ES2592959T3 - Moduladores de pequeñas moléculas de la actividad de TRP-P8 - Google Patents

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Abstract

Compuesto que presenta la fórmula I-C:**Fórmula** o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo, y arilalquilo; R2 es seleccionado de entre arilo y arilalquilo; R3 es seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, arilalquilo, -NHC(O)R5-, -OR5-, y -NHR5-, en el que R5 es alquilo o heteroalquilo; R4 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, y arilalquilo; o R3 y R4 junto con el grupo nitrógeno forman una amina alifática.

Description

imagen1
significativo en el diagnóstico de la enfermedad y monitorización de la progresión de la enfermedad durante el tratamiento, así como una diana viable para la terapia contra el cáncer.
La asociación de Trp-p8 con los cánceres de próstata, pulmonar, de mama, y de colon, y los diversos papeles
5 importantes que ejerzan los canales iónicos en funciones celulares vitales sugieren que el canal de Trp-p8 puede tener una función significativa en la señalización y/o proliferación de células cancerosas. La modulación de la actividad de Trp-p8, ya sea mediante activación vía un agonista, o mediante inhibición vía un antagonista, a una temperatura fisiológica, puede ser valiosa como un terapéutico para modular de manera específica las células que expresan Trp-p8. Véase, por ejemplo, la solicitud de patente US 10/923.413. El documento WO 2005/020897
10 describe composiciones y procedimientos para el tratamiento de enfermedades asociadas con la expresión de Trpp8.
En consecuencia, continúa existiendo la necesidad en la técnica de moduladores de pequeñas moléculas de la actividad de Trp-p8, composiciones que comprendan uno o más moduladores de Trp-p8 de pequeñas moléculas, y
15 métodos para la identificación y uso de pequeñas moléculas para modular la actividad de Trp-p8 en una célula y para el tratamiento de enfermedades asociadas con la expresión aberrante de Trp-p8.
Breve sumario de la invención
20 La presente invención satisface estas y otras necesidades relacionadas al proporcionar moduladores de pequeñas moléculas de la actividad de Trp-p8, incluyendo agonistas de Trp-p8 y antagonistas de Trp-p8, así como composiciones que comprenden tales moduladores de Trp-p8, y procedimientos para identificar y usar moduladores de Trp-p8. Dentro de ciertas formas de realización, los compuestos de la presente invención se unen a y activan Trpp8 y/o estimulan el influjo catiónico, incluyendo, pero sin limitarse a, influjo de calcio, en una célula en la que el
25 influjo de calcio se correlaciona con la toxicidad inducida por el modulador de Trp-p8. De este modo, en estas y otras formas de realización, los agonistas de Trp-p8 de la presente invención son eficaces inhibiendo el crecimiento de y/o induciendo apoptosis y/o necrosis en una célula que expresa Trp-p8. En las formas de realización alternativas se proporcionan antagonistas de Trp-p8 que son eficaces reduciendo la actividad basal de Trp-p8 en una célula, reduciendo de ese modo la viabilidad de células que expresan Trp-p8. Por lo tanto, ventajosamente, los agonistas y
30 antagonistas de la presente invención se pueden usar para tratar enfermedades que comprenden de manera no limitativa, cánceres de mama, pulmón, colon y/o próstata, que están asociados con la expresión de Trp-p8.
Uno o más moduladores de Trp-p8 se pueden formular en composiciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, que comprenden uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables y/o uno o más compuestos
35 terapéuticos adicionales. Tales composiciones encontrarán utilidad en procedimientos para el tratamiento de una o más enfermedades asociadas con la expresión de Trp-p8.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona moduladores de Trp-p8 de pequeñas moléculas de la siguiente Fórmula I:
40
imagen2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
45 R1 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, arilalquilo y arilo, o R1 y R2 junto con el grupo nitrógeno pueden formar un grupo heterocíclico o cíclico de hasta 25 átomos; R2 es seleccionado de entre arilo y arilalquilo; R3 es seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, y arilalquilo, R4 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, y arilalquilo; o
50 R3 y R4 junto con el grupo nitrógeno forman una amina alifática.
Dentro de determinados compuestos ejemplificativos de fórmula I, R1 es H; R2 es fenilo; o R4 es H y/o metilo.
En una forma de realización preferida del primer aspecto, los moduladores de moléculas pequeñas de Trp-p8 55 presentan la fórmula I-A siguiente:
imagen3
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
5 A, B, C y D son seleccionados independientemente de entre CR2 y N; en el que por lo menos uno de entre A, B, C y D es CR2; en el que R2 es un elemento seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo, halógeno, y arilalquilo, R6O-, y R6S-, en el que R6 es alquilo; en el que cuando dos adyacentes de A, B, C, y D son CR2, los dos R2 pueden combinarse para formar un único grupo arilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo;
10 R1 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo, y arilalquilo;
R3 es seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, -NR7C(O)-, -C(O)NR7-, -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, y -NR7-, en el que R7 es un elemento seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo, y arilalquilo;
15 R4 es seleccionado de entre -C(O)R8-, alquilo, arilalquilo, y heteroalquilo, en el que R8 es seleccionado de entre alquilo y heteroalquilo;
R5 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, y arilalquilo; o
20 R4 y R5 junto con el grupo nitrógeno forman una amina alifática.
Dentro de determinados compuestos ejemplificativos de la fórmula I-A, R1 es H; R7 es H; R8 comprende 2, 3 o 4 carbonos; R4 es seleccionado de entre propionilo, etilo, butirilo, hidroxipropionilo, y 3-hidroxibutirilo; R5 es seleccionado de entre H y metilo; R6 comprende 1, 2, 3, 4, 5 o 6 carbonos; y/o R2 es seleccionado de entre metoxi,
25 metilsulfanilo, fenilo y H.
Son ejemplificados en la presente memoria unos compuestos de fórmula I-A que comprenden un grupo seleccionado de entre 2-(2-amino-propionilamino)-4-metoxi-fenilo, N-(2-amino-etil)-2-amino-5-metilsulfanil-fenilo, 1(2-amino-etoxi)-naftalen-2-ilo, 2-(2-amino-etilamino)-4-metilsulfanil-fenilo, N-(2-amino-etil)-5-metoxi-benzamida, 2-(2
30 amino-butirilamino)-4-metoxi-fenilo, 2-(2-amino-3-hidroxi-propionilamino)-4-metoxi-fenil, 3-(2-amino-etilamino)naftalen-2-ilo, N-(2-amino-etil)-benzamida, 2-(2-amino-acetilamino)-fenil, 2-(2-amino-3-hidroxi-butirilamino)-4-metoxifenilamida, y 2-(2-amino-acetilamino)-4-metoxi-fenilo.
En otra forma de realización preferida del primer aspecto, los moduladores de moléculas pequeñas de Trp-p8 35 presentan la fórmula I-B siguiente:
imagen4
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
40 R1 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo y arilalquilo; R2a es seleccionado de entre arilo, alquilo, heteroalquilo y arilalquilo; R3 es seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo y arilalquilo; R4 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo y arilalquilo; o
45 R3 y R4 junto con el grupo nitrógeno forman una amina alifática.
Dentro de determinados compuestos ejemplificativos de fórmula I-B, R1 es H; R3 es seleccionado de entre metileno, etileno, propileno y butileno; R4 es seleccionado de entre H y metilo; y/o R2a es seleccionado de entre fenilo, furano, metilpirrol, metilbenzoato, aminofenilo, hidroxifenilo, cianofenilo y metoxifenilo.
Son ejemplificados en la presente memoria los compuestos de fórmula I-B que comprenden un grupo seleccionado de entre 2-(2-amino-etil)-5-furan-2-il-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2-amino-propil)-5-fenil-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2-amino-etil)-5
5 fenil-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2-amino-etil)-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-2H-pirazol-3-ilo, 2-(3-amino-propil)-5-fenil-2H-pirazol-3ilo, 2-(2-amino-etil)-5-(4-amino-fenil)-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2-amino-etil)-5-(4-hidroxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2metilamino-etil)-5-fenil-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2-amino-etil)-5-(3-ciano-fenil)-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2-amino-etil)-5-(3-metoxifenil)-2H-pirazol-3-ilo, éster metílico de ácido 4-{1-(2-amino-etil)-1H-pirazol-3-ilo} benzoico, 2-(2-amino-etil)-5-(3amino-fenil)-2H-pirazol-3-ilo, y 2-(2-amino-etil)-5-(3-hidroxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilo.
10 En un segundo aspecto, la presente invención proporciona unos moduladores de moléculas pequeñas de Trp-p8 que presentan la fórmula I-C siguiente:
imagen5
15
o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo, y arilalquilo; 20 R2 es seleccionado de entre arilo y arilalquilo; R3 es seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, arilalquilo, -NHC(O)R5-, -OR5-, y -NHR5-, en el que R5 es alquilo o heteroalquilo; 25 R4 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, y arilalquilo; o R3 y R4 junto con el grupo nitrógeno forman una amina alifática. Dentro de determinados compuestos ejemplificativos de fórmula I-C, R1 es H; R2 es fenilo; R5 es seleccionado de
30 entre metileno, etileno, propileno, y butileno; R3 es seleccionado de entre propionilamino, etoxi, propoxi, y etilamino; y/o R4 es seleccionado de entre H y metilo. Son ejemplificados en la presente memoria los compuestos de fórmula I-C que comprenden un grupo seleccionado
de entre 2-(2-amino-propionilamino)-2-fenil-etilo, 2-(2-amino-etoxi)-2-fenil-etilo, 2-(3-amino-propoxi)-2-fenil-etilo, 2-(2
35 dimetilamino-etoxi)-2-fenil-etilo, y 2-(2-amino-etilamino)-2-fenil-etilo. En otra forma de realización preferida del primer aspecto, los moduladores de moléculas pequeñas de Trp-p8 presentan la fórmula I-D siguiente:
imagen6
40
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
R1 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo y arilalquilo;
45 R2 es seleccionado de entre arilo y arilalquilo; R3 es seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo y arilalquilo; R4 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo y arilalquilo; o
R3 y R4 junto con el grupo nitrógeno forman una amina alifática.
imagen7
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pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR’R” incluye 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A partir de la discusión anterior de los sustituyentes, el experto en la materia apreciará que el término “alquilo” incluye grupos tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH3, --C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3, y similar).
