WO2010066933A1 - Uso de compuestos cicloescuaramídicos como agentes antitumorales - Google Patents

Uso de compuestos cicloescuaramídicos como agentes antitumorales Download PDF

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Antonio Costa Torres
María del Carmen ROTGER PONS
Silvia FERNÁNDEZ DE MATTOS
Priam De Villalonga Smith
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Universitat De Les Illes Balears
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    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton

Definitions

  • the present invention relates to the use of squamide-based macrocyclic compounds, as inhibitors of a series of kinases and as antitumor agents.
  • Inhibited kinases are very relevant enzymes for cell proliferation and transformation and are related to diseases such as cancer, diabetes, neurodegenerative diseases, HIV virus replication etc.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing said compounds.
  • cancer encompasses an extensive set (> 100) of different pathological entities whose common denominator is uncontrolled cell growth, as a consequence of genetic alterations characteristic of the tumor cell. Altered genes (oncogenes and tumor suppressors) send wrong or different messages than they should. As a consequence, the cell acquires the ability to multiply autonomously and uncontrollably causing the development of tumors, which in turn acquire progressively more malignant characteristics such as angiogenesis and distant metastasis or dissemination.
  • an oncogene such as K-Ras, very common in cancer cells, induces the hyperactivation of certain cell signaling pathways, which transfer information to the nucleus where they activate the programs responsible for cell division and survival, among other processes.
  • alterations may constitute the therapeutic target in order to inhibit cell proliferation, induce apoptosis or both.
  • Many of the alterations that occur in the malignant cells are linked to receptors involved with the enzymatic activity.
  • tyrosine kinase inhibitors are useful as selective inhibitors of the growth of cancer cells in mammals.
  • Gleevec TM also known as imatinib masylate, or STI571
  • STI571 inhibits among others the activity of the kinase resulting from the fusion of the BCR-ABL genes and has been approved for the treatment of CML.
  • kinase inhibitors that show even greater selectivity against kinases, such as Tarceva TM that inhibits only the EGF receptor kinase with high potency although it can also inhibit the transduction signal of other kinase receptors, probably because these receptors heterodimerize with the EGF receptor.
  • cancer therapy is intelligently evolving towards the development of therapeutic agents that act specifically against cancer cells through the development of agents that inhibit proliferation and survival. cellular, the so-called target drugs.
  • Squaramides considered vinyl to amides are a very suitable structural unit to prepare mimetic compounds to proteins and have a great capacity to intervene in the formation of hydrogen bonds and dynamic properties favorable to the establishment of secondary structures. This fact is based on the fact that a dissecondary squaramide offers two donor oxygen and two hydrogen bonding NH groups, arranged so that they can act synergistically to establish favorable secondary interactions.
  • the present invention provides the use of squamide-based macrocyclic compounds, such as kinase inhibitors and antitumor agents.
  • Inhibited kinases are very relevant enzymes for cell proliferation and transformation and are related to diseases such as cancer, diabetes, neurodegenerative diseases, HIV virus replication, among others.
  • the results obtained demonstrate the use of squamid macrocycles in the development of drugs indicated for the treatment of various types of cancer, such as B and T cell lymphoma or glioblastoma.
  • the macrocyclic compounds of the present invention based on squalamide and of various sizes, turn out to be potent "in vitro" kinase inhibitors. In addition, it is demonstrated (see examples) that they have a cytotoxic and cytostatic activity against human tumor lines of lymphoma and glioblastoma.
  • the macrocycles of the invention can be obtained from a macrocycling reaction of the starting oligoescuaramides. These are secondary sququaramides joined together by spacers of different nature and functionalized, in all cases or in some cases, with donor groups and / or hydrogen bond acceptors.
  • the number of squaramide units in the macrocycles can vary from 2 to 10.
  • the donor-acceptor capacity of hydrogen bonds of the squaramides allows the synthesis of the macrocyclic compounds from preorganized oligoescuaramide compounds, by means of a simple macrocyclation reaction, obtaining in all cases excellent yields (> 80%).
  • a first aspect of the present invention refers to the use of the compounds of general formula (I) or any of their salts (from now on compounds of the invention) for the preparation of a pharmaceutical composition:
  • R is selected from the groups, substituted or unsubstituted, alkyl (d-C10), aryl or heteroaryl;
  • R 1 and R 2 are the same or different and are selected from the groups, substituted or unsubstituted, (C1-C5) alkyl or acyl; and n takes the values from 1 to 8, preferably n takes the values from 1 to 6.
  • alkyl refers in the present invention to aliphatic, linear or branched chains, having 1 to 10 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert- butyl, sec-butyl, n-pentyl, etc.
  • the alkyl radicals may be optionally substituted by one or more substituents such as a cycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, halogen, nitro, amino or ammonium.
  • it is a benzyl group, which in turn may be optionally substituted by one or more substituents such as alkoxy, halogen, nitro, amino or ammonium.
  • aryl refers in the present invention to an aromatic carbocyclic chain, having from 6 to 18 carbon atoms, being able to be single or multiple ring, in the latter case with separate rings and / or condensed
  • a non-limiting example of aryl is a phenyl, naphthyl, indenyl, etc. group.
  • the aryl group is a phenyl.
  • heteroaryl refers in the present invention to an aromatic cyclic chain having 5 to 18 atoms, including 1 to 5 heteroatoms, mainly N but which may contain O and / or S.
  • the chain may be single ring or multiple.
  • Non-limiting examples of heteroaryl are azine, pyrrole, ozazole, pyridine, pyrimidine, diazine, purine, etc.
  • acyl refers, in the present invention, to a carboxylic acid derivative by elimination of a hydroxyl group.
  • the carboxylic acid derivatives have as general formula R 3 -CO-, where R 3 is an alkyl group with the above meanings and preferably refers to (C 1 -C 7) alkyl groups, linear or branched.
  • R 2 forms an amide group with the nitrogen of the group -R 1 NRR 2 -, and may be optionally substituted by one or more substituents such as an alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, halogen, haloalkyl, nitro, amino , ammoniumalkyl, ammoniumcycloalkyl or thiol.
  • R 3 may be substituted by a thiol group, which in turn may be substituted by an alkyl group.
