ES2340979B1 - Uso de compuestos cicloescuaramidicos como agentes antitumorales. - Google Patents
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Abstract
Uso de compuestos cicloescuaramídicos como
agentes antitumorales.
Uso de compuestos macrocíclicos de base
escuaramida como agentes inhibidores de kinasas y como agentes
antitumorales. Más concretamente, estos compuestos se utilizan para
el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer, diabetes,
enfermedades neurodegenerativas, replicación de virus HIV, etc.
Además, la presente invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas que contiene dichos compuestos.
Description
Uso de compuestos cicloescuaramídicos como
agentes antitumorales.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos macrocíclicos de base escuaramida, como agentes
inhibidores de una serie de kinasas y como agentes antitumorales.
Las kinasas inhibidas son enzimas muy relevantes para la
proliferación y transformación celular y están relacionadas con
enfermedades tales como el cáncer, diabetes, enfermedades
neurodegenerativas, replicación de virus HIV etc. Además, la
presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas
que contiene dichos compuestos.
El término cáncer engloba a un extenso conjunto
(>100) de entidades patológicas diferentes cuyo denominador común
es el crecimiento celular descontrolado, como consecuencia de
alteraciones genéticas características de la célula tumoral. Los
genes alterados (oncogenes y supresores tumorales) envían mensajes
equivocados o diferentes a los que deberían. Como consecuencia, la
célula adquiere la capacidad de multiplicarse de forma autónoma y
descontrolada provocando el desarrollo de tumores, que a su vez
adquieren características progresivamente más malignas como la
angiogénesis y la metástasis o diseminación a distancia. Así, la
mutación de un oncogén como K-Ras, muy frecuente en
células cancerosas, induce la hiperactivación de determinadas vías
de señalización celular, que transfieren información al núcleo donde
activan los programas responsables de la división celular y la
supervivencia, entre otros procesos. Estas alteraciones pueden
constituir la diana terapéutica con el fin de inhibir la
proliferación celular, inducir la apoptosis o ambos.
Muchas de las alteraciones que se dan en las
células malignas están vinculadas a receptores implicados con la
actividad enzimática. Hay cuatro clases de enzimas ligados a
receptores de este tipo: guanilil ciclasas, tirosina fosfatasas,
serina/treonina kinasas, y protein-tirosina kinasas.
Las tres últimas juegan un papel muy importante en las
transformaciones malignas celulares.
La señalización celular en el interior de las
células malignas también puede ser inhibida por agentes externos.
Dado que la regulación anormal de kinasas y fosfatasas parece
contribuir directamente a la aparición de un buen número de
cánceres, existe un gran interés en la búsqueda de inhibidores
selectivos de kinasas con dos finalidades: en primer lugar, bloquear
el ciclo celular y con ello detener la proliferación celular, con lo
cual se constituyen en agentes antitumorales per se, o bien,
alternativamente, con el objetivo de inhibir el efecto de los puntos
de control del ciclo celular o "checkpoints" (G1, S y G2)
evitando la corrección del daño en el ADN provocado por
antitumorales clásicos y evitando así los mecanismos de resistencia
celular a la acción de antitumorales (figura 1). Este último,
permite disminuir drásticamente las dosis de citotóxicos
convencionales sin que se pierda la eficacia del tratamiento y con
ello reducir sus efectos secundarios.
En esta línea se ha demostrado que inhibidores
de tirosin kinasas son útiles como inhibidores selectivos del
crecimiento de células cancerígenas en mamíferos. Por ejemplo el
Gleevec™, también conocido como imatinib masilato, o STI571, inhibe
entre otras la actividad de la kinasa producto de la fusión de los
genes BCR-ABL y ha sido aprobado para el tratamiento
de CML. Existen algunos inhibidores de kinasa que muestran incluso
una mayor selectividad frente a las kinasas, como por ejemplo el
Tarceva™ que inhibe solamente el EGF receptor kinasa con elevada
potencia aunque también puede inhibir la señal de transducción de
otros receptores-kinasa, probablemente debido a que
estos receptores heterodimerizan con el receptor de EGF.
