WO2010055911A1 - ビフェニルアセトアミド誘導体 - Google Patents

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alkyl
atom
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聖司 岩間
知行 田中
奈々 矢島
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel biphenylacetamide derivative useful as a therapeutic agent for epilepsy.
  • Epilepsy is a chronic disease in which paroxysmal movement, consciousness, sensory abnormalities, and behavioral abnormalities resulting from excessive excitation of cranial nerve cells are repeated. And one in three cases of this disease is refractory epilepsy that shows resistance to existing drug treatments.
  • Epilepsy seizures are broadly classified into partial seizures and generalized seizures. Partial seizures indicate behavioral abnormalities and electroencephalographic abnormalities that start in a limited area of the unilateral cerebral hemisphere. Partial seizures are further classified into simple partial seizures, complex partial seizures, and secondary generalized tonic-clonic seizures.
  • generalized seizures are seizures that do not show a localized seizure origin and manifest symptoms in bilateral hemispheric synchronization. The usual clinical symptoms of generalized seizures are characteristic systemic motor symptoms with loss of consciousness.
  • the electroencephalogram at the time of seizure is bilaterally synchronized. Absence attack (Absence ⁇ seizure), atypical absence attack (Atypical absence seizure), myoclonic attack (Myoclonic seizure), tonic seizure (Clonic seizure), clonic seizure, tonic-clonic seizure ), Weakness attacks (Atonic ⁇ ⁇ ⁇ seizure), West syndrome (West syndrome) and Lennox-Gastaut syndrome are classified as generalized seizures.
  • antiepileptic drugs have no specific mechanism of action, and various mechanisms are considered to act in a complex manner. Therefore, some of the drugs that have been developed as antiepileptic drugs so far have been widely used in multiple neurological and mental disorders (Pawel, DZ et al., Non-epilepsy use of antiepileptic drugs, Pharmacological Reports, 2006, 58, 1-12).
  • bipolar disorder manic-depressive disorder
  • mood modulation has few specific treatments (lithium only)
  • some antiepileptic drugs have a mood-stable effect (mood stabilizer) is recognized and used.
  • Valproic acid has been used.
  • valproic acid has been used in clinical practice as well as lithium (Angel, I and Horovitz, T., Bipolar disorder and valproic acid) as a first-line drug for bipolar depression.
  • lithium Angel, I and Horovitz, T., Bipolar disorder and valproic acid
  • Patent Document 1 describes biphenylalkylamines represented by the following general formula having an antiarrhythmic action.
  • X is hydrogen or halogen;
  • R 1 is hydrogen, hydroxyl, CN, CONH 2 or COOR 5 where R 5 is hydrogen or lower alkyl;
  • R 2 is hydrogen or C 1-3 alkyl;
  • Z is — (CH 2 ) n — or Wherein n is 2, 3 or 4;
  • R 3 and R 4 are each selected from pyrrolidino, piperidino and morpholino together with hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, phenylalkyl or nitrogen atom A group forming a cyclic structure.
  • biphenyl and an amino group are bonded via 3 or more carbon atoms, and the chemical structure is different from the compound represented by the following formula (I).
  • Patent Document 2 describes a benzene derivative represented by the following general formula useful as an Hsp90 family protein inhibitor.
  • R 1 is a hydrogen atom, hydroxy, cyano, carboxy, nitro, halogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, —CONR 7 R 8 (wherein R 7 and R 8 are the same or different, and a hydrogen atom, substituted or non-substituted R 2 represents substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, etc .; R 3 and R 5 is the same or different and represents a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl or the like; R 4 and R 6 are the same or different and represent a hydrogen atom, hydroxy, halogen, cyano, substituted or unsubstit
  • An object of the present invention is to provide a novel compound useful as an antiepileptic drug.
  • a novel compound represented by the following formula (A) exhibits a strong anticonvulsant action and completed the present invention.
  • a biphenylacetamide derivative represented by the following formula (A) (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”) is provided.
  • R 1 , R 2 and R 3 are bonded one by one to any substitutable carbon atom on the benzene ring to which they are bonded, and are the same or different and represent a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, bromine Represents an atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 3 fluorine atoms, C 1-6 alkyl-S (O) n — or cyano, wherein the alkyl or alkyl-S (O N ⁇ may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, wherein any two groups of R 1 , R 2 and R 3 are 2′-methyl and 3′-methyl.
