ES2390731B1 - Marcadores fluorescentes. - Google Patents
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Abstract
Marcadores Fluorescentes.#Compuestos de fórmula I, donde los sustituyentes X o Y incorporan grupo fluoróforos. Estos compuestos son útiles como marcadores fluorescentes.
Description
MARCADORES FLUORESCENTES
La presente invención se refiere a marcadores fluorescentes, a su procedimiento de preparación y a su uso para monitorizar células vivas penetrando en el
5 interior celular y acumulándose selectivamenle en el aparalo de Golgi.
ESTADO DE LA TECNICA ANTERIOR
La habilidad de distinguir e idenlificar diferentes compartimenlos subcelulares es
10 fundamental para tener un mayor conocimiento de la estructura y función de los
diferentes orgánulos celulares, su biogénesis y el mantenimiento en las células,
así como para definir las diferentes vías de transporte de proteínas, lípidos, etc. en el interior celular. Para ello, el uso de sondas fluorescentes es una de las herramientas más útiles de las que se dispone. La naturaleza de las sondas
15 utilizadas es muy amplia y comprende desde nanocristales semiconductores, proteínas fluorescentes, hasta compuestos orgánicos de pequeño tamaño. En cualquier caso, los fluoróforos pueden formar enlaces covalentes o no covalentes, conduciendo a la formación de conjugados o complejos de las muestras analizadas.
20 Uno de los aspectos más importantes a considerar a la hora de preparar un nuevo marcador es la facilidad para penetrar en el interior celular atravesando, no tan solo la membrana celular exterior, sino las diferentes barreras intracelulares con las que puede encontrarse hasta alcanzar su objetivo. Los
25 métodos más utilizados para favorecer la entrada de marcadores en el interior celular son la microinyección, el lisado hipertónico, "scrape holding" y la endocitosis entre otros. La mayoría de estos métodos son bastante agresivos para la célula y pueden distorsionar o impedir un estudio posterior con células vivas. La endocitosis es por lo tanto unos de los métodos más inocuos y rápidos
30 para trabajar con células vivas en óptimas condiciones.
El complejo de Golgi es un orgánulo celular formado por una serie de vesículas
o sacos (cisternas) aplanados y limitados por membranas y en el que se pueden
endoplasmático rugoso (RE) se fusionan con la región cis del complejo de Golgi donde depositan su contenido. En el complejo de Golgi se lleva a cabo una
importante actividad enzimática, siendo una de las funciones más importantes la
glicosilación de proteinas y lipidos. Una vez transformados los compuestos se transportan fuera del complejo por un segundo grupo de vesiculas que parecen brotar del lado trans del complejo.
Se han descrito en la bibliografía numerosos marcadores fluorescentes. Entre
ellos se puede destacar la solicitud WO 2008005942, donde se decribe un método de detección de tumores mediante marcadores fluorescentes que comprenden un resto BODIPY® unido a un grupo dialquilamino. Estos
marcadores, sin embargo, no son capaces de alcanzar el aparato de Golgi.
En el estado de la técnica se han descrito marcadores que si presentan la capacidad de marcar el aparato de Golgi, como por ejemplo, los marcadores descritos en US 20080268468 caracterizados porque en su estructura el resto BODIPY® se une a un resto de ceramida o los marcadores descritos en US 2006265764 donde el fluoróforo se une a un polipéptido. Estos marcadores, al
estar unidos a restos de origen natural como son las ceramidas y los polipétidos, se metabolizan en el interior de la célula de forma que se destruye el marcador
fluorescente.
Por tanto, sería deseable proporcionar marcadores fluorescentes capaces de
penentrar en el interior de la célula y alcanzar el aparato de Golgi y que no se
metabolizase y, por tanto, sin que se viese alterada la estructura y la naturaleza
del marcador.
DESCRIPCION DE LA INVENCION
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula 1:
HN HN-Y
\ \
X-NH NH
donde:
cada X e Y independientemente representa:
- --
- (C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R2, --(R,-NR3-R,),-, o
- -
- un grupo de fórmu ta 11:
10 con la condición de que al menos uno de X e Y está sustituido por un grupo -L-A
en cualquier posición disponible;
cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente interrumpido por uno o más -0-, -CO-, -CONRs-, -C02-, -C02NRs-, -S-, -SO-, -S02-, -NRs-, -NRsCO-, -NRsC02-,o -Cy, -, donde además -(C, -ClO)alquilenilo
15 está opcionalmente sustituido por uno o más R,: cada R2 independientemente representa -ORs, -CN, -NRsRs, halógeno o -N02;
cada R3 independientemente representa hidrógeno o (C1-C10)alquilo, donde
(C,-C1O)alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R,; cada R, independientemente representa (C,-C1O)alquilo, -ORs, -NRsRs, -NRsCOR" -S02RS o Cy" donde (C,-C1O)alquilo está opcionalmente sustituido
5 por uno o más R2;
cada Rs independientemente representa hidrógeno o (C,-C1O)alquilo; L representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente interrumpido por uno o más -0-, -S-, -NRs-, -NRsCO-, -CO-, -SO-o Cy" donde -(C,-ClO)alquilenilo-está
opcionalmente sustituido por uno o más R2; 10 cada CY1 representa un anillo de 3 a 7 miembros. carbocíclico o heterocíclico,
saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O Y S, donde uno o más átomos de C o S disponibles del anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o S02, y donde Cy, está opcionalmente sustituido por uno o más R,;
15 A representa un grupo fluoróforo; y
n representa de 1 a 8.
Otro aspecto de la presenten invención se refiere al uso in vitro de un compuesto de fórmula I definido anteriormente como marcador celular, preferiblemente
20 como marcador celular especifico del aparato de Golgi.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I definido anteriormente, que
comprende:
25 -hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1 con un compuesto de fórmula 2
H,N....v.... NH, ~ ''\-f EtO -N... X'N~
1 2
donde X e Y tienen el significado descrito anteriormente;
- -
- la reacción entre un compuesto de fórmula 3 y un compuesto de fórmula 4
EIO OEI
3 4
donde X e Y tienen el significado descrito anteriormente; o -transformando, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula l.
A lo largo de la presente invención, el término El término "(C,-ClO)alquilo" se
refiere a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos
de carbono. Ejemplos incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, nbutilo, tert-butilo, sec-butilo y n-pentilo. Los radicales alquilo pueden estar 10 opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyen tes tales como cicloalquilo,
arilo, heteroarilo, alcoxilo, halógeno, nitro, amino o amonio.
El término "-(C,-ClO)alquileno-" o "-(C,-ClO)alquilenilo-" se refiere a un radical divalente de (C,-ClO)alquilo. Ejemplos incluyen, entre otros, metilenilo, etilenilo, 15 propilenilo, isopropilenilo, butilenilo, tert-butilenilo, pentilenilo, isopentilenilo, y
hexilenilo.
Cy, significa un anillo de 3 a 7 miembros que puede estar unido al resto de la
molécula a través de cualquier posición disponible. Cy, puede ser carbocíclico o
20 heterocíclico, en el segundo caso puede contener de 1 a 4 heteroátomos en total seleccionados de entre N, O y S, donde los átomos de C y S disponibles pueden estar opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO y S02. CY2 puede ser un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático. Y CY2 puede estar sustituido tal y como se ha mencionado anteriormente en la definición de un
25 compuesto de fórmula 1, dichos sustituyen tes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar situados en cualquier posición disponible de la molécula. Ejemplos de Cy, incluyen, entre otros, ciclobut-3-en-l ,2-d iona, escuaramida, fenilo, naftilo, tienilo, furilo, pirrol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, imidazol, pirazol, 1,2,3
piridazilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
CY2 significa un grupo fenilo o a un heterociclo aromático de 5 Ó 6 miembros que
puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C o N disponible. CY2 puede contener de 1 a 3 heteroátomos en total seleccionados de N, O Y S. CY2 puede estar opcionalmente sustituido tal y como se ha
mencionado anteriormente en la definición de un compuesto de fórmula 1, dichos sustituyen tes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar situados en cualquier posición disponible de la molécula. Ejemplos de CY2 incluyen, entre otros, fenilo, naflilo, tienilo, furilo, pirrol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol,
piridilo, pirazilo, pirimidinilo y piridazilo.
El término "L" se refiere a un espaciador y representa una cadena de -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente interrumpido por uno o más -0-, -So, -NRs-, -NR,CO-, -CO-, -So-o -Cy,-, donde -(C,-C lO)alquilenilo-está opcionalmente sustituido por uno o más R2. Ejemplos incluyen, entre otros, -(CH2,,-C(0)NH-, -(CH2,,-C(0)0-, -(CH2h-C(0)-, -(CH2h-S(Ok, -(CH2h-NH-, -(CH2h-0-, -(CH2,,-S-, -(CHF)-(CH2k NHC(0)--(CHF)-(CH2kC(0)NH-, -(CHF)-(CH2kC(0)0-, -(CHF)-(CH2)2-NH-, -(CHF)-(CH2kO-, -(CHF)-(CH2kS-, -(CHF)-(CH2)rNHC(0)-, -Cy,-(CH2,,-C(0)NH -y -NH-Cy,-NH(CH2h-C(0)NH-.
El término "fluoróforo" se refiere a un grupo de una molécula que hace que ésta sea fluorescente. Es un grupo funcional de la molécula que absorberá energía de una longitud de onda específica y la volverá a emitir en otra determinada de mayor longitud de onda (es decir, con menor energía). La cantidad de energía emitida y su longitud de onda dependen tanto del propio fluorócromo como de su ambiente químico. Ejemplos de fluoróforos incluyen, entre otros: -un grupo de fórmula IV:
.fVVV'
I
Cy,
Ro R6
~ ~
R6
.--:::: N, /'N
B
IV
donde:
R6
cada R6 independientemente representa hidrógeno, halógeno, (C,-C1O)alquilo, 5 Cy" CY2-(C,-C1O)alquilo, -NR, R" -COR, o -SOR" donde (C, -C1O)alquilo está
opcionalmente sustituido por uno o más Rg;
cada R, independientemente representa hidrógeno o (C,-C1O)alquilo; cada R, independientemente representa hidrógeno, (C ,-C 1O)alquilo, -OR" -NR, R, o -S02R" donde (C,-C1O)alquilo está opcionalmente sustituido por uno o
10 más R2;
cada R, independientemente representa -üR" -CN,. -NR,R" halógeno o -NO,; y
cada CY2 representa fenilo o un heterociclo aromático de 5 Ó 6 miembros que
contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O Y S, Y que está
15 opcionalmente sustituido por uno o más R1O ; cada R10 independientemente representa hidrógeno, (C ,-C 1O)alquilo, -OR5, -NR5R5 o -S02R5, donde (C,-C1O)alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R2, y
R2 está descrito anteriormente.
