WO2010097372A1 - Verbindungen als bradykinin-b1-antagonisten - Google Patents

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Angelo Ceci
Henri Doods
Ingo Konetzki
Juergen Mack
Henning Priepke
Annette Schuler-Metz
Rainer Walter
Dieter Wiedenmayer
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    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to the compounds of general formula I.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and X are defined as described below, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with organic or inorganic acids or bases, which have valuable properties, their preparation, the medicaments containing the pharmacologically active compounds, their preparation and their use.
  • n one of the numbers 0, 1 or 2
  • R 1 is (a) an optionally substituted by a radical R "1.1 Ci -6 alkyl group,
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted
  • an optionally substituted by a group R 1 is 2-substituted C 3-6 cycloalkyl group, can be a -CH 2 moiety replaced by a -C (O) group,
  • R 1 is 4-substituted nine- or ten-membered heteroaryl radical containing one, two or three N atoms,
  • R 1 is 4-substituted 5- or 6-membered heterocycle, may be in which a CH 2 moiety replaced by a -C (O) group,
  • R 1 - 1 is halogen, -NO 2, -CN, C 3 - 6 cycloalkyl, -OR 1 - 1 - 1, -SR 1 - 1 - 1, -C (O) R 1 1 1, -S (O 2 -R 1 - 1 2 ,
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted
  • R 1 - 1 - 1 - 1 independently
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted
  • R 1 - 1 - 1 - 2 are independently halogen or Ci -4 alkyl
  • R 1 - 1 - 3 , R 1-1'4 independently
  • R 1 "1" 3 and R 1 "1" 4 together with the N-atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocyclic ring which additionally contains one further heteroatom selected from N, O and S. can, or
  • R 1 "1" 3 and R 1 "1" 4 together with the N-atom to which they are attached form a cyclic imide
  • p i . 1 . 4 . 1 una epending another are halogen, -NH 2, -NH (Ci -4 alkyl), -N (Ci -4 alkyl) 2 or
  • R 1 - 3 (a) halogen, -NO 2 , -CN, -OR 1 - 1 - 1 , -SR 1 - 1 - 1 , -CO 2 R 1 1 1 , C 1-6 -alkyl or (b) a C 1-3 -alkyl group in which each methylene group may be substituted by 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group by 1, 2 or 3 fluorine atoms,
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted, or
  • R1 - 4 - 1 is H or C 1-4 alkyl, R 1-5 -OH or -O-Ci- 3 alkyl,
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached, an optionally substituted by a radical R 3 1 substituted Cs- ⁇ -cycloalkylene group in which a -CH 2 unit by a heteroatom O, N, S or by a Group CO, SO or SO 2 can be replaced,
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted
  • R 7 (a) H, halogen, -CN, -OH,
  • Ci -3 alkyl five-membered heteroaryl group which is selected from the group consisting of pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl , oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl and tetrazolyl, or (k) an optionally substituted with one or two Ci -3 alkyl six-membered heteroaryl group which is selected from the group consisting of pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, Pyridazinyl and triazinyl,
  • R 7 - 2 -NH 2 -NH (Ci -6 alkyl), - N (Ci -6 alkyl) 2, ⁇ / -Acetidinyl, ⁇ / -pyrrolidinyl, ⁇ / ⁇ piperidinyl or / and -morpholinyl
  • R 8 is H, halogen, d -4 -alkyl
  • R 9 (a) H, halogen, -CN, -OH,
  • R 11 (a) H, halogen, -CN, -OH,
  • Ci -3 alkyl five-membered heteroaryl group which is selected from the group consisting of pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl and tetrazolyl, or
  • (k) a six-membered heteroaryl group which is optionally substituted by one or two C 1-3 -alkyl groups and is selected from the group consisting of pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and triazinyl,
  • R 11 - 2 -NH 2 -NH (Ci -6 alkyl), - N (Ci -6 alkyl) 2, ⁇ / -Acetidinyl, ⁇ / -pyrrolidinyl, ⁇ / ⁇ piperidinyl or / and -morpholinyl
  • X is independently CR 6 or N, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with organic or inorganic acids or bases.
  • An embodiment 2 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , n and X as defined above under the embodiment I- are defined and
  • R 1 (a) a C 1-6 -alkyl group optionally substituted by a radical R 1-1 , (b) a C 1-3 -alkyl group in which each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group having 1, 2 or 3 fluorine atoms can be substituted,
  • an optionally substituted by a group R 1 is 2-substituted C 3-6 cycloalkyl group, can be a -CH 2 moiety replaced by a -C (O) group,
  • Heteroaryl radical containing one, two or three nitrogen atoms (g) optionally substituted with 1 or 2 radicals R 1 is 4-substituted nine- or ten-membered heteroaryl radical containing one, two or three nitrogen atoms, (h ) a 5- or 6-membered optionally substituted by 1 or 2 R 1 4 radicals
  • R 1 - 1 -CN C 3-6 -cycloalkyl, -OR 1 - 1 - 1 , -NR 1 1 3 R 1 1 4 ,
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted, R 1 - 1 - 3 ,
  • R 1-1'3 and R 1-1'4 together with the N-atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocyclic ring which additionally contains one further heteroatom selected from N, O and S. can, or
  • R 1 - 2 halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -O-CH 3 or phenyl,
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted, and
  • An embodiment 3 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , n and X above under the embodiment I- mentioned are defined and
  • R 1 (a) a C 1-6 -alkyl group which is optionally substituted by a radical R 1-1 , (b) a phenyl group which is optionally substituted by 1, 2 or 3 radicals R 1 3 ,
  • R 1 is 4-substituted nine- or ten-membered heteroaryl radical containing one, two or three N atoms,
  • R 1 - 1 -CN Cs-e-cycloalkyl, -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N (CH 3 ) 2 ,
  • Ci -3 alkyl group in which each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted, and
  • R 1-4 are independent of each other
  • An embodiment 4 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , n and X as defined above under the embodiment ⁇ _ are defined and R 1 is (a) optionally substituted with a radical R 1 is substituted C 1 -6 alkyl group,
  • Heterocycle selected from the group consisting of
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted, and
  • R 1 4 is independently (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH 3, -OCF 3, -NH 2, -NH-Ci -4 alkyl, -N (Ci -4 alkyl) 2,
  • An embodiment 5 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , n and X above under the embodiment I- mentioned are defined and
  • R 1 is selected from the group consisting of
  • An embodiment 6 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , n and X as defined above under the embodiment I- are defined and
  • R 1 is selected from the group consisting of
  • An embodiment 7 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which R 1 is defined as mentioned above under the embodiment I -1 2, 3, 4, 5 or 6, and
  • n one of the numbers 0, 1 or 2
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached, an optionally substituted by a radical R 3 1 substituted Cs- ⁇ -cycloalkylene group in which a -CH 2 unit by a heteroatom O, N, S or by a Group CO, SO or SO 2 can be replaced,
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted
  • R 8 is H, halogen, d -4 -alkyl
  • R 9 (a) H, halogen, -CN, -OH,
  • R 9-1 -NH 2, -OH, -O-Ci 8 alkyl
  • R 10 is H, halogen, d -4 -alkyl, R 11 (a) H, halogen, -CN, -OH,
  • X are independently of one another CR 6 or N,
  • An embodiment 8 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , n and X as defined above under the embodiment I 1 2, 3, 4, 5, 6 or 7 are defined and
  • R 2 is H or CH 3 ,
  • An embodiment 9 of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , n and X as defined above under the embodiment I 1 2, 3, 4, 5, 6 or 7 are defined and R 2 H means
  • One embodiment of the present invention consists in the compounds of general formula I above in which R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , n and X are as above under the embodiment I, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 are mentioned and
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached, denote a C 3-6 -cycloalkylene group in which a -CH 2 - unit may be replaced by an oxygen atom,
  • An embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , n and X are as above are defined under the embodiment I, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 mentioned and
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a group selected from
  • One embodiment of the present invention consists in the compounds of general formula I above in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , n and X are as defined above in the embodiment I, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or 1_1_, and
  • R 5 is H or CH 3 ,
  • An embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , n and X are as defined above in the embodiment I, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 , 10, H or ⁇ ⁇ _, and
  • R 6 is H, F, Cl or methyl
  • An embodiment M of the present invention consists in the compounds of the above general formula I, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , n and X as above in the embodiment I, 2, 3 , 4, 5, 6, 7, 8, 9, W, H, 12 or ⁇ are mentioned and
  • R 7 is H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3 , CHF 2 ,
  • »11 denotes F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3 , CHF 2 ,
  • R 1 is (a) optionally substituted with a radical R 1 is substituted C 1 -6 alkyl group,
  • R 1 is 4-substituted nine- or ten-membered heteroaryl radical containing one, two or three N atoms,
  • a 5- or 6-membered heterocycle which is optionally substituted by 1 or 2 radicals R 1 4 and in which one -CH 2 - unit may be replaced by a -C (O) -group, R 1 - 1 -CN, Cs-e-cycloalkyl, -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N (CH 3 ) 2 ,
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted
  • R 2 is H or CH 3 ,
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached, a C 3-6 cycloalkylene group in which a -CH 2 unit may be replaced by an oxygen atom,
  • R 5 is H or Ci -4 alkyl
  • R 6 is H, F, Cl, Br, or Ci -4 alkyl
  • R 7 is H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3 , CHF 2 ,
  • R 9 is F, Cl, Br, Ci -4 alkyl, -O-Ci -4 alkyl, -S-Ci -4 alkyl,
  • R 11 is F, Cl, Br, -CN, C 1-4 alkyl, CF 3 , CHF 2 , and
  • X is CH or N
  • An embodiment W of the present invention consists in the compounds of general formula Ia, in which
  • R 1 (a) an optionally substituted by a radical R 1-1 substituted C- ⁇ -6-alkyl group
  • Heteroaryl radical selected from the group consisting of
  • R 1 is 4-substituted 5- or 6-membered heterocycle which is selected from the group consisting of
  • R 1 3 are independently (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH 3 , -OCF 3 , d -4 -alkyl or
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted, and
  • R 1 4 is independently (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH 3, -OCF 3, -NH 2, -NH-Ci -4 alkyl, -N (Ci -4 alkyl) 2,
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted
  • R 2 is H or CH 3 ,
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached, a C 3-6 cycloalkylene group in which a -CH 2 unit may be replaced by an oxygen atom,
  • R 5 is H or CH 3 ,
  • R 6 is H, F, Cl or methyl
  • R 7 is H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3 , CHF 2 ,
  • R 9 is F, Cl, Br, Ci -4 alkyl, -O-Ci -4 alkyl, -S-Ci -4 alkyl
  • R 11 is F, Cl, Br, -CN, C 1-4 alkyl, CF 3 , CHF 2 , and
  • X is CH or N
  • An embodiment X7_ of the present invention consists in the compounds of general formula Ia, in which
  • R 1 is a group selected from
  • R 2 is H or CH 3 ,
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached, mean a Cs- ⁇ -cycloalkylene group in which a -CH 2 moiety may be replaced by an oxygen atom,
  • R 5 is H or CH 3 ,
  • R 6 is H, F, Cl or methyl
  • R 7 is H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3 , CHF 2 ,
  • R 9 is F, Cl, Br, Ci- 4 alkyl, -O-Ci -4 alkyl, -S-Ci -4 alkyl,
  • R 11 is F, Cl, Br, -CN, C 1-4 alkyl, CF 3 , CHF 2 , and
  • X is CH or N
  • R 1 is a group selected from
  • R 2 is H or CH 3 ,
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached, mean a C 8 -e-cycloalkylene group in which a -CH 2 moiety may be replaced by an oxygen atom,
  • R 5 is H or CH 3 ,
  • R 6 is H, F, Cl or methyl
  • R 7 is H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3 , CHF 2 ,
  • R 9 is F, Cl, Br, Ci- 4 alkyl, -Od -4 alkyl, -S-Ci -4 alkyl,
  • R 11 is F, Cl, Br, -CN, C 1-4 alkyl, CF 3 , CHF 2 , and
  • X is CH or N
  • An embodiment ⁇ j) of the present invention consists in the compounds of general formula Ib in the
  • R 1 (a) an optionally substituted by a radical R 1-1 substituted C- ⁇ -6-alkyl group
  • R 1 is 4-substituted nine- or ten-membered heteroaryl radical containing one, two or three N atoms,
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted, and
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted
  • R 5 is H or C 1-4 -alkyl
  • R 6 is H, F, Cl, Br or C 4 alkyl
  • R 7 is H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3 , CHF 2 ,
  • R 9 is F, Cl, Br, Ci- 4 alkyl, -O-Ci -4 alkyl, -S-Ci -4 alkyl,
  • R 11 is F, Cl, Br, -CN, C 1-4 alkyl, CF 3 , CHF 2 , and
  • X is CH or N
  • An embodiment 20 of the present invention consists in the compounds of general formula Ib in which
  • R 1 is (a) optionally substituted with a radical R 1 is substituted C 1 -6 alkyl group,
  • n-ring heteroaryl radical optionally substituted by 1 or 2 R 1-4 radicals selected from the group consisting of
  • R 1 is 4-substituted 5- or 6-membered heterocycle which is selected from the group consisting of
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted, and
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted, R 2 is H or CH 3 ,
  • R 5 is H or CH 3
  • R 6 is H, F, Cl or methyl
  • R 7 is H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3 , CHF 2 ,
  • R 9 is F, Cl, Br, Ci- 4 alkyl, -Od -4 alkyl, -S-Ci -4 alkyl,
  • R 11 is F, Cl, Br, -CN, C 1-4 alkyl, CF 3 , CHF 2 , and
  • X is CH or N
  • An embodiment 21 of the present invention consists in the compounds of general formula Ib, in which
  • R 1 is a group selected from
  • R 2 is H or CH 3 ,
  • R 7 is H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3 , CHF 2 ,
  • R 11 is F, Cl, Br, -CN, C 1-4 alkyl, CF 3 , CHF 2 , and
  • X is CH or N, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with organic or inorganic acids or bases.
  • An embodiment 22 of the present invention consists in the compounds of general formula Ib in which
  • R 1 is a group selected from
  • R 5 is H or CH 3 ,
  • R 7 is H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3 , CHF 2 ,
  • R 9 is F, Cl, Br, C 1-4 alkyl, -Od -4 alkyl, -S-Ci -4 alkyl,
  • R 11 is F, Cl, Br, -CN, C 1-4 alkyl, CF 3 , CHF 2 , and
  • X is CH or N
  • An embodiment 23 of the present invention consists in the compounds of general formula Ic
  • R 1 (a) an optionally substituted by a radical R 1-1 substituted C- ⁇ -6-alkyl group
  • R 1 is 4-substituted nine- or ten-membered heteroaryl radical containing one, two or three N atoms,
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted, and
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted, H or CH 3 ,
  • R 5 is H or C 1-4 -alkyl
  • R 6 is H, F, Cl, Br or C 4 alkyl
  • R 7 is H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3 , CHF 2 ,
  • R 9 is F, Cl, Br, C 1-4 alkyl, -O-Ci -4 alkyl, -S-Ci -4 alkyl,
  • R 11 is F, Cl, Br, -CN, C 1-4 alkyl, CF 3 , CHF 2 , and
  • X is CH or N
  • An embodiment 24 of the present invention consists in the compounds of the general formula Ic in which
  • R 1 is (a) optionally substituted with a radical R 1 is substituted C 1 -6 alkyl group,
  • Heteroaryl radical selected from the group consisting of
  • n-ring heteroaryl radical optionally substituted by 1 or 2 R 1-4 radicals selected from the group consisting of
  • R 1 is 4-substituted 5- or 6-membered heterocycle which is selected from the group consisting of
  • R 1 - 1 -CN cyclopropyl, -OH, -OCH 3 , -NH 2 , -NHCH 3 , -N (CHa) 2 ,
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted, and
  • R ' is H or CH 3 ,
  • R 5 is H or CH 3 ,
  • R 6 is H, F, Cl or methyl
  • R 7 is H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3 , CHF 2 ,
  • R 9 is F, Cl, Br, Ci- 4 alkyl, -Od -4 alkyl, -S-Ci -4 alkyl,
  • R 11 is F, Cl, Br, -CN, C 1-4 alkyl, CF 3 , CHF 2 , and
  • X is CH or N
  • An embodiment 25 of the present invention consists in the compounds of general formula Ic, in which
  • R 1 is a group selected from
  • R 6 is H, F, Cl or methyl
  • R 7 is H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 alkyl, CF 3 , CHF 2 , R 9 F, Cl, Br, C 1-4 alkyl, -Od -4 alkyl, -Sd -4- alkyl,
  • R 11 is F, Cl, Br, -CN, C 1-4 alkyl, CF 3 , CHF 2 , and
  • X is CH or N, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with organic or inorganic acids or bases.
  • An embodiment 26 of the present invention consists in the compounds of the general formula Ic in which
  • R 1 is a group selected from
  • R 2 is H or CH 3 ,
  • R 5 is H or CH 3 ,
  • R 7 is H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3 , CHF 2 ,
  • R 9 is F, Cl, Br, C 1-4 alkyl, -Od -4 alkyl, -S-Ci -4 alkyl,
  • R 11 is F, Cl, Br, -CN, C 1-4 alkyl, CF 3 , CHF 2 , and
  • X is CH or N
  • An embodiment 27 of the present invention consists in the compounds of general formula Id
  • R 1 is a group selected from
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached, a Cs- ⁇ -cycloalkylene group in which a -CH 2 unit may be replaced by an oxygen atom,
  • R 5 is H or CH 3 ,
  • R 6 is Cl or CH 3 ,
  • X is CH or N
  • An embodiment 28 of the present invention consists in the compounds of the general formula I, Ia, Ib, Ic or Id, in which n, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and X as above in embodiment 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 or 27 are described and
  • R 2 H means
  • n one of the numbers 0, 1 or 2
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted
  • R 7 (a) H, halogen, -CN, -OH,
  • Ci -3 alkyl five-membered heteroaryl group which is selected from the group consisting of pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl,
  • R 8 is H, halogen, d -4 -alkyl
  • R 9 (a) H, halogen, -CN, -OH,
  • R 10 is H, halogen, d -4 -alkyl
  • R 11 (a) H, halogen, -CN, -OH, (b) Ci -6 alkyl,
  • Ci_3-alkyl groups which is selected from the group consisting of pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl and tetrazolyl, or (k) optionally substituted with one or two Ci -3 alkyl six-membered heteroaryl group which is selected from the group consisting of pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and triazinyl,
  • R 11 - 2 -NH 2 -NH (Ci -6 alkyl), - N (Ci -6 alkyl) 2, ⁇ / -Acetidinyl, ⁇ / -pyrrolidinyl, ⁇ / ⁇ piperidinyl or / and -morpholinyl
  • X is independently CR 6 or N
  • Another embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula II, in which
  • n one of the numbers 0, 1 or 2
  • R 2 is H or CH 3 ,
  • R 5 is H or CH 3 ,
  • R 6 is H, F, Cl or methyl
  • R 7 is H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3 , CHF 2 ,
  • R 11 is F, Cl, Br, -CN, C 1-4 alkyl, CF 3 , CHF 2 , and
  • a further embodiment of the present application relates to the use of the compounds of general formula II in which R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are defined as mentioned above, their diastereomers, their enantiomers and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases for the preparation of compounds of the general formula I which have B1 -antagonistic properties.
  • R 1 (a) an optionally substituted by a radical R 1-1 substituted C- ⁇ -6-alkyl group
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted
  • C 2 can be a -CH 2 moiety replaced by a -C (O) group substituted 3- 6 cycloalkyl group,
  • Heteroaryl-Co- 2- alkylene radical containing at least one N, O or S atom and optionally additionally contains one, two or three further N atoms and which may additionally be benzo-fused,
  • R 1 is 4-substituted six-membered heteroaryl-Co-2 alkylene group containing one, two or three N atoms and which may be benzo-fused, in addition,
  • R 1 is 4-substituted nine- or ten-membered heteroaryl radical containing one, two or three N atoms,
  • R 1 is 4-substituted 5- or 6-membered heterocycle, may be in which a CH 2 moiety replaced by a -C (O) group,
  • R 1 - 1 is halogen, -NO 2, -CN, C 3 - 6 cycloalkyl, -OR 1 - 1 - 1, -SR 1 - 1 - 1, -C (O) R 1 1 1, -S (O ) 2 -R 1 - 1 2 , -O-S (O) 2 -R 1 - 1 1 , -CO 2 R 1 - 1 1 , -O-C (O) -R 1 - 1 1 , -NR 1 1 3 R 1 1 4 , -NR 1 / l - 3 -C (0) -R 1 - 1 - 1 , -NR 1 / l - 3 -C (O) -R 1 - 1 - 1 , -NR 1 / l - 3 -CO 2 -R 1 - 1 - 1 or -C (O) -NR 1 1 3 R 1 - 1 4 ,
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted
  • p i . i . i . 2 is independently halogen or Ci -4 alkyl
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted
  • R 1 1 3 and R 1 "1" 4 together with the N-atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may additionally contain a further heteroatom selected from N, O and S, or
  • R 1 "1" 3 and R 1 "1" 4 together with the N-atom to which they are attached form a cyclic imide
  • p i . 1 . 4 . 1 is independently halogen, -NH 2, -NH (Ci -4 alkyl), -N (Ci -4 alkyl) 2 or -SO 2 -R 1 - 1 2, »1.2 halogen, -NO 2 , -CN, OH, -O-CH 3 or phenyl,
  • R 1 - 3 (a) halogen, -NO 2 , -CN, -OR 1 - 1 - 1 , -SR 1 - 1 - 1 , -CO 2 R 1 1 1 , C 1-6 alkyl or
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted
  • R 2 is (a) H, (b) Ci- 4 alkyl,
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached, an optionally substituted by a radical R 3 1 substituted Cs- ⁇ -cycloalkylene group in which a -CH 2 unit by a heteroatom O, N, S or by a Group CO, SO or SO 2 can be replaced, and
  • Another embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula IM in which
  • R 1 is selected from the group consisting of
  • R 2 is H or CH 3 ,
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached, an optionally substituted by a radical R 3 1 substituted Cs- ⁇ -cycloalkylene group in which a -CH 2 unit by a heteroatom O, N, S or by a Group CO, SO or SO 2 can be replaced, and
  • a further embodiment of the present application relates to the use of the compounds of general formula III in which R 2 , R 3 and R 4 are defined as mentioned above, their diastereomers, their enantiomers and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases for the preparation of compounds of general formula I, which have B1 -antagonistic properties.
  • n one of the numbers 0, 1 or 2
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached, a C3_6-cycloalkylene group which is optionally substituted by a radical R 3 1 , in which a -CH 2 -unit by a heteroatom O, N, S or by a group CO , SO or SO 2 can be replaced,
  • Ci -3 alkyl group wherein each methylene group having 1 or 2 fluorine atoms and each methyl group with 1, 2 or 3 fluorine atoms may be substituted, R 6 independently
  • R 7 (a) H, halogen, -CN, -OH,
  • Ci -3 alkyl five-membered heteroaryl group which is selected from the group consisting of pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl and tetrazolyl, or ( k) optionally substituted with one or two Ci -3 alkyl six-membered heteroaryl group which is selected from the group consisting of pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and triazinyl,
  • R 7 - 2 -NH 2 -NH (Ci -6 alkyl), - N (Ci -6 alkyl) 2, ⁇ / -Acetidinyl, ⁇ / -pyrrolidinyl, ⁇ / ⁇ piperidinyl or / and -morpholinyl
  • R 8 is H, halogen, d -4 -alkyl, R 9 (a) H, halogen, -CN, -OH,
  • R 10 is H, halogen, d -4 -alkyl
  • R 11 (a) H, halogen, -CN, -OH, (b) Ci -6 alkyl,
  • Ci -3 alkyl substituted five-membered heteroaryl group which is selected from the group consisting of pyrrolyl, oxazolyl, Isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl and tetrazolyl, or (k) a six-membered heteroaryl group which is optionally substituted by one or two C 1-3 -alkyl groups and is selected from the group consisting of pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and triazinyl,
  • R 11 - 1 -NH 2 -NH (C 1-6 -alkyl), - N (C 1-6 -alkyl) 2, / V-acetidinyl, / V-pyrrolidinyl, / V-piperidinyl, / V-morpholinyl, OH, -O-Ci -8- alkyl or -O-Cs-r-cycloalkyl,
  • R 11 - 2 -NH 2 -NH (Ci -6 alkyl), - N (Ci -6 alkyl) 2, ⁇ / -Acetidinyl, ⁇ / -pyrrolidinyl, ⁇ / ⁇ piperidinyl or / and -morpholinyl
  • X independently of one another denote CR 6 or N,
  • Another embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula IV, in which
  • n one of the numbers 0, 1 or 2
  • R 2 is H or CH 3 ,
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached, an optionally substituted by a radical R 3 1 substituted Cs ⁇ -Cycloalkylenoli in which a -CH 2 unit by a heteroatom O, N, S or by a group CO, SO or SO 2 can be replaced,
  • R 5 is H or CH 3 ,
  • R 6 is H, F, Cl or methyl
  • R 7 is H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 -alkyl, CF 3 , CHF 2 ,
  • a further embodiment of the present application relates to the use of the compounds of general formula IV in which R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are defined as mentioned above, their diastereomers, their enantiomers and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids or bases for the preparation of compounds of the general formula I which have B1 -antagonistic properties.
  • Ci are independent of each other. If more than one Ci to be a group, for example, -6 alkyl groups as substituents, one could independently of each other one may represent methyl, one n-propyl and one mean te / f-butyl in the case of three substituents Ci -6 alkyl.
  • the compounds of the invention including their salts, in which one or more hydrogen atoms, for example one, two, three, four or five hydrogen atoms, are replaced by deuterium.
  • d- C3 alkyl (including those which are part of other groups) are alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, branched, the term “C 1-4 alkyl” and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, by the “Ci 6 alkyl” refers to branched and unbranched alkyl groups term having 1 to 6 carbon atoms and by the term “ds-alkyl” denotes branched and unbranched alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms. For example: methyl, ethyl, n-propyl,
  • propyl and butyl include all conceivable isomers Shapes of the respective radicals.
  • propyl includes n-propyl and / so-propyl
  • butyl includes / so-butyl, sec-butyl and te / f-butyl.
  • each methylene group may be substituted with up to two and each methyl group with up to three fluorine atoms.
  • C 0-2 alkylene refers to 0 to 2 carbon atoms branched and unbranched alkylene groups, wherein a co-alkylene group represents a bond. Examples include: methylene, ethylene and ethane-1, 1-diyl. Furthermore, the abovementioned terms also include those radicals in which each methylene group may be substituted by up to two fluorine atoms.
  • C 3-7 -cycloalkyl (including those which are part of other groups) means cyclic alkyl groups having 3 to 7 carbon atoms and the term "Cs-e-cycloalkyl” means cyclic alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms.
  • cyclic alkyl groups may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • Cs- ⁇ -cycloalkylene (including those which are part of other radicals) is understood as meaning cyclic alkylene groups having 3 to 6 carbon atoms. Examples include: cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene or cyclohexylene. Unless otherwise specified, the cyclic alkylene groups may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • C 2 - 4 -alkynyl (including those which are part of other radicals) are understood to mean branched and unbranched alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms, provided they have at least one triple bond. Examples include: ethynyl, propynyl or butynyl. Unless otherwise stated, the definitions of propynyl and butynyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propynyl includes 1-propynyl and 2-propynyl, butinyl includes 1-butynyl, 2-butynyl and 3-butynyl, etc.
  • "Halogen” in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise indicated, fluorine, chlorine and bromine are preferred halogens.
  • heterocyclic rings or “heterocycle” is meant stable 5- or 6-membered monocyclic ring systems which may be both saturated and mono- or diunsaturated and which may carry, in addition to carbon atoms, one or two heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur. It can be both nitrogen and
  • Sulfur heteroatoms optionally be oxidized.
  • the above heterocycles may be linked via a carbon atom or via a nitrogen atom with the remainder of the molecule. Examples include the following compounds:
  • Cyclic imides include, for example, succinimide, maleimide and phthalimide.
  • aryl (even if they are part of other radicals) are understood as meaning aromatic ring systems having 6 or 10 carbon atoms. For example, phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl be mentioned; preferred aryl radical is phenyl.
  • the aromatics may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, te / f-butyl, hydroxy, methoxy, trifluoromethoxy, fluorine, chlorine, Bromine and iodine, where the radicals may be the same or different.
  • heteroaryl is understood to mean five- or six-membered heterocyclic aromatics which may contain one, two, three or four heteroatoms selected from the group oxygen, sulfur and nitrogen and additionally contain so many conjugated double bonds that an aromatic system is formed becomes. These heteroaryls may additionally be benzo-fused with a phenyl ring to form nine- or ten-membered bicyclic heteroaryls. Examples of five- or six-membered heteroaromatics include:
  • heteroaryls mentioned above may be substituted by one or more radicals selected from among methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, methoxy, trifluoromethoxy, fluoro, Chlorine, bromine and iodine, where the radicals may be the same or different.
  • a nitrogen atom present in the heteroaryl radical may be oxidized to form an N-oxide.
  • oxo group an oxygen substituent on a carbon atom resulting in the formation of a carbonyl group -C (O) -.
  • Introduction of an oxo group as a substituent on a non-aromatic carbon atom results in conversion of a -CH 2 group to a -C (O) group.
  • the introduction of an oxo group on an aromatic carbon atom leads to the conversion of a -CH group into a -C (O) group and may result in the loss of aromaticity.
  • compounds of the general formula I can be converted, in particular for pharmaceutical applications, into their physiologically tolerated salts with inorganic or organic acids.
  • suitable inorganic acids are, for example, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, organic acids being, for example, malic acid, succinic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, lactic acid, tartaric acid or citric acid into consideration.
  • the compounds of general formula I contain suitable carboxylic acid functions, in particular for pharmaceutical applications in convert their physiologically acceptable salts with inorganic or organic bases.
  • suitable inorganic bases are alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide or potassium hydroxide, or carbonates, ammonia, zinc hydroxides or ammonium hydroxides;
  • suitable organic amines are, for example, diethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine or dicyclohexylamine.
  • the compounds of the invention may exist as racemates if they possess only one chiral element, but they may also be present as pure enantiomers, i. in (R) or (S) form.
  • the application also includes the individual diastereomeric antipode pairs or mixtures thereof, which are present when more than one chiral element is present in the compounds of general formula I, as well as the individual optically active enantiomers which make up the racemates mentioned.
  • a compound can exist in various tautomeric forms, the illustrated compound is not limited to a tautomeric form, but includes all tautomeric forms. This applies in particular to nitrogen-containing heteroarylene:
  • the compounds of general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • the coupling is preferably carried out using methods known from peptide chemistry (see, for example, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2), for example carbodiimides, e.g. Dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) or ethyl- (3-dimethylamino-propyl) -carbodiimide, O- (1 / - / - benzotriazol-1-yl) - ⁇ /, ⁇ / - ⁇ / ', ⁇ /' tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU) or tetrafluoroborate (TBTU) or 1 / - / - benzotriazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP).
  • DCC Dicyclohexylcarbod
  • the reaction rate can be increased by adding 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) or 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine (HOObt).
  • the couplings are normally carried out with equimolar proportions of the coupling components and the coupling reagent in solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran (THF), acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), ⁇ / -methylpyrrolidone (NMP) or mixtures thereof.
  • solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran (THF), acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), ⁇ / -methylpyrrolidone (NMP) or mixtures thereof.
  • an auxiliary base such as diisopropylethylamine (DIPEA, Hünig base) is additionally used.
  • An alternative method of preparing compounds of general formula I is to link carboxylic acids of general formula V wherein all of the radicals are as defined above with amines of general formula IV in which all radicals are as defined above.
  • the compounds of general formula V are either commercially available or can be prepared by literature methods.
  • the reduction of a nitrile of the general formula VI to an amine of the general formula III in which the radical R 2 on the aminic nitrogen is hydrogen and all other radicals are as defined above, can be carried out under standard conditions of catalytic hydrogenolysis with a catalyst such as Raney nickel in a solvent such as ammoniacal methanol or ethanol or with a reducing agent such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride in a solution such as tetrahydrofuran, optionally in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride.
  • a catalyst such as Raney nickel
  • a solvent such as ammoniacal methanol or ethanol
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride in a solution such as tetrahydrofuran
  • ketones are obtained, for example, from the reaction of a nitrile of the general formula VI with an alkyl Grignard reagent, which can be converted by means of reductive amination into the compounds of the general formula III.
  • the reductive amination is carried out by known methods, for example with a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride or Natriumcyanoborhydrid conveniently in a solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane optionally with the addition of acetic acid.
  • ketones obtained can also be converted into oximes.
  • the subsequent reduction of the oximes then gives compounds of the general formula III.
  • CHO cells expressing the Cynomolgus B1 receptor are cultured in "HAM ' S F-12 medium.” Confluent cultures are used to remove the medium, wash the cells with PBS buffer, shave or peel off and centrifuge The cells are then homogenized in suspension, the homogenate is centrifuged and resuspended After determining the protein content, 200 ⁇ l of the homogenate (50 to 250 ⁇ g protein / assay) are incubated for 60-180 minutes at room temperature with 0.5 to 5.0 nM kallidine (DesArg10, Leu9), [3,4-prolyl-3,43H (N)] and increasing concentrations of the test substance are incubated in a total volume of 250 ⁇ l Incubation is performed by rapid filtration through GF / B glass fiber filters mixed with polyethylenimine (0.3%).
  • the radioactivity bound to the protein is measured with a TopCount NXT as non-specific binding, the bound radioactivity in the presence of 1.0 uM (DesArgi O) Kall idin defined.
  • the analysis of the concentration-binding curve can be carried out by means of a computer-aided non-linear curve fitting in order to determine the corresponding K. value for the test substance.
  • the new compounds and their physiologically acceptable salts are suitable for the treatment of diseases and
  • Another object of the present invention comprises the compounds of the invention of the above-mentioned general formula I for use as a medicament.
  • the substances are suitable for the treatment of (a) acute pain such as toothache, peri- and postoperative pain, traumatic pain, myalgia, burn pain, sunburn pain, trigeminal neuralgia, colic pain, and spasms of the stomach.
  • acute pain such as toothache, peri- and postoperative pain, traumatic pain, myalgia, burn pain, sunburn pain, trigeminal neuralgia, colic pain, and spasms of the stomach.
  • Intestinal tract or uterus (b) of intestinal pain, such as chronic pelvic pain, gynecological pain, pain before and during menstruation, pain in pancreatitis, peptic ulcers, interstitial cystitis, renal colic, cholecystitis, prostatitis, angina pectoris, irritable bowel pain, non-ulcer dyspepsia and gastritis, prostatitis, non-cardiac chest pain and pain in myocardial ischemia and myocardial infarction; (c) neuropathic pain, such as painful polyneuropathies, pain in diabetic neuropathy, AIDS-associated neuropathic pain, non-herpes associated neuralgia, post-zoster neuralgia, nerve injury, traumatic brain injury, pain due to nerve damage as a result of toxins or chemotherapy, phantom pain, pain in multiple sclerosis, nerve root detachment and painful traumatic individual nerve damage, as well as central pain such as after stroke,
  • headache disorders of various causes such as cluster headache, migraine (with or without aura), and tension-type headache;
  • (g) pain conditions of mixed cause such as chronic low back pain, including lumbago, or fibromyalgia.
  • the compounds are suitable for the treatment of (h) inflammatory or inflammatory effects of sunburn and burns, gingivitis, edema after trauma from burns, cerebral edema and angioedema, intestinal diseases including Crohn's disease and ulcerative colitis, irritable bowel syndrome, pancreatitis, nephritis, cystitis (interstitial Cystitis), uveitis; inflammatory diseases of the skin (such as psoriasis and eczema), vascular connective tissue disorders, strains and fractures, as well as musculoskeletal diseases with inflammatory phenomena such as acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica, reactive arthritis, rheumatoid arthritis, spondylarthritis, but also osseoarthritis, and inflammatory connective tissue diseases of other genesis, and collagenoses of any genesis such as systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymy
  • bronchial asthma including allergic asthma (atopic and non-atopic) and bronchospasm on exertion, occupational asthma, viral or bacterial exacerbation of existing asthma and other non-allergic conditional asthmatic diseases;
  • chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease including pulmonary emphysema, viral or bacterial exacerbation of chronic bronchitis or chronic obstructive bronchitis, adult respiratory distress syndrome (ARDS), bronchitis, pneumonia, allergic rhinitis (seasonal and perennial), vasomotor rhinitis and pneumoconiosis diseases such as aluminosis, anthracosis, asbestosis, chalicosis, siderosis, silicosis, tobaccoosis, byssinosis, exogen allergic alveolitides, pulmonary fibrosis, bronchiectasis, pulmonary diseases in alphal-antitrypsin deficiency and cough;
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • diabetes mellitus and its consequences such as, for example, diabetic vasculopathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy) and diabetic symptoms in insulitis (for example hyperglycemia, diuresis, proteinuria and increased renal nitrite and kallikrein excretion);
  • insulitis for example hyperglycemia, diuresis, proteinuria and increased renal nitrite and kallikrein excretion
  • sepsis and septic shock after bacterial infections or after trauma
  • vascular diseases such as panarteritis nodosa, polyarthritis nodosa, periarteritis nodosa, temporal arteritis, Wegner's granulomatosis, giant cell arrhythmias, arteriosclerosis, erythema nodosum;
  • the substances are suitable for causal treatment in terms of slowing down or stopping the progression of chronic progressive diseases, in particular osteoarthritis, rheumatoid arthritis and spondylarthritis.
  • Another object of the present invention comprises the use of the compounds of the invention of the above-mentioned general formula I for the preparation of a medicament for a therapeutic application in the indications mentioned above.
  • the compounds of general formula I according to the invention are preferably used for the treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis or COPD.
  • treatment or “therapy” is understood to mean a therapeutic treatment of patients with overt, acute or chronic indications, on the one hand the symptomatic (palliative) treatment for the alleviation of the disease symptoms and on the other hand the causal or curative treatment of the indication with the aim
  • the severity of the pathological Conditions to diminish or delay the progression of the pathological condition, depending on the type or severity of the indication, are included.
  • Another object of the present invention is the use of a compound of general formula I for the manufacture of a medicament for the acute and prophylactic treatment of acute pain, intestinal pain, neuropathic pain, inflammatory / pain receptor-mediated pain, tumor pain, headache disorders and pain conditions of mixed cause and another of the above-mentioned diseases.
  • the use is characterized in that it provides the administration of an effective
  • Amount of a compound of general formula I or a physiologically acceptable salt thereof includes a patient who requires such treatment.
  • patient is preferably understood to mean a human.
  • these substances are also useful in the veterinary treatment of pets, exotic animals and livestock.
  • the compounds of the invention For the treatment of pain, it may be advantageous to combine the compounds of the invention with invigorating substances such as caffeine or other analgesic agents. If suitable active ingredients are available for the treatment of the cause of the pain, these can be combined with the compounds according to the invention.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs such as propionic acid derivatives, which may be selected from the group consisting of alminoprofen, bucloxinic acid, carprofen, fenoprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, pranoprofen and tiaprofenoic acid; Acetic acid derivatives which may be selected from the group consisting of indomethacin, acemetacin, alcofenac, isoxepac, sulindac and tolmetin; Fenamic acid derivatives which may be selected from the group consisting of meclofenamic acid, mefenamic acid and tolfenamic acid; Biphenyl-carboxylic acid derivatives; Oxicams, which may be selected from the group consisting of meloxicam, piroxicam and tenoxicam; Salicylic acid derivatives which may be selected from the group consisting of
  • Opiate receptor agonists which may be selected, for example, from the group consisting of such as morphine, darvon, tramadol and buprenorphine.
  • Cannabinoid agonists such as GW-1000.
  • Sodium channel blockers which may be selected, for example, from the group consisting of carbamazepine, mexiletine, pregabalin, tectin and ralfinamide.
  • N-type calcium channel blockers such as ziconotide.
  • Serotonergic and noradrenergic modulators which may be selected, for example, from the group consisting of duloxetine and amitriptyline.
  • Corticosteroids which may be selected, for example, from the group consisting of betamethasone, budesonide, cortisone, dexamethasone, hydrocortisone, methylprednisolone, prednisolone, prednisone and triamcinolone.
  • Histamine H1 receptor antagonists which may be selected, for example, from the group consisting of brompheniramine, chlorpheniramine, dexchlorpheniramine, triprolidine, clemastine, diphenhydramine, diphenylpyraline, tripelennamine, hydroxyzine, promethazine, trimeprazine, azatadine, cyproheptadine, antazoline, pheniramine, pyrilamine, loratadine, cetirizine , Desloratadine, fexofenadine and levocetirizine.
  • Leukotriene antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors which may for example be selected from the group consisting of zafirlukast, montelukast, pranlukast and zileuton.
  • Local anesthetics which may be selected, for example, from the group consisting of ambroxol and lidocaine.
  • TRPV1 antagonists which may be selected, for example, from the group consisting of AZD-1386, JTS-653 and PHE-377.
  • Nicotine receptor agonists such as A-366833.
  • P2X3 receptor antagonists such as A-317491.
  • anti-NGF antibodies and NGF antagonists which may for example be selected from the group consisting of JNJ-42160443 and PPH 207.
  • NK1 and NK2 antagonists such as CP-728663.
  • NMDA antagonists which may for example be selected from the group consisting of CNS-5161, AZ-756 and V-3381.
  • Potassium channel modulators such as CL-888.
  • GABA modulators such as baclofen.
  • Anti-migraine therapeutics which may be selected, for example, from the group consisting of sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan and eletriptan.
  • the compounds of the general formula I according to the invention for the treatment of one or more of the respiratory diseases mentioned above, it may be advantageous to combine the compounds of the general formula I according to the invention with other active substances for the treatment of respiratory diseases. If suitable active substances are available for the treatment of the cause of the respiratory diseases, these can be combined with the compounds according to the invention.
  • the compounds of the general formula I can also be used in combination with other pharmacologically active substances.
  • agents are used, for example, are selected from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, other PDE4 inhibitors, LTD4 receptor (CysLTI, CysLT2, CysLT3) antagonists, inhibitors of MAP kinases such as p38, ERK1, ERK2 , JNK1, JNK2, JNK3 or SAP, LTB4 receptor (BLT1, BLT2) antagonists, EGFR inhibitors, H1 receptor antagonists,
  • Antihistamines, H4 receptor antagonists, PAF antagonists and PI3 kinase inhibitors CXCR1 and / or CXCR2 receptor antagonists and anti-cough agents are included in the group consisting of H4 receptor antagonists, PAF antagonists and PI3 kinase inhibitors CXCR1 and / or CXCR2 receptor antagonists and anti-cough agents.