En general, los antitumorales tradicionales
(agentes alquilantes, antimetabolitos, derivados de
cis-platino, etc.) son citotóxicos, lo que conlleva
una falta de selectividad y provoca la aparición de los efectos
secundarios adversos. En la actualidad, a medida que se conocen
mejor los mecanismos tumorigénicos, la terapia contra el cáncer esta
evolucionando de forma inteligente hacia el desarrollo de agentes
terapéuticos que actúen de forma específica contra las células
cancerígenas mediante el desarrollo de agentes que inhiben la
proliferación y supervivencia celular, los llamados fármacos de
diana.
Aunque compuestos como los descritos
anteriormente han contribuido notablemente al desarrollo de agentes
antitumorales, existe una continua necesidad de obtener fármacos
anticancerígenos mejores y sobretodo es deseable desarrollar nuevos
compuestos con mejor selectividad o potencia, además de reducir sus
efectos secundarios y toxicidad.
Las escuaramidas consideradas vinílogas a las
amidas son una unidad estructural muy adecuada para preparar
compuestos miméticos a las proteínas y poseen una gran capacidad
para intervenir en la formación de enlaces de hidrógeno y unas
propiedades dinámicas favorables para el establecimiento de
estructuras secundarias. Este hecho se fundamenta en que una
escuaramida disecundaria ofrece dos oxígenos donadores y dos grupos
NH aceptores de enlace hidrógeno, dispuestos de forma que puedan
actuar sinérgicamente para establecer interacciones secundarias
favorables.
Compuestos del tipo (arilamidoaril) escuaramida
e indazol escuaramida han probado ser potentes inhibidores de
receptores kinasa del tipo c-Kit y CHK1, CHK2, SGK
respectivamente, lo que les confiere una interesante actividad
antitumoral.
Por otra parte, macrociclos son estructuras
abundantes en la naturaleza y sus usos potenciales son ilimitados,
convirtiéndolos en sujeto de una intensa investigación (Driggers,
E.M., et al., Nature reviews. Drug discovery. Jul.
2008, 7(7), 608-624). Estas estructuras tipo
anillo formadas generalmente por C, N y O han sido durante los
últimos 50 años base de muchos compuestos líder en estudios
farmacológicos, sirviendo de inspiración para casi cada nuevo
fármaco introducido por la industria farmacéutica en el mercado, tal
es el ejemplo de la cliclosporina y la vancomicina entre otros. La
estructura macrocíclica es particularmente atractiva para la
industria farmacéutica ya que la estructura tipo anillo ayuda a
estabilizar la droga frente a la biodegradación que sufren en el
cuerpo humano y aumenta la efectividad fijando la conformación
biológicamente activa.
La presente invención proporciona el uso de
compuestos macrocíclicos de base escuaramida, como agentes
inhibidores de kinasas y agentes antitumorales. Las kinasas
inhibidas son enzimas muy relevantes para la proliferación y
transformación celular y están relacionadas con enfermedades tales
como el cáncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas,
replicación de virus HIV, entre otras. Los resultados obtenidos (ver
ejemplos) demuestran el uso de macrociclos escuaramídicos en el
desarrollo de fármacos indicados para el tratamiento de diversos
tipos de cáncer, como son el linfoma de células B y T ó el
glioblastoma.
Los compuestos macrocíclicos, de la presente
invención, de base escuaramida y de diverso tamaño, resultan ser
potentes inhibidores kinasas "in vitro". Además, se
demuestra (ver ejemplos) que poseen una actividad citotóxica y
citoestática frente a líneas tumorales humanas de linfoma y
glioblastoma.
Los macrociclos de la invención se pueden
obtener a partir de una reacción de macrociclación de las
oligoescuaramidas de partida. Se trata de escuaramidas secundarias
unidas entre si mediante espaciadores de diversa naturaleza y
funcionalizados, en todos los casos o en algunos, con grupos
donadores y/o aceptores de enlaces de hidrógeno. El número de
unidades escuaramida en los macrociclos puede variar desde 2 hasta
10.
La capacidad donadora-aceptora
de enlaces de hidrógeno de las escuaramidas permite la síntesis de
los compuestos macrocíclicos a partir de compuestos
oligoescuaramídicos preorganizados, mediante una sencilla reacción
de macrociclación, obteniéndose en todos los casos excelentes
rendimientos (>80%).
