WO2010079579A1 - ハロゲン置換糖類、その製造方法、その反応組成物及びその製造装置 - Google Patents

ハロゲン置換糖類、その製造方法、その反応組成物及びその製造装置 Download PDF

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WO2010079579A1
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halogen
substituted
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tetraacetyl
saccharide
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佐藤正大
川波肇
水上富士夫
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独立行政法人産業技術総合研究所
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    • C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • Y02P20/54—Improvements relating to the production of bulk chemicals using solvents, e.g. supercritical solvents or ionic liquids

Definitions

  • the present invention relates to a halogen-substituted saccharide, a production method thereof, a reaction composition thereof, and a production apparatus. More specifically, the present invention relates to water or ethanol in a high temperature and high pressure state or a mixed solvent thereof as a reaction solvent. The present invention relates to a technique for producing a halogen-substituted saccharide at a stage. In the present invention, room temperature water, water at a temperature of 100 to 400 ° C., water at a pressure of 0.1 to 40 MPa, or a mixed solvent with water is used as a reaction solvent, without addition of a catalyst, leaving group-substituted protected sugar or leaving group substitution.
  • the present invention provides a method for continuously synthesizing a halogen-substituted saccharide from a saccharide and a halide salt in one step and in a short time, its reaction composition, and its production apparatus.
  • the halogen atom in the halogen-substituted saccharide include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Halogen-substituted saccharides are useful in the pharmaceutical field because the functionality and added value of the product are improved compared to the substrate / raw material.
  • [ 18 F] -2-fluoro-2-deoxyglucose ([ 18 F] -FDG) containing radioactive fluorine has been used as a radiochemical tracer in positron emission tomography (PET) (halved). 110 minutes), and abnormal sites can be easily identified and evaluated in the fields of oncology, neurology, and cardiology.
  • PET is used for measurement of glucose metabolism by tissues such as the brain and myocardium, gives an image for real-time diagnosis and management, and is concentrated to cancer cells having vigorous metabolism. It enables identification of micro cancer cells and can be used for tumor disease research such as early detection of cancer. Furthermore, PET is finding new applications in the field of drug development.
  • halogen-substituted saccharide is synthesized from a leaving group-substituted protected saccharide or a leaving group-substituted saccharide and a halogenated salt by a nucleophilic substitution reaction
  • the halogen salts do not dissolve in the aprotic organic solvent, so the phase transfer Removal of aprotic organic solvents and catalysts that are detrimental to living organisms that require a catalyst requires a great deal of labor and energy, which not only affects the environment, but is also harmful to the organism. Had.
  • tetraacetyl- (D) -mannose-2 was transferred from an aqueous potassium fluoride solution into an aprotic organic solvent acetonitrile using a phase transfer catalyst such as cryptand.
  • a phase transfer catalyst such as cryptand.
  • -Substitution of triflate with fluorine to obtain tetraacetyl-2-fluoro-2-deoxy- (D) -glucose, followed by deprotection to remove 2-fluoro-2-deoxy- (D) -glucose A method of synthesis with a yield of 80% (Non-Patent Document 2) has been proposed.
  • this synthesis method is carried out in a microreactor to obtain 2-F-FDG in a yield of 90% (Non-patent Document 3), or the 1, 3, 4, and 5 positions are protected with a protecting group.
  • a method of synthesizing-(D) -glucose with a yield of 80-90% (Non-patent Document 4) has been proposed.
  • FIG. 2 shows a synthesis route of a halogen-substituted saccharide from a leaving group-substituted saccharide and a halide salt.
  • a neutralizing agent is added to the reaction mixture and neutralized, and then the extraction solvent and water or a saturated saline solution are added and separated, and the solvent layer is then dried,
  • the target product is obtained through the process of solvent removal, distillation or rectification.
  • the water layer contains a complex of catalyst, aprotic organic solvent, substrate raw material, product, by-product, and inorganic matter. A mixture is contained.
  • FIG. 3 shows a synthesis flowchart of a halogen-substituted saccharide using a catalyst / aprotic organic solvent.
  • FIG. 4 shows a post-treatment flowchart of a halogen-substituted saccharide using a catalyst / aprotic organic solvent.
  • FIG. 5 shows a post-treatment flowchart of halogen-substituted saccharides using a non-catalytic / aqueous solvent.
  • a catalyst such as a phase transfer catalyst and an aprotic organic solvent are necessary. It is necessary to remove the organic solvent, and the aqueous layer after the separation operation tends to become waste, which causes a problem of waste liquid. Furthermore, from the viewpoint of environmental impact and ecological hazards, and from the viewpoint of safety as a pharmaceutical that is taken orally by humans, a higher degree of separation of catalyst and aprotic organic solvent is required. The cost required for advanced separation is comparable to that of the synthesis operation, and preferably no catalyst and aprotic organic solvent should be used.
  • the present inventors have been able to synthesize the halogen-substituted saccharide continuously and selectively in a simple, low-cost, environmentally friendly high-speed synthesis process in view of the conventional technology.
  • a high-temperature, high-pressure water, subcritical water or supercritical water as a reaction solvent, without catalyst, and leaving group-substituted sugars and halogenation
  • the inventors have found that halogen-substituted saccharides can be selectively synthesized from a salt by a nucleophilic substitution reaction, and the present invention has been completed.
  • the present invention relates to a method for continuously synthesizing a halogen-substituted saccharide from a leaving group-substituted saccharide or a leaving group-protected substituted saccharide and a halogenated salt under a non-catalytic and short-time reaction condition, and a reaction composition thereof. Is intended to provide.
  • the present invention provides a method for synthesizing a halogen-substituted saccharide from a leaving group-substituted protected saccharide or a leaving group-substituted saccharide and a halogenated salt and using only water and a reaction composition, and a reaction composition thereof, It can be applied not only to pharmaceuticals but also to chemical synthesis, etc., and to produce and provide halogen-substituted saccharides in good yields in a short time without affecting the environment and biological systems. It is an object of the present invention to provide a method for producing a halogen-substituted saccharide and an apparatus for producing the same.
  • the present invention for solving the above-described problems includes a halogen-substituted reaction product synthesized from a leaving group-substituted protected saccharide or a leaving group-substituted saccharide and a halide salt by a halogen-substituted saccharide synthesis reaction, or a positron.
  • the present invention also provides a method for synthesizing a halogen-substituted saccharide by using a high-temperature and high-pressure water, or a subcritical fluid or supercritical fluid in a high-temperature and high-pressure state as a reaction solvent, so A method for producing a halogen-substituted saccharide, wherein a halogen-substituted saccharide is selectively synthesized from a salt by performing halogen substitution and deprotection in one step without catalyst substitution without solvent substitution.
  • the present invention provides a method for synthesizing a halogen-substituted saccharide by using high-temperature and high-pressure water, or a subcritical fluid or supercritical fluid in a high-temperature and high-pressure state as a reaction solvent, so that the leaving group-substituted saccharide and the halide salt
  • a halogen-substituted saccharide is produced by selectively synthesizing a halogen-substituted saccharide by performing halogen substitution in one step without using a catalyst without solvent substitution.
  • the method of the present invention includes 1) using high-temperature and high-pressure water, or a subcritical fluid or supercritical fluid having a temperature of 100 to 400 ° C. and a pressure of 0.1 to 40 MPa as a reaction solvent, and 2) subcritical fluid or supercritical fluid.
  • the present invention is also a micro reaction system in which the flow path space is a micro space, a water feed pump for feeding water, a water heating coil, a high-temperature and high-pressure flow cell, and a reactant feed pump for feeding a substrate.
  • an aqueous solution flow in which a leaving group-substituted protected saccharide and a halogen salt are dissolved or an aqueous solution flow in which a leaving group-substituted saccharide and a halogen salt are dissolved collide at right angles to selectively synthesize the halogen-substituted saccharide.
  • water is injected into the recovered aqueous solution and decanted, and separated into a solid-liquid two-layer solution. And separating the solid collected containing sugars in a single operation, a simple solid-liquid continuous separation of solid containing the halogen-substituted saccharide.
  • the present invention selectively converts a halogen-substituted saccharide of Chemical Formula 4 or Chemical Formula 5 from a chemical group 1 or a chemical leaving group-substituted saccharide of Chemical Formula 1 or Chemical Formula 2 in a one-step reaction process under a short reaction condition without addition of a catalyst. It is characterized by continuously synthesizing.
  • high-temperature and high-pressure water, a subcritical fluid having a temperature of 100 to 400 ° C. and a pressure of 0.1 to 40 MPa, or a supercritical fluid is used as the reaction solvent, and subcritical water is preferably used.
  • the reaction conditions are preferably adjusted to a temperature of 200 ° C., a pressure of 5 MPa, a reaction time of 3 to 180 seconds, and preferably a reaction time of about 10 seconds.
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, and R10 are each a hydrogen atom, a hydroxyl group, Protecting group or sugar substituent such as acetoxy group
  • L represents a leaving group
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 are Protecting group or sugar substituent such as hydrogen or hydroxyl group or acetoxy group
  • L represents a leaving group
  • M in formula 3 is an inorganic metal cation such as lithium, sodium or potassium or inorganic ion such as ammonium ion Cation
  • X represents a halogen ion of fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substrate and the reaction solvent are introduced into a reaction vessel, and a predetermined synthesis reaction is performed in a predetermined reaction time. Therefore, as the reactor, for example, a batch type room temperature high pressure apparatus or a high temperature high pressure reaction vessel, and a continuous flow type room temperature high pressure apparatus or a flow type high temperature high pressure reaction apparatus can be used. These reactor types are not particularly limited.
  • the normal temperature fluid or a subcritical fluid in a high temperature and high pressure state, or a supercritical fluid is used as a reaction solvent.
  • subcritical carbon dioxide normal temperature or higher, 0.1 MPa or higher
  • Subcritical water 100 ° C. or higher, 0.1 MPa or higher
  • subcritical methanol 100 ° C. or higher, 0.1 MPa or higher
  • subcritical ethanol 100 ° C. or higher, 0.1 MPa or higher
  • supercritical carbon dioxide 34 ° C. or higher
  • 7.38 MPa or more 7.38 MPa or more
  • supercritical water 375 ° C. or more, 22 MPa or more
  • supercritical methanol (239 ° C. or more, 8.1 MPa or more
  • supercritical ethanol 241 ° C. or more, 6.1 MPa or more
  • a mixed solvent is exemplified, and subcritical water (200-250 ° C., 5 MPa or more) is preferably used.
  • reaction solvent an organic solvent or an inorganic solvent other than those described above can be contained in any ratio. Specifically, as an organic solvent, ethanol, methanol, acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, etc., as an inorganic solvent, acetic acid, ammonia, etc. It is also possible to substitute a reaction solution containing
  • the reaction can be efficiently performed in a short time.
  • the product can be synthesized.
  • a predetermined reaction product can be synthesized by introducing a substrate and a reaction solvent into a flow-type high temperature and high pressure apparatus and changing the reaction time within a range of 3 to 180 seconds.
  • the reaction conditions can be appropriately set depending on the starting material used, the type of the desired reaction product, and the like.
  • the synthesis of halogen-substituted saccharide which has been conventionally performed in the presence of a catalyst, can be carried out continuously at a high speed and without a catalyst, so that a process requiring a long time can be made efficient. it can. Further, in the method of the present invention, since a conventionally used catalyst is not used at all, there is no need for post-treatment / disposal such as neutralization treatment and detoxification treatment of the solution after the reaction, and environmental load reduction can be achieved. .
  • halogen-substituted saccharides can be synthesized in a short time of about 10 seconds without using an aprotic solvent and in a total yield of 70% or more.
  • the synthesis method of the present invention is useful as a method for efficiently producing a halogen-substituted saccharide that can be used in pharmaceuticals and the like in a large amount and continuously at a high speed.