- -
- un grupo de fórmula V caracterizado porque se une al resto de la molécula a través de cualquier átomo disponible:
,
z
~
~
I m
f
R'4
RR'2
(R,,)p
V
donde:
cada R,1. R12, R'3 Y R'4 independientemente representa hidrógeno o -(CH,)q-B;
5 Z representa -NH-, -0-, -S-, -CO-o -C(CH3),-; cada B independientemente representa -CH3, -CO,R , -S03H, -OH o "
cada R17 independientemente representa hidrógeno o -(CH')q-D; cada D independientemente representa -CH3, -CO,R", -S03H o -OH; t O m representa de 1 a 4; cada p independientemente representa de 1 a 3; y
cada q independientemente representa de O a 4,
- -
- un grupo de fórmula VI, VII, VIII o IX caracterizado porque se une al resto de la 15 molécula a través de cualquier átomo disponible:
o
OH
VIII IX
- donde:
- cada
- R'l, R'2, R'3. R'5 Y R'6 independientemente representa hidrógeno o
- 5 -(CH2 )q-B;
- cada
- B independientemente representa -CH3, -C02Rll, -S03H, -OH o
- -N +R,7 R17 R17;
- cada R17 independientemente representa hidrógeno o -(CH2)q-D;
- cada D independientemente representa -CH3, -C02Rll,
- -S03H o -OH;
lOcada p independientemente representa de 1 a 3; y cada q independientemente representa de O a 4
- -
- puntos cuánticos formados por un núcleo de CdSe , CdTe , InP o InGaP.
15 Cuando en las definiciones utilizadas a lo largo de la descripción para grupos
cíclicos los ejemplos dados se refieren a un radical de un anillo en términos generales, por ejemplo piridilo o tienilo, todas las posiciones de unión disponibles están incluidas a menos que se indique alguna limitación en la
definición correspondiente de dicho grupo. Así, por ejemplo, en la definición de 20 CYl y CY2, que no incluyen ninguna limitación respecto al punto de unión, el
término piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; y tienilo incluye 2-tienilo y
3-tienilo.
La expresión "con la condición de que al menos uno de X e Y está sustituido por
un grupo -L-A en cualquier posición disponible" significa que uno o más grupos -L-A pueden sustituir cualquier posición disponible de X e Y de forma independiente. Por ejemplo, para un compuesto de fórmula 1, cuando X e Y representan -(R,-NR,-R,),-y R3 representa hidrógeno, y el grupo -L-A puede sustituir cualquiera de los dos protones de los grupos NH disponibles en X e Y.
La expresión "cualquier posición disponible" significa cualquier posición de la
molécula que sea químicamente accesible mediante medios conocidos en la técnica o enseñados en la presente memoria y que no cree una molécula
inestable.
La expresión "opcionalmente interrumpido" significa que un grupo funcional
puede estar interpuesto en cualquier punto de una cadena alquílica. Por
ejemplo, "-(C,-C1O)alquilenilo-opcionalmente interrumpido por uno o más -0-, -CO-, -CONRs-, -C02-, -C02NRs-, -So, -SO-, -S02-, -NRs-, -NRsCO-, -NRsC02-,0 -Cy,-" significa que en la cadena de -(C,-C1O)alquilenilo-se puede interponer cualquiera de esos grupos, así por ejemplo, dicha expresión incluye, entre otros, los grupos -CH,-NRsCO-CH,-, -CH,-NRsCO-CH,-CH,-, -CH2-CH2-NRsCO-CH2-CH2--CH2-CH2-NRsCO-CH2-O-CH,-, -CH2-CH2-N RsCO-CH2-S-CH2-, -CH2-CH2-N RsCO-CH2-N Rs-CH2-, -NH-Cy,NH-(CH2),-C(0)NH-Y -CH2-CH2-CH2-NRsCO-CH2-0-CH2-CH2-.
Cuando hay dos o más sustituyentes en una molécula, cada sustituyente se
define independientemente de cualquier otro sustituyente y, en consecuencia,
puede ser igualo diferente.
La expresión "opcionalmente sustituido por uno o más" significa que un grupo
puede estar sustituido por uno o más sustituyentes, preferiblemente por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, más preferiblemente por 1, 2, o 3 sustituyen tes, y aún más
preferiblemente por 1 Ó 2 sustituyentes, con la condición de que dicho grupo
tiene suficientes posiciones susceptibles de ser sustituidas. Los sustituyentes
pueden ser iguales o diferentes y pueden estar localizados en cualquier posición
disponible.
Cuando en la definición de un sustituyente dos o más grupos están designados
con el mismo número (por ejemplo, -NRsRs, -NR7R7, -N+Rl1Rl1 Rll , etc.), esto no significa que los sustituyentes hayan de ser los mismos. Cada uno de ellos se
selecciona independientemente de la lista de posibles significados dados para 10 dicho grupo, y por tanto pueden ser iguales o diferentes.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde X
representa -(R ,-N R,-R, )0-'
15 En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde X representa -(C,-C1O)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R,.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde X
representa un grupo de fórmula 11 :
n
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde Y
representa -(R,-NR,-R,)o-. 25
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde n
representa de 1 a 6.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde n
5 representa 1.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, de fórmula 111:
HN HN-R,
\ \
A R N-R \ /' / 3
L-N R,
\ \
R,-NH NH
o
10 111
donde:
cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente
interrumpido por uno o más -0-, -CO-, -CONRs-, -CO, -, -C02NRs-, -So, -SO-,
-SO,-, -NRs-, -NRsCO-, -NRsCO,-o -Cy,-, donde además -(C,-ClO)alquilenilo
15 está opcionalmente sustituido por uno o más R2;
cada R2 independientemente representa -ORs, -CN, -NRsRs, halógeno o -NO,;
cada R3 independientemente representa hidrógeno o (C,-C1o)alquilo, donde
(C ,-ClO)alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R, ; cada R4 independientemente representa (C, -C1O)alquilo, -ORs, -NRsRs, 20 -NRsCOR4, -S02RS o Cy" donde (C,-C1O)alquilo está opcionalmente sustituido
por uno o más R2;
cada R5 independientemente representa hidrógeno o (C,-C1o)alquilo;
L representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente interrumpido por uno o más -0-, -S-, -NRs-, -NRsCO-, -CO-, -SO-o -Cy,-, donde -(C,-C1O)alquilenilo-está
opcionalmente sustituido por uno o más R2;
cada Cy, representa un anillo de 3 a 7 miembros, carbociclico o heterociclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O Y S, donde uno o más átomos de C o S disponibles del anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o S02, y donde Cy, está opcionalmente sustituido por uno o más R, ; Y A representa un grupo fluoróforo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde
cada R3 independientemente representa hidrógeno.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde cada R3 independientemente representa (C ,-C1O)alquilo y donde (C,-C1O)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R2.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde
cada R3 independientemente representa (C,-C1O)alquilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde
cada R3 independientemente representa metilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde
cada R, independientemente representa -(C,-C 1O)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R2.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde
cada R, independientemente representa -(C,-C 1O)alquilenilo-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde
cada R, independientemente representa propilenilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde L representa -(C ,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR, CO-.
5 En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde R2
representa -OR, .
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde A
representa un grupo de fórmula IV:
.rvvv'
I
Cy,
IV donde: cada R, independientemente representa hidrógeno, halógeno, (C,-ClO)alquilo, Cy" Cy,-(C,-C lO)alquilo, -NR7R7, -COR, o -SOR" donde (C, -ClO)alquilo está
15 opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente hidrógeno o (C ,-ClO)alquilo, y más preferiblemente hidrógeno o metilo; cada R, independientemente representa hidrógeno o (C ,-ClO)alquilo; cada R, independientemente representa hidrógeno, (C,-C lO)alquilo, -OR" -NR7R, o -S02R" donde (C,-ClO)alquilo está opcionalmente sustituido por uno o
20 más R,;
cada R9 independientemente representa -OR7, -eN, -NR7 R7, halógeno o -N02;
y
cada CY2 representa fenilo o un heterociclo aromático de 5 Ó 6 miembros que
contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O Y S, Y que está 25 opcionalmente sustituido por uno o más RlO , y preferiblemente Cy, representa fenilo;
cada RlO independientemente representa hidrógeno, (C,-C 1o)alquilo, -OR5,
- -
- NR5R5 O -S02R5, donde (C,-C1O)alquilo está opcionalmente sustituido por uno o
más R2, donde R2 se ha descrito anteriormente.
representa un grupo de fórmula V caracterizado porque se une al resto de la
molécula a través de cualquier átomo disponible:
, z I
~
~
m
,
f f
R'4
R11 R'2
(R,,)p (Rdp
V tO donde:
cada R11 , R12 , R'3 Y R'4 independientemente representa hidrógeno o -(CH,)q-B;
Z representa -NH-, -0-, -S-, -CO-o -C(CH')2-;
cada B independientemente representa -CH3, -CO,R11 , -S03H, -OH o
- -
- N+R,7R17 R17;
15 cada R17 independientemente representa hidrógeno o -(CH,}q-D; cada D independientemente representa -CH3, -CO,R11 , -S03H o -OH; m representa de 1 a 4; cada p independientemente representa de 1 a 3; y cada q independientemente representa de O a 4.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde A representa un grupo de fórmula VI, VII, VIII o IX caracterizado porque se une al resto de la molécula a través de cualquier átomo disponible:
o
VI VII
OH
VIII IX
- donde:
- cada
- R'l, R'2, R'3. R'5 Y R'6 independientemente representa hidrógeno o
- 5 -(CH2 )q-B;
- cada
- B independientemente representa -CH3, -C02 Rll , -S03H, -OH o
- -N +R,7 R17 R17;
- cada R17 independientemente representa hidrógeno o -(CH2)q-D;
- cada D independientemente representa -CH3, -C02 Rll ,
- -S03H o -OH;
lOcada p independientemente representa de 1 a 3; y cada q independientemente representa de O a 4.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde A
representa puntos cuánticos formados por un núcleo de CdSe , CdTe , InP o 15 In GaP.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,k; e
y representa -(R,-NR,-R,),-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C lOlalquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R2; e y representa -(R,-NR3-R,k.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11; e y representa -(R,-NR3-R,k.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,k;
y representa -(R,-NR3-R,l,-; y
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,l,-; y
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-ClOlalquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R,;
y representa -(R,-NR,-R,l,-; y
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11;
Y representa -(R,-NR,-R,l,-; y
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR,-R,l,-;
Y representa -(R,-NR3-R,l,-; y
cada R3 independientemente representa hidrógeno.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
,.
X representa -(R,-NR3-R,),-;
y representa -(R,-NR3-R,),-; y
cada R3 independientemente representa (C ,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R,;
y representa -(R,-NR3-R,),-; y
cada R3 independientemente representa hidrógeno.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R,;
y representa -(R,-NR,-R,),-; y
cada R3 independientemente representa (C ,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11;
y representa -(R,-NR3-R,),-; y
cada R3 independientemente representa hidrógeno.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11;
y representa -(R,-NR3-R,),-; y
cada R3 independientemente representa (C ,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-; y representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ; Y cada R3 independientemente representa hidrógeno.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,)o-;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ; Y
cada R3 independientemente representa (C,-C1O)alquilo y donde (C,-C1O)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R2, preferiblemente (C,-C1O)alquilo,
Y más preferiblemente metilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ; Y
cada R3 independientemente representa hidrógeno.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ; Y
cada R3 independientemente representa (C,-C1O)alquilo y donde (C,-C1O)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R2, preferiblemente (C,-C1O)alquilo,
y más preferiblemente metilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C 1O)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R, ;
y representa -(R,-NR3-R,), -;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ; Y
cada R3 independientemente representa hidrógeno.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C 1O)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R, ;
y representa -(R,-NR3-R,), -;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ; Y
está opcionalmente sustituido por uno o más R2, preferiblemente (C,-C1O)alquilo, y más preferiblemente metilo.