  • X or Y is a heptyl group.
  • R 1 or R 2 is a propyl group or an acyl group (COR 3 ), where R 3 is an alkyl group, preferably a methyl group, substituted by a thioalkyl group (S (CrC 3 )), preferably a thiolmethyl group.
  • R is a methyl, benzyl or substituted benzyl group.
  • R is a substituted benzyl group it is preferably by a nitro group forming a nitrobenzyl group.
  • the compounds of general formula (I) can be selected from the following formulas from 1 to 11:
  • Another aspect of the present invention relates to the use of the compounds of the invention for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of diseases associated with the inhibition of kinases.
  • the diseases associated with the inhibition of kinases can be selected from tumor diseases, diabetes, neurodegenerative diseases (such as Alzheimer's) or HIV virus replication.
  • Tumors include, without excluding other types, B and T cell lymphomas and glioblastoma.
  • compositions comprising at least one compound of general formula (I) together with a pharmaceutically acceptable carrier. Said composition will be used in a therapeutically effective amount.
  • compositions are the adjuvants and vehicles known to those skilled in the art and commonly used in the elaboration of therapeutic compositions.
  • the compounds of the invention, their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and / or solvates, as well as the pharmaceutical compositions containing them, can be used together with other drugs, or active ingredients, additional to provide a combination therapy.
  • Said additional drugs can be part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, they can be provided in the form of a separate composition for simultaneous or not simultaneous administration to the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a prodrug, solvate, derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the expression “therapeutically effective amount” refers to the amount of the agent or compound capable of developing the therapeutic action determined by its pharmacological properties, calculated to produce the desired effect and, in general, will be determined, among other causes, due to the characteristics of the compounds, including the age, condition of the patient, the severity of the alteration or disorder, and the route and frequency of administration.
  • Said therapeutic composition may be prepared in the form of a solid form or aqueous suspension, in a pharmaceutically acceptable diluent.
  • the therapeutic composition provided by this invention can be administered by any appropriate route of administration, for which said composition will be formulated in the pharmaceutical form appropriate to the route of administration chosen.
  • the administration of the therapeutic composition provided by this invention is carried out orally, topically, rectally or parenterally (including subcutaneously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intravenously, etc.).
  • a review of the different pharmaceutical forms of medication administration and of the excipients necessary for obtaining the they can be found, for example, in the "Treaty of Galenic Pharmacy", C. Faul ⁇ i Trillo, 1993, Luzán 5, SA Ediations, Madrid, or in other or similar ones of the Spanish and United States Pharmacopoeias.
  • Another aspect of the present invention relates to compounds 1 to 5, described above.
  • Fig. 1 Represents the cell viability (Jeko-1 cells) as a function of the concentration of compound 10, in order to calculate the IC50.
  • Fig. 2. Represents the cell viability (Jeko-1 cells) as a function of the concentration of compound 11, in order to calculate the IC50.
  • Fig. 3. Shows cytometric profiles after propidium iodide dyeing of Jeko cells treated for the time indicated with compound 10.
  • Fig. 4. Shows the cytometric profiles after propidium iodide mapping of JVM-2 cells treated for the time indicated with compound 10.
  • Fig. 5. Shows representative images of U87 cells treated with compound 10 and control cells. The graph represents the percentage quantification of the formation of tumor multicellular spheroids in both conditions.
  • Fig. 6. Shows plaque cell growth assays.
  • the graph shows the cell growth (increase in the number of cells / day) of U87 cells untreated (control) or treated with compound 10.
  • the mixture is maintained at 0 0 C for 2 hours and then left for 12 h at room temperature. After the reaction time has elapsed, it is filtered, the solvent is removed and the residue obtained is suspended in Et 2 O and filtered.
  • Table 1 The name of the kinase and the effect (in duplicate) of compound 10 on its activity are indicated in the following tables. The indicated number represents the% residual kinase activity.
  • Shaded cells correspond to a residual activity ⁇ 50%
  • Shaded cells correspond to a residual activity ⁇ 50%
  • kinases are some as relevant to tumor biology as AbM, cdk4, Chk1, PKC, c-Met and FGFR, among others.
  • the IC50 of the most sensitive kinases against compound 10 was determined, obtaining values for said parameter, mostly in the micromolar range. For this, the 25 kinases inhibited more than 80% by the compound in in vitro assays were selected. The values obtained are summarized in Table 3.
  • the Ack1 kinase (85% inhibited by compound 10) is clearly involved in the development of prostate cancer.
  • the c-Met kinase 80-85% inhibited by compounds 10 and 11), on the other hand, is a tyrosine kinase receptor clearly involved in the development of different neoplasms, and specifically in tumor invasion.
  • cdk5 and cdk9 kinases (80% and 87% inhibited by compound 10) are involved both in cancer and in various neurodegenerative diseases, in diabetes and even in the replication of the HIV virus.
  • T lymphoma Hut, Karpas-45
  • B-MCL lymphoma Jeko-1, JVM-2, Rec-1, Granta-519
  • glioblastoma U-87.
  • Table 4 summary of the cell viability (48 and 72h) after treatment with compound 10. The viability is expressed as the percentage of viable cells after treatment with respect to control (untreated) cells.
  • IC50s were determined in cell viability assays for some of the macrocycles prepared in Jeko-1 cells (B lymphoma (MCL)), with a total incubation period of 48 h. Table 5. IC 50 obtained for compounds tested against Jeko-1 cells
  • IC50 values were determined in the NCI60 cell line panel for compound 10.
  • Compound 10 generally has an antitumor activity of the order of 1 to 10 ⁇ M. It should be noted that some lines of ovarian cancer (OVCAR-4, OVCAR-5, OVCAR-8), lung (NCI-H522), colon (HT-29, HCTI5), melanoma (LOX-IMVI, SK-MEL-28 ) and renal (786-0) are resistant to the compound tested. However, other lines of these same types of cancer are not, so we could talk about an interesting degree of selectivity of compound 10.
  • Macrocyclic oligoescuaramides exert cytostatic and cytotoxic effects on the various cell models of tumors of human origin tested.
