle puis du pentane et séché à 400C sous vide. On obtient 77mg de 4-[4- (6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-thfluorométhyl-indazol-1 -yl]-2-(frans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-benzamide sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 ,16 à 1 ,41 (m, 4 H); 1 ,82 (d, J=12,2 Hz, 2 H); 2,02 (d, J=13,0 Hz, 2 H); 3,36 à 3,54 (m, 2 H); 4,51 (d,
J=4,2 Hz, 1 H); 6,41 (s large, 1 H); 6,88 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H); 7,04 (d, J=1 ,7 Hz, 1 H); 7,11 (s large, 1 H); 7,21 à 7,62 (m larges, 3 H); 7,69 (d, J=7,1 Hz, 1 H); 7,78 (dd, J=7,1 et 8,8 Hz, 1 H); 7,87 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,02 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,49 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 12,96 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) =
3.42; [M+H]+ : m/z 553 ; [M-H]- : m/z 551. Exemple 23 : Synthèse du 3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-(4-quinoléin-3- yl-3-trifluorométhyl-indazol-1-yl)-pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000160_0001
Dans thcol de 5OmL on ajoute en une fois sous argon à 500C, 15mg d'hydrure de sodium en dispersion à 60% dans de la vaseline à un mélange de 76mg de 3-(3- trifluorométhyl-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape 5 de l'exemple 21 dans 5ml_ de diméthylformamide anhydre. On maintient à 500C pendant 20 minutes puis additionne une solution de 63mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(frans-4- hydroxy-cyclohexylamino)-pyhdine obtenue selon l'étape 1 de l'exemple 16 dans 2ml_ de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à 80°C sous argon pendant 8 heures puis laisse revenir à 35°C. On rajoute 15mg d'hydrure de sodium en dispersion à 60% dans de la vaseline, chauffe à 500C pendant 1 heure puis à 80°C pendant la nuit. Le lendemain on laisse refroidir le milieu réactionnel à température ambiante, rajoute quelques gouttes d'éthanol et évapore à sec sous vide. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée avec de l'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n-heptane (30 : 70 v/v). Les fractions intéressantes sont regroupées et évaporées à sec sous vide et le solide obtenu est repris dans un mélange de méthanol et de dichlorométhane (10 : 90 v/v) et évaporé à sec sous vide. On obtient 9mg de 3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)- 5-(4-quinoléin-3-yl-3-thfluorométhyl-indazol-1 -yl)-pyhdine-2-carboxamide sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 ,18 à 1 ,42 (m, 4 H);
1 ,78 à 1 ,86 (m, 2 H); 1 ,97 à 2,06 (m, 2 H); 3,44 à 3,54 (m, 2 H); 4,54 (d, J=4,4 Hz, 1 H); 7,50 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 7,58 (s large, 1 H); 7,63 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 7,71 (t, J=8,1 Hz 1 H); 7,80 (t, J=7,3 Hz, 1 H); 7,86 (t, J=8,1 Hz, 1 H); 7,99 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 8,08 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,11 à 8,16 (m, 3H); 8,45 (s, 1 H); 8,78 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 8,95 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1 ; [M+H]+ : m/z 547.
Exemple 24 : Synthèse du 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3- yl-indazol-1 -yl)-benzamide
Figure imgf000161_0001
Etape 1 : Dans un ballon de 50OmL on chauffe au reflux sous argon pendant 3 heures un mélange de 2,5g de 1 ,5,6,7-tétrahydro-indazol-4-one (qui peut être préparée selon Synthesis 2002, Yl, 1669), de 8,2g de bromure cuivrique et de 1 ,59g de bromure de lithium dans 40OmL d'acétonitrile. On laisse refroidir le milieu réactionnel et l'évaporé jusqu'à environ 5OmL. On rajoute 20OmL d'eau distillée et 20OmL d'acétate d'éthyle. Après décantation, on réextrait la phase aqueuse avec 20OmL d'acétate d'éthyle puis lave les phases organiques réunies 2 fois avec 10OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium puis 1 fois avec
10OmL d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium, on évapore à sec sous vide. On obtient 3,5g de 5-bromo-1 ,5,6,7-tétrahydro-indazol-4-one sous forme d'un solide verdâtre dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) mélange de tautomères: 2,26 à 2,43 (m, 1 H); 2,51 à 2,59 (m, 1 H); 2,74 à 3,01 (m, 2 H); 4,78
(m, 1 H); 7,89 (s, 0.6 H); 8,39 (s large, 0.4 H); 13,38 (s large, 0.6 H) 13,49 (s large,
0.4 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.40; [M+H]+ : m/z 215 ; [M-H]- : m/z 213.
Etape 2 : Dans un ballon de 50OmL on chauffe sous argon à 1500C pendant 1 heure un mélange de 2,5g de 5-bromo-1 ,5,6,7-tétrahydro-indazol-4-one obtenue selon l'étape précédente, de 1 ,72g de carbonate de lithium et de 1 ,0g de bromure de lithium dans 125mL de diméthylformamide anhydre. On laisse revenir à température ambiante puis évapore le milieu réactionnel à sec sous vide. Le résidu noir est repris par 10OmL d'acétate d'éthyle et 10OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium et doucement avec 6OmL d'acide chlorhydrique 1 N. Après décantation on réextrait la phase aqueuse avec 3 fois 10OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 2 fois 10OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15- 40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30 : 70 v/v). On obtient 455mg de 1 H-indazol-4-ol sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 6,38 (d, J=7,3 Hz, 1 H); 6,91 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,10 (t, J=7,9 Hz, 1 H); 8,02 (s, 1 H); 9,99 (s large, 1 H); 12,83 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 1.06; [M+H]+ : m/z 135 ; [M-H]- : m/z 133.
Etape 3 : Dans un ballon de 25OmL on agite sous argon à température ambiante un mélange de 645mg de 1 H-indazol-4-ol obtenu selon l'étape précédente, de 1 ,08g de N-phénylbis(thfluorométhanesulfonimide) et de 1 ,24mL de diisopropyléthylamine dans 4OmL de tétrahydrofuranne. Après 3 heures on rajoute 0,9g de N-phénylbis(thfluorométhanesulfonimide) et 0,6mL de diisopropyléthylamine et continue l'agitation pendant une nuit. Le lendemain on évapore le milieu réactionnel à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (20 : 80 v/v). On obtient 863mg d'1 H-indazol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,24 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 7,49 (t, J=7,9 Hz, 1 H); 7,70 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,17 (s, 1 H); 13,68 (s large, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) =
0.90; [M+H]+ : m/z 267 ; [M-H]- : m/z 265. Etape 4 : Dans un ballon de 25OmL sous argon on chauffe à 95°C pendant 1 ,25 heures un mélange préalablement dégazé à l'argon de 255mg d'1 H-indazol- 4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique obtenu selon l'étape précédente, de 249mg d'acide 3-quinoléineboronique, de 305mg de carbonate de sodium et de 166mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) dans un mélange de 1 OmL d'éthanol, de 1 OmL de toluène et de 1 ,3mL d'eau distillée. Après refroidissement à température ambiante le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris par 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium et extrait 4 fois avec 5OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n-heptane (30 : 70 v/v). On obtient 137mg de 3-(1 H-indazol-4-yl)-quinoléine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,46 (d, J=6,8 Hz, 1