5 De forma similar, los sustituyentes para los grupos arilo son diversos, y se seleccionan de: -halógeno, --OR’, -OC(O)R’, --NR’R”, --SR’, --R’, --CN, --NO2, --CO2R’, --CONR’R”, --C(O)R’, --OC(O)NR’R”, --NR”C(O)R’, -NR”C(O)2R, --NR’--C(O)NR”R”’, --NH-C(NH2)=NH, --NR’C(NH2)=NH, --NH--C(NH2)=NR’, --S(O)R’, --S(O)2R’, --S(O)2NR’R”, -NR”--S(O)2--R’, -N3, --CH(Ph)2, y perfluoroalquilo (C1-C4), en un número comprendido entre cero y el número total de
10 valencias abiertas en el sistema anular aromático; y en los que R’, R” y R”’ se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo y heteroalquilo (C1-C8), arilo no sustituido, (arilo no sustituido)-alquilo (C1-C4), y (arilo no sustituido)oxi-alquilo (C1-C4).
Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arílico pueden estar sustituidos opcionalmente por un
15 sustituyente de la fórmula --T--C(O)--(CH2)q--U--, en la que T y U son independientemente --NH--, --O--, --CH2-- o un enlace sencillo, y el subíndice q es un número entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arílico pueden estar sustituidos opcionalmente por un sustituyente de la fórmula --A--(CH2)r--B-, en la que A y B son independientemente --CH2-, --O--, --NH--, --S--, --S(O)--, --S(O)2--, --S (O)2NR’-- o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado puede estar
20 opcionalmente sustituido por un doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arílico pueden estar opcionalmente sustituidos por un sustituyente de la fórmula --(CH2)s--X--(CH2)t--, en la que s y t son independientemente números enteros de 0 a 3, y X es --O--, --NR’--, --S-, --S(O)--, --S(O)2--, o --S(O)2NR'--. El sustituyente R’ en -NR’ - y --S(O)2NR’-- se selecciona de hidrógeno o alquilo (C1-C6) no sustituido.
25 Como se usa en la presente memoria, el término “heteroátomo” incluye oxígeno (O), nitrógeno (N), y azufre (S).
La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” incluye sales de los compuestos activos de Fórmula I, Fórmula I-A, Fórmula I-B, Fórmula I-C, y Fórmula I-D que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos descritos en la presente memoria. Los
30 ejemplos de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables comprenden de manera no limitativa sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico, magnesio, u otra sal similar. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables comprenden de manera no limitativa los derivados de ácidos inorgánicos como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico, o fosforoso, y
35 similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, oxálico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, y similares.
Moduladores de pequeñas moléculas de la actividad de Trp-p8
40 Los moduladores de Trp-p8 de pequeñas moléculas que se utilizan adecuadamente en las composiciones y los procedimientos descritos en la presente memoria son ejemplificados en la presente memoria mediante los compuestos de Fórmula I, Fórmula I-A, Fórmula I-B, Fórmula I-C, y/o Fórmula I-D descritos en la presente memoria, y sus derivados.
45 Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona moduladores de Trp-p8 de pequeñas moléculas de la siguiente Fórmula I:
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50 en los que R1 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, arilalquilo y arilo, o, R1 y R2 junto con el grupo nitrógeno pueden formar un grupo heterocíclico o cíclico de hasta 25 átomos;
R2 es seleccionado de entre arilo y arilalquilo;
55 R3 es seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, y arilalquilo, R4 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, y arilalquilo; o
R3 y R4 junto con el grupo nitrógeno forman una amina alifática.
En una forma de realización preferida, los moduladores de moléculas pequeñas de Trp-p8 presentan la fórmula I-A siguiente:
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10 en los que A, B, C y D son seleccionados independientemente de entre CR2 y N; en los que por lo menos uno de entre A, B, C y D es CR2; en los que R2 es un elemento seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo, halógeno, y arilalquilo, R6O-, y R6S-, en los que R6 es alquilo; en los que cuando dos adyacentes de A, B, C, y D son CR2, los dos R2 pueden combinarse para formar un único grupo arilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo;
15 R1 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo, y arilalquilo;
R3 es seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, -NR7C(O)-, -C(O)NR7-, -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, y -NR7-, en los que R7 es un elemento seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo, y arilalquilo;
20 R4 es seleccionado de entre -C(O)R8-, alquilo, arilalquilo, y heteroalquilo, en los que R8 es seleccionado de entre alquilo y heteroalquilo;
R5 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, y arilalquilo; o 25 R4 y R5 junto con el grupo nitrógeno forman una amina alifática.
Dentro de determinados compuestos ejemplificativos de la fórmula I-A, R1 es H; R7 es H; R8 comprende 2, 3 o 4 carbonos; R4 es seleccionado de entre propionilo, etilo, butirilo, hidroxipropionilo, y 3-hidroxibutirilo; R5 es 30 seleccionado de entre H y metilo; R6 comprende 1, 2, 3, 4, 5 o 6 carbonos; y/o R2 es seleccionado de entre metoxi, metilsulfanilo, fenilo y H.
Son ejemplificados en la presente memoria unos compuestos de fórmula I-A que comprenden un grupo seleccionado de entre 2-(2-amino-propionilamino)-4-metoxi-fenilo, N-(2-amino-etil)-2-amino-5-metilsulfanil-fenilo, 1
35 (2-amino-etoxi)-naftalen-2-ilo, 2-(2-amino-etilamino)-4-metilsulfanil-fenilo, N-(2-amino-etil)-5-metoxi-benzamida, 2-(2amino-butirilamino)-4-metoxi-fenilo, 2-(2-amino-3-hidroxi-propionilamino)-4-metoxi-fenil, 3-(2-amino-etilamino)naftalen-2-ilo, N-(2-amino-etil)-benzamida, 2-(2-amino-acetilamino)-fenil, 2-(2-amino-3-hidroxi-butirilamino)-4-metoxifenilamida, y 2-(2-amino-acetilamino)-4-metoxi-fenilo.
40 En otra forma de realización preferida, los moduladores de moléculas pequeñas de Trp-p8 presentan la fórmula I-B siguiente:
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en los que R1 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo y arilalquilo; R2a es seleccionado de entre arilo, alquilo, heteroalquilo y arilalquilo; R3 es seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo y arilalquilo; R4 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo y arilalquilo; o R3 y R4 junto con el grupo nitrógeno forman una amina alifática.
Dentro de determinados compuestos ejemplificativos de fórmula I-B, R1 es H; R3 es seleccionado de entre metileno, etileno, propileno y butileno; R4 es seleccionado de entre H y metilo; y/o R2a es seleccionado de entre fenilo, furano, 5 metilpirrol, metilbenzoato, aminofenilo, hidroxifenilo, cianofenilo y metoxifenilo.
Son ejemplificados en la presente memoria los compuestos de fórmula I-B que comprenden un grupo seleccionado de entre 2-(2-amino-etil)-5-furan-2-il-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2-amino-propil)-5-fenil-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2-amino-etil)-5fenil-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2-amino-etil)-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-2H-pirazol-3-ilo, 2-(3-amino-propil)-5-fenil-2H-pirazol-3
10 ilo, 2-(2-amino-etil)-5-(4-amino-fenil)-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2-amino-etil)-5-(4-hidroxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2metilamino-etil)-5-fenil-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2-amino-etil)-5-(3-ciano-fenil)-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2-amino-etil)-5-(3-metoxifenil)-2H-pirazol-3-ilo, éster metílico de ácido 4-{1-(2-amino-etil)-1H-pirazol-3-ilo} benzoico, 2-(2-amino-etil)-5-(3amino-fenil)-2H-pirazol-3-ilo, y 2-(2-amino-etil)-5-(3-hidroxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilo.
15 En un segundo aspecto, la presente invención proporciona unos moduladores de moléculas pequeñas de Trp-p8 que presentan la fórmula I-C siguiente:
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20 en los que R1 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo, y arilalquilo;
R2 es seleccionado de entre arilo y arilalquilo;
R3 es seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, arilalquilo, -NHC(O)R5-, -OR5-, y -NHR5-, en los que R5 es 25 alquilo o heteroalquilo;
R4 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, y arilalquilo; o
R3 y R4 junto con el grupo nitrógeno forman una amina alifática.
30 Dentro de determinados compuestos ejemplificativos de fórmula I-C, R1 es H; R2 es fenilo; R5 es seleccionado de entre metileno, etileno, propileno, y butileno; R3 es seleccionado de entre propionilamino, etoxi, propoxi, y etilamino; y/o R4 es seleccionado de entre H y metilo.
35 Son ejemplificados en la presente memoria los compuestos de fórmula I-C que comprenden un grupo seleccionado de entre 2-(2-amino-propionilamino)-2-fenil-etilo, 2-(2-amino-etoxi)-2-fenil-etilo, 2-(3-amino-propoxi)-2-fenil-etilo, 2-(2dimetilamino-etoxi)-2-fenil-etilo, y 2-(2-amino-etilamino)-2-fenil-etilo.
En otra forma de realización preferida del primer aspecto, los moduladores de moléculas pequeñas de Trp-p8 40 presentan la fórmula I-D siguiente:
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en los que R1 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo y arilalquilo; R2 es seleccionado de entre arilo y arilalquilo; R3 es seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo y arilalquilo; R4 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo y arilalquilo; o R3 y R4 junto con el grupo nitrógeno forman una amina alifática.
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Fórmula I-D se sintetizan con una estereoquímica particular, en la que la estereoquímica relativa alrededor del anillo de mentano es la de mentol, y/o en la que la estereoquímica absoluta alrededor del anillo de mentano es la de (-)mentol.
En los Ejemplos 1-8 se presentan en la presente memoria procedimientos sintéticos para la preparación de moduladores ejemplificativos de Trp-p8 de pequeñas moléculas de Fórmula I, Fórmula I-A, Fórmula I-B, Fórmula I-C, y Fórmula I-D de la presente invención.