5 En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11; y
Y representa -(R,-NR3-R,k;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ; Y
cada R3 independientemente representa hidrógeno.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11; y
Y representa -(R,-NR3-R,k;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ; Y
15 cada R3 independientemente representa hidrógeno. cada R3 independientemente representa (C,-C1O)alquilo y donde (C,-C1O)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R2, preferiblemente (C,-C,o)alquilo,
y más preferiblemente metilo.
20 En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, de
fórmula 111 :
HN HN-R, \ \
A R, N-R3
\ / /
L-N R, \ \
R,-NH NH
donde:
cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente
5 interrumpido por uno O más -0-, -CO-, -CONRs-, -CO,-, -C02NRs-, -S-, -SO-, -S02-, -NRs-, -NRsCO-, -NRsCO,-o -CY1-, donde además -(C,-ClO)alquileniloestá opcionalmente sustituido por uno O más R,; cada R2 independientemente representa -ORs, -CN, -NRsRs, halógeno o -NO,;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
10 cada R, independientemente representa (C,-ClO)alquilo, -ORs, -NRsRs, -NRsCOR" -S02Rs o CY1, donde (C,-ClO)alquilo está opcionalmente sustituido
por uno o más R2;
cada Rs independientemente representa hidrógeno o (C,-ClO)alquilo; L representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente interrumpido por uno o más -0-, 15 -S-, -NRs-, -NRsCO-, -CO-, -SO-o -CY1-, donde -(C,-ClO)alquilenilo-está
opcionalmente sustituido por uno o más R2;
cada Cy, representa un anillo de 3 a 7 miembros, carbocíclico o heterocíclico,
saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados de N, O Y S, donde uno o más átomos de C o S 20 disponibles del anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o S02, y donde CY1 está opcionalmente sustituido por uno o más R,; y
A representa un grupo fluoróforo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, de fórmula 111:
HN HN-R,
\ \
A R N-R\ /' / 3
L-N R, \ \
R,-NH NH
5
111
donde:
cada R, independientemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente
interrumpido por uno o más -0-, -CO-, -CONR5--CO,-, -CO,NR5-, -8-, -80-,
10 -80,-, -NR5-, -NR5CO-, -NR5CO,-o -CY1-, donde además -(C,-ClO)alquilenilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R2;
cada R, independientemente representa -OR5, -CN, -NR5R5, halógeno o -NO,; cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
15 y más preferiblemente metilo; cada R, independientemente representa (C,-ClO)alquilo, -OR5, -NR5R5, -NRsCOR4• -S02R5 o CY1. donde (C,-C1Q)alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R2; cada Rs independientemente representa hidrógeno o (C ,-ClO)alquilo;
-S-, -NR5-, -NR5CO-, -CO-, -SO-O Cy" donde -(C,-ClO)alquilenilo-está
opcionalmente sustituido por uno o más R2;
cada Cy, representa un anillo de 3 a 7 miembros. carbocíclico o heterocíclico,
saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados de N, O Y S, donde uno o más átomos de C o S
disponibles del anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o
S02, y donde Cy, está opcionalmente sustituido por uno o más R4; Y
A representa un grupo fluorófora.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,k;
y representa -(R,-NR3-R,k; y
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R2, preferiblemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-., y
más preferiblemente prapilenilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R2; y representa -(R,-NR,-R,),-; y cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R2, preferiblemente representa -(C, -ClO)alquilenilo-., y más preferiblemente prapilenilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11; y representa -(R,-NR3-R,),-; y cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R2, preferiblemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-., y más preferiblemente prapilenilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-; y representa -(R,-NR3-R,),-; n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ; Y cada R, independientemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-., y más preferiblemente propilenilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR,-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ; Y
cada R, independientemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno O más R" preferiblemente R, representa -(C,-ClO)alquilenilo-,
y más preferiblemente propilenilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno O más R,; y representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ; Y
cada R, independientemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente R, representa -(C,-ClO)alquilenilo-,
y más preferiblemente propilenilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11 ; y
Y representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ; Y
cada R, independientemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno O más R" preferiblemente R, representa -(C,-ClO)alquilenilo-,
y más preferiblemente propilenilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, de
fórmula 111 :
HN HN-R, \ \
A R, N-R3
\ / /
L-N R, \ \
R,-NH NH
111; y
donde: cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente 5 sustituido por uno O más R2, preferiblemente R, representa -(C, -ClO)alquilenilo-,
y más preferiblemente propilenilo;
cada R2 independientemente representa -OR" -CN, -NR,R" halógeno o -N02; cada R, independientemente representa hidrógeno o (C,-ClO)alquilo, donde (C,-ClO)alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R2;
10 cada R, independientemente representa (C,-ClO)alquilo, -OR" -NR,R" -NR,COR" -S02R, o CY1, donde (C,-ClO)alquilo está opcionalmente sustituido
por uno o más R2;
cada R, independientemente representa hidrógeno o (C,-ClO)alquilo; L representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente interrumpido por uno o más -0-, 15 -S-, -NR,-, -NR,CO-, -CO-, -SO-o -CY1-, donde -(C,-ClO)alquilenilo-está
opcionalmente sustituido por uno o más R2;
cada Cy, representa un anillo de 3 a 7 miembros, carbocíclico o heterocíclico,
saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados de N, O Y S, donde uno o más átomos de C o S 20 disponibles del anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o S02, y donde CYl está opcionalmente sustituido por uno o más R,; Y
A representa un grupo fluoróforo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR,-R,),-;
Y representa -(R,-NR3-R,),-;
cada R3 independientemente representa hidrógeno; y
cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R2, preferiblemente R, representa -(C,-ClO)alquilenilo-,
y más preferiblemente propilenilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R2, preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo; y
cada R1 independientemente representa -(C1-C10)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R2, preferiblemente R, representa -(C,-ClO)alquilenilo-, y más preferiblemente propilenilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde: X representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R2; y representa -(R,-NR,-R,),-;
cada R3 independientemente representa hidrógeno; y
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R2, preferiblemente R, representa -(C,-ClO)alquilenilo-, y más preferiblemente propilenilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R2 ; y representa -(R,-NR,-R,),-;
cada R3 independientemente representa (C,-C,o)alquilo y donde (C,-C,o)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-C1O)alquilo,
y más preferiblemente metilo; y
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente R, representa -(C,-C1O)alquilenilo-,
y más preferiblemente propilenilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11 ;
Y representa -(R,-NR3-R,k;
cada R3 independientemente representa hidrógeno; y
cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente R, representa -(C,-C1O)alquilenilo-,
y más preferiblemente propilenilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde: X representa un grupo de fórmula 11;
y representa -(R,-NR3-R,k;
cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo; y
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente R, representa -(C,-ClO)alquilenilo-,
y más preferiblemente propilenilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,k;
y representa -(R,-NR3-R,k;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno; y
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente R, representa -(C,-C,o)alquilenilo-,
y más preferiblemente propilenilo.
,.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,k;
y representa -(R,-NR,-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ;
cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo; y
cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente R, representa -(C ,-ClO)alquilenilo-,
y más preferiblemente propilenilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR,-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno; y
cada R1 independientemente representa -(C1-C10)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente R, representa -(C ,-ClO)alquilenilo-,
y más preferiblemente propilenilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR,-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo; y
cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente R, representa -(C ,-ClO)alquilenilo-,
y más preferiblemente propilenilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R,; y representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno; y
cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R2, preferiblemente R, representa -(C,-ClO)alquilenilo-,
y más preferiblemente propilenilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R2;
y representa -(R,-NR3-R,k;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ;
cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R2, preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo; y
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R2, preferiblemente R, representa -(C,-ClO)alquilenilo-,
y más preferiblemente propilenilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11; y
Y representa -(R,-NR,-R,), -;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno; y
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R2, preferiblemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-., y
más preferiblemente propilenilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11; y
Y representa -(R,-NR,-R,), -;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno.
cada R3 independientemente representa (C,-C,o)alquilo y donde (C,-C,o)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-C1O)alquilo, y más preferiblemente metilo; y cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
5 sustituido por uno o más R" preferiblemente R, representa -(C,-C1O)alquilenilo-, y más preferiblemente propilenilo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, de
fórmula 111 :
HN HN-R,
\ \
A R N-R\ /' / 3
L-N R, \ \
R,-NH NH
10 111;
donde:
cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R2 , preferiblemente R, representa -(C,-ClO)alquilenilo-,
15 y más preferiblemente propilenilo; cada R2 independientemente representa -OR" -CN, -NR,R" halógeno o -N02;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
cada R4 independientemente representa (C,-ClO)alquilo, -OR" -NR,R" -NR,COR4, -SO,R, o CY1, donde (C,-C1O)alquilo está opcionalmente sustituido
20 por uno o más R2;
cada R, independientemente representa hidrógeno o (C,-ClO)alquilo;
-S-, -NR5-, -NR5CO-, -CO-, -SO-O -CY1-, donde -(C,-C1O)alquilenilo-está
opcionalmente sustituido por uno o más R2;
cada Cy, representa un anillo de 3 a 7 miembros. carbocíclico o heterocíclico,
5 saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O Y S, donde uno o más átomos de C o S disponibles del anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o S02, y donde CY1 está opcionalmente sustituido por uno o más R,; y A representa un grupo fluorófora.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, de fórmula 111:
oo
HN HN-R,
\ \
A R N-R\ /' / 3
L-N R,
\ \
R,-NH NH
111; 15 donde: cada R, independientemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente
y más preferiblemente prapilenilo;
cada R, independientemente representa -OR5, -CN, -NR5R5, halógeno o -NO,;
cada R3 independientemente representa (C,-C,o)alquilo y donde (C,-C,o)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-C1O)alquilo,
y más preferiblemente metilo;
cada R, independientemente representa (C,-C1O)alquilo, -OR5, -NR5R5,
-NR5COR" -SO,R5 o Cy" donde (C,-C1O)alquilo está opcionalmente sustituido
por uno o más R,;
cada R5 independientemente representa hidrógeno o (C,-C1O)alquilo;
L representa -(C,-C1O)alquilenilo-opcionalmente interrumpido por uno o más -0-,
-S-, -NR5-, -NR5CO-, -CO-, -SO-o -Cy,-, donde -(C,-C1O)alquilenilo-está
opcionalmente sustituido por uno o más R2;
cada Cy, representa un anillo de 3 a 7 miembros, carbociclico o heterociclico,
saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados de N, O Y S, donde uno o más átomos de C o S di sponibles del anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o SO" Y donde Cy, está opcionalmente sustituido por uno o más R,; y A representa un grupo fluoróforo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR,-R,),-;
Y representa -(R,-NR,-R,),-; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R,;
y representa -(R,-NR,-R,),-; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11;
Y representa -(R,-NR3-R,),-; y
L representa -(C,-C1O)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3 -R,),-;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ; Y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un-NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ; Y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R2;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ; Y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11;
y representa -(R,-NR,-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ; Y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
Y representa -(R,-NR,-R,),-;
cada R3 independientemente representa hidrógeno; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-; y representa -(R,-NR,-R,),-;
cada R3 independientemente representa (C,-C,o)alquilo y donde (C,-C,o)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-C1O)alquilo,
y más preferiblemente metilo; y
L representa -(C,-C1O)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R,;
y representa -(R,-NR,-R,),-;
cada R3 independientemente representa hidrógeno; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R,;
y representa -(R,-NR,-R,),-;
cada R3 independientemente representa (C,-C1O)alquilo y donde (C,-C1O)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-C1O)alquilo,
y más preferiblemente metilo; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-4.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11; y representa -(R,-NR,-R,),-;
cada R3 independientemente representa hidrógeno; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-4.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-C1O)alquilo,
y más preferiblemente metilo; y
L representa -(C, -C1O)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NRsCO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
Y representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ;
cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NRsCO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,), -;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NRsCO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,), -;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ;
cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NRsCO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R,; y representa -(R,-NR3-R,), -; n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ; cada R3 independientemente representa hidrógeno; y L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR,CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R2;
y representa -(R,-NR3-R,k;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ;
cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un-NR,CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11; y
Y representa -(R,-NR3-R,), -;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR,CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11; y
Y representa -(R,-NR,-R,), -;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente n es 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno.
cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un-NR,CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, de
fórmula 111:
HN HN-R, \ \
A R, N-R3
\ / /
L-N R, \ \
R,-NH NH
111 ;
donde:
cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente
5 interrumpido por uno O más -0-, -CO-, -CONRs-, -CO,-, -CO,NRs-, -So, -SO-, -SO,-, -NRs-, -NRsCO-, -NRsCO,-o -CY1-, donde además -(C,-ClO)alquileniloestá opcionalmente sustituido por uno O más R,; cada R, independientemente representa -ORs, -CN, -NRsRs, halógeno o -NO,;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
10 cada R, independientemente representa (C,-ClO)alquilo, -ORs, -NRsRs, -NRsCOR" -S02Rs o CY1, donde (C,-ClO)alquilo está opcionalmente sustituido
por uno o más R2;
cada Rs independientemente representa hidrógeno o (C,-ClO)alquilo;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NRsCO-;
15 cada CY1 representa un anillo de 3 a 7 miembros. carbocíclico o heterocíclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O Y S, donde uno o más átomos de e o S
disponibles del anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o SO" y donde CY1 está opcionalmente sustituido por uno o más R,; y 20 A representa un grupo fluoróforo.
3.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, de fórmula 111:
HN HN-R,
\ \
A R, N-R
/ 3
\ /
L-N R,
\ \
R,-NH NH
111;
5 donde:
cada R, independientemente representa -(C,-C 10)alquilenilo-opcionalmente
interrumpido por uno o más -0-, -CO-, -CONR5-, -CO,-, -COzNR5-, -S-, -SO-, -SOz-, -NR5-, -NR5CO-, -NR5CO,-o -Cy,-, donde además -(C,-C,,)alquilenilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R2;
10 cada Rz independientemente representa -OR5, -CN, -NR5 R5, halógeno o -NO,; cada R3 independientemente representa (C,-C,,)alquilo y donde (C,-C,,)alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-C,,)alquilo, y más preferiblemente metilo; cada R4 independientemente representa (C,-C,,)alquilo, -OR5, -NR5R5,
15 -NR5COR4, -SOzR5 o Cy" donde (C,-C,,)alquilo está opcionalmente sustituido
por uno o más R2;
cada R5 independientemente representa hidrógeno o (C ,-C1Q)alquilo;
L representa -(C,-C,,)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-;
cada CY1 representa un anillo de 3 a 7 miembros, carbocíclico o heterocíclico, 20 saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados de N, O Y S, donde uno o más átomos de C o S
disponibles del anillo están opcionalmente oxidados formando grupos ca, so o
S02, y donde Cy, está opcionalmente sustituido por uno o más R,; y
A representa un grupo fluoróforo.
5 En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-., y
10 más preferiblemente propilenilo; y L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un-NR,CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R,; 15 y representa -(R,-NR3-R,),-; cada R, independientemente representa -(C, -C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R2, preferiblemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-., y
más preferiblemente propilenilo; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR,CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11;
y representa -(R,-NR,-R,),-;
cada R, independientemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente
25 sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-., y más preferiblemente propilenilo; y L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR,CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
30 X representa -(R,-NR3-R,),-; y representa -(R,-NR,-R,),-; n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C1O)alquilenilo-., y
más preferiblemente propilenilo; y
L representa -(C,-C1O)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,k;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R, independientemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C1O)alquilenilo-., y
más preferiblemente propilenilo; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R,;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R, independientemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-., y
más preferiblemente propilenilo; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11; y Y representa -(R,-NR,-R,),-; n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ; cada R, independientemente representa -(C,-C1O)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C1O)alquilenilo-., y más preferiblemente propilenilo; y L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, de
fórmula 111 :
HN HN-R, \ \
A R, N-R3
\ / /
L-N R, \ \
R,-NH NH
111 ;
donde: cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente 5 sustituido por uno O más R" preferiblemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-, y
más preferiblemente propilenilo;
cada R, independientemente representa -OR" -CN, -NR,R" halógeno o -NO,; cada R, independientemente representa hidrógeno o (C,-ClO)alquilo, donde (C ,-ClO)alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R,;
10 cada R, independientemente representa (C,-ClO)alquilo, -OR" -NR,R" -NR,COR" -SO,R, o CY1, donde (C,-ClO)alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R2; cada R, independientemente representa hidrógeno o (C,-ClO)alquilo; L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR,CO-;
15 cada CY1 representa un anillo de 3 a 7 miembros. carbocíclico o heterocíclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O Y S, donde uno o más átomos de e o S disponibles del anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o SO" y donde CYl está opcionalmente sustituido por uno o más R,; y
20 A representa un grupo fluoróforo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-; y representa -(R,-NR3-R,),-;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-, y más preferiblemente propilenilo; y L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo;
cada R, independientemente representa -(C, -C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R2, preferiblemente representa -(C1-ClO)alquilenilo-, y
más preferiblemente propilenilo; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R2;
y representa -(R,-NR,-R,),-;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-, y más preferiblemente propilenilo; y L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un-NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R2; y representa -(R,-NR3-R,),-;
cada R3 independientemente representa (C,-C,o)alquilo y donde (C,-C,o)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-C1O)alquilo,
y más preferiblemente metilo;
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-, y
más preferiblemente propilenilo; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR,CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11 ; y representa -(R,-NR3-R,),-;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C1O)alquilenilo-, y más preferiblemente propilenilo; y L representa -(C, -C1O)alquilenilo-interrumpido por un -NR,CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11 ;
Y representa -(R,-NR,-R,),-;
cada R3 independientemente representa (C,-C1O)alquilo y donde (C,-C1O)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C, -C1O)alquilo,
y más preferiblemente metilo;
cada R, independientemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-., y
más preferiblemente propilenilo; y
L representa -(C,-C1O)alquilenilo-interrumpido por un -NR,CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
y representa -(R,-NR,-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-, y
más preferiblemente propilenilo; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,k;
y representa -(R,-NR,-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo;
cada R, independientemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-, y
más preferiblemente propilenilo; y
L representa -(C, -ClO)alquilenilo-interrumpido por un-NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR,-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-, y
más preferiblemente propilenilo; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo;
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-, y
más preferiblemente propilenilo; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R,;
y representa -(R,-NR,-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
cada R, independientemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-, y
más preferiblemente propilenilo; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde: X representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R2 ;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo;
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-, y
más preferiblemente propilenilo; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11; y
Y representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-, y más preferiblemente propilenilo; y L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11; y
Y representa -(R,-NR,-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
10 cada R3 independientemente representa hidrógeno. cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo, y más preferiblemente metilo; cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
15 sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-, y más preferiblemente propilenilo; y
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, de
20 fórmula 111 :
HN HN-R,\ \
A R, N-R \ / / 3
L-N R, \ \
R,-NH NH
o
111 ; donde: cada R, independientemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-, y
5 más preferiblemente prapilenilo;
cada R, independientemente representa -ORs, -CN, -NRsRs, halógeno o -NO,;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
cada R4 independientemente representa (C,-ClO)alquilo, -ORs, -NRsRs, -NRsCOR4, -SO,Rs o CY1, donde (C,-ClO)alquilo está opcionalmente sustituido
10 por uno o más R,; cada Rs independientemente representa hidrógeno o (C,-ClO)alquilo; L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NRsCO-;
cada CY1 representa un anillo de 3 a 7 miembros. carbocíclico o heterocíclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 4
15 heteroátomos seleccionados de N, O Y S, donde uno o más átomos de C o S disponibles del anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o
S02, y donde CY1 está opcionalmente sustituido por uno o más R4; y
A representa un grupo fluorófora.
20 En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, de
fórmula 111 :
4.