H); 7,53 (t, J=7,6 Hz, 1 H); 7,61 à 7,72 (m, 2 H); 7,82 (ddd, J= 1 ,5 et 6,9 et 8,5 Hz, 1 H); 8,10 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 8,15 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 8,34 (s, 1 H); 8,74 (dd, J=0,5 et 2,0 Hz, 1 H); 9,29 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 13,33 (s large, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.64; [M+H]+ : m/z 246 ; [M-H]- : m/z 244.
Etape 5 : Dans un ballon de 10OmL on additionne à température ambiante sous argon 10,4mg d'hydrure de sodium en dispersion à 60% dans de la vaseline à un mélange de 58mg de 3-(1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape précédente et de 47,3 mg de 2-bromo-4-fluorobenzonitrile dans 5mL de diméthylformamide anhydre puis agite à température ambiante pendant 2,5 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30 : 70 v/v). On obtient 24mg de 2-bromo-4-(4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonithle sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,64 à 7,80 (m, 3 H); 7,85 (ddd, J=1 ,6 et 6,9 et 8,4 Hz, 1 H); 8,03 à 8,22 (m, 5 H); 8,35 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,70 à 8,83 (m, 2 H); 9,29 (d, J=2,4 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.14; [M+H]+ : m/z 425.
On obtient également 10mg de 2-bromo-4-(4-quinoléin-3-yl-indazol-2-yl)- benzonitrile sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,49 à 7,59 (m, 2 H); 7,71 (ddd, J=1 ,3 et 6,8 et 8,2 Hz, 1 H); 7,75 à 7,91 (m, 2 H); 8,10 à 8,20(m, 3 H);
8,47 (dd, J=2,2 et 8,6 Hz, 1 H); 8,78 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8, 80 (d, J=1 ,8 Hz, 1 H)9,34 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 9,62 (s, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.14; [M+H]+ : m/z 425 ; [M-H]- +HCOOH: m/z 469. Etape 6 : Dans un ballon de 10OmL on chauffe pendant 4 heures à 95°C sous argon un mélange préalablement dégazé à l'argon de 223mg de 2-bromo-4- (4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonitrile obtenu selon l'étape précédente, de 121 mg de de frans-4-aminocyclohexanol, de 512mg de carbonate de césium, de 34mg de 4,5-bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthylxanthène et de 12mg d'acétate de palladium dans 18mL de dioxanne. Le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30 : 70 puis 50 : 50 puis 70 : 30 v/v). On obtient 61 mg de 4-(4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzonitrile sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,65 à 7,78 (m, 3 H);
7,85 (ddd, J=1 ,6 et 6,8 et 8,4 Hz, 1 H); 8,03 à 8,20 (m, 7 H); 8,73 (s, 1 H); 8,79 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 9,30 (d, J=2,4 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) = 4.42; [M+H]+ : m/z 347. On obtient également 57mg de 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonithle sous forme d'une mousse jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 ,22 à 1 ,50 (m, 4 H); 1 ,86 (d, J= 12,7 Hz, 2 H); 1 ,94 à 2,00 (m, 2 H); 3,38 à 3,58 (m, 2 H); 4,55 (d, J=4,6
Hz, 1 H); 5,90 (d, J=7,8 Hz, 1 H); 7,13 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H); 7,20 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 7,63 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 7,67 à 7,76 (m, 3 H); 7,85 (ddd, J=1 ,5 et 6,9 et 8,5 Hz, 1 H); 7,98 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,12 (d, J=8,0 Hz, 1 H); 8,16 ( (d, J=8,0 Hz, 1 H); 8,67 (s, 1 H); 8,78 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 9,30 (d, J=2,4 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode B) : Temps de rétention Tr (min) =
4.31 ; [M+H]+ : m/z 460.
Etape 7 : Dans un ballon de 10OmL on ajoute à température ambiante successivement 236μl_ de soude 1 M puis 230μl_ d'une solution à 30% d'eau oxygénée à un mélange de 57mg de 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4- quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonithle obtenu selon l'étape précédente dans 2,OmL de diméthylsulfoxide et 5,OmL d'éthanol. Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute 4OmL d'eau distillée puis extrait 3 fois avec 4OmL d'acétate d'éthyle en relargant avec du chlorure de sodium. Les phases organiques regroupées sont lavées 2 fois avec 4OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec sous vide. Le résidu solide est trituré dans 1OmL d'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé avec de l'oxyde d'isopropyle puis du pentane et séché à 400C sous vide. On obtient 41 mg de 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzamide sous forme d'un solide jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 ,21 à 1 ,41 (m, 4 H); 1 ,84 (d, J=11 ,7 Hz, 2 H); 2,04 (d, J=MJ Hz, 2 H); 3,36 à 3,55 (m, 2 H); 4,53 (d, J=4,4 Hz, 1 H); 6,93 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H); 7,03 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 7,20 (s large, 1 H); 7,61 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 7,65 à 7,75 (m, 2 H); 7,79 à 7,97 (m, 4 H); 8,09 à 8,19 (m, 2 H); 8,49 (d, J=7,6 Hz, 1 H); 8,62 (s, 1 H); 8,78 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 9,31 (d, J=2,4 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) 0.83; [M+H]+ : m/z 478.
Exemple 25 : Synthèse du 4-(4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide
Figure imgf000166_0001
Dans un ballon de 10OmL on ajoute à température ambiante successivement 335μl_ de soude 1 M puis 330μl_ d'une solution à 30% d'eau oxygénée à un mélange de 61 mg de 4-(4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzonithle obtenu selon l'étape 6 de l'exemple 24 dans 3,OmL de diméthylsulfoxide et 10,OmL d'éthanol. Après agitation pendant 30 minutes, on ajoute 5OmL d'eau distillée et 5OmL d'acétate d'éthyle. Après décantation on réextrait la phase aqueuse 3 fois avec 5OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec sous vide. On obtient 25mg de 4-(4-quinoléin-3- yl-indazol-1-yl)-benzamide sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,44 (s large, 1 H); 7,64 (d, J=6,6 Hz, 1 H); 7,71 (t, J=7,8 Hz, 2 H); 7,85 (ddd, J=1 ,6 et 6,8 et 8,4 Hz, 1 H); 7,94 (d, J=8,8 Hz, 2 H); 8,04 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,07 à 8,21 (m, 5 H); 8,67 (s, 1 H); 8,79 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 9,31 (d, J=2,4 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 0.79; [M+H]+ : m/z 365.
Exemple 26 : Synthèse du 5-(3-chloro-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-3-(frans-4- hydroxy-cyclohexylamino)-pyhdine-2-carboxamide HO
Figure imgf000167_0001
Etape 1 : Dans un ballon de 1 OmL on chauffe pendant 15 minutes à 1500C sous argon un mélange de 88mg d'1 H-indazol-4-yl ester de l'acide trifluoro- méthanesulfonique obtenu selon l'étape 3 de l'exemple 24 et de 46mg de N- chlorosuccinimide dans 3ml_ de diméthylformamide. Après refroidissement à température ambiante le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n-heptane (20 : 80 v/v). On obtient 67mg de 3-chloro-1 H- indazol-4-yl ester de l'acide trifluoro-méthanesulfonique sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,28 (d, J=7,3 Hz, 1 H); 7,55 (t, J=8,3 Hz, 1 H); 7,72 (d, J=8,8 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.08; [M+H]+ : m/z 301 ; [M-H]- : m/z 299.