Composiciones que comprenden moduladores de Trp-p8 de pequeñas moléculas
Como se explica anteriormente, la presente invención se refiere a moduladores de Trp-p8 de pequeñas moléculas, incluyendo agonistas de Trp-p8 y antagonistas de Trp-p8 que se unen a y alteran la actividad de Trp-p8. En ciertas formas de realización, los moduladores de Trp-p8 son agonistas que, en ciertos casos, son capaces de estimular el influjo de cationes en, y la toxicidad de, una célula que expresa la proteína de los canales de Trp-p8. En las formas de realización alternativas, los moduladores de Trp-p8 son antagonistas de la actividad de Trp-p8 que son capaces de reducir la actividad de Trp-p8 expresada en una célula. De este modo, los moduladores de Trp-p8 de la presente invención encontrarán utilidad en composiciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, que son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la expresión de Trp-p8. Las composiciones adecuadas, según la presente invención, comprenden uno o más agonistas de Trp-p8 de Fórmula I, Fórmula I-A, Fórmula I-B, Fórmula I-C, y Fórmula I-D y/o uno o más antagonistas de Trp-p8 de Fórmula I, Fórmula I-A, Fórmula I-B, Fórmula I-C, y Fórmula I-D, como se describen anteriormente, en combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una forma de realización, la presente invención proporciona moduladores de Trp-p8 de pequeñas moléculas en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como disolución salina estéril u otro medio, agua, gelatina, aceite, etc., para formar composiciones farmacéuticamente aceptables. Las composiciones y/o agonistas se pueden administrar solos o en combinación con cualquier vehículo, diluyente, etc., conveniente, y tal administración se puede proporcionar en dosis individuales o múltiples. Los vehículos útiles comprenden de manera no limitativa medio sólido, semisólido o líquido, incluyendo agua y disolventes orgánicos no tóxicos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar mezclando uno o más agonistas de Trp-p8 de Fórmula I, Fórmula I-A, Fórmula I-B, Fórmula I-C, y/o Fórmula I-D con un vehículo o agente farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden preparar mezclando uno o más antagonistas de Trp-p8 de Fórmula I, Fórmula I-A, Fórmula I-B, Fórmula I-C, y/o Fórmula I-D con un vehículo o agente farmacéuticamente aceptable. Además, las composiciones farmacéuticas pueden incluir además excipientes, estabilizantes, diluyentes, y similares, y se pueden proporcionar en formulaciones de liberación sostenida o de liberación en el tiempo. Los vehículos, agentes, excipientes, estabilizantes, diluyentes, y similares adecuados para uso terapéutico son bien conocidos en el campo farmacéutico, y se describen, por ejemplo, en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, (Mack Publishing Co., ed. A.R Gennaro, 1985). Tales materiales son no tóxicos para los receptores a las dosis y concentraciones utilizadas, e incluyen tampones tales como fosfato, citrato, acetato, y otras sales de ácidos orgánicos, antioxidantes tales como ácido ascórbico, péptidos de bajo peso molecular tales como poliarginina, proteínas, tales como seroalbúmina, gelatina, o inmunoglobulina, polímeros hidrófilos tales como seroalbúmina, gelatina, o inmunoglobulina, polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidinona, aminoácidos tales como glicina, ácido glutámico, ácido aspártico, o arginina, monosacáridos, disacáridos, y otros hidratos de carbono, incluyendo celulosa o sus derivados, glucosa, manosa o dextrinas, agentes quelantes tales como EDTA, alcoholes de azúcares tales como manitol o sorbitol, contraiones tales como sodio, y/o tensioactivos no iónicos tales como TWEEN, o polietilenglicol.
Todavía en otras formas de realización, las composiciones de la presente invención comprenden un compuesto de Fórmula I, Fórmula I-A, Fórmula I-B, Fórmula I-C, y/o Fórmula I-D formulado junto con uno o más agentes terapéuticos del cáncer. Alternativamente, las composiciones de la presente invención comprenden un compuesto de Fórmula I, Fórmula I-A, Fórmula I-B, Fórmula I-C, y/o Fórmula I-D formulado independientemente con uno o más agentes terapéuticos del cáncer. Esto es, el compuesto de Fórmula I, Fórmula I-A, Fórmula I-B, Fórmula I-C, y/o Fórmula I-D y el agente terapéutico del cáncer se formulan separadamente.
Los agentes terapéuticos del cáncer adecuados comprenden de manera no limitativa, agentes antimitóticos, que comprenden de manera no limitativa paclitaxel, vincristina, y etopósido; agentes alquilantes que comprenden de manera no limitativa mecloretamina, ciclofosfamida, y carmustina; antimetabolitos, que comprenden de manera no limitativa metotrexato, gemcitabina, lometrexol, 5-fluorouracilo, y 6-mercaptopurina; antibióticos citotóxicos, que comprenden de manera no limitativa doxorrubicina, daunorrubicina, bleomicina, mitomicina C, y estreptozocina; agentes de platino, que comprenden de manera no limitativa cisplatino y carboplatino; agentes hormonales, que comprenden de manera no limitativa antiestrógenos tales como tamoxifeno y dietilestilbestrol, así como antiandrógenos tales como flutamida; agentes antiangiogénicos; e inhibidores de farnesil transferasa.
En determinadas formas de realización, los compuestos de Fórmula I, Fórmula I-A, Fórmula I-B, Fórmula I-C, y/o Fórmula I-D se administran en combinación con un agente terapéutico del cáncer que es ineficaz en la estimulación del influjo de cationes mediado por Trp-p8.
En otras formas de realización, los compuestos de Fórmula I, Fórmula I-A, Fórmula I-B, Fórmula I-C, y/o Fórmula I-D se administran en combinación con uno o más moduladores de Trp-p8 adicionales.
Dependiendo del régimen de tratamiento particular contemplado, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar parenteralmente, tópicamente, oralmente, o localmente. En ciertos aspectos, las composiciones farmacéuticas se administran parenteralmente, por ejemplo intravenosamente, subcutáneamente, intradérmicamente, o intramuscularmente. En una forma de realización, la presente invención proporciona composiciones para la administración parenteral que comprenden un compuesto de la presente invención, disuelto o suspendido en un vehículo tal como un vehículo acuoso.
Para formulaciones sólidas, los compuestos se pueden mezclar con vehículos sólidos no tóxicos convencionales, tales como, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio, y similar.
Para la administración en aerosol, los compuestos de la presente invención se pueden suministrar en una forma finamente dividida junto con un tensioactivo no tóxico y un propelente. Los ejemplos de tales agentes son los ésteres
o ésteres parciales de ácidos grasos que contienen de 6 a 22 átomos de carbono, tales como ácidos caproico, octanoico, láurico, palmítico, esteárico, linoleico, olestérico y oleico.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar mediante inyección, es decir, intravenosamente, intramuscularmente, intracutáneamente, subcutáneamente, intraduodenalmente, o intraperitonealmente. Alternativamente, las composiciones se pueden administrar mediante inhalación, tal como intranasalmente, y se pueden administrar transdérmicamente, tal como a través de un parche o similar.
Se apreciará que la formulación preferida real de las composiciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, variarán según el modo de administración así como de la enfermedad particular que se esté tratando. Las formulaciones y modos de administración óptimos se determinarán de forma habitual en una base de enfermedad por enfermedad y de paciente por paciente por los expertos en la materia.
Procedimientos para identificar y caracterizar la eficacia in vitro e in vivo de moduladores de Trp-p8 de pequeñas moléculas
Como se expone anteriormente, la presente invención se refiere a moduladores de Trp-p8 de pequeñas moléculas, incluyendo agonistas y antagonistas de la actividad de Trp-p8. Se describen en la presente memoria moduladores de Trp-p8 de Fórmula I, Fórmula I-A, Fórmula I-B, Fórmula I-C, y/o Fórmula I-D descritos en la presente memoria anteriormente. La presente invención contempla además que también se pueden emplear adecuadamente moduladores de Trp-p8 adicionales en las composiciones y procedimientos descritos en la presente memoria.
Los agonistas y antagonistas de Trp-p8 adicionales o alternativos se pueden identificar mediante la metodología descrita en los ejemplos adjuntos. Por ejemplo, los agonistas de Trp-p8 que tienen eficacia en el tratamiento de enfermedad o enfermedades asociadas con la expresión de Trp-p8 incluyen pequeñas moléculas que dan como resultado uno o más de los siguientes (1) inhiben el crecimiento o disminución de la viabilidad de una célula que expresa Trp-p8; (2) estimulan el influjo de calcio y/u otro catión en una célula que expresa Trp-p8; (3) inducen apoptosis y/o necrosis en una célula que expresa Trp-p8; y/o (4) tienen eficacia en uno o más sistemas de modelos animales de enfermedad humana. Los antagonistas de Trp-p8 que tienen eficacia en el tratamiento de enfermedad o enfermedades asociadas con la expresión de Trp-p8 incluyen pequeñas moléculas que dan como resultado uno o más de los siguientes: (1) protegen a células que expresan Trp-p8 del efecto citotóxico de agonistas en sistema modelo in vitro; (2) inhiben el crecimiento de y/o exterminan estirpes celulares cancerosas con expresión de Trp-p8 endógena; (3) son eficaces en uno o más sistemas de modelos de animales de enfermedad humana.
De este modo, en ciertas formas de realización, los procedimientos para identificar agonistas de Trp-p8 comprenden la etapa de poner en contacto una célula que expresa Trp-p8 con un agonista de Trp-p8 candidato durante un tiempo y en una cantidad suficiente para inhibir el crecimiento y/o disminuir la viabilidad de una célula que expresa Trp-p8, en el que el crecimiento inhibido y/o la viabilidad reducida indican que el agonista de Trp-p8 candidato es capaz de activar Trp-p8 expresada por la célula.
En otras formas de realización, los procedimientos para identificar agonistas de Trp-p8 comprenden la etapa de poner en contacto una célula que expresa Trp-p8 con un agonista de Trp-p8 candidato durante un tiempo y en una cantidad suficiente para inducir influjo de calcio y/u otros cationes en la célula, en el que el influjo incrementado de cationes se correlaciona con una mayor toxicidad celular.
En todavía otras formas de realización, los procedimientos para identificar agonistas de Trp-p8 comprenden la etapa de administrar un agonista de Trp-p8 candidato a un animal que tiene una o más células neoplásicas que expresan Trp-p8 durante un tiempo y en una cantidad suficiente para inhibir el crecimiento de y/o inducir apoptosis y/o
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Éster terc-butílico del ácido [2-(5-metoxi-2-nitrofenilamino)-etil]-carbámico
Un matraz de 2 l provisto de una barra agitadora se cargó con DMSO (800 ml), K2CO3 (161 g, 1,6 moles) y 4-metoxi2-fluoro-nitrobenceno 100 g, 0,58 moles). Se añadió mono-N-Boc-1,2-diaminoetano (94 g, 0,55 moles) a la mezcla de reacción y se agitó durante 12 h a 60ºC. La mezcla de reacción se trituró con agua enfriada con hielo (1,2 l), y el precipitado amarillo resultante se recogió mediante filtración a vacío. El precipitado se lavó varias veces con agua (5 x 1 l) y se secó a alto vacío durante 48 h para dar el producto deseado como un sólido amarillo brillante (178 g, 98%).
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Éster terc-butílico del ácido [2-(5-metoxi-2-amino-fenilamino)-etil] carbámico
Un matraz de 2 litros de fondo redondo equipado con una barra agitadora se cargó con una suspensión de Pd(OH)2
15 al 20% (5 g) y 1,4-dioxano (800 ml). Se añadió a la suspensión éster terc-butílico del ácido [2-(5-metoxi-2nitrofenilamino)-etil]-carbámico (100 g, 0,32 moles). La mezcla de reacción se hidrogenó (balón) durante 48 h (hasta que el material de partida se había consumido) seguido de la adición de K2CO3 (100 g) a la mezcla, y se agitó durante 12 h adicionales para eliminar trazas de agua. La suspensión se filtró para eliminar el Pd(OH)2 y el K2CO3. El filtrado se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional (rendimiento no determinado).