HN HN-R, \ \
A R, N-R3
\ / /
L-N R, \ \
R,-NH NH
111 ;
donde: cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente 5 sustituido por uno O más R" preferiblemente representa -(C, -ClO)alquilenilo-., y
más preferiblemente propilenilo;
cada R, independientemente representa -OR" -CN, -NR,R" halógeno o -NO,; cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
10 Y más preferiblemente metilo; cada R4 independientemente representa (C,-ClO)alquilo, -OR" -NR,R" -NR,COR4, -SO,R, o CY1, donde (C,-ClO)alquilo está opcionalmente sustituido
por uno o más R2;
cada R, independientemente representa hidrógeno o (C,-ClO)alquilo; 15 L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR,CO-;
cada CY1 representa un anillo de 3 a 7 miembros. carbocíclico o heterocíclico,
saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados de N, °Y S, donde uno o más átomos de C o S disponibles del anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o 20 SO" Ydonde CY1 está opcionalmente sustituido por uno o más R4; Y A representa un grupo fluoróforo.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,k;
y representa -(R,-NR,-R,),-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R,;
y representa -(R,-NR3-R,),-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11; y representa -(R,-NR,-R,),-; y A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
y representa -(R,-NR,-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ; Y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ; Y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R,;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ; Y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11;
y representa -(R,-NR3-R,k;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ; Y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR,-R,),-;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un-NR,CO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R,;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR,CO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR,CO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR,CO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R2;
y representa -(R,-NR3-R,k;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un-NR5CO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11;
y representa -(R,-NR,-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
L representa -(C, -ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR,-R,),-;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo;
L representa -(C, -ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R, ;
y representa -(R,-NR,-R,), -;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NRsCO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R, ;
y representa -(R,-NR3-R,), -;
cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NRsCO-; Y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11 ;
Y representa -(R,-NR,-R,), -;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un-NRsCO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11 ;
y representa -(R,-NR3-R,), -;
cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NRsCO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NRsCO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo;
L representa -(C, -ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NRsCO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR,-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NRsCO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo;
L representa -(C, -ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NRsCO-; Y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R, ;
y representa -(R,-NR,-R,), -;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR, CO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno O más R, ;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa (C ,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno O más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo;
L representa -(C1-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11 ;
y representa -(R,-NR,-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR, CO-; y A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11 ;
Y representa -(R,-NR3-R,), -;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno.
cada R3 independientemente representa (C,-C,o)alquilo y donde (C,-C,o)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-C1O)alquilo,
y más preferiblemente metilo;
L representa -(C,-C1O)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-; y
5 A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, de
fórmula 111 :
HN HN-R,
\ \
A R N-R \ /' / 3
L-N R,
\ \
R,-NH NH
o
10 111 ; donde: cada R, independientemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente interrumpido por uno o más -0-, -CO-, -CONR5--CO,-, -CO,NR5-, -S-, -SO-, -SOr, -NR5-, -NR5CO-, -NR5C02-O -Cy,-, donde además -(C,-ClO)alquilenilo
15 está opcionalmente sustituido por uno o más R2;
cada R, independientemente representa -OR5, -CN, -NR5R5, halógeno o -NO,;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
cada R4 independientemente representa (C,-ClO)alquilo, -OR5, -NR5R5, -NR,COR4, -SO,R, o CY1, donde (C,-C1O)alquilo está opcionalmente sustituido
20 por uno o más R2;
cada R5 independientemente representa hidrógeno o (C,-ClO)alquilo;
L representa -(C1-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-;
cada Cy, representa un anillo de 3 a 7 miembros, carbociclico o heterociclico,
saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados de N, O Y S, donde uno o más átomos de C o S
5 disponibles del anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o S02, y donde Cy, está opcionalmente sustituido por uno o más R,; y A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, de
10 fórmula 111:
HN HN-R,
\ \
A R, N-R
/ 3
\ /
L-N R,\ \
R,-NH NH
111;
donde: cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente 15 interrumpido por uno o más -0-, -CO-, -CONR,--C02-, -C02NR,-, -So, -SO-, -S02-, -NR,-, -NR, CO-, -NR, C02-o -Cy,-, donde además -(C,-ClO)alquilenilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R2;
cada R2 independientemente representa -OR" -CN, -NR,R" halógeno o -N02; cada R3 independientemente representa (C,-C lO)alquilo y donde (C,-C lO)alquilo 20 está opcionalmente sustituido por uno o más R2, preferiblemente (C,-ClO)alquilo, y más preferiblemente metilo;
cada R4 independientemente representa (C,-C1o)alquilo, -OR5, -NR5 R5,
- -
- NR5COR" -SO,R5 O Cy" donde (C,-C1O)alquilo está opcionalmente sustituido
por uno o más R2;
cada R5 independientemente representa hidrógeno o (C,-C1O)alquilo;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-; y
cada Cy, representa un anillo de 3 a 7 miembros, carbociclico o heterociclico,
saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados de N, O Y S, donde uno o más átomos de C o S disponibles del anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o SO" Y donde Cy, está opcionalmente sustituido por uno o más R,; y A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR,-R,),-;
Y representa -(R,-NR3-R,),-;
cada R, independientemente representa -(C, -C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R2, preferiblemente representa -(C1-ClO)alquilenilo-, y
más preferiblemente propilenilo;
L representa -(C,-C1O)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R,;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-, y
más preferiblemente propilenilo;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11; y representa -(R,-NR3-R,),-;
5.
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-, y
más preferiblemente propilenilo;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NRsCO-; Y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR,-R,),-;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R, independientemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-, y
más preferiblemente propilenilo;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NRsCO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-, y
más preferiblemente propilenilo;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NRsCO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R,;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-, y
más preferiblemente propilenilo;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NRsCO-; Y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11;
5 Y representa -(R,-NR3-R,)o-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R, independientemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-, y
más preferiblemente propilenilo; 10 L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR,CO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, de
fórmula 111:
HN HN-R,
\ \
A R N-R\ /' / 3
L-N R,
\ \
R,-NH NH
o
15 111;
donde:
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-, y 20 más preferiblemente propilenilo;
cada R, independientemente representa -OR" -CN, -NR,R" halógeno o -NO,;
cada R3 independientemente representa hidrógeno o (C,-C1o)alquilo, donde
(C,-C1O)alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R,; cada R, independientemente representa (C,-C1O)alquilo, -ORs, -NRsRs, -NRsCOR" -S02RS o Cy" donde (C,-C1O)alquilo está opcionalmente sustituido
por uno o más R2;
cada Rs independientemente representa hidrógeno o (C,-C1O)alquilo; L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NRsCO-;
cada CY1 representa un anillo de 3 a 7 miembros, carbocíclico o heterocíclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados de N, O Y S, donde uno o más átomos de C o S
disponibles del anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o
S02, y donde Cy, está opcionalmente sustituido por uno o más R,; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R2, preferiblemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-., y
más preferiblemente propilenilo;
L representa -(C,-C1O)alquilenilo-interrumpido por un -NRsCO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
cada R3 independientemente representa (C,-C1O)alquilo y donde (C,-C1O)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R2, preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo;
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R2, preferiblemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-., y
más preferiblemente propilenilo;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R,; y representa -(R,-NR3-R,),-;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-., y más preferiblemente propilenilo; L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR,CO-; y A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-ClO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R,; y representa -(R,-NR3-R,),-;
cada R3 independientemente representa (C,-C,o)alquilo y donde (C,-C,o)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo;
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-., y
más preferiblemente propilenilo;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR,CO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-., y
más preferiblemente propilenilo;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR,CO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11;
Y representa -(R,-NR3-R, )o-;
cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo;
cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-., y
más preferiblemente propilenilo;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR,CO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-., y más preferiblemente propilenilo; L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR,CO-; y A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
y representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
y más preferiblemente metilo;
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C1O)alquilenilo-., y
más preferiblemente propilenilo;
L representa -(C,-C1O)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR,-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
cada R, independientemente representa -(C,-C1O)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C1O)alquilenilo-., y
más preferiblemente propilenilo;
L representa -(C,-C1O)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa (C,-C1O)alquilo y donde (C,-C1O)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-C1O)alquilo,
y más preferiblemente metilo;
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C1O)alquilenilo-., y
más preferiblemente propilenilo;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R,;
y representa -(R,-NR,-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C1O)alquilenilo-., y
más preferiblemente propilenilo;
L representa -(C,-C1O)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-; y
A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa -(C,-C 1O)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R,;
y representa -(R,-NR3-R,k;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa (C,-C1O)alquilo y donde (C,-C1O)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-C1O)alquilo,
y más preferiblemente metilo;
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C1O)alquilenilo-., y
más preferiblemente propilenilo;
L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-; y A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11 ; y
Y representa -(R,-NR,-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C1O)alquilenilo-., y más preferiblemente propilenilo; L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-; y A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, donde:
X representa un grupo de fórmula 11 ; y Y representa -(R,-NR3-R,),-;
n representa de 1 a 6, y preferiblemente 1 ;
cada R3 independientemente representa hidrógeno. cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo y donde (C,-ClO)alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-ClO)alquilo,
5 y más preferiblemente metilo; cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-., y más preferiblemente propilenilo; L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR,CO-; y
10 A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, de
fórmula 111 :
HN HN-R,
\ \
A R N-R\ /' / 3
L-N R,
\ \
R,-NH NH
o
15 111 ; donde:
cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente
sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-ClO)alquilenilo-., y más preferiblemente propilenilo; 20 cada R, independientemente representa -OR" -CN, -NR,R" halógeno o -NO,;
cada R3 independientemente representa hidrógeno;
cada R4 independientemente representa (C,-C1o)alquilo, -OR5, -NR5 R5,
- -
- NR5COR" -SO,R5 O Cy" donde (C,-C1O)alquilo está opcionalmente sustituido
por uno o más R2;
cada R5 independientemente representa hidrógeno o (C,-C1O)alquilo; 5 L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-; cada Cy, representa un anillo de 3 a 7 miembros, carbociclico o heterociclico,
saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados de N, O Y S, donde uno o más átomos de C o S disponibles del anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o 10 SO" Ydonde Cy, está opcionalmente sustituido por uno o más R,; y A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1, de
fórmula 111 :
HN HN-R,
\ \
A R N-R\ /' / 3
L-N R,
\ \
R,-NH NH
O
15 111;
donde: cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente representa -(C,-C1O)alquilenilo-., y
20 más preferiblemente propilenilo; cada R2 independientemente representa -OR5, -CN, -NR5R5, halógeno o -N02;
cada R3 independientemente representa (C,-C,o)alquilo y donde (C,-C,o)alquilo
está opcionalmente sustituido por uno o más R" preferiblemente (C,-C1O)alquilo,
y más preferiblemente metilo;
cada R, independientemente representa (C,-C1O)alquilo, -OR5, -NR5 R5,
5 -NR5COR" -SO,R5 o Cy" donde (C,-C1O)alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R,; cada R5 independientemente representa hidrógeno o (C,-C1O)alquilo; L representa -(C,-C1O)alquilenilo-interrumpido por un -NR5CO-;
cada CYl representa un anillo de 3 a 7 miembros, carbocíclico o heterocíclico, 10 saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados de N, O Y S, donde uno o más átomos de C o S disponibles del anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO o SO" y donde Cy, está opcionalmente sustituido por uno o más R,; Y A representa un grupo de fórmula IV.
En otra realización la invención se refiere a un compuesto de fórmula I seleccionado de:
Me
~
N'B,N "
Me F' 'F Me
6.
compuestos de fórmula l.
Algunos compuestos de fórmula I pueden poseer centros quirales, los cuales
pueden dar lugar a diversos estereoisómeros. La presente invención se refiere a cada uno de los estereoisómeros individuales así como a sus mezclas.
Algunos compuestos de fórmula I pueden contener uno o más nitrógenos básicos y podrían por tanto formar sales con ácidos, tanto orgánicos como inorgánicos. Ejemplos de dichas sales incluyen: sales con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídricQ, ácido nítrico, ácido
perclórico, ácido sulfúrico O ácido fosfórico; y sales con ácidos orgánicos, como
ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido acético, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido
tartárico, ácido malónico, ácido glicólico, ácido succínico y ácido propiónico,
entre otros. Algunos compuestos de la presente invención podrían contener uno
o más protones ácidos y por tanto podrían formar también sales con bases. Ejemplos de dichas sales incluyen: sales con cationes inorgánicos como sodio, potasio, calcio, magnesio, litio, aluminio, zinc, etc.; y sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables como amoníaco, alquilaminas,
hidroxialquilaminas, lisina, arginina, N-metilglucamina, procaína y similares.