  • the compounds of general formula I can also be used in the form of two- or three-fold combinations thereof, such as, for example, combinations of compounds of formula I with one or two compounds selected from the group consisting of
  • Anticholinergics betamimetics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, EGFR inhibitors and LTD4 antagonists,
  • PDE4 inhibitors corticosteroids, EGFR inhibitors and LTD4 antagonists
  • CCR3 inhibitors CCR3 inhibitors, iNOS inhibitors (inducible nitric oxide synthase inhibitors), (6R) -L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (hereinafter referred to as "BH4") and its
  • Anticholinergics betamimetics, corticosteroids, PDE4 inhibitors and MRP4 inhibitors.
  • compounds which are selected from the group consisting of arformoterol are preferably used as betamimetics.
  • the acid addition salts of the betamimetics are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, Hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • anticholinergics are preferably compounds which are selected from the group consisting of tiotropium salts, preferably the bromide salt, oxitropium salts, preferably the bromide salt, flutropium salts, preferably the bromide salt, ipratropium salts, preferably the bromide salt, aclidinium salts, preferably the bromide salt, glycopyrronium salts , preferably the bromide salt, trospium salts, preferably the chloride salt, tolterodine, (3R) -1-phenethyl-3- (9H-xanthene-9-carbonyloxy) -1-azoniabicyclo [2.2.2] octane salts.
  • tiotropium salts preferably the bromide salt, oxitropium salts, preferably the bromide salt, flutropium salts, preferably the bromide salt, ipratropium salts, preferably the bromide salt, aclidinium salts, preferably
  • the cations are the pharmacologically active ingredients.
  • the above-mentioned salts may preferably contain chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate , Succinate, benzoate or p-toluenesulfonate, with chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate being preferred as counterions,
  • the chlorides, bromides, iodides and methanesulfonates are particularly preferred
  • Other anticholinergics may be selected from Group consisting of
  • corticosteroids preferably compounds are used which are selected from the group consisting of beclomethasone, betamethasone, budesonide, butixocort, ciclesonide, deflazacort, dexamethasone, etiprednol, flunisolide, fluticasone, loteprednol, mometasone, prednisolone, prednisone, rofleponide, triamcinolone and tipredane or Pregna-1,4-diene-3,20-dione, 6-fluoro-11-hydroxy-16, 17 - [(1-methylethylidene) -bis (oxy)] - 21 - [[4 - [(nitrooxy) methyl ] benzoyl] oxy] -, (6-alpha, 1 1-beta, 16-alpha) - (9CI) (NCX-1024)
  • any reference to steroids includes reference to their optional salts or derivatives, hydrates or solvates.
  • Examples of possible salts and derivatives of steroids may be: alkali metal salts, such as, for example, sodium or potassium salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, dichloroacetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or even furoates.
  • Preferred PDE4 inhibitors according to the invention are compounds selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast powderfine, lirimilast, apremilast, arofylline, atizoram, oglemilast and tetomilast or
  • Cis [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid]
  • acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate,
  • Hydromethanesulfonate hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • compounds which are selected from the group consisting of ketuximab are preferably used as EGFR inhibitors.
  • Trastuzumab, panitumumab ( ABX-EGF), Mab ICR-62, gefitinib, canertinib and erlotinib or • 4 - [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6 - ⁇ [4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] -amino ⁇ -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline .
  • Acid addition salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate are preferred according to the invention.
  • LTD4-receptor antagonists are preferably compounds which are selected from the group consisting of montelukast, pranlukast and zafirlukast, or (E) -8- [2- [4- [4- (4-fluorophenyl) butoxy] phenyl ] ethenyl] -2- (1H-tetrazol-5-yl) -4H-1-benzopyran-4-one (MEN
  • Acid addition salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate are preferred according to the invention.
  • alkali metal salts such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or else furoate.
  • compounds which are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetindene, clemastine, bamipine, cexchlorpheniramine, pheniramine, doxylamine, are preferably used according to the invention as histamine H1 receptor antagonists.
  • the acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, Hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • the histamine H4 receptor antagonists used are preferably compounds such as (5-chloro-1H-indol-2-yl) - (4-methyl-1-piperazinyl) -methanone (JNJ-7777120), optionally in the form of their racemates , Enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • acid addition salts selected from the group consisting of hydrochloride,
  • MAP kinase inhibitors it is preferable to use compounds which are selected from the group consisting of:
  • NK1 or NK2 neurokinin (NK1 or NK2) antagonists
  • compounds which are selected from the group are preferably used consisting of: Saredutant, Nepadutant and Figopitant, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, prodrugs, solvates or hydrates.
  • substances which are selected from the group consisting of hydrocodone, caramiphene, carbetipentane and dextramethorphan, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, prodrugs, solvates or hydrates, are preferably used as substances for coughing ,
  • Preferred substances of the invention are CXCR1 or CXCR2 antagonists, compounds according to the invention are preferably used, e.g. 3 - [[3 - [(dimethylamino) carbonyl] -2-hydroxyphenyl] amino] -4 - [[(R) -1- (5-methylfuran-2-yl) propyl] amino] cyclobut-3-ene 1, 2-dione (SCH-527123), optionally in the form of its racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of its pharmacologically acceptable acid addition salts, prodrugs, solvates or hydrates.
  • compounds according to the invention are preferably used, e.g. 3 - [[3 - [(dimethylamino) carbonyl] -2-hydroxyphenyl] amino] -4 - [[(R) -1- (5-methylfuran-2-yl) propyl] amino] cyclobut-3-ene 1, 2-dione (
  • the dose required to produce an analgesic effect is advantageously 0.01 to 3 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 1 mg / kg when given intravenously, and 0.1 to 8 mg / kg body weight, preferably 0.5 to 3 mg / kg, respectively, when given orally 1 to 3 times a day.
  • the compounds prepared according to the invention can be administered intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intrarectally, intranasally, by inhalation, transdermally or orally, with aerosol formulations in particular being suitable for inhalation.
  • customary carriers and / or diluents for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol , Water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in customary pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions, solutions, metered aerosols or suppositories are incorporated.
  • inert customary carriers and / or diluents for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorb
  • the acid, base and salt solutions used in the workup of the reaction solutions are aqueous systems of the indicated
  • Plasticizer A water / 0.1% acetic acid
  • Plasticizer B acetonitrile Gradient:
  • Plasticizer A water / 0.1% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% formic acid gradient:
  • Plasticizer A water / 0.15% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile gradient:
  • Plasticizer A water / 0.15% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile gradient:
  • Plasticizer A water / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Plasticizer A water / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Method 7 Column: YMC-Pack ODS-AQ, 3 ⁇ M, 4.6 x 75 mm
  • Method 8 Column: Zorbax Stable Bond C18, 1.8 ⁇ M, 3 x 30 mm
  • Plasticizer A water / 0.15% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile gradient:
  • Plasticizer A water / 0.15% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile gradient:
  • Plasticizer A water / 0.15% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile gradient:
  • Method 11 Column: X Terra C18, 3.5 ⁇ M, 4.6 x 50 mm
  • Plasticizer A water / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Method 12 Column: Merck Cromolith Flash RP18e, 4.6 x 25 mm
  • Plasticizer A water / 0.1% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% formic acid gradient:
  • Plasticizer A water / 0.1% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% formic acid gradient:
  • Method 14 Column: Zorbax Stable Bond C18, 3.5 ⁇ M, 4.6 x 75 mm
  • Plasticizer A water / 0.15% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile gradient:
  • Plasticizer A water / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Plasticizer B acetonitrile
  • Pillar Varian Pursuit 5 ⁇ M, 50 x 200 mm
  • Plasticizer A water / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid gradient:
  • Plasticizer A water / 0.15% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile gradient:
  • the compounds of the general formula I can be prepared from the following intermediates A, B and C:
  • AAV 3 Cleavage of the te / f-butyloxycarbonyl protecting group
  • dichloromethane trifluoroacetic acid (3 to 10 molar equivalents) and stirred at room temperature until the protecting group was completely split off.
  • the reaction mixture was then evaporated to dryness and the resulting crude product purified by chromatography.

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und X wie nachstehend beschrieben definiert sind, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und deren Verwendung.

Description

VERBINDUNGEN ALS BRADYKININ-B1 -ANTAGONISTEN
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
in der n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und X wie nachstehend beschrieben definiert sind, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und deren Verwendung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten in einer Ausführungsform 1_
n eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R »1.1 substituierte Ci-6-Alkylgruppe,
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 2 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, in der eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Aryl-Co-2-alkylengruppe,
(e) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann, (f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
(g) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(h) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, in dem eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
(i) -O-R1-1-1, C) -NR1 1 3R1-1 4 oder
(k) -C(=NR1-5)-CN,
R1-1 Halogen, -NO2, -CN, C3-6-Cycloalkyl, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -C(O)R1 1 1, -S(O)2-R1-1 2,
-0-S(O)2-R1-1 1, -CO2R1-1 1, -0-C(O)-R1-1 1, -NR1 1 3R1 1 4, -NR1/l-3-C(0)-R1-1-1, -NR1/l-3-C(0)-R1-1-1, -NR1/l-3-CO2-R1-1-1 oder -C(O)-NR1 1 3R1-1 4,
R1-1-1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
(e) C3-6-Cycl oa I ky I oder
(f) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-2 substituierte Pyridylgruppe,
R1-1-1-1 unabhängig voneinander
(a) Halogen, -NO2, -CN, -OH, -O-Ci-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-1-1-2 unabhängig voneinander Halogen oder Ci-4-Alkyl,
R1-1-2 (a) Ci-4-Alkyl,
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, (c) -O-d-4-Alkyl oder
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
R1-1-3, R1-1'4 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-4-1 substituierte Ci-4-Al kylgruppe,
(c) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe, (d) C3-6-Cycloalkyl, oder
R1"1"3 und R1"1"4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann, oder
R1"1"3 und R1"1"4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Imid bilden,
pi .1.4.1 unabhängig voneinander Halogen, -NH2, -NH(Ci-4-Alkyl), -N(Ci-4-Alkyl)2 oder
1.1.2
-SO2-R
,1.2 Halogen, -NO2, -CN, OH, -0-CH3 oder Phenyl,
R1-3 (a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -CO2R1 1 1, C1-6-Alkyl oder (b) eine C-ι-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1 4 unabhängig voneinander
(a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -S(O)-R1 1 2, -S(O)2-R1 1 2, -NR1 1 3R1 1 4, -N(R1-4 1)-C(O)-Ci-4-Alkyl, C1-6-Alkyl,
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder
(c) eine Oxo-Gruppe, - A -
R1-4-1 H oder C1-4-Alkyl, R1-5 -OH oder -O-Ci-3-Alkyl,
R2 (a) H,
(b) Ci-4-Alkyl,
(C) C1-4-Alkyl-C(O)-,
R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch einen Rest R3 1 substituierte Cs-β-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Heteroatom O, N, S oder durch eine Gruppe CO, SO oder SO2 ersetzt sein kann,
R3-1 H, -OH,
R5 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R6 unabhängig voneinander
(a) H, Halogen, -CN, -OH, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, -O-Ci-4-Alkyl, -0-CF3, -O-Cs-e-Cycloalkyl, -N(Ci-3-Alkyl)2, -C(O)-NH2, -(SO2)NH2, -SO2-Ci-3-Alkyl, oder (b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R7 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) C1-6-Alkyl, (c) Ci-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) -O-C1-6-Alkyl, (f) -O-Cs-T-Cycloalkyl,
(g) -NH2, -NH(Ci.3-Alkyl), -N(C1-3-Alkyl)2, (h) -C(O)-R7 1 ,
(i) -S-Ci-4-Alkyl, -SO2-R72, (j) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituierte fünfgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, oder (k) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituierte sechsgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl,
R7-1 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-C3-7-Cycloalkyl,
R7-2 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl und
R8 H, Halogen, d-4-Alkyl,
R9 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) C1-6-Alkyl,
(c) Ci-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) C2-4-Alkinyl,
(f) -O-C1-6-Alkyl,
(g) -O-C3-7-Cycloalkyl, (h) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(Ci-3-Alkyl)2,
(i) -C(O)-R9 1, C) -S-Ci-4-Alkyl, -SO-Ci-4-Alkyl, -SO2-Ci-4-Alkyl, R9-1 -NH2, -NH(Ci-6-AIkYl)1-N(Ci-6-AIkYl)2, /V-Acetidinyl, /V-Pyrrolidinyl, /V-Piperidinyl, /V-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,
,10 H, Halogen, C1-4-Alkyl,
R11 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) Ci-6-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) -O-Ci-6-Alkyl,
(f) -O-Cs-T-Cycloalkyl,
(g) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(Ci-3-Alkyl)2, (h) -C(O)-R11 1,
(i) -S-d-s-Alkyl, -SO2-R11 2,
(j) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituierte fünfgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, oder
(k) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci_3-Alkylgruppen substituierte sechsgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl,
R11-1 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,
R11-2 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl und
X unabhängig voneinander C-R6 oder N, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 2 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n und X wie voranstehend unter der Ausführungsform I- erwähnt definiert sind und
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe, (b) eine C-ι-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 2 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, in der eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe, (e) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger
Heteroaryl-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält, (f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger
Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält, (g) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält, (h) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger
Heterocyclus, in dem eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann, (i) -O-R1-1-1 oder
C) -NR1 1 3R1-1 4,
R1-1 -CN, C3-6-Cycloalkyl, -OR1-1-1, -NR1 1 3R1 1 4,
R1-1-1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, R1-1-3,
R1"1"4 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) Ci-4-Alkyl, (c) C3-6-CyCl oa I ky I, oder
R1-1'3 und R1-1'4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann, oder
R1-2 Halogen, -NO2, -CN, -OH, -0-CH3 oder Phenyl,
R1 3 unabhängig voneinander
(a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, d-6-Alkyl oder (b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1'4 unabhängig voneinander
(a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -N R1-1 -3R1-1-4, -N(R1-4/l)-C(O)-Ci-4-Alkyl, d-6-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
R1A1 H oder Ci-4-AIkVl, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 3 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n und X voranstehend unter der Ausführungsform I- erwähnt definiert sind und
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-1 substituierte Ci_6-Alkylgruppe, (b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält, (d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger
Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, in dem eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
R1-1 -CN, Cs-e-Cycloalkyl, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,
R1 3 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, C1-6-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
R1-4 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC2-3-Alkyl, -N(C2-3-Alkyl)2, -NH-C(O)-Ci-4-Alkyl, d-6-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 4 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n und X wie voranstehend unter der Ausführungsform λ_ erwähnt definiert sind und R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 1 substituierte Ci-6-Alkylgruppe,
(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000012_0001
O
NTJß
N N--NN
Figure imgf000012_0002
(d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000012_0003
(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neungliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000012_0004
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger
Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
.e r ..VN.r° r . r% j^
Figure imgf000012_0005
»1.1 -CN, Cyclopropyl, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CHa)2,
R »1.3 unabhängig voneinander (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, d-4-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
R1 4 unabhängig voneinander (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH-Ci-4-Alkyl, -N(Ci-4-Alkyl)2,
-NH-C(O)-Ci-4-Alkyl, d-6-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 5 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n und X voranstehend unter der Ausführungsform I- erwähnt definiert sind und
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
H -N
H2N
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 6 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n und X wie voranstehend unter der Ausführungsform I- erwähnt definiert sind und
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000016_0004
Figure imgf000017_0001
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 7 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1 wie voranstehend unter der Ausführungsform I-1 2, 3, 4, 5 oder 6 erwähnt definiert ist und
n eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R2 (a) H,
(b) Ci-4-Alkyl,
R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch einen Rest R3 1 substituierte Cs-β-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Heteroatom O, N, S oder durch eine Gruppe CO, SO oder SO2 ersetzt sein kann,
R3-1 H, -OH,
R5 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R6 unabhängig voneinander
(a) H, Halogen, -CN, -OH, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, -O-d-4-Alkyl, -0-CF3,
-O-Cs-e-Cycloalkyl, -N(Ci-3-Alkyl)2, -C(O)-NH2, -(SO2)NH2, -SO2-Ci-3-Alkyl, oder (b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, R7 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) C1-6-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) -O-Ci-6-Alkyl,
(f) -O-Cs-T-Cycloalkyl, (g) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(Ci-3-Alkyl)2,
(h) -C(O)-R7 1, (i) -S-C1-4-Alkyl,
R7-1 -NH2, , -OH, -O-Ci-8-Alkyl,
R8 H, Halogen, d-4-Alkyl,
R9 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) C1-6-Alkyl, (c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) C2-4-Alkinyl, (f) -O-Ci-6-Alkyl,
(g) -O-Cs-T-Cycloalkyl,
(h) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(Ci-3-Alkyl)2,
(i) -C(O)-R9 1,
C) -S-Ci-4-Alkyl, -SO-Ci-4-Alkyl, -SO2-Ci-4-Alkyl,
R9-1 -NH2, -OH, -O-Ci-8-Alkyl,
R10 H, Halogen, d-4-Alkyl, R11 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) C1-6-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) -O-C1-6-Alkyl,
(f) -O-Cs-T-Cycloalkyl,
(g) -NH2, -NH(C1-3-Alkyl), -N(C1-3-Alkyl)2, (h) -C(O)-R11 1,
(i) -S-C1-3-Alkyl,
R11-1 -NH2, , -OH, -O-Ci-8-Alkyl, und
X unabhängig voneinander C-R6 oder N, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 8 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n und X wie voranstehend unter der Ausführungsform I12, 3, 4, 5, 6 oder 7 erwähnt definiert sind und
R2 H oder CH3 bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 9 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n und X wie voranstehend unter der Ausführungsform I12, 3, 4, 5, 6 oder 7 erwähnt definiert sind und R2 H bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform ^O der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n und X wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 erwähnt definiert sind und
R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 1_1_ der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n und X wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 erwähnt definiert sind und
R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000020_0001
bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform ^2 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n und X wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, I-O oder 1_1_ erwähnt definiert sind und
R5 H oder CH3 bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform ^ der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, n und X wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ,10, H oder \λ_ erwähnt definiert sind und
R6 H, F, Cl oder Methyl bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform M der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1, R2, R3, R4, R5, R6, n und X wie voranstehend unter der Ausführungsform I-, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, W, H, 12 oder ^ erwähnt definiert sind und
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
R8 H, F, Cl, Br, Ci-4-Alkyl, -O-Ci-4-Alkyl, -S-Ci-4-Alkyl,
,10 H und
»11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform ^5 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
Figure imgf000022_0001
in der
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 1 substituierte Ci-6-Alkylgruppe,
(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält,
(d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, in dem eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann, R1-1 -CN, Cs-e-Cycloalkyl, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,
R1 3 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, C1-6-Alkyl oder (b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
R1 4 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-C(O)-Ci-4-Alkyl, d-6-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R2 H oder CH3,
R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
R5 H oder Ci-4-Alkyl,
R6 H, F, Cl, Br oder Ci-4-Alkyl,
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
R9 F, Cl, Br, Ci-4-Alkyl, -O-Ci-4-Alkyl, -S-Ci-4-Alkyl,
R11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
X CH oder N bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. Eine Ausführungsform W der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe,
(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000024_0001
O
NTJß Ö. N N--NN
<^ rs ' N
N ' 0 N
N-^*
(d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger
Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000024_0002
(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neungliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000024_0003
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000025_0001
,1.1 -CN, Cyclopropyl, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CHa)2,
R1 3 unabhängig voneinander (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, d-4-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
R1 4 unabhängig voneinander (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH-Ci-4-Alkyl, -N(Ci-4-Alkyl)2,
-NH-C(O)-Ci-4-Alkyl, d-6-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R2 H oder CH3,
R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
R5 H oder CH3,
R6 H, F, Cl oder Methyl, R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
R9 F, Cl, Br, Ci-4-Alkyl, -O-Ci-4-Alkyl, -S-Ci-4-Alkyl, R11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
X CH oder N bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform X7_ der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
H -N
H2N _//
R2 H oder CH3,
R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine Cs-β-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, bedeutet,
R5 H oder CH3,
R6 H, F, Cl oder Methyl,
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
R9 F, Cl, Br, Ci-4-Alkyl, -O-Ci-4-Alkyl, -S-Ci-4-Alkyl,
R11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
X CH oder N bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform U$ der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000029_0004
Figure imgf000029_0005
Figure imgf000030_0001
R2 H oder CH3,
R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine Cs-e-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, bedeutet,
R5 H oder CH3,
R6 H, F, Cl oder Methyl,
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
R9 F, Cl, Br, Ci-4-Alkyl, -O-d-4-Alkyl, -S-Ci-4-Alkyl,
R11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
X CH oder N bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform ^j) der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
Figure imgf000031_0001
in der
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe,
(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält,
(d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, in dem eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
,1.1
-CN, C3-6-Cycloalkyl, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,
,1.3 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, C1-6-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
,1.4 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-C(O)-Ci-4-Alkyl, d-6-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
H oder CH3, R5 H oder C1-4-Alkyl,
R6 H, F, Cl, Br oder Ci-4-Alkyl,
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
R9 F, Cl, Br, Ci-4-Alkyl, -O-Ci-4-Alkyl, -S-Ci-4-Alkyl,
R11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
X CH oder N bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 20 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in denen
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 1 substituierte Ci-6-Alkylgruppe,
(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000032_0001
O
N '
V-JT^* N-N *
Figure imgf000032_0002
(d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000033_0001
(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1-4 substituierter neungliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000033_0002
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000033_0003
»1.1 -CN, Cyclopropyl, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CHa)2,
R »1.3 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, d-4-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
R1 4 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH-Ci-4-Alkyl, -N(Ci-4-Alkyl)2, -NH-C(O)-Ci-4-Alkyl, d-6-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, R2 H oder CH3,
R5 H oder CH3, R6 H, F, Cl oder Methyl,
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
R9 F, Cl, Br, Ci-4-Alkyl, -O-d-4-Alkyl, -S-Ci-4-Alkyl,
R11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
X CH oder N bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 21_ der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in denen
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
H -N
H2N
R2 H oder CH3,
H oder CH3,
H, F, Cl oder Methyl,
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
F, Cl, Br, Ci-4-Alkyl, -O-Ci-4-Alkyl, -S-Ci-4-Alkyl,
»11
R11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
X CH oder N bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 22 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in denen
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
R2 H,
R5 H oder CH3,
R »66 H, F, Cl oder Methyl,
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
R9 F, Cl, Br, C1-4-Alkyl, -O-d-4-Alkyl, -S-Ci-4-Alkyl,
R11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
X CH oder N bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. Eine Ausführungsform 23 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
Figure imgf000039_0001
in der
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe,
(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält,
(d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, in dem eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
,1.1 -CN, C3-6-Cycloalkyl, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,
,1.3 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, C1-6-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
R ,1.4 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-C(O)-Ci-4-Alkyl, d-6-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, H oder CH3,
R5 H oder C1-4-Alkyl,
R6 H, F, Cl, Br oder Ci-4-Alkyl,
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
R9 F, Cl, Br, C1-4-Alkyl, -O-Ci-4-Alkyl, -S-Ci-4-Alkyl,
R11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
X CH oder N bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 24 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, in denen
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 1 substituierte Ci-6-Alkylgruppe,
(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe, (c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger
Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000040_0001
N- 'S -°
V-JT^* N-N *
N - O
Figure imgf000040_0002
(d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000041_0001
(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1-4 substituierter neungliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000041_0002
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000041_0003
R1-1 -CN, Cyclopropyl, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CHa)2,
R1 3 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, d-4-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
R1 4 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH-Ci-4-Alkyl, -N(Ci-4-Alkyl)2, -NH-C(O)-Ci-4-Alkyl, C1-6-Alkyl, oder (b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R' H oder CH3,
R5 H oder CH3,
R6 H, F, Cl oder Methyl, R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
R9 F, Cl, Br, Ci-4-Alkyl, -O-d-4-Alkyl, -S-Ci-4-Alkyl,
R11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
X CH oder N bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 25 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, in denen
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
H -N
H2N
H oder CH3,
H oder CH3,
R6 H, F, Cl oder Methyl,
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, R9 F, Cl, Br, C1-4-Alkyl, -O-d-4-Alkyl, -S-d-4-Alkyl,
R11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
X CH oder N bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 26 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, in denen
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0003
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0004
Figure imgf000045_0005
Figure imgf000046_0001
R2 H oder CH3,
R5 H oder CH3,
R »66 H, F, Cl oder Methyl,
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
R9 F, Cl, Br, C1-4-Alkyl, -O-d-4-Alkyl, -S-Ci-4-Alkyl,
R11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
X CH oder N bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. Eine Ausführungsform 27 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Id
Figure imgf000047_0001
in der
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000047_0002
R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine Cs-β-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
R5 H oder CH3,
R6 Cl oder CH3,
R7 H oder F,
X CH oder N bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. Eine Ausführungsform 28 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel I, Ia, Ib, Ic oder Id, in denen n, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und X wie voranstehend in Ausführungsform 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26 oder 27 beschrieben definiert sind und
R2 H bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende genannt:
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
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Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
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Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000102_0002
in der
n eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R2 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl, (C) Ci-4-Alkyl-C(O)-, R5 (a) H,
(b) Ci-4-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R6 unabhängig voneinander
(a) H, Halogen, -CN, -OH, d-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, -O-Ci-4-Alkyl, -0-CF3, -O-Cs-e-Cycloalkyl, -N(Ci-3-Alkyl)2, -C(O)-NH2, -(SO2)NH2, -SO2-Ci-3-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R7 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) C1-6-Alkyl,
(c) Ci-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) -O-Ci-6-Alkyl,
(f) -O-Cs-T-Cycloalkyl, (g) -NH2, -NH(C1-3-Alkyl), -N(C1-3-Alkyl)2,
(h) -C(O)-R7 1, (i) -S-Ci-4-Alkyl, -SO2-R72, (j) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituierte fünfgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl,
Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, oder (k) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituierte sechsgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl,
R7-1 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-C3-7-Cycloalkyl, R7-2 -NH2, -NH(Ci-6-AIkYl)1-N(Ci-6-AIkYl)2, /V-Acetidinyl, /V-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl und
R8 H, Halogen, d-4-Alkyl,
R9 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) Ci-6-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) C2-4-Alkinyl,
(f) -O-Ci-6-Alkyl,
(g) -O-Cs-T-Cycloalkyl, (h) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(d-3-Alkyl)2,
(i) -C(O)-R9 1, C) -S-Ci-4-Alkyl, -SO-Ci-4-Alkyl, -SO2-Ci-4-Alkyl,
R9-1 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,
R10 H, Halogen, d-4-Alkyl,
R11 (a) H, Halogen, -CN, -OH, (b) Ci-6-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl, (e) -O-Ci-6-Alkyl,
(f) -O-Ca-T-Cycloalkyl,
(g) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(d-3-Alkyl)2, (h) -C(O)-R11 1,
(i) -S-d-s-Alkyl, -SO2-R11 2, (j) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci_3-Alkylgruppen substituierte fünfgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, oder (k) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituierte sechsgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl,
R11-1 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, /V-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,
R11-2 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl und
X unabhängig voneinander C-R6 oder N,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel II, in der
n eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R2 H oder CH3,
R5 H oder CH3,
R6 H, F, Cl oder Methyl,
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
R8 H, F, Cl, Br, Ci-4-Alkyl, -O-Ci-4-Alkyl, -S-Ci-4-Alkyl,
,10
H,
R11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
unabhängig voneinander C-R6 oder N bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel Il seien beispielsweise folgende Verbindungen genannt:
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Anmeldung betrifft die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 wie eingangs erwähnt definiert sind, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche B1 -antagonistische Eigenschaften besitzen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel III
Figure imgf000110_0002
in der
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe,
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 2 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, in der eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Aryl-Co-2-alkylengruppe, (e) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger
Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
(g) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(h) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, in dem eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
(i) -O-R1-1-1, C) -NR1 1 3R1-1 4 oder (k) -C(=NR1-5)-CN,
R1-1 Halogen, -NO2, -CN, C3-6-Cycloalkyl, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -C(O)R1 1 1, -S(O)2-R1-1 2, -0-S(O)2-R1-1 1, -CO2R1-1 1, -0-C(O)-R1-1 1, -NR1 1 3R1 1 4, -NR1/l-3-C(0)-R1-1-1, -NR1/l-3-C(0)-R1-1-1, -NR1/l-3-CO2-R1-1-1 oder -C(O)-NR1 1 3R1-1 4,
R1-1-1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe, (e) C3-6-Cycloalkyl oder
(f) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-2 substituierte Pyridylgruppe,
pi .1.1.1 unabhängig voneinander (a) Halogen, -NO2, -CN, -OH, -O-Ci-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, d-4-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
pi.i.i.2 unabhängig voneinander Halogen oder Ci-4-Alkyl,
R1-1-2 (a) Ci-4-Alkyl,
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(c) -0-Ci-4-AIkVl oder (d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
R1-1-3,
R1"1"4 unabhängig voneinander
(a) H, (b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-4-1 substituierte
Ci-4-Al kylgruppe,
(c) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
(d) C3-6-Cycloalkyl, oder
R1 1 3 und R1"1"4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann, oder
R1"1"3 und R1"1"4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Imid bilden,
pi .1.4.1 unabhängig voneinander Halogen, -NH2, -NH(Ci-4-Alkyl), -N(Ci-4-Alkyl)2 oder -SO2-R1-1 2, »1.2 Halogen, -NO2, -CN, OH, -0-CH3 oder Phenyl,
R1-3 (a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -CO2R1 1 1, C1-6-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1 4 unabhängig voneinander
(a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -S(O)-R1 1 2, -S(O)2-R1 1 2, -NR1 1 3R1 1 4,
-N(R1-4/l)-C(O)-Ci-4-Alkyl, Ci-6-Alkyl, (b) eine C-ι-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder
(c) eine Oxo-Gruppe,
R1-4-1 H oder d-4-Alkyl,
R1-5 -OH oder -O-Ci-3-Alkyl,
R2 (a) H, (b) Ci-4-Alkyl,
(C) C1-4-Alkyl-C(O)-,
R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch einen Rest R3 1 substituierte Cs-β-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Heteroatom O, N, S oder durch eine Gruppe CO, SO oder SO2 ersetzt sein kann, und
»3.1 H, -OH bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel IM, in der
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
R2 H oder CH3,
R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch einen Rest R3 1 substituierte Cs-β-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Heteroatom O, N, S oder durch eine Gruppe CO, SO oder SO2 ersetzt sein kann, und
j3.1 H, -OH bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel III seien beispielsweise folgende Verbindungen genannt:
Figure imgf000117_0002
Figure imgf000118_0001
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Anmeldung betrifft die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der R2, R3, und R4 wie eingangs erwähnt definiert sind, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche B1 -antagonistische Eigenschaften besitzen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000119_0001
in der
n eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R2 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(C) C1-4-Alkyl-C(O)-,
R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch einen Rest R3 1 substituierte C3_6-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Heteroatom O, N, S oder durch eine Gruppe CO, SO oder SO2 ersetzt sein kann,
,3.1 H, -OH,
(a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, R6 unabhängig voneinander
(a) H, Halogen, -CN, -OH, d-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, -O-Ci-4-Alkyl, -0-CF3, -O-Cs-e-Cycloalkyl, -N(Ci-3-Alkyl)2, -C(O)-NH2, -(SO2)NH2, -SO2-d-3-Alkyl, oder (b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R7 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) C1-6-Alkyl, (c) Ci-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) -O-Ci-6-Alkyl, (f) -O-Cs-T-Cycloalkyl,
(g) -NH2, -NH(C1-3-Alkyl), -N(C1-3-Alkyl)2, (h) -C(O)-R7 1, (i) -S-Ci-4-Alkyl, -SO2-R72,
(j) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituierte fünfgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, oder (k) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituierte sechsgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl,
R7-1 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-C3-7-Cycloalkyl,
R7-2 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl und
R8 H, Halogen, d-4-Alkyl, R9 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) C1-6-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) C2-4-Alkinyl,
(f) -O-C1-6-Alkyl,
(g) -O-Cs-T-Cycloalkyl, (h) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(Ci-3-Alkyl)2,
(i) -C(O)-R9 1, C) -S-d-4-Alkyl, -SO-Ci-4-Alkyl, -SO2-d-4-Alkyl,
R9-1 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,
R10 H, Halogen, d-4-Alkyl,
R11 (a) H, Halogen, -CN, -OH, (b) Ci-6-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl, (e) -O-d-e-Alkyl,
(f) -O-Cs-T-Cycloalkyl,
(g) -NH2, -NH(C1-3-Alkyl), -N(C1-3-Alkyl)2, (h) -C(O)-R11 1,
(i) -S-Ci-3-Alkyl, -SO2-R11 2, (j) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituierte fünfgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, oder (k) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci_3-Alkylgruppen substituierte sechsgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl,
R11-1 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, /V-Acetidinyl, /V-Pyrrolidinyl, /V-Piperidinyl, /V-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,
R11-2 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl und
X unabhängig voneinander C-R6 oder N bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel IV, in der
n eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R2 H oder CH3,
R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch einen Rest R3 1 substituierte Cs^-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Heteroatom O, N, S oder durch eine Gruppe CO, SO oder SO2 ersetzt sein kann,
R3-1 H, -OH,
R5 H oder CH3,
R6 H, F, Cl oder Methyl, R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
H,
F, Cl, Br, d-4-Alkyl, -O-d-4-Alkyl, -S-d-4-Alkyl,
H,
F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
unabhängig voneinander C-R6 oder N bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel IV seien beispielsweise folgende Verbindungen genannt:
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Anmeldung betrifft die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10 und R11 wie eingangs erwähnt definiert sind, deren Diastereomere, deren Enantiomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche B1 -antagonistische Eigenschaften besitzen.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig. Sollten an einer Gruppe z.B. mehrere Ci-6-Alkylgruppen als Substituenten sein, so könnte im Fall von drei Substituenten Ci-6-Alkyl unabhängig voneinander einmal Methyl, einmal n-Propyl und einmal te/f-Butyl bedeuten.
Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird, falls vorhanden, ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
Unter dem Begriff "d-3-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "C1-4-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "Ci-6-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "d-s-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoff- atomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl,
/so-Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, te/f-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl. Gegebenenfalls werden für die vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und te/f-Butyl.
Weiterhin umfassen die voranstehend genannten Begriffe auch solche Reste, in denen jede Methylengruppe mit bis zu zwei und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann.
Unter dem Begriff "C0-2-Alkylen" werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 0 bis 2 Kohlenstoffatomen verstanden, wobei eine Co-Alkylengruppe eine Bindung darstellt. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen und Ethan-1 ,1-diyl. Weiterhin umfassen die voranstehend genannten Begriffe auch solche Reste, in denen jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen substituiert sein kann.
Unter dem Begriff "C3-7-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "Cs-e-Cycloalkyl" cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden.
Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "Cs-β-Cycloalkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylengruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropylen, Cyclobutylen, Cyclopentylen oder Cyclohexylen. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylengruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "C2-4-Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl oder Butinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl und Butinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1 -Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1 -Butinyl, 2-Butinyl und 3-Butinyl etc. "Halogen" steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
Unter dem Begriff "heterocyclische Ringe" oder "Hetercyclus" werden stabile 5- oder 6-gliedrige monocyclische Ringsysteme verstanden, die sowohl gesättigt als auch einfach oder zweifach ungesättigt sein können und neben Kohlenstoffatomen ein oder zwei Heteroatome tragen können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Dabei können sowohl Stickstoff- als auch
Schwefelheteroatome optional oxidiert sein. Die voranstehend genannten Heterocyclen können über ein Kohlenstoffatom oder über ein Stickstoffatom mit dem restlichen Molekül verknüpft sein. Als Beispiele seien folgende Verbindungen genannt:
Figure imgf000129_0001
"Cyclische Imide" umfassen beispielsweise Succinimid, Maleimid und Phthalimid. Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl genannt; bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können.
Unter dem Begriff "Heteroaryl" werden fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten verstanden, die ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und zusätzlich so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches System gebildet wird. Diese Heteroaryle können zusätzlich mit einem Phenylring benzo-kondensiert sein, so dass neun- oder zehngliedrige bicyclische Heteroaryle gebildet werden. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige Heteroaromaten seien genannt:
Figure imgf000130_0001
,ON
N <rs:,N N^NH €X O^N
N-N H- — ; *
H
Figure imgf000130_0002
Als Beispiele für neun- oder zehngliedrige heterocyclische Aromaten seien genannt:
Figure imgf000131_0001
Soweit nicht anders beschrieben, können die voranstehend genannten Heteroaryle substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können. Weiterhin kann ein im Heteroarylrest vorhandenes Stickstoffatom oxidiert sein, wodurch ein N-Oxid entsteht.
Unter dem Begriff "Oxo-Gruppe" wird ein Sauerstoff-Substituent an einem Kohlenstoffatom verstanden, was zur Ausbildung einer Carbonylgruppe -C(O)- führt. Das Einführen einer Oxo-Gruppe als Substituent an einem nichtaromatischen Kohlenstoffatom führt zu einer Umwandlung einer -CH2-Gruppe in eine -C(O)-Gruppe. Das Einführen einer Oxo- Gruppe an einem aromatischen Kohlenstoffatom führt zur Umwandlung einer -CH-Gruppe in eine -C(O)-Gruppe und kann den Verlust der Aromatizität zur Folge haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, beispielsweise Aminogruppen, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen hierfür beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Frage, als organische Säuren kommen beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht.
Weiterhin lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sofern sie geeignete Carbonsäurefunktionen enthalten, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführen. Als anorganische Basen kommen hierfür beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Carbonate, Ammoniak, Zink- oder Ammoniumhydroxide in Frage; als organische Amine kommen beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin in Betracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sofern sie nur ein Chiralitätselement besitzen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden.
Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.
Verbindungen mit einer Kohlenstoff-Doppelbindung können sowohl in der E- als auch Z-Form vorliegen.
Falls eine Verbindung in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen kann, so ist die dargestellte Verbindung nicht auf eine tautomere Form beschränkt, sondern umfasst alle tautomeren Formen. Dies gilt insbesondere auch bei stickstoffhaltigen Heteroarylen:
Figure imgf000132_0001
HERSTELLVERFAHREN
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
(A) Amid-Kupplung:
Figure imgf000133_0001
(II) (Nl)
Die dargestellte Verknüpfung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, mit Aminen der allgemeinen Formel III, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, unter Bildung von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel I, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, kann mit herkömmlichen Methoden zur Amidbildung durchgeführt werden.
Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid, O-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/-Λ/',Λ/'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1 /-/-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium- hexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-di-hydro-1 ,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran (THF), Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), Λ/-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen durchgeführt. Sofern erforderlich wird zusätzlich eine Hilfsbase wie beispielsweise Diisopropylethylamin (DIPEA, Hünig-Base) eingesetzt.
(B) Amid-Kupplung:
Figure imgf000134_0001
(IV) (V)
Eine alternative Methode zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Verknüpfung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel V, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, mit Aminen der allgemeinen Formel IV, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind entweder käuflich erhältlich oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Weiter ist es möglich, die Carbonsäuren der allgemeinen Formel V in Carbonsäurechloride zu überführen und diese anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel IV umzusetzen. Die Synthese von Carbonsäurechloriden erfolgt nach literaturbekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E5/1 ).
(C) Reduktion der Nitrilgruppe:
Figure imgf000134_0002
(VI) (IM)
Die Reduktion eines Nitrils der allgemeinen Formel VI zu einem Amin der allgemeinen Formel IM, in der der Rest R2 am aminischen Stickstoff Wasserstoff bedeutet und alle übrigen Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, kann unter Standard-Bedingungen der katalytischen Hydrogenolyse mit einem Katalysator wie beispielsweise Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie ammoniakalischem Methanol oder Ethanol oder mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in einem Lösungs- mittel wie Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewissäure wie Aluminiumchlorid, durchgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der der Rest R2 am aminischen Stickstoff nicht Wasserstoff sondern beispielsweise ein Alkylrest bedeutet, lassen sich ebenfalls aus Verbindungen der allgemeinen Formel VI herstellen. So werden beispielsweise aus der Umsetzung eines Nitrils der allgemeinen Formel VI mit einem Alkylgrignard-Reagenz Ketone erhalten, die mittels reduktiver Aminierung in die Verbindungen der allgemeinen Formel III überführt werden können. Die reduktive Aminierung erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise mit einem Reduktionsmittel wie Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan gegebenenfalls unter Zusatz von Essigsäure.
Alternativ können die erhaltenen Ketone auch in Oxime überführt werden. Die anschlies- sende Reduktion der Oxime liefert dann Verbindungen der allgemeinen Formel III.
(D) nucleophile aromatische Substitution oder Übergangsmetall-katalysierte Kupplung:
Figure imgf000135_0001
Die Reaktion eines Anilins der allgemeinen Formel VIII, in der alle Reste wie vorstehend erwähnt definiert sind, mit einem Nitril der allgemeinen Formel VII, in der X, R6 und n wie vorstehend erwähnt definiert sind, und HaI ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, Natronlauge oder Kaliumcarbonat bei einer Temperatur von 200C bis 1600C. Ist das Anilin der allgemeinen Formel VIII flüssig, kann die Reaktion auch ohne Lösungsmittel und zusätzlicher Base durchgeführt werden.
Eine alternative Methode zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI stellt die Palladium katalysierte Reaktion eines Nitrils der allgemeinen Formel VII, in dem HaI Brom oder Chlor bedeutet, mit einem Anilin der allgemeinen Formel VIII dar. Reaktionsbedingungen für diese auch als Buchwald-Hartwig Reaktion bekannten Umsetzung sind aus der Literatur bekannt.
Methodenbeschreibung zur cynoBKI -Rezeptorbindung
CHO -Zellen, die den Cynomolgus B1-Rezeptor exprimieren, werden in „HAM'S F-12 Medium" kultiviert. Von konfluenten Kulturen wird das Medium entfernt, die Zellen werden mit PBS-Puffer gewaschen, abgeschabt oder mit Versene abgelöst und durch Zentrifugieren isoliert. Anschließend werden die Zellen in Suspension homogenisiert, das Homogenat zentrifugiert und resuspendiert. Nach Bestimmung des Proteingehalts werden 200 μl des Homogenats (50 bis 250 μg Protein/Assay) für 60-180 Minuten bei Raumtemperatur mit 0.5 bis 5.0 nM Kallidin (DesArg10,Leu9), [3,4-Prolyl-3,43H(N)] und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanz in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch GF/B-Glasfaserfilter, die mit Polyethyleneimine (0.3%) vorbehandelt wurden, beendet. Die an das Protein gebundene Radioaktivität wird mit einem TopCount NXT gemessen. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1.0 μM (DesArgi O) Kallidin definiert. Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurve kann mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung erfolgen, um für die Testsubstanz die entsprechenden K.-Wert zu ermittelt.