  • the windowless high-temperature and high-pressure flow cell main body (FIG. 8) is made, for example, by cutting a screw on a commercially available SUS316 tee 1 and fixing it to a temperature sensor sheath (12 in FIG. 9) described below. Without measuring the temperature of the furnace body atmosphere, the position of the temperature sensor is adjusted so as to indicate the cell temperature, and screwed with the sheath fixing screw and the male screw 2.
  • the pipe 4 of SUS316 is connected to the tee 1 with a taper screw 3 with a one-ring ferrule on the tee 1.
  • FIG. 9 shows a reactor body portion of a flow-type high temperature and high pressure reactor equipped with a windowless high temperature and high pressure flow cell, which is a main body of the reactor. If this is installed inside the slanted position of the in-situ infrared spectrometer for circulating high-temperature and high-pressure fluid shown in Fig. 6, the infrared spectroscopy cannot be measured, but the subcritical / supercritical fluid contact with variable temperature, pressure and flow rate. It can be used as a synthetic reaction apparatus of a type. In this case, the reaction is observed by collecting the discharged aqueous solution, performing quantitative determination from a calibration curve using a pure product by GC-FID, and performing qualitative analysis by GC / MS. Is called.
  • Water is fed from the water feed pump 5, passed through the cooling flange 8, and then sent to the furnace body 13. After passing through the tube coil 9, it is introduced into a high temperature / high pressure flow cell 14 supported and fixed to a temperature sensor sheath 12 in which a temperature sensor 11 is inserted in a high temperature / high pressure state.
  • the reactant is fed from the reactant feed pump 6, passes through the cooling flange 8, and then sent to the furnace body 13. After passing through the reactant introduction tube 10, it is introduced into a high-temperature / high-pressure flow cell 14 fixed to the temperature sensor sheath 12. Further, the washing water is fed by the pump 7, passes through the pipe 16, is introduced into the tee 18, and is used for washing.
  • the solution that has passed through the high-temperature and high-pressure flow cell passes through the piping 17, then passes through the cooling flange 8, and passes outside the furnace body while being air-cooled. Thereafter, the discharged liquid from the back pressure valve 19 that has set the pressure is collected and used as a sample.
  • the piping of the reactant introduction line 10 and the effluent line 17 is made as short as possible, and the water heating coil It is desirable to make 9 as long as possible.
  • the present invention is not limited to these, and any reaction apparatus having the same effect as these can be used in the same manner.
  • a halogen-substituted saccharide can be synthesized continuously from a leaving group-substituted saccharide at high speed.
  • a halogen-substituted saccharide can be selectively synthesized with high efficiency while reducing the amount of waste.
  • a synthesis process that does not use a catalyst and an aprotic organic solvent can be realized.
  • the synthesis of a halogen-substituted saccharide from a leaving group-substituted saccharide and a halide salt is shown.
  • a synthesis route of a halogen-substituted saccharide from a leaving group-substituted saccharide and a halide salt is shown.
  • combination flowchart of the halogen substituted saccharides using a catalyst and an aprotic organic solvent is shown.
  • the flowchart of the post-process of halogen substituted saccharides using a catalyst and an aprotic organic solvent is shown.
  • the post-process flowchart of the halogen substituted saccharides using a non-catalyst and a water solvent is shown.
  • 1 shows a high temperature high pressure infrared flow cell.
  • 1 shows a flow-type high-temperature and high-pressure fluid in-situ infrared spectrometer used in the examples.
  • 1 shows a high temperature and high pressure flow cell without a window.
  • the main part of the flow-type high temperature / high pressure reactor used in the examples is shown.
  • halogenating agents sodium fluoride, sodium chloride, sodium bromide, sodium iodide
  • Examplementation method First, after showing the implementation method of this invention, an Example is shown. In the following examples, the present invention was carried out using the flow-type high-temperature and high-pressure reactor shown in FIG. 9, with no catalyst, temperature of 150 to 300 ° C., pressure of 5 to 10 MPa, and residence time of 3 to 180 seconds. First, the main body (main part) of the flow-type high-temperature and high-pressure reactor shown in FIG. 9 is set to a predetermined temperature and a predetermined pressure using the apparatus installed in the flow-type high-temperature and high-pressure fluid in situ infrared spectrometer of FIG. Pure water was fed to the windowless cell (tee 1) by the pump 5 at a flow rate of 5.0 ml / min.
  • ⁇ -TATM ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-mannose triflate
  • L is an OTf group
  • potassium fluoride wherein M is a potassium atom and X is a fluorine atom
  • R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms
  • X is a fluorine atom
  • yield 5% tetraacetyl-4,5 dihydro-2H-pyran (2H-PR in FIG.
  • R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%, tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran (4H-PR in FIG.
  • R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms
  • X is a fluorine atom
  • yield 8% tetraacetyl-4,5 dihydro-2H-pyran (2H-PR in FIG.
  • R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%, tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran (4H-PR in FIG.
  • R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms
  • X is a fluorine atom
  • yield 9% tetraacetyl-4,5 dihydro-2H-pyran (2H-PR in FIG.
  • R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%, tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran (4H-PR in FIG.
  • R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms
  • X is a fluorine atom
  • R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%, tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran (4H-PR in FIG.
  • R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms
  • -TA-FDM where R is , R5, R7, R10 is acetoxy
  • R2, R4, R6, R8, R9 is hydrogen atom
  • X is fluorine atom
  • R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms
  • X is a fluorine atom
  • R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in 2% yield, tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran (4H-PR, 7 in which R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 18%, ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoromannose ( ⁇ in FIG. 11).
  • -TA-FDM where R is , R5, R7, R10 is acetoxy, R2, R4, R6, R8, R9 is hydrogen atom, X is fluorine atom) was 24% yield.
  • a fluorine-substituted product was obtained with a total yield of 19% and a pyran compound with a total yield of 53% (FIG. 10).
  • the breakdown is as follows: ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ -TA-FDG, chemical formula of R1, R5, R7, R10 in FIG. 11). Is an acetoxy group, R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms, X is a fluorine atom) in a yield of 13%.
  • Tetraacetyl-4,5 dihydro-2H-pyran (2H-PR in FIG.
  • R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms
  • tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran (4H-PR, 7 in which R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 41%
  • ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoromannose ( ⁇ in FIG. 11).
  • -TA-FDM in formula 5 1, R5, R7, R10 is acetoxy, R2, R4, R6, R8, R9 is hydrogen atom, X is fluorine atom) was 6% yield.
  • a fluorine-substituted product was obtained with a total yield of 20% and a pyran compound with a total yield of 61% (FIG. 10).
  • the breakdown is as follows: ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ -TA-FDG, chemical formula of R1, R5, R7, R10 in FIG. 11). Is an acetoxy group, R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms, X is a fluorine atom) in a yield of 14%.
  • a fluorine-substituted product was obtained with a total yield of 18% and a pyran compound with a total yield of 69% (FIG. 10).
  • the breakdown is as follows: ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ -TA-FDG, chemical formula of R1, R5, R7, R10 in FIG. 11). Is an acetoxy group, R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms, X is a fluorine atom) in a yield of 14%.
  • the reagent itself is sodium fluoride that can be used as a bone PET reagent (wherein M is a sodium atom, When X is a fluorine atom, the results of Examples 9 and 10 below were obtained. As shown in FIG. 12, when sodium fluoride (NaF) and potassium fluoride (KF) were compared, it was shown that the reactivity of sodium fluoride was lower than that of potassium fluoride.
  • R1, R5, R7, R10 Is an acetoxy group
  • R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms
  • X is a fluorine atom) in a yield of 2%
  • R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 22%, tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran (4H-PR, 7 wherein R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 7%, ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoromannose ( ⁇ in FIG. 12).
  • -TA-FDM wherein R1 R5, R7, R10 is acetoxy, R2, R4, R6, R8, R9 is hydrogen atom, X is fluorine atom was 10% yield.
  • R1, R5, R7, R10 Is an acetoxy group
  • R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms
  • X is a fluorine atom) in a yield of 2%
  • R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 42%, tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran (4H-PR, 7 in which R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 34%, ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoromannose ( ⁇ in FIG. 12).
  • -TA-FDM where R is , R5, R7, R10 is acetoxy, R2, R4, R6, R8, R9 is hydrogen atom, X is fluorine atom) was 1% yield.
  • ⁇ -TATM ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-mannose triflate
  • R1, R5, R7, and R10 are acetoxy groups
  • R2, R4 , R6, R8 and R9 are hydrogen atoms
  • L is an OTf group
  • the ratio of water in the ethanol / water solvent is changed, and the reagent itself can be used as a bone PET reagent as a fluorinating agent.
  • potassium wherein M is a potassium atom and X is a fluorine atom
  • the yield was 14%
  • the pyran compound was obtained in a total yield of 3% (FIG. 13).
  • the breakdown is as follows: ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ -TA-FDG, chemical formula R1, R5, R7, R10 in FIG. 13).
  • R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms
  • X is a fluorine atom
  • R1, R6, R7, R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8, R9 are hydrogen atoms
  • tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran 4H-PR, 7 in which R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms
  • ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ⁇ in FIG. 13).
  • a pyran compound was obtained with a total yield of 7% (FIG. 13).
  • the breakdown is as follows: ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ -TA-FDG, chemical formula R1, R5, R7, R10 in FIG. 13).
  • R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms
  • X is a fluorine atom
  • R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%, tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran (4H-PR, 7 in which R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 7%, ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ in FIG. 13).
  • -TA-FDG wherein R1, 5, R7, R10 are acetoxy groups, R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms, X is a fluorine atom), yield 0%, ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoromannose (in FIG. 13) ⁇ -TA-FDM, wherein R1, R5, R7, and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R6, R8, and R9 are hydrogen atoms, and X is a fluorine atom) in a yield of 23%.
  • a pyran compound was obtained with a total yield of 0% (FIG. 13).
  • the breakdown is as follows: ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ -TA-FDG, chemical formula R1, R5, R7, R10 in FIG. 13).
  • R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms
  • X is a fluorine atom) in a yield of 26%
  • R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%, tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran (4H-PR, 7 in which R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%, ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ in FIG. 13).
  • -TA-FDG wherein R1 R5, R7, and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R6, R8, and R9 are hydrogen atoms, and X is a fluorine atom.
  • the yield is 15%, ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoromannose (see FIG. 13).
  • ⁇ -TA-FDM wherein R1, R5, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R6, R8 and R9 are hydrogen atoms, and X is a fluorine atom). The yield was 29%.
  • a pyran compound was obtained with a total yield of 0% (FIG. 13).
  • the breakdown is as follows: ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ -TA-FDG, chemical formula R1, R5, R7, R10 in FIG. 13). Is an acetoxy group, R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms, X is a fluorine atom) in a yield of 18%.
  • Tetraacetyl-4,5 dihydro-2H-pyran (2H-PR in FIG.
  • R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms
  • R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms
  • ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ⁇ in FIG. 13).
  • -TA-FDG wherein R1 R5, R7, and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R6, R8, and R9 are hydrogen atoms, and X is a fluorine atom.
  • the yield is 4%, ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoromannose (see FIG. 13).
  • ⁇ -TA-FDM wherein R1, R5, R7, R10 are acetoxy groups, R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms, and X is a fluorine atom). The yield was 50%.
  • a pyran compound was obtained with a total yield of 0% (FIG. 13).
  • the breakdown is as follows: ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ -TA-FDG, chemical formula R1, R5, R7, R10 in FIG. 13).
  • R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms
  • X is a fluorine atom) in a yield of 6%
  • R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%, tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran (4H-PR, 7 in which R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%, ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ in FIG. 13).
  • ⁇ -TATM ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-mannose triflate
  • R1, R5, R7, and R10 are acetoxy groups
  • R2, R4 , R6, R8, and R9 are hydrogen atoms
  • L is an OTf group
  • ethanol / water 50/50 (weight ratio) is constant in an aqueous ethanol solution that is a dissolving solvent
  • potassium fluoride chemical compound
  • the yield of pyran was 0% (FIG. 14).