Etape 2 :
Méthode A : Dans un ballon de 25OmL on fait buller de l'argon pendant 15 minutes dans un mélange de 67mg de 3-chloro-1 H-indazol-4-yl ester de l'acide trifluoro- méthanesulfonique obtenu selon l'étape précédente, de 58mg d'acide 3- quinoléineboronique, de 71 mg de carbonate de sodium dans un mélange de 2,5mL d'éthanol, de 2,5mL de toluène et de 0,5mL d'eau distillée. On additionne alors 39mg de tétrakis(thphénylphosphine)palladium(0) et chauffe à 95°C sous argon pendant 4,5 heures puis rajoute 10mg de tétrakis(triphényl phosphine)palladium(O) et 10mg d'acide 3-quinoléineboronique puis continue le chauffage pendant 8,5 heures. Après refroidissement à température ambiante on évapore le milieu réactionnel à sec sous vide. Le résidu est repris par 25mL d'une solution saturée de chlorure de sodium et extrait avec 4 fois 2OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec 25ml_ d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n-heptane (20 : 80 v/v). On obtient 18mg de 3-(3-chloro-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,27 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 7,57 (dd, J=7,1 et 8,6 Hz, 1 H); 7,64 à 7,71 (m, 2 H); 7,83 (ddd, J=1 ,6 et 6,8 et 8,4 Hz, 1 H); 8,09 (t, J=8,2 Hz, 2 H); 8,49 (d, 1 H); 9,03 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 13,53 (, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) =0.87; [M+H]+ : m/z 280 ; [M-H]- : m/z 278.
Méthode B : Dans un ballon de 2OmL on chauffe à 1500C sous argon pendant 45 minutes un mélange de 160mg de 3-(1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape 4 de l'exemple 24 et de 92mg de N-chlorosuccinimide dans 5mL de diméthylformamide anhydre. Après refroidissement à température ambiante le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n- heptane (20 : 80 v/v). On obtient 62mg de 3-(3-chloro-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les mêmes que celles décrites pour la méthode A ci-dessus.
Etape 3 : Dans un ballon de 10OmL sous argon on ajoute 18mg d'hydrure de sodium dispersé à 60% dans de la vaseline à une solution de 80mg de 3-(3- chloro-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape précédente dans 5mL de diméthylformamide anhydre. On chauffe ce mélange à 500C pendant 10 minutes puis additionne à cette température 74mg de 2-cyano-5-fluoro-3-(frans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-pyhdine obtenue selon l'étape 1 de l'exemple 16 puis augmente la température à 80°C et maintient à cette température pendant 4 heures. Après refroidissement à température ambiante le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n-heptane (30 : 70 puis 50 : 50 v/v). On obtient 50mg de 5-(3-chloro-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(frans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-pyridine-2-carbonitrile sous forme d'une mousse beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 ,31 (m, J=12,7 Hz, 2 H); 1 ,46 (q, J=13,4 Hz, 2 H); 1 ,86 (d, J=11 ,5 Hz, 2 H); 1 ,94 (d, J=12,2 Hz, 2 H); 3,43 (m, 1 H); 3,58 (m, 1 H); 4,55 (d, J=4,4 Hz, 1 H); 6,36 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,49 (d, J=7,1 Hz, 1 H); 7,66 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 7,71 (ddd, J=1 ,2 et 6,8 et 8,1 Hz, 1 H); 7,78 (dd, J=7,1 et 8,8 Hz, 1 H); 7,86 (ddd, J=1 ,6 et 6,8 et 8,4 Hz, 1 H); 8,05 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,12 (t, J=7,8 Hz, 1 H); 8,35 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 8,55 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 9,06 (d, J=2,2 Hz, 2 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) =
1.02; [M+H]+ : m/z 495 ; [M-H]- : m/z 493.
Etape 4 : Dans un ballon de 10OmL on ajoute à température ambiante successivement 202μl_ de soude 1 M puis 187μl_ d'une solution à 30% d'eau oxygénée à un mélange de 50mg de 5-(3-chloro-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3- (frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridine-2-carbonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 1 ,OmL de diméthylsulfoxide et 3,OmL d'éthanol. Après agitation pendant 20 minutes, on ajoute 2OmL d'eau distillée. On extrait la phase aqueuse 3 fois avec 2OmL d'acétate d'éthyle en relargant au chlorure de sodium. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 3OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec sous vide. On obtient 45mg de 5-(3-chloro-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(frans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-pyhdine-2-carboxamide sous forme d'une mousse jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 ,13 (m, 4 H); 1 ,83 (d, J=12,7 Hz, 2 H); 2,03 (d, J=13,0 Hz, 2 H); 3,50 (m, 2 H); 4,55 (d, J=4,2 Hz, 1 H);
7,47 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 7,50 à 7,53 (m, 2 H); 7,73 (m, 2 H); 7,86 (ddd, J=1 ,7 et 7,0 et 8,4 Hz, 1 H); 7,99 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,07 (s large, 1 H); 8,12 (t, J=7,6 Hz, 2 H); 8,16 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 8,55 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 8,75 (d, J=8,1 Hz, 1 H); 9,07 (d, J=2,2 Hz, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) =
0.96; [M+H]+ : m/z 513. Exemple 27 : Synthèse du 5-(3-bromo-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(2-hydroxy- 2-méthyl-propylamino)-pyridine-2-carboxamide
Figure imgf000170_0001
Etape 1 : Dans un ballon de 10OmL on fait buller de l'argon pendant 10 minutes dans un mélange de 323mg de 3-bromo-4-iodo-1 H-indazole, de 260mg d'acide 3-quinoléineboronique et de 318mg de carbonate de sodium dans un mélange de 1 OmL d'éthanol, de 1 OmL de toluène et de 1 ,5mL d'eau distillée. On additionne 173mg de tétrakis(thphényl phosphine)palladium(O) sous argon et chauffe le milieu réactionnel à 95°C pendant 4 heures. Après refroidissement à température ambiante le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est repris avec 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium et la phase aqueuse est extraite avec 4 fois 5OmL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 5OmL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n-heptane (20 : 80 v/v). On obtient 175mg de 3-(3-bromo- 1 H-indazol-4-yl)-quinoléine sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 7,24 (dd, J=0,7 et 7,1 Hz, 1 H); 7,57 (dd, J=7,0 et 8,4 Hz, 1 H); 7,69 (m, 2 H); 7,82 (ddd, J=1 ,6 et 6,8 et 8,4 Hz, 1 H); 8,10 (t, J=8,4 Hz, 2 H); 8,47 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 9,01 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 13,69 (s, 1 H). - Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) =
0.79; [M+H]+ : m/z 324 ; [M-H]- : m/z 322.