Testergebnisse vom cynoBKI-Rezeptorbindungsassay:
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
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Figure imgf000140_0001
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INDIKATIONEN
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Krankheiten und
Krankheitssymptomen, die wenigstens teilweise durch die Stimulierung von Bradykinin- B1-Rezeptoren hervorgerufen werden, oder in denen eine Antagonisierung des Bradykinin-1 Rezeptors eine Symptomverbesserung bewirken kann.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst die erfindungsgemäßen Verbindungen der eingangs erwähnten allgemeinen Formel I zur Verwendung als Arzneimittel.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung eignen sich die Substanzen zur Behandlung (a) von akuten Schmerzen, wie beispielsweise Zahnschmerzen, peri- und postoperativen Schmerzen, traumatischen Schmerzen, Muskelschmerzen, Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei Sonnenbrand, Trigeminusneuralgie, Schmerzen bei Koliken, sowie bei Spasmen des Magen-Darm-Trakts oder des Uterus; (b) von Eingeweideschmerzen, wie beispielsweise chronischen Beckenschmerzen, gynäkologischen Schmerzen, Schmerzen vor und während der Menstruation, Schmerzen bei Pankreatitis, bei peptischen Ulzera, bei interstitieller Zystitis, bei Nierenkolik, Cholecystitis, Prostatitis, bei Angina pectoris, Schmerzen bei Kolon irritabile, bei nichtulzeröser Dyspepsie und bei Gastritis, Prostatitis, nicht-kardialen Thoraxschmerzen und Schmerzen bei myokardialer Ischämie und Herzinfarkt; (c) von neuropathischen Schmerzen, wie beispielsweise schmerzhaften Polyneuropathien, Schmerzen bei diabetischer Neuropathie, AIDS-assoziierten neuropathischen Schmerzen, bei nicht-herpes-assoziierter Neuralgie, bei Post-zoster Neuralgie, bei Nervenverletzungen, bei Schädel-Hirn-Trauma, Schmerzen bei Nervenschädigungen infolge von Toxinen oder Chemotherapie, Phantomschmerzen, Schmerzen bei multipler Sklerose, bei Nervenwurzelabriß und schmerzhaften traumatisch bedingten Einzelnervenschädigungen, sowie zentralem Schmerz wie z.B. nach Schlaganfall, Rückenmarksverletzungen oder Tumoren; (d) von entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen im Zusammenhang mit Erkrankungen wie beispielsweise Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, rheumatischem Fieber, Tendo-Synovitis, Bursitis, Sehnenentzündungen, Gicht und Gicht-Arthritis, traumatische Arthritiden, Vulvodynie, Schädigungen und Erkrankungen der Muskeln und Faszien, juveniler Arthritis, Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, Myositiden, Zahnerkrankungen, Influenza und anderen Virusinfektionen wie Erkältungen, systemischer Lupus erythematodes oder Schmerzen bei Verbrennungen; (e) von Tumorschmerzen im Zusammenhang mit Krebserkrankungen, wie beispielsweise lymphatischer oder myeloischer Leukämie, Hodgkin Erkrankung, Non- Hodgkin Lymphomen, Lymphogranulomatose, Lymphosarkomen, soliden malignen Tumoren und ausgedehnten Metastasen;
(f) von Kopfschmerz-Erkrankungen unterschiedlicher Ursache, wie beispielsweise Cluster-Kopfschmerz, Migräne (mit oder ohne Aura) und Spannungskopfschmerz;
(g) von Schmerzzuständen gemischter Ursache, wie beispielsweise chronische Rückenschmerzen, einschließlich Lumbago, oder Fibromyalgie.
Weiterhin eigenen sich die Verbindungen zur Behandlung (h) von entzündlichen Erkrankungen oder Entzündungserscheinungen bei Sonnenbrand und Verbrennungen, von Zahnfleischentzündungen, Ödemen nach Traumata durch Verbrennungen, Hirnödemen und Angioödemen, Darmerkrankungen einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulzerosa, Reizdarmsyndrom, Pankreatitis, Nephritis, Zystitis (interstitielle Zystitis), Uveitis; entzündlichen Erkrankungen der Haut (wie z.B. Psoriasis und Ekzeme), vaskulären Bindegewebserkrankungen, Zerrungen und Frakturen, sowie muskuloskeletale Erkrankungen mit Entzündungserscheinungen wie akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia Rheumatica, reaktive Arthritiden, Rheumatiode Arthritis, Spondylarthritiden, aber auch Oseoarthritis, sowie entzündliche Bindegewebserkrankungen anderer Genese, und Kollagenosen jeglicher Genese wie systemischer Lupus Erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, dermatomyositis, Sjögren Syndrom, Morbus Still oder Felty Syndrom;
(i) von entzündlichen Veränderungen im Zusammenhang mit Erkrankungen der Atemwege wie Asthma bronchiale, einschließlich allergischem Asthma (atopisch und nicht-atopisch) sowie Bronchospasmen bei Anstrengung, beruflich-bedingtem Asthma, viraler oder bakterieller Exazerbation einer bestehenden Asthma-Erkrankung und anderen nicht-allergisch bedingten asthmatischen Erkrankungen;
(j) von chronischer Bronchitis sowie chronisch obstruktiver Lungen-Erkrankung (COPD) einschließlich Lungenemphysem, virale oder bakterielle Exazerbation von chronischer Bronchitis oder chronisch obstruktiver Bronchitis, akutem Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS), Bronchitis, Lungenentzündung, allergischer Rhinitis (saisonal und ganzjährig), vasomotorischer Rhinitis und Staublungen-Erkrankungen wie Aluminose, Anthrakose, Asbestose, Chalikose, Siderose, Silikose, Tabakose, Byssinose, exogen allergische Alveolitiden, Lungenfibrose, Bronchiektasien, Lungenerkrankungen bei alphal -Antitrypsinmangel und Husten;
(k) von Diabetes Mellitus und dessen Folgen (wie beispielsweise diabetische Vaskulopathie, diabetische Neuropathie, diabetische Retinopathie) und von diabetischen Symptomen bei Insulitis (beispielsweise Hyperglycämie, Diurese, Proteinurie und erhöhte renale Nitrit- und Kallikrein-Exkretion); (I) von Sepsis und septischem Schock nach bakteriellen Infektionen oder nach Trauma;
(m) von Juckreiz (Pruritus) verursachenden Syndromen und allergischen Hautreaktionen; (n) von Verletzungen des Zentralnervensystems; (o) von Wunden und Gewebeschädigungen;
(p) von benigner Prostata-Hyperplasie und hyperaktiver Blase; (q) von vaskulären Erkrankungen wie Panarteriitis nodosa, Polyarthritis nodosa, Periarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Wegnersche Granulomatose, Riesenzellartriitis, Arteriosklerose, Erythema nodosum; (r) von Störungen der Motilität oder Spasmen von respiratorischen, genito-urinalen, gastro-intestinalen inclusive biliärer, oder vaskulären Strukturen und Organen;
(s) von post-operativem Fieber;
(t) zur Behandlung und Vorbeugung von cardiovasculären Erkrankungen, wie beispielsweise Bluthochdruck und verwandte Erkrankungen;
(u) zur Behandlung und Vorbeugung von Krebs und verwandten Erkrankungen;
(v) zur Behandlung und Vorbeugung von psychatrischen Erkrankungen, wie beispielsweise Depressionen;
(w) zur Behandlung und Vorbeugung von Harninkontinenz und verwandten Erkrankungen;
(x) zur Behandlung und Vorbeugung von krankhaftem Übergewicht und verwandten
Erkrankungen;
(y) zur Behandlung und Vorbeugung von Arteriosklerose und verwandten
Erkrankungen; und (z) zur Behandlung und Vorbeugung von Epilepsie.
Die Substanzen eignen sich zur kausalen Behandlung im Sinne einer Verlangsamung oder Unterbrechung des Voranschreitens chronisch progredienter Erkrankungen, insbesondere von Osteoarthritis, Rheumatoider Arthritis und Spondylarthritiden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der eingangs erwähnten allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels für eine therapeutische Anwendung in den voranstehend genannten Indikationen.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Osteoarthritis, Rheumatioder Arthritis oder COPD eingesetzt.
Unter dem Ausdruck "Behandlung" oder "Therapie" ist eine therapeutische Behandlung von Patienten mit manifester, akuter oder chronischer Indikation zu verstehen, wobei einerseits die symptomatische (palliative) Behandlung zur Linderung der Krankheitssymptome und andererseits die kausale oder kurative Behandlung der Indikation mit dem Ziel, den pathologischen Zustand zu beenden, den Schweregrad des pathologischen Zustande zu vermindern oder die Progression des pathologischen Zustande zu verzögern, abhängig von der Art oder Schwere der Indikation, eingeschlossen sind.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von akuten Schmerzen, Eingeweideschmerzen, neuropathischen Schmerzen, entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen, Tumorschmerzen, Kopfschmerz-Erkrankungen und Schmerzzuständen gemischter Ursache sowie weiterer der voranstehend genannten Erkrankungen. Dabei ist die Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass sie die Verabreichung einer wirksamen
Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten beinhaltet, der einer solchen Behandlung bedarf.
Unter dem Begriff "Patient" wird vorzugsweise ein Mensch verstanden.
Neben der Eignung als Humantherapeutika, sind diese Substanzen auch nützlich in der veterinärmedizinischen Therapie von Haustieren, exotischen Tieren und Nutztieren.
KOMBINATIONEN
Zur Behandlung von Schmerzen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit belebenden Stoffen wie Koffein oder anderen schmerzlindernden Wirkstoffen zu kombinieren. Stehen zur Behandlung der Ursache der Schmerzen geeignete Wirkstoffe zur Verfügung, so können diese mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden.
Für eine Kombinationstherapie kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen in Frage:
Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), wie beispielsweise Propionsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Alminoprofen, Bucloxinsäure, Carprofen, Fenoprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Oxaprozin, Pirprofen, Pranoprofen und Tiaprofensäure; Essigsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Indomethacin, Acemetacin, Alcofenac, Isoxepac, Sulindac und Tolmetin; Fenaminsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure und Tolfenaminsäure; Biphenyl-Carboxylsäure- Derivate; Oxicame, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Meloxicam, Piroxicam und Tenoxicam; Salicylsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure und Sulfasalazin; Pyrazolone, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Apazon und Feprazon); Coxibe, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Celecoxib und Etoricoxib.
Opiat Rezeptor Agonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus wie Morphin, Darvon, Tramadol und Buprenorphin.
Cannabinoid Agonisten, wie beispielsweise GW-1000.
Natriumkanalblocker, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Carbamazepin, Mexiletin, Pregabalin, Tectin und Ralfinamide.
N-Typ Calciumkanalblocker, wie beispielsweise Ziconotid.
Serotonerge und noradrenerge Modulatoren, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Duloxetin und Amitriptylin.
Corticosteroide, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Betamethason, Budesonid, Cortison, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison und Triamcinolon.
Histamin H1-Rezeptorantagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Brompheniramin, Chlorpheniramin, Dexchlorpheniramin, Triprolidin, Clemastin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Tripelennamin, Hydroxyzin, Promethazin, Trimeprazin, Azatadin, Cyproheptadin, Antazolin, Pheniramin, Pyrilamin, Loratadin, Cetirizin, Desloratadin, Fexofenadin und Levocetirizin.
Leukotrien Antagonisten und 5-Lipoxygenasehemmer, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast und Zileuton. Lokalanästhetika, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Ambroxol und Lidocain.
TRPV1 Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus AZD-1386, JTS-653 und PHE-377.
Nikotinrezeptor Agonisten, wie beispielsweise A-366833.
P2X3-Rezeptor Antagonisten, wie beispielsweise A-317491.
anti-NGF Antikörper und NGF Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus JNJ-42160443 und PPH 207.
NK1 und NK2 Antagonisten, wie beispielsweise CP-728663.
NMDA Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus CNS-5161 , AZ-756 und V-3381.
Kaliumkanal Modulatoren, wie beispielsweise CL-888.
GABA Modulatoren, wie beispielsweise Baclofen.
Anti-Migräne Therapeutika, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan und Eletriptan.
Zur Behandlung von einer oder mehrerer der voranstehend genannten Atemwegserkrankungen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen zu kombinieren. Stehen zur Behandlung der Ursache der Atemwegserkrankungen geeignete Wirkstoffe zur Verfügung, so können diese mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden.
Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Bevorzugt gelangen hierbei solche Wirkstoffe zur Anwendung, die beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, weiteren PDE4- Inhibitoren, LTD4-Rezeptor (CysLTI , CysLT2, CysLT3) Antagonisten, Inhibitoren von MAP Kinasen wie zum Beispiel p38, ERK1 , ERK2, JNK1 , JNK2, JNK3 oder SAP, LTB4- Rezeptor (BLT1 , BLT2) Antagonisten, EGFR-Hemmern, H1 -Rezeptor Antagonisten,
Antihistaminika, H4-Rezeptor Antagonisten, PAF-Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren CXCR1 und/ oder CXCR2 Rezeptor Antagonisten und Substanzen gegen Husten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Form von Zwei- oder Dreifachkombinationen davon eingesetzt werden, wie beispielsweise Kombinationen von Verbindungen der Formel I mit ein oder zwei Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus
• Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmer und LTD4- Antagonisten,
• Anticholinergika, Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern und LTD4-Antagonisten,
• PDE4-Inhibitoren, Corticosteroiden, EGFR-Hemmern und LTD4-Antagonisten,
• EGFR-Hemmern, PDE4-inhibitoren und LTD4-Antagonisten,
• EGFR-Hemmern und LTD4-Antagonisten,
• CCR3-Inhibitoren, iNOS-lnhibitoren (inducible nitric oxide synthase-lnhibitoren), (6R)-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin (im folgenden "BH4" genannt) und dessen
Derivate, die in der WO 2006/120176 genannt sind, und SYK-Inhibitoren (spieen tyrosine kinase-lnhibitoren),
• Anticholinergika, Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren und MRP4- Inhibitoren.
Auch die Kombinationen dreier Wirkstoffe je einer der oben genannten Verbindungsklassen ist Bestandteil der Erfindung.
Als Betamimetika gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Arformoterol,
Carmoterol, Formoterol, Indacaterol, Salmeterol, Albuterole, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Hexoprenalin, Ibuterol, Isoetharin, Isoprenalin, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrin, Metaproterenol, Milveterol, Orciprenalin, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrin, Salmefamol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutalin, Tiaramid, Tolubuterol und Zinterol oder • 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, • 8-{2-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[2-(4-Fluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid,
• N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid, • N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid,
• N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid,
• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, • 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• N-[2-Hydroxy-5-((1 R)-1 -hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-phenyl]-formamid
• 8-Hydroxy-5-((1 R)-1 -hydroxy-2-{2-[4-(6-methoxy-biphenyl-3-ylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-1 H-chinolin-2-on,
• 8-Hydroxy-5-[(1 R)-1 -hydroxy-2-(6-phenethylamino-hexylamino)-ethyl]-1 H-chinolin- 2-on, • 5-[(1 R)-2-(2-{4-[4-(2-Amino-2-methyl-propoxy)-phenylamino]-phenyl}-ethylamino)- 1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1 H-chinolin-2-on,
• [3-(4-{6-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-5-methyl-phenyl]-harnstoff, • 4-((1 R)-2-{6-[2-(2,6-Dichlor-benzyloxy)-ethoxy]-hexylamino}-1-hydroxy-ethyl)- 2-hydroxymethyl-phenol,
• 3-(4-{6-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzenesulfonamid,
• 3-(3-{7-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]- heptyloxy}-propyl)-benzenesulfonamid,
• 4-((1 R)-2-{6-[4-(3-Cyclopentanesulfonyl-phenyl)-butoxy]-hexylamino}-1 -hydroxy-ethyl)- 2-hydroxymethyl-phenol,
• Λ/-1-Adamantanyl-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)- phenyl]ethyl}amino)propyl]phenyl}acetamid, • (1 R)-5-{2-[6-(2,2-Difluor-2-phenyl-ethoxy)-hexylamino]-1-hydroxy-ethyl}-8-hydroxy- 1 H-chinolin-2-on
• (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-4-(2-{[4,4-Difluor-6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-Difluor-4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol, • (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxy-ethyl)-8-hydroxy- chinolin-2(1 H)-on,
• (R!S)-[2-({6-[2,2-Difluor-2-(3-methylphenyl)ethoxy]hexyl}amino)-1 - hydroxyethyl]- 2-(hydroxymethyl)phenol,
• 4-(1 R)-2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxyethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-2-(Hydroxymethyl)-4-(1-hydroxy-2-{[4!4,5l5-tetrafluor-6-(3-phenylpropoxy)- hexyl]amino}ethyl)phenol, • (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy- phenyl]formamid,
• (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-Bromophenyl)-2!2-difluoroethoxy]hexyl}amino)-1-hydroxyethyl]- 2-(hydroxymethyl)phenol, • (R, S)-N-[3-(1 ,1 -Difluor-2-{[6-({2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]- ethyl}amino)hexyl]oxy}ethyl)phenyl]-harnstoff,
• 3-[3-(1 ,1-Difluor-2-{[6-({2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) phenyl]ethyl}- amino)hexyl]oxy}ethyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion,
• (R,S)-4-[2-({6-[2,2-Difluor-2-(3-methoxyphenyl)ethoxy]hexyl}amino)-1-hydroxyethyl]- 2-(hydroxymethyl)phenol,
• 5-((1 R)-2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxyethyl)-8-hydroxy- chinolin-2(1 H)-on,
• 4-((1 R)-2-{[4,4-Difluor-6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol, • (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-Difluor-3-phenylpropoxy)hexyl]amino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R!S)-(2-{[6-(2!2-Difluor-2-phenylethoxy)-4,4-difluorohexyl]amino}-1-hydroxyethyl)- 2-(hydroxymethyl)phenol,
• (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-3-phenylpropoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• 3-[2-(3-Chlor-phenyl)-ethoxy]-N-(2-diethylamino-ethyl)-N-{2-[2-(4-hydroxy-2-oxo- 2,3-dihydro-benzothiazol-7-yl)-ethylamino]-ethyl}-propionamid,
• N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-{2-[2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-7-yl)- ethylamino]-ethyl}-3-(2-naphthalen-1-yl-ethoxy)-propionamid, • 7-[2-(2-{3-[2-(2-Chlor-phenyl)-ethylamino]-propylsulfanyl}-ethylamino)-1 -hydroxy- ethyl]-4-hydroxy-3H-benzothiazol-2-on,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als Anticholinergika gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropium- salzen, bevorzugt das Bromidsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Aclidiniumsalze, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin, (3R)-1-Phenethyl- 3-(9H-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-Salze. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen X" können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, lodide und Methansulfonate besonders bevorzugt. Weitere Anticholinergika können ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus
• 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid,
• 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid, • 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid,
• 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid,
• 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid,
• 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid,
• 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid, • 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid,
• 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid,
• 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid,
• θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• θ-Fluor-fluoren-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid, • θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid,
• θ-Fluor-fluoren-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid,
• θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid, • Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid, • θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid,
• θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid, • θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid,
• θ-Ethyl-xanthen-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• θ-Difluormethyl-xanthen-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid, und
• θ-Hydroxymethyl-xanthen-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid.
Die vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobromids, die Salze Metho-X zur Anwendung gelangen, wobei X die vorstehend für X" genannten Bedeutungen haben kann.
Als Corticosteroide gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Deflazacort, Dexamethason, Etiprednol, Flunisolid, Fluticason, Loteprednol, Mometason, Prednisolon, Prednison, Rofleponid, Triamcinolon und Tipredane oderPregna-1 ,4-dien-3,20-dion, 6-Fluor-11- hydroxy-16, 17-[(1 -methylethyliden)-bis(oxy)]-21 -[[4-[(nitrooxy)methyl]benzoyl]oxy]-, (6- alpha,1 1-beta,16-alpha)-(9CI) (NCX-1024)
• 16,17-Butylidendioxy-6,9-difluor-1 1-hydroxy-17-(methylthio)androst-4-en-3-on (RPR- 106541 ), • 6,9-Difluor-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-1 1-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4-dien- 17-carbothionsäure-(S)-fluormethylester,
• 6,9-Difluor-1 1 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17-carbo- thionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl)ester, und • 6-alpha,9-alpha-Difluor-11 -beta-hydroxy-16alpha-methyl-3-oxo-17alpha-(2,2,3,3- tetramethylcyclopropylcarbonyl)oxy-androsta-1 ,4-dien-17beta-carbonsäure- cyanomethylester,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Dichloroacetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als PDE4-Inhibitoren gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), TofimilastPumafentrin, Lirimilast, Apremilast, Arofyllin, Atizoram, Oglemilast und Tetomilast oder
• 5-[(N-(2,5-Dichlor-3-pyridinyl)-carboxamid]-8-methoxy-chinolin (D-4418),
• N-(3,5-Dichlor-1-oxido-4-pyridinyl)-carboxamid]-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-chinolin (D-4396 (Sch-351591 )),N-(3,5-Dichloφyrid-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxy-indol-3- yl]glyoxylsäureamid (AWD-12-281 (GW-842470)), 9-[(2-Fluorphenyl)methyl]-N-methyl-
2-(trifluormethyl)-9H-purin-6-amin (NCS-613),
• 4-[(2R)-2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-phenylethyl]-pyridin (CDP-840),
• N-[(3R)-3,4,6,7-Tetrahydro-9-methyl-4-oxo-1-phenylpyrrolo[3,2,1-jk][1 ,4]benzo- diazepin-3-yl]-4-pyridincarboxamid (PD-168787), • 4-[6,7-Diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-1-naphthalenyl]-1-(2-methoxyethyl)-2(1 H)- pyridinon (T-440),
• 2-[4-[6,7-Diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-1-naphthalenyl]-2-pyridinyl]-4-(3-pyridinyl)- 1 (2H)-phthalazinon (T-2585),
• (3-(3-Cyclopenyloxy-4-methoxybenzyl)-6-ethylamino-8-isopropyl-3H-purin (V-11294A), • beta-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1 ,3-dihydro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol-
2-propanamid (CDC-801 ),
• lmidazo[1 ,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6(5H)-on, 9-ethyl-2-methoxy-7-methyl-5-propyl- (D-22888) • 5-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-[(3-methylphenyl)methyl]-, (3S,5S)-2-Piperi- dinon (HT-0712),
• 4-[1 -[3,4-bis(difluoromethoxy)phenyl]-2-(3-methyl-1 -oxido-4-pyridinyl)ethyl]- alpha,alpha-bis(trifluoromethyl)-Benzenemethanol (L-826141 ), • N-(3,5-Dichlor-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluormethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid,
• (-)p-[(4aR*,10öS*)-9-Ethoxy-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[s]- [1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid,
• (R)-(+)-1-(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon,
• 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]- benzyl)-2-pyrrolidon,
• cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbon säure],
• 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)- cyclohexan-1-on,
• cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol], • (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetate,
• (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetate,
• 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9/-/-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo- [4,3-a]pyridin und
• 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(te/f-butyl)-9/-/-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo- [4,3-a]pyridin,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat,
Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als EGFR-Hemmer gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend ausCetuximab,
Trastuzumab, Panitumumab (= ABX-EGF), Mab ICR-62, Gefitinib, Canertinib und Erlotinib oder • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo- 2-buten-1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo- 2-buten-1 -yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)- i -oxo^-buten-i -yOamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo- 2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin,
• 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten- i-yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(R)-(I -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1 -oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, • 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1 -oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten- i-yOamino^-cyclopentyloxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)- amino]-chinazolin,
• 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
• 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten- 1 -yl]amino}-7-ethoxy-chinolin, • 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]- methyl}-furan-2-yl)chinazolin,
• 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten- 1 -yl]amino}-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 6-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(te/f-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]- cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methansulfonyl- amino-ethoxy)-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]- N-methyl-aminoJ-cyclohexan-i -yloxy^-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i -yloxy^-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i -yloxy^-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]- 7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1 -(te/f-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1 -yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i -yloxy^-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1 -yl)carbonyl]- N-methyl-aminoJ-cyclohexan-i -yloxy^-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan- 1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, • 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1 -yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1 -(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin- 4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)- carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin- 4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan- 1 -yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin ;
• [4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(homomorpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]- amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)carbonyl]- piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-6- [(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, und
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-N-[(ethoxy- carbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere, gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat. Als LTD4-Rezeptor Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast und Zafirlukast, oder(E)-8-[2-[4-[4-(4- Fluorphenyl)butoxy]phenyl]ethenyl]-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran-4-on (MEN-
91507),
• 4-[6-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-2-propylphenoxy]- buttersäure (MN-001 ),
• 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-chinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)- thio)methylcyclopropan-essigsäure,
• 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1 - hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure und
• [2-[[2-(4-te/f-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Rezeptor Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als Histamin H1 Rezeptor Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Olopatadine, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als Histamin H4 Rezeptor Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung wie beispielsweise (5-Chlor-1 H-indol-2-yl)-(4-methyl- 1-piperazinyl)-Methanon (JNJ-7777120), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid,
Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat
Als MAP Kinase Inhibitoren gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
• Bentamapimod (AS-602801 )
• Doramapimod,
• 5-Carbamoylindole (SD-169), • 6-[(Aminocarbonyl)(2,6-difluorphenyl)amino]-2-(2,4-difluorphenyl)-3-pyridincarboxamid (VX-702),
• alpha-[2-[[2-(3-Pyridinyl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]-2-benzothiazoleacetonitril (AS- 601245),
• 9,12-Epoxy-1 H-diindolo[1 ,2,3-fg:3',2',1 '-kl]pyrrolo[3,4-i][1 ,6]benzodiazocin-10- Carboxylsäure (CEP-1347), und
• 4-[3-(4-Chlorphenyl)-5-(1-methyl-4-piperidinyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-pyrimidin (SC-409),
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Als Neurokinin (NK1 oder NK2) Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Saredutant, Nepadutant und Figopitant, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Als Substanzen gegen Husten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydrocodone, Caramiphen, Carbetapentane und Dextramethorphan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Als Substanzen bevorzugter CXCR1 oder CXCR2 Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, wie z.B. 3-[[3-[(Dimethylamino)- carbonyl]-2-hydroxyphenyl]amino]-4-[[(R)-1-(5-methylfuran-2-yl)propyl]amino]cyclobut- 3-en-1 ,2-dion (SCH-527123), gegebenenfalls in Form seiner Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Die zur Erzielung einer schmerzstillenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt bei intravenöser Gabe zweckmäßigerweise 0.01 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 1 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.1 bis 8 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.5 bis 3 mg/kg, jeweils 1 bis 3 x täglich. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral verabreicht werden, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosol- formulierungen geeignet sind. Sie können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinyl- pyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxy- methylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden. EXPERIMENTELLER TEIL
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Massenspektren und/oder
1H-NMR-Spektren vor. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei Ammoniak beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von Ammoniak in Wasser.
Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen
Konzentrationen. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35 bis 70 μm) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63 bis 200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet: DC Dünnschichtchromatogramm
DIPEA Diisopropylethylamin
DMA Λ/,Λ/-Dimethylacetamid
DMAP 4-Dimethylaminopyridin
DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxid
HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
RP Reverse Phase
Rt Retentionszeit tert tertiär TBTU 2-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat
TEA Triethylamin
THF Tetrahydrofuran
Folgende analytische HPLC-Methoden wurden verwendet:
Methode 1 : Säule: Interchim Strategy C18, 5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 220 - 320 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Essigsäure
Fließmittel B: Acetonitril Gradient:
Figure imgf000174_0001
Methode 2: Säule: Merck Cromolith Flash RP18e, 4.6 x 25 mm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Ameisensäure Gradient:
Figure imgf000174_0002
Methode 3: Säule: YMC-Pack ODS-AQ, 3 μM, 4.6 x 75 mm
Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril Gradient:
Figure imgf000174_0003
Methode 4: Säule: Zorbax Stable Bond C18, 1.8 μM, 3 x 30 mm
Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril Gradient:
Figure imgf000175_0001
Methode 5: Säule: Sunfire C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 180 - 820 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Trifluoressigsäure
Temperatur: 400C
Gradient:
Figure imgf000175_0002
Methode 6: Säule: Sunfire C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 180 - 820 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Trifluoressigsäure
Temperatur: 400C
Gradient:
Figure imgf000175_0003
Methode 7: Säule: YMC-Pack ODS-AQ, 3 μM, 4.6 x 75 mm
Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure Fließmittel B: Acetonitril Gradient:
Figure imgf000176_0001
Methode 8: Säule: Zorbax Stable Bond C18, 1.8 μM, 3 x 30 mm
Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril Gradient:
Figure imgf000176_0002
Methode 9: Säule: Zorbax Stable Bond C18, 1.8 μM, 3 x 30 mm
Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril Gradient:
Figure imgf000176_0003
Methode 10: Säule: Zorbax Stable Bond C18, 3.5 μM, 4.6 x 75 mm
Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril Gradient:
Figure imgf000176_0004
Figure imgf000177_0001
Methode 11 : Säule: X Terra C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 180 - 820 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Trifluoressigsäure
Temperatur: 400C Gradient:
Figure imgf000177_0002
Methode 12: Säule: Merck Cromolith Flash RP18e, 4.6 x 25 mm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Ameisensäure Gradient:
Figure imgf000177_0003
Methode 13: Säule: Merck Cromolith SpeedROD RP-18e, 4.6 x 50 mm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Ameisensäure Gradient:
Figure imgf000177_0004
Figure imgf000178_0001
Methode 14: Säule: Zorbax Stable Bond C18, 3.5 μM, 4.6 x 75 mm
Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril Gradient:
Figure imgf000178_0002
Folgende präparative Methoden wurden für die Umkehrphasen-Chromatographie verwendet:
Methode 1 : Säule: Atlantis C18, 5 μM, 100 x 30 mm
Detektion: 210 - 500 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure
Fließmittel B: Acetonitril
Gradient:
Figure imgf000178_0003
Methode 2: Säule: Varian Pursuit 5 μM, 50 x 200 mm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % Trifluoressigsäure Gradient:
Figure imgf000179_0001
Methode 3: Säule: YMC-Pack ODS-AQ 5 μM, 30 x 100 mm
Fließmittel A: Wasser / 0.15% Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril Gradient:
Figure imgf000179_0002
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus den folgenden Intermediaten A, B und C hergestellt werden:
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000180_0002
B
Figure imgf000180_0003
B AAV 1:Amid-Kupplung Eine Lösung der Carbonsäure-Komponente (1 Mol-Äquivalent), Triethylamin (2.5 MoI- Äquivatente) und TBTU (1.1 Mol-Äquivalente) in THF wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Amin-Komponente (1.1 Mol-Äquivalent als Hydrochlorid) hinzugegeben und über Nacht weiter gerührt. Danach wurde das Gemisch eingedampft, mit Wasser versetzt, mit verdünnter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Mittels Säulenchromatographie (entweder Kieselgel oder Reversed Phase Chromatographie) wurde das Produkt isoliert und gereinigt.
AAV 2: Ester-Hydrolyse
Zu einer Lösung des Esters (1 Mol-Äquivalent) in Methanol wurde 2N Natronlauge (2 Mol- Äquivalente) gegeben und das Gemisch 1 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mit Essigsäure angesäuert und das Gemisch im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde üblicherweise durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt.
AAV 3:Abspaltung der te/f-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe Eine Lösung der te/f-Butoxycarbonyl-Aminoverbindung (1 Mol-Äquivalent) in Dichlormethan wurde mit Trifluoressigsäure (3 bis 10 Mol-Äquivalente) versetzt und bei Raumtemperatur gerührt, bis die Schutzgruppe vollständig abgespalten war. Das Reaktionsgemisch wurde dann bis zur Trockne eingedampft und das so erhaltene Rohprodukt chromatographisch gereinigt.
AAV 4: Herstellung der Intermediate A
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000182_0002
Eine Lösung der Anilin-Komponente (1 Mol-Äquivalent) und einer starken Base wie z.B. Kalium-te/f-butylat (1 Mol-Äquivalent) in DMSO wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit der 4-Fluor-benzonitril-Komponente (1 Mol-Äquivalent) versetzt und weiter über Nacht bei ca. 800C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Gemisch über Alox filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Die Nitrilgruppe des so erhaltenen Diphenylamin-Zwischenprodukts wurde anschließend unter Zusatz von Raney-Nickel bei 55°C und 3 bar Wasserstoffüberdruck zur Aminomethylgruppe reduziert und das erhaltene Produkt chromatographisch gereinigt. Zur Herstellung der Intermediate A mit alpha-Alkylbenzylgruppe (z.B. A1 , A4, A5) wurde das Nitril-Derivat (1 Mol-Äquivalent) in Diethylether gelöst und bei 0 bis 5°C unter Rühren zu einer Lösung von Alkylmagnesiumbromid (4 Mol-Äquivalente) in Diethylether getropft und anschließend noch ca. 30 Minuten nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei -5°C in 1 M Salzsäure eingerührt und das so erhaltene Alkylketon auf übliche Weise chromatographisch isoliert und gereingt.
Eine Lösung des so erhaltenen Ketons (1 Mol-Äquivalent) in Acetonitril wurde mit Triethylamin (2 Mol-Äquivalente) und Hydrxylamin-Hydrochlorid (1 .3 Mol-Äquivalente) versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde Wasser hinzugefügt und mit Dichlormethan extrahiert. Aus der organischen Phase wurde nach üblichem Verfahren das enstandene Oxim isoliert und gereinigt.
Eine Lösung des Oxims (1 Mol-Äquivalent) in Methanol wurde mit methanolischer Salzsäure (6.6 Mol-Äquivalente) versetzt. Nach Zugabe von Zinkstaub (1.4 Mol- Äquivalente) wurde 3 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Wenn notwendig, wurde das so erhaltene Amin chromatographisch gereinigt. Eine weitere Möglichkeit, das Oxim zum entsprechenden Amin zu reduzieren, besteht in der katalytischen Hydrierung. Dazu wurde das Oxim in methanolischer Ammoniak-Lösung nach Zusatz von Raney-Nickel bei 500C und einem Wasserstoffüberdruck von 50 psi bis zur vollständigen Wasserstoff-Aufnahme hydriert. Wenn notwendig, wurde das so erhaltene Amin chromatographisch gereinigt.
Herstellung der Intermediate A
Figure imgf000183_0001
Die folgenden Intermediate A1 bis A31 wurden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift AAV4 hergestellt:
Intermediat A1 : [6-(1-Amino-ethyl)-5-fluor-pyridin-3-yl]-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenyl)-amin
Figure imgf000183_0002
HPLC: Rt = 1.98 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 334
Intermediat A2: (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-isopropyl-2-trifluormethyl-phenyl)- amin
Figure imgf000184_0001
HPLC: Rt = 1.95 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 310
Intermediat A3: (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin
Figure imgf000184_0002
HPLC: Rt = 1.74 Minuten (Methode 13) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 302
Intermediat A4: 2-[6-(1-Amino-ethyl)-5-fluor-pyridin-3-ylamino]-5-fluor-benzonitril
Figure imgf000184_0003
HPLC: Rt = 1.39 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 275; [M-H]- = 273
Intermediat A5: [6-(1-Amino-ethyl)-5-fluor-pyridin-3-yl]-(4-brom-2-trifluormethyl- phenyl)-amin
Figure imgf000185_0001
HPLC: Rt = 1.92 Minuten (Methode 2)
Intermediat A6: (4-Aminomethyl-phenyl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin
Figure imgf000185_0002
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 285
Dünnschicht-Chromatogramm (Kieselgel, Ch^Cb/Ethanol 19:1 ): Rf = 0.16
Intermediat A7: (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin
Figure imgf000185_0003
HPLC: Rt = 2.06 Minuten (Methode 3) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 286; [M-H]- = 284
Intermediat A8: (6-Aminomethyl-5-chlor-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenyl)-amin
Figure imgf000185_0004
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 320; [M-H]- = 320
Intermediat A9: (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-brom-2-trifluormethyl-phenyl)-amin
Figure imgf000186_0001
HPLC: Rt = 1.97 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 346
Intermediat A10: (6-Aminomethyl-5-chlor-pyridin-3-yl)-(2-trifluormethyl-phenyl)-amin
Figure imgf000186_0002
Dünnschicht-Chromatogramm (Kieselgel, CH2Cl2/Ethanol/NH4OH 9:1 :0.1 ): Rf = 0.52
Intermediat A1 1 : (4-Aminomethyl-3-fluor-phenyl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl)- amin
Figure imgf000186_0003
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 303
Dünnschicht-Chromatogramm (Kieselgel, CH2CI2/Ethanol 19:1 ): Rf = 0.08
Intermediat A12: (4-Aminomethyl-3-fluor-phenyl)-(2-trifluormethyl-phenyl)-amin
Figure imgf000186_0004
Massenspektrum (ESI): [M-H]- = 283
Dünnschicht-Chromatogramm (Kieselgel, CH2CI2/Ethanol 19:1 ): Rf = 0.09
Intermediat A13: (6-Aminomethyl-5-chlor-pyridin-3-yl)-(2-fluor-6-trifluormethyl- phenyl)-amin
Figure imgf000187_0001
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 320
Dünnschicht-Chromatogramm (Kieselgel, CH2Cl2/Ethanol/NH4OH 9:1 :0.1 ): Rf = 0.58
Intermediat A14: (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl)- amin
Figure imgf000187_0002
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 304
Dünnschicht-Chromatogramm (Kieselgel, CH2Cl2/Ethanol/NH4OH 9:1 :0.1 ): Rf = 0.56
Intermediat A15: (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenyl)-amin
Figure imgf000187_0003
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 320; [M-H]- = 318
Intermediat A16: (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl)- amin
Figure imgf000187_0004
HPLC: Rt = 1.44 Minuten (Methode 2)
Intermediat A17: (4-Aminomethyl-phenyl)-(2-trifluormethyl-phenyl)-amin
Figure imgf000188_0001
HPLC: Rt = 1.36 Minuten (Methode 1 ) Massenspektrum (ESI): [M+H-NH3]+ = 250
Intermediat A18: (6-Aminomethyl-5-chlor-pyridin-3-yl)-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenyl)-amin
Figure imgf000188_0002
HPLC: R1 = 2.05 Minuten (Methode 2)
Intermediat A19: (4-Aminomethyl-3-fluor-phenyl)-(6-fluor-2-trifluormethyl-phenyl)- amin
Figure imgf000188_0003
Dünnschicht-Chromatogramm (Kieselgel, CH2CI2/Ethanol 9:1 ): Rf = 0.18
Intermediat A20: 2-(6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-ylamino)-benzonitril
Figure imgf000188_0004
HPLC: Rt = 1.14 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 243
Intermediat A21 : (6-Aminomethyl-5-methyl-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenyl)-amin
Figure imgf000189_0001
HPLC: Rt = 1.79 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 300
Intermediat A22: (4-Aminomethyl-phenyl)-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin
Figure imgf000189_0002
Massenspektrum (ESI): [M+H-NH3]+ = 284/286
Intermediat A23: (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(2-trifluormethyl-phenyl)-amin
Figure imgf000189_0003
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 286
Intermediat A24: (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-brom-2-chlor-6-fluorphenyl)-amin
Figure imgf000189_0004
HPLC: Rt = 1.87 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 330
Intermediat A25: (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(2-brom-6-fluor-phenyl)-amin
Figure imgf000189_0005
HPLC: Rt = 2.18 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 296
Intermediat A26: (6-Aminomethyl-5-methyl-pyridin-3-yl)-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenyl)-amin
Figure imgf000190_0001
HPLC: Rt = 2.33 Minuten (Methode 2)
Intermediat A27: (6-Aminomethyl-5-methyl-pyridin-3-yl)-(2-trifluormethyl-phenyl)-amin
Figure imgf000190_0002
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 282
Intermediat A28: (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-chlor-2-difluormethyl-phenyl)-amin
Figure imgf000190_0003
HPLC: Rt = 1.66 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 284
Intermediat A29: (4-Aminomethyl-3-fluor-phenyl)-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl)- amin
Figure imgf000190_0004
HPLC: Rt = 1.83 Minuten (Methode 2)
Intermediat A30: 2-(4-Aminomethyl-3-fluor-phenylamino)-benzonitril
Figure imgf000191_0001
HPLC: Rt = 1.38 Minuten (Methode 2)
Intermediat A31 : (4-Aminomethyl-phenyl)-(4-brom-2-trifluormethyl-phenyl)-amin
Figure imgf000191_0002
HPLC: Rt = 1.81 Minuten (Methode 2)
Herstellung der Intermediate B
Figure imgf000191_0003
Die folgenden Intermediate B1 bis B1 1 wurden durch Amid-Kupplung nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift AAV1 und anschließende Ester-Verseifung nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift AAV2 hergestellt:
Intermediat B1 : 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure
Figure imgf000191_0004
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 208; [M-H]- = 206
Intermediat B2: (S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran- 3-carbonsäure
Figure imgf000191_0005
HPLC: Rt = 0.85 Minuten (Methode 7) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 252
Intermediat B3: (S)-3-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3-carbonsäure
Figure imgf000192_0001
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 238; [M-H]- = 236
Intermediat B4: 1-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 222
Intermediat B5: (S)-3-[(3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonyl)-amino]-tetrahydro- furan-3-carbonsäure
Figure imgf000192_0003
HPLC: Rt = 1.49 Minuten (Methode 3) Massenspektrum (ESI): [M-H]- = 275
Intermediat B6: (S)-3-[(2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-tetrahydro- furan-3-carbonsäure
Figure imgf000192_0004
HPLC: Rt = 0.47 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 267 Intermediat B7: (S)-3-[(2-Methyl-pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-
3-carbonsäure
Figure imgf000193_0001
HPLC: Rt = 0.43 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 252; [M-H]- = 250
Intermediat B8: (S)-3-[(5-Hydroxy-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-
3-carbonsäure
Figure imgf000193_0002
HPLC: Rt = 0.48 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 253
Intermediat B9: (S)-3-[(6-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-
3-carbonsäure
Figure imgf000193_0003
HPLC: Rt = 0.33 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 252; [M-H]- = 250
Intermediat B10: (S)-3-[(6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonyl)-amino]-tetrahydro- furan-3-carbonsäure
Figure imgf000193_0004
HPLC: Rt = 0.33 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 254 Intermediat B1 1 : 1 -[(2-Methyl-pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure
Figure imgf000194_0001
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 222; [M-H]- = 220
Analog können die folgenden Intermediate B12 bis B15 hergestellt werden:
Internmediat B12:
Figure imgf000194_0002
Intermediat B13:
Figure imgf000194_0003
Intermediat B14:
Figure imgf000194_0004
Intermediat B15:
Figure imgf000194_0005
Herstellung der Intermediate C
Figure imgf000195_0001
Die folgenden Intermediate C1 bis C22 wurden durch Amid-Kupplung nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift AAV1 und anschließender Abspaltung der te/f-Butyloxy- carbonyl-Schutzgruppe nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift AAV3 hergestellt:
Intermediat C1 : 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure-[5-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid
Figure imgf000195_0002
HPLC: Rt = 1.55 Minuten (Methode 13) Massenspektrum (ESI): [M-H]- = 383
Intermediat C2: 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure-[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid
Figure imgf000195_0003
HPLC: Rt = 2.33 Minuten (Methode 7) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 369; [M-H]- = 367
Intermediat C3: (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-[3-chlor-5-(4-fluor- 2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid
Figure imgf000196_0001
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 433
Intermediat C4: 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure-[5-(4-brom-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid
Figure imgf000196_0002
HPLC: Rt = 1.65 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 429
Intermediat C5: (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-[3-chlor-5-(2-fluor-6-tri- fluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid
Figure imgf000196_0003
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 433
Intermediat C6: (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-[3-fluor-5-(4-fluor-2-tri- fluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid
Figure imgf000196_0004
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 417 Intermediat C7: 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure-[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid
Figure imgf000197_0001
HPLC: Rt = 1.50 Minuten (Methode 2)
Intermediat C8: 3-Amino-oxetan-3-carbonsäure-4-(2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylamid
Figure imgf000197_0002
(a) 3-Dibenzylamino-oxetan-3-carbonitril Eine Lösung von 3-Oxetanon (908 mg, 12.6 mMol), Dibenzylamin (6.08 mL, 31.6 mMol) und Trimethylsilylcyanid (2.00 mL, 15.8 mMol) in 20 mL konzentrierter Esigsäure wurde über Nacht bei 600C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit konzentriertem Ammoniak auf pH 10 eingestellt und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen erhielt man das Rohprodukt, das durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt wurde.