  • these compounds do not act as indiscriminate cellular toxins but show high selectivity against some cell types. In fact, they do not affect the viability of normal cells such as NIH 3T3. This selectivity is shown even against tumor cell lines of the same origin: for example, while they are very active in U87 glioblastoma cells, they practically do not affect U251 cells, also of glioblastoma. Similarly, they show much greater activity against some subtypes of lymphoma cells than others. All this suggests that they act against specific cell targets of some cell types, in correlation with their activity against numerous kinases.

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Abstract

Uso de compuestos macrocíclicos de base escuaramida como agentes inhibidores de kinasas y como agentes antitumorales. Más concretamente, estos compuestos se utilizan para el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas, replicación de virus HIV, etc. Además, Ia presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contiene dichos compuestos.

Description

USO DE COMPUESTOS CICLOESCUARAMIDICOS COMO AGENTES
ANTITUMORALES
La presente invención se refiere al uso de compuestos macrocíclicos de base escuaramida, como agentes inhibidores de una serie de kinasas y como agentes antitumorales. Las kinasas inhibidas son enzimas muy relevantes para Ia proliferación y transformación celular y están relacionadas con enfermedades tales como el cáncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas, replicación de virus HIV etc. Además, Ia presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contiene dichos compuestos.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
El término cáncer engloba a un extenso conjunto (>100) de entidades patológicas diferentes cuyo denominador común es el crecimiento celular descontrolado, como consecuencia de alteraciones genéticas características de Ia célula tumoral. Los genes alterados (oncogenes y supresores tumorales) envían mensajes equivocados o diferentes a los que deberían. Como consecuencia, Ia célula adquiere Ia capacidad de multiplicarse de forma autónoma y descontrolada provocando el desarrollo de tumores, que a su vez adquieren características progresivamente más malignas como Ia angiogénesis y Ia metástasis o diseminación a distancia. Así, Ia mutación de un oncogén como K-Ras, muy frecuente en células cancerosas, induce Ia hiperactivación de determinadas vías de señalización celular, que transfieren información al núcleo donde activan los programas responsables de Ia división celular y Ia supervivencia, entre otros procesos. Estas alteraciones pueden constituir Ia diana terapéutica con el fin de inhibir Ia proliferación celular, inducir Ia apoptosis o ambos. Muchas de las alteraciones que se dan en las células malignas están vinculadas a receptores implicados con Ia actividad enzimática. Hay cuatro clases de enzimas ligados a receptores de este tipo: guanilil ciclasas, tirosina fosfatasas, serina/treonina kinasas, y protein-tirosina kinasas. Las tres últimas juegan un papel muy importante en las transformaciones malignas celulares.
La señalización celular en el interior de las células malignas también puede ser inhibida por agentes externos. Dado que Ia regulación anormal de kinasas y fosfatasas parece contribuir directamente a Ia aparición de un buen número de cánceres, existe un gran interés en Ia búsqueda de inhibidores selectivos de kinasas con dos finalidades: en primer lugar, bloquear el ciclo celular y con ello detener Ia proliferación celular, con Io cual se constituyen en agentes antitumorales per se, o bien, alternativamente, con el objetivo de inhibir el efecto de los puntos de control del ciclo celular o "checkpoints" (G1 , S y G2) evitando Ia corrección del daño en el ADN provocado por antitumorales clásicos y evitando así los mecanismos de resistencia celular a Ia acción de antitumorales (figura 1 ). Este último, permite disminuir drásticamente las dosis de citotóxicos convencionales sin que se pierda Ia eficacia del tratamiento y con ello reducir sus efectos secundarios.
En esta línea se ha demostrado que inhibidores de tirosin kinasas son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerígenas en mamíferos. Por ejemplo el Gleevec ™, también conocido como imatinib masilato, o STI571 , inhibe entre otras Ia actividad de Ia kinasa producto de Ia fusión de los genes BCR-ABL y ha sido aprobado para el tratamiento de CML. Existen algunos inhibidores de kinasa que muestran incluso una mayor selectividad frente a las kinasas, como por ejemplo el Tarceva™ que inhibe solamente el EGF receptor kinasa con elevada potencia aunque también puede inhibir Ia señal de transducción de otros receptores-kinasa, probablemente debido a que estos receptores heterodimerizan con el receptor de EGF.
En general, los antitumorales tradicionales (agentes alquilantes, antimetabolitos, derivados de cis-platino, etc.) son citotóxicos, Io que conlleva una falta de selectividad y provoca Ia aparición de los efectos secundarios adversos. En Ia actualidad, a medida que se conocen mejor los mecanismos tumorigénicos, Ia terapia contra el cáncer esta evolucionando de forma inteligente hacia el desarrollo de agentes terapéuticos que actúen de forma específica contra las células cancerígenas mediante el desarrollo de agentes que inhiben Ia proliferación y supervivencia celular, los llamados fármacos de diana.
Aunque compuestos como los descritos anteriormente han contribuido notablemente al desarrollo de agentes antitumorales, existe una continua necesidad de obtener fármacos anticancerígenos mejores y sobretodo es deseable desarrollar nuevos compuestos con mejor selectividad o potencia, además de reducir sus efectos secundarios y toxicidad.
Las escuaramidas consideradas vinílogas a las amidas son una unidad estructural muy adecuada para preparar compuestos miméticos a las proteínas y poseen una gran capacidad para intervenir en Ia formación de enlaces de hidrógeno y unas propiedades dinámicas favorables para el establecimiento de estructuras secundarias. Este hecho se fundamenta en que una escuaramida disecundaria ofrece dos oxígenos donadores y dos grupos NH aceptores de enlace hidrogeno, dispuestos de forma que puedan actuar sinérgicamente para establecer interacciones secundarias favorables.
Compuestos del tipo (arilamidoaril) escuaramida e indazol escuaramida han probado ser potentes inhibidores de receptores kinasa del tipo c-Kit y CHK1 , CHK2, SGK respectivamente, lo que les confiere una interesante actividad antitumoral.