Un primer aspecto de la presente invención se
refiere al uso de los compuestos de fórmula general (I) o cualquiera
de sus sales (a partir de ahora compuestos de la invención) para la
elaboración de una composición farmacéutica:
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\vskip1.000000\baselineskip
donde:
X e Y, son iguales o diferentes y se seleccionan
de la lista que comprende:
- -
- un grupo alquil (C_{1}-C_{10});
- -
- un grupo -R^{1}-NR-R^{2}-; o
- -
- un grupo -(R^{1}-NR-R^{2}-esquaramida- R^{1}-NR-R^{2})_{n}; donde
R se selecciona de entre los grupos, sustituidos
o no sustituidos, alquil (C_{1}-C_{10}), aril o
heteroaril;
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se
seleccionan de entre los grupos, sustituidos o no sustituidos,
alquil (C_{1}-C_{5}) o acilo; y
n toma los valores de 1 a 8, preferiblemente n
toma los valores de 1 a 6.
Se entiende por "escuaramida" al grupo de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El término "alquilo" se refiere en la
presente invención a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que
tienen de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, tert-butilo,
sec-butilo, n-pentilo, etc. Los
radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o
más sustituyentes tales como un cicloalquilo, arilo, heteroarilo,
alcoxilo, halógeno, nitro, amino o amonio. Preferiblemente es un
grupo bencil, que a su vez puede estar opcionalmente sustituido por
uno o más sustituyentes tales como alcoxilo, halógeno, nitro, amino
o
amonio.
amonio.
El término "arilo" se refiere en la
presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de
6 a 18 átomos de carbono, pudiendo ser de anillo único ó múltiple,
en este último caso con anillos separados y/o condensados. Un
ejemplo, no limitante, de arilo es un grupo fenil, naftilo,
indenilo, etc... Preferiblemente el grupo arilo es un fenil.
El término "heteroarilo" se refiere en la
presente invención a una cadena cíclica aromática que tiene de 5 a
18 átomos, incluyendo de 1 a 5 heteroátomos, principalmente N pero
que puede contener O y/o S. La cadena puede ser de anillo único o
múltiple. Como ejemplos no limitantes de heteroarilo se citan,
azina, pirrol, ozazol, piridina, pirimidina, diazina, purina,
etc.
El término "acilo" se refiere, en la
presente invención, a un derivado de ácido carboxílico por
eliminación de un grupo hidroxilo. Los derivados de ácido
carboxílico tienen como fórmula general R^{3}-CO-,
donde R^{3} es un grupo alquilo con las acepciones anteriores y
preferiblemente se refiere a grupos alquilo
(C_{1}-C_{7}), lineal o ramificado. R^{2}
forma un grupo amida con el nitrógeno del grupo -R^{1}NRR^{2}-,
y puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes
tales como un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo,
heteroarilo, alcoxilo, halógeno, haloalquilo, nitro, amino,
amonioalquilo, amoniocicloalquilo o tiol. Preferiblemente, R^{3}
puede estar sustituido por un grupo tiol, que a su vez puede estar
sustituido por un grupo alquilo.
En una realización preferida de los compuestos
de la invención, X o Y es un grupo heptil.
Cuando X ó Y se selecciona del grupo
-R^{1}NRR^{2}- o del grupo
-(R^{1}-NR-R^{2}-esquaramida-
R^{1}-NR-R^{2})_{n},
preferiblemente R^{1} ó R^{2} es un grupo propil o un grupo
acilo (COR^{3}), donde R^{3} es un grupo alquilo,
preferiblemente un grupo metilo, sustituido por un grupo tioalquilo
(S(C_{1}-C_{3})), preferiblemente un
grupo tiolmetil. En una realización preferida R es un grupo metil,
bencil o bencil sustituido. Cuando R es un grupo bencil sustituido
es preferiblemente por un grupo nitro formando un grupo
nitrobencil.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden
seleccionar de entre las siguientes fórmulas de 1 a 11:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al uso de los compuestos de la invención para la elaboración de una
composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades
asociadas con la inhibición de kinasas.