No hay limitación en el tipo de sal que se puede utilizar, con la condición de que
cuando se usen con fines terapéuticos sean farmacéuticamente aceptables. Se entiende por sales farmacéuticamente aceptables aquellas sales que, a criterio médico, son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de seres
humanos u otros mamíferos sin provocar una toxicidad indebida, irritación,
respuesta alérgica o similar. Las sales farmacéuticamente aceptables son ampliamente conocidas por cualquier experto en la materia.
Las sales de un compuesto de fórmula I pueden obtenerse durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención o bien pueden prepararse por tratamiento de un compuesto de fórmula I con una cantidad
suficiente del ácido o la base deseados para dar la sal de una forma
convencional. Las sales de los compuestos de fórmula I se pueden transformar a
su vez en otras sales de compuestos de fórmula I por intercambio de iones mediante una resina de intercambio iónico.
Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden diferir en ciertas propiedades
físicas, pero son equivalentes a efectos de la invención. Todas las sales de los compuestos de fórmula I quedan incluidas dentro del ámbito de la invención.
Los compuestos de la presente invención pueden formar complejos con
disolventes en los que se hacen reaccionar o desde los que se hacen precipitar
o cristalizar. Estos complejos se conocen como solvatos. Tal como se utiliza aquí, el término solvato se refiere a un complejo de estequiometría variable
formado por un soluto (un compuesto de fórmula launa sal del mismo) y un disolvente. Ejemplos de disolventes incluyen los disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares. Un co mplejo con agua se conoce
como hidrato. Los solvatos de los compuestos de la invención (o sus sales), incluyendo hidratos, quedan incluidos dentro del ámbito de la invención.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en diferentes formas físicas, es decir
en forma amorfa y formas cristalinas. Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden tener la capacidad de cristalizar de más de una forma, una
característica que se conoce como polimorfismo. Los polimorfos se pueden diferenciar por varias propiedades físicas bien conocidas por los entendidos en
la materia como por ejemplo sus difractogramas de rayos X, puntos de fusión o solubilidad. Todas las formas físicas de los compuestos de fórmula 1, incluyendo todas sus formas polimórficas ("polimorfos"), quedan incluidas dentro del ámbito
de la presente invención.
Algunos compuestos de la presente invención podrían existir en forma de varios diastereoisómeros y/o varios isómeros ópticos. Los diastereoisómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales como la cromatografía o la
cristalización fraccionada. Los isómeros ópticos pueden ser resueltos mediante
ópticamente puros. Esta resolución puede realizarse sobre los intermedios de
síntesis que sean quirales o bien sobre los productos de fórmula l. Los isómeros ópticamente puros también pueden ser obtenidos individualmente empleando síntesis enantioespecíficas. La presente invención cubre tanto los isómeros
individuales como sus mezclas (por ejemplo mezclas racémicas o mezclas de
diastereoisómeros), tanto si se obtienen por síntesis como mezclándolos físicamente.
Los compuestos de fórmula I pueden obtenerse siguiendo los procedimientos descritos a continuación. Como será evidente para un experto en la materia, el
método preciso utilizado para la preparación de un compuesto dado puede variar en función de su estructura química. Asimismo, en alguno de los procedimientos que se detallan a continuación puede ser necesario o conveniente proteger los
grupos reactivos o lábiles mediante grupos protectores convencionales. Tanto la naturaleza de dichos grupos protectores como los procedimientos para su
introducción y eliminación son bien conocidos y forman parte del estado de la
técnica (véase por ejemplo Greene T.W. y Wuts P.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 4" edición, 2006). A titulo de ejemplo, como grupo protector de una función amino puede emplearse el grupo tetrahidropiranilo (THP). Siempre que esté presente algún grupo protector, será necesaria una posterior etapa de desprotección, que se realiza en las
condiciones habituales en síntesis orgánica, como las descritas en la referencia mencionada más arriba.
Excepto que se indique lo contrario, en los métodos que se describen a
continuación los significados de los distintos sustituyentes son los significados
descritos anteriormente en relación con un compuesto de fórmula l.
En general, los compuestos de fórmula I se pueden obtener en una etapa por el
método descrito en el esquema 1 :
0):(
HN \ HN-Y\
0):(0 ° °
• X-:):(:H
+ EtO -N/X'Nk
H H OEt
1 2
Esquema 1
donde X e Y tienen el significado descrito anteriormente en relación a un
5 compuesto de fórmula 1, mediante la reacción de un compuesto de fórmula 2 con la diamina 1, en un disolvente tal como metanol, etanol, n-butanol, n-propanol, dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilsulfoxido, agua (con o sin tampón de
borato sódico a pH entre 10-8.) o en combinaciones de ellos, y a una temperatura de entre 10' C y 120 ' C.
10 Alternativamente, los compuestos de fórmula I se pueden obtener por el método descrito en el esquema:
3 4
Esquema 2
15 donde X e Y tienen el significado descrito anteriormente en relación a un compuesto de fórmula 1, mediante la reacción de una diamina 3 con escuarato de dietilo (4) en un disolvente tal como metan 01, etanol, n-butanol, n-propanol, dietil éter, tetrahidrofurano dioxano, dimetilsulfoxido, agua (con o sin tampón de
20 borato sódico a pH entre 10-8.) o en combinaciones de ellos, y a una temperatura de entre 10' C y 120 ' C.
Asimismo, algunos compuestos de la presente invención se pueden obtener a partir de otros compuestos de fórmula I mediante reacciones de transformación de grupos funcionales adecuadas, en una o más etapas, utilizando reacciones ampliamente conocidas en química orgánica bajo las condiciones experimentales habituales.
Igualmente, cualquiera de los anillos aromáticos de los compuestos de la presente invención puede experimentar reacciones de sustitución electrófila aromática o sustitución nucleófila aromática, ampliamente descritas en la bibliografía.
Algunas de estas reacciones de interconversión se explican con más detalle en los ejemplos.
Como será evidente para los entendidos en la materia, estas reacciones de interconversión se pueden llevar a cabo tanto sobre los compuestos de fórmula I como sobre cualquier intermedio de síntesis adecuado de los mismos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Como se ha mencionado anteriormen1e, la presente invención se refiere a un método para monitorizar células vivas en las cuales el nuevo agente fluorescente entra en contacto con las células mediante un proceso de incubación, penetra en el interior celular y selectivamente se acumula en el aparato de Golgi.
Se ha sintetizado un nuevo compuesto orgánico C2-BODIPY o C2-BDP formado por la unión de dos subestructuras diferenciadas. Por una parte, se ha preparado un macrociclo diescuaram ídico el cual se ha unido a un centro fluorógénico mediante un espaciador de naturaleza alifática. En la figura 4 se puede ver la estructura del C2-BDP (10).
El macrociclo escuaramídico es el miembro de menor tamaño de una
serie de compuestos cicloescuaramídicos preparados en nuestro laboratorio. En
concreto, la estructura del macrociclo C2 ha sido modificada convenientemente para permitir la unión covalente al centro fluoróforo. La elección del macro ciclo C2 como portador se ha basado en varios aspectos. En prímer lugar, por su pequeño tamaño, lo que facilita el paso a través de membranas celulares. En
segundo lugar, por contener en su estructura dos unidades escuaramida, las cuales proporcionan cierta rigidez a la estructura y, a la vez, aportan grupos donadores y aceptares de enlaces de hidrógeno. Como consecuencia de ello, se pueden establecer tanto interacciones intramoleculares, facilitando su transporte,
como intermoleculares favoreciendo su interacción con biomoléculas, presentes en los distintos compartimentos celulares. No hay que olvidar que la unidad
estructural escuaramida se ha incorporado con éxito en varios compuestos con propiedades biológicas. Las estructuras macrocíclicas son además muy
resistentes a la degradación enzimática, alargadando así, el tiempo de vida útil de la sonda. Adicionalmente la estructura macrocíclica, posee dos centros
básicos (N terciarios) fácilmente protonables a pH menores o igual al fisiológico obteniéndose así una solubilidad adecuada para trabajar en el entorno acuoso
celular.
El centro fluoróforo elegido corresponde a una unidad de BODIPY®, uno de los compuestos fluorogénicos más utilizados habitualmente para este tipo de
sondas debido a sus interesantes propiedades. Normalmente, los compuestos
basados en la estructura BODIPY® presentan propiedades ópticas superiores a
otros fluoróforos como son la fluoresceína, rodamina, Rojo Texas, etc., y han demostrado su utilidad en muchas aplicaciones biológicas. Los marcadores
comercialmente disponibles basados en dicha estructura se han unido a
proteínas, péptidos, oligonucleótidos, dextranos, lípidos, y microesferas poliestirénicas entre otros. Los derivados de BODIPY® constituyen una valiosa alternativa a otros fluoróforos cuya fluorescencia ocurre a longitudes de onda superiores a los 500 nm , por lo que el interés en estas estructuras ha crecido en los últimos años. El interés en dichas sondas puede atribuirse a sus útiles
propiedades fotofísicas. Presentan los máximos de absorción y emisión en el
intervalo de los 500-700 nm, dependiendo de los sustituyentes en los anillos
pirrólicos. Tienen también altos coeficientes de absorción molar (lag Cm", > 8.8) Y rendimientos cuánticos (<t>F ~ 1.0, incluso en agua), buena fotoestabilidad y
bandas de emisión estrechas, siendo todo esto muy importante a la hora de utilizarlos en aplicaciones multicolor.
Entre las ventajas adicionales cabe destacar también , la insensibilidad de su fluorescencia frente al pH y al cambio de polaridad debido a la fotoexcitación, además de la ausencia de carga neta. Los BOOI PY® derivados de bajo peso
molecular permanecen más tiempo en las células vivas.
Por otra parte , es muy importante disponer de sondas basadas en la estructura
del BOOIPY® que sean solubles en agua, y que puedan existir en el entorno
acuoso que rodea una biomolécula sin perturbarla. Sin embargo, solo existen
unas pocas moléculas que cumplen estas características (Lingling L., Junyan H., Binh N., Burgess K. J. Org. Chem.2008, 73, 1963-1970, incorporado aquí por
referencia).
Cabe destacar, que los fluoróforos derivados del BOOIPY®, tanto si se utilizan
como conjugados o marcadores reactivos, disponibles comercialmente están
protegidos por varias patentes, y son explotadas por Molecular Probes (Invitrogen) (ver por ejemplo, US 4,774,339, US 5,433,869, y US 5,451 ,663)
El compuesto C2-BOP se preparó mediante síntesis convencional a partir de
productos comerciales. Una vez caracterizado , se evaluó como sonda fluorescente. Al tratarse de un compuesto orgánico de bajo paso molecular,
fácilmente soluble en mezclas OMSOf H20 , y estable a temperatura ambiente
puede usarse de forma sencilla en cultivos celulares. Los experimentos realizados sobre cultivos celulares permitieron observar que a los pocos minutos
(15 aprax), las células tratadas con C2-BOP presentaban una intensa fluorescencia concentrada en una zona alrededor del núcleo (Figura 1), y que ésta se mantenía estable al menos hasta 48h después del tratamiento (datos no presentados). Estudios de colocalización posteriores demostraran que el
marcaje correspondía al complejo de Golgi (Figura 2). El grado de colocalización
es prácticamente único para este orgánulo, teniendo en cuenta que sondas comerciales similares (BODIPY-ceramida y NDB-Ceramida) ofrecen cierto grado
de colocalización con marcadores del retículo endoplasmático y mitocondrial.