  • R 4 and R 5 are bonded one by one to any substitutable carbon atom on the benzene ring to which they are bonded, and are the same or different and each represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, C 1-6 Alkyl, C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 3 fluorine atoms, C 1-6 alkyl-S (O) n —, cyano or nitro, wherein alkyl or alkyl-S (O) n — is Optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms, R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a fluorine atom, methyl, ethyl, a hydroxyl group or C 1-6 alkoxy (provided that when one is a hydroxyl group, the other is a fluorine atom, a hydroxyl group or C 1 -6 not alkoxy), or together with the
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are all hydrogen atoms and any one of R 6 and R 7 is alkoxy, R 8 and R 9 are the same or different, and Atom, C 1-3 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl. ] Or a hydrate or solvate thereof.
  • R 8 and R 9 are the same or different and each is a hydrogen atom, C 1-3 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl and cycloalkyl may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are all hydrogen atoms, R Any one of 8 and R 9 is a hydrogen atom, Item 3. The compound according to Item 2, or a hydrate or solvate thereof.
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 1-3 alkyl-S (O) n -Or cyano, and the alkyl-S (O) n- may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, Item 2.
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, trifluoromethyl, or trifluoromethoxy.
  • Item 2. The compound according to Item 2 or 3, or a hydrate or solvate thereof.
  • R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, C 1-3 alkyl, trifluoromethyl, or trifluoromethoxy.
  • Item 7 The compound according to any one of Items 2 to 6, or a hydrate or solvate thereof.
  • R 6 and R 7 are the same or different and are a hydrogen atom, methyl, ethyl, hydroxyl group or C 1-3 alkoxy (provided that one of them is a hydroxyl group, the other is a hydroxyl group or C 1-3 alkoxy) is not), Item 8.
  • R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, trifluoromethyl or trifluoromethoxy
  • R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, trifluoromethyl or trifluoromethoxy
  • R 6 and R 7 are the same or different and are a hydrogen atom, methyl, hydroxyl group or methoxy (provided that one is a hydroxyl group, the other is not a hydroxyl group or methoxy)
  • R 8 is a hydrogen atom, methyl or ethyl
  • R 9 is a hydrogen atom, Item 3.
  • R 1, R 2, R 3, R 4 and R 5 are not all simultaneously hydrogen atoms, the compound or a hydrate or solvate thereof, as claimed in claim 2 or claim 9.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items 1 to 12, or a hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • An antiepileptic drug comprising as an active ingredient the compound according to any one of items 1 to 12, or a hydrate or solvate thereof.
  • a mood stabilizer for bipolar disorder comprising the compound according to any one of items 1 to 12 or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
  • a method for treating epilepsy comprising administering to a patient with epilepsy a therapeutically effective amount of the compound according to any one of items 1 to 12, or a hydrate or solvate thereof.
  • R 1 to R 9 and n in the compound of formula (I) in Item 2 include the following.
  • R 1 to R 3 are the same or different and are preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, more preferably the same or different, a hydrogen atom, a fluorine atom, chlorine An atom, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, or the same or different, a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom;
  • R 4 and R 5 are the same or different and are preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, more preferably the same or different, a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom.
  • R 6 and R 7 are the same or different and are preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, methyl, a hydroxyl group or methoxy, more preferably the same or different, a hydrogen atom, methyl, a hydroxyl group or methoxy, or the same or different.
  • a hydrogen atom or a hydroxyl group, or both are hydrogen atoms.
  • R 8 is preferably a hydrogen atom, methyl or ethyl, and R 9 is preferably a hydrogen atom. More preferably, R 8 is a hydrogen atom or methyl, and R 9 is a hydrogen atom.
  • n is preferably 2.
  • Preferable specific examples of R 1 to R 9 and n described above may limit the compounds of the above-mentioned items by one or any combination thereof, and the compounds of the formula (I) limited by these may also be used. This is one aspect of the present invention.
  • antiepileptic drugs exhibit equally strong anticonvulsant activity in any of the model animals used for the evaluation of antiepileptic drugs, antiepileptic drugs exhibiting a broad therapeutic spectrum (eg, simple partial seizures, complex partial seizures) Prophylaxis against generalized seizures such as seizures and secondary seizures, absence seizures, myoclonic seizures, clonic seizures, tonic seizures, tonic clonic seizures, weakness seizures, West syndrome and Lennox-Gastaut syndrome (Or therapeutic agent).
  • the group of compounds of the present invention is also expected as a prophylactic and / or therapeutic agent for intractable epileptic seizures where conventional drug treatment is not successful.