Las enfermedades asociadas con la inhibición de
kinasas se pueden seleccionar entre enfermedades tumorales,
diabetes, enfermedades neurodegenerativas (como por ejemplo
Alzheimer) o replicación de virus HIV.
Entre los tumores se destacan, sin excluir a
otros tipos, los linfomas de células B y T y el glioblastoma.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de
fórmula general (I) junto con un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Dicha composición se utilizará en una cantidad
terapéuticamente efectiva.
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente
aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los
adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la materia y
utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones
terapéuticas.
Los compuestos de la invención, sus sales
farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos, así como las
composiciones farmacéuticas que los contienen, pueden ser utilizados
junto con otros fármacos, o principios activos, adicionales para
proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales
pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o,
alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una
composición separada para su administración simultánea o no a la de
la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(I), o un profármaco, solvato, derivado o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
En el sentido utilizado en esta descripción, la
expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la
cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la acción
terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas,
calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá
determinada, entre otras causas, por las características propias de
los compuestos, incluyendo la edad, estado del paciente, la
severidad de la alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia de
administración.
Dicha composición terapéutica se puede preparar
en forma de una forma sólida o suspensión acuosa, en un diluyente
farmacéuticamente aceptable. La composición terapéutica
proporcionada por esta invención puede ser administrada por
cualquier vía de administración apropiada, para lo cual dicha
composición se formulará en la forma farmacéutica adecuada a la vía
de administración elegida. En una realización particular, la
administración de la composición terapéutica proporcionada por esta
invención se efectúa por vía oral, tópica, rectal o parenteral
(incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intradérmica,
intramuscular, intravenosa, etc.). Una revisión de las distintas
formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los
excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede
encontrarse, por ejemplo, en el "Tratado de Farmacia Galénica",
C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid, o en otros
habituales o similares de las Farmacopeas Española y de Estados
Unidos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a los compuestos 1 a 5, descritos anteriormente.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración,
y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
\newpage
Fig. 1. Representa la viabilidad celular
(células Jeko-1) en función de la concentración del
compuesto 10, con el fin de calcular la IC_{50}.
Fig. 2. Representa la viabilidad celular
(células Jeko-1) en función de la concentración del
compuesto 11, con el fin de calcular la IC_{50}.
Fig. 3. Muestra los perfiles citométricos tras
mareaje con ioduro de propidio de células Jeko tratadas durante el
tiempo indicado con el compuesto 10.
Fig. 4. Muestra los perfiles citométricos tras
mareaje con ioduro de propidio de células JVM-2
tratadas durante el tiempo indicado con el compuesto 10.
Fig. 5. Muestra las imágenes representativas de
células U87 tratadas con el compuesto 10 y de células control. La
gráfica representa la cuantificación porcentual de la formación de
esferoides multicelulares tumorales en ambas condiciones.
Fig. 6. Muestra los ensayos de crecimiento
celular en placa. En la gráfica se representa el crecimiento celular
(incremento del número de células/día) de las células U87 sin tratar
(control) o tratadas con el compuesto 10.
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A continuación se ilustrará la invención
mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de
manifiesto la especificidad y efectividad de los compuestos de la
invención.
La reacción de macrociclación, así como la
síntesis y descripción de los compuestos 9 a 11, están descritos en
el artículo de Rotger, C, et al., Angew. Chem. Int.,
2006, 45, 6844-6848. Para la síntesis del resto de
compuestos descritos en esta invención se utiliza la misma
metodología a la ya descrita en dicho artículo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se demuestra la capacidad de estos compuestos
para inhibir de forma significativa un amplio número de proteínas
kinasa "in vitro" muchas de ellas de gran relevancia
clínica. Concretamente, frente a un panel de 210 kinasas
representativas del kinoma humano, los compuestos testados
inhibieron en un 75% la actividad de 25 de ellas en ensayos in
Vitro (Tabla 1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Las celdas sombreadas corresponden a una
actividad residual \leq 50%
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las celdas sombreadas corresponden a una
actividad residual \leq 50%
Entre estas kinasas se encuentran algunas tan
relevantes para la biología tumoral como Abl1, cdk4, Chk1,
PKC,
c-Met y FGFR, entre otras.