  • a pyran compound was obtained with a total yield of 0% (FIG. 14).
  • the breakdown is as follows: ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ -TA-FDG in FIG.
  • R1, R5, R7, R10 Is an acetoxy group
  • R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms
  • X is a fluorine atom
  • yield 5% tetraacetyl-4,5 dihydro-2H-pyran (2H-PR in FIG.
  • R1, R6, R7, R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8, R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%
  • tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran (4H-PR, 7 in which R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%
  • ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ⁇ in FIG.
  • a pyran compound was obtained with a total yield of 0% (FIG. 14).
  • the breakdown is as follows: ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ -TA-FDG in FIG. 14, R1, R5, R7, R10 Is an acetoxy group, R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms, X is a fluorine atom) in a yield of 11%.
  • Tetraacetyl-4,5 dihydro-2H-pyran (2H-PR in FIG.
  • R1, R6, R7, R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8, R9 are hydrogen atoms
  • tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran (4H-PR, 7 in which R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%
  • ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ in FIG.
  • a pyran compound was obtained with a total yield of 0% (FIG. 14).
  • the breakdown is as follows: ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ -TA-FDG in FIG. 14, R1, R5, R7, R10 Is an acetoxy group, R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms, X is a fluorine atom) in a yield of 18%.
  • Tetraacetyl-4,5 dihydro-2H-pyran (2H-PR in FIG.
  • R1, R6, R7, R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8, R9 are hydrogen atoms
  • tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran (4H-PR, 7 in which R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%
  • ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ in FIG.
  • a pyran compound was obtained with a total yield of 0% (FIG. 14).
  • the breakdown is as follows: ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ -TA-FDG in FIG.
  • R1, R5, R7, R10 Is an acetoxy group
  • R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms
  • X is a fluorine atom
  • yield 8% tetraacetyl-4,5 dihydro-2H-pyran (2H-PR in FIG.
  • R1, R6, R7, R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8, R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%
  • tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran (4H-PR, 7 in which R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%
  • ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ⁇ in FIG.
  • a pyran compound was obtained with a total yield of 0% (FIG. 14).
  • the breakdown is as follows: ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ -TA-FDG in FIG.
  • R1, R5, R7, R10 Is an acetoxy group
  • R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms
  • X is a fluorine atom) in a yield of 6%
  • R1, R6, R7, R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8, R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%
  • tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran (4H-PR, 7 in which R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%
  • ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ⁇ in FIG.
  • a pyran compound was obtained with a total yield of 0% (FIG. 14).
  • the breakdown is as follows: ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ -TA-FDG in FIG. 14, R1, R5, R7, R10 Is an acetoxy group, R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms, X is a fluorine atom) in a yield of 3%.
  • Tetraacetyl-4,5 dihydro-2H-pyran (2H-PR in FIG.
  • R1, R6, R7, R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8, R9 are hydrogen atoms
  • tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran (4H-PR, 7 in which R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%
  • ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ in FIG.
  • a pyran compound was obtained with a total yield of 0% (FIG. 14).
  • the breakdown is as follows: ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ -TA-FDG in FIG. 14, R1, R5, R7, R10 Is an acetoxy group, R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms, X is a fluorine atom) in a yield of 3%.
  • Tetraacetyl-4,5 dihydro-2H-pyran (2H-PR in FIG.
  • R1, R6, R7, R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8, R9 are hydrogen atoms
  • tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran (4H-PR, 7 in which R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%
  • ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ in FIG.
  • a pyran compound was obtained with a total yield of 0% (FIG. 14).
  • the breakdown is as follows: ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ -TA-FDG in FIG. 14, R1, R5, R7, R10 Is an acetoxy group, R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms, X is a fluorine atom) in a yield of 2%.
  • Tetraacetyl-4,5 dihydro-2H-pyran (2H-PR in FIG.
  • R1, R6, R7, R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8, R9 are hydrogen atoms
  • tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran (4H-PR, 7 in which R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%
  • ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ in FIG.
  • potassium fluoride wherein M is a potassium atom and X is a fluorine atom
  • a reagent is used.
  • sodium fluoride that can be used as a PET reagent for bone itself wherein M is a sodium atom and X is a fluorine atom
  • R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms
  • X is a fluorine atom) in a yield of 19%
  • R1, R6, R7, R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8, R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%, tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran (4H-PR, 7 wherein R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%, ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ in FIG. 15).
  • -TA-FDG wherein R1 R5, R7, and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R6, R8, and R9 are hydrogen atoms
  • X is a fluorine atom.
  • the yield is 3%, ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoromannose (in FIG. 15).
  • ⁇ -TA-FDM wherein R1, R5, R7, R10 are acetoxy groups, R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms, and X is a fluorine atom). The yield was 50%.
  • a fluorine-substituted product was obtained with a total yield of 20% and a pyran compound with a total yield of 0% (FIG. 15).
  • the breakdown is as follows: ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ -TA-FDG, chemical formula of R1, R5, R7, R10 in FIG. 15).
  • R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms
  • X is a fluorine atom
  • yield 5% tetraacetyl-4,5 dihydro-2H-pyran (2H-PR in FIG.
  • R1, R6, R7, R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8, R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%, tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran (4H-PR, 7 wherein R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 0%, ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ in FIG. 15).
  • M sodium atom
  • X sodium bicarbonate
  • the temperature was set to 200 ° C. and the pressure was set to 5 MPa.
  • the fluorine-substituted product was obtained with a total yield of 41% and the pyran compound with a total yield of 32% (FIG. 16 [ a]).
  • the breakdown is ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ -TA-FDG of FIG. 16 [a], wherein R1 , R5, R7, and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R6, R8, and R9 are hydrogen atoms, and X is a fluorine atom).
  • the yield is 8%, tetraacetyl-4,5 dihydro-2H-pyran (FIG. 16 [a 2H-PR, wherein R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, and R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 13%, tetraacetyl-4,5dihydro-4H-pyran (4H-PR in FIG. 16 [a], wherein R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms), yield 19%, ⁇ -tetraacetyl-2 -Deoxy-2-fluoroglucose (of FIG.
  • the yields were determined based on NaF.
  • the fluorine-substituted product had a total yield of 59%, ⁇ -tetraacetyl-2- Deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ -TA-FDG in FIG. 16 [b], wherein R1, R5, R7, R10 are acetoxy groups, R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms, X is Fluorine atom) in a yield of 12%, ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ -TA-FDG in FIG.
  • R1, R5, R7, R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms
  • X is a fluorine atom
  • yield 17%
  • ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoromannose ⁇ -TA-FDM in FIG. 16 [b]
  • R1, R5, R7, R 0 acetoxy group, R2, R4, R6, R8, R9 is hydrogen atom
  • X is fluorine atom
  • yields were determined based on NaF.
  • the fluorine-substituted product had a total yield of 98%, ⁇ -tetraacetyl-2- Deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ -TA-FDG in FIG. 16 [b], wherein R1, R5, R7, R10 are acetoxy groups, R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms, X is Fluorine atom) yield 22%, ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoroglucose ( ⁇ -TA-FDG in FIG.
  • R1, R5, R7 and R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R6, R8 and R9 are hydrogen atoms and X is a fluorine atom) in a yield of 19%
  • ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-fluoromannose ⁇ -TA-FDM of FIG. 16 [b]
  • R1, R5, R7, R 0 acetoxy group, R2, R4, R6, R8, R9 is hydrogen atom
  • X is fluorine atom
  • the results of Examples 29-31 and FIG. 17 were obtained.
  • a chlorine-substituted product was obtained in a total yield of 0%
  • a pyran compound was obtained in a total yield of 56% (FIG. 17).
  • the breakdown is as follows: ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-chloroglucose ( ⁇ -TA-HDG in FIG.
  • R1, R5, R7, R10 Is an acetoxy group
  • R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms
  • X is a chlorine atom
  • R1, R6, R7, R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8, R9 are hydrogen atoms) in a yield of 4%
  • ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-chloroglucose ⁇ in FIG. -TA-HDG, wherein R1, R5 R7, R10 are acetoxy groups, R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms
  • X is a chlorine atom
  • the yield is 0%, ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-chloromannose ( ⁇ - TA-HDM, wherein R1, R5, R7, and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R6, R8, and R9 are hydrogen atoms, and X is a chlorine atom) in a yield of 0%.
  • a bromine-substituted product was obtained in a total yield of 31%
  • a pyran compound was obtained in a total yield of 19% (FIG. 17).
  • the breakdown is represented by ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-bromoglucose ( ⁇ -TA-HDG in FIG.
  • R1, R5, R7, R10 Is an acetoxy group
  • R2, R4, R6, R8, and R9 are hydrogen atoms
  • X is a bromine atom
  • R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 15%, tetraacetyl-4,5 dihydro-4H-pyran (4H-PR, 7 wherein R1, R6, R7 and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R8 and R9 are hydrogen atoms) in a yield of 4%, ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-bromoglucose ( ⁇ in FIG. -TA-HDG, wherein R1, R5 R7, R10 are acetoxy groups, R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms, and X is a bromine atom).
  • the yield is 0%, ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-bromomannose ( ⁇ - TA-HDM, wherein R1, R5, R7, and R10 are acetoxy groups, R2, R4, R6, R8, and R9 are hydrogen atoms, and X is a bromine atom.
  • the yield was 28%.
  • the temperature was set to ° C. and the pressure was 5 MPa, the iodine-substituted product was obtained in a total yield of 34%, and the pyran compound was obtained in a total yield of 20% (FIG. 17).
  • the breakdown includes ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-iodoglucose ( ⁇ -TA-HDG in FIG.
  • R1, R5, R7, R10 Is an acetoxy group
  • R2, R4, R6, R8, R9 are hydrogen atoms
  • X is an iodine atom) in a yield of 0%, tetraacetyl-4,5 dihydro-2H-pyran (2H-PR in FIG.
  • R1, R6, R7, R10 are acetoxy groups
  • R2, R4, R8, R9 are hydrogen atoms) in a yield of 17%
  • ⁇ -tetraacetyl-2-deoxy-2-iodoglucose ⁇ in FIG.
  • 1,2 5,6-di-O-isopropylidene- ⁇ -D-allofuranose-3-triflate ( ⁇ -DIAT, wherein R2, R3 and R10, R11 are isopropylidenedioxy Group, R1, R4, R5, R9 are hydrogen atoms, L is an OTf group), and 1,2,5,6-di-O-isopropylidene- ⁇ -D-3-fluoro-3-deoxy-gluco Furanose ( ⁇ -DIFG, wherein R2, R3 and R10, R11 are isopropylidenedioxy groups, R1, R4, R5, R9 are hydrogen atoms, L is an F group), 1, 2: 5,6 -Di-O-isopropylidene- ⁇ -D-3-deoxy-3-fluoro-allofuranose ( ⁇ -DIFA, wherein R2, R3 and R10, R11 are isopropylidenedioxy groups, R1, R4 , R5, R9 are water Atom
  • the main body (main part) of the flow-type high-temperature and high-pressure reactor in FIG. 9 is first set to a predetermined temperature and a predetermined pressure in the apparatus installed in the flow-type high-temperature and high-pressure fluid in situ infrared spectrometer of FIG.
  • the pure water was fed to the windowless cell (tee 1) at a flow rate of 5.0 ml / min. Thereafter, 1 g (0.393 mmol) of a solution of a substrate ⁇ -DIAT in dichloromethane (0.39 mol / kg) and sodium fluoride (formula M in formula 3) were added to an ethanol aqueous solution prepared in advance at a ratio of 25 g of water to 25 g of ethanol.
  • the solution was fed to the cell (tea 1) (concentration of aqueous solution after mixing: 0.06 mmol / kg). 1 ml of the aqueous solution discharged from the back pressure valve 20 minutes after the substrate feeding was collected.