Además dichos compuestos son "meta balizados" en el seno de las cisternas del complejo al romperse la unión ceramida-BODIPY. El fluoróforo una vez libre es capaz de circular por el citosol perdiendo la especificidad del marcaje. En nuestro caso el C2-BDP no resulta metabolizado en el complejo Golgi, probablemente debido a que la cicloescuaramida portadora no es un producto
habitualmente presente en la célula, como puedan ser ceramidas o
esfingomielinas.
Las imágenes tomadas a corto espacio de tiempo de incubación de las células
con el producto C2-BDP, permiten observar la penetración de la sonda en la célula a través de endosomas, de forma similar a como penetran los lípidos, algunas proteínas y otros compuestos orgánicos. El transporte de las vesiculas
fluorescentes a través del citosal hasta el complejo de Golgi se puede visualizar fácilmente en la serie secuencial de imágenes tomadas.
Tras periodos de incubación largos, (de 24 h a 48 h) es especialmente destacable el hecho de que C2-BDP no presenta toxicidad celular y la fluorescencia persiste concentrada en el complejo de Golgi, lo que permite
realizar estudios con células vivas a tiempos relativamente largos (figura 5).
Por otro lado, la metodología utilizada (incubación directa en el medio de cultivo
para su incorporación en células vivas) es mucho más sencilla que los
protocolos basados en la utilización de anticuerpos como marcadores. Estos
marcadores basan su especificidad en la presencia mayoritaria de una determinada proteína en un compartimiento celular, pero aunque presentan un
altísimo grado de especifidad y son utilizadas de forma rutinaria, es difícil
encontrar proteínas que no tengan un cierto grado de dispersión. Además, el marcaje con anticuerpos requiere la fijación previa de las estructuras celulares
con agentes como el paraformaldehído o el metanol, y en muchos casos de la
permeabilización de la membrana con detergentes, incrementando la
complejidad metodológica y encareciendo y alargando el proceso.
La sonda de la presente invención permite una fácil penetración por la membrana celular ya que a pH fisiológico el macrociclo presentaría un entorno
de carácter lipofílico debido a la posibilidad de formar enlaces intramoleculares
que favorecen la formación de enlaces de hidrógeno intramoleculares que inducen el plegado del macrociclo. Una vez en el interior de los endosomas el pH se reduce de forma drástica unas 2 unidades. En estas condiciones, se favorecería la protonación de los centros básicos aumentando así la solubilidad
en medios hidrofilicos. La mayor afinidad de la sonda en el interior de dichas
vesículas, permite que la sonda quede retenida en el interior durante el trasporte intracelular siguiendo las rutas habituales. Una vez que la sonda fluorescente
llega al complejo de Golgi y se introduce en el interior de las cisternas, el incremento del pH (6,5) en el complejo de Golgi favorece otra vez su acumulación en el interior del complejo en un entorno lipofilico sin posibilidad de
ser metabolizado o excretado, al menos durante los periodos de tiempo
estudiados (de 24 h a 48 h) figura 6.
Ya se han indicado las ventajas que presenta C2-BDP frente al marcaje con anticuerpos (los marcadores más comunes). Además, en cuanto al uso de proteinas de fusión localizadas en el Golgi debemos indicar el elevado tiempo
necesario para apreciar el marcaje (mínimo 12h), además de su coste.
Finalmente, las ventajas que presenta C2-BDP frente a las pocas sondas
fluorescentes comerciales existentes para visualizar el complejo de Golgi residen
en la relativa sencillez sintética. La unidad fluorogénica se prepara de forma análoga a las descrita para los derivados del BODIPY", sin embargo el
macrociclo que le confiere su especificidad es relativamente sencillo de preparar y de unir al centro fluorogénico mediante un proceso sintético convencional. La
solubilidad elevada en medios adecuados para su uso con cultivos celulares. La
estabilidad qu ímica y fotofísica ya que los estudios preliminares realizados en
este sentido no difieren a la de otros derivados del BODIPY®. Sencillez de uso, ya que se trata de un producto en polvo. El uso del marcador en células vivas,
sin necesidad de fijación previa. La gran selectividad del marcaje a bajas
concentraciones y tiempos cortos. La elevada persistencia del marcaje (>48h). y la nula toxicidad celular.
En resumen, se ha preparado una sonda fluorescente, capaz de marcar de forma rápida y selectiva el complejo de Golgi en células vivas.
La invención se ilustra con las siguientes figuras y ejemplos.
DESCRIPCiÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1.-muestra células COS7 creciendo sobre cubreobjetos que fueron tratadas con 1O ~M de C2-BDP. Imagen tomada a los 15 minutos y 1 h de
incubación.
Figura 2.-muestra el análisis de colocalización de C2-BDP en células vivas. Células CaS? creciendo sobre cubreobjetos fueron tratadas con 10 !-1M de C2
BDP durante 1 h (panel izquierdo) y se analizó la colocalización con los siguientes marcadores (panel central): Mannosidasa II (Golgi), EEA1 (Early Endosomas), Mito Trackter (Mitocondrias) y Rab5 (Retículo Endoplasmático).
Figura 3.-muestra un análisis de colocalización de C2-BDP en células vivas. Células de glioblastoma humano LN229, T98G Y U373 (según se indica en la
figura) creciendo sobre cubreobjetos fueron transducidas con partículas virales
Cell Light™ Golgi-RFP BacMam 2.0 (invitrogen) durante 12h en presencia de C2-BDP (10 uM). Los núcleos celulares se marcaron con DAPI (invitrogen) y los cubreobjetos se montaron con medio de montaje optimizado para fluorescencia (Dako). El análisis de la localización de los marcadores (según se indica en la figura) se realizó mediante microscopía confocal utilizando un confocal TCS SPE (Leica microsystems).
Figura 4.-muestra el esquema de síntesis de C2-BDP (10). a) 1,1 eq. Na,CO" acetona, 70'C, 2 h; b) 1-2 eq. 2,4-dimetilpirrol, 0,6 eq. anhídrido acético, 0,03
7.
eq. TFA, diclorometano, 24 h, 2-1,3 eq. DDQ, diclorometano, 2 h; c) 19 eq. BF3·(Et),O, 14 eq. (Et),N, diclorometano, 12 h; d) 5 eq. K,C03, metanol, 72 h; e) 2 eq. Boc-ON, THF, 16 h; f) 1,8 eq. Br-propionitrilo, 9 eq. K, C03, EtOH, 20 h; NaOH, Ni-Raney, H" EtOH, 40 psi, 10 h; g) 1,3 eq. DCC, 0,1 eq. DMAP, diclorometano, 2 h. O' C, 16 h; h) 2 eq. Escuarato de dietilo, Et,O, 16 h; i) 1-4 eq. HCI, MeOH/H,O, 50'C, 4 h, 2-Na,C03, EtOH, 24 h.
Figura 5.-Muestra la viabilidad de células COS7 controlo tratadas con 1O~M C2-BDP durante los tiempos indicados fue analizada mediante el kit CellTiter Glo (Promega). La gráfica representa el incremento en número de células viables durante el tratamiento.
Figura 6.-.-Muestra células COS7 creciendo sobre cubreobjetos que fueron tratadas con 1 O ~M de C2-BDP. Imagen tomada a las 48 h de incubación.
EJEMPLOS
Ejemplo de referencia 1
Síntesis de BDP-Amina-diBoc (8, figura 4)
Los compuestos 1, 2, 3, 4 (figura 4) se sintetizaron siguiendo el método descrito en J.S. Li et al., Talanta 69 (2006) 1190-1199. Los compuestos 5, 6, 7 (figura 4) se sintetizaron siguiendo el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 35 (1992), 4054-4060.
Una disolución que contiene 0,175 g (0,439 mmol) de 4 (figura 4), 0,171 g (0,439 mmol) de 7 (figura 4) y 5,37 mg (0,044 mmol) de DMAP (4(dimetilamino)piridina) en 13 mi de CH, CI" se adicionan lentamente y bajo una atmosfera de argón, sobre otra disolución de 0,118 g (0,571 mmol) de DCC (N,N'-diciclohexilcarbodiimida) en 2 mi de CH,CI, enfriada a O'C. La reacción se mantiene a esta temperatura durante 2 horas y otras 12 h adicionales a temperatura ambiente. Una vez finalizado el tiempo de reacción se concentra el CH,CI, y el residuo se disuelve en Et,O, filtrando los restos insolubles y obteniendo el compuestode referencia 1 (8, figura 4). La disolución de Et,O se
concentra, y el residuo se disuelve en CHCb y se precipita con n-hexano,
obteniendo una vez decantado un sólido naranja. Éste se puede purificar mediante una columna XBridge C18 OBO, usando un flujo en gradiente desde un 80% de acetonitrilo (ACN) hasta un 90% de ACN, detectando el producto a una longitud de onda de 495 nm.
'H (300 MHz, COCI3): 1,36 (, 4H, CH2CH.,GH2); 1,41 (, 6H, CCH3 ); 1,43 (, 18H, C(CH3),); 1,68 (, 2H, CH2CH.,GH2); 2,44 (, 6H, N(CH2)3); 2,55 (, 6H, CCH3); 3,17 (, 4H, CH,NHCOO); 3,43 (, 2H, CH,NHCO); 4,54 (, 2H, NHCOCH,Q); 5,1 (, 2H, NHCOO); 5,98 (, 2H, NCCHC); 7,05 (, 2H, CCHCHCO); 7,1 (, lH, NHCOCH2); 7,22 (, 2H, CCHCHCO). 13C (300 MHz, COCb): 14 (CH3(PY)); 27 (CH2CH2CH2); 28 (C(CH3 ),); 37 (CH2NHCOCH2); 39 (CH2NHCOO); 51,7 (CH2N(CH2)2); 51,9 (CH2N( CH2),); 67 (NHCOCH2O); 77 (C(CH3),); 115 (CCHCHCO); 121 (NCCHCCC)); 128 (CCHCHCO); 129 (CCHCHCO); 131 (NCCHCCC); 141 (NCCHCCC); 143 (NCCHCCC); 155 (NCCHCCC); 156 (NHCOO); 157 (CCHCHCO); 167 (NHCOCH2). [MH1: cale. para C4oH60BN,0,F,: 769,4630. Experimental: 769,4635.
Ejemplo 1 Síntesis de C2-BDP (10, figura 4) El compuesto 9 (figura 4) se sintetizó siguiendo el procedimiento descrito en Rotger et al. , J. Org. Chem. 69 (2004), 2302-2308.