Por otra parte, macrociclos son estructuras abundantes en Ia naturaleza y sus usos potenciales son ilimitados, convirtiéndolos en sujeto de una intensa investigación (Driggers, E. M., et al., Nature reviews. Druq discoverv, JuI. 2008, 7(7), 608-624). Estas estructuras tipo anillo formadas generalmente por C, N y O han sido durante los últimos 50 años base de muchos compuestos líder en estudios farmacológicos, sirviendo de inspiración para casi cada nuevo fármaco introducido por Ia industria farmacéutica en el mercado, tal es el ejemplo de Ia cliclosporina y Ia vancomicina entre otros. La estructura macrocíclica es particularmente atractiva para Ia industria farmacéutica ya que Ia estructura tipo anillo ayuda a estabilizar Ia droga frente a Ia biodegradación que sufren en el cuerpo humano y aumenta Ia efectividad fijando Ia conformación biológicamente activa.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona el uso de compuestos macrocíclicos de base escuaramida, como agentes inhibidores de kinasas y agentes antitumorales. Las kinasas inhibidas son enzimas muy relevantes para Ia proliferación y transformación celular y están relacionadas con enfermedades tales como el cáncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas, replicación de virus HIV, entre otras. Los resultados obtenidos (ver ejemplos) demuestran el uso de macrociclos escuaramídicos en el desarrollo de fármacos indicados para el tratamiento de diversos tipos de cáncer, como son el linfoma de células B y T ó el glioblastoma. Los compuestos macrocíclicos, de Ia presente invención, de base escuaramida y de diverso tamaño, resultan ser potentes inhibidores kinasas "in vitro". Además, se demuestra (ver ejemplos) que poseen una actividad citotóxica y citoestática frente a líneas tumorales humanas de linfoma y glioblastoma.
Los macrociclos de Ia invención se pueden obtener a partir de una reacción de macrociclación de las oligoescuaramidas de partida. Se trata de escuaramidas secundarias unidas entre si mediante espaciadores de diversa naturaleza y funcionalizados, en todos los casos o en algunos, con grupos donadores y/o aceptores de enlaces de hidrógeno. El número de unidades escuaramida en los macrociclos puede variar desde 2 hasta 10.
La capacidad donadora-aceptora de enlaces de hidrógeno de las escuaramidas permite Ia síntesis de los compuestos macrocíclicos a partir de compuestos oligoescuaramídicos preorganizados, mediante una sencilla reacción de macrociclación, obteniéndose en todos los casos excelentes rendimientos (>80%).
Un primer aspecto de Ia presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula general (I) o cualquiera de sus sales (a partir de ahora compuestos de Ia invención) para Ia elaboración de una composición farmacéutica:
Figure imgf000006_0001
(I) donde: X e Y, son iguales o diferentes y se seleccionan de Ia lista que comprende:
-un grupo alquil (C1-C10);
-un grupo -R1-NR-R2-; o -un grupo -(R1-NR- R2-esquaramida- R1-NR- R2)n; donde
R se selecciona de entre los grupos, sustituidos o no sustituidos, alquil (d- C10), aril o heteroaril;
R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan de entre los grupos, sustituidos o no sustituidos, alquil (C1-C5) o acilo; y n toma los valores de 1 a 8, preferiblemente n toma los valores de 1 a 6.
Se entiende por "escuaramida" al grupo de fórmula:
Figure imgf000007_0001
El término "alquilo" se refiere en Ia presente invención a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, tert-butilo, sec-butilo, n- pentilo, etc. Los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como un cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, halógeno, nitro, amino o amonio. Preferiblemente es un grupo bencil, que a su vez puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como alcoxilo, halógeno, nitro, amino o amonio.
El término "arilo" se refiere en Ia presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de 6 a 18 átomos de carbono, pudiendo ser de anillo único ó múltiple, en este último caso con anillos separados y/o condensados. Un ejemplo, no limitante, de arilo es un grupo fenil, naftilo, indenilo, etc.. Preferiblemente el grupo arilo es un fenil.
El término "heteroarilo" se refiere en Ia presente invención a una cadena cíclica aromática que tiene de 5 a 18 átomos, incluyendo de 1 a 5 heteroátomos, principalmente N pero que puede contener O y/o S. La cadena puede ser de anillo único o múltiple. Como ejemplos no limitantes de heteroarilo se citan, azina, pirrol, ozazol, piridina, pirimidina, diazina, purina, etc
El término "acilo" se refiere, en Ia presente invención, a un derivado de ácido carboxílico por eliminación de un grupo hidroxilo. Los derivados de ácido carboxílico tienen como fórmula general R3-CO-, donde R3 es un grupo alquilo con las acepciones anteriores y preferiblemente se refiere a grupos alquilo (C1-C7), lineal o ramificado. R2 forma un grupo amida con el nitrógeno del grupo -R1NRR2-, y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, halógeno, haloalquilo, nitro, amino, amonioalquilo, amoniocicloalquilo o tiol. Preferiblemente, R3 puede estar sustituido por un grupo tiol, que a su vez puede estar sustituido por un grupo alquilo.
En una realización preferida de los compuestos de Ia invención, X o Y es un grupo heptil.
Cuando X ó Y se selecciona del grupo -R1NRR2- o del grupo -(R1-NR- R2- esquaramida- R1-NR-R2)n, preferiblemente R1 ó R2 es un grupo propil o un grupo acilo (COR3), donde R3 es un grupo alquilo, preferiblemente un grupo metilo, sustituido por un grupo tioalquilo (S(CrC3)), preferiblemente un grupo tiolmetil. En una realización preferida R es un grupo metil, bencil o bencil sustituido. Cuando R es un grupo bencil sustituido es preferiblemente por un grupo nitro formando un grupo nitrobencil.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden seleccionar de entre las siguientes fórmulas de 1 a 11 :
Figure imgf000009_0001
Compuesto 1
Figure imgf000009_0002
Compuesto 2
Figure imgf000009_0003
Compuesto 3
Figure imgf000010_0001
Compuesto 4
Figure imgf000010_0002
Compuesto 5
Figure imgf000010_0003
Compuesto 6 Compuesto 7
Figure imgf000011_0001
Compuesto 8
Figure imgf000011_0002
Compuesto 9
Figure imgf000011_0003
Compuesto 10
Figure imgf000012_0001
Compuesto 11
Otro aspecto de Ia presente invención se refiere al uso de los compuestos de Ia invención para Ia elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades asociadas con Ia inhibición de kinasas.