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Éster terc-butílico del ácido [2-(6-metoxi-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-etil]-carbámico
25 La disolución anterior se trató con un exceso de carbonildiimidazol (104 g, 0,64 moles) y se calentó a 90ºC durante 4
h. El 1,4-dioxano se eliminó, y el residuo se trituró con agua (1,5 l). El precipitado resultante se recogió mediante filtración a vacío y se lavó varias veces con agua (5 x 500 ml). El producto bruto se secó a 70ºC a alto vacío durante 12 h y se usó sin purificación adicional (66 g, 67% de rendimiento para 2 etapas).
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Éster terc-butílico del ácido {2-[3-(2-isopropil-5-metilciclohexanocarbonil)-6-metoxi-2-oxo-2-3-dihidrobenzoimidazol-1il]-etil}-carbámico
35 Un matraz de 2 l provisto de una barra agitadora se cargó con éster terc-butílico del ácido [2-(2-oxo-2,3dihidrobenzoimidazol-1-il)-etil]-carbámico (40 g, 0,20 moles), DMAP (48 g, 0,39 moles) y CH2Cl2 (500 ml). Se añadió gota a gota durante un período de 15 minutos cloruro de mentoílo (40 g, 0,20 moles), y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se paralizó con HCl 1N y se agitó durante 20 min. adicionales. La mezcla heterogénea se transfirió a un embudo de separación en el que la fase acuosa se separó, y se volvió a
40 extraer con CH2Cl2 (2 x 200 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con HCl 1N (2 x 300 ml), H2O (300 ml), NaHCO3 saturado (ac.) (2 x 300 ml), salmuera (300 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se disolvió en una cantidad mínima de CH2Cl2 y se eluyó a través de un tapón de gel de sílice (10% de hexano/acetato de etilo para elución) para producir el producto deseado como un sólido incoloro (93 g, 96%).
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Sal de TFA de 3-(2-aminoetil)-1-(2-isopropil-5-metilciclohexanocarbonil)-5-metoxi-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona 5 (Compuesto # 36).
Un matraz de 500 ml de fondo redondo se cargó con éster terc-butílico del ácido {2-[3-(2-isopropil-5metilciclohexanocarbonil)-2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il]-etil}-carbámico (90 g, 0,19 moles) y 95% de TFA/H2O (200 ml). La reacción se agitó durante 2 h, y el TFA se eliminó a presión reducida para proporcionar el producto
10 bruto como un aceite espeso (que solidificó para formar una espuma frágil al dejar reposar a vacío). El producto bruto se disolvió en 30% de acetonitrilo/H2O y se purificó mediante HPLC preparativa (Ultro 120 (10 um) C18Q) usando un gradiente de 40-60% de acetonitrilo/H2O (con 1% de TFA). Las fracciones puras se combinaron, se concentraron y se liofilizaron para proporcionar un sólido incoloro ligeramente esponjoso (79 g, 94%). MS (ESI) m/z 374 (M+ + 1).
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Sal de TFA de 1-(2-aminoetil)-3-(2-isopropil-5-metilciclohexanocarbonil)-13-dihidro-benzoimidazol-2-ona (Compuesto
20 # 50)
En un procedimiento similar a la síntesis del Compuesto # 36, se preparó el Compuesto # 50 a partir de 2-fluoro-1
nitrobenceno. MS (ESI) m/z 344 (M+ + 1). 25 Ejemplo 3 (ejemplo comparativo)
Síntesis del compuesto #42
Este ejemplo describe la metodología para la síntesis de un modulador dihidrobenzoimidazólico de Trp-p8
30 comparativo adicional.
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Esquemaa 2
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Éster tercc-butílico del áácido [2-(5-meetil-sulfanil-2-n nitro-fenilaminoo)-etil]-carbámmico
Un matraaz de 1 litro dee fondo redonndo provisto d de una barra aagitadora se ccargó con DM SO (200 ml), K2CO3 (13 g,, 0,10 molees) y 2,4-difluuoro-1-nitrobennceno (5 g, 00,03 moles). LLa mezcla de reacción se ttrató con monno-N-Boc-1,2-diaminoettano (5 g, 0,332 moles) y sse agitó a temmperatura ambbiente durantee 18 h. Se aññadió tiometóxxido de sodioo (2,24 g, 00,03 moles) a la mezcla de reacción y see agitó durant e 12 h a 60ºCC. La mezcla dde reacción s e enfrió hastaa 0ºC y se trituró con aggua (800 ml), y el precipitaddo amarillo quue se formó sse recogió me ediante filtracióón a vacío. Ell precipitaddo se lavó va rias veces coon agua (5 x 5500 ml) y se secó a alto vvacío durante 48 h para prroporcionar ell producto deseado commo un sólido ammarillo brillant te (8,7 g, 71%).
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Éster tercc-butílico del áácido [2-(2-ammino-5-metil-suulfanil-fenilamino)-etil]-carbáámico
Un matraaz de 500 ml de fondo redoondo provistoo de una barraa agitadora see cargó con MMeOH (200 mml), éster terc-butílico del ácido [2-(5--metil-sulfanil--2-nitro-fenilammino)-etil]-carbbámico (5 g, 00,02 moles) y NiCl2 (19 g, 00,05 moles), yy se enfrió hasta 0ºC. SSe añadió NaBBH4 (1,7 g, 0 ,05 moles) (een cuatro porcciones igualess) a la mezclaa de reacciónn durante uun período dee 1 h. Una ve z que la adic ción estaba te rminada, la mmezcla de rea acción se agitóó durante 2 hh adicionalees. Se añadi eron a la meezcla de reaccción salmuerra (100 ml) yy acetato de etilo (200 m l). La mezclaa
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reacción es enfriada a temperatura ambiente y vertida en una mezcla de CH2Cl2 (100 ml) y 1N HCl (100 ml). La mezcla heterogénea es transferida a un embudo de decantación en el que la fase acuosa es separada y reextraída con CH2Cl2 (2 x 100 ml). Las fases orgánicas son combinadas y lavadas con 1N HCl (8 x 100 ml), H2O (1 x 100 ml), 1N NaOH (2 x 100 ml), salmuera (100 ml), secadas en MgSO4, filtradas y concentradas bajo presión reducida. El
5 residuo es purificado mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (20 a 50% de acetato de etilo/hexano para elución) proporcionando los compuestos base como sólido incoloro (4,9 g, 83%).
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10 (2-amino-4-metoxifenil)-amida de 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico
Se disuelve (4-metoxi-2-nitrofenil)-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico (4,9 g) en una suspensión de 10% de Pd-C (5 g) y THF (150 ml). La mezcla de reacción es hidrogenada en 20% de Pd(OH)2 durante 48 h con un globo. La mezcla de reacción es filtrada y concentrada para proporcionar el compuesto deseado
15 en una pureza suficiente para utilizar en la reacción próxima sin una purificación adicional.
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Éster terc-butílico del ácido (1-{2-[2-isopropilo-5-metil-ciclohexanocarbonil-amino]-5-metoxi-fenilcarbamoil}20 etil)carbámico
Se disuelven (2-amino-4-metoxifenil)-amida de 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico (5 g, 0,016 mol), EDC (4,2 g, 0,022 mol), HOBt (2,97 g, 0,022 mol) y DIEA (8,53 g, 0,066 mol) en DMF (50 ml) y son agitados a 45ºC durante 6
h. La mezcla de reacción es enfriada a la temperatura ambiente y vertida en una mezcla de acetate de etilo y 1N HCl
25 (100 ml). La mezcla heterogénea es transferida a un embudo de decantación y las fases son separadas. La fase acuosa es reextraída con acetato de etilo y las fases orgánicas son combinadas, lavadas con 1N HCl (5 x 100 ml), H2O (100 ml), 1N NaOH saturado (2 x 100 ml), salmuera (100 ml), secadas (MgSO4), filtradas y concentradas para proporcionar un sólido ligeramente sólido (7,5 g). Una parte del producto en bruto (1,5 g) es purificada mediante cromatografía en columna rápida con gel de sílice (SiO2, 30% de acetato de etilo/hexano para elución) para
30 proporcionar el producto deseado como un sólido incoloro (1,6 g).
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Sal de TFA de [2-(2-aminopropionilamino)-4-metoxilfenil]-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico 35 (Compuesto # 1)
Es disuelto éster terc-butílico de ácido (1-{2-[2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil-amino]-5-metoxi-fenilcarbamoil}etil)carbámico (1 g) en 95% de TFA/H2O y agitado durante 1 h. La mezcla de reacción es concentrada y el producto en bruto es disuelto en 30% de acetonitrilo/H2O y purificado mediante HPLC preparativa (Ultro 120 (10 µm) C18Q)
40 usando un gradiente de 40-60% de acetonitrilo/H2O (con 0,1% de TFA). Las fracciones puras se combinaron, se concentraron y se liofilizaron para proporcionar un sólido incoloro ligeramente esponjoso (880 mg). MS (ESI) m/z 376 (M+ + 1).
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Sal de TFA de [2-(2-amino-etilamino)-4-metilsulfanil-fenil]amida de ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico (compuesto #4)
5 Se carga un matraz de fondo redondo de 100 ml provisto de una barra agitadora que contiene éster terc-butílico de ácido [2-(2-amino-5-metil-sulfanil-fenilamino)-etil]-carbámico en bruto con THF (50 g) y DMAP (1,8 g, 0,02 mol). La mezcla de reacción es enfriada hasta 0ºC y se añade el cloruro de mentoílo (1,5 g, 0,008 mo) gota a gota durante un periodo de 5 min. Se deja calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agita durante 30 min
10 adicionales. El producto en bruto es disuelto en una cantidad mínima de CH2Cl2 y purificado mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (10% de hexano/acetato de etilo para elución) que da como resultado un sólido ligeramente amarillo (1,76 g, 61%). El material purificado es disuelto en 20 ml de 95% de TFA/H2O y agitado durante 1 h y concentrado. El producto en bruto es disuelto en 30% de acetonitrilo/H2O y purificado mediante HPLC preparativa (Ultro 120 (10 µm) C18Q) usando un gradiente de 40-60% de acetonitrilo/H2O (con 0,1% de TFA). Las
15 fracciones puras se combinaron, se concentraron y se liofilizaron para proporcionar un sólido incoloro ligeramente esponjoso (1,41 g). MS (ESI) m/z 364 (M+ + 1).