  • Toluene is used as an internal standard for GC-FID (Agilent GC6890, column HP-5, inlet temperature 250 ° C., split ratio 5.61, initial column temperature 75 ° C. (Retention time 0.5 minutes), temperature increase rate 60 ° C./min, final column temperature 250 ° C. (retention time 2 minutes)).
  • GC-FID Agilent GC6890, column HP-5, inlet temperature 250 ° C., split ratio 5.61, initial column temperature 75 ° C. (Retention time 0.5 minutes), temperature increase rate 60 ° C./min, final column temperature 250 ° C. (retention time 2 minutes)).
  • the breakdown is as follows: 1,2: 5,6-di-O-isopropylidene- ⁇ -D-3-fluoro-3-deoxy-glucofuranose ( ⁇ -DIFG, wherein R2, R3 And R10, R11 are isopropylidenedioxy groups, R1, R4, R5, R9 are hydrogen atoms, L is an F group), and the yield is 0%, 1,2: 5,6-di-O-isopropylidene- ⁇ - D-3-deoxy-3-fluoro-allofuranose ( ⁇ -DIFA, wherein R2, R3 and R10, R11 are isopropylidenedioxy groups, R1, R4, R5, R9 are hydrogen atoms, L is F group) was not obtained in a yield of 0%, but ⁇ -D-3-fluoro-3-deoxy-glucofuranose from which the protecting group isopropylidenedioxy group was eliminated (in the formula of formula 9, R2, R3 and R10, R11 are hydroxyl
  • the breakdown is as follows: 1,2: 5,6-di-O-isopropylidene- ⁇ -D-3-fluoro-3-deoxy-glucofuranose ( ⁇ -DIFG, wherein R2, R3 And R10, R11 are isopropylidenedioxy groups, R1, R4, R5, R9 are hydrogen atoms, L is an F group), and the yield is 0%, 1,2: 5,6-di-O-isopropylidene- ⁇ - D-3-deoxy-3-fluoro-allofuranose ( ⁇ -DIFA, wherein R2, R3 and R10, R11 are isopropylidenedioxy groups, R1, R4, R5, R9 are hydrogen atoms, L is F group) was not obtained in a yield of 0%, but ⁇ -D-3-fluoro-3-deoxy-glucofuranose from which the protecting group isopropylidenedioxy group was eliminated (wherein R2 , R3 and R10, R11 are hydroxyl groups,
  • non-catalyzed halogen-substituted saccharides can be synthesized in high yield while reducing the amount of waste such as aprotic organic solvents, phase transfer catalysts, and solvent substitution solvents It became clear that. Further, the present invention, after synthesizing the halogen-substituted saccharide, injecting water into the recovered aqueous solution and decanting it, separating it into a solid-liquid two-layer solution, separating and recovering the solid phase containing the halogen-substituted saccharide, was proved to be useful as a simple continuous separation method for separating and recovering water.
  • the present invention uses a high-temperature and high-pressure fluid as a reaction solvent from a leaving group-substituted saccharide and a halide salt, without using an aprotic organic solvent, a phase transfer catalyst, without solvent substitution
  • the present invention relates to a method of synthesizing halogen-substituted saccharides without using a catalyst and a reaction composition thereof.
  • synthesis of halogen-substituted saccharides from a leaving group-substituted saccharide and a halide salt is performed in addition to an aprotic organic solvent.

Abstract

　本発明は、亜臨界流体ないしは超臨界流体を反応溶媒として使用し、ハロゲン置換糖類合成反応により、脱離基置換糖類からハロゲン置換糖類を合成する方法、その反応組成物としてのハロゲン置換糖類水溶液及びその製造装置であり、温度１００～４００℃、圧力０．１～４０ＭＰａの亜臨界流体又は超臨界流体、ないしはそれらに非プロトン性有機溶媒又は無機溶媒を混合した混合溶媒を反応溶媒として、無触媒条件で、流通式高温高圧装置に、脱離基置換糖類及び反応溶媒を導入し、選択的にハロゲン置換糖類をエネルギー消費量、廃棄物量を低減しつつ、高収率、高選択率、高速・連続的に製造するハロゲン置換糖類の製造方法、そのハロゲン置換糖類水溶液、及びその装置であり、脱離基置換糖類から短時間、連続的にハロゲン置換糖類を合成する方法、その反応組成物及び合成装置を提供する。

Description

ハロゲン置換糖類、その製造方法、その反応組成物及びその製造装置
　本発明は、ハロゲン置換糖類、その製造方法、その反応組成物と製造装置に関するものであり、更に詳しくは高温高圧状態の水あるいはエタノール又はそれらの混合溶媒を反応溶媒とし、無触媒で、かつ一段階で、ハロゲン置換糖類を製造する技術に関するものである。本発明は、常温水あるいは温度１００～４００℃、圧力０．１～４０ＭＰａの水、又は水との混合溶媒を反応溶媒として、触媒無添加で、脱離基置換保護化糖類又は脱離基置換糖類とハロゲン化塩から、ハロゲン置換糖類を、一段階で、かつ短時間で、連続的に合成する方法、その反応組成物及びその製造装置を提供するものである。ここで、ハロゲン置換糖類におけるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
　ハロゲン置換糖類は、基質・原料に比べて、生成物の機能性及び付加価値が向上するため、医薬品分野において有用である。例えば、放射性フッ素を含有する［１８Ｆ］－２－フルオロ－２－デオキシグルコース（［１８Ｆ］－ＦＤＧ）は、ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ：Ｐｏｓｉｔｒｏｎ　ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）における放射線化学トレーサーとして利用され（半減期１１０分）、腫瘍学，神経学、心臓学の分野で、異常部位を容易に特定・評価可能である。
　具体的には、ＰＥＴは、脳や心筋等の組織によるグルコース代謝測定に利用されて、リアルタイムな診断・管理のための画像を与え、また、旺盛な代謝を有するガン細胞に濃縮することで、微小ガン細胞の特定を可能とし、ガンの早期発見等、腫瘍疾患研究に利用可能である。更に、ＰＥＴは、創薬開発分野における新規な応用を見出しつつある。
　通常、ハロゲン置換糖類を、脱離基置換保護化糖類又は脱離基置換糖類とハロゲン化塩から、求核置換反応によって合成する場合、非プロトン性有機溶媒にハロゲン塩類が溶解しないため、相間移動触媒が必要であり、残存する生体に有害な非プロトン性有機溶媒及び触媒の除去は、大きな労力とエネルギーを必要とし、環境に影響を与えるのみならず、生体に有害である等の問題点を有していた。
　従来、先行技術として、脱離基置換保護化糖類から、求核置換反応により、非プロトン性有機溶媒と触媒を用いて、ハロゲン置換糖類を合成する方法が種々報告されている（例えば、非特許文献１参照）。ここで、脱離基と比較して脱離が困難な保護基による水酸基の置換が保護化であり、保護基としては、アセトキシ基、ベンゾイロキシ基等のアシル保護基、アルキル基、ベンジル基、メトキシメチル基、アセタール基等のエーテル保護基、テトラメチルシリル基等のシリル保護基、等が挙げられる。もし、脱離基置換保護化単糖類からのハロゲン置換単糖類を合成する求核置換反応技術を完成すれば、二糖類、三糖類及び多糖類においてもハロゲン置換は可能となるため、ハロゲン置換単糖類を合成する技術が報告されている（図１）。
　図１において、ｎ＝１のピラノサイドの２位にハロゲン置換する場合、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０は、水素又は水酸基又はアセトキシ基のような保護基又は他の糖類置換基、Ｌは脱離基、Ｍは金属原子、Ｘはハロゲン原子である。同様に、図１において、ｎ＝０のフルクトサイドの２位にハロゲン置換する場合、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ９，Ｒ１０は、水素又は水酸基又はアセトキシ基のような保護基又は他の糖類置換基、Ｌは脱離基、Ｍは金属原子、Ｘはハロゲン原子である。
　先行技術文献によれば、クリプタンドのような相間移動触媒を用いて、フッ化カリウム水溶液から、フッ素イオンを非プロトン性有機溶媒のアセトニトリル中に移動して、テトラアセチル－（Ｄ）－マンノース－２－トリフレートの２位をフッ素置換して、テトラアセチル－２－フルオロ－２－デオキシ－（Ｄ）－グルコースを得た後、脱保護により２－フルオロ－２－デオキシ－（Ｄ）－グルコースを収率８０％で合成する方法（非特許文献２）、が提案されている。
　また、この合成法を、マイクロリアクターで実施し、２－Ｆ－ＦＤＧを収率９０％で得る方法（非特許文献３）、あるいは、１，３，４，５位を保護基により保護化したマンノース誘導体の２位を、ポリパーフルオロスルホネートに支持した支持体を原料として、クリプタンドを相間移動触媒として、アセトニトリル中、２位をフッ素置換した後、脱保護して、２－フルオロ－２－デオキシ－（Ｄ）－グルコースを収率８０－９０％で合成する方法（非特許文献４）、等が提案されている。
　ここで、上記の先行技術では、クリプタンド、例えば、クリプトフィックスＫ２２２のような相間移動触媒の使用、それに伴う溶媒置換の実施、非プロトン性有機溶媒の使用は不可欠であり、高純度の目的物を得る精製も含めると、多段階にわたる操作が必要となる。図２に、脱離基置換糖類とハロゲン化塩からのハロゲン置換糖類の合成経路を示す。
　また、反応後における後処理では、先行技術の場合、反応混合物に中和剤を添加して中和後、抽出溶媒と水あるいは飽和食塩水を加え、分液し、溶媒層は、その後乾燥、溶媒除去、蒸留あるいは精留のプロセスを経て、目的物を得るが、水層には、水の他に、触媒、非プロトン性有機溶媒、基質原料、生成物、副生成物、無機物の複雑な混合物が含有される。
　ここで、水層からの触媒の分離が容易である場合には、触媒は回収再生され、再使用されるが、その分離が困難である場合には、そのまま廃棄・処分される。図３に、触媒・非プロトン性有機溶媒を用いるハロゲン置換糖類の合成フローチャートを示す。また、図４に、触媒・非プロトン性有機溶媒を用いるハロゲン置換糖類の後処理フローチャートを示す。無触媒・高温高圧水中のハロゲン置換糖類合成（図４）のように、水層に触媒、非プロトン性有機溶媒が含有されず、水、生成物のみが含有されるならば、生成物をデカンテーションだけで分離が可能である。このことは、水の再生を可能にし、先行技術に比べて、環境低減型のプロセスであることを意味する。図５に、無触媒・水溶媒を用いるハロゲン置換糖類の後処理フローチャートを示す。
Ｈ．Ｈ．Ｃｏｅｎｅｎ，Ｖ．Ｗ．Ｐｉｋｅ，Ｇ．Ｓｔｏｃｋｌｉｎ　ａｎｄ　Ｒ．Ｗａｇｎｅｒ，Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔｒ．１９８７，３８（８），６０５ Ｋ．Ｈａｍａｃｈｅｒ，Ｈ．Ｈ．Ｃｏｅｎｅｎ，ａｎｄ　Ｇ．Ｓｔｏｃｋｌｉｎ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，１９８６，２７，２３５ Ｃ．－Ｃ．Ｌｅｅ，Ｇ．Ｓｕｉ，Ａ．Ｅｌｉｚａｒｏｖ，Ｃ．Ｊ．Ｓｈｕ，Ｙ．－Ｓ．Ｓｈｉｎ，Ａ．Ｎ．Ｄｏｏｌｅｙ，Ｊ．Ｈｕａｎｇ，Ａ．Ｄａｒｉｄｏｎ，Ｐ．Ｗｙａｔｔ，Ｄ．Ｓｔｏｕｔ，Ｈ．Ｃ．Ｋｏｌｂ，Ｏ．Ｎ．Ｗｉｔｔｅ，Ｎ．Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ，Ｊ．Ｒ．Ｈｅａｔｈ，Ｍ．Ｅ．Ｐｈｅｌｐｓ，Ｓ．Ｒ．Ｑｕａｋｅ　ａｎｄ　Ｈ．－Ｒ．Ｔｓｅｎｇ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００８，３１０，１７９３ Ｌ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｒ．Ｂｏｕｖｅｔ，Ｓ．Ｃｈａｍｐｉｏｎ，Ａ．Ｍ．Ｇｉｂｓｏｎ，Ｙ．Ｈｕ，Ａ．Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｉ．Ｋｈａｎ，Ｎ．Ｍａ，Ｎ．Ｍｉｌｌｏｔ，Ｈ．Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ，ａｎｄ　Ｒ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００７，４６，９４１
　このように、従来法では、ハロゲン置換糖類合成の場合、相関移動触媒のような触媒及び非プロトン性有機溶媒が必要であるため、製品の品質上、反応後の分離操作において、触媒、非プロトン性有機溶媒の除去が必要であり、分離操作後の水層は、廃棄物となりやすく、廃液の問題を生じる。更に、環境に対する影響及び生態系への有害性への配慮から、また、ヒトが経口摂取する医薬品としての安全上の観点から、触媒・非プロトン性有機溶媒のより高度分離が要求される。高度分離に必要なコストは、合成操作と同程度であり、望ましくは、触媒と非プロトン性有機溶媒を使用しない方が良い。
　以上のことから、当該技術分野においては、簡単、低コスト、環境低減型の合成プロセスで、分離操作が容易でかつ高度分離が可能で、触媒や非プロトン性有機溶媒の残存しないハロゲン置換糖類の連続的合成を可能とする合成手法の開発が強く要請されていた。
　このような状況のなかで、本発明者らは、上記従来技術に鑑みて、低コストで、環境に優しい簡単な高速合成プロセスで、上記ハロゲン置換糖類を連続的かつ選択的に合成することができる新しい合成方法を開発することを目標として鋭意研究を積み重ねた結果、高温高圧水、又は亜臨界水又は超臨界水を反応溶媒とすることで、無触媒で、脱離基置換糖類とハロゲン化塩から、求核置換反応によって、ハロゲン置換糖類を選択的に合成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、脱離基置換糖類又は脱離基保護化置換糖類とハロゲン化塩から、ハロゲン置換糖類を、無触媒で、短時間の反応条件下で連続的に合成する方法及びその反応組成物を提供することを目的とするものである。本発明は、脱離基置換保護化糖類又は脱離基置換糖類とハロゲン化塩から、無触媒で、水を用いるプロセスのみでハロゲン置換糖類を合成する方法とその反応組成物を提供すること、及び医薬品のみならず、化成品合成等にも応用可能であり、ハロゲン置換糖類を良好な収率で、短時間に、環境・生体系に影響を与えることなく、大量に生産し、提供することを可能にするハロゲン置換糖類の製造方法及びその製造装置を提供することを目的とするものである。
　上記課題を解決するための本発明は、ハロゲン置換糖類合成反応により、脱離基置換保護化糖類又は脱離基置換糖類とハロゲン化塩とから合成される、ハロゲン置換反応物を含有する又はポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）におけるトレーサー用ハロゲン置換糖類を含有するヒト及び生体に有害な触媒及び非プロトン性有機溶媒の残存がないことを特徴とするハロゲン置換糖類水溶液である。
　また、本発明は、ハロゲン置換糖類を合成する方法において、高温高圧水、又は高温高圧状態の亜臨界流体ないしは超臨界流体を反応溶媒として使用することで、脱離基置換保護化糖類とハロゲン化塩とから、溶媒置換することなく、無触媒で、ハロゲン置換及び脱保護を一段階で行い、ハロゲン置換糖類を選択的に合成することを特徴とするハロゲン置換糖類の製造方法である。
　更に、本発明は、ハロゲン置換糖類を合成する方法において、高温高圧水、又は高温高圧状態の亜臨界流体ないしは超臨界流体を反応溶媒として使用することで、脱離基置換糖類とハロゲン化塩とから、溶媒置換することなく、無触媒で、ハロゲン置換を一段階で行い、ハロゲン置換糖類を選択的に合成することを特徴とするハロゲン置換糖類の製造方法である。
　本発明の方法は、１）高温高圧水、又は温度１００～４００℃、圧力０．１～４０ＭＰａの亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用すること、２）亜臨界流体ないし超臨界流体として、水、エタノール、それ以外の無機溶媒、もしくは有機溶媒もしくは無機溶媒と有機溶媒の混合溶媒を用いること、３）流通式高温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を３～１８０秒の範囲で変化させることで合成反応を実施すること、４）ハロゲン置換糖類を合成する方法において、炭酸水素ナトリウム（重曹）等のヒト及び生体に無害な添加物を添加して合成反応を加速すること、を好ましい態様としている。