Las enfermedades asociadas con Ia inhibición de kinasas se pueden seleccionar entre enfermedades tumorales, diabetes, enfermedades neurodegenerativas (como por ejemplo Alzheimer) o replicación de virus HIV.
Entre los tumores se destacan, sin excluir a otros tipos, los linfomas de células B y T y el glioblastoma.
Otro aspecto de Ia presente invención se refiere a composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dicha composición se utilizará en una cantidad terapéuticamente efectiva.
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en Ia materia y utilizados habitualmente en Ia elaboración de composiciones terapéuticas. Los compuestos de Ia invención, sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos, así como las composiciones farmacéuticas que los contienen, pueden ser utilizados junto con otros fármacos, o principios activos, adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de Ia misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a Ia de Ia composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o un profármaco, solvato, derivado o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En el sentido utilizado en esta descripción, Ia expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a Ia cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar Ia acción terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas, calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de los compuestos, incluyendo Ia edad, estado del paciente, Ia severidad de Ia alteración o trastorno, y de Ia ruta y frecuencia de administración.
Dicha composición terapéutica se puede preparar en forma de una forma sólida o suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición terapéutica proporcionada por esta invención puede ser administrada por cualquier vía de administración apropiada, para Io cual dicha composición se formulará en Ia forma farmacéutica adecuada a Ia vía de administración elegida. En una realización particular, Ia administración de Ia composición terapéutica proporcionada por esta invención se efectúa por vía oral, tópica, rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.). Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los excipientes necesarios para Ia obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el "Tratado de Farmacia Galénica", C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid, o en otros habituales o similares de las Farmacopeas Española y de Estados Unidos.
Otro aspecto de Ia presente invención se refiere a los compuestos 1 a 5, descritos anteriormente.
A Io largo de Ia descripción y las reivindicaciones Ia palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en Ia materia, otros objetos, ventajas y características de Ia invención se desprenderán en parte de Ia descripción y en parte de Ia práctica de Ia invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de Ia presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Fig. 1. Representa Ia viabilidad celular (células Jeko-1 ) en función de Ia concentración del compuesto 10, con el fin de calcular Ia IC50.
Fig. 2. Representa Ia viabilidad celular (células Jeko-1 ) en función de Ia concentración del compuesto 11 , con el fin de calcular Ia IC50.
Fig. 3. Muestra los perfiles citométricos tras mareaje con ioduro de propidio de células Jeko tratadas durante el tiempo indicado con el compuesto 10.
Fig. 4. Muestra los perfiles citométricos tras mareaje con ioduro de propidio de células JVM-2 tratadas durante el tiempo indicado con el compuesto 10. Fig. 5. Muestra las imágenes representativas de células U87 tratadas con el compuesto 10 y de células control. La gráfica representa Ia cuantificación porcentual de Ia formación de esferoides multicelulares tumorales en ambas condiciones.
Fig. 6. Muestra los ensayos de crecimiento celular en placa. En Ia gráfica se representa el crecimiento celular (incremento del número de células/día) de las células U87 sin tratar (control) o tratadas con el compuesto 10.
EJEMPLOS
A continuación se ilustrará Ia invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto Ia especificidad y efectividad de los compuestos de Ia invención.
SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
La reacción de macrociclación, así como Ia síntesis y descripción de los compuestos 9 a 11 , están descritos en el artículo de Rotger, C, et al., Anqew. Chem. Int., 2006, 45, 6844-6848. Para Ia síntesis del resto de compuestos descritos en esta invención se utiliza Ia misma metodología a Ia ya descrita en dicho artículo.
Síntesis de los compuestos 3 y 4 de Ia invención
La síntesis de estos compuestos se puede ver representada en el siguiente esquema 1 :
Figure imgf000016_0001
Compuesto 3
Figure imgf000016_0002
Esquema 1
Síntesis del compuesto 16
Una disolución de 1.076 g (5,2 mmol) de DCC en 10 mi de CH2CI2 anhidro se enfría a 0 0C en un baño de agua-hielo y se mantiene con agitación y en atmósfera inerte. A ésta disolución, se adiciona gota a gota 1 g (4,01 mmol) de 15 (Sintetizado según Ia metodología descrita en P. Maity, M. Zabel, B. Konig Journal of Organic Chemistry; 2007 72, 8046-8053), 0.7 g (4,02 mmol) de 13 (Sintetizado según Ia metodología descrita en D. J. Upadhyaya, A. Barge, R. Stefania, G.Cravotto Tetrahedron Letters 2007, 48, 8318-8322.) y 0.05 g (0,41 mmol) de DMAP en 30 mi de CH2CI2 anhidro.
La mezcla se mantiene a 0 0C durante 2 horas y posteriormente se deja durante 12 h a temperatura ambiente. Transcurrido el tiempo de reacción, se filtra, se elimina el disolvente y el residuo obtenido se suspende en Et2O y se filtra.
El producto disuelto en el Et2O se precipita mediante Ia adición de hexano obteniéndose 1.138 g del compuesto 16 como sólido blanco, en un rendimiento del 70%.
Síntesis del compuesto 18
1.117 g (5.44 mmol) de 16 se disuelven en 6.6 mi (19.8 mmol) de HCI 3M , 30 mi de H2O y 20 mi de MeOH. Esta disolución se mantiene en agitación durante 2 h a 50 0C y 12 h a 40 0C. Pasado este tiempo, se deja enfriar y se basifica cuidadosamente con Na2Cθ3 sólido hasta pH 9-10. Se elimina todo el disolvente, y el residuo obtenido se suspende en EtOH (10 mi) y se filtra. La disolución obtenida se adiciona lentamente sobre una suspensión de 2.41 g (5.79 mmol) de 17 (Sintetizado a partir de Ia metodología descrita en C. Rotger, M. N. Pina, M. Vega, P. Ballester, P. M. Deyá, A. Costa Angew. Chem. Int. Ed.; 2006, 45, 6844-6848) y Na2CO3 (20 mmol, 2.12 g) en 20 mi de EtOH. La reacción se deja agitando 24 horas, se concentra el EtOH y se disuelve el producto en CH2CI2 (20 mi), se lava con H2O (2 x 10 mi), NaCI sat.(10 mi), se seca con con Na2SO4 anhidro y se elimina el disolvente. El sólido resultante se digiere en Et2O (3 x 20 mi), obteniéndose 1.473 g de 18 como un sólido amarillo pálido y en un rendimiento del 63%.