Figure imgf000197_0003
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 279
(b) 3-Dibenzylamino-oxetan-3-carbonsäure
Eine Lösung von 3-Dibenzylamino-oxetan-3-carbonitril (370 mg, 1.33 mMol) und 5 mL 4M
Natronlauge in 20 mL Ethanol wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt, anschließend mit
1 M Salzsäure neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt.
Figure imgf000197_0004
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 298 (c) 3-Dibenzylamino-oxetan-3-carbonsäure-4-(2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylamid
Hergestellt aus 3-Dibenzylamino-oxetan-3-carbonsäure und 4-(2-Trifluormethyl-phenyl- amino)-benzylamin durch Amidkupplung nach der allgemeinnen Arbeitsvorschrift AAV1. C32H30F3N3O2 (545.59)
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 546
(d) 3-Amino-oxetan-3-carbonsäure-4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylamid 3-Dibenzylamino-oxetan-3-carbonsäure-4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylamid (32.0 mg, 0.059 mMol) wurde in 10 mL Methanol gelöst, mit 20 mg Pd/Kohle (10%) versetzt und bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck debenzyliert.
Figure imgf000198_0001
HPLC: Rt = 1.93 Minuten (Methode 5) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 366
Intermediat C9: (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbosäure-2-fluor-4-(4-fluor-2-tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000198_0002
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 416
Intermediat C10: 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure-2-fluor-4-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000198_0003
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 386 Intermediat C11 : (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-2-fluor-4-(2-fluor-6-tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000199_0001
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 416
Intermediat C12: 1-Amino-cyclopropancarbonsäure-2-fluor-4-(2-trifluormethyl- phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000199_0002
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 368
Intermediat C13: 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure-[3-fluor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid
Figure imgf000199_0003
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 387
Intermediat C14: (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-4-(4-fluor-2-trifluor- methyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000199_0004
HPLC: Rt = 1.99 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 398
Intermediat C15: 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure-[3-chlor-5-(2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid
Figure imgf000200_0001
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 385
Intermediat C16: (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-[5-(4-fluor-2-trifluor- methyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid
Figure imgf000200_0002
HPLC: Rt = 1.34 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 399
Intermediat C17: (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-[5-(4-chlor-2-trifluor- methyl-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-ylmethyl]-amid
Figure imgf000200_0003
HPLC: Rt = 2.35 Minuten (Methode 2)
Intermediat C18: (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-4-(4-chlor-2-trifluor- methyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000201_0001
HPLC: Rt = 2.41 Minuten (Methode 2)
Intermediat C19: 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure-[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-amid
Figure imgf000201_0002
HPLC: Rt = 1.24 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 383
Intermediat C20: 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure-[3-methyl-5-(2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid
Figure imgf000201_0003
HPLC: Rt = 1.30 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 365
Intermediat C21 : 1-Amino-cyclopropancarbonsäure-[5-(4-chlor-2-difluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid
Figure imgf000201_0004
HPLC: Rt = 1.48 Minuten (Methode 2) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 367
Intermediat C22: (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure 2-fluor-4-(2-trifluor- methyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000202_0001
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 398
Analog können die folgenden Intermediate C23 bis C25 hergestellt werden:
Intermediat C23:
Figure imgf000202_0002
Intermediat C24:
Figure imgf000202_0003
Intermediat C25:
Figure imgf000202_0004
Herstellung der Endverbindungen: Beispiel 1 : Pyrimidin-5-carbonsäure N-(1 -(4-(2,3-dichlorphenylamino)benzyl- carbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000203_0001
1 a) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino1-cvclopropancarbonsäureethylester
Eine Lösung von 15.74 g (126.9 mmol) Pyrimidin-5-carbonsäure, 43.57 ml_ (312.6 mmol) Triethylamin und 44.61 g (138.9 mmol) TBTU in 460 ml_ THF wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 9.1 1 g (127.3 mmol) 1-Amino-cyclopropancarbon- säureethylester-Hydrochlorid hinzugefügt und es wurde über Nacht weiter gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand mit 200 ml_ Wasser versetzt, mit verdünnter Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mit Essigsäure- ethylester extrahiert. Mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan + 0-4% Methanol) wurde das Zwischenprodukt gereinigt. Ausbeute: 95% der Theorie CnH13N3O3 (235.24)
Rt= 1.23 min. Methode 1
1 b) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino1-cvclopropancarbonsäure
Zu einer Lösung von 13.36 g (56.79 mmol) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäureethylester in 240 mL Methanol wurden 28.39 mL einer 2N Natronlauge gegeben und das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit konzentrierter Essigsäure angesäuert und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel,
Dichlormethan + 5-30% 10%ige Essigsäure in Methanol) gereinigt. Ausbeute: 100% der Theorie
C9H9N3O3 (207.19)
Rt= 1.23 min. Methode 1
1 c) N-(4-Aminomethyl)phenyl)-2,3-dichloranilin-Trifluoracetat Eine Lösung von 32 mg (0.2 mmol) 2,3-Dichloroanilin und 22 mg (0.2 mmol) Kalium-te/f- butylat in 9 ml_ DMSO wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 24 mg (0.2 mmol) 4-Fluorbenzonitril versetzt und weiter über Nacht bei 800C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch über Alox B filtriert, mit DMF gewaschen und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Den Rückstand hydrierte man in 100 μl_ methanolischer Ammoniak-Lösung mit 20 mg Raney-Nickel als Katalysator bei 55°C und einem Wasserstoffdruck von 3 bar über 5 Stunden. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert, das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt mittels HPLC (Methode 1 ) gereinigt. Ausbeute: 47% der Theorie
Figure imgf000204_0001
1 d) Pyrimidin-5-carbonsäure N-(1 -(4-(2,3-dichlorphenylamino)benzylcarbamoyl)- cvclopropyDamid Zu einer Lösung von 250 mg (1.2 mmol) 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäure (aus 1 b) in 15 mL Tetra h yd rofu ran wurden 0.5 mL (3.6 mmol) Triethylamin, 433 mg (1.35 mmol) TBTU und 326 mg (1.2 mmol) N-(4-Aminomethyl)phenyl)-2,3- Dichloroanilin-Trifluoracetat (aus 1 c) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend bis zur Trockne eingeengt und mittels HPLC (Methode 1 ) gereinigt.
Ausbeute: 16% der Theorie
C22H19CI2N5O3 (456.32)
R1= 2.1 min. Methode 5
Beispiel 2: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -(4-(2-chlorphenylamino)benzylcarbamoyl)- cyclopropyl)amid
Figure imgf000204_0002
2a) N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-chloroanilin
Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 2-Chloranilin, 4-Fluorbenzonitril und Raney- Nickel die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000205_0001
2b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(2-chlorphenylamino)benzylcarbamoyl)cvclo- propyDamid Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-chloranilin (aus 2a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C22H20CIN5O2 (421.88)
Rt= 2.13 min. Methode 6
Beispiel 3: Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(1 -(4-(phenylamino)benzylcarbamoyl)cyclo- propyl)amid
Figure imgf000205_0002
3a) 4-(Aminomethyl)-N-phenylanilin Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von Anilin, 4-Fluorbenzonitril und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000205_0003
3b) Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(1-(4-(phenylamino)benzylcarbamoyl)cvclopropyl)- amid
Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von 4-(Aminomethyl)-N-phenylanilin (aus 3a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die
Titelverbindung hergestellt.
C22H20CIN5O2 (421.88) Rt= 1.82 min. Methode 5
Beispiel 4: Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(1 -(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzyl- carbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000206_0001
4a) N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-(trifluormethyl)anilin
Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 2-(Trifluormethyl)anilin, 4-Fluorbenzonitril und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000206_0002
4b) Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(1-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzyl- carbamovDcvclopropyDamid
Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-(trifluor- methyl)anilin (aus 4a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C23H20F3N5O2 (455.43)
Rt= 2.27 min. Methode 6
Beispiel 5: 5-Oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure-{1-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Figure imgf000206_0003
5a) 1-Amino-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzyl)cvclopropancarboxamid Eine Lösung von 376 mg (1.87 mmol) 1-(te/f-Butoxycarbonylamino)cyclopropancarbon- säure in 20 ml_ DMF wurde mit 0.4 ml_ (2.85 mmol) Triethylamin und 600 mg (1.87 mmol) TBTU versetzt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 500 mg N-(4- (Aminomethyl)phenyl)-2-(trifluormethyl)anilin (aus 4a) zugegeben und man ließ über das Wochenende bei Raumtemperatur rühren. Das Gemisch wurde anschließend über Alox B filtriert, mit DMF:Methanol = 9:1 gewaschen und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem 1 :1 Gemisch aus Dichlormethan und Trifluoressigsäure versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan + 2-8% MethanokAmmoniak = 9:1 ) gereinigt. Ausbeute: 16% der Theorie C22H19CI2N5O3 (456.32)
5b) 5-Oxo-pyrrolidin-2-carbonsäure-{1 -[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von 1 -Amino-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenyl- amino)benzyl)cyclopropancarboxamid (aus 5a) und 5-Oxopyrrolidin-2-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C23H23F3N4O3 (460.46)
Rt = 1.89 min. Methode 5
Die nachfolgend aufgeführten Beispiele 6 bis 22 wurden analog zu Vorschrift (1 d) aus 1 -Amino-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzyl)cyclopropancarboxamid und den entsprechenden Säuren hergestellt:
Beispiel 6: 1 -(4-Dimethylamino-butyrylamino)-cyclopropancarbonsäure-4-(2-trifluor- methyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000207_0001
C24H29F3N4O2 (462.5) R1 = 1.67 min. Methode 5
Beispiel 7: 1 -(3,3,3-Trifluor-propionylamino)-cyclopropancarbonsäure-4-(2-trifluor- methyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000208_0001
Rt = 2.21 min. Methode 5
Beispiel 8: 1-(3-Dimethylamino-propionylamino)-cyclopropancarbonsäure-4-(2-trifluor- methyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000208_0002
R1 = 1.67 min. Methode 5
Beispiel 9: 2,4-Dihydroxy-pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(2-trifluormethyl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Figure imgf000208_0003
Rt = 1.93 min. Methode 5
Beispiel 10: 1-(5-Dimethylamino-pentanoylamino)-cyclopropancarbonsäure-4-(2-tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylamid
Rt = 1.69 min. Methode 5
Beispiel 11 : N-{1-[4-(2-Trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}- nikotinamid
Figure imgf000209_0002
R1 = 1.79 min. Methode 5
Beispiel 12: 1-(2-Dimethylamino-acetylamino)-cyclopropancarbonsäure-4-(2-trifluor- methyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000209_0003
Rt = 1.68 min. Methode 5
Beispiel 13: 1-Propionylamino-cyclopropancarbonsäure-4-(2-trifluormethyl-phenyl- amino)-benzylamid
Figure imgf000210_0001
Rt = 2.09 min. Methode 5
Beispiel 14: 1-(2-Methoxy-acetylamino)-cyclopropancarbonsäure-4-(2-trifluormethyl- phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000210_0002
Rt = 2.07 min. Methode 5
Beispiel 15: 1-(Cyclopropancarbonyl-amino)-cyclopropancarbonsäure-4-(2-trifluor- methyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000210_0003
Rt = 2.13 min. Methode 5
Beispiel 16: 1-Pentanoylamino-cyclopropancarbonsäure-4-(2-trifluormethyl-phenyl- amino)-benzylamid
Figure imgf000211_0001
Rt = 2.24 min. Methode 5
Beispiel 17: 1 -Methyl-1 H-imidazol-4-carbonsäure-{1 -[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Figure imgf000211_0002
R1 = 1.73 min. Methode 5
Beispiel 18: 1 -Methyl-4H-imidazol-2-carbonsäure-{1 -[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Figure imgf000211_0003
Rt = 1.88 min. Methode 5
Beispiel 19: 1-(2-Cyclopropyl-acetylamino)-cyclopropancarbonsäure-4-(2-trifluormethyl- phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000212_0001
Rt = 2.18 min. Methode 5
Beispiel 20: N-{1-[4-(2-Trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}- benzamid
Figure imgf000212_0002
Rt = 2.26 min. Methode 5
Beispiel 21 : Pyridin-2-carbonsäure {1-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Figure imgf000212_0003
Rt = 2.20 min. Methode 5
Beispiel 22: 1 -Methyl-piperidin-4-carbonsäure {1 -[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Figure imgf000213_0001
Rt = 1.68 min. Methode 5
Beispiel 23: 1-(2,2,2-Trifluoracetamido)-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzyl)- cyclopropancarboxamid
Figure imgf000213_0002
Analog Vorschrift (1d) wurde ausgehend von 1-Amino-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenyl- amino)benzyl)cyclopropancarboxamid (aus 5a) und Trifluoressigsäure die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000213_0003
Rt= 2.27 min. Methode 5
Beispiel 24: N-(1-(4-(2-(Trifluormethyl)phenylamino)benzylcarbamoyl)cyclopropyl)- isoxazol-5-carboxamid
Figure imgf000213_0004
Zu einer Lösung von 35 mg (0.1 mmol) 1-Amino-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)- benzyl)cyclopropancarboxamid (aus 5a) und 70 μl_ (0.50 mmol) Triethylamin in 1 ml_ DMF wurden 20 mg (0.15 mmol) lsoxazol-5-carbonylchlorid gegeben und es wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über eine präparative RP-HPLC-MS mit Fließmittelgradient (Wasser:Acetonitril+0.1 %Trifluoressigsäure = 95:5 bis 5:95) gereinigt.
Ausbeute: 29% der Theorie
Figure imgf000214_0001
) Rt= 2.42 min. Methode 6
Beispiel 25: Pyrimidin-5-carbonsäure N-(1 -(1 -(4-(4-(difluormethoxy)phenylamino)- phenvDethylcarbamovDcvclopropyDamid
Figure imgf000214_0002
25a) 1-(4-(4-(Difluormethoxy)phenylamino)phenyl)ethanon
Die Reaktion findet unter Schutzgas (Argon) statt. Ein Gemisch aus 2.39 g (12 mmol) 1-(4-Bromphenyl)ethanon, 0.99 ml_ (8 mmol) 4-(Difluormethoxy)anilin, 2.21 g (16 mmol) Kaliumcarbonat, 150 mg (0.8 mmol) Kupferiodid und 180 mg (1.6 mmol) L-Prolin in 12 mL DMSO wurde 72 Stunden bei 95°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegeben, mit etwas Ammoniak versetzt und zweimal mit te/f-Butyl-methylether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether + 30% Essigsäureethylester) gereinigt. Das Produkt wurde direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 33% der Theorie
Figure imgf000214_0003
Rt= 1.98 min. Methode 1
25b) (Z)-1-(4-(4-(Difluormethoxy)phenylamino)phenyl)ethanon-oxim Ein Gemisch aus 1.08 g (3.9 mmol) 1-(4-(4-(Difluormethoxy)phenylamino)phenyl)ethanon und 0.92 mL (15.58 mmol) wässriger 50%iger Hydroxylamin-Lösung in 10 mL Ethanol wurde 3 Stunden bei 1000C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 2) gereinigt. Ausbeute: 19% der Theorie
Figure imgf000214_0004
Rt= 1.96 min. Methode 1 25c) 4-(1-Aminoethyl)-N-(4-(difluormethoxy)phenyl)anilin
0.22 g (0.75 mmol) (Z)-1-(4-(4-(Difluormethoxy)phenylamino)phenyl)ethanon-oxim in 20 mL methanolischer Ammoniak-Lösung wurden unter Zusatz von 50 mg Raney-Nickel bei 500C und einem Wasserstoffdruck von 50 psi 5 Stunden hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde direkt weiter umgesetzt.
Figure imgf000215_0001
Rt= 1.37 min. Methode 1
25d) Pyrimidin-5-carbonsäure N-(1 -(1 -(4-(4-(difluormethoxy)phenylamino)phenyl)- ethylcarbamovDcvclopropyl) amid
Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von 4-(1-Aminoethyl)-N-(4-(difluormethoxy)- phenyl)anilin (aus 25c) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C24H23F2N5O3 (467.47)
Rt= 1.78 min. Methode 1
Beispiel 26: 5-(Trifluormethyl)-N-(1-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzylcarbamoyl)- cyclopropyl)nikotinamid
Figure imgf000215_0002
26a) 5-(Trifluormethyl)nikotinsäure
Zu einem Gemisch aus 9.96 mL (15.9 mmol) 1.6 molarer Butyllithium-Lösung in Hexan und 3.98 mL (8 mmol) 2 molarer Butylmagnesiumchlorid-Lösung in Diethylether und 10 mL THF wurde bei -75°C eine Lösung von 1.5 g 3-Brom-5-(trifluormethyl)pyridin in 50 ml Toluol zugetropft. Nach 20 Minuten wurden 20 g (454 mmol) Trockeneis zugegeben und es wurde nochmals 20 Minuten bei -75°C und 3 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 mL 1 molarer Natronlauge versetzt und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 4 molarer Salzsäure sauer gestellt und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan versetzt und der ausfallende Niederschlag abgesaugt und im Umlufttrockenschrank bei 55°C getrocknet. Ausbeute: 9% der Theorie
C7H4F3NO2 (191 .1 1 )
26b) 5-(Trifluormethyl)-N-(1 -(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzylcarbamoyl)- cvclopropyDnikotinamid Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von 1 -Amin-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)- benzyl)cyclopropancarboxamid (aus 5a) und 5-(Trifluormethyl)nicotinsäure (aus 26a) die Titelverbindung hergestellt. C22H20F3N5O3 (459.42)
Rt= 2.41 min. Methode 6
Beispiel 27: 5-Methyl-N-(1-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzylcarbamoyl)- cyclopropyl)-1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxamid
Figure imgf000216_0001
27a) 5-Methyl-N-(1-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzylcarbamoyl)cvclopropyl)- 1 ,3,4-oxadiazol-2-carboxamid
Analog Vorschrift (1d) wurde ausgehend von 1-Amin-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)- benzyl)cyclopropancarboxamid (aus 5a) und 5-Methyl-1 ,3,4-oxadiazol-2-carbonsäure die
Titelverbindung hergestellt.
C22H20F3N5O3 (459.42) Rt= 1.66 min. Methode 6
Beispiel 28: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-(methylthio)-2-(trifluormethyl)phenyl- amino)benzylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000217_0001
28a) N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-4-(methylthio)-2-(trifluormethyl)anilin
Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 4-(Methylthio)-2-(trifluormethyl)anilin und
4-Fluorbenzonitril die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000217_0002
Rt= 1.88 min. Methode 2
28b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-(methylthio)-2-(trifluormethyl)phenylamino)- benzylcarbamovDcyclopropyDamid
Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-4-(methylthio)- 2-(trifluormethyl)anilin (aus 28a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C24H22F3N5O2S (501.53)
Rt= 2.33 min. Methode 2
Beispiel 29: N-(1-(4-(4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)benzylcarbamoyl)- cyclopropyl)thiazol-5-carboxamid
Figure imgf000217_0003
29a) N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-(trifluormethyl)anilin
Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 2-Trifluormethyl-4-fluoranilin und 4-Fluor- benzonitril die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000217_0004
Rt= 0.38 min. Methode 4 29b) te/f-Butyl 1 -(4-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)benzylcarbamoyl)- cyclopropylcarbamat
Zu einer Lösung von 710 mg (3.52 mmol) 1 -(te/f-Butoxycarbonylamino)cyclopropan- carbonsäure in 60 ml_ DMF wurden 0.98 ml_ (7.04 mmol) Triethylamin und 1.24 g (3.87 mmol) TBTU gegeben und es wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde 1 g N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-(trifluormethyl)anilin zugegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und zweimal mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 96% der Theorie
C23H25F4N3O3 (467.46)
Rt= 1.50 min. Methode 4
29c) 1 -Amino-N-(4-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)benzyl)cvclopropan- carboxamid
1 .57 g (3.36 mmol) te/f-Butyl 1 -(4-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)benzyl- carbamoyl)cyclopropylcarbamat in 10 ml_ Diethylether wurden mit 20 ml_ 4 molarem
Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester versetzt und mit gesättigter
Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 101 % der Theorie
Figure imgf000218_0001
R1= 1.33 min. Methode 4
29d) N-(1 -(4-(4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)benzylcarbamoyl)cvclopropyl)- thiazol-5-carboxamid
Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von 1 -Amino-N-(4-(4-fluor-2-(trifluormethyl)- phenylamino)benzyl)cyclopropancarboxamid (aus 29c) und Thiazol-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C22H18F4N4O3S (478.46)
Rt= 2.76 min. Methode 3 Beispiel 30: N-(4-(4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenylamin)benzyl)-1-(3,3,3-trifluor- propanamido)cyclopropancarboxamid
Figure imgf000219_0001
30a) N-(4-(4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenylamin)benzyl)-1-(3,3,3-trifluorpropanamido)- cyclopropancarboxamid
Zu einer Lösung von 1 10.2 mg (0.3 mmol) 1-Amino-N-(4-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl- amino)benzyl)cyclopropancarboxamid (aus 29c) und 80 μl_ (0.6 mmol) Triethylamin in 10 ml_ Dichlormethan wurden 44.0 mg (0.15 mmol) 3,3,3-Trifluorpropionylchlorid, gelöst in 5 ml_ Dichlormethan, zugetropft. Anschließend ließ man bei Raumtemperatur über das Wochenende rühren und reinigte das Reaktionsgemisch dann über eine präparative RP- HPLC-MS (Methode 3). Das Eluat wurde mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und das Acetonitril abdestilliert. Das wässrige Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 44% der Theorie
Figure imgf000219_0002
Rt= 2.85 min. Methode 3
Beispiel 31 : N-(1-(4-(4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenylamin)benzylcarbamoyl)- cyclopropyOisoxazol-δ-carboxamid
Figure imgf000219_0003
Analog Vorschrift (30a) wurde ausgehend von 1-Amino-N-(4-(4-fluor-2-(trifluormethyl)- phenylamino)benzyl)cyclopropancarboxamid (aus 29c) und lsoxazol-5-carbonylchlorid die Titelverbindung hergestellt. C22H18F4N4O3 (462.4) Rt= 2.79 min. Methode 3
Beispiel 32: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-(methylsulfonyl)-2-(trifluormethyl)- phenylamin)benzylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000220_0001
Zu 66 mg (0.13 mmol) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -(4-(4-(methylthio)-2-(trifluormethyl)- phenylamino)benzylcarbamoyl)cyclopropyl)amid (aus 28b), gelöst in 5 ml_ Dichlormethan, wurden 34 mg (0.2 mmol) 3-Chlorperoxybenzoesäure gegeben und man ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wurde der Ansatz auf gesättigte Natrium- hydrogencarbonat-Lösung gegeben und mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über eine Phasentrennkartusche getrocknet und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 40% der Theorie
C24H22F3N5O4S (533.52) Rt= 1.84 min. Methode 2
Beispiel 33: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -(4-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenylamin)- benzylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000220_0002
Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von 1 -Amino-N-(4-(4-fluor-2-(trifluormethyl)- phenylamino)benzyl)cyclopropancarboxamid (aus 29c) und Pyrimidin-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C23H19F4N5O2 (473.42)
Rt= 2.09 min. Methode 2 Beispiel 34: 1 -(2-(Pyrimidin-5-yl)acetamido)-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)- benzyl)cyclopropancarboxamid
Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von 1 -Amino-N-(4-(4-fluor-2-(trifluormethyl)- phenylamino)benzyl)cyclopropancarboxamid (aus 29c) und Pyrimidin-5-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C24H22F3N5O2 (469.46)
Rt= 2.21 min. Methode 6
Beispiel 35: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -(4-(2-cyanphenylamin)benzylcarbamoyl)- cyclopropyl)amid
Figure imgf000221_0002
35a) te/f-Butyl-4-aminobenzylcarbamat
Zu 61.85 g (424.4 mmol) 4-Aminomethyl-anilin gelöst in 850 ml_ Chloroform wurden 92.65 g (424.5 mmol) Di-te/f-butyl-dicarbonat gegeben und es wurde bei Raumtemperatur gerührt bis kein Edukt mehr vorhanden war. Der Ansatz wurde im Vakuum bis zur
Trockne eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureethylester/Hexan (ca. 3 mL/g) umkristallisiert.
Ausbeute: 66% der Theorie
Figure imgf000221_0003
Rf= 0.49 Hexan : Essigsäureethylester (1/1 )
35b) te/f-Butyl-4-(2-cvanphenylamino)benzylcarbamat
Die Reaktion fand unter Schutzgas statt (Stickstoff). Zu 100 mg (0.45 mmol) te/f-Butyl- 4-aminobenzylcarbamat, 138 mg (0.63 mmol) Kaliumsulfat und 98 mg (0.54 mmol) 2-Brombenzonitril in 5 ml_ Toluol wurden 8 mg (0.01 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)- dipalladium und 17 mg (0.04 mmol) Xantphos gegeben. Man ließ über Nacht bei 1 100C rühren und filtrierte anschließend die anorganischen Salze ab. Das Filtrat wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand über eine RP-Säule mit Lösungsmittelgradient (Wasser/Acetonitril + 0.1 %Trifluoressigsäure) gereinigt. Ausbeute: 82% der Theorie
Figure imgf000222_0001
Rt= 2.57 min. Methode 2
35c) 2-(4-(Aminomethyl)phenylamino)benzonitril 2,2,2-Trifluoracetat
1 19 mg (0.37 mmol) te/f-Butyl 4-(2-cyanphenylamino)benzylcarbamat wurden in 5 ml_ Dichlormethan gelöst und mit 1 ml_ (13.06 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 99% der Theorie
Ci4H13N3X2HF3O2 (337.3) Rt= 1.30 min. Methode 2
35d) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(2-cvanphenylamin)benzylcarbamoyl)cvclo- propyDamid
Analog Vorschrift (1d) wurde ausgehend von 2-(4-(Aminomethyl)phenylamino)benzonitril
2,2,2-Trifluoracetat (aus 35c) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbon- säure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt.
C23H20N6O2 (412.44) R1= 1.84 min. Methode 2
Beispiel 36: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(2-cyan-4-fluorphenylamin)benzyl- carbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000222_0002
36a) 7e/f-butyl-4-(2-cvan-4-fluorphenylamino)benzylcarbamat Analog Vorschrift (35b) wurde ausgehend von te/f-Butyl-4-aminobenzylcarbamat (aus 35a), Kaliumsulfat, 2-Brom-5-fluorbenzonitril, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium und Xantphos die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000223_0001
Rt= 2.61 min. Methode 2
36b) 2-(4-(Aminomethyl)phenylamino)-5-fluorbenzonitril 2,2,2-Trifluoracetat Analog Vorschrift (35c) wurde ausgehend von te/f-Butyl-4-(2-cyan-4-fluorphenylamino)- benzylcarbamat und Trifluoressigsäure die Titelverbindung hergestellt. Ci4H12FN3X2HF3O2 (355.29) Rt= 1.39 min. Methode 2
36c) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(2-cvan-4-fluorphenylamin)benzylcarbamoyl)- cvclopropyDamid Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 2-(4-(Aminomethyl)phenylamino)-5-fluorbenzonitril 2,2,2-Trifluoracetat (aus 36b) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbon- säure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C23H19FN6O2 (430.43)
Rt= 1.91 min. Methode 2
Beispiel 37: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-fluorphenylamino)benzylcarbamoyl)- cyclopropyl)amid
Figure imgf000223_0002
37a) 4-(Aminomethyl)-N-(4-fluorphenyl)anilin Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 2-Brom-4-fluor-anilin, 4-Fluorbenzonitril und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt. C13H13FN2 (216.25)
37b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(4-fluorphenylamino)benzylcarbamoyl)cvclo- propyDamid Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 4-(Aminomethyl)-N-(4-fluorphenyl)anilin (aus 37a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt.
C22H20FN5O2 (405.43) Massenspektroskopie [M+H]+ = 406
Beispiel 38: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(2-chlorphenylamino)-3-fluorpyridin- 2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000224_0001
38a) 6-(Aminomethyl)-N-(2-chlorphenyl)-5-fluorpyridin-3-amin
Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 2-Chlor-anilin, 2-Cyan-3,5-difluorpyridin und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000224_0002
Rt= 1.295 min. Methode 1
38b) Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(1-((5-(2-chlorphenylamino)-3-fluorpyridin-2-yl)- methylcarbamovDcvclopropyDamid
Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 6-(Aminomethyl)-N-(2-chlorphenyl)-5-fluorpyridin-3-amin (aus 38a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt.
C21H18FN6O2 (440.86)
Rt= 1.73 min. Methode 1
Beispiel 39: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(2-(trifluormethyl)phenylamino)pyridin- 2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000225_0001
39a) 6-(Aminomethyl)-N-(2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin-3-amin
Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 2-(Trifluormethyl)anilin, 5-Fluor-picolinsäure- nitril und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000225_0002
Rt= 1.29 min. Methode 1
39b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(2-(trifluormethyl)phenylamino)pyridin-2-yl)- methylcarbamovDcvclopropyDamid
Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 6-(Aminomethyl)-N-(2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin- 3-amin (aus 39a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000225_0003
Rt= 1.39 min. Methode 1
Beispiel 40: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(1-(5-(2-(trifluormethyl)phenylamino)pyridin- 2-yl)ethylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000225_0004
40a) 5-(2-(Trifluormethyl)phenylamino)picolinsäurenitril
820 mg (6.72 mmol) 5-Fluorpicolinsäurenitril und 0.84 ml_ (6.72 mmol) 2-(Trifluormethyl)- anilin in 10 ml_ DMSO wurden mit 1.51 g (13.43 mmol) Kalium-te/f-butylat versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf eine wässrige Natriumchlorid-Lösung gegossen und mit te/f-Butylmethyether extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft und das so erhaltene Rohprodukt mittels HPLC (Methode 2) gereinigt. Ausbeute: 54% der Theorie
Figure imgf000226_0001
40b) 1 -(5-(2-(TrJf luormethyl)phenylamino)pyridin-2-yl)ethanon Die Reaktion fand unter Schutzgas statt (Stickstoff). Zu 9.34 ml_ (13.07 mmol) einer 1.4 molaren Lösung von Methylmagnesiumbromid in Toluol/THF (3:1 ) wurden 860 mg (3.27 mmol) 5-(2-(Trifluormethyl)phenylamino)picolinsäurenitril in 5 ml_ Diethylether bei -100C zugetropft und man ließ 15 Minuten bei dieser Temperatur rühren. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, mit 1 molarer wässriger Salzsäure bei -5°C neutralisiert und mit te/f-Butylmethylether extrahiert. Die organische Phase wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 96% der Theorie
Figure imgf000226_0002
R1= 1.97 min. Methode 1
40c) (Z)-1 -(5-(2-(TrJf luormethyl)phenylamino)pyridin-2-yl)ethanon-oxim Zu 870 mg (3.1 mmol) 1 -(5-(2-(Trifluormethyl)phenylamino)pyridin-2-yl)ethanon in 5 mL Ethanol wurden 0.73 mL (12.42 mmol) einer 50%igen wässrigen Hyroxylamin-Lösung gegeben. Man ließ 2 Stunden bei 1000C rühren und destillierte dann die Lösungsmittel ab. Ausbeute: 98% der Theorie
C14H12F3N3O (295.26)
R1= 1.75 min. Methode 1
4Od) 6-(1 -Aminoethyl)-N-(2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin-3-amin 900 mg (3.05 mmol) (Z)-1 -(5-(2-(Trifluormethyl)phenylamino)pyridin-2-yl)ethanon-oxim und 100 mg Raney-Nickel in 25 mL methanolischem Ammoniak wurden 1 .5 Tage bei Raumtemperatur und 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, bis zur Trockne eingedampft und anschließend direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 96% der Theorie C14H14F3N3 (281 .28)
Rt= 1.33 min. Methode 1
4Oe) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -(1 -(5-(2-(trifluormethyl)phenylamino)pyridin-2-yl)- ethylcarbamovDcyclopropyDamid Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 6-(1-Aminoethyl)-N-(2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin- 3-amin (aus 4Od) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C23H2IF3N6O2 (470.45) R1= 1.46 min. Methode 1
Beispiel 41 : Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(1 -((5-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)- pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000227_0001
41a) 6-(Aminomethyl)-N-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin-3-amin
Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 2-Trifluormethyl-4-fluor-anilin, 2-Cyan- 5-fluorpyridin und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000227_0002
R1= 1.50 min. Methode 9
41 b) Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(1-((5-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)pyridin-
2-yl)methylcarbamoyl)cvclopropyl)amid
Analog Beispiel (1 d) wurde aus 6-(Aminomethyl)-N-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl)- pyridin-3-amin (aus 41a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C22H18F4N6O2 (474.41 )
Rt= 2.96 min. Methode 7
Beispiel 42: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(5-fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)- pyridin^-y^methylcarbamoyOcyclopropyOamid
Figure imgf000228_0001
42a) 6-(Aminomethyl)-N-(5-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin-3-amin
Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 2-Fluor-6-(trifluormethyl)anilin, 2-Cyan-
5-fluorpyridin und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000228_0002
Rt= 1.95 min. Methode 8
42b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -((5-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)pyridin-
2-yl)methylcarbamoyl)cvclopropyl)amid
Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von 6-(Aminomethyl)-N-(4-fluor-2-(trifluormethyl)- phenyl)pyridin-3-amin (aus 41 a) und 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C22H18F4N6O2 (474.41 )
Rt= 3.10 min. Methode 7
Beispiel 43: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-((5-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl- amino)pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)tetrahydrofuran-3-yl)amid
Figure imgf000228_0003
43a) (S)-Phenethyl-3-aminotetrahvdrofuran-3-carboxylat
19.37 g (50 mmol) (S)-Phenethyl-3-aminotetrahydrofuran-3-carboxylate (S)-2-hydroxy- 2-phenylacetat wurden in 75 ml_ THF und 75 ml_ Wasser suspendiert, mit 6.3 g (75 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit 14%iger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde direkt weiter umgesetzt.
Ausbeute: 85% der Theorie
Figure imgf000229_0001
R1= 1.19 min. Methode 1
43b) (SVPhenethyl-S-fpyrimidin-δ-carboxamido^etrahvdrofuran-S-carboxylat
Zu einer Lösung von 2 g (16.1 mmol) Pyrimidin-5-carbonsäure in 50 ml_ DMF wurden 4.43 ml_ (40.3 mmol) N-Methylmorpholin und 5.69 g (17.7 mmol) TBTU gegeben. Man ließ 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren und versetzte dann mit 3.8 g (16.16 mmol)
(S)-Phenethyl-3-aminotetrahydrofuran-3-carboxylat. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend bis zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels HPLC (Methode 2) gereinigt. Ausbeute: 93% der Theorie
Figure imgf000229_0002
Rt= 1.60 min. Methode 1
43c) (S)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahvdrofuran-3-carbonsäure
Zu einer Lösung von 5.14 g (15.1 mmol) (S)-Phenethyl 3-(pyrimidin-5-carboxamido)tetra- hydrofuran-3-carboxylat in 97 mL Ethanol wurden 60.24 mL (60.24 mmol) einer 1 molaren Natronlauge gegeben. Es wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 4 molarer Salzsäure sauer gestellt. Die Reinigung erfolgte mittels HPLC (Methode 2). Ausbeute: 93% der Theorie
CioHiiN304 (237.21 ) R1= 0.87 min. Methode 1
43d) Pyrimidin-5-carbonsäure-(S)-N-(3-((5-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)- pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)tetrahvdrofuran-3-yl)amid
Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 6-(Aminomethyl)-N-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl)- pyridin-3-amin (aus 41a) und (S)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrofuran-3-carbon- säure (aus 43c) die Titelverbindung hergestellt. C23H20F4N6O3 (504.44)
Rt= 2.86 min. Methode 7 Beispiel 44: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(2-fluor-6-(trifluormethyl)phenylamino)- pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000230_0001
44a) 6-(Aminomethyl)-N-(2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl)pyridin-3-amin Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 2-Trifluormethyl-5-fluor-anilin, 2-Cyan- 5-fluorpyridin und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000230_0002
R1= 1.95 min. Methode 8
44b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(2-fluor-6-(trifluormethyl)phenylamino)pyridin- 2-yl)methylcarbamoyl)cvclopropyl)amid
Analog Vorschrift (1d) wurde ausgehend von 6-(Aminomethyl)-N-(2-fluor-6-(trifluor- methyl)phenyl)pyridin-3-amin (aus 44a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclo- propancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C22H18F4N6O2 (474.41 )
Rt=2.71 min. Methode 7
Beispiel 45: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(1-(5-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)- pyridin-2-yl)ethylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000230_0003
45a) 5-(4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)picolinsäurenitril
Analog Vorschrift (40a) wurde ausgehend von 5-Fluor-picolinsäurenitril, 4-Fluor-2-(trifluor- methyl)anilin und Kalium-te/f-butylat in DMSO die Titelverbindung hergestellt.
C13H8F3N3 (281.21 )
R1= 1.40 min. Methode 4 45b) 1 -(5-(4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)pyridin-2-yl)ethanon Analog Vorschrift (40b) wurde aus Methylmagnesiumbromid und 5-(4-Fluor-2-(trifluor- methyl)phenylamino)picolinsäurenitril die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000231_0001
R1= 1.43 min. Methode 4
45c) (E)-1 -(5-(4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)pyridin-2-yl)ethanon-oxim Analog Vorschrift (40c) wurde ausgehend von 1 -(5-(2-(Trifluormethyl)phenylamino)pyridin- 2-yl)ethanon und einer 50%igen wässrigen Hyroxylamin-Lösung die Titelverbindung hergestellt.