　また、本発明は、流路空間がマイクロ空間であるマイクロ反応システムであって、水を送液する水送液ポンプ、水加熱用コイル、高温高圧フローセル、基質を送液する反応物送液ポンプ、炉体、反応物を炉体に導入する反応物導入管、反応溶液を排出する排出液ライン、冷却フランジ及び圧力を設定する背圧弁を具備し、上記高温高圧フローセルで、高温高圧水のフローに対して、脱離基置換保護化糖類とハロゲン塩を溶解した水溶液フロー又は脱離基置換糖類とハロゲン塩を溶解した水溶液フローを直角に衝突させ、ハロゲン置換糖類を選択的に合成するようにしたことを特徴とするハロゲン置換糖類合成装置であり、更に、ハロゲン置換糖類合成後、回収水溶液に水を注入してデカンテーションし、固液二層溶液に分離後、ハロゲン置換糖類を含む固体を１回の操作で分離回収することを特徴とする、該ハロゲン置換糖類を含む固体の簡易な固液連続分離法である。
　次に、本発明について更に詳細に説明する。
　本発明は、化１又は化２の脱離基置換糖類から、化４又は化５のハロゲン置換糖類を、一段階の反応プロセスで、触媒無添加、短時間の反応条件下で、選択的かつ連続的に合成することを特徴とするものである。本発明では、上記反応溶媒として、高温高圧水、又は温度１００～４００℃、圧力０．１～４０ＭＰａの亜臨界流体、又は超臨界流体が用いられ、好適には亜臨界水が用いられる。また、反応条件として、好適には、温度２００℃、圧力５ＭＰａ、反応時間は３～１８０秒の範囲、好適には反応時間が１０秒程度に調整される。
　ここで、化１、化２、化４、化５の式中、ｎ＝０は、フルクトサイドを表し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ９，Ｒ１０は、水素又は水酸基又はアセトキシ基のような保護基又は糖置換基、Ｌは脱離基を表し、ｎ＝１は、ピラノサイドを表し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０は、水素又は水酸基又はアセトキシ基のような保護基又は糖置換基、Ｌは脱離基を表し、化３の式中Ｍは、リチウム、ナトリウム、カリウムのような金属陽イオンないしはアンモニウムイオンのような無機陽イオン、Ｘはフッ素又は塩素又は臭素又はヨウ素のハロゲンイオンを表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
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　本発明においては、上記基質及び反応溶媒を反応容器に導入して、所定の反応時間で、所定の合成反応を実施するものである。したがって、上記反応器としては、例えば、バッチ式の常温高圧装置又は高温高圧反応容器、及び連続型の流通式常温高圧装置又は流通式高温高圧反応装置を使用することができるが、本発明は、これら反応装置型式に特に制限されるものでない。
　本発明の方法では、反応溶媒として、上記常温流体又は高温高圧状態にある亜臨界流体、超臨界流体が用いられるが、具体的には、亜臨界二酸化炭素（常温以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界水（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界メタノール（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、亜臨界エタノール（１００℃以上、０．１ＭＰａ以上）、超臨界二酸化炭素（３４℃以上、７．３８ＭＰａ以上）、超臨界水（３７５℃以上、２２ＭＰａ以上）、超臨界メタノール（２３９℃以上、８．１ＭＰａ以上）、超臨界エタノール（２４１℃以上、６．１ＭＰａ以上）、同じ状態の混合溶媒が例示され、好適には、亜臨界水（２００－２５０℃、５ＭＰａ以上）が用いられる。
　反応溶媒としては、上記以外の有機溶媒や無機溶媒を任意の割合で含むことができ、具体的には、有機溶媒として、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等、無機溶媒として酢酸、アンモニア等を含む反応溶液に代替することも可能である。
　本発明では、上記常温流体、亜臨界流体、超臨界流体の反応溶媒の組成、温度及び圧力条件、基質の種類及びその使用量、反応時間を調整することにより、短時間で、効率良く、反応生成物を合成することができる。また、本発明では、例えば、基質及び反応溶媒を流通式高温高圧装置に導入し、それらの反応時間を３～１８０秒の範囲で変えることにより、所定の反応生成物を合成することができる。上記反応条件は、使用する出発原料、目的とする反応生成物の種類等により適宜設定することができる。
　本発明の方法では、従来、触媒存在下で行われていた、ハロゲン置換糖類の合成を、高速で連続的に、しかも、無触媒で実施できるため、長時間を要するプロセスを効率化することができる。また、本発明の方法では、従来用いられた触媒を全く使用しないので、反応後の溶液の中和処理、無害化処理等の後処理・処分の必要がなく、環境負荷低減を達成可能である。
　更に、反応後は、静置分離操作のみであるため、触媒や非プロトン性有機溶媒の分離回収の必要性はなく、生成物分離が容易になる。本発明によれば、非プロトン性溶媒を用いることなく、無触媒で、１０秒程度の短時間で、総収率７０％以上で、ハロゲン置換糖類を合成可能である。本発明の合成方法は、医薬品等に利用可能な、ハロゲン置換糖類を効率良く、大量に高速で連続的に生産することを可能にするものとして有用である。
　従来、ハロゲン置換糖類をエネルギー消費量、廃棄物量を低減しつつ選択的に合成することを実証した例はなく、本発明の対象とするハロゲン置換糖類の環境低減型選択的合成反応法は、本発明者らによって初めてその有効性が実証されたものである。しかも、従来法では、ハロゲン化塩及び脱離基置換糖類から合成されるハロゲン置換糖類は、触媒及び非プロトン性有機溶媒の残存が問題とされていたが、本発明で脱離基置換糖類から合成される反応組成物は、触媒及び非プロトン性有機溶媒の残存がなく、本発明のハロゲン置換糖類組成物は、従来製品にない利点を有している。したがって、上記反応組成物は、ヒトが経口摂取する医薬品としての利用においても安全性が高いことを意味する。
　本発明では、無触媒条件での合成反応を実現するために、例えば、基質をあらかじめ溶媒に溶解した溶液を送液し、亜臨界流体、超臨界流体中の反応経過を高温高圧赤外フローセル（図６）により赤外分光分析によって観察する流通型高温高圧赤外分光その場測定装置（図７）を用いることも可能である。
　しかしながら、高温高圧赤外フローセルを窓なし高温高圧フローセル（図８）に交換し、超臨界流体の流れに対して直接反応物の流れを接触反応するように配管配置した方が、高温高圧赤外フローセルにおけるセル窓付近におけるリーク等の問題が発生せず、より高流量で短時間に合成を実施することが可能である。これらのことから、後述する実施例では、この窓なし高温高圧フローセルを装着した装置を用いた。
　ここで、窓なし高温高圧フローセル本体（図８）とは、例えば、市販のＳＵＳ３１６製のティー１にネジを切り、次に説明する温度センサーシース（図９の１２）に固定できるようにする。炉体雰囲気の温度を測定せずに、セル温度を示すように温度センサー位置を調節し、シース固定ネジとオネジ２でネジ止めする。ＳＵＳ３１６の配管４は、ティー１にワンリングフェラル付きのテーパーネジ３でティー１に接続される。もちろん、流路が増える場合には、この窓無しセル部位を、ティーではなく、クロスを使用することも可能である。
　図９は、窓なし高温高圧フローセルを装着した流通式高温高圧反応装置の炉体部分であり、反応装置本体である。これを、図６の流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置の斜線位置内部に設置すれば、赤外分光は測定できないものの、温度、圧力、流量が可変な亜臨界・超臨界流体接触型の合成反応装置として利用可能となる。なお、この場合における反応観察は、排出後の水溶液を採取し、ＧＣ－ＦＩＤにより、生成物の純品を用いた検量線から定量を実施し、ＧＣ／ＭＳにより定性分析を実施することで行われる。
　以下、図９の流通式高温高圧反応装置の動作について説明すると、水送液ポンプ５から水が送液され、冷却フランジ８を通過後、炉体１３へ送液される。管コイル９を通過後、高温高圧状態で温度センサー１１が挿入された温度センサーシース１２に支持固定された高温高圧フローセル１４に導入される。
　一方、反応物が反応物送液ポンプ６から送液され、冷却フランジ８を通過後、炉体１３へ送液される。反応物導入管１０を通過後、温度センサーシース１２に固定された高温高圧フローセル１４に導入される。また、洗浄水がポンプ７により送液され、配管１６を通過後、ティー１８に導入され、洗浄用に用いられる。
　高温高圧フローセルを通過した溶液は、配管１７を通過後、冷却フランジ８を通過して、炉体外を空冷されながら通過する。その後、圧力を設定している背圧弁１９からの排出液を採取し、サンプルとする。ここで、反応物や生成物を含む排出液の加熱による影響を排除する場合には、急速昇温を実施し、反応物導入ライン１０と排出液ライン１７の配管をできるだけ短く、水加熱用コイル９をできるだけ長くすることが望ましい。本発明は、これらに限らず、これらと同効の反応装置であれば同様に使用することができる。
　本発明により、次のような効果が奏される。
（１）脱離基置換糖類から、高速で、連続的に、ハロゲン置換糖類を合成することができる。
（２）ハロゲン置換糖類を、廃棄物量を低減しつつ、高効率で選択的に合成することができる。
（３）触媒及び非プロトン性有機溶媒を用いない合成プロセスを実現できる。
（４）そのため、触媒及び非プロトン性有機溶媒の残存がなく、生態系に対して有害性がなく、生体に対して安全性の高いハロゲン置換糖類組成物を提供できる。
（５）生成物が水に溶解しない場合には、排出された固液分散水溶液に対して更に水を注入することで、洗浄しつつ固液二層に分液し、高純度の生成物を容易に回収できる。
（６）医薬品として有用なハロゲン置換糖類の新しい大量生産プロセスとして、既存の生産プロセスに代替し得る新しい生産技術を提供できる。
（７）ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）における放射核種であるトレーサー（寿命数分）のハロゲン置換糖類組成物を寿命以内に少量かつ高速で生産可能な簡易製造技術及びコンパクトな製造装置を提供できる。
（８）トレーサー合成に関与する化合物が低減されるため、放射能汚染廃棄物を更に低減することができる。
脱離基置換糖類とハロゲン化塩からのハロゲン置換糖類の合成を示す。 脱離基置換糖類とハロゲン化塩からのハロゲン置換糖類の合成経路を示す。 触媒・非プロトン性有機溶媒を用いるハロゲン置換糖類の合成フローチャートを示す。 触媒・非プロトン性有機溶媒を用いるハロゲン置換糖類の後処理フローチャートを示す。 無触媒・水溶媒を用いるハロゲン置換糖類の後処理フローチャートを示す。 高温高圧赤外フローセルを示す。 実施例で用いた流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置を示す。 窓なし高温高圧フローセルを示す。 実施例で用いた流通式高温高圧反応装置の主要部分を示す。 本発明による、エタノール水溶液（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝９５／５）に溶解した基質からのフッ素置換糖類合成における、ピラン類及びフッ素置換体生成の温度依存性を示す。 本発明による、エタノール水溶液（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝９５／５）に溶解した基質からのフッ素置換糖類合成における、ピラン及びフッ素置換体生成の内訳と温度依存性を示す。 本発明による、エタノール水溶液（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝９５／５）に溶解した基質からのフッ素置換糖類合成における、フッ素化剤（フッ化カリウム、フッ化ナトリウム）と温度の効果を示す。 本発明による、エタノール水溶液に溶解した基質からのフッ素置換糖類合成における、エタノール水溶液中の水の添加量の効果を示す。 本発明による、エタノール水溶液（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５０／５０）に溶解したフッ素化剤（フッ化カリウム）と基質からのフッ素置換糖類合成における、温度依存性を示す。 発明による、エタノール水溶液（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５０／５０）に溶解した基質からのフッ素置換糖類合成における、フッ素化剤（フッ化カリウム、フッ化ナトリウム）と温度の効果を示す。 本発明による、エタノール水溶液（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５０／５０）に溶解した基質と０．６９等量からのフッ化ナトリウムからのフッ素置換糖類合成における、炭酸水素ナトリウムの効果を示す（［ａ］ＴＡＴＭ基準収率、［ｂ］ＮａＦ基準収率）。 本発明による、エタノール水溶液（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝５０／５０）に溶解した基質からのハロゲン置換糖類合成における、ハロゲン化剤（フッ化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム）の効果を示す。
　次に、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例によって何ら限定されるものではない。
（実施方法）
　まず、本発明の実施方法を示した後、実施例を示す。以下の実施例では、図９の流通式高温高圧反応装置を用いて、合成条件を、無触媒、温度１５０～３００℃、圧力５～１０ＭＰａ、滞留時間３～１８０秒で本発明を実施した。図９の流通式高温高圧反応装置の本体（主要部分）を、図７の流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置に設置した装置にて、まず、所定温度、所定圧力に設定し、ポンプ５により、純水を、流量５．０ｍｌ／ｍｉｎで、窓なしセル（ティー１）へ送液した。
　その後、予め、エタノール９５ｇに水５ｇの割合で調製されたエタノール水溶液に、基質であるβ－テトラアセチル－２－デオキシ－マンノーストリフラート（β－ＴＡＴＭ，化１の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、ＬはＯＴｆ基）０．２ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（化３式中、Ｍはカリウム原子、Ｘはフッ素原子）０．０２ｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を溶解し、トルエンを内標準として添加した（基質の５ｍｏｌ％）混合溶液０．６９３ｍｌ／ｍｉｎを、ポンプ６で、窓なしセル（ティー１）へ送液した（混合後の水溶液濃度：０．８２ｍｍｏｌ／ｋｇ）。
　基質送液後、２０分後の背圧弁からの排出水溶液を１ｍｌ採取した。加熱炉から背圧弁出口までの配管内容積を反応体積とした場合、反応時間は１０秒であった。回収された１ｍｌの水溶液に１ｍｌのアセトンを加え、振とうし、組成をＧＣ／ＭＳ分析計（Ｈｅｗｌｅｔｔ　Ｐａｃｋａｒｄ社製ＨＰ６８９０、カラム　ＨＰ－５、注入口温度２５０℃、初期カラム温度７５℃（保持時間０．５分）、昇温速度　６０℃／分、最終カラム温度２５０℃（保持時間２分））で実施し、得られたマススペクトルは、Ｗｉｌｌｅｙ　データベースで、一致度９０％以上で確認した。
　また、定量及び市販試薬がある場合の定性は、トルエンを内標準として、ＧＣ－ＦＩＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ社製ＧＣ６８９０，カラム　ＨＰ－５、注入口温度２５０℃、スプリット比５．６１、初期カラム温度７５℃（保持時間０．５分）、昇温速度６０℃／分、最終カラム温度２５０℃（保持時間２分））で実施した。
　上記実施方法で、温度１５０℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率９％、ピラン体を総収率３％で得た（図１０）。ここで、その内訳は、図１１に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１１のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率５％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１１の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１１の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率３％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（β－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率４％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　上記実施方法で、温度１７５℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率１９％、ピラン体を総収率６％で得た（図１０）。ここで、その内訳は、図１１に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１１のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率８％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１１の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１１の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率６％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１１のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１１％であった。
　上記実施方法で、温度２００℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率３２％、ピラン体を総収率７％で得た（図１０）。ここで、その内訳は、図１１に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１１のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率９％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１１の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１１の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率７％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１１のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率２３％であった。