Síntesis del compuesto 19 Para la síntesis de 19 se procede del mismo modo que para el compuesto 18 usando 8 equivalentes de ácido clorhídrico. El rendimiento de Ia reacción es del 65%.
Síntesis del compuesto3
0.314 g (0.24 mmol) de 19 se disuelven en 1 mi (3 mmol) de HCI 3M y 15 mi de H2O. La disolución se deja a 50 0C durante 12 h. Transcurrido este tiempo, se enfría a temperatura ambiente, y se basifica con Na2Cθ3 sólido hasta pH 9-10. Se elimina el disolvente y el residuo se suspende en 10 mi de EtOH, y se filtra. A Ia disolución obtenida se añade Na2Cθ3 sólido (1 mmol, 106 mg), y gota a gota, una disolución de 0.045 g (0.26 mmol) de escuarato de dietilo en 1 mi de EtOH. La reacción se deja durante 24 h con agitación y a temperatura ambiente, se elimina el disolvente y el crudo se disuelve en 2 mi de HCI 3M. La adición de NaOH hasta pH =9-10 permite Ia precipitación de producto, el cual se separa por centrifugación y una vez seco se digiere con CH2CI2 (5 mi) obteniéndose 0.1 g del compuesto 3 como sólido amarillo en un rendimiento del 35%. MS (ES): m/z 1198.6171 [MNa+]. 1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 1.62 (br, 19H), 1.99 (s, 4H), 2.07 (s, 12H), 2.29 (br, 17H), 3.12 (br, 2H), 3.48 (br, 20H), 4.60 (br, 1 H), 7.78 (br, 6H).
Síntesis del compuesto 4
0.4 g (0.31 mmol) de 19 se disuelven en 1.25 mi (3.75 mmol) de HCI 3M y 20 mi de H2O. La disolución se deja a 50 0C durante12 h. Transcurrido este tiempo, se deja enfriar a temperatura ambiente y se adiciona Na2Cθ3 sólido hasta pH 9-10. Se elimina el disolvente y el residuo se suspende en 10 mi de MeOH. La suspensión se filtra y Ia disolución resultante se calienta a 70 0C durante unos 30 minutos, se retira Ia fuente de calor y se adiciona gota a gota 0.133 g (0.34 mmol) de 20 (Sintetizado a partir de Ia metodología descrita en C. Rotger, M. N. Pina, M. Vega, P. Ballester, P. M. Deyá, A. Costa Angew. Chem. Int. Ed.; 2006, 45, 6844-6848) en MeOH (10 ml_). La disolución se deja a temperatura ambiente durante 24 horas, se elimina el disolvente, y el crudo se disuelve en HCI 3M (2 mi) y se basificar con NaOH hasta pH = 9-10. El compuesto 4 precipita, se centrifuga y seca. El sólido obtenido se digiere con THF (2 x5 mi) y con acetona (2 x 5ml), obteniendo 0.175 g de 4 como un sólido amarillo pálido y un 41% de rendimiento.
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ = 1.63 (br, 23H), 1.99 (s, 4H), 2.09 (s, 15H), 2.29 (br, 21 H), 3.12 (br, 2H), 3.48 (br, 24H), 4.61 (br, 1 H), 7.42 (br, 7H). HRMS cale, para C67Hi07Ni5Oi2Na S 1198.6171 ; encontrado 1198.6180 [MNa]+.
1. Inhibición de kinasas
Se demuestra Ia capacidad de estos compuestos para inhibir de forma significativa un amplio número de proteínas kinasa "in vitro" muchas de ellas de gran relevancia clínica. Concretamente, frente a un panel de 210 kinasas representativas del kinoma humano, los compuestos testados inhibieron en un 75% Ia actividad de 25 de ellas en ensayos in Vitro (Tabla 1 ).
Tabla 1. Se indica en las siguientes tablas el nombre de Ia kinasa y el efecto (por duplicado) del compuesto 10 sobre su actividad. El número indicado representa el % de actividad kinasa residual.
# Kinasa 10 10 7 AKT1 78 73
1 AB L1 12 13 8 AKT2 149 123
2 AB L1 Tl 70 60 9 AKT3 97 89
3 AB L2 163 166 10 ALK 63 66
4 AC K1 2 2 11 AMPK-alpha1 fl 71 76
5 ACV-R1 55 61 12 AMPK-alpha1 tr 30 28
6 ACV-R1 B 104 91 13 ARK5 83 81 1
Figure imgf000020_0001
106 KIT 132 120 152 PKC-beta1 17 20
107 LCK 92 84 153 PKC-beta2 25 31
108 LIMK1 71 68 154 PKC-delta 140 167
109 LYN 56 69 155 PKC-epsilon 173 158
110 MAP4K4 256 190 156 PKC-eta 22 3-3
111 MAPKAPK3 45 41 157 PKC-gamma 16 24
112 MAPKAPK5 3? 34 158 PKC-iota 120 164
113 MARK1 75 68 159 PKC-mu 186 212
114 MARK2 72 74 160 PKC-nu 28 35
115 MARK3 45 48 161 PKC-theta 28 38
116 MATK 2 S 162 PKC-zeta 110 124
117 MEK1 SESE 103 91 163 PLK1 83 86
118 MEK1 wt 85 85 164 PLK3 128 120
119 MET 26 24 165 PRK1 14 2β
120 MINK1 56 [ 42 166 PRKG1 118 125
121 MKK6 SDTD 291 230 167 PRKG2 42 4€
122 MST1 77 58 168 PRKX 25 41
123 MST2 35 38 169 PYK2 67 64
124 MST3 73 83 170 RAF 1 127 120
125 MST4 96 106 171 RET 151 143
126 MUSK 20 17 172 ROC K1 157 152
127 MYLK2 67 71 173 ROC K2 54 47
128 NEK2 94 92 174 RON 87 62
129 NEK3 207 184 175 ROS 28 24
130 NEK6 25 23 176 RPS6KA1 48 30
131 NEK7 1 19 101 177 RPS6KA2 81 60
132 NIK 95 83 178 RPS6KA3 28 23
133 NLK B a 179 RPS6KA4 48 46
134 p38-alpha 252 167 180 RPS6KA5 72 71
135 p38-beta 280 201 181 RPS6KA6 40 37
136 p38-gamma 165 134 182 S6K 24 21