c-Met y FGFR, entre otras.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó las IC_{50} de las kinasas más
sensibles frente al compuesto 10, obteniéndose valores para dicho
parámetro, mayoritariamente en el rango micromolar. Para ello se
seleccionaron las 25 kinasas inhibidas más del 80% por el compuesto
en ensayos in vitro. Los valores obtenidos se resumen en la
tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Es interesante destacar que las IC_{50}
determinadas frente a kinasas en ensayos in vitro son muy
similares a las GC_{50} obtenidas en ensayos de viabilidad
celular, sugiriendo que estos compuestos atraviesan de forma muy
eficiente las membranas celulares y son razonablemente estables en
el citosol.
Debe tenerse en cuenta el elevado interés
biomédico de la inhibición de algunas de las kinasas analizadas. A
modo de ejemplo, la kinasa Ack1 (inhibida en un 85% por el
compuesto 10) está claramente implicada en el desarrollo del cáncer
de próstata. La kinasa c-Met (inhibida en un
80-85% por los compuestos 10 y 11), por su parte, es
un receptor tirosina kinasa claramente implicado en el desarrollo de
diferentes neoplasias, y específicamente en la invasión tumoral. Por
otro lado, las kinasas cdk5 y cdk9 (inhibidas en un
80% y 87% por el compuesto 10) están implicadas tanto en cáncer como
en diversas enfermedades neurodegenerativas, en diabetes e incluso
en la replicación del virus VIH. Podríamos continuar citando más
ejemplos, aunque baste señalar el papel clave de kinasas inhibidas
por estos compuestos como S6K o PKC\alpha, entre
otras, en procesos de señalización celular desregulados en numerosos
tumores y enfermedades metabólicas. Finalmente, cabe recordar que
las kinasas evaluadas representan una fracción del kinoma humano,
por lo que quizás haya kinasas no evaluadas todavía cuya inhibición
por cicloescuaramidas sea mucho mayor y por lo tanto más
relevante.
\vskip1.000000\baselineskip
La eficacia antiproliferativa de los macrociclos
oligoescuaramídicos se ha demostrado en células cancerígenas de
linfoma humanas: linfoma T (Hut, Karpas-45), linfoma
B-MCL (Jeko-1,
JVM-2, Rec-1,
Granta-519) y glioblastoma
(U-87).
A modo de ejemplo se presenta los resultados
obtenidos en ensayos de viabilidad celular en la tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó las IC_{50} en ensayos de
viabilidad celular para algunos de los macrociclos preparados en
células tipo Jeko-1(linfoma B (MCL). Con un
periodo total de incubación de 48 h.
\vskip1.000000\baselineskip
A modo de ejemplo, se muestran las curvas de
crecimiento obtenidas en los ensayos de viabilidad celular para el
cálculo de las IC_{50} frente a células Jeko-1
para los compuestos 10 y 11 (Fig. 1 y 2).
Las oligoescuaramidas macrocíclicas ejercen
efectos citostáticos y citotóxicos en los diversos modelos celulares
de tumores de origen humano probados.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha comprobado mediante citometría de flujo
que las oligoescuaramidas macrocíclocas testadas inducen, en función
de la línea celular, la inhibición de la progresión de la fase G1
del ciclo celular y/o la inducción de apoptosis
(sub-G1) (ver Fig. 3 y 4).
\vskip1.000000\baselineskip
En las células U87 de Glioblastoma, estos
compuestos reducen su crecimiento y viabilidad a largo plazo y en
3D, al inhibir la formación de esferoides multicelulares tumorales y
reducir su capacidad clonogénica. (ver Fig. 5).
\vskip1.000000\baselineskip
Además, es especialmente interesante resaltar
que estos compuestos no actúan como tóxicos celulares
indiscriminados sino que muestran una elevada selectividad frente a
algunos tipos celulares. De hecho, no afectan a la viabilidad de
células normales como las NIH 3T3. Esta selectividad se muestra
incluso frente a líneas de células tumorales del mismo origen: por
ejemplo, mientras que son muy activos en células U87 de
glioblastoma, prácticamente no afectan a las células U251, también
de glioblastoma. De forma similar, muestran mucha mayor actividad
frente a algunos subtipos de células de linfoma que otros. Todo esto
sugiere que actúan contra dianas celulares específicas de algunos
tipos celulares, en correlación con su actividad frente a numerosas
kinasas.