Etape 2 : Dans un ballon de 2OmL on additionne sous argon à température ambiante 15mg d'hydrure de sodium en dispersion à 60% dans de la vaseline à un mélange de 81 mg de 3-(3-bromo-1 H-indazol-4-yl)-quinoléine obtenue selon l'étape précédente dans 3ml_ de diméthylformannide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à 500C et on ajoute à cette température une solution de 58mg de 5-fluoro-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-pyhdine-2-carbonitrile obtenu selon l'étape 1 de l'exemple 9 dans 2ml_ de diméthylformamide anhydre puis porte à 800C le milieu réactionnel sous argon pendant 4 heures. Après refroidissement à température ambiante le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice (15-40μm) en éluant avec un mélange de'acétate d'éthyle et de n-heptane (20 : 80 puis 50 : 50 v/v). On obtient 27mg de 5-(3-bromo-4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-3-(2-hydroxy-2-méthyl- propyl amino)-pyridine-2-carbonitrile sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 ,20 (s, 6 H); 3,25 (m masqué, 2 H); 4,80 (s, 1 H); 6,42 (t, J=6,0 Hz, 1 H); 7,45 (d, J=7,1 Hz, 1 H); 7,73 (m, 2 H); 7,85 (m, 2 H); 8,11 (m, 3 H); 8,32 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,52 (d, J=1 ,5 Hz, 1 H); 9,04 (d, J=2,2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.11 ; [M+H]+ : m/z 513 ; [M-H]- : m/z 511.
Etape 3 : Dans un ballon de 25ml_ on ajoute à température ambiante successivement 100μl_ de soude 1 M puis 100μl_ d'une solution à 30% d'eau oxygénée à un mélange de 27mg de 5-(3-bromo-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-
(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-pyhdine-2-carbonitrile obtenu selon l'étape précédente dans 1 ,OmL de diméthylsulfoxide et 3,OmL d'éthanol. Après agitation pendant 15 minutes, on ajoute 2OmL d'eau distillée. On extrait la phase aqueuse 4 fois avec 2OmL d'acétate d'éthyle en relargant au chlorure de sodium. Les phases organiques regroupées sont lavées avec 25mL d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec sous vide.
On obtient 25mg de 5-(3-bromo-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(2-hydroxy-2- méthyl-propylamino)-pyhdine-2-carboxamide sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-de) : 1 ,21 (s, 6 H); 3,19 (d, J=5,6 Hz, 2 H); 4,64 (s, 1 H); 7,43 (d, J=6,8 Hz, 1 H); 7,47 (s large, 1 H); 7,55 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 7,72 (m, 2 H); 7,85 (ddd, J=1 ,7 et 7,0 et 8,4 Hz, 1 H); 8,05 (m, 2 H); 8,12 (t, J=7,8 Hz, 2 H); 8,15 (d, J=2,2 Hz, 1 H); 8,53 (d, J=2,4 Hz, 1 H); 8,96 (t, J=5,6 Hz, 1 H); 9,05 (d, J=2,2 Hz, 1 H).
- Spectre de masse (LC/MS méthode C) : Temps de rétention Tr (min) = 1.06; [M+H]+ : m/z 531 ; [M-H]- : m/z 529.
Exemple 28 : composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 9 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Exemple 29 : composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 21 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
La présente invention comprend également toutes les compositions pharmaceutiques préparées avec tout produit de formule (I) le cas échéant, selon la présente invention
Tests biologiques permettant de caractériser biologiquement les produits de l'invention :
1 ) Activité biochimique :
L'activité biochimique des composés peut être notamment évaluée par le test « Hsp82/ATPase » décrit ci-dessous :
Le phosphate inorganique libéré au cours de l'hydrolyse de l'ATP par l'activité ATPasique de Hsp82 est quantifié par la méthode du vert Malachite. En présence de ce réactif, il y a formation du complexe phosphate inorganique-molybdate-vert de malachite qui absorbe à une longueur d'onde de 620nm. Les produits à évaluer sont incubés dans un volume réactionnel de 30 μl, en présence de 1 μM Hsp82 et de 250μM de substrat (ATP) dans un tampon composé de 5OmM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5mM MgCI2 et 5OmM KCI à 37 0C pendant 60min. Parallèlement, une gamme de phosphate inorganique comprise entre 1 à 40μM est constituée dans le même tampon. L'activité ATPasique est ensuite révélée par l'addition de 60μl du réactif biomol green (Tebu). Après 20min d'incubation à température ambiante, l'absorbance des différents puits est mesurée à l'aide d'un lecteur de microplaque à 620nm. La concentration en phosphate inorganique de chaque échantillon est alors calculée à partir de la courbe d'étalonnage. L'activité ATPasique d'Hsp82 est exprimée en concentration de phosphate inorganique produit en 60 minutes. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de l'activité ATPasique. La formation d'ADP due à l'activité ATPasique de Hsp82 a été utilisée pour mettre au point une autre méthode d'évaluation de l'activité enzymatique de cette enzyme par application d'un système de couplage enzymatique faisant intervenir la pyruvate kinase (PK) et la lactate deshydrogensase (LDH). Dans cette méthode spectrophotométrique de type cinétique, la PK catalyse la formation d'ATP et de pyruvate à partir de phosphoenol-pyruvate (PEP) et de l'ADP produit par Hsp82. Le pyruvate formé, substrat de la LDH, est ensuite transformé en lactate en présence de NADH. Dans ce cas, la diminution de la concentration en NADH, mesurée par la diminution de l'absorbance à la longueur d'onde de 340nm est proportionnelle à la concentration en ADP produit par Hsp82. Les produits testés sont incubés dans un volume réactionnel de 10Oμl de tampon composé de 10OmM Hepes-NaOH ( pH 7.5), 5mM MgCI2, 1 mM DTT, 15OmM KCI, 0.3mM NADH, 2.5mM PEP et 250μM ATP. Ce mélange est pré-incubé à 37°C pendant 30 minutes avant addition de 3.77 unités de LDH et 3.77 unités de PK. La réaction est initiée par addition du produit à évaluer, en concentrations variables, et de Hsp82, à la concentration de 1 μM. La mesure de l'activité enzymatique de Hsp82 est alors réalisée, en continu, dans un lecteur de microplaque, à 37°C, à la longueur d'onde de 340nm. La vitesse initiale de la réaction est obtenue par la mesure de la pente de la tangente à l'origine de la courbe enregistrée. L'activité enzymatique est exprimée en μM d'ADP formé par minute. L'effet des divers produits testés est exprimé en concentration inhibitrice 50% (IC50) de l'activité ATPasique selon la codification ci-dessous : A : IC50 < 1 μM
Figure imgf000174_0001
n.d. : non déterminé
2) Activité cellulaire :
L'activité cellulaire des composés peut être notamment évaluée par le test cellulaire phénotypique « SKBr3/HER2 » décrit ci-dessous : Les cellules d'adénocarcinome mammaire SKBr3, surexprimant le récepteur tyrosine kinase Her2, proviennent de l'ATCC (HTB-30) et sont cultivées en milieu Mc Coy's 5A supplémenté avec 10% FBS et 1 % L-glutamine.
Les cellules sont ensemencées en plaque 12 puits à raison de 125000 cellules par puits sous 1 ml de milieu complet. Le lendemain, les produits sont ajoutés à des concentrations variables. Après 24h d'incubation, les cellules sont trypsinées, lavées au PBS et incubées avec 100ng d'anticorps anti-Her2 couplé au PE (Phycoerythrin) (BD 340552) pendant 30 minutes à 4°C à l'abri de la lumière. La fluorescence due à l'expression du récepteur Her2 à la surface des cellules est ensuite lue à l'aide d'un cytomètre en flux FACS Calibur (Becton-Dickinson). Le pourcentage d'inhibition de l'expression de Her2 en fonction des concentrations de produit testé est fitté en régression non linéaire (XLfit, équation 205) afin de mesurer une IC5O pour chaque produit.
L'activité des produits est codifiée comme suit :
A : IC50 < 1 μM
B : 1 μM < IC50 < 10μM
C : 10μM < IC50 < 100μM n.d. : non déterminé Le tableau récapitulatif ci-dessous regroupe les activités biochimiques et cellulaires de composés représentatifs de l'invention.
Tableau de résultats
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001