　上記実施方法で、温度２１３℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率３７％、ピラン体を総収率１０％で得た（図１０）。ここで、その内訳は、図１１に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１１のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１１％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１１の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１１の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率１０％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１１のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率２６％であった。
　上記実施方法で、温度２２５℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率３６％、ピラン体を総収率２０％で得た（図１０）。ここで、その内訳は、図１１に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１１のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１２％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１１の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率２％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１１の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率１８％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１１のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率２４％であった。
　上記実施方法で、温度２５０℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率１９％、ピラン体を総収率５３％で得た（図１０）。ここで、その内訳は、図１１に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１１のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１３％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１１の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率１２％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１１の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率４１％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１１のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率６％であった。
　上記実施方法で、温度２７５℃、圧力６ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率２０％、ピラン体を総収率６１％で得た（図１０）。ここで、その内訳は、図１１に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１１のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１４％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１１の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率１６％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１１の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率４５％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１１のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率６％であった。
　上記実施方法で、温度３００℃、圧力１０ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率１８％、ピラン体を総収率６９％で得た（図１０）。ここで、その内訳は、図１１に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１１のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１４％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１１の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率２３％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１１の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率４６％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１１のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率４％であった。
　一方、フッ化カリウム（化３式中、Ｍはカリウム原子、Ｘはフッ素原子）の代わりに、試薬自体が骨のＰＥＴ試剤として使用可能なフッ化ナトリウム（化３式中、Ｍはナトリウム原子、Ｘはフッ素原子）を用いて実施したところ、下記実施例９、１０の結果を得た。図１２に示すように、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）とフッ化カリウム（ＫＦ）を比較すると、フッ化ナトリウムの場合、フッ化カリウムの場合よりも反応性が低いことが示された。
　上記実施方法で、温度２２５℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率１１％、ピラン体を総収率２９％で得た（図１２）。ここで、その内訳は、図１２に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１２のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率２％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１２の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率２２％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１２の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率７％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１２のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１０％であった。
　上記実施方法で、温度３００℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率１１％、ピラン体を総収率２９％で得た（図１２）。ここで、その内訳は、図１２に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１２のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率２％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１２の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率４２％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１２の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率３４％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１２のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１％であった。
　ここで、フッ素置換体の収率が低かったことから、β－テトラアセチル－２－デオキシ－マンノーストリフラート（β－ＴＡＴＭ、化１の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、ＬはＯＴｆ基）を溶解する、エタノール／水溶媒中の水の割合を変化させ、フッ素化剤として、試薬自体が骨のＰＥＴ試剤として使用可能なフッ化カリウム（化３式中、Ｍはカリウム原子、Ｘはフッ素原子）を用いて実施したところ、以下の実施例と図１３に示す結果を得た。これらの結果から、エタノール／水＝５０／５０（重量比）のように、水をある程度含有したエタノール水溶液をβ－ＴＡＴＭの溶媒として用いた場合には、ピラン類の生成が抑制され、フッ素置換体の生成が大幅に増加した。
　上記実施方法で、原料のβ－ＴＡＴＭを、エタノール／水＝９９．５／０．５（重量比）の溶媒に溶解し、温度２００℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率１４％、ピラン体を総収率３％で得た（図１３）。ここで、その内訳は、図１３に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１３のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率２％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１３の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率２％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１３の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率１％、α－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１３のα－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率２％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１３のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率４％であった。
　上記実施方法で、原料のβ－ＴＡＴＭを、エタノール／水＝９５／５（重量比）の溶媒に溶解し、温度２００℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率３２％、ピラン体を総収率７％で得た（図１３）。ここで、その内訳は、図１３に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１３のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率９％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１３の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１３の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率７％、α－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１３のα－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率０％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１３のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率２３％であった。
　上記実施方法で、原料のβ－ＴＡＴＭを、エタノール／水＝８０／２０（重量比）の溶媒に溶解し、温度２００℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率７１％、ピラン体を総収率０％で得た（図１３）。ここで、その内訳は、図１３に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１３のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率２６％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１３の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１３の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、α－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１３のα－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１５％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１３のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率２９％であった。
　上記実施方法で、原料のβ－ＴＡＴＭを、エタノール／水＝５０／５０（重量比）の溶媒に溶解し、温度２００℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率７２％、ピラン体を総収率０％で得た（図１３）。ここで、その内訳は、図１３に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１３のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１８％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１３の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１３の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、α－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１３のα－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率４％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１３のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率５０％であった。
　上記実施方法で、原料のβ－ＴＡＴＭを、エタノール／水＝３５／６５（重量比）の溶媒に溶解し、温度２００℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率２４％、ピラン体を総収率０％で得た（図１３）。ここで、その内訳は、図１３に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１３のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率６％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１３の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１３の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、α－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１３のα－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１３のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１６％であった。
　ここで、フッ素置換体の収率が低かったことから、β－テトラアセチル－２－デオキシ－マンノーストリフラート（β－ＴＡＴＭ、化１の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、ＬはＯＴｆ基）を、溶解溶媒であるエタノール水溶液において、エタノール／水＝５０／５０（重量比）で一定とし、フッ素化剤として、フッ化カリウム（化３式中、Ｍはカリウム原子、Ｘはフッ素原子）を用いて実施したところ、以下の実施例と図１４に示す結果を得た。これらの結果から、エタノール／水＝５０／５０（重量比）のように、水をある程度含有したエタノール水溶液をβ－ＴＡＴＭの溶媒として用いた場合には、ピラン類の生成が抑制され、フッ素置換体の生成が大幅に増加した。
　上記実施方法で、原料のβ－ＴＡＴＭを、エタノール／水＝５０／５０（重量比）の溶媒に溶解し、温度２５℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体が総収率０％、ピラン体が総収率０％であった（図１４）。
　上記実施方法で、原料のβ－ＴＡＴＭを、エタノール／水＝５０／５０（重量比）の溶媒に溶解し、温度１５０℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率２３％、ピラン体を総収率０％で得た（図１４）。ここで、その内訳は、図１４に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１４のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率５％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１４の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１４の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、α－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１４のα－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率３％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１４のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１５％であった。