Claims (19)
1. Uso del compuesto de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
X e Y, son iguales o diferentes y se seleccionan
de la lista que comprende:
- -
- un grupo alquil (C_{2}-C_{9});
- -
- un grupo -R^{1}-NR-R^{2}-; o
- -
- un grupo -(R^{1}-NR-R^{2}-esquaramida -R^{1}-NR-R^{2})_{n}; donde
R se selecciona de entre los grupos, sustituidos
o no sustituidos, alquil (C_{1}-C_{5}), aril o
heteroaril;
R^{1} y R^{2}, son iguales o diferentes y se
seleccionan de entre los grupos, sustituidos o no sustituidos,
alquil (C_{1}-C_{5}) o acilo; y
n toma los valores de entre 1 y 8.
o cualquiera de sus sales, para la elaboración
de una composición farmacéutica.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Uso del compuesto según la reivindicación 1,
donde X o Y es un grupo heptilo.
3. Uso del compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, donde X ó y es un grupo
-R^{1}-NR-R^{2}-.
4. Uso del compuesto según la reivindicación 3,
donde R^{1} ó R^{2} es un grupo propilo.
5. Uso del compuesto según la reivindicación 3,
donde R^{1} o R^{2} es un grupo acilo (COR^{3}), y R^{3} es
un grupo alquilo sustituido con un grupo tioalquilo
(C_{1}-C_{3}).
6. Uso del compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde X e Y son un grupo
-(R^{1}-NR-R^{2}-esquaramida
-R^{1}-NR-R^{2})_{n},
donde n toma los valores de 1 a 6.
7. Uso del compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, donde R es un grupo metil, bencil o bencil
sustituido.
8. Uso del compuesto según reivindicación 7,
donde R es un grupo nitrobencil.
\newpage
9. Uso del compuesto según la reivindicación 1,
de fórmula:
10. Uso del compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, para el tratamiento de enfermedades
asociadas con la inhibición de kinasas.
11. Uso del compuesto según la reivindicación
10, donde las enfermedades asociadas con la inhibición de kinasas
son enfermedades tumorales.
12. Uso del compuesto según la reivindicación
11, donde los tumores son el linfoma de células B y T o el
glioblastoma.
13. Uso del compuesto según la reivindicación
10, donde las enfermedades asociadas con la inhibición de kinasas es
diabetes.
14. Uso del compuesto según la reivindicación
10, donde las enfermedades asociadas con la inhibición de kinasas
son enfermedades neurodegenerativas.
15. Uso del compuestos según la reivindicación
14, donde la enfermedad neurodegenerativa es Alzheimer.
16. Uso del compuesto según la reivindicación
10, donde las enfermedades asociadas con la inhibición de kinasas es
replicación de virus HIV.
17. Composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto de fórmula general (I) junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
18. Composición farmacéutica según la
reivindicación 17 que además comprende otro principio activo.
19. Compuesto de fórmula seleccionado de la
lista que comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Priority Applications (4)
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|---|---|---|---|
| ES200803496A ES2340979B1 (es) | 2008-12-10 | 2008-12-10 | Uso de compuestos cicloescuaramidicos como agentes antitumorales. |
| EP09831506A EP2382974A4 (en) | 2008-12-10 | 2009-12-09 | USE OF CYCLOSQUARAMIDE COMPOUNDS AS ANTITUMOR AGENTS |
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| ROTGER, C. et al.: "{}Conformational preferences and self-template macrocyclization of squaramide-based foldable modules"{}. J. Org. Chem. 2004, vol. 69, páginas 2302-2308, página 2308, esquema 4. * |
| ROTGER, C. et al.: "{}Efficient macrocyclization of preorganized palindromic oligosquaramides"{} Angewandte Chemie-International edition, 2006, vol. 45, n$^{o}$ 41, páginas 6844-6848, página 6847, figura 6. * |
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