C14H11F4N3O (313.25)
Rt= 1.31 min. Methode 4
45d) 6-(1 -Aminoethyl)-N-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin-3-amin
Analog Vorschrift (4Od) wurde ausgehend von (E)-1 -(5-(4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl- amino)pyridin-2-yl)ethanon-oxim und Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt. C14H14F4N3 (299.27)
R1= 1.65 min. Methode 9
45e) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(1-(5-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenylamino)pyridin-
2-yl)ethylcarbamoyl)cvclopropyl)amid
Analog Vorschrift (1 d) wurden 6-(1-Aminoethyl)-N-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin- 3-amin (aus 45d) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) zur Titelverbindung umgesetzt. C23H20F4N6O2 (488.44)
Rt= 3.01 min. Methode 7
Beispiel 46: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-((5-(2-fluor-6-(trifluormethyl)phenyl- amino)pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)tetrahydrofuran-3-yl)amid
Figure imgf000232_0001
Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 6-(Aminomethyl)-N-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl)- pyridin-3-amin (aus 41 a) und (S)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrofuran-3-carbon- säure (aus 43c) die Titelverbindung erhalten. C23H20F4N6O3 (504.44)
Rt= 2.74 min. Methode 7
Beispiel 47: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(-3-(1 -(5-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl- amino)pyridin-2-yl)ethylcarbamoyl)tetrahydrofuran-3-yl)amid
Figure imgf000232_0002
Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 6-(1 -Aminoethyl)-N-(4-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl)- pyridin-3-amin (aus 45d) und (S)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrofuran-3-carbon- säure (aus 43c) die Titelverbindung hergestellt. C24H22F4N6O3 (518.46)
Rt= 3.00 min. Methode 7
Beispiel 48: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(3-((5-(5-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl- amino)pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)tetrahydrofuran-3-yl)amid
Figure imgf000232_0003
Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 6-(Aminomethyl)-N-(5-fluor-2-(trifluormethyl)phenyl)- pyridin-3-amin (aus 42a) und (S)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrofuran-3-carbon- säure (aus 43c) die Titelverbindung erhalten. C23H20F4N6O3 (504.44) R1= 3.15 min. Methode 7
Beispiel 49: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -((5-(2-methyl-6-(trifluormethyl)phenylamino)- pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000233_0001
49a) 6-(Aminomethyl)-N-(2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl)pyridin-3-amin
Analog Vorschrift (1 c) wurde aus 2-Methyl-6-(trifluormethyl)-anilin und 2-Cyan-5-fluor- pyridin mit Raney-Nickel als Katalysator die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000233_0002
Rt= 1.52 min. Methode 2
49b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(2-methyl-6-(trifluormethyl)phenylamino)pyridin-
2-yl)methylcarbamoyl)cvclopropyl)amid
Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 6-(Aminomethyl)-N-(2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl)- pyridin-3-amin (aus 49a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C22H18F4N6O2 (470.45)
Rt=1.57 min. Methode 2
Beispiel 50: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl- amino)pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000234_0001
50a) 6-(Aminomethyl)-N-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin-3-amin Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 2-Amino-5-methoxybenzotrifluorid und 2-Cyan-5-fluorpyridin mit Raney-Nickel als Katalysator die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000234_0002
Rf= 0.21 Essigsäureethylester / Methanol / Ammoniak = 9:1 :0.1
50b) Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(1 -((5-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenylamino)-
PVridin-2-yl)methylcarbamoyl)cvclopropyl)amid Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 6-(Aminomethyl)-N-(4-methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl)- pyridin-3-amin (aus 50a) und 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C23H21F3N6O3 (486.45)
Rt=2.82 min. Methode 7
Beispiel 51 : Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(4-methyl-2-(trifluormethyl)phenyl- amino)pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000234_0003
51a) 6-(Aminomethyl)-N-(4-methyl-2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin-3-amin Analog Vorschrift (1 c) wurde aus 2-Amino-5-methylbenzotrifluorid und 2-Cyan-5-fluor- pyridin unter Verwendung von Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt. C14H14F3N3 (281.28)
Rt= 1.63 min. Methode 2 51 b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -((5-(4-methyl-2-(trifluormethyl)phenylamino)pyridin-
2-yl)methylcarbamoyl)cvclopropyl)amid
Zu einer Lösung von 50 mg (0.24 mmol) ^[(Pyrimidin-δ-carbonyO-aminol-cyclopropan- carbonsäure (aus 1 b) in 2 ml_ THF wurden 0.1 ml_ (0.56 mmol) DIPEA und 87 mg (0.27 mmol) O-[(Ethoxycarbonyl)cyanomethylenamino]-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetra- fluoroborat, gelöst in 0.5 ml_ DMF, gegeben. Man ließ 15 Minuten bei Raumtemperatur rühren und gab dann 82 mg (0.29 mMol) 6-(Aminomethyl)-N-(4-methyl-2-(trifluormethyl)- phenyl)pyridin-3-amin (aus 51 a) in 0.5 ml_ DMF zu. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mittels HPLC (Microsorb C18; 41 .4 x 250 mm mit Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 10/90/0.1 => 100/0/0.1 ) gereinigt. Ausbeute: 33% der Theorie
C23H2IF3N6O2 (470.45)
Rt= 1.63 min. Methode 2
Beispiel 52: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -((5-(2,4-bis(trifluormethyl)phenylamino)- pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000235_0001
52a) 6-(Aminomethyl)-N-(2,4-bis(trifluormethyl)phenyl)pyridin-3-amin Analog Vorschrift (1 c) wurde aus 2,4-Bis(trifluormethyl)anilin und 2-Cyano-5-fluorpyridin unter Verwendung von Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000235_0002
52b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -((5-(2,4-bis(trifluormethyl)phenylamino)pyridin-2-yl)- methylcarbamovDcyclopropyDamid Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 6-(Aminomethyl)-N-(2,4-bis(trifluormethyl)phenyl)pyridin- 3-amin (aus 52a) und 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung erhalten. C23H18F6N6O2 (524.42)
Rt= 3.63 min. Methode 10 Beispiel 53: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(4-brom-2-methylphenylamino)pyridin- 2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000236_0001
53a) 5-(4-Brom-2-(trifluormethyl)phenylamino)picolinonitril Analog Vorschrift (40a) wurde ausgehend von 2-Cyan-5-fluorpyridin, 2-Amino-5-brom- benzotrifluorid und Kalium-te/f-butylat mit DMSO als Lösungsmittel die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000236_0002
)
Rt=2.50 min. Methode 2
53b-1 ) 6-(Aminomethyl)-N-(4-brom-2-methylphenyl)pyridin-3-amin 2,2,2-Trifluoracetat Zu einer Lösung von 564 mg (1.65 mmol) 5-(4-Brom-2-(trifluormethyl)phenylamino)picolin- säurenitril in 5 mL THF wurden 1.65 mL (3.3 mmol) 2 molare Lithiumaluminiumhydrid- Lösung in THF gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Die Salze wurden abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels HPLC (mit Lösungsmittelgradient, Acetonitril und Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure) gereinigt. Es entstanden 2 Produkte. Ausbeute: 65% der Theorie
Ci3H14BrN3X2HF3O2 (406.2) Rt=1.63 min. Methode 2
53b-2) 6-(Aminomethyl)-N-(4-brom-2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin-3-amin Ausbeute: 1 1 % der Theorie
Ci3H11BrFF3N3 (346.15) Rt=1.72 min. Methode 2
53c) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(4-brom-2-methylphenylamino)pyridin-2-yl)- methylcarbamovDcyclopropvDamid Analog Vorschrift (1d) wurde ausgehend von 6-(Aminomethyl)-N-(4-brom-2-methyl- phenyl)pyridin-3-amin 2,2,2-Trifluoracetat (aus 53b-1 ) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)- amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C22H21BrN6O2 (481.35) Rt = 1.61 min. Methode 2
Beispiel 54: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(4-brom-2-(trifluormethyl)phenylamino)- pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000237_0001
Analog Vorschrift (1d) wurde aus 6-(Aminomethyl)-N-(4-brom-2-(trifluormethyl)phenyl)- pyridin-3-amin (aus 53b-2) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C22H18BrF3N6O2 (535.32)
Rt = 1.82 min. Methode 2
Beispiel 55: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(4-chlor-2-(trifluormethyl)phenylamino)- pyridin-2-yl)methylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000237_0002
55a) 5-(4-Chlor-2-(trifluormethyl)phenylamino)picolinnitril Die Reaktion fand unter Schutzgas (Stickstoff) statt. Zu einer Lösung von 100 mg (0.55 mmol) 5-Brom-2-cyanpyridin, 93 μl_ (0.66 mmol) 2-Amino-5-chlorbenzotrifluorid und 167 mg (0.77 mmol) Kaliumphosphat in 5 ml_ Toluol wurden 21 mg (0.04 mmol) Xantphos und 10 mg (0.01 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium gegeben. Man ließ über Nacht bei 110 0C rühren, filtrierte die Salze ab und engte das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wurde mittels HPLC (mit Fliessmittelgradient, Acetonitril und Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure) gereinigt. Ausbeute: 68% der Theorie
Figure imgf000238_0001
Rt = 2.53 min. Methode 2
55b) 6-(Aminomethyl)-N-(4-chlor-2-(trifluormethyl)phenyl)pyridin-3-amin
Analog Vorschrift (53b) wurde ausgehend von 5-(4-Chlor-2-(trifluormethyl)phenylamino)- picolinsäurenitril und 2 molarer Lithiumaluminiumhydrid-Lösung die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000238_0002
R1 = 1.72 min. Methode 2
55c) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-((5-(4-chlor-2-(trifluormethyl)phenylamino)pyridin-
2-yl)methylcarbamoyl)cvclopropyl)amid
Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 6-(Aminomethyl)-N-(4-chlor-2-(trifluormethyl)phenyl)- pyridin-3-amin (aus 55b) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung erhalten. C22H18CIF3N6O2 (490.87)
Rt = 1.76 min. Methode 2
Beispiel 56: 5-Oxo-N-((S)-3-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzylcarbamoyl)- tetrahydrofuran-3-yl)pyrrolidin-2-carboxamid
Figure imgf000238_0003
56a) (S)-Phenethyl-3-(te/f-butoxycarbonylamino)tetrahydrofuran-3-carboxylat Zu einer Lösung von 1.8 g (7.65 mmol) (S)-Phenethyl 3-aminotetrahydrofuran- 3-carboxylat (aus 43a) in 30 mL Dichlormethan wurden 2 g (9.18 mmol) Di-te/f-butyl- dicarbonat und 1 1.29 mL (9.18 mmol) TEA gegeben. Man ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren und gab dann nochmals Di-te/f-butyldicarbonat und 50 mg Dimethylaminopyridin zu. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 50 mL Dioxan aufgenommen und 6 Stunden bei 600C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand zwischen Essigsäure- ethylester und 0.5 molarer Kaliumhydrogensulfat-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Natriumhydrogensulfat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit Petrolether/Essigsäureethylester im Verhältnis 4:1 gereinigt. Ausbeute: 63% der Theorie
Figure imgf000239_0001
Rt = 2.05 min. Methode 1
56b) (SyS-fe/f-ButoxycarbonvIamino^etrahvdrofuran-S-carbonsäure
Zu einer Lösung von 1.5 g (4.47 mmol) (S)-Phenethyl-3-(te/f-butoxycarbonylamino)- tetrahydrofuran-3-carboxylat in 20 mL Ethanol wurden 8.94 mL (17.89 mmol) 2 molare Natronlauge gegeben. Man ließ 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren und gab dann 8.94 mL (17.89 mmol) 2 molare Salzsäure zu. Der Ansatz wurde eingeengt, der Rückstand in Ethanol suspendiert und die Salze abgesaugt. Das Filtrat wurde vom Lösungsmittel befreit und roh weiter umgesetzt. Ausbeute: 100% der Theorie
Figure imgf000239_0002
R1 = 1.53 min. Methode 1
56c) (S)-te/f-butyl-3-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzylcarbamoyl)tetrahvdrofuran-
3-ylcarbamat
Analog Vorschrift (1 d) wurde aus N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-(trifluormethyl)anilin (aus 4a) und 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure (aus 56b) die Titelverbindung erhalten.
C24H28F3N3O4 (479.49)
56d) (S)-3-Amino-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzyl)tetrahvdrofuran-
3-carboxamid 2 g (4.17 mmol) (S)-te/f-Butyl-3-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzylcarbamoyl)- tetrahydrofuran-3-ylcarbamat wurden in 15 mL eines 1 :1 Gemisches aus Dichlormethan und Trifluoressigsäure 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionsmischung wurde der Rückstand in Dichlormethan gelöst, mit 4 molarer Natronlauge basisch gestellt und auf eine Phasentrennkartusche gegeben. Das Filtrat wurde vom Lösungsmittel befreit und das Rohprodukt über Kieselgel mit Cyclohexan / Essigsäureethylester im Verhältnis 1 :1 und dann ein zweites Mal mit Dichlormethan / Methanol im Verhältnis 9:1 chromatographiert. Ausbeute: 77% der Theorie
Figure imgf000240_0001
Rt = 1.97 min. Methode 6
56e) (S)-5-Oxo-N-(-3-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzylcarbamoyl)tetrahvdro- furan-3-yl)pyrrolidin-2-carboxamid
Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von (S)-3-Amino-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenyl- amino)benzyl)tetrahydrofuran-3-carboxamid (aus 56d) und 5-Oxopyrrolidin-2-carbonsäure die Titelverbindung hergestellt. C24H25F3N4O4 (490.49)
R1 = 1.84 min. Methode 5
Die nachfolgend aufgeführten Beispiele 57 bis 107 wurden analog der Durchführungsvorschrift (1 d) aus (S)-3-Amino-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzyl)tetrahydro- furan-3-carboxamid und den entsprechenden Säuren erhalten.
Beispiel 57: (S)-6-Amino-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-nikotinamid
Figure imgf000240_0002
C2SH24F3NsO3 (499.5) Rt = 1.66 min. Methode 5
Beispiel 58: (S)-6-Methyl-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-nikotinamid
Figure imgf000241_0001
Rt = 1.69 min. Methode 5
Beispiel 59: 3-(2-Pyridin-2-yl-acetylamino)-tetrahydrofuran-3-carbonsäure 4-(2-tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000241_0002
Rt = 1.64 min. Methode 5
Beispiel 60: (S)-3-[(Tetrahydrofuran-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3-carbonsäure- 4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000241_0003
Rt = 1.96 min. Methode 5
Beispiel 61 : (S)-2-Chlor-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-isonikotinamid
Figure imgf000242_0001
C25H22CIF3N4O3 (518.9)
Rt = 2.15 min. Methode 5
Beispiel 62: (S)-6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-3-carbonsäure {3-[4-(2-trifluormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000242_0002
Rt = 1.91 min. Methode 5
Beispiel 63: (S)-2-Amino-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-isonikotinamid
Figure imgf000242_0003
R1 = 1.64 min. Methode 5
Beispiel 64: (S)-Pyridazin-4-carbonsäure {3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000243_0001
Rt = 1.92 min. Methode 5
Beispiel 65: (S)-Tetrahydropyran-4-carbonsäure {3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000243_0002
Rt = 1.97 min. Methode 5
Beispiel 66: (S)-3-(2-Cyan-2-hydroxyimino-acetylamino)-tetrahydrofuran-3-carbon- säure-4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000243_0003
Rt = 2.07 min. Methode 5
Beispiel 67: (S)-6-Chlor-pyridin-2-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000244_0001
C25H22CIF3N4O3 (518.9) Rt = 2.25 min. Methode 5
Beispiel 68: (S)-5-Methoxy-furan-2-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000244_0002
C2SH24F3N3Os (503.5) Rt = 2.12 min. Methode 5
Beispiel 69: (S)-3-[(3-Oxo-cyclohexancarbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3-carbonsäure- 4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000244_0003
Rt = 2.00 min. Methode 5
Beispiel 70: (S)-6-Hydroxy-pyridin-2-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000245_0001
Rt = 1.94 min. Methode 5
Beispiel 71 : (S)-1 -Methyl-δ-oxo-pyrrolidin-S-carbonsäure {3-[4-(2-trifluormethyl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000245_0002
C25H27F3N4O4 (504.5) R1 = 1.85 min. Methode 5
Beispiel 72: (S)-6-Amino-pyridin-2-carbonsäure {3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000245_0003
C2SH24FsNsOs (499.5) Rt = 1.72 min. Methode 5
Beispiel 73: (S)-5-Hydroxy-1 H-pyrazol-3-carbonsäure {3-[4-(2-trifluormethyl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000246_0001
Rt = 1.89 min. Methode 5
Beispiel 74: (S)-Pyridazin-3-carbonsäure {3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000246_0002
Rt = 2.02 min. Methode 5
Beispiel 75: (S)-3-[(3-Methoxy-cyclobutancarbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3-carbon- säure-4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000246_0003
Rt = 2.02 min. Methode 5
Beispiel 76: (S)-6-Oxo-piperidin-3-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000247_0001
C25H27F3N4O4 (504.5) R1 = 1.81 min. Methode 5
Beispiel 77: (S)-4-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000247_0002
C2SH24FsNsOs (499.5)
Rt = 1.96 min. Methode 5
Beispiel 78: (S)-3-[(3-Oxo-cyclopentancarbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3-carbonsäure- 4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000247_0003
C2sH26FsNs04 (489.5) R1 = 1.97 min. Methode 5
Beispiel 79: (S)-2-Methoxy-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-isonikotinamid
Figure imgf000248_0001
C26H25F3N4O4 (514.5) Rt = 2.1 1 min. Methode 5
Beispiel 80: (S)-2,4-Dimethyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000248_0002
C^H^FsNöOs (513.5)
Rt = 1.95 min. Methode 5
Beispiel 81 : (S)-2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000248_0003
C25H24F3N5O4 (515.5) Rt = 2.04 min. Methode 5
Beispiel 82: (S)-2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000249_0001
Rt = 1.91 min. Methode 5
Beispiel 83: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000249_0002
Rt = 1.97 min. Methode 5
Beispiel 84: (S)-1 -Methyl-2-oxo-1 ,2-dihydro-pyridin-4-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluor- methyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000249_0003
C26H25F3N4O4 (514.5) Rt = 1.90 min. Methode 5
Beispiel 85: (S)-Oxazol-5-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000250_0001
Rt = 1.97 min. Methode 5
Beispiel 86: (S)-2-Hydroxy-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-isonikotinamid
Figure imgf000250_0002
R1 = 1.85 min. Methode 5
Beispiel 87: (S)-5-Hydroxy-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-nikotinamid
Figure imgf000250_0003
Rt = 1.72 min. Methode 5
Beispiel 88: (S)-1 -Methyl-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-carbonsäure {3-[4-(2-trifluormethyl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000251_0001
Rt = 1.99 min. Methode 5
Beispiel 89: (S)-Thiazol-5-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000251_0002
C23H2IF3N4O3S (490.5) Rt = 2.01 min. Methode 5
Beispiel 90: (S)-2-Hydroxy-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000251_0003
Rt = 1.79 min. Methode 5
Beispiel 91 : (S)-3-(3,3,3-Trifluor-2-methyl-propionylamino)-tetrahydrofuran-3-carbon- säure-4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000252_0001
Rt = 2.18 min. Methode 5
Beispiel 92: (S)-5-Methoxy-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-nikotinamid
Figure imgf000252_0002
C26H25F3N4O4 (514.5) R1 = 1.85 min. Methode 5
Beispiel 93: (S)-Furan-3-carbonsäure {3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000252_0003
C24H22FsNsO4 (473.4) Rt = 2.09 min. Methode 5
Beispiel 94: (S)-Furan-2-carbonsäure {3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000253_0001
Rt = 2.08 min. Methode 5
Beispiel 95: (S)-N-{3-[4-(2-Trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydro- furan-3-yl}-isonikotinamid
Figure imgf000253_0002
R1 = 1.71 min. Methode 5
Beispiel 96: (S)-Pyrazin-2-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000253_0003
Rt = 2.06 min. Methode 5
Beispiel 97: (S)-3-(3-Hydroxy-benzoylamino)-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-4-(2-tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000254_0001
Rt = 2.03 min. Methode 5
Beispiel 98: (S)-6-Hydroxy-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-nikotinamid
Figure imgf000254_0002
Rt = 1.84 min. Methode 5
Beispiel 99: (S)-3-(4-Methoxy-benzoylamino)-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-4-(2-tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000254_0003
Rt = 2.16 min. Methode 5
Beispiel 100: (S)-3-(3-Methoxy-benzoylamino)-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-4-(2-tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000255_0001
Rt = 2.18 min. Methode 5
Beispiel 101 : (S)-3-(2-Methoxy-benzoylamino)-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-4-(2-tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000255_0002
Rt = 2.22 min. Methode 5
Beispiel 102: (S)-3-(3,5-Dihydroxy-benzoylamino)-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-4-(2-tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000255_0003
R1 = 1.93 min. Methode 5
Beispiel 103: (S)-3-(3,5-Dimethoxy-benzoylamino)-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-4- (2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000256_0001
Rt = 2.20 min. Methode 5
Beispiel 104: (S)-3-(2-Pyridin-3-yl-acetylamino)-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-4-(2-tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylamid
Figure imgf000256_0002
Rt = 1.64 min. Methode 5
Beispiel 105: (S)-5-Amino-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-nikotinamid
Figure imgf000256_0003
R1 = 1.65 min. Methode 5
Beispiel 106: (S)-1 H-Pyrazol-3-carbonsäure {3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000257_0001
Rt = 1.96 min. Methode 5
Beispiel 107: (S)-6-Fluor-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-nikotinamid
Figure imgf000257_0002
Rt = 2.10 min. Methode 5
Beispiel 108: 1-(3-Ethylureido)-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzyl)cyclopropan- carboxamid
Figure imgf000257_0003
Eine Lösung von 55 mg (0.16 mmol) 1-Amin-N-(4-(2-(trifluormethyl)phenylamino)benzyl)- cyclopropancarboxamid (aus 5a) in 2 ml_ Dichlormethan wurde mit 68 μl_ (0.49 mmol) TEA und 16 μl_ (0.2 mmol) Ethylisocyanat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde noch dreimal Ethylisocyanat zugegeben und weiter bei Raumtemperatur bzw. bei 6O0C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt und über eine RP-HPLC-MS mit Fließmittel-Gradient (Wasser/Acetonitril = 1 :1 bis 1 :20 + 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Ausbeute: 79% der Theorie
Figure imgf000258_0001
Rt = 2.27 min. Methode 5
Beispiel 109: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -(4-(methyl(phenyl)amino)benzylcarbamoyl)- cyclopropyl)amid
Figure imgf000258_0002
109a) 4-(Aminomethyl)-N-methyl-N-phenylanilin
Analog Vorschrift (1 c) wurde aus N-Methylanilin und 4-Fluorbenzonitril die Titelverbindung hergestellt.
C14H16N2 (212.3)
109b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -(4-(methyl(phenyl)amino)benzylcarbamoyl)- cvclopropyDamid
Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von 4-(Aminomethyl)-N-methyl-N-phenylanilin (aus 109a) und 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan-carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C23H23N5O2 (401 .47)
R t= 2.87 min. Methode 5
Beispiel 1 10: Pyrimidin-5-carbonsäure- N-(1 -(4-((2-chlorphenyl)(methyl)amino)- benzylcarbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000258_0003
1 10a) N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-chlor-N-methylanilin
Analog Beispiel (1 c) wurde ausgehend von 2-Chlor-N-methylanilin und 4-Fluorbenzonitril die Titelverbindung hergestellt.
C14H15CIN2 (246.74) 1 10b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-((2-chlorphenyl)(methyl)amino)benzylcarbamoyl)- cyclopropyDamid
Analog Beispiel (1 d) wurde ausgehend von N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-chlor-N-methyl- anilin (aus 1 10a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan-carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C23H22CIN5O2 (435.91 )
Rt = 2.23 min. Methode n
Beispiel 11 1 : Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(ethyl(phenyl)amino)benzylcarbamoyl)- cyclopropyl)amid
Figure imgf000259_0001
1 11 a) 4-(Aminomethyl)-N-ethyl-N-phenylanilin
Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von N-Ethylanilin und 4-Fluorbenzonitril die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000259_0002
1 11 b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(ethyl(phenyl)amino)benzylcarbamoyl)- cyclopropyDamid
Analog Vorschrift (1 d) wurde aus 4-(Aminomethyl)-N-ethyl-N-phenylanilin (aus 11 1a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan-carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt.
C24H25N5O2 (415.49)
Rt = 2.26 min. Methode n
Beispiel 112: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1 -(4-((4-methoxyphenyl)(methyl)amino)benzyl- carbamoyl)cyclopropyl)amid
Figure imgf000260_0001
1 11 a) 4-(Aminomethyl)-N-(4-methoxyphenyl)-N-methylanilin Analog Vorschrift (1 c) wurde ausgehend von 4-Methoxy-N-methylanilin und 4-Fluor- benzonitril unter Verwendung von Raney-Nickel die Titelverbindung hergestellt.
Figure imgf000260_0002
1 12b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-((4-methoxyphenyl)(methyl)amino)benzyl- carbamovDcvclopropyDamid
Analog Vorschrift (1 d) wurde ausgehend von 4-(Aminomethyl)-N-(4-methoxyphenyl)- N-methylanilin (aus 1 12a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan-carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung erhalten. C24H25N5O3 (431.49)
Rt = 2.13 min. Methode n
Beispiel 113: Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(methyl(o-tolyl)amino)benzylcarbamoyl)- cyclopropyl)amid
Figure imgf000260_0003
1 13a) N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-chlor-N-methylanilin
Analog Vorschrift (1 c) wurden N-Methyl-o-toluidin und 4-Fluorbenzonitril unter
Verwendung Raney-Nickel zur Titelverbindung umgesetzt.
Figure imgf000260_0004
1 13b) Pyrimidin-5-carbonsäure-N-(1-(4-(methyl(o-tolyl)amino)benzylcarbamoyl)- cvclopropvDamid Analog Vorschrift (1 d) wurde aus N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-chlor-N-methylanilin (aus 1 13a) und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan-carbonsäure (aus 1 b) die Titelverbindung hergestellt. C24H25N5O2 (415.49) Rt = 2.26 min. Methode n
Beispiel 1 14: Pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(2-cyan-5-fluor-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Figure imgf000261_0001
1 14a) [4-(2-Cyan-5-fluor-phenylamino)-benzyl1-carbaminsäure-te/f-butylester
Herstellung in Analogie zur Vorschrift (55a) aus 2-Brom-4-fluor-benzonitril und (4-Amino- benzyl)-carbaminsäure-te/f-butylester.
Ausbeute: 60% der Theorie
Figure imgf000261_0002
Rt = 2.65 min. Methode 12
1 14b) 2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-4-fluor-benzonitril Di-trifluoracetat 92 mg (0.27 mmol) [4-(2-Cyan-5-fluor-phenylamino)-benzyl]-carbaminsäure-te/f-butylester wurden in 1 ml_ Trifluoressigsäure und 5 ml_ Dichlormethan 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 96% der Theorie
Ci4H12FN3 * 2 C2HF3O2 (469.31 )
Rt = 1.41 min. Methode 12
1 14c) Pyrimidin-5-carbonsäure {1-[4-(2-cyan-5-fluor-phenylamino)-benzylcarbamoyl1- cvclopropyl)-amid
Zu einer Lösung von 54 mg (0.26 mmol) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäure in 5 ml_ DMF wurden 83 mg (0.21 mmol) TBTU, 146 μl_ (1.0 mmol) Triethyl- amin und 122 mg (0.21 mmol) 2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-4-fluor-benzonitril Di-tri- fluoracetat gegeben. Man ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren und destillierte dann die Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (RP mit Fließmittel-Gradient, Acetonitril und Wasser mit 0.1 % Trifluoressig- säure).
Ausbeute: 69% der Theorie
C23H19FN6O2 (430.44)
Rt = 1.91 min. Methode 12
Beispiel 115: Pyrimidin-5-carbonsäure {1-[4-(2-cyan-3-fluor-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Figure imgf000262_0001
1 15a) 4-(2-Cyan-3-fluor-phenylamino)-benzvH-carbaminsäure-fe/f-butylester Die Titelverbindung wurde aus 2-Brom-6-fluor-benzonitril und (4-Amino-benzyl)- carbaminsäure-te/f-butylester analog zu Vorschrift (55a) erhalten.
Figure imgf000262_0002
Rt = 2.65 min. Methode 12
1 15b) 2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-6-fluor-benzonitril Di-trifluoracetat Aus [4-(2-Cyan-3-fluor-phenylamino)-benzyl]-carbaminsäure-te/f-butylester wurde die Titelverbindung analog zu Vorschrift (114b) hergestellt. Ci4H12FN3 * 2 C2HF3O2 (469.31 )
Rt = 1.46 min. Methode 12
1 15c) Pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(2-cvan-3-fluor-phenylamino)-benzylcarbamoyl1- cvclopropyD-amid
Die Titelverbindung wurde analog zu Vorschrift (114c) aus 2-(4-Aminomethyl-phenyl- amino)-6-fluor-benzonitril Di-trifluoracetat und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclo- propancarbonsäure erhalten. Ausbeute: 44% der Theorie
Figure imgf000263_0001
R1 = 1.94 min. Methode 12
Beispiel 116: Pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(2-cyan-6-fluor-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Figure imgf000263_0002
1 16a) [4-(2-Cyan-6-fluor-phenylamino)-benzyl1-carbamidsäure-te/f-butylester Die Titelverbindung wurde aus 2-Brom-3-fluor-benzonitril und (4-Amino-benzyl)- carbaminsäure-te/f-butylester nach Vorschrift (55a) hergestellt.
Figure imgf000263_0003
Rt = 2.50 min. Methode 12
1 16b) 2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-3-fluor-benzonitril Di-trifluoracetat Herstellung der Titelverbindung aus [4-(2-Cyan-6-fluor-phenylamino)-benzyl]- carbaminsäure-te/f-butylester analog zu Vorschrift (114b). Ci4H12FN3 * 2 C2HF3O2 (469.31 )
Rt = 1.27 min. Methode 12
1 16c) Pyrimidin-5-carbonsäure {1-[4-(2-cyan-6-fluor-phenylamino)-benzylcarbamoyl1- cyclopropyD-amid
Die Titelverbindung wurde analog zu Vorschrift (114c) aus 2-(4-Aminomethyl-phenyl- amino)-3-fluor-benzonitril Di-trifluoracetat und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclo- propancarbonsäure hergestellt.
C23H19FN6O2 (430.44) Rt = 1.78 min. Methode 12
Beispiel 1 17: Pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[4-(4-ethoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Figure imgf000264_0001
1 17a) 4-(4-Ethoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzonitril
276 mg (2.28 mmol) 4-Fluor-benzonitril und 550 mg (2.28 mmol) 4-Ethoxy-2-trifluor- methyl-phenylamin-Hydrochlorid wurden in 10 ml_ DMSO gelöst und unter Eiskühlung mit 639 mg (5.69 mmol) Kalium-te/f-butylat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch über Kieselgel gereinigt (Petrolether/Essigsäureethylester = 9:1 ). Ausbeute: 20% der Theorie
Figure imgf000264_0002
Massenspektroskopie [M+H]+ = 307
1 17b) (4-Aminomethyl-phenyl)-(4-ethoxy-2-trifluormethyl-phenyl)-amin 140 mg (0.46 mmol) 4-(4-Ethoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzonitril in 10 ml_ methanolischem Ammoniak wurden mit Raney-Nickel als Katalysator bei 50 psi Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit.
Figure imgf000264_0003
)
1 17c) Pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[4-(4-ethoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyli-cvclopropyD-amid
1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure und (4-Aminomethyl-phenyl)-
(4-ethoxy-2-trifluormethyl-phenyl)-amin wurden analog Vorschrift (1 d ) umgesetzt. Nach Reaktionsende wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Essigsäure- ethylester versetzt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand über eine
Kieselgelsäule gereinigt (Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )
C25H24F3N5O3 (499.49) Massenspektroskopie [M+H]+ = 500 Beispiel 1 18: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{4-[4-(2,2-difluor-ethoxy)-2-trifluormethyl- phenylamino]-benzylcarbamoyl}-cyclopropyl)-amid Hydrochlorid
Figure imgf000265_0001
1 18a) 4-[4-(2,2-Difluor-ethoxy)-2-trifluormethyl-phenylamino1-benzonitril
Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Vorschrift (1 17a) aus 4-Fluor-benzonitril und
4-(2,2-Difluor-ethoxy)-2-trifluormethyl-phenylamin erhalten.
Ausbeute: 32% der Theorie
Figure imgf000265_0002
Massenspektroskopie [M+H]+ = 343
1 18b) (4-Aminomethyl-phenyl)-[4-(2,2-difluor-ethoxy)-2-trifluormethyl-phenyl1-amin Die Titelverbindung wurde analog Vorschrift (1 17b) aus 4-[4-(2,2-Difluor-ethoxy)-2-tri- fluormethyl-phenylamino]-benzonitril hergestellt. C16H15F5N2O (346.30)
Massenspektroskopie [M+H-NH3]+ = 330
1 18c) Pyrimidin-5-carbonsäure (1-{4-[4-(2,2-difluor-ethoxy)-2-trifluormethylphenylamino1- benzylcarbamovD-cyclopropyD-amid Hydrochlorid (4-Aminomethyl-phenyl)-[4-(2,2-difluor-ethoxy)-2-trifluormethyl-phenyl]-amin und 1-[(Pyri- midin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure wurden analog Vorschrift (1d) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend chromatographisch gereinigt (RP, Acetonitril/Wasser + 0.15% Ameisensäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, mit wässriger Ammoniak-Lösung alkalisch gestellt und mit Essigsäureethyl- ester extrahiert. Anschließend engte man die organischen Phasen ein, löste den
Rückstand in Essigsäureethylester, stellte mit Salzsäure einen sauren pH-Wert ein und destillierte das Lösungsmittel ab. Ausbeute: 56% der Theorie
C25H22F5N5O3 * HCl (571.93) Rt = 3.96 min Methode 10 Beispiel 1 19: Pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(4-isopropoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Figure imgf000266_0001
1 19a) 4-(4-lsopropoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzonitril
Herstellung analog Vorschrift (1 17a) aus 4-Fluor-benzonitril und 4-lsopropoxy-2-trifluor- methyl-phenylamin.
Ausbeute: 37% der Theorie
Figure imgf000266_0002
) Massenspektroskopie [M+H]+ = 321
1 19b) (4-Aminomethyl-phenyl)-(4-isopropoxy-2-trifluormethyl-phenyl)-amin Die Titelverbindung wurde nach Vorschrift (1 17b) aus 4-(4-lsopropoxy-2-trifluormethyl- phenylamino)-benzonitril erhalten.
Figure imgf000266_0003
Massenspektroskopie [M+H-NH3]+ = 308
1 19c) Pyrimidin-5-carbonsäure {1-[4-(4-isopropoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyli-cvclopropyD-amid (4-Aminomethyl-phenyl)-(4-isopropoxy-2-trifluormethyl-phenyl)-amin und 1-[(Pyrimidin- 5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure wurden analog Vorschrift (1d) umgesetzt. Nach der chromatographischen Reinigung (RP, Acetonitril/Wasser + 0.15% Ameisensäure) des Reaktionsgemisches wurde das Hydrochlorid wie in Vorschrift (118c) beschrieben hergestellt. Ausbeute: 28% der Theorie
C26H26F3N5O3 * HCl (549.97) Rt = 2.72 min Methode 14
Beispiel 120: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000267_0001
120a) 3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-carbonitril Zu einer Lösung von 6.00 g (42.8 mmol) 3,5-Difluor-pyridin-2-carbonitril und 7.67 g (42.8 mmol) 2-Fluor-6-trifluormethyl-phenylamin in 240 ml_ DMSO wurden unter Eiskühlung 7.21 g (64.2 mmol) Kalium-te/f-butylat zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2
Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Petrolether mit 0-15% Essigsäureethylester).
120b) (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl)-amin 3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-carbonitril wurde analog Vorschrift (1 c) hydriert. Das erhaltene Produkt wurde direkt weiter umgesetzt.
120c) Pyrimidin-5-carbonsäure (1-{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)- PVridin-2-ylmethvπ-carbamoyl)-cvclopropyl)-amid
(6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl)-amin und 1 -[(Pyrimi- din-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure wurden analog Vorschrift (1 d) umgesetzt.
Zur Aufarbeitung destillierte man das Lösungsmittel ab. Anschließend wurde der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und mit
Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt.
Figure imgf000267_0002
Massenspektroskopie [M+H]+ = 493
Beispiel 121 : Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000268_0001
121 a) 1-[3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl1-ethanon
Zu 12 mL einer 3 molaren Methylmagnesiumbromid-Lösung in 50 ml_ Diethylether wurde bei -25°C eine Lösung von 2.70 g (9.02 mmol) (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)- (2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl)-amin in 50 mL Diethylether getropft. Die Reaktionsmischung wurde auf 5°C erwärmt und dann unter Kühlung mit 1 molarer wässriger Salzsäure versetzt. Anschließend wurde die organische Phase abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion eingesetzt.
Figure imgf000268_0002
Massenspektroskopie [M+H]+ = 317
121 b) 1-[3-Fluor-5-(2-fluor 6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl1-ethanon-oxim
1 -[3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl]-ethanon wurde analog Vorschrift (40c) umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung eingeengt, mit
Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan mit 2-6% Methanol).
Figure imgf000268_0003
Massenspektroskopie [M+H]+ = 332
121 c) 6-(1-Amino-ethyl)-5-fluor-pyridin-3-yl1-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl)-amin Die Umsetzung von 1-[3-Fluor-5-(2-fluor 6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl]- ethanon-oxim erfolgte analog zu Vorschrift (4Od). Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Essigsäureethylester mit 0-10% Methanol/Ammoniak = 9:1 ).
Figure imgf000268_0004
Massenspektroskopie [M+H]+ = 318 121 d) Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{1-[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-
PVridin-2-yl1-ethylcarbamoyl)-cvclopropyl)-amid
6-(1 -Amino-ethyl)-5-fluor-pyridin-3-yl]-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl)-amin und 1 -[(Pyrimi- din-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure wurden analog Vorschrift (1d) umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung eingeengt und mit Kaliumcarbonat- Lösung alkalisch gestellt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Anschließend wurde der Rückstand mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt und die produkthaltigen Fraktionen wurden vom Lösungsmittel befreit. Das Hydrochlorid wurde erhalten, in dem man den Rückstand in etwas Essigsäureethyl- ester löste und mit etherischer Salzsäure versetzte. C23Hi9F5N6O2 * 2 HCl (579.35)
Massenspektroskopie [M+H]+ = 507
Das (R)- und (S)-Enantiomer von Beispiel 121 wurde mitttels chiraler HPLC (SFC) aus der racemischen Verbindung erhalten (Säule: Daicel AD-H, 250 x 20 mm, Fließmittel: 80% überkritisches Kohlendioxid und 20% Isopropanol mit 0.2% Diethylamin, Flussrate: 70 mL/min).
Beispiel 122: 5-Amino-N-(1 -{1 -[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-yl]-ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-nikotinamid
Figure imgf000269_0001
122a) (1-{1-r3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yll-ethyl- carbamoyl)-cvclopropyl)-carbaminsäure-fe/f-butylester
1 -te/f-Butoxycarbonylamino-cyclopropancarbonsäure und 6-(1 -Amino-ethyl)-5-fluor- pyridin-3-yl]-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl)-amin wurden wie in Vorschrift (121d) beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Bei der abschließenden chromatographischen Reinigung wurde eine Kieselgelsäule (Petrolether mit 30-50% Essigsäureethylester) verwendet. 122b) 1-Amino-cvclopropancarbonsäure-{1-[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-yl1-ethyl)-amid
400 mg (0.80 mmol) (1-{1-[3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl]- ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-carbaminsäure-te/f-butylester in 10 mL Dichlormethan wurden mit 3 mL 4 molarer Salzsäure in Dioxan versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend destillierte man die Lösungsmittel ab. Der Rückstand wurde direkt weiter umgesetzt.
122c) 5-Amino-N-(1-{1-[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl1- ethvIcarbamovD-cvclopropyD-nikotinamid
1 -Amino-cyclopropancarbonsäure {1 -[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-yl]-ethyl}-amid Dihydrochlorid und 5-Amino-nikotinsäure wurden wie in Vorschrift (121 d) beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Bei der chromatographischen Reinigung über Kieselgel wurde Dichlormethan mit 0-15% Methanol zum Eluieren verwendet.
C24H21F5N6O2 * 2 HCl (593.38)
Massenspektroskopie [M+H]+ = 521
Beispiel 123: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000270_0001
123a) 1-[5-(2-Fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl1-ethanon 39.7 mL einer 1.4 molaren Methylmagnesiumbromid-Lösung in Toluol/THF (3:1 ) und 200 mL Diethylether wurden vorgelegt und auf -300C runtergekühlt. Anschließend tropfte man 3.90 g (13.9 mmol) 5-(2-Fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-carbonitril in 100 mL Diethylether zu und ließ die Reaktionsmischung unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 molarer wässriger Salzsäure versetzt und einige Zeit gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natrium- sulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in der nachstehenden Reaktion eingesetzt.
Figure imgf000271_0001
Massenspektroskopie [M+H]+ = 299
123b) 1-[5-(2-Fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl1-ethanon-oxim 1-[5-(2-Fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl]-ethanon wurde analog Vorschrift (121 b) umgesetzt und aufgearbeitet. Bei der anschließenden Säulenchromatographie über Kieselgel wurde mit Dichlormethan/Ethanol 50:1 eluiert.
Figure imgf000271_0002
123c) [6-(1-Amino-ethyl)-pyridin-3-yl1-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl)-amin 1 -[5-(2-Fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl]-ethanon-oxim wird analog Vorschrift (4Od) hydriert. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan mit 2 bis 5% Methanol/Ammoniak 10:1 ). C14H13F4N3 (299.27))
Rt = 2.76 min. Methode 7
123d) Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{1 -[5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-yl1-ethylcarbamoyl)-cvclopropyl)-amid
[6-(1 -Amino-ethyl)-pyridin-3-yl]-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl)-amin und 1 -[(Pyrimidin-
5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure wurden analog Vorschrift (1d) umgesetzt.
Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung eingeengt, mit Essigsäureethylester versetzt und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 50:1 ).
C23H20F4N6O2 (488.44)
Massenspektroskopie [M+H]+ = 489
Beispiel 124: 5-Amino-N-(1 -{1 -[5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl]- ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-nikotinamid
Figure imgf000272_0001
124a) (1 -{1 -[5-(2-Fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl1-ethylcarbamoyl)- cvclopropyP-carbaminsäure-fe/f-butylester
1 -te/f-Butoxycarbonylamino-cyclopropancarbonsäure und [6-(1 -Amino-ethyl)-pyridin-3-yl]- (2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl)-amin wurden wie in Vorschrift (123d) beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde ohne säulenchromatographische Reinigung in der nachstehenden Reaktion eingesetzt. C23H26F4N4O3 (482.47)
Massenspektroskopie [M+H]+ = 483
124b) 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure {1 -[5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-yl1-ethyl)-amid Hydrochlorid
Umsetzung von (1 -{1 -[5-(2-Fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl]-ethyl- carbamoyl}-cyclopropyl)-carbaminsäure-te/f-butylester analog Vorschrift (122b). Ci8H18F4N4O * HCl (418.82) Massenspektroskopie [M+H]+ = 383
124c) 5-Amino-N-(1 -{1 -[5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl1-ethyl- carbamovD-cyclopropyD-nikotinamid 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure {1 -[5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-yl]-ethyl}-amid Hydrochlorid und 5-Aminonikotinsäure wurden analog Vorschrift (1 d) umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung eingeengt, mit Essigsäure- ethylester versetzt und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ).
C24H22F4N6O2 (502.46)
Massenspektroskopie [M+H]+ = 503 Beispiel 125: 5-Amino-N-(1-{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-nikotinamid
Figure imgf000273_0001
125a) (1-{[3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl1- carbamovD-cvclopropyD-carbaminsäure-te/f-butylester
Umsetzung von (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl)-amin und 1-te/f-Butoxycarbonylamino-cyclopropancarbonsäure analog Vorschrift (1 d). Nach Reaktionsende wurde die Lösung eingeengt und mit Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. C22H23F5N4O3 (486.44)
125b) 1-Amino-cvclopropancarbonsäure-{1-[5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-yl1-ethyl)-amid
(1-{[3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}- cyclopropy^-carbaminsäure-te/f-butylester wurde analog Vorschrift (122b) umgesetzt. Ci7H15F5N4O * 2 HCl (459.24)
125c) 5-Amino-N-(1-{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl1- carbamovD-cvclopropyD-nikotinamid 5-Amino-nikotinsäure und i-Amino-cyclopropancarbonsäure {1-[5-(2-fluor-6-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-yl]-ethyl}-amid wurden wie in Vorschrift (121 d) beschrieben umgesetzt. Bei der chromatographischen Reinigung über Kieselgel wurde mit Dichlor- methan und 0 bis 15% Methanol eluiert.
C23H19F5N6O2 * 2 HCl (579.35) Massenspektroskopie [M+H]+ = 507
Beispiel 126: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-brom-2-chlor-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000274_0001
126a) 5-(4-Brom-2-chlor-phenylamino)-pyridin-2-carbonitril
Zu einer Lösung von 423 mg (2.0 mmol) 4-Brom-2-chloranilin und 459 mg (4.0 mmol) Kalium-te/f-butylat in 4 ml_ DMSO wurden bei Raumtemperatur 250 mg (2.0 mmol) 5-Fluor-pyridin-2-carbonitril gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, dann mit Natriumchlorid-Lösung versetzt und mit te/f-Butyl-methylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ci2H7BrCIN3 (308.56)
Massenspektroskopie [M+H]+ = 308
126b) (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-brom-2-chlor-phenyl)-amin Zu 0.8 mL einer 2 molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 250 mg 5-(4-Brom-2-chlor-phenylamino)-pyridin-2-carbonitril in 4 mL THF getropft. Anschließend ließ man die Reaktionsmischung 20 Minuten refluxieren. Es wurde vorsichtig mit Wasser hydrolysiert und mit THF extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (RP, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Ci2H11BrCIN3 (312.59)
Massenspektroskopie [M+H]+ = 311
126c) Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-brom-2-chlor-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl1- carbamovD-cvclopropyD-amid
Herstellung analog Vorschrift (51 b) aus (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-brom-2-chlor- phenyl)-amin und 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure. C21H18BrCIN6O2 (501.76)
Massenspektroskopie [M+H]+ = 501
Beispiel 127: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000275_0001
(S)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrofuran-3-carbonsäure und N-(4-(Aminomethyl)- phenyl)-2-(trifluormethyl)anilin wurden analog Vorschrift (51 b) umgesetzt. Die abschließende Reinigung erfolgte mittels Chromatographie (RP, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2% Trifluoressigsäure). C24H22F3N5O3 (485.46)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 486
Beispiel 128: Pyridazin-4-carbonsäure-(1 -{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000275_0002
128a) (1 -{[3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl1- carbamovD-cvclopropyD-carbaminsäure-te/f-butylester
Umsetzung von (1 -Carbamoyl-cyclopropyl)-carbaminsäure-te/f-butylester und (6-Amino- methyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl)-amin analog Vorschrift (1 d). Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung eingeengt und mit Kaliumcarbonat- Lösung alkalisch gestellt. Das ausfallende Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. C22H23F5N4O3 (486.44)
Rt = 2.30 min. Methode 12
128b) 1 -Amino-cvclopropancarbonsäure [3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyli-amid Dihvdrochlorid (1-{[3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}- cyclopropyO-carbaminsäure-te/f-butylester wurde wie in Vorschrift (122b) beschrieben umgesetzt.
Ci7H15F5N4O * 2 HCl (459.24) Rt = 1.50 min. Methode 12
128c) Pyridazin-4-carbonsäure-(1-{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin^-ylmethyli-carbamovD-cvclopropyD-amid i-Amino-cyclopropancarbonsäure [3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-amid Dihydrochlorid und Pyridazin-4-carbonsäure wurden analog Vorschrift
(1 d) umgesetzt und dann mittels Chromatographie (RP, Fließmittel: Acetonitril und
Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt.