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20 Éster terc-butílico de ácido [2-(4-fluoro-2-nitro-benzoilamino)-etil]-carbámico
Se cargan en un matraz de fondo redondo de 100 ml provisto de una barra agitadora acetonitrilo (40 ml), EDC (1,12 g, 5,9 mmol), HOBt (0,796 g, 5,9 mmol), DIEA (3,76 ml, 21,6 mmol) y mono-N-Boc-1,2-diaminoetano (0,865 g, 5,4 mmol). La mezcla de reacción es agitada durante 18 h y concentrada. El residuo es disuelto en una mezcla de 25 acetato de etilo (50 ml) y 1N HCl (50 ml). La mezcla heterogénea es transferida a un embudo de decantación en el que se separa la fase acuosa y se reextrae con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas son combinadas y lavadas con 1N HCl (2 x 50 ml), H2O (1 x 50 ml), NaHCO3 saturado (3 x 50 ml), salmuera (100 ml), secadas en MgSO4, filtradas y concentradas bajo una presión reducida. El residuo es purificado mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (30% a 50% de acetato de etilo/hexano para elución) para proporcionar los
30 compuestos base como un sólido ligeramente púrpura (1,12 g, 63%).
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Éster terc-butílico de ácido [2-(5-metil-sulfanil-2-nitro-fenilamino)-etil]carbámico
35 Son cargados en una vasija de reacción 10 provisto de una barra agitadora DMF (5 ml), NaSMe (0,162 g, 2,3 mmol) y éster terc-butílico de ácido [2-(4-fluoro-2-nitro-benzoilamino)-etil]-carbámico (0,757 g, 2,3 mmol). La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante 2 h y vertida en una mezcla de acetato de etilo (20 ml) y H2O (25 ml). La mezcla heterogénea es transferida a un embudo de decantación en el que la fase acuosa es separada y
40 reextraída con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las fases orgánicas son combinadas y lavadas con 1N HCl (2 x 10 ml), secadas en MgSO4, filtradas y concentradas bajo una presión reducida. El residuo es purificado mediante cromatografía en columna rápida en gel de sílice (30% a 50% de acetato de etilo/hexano para elución) para proporcionar los compuestos base como un sólido ligeramente amarillo (500 mg, 61%).
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2-(5-Amino-3-fenil-pirazol-1-il)-etano
5 Se suspendió benzoilacetonitrilo (25 g, 0,17 moles) en una mezcla de 125 ml de alcohol anhidro de grado reactivo y 20 ml de ácido acético glacial. Se añadió de una vez 2-hidroxietilhidrazina (14,4 g, 1,1 equiv.) disuelta en 35 ml de alcohol. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h, se enfrió, se añadió agua para obtener un volumen total de 500 ml, y la disolución se enfrió en un frigorífico toda la noche. Los cristales se filtraron fríos en un embudo Buchner, se
10 lavaron con agua fría y se secaron a alto vacío para proporcionar el producto deseado (27,2 g, 79%).
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[2-(2-Hidroxi-etil)-5-fenil-2H-pirazol-3-]amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico
15 El 2-(5-amino-3-fenil-pirazol-il)-etanol (87,3 g, 0,43 moles) se suspendió en una mezcla de diclorometano (500 ml) y piridina (40 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se disolvió cloruro de mentoílo (,00 g, 1,15 equiv.) en diclorometano (200 ml) y se añadió gota a gota desde el embudo de adición protegido mediante un tubo de secado de CaCl2. Después de los 45 min. requeridos para terminar la adición, el baño de hielo se retiró, y la agitación continuó durante
20 3 h. Se añadió HCl 1M (ac., 200 ml)), y las fases se separaron. La fase orgánica se volvió a extraer con HCl 1M (ac., 100 ml). Se añadió HCl 1M de nuevo, y el diclorometano se eliminó a presión reducida, dando como resultado una precipitación abundante. El precipitado se recogió mediante filtración a vacío, y el sólido se lavó con agua varias veces. El residuo sólido se trituró con 400 ml de éter/hexanos 1:1 (agitación rápida durante 2 h). El sólido se filtró en un embudo Buchner y se lavó con hexanos. Tras secar con aire toda la noche, se efectuó un secado adicional a alto
25 vacío durante 24 h para proporcionar un sólido incoloro (144,4 g).
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Éster 2-{5-[2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil)-amino-3-fenil-pirazol-1-il}etílico del ácido metanosulfónico
30 Se suspendió [2-(2-hidroxi-etil)-5-fenil-2H-pirazol-3-]-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico (140 g, 0,38 moles) en CH2Cl2 (500 ml), y se añadió piridina (47 ml, 15 equiv.) seguido de cloruro de metanosulfonilo (44 ml, 15 equiv.) a temperatura del baño de hielo. La disolución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 12 h adicionales. Se añadió agua (500 ml), y la mezcla se agitó durante 0,5 h. El diclorometano se
35 eliminó mediante evaporación, dejando un precipitado de trozos granulares amarillos claros. La decantación se siguió de tratamiento con 500 ml adicionales de agua y decantación de nuevo. Se usó una cantidad final de 500 ml
de agua para transferir el sólido a un embudo Buchner, en el que se secó por succión (rendimiento no determinado).
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5 [2-Azido-etil)-5-fenil-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico
El mesilato bruto (0,38 moles) se disolvió en DMSO (500 ml) con azida sódica (37 g, 15 equiv.). La mezcla se calentó a 70ºC durante 6 h. Después de enfriar, se añadieron agua (1 l) y acetato de etilo (500 ml), y la mezcla se agitó en un embudo de separación. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó secuencialmente con
10 cantidades de 200 ml de agua, NaHCO3 saturado, y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se decantó, y el disolvente se eliminó en un evaporador giratorio. El rendimiento no se determinó debido a que el producto no estaba totalmente libre de disolvente antes de pasarlo a la etapa siguiente.
[2-(amino-etil)-5-fenil-2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico
15 El compuesto azídico bruto se disolvió en 500 ml de alcohol absoluto de grado reactivo y se trató con 5 g carbón activado. Esto se agitó durante varias horas y se filtró a través de Celite. Se eliminaron aproximadamente 300 ml de disolvente en el evaporador giratorio, y se sustituyeron con disolvente reciente. Se añadió Pd al 10%-C (4,8 g, ~50% en peso de H2O), y se mantuvo una corriente constante de hidrógeno sobre la mezcla de reacción con agitación
20 rápida durante 24 h. El hidrógeno se desconectó y se añadió lentamente HCl conc. (32 ml). Después de filtrar a través de Celite, el filtrado se concentró en el evaporador giratorio, dando como resultado una precipitación abundante. Se añadió éter diisopropílico todavía húmedo al residuo, y la suspensión se agitó rápidamente durante 0,5 h. El sólido se filtró en un embudo Buchner y se lavó con éter dietílico. Se produjo un polvo blanco secado por aire. Rendimiento: 108,6 g (71% durante tres etapas).
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Sal de TFA de [2-(amino-etil)-5-fenil-2H-pirrol-3-il]-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico (Compuesto # 16)
30 Conversión a la sal del trifluoroacetato: el sólido se neutralizó y se repartió en un embudo de separación mediante agitación con 500 ml de éter y 150 ml de NaOH 2 N. Cuando el sólido estaba completamente disuelto, las capas se separaron, y la fase orgánica se secó con Na2CO3. La decantación y el mezclamiento con 23 ml de ácido trifluoroacético fueron seguidas de la evaporación del disolvente y el secado a alto vacío. La espuma se machacó y
35 se trituró con 300 ml de hexanos (agitación rápida durante 3 h), que, después de filtrar, produjo un polvo blanco que contiene mucho menos éter. El disolvente se eliminó finalmente por completo calentándolo en un matraz de fondo redondo a 80ºC durante 6 h.
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Sal de TFA de [2-(amino-etil)-5-furan-2-il-2H-pirazol-3-il]-amida de ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexano carboxílico 5 (compuesto # 14)
En un procedimiento similar a la síntesis del compuesto # 16, se prepara el compuesto # 14 a partir de 2furoilacetonitrilo y 2-hidroxietilhidrazina. Este material es purificado mediante HPLC preparativa (Ultro 120 (10 µm) C18Q) usando un gradiente de 40-60% de acetonitrilo/H2O (con 0,1% de TFA). MS (ESI) m/z 344 (M+ + 1).
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Sal de TFA de [2-amino-etil)-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-2H-pirazol-3-il]-amida de ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexano carboxílico (compuesto # 17)
15 En un procedimiento similar a la síntesis del compuesto # 16, es preparado el compuesto # 17 a partir de 1-metil-1Hpirrol-2-carbaldehído y 2-hidroxietilhidrazina. Este material es purificado mediante HPLC preparativa (Ultro 120 (10 µm) C18Q) usando un gradiente de 40-60% de acetonitrilo/H2O (con 0,1% de TFA). MS (ESI) m/z 372 (M+ + 1).
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Sal de TFA de [2-(2-amino-propil)-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-2H-pirazol-3-il]-amida de ácido 2-isopropil-5-metilciclohexano carboxílico (compuesto # 15)
25 En un procedimiento similar a la síntesis del compuesto # 16, es preparado el compuesto # 15 a partir de 2benzoilacetonitrilo y éster terc-butílico de ácido (1-diazenil-propan-2-il)-carbámico. Este material es purificado mediante HPLC preparativa (Ultro 120 (10 µm) C18Q) usando un gradiente de 40-60% de acetonitrilo/H2O (con 0,1% de TFA). MS (ESI) m/z 383 (M+ + 1).
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Sal de TTFA de [2-(3-aamino-propil)--5-(1-metil-1H -pirrol-2-il)-2HH-pirazol-3-il] dde ácido 2-issopropil-5-mettil-ciclohexanoo carboxílicco (compuestoo # 18)
En un prrocedimiento similar a la ssíntesis del coompuesto # 16, es prepa rado el comppuesto # 18 aa partir de 2-benzoilaccetonitrilo y ésster terc-butílico de ácido ((3-diazenil-proopil)-carbámicco. Este material es purificaado mediantee HPLC preeparativa (Ultrro 120 (10 µmm) C18Q) usanndo un gradiennte de 40-60%% de acetonitriilo/H2O (con 00,1% de TFA).. MS (ESI) m/z 383 (M+ + 1).
Ejemplo 6
Síntesis dde los compueestos de fórmuula I-C
Este ejemmplo describee la metodoloogía para la síntesis de mmoduladores dihidrobenzoi imidazólicos dde Trp-p8 dee Fórmula II-C.
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Esquemaa 5.