Claims

Revendications
1- Produits de formule (I)
Figure imgf000177_0001
dans lesquels :
R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, CI, Br, I
Het représente un hétérocycle aromatique ou partiellement insaturé - de type dihydro ou tétrahydro - mono ou bicyclique, de 5 à 11 chaînons, contenant de 1 à
4 hétéroatomes, choisis parmi N, O ou S, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux R1 ou R'1 identiques ou différents tels que décrits ci-dessous,
R est choisi dans le groupe constitué par
Figure imgf000177_0002
avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par
H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ;
W1 , W2, W3 représentent indépendamment CH ou N,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou
S(O)2 ;
V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical
-O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel : R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : - -O-PO3H2; O-PO3Na2; -O-SO3H2; -O-SO3Na2; -O-CH2-PO3H2;
-O-CH2-PO3Na2; O-CO-alanine; O-CO-glycine; O-CO-sérine; O- CO-lysine; O-CO-arginine; O-CO-glycine-lysine; -O-CO-alanine- lysine; halogène; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle; cycloalkyle; hétéroaryle; carboxy estérifié par un radical alkyle; CO-NH(alkyle); -O-CO-alkyle; -NH-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces derniers radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle et hétérocycloalkyle; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
2- Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans lesquels : R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000179_0002
Figure imgf000179_0003
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les valeurs de R1 et R'1 ;
R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, sont choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, phénylalcoxy, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; les valeurs des substituants R et R4 desdits produits de formule (I) étant choisies parmi les valeurs définies à l'une quelconque des revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
3- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 et 2 dans lesquels : R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I Het est choisi dans le groupe constitué par
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000180_0002
dans lesquels R'3 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -NH2 ; -CN, -CH2-OH, -CF3, -OH, -O-CH2- phényle, -O-CH3, -CO-NH2; R est choisi dans le groupe constitué par
Figure imgf000180_0003
avec R1 et/ou R'1 , identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par H, halogène, CF3, nitro, cyano, alkyle, hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy,-O-CH2-phényle, alkylthio, carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle, carboxamide, CO-NH(alkyl), CON(alkyl)2, NH-CO-alkyl, sulfonamide, NH-SO2-alkyl, S(O)2-NHalkyl, S(O2)-N(alkyl)2, tous les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi halogène, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino et dialkylamino ; W1 et W2 représentent indépendamment CH ou N ; X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical NR2, C(O), S(O) ou S(O)2 ;
V représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical -O-R2 ou un radical -NH-R2 dans lequel : R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C3-C10, mono ou bicyclique ; ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux - halogène; hydroxy; mercapto; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle; cycloalkyle; hétéroaryle; carboxy estérifié par un radical alkyle; CO-NH(alkyle); -O-CO-alkyle; -NH-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylthio; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces derniers radicaux, les radicaux alkyles, alkoxy et alkylthio étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle, NHCO2alkyle et hétérocycloalkyle; dans tous ces radicaux, les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle étant eux- mêmes éventuellement substitués par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino, CO2alkyle ou NHCO2alkyle ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule (I).
4- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels :
R4 représente H, CH3, CH2CH3, CF3, F, Cl, Br, I
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000181_0001
R est choisi dans le groupe constitué par
Figure imgf000182_0001
R1 est choisi dans le groupe constitué par H, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3- N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2 ;
R'1 est choisi dans le groupe constitué par H, CONH2, CONHMe et OMe ; R"1 est choisi dans le groupe constitué par F, Cl, OH, OMe, CN, O-(CH2)3-OMe et O-(CH2)3-N(Me)2 ; W1 et W2 identiques ou différents représentent CH ou N ;
V représente un atome d'hydrogène ou un radical -NH-R2 dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 -C6, cycloalkyle en C3-C8 ou hétérocycloalkyle en C4-C8, tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : halogène ; hydroxy ; amino ; carboxamide ; carboxy ;
7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2-yle, azétidinyle; oxétanyle; tétrahydrofuranyle; tétrahydropyranyle; pipérazinyle; alkylpiperazinyle; pyrrolidinyle; morpholinyle; homopipéridinyle; homopipérazinyle; quinuclidinyle; pipéridinyle et pyridyle, tous ces radicaux cycliques étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxy et alkyle; carboxy estérifié par un radical alkyle ;, CO-NH(alkyl) , -0-C0- alkyl, NH-CO-alkyl, alkyle ; alkoxy, méthylthio, alkylamino, dialkylamino, tous ces derniers radicaux alkyles et alcoxy étant eux-mêmes éventuellement substitués par un radical hydroxy, mercapto, amino, alkylamino, dialkylamino, azétidino, oxétano, pyrrolidino, tétrahydrofuranyle, pipéridino, tétrahydropyranyle, pipérazino, morpholino, homopipéridino, homopipérazino ou quinuclidino ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et isomères possibles, racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que comme sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques des produits de formule (I), ainsi que les prodrogues des produits de formule générale (I).
5- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels :
R4 représente H, CH3, CF3, Cl, Br;
Het est choisi dans le groupe constitué par :
Figure imgf000183_0001
avec R1 choisi parmi H, F, CI, Br, CF3, NO2, CN, CH3, OH, OCH3, OCF3, CO2Me, CONH2, CONHMe, CONH-(CH2)3-OMe, CONH-(CH2)3-N(Me)2, NHC(O)Me, SO2NH2, SO2N(Me)2; R représente
Figure imgf000183_0002
avec W2 représentant CH ou N,
V représente un atome d'hydrogène ou un radical -NH-R2 dans lequel
R2 représente un radical alkyle en C1 -C4, un radical cycloalkyle en C3-C6 ou un radical hétérocycloalkyle en C5-C7 , tous ces radicaux alkyle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux : halogène; hydroxy; amino; carboxamide (CONH2); carboxy; hétérocycloalkyle tel que tétrahydrofuranyle; pipéridinyle; 7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yle; tétrahydropyranyle; pipérazinyle; alkylpipérazinyle; morpholinyle; homopipéridinyle; homopipérazinyle; quinuclidinyle; pyridyle; -O-CO-alkyle; alkyle; alkoxy; alkylamino; dialkylamino; dans tous ces radicaux, les radicaux alkyles étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxy, amino, alkylamino et dialkylamino; le radical pipéridyle étant lui-même-éventuellement substitué par un ou ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisi(s) parmi les radicaux hydroxy, alkyle, alcoxy, CH2OH; amino, alkylamino, dialkylamino; ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles tautomères, racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
6- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms suivent :
- le 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzamide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide.
- le 2-(3-hydroxy-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzamide.
- le 2-[2-(4-hydroxy-1 -méthyl-pipéridin-4-yl)-éthylamino]-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3- yl-indazol-1 -yl)-benzamide.
- le 2-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)-4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(2,2,6,6-tétraméthyl-pipéridin-4- ylamino)-benzamide. - le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)- benzamide.
- le 2-(2-fluoro-éthylamino)-4-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benzamide.
- le 3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylannino)-5-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- pyridine-2-carboxannide.
- le 5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(tétrahydro-pyran-4-ylamino)- pyridine-2-carboxannide.
- le frans-4-[2-carbamoyl-5-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-phénylamino]- cyclohexyl ester de l'acide amino-acétique. - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1 -yl]-2-(frans-4-hydroxy- cyclohexylamino)-benzannide.
- le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-méthyl-indazol-1 -yl]-2-(2-hydroxy-2- méthyl-propylannino)-benzannide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-[exo-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2- yl)amino]-benzannide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-(1 , 2,2,6, 6-pentaméthyl-pipéridin-4- ylamino)-benzannide.
- le 3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-5-(3-nnéthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)- pyridine-2-carboxannide. - le 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-3-(1 ,2,2,6,6-pentaméthyl-pipéridin-1 - ylamino)-pyridin-2-carboxamide.
- le 5-[3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl]-3-[2-pyridin-2-yl-éthylamino]-pyridin- 2-carboxamide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-{[exo-1 -(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept-2- yl)méthyl]-annino}-benzannide.
- le 4-(3-méthyl-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-2-{[enc/o-1-(7-oxa-bicyclo[2.2.1]hept- 2-yl)méthyl]-annino}-benzannide.
- le 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3-yl-3-tπfluoronnéthyl-indaz ol-1 -yl)-benzamide. - le 4-[4-(6-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl)-3-trifluorométhyl-indazol-1 -yl]-2-(frans-4- hydroxy-cyclohexylamino)-benzannide. - le 3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylannino)-5-(4-quinoléin-3-yl-3-tπfluoronnéthyl-indaz ol-1 -yl)-pyridine-2-carboxamide. le 2-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)-4-(4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-benz amide. - le 4-(4-quinoléin-3-yl-indazol-1-yl)-benzamide.
- le 5-(3-chloro-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(frans-4-hydroxy-cyclohexylamino)- pyridine-2-carboxamide.
- le 5-(3-bromo-4-quinoléin-3-yl-indazol-1 -yl)-3-(2-hydroxy-2-méthyl-propylamino)- pyridine-2-carboxamide. ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
7- Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes, caractérisé par le schéma (I) ci-après :
F, Cl, Br, I
F, Cl, Br, I
Z
I
Figure imgf000187_0001
OTf
R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I
Schéma (1 )
dans lequel les substituants Het, R, R2, R4, W1 et W2 ont les significations indiquées pour les produits de formule (I) tels que définis dans les revendications précédentes et z a la signification indiquée ci-dessus dans le schéma (1 ).
8-A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 6, ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 9- A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 6, ainsi que leurs prodrogues, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
10- Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis aux revendications 8 ou 9.
11- Compositions pharmaceutiques selon la revendication précédente caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments, en particulier pour la chimiothérapie de cancers.
12- Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.
13- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes comme inhibiteurs de HSP90, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes tautomères et/ou isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.
14- A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (IV), (V) et (Vl) tels que définis dans le schéma (1 ) de la revendication 7 et ci-après :
Figure imgf000189_0001
avec: z = C(O)-OMe ou C(O)-OH ou OH ou 0-CH2-Ph ou OTf ou B(OH)2 ou B(OAIk)2
R4 = H, CH3, CF3, CH2-CH3, F, Cl, Br, I ci-dessus dans lesquels les substituants Het, R, R2, R4, W1 et W2 ont les significations indiquées à l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et z a la signification indiquée ci- dessus dans le schéma (1 ).
PCT/FR2010/050483 2009-03-19 2010-03-18 Derives d'indazole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation WO2010106290A1 (fr)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011142151/04A RU2011142151A (ru) 2009-03-19 2010-03-18 Производные индазола-ингибиторы hsp90, содержащие их композиции и применение
AU2010224652A AU2010224652A1 (en) 2009-03-19 2010-03-18 Hsp90 inhibiting indazole derivatives, compositions containing same and use thereof
US13/257,516 US20120010241A1 (en) 2009-03-19 2010-03-18 Hsp90 inhibiting indazole derivatives, compositions containing same and use thereof
MX2011009806A MX2011009806A (es) 2009-03-19 2010-03-18 Nuevos derivados de indazol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y su uso.
CA2755660A CA2755660A1 (fr) 2009-03-19 2010-03-18 Derives d'indazole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
JP2012500297A JP2012520859A (ja) 2009-03-19 2010-03-18 Ｓｈｐ９０阻害性インダゾール誘導体、これらを含有する組成物、およびこれらの使用
SG2011067634A SG174466A1 (en) 2009-03-19 2010-03-18 Hsp90 inhibiting indazole derivatives, compositions containing same and use thereof
BRPI1009375A BRPI1009375A2 (pt) 2009-03-19 2010-03-18 derivados inibidores de hsp90, composições que os contém e utilização
EP10715951A EP2408762A1 (fr) 2009-03-19 2010-03-18 Derives d'indazole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
CN2010800219733A CN102439003A (zh) 2009-03-19 2010-03-18 抑制hsp90的吲唑衍生物、含有所述衍生物的组合物及其用途
IL215139A IL215139A0 (en) 2009-03-19 2011-09-14 Hsp90 inhibiting indazole derivatives, compositions containing same and use thereof

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0901274A FR2943341B1 (fr) 2009-03-19 2009-03-19 Nouveaux derives d'indazole inhibiteurs d'hsp90,compositions les contenant et utilisation
FR0901274 2009-03-19
FR1050341 2010-01-19
FR1050341A FR2955323B1 (fr) 2010-01-19 2010-01-19 Nouveaux derives d'indazole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010106290A1 true WO2010106290A1 (fr) 2010-09-23