137 PAK1 153 155 183 SAK 133 11 1
138 PAK2 88 83 184 SGK1 47 4Θ
139 PAK3 78 68 185 SGK2 160 183
140 PAK4 20 18 186 SGK3 84 86
141 PAK6 17 18 187 SNARK 84 86
142 PAK7 17 13 188 SNK 44 44
143 PBK 26 18 189 SRC 182 238
144 PCTAIRE1 59 58 190 SRPK1 43 42
145 PDGFR-alpha 4& 46 191 SRPK2 35 32
146 PDGFR-beta 53 | 42 192 SYK 100 105
147 PDK1 34 35 193 TBK1 144 118
148 PIM1 23 20 194 TGFB-R1 1? 21
149 PIM2 126 81 195 TIE2 87 63
150 PKA 367 404 196 TRK-A 158 154
151 PKC-alpha n 12 197 TRK-B 32 2:7
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0003
198 TRK-C π i? 205 VEGF-R3 104 109
199 TSF1 1 17 105 206 VRK1 18. 27
200 TSK2 56 61 207 WEE1 43 41
201 TTK 71 68 208 WN K3 131 136
202 TYRO3 388 367 209 YES 100 105
203 VEGF-R1 1 18 131 210 ZAP70 18 233
204 VEGF-R2 168 189
Las celdas sombreadas corresponden a una actividad residual < 50 %
Determinación comparativa de Ia actividad de 4 compuestos frente a 25 kinasas
Tabla 2. Valores de actividad kinasa residual (en %) en respuesta al tratamiento con 4 compuestos, dos de ellos controles y dos efectivos en ensayos celulares (Compuestos 6, 7, 10 y 11 )
# Kinasa 6 7 10 11
1 ABL1 94 46 14 1?
2 CDK1 402 185 14 128
3 CDK4/CycD3 100 90 90 58
4 CDK5/p25NCK 81 65 18 38
5 CDK7/CycH/Mat1 117 97 30 112
6 CDK9/CycT 57 62 12 17
7 CHK1 50 20 24 27
8 CSK 66 42 3 37
9 FGF-R1 VM 83 53 12 29
10 FGF-R2 VM 80 71 12 76
11 MATK 186 157 0 117
12 MET 91 66 13 2Í
13 MUSK 96 44 14 15
14 NLK 78 67 8 32 15 PAK4 70 68 22 27
16 PAK7 70 59 12 32
17 PKC-alpha 93 58 13 1?
18 PKC-beta1 85 55 14 44
19 PKC-gamma 101 77 4 11
20 PRK1 86 53 36 49
21 S6K 78 32 13 20
22 TGFB-R1 91 41 10 37
23 TRK-C 106 170 6 73
24 VRK1 74 29 11 32
25 ZAP70 434 413 5 286
Las celdas sombreadas corresponden a una actividad residual < 50 %
Entre estas kinasas se encuentran algunas tan relevantes para Ia biología tumoral como AbM , cdk4, Chk1 , PKC, c-Met y FGFR, entre otras.
Cálculo de las IC50
Se determinó las IC50 de las kinasas más sensibles frente al compuesto 10, obteniéndose valores para dicho parámetro, mayoritariamente en el rango micromolar. Para ello se seleccionaron las 25 kinasas inhibidas más del 80% por el compuesto en ensayos in vitro. Los valores obtenidos se resumen en Ia tabla 3.
Tabla 3. Valores de IC50 para el compuesto 10, obtenidos para 25 kinasas. Para las kinasas ACK1 , MATK y ZAP70 los valores de IC50 no se pudieron calcular.
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Es interesante destacar que las IC50 determinadas frente a kinasas en ensayos in vitro son muy similares a las GC50 obtenidas en ensayos de viabilidad celular, sugiriendo que estos compuestos atraviesan de forma muy eficiente las membranas celulares y son razonablemente estables en el citosol.
Debe tenerse en cuenta el elevado interés biomédico de Ia inhibición de algunas de las kinasas analizadas. A modo de ejemplo, Ia kinasa Ack1 (inhibida en un 85% por el compuesto 10) está claramente implicada en el desarrollo del cáncer de próstata. La kinasa c-Met (inhibida en un 80-85% por los compuestos 10 y 11 ), por su parte, es un receptor tirosina kinasa claramente implicado en el desarrollo de diferentes neoplasias, y específicamente en Ia invasión tumoral. Por otro lado, las kinasas cdk5 y cdk9 (inhibidas en un 80% y 87% por el compuesto 10) están implicadas tanto en cáncer como en diversas enfermedades neurodegenerativas, en diabetes e incluso en Ia replicación del virus VIH. Podríamos continuar citando más ejemplos, aunque baste señalar el papel clave de kinasas inhibidas por estos compuestos como S6K o PKCα, entre otras, en procesos de señalización celular desregulados en numerosos tumores y enfermedades metabólicas. Finalmente, cabe recordar que las kinasas evaluadas representan una fracción del kinoma humano, por Io que quizás haya kinasas no evaluadas todavía cuya inhibición por cicloescuaramidas sea mucho mayor y por Io tanto más relevante.
Tests antitumor
La eficacia antiproliferativa de los macrociclos oligoescuaramídicos se ha demostrado en células cancerígenas de linfoma humanas: linfoma T (Hut, Karpas-45), linfoma B-MCL (Jeko-1 , JVM-2, Rec-1 , Granta-519) y glioblastoma (U-87).
A modo de ejemplo se presenta los resultados obtenidos en ensayos de viabilidad celular en Ia tabla 4.
Tabla 4 resumen de Ia viabilidad celular (48 y 72h) tras tratamiento con el compuesto 10. La viabilidad se expresa como el porcentaje de células viables tras el tratamiento respecto a las células control (no tratadas).