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(2-hidroxii-2-fenil-etil)-a mida del ácidoo 2-isopropil-55-metil-cicloheexanocarboxíliico
Un matraaz de fondo reddondo de 5000 ml provisto dde una barra aagitadora es caargado con CHH2Cl2 (200 ml ), DIEA (28 g,, 0,219 mool), y 2-amino--1-fenil-etanol (10 g, 0,073 mol) y enfriaddo hasta 0ºC. Es añadido ccloruro de menntoílo (14,8 g,, 0,073 mool) gota a gota durante un p eriodo de 15 mmin. Una vez se completa l a adición se ppermite que laa reacción seaa calentadaa hasta la temperatura ambiente y agitad a 2 h. Se aña den CH2Cl2 (1100 ml) y 1N HHCl (100 ml) aa la mezcla dee reacción y se agita durante 20 min adicionales. La mezcla heterogénea se transfiere a un embudo de separación en el que la fase acuosa se separa y se reextrae con CH2Cl2 (2 x 100 ml). Las fases orgánicas son combinadas y lavadas con 1N HCl (8 x 100 ml), H2O (1 x 100 ml), 1N NaOH (2 x 100 ml) salmuera (100 ml), secadas en MgSO4, filtradas y concentradas a una presión reducida. Se eluye el residuo a través de un tapón de gel de sílice (50% de acetato de etilo/hexano para elución) para proporcionar los compuestos base como un sólido incoloro (18,8 g, 85%).
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Sal de TFA de [2-(2-amino-4-etoxi)-2-fenil-etil]-amida de ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico (compuesto 10 # 30)
Un matraz de fondo redondo de 500 ml provisto de una barra agitadora es cargado con THF anhidro (200 ml) y (2hidroxi-2-feniletil)-amida de ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico (10 g, 0,03 mol). Es añadido NaH (0,87 g, 0,04 mol) en una parte y agitado durante 10 min (hasta que es producido H2 interrumpido). Se añaden bromuro de 15 hidrógeno de 1-bromoetil-2-amina (6,74 g, 0,033 mol) y NaH (0,87 g, 0,036 mol) a la mezcla de reacción y son agitados durante 2 h. Se añade y agita un equivalente adicional de NaH (0,87 g, 0,036 mol) 2 h adicionales. El NaH en exceso es extinguido vertiendo la mezcla de reacción sobre hielo. Son añadidos acetato de etilo (200 ml) y H2O y agitados durante 20 min. La mezcla heterogénea es transferida a un embudo de separación en el que la fase acuosa es separada y reextraída con acetato de etilo ( 2 x 100 ml). Las fases orgánicas son combinadas y lavadas con H2O
20 (1 x 100 ml), salmuera (100 ml), secadas en MgSO4, filtradas y concentradas bajo una presión reducida. El producto de reacción es disuelto en 30% de acetonitrilo/H2O y purificado mediante HPLC preparativa (Ultro 120 (10 µm) C18Q) usando un gradiente de 30-60% de acetonitrilo/H2O (con 0,1% de TFA). Las fracciones puras son combinadas, concentradas y liofilizadas para proporcionar un sólido ligeramente esponjoso (9,4 g, 62%). MS (ESI) m/z 347 (M+ + 1).
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Sal de TFA de [2-(3-amino-4-propoxi)-2-fenil-etil]-amida de 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico (compuesto # 31)
30 En un procedimiento similar a la síntesis del compuesto #30, se prepara el compuesto #31 a partir de (2-hidroxi-2fenil-etil)-amida de ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico y bromuro de hidrógeno de 1-bromopropil-3amina. Este material es purificado mediante HPLC preparativa (Ultro 120 (10 µm) C18Q) utilizando un gradiente de 40-60% de acetonitrilo/H2O (con 0,1% de TFA). MS (ESI) m/z 361 (M+ + 1).
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Ejemplo 7
Síntesis de compuestos de dihidrobenzoimidazol adicionales de fórmula I-D
40 Este ejemplo divulga la metodología para la síntesis de moduladores de Trp-p8 dihidrobenzoimidazólicos de fórmula I-D.
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Sal de TFA de {2-[2-(2-amino-etilamino)-fenil]-etil}-amida de ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico (compuesto # 33)
Es cargada una vasija de reacción de microondas de 25ml provisto de una barra agitadora con diaminoetano puro
5 (10 ml), [2-(2-bromo-fenil)-etil]-amida de ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico (1,5 g, 4,1 mmol) y polvo de Cu (390 mg, 6,147 mmol, 1,5 eq.). La vasija de reacción es sometida a microondas a 180ºC durante 40 minutos. La mezcla de reacción es transferida a un matraz de fondo redondo y concentrada. El residuo es disuelto en DMSO (1 ml) y purificado mediante HPLC preparativa (Ultro 120 (10 µm) C18Q) utilizando un gradiente de 10-40% de acetonitrilo/H2O (con 0,1% de TFA). Las fracciones puras son combinadas, concentradas y liofilizadas para
10 proporcionar un sólido incoloro (1 g, 52%) MS (ESI) m/z 346 (M+ + 1).
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[2-(2-ciano-fenil)-etil]amida de ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico
15 Una vasija de reacción de microondas de 20 ml provista de una barra agitadora es cargada con [2-(2-bromo-fenil)etil]-amida de ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico (1,54 g, 4,2 mmol), CuCN (0,60 g, 6,4 mmol) y NMP (10 ml). La vasija de reacción es sometida a microondas a 180ºC durante 40 minutos. La mezcla de reacción es transferida a un matraz de fondo redondo y concentrada. El residuo es purificado mediante cromatografía en
20 columna rápida en gel de sílice (10% de acetato de etilo/hexano para elución) para proporcionar un sólido incoloro (1,25 g, 81%).
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25 [2-(2-aminometil-fenil)-etil]amida de ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico (compuesto #34)
Un matraz de fondo redondo de 100 ml provisto de una barra agitadora es cargada con [2-(2-ciano-fenil)-etil]-amida de ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico (1,25 g, 4,0 mmol) y metanol (50 ml). NiCl2 (1,14 g, 8,8 mmoles) y NaBH4 (0,64 g, 16,8 mmol). Se añade NaBH4 en una parte pequeña durante un periodo de 30 min y se agita 30 durante 1 h. Se añade NaBH4 (0,20 g) y la mezcla de reacción es agitada 20 minutos adicionales. La mezcla de reacción se hace pasar a través de una torta de celita y se concentra bajo una presión reducida. Se disuelve el residuo negro en una cantidad mínima de acetonitrilo y se hace pasar a través de un cartucho de gel de sílice y se purifica mediante HPLC preparativa (Ultro 120 (10 µm) C18Q) utilizando un gradiente de 10-40% de acetonitrilo/H2O (con 0,1% de TFA). Las fracciones puras son combinadas, concentradas y liofilizadas para proporcionar un sólido
35 incoloro (1,1) MS (ESI) m/z 317 (M+ +1)
Ejemplo 8
Síntesis de los compuestos adicionales de fórmula I-C
40 Este ejemplo divulga la metodología para la síntesis de los moduladores de Trp-p8 de fórmula I-C.
imagen53
(2-Amino-2-fenil-etil)-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico
Una vasija de reacción de 25 ml de microondas provista de una barra agitadora se cargó con (2-oxo-2-fenil-etil)amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico (80 mg) y amoníaco (1,5 ml, 7 M en metanol). Se 5 añadieron a la mezcla de reacción una gota de ácido acético y NaCNBH3 (20 mg), y se sometió a microondas a 80ºC durante 80 min. El residuo se recogió en acetato de etilo (30 ml) y NaHCO3 saturado (ac.) (30 ml). La mezcla heterogénea se transfirió a un embudo de separación en el que la fase acuosa se separó y se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con NaHCO3 sat. (3 x 10 ml), H2O (10 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar
10 un sólido (75 mg).
imagen54
Éster terc-butílico del ácido (1-{2-[(2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1-fenil-etilcarbamoil}-etil)15 carbámico
Una vasija de reacción de 15 ml provista de una barra agitadora se cargó con THF (15 ml), Boc-(R)-alanina (52 mg,
0,273 mmoles), HOBt (37,87 mg, 0,273 mmoles), EDCI (53 mg, 0,273 mmoles) y TEA (37 µl, 0,273 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó durante 15 min., con lo que después se añadió (2-amino-2-fenil-etil)-amida del ácido 220 isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico (75 mg, 0,248 mmoles) y se agitó durante 3 h adicionales. Se añadieron a la
mezcla de reacción acetato de etilo (10 ml) y H2O (10 ml). La mezcla heterogénea se transfirió a un embudo de
separación en el que la fase acuosa se separó y se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las fases
orgánicas se combinaron y se lavaron con HCl 1N (2 x 10 ml), H2O (1 x 10 ml), NaHCO3 sat. (3 x 10 ml), salmuera
(10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante 25 cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20% de acetato de etilo/hexano para elución) para proporcionar el
compuesto del título como un sólido incoloro (30 mg).
imagen55
30 Sal de TFA de [2-(2-amino-propionilamino)-2-fenil-etil]-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico (Compuesto # 28).
Un matraz de 5 ml de fondo redondo provisto de una barra agitadora se cargó con 10% de TFA/CH2Cl2 y éster tercbutílico del ácido (1-{2-[(2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarbonil)-amino]-1-fenil-etilcarbamoil}-etil)-carbámico (30 mg)
35 y se agitó durante 1 h. El TFA se eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió en 30% de acetonitrilo/H2O (con 0,1% de TFA) y se purificó mediante HPLC preparativa (Ultro 120 (10 µm) C18Q) usando un gradiente de 10-40% de acetonitrilo/H2O (con 0,1% de TFA). Las fracciones puras se combinaron, se concentraron y se liofilizaron para proporcionar un sólido incoloro (17,7 mg) (MS (ESI) m/z 374 (M+ + 1).
40 Ejemplo 9
Expresión de Trp-p8 en células CHO
Se generaron células CHO transfectadas con Trp-p8 humana (denominadas en la presente memoria CHO/Trp-p8)
45 para uso en experimentos de la presente invención. La expresión del polipéptido Trp-p8 en este transfectante, y la ausencia de cualquier expresión endógena en la célula CHO no transfectada, se confirmó mediante transferencia western e inmunofluorescencia usando un anticuerpo específico para Trp-p8 (GS2.20), así como el ensayo de flujo de calcio con Icilina (1-[2-hidroxifenil]-4-[3-nitrofenil]-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-2-ona) y mentol (2-isopropil-5-metilciclohexanol). Las células CHO no transfectadas se usaron para establecer la especificidad de los efectos de los compuestos observados con CHO/Trp-p8.
Ejemplo 10
5 Disminución mediada por Trp-p8 en la viabilidad celular tras la exposición de células CHO/Trp-p8 con compuestos agonistas de Trp-p8 candidatos a 37ºC
Este Ejemplo describe un ensayo de viabilidad de ATP adecuado para el cribado de agonistas de Trp-p8 eficaces. El
10 ensayo de viabilidad de ATP descrito emplea células CHO que expresan un ADN de Trp-p8 exógeno. Este ejemplo establece además que los agonistas de Trp-p8 de la presente invención son eficaces disminuyendo la viabilidad de células que expresan Trp-p8.