Family

ID=42313103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2010/050483 WO2010106290A1 (fr) 2009-03-19 2010-03-18 Derives d'indazole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20120010241A1 (fr)
EP (1) EP2408762A1 (fr)
JP (1) JP2012520859A (fr)
KR (1) KR20110128942A (fr)
CN (1) CN102439003A (fr)
AR (1) AR075874A1 (fr)
AU (1) AU2010224652A1 (fr)
BR (1) BRPI1009375A2 (fr)
CA (1) CA2755660A1 (fr)
IL (1) IL215139A0 (fr)
MX (1) MX2011009806A (fr)
RU (1) RU2011142151A (fr)
SG (1) SG174466A1 (fr)
TW (1) TW201038553A (fr)
UY (1) UY32505A (fr)
WO (1) WO2010106290A1 (fr)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2452940A1 (fr) * 2009-07-10 2012-05-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Composé azabicyclo et son sel
WO2012093708A1 (fr) * 2011-01-07 2012-07-12 大鵬薬品工業株式会社 Nouveau composé bicyclique ou sel de celui-ci
WO2012093707A1 (fr) * 2011-01-07 2012-07-12 大鵬薬品工業株式会社 Nouveau dérivé de l'indole ou de l'indazole ou sel de celui-ci
WO2013148857A1 (fr) * 2012-03-28 2013-10-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Dérivés de triazole comme inhibiteurs de hsp90

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2882715T (lt) * 2012-05-18 2017-02-10 Sanofi Pirazolo dariniai ir jų panaudojimas kaip lpar5 antagonistų
EP2951153B1 (fr) * 2013-02-01 2019-04-03 Regenacy Pharmaceuticals, LLC Inhibiteurs hdac3 sélectifs
DE102017008073A1 (de) * 2017-08-28 2019-02-28 Henkel Ag & Co. Kgaa Neue anionische Tenside und Wasch- und Reinigungsmittel, welche diese enthalten
CN117003754A (zh) * 2022-04-28 2023-11-07 腾讯科技（深圳）有限公司 吡咯并[2,3-d]嘧啶或吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及其用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060211737A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-21 Huang Kenneth H Benzene, pyridine, and pyridazine derivatives
JP2007145786A (ja) * 2005-11-30 2007-06-14 Toray Ind Inc ピラジン誘導体及びそれを有効成分とする腎炎治療薬
WO2007098214A1 (fr) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Dérivés cinnoline comme inhibiteurs de phosphodiestérase 10
WO2007114763A1 (fr) * 2006-03-31 2007-10-11 Astrazeneca Ab Derives de sulfamide en tant que modulateurs du recepteur des glucocorticoides
WO2008024977A2 (fr) * 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Dérivés d'isoquinoline, quinazoline et phtalazine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6353007B1 (en) * 2000-07-13 2002-03-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)indoles and their use as anti-inflammatory agents
CA2461363A1 (fr) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 3-pyridyl indoles et indazoles substitues servant d'inhibiteurs de c17,20 lyase
US7297709B2 (en) * 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060211737A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-21 Huang Kenneth H Benzene, pyridine, and pyridazine derivatives
JP2007145786A (ja) * 2005-11-30 2007-06-14 Toray Ind Inc ピラジン誘導体及びそれを有効成分とする腎炎治療薬
WO2007098214A1 (fr) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Dérivés cinnoline comme inhibiteurs de phosphodiestérase 10
WO2007114763A1 (fr) * 2006-03-31 2007-10-11 Astrazeneca Ab Derives de sulfamide en tant que modulateurs du recepteur des glucocorticoides
WO2008024977A2 (fr) * 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Dérivés d'isoquinoline, quinazoline et phtalazine

Non-Patent Citations (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"127", J.FLUORINE CHEM., 2007, pages 1564
"15", BIOORG.MED.CHEM., no. 6, 2007, pages 2441
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, vol. 48, 2004, pages 867
BIOORG. MED. CHEM., vol. 13, no. 13, 2005, pages 4279
BIOORG. MED. CHEM., vol. 14, no. 20, 2006, pages 6832
BIOORG.MED.CHEM., vol. 15, no. 6, 2007, pages 2441
BIOORG.MED.CHEM., vol. 16, no. 11, 2008, pages 5962
BIORG. MED. CHEM LETT., vol. 12, no. 3, 2002, pages 471 - 75
BIORG. MED. CHEM LETT., vol. 17, no. 6, 2007, pages 4568
BUNDGAARD, J. MED. CHEM., vol. 32, 1989, pages 2503 - 2507
C. KRUSEI; C. TROPICALIS; C. GLABRATA; C. LUSITANIAE; C. PARAPSILOSIS, CURRENT MOLECULAR MEDICINE, vol. 5, 2005, pages 403
CHEM. PHARM. BULL., vol. 34, 1986, pages 2760
CHIOSIS ET AL., CHEM. BIOL., vol. 8, 2001, pages 289 - 299
CHIOSIS ET AL., CURR. CANC. DRUG TARGETS, vol. 3, 2003, pages 371 - 376
CHIOSIS ET AL., DRUG DISCOVERY TODAY, vol. 9, 2004, pages 881 - 888
EUR. J. MED. CHEM., vol. 31, 2006, pages 635 - 42
EUSTACE B.K. ET AL., NATURE CELL BIOLOGY, vol. 6, 2004, pages 507 - 514
HANAHAN D.; WEINBERG R.A., CELL, vol. 100, 2002, pages 57 - 70
HETEROCYCLES, vol. 39, no. 2, 1994, pages 767 - 78
HUMAN MOLECULAR GENETICS, vol. 10, 2001, pages 1307
INT. J. FOR PARASITOLOGY, vol. 35, 2005, pages 627
ITOH H. ET AL., BIOCHEM J., vol. 343, 1999, pages 697 - 703
J. AMER. CHEM. SOC., vol. 127, no. 37, 2005, pages 12778 - 12779
J. BIOL. CHEM., vol. 278, 2003, pages 18336
J. BIOL. CHEM., vol. 279, 2004, pages 46692
J. HET. CHEM., vol. 43, no. 4, 2006, pages 913
J. MED. CHEM., vol. 46, no. 25, 2003, pages 5416 - 27
J. MED. CHEM., vol. 47, no. 8, 2004, pages 1969 - 86
J. MED. CHEM., vol. 51, no. 18, 2008, pages 5522
J. MOL. BIOL., vol. 350, 2005, pages 723
J. NEUROSCIENCE RES., vol. 67, 2002, pages 461
J. OF VIROLOGY, vol. 79, 2005, pages 4557
J. ORG. CHEM., vol. 61, no. 7, 1996, pages 2487 - 96
J. ORG. CHEM., vol. 69, no. 3, 2004, pages 811 - 4
J. PHARMACOL. EXP. THER., vol. 310, 2004, pages 1288 - 1295
J.FLUORINE CHEM., vol. 127, 2006, pages 1564
J.MED.CHEM., vol. 43, no. 14, 2000, pages 2664
J.MED.CHEM., vol. 46, no. 26, 2003, pages 5663
J.MED.CHEM., vol. 51, no. 18, 2008, pages 5522
J.ORG.CHEM., vol. 64, no. 19, 1999, pages 6984
JOLLY C.; MORIMOTO R.I., J. N. CANCER INST., vol. 92, 2000, pages 1564 - 72
KHIM. GETEROSIKL. SOED., vol. 7, 1984, pages 881 - 4
LAWESSON, HELV. CHIM. ACTA, vol. 88, no. 2, 2005, pages 187 - 95
MALARIA JOURNAL, vol. 2, 2003, pages 30
MOL. CELL BIOL., vol. 18, 1998, pages 4949
MOL. CELL BIOL., vol. 19, 1999, pages 8033
MOLONEY A.; WORKMAN P., EXPERT OPIN. BIOL. THER., vol. 2, no. 1, 2002, pages 3 - 24
NATURE MEDICINE, vol. 10, 2004, pages 402
NATURE MEDICINE, vol. 11, 2005, pages 1088
NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE, vol. 6, 2005, pages 11
NECKERS L, CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 10, 2003, pages 733 - 739
NECKERS L; NECKERS K, EXPERT OPIN. EMERGING DRUGS, vol. 7, 2002, pages 277 - 288
PIPER P.W., CURRENT OPIN. INVEST. NEW DRUGS, vol. 2, 2001, pages 1606 - 1610
PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 93, 1996, pages 1060
PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 98, 2001, pages 13931
PRODROMOU C. ET AL., CELL, vol. 90, 1997, pages 65 - 75
ROE S.M. ET AL., J. MED CHEM., vol. 42, 1999, pages 260 - 66
SCIENCE, vol. 309, 2005, pages 2185
SMITH D.F. ET AL., PHARMACOLOGICAL REV., vol. 50, 1998, pages 493 - 513
SOGA ET AL., CANCER RESEARCH, vol. 59, 1999, pages 2931 - 2938
SYNLETT, vol. 20, 2008, pages 3216
TETRAHEDRON LETT., vol. 39, 1998, pages 4481 - 84
TETRAHEDRON LETT., vol. 41, no. 18, 2000, pages 3381 - 4
TETRAHEDRON, vol. 47, no. 38, 1991, pages 8177 - 94
TETRAHEDRON, vol. 51, 1995, pages 5813 - 18
TYTELL M.; HOOPER P.L., EMERGING THER. TARGETS, vol. 5, 2001, pages 267 - 287
ZEITSCHRIFT FÜR CHEMIE, vol. 24, no. 7, 1984, pages 254