Ausbeute: 47% der Theorie
Figure imgf000276_0001
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 493
Die nachfolgenden Beispiele 129 bis 137 wurden analog Vorschrift (128c) aus 1-Amino- cyclopropancarbonsäure [3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-amid Dihydrochlorid und der entsprechenden Carbonsäure erhalten.
Beispiel 129: 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000276_0002
C23Hi9F5N6O3 * C2HF3O2 (636.45) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 523
Beispiel 130: N-(1-{[3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoylj-cyclopropyl^-hydroxy-isonikotinamid
Figure imgf000277_0001
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 508
Beispiel 131 : N-(1 -{[3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-methyl-nikotinamid
Figure imgf000277_0002
C24H20F5N5O2 (505.44)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 506
Beispiel 132: 1 -Methyl-2-oxo-1 ,2-dihydro-pyridin-4-carbonsäure-(1 -{[3-fluor-5-(2-fluor- θ-trifluormethyl-phenylamino^pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopropyl)- amid
Figure imgf000277_0003
C24H20F5N5O3 (521 .44)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 522
Beispiel 133: 2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluor- methyl-phenylamino^pyridin^-ylmethyO-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000278_0001
C23H20F5N7O2 (521 .44)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 522
Beispiel 134: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000278_0002
C23H19F5N6O2 (506.43)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 507
Beispiel 135: Thiazol-5-carbonsäure-(1 -{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000278_0003
C2IH16F5N5O2S (497.44)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 498
Beispiel 136: 6-Hydroxy-pyridin-2-carbonsäure-(1 -{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethyO-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000279_0001
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 508
Beispiel 137: lsoxazol-5-carbonsäure-(1-{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000279_0002
C2IH16F5N5O3 (481.38)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 482
Beispiel 138: 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000279_0003
138a) (1-{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl1-carbamoyl)- cyclopropyD-carbaminsäure-te/f-butylester
Umsetzung von (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-brom-2-trifluormethyl-phenyl)-amin und 1-te/f-Butoxycarbonylamino-cyclopropancarbonsäure analog Vorschrift (1d). Anschließend wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand chromatographiert (RP, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure) C22H24BrF3N4O3 (529.35)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 529 138b) i-Amino-cyclopropancarbonsäure [5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)- PVridin-2-ylmethyli-amid Trifluoracetat
150 mg (0.28 mmol) (1-{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-carbaminsäure-te/f-butylester in 2.5 mL Dichlormethan wurden mit 1 mL Trifluoressigsäure versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand direkt weiter umgesetzt.
Ausbeute: 100% der Theorie
Ci7H16BrF3N4O * C2HF3O2 (543.26) R1 = 1.59 min. Methode 12
138c) 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethvπ-carbamoyl)-cvclopropyl)-amid
Das Produkt wurde nach Vorschrift (1d) aus i-Amino-cyclopropancarbonsäure [5-(4- brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid Trifluoracetat und 2-Methoxy- pyrimidin-5-carbonsäure hergestellt. C23H20BrF3N6O3 (565.34)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 565
Die nachfolgenden Beispiele 139 bis 141 wurden aus 1-Amino-cyclopropancarbonsäure [5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid Trifluoracetat und der entsprechenden Carbonsäure nach Vorschrift (1d) hergestellt.
Beispiel 139: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000280_0001
C23H20BrF3N6O2 (549.34)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 549 Beispiel 140: 6-Hydroxy-pyridin-2-carbonsäure-(1-{[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000281_0001
C23H19BrF3N5O3 (550.33)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 550
Beispiel 141 : N-(1-{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoylJ-cyclopropyO-S-hydroxy-nikotinamid
Figure imgf000281_0002
C23H19BrF3N5O3 (550.33)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 550
Beispiel 142: 5-Amino-N-(1-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-nikotinamid
Figure imgf000281_0003
142a) 1-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino1-cvclopropancarbonsäure-benzylester 5-Amino-nikotinsäure und 1-Amino-cyclopropancarbonsäure-benzylester Hydrochlorid wurden nach Vorschrift (1 d) gekuppelt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung eingeengt, mit Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan mit 0-10% Methanol).
142b) 1 -[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino1-cvclopropancarbonsäure 1 .90 g (6.1 mmol) 1 -[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure- benzylester wurden in 70 mL Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle (10%ig) als
Katalysator bei 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das
Filtrat eingeengt. Zur Reinigung wurde der Rückstand mit Diethylether verrührt, filtriert und getrocknet. Ausbeute: 85% der Theorie
Figure imgf000282_0001
)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 222
142c) 5-Amino-N-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl1- carbamovD-cvclopropyD-nikotinamid
1 -[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure und (6-Aminomethyl- pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin wurden analog Vorschrift (1 d) umgesetzt. Im Anschluss an die chromatographische Reinigung (RP, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.15% Ameisensäure) wurden die produkthaltigen Fraktionen mit Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Dann destillierte man das Acetonitril ab und extrahierte mit Essigsäureethylester. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und mit Diisopropylether verrieben. C23H20F4N6O2 (488.44)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 489
Beispiel 143: 3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäure-(1-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000282_0002
143a) 1 -[(3H-lmidazo[4,5-b1pyridin-6-carbonyl)-amino1-cvclopropancarbonsäure- benzylester
Herstellung aus 3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäure und 1 -Amino-cyclopropan- carbonsäure-benzylester Hydrochlorid analog Vorschrift (142a).
Figure imgf000283_0001
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 337
143b) 1 -[(3H-lmidazo[4,5-b1pyridin-6-carbonyl)-amino1-cvclopropancarbonsäure Erhalten aus der Umsetzung von 1 -[(3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonyl)-amino]- cyclopropancarbonsäure-benzylester nach Vorschrift (142b). CnH10N4O3 (246.22)
Rt = 1.64 min. Methode 10
143c) 3H-lmidazo[4,5-b1pyridin-6-carbonsäure (1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- aminoVpyridin^-ylmethyli-carbamovD-cvclopropyD-amid
Die Verbindung wurde aus der Umsetzung von 1 -[(3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonyl)- amino]-cyclopropancarbonsäure und (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenyl)-amin analog (142c) erhalten.
C24H19F4N7O2 (513.45) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 514
Beispiel 144: 6-Amino-pyrazin-2-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000283_0002
144a) (1 -{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl1-carbamoyl)- cyclopropyD-carbaminsäure-te/f-butylester
1 -te/f-Butoxycarbonylamino-cyclopropancarbonsäure und (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)- (4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin wurden analog Vorschrift (1 d) mit TBTU gekuppelt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit Essigsäureethylester versetzt und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Dann wurde die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Den Rückstand reinigte man über eine Kieselgesäule mit Dichlormethan/Ethanol als Fließmittel im Verhältnis 1 :50 bis 1 :20. C22H24F4N4O3 (468.45) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 469
144b) i -Amino-cvclopropancarbonsäure [5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyli-amid Hvdrochlorid
1 .00 g (2.14 mmol) (1 -{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-carbaminsäure-te/f-butylester wurden in 30 ml_ Dioxan gelöst und nach Zugabe von 3.2 ml_ 4 molarer Hydrochlorid-Lösung in Dioxan über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der
Rückstand direkt weiter umgesetzt.
Ci7H16F4N4O - HCI (404.79) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 369
144c) 6-Amino-pyrazin-2-carbonsäure (1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-
PVridin-2-ylmethvπ-carbamoyl)-cvclopropyl)-amid
Erhalten analog Vorschrift (142c) aus 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure [5-(4-fluor-2-tri- fluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid Hydrochlorid und 6-Amino-pyrazin- 2-carbonsäure.
C22H19F4N7O2 (489.43)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 490
Beispiel 145: 2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000284_0001
145a) (1 -{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl1-carbamoyl)- cvclopropyP-carbaminäure-fe/f-butylester 1 -(te/f-Butoxycarbonylamino)-cyclopropancarbonsäure und (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)- (4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin wurden wie in Vorschrift (1 d) beschrieben gekuppelt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
C22H24CIF3N4O3 (484.90)
Rt = 2.23 min. Methode 12
145b) 1-Amino-cvclopropancarbonsäure-[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyli-amid Trifluoracetat
906 mg (1.40 mmol) (1-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-carbaminsäure-te/f-butylester in 5 ml_ Dichlormethan wurden mit
2 ml_ Trifluoressigsäure versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ci7H16CIF3N4O * C2HF3O2 (498.81 ) Rt = 1.54 min. Methode 12
145c) 2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- aminoVpyridin^-ylmethyli-carbamovD-cvclopropyD-amid i-Amino-cyclopropancarbonsäure [5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-amid Trifluoracetat und 2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure wurden analog Vorschrift (1 d) umgesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch chromatographisch gereinigt (RP, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). C23H21CIF3N7O2 (519.91 )
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 520
Die Beispiele 146 bis 149 wurden analog aus 1-Amino-cyclopropancarbonsäure [5-(4- chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid und der entsprechenden Carbonsäure erhalten.
Beispiel 146: 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000286_0001
C23H20CIF3N6O3 (520.89)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 521
Beispiel 147: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000286_0002
C23H20CIF3N6O2 (504.89)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 505
Beispiel 148: 1 -Methyl-2-oxo-1 ,2-dihydro-pyridin-4-carbonsäure (1 -{[5-(4-chlor-2-trifluor- methyl-phenylamino^pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopropyO-amid
Figure imgf000286_0003
C24H21CIF3N5O3 (519.90) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 520 R1 = 1.74 min. Methode 13
Beispiel 149: Thiazol-5-carbonsäure (1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000287_0001
C2IH17CIF3N5O2S (495.91 ) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 496 Rt = 1.84 min. Methode 13
Beispiel 150: 3-Amino-isoxazol-5-carbonsäure (1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000287_0002
Nach Vorschrift (142c) aus i-Amino-cyclopropancarbonsäure [5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid Hydrochlorid und 3-Amino-isoxazol-5-carbonsäure hergestellt.
Figure imgf000287_0003
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 479
Beispiel 151 : Pyrimidin-5-carbonsäure (1-{[3-fluor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid Dihydrochlorid
Figure imgf000287_0004
1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure und (6-Aminomethyl-5-fluor- pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin wurden analog Vorschrift (1d) umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, mit Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Nach der chromatographischen Reinigung des Rückstands (RP, Fließmittel: Wasser und Acetonitril mit Ameisensäure) stellte man die produkthaltigen Fraktionen mit Ammoniak alkalisch, destillierte das Acetonitril ab und extrahierte mit Essigsäureethyl- ester. Aus der organischen Lösung wurde nach Trocknung mit Natriumsulfat mit etherischer Hydrochlorid-Lösung das Produkt ausgefällt. C22H17F5N6O2 * 2 HCl (565.32)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 493
Beispiel 152: 5-Amino-N-(1-{[3-fluor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-nikotinamid Dihydrochlorid
Figure imgf000288_0001
Erhalten analog zur Vorschrift für Beispiel 147 aus 5-Amino-nikotinsäure und 1 -Amino- cyclopropancarbonsäure-[3-fluor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-amid. Abweichend wurde zur chromatographischen Reinigung eine Kieselgel- säule verwendet (Fließmittel: Dichlormethan mit 5 bis 12% Methanol). C23H19F5N6O2 * 2 HCl (579.35)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 507
Beispiel 153: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure (3-{[3-fluor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid
Dihydrochlorid
Figure imgf000288_0002
Hergestellt aus (S)-3-(Pyrimidin-5-carboxamido)tetrahydrofuran-3-carbonsäure und (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin analog Beispiel 150. Bei der säulenchromatographischen Reinigung wurde eine Kieselgelsäule und Dichlormethan mit 0 bis 7% Methanol als Fließmittel verwendet. C23H19F5N6O3 * 2 HCl (595.35)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 523
Beispiel 154: (S)-5-Amino-N-(3-{[3-fluor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nikotinamid
Figure imgf000289_0001
154a) (S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino1-tetrahvdrofuran-3-carbonsäure- butylester 5-Amino-nikotinsäure und (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-butylester wurden analog Vorschrift (1 d) mit TBTU gekuppelt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, mit Kaliumcarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan mit 5 bis 10% Methanol).
Figure imgf000289_0002
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 308
154b) (S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino1-tetrahvdrofuran-3-carbonsäure 2.45 g (7.97 mmol) (S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3-carbon- säure-butylester in 50 mL Methanol wurden mit 16 mL 1 molarer Natronlauge versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 16 mL 1 molarer Salzsäure wurden die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst und die anorganischen Salze abfiltriert. Anschließend wurde das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 99% der Theorie
CnH13N3O4 (251 .24)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 252
154c) (S)-5-Amino-N-(3-{[3-fluor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methvπ-carbamoylHetrahvdrofuran-3-yl)-nikotinamid-Dihvdrochlorid (S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3-carbonsäure und (6-Amino- methyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin wurden wie in Vorschrift (154a) beschrieben umgesetzt und aufgereinigt. Im Anschluss an die chromatographische Reinigung wurde das Produkt in Essigsäureethylester gelöst und mit etherischer Hydrochlorid-Lösung ausgefällt.
C24H21F5N6O3 * 2 HCl (609.38)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 537
Beispiel 155: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000290_0001
Eine Lösung von 64 mg (0.27 mmol) (S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetra- hydrofuran-3-carbonsäure, 93 mg (0.28 mmol) O-[(Ethoxycarbonyl)cyan-methylenamino]- N,N,N\N'-tetramethyluronium-Tetrafluoroborat (TOTU) und 139 μl_ (0.81 mmol) DIPEA in 1 ml_ DMF wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 144 mg (0.41 mmol) N-(4-(Aminomethyl)phenyl)-2-(trifluormethyl)anilin versetzt und über Nacht stehen gelassen. Anschließend wurde das Gemisch chromatographisch gereinigt (RP mit Gradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2% Trifluoressigsäure). Ausbeute: 18% der Theorie C24H22F3N5O3 (485.46)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 486 Rt = 2.15 min. Methode 12
Beispiel 156: (S)-5-Amino-N-(3-{[3-fluor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nikotinamid Dihydrochlorid
Figure imgf000290_0002
(S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3-carbonsäure und (6-Amino- methyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin wurden wie in Vorschrift (154a) beschrieben umgesetzt und aufgereinigt. Im Anschluss an die chromatographische Reinigung wurde das Produkt in Essigsäureethylester gelöst und mit etherischer Hydrochlorid-Lösung ausgefällt.
C24H21F5N6O3 * 2 HCl (609.38)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 537
Beispiel 157: (S)-5-Amino-N-(3-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nikotinamid
Figure imgf000291_0001
Erhalten aus (S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3-carbonsäure und (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin nach Vorschrift (142c). C24H22F4N6O3 (518.46)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 519
Beispiel 158: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid Dihydrochlorid
Figure imgf000291_0002
Herstellung analog Vorschrift (154a) aus (S)-3-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-tetrahydro- furan-3-carbonsäure und (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(2-fluor-6-trifluormethyl- phenyl)-amin. C23H19F5N6O3 * 2 HCl (595.35)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 523 Beispiel 159: (S)-3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäure-(3-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid
Figure imgf000292_0001
159a) (SVS-fOH-lmidazoK.δ-bipyridin-B-carbonvD-aminoi-tetrahvdrofuran-S-carbon- säure-butylester
Herstellung aus 3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäure und (S)-3-Amino-tetrahydro- furan-3-carbonsäure-butylester wie in Vorschrift (154a) beschrieben, wobei auf eine chromatographische Reinigung verzichtet wurde.
Figure imgf000292_0002
Rt = 1.99 min. Methode 13
159b) (SVS-fOH-lmidazoK.δ-bipyridin-B-carbonvD-aminoi-tetrahvdrofuran-S-carbonsäure 400 mg (1.20 mmol) (S)-3-[(3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran- 3-carbonsäure-butylester wurden in 10 mL THF und 5 ml_ Ethanol gelöst, mit 1.2 mL 2 molarer Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend destillierte man die Lösungsmittel ab und versetzte den Rückstand mit 2.4 mL 1 molarer wässriger Salzsäure. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und Wasserreste wurden durch wiederholte azeotrope Destillation mit Ethanol entfernt.
Figure imgf000292_0003
Massenspektroskopie (ESI): [M-H]+ = 275
159c) (S)-3H-lmidazor4,5-b1pyridin-6-carbonsäure (3-{r5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl1-carbamoylHetrahvdrofuran-3-yl)-amid Herstellung aus (S)-3-[(3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran- 3-carbonsäure und (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin analog Vorschrift (154a). C25H21F4N7O3 (543.47)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 544 Beispiel 160: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(2-cyan-4-fluor-phenylamino)-3-fluor- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000293_0001
160a) (5-Brom-3-fluor-pyridin-2-ylmethyl)-carbaminsäure-fe/f-butylester
581 mg (2.41 mmol) C-(5-Brom-3-fluor-pyridin-2-yl)-methylamin wurden in 5 ml_ Triethyl- amin und 1.5 ml_ Wasser gelöst und unter Kühlung mit dem Eisbad mit 630 mg (2.89 mmol) Di-te/f-butyl-dicarbonat versetzt. Anschließend ließ man die Reaktionsmischung über Nacht rühren. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand chromato- graphisch (RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2 % Tri- fluoressigsäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden mit Triethylamin neutralisiert und eingeengt. Ausbeute: 40% der Theorie
CnH14BrFN2O2 (305.14) Rt = 2.29 min. Methode 12
160b) [5-(2-Cyan-4-fluor-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-ylmethyl1-carbaminsäure- fe/f-butylester
132 mg (0.97 mmol) 2-Amino-5-fluorbenzonitril und 295 mg (0.97 mmol) (5-Brom-3-fluor- pyridin-2-ylmethyl)-carbaminsäure-te/f-butylester wurden analog zu Vorschrift (55a) umgesetzt und aufgearbeitet. Ausbeute: 15% der Theorie
Figure imgf000293_0002
Rt = 2.35 min. Methode 12
160c) 2-(6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-ylamino)-5-fluor-benzonitril-Trifluoracetat 51 mg (0.14 mmol) [5-(2-Cyan-4-fluor-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-ylmethyl]- carbaminsäure-te/f-butylester wurden mit 1.5 ml_ Trifluoressigsäure und 2.5 ml_ Dichlormethan 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 94% der Theorie
Ci3H10F2N4 * C2HF3O2 (374.27) Rt = 1.17 min. Methode 12
16Od) Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(2-cvan-4-fluor-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-yl- methyli-carbamovD-cyclopropyD-amid
28 mg (0.13 mmol) 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure und 50 mg (0.13 mmol) 2-(6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-ylamino)-5-fluor-benzonitril wurden mit
TBTU unter Verwendung von DMF als Lösungsmittel analog zu Vorschrift (1 d) umgesetzt.
Ausbeute: 50% der Theorie
C22H17F2N7O2 (449.13)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 450 Rt = 1.67 min. Methode 12
Beispiel 161 : Pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[4-(2-cyan-4-trifluormethoxy-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Figure imgf000294_0001
161 a) (4-Brom-benzyl)-carbaminsäure-te/f-butylester
Zu einer Lösung aus 2.00 g (8.99 mmol) 4-Brombenzylamin Hydrochlorid und 6.26 mL Triethylamin in 30 mL Dichlormethan wurden unter Kühlung mit dem Eisbad 2.35 g (1 1 mmol) Di-te/f-butyl-dicarbonat in 20 mL Dichlormethan zugetropft. Anschließend wurde über Nacht gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst, mit Zitronensäure sauer gestellt und dann mit Wasser und Natriumhydrogen- carbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 96% der Theorie
C12H16BrNO2 (286.17) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 286 161 b) [4-(2-Cvan-4-trifluormethoxy-phenylamino)-benzyl1-carbaminsäure-te/f-butylester (4-Brom-benzyl)-carbaminsäure-te/f-butylester und 2-Amino-5-trifluormethoxy-benzonitril wurden analog Vorschrift (55a) umgesetzt. C20H20F3N3O3 (407.39)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 408 Rt = 4.63 min. Methode 13
161 c) 2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-5-trifluormethoxy-benzonitril-Trifluoracetat Zur Abspaltung der Schutzgruppe wurde [4-(2-Cyan-4-trifluormethoxy-phenylamino)- benzyl]-carbaminsäure-te/f-butylester mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan behandelt.
Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand chromatographiert
(RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2 %
Trifluoressigsäure). Ci5H12F3N3O * C2HF3O2 (421.29)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 308
Rt = 2.45 min. Methode 13
161 d) Pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(2-cvan-4-trifluormethoxy-phenylamino)-benzyl- carbamoyli-cvclopropyD-amid
166 mg (0.39 mmol) 2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-5-trifluormethoxy-benzonitril-
Trifluoracetat und 82 mg (0.39 mmol) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäure wurden analog Vorschrift (1d) gekuppelt.
Ausbeute: 33% der Theorie C24H19F3N6O3 (496.44)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 497
Rt = 2.24 min. Methode 13
Beispiel 162: Pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[4-(4-chlor-2-cyan-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Figure imgf000296_0001
Herstellung nach der gleichen Reaktionssequenz (Buchwald-Reaktion, Schutzgruppenabspaltung, Amidknüpfung) wie bei Beispiel 161 ausgehend von (4-Brombenzyl)- carbaminsäure-te/f-butylester. C23H19CIN6O2 (446.89)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 447 Rt = 2.10 min. Methode 13
Beispiel 163: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure (3-{1 -[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-yl]-ethylcarbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid
Figure imgf000296_0002
163a) 1-[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl1-ethanon Zu einer Lösung von 2.2 ml_ 3 molarem Methylmagnesiumbromid in Diethylether wurden bei -5°C 500 mg (1.68 mmol) 5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-carbonitril in 5 ml_ Diethylether getropft. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert und mit 1 molarer Salzsäure und te/f-Butylmethylether versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt Ausbeute: 50% der Theorie
Ci4H10CIF3N2O (314.69)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 315
163b) 1-[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl1-ethanon-oxim 266 mg (0.85 mmol) 1-[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl]-ethanon, 73 mg (1.04 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 238 μL (1.69 mmol) Triethylamin wurden in 15 mL Acetonitril über Nacht unter Rückfluss gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der nachstehenden Reaktion eingesetzt. Ausbeute: 79% der Theorie
Ci4H11CIF3N3O (329.71 ) Rt = 2.27 min. Methode 12
163c) [6-(1-Amino-ethyl)-pyridin-3-yl1-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin
220 mg (0.67 mmol) 1-[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl]-ethanon- oxim in 1 ml_ Methanol wurden portionsweise mit 50 mg Zinstaub und 1.1 ml_ 4 molarer Salzsäure in Methanol versetzt und dann 3 Stunden unter Rückfluss gerührt.
Anschließend gab man zu dem Gemisch Wasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 62% der Theorie
C14H13CIF3N3 (315.72) Rt = 1.76 min. Methode 12
163d) (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{1-[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-vH-ethylcarbamoylHetrahvdrofuran-3-yl)-amid
Die Verbindung wurde aus (S)-3-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3-carbon- säure und [6-(1-Amino-ethyl)-pyridin-3-yl]-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin analog Vorschrift (51 b) erhalten. C24H22CIF3N6O3 (534.93)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 535 Rt = 1.86 min. Methode 12
Beispiel 164: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{1 -[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid Trifluoracetat
Figure imgf000297_0001
Erhalten analog Vorschrift (1d) aus [6-(1-Amino-ethyl)-pyridin-3-yl]-(4-chlor-2-trifluor- methyl-phenyl)-amin und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure. C23H20CIF3N6O2 * C2HF3O2 (618.92) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 505 Rt = 1.84 min. Methode 12
Beispiel 165: [5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-ylmethyl]- carbaminsäure-te/f-butylester
Figure imgf000298_0001
165a) [5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-ylmethyl1-carbamin- säure-fe/f-butylester Herstellung analog Vorschrift (55a) aus (5-Brom-3-fluor-pyridin-2-ylmethyl)-carbamin- säure-te/f-butylester und 4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamin. Ci8H18CIF4N3O2 (419.80)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 420
165b) (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin
Hydrochlorid
50 mg (0.12 mmol) [5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-ylmethyl]- carbaminsäure-te/f-butylester in 3 mL Dioxan wurden mit 2 ml_ halbkonzentrierter Salzsäure versetzt und zwei Stunden bei 600C gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches wurden Wasserreste durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt. Rt = 1.73 min. Methode 12
165c) [5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-ylmethyl1- carbaminsäure-fe/f-butylester Aus (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin
Hydrochlorid und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure analog
Vorschrift (1 d) hergestellt.
C22HI7CIF4N6O2 (508.86)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 509 Rt = 2.12 min. Methode 12 Beispiel 166: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(2,4-dichlor-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000299_0001
166a) 5-(2,4-Dichlor-phenylamino)-pyridin-2-carbonitril
1.33 g (8.2 mmol) 2,4-Dichloranilin in 30 ml_ DMSO wurden mit 1.38 g (12.3 mmol) Kalium-te/f-butylat versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gab man 1.00 g (8.2 mmol) 2-Cyan-5-fluorpyridin in 20 ml_ DMSO zu und ließ weitere sechs Stunden rühren. Es wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule (Laufmittel: Petrolether/Essigsäureethylester = 4:1 ) chromatographiert. Ausbeute: 44% der Theorie
Figure imgf000299_0002
)
Rt = 2.46 min. Methode 12
166b) (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(2,4-dichlor-phenyl)-amin
3.56 mL einer 2 molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF wurden bei -100C zu 0.94 g (3.6 mmol) 5-(2,4-Dichlor-phenylamino)-pyridin-2-carbonitril in 60 mL THF gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser versetzt und filtriert. Der Feststoff wurde mit THF gewaschen und das Filtrat bis zur Trockne eingedampft.
Figure imgf000299_0003
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 268
166c) Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(2,4-dichlor-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl1- carbamovD-cyclopropyD-amid
Erhalten aus (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(2,4-dichlor-phenyl)-amin und 1-[(Pyrimidin- 5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure analog Vorschrift (1d). C21H18CI2N6O2 (457.31 ) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 457 Beispiel 167: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{[5-(2-brom-4-chlor-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000300_0001
167a) 5-(2-Brom-4-chlor-phenylamino)-pyridin-2-carbonitril Herstellung aus 2-Brom-4-chloranilin und 2-Cyan-5-fluorpyridin analog (166a). Ci2H7BrCIN3 (308.56)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 308
167b) (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(2-brom-4-chlor-phenyl)-amin-Trifluoracetat 5-(2-Brom-4-chlor-phenylamino)-pyridin-2-carbonitril wurde analog Vorschrift (166b) mit
Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Abweichend erfolgte die abschließende Reinigung mittels Chromatographie (RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure).
Ci2H11BrCIN3 (312.59) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 312
167c) Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(2-brom-4-chlor-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl1- carbamovD-cyclopropyD-amid
Analog Vorschrift (1 d) aus (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(2-brom-4-chlor-phenyl)-amin- Trifluoracetat und 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure. C21H18BrCIN6O2 (501.76)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 501
Beispiel 168: 6-Methylamino-pyrazin-2-carbonsäure-(1-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000300_0002
61 mg (0.40 mmol) 6-Methylamino-pyrazin-2-carbonsäure, 162 mg (0.40 mmol) 1-Amino- cyclopropancarbonsäure [5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid Hydrochlorid und 167 μL (1.20 mmol) Triethylamin wurden in 7 mL THF und 1 ml_ DMF vorgelegt, mit 154 mg (0.48 mmol) TBTU versetzt und dann 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde abdestilliert und der Rückstand chromatographisch gereinigt (RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Wasser und Acetonitril mit Ameisensäure). Anschließend wurden die produkthaltigen Fraktionen mit Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Man destillierte das Acetonitril ab und extrahierte mit Essigsäureethylester. Die organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, vom Lösungsmittel befreit und mit Diisopropylether verrieben.
Ausbeute: 34% der Theorie
Figure imgf000301_0001
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 504
Beispiel 169: 2-Amino-oxazol-5-carbonsäure (1-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000301_0002
169a) [5-(1-{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl1-carbamoyl)- cvclopropylcarbamoyl)-oxazol-2-vH-carbaminsäure-fe/f-butylester Erhalten aus 2-te/f-Butoxycarbonylamino-oxazol-5-carbonsäure und 1-Amino-cyclo- propancarbonsäure [5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid Hydrochlorid analog der Vorschrift für Beispiel 168. Abweichend wurde bei der Aufarbeitung auf eine chromatographische Reinigung verzichtet. C26H26F4N6O5 (578.52) Rt = 3.19 min. Methode 14
169b) 2-Amino-oxazol-5-carbonsäure (1-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)- PVridin-2-ylmethvπ-carbamoyl)-cvclopropvl)-amid Die Schutzgruppe der Verbindung [5-(1-{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropylcarbamoyl)-oxazol-2-yl]-carbaminsäure-te/f-butylester wurde nach dem für die Zwischenstufe (144b) beschriebenen Verfahren abgespalten.
Figure imgf000302_0001
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 479 Rt = 2.71 min. Methode 7
Beispiel 170: 1 -(2-Cyan-2-methyl-acetylamino)-cyclopropancarbonsäure [5-(4-fluor-2-tri- fluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid
Figure imgf000302_0002
Umsetzung von 40 mg (0.40 mmol) Cyanmethyl-essigsäure und 162 mg (0.40 mmol) 1-Amino-cyclopropancarbonsäure [5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-amid Hydrochlorid analog zur Vorschrift für Beispiel 168. Ausbeute: 28% der Theorie
Figure imgf000302_0003
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 450 Rt = 3.03 min. Methode 7
Beispiel 171 : N-(1-{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoylj-cyclopropyl^-hydroxy-isonikotinamid
Figure imgf000302_0004
Zu einer Lösung von 23 mg (0.165 mmol) 2-Hydroxyisonikotinsäure, 56 mg (0.174 mmol) TBTU und 114 μl_ (0.661 mol) DIPEA in 0.5 ml_ DMF wurden nach 5 Minuten Rühren bei Raumtemperatur 150 mg (0.165 mmol) 1-Amino-cyclopropancarbonsäure [5-(4-brom-2-tri- fluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid Tri-trifluoracetat gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch über Nacht stehengelassen und dann chromatographiert (RP mit Gradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2% Trifluoressigsäure).
Ausbeute: 69% der Theorie C23H19BrF3N5O3 (550.33)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 550 Rt = 1.73 min. Methode 12
Analog wurden die nachfolgenden Beispielen 172 bis 179 aus 1-Amino-cyclopropan- carbonsäure-[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid Tri-trifluor- acetat und den entsprechenden Säuren hergestellt.
Beispiel 172: Thiazol-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000303_0001
Ausbeute: 94% der Theorie
C2IH17BrF3N5O2S (540.36) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 540 Rt = 1.88 min. Methode 12
Beispiel 173: 6-Amino-N-(1-{[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-nikotinamid Trifluoracetat
Figure imgf000303_0002
Ausbeute: 89% der Theorie C23H2QBrF3NeO2 C2HF3O2 (663.37) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 549
Beispiel 174: Pyridazin-4-carbonsäure-(1-{[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000304_0001
Ausbeute: 71% der Theorie
C22H18BrF3N6O2 (535.32)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 535 Rt = 1.80 min. Methode 12
Beispiel 175: 2-Dimethylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-brom-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000304_0002
Ausbeute: 67% der Theorie
C24H23BrF3N7O2 (578.39)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 578 Rt = 1.99 min. Methode 12
Beispiel 176: 2,6-Dihydroxy-pyrimidin-4-carbonsäure-(1-{[5-(4-brom-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000305_0001
Ausbeute: 46% der Theorie
C22H18BrF3N6O4 (567.32)
Massenspektroskopie [M+H]+ = 567 Rt = 1.74 min. Methode 12
Beispiel 177: 1 -Methyl-2-oxo-1 ,2-dihydro-pyridin-4-carbonsäure-(1 -{[5-(4-brom-2-trifluor- methyl-phenylamino^pyridin^-ylmethyll-carbamoylϊ-cyclopropyl^amid
Figure imgf000305_0002
Ausbeute: 71% der Theorie
C24H21BrF3N5O3 (564.36)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 564 Rt = 1.78 min. Methode 12
Beispiel 178: 5-Amino-N-(1-{[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-nikotinamid
Figure imgf000305_0003
Ausbeute: 99% der Theorie
C23H20BrF3N6O2 * C2HF3O2 (663.37) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 549 Rt = 1.68 min. Methode 12 Beispiel 179: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)- 3-fluor-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000306_0001
179a) 5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-carbonitril
Erhalten aus 2-Cyan-3,5-difluorpyridin und 4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamin analog
Vorschrift (40a).
Figure imgf000306_0002
)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 360 Rt = 2.68 min. Methode 12
179b) (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(4-brom-2-trifluormethyl-phenyl)-amin
171 mg (0.48 mmol) 5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-carbonitril wurden in 3 ml_ Pyridin, 1.5 ml_ Eisessig und 1.5 ml_ Wasser gelöst und mit 459 mg (5.22 mmol) Natriumhypophosphit und Raney-Nickel versetzt. Anschließend wurde über drei Stunden bei 55°C und 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand chromatographisch (RP mit Gradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2 % Trifluoressigsäure) gereinigt.
Figure imgf000306_0003
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 364 Rt = 1.79 min. Methode 13
179c) Pyrimidin-5-carbonsäure (1-{[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-fluor- pyridin-2-ylmethvπ-carbamoyl)-cvclopropyl)-amid 54 mg (0.26 mmol) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure, 36 μl_ Triethylamin und 105 mg (0.31 mmol) TBTU in 4 ml_ DMF wurden 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit weiteren 144 μl_ Triethylamin und 95 mg (0.26 mmol) (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(4-brom-2-trifluormethyl-phenyl)-amin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann bis zur Trockne eingedampft. Den Rückstand reinigte man mittels Chromatographie (RP mit Gradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2 % Trifluoressigsäure). C22H17BrF4N6O2 (553.31 )
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 553 Rt = 2.20 min. Methode 13
Beispiel 180: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000307_0001
180a) 1-[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl1-ethanon
Eine Lösung von 3.27 g (9.56 mmol) 5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-carbonitril in 100 ml_ Diethylether wurde unter Kühlung mit dem Eisbad zu 5.42 ml_ 3 molarem Methylmagnesiumbromid in Diethylether getropft. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und noch eine Stunde rühren. Es wurde mit 2.5 ml_ 1 molarer Salzsäure versetzt und dann bis zur Tockne eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographisch (RP mit Gradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2%Trifluoressigsäure) gereinigt. Ci4H10BrF3N2O (359.14)
Rt = 2.57 min. Methode 12
180b) 1-[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl1-ethanon-oxim 702 mg (1.96 mmol) 1-[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl]-ethanon, 182 mg Hydroxylamin-Hydrochlorid und 549 μl (3.91 mmol) Triethylamin in 25 ml_ Acetonitril wurden 1.5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan und Triethylamin versetzt und über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wurde vom Lösungsmittel befreit und in der nachstehenden Reaktion direkt weiter eingesetzt. 870 mg Produkt.
180c) [6-(1-Amino-ethyl)-pyridin-3-yl1-(4-brom-2-trifluormethyl-phenyl)-amin Trifluoracetat Eine Lösung von 870 mg (ca. 85%ig, 2.0 mmol) 1-[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-yl]-ethanon-oxim in 20 ml_ Methanol wurde mit 6 ml_ 10 molarer
Salzsäure in Methanol und 567 mg Zink versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss gerührt.
Anschließend wurde filtriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (RP mit Gradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2% Trifluoressigsäure).
Ausbeute: 78% über zwei Stufen
Figure imgf000308_0001
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 360 Rt = 1.83 min. Methode 12
18Od) Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{1-[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-vH-ethylcarbamoyl)-cvclopropyl)-amid
Analog Vorschrift (179c) aus 190 mg (0.92 mmol) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]- cyclopropancarbonsäure und 330 mg (0.69 mmol) [6-(1-Amino-ethyl)-pyridin-3-yl]-(4- brom-2-trifluormethyl-phenyl)-amin Trifluoracetat.
Ausbeute: 55% der Theorie
C23H20BrF3N6O2 - C2HF3O2 (663.37)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 549 Rt = 1.92 min. Methode 12
Das (R)- und (S)-Enantiomer von Beispiel 180 wurde mittels chiraler HPLC (SFC) aus der racemischen Verbindung erhalten (Säule: Daicel ASH, 250 mm x 10 mm, Flussrate: 10 mL/min, Fließmittel: 70% überkritisches Kohlendioxid und 30% Isopropanol mit 0.2% Triethylamin).
Beispiel 181 : 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[4-(2-cyan-4-fluor-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Figure imgf000308_0002
181 a) {1-[4-(2-Cvan-4-fluor-phenylamino)-benzylcarbamoyl1-cvclopropyl)-carbaminsäure- fe/f-butylester
877 mg (4.36 mmol) 1-te/f-Butoxycarbonylamino-cyclopropancarbonsäure und 2.58 (60%ig, 4.36 mmol) 2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-5-fluor-benzonitril Trifluoracetat wurden analog Vorschrift (179c) gekuppelt. Ausbeute: 30% der Theorie
C23H25FN4O3 (424.47)
Massenspektroskopie (ESI): [M-H]+ = 423 Rt = 2.39 min. Methode 13
181 b) 1-Amino-cvclopropancarbonsäure 4-(2-cvan-4-fluor-phenylamino)-benzylamid Trifluoracetat
560 mg (1.32 mmol) 2-(4-Aminomethyl-phenylamino)-5-fluor-benzonitril Trifluoracetat in
15 ml_ Dichlormethan wurden mit 15 ml_ Trifluoressigsäure versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockne eingedampft und chromatographisch gereinigt (RP mit Gradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2% Trifluoressigsäure).
Ci8H17FN4O * C2HF3O2 (438.38)
Massenspektroskopie (ESI): [M-H]+ = 325 Rt = 1.56 min. Methode 13
181 c) 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(2-cvan-4-fluor-phenylamino)-benzyl- carbamoyli-cvclopropyD-amid
Analog Vorschrift (179c) aus 42 mg (0.29 mmol) 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure und 167 mg (75%ig, 0.29 mmol) 1-Amino-cyclopropancarbonsäure-4-(2-cyan-4-fluor-phenyl- amino)-benzylamid Trifluoracetat.
Ausbeute: 83% der Theorie
C24H21FN6O2 (444.46)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 445 Rt = 1.92 min. Methode 13
Die Beispiele 182 und 183 wurden analog aus 1-Amino-cyclopropancarbonsäure-4-(2- cyan-4-fluor-phenylamino)-benzylamid Trifluoracetat und den entsprechenden Carbonsäuren erhalten. Beispiel 182: 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(2-cyan-4-fluor-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Figure imgf000310_0001
Ausbeute: 28% der Theorie
C24H21FN6O3 (460.46)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 461 Rt = 2.03 min. Methode 13
Beispiel 183: 2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(2-cyan-4-fluor-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Figure imgf000310_0002
Ausbeute: 58% der Theorie
C24H22FN7O2 (459.48)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 460 Rt = 1.91 min. Methode 13
Beispiel 184: 2-Amino-thiazol-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000310_0003
184a) 2-Acetylamino-thiazol-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-
PVridin-2-ylmethyl1-carbamoyl)-cvclopropyl)-amid
Aus 1-Amino-cyclopropancarbonsäure-[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-amid Hydrochlorid und 2-Acetylamino-thiazol-5-carbonsäure analog Vorschrift (142c).
Ausbeute: 51% der Theorie
C23H20F4N6O3S (536.50)
Rt = 2.96 min. Methode 7
184b) 2-Amino-thiazol-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin^-ylmethyli-carbamovD-cvclopropyD-amid
1 10 mg (0.21 mmol) 2-Acetylamino-thiazol-5-carbonsäure (1-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethyll-carbamoylj-cyclopropyl^amid wurden über Nacht bei
800C in 5 ml_ 4 molarer Salzsäure gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Kaliumcarbonat-Lösung alkalisch gestellt und der ausfallende Feststoff abfiltriert, mit
Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 43% der Theorie
C2IH18F4N6O2S (494.47)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 495 Rt = 2.73 min. Methode 7
Die Beispiele 185 und 186 wurden analog aus 1-Amino-cyclopropancarbonsäure-[5-(4- fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid Hydrochlorid und den entsprechenden Acetylamino-carbonsäure hergestellt.
Beispiel 185: 5-Amino-2H-pyrazol-3-carbonsäure-(1-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000311_0001
C2-I H-IgF4NjO2 (477.42) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 478 Rt = 2.69 min. Methode 7
Beispiel 186: 2-Amino-4-methyl-thiazol-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000312_0001
C22H20F4N6O2S (508.49)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 509 Rt = 2.67 min. Methode 7
Beispiel 187: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{[3-chlor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid Dihydrochlorid
Figure imgf000312_0002
187a) 3-Chlor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-carbonitril Eine Lösung aus 5.00 g (28.9 mmol) 3,5-Dichlor-pyridin-2-carbonitril und 5.18 g (28.9 mmol) 4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamin in 75 ml_ DMSO wurde unter Kühlung mit 5.05 g (45.0 mmol) Kalium-te/f-butylat versetzt und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingerührt und dann mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand reingte man chromatographisch über eine Kieselgelsäule (Petrolether mit 5 bis 15% Essigsäureethylester). Ausbeute: 45% der Theorie
187b) (6-Aminomethyl-5-chlor-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin Eine Lösung aus 100 mg (0.32 mmol) 3-Chlor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-carbonitril in 3 ml_ THF wurde bei Raumtemperatur mit 31 μl_ Boran-dimethyl- sulfid-Komplex versetzt und dann über Nacht gerührt. Anschließend wurde vorsichtig Methanol zugegeben und das Gemisch bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in der nachstehenden Reaktion eingesetzt.