La concentración de ATP intracelular disminuye muy rápidamente cuando las células metabólicamente activas
15 sufren necrosis y/o apoptosis. La concentración de ATP, y consiguientemente la viabilidad celular relativa, se puede medir por métodos establecidos usando reactivos comercialmente disponibles. En la metodología de cribado de agonistas descrita en la presente memoria, un compuesto que disminuye específicamente la viabilidad de células CHO/Trp-p8 se denomina agonista.
20 Como un cribado primario para la eficacia y especificidad para agonistas, se expusieron tanto las células CHO no transfectadas como las células CHO/Trp-p8 a 1 ó 10 µM de compuestos de ensayo en 1% de dimetilsulfóxido (DMSO) o 1% de DMSO (control) en una placa tratada de cultivo celular, de fondo negro, de paredes negras, de 96 pocillos. DMSO fue el disolvente para todos los compuestos ensayados. Después de 24-26 horas a 37ºC, las células se lisaron, y se determinó la concentración de ATP vía un ensayo de quimioluminiscencia usando un kit de reactivos
25 comercialmente disponible - Cell Titer-Glo (Promega; Madison, WI). La viabilidad relativa (%), expresada como el nivel de ATP en células tratadas con compuestos expresada como un porcentaje de niveles de ATP en células tratadas con el DMSO solo, fue una medida de la actividad agonista del compuesto candidato - cuanto menor es el % de la viabilidad, más potente es el agonista de Trp-p8. Se determinaron valores de EC50 para los agonistas de Trp-p8 candidatos más activos a 37ºC midiendo la viabilidad a 8-10 concentraciones de agonistas. (EC50 se define
30 en la presente memoria como la concentración de agonista a la que existe una reducción del 50% en la viabilidad celular relativa).
Los agonistas de Trp-p8 ejemplificativos de Fórmula I, Fórmula I-A, Fórmula I-B, Fórmula I-C y fórmula I-D, que fueron eficaces en el ensayo de viabilidad de ATP, se presentan en la presente memoria en las tablas 1 a 4. Los
35 datos de EC50 se designan según lo siguiente: A = < 0,020 µM; B = 0,021 - 0,050 µM; C=0,051 - 0,10 µM.
En las tablas 1 a 4, las estructuras proporcionadas presentan la forma:
imagen56
40 en la que se proporcionan nombres químicos para X y/o Y. Cuando se proporcionan nombres para “X/Y”, los nombres son inclusivos del grupo nitrógeno.
En la figura 1 se presenta la viabilidad de células CHO/Trp-p8 tras el tratamiento con agonistas de Trp-p8 45 ejemplificativos.
Compuestos ejemplificativos de Fórmula I-A
Compuesto #
Estructura EC50 X
1
imagen57 A 2-(2-Amino-propionilamino)-4-metoxifenil
2
imagen58 A N-(2-amino-etil)-5-metilfulfanil-benzamida-2-ilo
3
imagen59 A 1-(2-amino-etoxi)-naftalen-2-ilo
4
imagen60 A 2-(2-amino-etilamino)-4-metilsulfanilo-fenilo
5
imagen61 A N-(2-amino-etil)-5-metoxi-benzamida-2-ilo
6
imagen62 B 2-(2-amino-butirilamino)-4-metoxi-fenilo
Compuestos ejemplificativos de Fórmula I-A
Compuesto #
Estructura EC50 X
7
imagen63 B 2-(2-amino-3-hidroxi-propionilamino)-4-metoxi-fenilo
8
imagen64 B 3-(2-amino-etilamino)-naftalen-2-ilo
9
imagen65 B N-(2-amino-etil)-benzamida-2-ilo
10
imagen66 B 2-(2-amino-3-hidroxi-propionilamino)-4-metoxi-fenilo
11
imagen67 C 2-(2-amino-acetilamino)-fenilo
12
imagen68 C 2-(2-amino-3-hidroxi-butirilamino)-4-metoxi-fenilo
Compuestos ejemplificativos de Fórmula I-A
Compuesto #
Estructura EC50 X
13
imagen69 C 2-(2-amino-acetilamino)-4-metoxi-fenilo
Tabla 2
Compuestos ejemplificativos de Fórmula I-B
Objeto ID
Estructura EC50 X
14
imagen70 A 2-(2-amino-etil)-5-furan-2-il-2H-pirazol-3-ilo
15
imagen71 A 2-(2-amino-propil)-5-fenil-2H-pirazol-3-ilo
16
imagen72 A 2-(2-amino-etil)-5-fenil-2H-pirazol-3-ilo
17
imagen73 A 2-(2-amino-etil)-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-2H-pirazol-3ilo
Compuestos ejemplificativos de Fórmula I-B
Objeto ID
Estructura EC50 X
18
imagen74 A 2-(3-amino-propil)-5-fenil-2H-pirazol-3-ilo
19
imagen75 B 2-(2-amino-etil)-5-(4-amino-fenil)-2H-pirazol-3-ilo
20
imagen76 B 2-(2-amino-etil)-5-(4-hidroxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilo
21
imagen77 B 2-(2-metilamino-etil)-5-fenil-2H-pirazol-3-ilo
22
imagen78 B 2-(2-amino-propil)-5-fenil-2H-pirazol-3-ilo
Compuestos ejemplificativos de Fórmula I-B
Objeto ID
Estructura EC50 X
23
imagen79 B 2-(2-amino-etil)-5-(3-ciano-fenil)-2H-pirazol-3-ilo
24
imagen80 B 2-(2-amino-etil)-5-(3-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilo
25
imagen81 C 2-(2-amino-etil)-5-[4-(metoxicarbonil)-fenil]-2H-pirazol3-ilo
26
imagen82 C 2-(2-amino-etil)-5-(3-amino-fenil)-2H-pirazol-3-ilo
Compuestos ejemplificativos de Fórmula I-B
Objeto ID
Estructura EC50 X
27
imagen83 C 2-(2-amino-etil)-5-(3-hidroxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilo
Tabla 3 Tabla 4
Compuestos ejemplificativos de Fórmula I-C
Compuesto #
Estructura EC50 X
28
imagen84 A 2-(2-amino-propionilamino)-2-fenil-etilo
29
imagen85 A 2-(2-amino-etoxi)-2-fenil-etilo
30
imagen86 A 2-(2-amino-etoxi)-2-fenil-etilo
31
imagen87 B 2-(3-amino-propoxi)-2-fenil-etilo
Compuestos ejemplificativos de Fórmula I-C
Compuesto #
Estructura EC50 X
32
imagen88 C 2-(3-amino-etilamino)-2-fenil-etilo
Compuestos ejemplificativos de Fórmula I-D
Compuesto #
Estructura EC50 X
33
imagen89 A 2-[2-(2-amino-etilamino)-fenil]-etilo
34
imagen90 A 2-(2-aminometil-fenil)-etilo
35
imagen91 B 2-[(2-amino-acetil)-fenil-amino]-etilo
5
Ejemplo 11
Cribado y caracterización de compuestos agonistas de Trp-p8 midiendo el influjo de calcio en células CHO/Trp-p8 a 37ºC
10 Este ejemplo describe un ensayo de influjo de calcio a base de CHO/Trp-p8 usado para evaluar adicionalmente la actividad de agonistas de Trp-p8 candidatos de la presente invención.
El influjo de calcio se midió usando un lector de placas de fluorescencia Flexstation Microplate (Molecular Devices;
15 Sunnyvale, CA). Un ensayo típico para el flujo de calcio se realizó según lo siguiente. Se cultivaron células en medio a base de DMEM/F-12 de Ham, típicamente a una densidad de 30.000 células/pocillo/100 µl, en una placa de cultivo tisular de fondo transparente y de paredes negras de 96 pocillos (Greiner Bio-one), y se incubaron durante 16-20 horas a 37ºC. Las células en cada pocillo se incubaron durante una hora a 37ºC con una mezcla de colorante fluorescente (Fura2-AM/Pluronic F-27 (Molecular Probes; Eugene, Oregón), y se disolvieron en el medio que
20 contiene probenecida. Las concentraciones finales típicas fueron: 5-8 µM de Fura2-AM, 0,01% de Pluronic F-27, y
imagen92
imagen93
imagen94

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto que presenta la fórmula I-C:
    imagen1
    5
    o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo, y arilalquilo;
    10
    R2 es seleccionado de entre arilo y arilalquilo;
    R3 es seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, arilalquilo, -NHC(O)R5-, -OR5-, y -NHR5-, en el que R5 es alquilo o heteroalquilo;
    15
    R4 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, y arilalquilo; o R3 y R4 junto con el grupo nitrógeno forman una amina alifática.
    20 2. Compuesto que presenta la fórmula I:
    imagen2
    o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    25 R1 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, arilalquilo y arilo, o R1 y R2 junto con el grupo nitrógeno pueden formar un grupo cíclico o heterocíclico de hasta 25 átomos; R2 es seleccionado de entre arilo y arilalquilo; R3 es seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, y arilalquilo;
    30 R4 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo y arilalquilo; o R3 y R4 junto con el grupo nitrógeno forman una amina alifática.
  2. 3. Compuesto según la reivindicación 2 que presenta la fórmula I-B: o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    imagen3
    R1 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo y arilalquilo;
    5 R2a es seleccionado de entre arilo, alquilo, heteroalquilo y arilalquilo; R3 es seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo y arilalquilo; R4 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo y arilalquilo; o R3 y R4 junto con el grupo nitrógeno forman una amina alifática.
    10 4. Compuesto según la reivindicación 2 que presenta la fórmula I-D:
    imagen4
    o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    15 R1 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo y arilalquilo; R2 es seleccionado de entre arilo y arilalquilo; R3 es seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo y arilalquilo; R4 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo y arilalquilo; o
    20 R3 y R4 junto con el grupo nitrógeno forman una amina alifática.
  3. 5. Compuesto según la reivindicación 2 que presenta la fórmula I-A:
    imagen5
    25
    o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
    A, B, C y D son seleccionados independientemente de entre CR2 y N; en el que por lo menos uno de A, B, C y D
    30 es CR2; R2 es un elemento seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo, halógeno, y arilalquilo, R6O-, y R6S-, en el que R6 es alquilo; en el que cuando dos adyacentes de A, B, C, y D son CR2, los dos R2 pueden combinarse para formar un único grupo arilo, cicloalquilo, o heterocicloalquilo;
    R1 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo, y arilalquilo;
    35 R3 es seleccionado de entre alquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, -NR7C(O)-, -C(O)NR7-, -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, y -NR7-, en el que R7 es un elemento seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, arilo, y arilalquilo;
    R4 es seleccionado de entre -C(O)R8-, alquilo, arilalquilo, y heteroalquilo, en el que R8 es seleccionado de entre 40 alquilo y heteroalquilo;
    R5 es seleccionado de entre H, alquilo, heteroalquilo, y arilalquilo; o
    R4 y R5 junto con el grupo nitrógeno forman una amina alifática. 45
  4. 6.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el
    que R1 es H.