　上記実施方法で、原料のβ－ＴＡＴＭを、エタノール／水＝５０／５０（重量比）の溶媒に溶解し、温度１７５℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率５１％、ピラン体を総収率０％で得た（図１４）。ここで、その内訳は、図１４に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１４のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１１％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１４の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１４の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、α－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１４のα－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率３％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１４のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率３７％であった。
　上記実施方法で、原料のβ－ＴＡＴＭを、エタノール／水＝５０／５０（重量比）の溶媒に溶解し、温度２００℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率７２％、ピラン体を総収率０％で得た（図１４）。ここで、その内訳は、図１４に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１４のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１８％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１４の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１４の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、α－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１４のα－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率４％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１４のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率５０％であった。
　上記実施方法で、原料のβ－ＴＡＴＭを、エタノール／水＝５０／５０（重量比）の溶媒に溶解し、温度２１３℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率３４％、ピラン体を総収率０％で得た（図１４）。ここで、その内訳は、図１４に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１４のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率８％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１４の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１４の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、α－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１４のα－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率２％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１４のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率２４％であった。
　上記実施方法で、原料のβ－ＴＡＴＭを、エタノール／水＝５０／５０（重量比）の溶媒に溶解し、温度２２５℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率２３％、ピラン体を総収率０％で得た（図１４）。ここで、その内訳は、図１４に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１４のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率６％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１４の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１４の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、α－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１４のα－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１４のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１６％であった。
　上記実施方法で、原料のβ－ＴＡＴＭを、エタノール／水＝５０／５０（重量比）の溶媒に溶解し、温度２５０℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率１４％、ピラン体を総収率０％で得た（図１４）。ここで、その内訳は、図１４に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１４のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率３％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１４の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１４の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、α－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１４のα－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１４のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率９％であった。
　上記実施方法で、原料のβ－ＴＡＴＭを、エタノール／水＝５０／５０（重量比）の溶媒に溶解し、温度２７５℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率９％、ピラン体を総収率０％で得た（図１４）。ここで、その内訳は、図１４に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１４のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率３％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１４の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１４の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、α－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１４のα－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率６％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１４のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率２％であった。
　上記実施方法で、原料のβ－ＴＡＴＭを、エタノール／水＝５０／５０（重量比）の溶媒に溶解し、温度３００℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率７％、ピラン体を総収率０％で得た（図１４）。ここで、その内訳は、図１４に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１４のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率２％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１４の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１４の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、α－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１４のα－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率０％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１４のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率５％であった。
　他方、原料のβ－ＴＡＴＭを、エタノール／水＝５０／５０（重量比）の溶媒に溶解し、フッ化カリウム（化３式中、Ｍはカリウム原子、Ｘはフッ素原子）の代わりに、試薬自体が骨のＰＥＴ試剤として使用可能なフッ化ナトリウム（化３式中、Ｍはナトリウム原子、Ｘはフッ素原子）を用いて実施したところ、下記実施例２５、２６の結果を得た。図１５に示すように、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）とフッ化カリウム（ＫＦ）を比較すると、原料のβ－ＴＡＴＭをエタノール／水＝５０／５０（重量比）の溶媒に溶解した場合には、フッ化カリウムとフッ化ナトリウムの結果は、ほぼ同程度であることが見出された。
　上記実施方法で、温度２００℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率７１％、ピラン体を総収率０％で得た（図１５）。ここで、その内訳は、図１５に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１５のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１９％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１５の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１５の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、α－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１５のα－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率３％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１５のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率５０％であった。
　上記実施方法で、温度３００℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率２０％、ピラン体を総収率０％で得た（図１５）。ここで、その内訳は、図１５に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１５のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率５％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１５の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１５の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、α－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１５のα－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１５のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１３％であった。
　更に、原料のβ－ＴＡＴＭをエタノール／水＝５０／５０（重量比）の溶媒に溶解し、フッ素化剤として、試薬自体が骨のＰＥＴ試剤として使用可能なフッ化ナトリウム（化３式中、Ｍはナトリウム原子、Ｘはフッ素原子）を０．６９等量用い、ヒトや生体に無害な炭酸水素ナトリウム（重曹）の添加物の効果を実施したところ、下記実施例２７－２８と図１６に示す結果を得た。
　上記実施方法で、炭酸水素ナトリウム０等量の場合、温度２００℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率４１％、ピラン体を総収率３２％で得た（図１６［ａ］）。ここで、その内訳は、図１６［ａ］に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１６［ａ］のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率８％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１６［ａ］の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率１３％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１６［ａ］の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率１９％、α－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１６［ａ］のα－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１１％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１６［ａ］のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率２１％であった。
　ここで、これらの収率はＴＡＴＭ基準であるため、ＮａＦ基準で収率を求めたところ、図１６［ｂ］のように、フッ素置換体が総収率５９％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１６［ｂ］のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１２％、α－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１６［ｂ］のα－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１７％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１６［ｂ］のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率３１％であった。
　上記実施方法で、炭酸水素ナトリウム０．３４等量の場合、温度２００℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率６８％、ピラン体を総収率１３％で得た（図１６［ａ］）。ここで、その内訳は、図１６［ａ］に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１６［ａ］のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１５％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１６［ａ］の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率１３％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１６［ａ］の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率０％、α－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１６［ａ］のα－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１３％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１６［ａ］のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率４０％であった。
　ここで、これらの収率はＴＡＴＭ基準であるため、ＮａＦ基準で収率を求めたところ、図１６［ｂ］のように、フッ素置換体が総収率９８％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１６［ｂ］のβ－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率２２％、α－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオログルコース（図１６［ｂ］のα－ＴＡ－ＦＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率１９％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－フルオロマンノース（図１６［ｂ］のβ－ＴＡ－ＦＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはフッ素原子）が収率５８％であった。