Linea Celular % Viabilidad Celular
Glioblastoma 72h
U87 25 U251 85
Linfoma T 72h
Hut 60 Karpas-45 13
Linfoma B (MCL) 48h
Jeko-1 46 JVM-2 24 Rec-1 44 Granta-519 58
Determinación de Ia IC50 en ensayos de viabilidad celular
Se determinó las IC50 en ensayos de viabilidad celular para algunos de los macrociclos preparados en células tipo Jeko-1 (linfoma B (MCL). Con un periodo total de incubación de 48 h. Tabla 5. IC50 obtenidos para los compuestos testados frente a células Jeko-1
Compuesto IC50 (μM)
Compuesto 10 30.7
Compuesto 11 9.4
Compuesto 12 10
Compuesto 5 50
Compuesto 3 34
Compuesto 1 27
Compuesto 4 24
Compuesto 2 45
A modo de ejemplo, se muestran las curvas de crecimiento obtenidas en los ensayos de viabilidad celular para el cálculo de las IC50 frente a células Jeko-1 para los compuestos 10 y 11 (Fig. 1 y 2).
Por otro lado, se determinaron los valores de IC50 en el panel de líneas celulares NCI60 para el compuesto 10.
El compuesto 10 presenta por Io general una actividad antitumoral del orden de 1 a 10 μM. Cabe destacar que algunas líneas de cáncer de ovario (OVCAR-4, OVCAR-5, OVCAR-8), pulmón (NCI-H522), colon (HT- 29, HCTI5), melanoma (LOX-IMVI, SK-MEL-28) y renal (786-0) son resistentes al compuesto testado. Sin embargo otras líneas de estos mismos tipos de cáncer no Io son, por Io que podríamos hablar de un interesante grado de selectividad del compuesto 10.
Se realizaron un total de 2 experimentos independientes con ensayos por triplicado para el compuesto y línea celular. Todos aquellos ensayos donde no se alcanzó un valor IC50 en Ia concentración más alta de 1 E-05 M quedan representadas por "> 1 E-05". En estos casos Ia desviación estándar no se puede calcular y por eso se representa como "-".
Tabla 6. IC50 obtenidos en el panel de líneas celulares NCI60 para el compuesto 10.
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Las oligoescuaramidas macrocíclicas ejercen efectos citostáticos y citotóxicos en los diversos modelos celulares de tumores de origen humano probados.
Estudios del perfil de ciclo celular y apoptosis mediante citometría de flujo
Se ha comprobado mediante citometría de flujo que las oligoescuaramidas macrocíclocas testadas inducen, en función de Ia línea celular, Ia inhibición de Ia progresión de Ia fase G1 del ciclo celular y/o Ia inducción de apoptosis (sub-G1 ) (ver Fig. 3 y 4).
Ensayos de crecimiento de esferoides multicelulares En las células U87 de Glioblastoma, estos compuestos reducen su crecimiento y viabilidad a largo plazo y en 3D, al inhibir Ia formación de esferoides multicelulares tumorales y reducir su capacidad clonogénica. (ver Fig. 5).
Toxicidad y Selectividad
Además, es especialmente interesante resaltar que estos compuestos no actúan como tóxicos celulares indiscriminados sino que muestran una elevada selectividad frente a algunos tipos celulares. De hecho, no afectan a Ia viabilidad de células normales como las NIH 3T3. Esta selectividad se muestra incluso frente a líneas de células tumorales del mismo origen: por ejemplo, mientras que son muy activos en células U87 de glioblastoma, prácticamente no afectan a las células U251 , también de glioblastoma. De forma similar, muestran mucha mayor actividad frente a algunos subtipos de células de linfoma que otros. Todo esto sugiere que actúan contra dianas celulares específicas de algunos tipos celulares, en correlación con su actividad frente a numerosas kinasas.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Uso del compuesto de fórmula general (I):
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donde: X e Y, son iguales o diferentes y se seleccionan de Ia lista que comprende: -un grupo alquil (C2-C9); -un grupo -R1-NR-R2-; o -un grupo -(R1-NR- R2-esquaramida- R1-NR- R2)n; donde
R se selecciona de entre los grupos, sustituidos o no sustituidos, alquil (d-
C5), aril o heteroaril;
R1 y R2, son iguales o diferentes y se seleccionan de entre los grupos, sustituidos o no sustituidos, alquil (C1-C5) o acilo; y n toma los valores de entre 1 y 8.
o cualquiera de sus sales, para Ia elaboración de una composición farmacéutica.
2. Uso del compuesto según Ia reivindicación 1 , donde X o Y es un grupo heptilo.
3. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde X ó y es un grupo -R1-NR-R2-.
4. Uso del compuesto según Ia reivindicación 3, donde R1 ó R2 es un grupo propilo.
5. Uso del compuesto según Ia reivindicación 3, donde R1 o R2 es un grupo acilo (COR3), y R3 es un grupo alquilo sustituido con un grupo tioalquilo (Ci-C3).
6. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde X e Y son un grupo -(R1-NR- R2-esquaramida- R1-NR- R2)n, donde n toma los valores de 1 a 6.
7. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R es un grupo metil, bencil o bencil sustituido.
8. Uso del compuesto según reivindicación 7, donde R es un grupo nitrobencil.
9. Uso del compuesto según Ia reivindicación 1 , de fórmula:
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10
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10. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para el tratamiento de enfermedades asociadas con Ia inhibición de kinasas.
11. Uso del compuesto según Ia reivindicación 10, donde las enfermedades asociadas con Ia inhibición de kinasas son enfermedades tumorales.
12. Uso del compuesto según Ia reivindicación 11 , donde los tumores son el linfoma de células B y T o el glioblastoma.
13. Uso del compuesto según Ia reivindicación 10, donde las enfermedades asociadas con Ia inhibición de kinasas es diabetes.
14. Uso del compuesto según Ia reivindicación 10, donde las enfermedades asociadas con Ia inhibición de kinasas son enfermedades neurodegenerativas.
15. Uso del compuestos según Ia reivindicación 14, donde Ia enfermedad neurodegenerativa es Alzheimer.
16. Uso del compuesto según Ia reivindicación 10, donde las enfermedades asociadas con Ia inhibición de kinasas es replicación de virus HIV.
17. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Composición farmacéutica según Ia reivindicación 17 que además comprende otro principio activo.
19. Compuesto seleccionado de Ia lista que comprende:
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