  5. 7.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el
    que R2 es fenilo. 5
  6. 8. Compuesto según la reivindicación 1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es seleccionado de entre metileno, etileno, propileno, y butileno.
  7. 9. Compuesto según la reivindicación 1 u 8 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es 10 seleccionado de entre propionilamino, etoxi, propoxi, y etilamino.
  8. 10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es H o metilo.
    15 11. Compuesto según la reivindicación 1 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el resto
    imagen6
    es seleccionado de entre el grupo que consiste en 2-(2-amino-propionilamino)-2-fenil-etilo, 2-(2-amino-etoxi)-2-fenil20 etilo, 2-(3-amino-propoxi)-2-fenil-etilo, 2-(2-dimetilamino-etoxi)-2-fenil-etilo, y 2-(2-amino-etilamino)-2-fenil-etilo.
  9. 12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que
    (i) el compuesto presenta la fórmula I-C y el resto imagen7
    25 es seleccionado de entre el grupo que consiste en 2-(2-amino-propionilamino)-2-fenil-etilo, 2-(2-amino-etoxi)2-fenil-etilo, 2-(3-amino-propoxi)-2-fenil-etilo, y 2-(2-amino-etilamino)-2-fenil-etilo; 30 (ii) el compuesto presenta la fórmula I-B y el resto
    imagen8
    es seleccionado de entre el grupo que consiste en 2-(2-amino-etil)-5-furan-2-il-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2-amino
    35 propil)-5-fenil-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2-amino-etil)-5-fenil-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2-amino-etil)-5-(1-metil-1H-pirrol-2il)-2H-pirazol-3-ilo, 2-(3-amino-propil)-5-fenil-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2-amino-etil)-5-(4-amino-fenil)-2H-pirazol-3ilo, 2-(2-amino-etil)-5-(4-hidroxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2-metilamino-etil)-5-fenil-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2-aminoetil)-5-(3-ciano-fenil)-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2-amino-etil)-5-(3-metoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2-amino-etil)-5-[4(metoxicarbonil)-fenil]-2H-pirazol-3-ilo, 2-(2-amino-etil)-5-(3-amino-fenil)-2H-pirazol-3-ilo, y 2-(2-amino-etil)-5
    40 (3-hidroxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilo;
    (iii) el compuesto presenta la fórmula I-D y el resto es seleccionado de entre el grupo que consiste en 2-[2-(2-amino-etilamino)-fenil]-etilo, 2-(2-aminometil-fenil)etilo, y 2-[(2-amino-acetil)-fenil-amino]-etilo; o
    imagen9
    (iv) el compuesto presenta la fórmula I-A y el resto
    imagen10
    10 es seleccionado de entre el grupo que consiste en 2-(2-amino-propionilamino)-4-metoxi-fenilo, N-(2-aminoetil)-5-metilsulfanil-benzamida-2-ilo, 1-(2-amino-etoxi)-naftalen-2-ilo, 2-(2-amino-etilamino)-4-metilsulfanilfenilo, N-(2-amino-etil)-5-metoxi-benzamida-2-ilo, 2-(2-amino-butirilamino)-4-metoxi-fenilo, 2-(2-amino-3hidroxi-propionilamino)-4-metoxi-fenilo, 3-(2-amino-etilamino)-naftalen-2-ilo, N-(2-amino-etil)-benzamida-2-ilo,
    15 2-(2-amino-acetilamino)-fenilo, 2-(2-amino-3-hidroxi-butirilamino)-4-metoxi-fenilo, y 2-(2-amino-acetilamino)-4metoxi-fenilo.
  10. 13. Composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
    12, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 20
  11. 14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica según la reivindicación 13 para disminuir la viabilidad celular y/o inhibir el crecimiento celular, inducir la apoptosis y/o la necrosis en una célula que expresa Trp-p8, modular la función del receptor de Trpp8, o el diagnóstico o la terapia médicos.
    25
  12. 15. Compuesto, sal farmacéuticamente aceptable, o composición farmacéutica según la reivindicación 14, en el/la que la terapia médica es seleccionada de entre el grupo que consiste en tratar una enfermedad o afección en un mamífero en la que está indicado un receptor de Trp-p8 y resulta deseada la modulación de la función de receptor, tratar una enfermedad asociada a la expresión de Trp-p8, y tratar el cáncer.
    30
  13. 16. Procedimiento para identificar un agonista de Trp-p8, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de poner en contacto una célula que expresa Trp-p8 y una célula que no expresa Trp-p8 con un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 in vitro durante un tiempo y en una cantidad suficientes para disminuir la viabilidad de dicha célula que expresa Trp-p8 pero no de dicha célula que no expresa Trp-p8.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1663962A4 (en) 2003-08-22 2007-08-22 Dendreon Corp COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING A DISEASE ASSOCIATED WITH TRP-P8 EXPRESSION
US7772266B2 (en) * 2006-02-15 2010-08-10 Dendreon Corporation Small-molecule modulators of TRP-P8 activity
ES2592959T3 (es) 2006-02-15 2016-12-02 Dendreon Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de pequeñas moléculas de la actividad de TRP-P8
CN102137660B (zh) * 2008-08-26 2014-08-13 巴斯夫欧洲公司 冷薄荷醇受体trpm8的低分子量调节剂的检测和用途
TWI692469B (zh) 2012-11-09 2020-05-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 Ｇｐｒ４０受體促效劑，製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作爲活性劑的醫藥組成物
KR20160136383A (ko) * 2014-04-23 2016-11-29 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 청량 특성을 갖는 사이클로헥산카르복스아미드
US10035759B2 (en) * 2015-10-22 2018-07-31 The Procter & Gamble Company Method of chromatographic separation
AU2016342264A1 (en) * 2015-10-22 2018-04-05 The Procter & Gamble Company Synthesis of cyclohexane carboxamide derivatives useful as sensates in consumer products
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2021174475A1 (en) * 2020-03-05 2021-09-10 Givaudan Sa Organic compounds
WO2023147852A1 (en) 2022-02-02 2023-08-10 Symrise Ag Compositions (iii)
CN115160184A (zh) * 2022-08-08 2022-10-11 安徽丰乐香料有限责任公司 N-对苯乙腈基薄荷烷基甲酰胺的制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3821221A (en) * 1970-08-25 1974-06-28 Delmar Chem 1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-2-one compounds and processes for makingthem
US4150052A (en) * 1971-02-04 1979-04-17 Wilkinson Sword Limited N-substituted paramenthane carboxamides
US4153679A (en) * 1972-04-18 1979-05-08 Wilkinson Sword Limited Acyclic carboxamides having a physiological cooling effect
BE802469A (fr) * 1972-07-20 1974-01-18 Wilkinson Sword Ltd Perfectionnements apportes et/ou relatifs a des composes exercant un effet refrigerant physiologique et compositions contenant ceux-ci
US4296093A (en) * 1973-04-16 1981-10-20 Wilkinson Sword Limited Cyclic carboxamides having a physiological cooling effect
GB1471894A (en) * 1973-12-12 1977-04-27 Wilkinson Sword Ltd Compositions for application to or consumption by the body and containing a compound having a physiological cooling effect
JPS5888334A (ja) * 1981-11-20 1983-05-26 Takasago Corp ３−ｌ−メントキシプロパン−１、２−ジオ−ル
DE4110973A1 (de) * 1991-04-05 1992-10-08 Haarmann & Reimer Gmbh Mittel mit physiologischem kuehleffekt und fuer diese mittel geeignete wirksame verbindungen
EP0641187B1 (en) 1992-05-18 1997-09-17 The Procter & Gamble Company Coolant compositions
AU4530493A (en) 1992-06-17 1994-01-04 Procter & Gamble Company, The Coolant compositions with reduced stinging
WO1994010117A1 (en) * 1992-10-29 1994-05-11 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Cyclohexanol derivative, agent and composition containing the same for imparting pleasantly cool feeling, process for producing the derivative, and intermediate therefor
IL135177A0 (en) * 1997-10-02 2001-05-20 Sankyo Co Amidocarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP4017758B2 (ja) * 1998-08-04 2007-12-05 高砂香料工業株式会社 冷感剤組成物
KR20020015307A (ko) * 1999-02-26 2002-02-27 리처드 피. 버군 쥬니어 Ｇ 단백질 결합 수용체 ６의 소형 분자 조절제
JP2000247910A (ja) 1999-02-26 2000-09-12 Lion Corp 外用剤組成物
US6497659B1 (en) * 1999-04-09 2002-12-24 Spacelabs Medical, Inc. System for identifying a cable transmitting a signal from a sensor to an electronic instrument
US6780443B1 (en) 2000-02-04 2004-08-24 Takasago International Corporation Sensate composition imparting initial sensation upon contact
US6683192B2 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Curis, Inc. Small organic molecule regulators of cell proliferation
EP1157617B1 (en) 2000-05-23 2007-12-12 Nestle Sa Use of alpha-ketoenamine derivatives as cooling agents
US6497859B1 (en) * 2000-11-17 2002-12-24 Noville Inc. Cooling agents, pharmaceutical compositions having cooling agents and processes for making and using same
KR20040004642A (ko) 2001-05-23 2004-01-13 덴드레온 샌 디에고 엘엘씨 세포 표면 프로테아제에 의해 활성화되는 접합체 및 이의치료학적 용도
US20040001801A1 (en) * 2002-05-23 2004-01-01 Corvas International, Inc. Conjugates activated by cell surface proteases and therapeutic uses thereof
DE10259619A1 (de) * 2002-12-18 2004-07-08 Metagen Pharmaceuticals Gmbh Verwendung einer TRPM8 aktivierenden Substanz zur Tumorbehandlung
ES2476902T5 (es) 2003-07-02 2018-04-03 Genentech, Inc. Compuestos activadores de TRP-P8 y métodos de tratamiento terapéuticos
EP1663962A4 (en) * 2003-08-22 2007-08-22 Dendreon Corp COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING A DISEASE ASSOCIATED WITH TRP-P8 EXPRESSION
DE20313976U1 (de) * 2003-09-09 2003-12-11 Saueressig Gmbh + Co. Walzenanordnung für das Prägen von bahnförmigen Materialien
US7169377B2 (en) * 2003-10-15 2007-01-30 Wei Edward T Radioligands for the TRP-M8 receptor and methods therewith
US20050165025A1 (en) 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
US20050187211A1 (en) * 2004-02-23 2005-08-25 Wei Edward T. N-arylsalkyl-carboxamide compositions and methods
WO2006125334A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Givaudan Sa Cooling compounds
ES2592959T3 (es) 2006-02-15 2016-12-02 Dendreon Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de pequeñas moléculas de la actividad de TRP-P8

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