187c) Pyrimidin-5-carbonsäure (1-{[3-chlor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-
PVridin-2-ylmethvπ-carbamoyl)-cvclopropyl)-amid Dihvdrochlorid Aus (6-Aminomethyl-5-chlor-pyridin-3-yl)-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl)-amin und 1 -[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure analog zur Vorschrift für Beispiel 151 hergestellt. C22Hi7CIF4N6O2 * 2 HCl (581.78)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 509 Rt = 3.68 min. Methode 10
Beispiel 188: Pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{1-[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-yl]-ethylcarbamoyl}-(S)-tetrahydrofuran-3-yl)-amid
Figure imgf000313_0001
Eine Lösung von 59 mg (0.25 mmol) (S)-3-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran- 3-carbonsäure und 48 mg (0.30 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol in 5 mL DMF wurde eine Stunde bei 500C gerührt und dann mit 89 mg (0.25 mmol) [6-(1-Amino-ethyl)-pyridin-3-yl]- (4-brom-2-trifluormethyl-phenyl)-amin und 45 μL (0.26 mmol) DIPEA versetzt. Anschließend ließ man weiter eine Stunde bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch gereinigt (RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2 % Trifluoressigsäure). Ausbeute: 41% der Theorie
C24H22BrF3N6O3 (579.37)
Massenspektroskopie [M+H]+ = 579 Rt = 1.93 min. Methode 12 Beispiel 188a: Pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{1-[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-yl]-ethylcarbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid
Figure imgf000314_0001
Diastereomerentrennung mittels chiraler HPLC (Säule: Daicel ASH; 250 x 4.6 mm; 5 μm; 25°C; Eluent CO2 / (Isopropanol + 0.2% Diethylamin) 80:20; Fluß: 10 mL/min) Rt = 5.32 - 7.15 Minuten
Beispiel 188b: Pyrimidin-5-carbonsäure (3-{1 -[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-yl]-ethylcarbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid
Figure imgf000314_0002
Diastereomerentrennung mittels chiraler HPLC (Säule: Daicel ASH; 250 x 4.6 mm; 5 μm; 25°C; Eluent CO2 / (Isopropanol + 0.2% Diethylamin) 80:20; Fluß: 10 mL/min) Rt = 8.23 - 10.51 Minuten
Beispiel 189: Pyrimidin-5-carbonsäure (1-{[5-(2-chlor-4-methyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000314_0003
Analog Beispiel 1d) wurde das Produkt durch Amidkupplung aus 1-[(Pyrimidin-5-carbo- nyl)-amino]-cyclopropan carbonsäure und (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(2-chlor-4-methyl- phenyl)-amin unter Verwendung von TBTU als Kupplungsreagenz und Diisoproylethyl- amin als Base hergestellt. C22H21CIN6O2 (436.90) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 437 [M-H]- = 435 Rt = 1.59 min (Methode 2)
Beispiel 190: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{[5-(2-chlor-4-fluor-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000315_0001
Analog Beispiel 1d) wurde das Produkt durch Amidkupplung aus 1-[(Pyrimidin-5-carbo- nyl)-amino]-cyclopropan-carbonsäure und (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(2-chlor-4-fluor- phenyl)-amin hergestellt, wobei TBTU als Kupplungsreagenz und Diisoproylethylamin als Base eingesetzt wurden.
C2IH16CIFN6O2 (440.86)
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 441
Rt = 1.50 min (Methode 2)
Beispiel 191 : Pyrimidin-5-carbonsäure (1-{[5-(2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclohexyl)-amid
Figure imgf000315_0002
191 a) i-Amino-cyclohexancarbonsäure [5-(2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyli-amid 61 mg (0.25 mmol) 1-te/f-Butoxycarbonylamino-cyclohexancarbonsäure, 80 mg (0.25 mmol) TBTU und 53 μl_ (0.38 mmol) Triethylamin in 2 ml_ DMF wurden 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 67 mg (0.25 mmol) (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)- (2-trifluormethyl-phenyl)-amin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend weiter über Nacht gerührt und dann chromatographisch gereinigt (RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). 93 mg des isolierten Boc- geschützten Amins wurden 2 Stunden bei Raumtemperatur in 5 ml_ eines 1 :1 Gemisches aus Dichlormethan und Trifluoressigsäure gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft und dann mittels Chromatographie gereinigt (RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Ausbeute: 68% der Theorie (als Trifluoracetat) Massenspektroskopie [M+H]+ = 393 Rt = 1.70 min Methode 6
191 b) Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl1- carbamovD-cyclohexyD-amid Herstellung aus i-Amino-cyclohexancarbonsäure [5-(2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-amid und Pyrimidin-5-carbonsäure analog Vorschrift 191a).
Ausbeute: 37% der Theorie
C25H25F3N6O2 (498.51 )
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 499 [M-H]" = 497
Rt = 1.84 min (Methode 5)
Beispiel 192: Pyrimidin-5-carbonsäure (3-hydroxy-1 -{[5-(2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopentyl)-amid
Figure imgf000316_0001
192a) i-Amino-S-hydroxy-cyclopentancarbonsäure [5-(2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyli-amid
1 -te/f-Butoxycarbonylamino-3-hydroxy-cyclopentancarbonsäure und (6-Aminomethyl- pyridin-3-yl)-(2-trifluormethyl-phenyl)-amin wurden analog Vorschrift 191a) umgesetzt. Ausbeute: 49% der Theorie (als Trifluoracetat)
Massenspektroskopie [M+H]+ = 395 Rt = 1.62 min Methode 6
192b) Pyrimidin-5-carbonsäure (3-hydroxy-1-{[5-(2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl1-carbamoyl)-cvclopentyl)-amid Die Zielverbindung wurde aus i-Amino-S-hydroxy-cyclopentancarbonsäure [5-(2-trifluor- methyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid und Pyrimidin-5-carbonsäure analog zur Vorschrift 191a) hergestellt. Ausbeute: 55% der Theorie C24H23F3N6O3 (500.48)
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 501
Rt = 1.66 min (Methode 5)
Beispiel 193: Pyrimidin-5-carbonsäure (3-oxo-1 -{[5-(2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin^-ylmethylj-carbamoylj-cyclopenty^-amid
Figure imgf000317_0001
10 mg Pyrimidin-5-carbonsäure (3-hydroxy-1-{[5-(2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-
2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopentyl)-amid in 1 ml_ Acetonitril wurden mit 8 mg Dess-
Martin-Periodinan Reagenz versetzt und 1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch chromatographisch gereinigt (RP mit
Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure).
Ausbeute: 90% der Theorie
C24H21F3N6O3 (498.46)
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 499 [M-H]" = 497
Rt = 1.73 min (Methode 5)
Beispiel 194: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -oxo-3-{[5-(2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydro-1 lambda*4*-thiophen-3-yl)-amid
Figure imgf000317_0002
194a) 3-Amino-1-oxo-tetrahydrothiophen-3-carbonsäure [5-(2-trifluormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-ylmethyl1-amid
Das Produkt wurde aus S-te/f-Butoxycarbonylamino-i-oxo-tetrahydro-thiophen-S-carbon- säure und (6-Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(2-trifluormethyl-phenyl)-amin in Analogie zur Vorschrift 191a) erhalten.
Ausbeute: 96% der Theorie (als Trifluoracetat)
Massenspektroskopie [M+H]+ = 413 Rt = 1.62 min Methode 6
194b) Pyrimidin-5-carbonsäure (1-oxo-3-{[5-(2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl1-carbamoylHetrahvdro-thiophen-3-yl)-amid
Hergestellt aus 3-Amino-1 -oxo-tetrahydro-thiophen-3-carbonsäure-[5-(2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid und Pyrimidin-5-carbonsäure analog zur Vorschrift
191 a). Ausbeute: 58% der Theorie
C23H2IF3N6O3S (518.52)
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 519
[M+H]+ = 517
Rt = 1.66 min (Methode 5)
Beispiel 195: 4-{6-[({1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonyl}-amino)- methyl]-pyridin-3-ylamino}-3-trifluormethyl-benzoesäure
Figure imgf000318_0001
469 (0.91 mmol) 4-{6-[({1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonyl}-amino)- methyl]-pyridin-3-ylamino}-3-trifluormethyl-benzoesäure-methylester wurden über Nacht in 5 ml_ 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung und 20 ml_ Ethanol bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit 1 N wässriger Salzsäure neutralisiert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol und DMF gelöst, filtriert und dann chromatographiert (RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2 % Trifluoressigsäure). Ausbeute: 69% der Theorie
Figure imgf000319_0001
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 501
[M-H]" = 499
Beispiel 196: 4-{6-[({1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropanecarbonyl}-amino)- methyl]-pyridin-3-ylamino}-3-trifluormethyl-benzoesäure-methylester
Figure imgf000319_0002
196a) 4-(6-Cvano-pyridin-3-ylamino)-3-trifluormethyl-benzoesäure-methylester 1 190 mg (3.48 mmol) 5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-carbonitril, 221 μl_ (1.6 mmol) Triethylamin und 97 mg (0.13 mmol) Pd(ddpf)CI2 in 10 ml_ Methanol und 2 ml_ DMF wurden in einem Autoklaven bei einem Kohlenmonoxiddruck von 5 bar über 60 Stunden auf 500C erhitzt. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel wurde der Rückstand in Acetonitril und Methanol gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde anschließend eingeengt und chromatographisch gereinigt (I .Säule: RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure; 2. Säule: Kieselgel, Fließmittel: Dichlormethan). Ausbeute: 78% der Theorie
Massenspektroskopie [M+H]+ = 322
196b) 4-(6-Aminomethyl-pyridin-3-ylamino)-3-trifluormethyl-benzoesäure-methylester 860 mg (2.7 mmol) 4-(6-Cyano-pyridin-3-ylamino)-3-trifluormethyl-benzoesäure-methyl- ester in 30 ml_ methanolischem Ammoniak wurden bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 50 psi in Gegenwart von 100 mg Raney-Nickel hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat von Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 76% der Theorie
Massenspektroskopie [M+H]+ = 326
196c) 4-{6-[({1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino1-cvclopropancarbonyl)-amino)-methyl1- pyridin-3-ylamino)-3-trifluormethyl-benzoesäure-methylester 191 mg (0.92 mmmol) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure, 305 mg (0.95 mmol) TBTU und 203 μl_ (1.85 mmol) N-Methylmorpholin in 3 ml_ DMF wurden 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 300 mg (0.92 mmol) 4-(6- Aminomethyl-pyridin-3-ylamino)-3-trifluormethyl-benzoesäure-methylester versetzt und über das Wochenende stehen gelassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mittels Chromatographie gereinigt (RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2 % Trifluoressigsäure). Ausbeute: 62% der Theorie
Figure imgf000320_0001
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 515
R1 = 1.73 min (Methode 12)
Beispiel 197: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{[5-(4-cyano-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000320_0002
55 mg (0.18 mmol) Pyrimidin-5-carbonsäure {1-[(5-amino-pyridin-2-ylmethyl)-carbamoyl]- cyclopropyl}-amid, 33 mg (0.18 mmol) 4-Fluor-3-(trifluormethyl)benzonitril und 42 mg (0.35 mg) Kalium-te/f-butylat in 5 ml_ DMSO wurden 1 h bei 500C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat chromatographisch gereinigt (RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2 % Trifluoressigsäure). Ausbeute: 23% der Theorie
C23H18F3N7O2 (481.44) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 482
[M-H]" = 480 Rt = 1.69 min (Methode 12)
Beispiel 198: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{[5-(4-carbamoyl-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000321_0001
Eine Lösung von 50 mg (0.10 mmol) 4-{6-[({1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonyl}-amino)-methyl]-pyridin-3-ylamino}-3-trifluormethyl-benzoesäure, 33 mg (0.10 mmol) TBTU und 12 μl_ (0.1 1 mmol) N-Methylmorpholin in 0.5 ml_ DMF wurde 3 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 17 μl_ (0.1 1 mmol) 2,4-Dimethoxybenzylamin versetzt, weitere 10 Minuten gerührt und über Nacht stehen gelassen. Zur Abspaltung der Benzylgruppe wurde das Gemisch mit 10 ml_ Dichlormethan und 10 ml_ Trifluoressigsäure versetzt, über Nacht stehen gelassen und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde filtriert und anschließend chromatographisch gereinigt (RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2% Trifluoressigsäure). Ausbeute: 6% der Theorie
C23H20F3N7O3 (499.45) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 500
[M-H]" = 498
Beispiel 199: Pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[4-(4-methoxy-phenylamino)-benzylcarbamoyl]- cyclopropyl}-amid
Figure imgf000321_0002
Erhalten aus 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure und (4-Amino- methyl-phenyl)-(4-methoxy-phenyl)-amin analog zu Vorschrift 191a).
Ausbeute: 37% der Theorie
C23H23N5O3 (417.47)
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 418
[M-H]" = 416 Rt = 1.83 min (Methode 12) Beispiel 200: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{[5-(2-chlor-6-fluor-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000322_0001
Kupplung von 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure und (6-Amino- methyl-pyridin-3-yl)-(2-chlor-6-fluor-phenyl)-amin trifluoracetat mit TBTU analog zur
Vorschrift 191a).
C2IH18CIFN6O2 (440.86)
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 441
[M-]"= 439 Rt = 1.38 min (Methode 2)
Beispiel 201 : Pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[4-(4-methoxy-2-methyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Figure imgf000322_0002
Hergestellt aus 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure und (4-Amino- methyl-phenyl)-(4-methoxy-2-methyl-phenyl)-amin nach Vorschrift 191a). C24H25N5O3 (431.49) Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 432
[M+H]+ = 430 Rt = 1.97 min (Methode 12)
Beispiel 202: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{4-[(4-methoxy-2-methyl-phenyl)-methyl- amino]-benzylcarbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000323_0001
73 mg (0.35 mmol) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure und 57 mg (0.35 mmol) CDI wurden 30 Minuten bei 500C in 5 ml_ DMF gerührt. 90 mg (0.35 mmol) (4-Aminomethyl-phenyl)-(4-methoxy-2-methyl-phenyl)-methyl-amin und 101 μl_ Diiso- propylethylamin wurden bei Raumtemperatur zugegeben und man ließ weiter über Nacht rühren. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand in Methanol gelöst und chromatographisch gereinigt (RP mit Fließmittelgradient, Fließmittel: Acetonitril und Wasser mit 0.2 % Trifluoressigsäure). Ausbeute: 19% der Theorie C25H27N5O3 (445.52)
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 446
R1 = 2.16 min (Methode 12)
Beispiel 203: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)- S-fluor-pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000323_0002
Hergestellt aus den Intermediaten A1 und B1 nach AAV1 C23H19CIF4N6O2 (522.89)
Rt = 2.30 Minuten Methode 2 Das Racemat wurde mittels chiraler HPLC (Säule: Daicel AD-H 250 x 20 mm; 5 μm; 25°C; Eluent CO2 / Isopropanol (+0.2% Diethylamin) 80:20; Fluß: 10 mL/min) in die Enantiomere getrennt.
Beispiel 203a: (R)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^S-fluor-pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000324_0001
analytische chirale HPLC (Säule: Daicel AD-H; 250 x 4.6 mm; 5 μm; 25°C; Eluent CO2 / Isopropanol 80:20; Fluß: 4 mL/min) Rt = 1.62 Minuten
Beispiel 203b: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-3-fluor-pyridin-2-yl]-ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000324_0002
analytische chirale HPLC (Säule: Daicel AD-H; 250 x 4.6 mm; 5 μm; 25°C; Eluent CO2 / Isopropanol 80:20; Fluß: 4 mL/min) Rt = 2.29 Minuten
Beispiel 204: Pyrimidin-5-carbonsäure(1 -{[5-(4-isopropyl-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000324_0003
Hergestellt aus den Intermediaten A2 und B1 nach AAV1 C25H25F3N6O2 (498.51 )
Rt = 1 .95 Minuten (Methode 2) Beispiel 205: N-(1-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-hydroxy-nicotinamid
Figure imgf000325_0001
Hergestellt aus Intermediat C1 und 5-Hydroxynicotinsäure nach AAV1
C23H19CIF3N5O3 (505.88)
R1 = 1.74 Minuten (Methode 13)
Beispiel 206: 6-Amino-N-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid
Figure imgf000325_0002
Hergestellt aus Intermediat C1 und 6-Aminonicotinsäure nach AAV1
C23H20CIF3N6O2 (504.90)
Rt = 1.60 Minuten (Methode 13)
Beispiel 207: N-(1-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-2-hydroxy-isonicotinamid
Figure imgf000325_0003
Hergestellt aus Intermediat C1 und 2-Hydroxy-isonicotinsäure nach AAV1
C23H19CIF3N5O3 (505.88)
Rt = 1.69 Minuten (Methode 13) Beispiel 208: 2,6-Dihydroxy-pyrimidin-4-carbonsäure-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000326_0001
Hergestellt aus Intermediat C1 und 2,6-Dihydroxy-pyrimidin-4-carbonsäure nach AAV1
C22H18CIF3N6O4 (522.87)
R1 = 1.70 Minuten (Methode 13)
Beispiel 209: Pyridazin-4-carbonsäure (1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000326_0002
Hergestellt aus Intermediat C1 und Pyridazin-4-carbonsäure nach AAV1
C22H18CIF3N6O2 (522.87)
R1 = 1.76 Minuten (Methode 13)
Beispiel 210: 2-Dimethylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethyO-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000326_0003
Hergestellt aus Intermediat C1 und 2-Dimethylamino-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1
C24H23CIF3N7O2 (533.94)
R1 = 1 .94 Minuten (Methode 13)
Beispiel 21 1 : 6-Hydroxy-pyridin-2-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000327_0001
Hergestellt aus Intermediat C1 und 6-Hydroxy-pyridin-2-carbonsäure nach AAV1 C23H19CIF3N5O3 (505.88)
Rt = 1 .75 Minuten Methode 13
Beispiel 212: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(2-cyano-4-fluor-phenylamino)-3-fluor- pyridin^-yO-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000327_0002
Hergestellt aus den Intermediaten A4 und B1 nach AAV1 C23H19F2N7O2 (463.45)
Rt = 1 .81 Minuten Methode 2
Das Racemat wurde mittels chiraler HPLC (Säule: Daicel AD-H 250 x 20mm; 5 μm; 25°C; Eluent CO2 / Isopropanol (+0.2% Diethylamin) 80:20; Fluß: 10 mL/min) in die Enantiomere getrennt:
Beispiel 212a: (R)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(2-cyano-4-fluor-phenylamino)- S-fluor-pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000328_0001
R, = 2.75 Minuten
Beispiel 212b: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(2-cyano-4-fluor-phenylamino)-3-fluor- pyridin-2-yl]-ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-amide
Figure imgf000328_0002
R1 = 5.12 Minuten
Beispiel 213: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)- S-fluor-pyridin^-yO-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000328_0003
Hergestellt aus den Intermediaten A5 und B1 nach AAV1 C23H19BrF4N6O2 (567.34)
R1 = 2.34 Minuten (Methode 2)
Das Racemat wurde mittels chiraler HPLC in die Enantiomere getrennt:
Beispiel 213a: (R)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenyl- amino^S-fluor-pyridin^-ylJ-ethylcarbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000329_0001
analytische chirale HPLC (Säule: Daicel AD-H; 250 x 4.6 mm; 5 μm; 25°C; Eluent CO2 / Isopropanol 80:20; Fluß: 4ml_/min) R1 = 1.78 Minuten
Beispiel 213b: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-3-fluor-pyridin-2-yl]-ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000329_0002
analytische chirale HPLC (Säule: Daicel AD-H; 250 x 4.6 mm; 5 μm; 25°C; Eluent CO2 / Isopropanol 80:20; Fluß: 4mL/min) Rt = 2.55 Minuten
Beispiel 214: (S)-5-Amino-N-(3-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid
Figure imgf000329_0003
Hergestellt aus den Intermediaten A6 und B2 nach AAV1 C25H23F4N5O3 (517.48)
Rt = 3.33 Minuten (Methode 7) Beispiel 215: 6-Oxo-5,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-(1-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethyO-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000330_0001
Hergestellt aus Intermediat C2 und 6-Oxo-5,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure nach
AAV1
Figure imgf000330_0002
Rt = 2.80 Minuten (Methode 7)
Beispiel 216: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-chlor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid
Figure imgf000330_0003
Hergestellt aus den Intermediaten A8 und B3 nach AAV1 C23H19CIF4N6O3 (538.89)
Rt = 3.86 Minuten (Methode 7)
Beispiel 217: 5-Amino-N-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid
Figure imgf000330_0004
Hergestellt aus Intermediat C1 und 5-Aminonicotinsäure nach AAV1. C23H20CIF3N6O2 (504.90) R1 = 2.01 Minuten (Methode 2)
Beispiel 218: 5-Amino-N-(1-{[3-chlor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid
Figure imgf000331_0001
Hergestellt aus den Intermediaten A8 und B4 nach AAV1 C23H19CIF4N6O2 (522.89)
R1 = 3.21 Minuten (Methode 7)
Beispiel 219: (S)-5-Amino-N-(3-{[3-chlor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid
Figure imgf000331_0002
Hergestellt aus den Intermediaten A8 und B2 nach AAV1 C24H21CIF4N6O3 (552.91 )
R1 = 3.22 Minuten (Methode 7)
Beispiel 220: (S)-3H-lmidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäure-(3-{[3-chlor-5-(4-fluor-2-trifluor- methyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)- amid
Figure imgf000331_0003
Hergestellt aus den Intermediaten A8 und B5 nach AAV1 C25H20CIF4N7O3 (577.92)
Rt = 3.62 Minuten (Methode 7)
Beispiel 221 : 1 -Methyl-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazine-4-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-tri- fluormethyl-phenylamino^pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopropyO-amid
Figure imgf000332_0001
Hergestellt aus Intermediat C2 und 1-Methyl-6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridazine-4-carbonsäure nach AAV1 C23H20F4N6O3 (504.44)
Rt = 2.95 Minuten (Methode 7)
Beispiel 222: (S)-5-Amino-N-(3-{[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid
Figure imgf000332_0002
Hergestellt aus den Intermediaten A9 und B2 nach AAV1 C24H22BrF3N6O3 (579.37)
Rt = 1.88 Minuten (Methode 2)
Beispiel 223: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-brom-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid
Figure imgf000333_0001
Hergestellt aus den Intermediaten A9 und B3 nach AAV1 C23H20BrF3N6O3 (565.35)
R1 = 1.74 Minuten (Methode 2)
Beispiel 224: (S)-2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-chlor-5-(4-fluor-2-trifluor- methyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)- amid
Figure imgf000333_0002
Hergestellt aus Intermediat C3 und 2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C24H22CIF4N7O3 (567.93)
Rt = 3.89 Minuten (Methode 7)
Beispiel 225: (S)-3-(3,3,3-Trifluor-propionylamino)-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-
[3-chlor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid
Figure imgf000333_0003
Hergestellt aus Intermediat C3 und 3,3,3-Trifluor-propionsäure nach AAV1 C2IH18CIF7N4O3 (542.84)
R1 = 4.18 Minuten (Methode 7) Beispiel 226: (S)-5-Amino-N-(3-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid
Figure imgf000334_0001
Hergestellt aus den Intermediaten A3 und B2 nach AAV1 C24H22CIF3N6O3 (534.92)
R1 = 1 .57 Minuten (Methode 2)
Beispiel 227: 6-Methylamino-pyridazine-4-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopropyO-amid
Figure imgf000334_0002
Hergestellt aus Intermediat C2 und 6-Methylamino-pyridazine-4-carbonsäure nach AAV1 C23H21F4N7O2 (503.46)
Rt = 1 .55 Minuten (Methode 5)
Beispiel 228: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid
Figure imgf000334_0003
Hergestellt aus den Intermediaten A3 und B3 nach AAV1 C23H20CIF3N6O3 (520.90)
R1 = 1 .74 Minuten (Methode 2) Beispiel 229: (S)-5-Amino-N-(3-{[3-chlor-5-(2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid
Figure imgf000335_0001
Hergestellt aus den Intermediaten A10 und B2 nach AAV1 C24H22CIF3N6O3 (534.92)
Rt = 3.19 Minuten (Methode 7)
Beispiel 230: (S)-2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-chlor-5-(4-fluor-2-trifluor- methyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)- amid
Figure imgf000335_0002
Hergestellt aus Intermediat C3 und 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C24H21CIF4N6O4 (568.91 )
Rt = 4.01 Minuten (Methode 7)
Beispiel 231 : (S)-5-Amino-N-{3-[2-fluor-4-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-nicotinamid
Figure imgf000335_0003
Hergestellt aus den Intermediaten A11 und B2 nach AAV1 C25H22F5N5O3 (535.47)
R1 = 1 .23 Minuten (Methode 2)
Beispiel 232: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000336_0001
Hergestellt aus Intermediat C2 und 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C23H20F4N6O2 (488.44)
Rt = 1 .94 Minuten (Methode 2)
Beispiel 233: 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethyO-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000336_0002
Hergestellt aus Intermediat C2 und 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C23H20F4N6O3 (504.44)
Rt = 2.00 Minuten (Methode 2)
Beispiel 234: N-(1 -{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-hydroxy-nicotinamid
Figure imgf000336_0003
Hergestellt aus Intermediat C4 und 6-Hydroxy-nicotinsäure nach AAV1 C23H19BrF3N5O3 (550.33)
R1 = 1 .79 Minuten (Methode 2)
Beispiel 235: N-(1 -{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-methoxy-nicotinamid
Figure imgf000337_0001
Hergestellt aus Intermediat C4 und 6-Methoxy-nicotinsäure nach AAV1 C24H2IBrF3N5O3 (564.36)
R1 = 1 .84 Minuten (Methode 2)
Beispiel 236: (S)-5-Amino-N-{3-[2-fluor-4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-nicotinamid
Figure imgf000337_0002
Hergestellt aus den Intermediaten A12 und B2 nach AAV1 C25H23F4N5O3 (517.48)
Rt = 3.07 Minuten (Methode 3)
Beispiel 237: (S)-5-Amino-N-(3-{[3-chlor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid
Figure imgf000338_0001
Hergestellt aus Intermediat C5 und 5-Aminonicotinsäure nach AAV1 C24H2ICIF4N6O3 (552.91 )
Rt = 3.28 Minuten (Methode 3)
Beispiel 238: (S)-2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-fluor-5-(4-fluor-2-trifluor- methyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)- amid
Figure imgf000338_0002
Hergestellt aus Intermediat C6 und 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C24H21F5N6O4 (552.46)
Rt = 3.62 Minuten (Methode 3)
Beispiel 239: N-(1 -{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-hydroxy-nicotinamid
Figure imgf000338_0003
Hergestellt aus Intermediat C1 und 6-Hydroxy-nicotinsäure nach AAV1 C23H19CIF3N5O3 (505.88)
R1 = 1 .71 Minuten (Methode 2) Beispiel 240: N-(1-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-methoxy-nicotinamid
Figure imgf000339_0001
Hergestellt aus Intermediat C1 und 6-Methoxy-nicotinsäure nach AAV1 C24H21CIF3N5O3 (519.91 )
R1 = 1.75 Minuten (Methode 2)
Beispiel 241 : (S)-2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-chlor-5-(2-fluor-6-tri- fluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran- 3-yl)-amid
Figure imgf000339_0002
Hergestellt aus Intermediat C5 und 2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C24H22CIF4N7O3 (567.93)
Rt = 4.64 Minuten (Methode 3)
Beispiel 242: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)- 3-fluor-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid
Figure imgf000339_0003
Hergestellt aus den Intermediaten A15 und B3 nach AAV1 C23H19CIF4N6O3 (538.89) R1 = 2.15 Minuten (Methode 2)
Beispiel 243: N-(1-{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-hydroxy-nicotinamid
Figure imgf000340_0001
Hergestellt aus Intermediat C2 und 5-Hydroxynicotinsäure nach AAV1
Figure imgf000340_0002
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 490
[M-H]- = 488
Beispiel 244: 6-Amino-N-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid
Figure imgf000340_0003
Hergestellt aus Intermediat C2 und 6-Aminonicotinsäure nach AAV1 C23H20F4N6O2 (488.44)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 489
[M-H]- = 487
Beispiel 245: 2-lsopropyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000341_0001
Hergestellt aus Intermediat C2 und 2-lsopropyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C25H24F4N6O2 (516.50)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 517
Beispiel 246: 2-Trifluormethyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethyO-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000341_0002
Hergestellt aus Intermediat C2 und 2-Trifluormethyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C23H17F7N6O2 (542.41 )
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 543
Beispiel 247: 2-Ethylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopropyO-amid
Figure imgf000341_0003
Hergestellt aus Intermediat C2 und 2-Ethylamino-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C24H23F4N7O2 (517.48)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 518 Rt = 1 .58 Minuten (Methode 5) Beispiel 248: 2-Piperidin-1 -yl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000342_0001
Hergestellt aus Intermediat C2 und 2-Piperidin-1 -yl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C27H27F4N7O2 (557.55)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 558
Beispiel 249: 5-Acetylamino-N-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid
Figure imgf000342_0002
Hergestellt aus Intermediat C2 und 5-Acetylaminonicotinsäure nach AAV1 C25H22F4N6O3 (530.48)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 531
Beispiel 250: 2-Pyrrolidin-1 -yl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethyO-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000342_0003
Hergestellt aus Intermediat C2 und 2-Pyrrolidin-1 -yl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C26H25F4N7O2 (543.52)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 544
Beispiel 251 : 6-Acetylamino-N-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid
Figure imgf000343_0001
Hergestellt aus Intermediat C2 und 6-Acetylamino-nicotinsäure nach AAV1 C25H22F4N6O3 (530.48) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 531
Beispiel 252: 6-Dimethylamino-pyridazin-4-carbonsäure-(1-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000343_0002
Hergestellt aus Intermediat C2 und 6-Dimethylamino-pyridazin-4-carbonsäure nach AAV1 C24H23F4N7O2 (517.48)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 518
Beispiel 253: 6-Chlor-N-(1-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid
Figure imgf000344_0001
Hergestellt aus Intermediat C2 und 6-Chlor-nicotinsäure nach AAV1 C23Hi8CIF4N5O2 (507.87)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 508
Beispiel 254: N-(1 -{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-trifluormethyl-nicotinamid
Figure imgf000344_0002
Hergestellt aus Intermediat C2 und 6-trifluormethyl-nicotinsäure nach AAV1 C24H18F7N5O2 (541 .43)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 542
Beispiel 255: 1 H-Pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopropyO-amid
Figure imgf000344_0003
Hergestellt aus Intermediat C2 und 1 H-Pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäure nach AAV1 C25H20F4N6O2 (512.47)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 513 Beispiel 256: 6-Cyano-N-(1-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid
Figure imgf000345_0001
Hergestellt aus Intermediat C2 und 6-Cyano-nicotinsäure nach AAV1
Figure imgf000345_0002
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 499
Beispiel 257: 2-Acetylamino-thiazol-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopropyO-amid
Figure imgf000345_0003
Hergestellt aus Intermediat C2 und 2-Acetylamino-thiazol-5-carbonsäure nach AAV1 C23H20F4N6O3S (536.51 )
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 537
Beispiel 258: (S)-2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-chlor-5-(2-fluor-6-trifluor- methyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)- amid
Figure imgf000345_0004
Hergestellt aus Intermediat C3 und 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C24H21CIF4N6O4 (568.91 ) Rt = 3.99 Minuten (Methode 3)
Beispiel 259: (S)-N-(3-{[3-Chlor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-5-methylamino-nicotinamid
Figure imgf000346_0001
Hergestellt aus Intermediat C3 und 5-Methylamino-nicotinsäure nach AAV1 C25H23CIF4N6O3 (566.94)
Rt = 3.59 Minuten (Methode 3)
Beispiel 260: (S)-N-(3-{[3-Fluor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-5-methylamino-nicotinamid
Figure imgf000346_0002
Hergestellt aus Intermediat C6 und 5-Methylamino-nicotinsäure nach AAV1 C25H23F5N6O3 (550.49)
Rt = 3.81 Minuten (Methode 3)
Beispiel 261 : (S)-3-(3,3,3-Trifluor-propionylamino)-tetrahydrofuran-3-carbonsäure-
[3-chlor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid
Figure imgf000346_0003
Hergestellt aus Intermediat C5 und 3,3,3-Trifluorpropionsäure nach AAV1 C2IH18CIF7N4O3 (542.84) R1 = 4.1 1 Minuten (Methode 3)
Beispiel 262: 6-Amino-pyridazin-4-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000347_0001
Hergestellt aus Intermediat C2 und 6-Amino-pyridazin-4-carbonsäure nach AAV1 C22H19F4N7O2 (489.43)
Rt = 1 .81 Minuten (Methode 6)
Beispiel 263: N-(1 -{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-dimethylamino-nicotinamid
Figure imgf000347_0002
Hergestellt aus Intermediat C1 und 6-Dimethylamino-nicotinsäure nach AAV1 C25H24CIF3N6O2 (532.95)
Rt = 1 .90 Minuten (Methode 2)
Beispiel 264: 1 -Methyl-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000347_0003
Hergestellt aus Intermediat C1 und i-Methyl-I H-benzimidazol-5-carbonsäure nach AAV1 C26H22CIF3N6O2 (542.95)
R1 = 1.72 Minuten (Methode 2)
Beispiel 265: 2-Amino-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopropyO-amid
Figure imgf000348_0001
Hergestellt aus Intermediat C1 und 2-Amino-1 H-benzimidazol-5-carbonsäure nach AAV1 C25H21CIF3N7O2 (543.93)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 544
Beispiel 266: 1 H-Benzimidazol-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopropyO-amid
Figure imgf000348_0002
Hergestellt aus Intermediat C1 und 1 H-Benzimidazol-5-carbonsäure nach AAV1 C25H20CIF3N6O2 (528.92)
R1 = 1.79 Minuten (Methode 2)
Beispiel 267: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-fluor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid
Figure imgf000349_0001
Hergestellt aus Intermediat C6 und (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1
Figure imgf000349_0002
Rt = 3.91 Minuten (Methode 3)
Beispiel 268: N-(1-{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-dimethylamino-nicotinamid
Figure imgf000349_0003
Hergestellt aus Intermediat C4 und 6-Dimethylamino-nicotinsäure nach AAV1 C25H24BrF3N6O2 (577.40)
Rt = 2.09 Minuten (Methode 2)
Beispiel 269: (S)-N-(3-{[3-Chlor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-5-methylamino-nicotinamid
Figure imgf000349_0004
Hergestellt aus Intermediat C3 und 5-Methylaminonicotinsäure nach AAV1 C25H23CIF4N6O3 (566.94)
Rt = 3.66 Minuten (Methode 3) Beispiel 270: N-(1 -{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-methylamino-nicotinamid
Figure imgf000350_0001
Hergestellt aus Intermediat C2 und 5-Methylaminonicotinsäure nach AAV1 C24H22F4N6O2 (502.47)
R1 = 1 .97 Minuten (Methode 2)
Beispiel 271 : (S)-5-Amino-N-(3-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-fluor-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid
Figure imgf000350_0002
Hergestellt aus den Intermediaten A15 und B2 nach AAV1 C24H21CIF4N6O3 (552.91 )
R1 = 2.48 Minuten (Methode 2)
Beispiel 272: N-(1 -{[3-Fluor-5-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-methylamino-nicotinamid
Figure imgf000350_0003
Hergestellt aus Intermediat C7 und 5-Methylaminonicotinsäure nach AAV1 C24H21F5N6O3 (520.46)
R1 = 1 .87 Minuten (Methode 2) Beispiel 273: 5-Amino-N-{3-[4-(2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]-oxetan- 3-yl}-nicotinamid
Figure imgf000351_0001
Hergestellt aus Intermediat C8 und 5-Aminonicotinsäure nach AAV1 C24H22F3N5O3 (485.46)
R1 = 2.17 Minuten (Methode 6)
Beispiel 274: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[2-fluor-4-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000351_0002
Hergestellt aus Intermediat C9 und 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C25H22F5N5O3 (535.47)
Rt = 3.61 Minuten (Methode 3)
Beispiel 275: 5-Acetylamino-N-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid
Figure imgf000351_0003
Hergestellt aus Intermediat C1 und 5-Acetylamino-nicotinsäure nach AAV1 C25H22CIF3N6O3 (546.93) R1 = 1.78 Minuten (Methode 2)
Beispiel 276: (S)-2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)- amid
Figure imgf000352_0001
Hergestellt aus den Intermediaten A15 und B6 nach AAV1 C24H22CIF4N7O3 (567.93)
R1 = 2.16 Minuten (Methode 2)
Beispiel 277: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-chlor-2-trifluormethylphenyl- amino)-3-fluor-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid
Figure imgf000352_0002
Hergestellt aus den Intermediaten A15 und B7 nach AAV1 C24H21CIF4N6O3 (552.91 )
Rt = 2.50 Minuten (Methode 2)
Beispiel 278: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-chlor-5-(4-chlor-2-trifluormethylphenyl- amino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid
Figure imgf000352_0003
Hergestellt aus den Intermediaten A18 und B3 nach AAV1 C23H19CI2F3N6O3 (555.34) Rt = 2.56 Minuten (Methode 2)
Beispiel 279: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[2-fluor-4-(2-trifluormethyl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000353_0001
Hergestellt aus Intermediat C22 und 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C25H23F4N5O3 (517.48)
R1 = 1 .97 Minuten (Methode 7)
Beispiel 280: N-(1 -{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-methylamino-nicotinamid
Figure imgf000353_0002
Hergestellt aus Intermediat C1 und 5-Methylaminonicotinsäure nach AAV1 C24H22CIF3N6O2 (518.92)
Rt = 1.96 Minuten (Methode 2)
Beispiel 281 : (S)-2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-chlor-5-(4-chlor-2-tri- fluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-
3-yl)-amid
Figure imgf000354_0001
Hergestellt aus den Intermediaten A18 und B6 nach AAV1 C24H22CI2F3N7O3 (584.38) Rt = 2.56 Minuten (Methode 2)
Beispiel 282: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-chlor-5-(4-chlor-2-trifluor- methyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)- amid
Figure imgf000354_0002
Hergestellt aus den Intermediaten A18 und B7 nach AAV1 C24H21CI2F3N6O3 (569.37) Rt = 2.59 Minuten (Methode 2)
Beispiel 283: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{1 -[2-fluor-4-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino^benzylcarbamoylj-cyclopropylj-amid
Figure imgf000354_0003
Hergestellt aus Intermediat C10 und 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C24H20F5N5O2 (505.44)
Rt = 1 .33 Minuten (Methode 7) Beispiel 284 6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethyO-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000355_0001
Hergestellt aus Intermediat C1 und 6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure nach
AAV1
C22H18CIF3N6O3 (506.87)
R1 = 2.13 Minuten (Methode 2)
Beispiel 285: (S)-5-Amino-N-(3-{[3-chlor-5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid
Figure imgf000355_0002
Hergestellt aus den Intermediaten A18 und B2 nach AAV1 C24H21CI2F3N6O3 (569.37) R1 = 2.34 Minuten (Methode 2)
Beispiel 286: (S)-N-(3-{[3-Chlor-5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-5-hydroxy-nicotinamid
Figure imgf000355_0003
Hergestellt aus den Intermediaten A18 und B8 nach AAV 1 C24H20CI2F3N5O4 (570.35) R1 = 2.52 Minuten (Methode 2) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 570; [M-H]- = 568
Beispiel 287: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000356_0001
Hergestellt aus den Intermediaten A6 und B3 nach AAV1
Figure imgf000356_0002
R1 = 2.43 Minuten (Methode 2)
Beispiel 288: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000356_0003
Hergestellt aus den Intermediaten A6 und B7 nach AAV1 C25H23F4N5O3 (517.48)
R1 = 2.64 Minuten (Methode 2)
Beispiel 289: (S)-2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000356_0004
Hergestellt aus den Intermediaten A6 und B6 nach AAV1 C25H24F4N6O3 (532.50)
Rt = 2.44 Minuten (Methode 2)
Beispiel 290: (S)-5-Amino-N-{3-[2-fluor-4-(2-fluor-6-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-nicotinamid
Figure imgf000357_0001
Hergestellt aus Intermediat C1 1 und 5-Aminonicotinsäure nach AAV1 C25H22F5N5O3 (535.47)
Rt = 1 .63 Minuten (Methode 7)
Beispiel 291 : (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[2-fluor-4-(2-fluor-6-trifluormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000357_0002
Hergestellt aus Intermediat C1 1 und 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C25H22F5N5O3 (535.47)
Rt = 1 .83 Minuten (Methode 7)
Beispiel 292: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-chlor-5-(2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid
Figure imgf000358_0001
Hergestellt aus den Intermediaten A10 und B7 nach AAV1 C24H22CIF3N6O3 (534.92)
R1 = 1 .78 Minuten (Methode 7)
Beispiel 293: (S)-6-Amino-N-(3-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-fluor-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid
Figure imgf000358_0002
Hergestellt aus den Intermediaten A15 und B9 nach AAV1 C24H21CIF4N6O3 (552.91 )
R1 = 2.14 Minuten (Methode 2)
Beispiel 294: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{1 -[2-fluor-4-(2-trifluormethyl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Figure imgf000358_0003
Hergestellt aus Intermediat C12 und 2-Methylpyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C24H21F4N5O2 (487.45)
R1 = 1 .91 Minuten (Methode 7) Beispiel 295: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(2-cyano-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000359_0001
Hergestellt aus den Intermediaten A20 und B1 nach AAV1 C22H18FN7O2 (431.43)
R1 = 1.62 Minuten (Methode 2)
Beispiel 296: Pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(2-cyano-phenylamino)-2-fluor-benzyl- carbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Figure imgf000359_0002
Hergestellt aus den Intermediaten A30 und B1 nach AAV1 C23H19FN6O2 (430.44)
Rt = 1.88 Minuten (Methode 2)
Beispiel 297: (S)-6-Amino-N-(3-{[3-chlor-5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid
Figure imgf000359_0003
Hergestellt aus den Intermediaten A18 und B9 nach AAV1 C24H21CI2F3N6O3 (569.37) R1 = 2.46 Minuten (Methode 2) Beispiel 298: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[3-fluor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000360_0001
Hergestellt aus Intermediat C13 und 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1
Figure imgf000360_0002
R1 = 1 .74 Minuten (Methode 7)
Beispiel 299: (S)-Thiazol-5-carbonsäure-{3-[4-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000360_0003
Hergestellt aus Intermediat C14 und Thiazol-5-carbonsäure nach AAV1 C23H20F4N4O3S (508.49)
R1 = 2.43 Minuten (Methode 2)
Beispiel 300: (S)-2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000360_0004
Hergestellt aus Intermediat C14 und 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C25H23F4N5O4 (533.48) R1 = 2.61 Minuten (Methode 2)
Beispiel 301 : 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[3-chlor-5-(2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethyll-carbamoylϊ-cyclopropyl^amid
Figure imgf000361_0001
Hergestellt aus Intermediat C15 und 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C23H20CIF3N6O2 (504.90)
R1 = 1 .79 Minuten (Methode 7)
Beispiel 302: N-(1 -{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-methyl-nicotinamid
Figure imgf000361_0002
Hergestellt aus Intermediat C2 und 5-Methyl-nicotinsäure nach AAV1 C24H21F4N5O2 (487.45) Rt = 1 .96 Minuten (Methode 2)
Beispiel 303: 2-Methyl-thiazol-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000361_0003
Hergestellt aus Intermediat C2 und 2-Methyl-thiazol-5-carbonsäure nach AAV1 C22H19F4N5O2S (493.48) Rt = 2.07 Minuten (Methode 2)
Beispiel 304: (S)-2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid
Figure imgf000362_0001
Hergestellt aus den Intermediaten A7 und B6 nach AAV1 C24H23F4N7O3 (533.48)
Rt = 1 .88 Minuten (Methode 2)
Beispiel 305: (S)-N-{3-[4-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-5-methylamino-nicotinamid
Figure imgf000362_0002
Hergestellt aus Intermediat C14 und 5-Methylaminonicotinsäure nach AAV1 C26H25F4N5O3 (531 .51 )
Rt = 1 .83 Minuten (Methode 7)
Beispiel 306: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)- S-methyl-pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000362_0003
Hergestellt aus den Intermediaten A21 und B1 nach AAV1 C23H20F4N6O2 (488.44)
R1 = 1 .81 Minuten (Methode 2)
Beispiel 307: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid
Figure imgf000363_0001
Hergestellt aus den Intermediaten A7 und B7 nach AAV1 C24H22F4N6O3 (518.47)
R1 = 2.32 Minuten (Methode 2)
Beispiel 308: (S)-N-{3-[4-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-5-methyl-nicotinamid
Figure imgf000363_0002
Hergestellt aus den Intermediaten C14 und 5-Methylnicotinsäure nach AAV1 C26H24F4N4O3 (516.49)
R1 = 2.45 Minuten (Methode 2)
Beispiel 309: (S)-6-Amino-N-{3-[4-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-nicotinamid
Figure imgf000364_0001
Hergestellt aus den Intermediaten C14 und 6-Aminonicotinsäure nach AAV1 C25H23F4N5O3 (517.48)
Rt = 2.09 Minuten (Methode 2)
Beispiel 310: (S)-2-lsopropyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000364_0002
Hergestellt aus den Intermediaten C14 und 2-lsopropyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1
C27H27F4N5O3 (545.53)
Rt = 2.60 Minuten (Methode 2)
Beispiel 31 1 : (S)-N-(3-{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-5-methylamino-nicotinamid
Figure imgf000364_0003
Hergestellt aus den Intermediaten C16 und 5-Methylamino-nicotinsäure nach AAV1 C25H24F4N6O3 (532.50)
R1 = 2.22 Minuten (Methode 2) Beispiel 312: N-(1-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-methyl-nicotinamid
Figure imgf000365_0001
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 6-Methyl-nicotinsäure nach AAV1 C24H2ICIF3N5O2 (503.91 )
R1 = 2.17 Minuten (Methode 2)
Beispiel 313: N-(1-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-methoxy-nicotinamid
Figure imgf000365_0002
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 5-Methoxy-nicotinsäure nach AAV1 C24H21CIF3N5O3 (519.91 )
R1 = 2.29 Minuten (Methode 2)
Beispiel 314: (S)-2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)- amid
Figure imgf000365_0003
Hergestellt aus den Intermediaten C17 und 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 C24H2ICIF4N6O4 (568.91 )
Rt = 2.53 Minuten (Methode 2)
Beispiel 315: N-(1-{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-methyl-nicotinamid
Figure imgf000366_0001
Hergestellt aus den Intermediaten C4 und 6-Methyl-nicotinsäure nach AAV1 C24H21BrF3N5O2 (548.36)
R1 = 2.24 Minuten (Methode 2)
Beispiel 316: N-(1-{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-methoxy-nicotinamid
Figure imgf000366_0002
Hergestellt aus den Intermediaten C4 und 5-Methoxy-nicotinsäure nach AAV1 C24H21BrF3N5O3 (564.36)
R1 = 2.34 Minuten (Methode 2)
Beispiel 317: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000366_0003
Hergestellt aus den Intermediaten A22 und B7 nach AAV1 C25H23CIF3N5O3 (533.94)
Rt = 2.60 Minuten (Methode 2)
Beispiel 318: (S)-6-Amino-N-{3-[4-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-nicotinamid
Figure imgf000367_0001
Hergestellt aus den Intermediaten A22 und B9 nach AAV1 C25H23CIF3N5O3 (533.94) Rt = 2.25 Minuten (Methode 2)
Beispiel 319: (S)-N-(3-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-5-methylamino-nicotinamid
Figure imgf000367_0002
Hergestellt aus den Intermediaten C17 und 5-Methylamino-nicotinsäure nach AAV1 C25H23CIF4N6O3 (566.94)
R1 = 2.21 Minuten (Methode 2)
Beispiel 320: (S)-5-Amino-N-(3-{[3-fluor-5-(2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid
Figure imgf000368_0001
Hergestellt aus den Intermediaten A23 und B2 nach AAV1 C24H22F4N6O3 (518.47)
R1 = 1 .52 Minuten (Methode 7)
Beispiel 321 : (S)-5-Amino-N-{3-[4-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl- carbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-nicotinamid
Figure imgf000368_0002
Hergestellt aus den Intermediaten A22 und B2 nach AAV1 C25H23CIF3N5O3 (533.94)
Rt = 2.36 Minuten (Methode 2)
Beispiel 322: (S)-6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-{3-[4-(4-fluor-2-trifluor- methyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000368_0003
Hergestellt aus den Intermediaten C14 und 6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure nach AAV1
C24H21F4N5O4 (519.45)
Rt = 2.39 Minuten (Methode 2) Beispiel 323: (S)-2-Methylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000369_0001
Hergestellt aus den Intermediaten A22 und B6 nach AAV1 C25H24CIF3N6O3 (548.95)
R1 = 2.57 Minuten (Methode 2)
Beispiel 324: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)- 3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid
Figure imgf000369_0002
Hergestellt aus den Intermediaten A21 und B3 nach AAV1 . C24H22F4N6O3 (518.47)
Rt = 1 .80 Minuten (Methode 2) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 519 [M-H]- = 517
Beispiel 325: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-brom-2-chlor-6-fluor-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000369_0003
Hergestellt aus den Intermediaten A24 und B1 nach AAV1. C2IH17BrCIFN6O2 (519.76) R1 = 2.01 Minuten (Methode 2)
Beispiel 326: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(2-brom-6-fluor-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000370_0001
Hergestellt aus den Intermediaten A25 und B1 nach AAV1. C2IH18BrFN6O2 (485.32)
R1 = 1 .64 Minuten (Methode 2)
Beispiel 327: (S)-2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid
Figure imgf000370_0002
Hergestellt aus den Intermediaten C16 und 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure nach
AAV1 .