1 equivalente del obtenido en el ejemplo de referencia 1 (8, figura 4) (0,106 g, 0,138 mmol) se disuelve en una mezcla de MeOH y H20 /HCI 3M, resultando en total 4 equivalentes de ácido, y un volumen total de 10 mi. La disolución se mantiene a una temperatura de 50ºC durante 4 horas. Transcurido este periodo de tiempo se enfría y basifica con Na2C03 hasta alcanzar un pH~9 y se concentra sequedad. El residuo se disuelve en Et20, se filtra, y concentra obteniéndose un líquido viscoso. Éste se disuelve en 10 mi de EtOH, y se añade 1 equivalente (54 mg, 0,137 mmol) del producto 9 (figura 4) disuelto en 5 mi de EtOH. La mezcla de reacción se mantiene con agitación y atmósfera de argón durante 48 horas. Posteriormente se concentra a sequedad y se limpia el crudo con Et20. El sólido resultante se purifica mediante disolución en 1-2 mi de H20 a
pH=2, seguidamente se aísla el producto por precipitación mediante la adición
gota a gota de una disolución de NaOH concentrada hasta alcanzar un pH=9. Se centrifuga y limpia con Et,O, obteniéndose el producto 10 (figura 4) como sólido amarillo-naranja.
'H (300 MHz, DMSO-d'): 1,21; 1,59; 2,06; 2,23; 2,30; 2,45; 3,32; 4,47; 5,86; 7,04; 7,10; 8,20. [MCll calc. para C45H58BCIF,N90,: 904,4. Experimental : 904,3.
10 Ejemplo 3 Protocolo de Tinción
Las líneas celulares se crecen sobre cubreobjetos estériles de 13 mm de
diámetro. Se tratan las células con 1O ~M de C2-BDP durante el tiempo 15 estimado (habitualmente entre 15 minutos y 1 hora).
A continuación se procede al montaje de los cubreobjetos con el medio adecuado, y se analiza el marcaje mediante microscopía de fluorescencia (ver
figuras 1,2 Y 3). 20
Claims (22)
- REIVINDICACIONES1.-Un compuesto de fórmula 1:HN HN-Y\ \X-NH NHdonde:cada X e Y independientemente representa: --(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R2, --(R,-NR,-R,k , o10 -un grupo de fórmula 11:ncon la condición de que al menos uno de X e Y está sustituido por un grupo -L-A en cualquier posición disponible;15 cada R, independientemente representa -(C,-C,o)alquilenilo-opcionalmente interrumpido por uno o más -0-, -CO-, -CONRs-, -C02-, -C02 NRs-, -8-, -SO-,-S02-, -NR5-, -NR5CO-, -NR5CO,-,o -Cy,-, donde además -(C,-ClO)alquilenilo está opcionalmente sustituido por uno o más R,; cada R, independientemente representa -OR5, -CN, -NR5R5, halógeno o -NO,; cada R3 independientemente representa hidrógeno o (C,-ClO)alquilo, donde (C,-ClO)alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R, ; cada R, independientemente representa (C,-ClO)alquilo, -ORs, -NRsRs, -NRsCOR" -SO,Rs o Cy" donde (C,-ClO)alquilo está opcionalmente sustituidopor uno o más R2;cada Rs independientemente representa hidrógeno o (C,-ClO)alquilo; L representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente interrumpido por uno o más -0-, -S-, -NRs-, -NRsCO-, -CO-, -SO-O Cy" donde -(C,-ClO)alquilenilo-estáopcionalmente sustituido por uno o más R2; cada CY1 representa un anillo de 3 a 7 miembros. carbocíclico o heterocíclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 4heteroátomos seleccionados de N, O Y S, donde uno o más átomos de C o S disponibles del anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO oS02, y donde CY1 está opcionalmente sustituido por uno o más R4;A representa un grupo fluoróforo ; y n representa de 1 a 8.
- 2.-Un compuesto según la reivindicación 1, donde X representa -(R,-NR3-R,k.
- 3. -Un compuesto según la reinvidicación 1, donde X representa
- -
- (C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente sustituido por uno o más R,.
- 4. -Un compuesto según la reivindicación 1, donde X representa un grupo de fórmula 11:n
- 5. -Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde Yrepresenta -(R,-NR3-R,),-. 5
- 6. -Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 y 4 a 5, donde n representa de 1 a 6.
- 7.-Un compuesto según la reivindicación 6, donde n representa 1.
- 8. -Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula 111 :HN HN-R,\ \A R N-R\ /' / 3L-N R,\ \R,-NH NH111 donde: 15 cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-opcionalmente interrumpido por uno O más -0-, -CO-, -CO NRs--CO,-, -CO,NRs-, -So, -SO-,-S02-, -NR5-, -NR5CO-, -NR5C02-o -Cy,-, donde además -(C,-C1O)alquilenilo está opcionalmente sustituido por uno o más R,; cada R, independientemente representa -OR5, -CN, -NR5R5, halógeno o -NO,; cada R3 independientemente representa hidrógeno o (C ,-C1O)alquilo, donde (C ,-C1O)alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R, ; cada R, independientemente representa (C,-C1O)alquilo, -ORs, -NRsRs, -NRsCOR" -SO, Rs o Cy" donde (C,-C1O)alquilo está opcionalmente sustituidopor uno o más R2;cada Rs independientemente representa hidrógeno o (C,-C1O)alquilo; L representa -(C,-C 1O)alquilenilo-opcionalmente interrumpido por uno o más -0-, -S-, -NRs-, -NRsCO-, -CO-, -SO-O Cy" donde -(C ,-C1O)alquilenilo-estáopcionalmente sustituido por uno o más R2; cada CY1 representa un anillo de 3 a 7 miembros. carbocíclico o heterocíclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O Y S, donde uno O más átomos de C o S disponibles del anillo están opcionalmente oxidados formando grupos CO, SO oS02, y donde CY1 está opcionalmente sustituido por uno o más R4; yA representa un grupo fluoróforo.
- 9. -Un compuesto según cualquiera de las reinvidicaciones 1 a 8, donde cada R3independientemente representa hidrógeno.
- 10.-Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde cadaR3 independientemente representa (C,-C1O)alquilo y donde (C,-C 1O)alquilo estáopcionalmente sustituido por uno o más R2_
- 11.-Un compuesto según la reivindicación 10, donde cada R3 independientemente representa (C,-ClO)alquilo.
- 12.-Un compuesto según la reivindicación 11, donde cada R3 independientemente representa metilo.
- 13.-Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 y 4 a 12,donde cada R, independientemente representa -(C,-ClO)alquileniloopcionalmente sustituido por uno o más R2_5 14.-Un compuesto según la reivindicación 13, donde cada R, independientemente representa -(C,-C lO)alquilenilo-.
- 15.-Un compuesto según la reivindicación 14, donde cada R, independientemente representa propilenilo.10 16.-Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde L representa -(C,-ClO)alquilenilo-interrumpido por un -NR,CO-.
- 17.-Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde R215 representa -OR,.
- 18. -Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 donde Arepresenta un grupo de fórmula IV:.fVVV'ICY2 Ro R6,;:::;-j R6R6 .--:::: N" /'NB'R6 F/"-F R6 20 IVdonde: cada R6 independientemente representa hidrógeno, halógeno, (C,-ClO)alquilo, CY2, Cy,-{C,-C lO)alquilo, -NR7R7, -COR, °-SOR" donde (C, -ClO)alquilo estáopcionalmente sustituido por uno o más Rg;25 cada R7 independientemente representa hidrógeno °(C,-ClO)alquilo;cada Re independientemente representa hidrógeno, (C,-C 1o)alquilo, -OR7,
- -
- NR,R, O -S02R" donde (C,-C1O)alquilo está opcionalmente sustituido por uno o
más R2;cada Rg independientemente representa -OR -CN, -NR,R halógeno o -N02; " " 5 ycada CY2 representa fenilo o un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros quecontiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O Y S, Y que estáopcionalmente sustituido por uno o más R1Q;cada RlO independientemente representa hidrógeno, (C,-C 1O)alquilo, -OR5, 10 -NR5R5 o -S02R5, donde (C,-C1O)alquilo está opcionalmente sustituido por uno omás R2_ - 19.-Un compuesto según la reivindicación 18, donde cada R, independientemente representa hidrógeno o (C,-C1O)alquilo.15 20.-Un compuesto según la reivindicación 19, donde cada R, independientemente representa hidrógeno o metilo.
- 21.-Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, donde20 cada CY2 independientemente representa fenilo.
- 22.-Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, donde Arepresenta un grupo de fórmula V caracterizado porque se une al resto de la molécula a través de cualquier átomo disponible:z~~I m R' 4 Rll R'2V donde: cada Rll, R'2, R'3 Y R14 independientemente representa hidrógeno o -(CH2}q-B;Z representa -NH-, -0-, -S-, -Co-o -C(CH3)2-; cada B independientemente representa -CH3, -CO,Rl1, -S03H, -OH o
- -
- N+R17R17R17;
cada R17 independientemente representa hidrógeno o -(CH2)q-D;5 cada D independientemente representa -CH3, -CO,Rl1, -S03H o -OH; m representa de 1 a 4; cada p independientemente representa de 1 a 3; y cada q independientemente representa de O a 4.10 23.-Un compuesto según cualquiera de las reivindicacionesn 1 a 21, donde A representa un grupo de fórmula VI, VII, VIII o IX caracterizado porque se une al resto de la molécula a través de cualquier átomo disponible:o OHVI VIIO OH- VIII
- IX
- 15
- donde:
- 20
- cada R 'l, R12, R':3, R'5 Y R16 independientemente representa hidrógeno -(CH2 )q-B; cada B independientemente representa -CH3, -CO,R " , -S03H, -OH -N+R,7 R'7R'7; cada R17 independientemente representa hidrógeno o -(CH,}q-D; o o
cada O independientemente representa -CH3, -C02R11, -S03H o -OH;cada p independientemente representa de 1 a 3; ycada q independientemente representa de O a 4.5 24.-Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, donde A representa puntos cuánticos formados por un núcleo de CdSe , CdTe , InP o In GaP. - 25.-Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de:O~N~l.wMe~H H/'l-~ :)0:rNH~Oo
- 26.-Uso in vitre del compuesto de fórmula I de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 como marcador celular.15 27.-Uso según la reivindicación 26, como marcador celular específico del aparato de Golgi.
- 28.- Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I de acuerdo conla reivindicación 1, que comprende: 20 -hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1 con un compuesto de fórmula 21 donde X e Y tienen el significado descrito anteriormente; -la reacción entre un compuesto de fórmula 3 y un compuesto de fórmula 43 4 donde X e Y tienen el significado descrito anteriormente; o -transformando, en una o varias etapas, un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula t.
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Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| ES2340979B1 (es) * | 2008-12-10 | 2011-06-02 | Universitat De Les Illes Balears | Uso de compuestos cicloescuaramidicos como agentes antitumorales. |
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2011
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2012
- 2012-04-12 WO PCT/ES2012/070246 patent/WO2012143588A1/es active Application Filing
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| Publication number | Publication date |
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| ES2390731A1 (es) | 2012-11-16 |
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