　更に、原料のβ－ＴＡＴＭをエタノール／水＝５０／５０（重量比）の溶媒に溶解し、フッ素化剤以外のハロゲン化剤として塩化ナトリウム（化３式中、Ｍはナトリウム原子、Ｘは塩素原子）、臭化ナトリウム（化３式中、Ｍはナトリウム原子、Ｘはフッ素原子）、ヨウ化ナトリウム（化３式中、Ｍはナトリウム原子、Ｘはヨウ素原子）を２等量用い、ハロゲン化を実施したところ、実施例２９－３１、図１７の結果を得た。また、ハロゲン塩がない場合について実施し、実施例３２、図１７の結果を得た。
　上記実施方法で、原料のβ－ＴＡＴＭと塩化ナトリウム（化３式中、Ｍはナトリウム原子、Ｘは塩素原子）をエタノール／水＝５０／５０（重量比）の溶媒に溶解し、温度２００℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、塩素素置換体を総収率０％、ピラン体を総収率５６％で得た（図１７）。ここで、その内訳は、図１７に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－クロログルコース（図１７のβ－ＴＡ－ＨＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘは塩素原子）が収率０％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１７の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率４％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１７の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率５２％、α－テトラアセチル－２－デオキシ－２－クロログルコース（図１７のα－ＴＡ－ＨＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘは塩素原子）が収率０％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－クロロマンノース（図１７のβ－ＴＡ－ＨＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘは塩素原子）が収率０％であった。
　上記実施方法で、原料のβ－ＴＡＴＭと臭化ナトリウム（化３式中、Ｍはナトリウム原子、Ｘはフッ素原子）をエタノール／水＝５０／５０（重量比）の溶媒に溶解し、温度２００℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、臭素置換体を総収率３１％、ピラン体を総収率１９％で得た（図１７）。ここで、その内訳は、図１７に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－ブロモグルコース（図１７のβ－ＴＡ－ＨＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘは臭素原子）が収率３％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１７の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率１５％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１７の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率４％、α－テトラアセチル－２－デオキシ－２－ブロモグルコース（図１７のα－ＴＡ－ＨＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘは臭素原子）が収率０％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－ブロモマンノース（図１７のβ－ＴＡ－ＨＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘは臭素原子）が収率２８％であった。
　上記実施方法で、原料のβ－ＴＡＴＭとヨウ化ナトリウム（化３式中、Ｍはナトリウム原子、Ｘはヨウ素原子）をエタノール／水＝５０／５０（重量比）の溶媒に溶解し、温度２００℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、ヨウ素置換体を総収率３４％、ピラン体を総収率２０％で得た（図１７）。ここで、その内訳は、図１７に示したように、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－ヨードグルコース（図１７のβ－ＴＡ－ＨＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはヨウ素原子）が収率０％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１７の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率１７％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１７の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率３％、α－テトラアセチル－２－デオキシ－２－ヨードグルコース（図１７のα－ＴＡ－ＨＤＧ，化４の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはヨウ素原子）が収率０％、β－テトラアセチル－２－デオキシ－２－ヨードマンノース（図１７のβ－ＴＡ－ＨＤＭ，化５の式中Ｒ１，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９は水素原子、Ｘはヨウ素原子）が収率３４％であった。
　上記実施方法で、ハロゲン化塩を添加せずに原料のβ－ＴＡＴＭのみをエタノール／水＝５０／５０（重量比）の溶媒に溶解し、温度２００℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、ピラン体を総収率３１％で得た（図１７）。ここで、その内訳は、図１７に示したように、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（図１７の２Ｈ－ＰＲ，化６の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率２５％、テトラアセチル－４，５ジヒドロ－４Ｈ－ピラン（図１７の４Ｈ－ＰＲ，化７の式中Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ１０はアセトキシ基、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９は水素原子）が収率６％であった。
　一方、１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－アロフラノース－３－トリフラート（α－ＤＩＡＴ，化８の式中、Ｒ２，Ｒ３及びＲ１０，Ｒ１１はイソプロピリデンジオキシ基、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ９は水素原子、ＬはＯＴｆ基）を原料として、１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－３－フルオロ－３－デオキシ－グルコフラノース（α－ＤＩＦＧ，化９の式中、Ｒ２，Ｒ３及びＲ１０，Ｒ１１はイソプロピリデンジオキシ基、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ９は水素原子、ＬはＦ基）、１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－３－デオキシ－３－フルオロ－アロフラノース（α－ＤＩＦＡ，化１０の式中、Ｒ２，Ｒ３及びＲ１０，Ｒ１１はイソプロピリデンジオキシ基、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ９は水素原子、ＬはＦ基）へのフッ素化を実施した。図９の流通式高温高圧反応装置を用いて、合成条件を、無触媒、温度１００～２００℃、圧力５ＭＰａ、滞留時間６８秒で実施した。
　図９の流通式高温高圧反応装置の本体（主要部分）を図７の流通型高温高圧流体その場赤外分光測定装置に設置した装置に、まず、所定温度、所定圧力に設定し、ポンプ５により純水を流量５．０ｍｌ／ｍｉｎで窓なしセル（ティー１）へ送液した。その後、予め、エタノール２５ｇに水２５ｇの割合で調製されたエタノール水溶液に、基質α－ＤＩＡＴのジクロロメタン溶液（０．３９ｍｏｌ／ｋｇ）１ｇ（０．３９３ｍｍｏｌ）及びフッ化ナトリウム（化３式中、Ｍはナトリウム原子、Ｘはフッ素原子）０．０３３ｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を溶解し、トルエンを、内標準として添加した（基質の５ｍｏｌ％）混合溶液０．６９３ｍｌ／ｍｉｎを、ポンプ６で、窓なしセル（ティー１）へ送液した（混合後の水溶液濃度：０．０６ｍｍｏｌ／ｋｇ）。基質送液後、２０分後の背圧弁からの排出水溶液を１ｍｌ採取した。
　回収された１ｍｌの水溶液に１ｍｌのアセトンを加え、振とうし、組成をＧＣ／ＭＳ分析計（Ｈｅｗｌｅｔｔ　Ｐａｃｋａｒｄ社製ＨＰ６８９０、カラム　ＨＰ－５、注入口温度２５０℃、初期カラム温度７５℃（保持時間０．５分）、昇温速度６０℃／分、最終カラム温度２５０℃（保持時間２分））で実施し、得られたマススペクトルは、Ｗｉｌｌｅｙ　データベースで一致度９０％以上で確認した。また、定量及び市販試薬がある場合の定性は、トルエンを、内標準としてＧＣ－ＦＩＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ社製ＧＣ６８９０，カラム　ＨＰ－５、注入口温度２５０℃、スプリット比５．６１、初期カラム温度７５℃（保持時間０．５分）、昇温速度６０℃／分、最終カラム温度２５０℃（保持時間２分））で実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　上記実施方法で、温度１００℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率８％、フラン体を総収率０％で得た。ここで、その内訳は、１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－３－フルオロ－３－デオキシ－グルコフラノース（α－ＤＩＦＧ，化９の式中、Ｒ２，Ｒ３及びＲ１０，Ｒ１１はイソプロピリデンジオキシ基、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ９は水素原子、ＬはＦ基）が収率０％、１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－３－デオキシ－３－フルオロ－アロフラノース（α－ＤＩＦＡ，化９の式中、Ｒ２，Ｒ３及びＲ１０，Ｒ１１はイソプロピリデンジオキシ基、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ９は水素原子、ＬはＦ基）が収率０％で得られなかったが、保護基のイソプロピリデンジオキシ基が脱離したα－Ｄ－３－フルオロ－３－デオキシ－グルコフラノース（化９の式中、Ｒ２，Ｒ３及びＲ１０，Ｒ１１は水酸基、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ９は水素原子、ＬはＦ基）が収率８％、α－Ｄ－３－デオキシ－３－フルオロ－アロフラノース（化１０の式中、Ｒ２，Ｒ３及びＲ１０，Ｒ１１は水酸基、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ９は水素原子、ＬはＦ基）が収率０％であった。
　上記実施方法で、温度２００℃、圧力５ＭＰａに設定したところ、フッ素置換体を総収率１８％、フラン体を総収率０％で得た。ここで、その内訳は、１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－３－フルオロ－３－デオキシ－グルコフラノース（α－ＤＩＦＧ，化９の式中、Ｒ２，Ｒ３及びＲ１０，Ｒ１１はイソプロピリデンジオキシ基、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ９は水素原子、ＬはＦ基）が収率０％、１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－３－デオキシ－３－フルオロ－アロフラノース（α－ＤＩＦＡ，化９の式中、Ｒ２，Ｒ３及びＲ１０，Ｒ１１はイソプロピリデンジオキシ基、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ９は水素原子、ＬはＦ基）が収率０％で、得られなかったが、保護基のイソプロピリデンジオキシ基が脱離したα－Ｄ－３－フルオロ－３－デオキシ－グルコフラノース（化９の式中、Ｒ２，Ｒ３及びＲ１０，Ｒ１１は水酸基、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ９は水素原子、ＬはＦ基）が収率１８％、α－Ｄ－３－デオキシ－３－フルオロ－アロフラノース（化１０の式中、Ｒ２，Ｒ３及びＲ１０，Ｒ１１は水酸基、Ｒ１，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ９は水素原子、ＬはＦ基）が収率０％であった。
　以上の実施例から、高温高圧水を反応溶媒として、無触媒でハロゲン置換糖類が非プロトン性有機溶媒、相間移動触媒、溶媒置換による溶媒等の廃棄物量を低減しつつ、高収率で合成可能であることが明らかとなった。また、本発明は、ハロゲン置換糖類合成後、回収水溶液に水を注入してデカンテーションし、固液二層溶液に分離後、ハロゲン置換糖類を含む固相を分液回収する一方、水層からは水を分離し、回収する簡易な連続分離法としても有用であることが明らかとなった。
　以上詳述したように、本発明は、脱離基置換糖類とハロゲン化塩から、非プロトン性有機溶媒、相間移動触媒を用いることなく、溶媒置換することなく、高温高圧流体を反応溶媒として、無触媒で、ハロゲン置換糖類を合成する方法及びその反応組成物に係るものであり、従来法では、脱離基置換糖類とハロゲン化塩からハロゲン置換糖類の合成は、非プロトン性有機溶媒に加えて、相間移動触媒を用いる必要があり、反応は溶媒置換を行う必要があり、非プロトン性有機溶媒・触媒を除去した、ヒト、生体及び環境にとって優しい環境低減型プロセスが実現できなかったが、本発明で示した亜臨界流体・超臨界流体を用いることにより、触媒無添加で、非プロトン性有機溶媒を使用することなく、エネルギー消費量及び廃棄物量を低減しつつ、高速で、連続的かつ選択的にハロゲン置換糖類を合成することが可能となった。このことは、ヒトにとって有益な医薬品として有用なハロゲン置換糖類を短時間で、大量に連続的に生産できるというメリットをもたらす。また、ハロゲン置換糖類合成後、回収水溶液に水を注入してデカンテーションし、固液二層溶液に分離後、ハロゲン置換糖類を含む固層を分液回収する一方、水層からは水を回収し、水をリサイクルすることが可能である。これらのことから、合成・分離プロセスを単純化させることで、プロセスの初期コスト及びランニングコストを圧縮することが可能である。更に、中和処理の後処理も不必要であり、環境調和型生産が可能となる。本発明は、医薬品として有用なハロゲン置換糖類の新しい大量生産プロセスとして、既存の生産プロセスに代替し得るものである。
１　ティー（片側口φ４ｍｍネジ切り）
２　φ４ｍｍ×５．０ｍｍＬ六角ネジ
３　ワンリングフェラル付オネジ
４　ＳＵＳ３１６チューブ
５　水送液ポンプ
６　反応物送液ポンプ
７　洗浄水送液ポンプ
８　冷却フランジ（冷却水が循環する）
９　水加熱コイル
１０　反応物導入管
１１　温度センサー
１２　温度センサーシース
１３　炉体
１４　高温高圧フローセル
１５　ＺｎＳｅ窓
１６　溶媒導入管
１７　排出配管
１８　ティー
１９　背圧弁
２１　水溶液
２２　洗浄水
２３　水溶液ポンプ
２４　洗浄用純水送液ポンプ
２５　炉体加熱システム
２６　炉体
２７　高温高圧赤外フローセル
２８　冷却水（入口）
２９　冷却水（出口）
３０　背圧弁
３１　排出水溶液受器
３２　可動鏡
３３　可動鏡
３４　干渉計
３５　光源
３６　赤外レーザー
３７　ＭＣＴ受光器
３８　ＴＧＳ受光器
３９　解析モニター
４０　反応物送液ポンプ
４１　基質送液ポンプ
４２　水送液ポンプ
４３　反応ティー
４４　配管
４５　混合ティー
４６　排出配管
４７　冷却器
４８　背圧弁
４９　回収容器
５０　温度センサー
５１　温度センサー

Claims (9)

  1. 　ハロゲン置換糖類合成反応により、脱離基置換保護化糖類又は脱離基置換糖類とハロゲン化塩とから合成される、ハロゲン置換反応物を含有する又はポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）におけるトレーサー用ハロゲン置換糖類を含有するヒト及び生体に有害な触媒及び非プロトン性有機溶媒の残存がないことを特徴とするハロゲン置換糖類水溶液。
  2. 　ハロゲン置換糖類を合成する方法において、高温高圧状態の亜臨界流体ないしは超臨界流体を反応溶媒として使用することで、脱離基置換保護化糖類とハロゲン化塩とから、溶媒置換することなく、無触媒で、ハロゲン置換及び脱保護を一段階で行い、ハロゲン置換糖類を選択的に合成することを特徴とするハロゲン置換糖類の製造方法。
  3. 　ハロゲン置換糖類を合成する方法において、高温高圧状態の亜臨界流体ないしは超臨界流体を反応溶媒として使用することで、脱離基置換糖類とハロゲン化塩とから、溶媒置換することなく、無触媒で、ハロゲン置換を一段階で行い、ハロゲン置換糖類を選択的に合成することを特徴とするハロゲン置換糖類の製造方法。
  4. 　温度１００～４００℃、圧力０．１～４０ＭＰａの亜臨界流体ないし超臨界流体を反応溶媒として使用する、請求項２又は３に記載の方法。
  5. 　亜臨界流体ないし超臨界流体として、水、エタノール、それ以外の無機溶媒、もしくは有機溶媒もしくは無機溶媒と有機溶媒の混合溶媒を用いる、請求項２又は３に記載の方法。
  6. 　流通式高温高圧装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を３～１８０秒の範囲で変化させることで合成反応を実施する、請求項２又は３に記載の方法。
  7. 　ハロゲン置換糖類を合成する方法において、炭酸水素ナトリウム（重曹）のヒト及び生体に無害な添加物を添加して合成反応を加速する、請求項２又は３に記載の方法。
  8. 　流路空間がマイクロ空間であるマイクロ反応システムであって、水を送液する水送液ポンプ、水加熱用コイル、高温高圧フローセル、基質を送液する反応物送液ポンプ、炉体、反応物を炉体に導入する反応物導入管、反応溶液を排出する排出液ライン、冷却フランジ及び圧力を設定する背圧弁を具備し、上記高温高圧フローセルで、高温高圧水のフローに対して脱離基置換保護化糖類とハロゲン塩を溶解した水溶液フロー又は脱離基置換糖類とハロゲン塩を溶解した水溶液フローを直角に衝突させ、ハロゲン置換糖類を選択的に合成するようにしたことを特徴とするハロゲン置換糖類合成装置。
  9. 　ハロゲン置換糖類合成後、回収水溶液に水を注入してデカンテーションし、固液二層溶液に分離後、ハロゲン置換糖類を含む固体を１回の操作で分離回収することを特徴とする、該ハロゲン置換糖類を含む固体の簡易な固液連続分離法。
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