C24H22F4N6O4 (534.47)
Rt = 1 .98 Minuten (Methode 2)
Beispiel 328: (S)-2-Ethylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000370_0003
Hergestellt aus den Intermediaten C14 und 2-Ethylamino-pyrimidin-5-carbonsäure nach
AAV1 .
C26H26F4N6O3 (546.52)
R1 = 2.62 Minuten (Methode 2)
Beispiel 329: N-(1 -{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-ethylamino-nicotinamid
Figure imgf000371_0001
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 6-Ethylamino-nicotinsäure nach AAV1. C25H24CIF3N6O2 (532.95)
R1 = 2.32 Minuten (Methode 2)
Beispiel 330: N-(1 -{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-propylamino-nicotinamid
Figure imgf000371_0002
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 6-Propylamino-nicotinsäure nach AAV1. C26H26CIF3N6O2 (546.98)
Rt = 2.04 Minuten (Methode 2)
Beispiel 331 : (S)-N-(3-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-fluor-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-5-hydroxy-nicotinamid
Figure imgf000372_0001
Hergestellt aus den Intermediaten A15 und B8 nach AAV1. C24H20CIF4N5O4 (553.90)
R1 = 2.48 Minuten (Methode 2)
Beispiel 332: (S)-Pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000372_0002
Hergestellt aus den Intermediaten C18 und Pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1. C24H21CIF3N5O3 (519.91 )
R1 = 2.57 Minuten (Methode 2)
Beispiel 333: (S)-2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000372_0003
Hergestellt aus den Intermediaten C18 und 2-Methoxy-pyrimidin-5-carbonsäure nach
AAV1.
C25H23CIF3N5O4 (549.93)
R1 = 2.72 Minuten (Methode 2) Beispiel 334: N-(1-{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-ethylamino-nicotinamid
Figure imgf000373_0001
Hergestellt aus den Intermediaten C4 und 6-Ethylamino-nicotinsäure nach AAV1. C25H24CBrF3N6O2 (577.40) R1 = 2.01 Minuten (Methode 2)
Beispiel 335: N-(1-{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-propylamino-nicotinamid
Figure imgf000373_0002
Hergestellt aus den Intermediaten C4 und 6-Propylamino-nicotinsäure nach AAV1. C26H26BrF3N6O2 (591.43)
R1 = 2.12 Minuten (Methode 2)
Beispiel 336: (S)-Thiazol-5-carbonsäure-{3-[4-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000373_0003
Hergestellt aus den Intermediaten C18 und Thiazol-5-carbonsäure nach AAV1. C23H20CIF3N4O3S (524.95) Rt = 2.58 Minuten (Methode 2)
Beispiel 337: (S)-N-{3-[4-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-5-methoxy-nicotinamid
Figure imgf000374_0001
Hergestellt aus den Intermediaten C18 und 5-Methoxy-nicotinsäure nach AAV1. C26H24CIF3N4O4 (548.95)
R1 = 2.62 Minuten (Methode 2)
Beispiel 338: (S)-6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-{3-[4-(4-chlor-2-trifluor- methyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000374_0002
Hergestellt aus den Intermediaten A22 und B10 nach AAV1. C24H21CIF3N5O4 (535.91 )
R1 = 2.28 Minuten (Methode 2)
Beispiel 339: 5-Chlor-N-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid
Figure imgf000374_0003
Hergestellt aus den Intermediaten C2 und 5-Chlor-nicotinsäure nach AAV1. C23Hi8CIF4N5O2 (507.87)
R1 = 2.18 Minuten (Methode 2)
Beispiel 340: N-(1 -{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-trifluormethyl-nicotinamid
Figure imgf000375_0001
Hergestellt aus den Intermediaten C2 und 5-Trifluormethyl-nicotinsäure nach AAV1. C24H18F7N5O2 (541 .43)
R1 = 2.32 Minuten (Methode 2)
Beispiel 341 : N-(1 -{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-methyl-nicotinamid
Figure imgf000375_0002
Hergestellt aus den Intermediaten C2 und 6-Methyl-nicotinsäure nach AAV1. C24H21F4N5O2 (487.45)
Rt = 1 .85 Minuten (Methode 2)
Beispiel 342: (S)-5-Amino-N-(3-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-methyl- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid
Figure imgf000375_0003
Hergestellt aus den Intermediaten A21 und B2 nach AAV1 . C25H24F4N6O3 (487.45)
Rt = 1 .85 Minuten (Methode 2)
Beispiel 343: N-(1 -{[5-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-methylamino-nicotinamid
Figure imgf000376_0001
Hergestellt aus den Intermediaten C4 und 6-Methylamino-nicotinsäure nach AAV1. C24H22BrF3N6O2 (563.38) Rt = 2.32 Minuten (Methode 2)
Beispiel 344: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^S-methyl-pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopropyO-amid
Figure imgf000376_0002
Hergestellt aus den Intermediaten C19 und 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1. C24H22F4N6O2 (502.47)
R1 = 1.84 Minuten (Methode 2)
Beispiel 345: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl amino)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid
Figure imgf000377_0001
Hergestellt aus den Intermediaten A26 und B7 nach AAV1. C25H24CIF3N6O3 (548.95)
R1 = 2.16 Minuten (Methode 2)
Beispiel 346: (S)-5-Amino-N-(3-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-methyl- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid
Figure imgf000377_0002
Hergestellt aus den Intermediaten A26 und B2 nach AAV1. C25H24CIF3N6O3 (548.95)
R1 = 2.23 Minuten (Methode 2)
Beispiel 347: N-(1-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-methylamino-nicotinamid
Figure imgf000377_0003
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 6-Methylamino-nicotinsäure nach AAV1. C24H22CIF3N6O2 (518.92)
Rt = 1.85 Minuten (Methode 2) Beispiel 348: (S)-6-Amino-N-(3-{[3-fluor-5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid
Figure imgf000378_0001
Hergestellt aus den Intermediaten A14 und B9 nach AAV1.
Figure imgf000378_0002
Rt = 1 .96 Minuten (Methode 2) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 537
[M-H]- = 535
Beispiel 349: (S)-6-Amino-N-(3-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid
Figure imgf000378_0003
Hergestellt aus den Intermediaten A7 und B9 nach AAV1. C24H22F4N6O3 (518.47)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 519
[M-H]- = 517
Beispiel 350: 2-Hydroxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000378_0004
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 2-Hydroxy-pyrimidin-5-carbonsäure nach
AAV1.
C22H18CIF3N6O3 (506.87)
R1 = 2.42 Minuten (Methode 2)
Beispiel 351 : N-(1-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-fluor-nicotinamid
Figure imgf000379_0001
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 5-Fluor-nicotinsäure nach AAV1. C23H18CIF4N5O2 (507.87)
Rt = 1.96 Minuten (Methode 2)
Beispiel 352: 5-Chlor-N-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid
Figure imgf000379_0002
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 5-Chlor-nicotinsäure nach AAV1. C23H18CI2F3N5O2 (524.33) R1 = 2.10 Minuten (Methode 2)
Beispiel 353: N-(1 -{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-methyl-nicotinamid
Figure imgf000380_0001
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 5-Methyl-nicotinsäure nach AAV1. C24H2ICIF3N5O2 (503.91 )
Rt = 1.86 Minuten (Methode 2)
Beispiel 354: N-(1-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-trifluormethyl-nicotinamid
Figure imgf000380_0002
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 5-Trifluormethyl-isonicotinsäure nach AAV1. C24H18CIF6N5O2 (557.88)
R1 = 2.22 Minuten (Methode 2)
Beispiel 355: N-(1-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-2-fluor-isonicotinamid
Figure imgf000380_0003
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 2-Fluor-isonicotinsäure nach AAV1. C23H18CIF4N5O2 (507.87)
R1 = 2.02 Minuten (Methode 2) Beispiel 356: 3-Methoxy-isoxazol-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000381_0001
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 3-Methoxy-isoxazol-5-carbonsäure nach AAV1.
C22H19CIF3N5O4 (509.87)
Rt = 1.96 Minuten (Methode 2)
Beispiel 357: lsothiazol-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopropyO-amid
Figure imgf000381_0002
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und lsothiazol-5-carbonsäure nach AAV1. C2IH17CIF3N5O2S (495.91 ) Rt = 1.88 Minuten (Methode 2)
Beispiel 358: lsothiazol-4-carbonsäure-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000381_0003
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und lsothiazol-4-carbonsäure nach AAV1. C21H17CIF3N5O2S (495.91 ) R1 = 1.84 Minuten (Methode 2) Beispiel 359: (S)-5-Amino-N-(3-{[3-methyl-5-(2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid
Figure imgf000382_0001
Hergestellt aus den Intermediaten A27 und B2 nach AAV1. C25H25F3N6O3 (514.51 )
R1 = 1 .51 Minuten (Methode 2)
Beispiel 360: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^S-methyl-pyridin^-ylmethy^-carbamoy^-cyclopropyO-amid
Figure imgf000382_0002
Hergestellt aus den Intermediaten A26 und B1 1 nach AAV1. C24H22CIF3N6O2 (518.92)
R1 = 2.1 1 Minuten (Methode 2)
Beispiel 361 : 5-Amino-N-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-3-methyl-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid
Figure imgf000382_0003
Hergestellt aus den Intermediaten A26 und B4 nach AAV1. C24H22CIF3N6O2 (518.92) Rt = 1.83 Minuten (Methode 2)
Beispiel 362: 1-(2,2,2-Trifluor-acetylamino)-cyclopropancarbonsäure-[5-(4-chlor-2-trifluor- methyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid
Figure imgf000383_0001
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und Trifluoressigsäure nach AAV1 Ci9H15CIF6N4O2 (480.79)
R1 = 2.15 Minuten (Methode 2)
Beispiel 363: 1 -(3,3,3-Trifluor-propionylamino)-cyclopropanecarbonsäure-[5-(4-chlor- 2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid
Figure imgf000383_0002
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 3,3,3-Trifluor-propionsäure nach AAV1 C20Hi7CIF6N4O2 (494.82) Rt = 2.07 Minuten (Methode 2)
Beispiel 364: 1-(2-Cyano-acetylamino)-cyclopropancarbonsäure-[5-(4-chlor-2-trifluor- methyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid
Figure imgf000383_0003
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 2-Cyano-essigsäure nach AAV1. C20Hi7CIF3N5O2 (451.83) Rt = 1.85 Minuten (Methode 2)
Beispiel 365: (S)-1 H-Pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäure-{3-[4-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000384_0001
Hergestellt aus den Intermediaten C14 und 1 H-Pyrrolo[3,2-b]pyridin-6-carbonsäure nach
AAV1 .
C27H23F4N5O3 (541 .50)
R1 = 2.14 Minuten (Methode 2)
Beispiel 366: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[3-methyl-5-(2-trifluormethyl- phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid
Figure imgf000384_0002
Hergestellt aus den Intermediaten A27 und B7 nach AAV1 C25H25F3N6O3 (514.51 )
R1 = 1 .84 Minuten (Methode 2)
Beispiel 367: 1 -Cyano-1 -(cyclopropancarbonyl-amino)-cyclopropancarbonsäure-[5-(4- chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid
Figure imgf000384_0003
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 1-Cyano-i-cyclopropancarbonsäure nach
AAV1.
C22H19CIF3N5O2 (477.87)
Rt = 1.96 Minuten (Methode 2)
Beispiel 368: 1-(2-Cyano-2-methyl-acetylamino)-cyclopropancarbonsäure-[5-(4-chlor- 2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-amid
Figure imgf000385_0001
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 2-Cyano-2-methyl-essigsäure nach AAV1. C2IH19CIF3N5O2 (465.86)
R1 = 1.92 Minuten (Methode 2)
Beispiel 369: lsoxazol-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000385_0002
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und lsoxazol-5-carbonsäure nach AAV1. C21H17CIF3N5O3 (479.84)
Rt = 1.89 Minuten (Methode 2)
Beispiel 370: 2-Amino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000386_0001
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 2-Amino-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1. C22H19CIF3N7O2 (505.89)
R1 = 2.11 Minuten (Methode 2)
Beispiel 371 : 2-Ethyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethyO-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000386_0002
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 2-Ethyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1. C24H22CIF3N6O2 (518.92)
Rt = 2.38 Minuten (Methode 2)
Beispiel 372: 1 H-Pyrazol-4-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)- pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000386_0003
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 1 H-Pyrazol-4-carbonsäure nach AAV1. C2IH18CIF3N6O2 (478.86)
Rt = 1.69 Minuten (Methode 2) Beispiel 373: 1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Figure imgf000387_0001
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 1 -Methyl-1 H-pyrazol-4-carbonsäure nach
AAV1 .
C22H20CIF3N6O2 (492.89)
R1 = 1 .74 Minuten (Methode 2)
Beispiel 374: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[3-methyl-5-(2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethyO-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000387_0002
Hergestellt aus den Intermediaten C20 und 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1. C24H23F3N6O2 (484.48)
R1 = 1 .81 Minuten (Methode 2)
Beispiel 375: 5-Amino-N-(1 -{[3-methyl-5-(2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid
Figure imgf000387_0003
Hergestellt aus den Intermediaten C20 und 5-Amino-nicotinsäure nach AAV1. C24H23F3N6O2 (484.48) R1 = 1 .29 Minuten (Methode 2)
Beispiel 376: N-(1 -{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-methoxy-nicotinamid
Figure imgf000388_0001
Hergestellt aus den Intermediaten C2 und 5-Methoxy-nicotinsäure nach AAV1.
Figure imgf000388_0002
R1 = 2.02 Minuten (Methode 2)
Beispiel 377: N-(1 -{[5-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-methylamino-nicotinamid
Figure imgf000388_0003
Hergestellt aus den Intermediaten C2 und 6-Methylamino-nicotinsäure nach AAV1. C24H22F4N6O2 (502.47)
R1 = 2.01 Minuten (Methode 2)
Beispiel 378: 6-Amino-5-brom-N-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- 2-ylmethyl]-carbamoyl}-cyclopropyl)-nicotinamid
Figure imgf000388_0004
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 6-Amino-5-brom-nicotinsäure nach AAV1. C23H19BrCIF3N6O2 (583.79) R1 = 1.91 Minuten (Methode 2)
Beispiel 379: 2-Cyclopropylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluor- methyl-phenylamino^pyridin^-ylmethyO-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000389_0001
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 2-Cyclopropylamino-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1.
C25H23CIF3N7O2 (545.95)
R1 = 2.29 Minuten (Methode 2)
Beispiel 380: 2-Propylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 2-Propylamino-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1.
C25H25CIF3N7O2 (547.97)
R1 = 2.42 Minuten (Methode 2)
Beispiel 381 : (S)-N-{3-[4-(4-Fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]- tetrahydrofuran-3-yl}-5-methoxy-nicotinamid
Figure imgf000390_0001
Hergestellt aus den Intermediaten C14 und 5-Methoxy-nicotinsäure nach AAV1. C26H24F4N4O4 (532.49)
Rt = 2.50 Minuten (Methode 2)
Beispiel 382: 2-lsopropylamino-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000390_0002
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 2-lsopropylamino-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAVI .
C25H25CIF3N7O2 (547.97)
R1 = 2.41 Minuten (Methode 2)
Beispiel 383: (S)-1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000390_0003
Hergestellt aus den Intermediaten C14 und 1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure nach
AAV1 .
C27H23F4N5O3 (541.50) R1 = 2.48 Minuten (Methode 2)
Beispiel 384: 1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl- phenylamino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000391_0001
Hergestellt aus den Intermediaten C2 und 1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure nach
AAV1 .
C25H20F4N6O2 (512.47)
R1 = 2.27 Minuten (Methode 2)
Beispiel 385: 2-Cyano-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000391_0002
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 2-Cyano-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1. C23H17CIF3N7O2 (515.88)
Rt = 2.39 Minuten (Methode 2)
Beispiel 386: 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-difluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000391_0003
Hergestellt aus den Intermediaten C21 und 2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1 . C23H21CIF2N6O2 (486.91 )
Rt = 1 .68 Minuten (Methode 2)
Beispiel 387: (S)-2-Methyl-pyrimidin-5-carbonsäure-(3-{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-3-methyl-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-amid
Figure imgf000392_0001
Hergestellt aus den Intermediaten A21 und B7 nach AAV1. C25H24F4N6O3 (532.50) Rt = 1 .86 Minuten (Methode 2)
Beispiel 388: (S)-1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure-{3-[4-(4-chlor-2-trifluormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000392_0002
Hergestellt aus den Intermediaten C18 und 1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-carbonsäure nach AAV1 .
C27H23CIF3N5O3 (557.96)
Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 558
[M-H]- = 556
Beispiel 389: N-(1-{[5-(4-Chlor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-6-cyclopropylamino-nicotinamid
Figure imgf000393_0001
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und θ-Cyclopropylamino-nicotinsäure nach AAV1. C26H24CIF3N6O2 (544.96)
R1 = 1 .67 Minuten (Methode 2)
Beispiel 390: 2-Ethoxy-pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{[5-(4-chlor-2-trifluormethyl-phenyl- amino^pyridin^-ylmethylJ-carbamoylJ-cyclopropyO-amid
Figure imgf000393_0002
Hergestellt aus den Intermediaten C1 und 2-Ethoxy-pyrimidin-5-carbonsäure nach AAV1. C24H22CIF3N6O3 (534.92)
Rt = 1 .99 Minuten (Methode 2)
Beispiel 391 : 6-Amino-N-(1 -{[5-(4-fluor-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-cyclopropyl)-5-methyl-nicotinamid
Figure imgf000393_0003
Hergestellt aus den Intermediaten C2 und 6-Amino-5-methyl-nicotinsäure nach AAV1. C24H22F4N6O2 (502.47)
Rt = 1 .38 Minuten (Methode 2) Beispiel 392: (S)-6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-{3-[4-(2-trifluormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000394_0001
Hergestellt aus den Intermediaten A17 und B10 nach AAV1. C24H22F3N5O4 (501 .46)
Rt = 2.09 Minuten (Methode 2)
Beispiel 393: (S)-6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-{3-[2-fluor-4-(4-fluor-2-tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000394_0002
Hergestellt aus den Intermediaten A1 1 und B10 nach AAV1. C24H20F5N5O4 (537.44)
R1 = 2.15 Minuten (Methode 2)
Beispiel 394: (S)-6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-{3-[4-(4-chlor-2-trifluor- methyl-phenylamino)-2-fluor-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000394_0003
Hergestellt aus den Intermediaten A29 und B10 nach AAV1. C24H20CIF4N5O4 (553.90)
R1 = 2.31 Minuten (Methode 2) Beispiel 395: (S)-6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure-{3-[4-(4-brom-2-trifluor- methyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000395_0001
Hergestellt aus den Intermediaten A31 und B10 nach AAV1. C24H2IBrF3N5O4 (580.35)
R1 = 2.32 Minuten (Methode 2)
Beispiel 396: (S)-6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure {3-[2-fluor-4-(2-trifluor- methyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydro-furan-3-yl}-amid
Figure imgf000395_0002
Hergestellt aus den Intermediaten A12 und B10 nach AAV1. C24H21F4N5O4 (519.45) Rt = 1.35 Minuten (Methode 7) Massenspektroskopie (ESI): [M+H]+ = 520
[M-H]- = 518
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben pharmazeutische Darreichungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, ohne jedoch den Umfang der vorliegenden Erfindung darauf einzuschränken:
Beispiel
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung:
Wirkstoff 75 .0 mg
Mannitol 500 mg Wasser für Injektionszwecke ad 10 .0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel Il
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Milchzucker 98.0 mg
(3) Maisstärke 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215. 0 mg
Herstellung: (1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel III
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: (1 ) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Milchzucker 136 .0 mg
(3) Maisstärke 80 .0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30 .0 mg
(5) Magnesiumstearat 4 .0 mg
600 .0 mg
Herstellung: (1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel IV
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50 .0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58 .0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50 .0 mg
(4) Magnesiumstearat 2 .0 mg
160 .0 mg
Herstellung:
(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel V Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mg
430.0 mg
Herstellung:
(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt.
Beispiel VI
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100.0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 1500) 600.0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 6000) 460.0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2000.0 mg

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000399_0001
in der
n eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 1 substituierte Ci-6-Alkylgruppe,
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 2 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, in der eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Aryl-Co-2-alkylengruppe,
(e) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Co-2-alkylen-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
(g) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(h) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, in dem eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
(i) -O-R1-1-1,
C) -NR1 1 3R1-1 4 oder
(k) -C(=NR1-5)-CN, R1-1 Halogen, -NO2, -CN, C3-6-Cycloalkyl, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -C(O)R1 1 1, -S(O)2-R1 1 2, -0-S(O)2-R1-1 1, -CO2R1-1 1, -0-C(O)-R1-1 1, -NR1 1 3R1 1 4, -NR1/l-3-C(O)-R1-1-1, -NR1/l-3-C(O)-R1-1-1, -NR1/l-3-CO2-R1-1-1 oder -C(O)-NR1 1 3R1-1 4,
R1-1-1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, (d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
(e) C3-6-Cycl oa I ky I oder
(f) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-2 substituierte Pyridylgruppe,
pi .1.1.1 unabhängig voneinander (a) Halogen, -NO2, -CN, -OH, -O-Ci-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-1-1-2 unabhängig voneinander Halogen oder Ci-4-Alkyl,
R1-1-2 (a) Ci-4-Alkyl,
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(c) -O-d-4-Alkyl oder (d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
R1-1-3,
R1-1-4 unabhängig voneinander
(a) H, (b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-4-1 substituierte
Ci-4-Al kylgruppe,
(c) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
(d) C3-6-Cycl oa I ky I, oder R1"1"3 und R1"1"4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann, oder
R1-1'3 und R1-1'4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Imid bilden,
pi .1.4.1 unabhängig voneinander Halogen, -NH2, -NH(Ci-4-Alkyl), -N(Ci-4-Alkyl)2 oder -SO2-R1-1 2,
R1-2 Halogen, -NO2, -CN, OH, -0-CH3 oder Phenyl,
R1-3 (a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -CO2R1-1 1, C1-6-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-4 unabhängig voneinander
(a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -S(O)-R1-1 2, -S(O)2-R1-1 2, -NR1 1 3R1 1 4,
-N(R1-4-1)-C(O)-Ci-4-Alkyl, d-6-Alkyl, (b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, oder
(c) eine Oxo-Gruppe,
R1-4-1 H oder d-4-Alkyl,
R1-5 -OH oder -O-Ci-3-Alkyl,
R2 (a) H, (b) Ci-4-AIkVl,
(C) C1-4-Alkyl-C(O)-,
R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch einen Rest R3 1 substituierte Cs-6-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Heteroatom O, N, S oder durch eine Gruppe CO, SO oder SO2 ersetzt sein kann,
R3-1 H, -OH,
R5 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R6 unabhängig voneinander
(a) H, Halogen, -CN, -OH, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, -O-d-4-Alkyl, -0-CF3, -O-Cs-e-Cycloalkyl, -N(Ci-3-Alkyl)2, -C(O)-NH2, -(SO2)NH2, -SO2-Ci-3-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R7 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) C1-6-Alkyl,
(c) Ci-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) -O-Ci-6-Alkyl,
(f) -O-Cs-T-Cycloalkyl, (g) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(Ci-3-Alkyl)2,
(h) -C(O)-R7 1, (i) -S-Ci-4-Alkyl, -SO2-R72, (j) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituierte fünfgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl,
Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, oder (k) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituierte sechsgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl, R7-1 -NH2, -NH(Ci-6-AIkYl)1-N(Ci-6-AIkYl)2, /V-Acetidinyl, /V-Pyrrolidinyl, /V-Piperidinyl, /V-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,
R7-2 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, /V-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl und
R8 H, Halogen, d-4-Alkyl,
R9 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) Ci-6-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, (d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) C2-4-Alkinyl,
(f) -O-Ci-6-Alkyl,
(g) -O-Cs-T-Cycloalkyl,
(h) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(Ci-3-Alkyl)2, (i) -C(O)-R9 1,
C) -S-d-4-Alkyl, -SO-Ci-4-Alkyl, -SO2-Ci-4-Alkyl,
R9-1 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, /V-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-Cs-r-Cycloalkyl,
R10 H, Halogen, d-4-Alkyl,
R11 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) Ci-6-Alkyl, (c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) -O-Ci-6-Alkyl, (f) -O-Cs-T-Cycloalkyl,
(g) -NH2, -NH(Ci.3-Alkyl), -N(C1-3-Alkyl)2, (h) -C(O)-R11 1,
(i) -S-Ci-3-Alkyl, -SO2-R11 2, (j) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituierte fünfgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, oder (k) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituierte sechsgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl,
R11-1 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-C3-7-Cycloalkyl,
R11-2 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl und
X unabhängig voneinander C-R6 oder N, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n und X wie in Anspruch 1 definiert sind und
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe,
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 2 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, in der eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(e) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält, (f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(g) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält, (h) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger
Heterocyclus, in dem eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
(i) -O-R1-1-1 oder
C) -NR1 1 3R1-1 4,
R1-1 -CN, Cs-e-Cycloalkyl, -OR1-1-1, -NR1 1 3R1 1 4,
R1-1-1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl, (c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R1-1-3,
R1-1-4 unabhängig voneinander (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) C3-6-CyCl oa I ky I, oder
R1-1-3 und R1-1-4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann, oder
R1-2 Halogen, -NO2, -CN, -OH, -0-CH3 oder Phenyl,
R1-3 unabhängig voneinander
(a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, d-6-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, R1 4 unabhängig voneinander
(a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -N R1-1 -3R1-1-4, -N(R1-4-1)-C(O)-Ci-4-Alkyl, d-6-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
R1-4-1 H oder d-4-Alkyl bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n und X wie in Anspruch 1 definiert sind und
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 1 substituierte Ci-6-Alkylgruppe, (b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält,
(d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, in dem eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
»1.1 -CN, C3-6-Cycloalkyl, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,
R »1.3 unabhängig voneinander (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, d-6-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
,1.4 unabhängig voneinander (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CHa)2, -NHC2-3-Alkyl, -N(C2-3-Alkyl)2, -NH-C(O)-Ci-4-Alkyl, C1-6-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n und X wie in Anspruch 1 definiert sind und
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 1 substituierte Ci-6-Alkylgruppe, (b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000407_0001
O
NTJß
V_-V * N N--NN *
Figure imgf000407_0002
(d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1-4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000407_0003
■ (e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neungliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000408_0001
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000408_0002
»1.1 -CN, Cyclopropyl, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CHa)2,
R »1.3 unabhängig voneinander (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, d-4-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
R1'4 unabhängig voneinander (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH-Ci-4-Alkyl, -N(Ci-4-Alkyl)2,
-NH-C(O)-Ci-4-Alkyl, d-6-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n und X wie in Anspruch 1 definiert sind und usgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000409_0001
Figure imgf000410_0001
H -N
H2N
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n und X wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000411_0001
Figure imgf000412_0001
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R1 wie in Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 definiert ist und
n eine der Ziffern 0, 1 oder 2,
R2 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine gegebenenfalls durch einen Rest R3 1 substituierte Cs-β-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Heteroatom O, N, S oder durch eine Gruppe CO, SO oder SO2 ersetzt sein kann,
R3-1 H, -OH,
R5 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, R6 unabhängig voneinander
(a) H, Halogen, -CN, -OH, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, -O-d-4-Alkyl, -0-CF3, -O-Ca-e-Cycloalkyl, -N(Ci-3-Alkyl)2, -C(O)-NH2, -(SO2)NH2, -SO2-Ci-3-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R7 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) C1-6-Alkyl,
(c) Ci-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluor- atomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) -O-C1-6-Alkyl,
(f) -O-Cs-T-Cycloalkyl, (g) -NH2, -NH(C1-3-Alkyl), -N(C1-3-Alkyl)2,
(h) -C(O)-R7 1, (i) -S-C1-4-Alkyl,
R7-1 -NH2, , -OH, -O-Ci-8-Alkyl,
R8 H, Halogen, d-4-Alkyl,
R9 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) C1-6-Alkyl, (c) Ci-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) C2-4-Alkinyl, (f) -O-Ci-6-Alkyl,
(g) -O-Cs-T-Cycloalkyl,
(h) -NH2, -NH(Ci-3-Alkyl), -N(Ci-3-Alkyl)2,
(i) -C(O)-R9 1,
C) -S-Ci-4-Alkyl, -SO-Ci-4-Alkyl, -SO2-Ci-4-Alkyl, R9-1 -NH2, -OH, -O-Ci-8-Alkyl,
R10 H, Halogen, d-4-Alkyl,
R11 (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) C1-6-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl oder -O-Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
(d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) -O-Ci-6-Alkyl,
(f) -O-Cs-T-Cycloalkyl,
(g) -NH2, -NH(C1-3-Alkyl), -N(C1-3-Alkyl)2, (h) -C(O)-R11 1,
(i) -S-C1-3-Alkyl,
R11-1 -NH2, , -OH, -O-Ci-8-Alkyl, und
X unabhängig voneinander C-R6 oder N, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n und X wie in Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 definiert sind und
R2 H oder CH3 bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n und X wie in Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 definiert sind und R2 H bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n und X wie in Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 definiert sind und
R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine
C3-6-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
1 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n und X wie in Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 definiert sind und
R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000415_0001
bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, n und X wie in Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder 11 definiert sind und
R5 H oder CH3 bedeutet, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, n und X wie in Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 definiert sind und
R6 H, F, Cl oder Methyl bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen R1, R2, R3, R4, R5, R6, n und X wie in Anspruch 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12 oder 13 definiert sind und
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
H,
R9 F, Cl, Br, C1-4-Alkyl, -O-d-4-Alkyl, -S-d-4-Alkyl,
R10 H und
R11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3 oder CHF2 bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
15. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,
Figure imgf000416_0001
. (Ia) in der
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe,
(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe, (c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger
Heteroaryl-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält, (d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger
Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält, (e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält, (f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, in dem eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
R1-1 -CN, C3-6-Cycloalkyl, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,
R1 3 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, C1-6-Alkyl oder (b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
R1 4 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-C(O)-Ci-4-Alkyl, d-6-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R2 H oder CH3,
R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, bedeutet, R5 H oder C1-4-Alkyl,
R6 H, F, Cl, Br oder Ci-4-Alkyl,
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
R9 F, Cl, Br, d-4-Alkyl, -O-d-4-Alkyl, -S-d-4-Alkyl,
R11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
X CH oder N bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
16. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 14, in denen
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe,
(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000418_0001
N,
N^O N
N-^
(d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000418_0002
( >•
(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neungliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000419_0001
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1-4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000419_0002
,1.1 -CN, Cyclopropyl, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CHa)2,
R1 3 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, d-4-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
R1 4 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH-Ci-4-Alkyl, -N(Ci-4-Alkyl)2, -NH-C(O)-Ci-4-Alkyl, d-6-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R2 H oder CH3, R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3_6-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, bedeutet,
R5 H oder CH3,
R6 H, F, Cl oder Methyl,
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
R9 F, Cl, Br, d-4-Alkyl, -O-d-4-Alkyl, -S-d-4-Alkyl,
R11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
X CH oder N bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
17. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 14, in denen
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000420_0001
Figure imgf000421_0001
Figure imgf000422_0001
H -N
H2N
R2 H oder CH3,
R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine Cs-e-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
R5 H oder CH3,
R6 H, F, Cl oder Methyl,
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
R9 F, Cl, Br, d-4-Alkyl, -O-d-4-Alkyl, -S-d-4-Alkyl,
R11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und CH oder N bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
18. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäß Anspruch 15, in denen
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000423_0001
Figure imgf000423_0003
Figure imgf000423_0002
Figure imgf000423_0004
Figure imgf000423_0005
Figure imgf000424_0001
R2 H oder CH3,
R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine Cs-e-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, bedeutet,
R5 H oder CH3,
R6 H, F, Cl oder Methyl,
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
R9 F, Cl, Br, Ci-4-Alkyl, -O-d-4-Alkyl, -S-Ci-4-Alkyl,
R11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
X CH oder N bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
19. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib,
Figure imgf000425_0001
in der
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 1 substituierte Ci-6-Alkylgruppe,
(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält,
(d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, in dem eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
»1.1 -CN, C3-6-Cycloalkyl, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,
»1.3 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, d-6-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
,1.4 unabhängig voneinander (a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CHa)2, -NH-C(O)-Ci-4-Alkyl, C1-6-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R2 H oder CH3,
R5 H oder d-4-Alkyl,
R6 H, F, Cl, Br oder d-4-Alkyl,
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
R9 F, Cl, Br, d-4-Alkyl, -O-Ci-4-Alkyl, -S-Ci-4-Alkyl,
»11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
X CH oder N bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
20. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib gemäß Anspruch 17, in denen
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe, (b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000426_0001
NTJß
&. N N--NN *
Figure imgf000426_0002
(d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000427_0001
GH
(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neungliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000427_0002
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000427_0003
R1-1 -CN, Cyclopropyl, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CHa)2,
R1 3 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, d-4-Alkyl oder (b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
R1'4 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH-Ci-4-Alkyl, -N(Ci-4-Alkyl)2, -NH-C(O)-Ci-4-Alkyl, d-6-Alkyl, oder (b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
H oder CH3,
Rs H oder CH3,
H, F, Cl oder Methyl, R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
R9 F, Cl, Br, Ci-4-Alkyl, -O-Ci-4-Alkyl, -S-Ci-4-Alkyl,
R11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
X CH oder N bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
21. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib gemäß Anspruch 17, in denen
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000428_0001
Figure imgf000429_0001
Figure imgf000430_0001
H -N
H2N
R2 H oder CH3,
H oder CH3,
H, F, Cl oder Methyl,
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
F, Cl, Br, Ci-4-Alkyl, -O-Ci-4-Alkyl, -S-Ci-4-Alkyl,
R »1111 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
X CH oder N bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
22. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib gemäß Anspruch 19, in denen
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000431_0001
Figure imgf000432_0001
H,
H oder CH3,
H, F, Cl oder Methyl,
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
F, Cl, Br, Ci-4-Alkyl, -O-d-4-Alkyl, -S-Ci-4-Alkyl,
,11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
X CH oder N bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
23. Verbindungen der allgemeinen Formel Ic,
Figure imgf000432_0002
. (Ic) in der
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe,
(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe, (c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger
Heteroaryl-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält, (d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger
Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält, (e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neun- oder zehngliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält, (f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, in dem eine -CH2-Einheit durch eine -C(O)-Gruppe ersetzt sein kann,
R1-1 -CN, C3-6-Cycloalkyl, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,
R1 3 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, C1-6-Alkyl oder (b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
R1 4 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH-C(O)-Ci-4-Alkyl, d-6-Alkyl, oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R2 H oder CH3,
H oder C1-4-Alkyl,
H, F, Cl, Br oder Ci-4-Alkyl, R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
R9 F, Cl, Br, d-4-Alkyl, -O-d-4-Alkyl, -S-d-4-Alkyl,
R11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
X CH oder N bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
24. Verbindungen der allgemeinen Formel Ic gemäß Anspruch 20, in denen
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe,
(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe, (c) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger
Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000434_0001
(d) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000434_0002
GH
(e) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter neungliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000435_0001
(f) ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 Resten R1 4 substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000435_0002
R1-1 -CN, Cyclopropyl, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -N(CHa)2,
R1 3 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, d-4-Alkyl oder
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
R1 4 unabhängig voneinander
(a) F, Cl, Br, -OH, -OCH3, -OCF3, -NH2, -NH-Ci-4-Alkyl, -N(Ci-4-Alkyl)2,
-NH-C(O)-Ci-4-Alkyl, d-6-Alkyl, oder (b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit 1 oder 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit 1 , 2 oder 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
R2 H oder CH3,
R5 H oder CH3,
R6 H, F, Cl oder Methyl,
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, R9 F, Cl, Br, Ci-4-Alkyl, -O-d-4-Alkyl, -S-Ci-4-Alkyl, R11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und X CH oder N bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
25. Verbindungen der allgemeinen Formel Ic gemäß Anspruch 20, in denen
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000436_0001
Cr A ^A5" ^4* HN-r NA' ^* HH2NNAAt N^A4
Figure imgf000437_0001
Figure imgf000438_0001
H oder CH3,
H oder CH3,
H, F, Cl oder Methyl,
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
F, Cl, Br, Ci-4-Alkyl, -O-d-4-Alkyl, -S-Ci-4-Alkyl,
,11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
CH oder N bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
26. Verbindungen der allgemeinen Formel Ic gemäß Anspruch 23, in denen R1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000438_0002
Figure imgf000439_0001
H oder CH3,
H oder CH3,
H, F, Cl oder Methyl,
R7 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2,
F, Cl, Br, Ci-4-Alkyl, -O-d-4-Alkyl, -S-Ci-4-Alkyl,
R11 F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, CF3, CHF2, und
X CH oder N bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
27. Verbindungen der allgemeinen Formel Id,
Figure imgf000440_0001
in der
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000440_0002
Figure imgf000441_0001
R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkylengruppe, in der eine -CH2-Einheit durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
R5 H oder CH3,
Cl oder CH3,
R7 H oder F,
X CH oder N bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
28. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
Figure imgf000441_0002
Figure imgf000442_0001
Figure imgf000443_0001
Figure imgf000444_0001
Figure imgf000445_0001
Figure imgf000446_0001
Figure imgf000447_0001
Figure imgf000448_0001
Figure imgf000449_0001
Figure imgf000450_0001
Figure imgf000451_0001
Figure imgf000452_0001
Figure imgf000453_0001
Figure imgf000454_0001
Figure imgf000455_0001
Figure imgf000456_0001
Figure imgf000457_0001
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deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
29. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 28 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
30. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 28 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 29 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
31. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 oder 29 zur Verwendung als Arzneimittel.
32. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 oder 29 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von akuten Schmerzen, Eingeweideschmerzen, neuropathischen Schmerzen, entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen, Tumorschmerzen und Kopfschmerz- Erkrankungen.
33. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 24 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von
Osteoarthritis.
34. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 29 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
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