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010269674B2 (en) * 2009-07-10 2014-01-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Azabicyclo compound and salt thereof
EP2452940A4 (fr) * 2009-07-10 2012-12-12 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composé azabicyclo et son sel
EP2452940A1 (fr) * 2009-07-10 2012-05-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Composé azabicyclo et son sel
US8779142B2 (en) 2009-07-10 2014-07-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Azabicyclo compound and salt thereof
US9273045B2 (en) 2009-07-10 2016-03-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Azabicyclo compound and salt thereof
WO2012093708A1 (fr) * 2011-01-07 2012-07-12 大鵬薬品工業株式会社 Nouveau composé bicyclique ou sel de celui-ci
WO2012093707A1 (fr) * 2011-01-07 2012-07-12 大鵬薬品工業株式会社 Nouveau dérivé de l'indole ou de l'indazole ou sel de celui-ci
CN103313970A (zh) * 2011-01-07 2013-09-18 大鹏药品工业株式会社 新型二环式化合物或其盐
US8912181B2 (en) 2011-01-07 2014-12-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic compound or salt thereof
US9120780B2 (en) 2011-01-07 2015-09-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Indole or indazole derivative or salt thereof
JP5865844B2 (ja) * 2011-01-07 2016-02-17 大鵬薬品工業株式会社 新規インドール、インダゾール誘導体又はその塩
CN103313970B (zh) * 2011-01-07 2016-09-07 大鹏药品工业株式会社 新型二环式化合物或其盐
WO2013148857A1 (fr) * 2012-03-28 2013-10-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Dérivés de triazole comme inhibiteurs de hsp90

Also Published As

Publication number Publication date
JP2012520859A (ja) 2012-09-10
EP2408762A1 (fr) 2012-01-25
RU2011142151A (ru) 2013-04-27
IL215139A0 (en) 2011-12-29
BRPI1009375A2 (pt) 2016-03-15
AR075874A1 (es) 2011-05-04
CN102439003A (zh) 2012-05-02
TW201038553A (en) 2010-11-01
US20120010241A1 (en) 2012-01-12
AU2010224652A1 (en) 2011-10-13
CA2755660A1 (fr) 2010-09-23
MX2011009806A (es) 2011-09-29
UY32505A (es) 2010-10-29
KR20110128942A (ko) 2011-11-30
SG174466A1 (en) 2011-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2265598A2 (fr) Nouveaux derives de carbazole inhibiteurs d&#39; hsp90, compositions les contenant et utilisation
WO2010106290A1 (fr) Derives d&#39;indazole inhibiteurs d&#39;hsp90, compositions les contenant et utilisation
JP4377228B2 (ja) ベンゾイミダゾール誘導体、およびｋｄｒキナーゼタンパク質阻害剤としてのその使用
JP5124443B2 (ja) 新規なイソインドール誘導体、これを含有する組成物、これらの調製及び特にシャペロンタンパク質ｈｓｐ９０活性の阻害薬としてのこれらの医薬的使用
JP5800814B2 (ja) 複素環化合物およびその用途
EP2313412B1 (fr) Nouveaux derives de pyrroloindole inhibiteurs d&#39;hsp90, compositions les contenant et utilisation
EP2094699B1 (fr) Nouveaux derives imidazolones, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques, utilisation comme inhibiteurs de proteines kinases notamment cdc7
EP2078009B1 (fr) Nouveaux derives du fluorene, compositions les contenant et utilisation comme inhibiteurs de la proteine chpaerone hsp90
WO2011004132A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;indole inhibiteurs d&#39;hsp90, compositions les contenant et utilisation
FR2943341A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;indazole inhibiteurs d&#39;hsp90,compositions les contenant et utilisation
FR2955323A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;indazole inhibiteurs d&#39;hsp90, compositions les contenant et utilisation
EP4066895A1 (fr) Composé ayant une activité agoniste du récepteur de l&#39;acide lysophosphatidique et utilisation pharmaceutique dudit composé
WO2011027081A2 (fr) Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d&#39;hsp90, compositions les contenant et utilisation
JP2019519576A (ja) ミエロペルオキシダーゼのマクロ環阻害剤
TW202333663A (zh) Rxfp1促效劑

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201080021973.3

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10715951

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 3776/KOLNP/2011

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2755660

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012500297

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13257516

Country of ref document: US

Ref document number: 2010224652

Country of ref document: AU

Ref document number: MX/A/2011/009806

Country of ref document: MX

Ref document number: 2010715951

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2010224652

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20100318

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20117024518

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2011142151

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: PI1009375

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI1009375

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20110919