  • the compound of the present invention exhibits a pathological improvement effect at a dose equivalent to the dose showing anticonvulsant activity in a model animal in a manic state and a depressed state, which is a pathological background of bipolar disorder. It can be expected as a mood stabilizer for disorders.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of hydrates and / or solvates, these hydrates and / or solvates are also included in the compounds of the present invention.
  • the compound of the present invention may have one or more asymmetric carbon atoms, and may cause geometric isomerism and axial chirality, so that it exists as several stereoisomers. There is. In the present invention, these stereoisomers, mixtures thereof and racemates are included in the compounds represented by formula (A) and formula (I) of the present invention.
  • substitution position of R 1 , R 2 , R 3 , R a and R b in the compound of the formula (A) of the present invention is any carbon atom of 5 substitutable carbon atoms on the benzene ring to which they are bonded. They are bonded one by one, and the substitution positions of R 4 , R 5 , R c, and R d are bonded one by one to any of the four substitutable carbon atoms on the benzene ring to which they are bonded. .
  • substitution position of R 1 , R 2 and R 3 in the compound of the formula (1) of the present invention is any carbon atom among five substitutable carbon atoms on the benzene ring to which they are bonded.
  • One of the three, and R 4 and R 5 are substituted at any two of the four substitutable carbon atoms on the benzene ring to which they are attached. Join one by one.
  • the substitution position numbers of R 1 , R 2 and R 3 in the compound of the formula (1) of the present invention are represented by the following formula (I).
  • any two groups of R 1 , R 2, and R 3 are 2′-methyl and 3′-methyl, and two methyl groups are substituted at positions 2 ′ and 3 ′ in the following formula (I).
  • Alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon.
  • C 1-3 alkyl or “C 1-6 alkyl” has 1 to 3 or 1 carbon atoms. Each group represents 6 to 6. Specific examples thereof include methyl, ethyl, propyl, isopropyl and the like in the case of “C 1-3 alkyl”, and in the case of “C 1-6 alkyl”, in addition to the above, butyl, isobutyl, s— Examples include butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like.
  • C 3-6 cycloalkyl means a monocyclic saturated hydrocarbon having from 3 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl means a monocyclic saturated hydrocarbon having 3 to 7 carbon atoms, a straight-chain or branched saturated hydrocarbon having 1 to 3 carbon atoms
  • An alkyl group bonded to any carbon atom of Specific examples thereof include cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, 1-cyclopropylethyl, 2-cyclopropylethyl, 1-cyclopropylpropyl, 2-cyclopropylpropyl, 1-cyclobutylethyl, 2-cyclobutylethyl, Examples include cyclopentylmethyl and cyclohexylmethyl.
  • C 1-6 alkoxy means linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 3 fluorine atoms means that 1 to 3 substitutable hydrogen atoms of the above alkoxy are substituted with fluorine atoms. Specific examples include difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 3,3,3-trifluoropropoxy, 4-fluorobutoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy and the like. .
  • C 1-6 alkyl-S (O) n — means a —S (O) n — group to which a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms is bonded.
  • alkylthio eg, methylthio, ethylthio, etc.
  • alkylsulfinyl eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, etc.
  • alkylsulfonyl eg, methane
  • Alkyl (including methyl and ethyl) optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms, alkyl-S (O) n —, alkoxy, cycloalkyl and cycloalkyl-alkyl are alkyl, alkoxy, cyclo It means that 1 to 5 substitutable hydrogen atoms on any carbon of alkyl and cycloalkyl-alkyl are replaced by fluorine atoms, and specific examples thereof include trifluoromethyl, fluoroethyl, Examples include trifluoroethyl, trifluoromethanesulfonyl, trifluoromethoxy, 2-fluorocyclopropyl, (2-fluorocyclopropyl) methyl, and the like. When the alkyl has 1 carbon, the number of fluorine atoms that may be substituted is 3 or less.
  • R 1 to R 3 , R a , and R b include a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 3 fluorine atoms, C 1-6 alkyl-S (O) n — or cyano may be mentioned (the alkyl or alkyl-S (O) n — may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and n is 0 And represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methylthio, methanesulfonyl or cyano.
  • a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or cyano can be mentioned, more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or trifluoromethyl can be mentioned, and particularly preferably, Examples thereof include a hydrogen atom, a fluorine atom or trifluoromethyl, or a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom.
  • R 4 , R 5 , R c , and R d are each a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 3 fluorine atoms, C 1- 6 alkyl-S (O) n —, cyano or nitro (the alkyl or alkyl-S (O) n — may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and n is 0 to 2), preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, methyl, ethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methylthio, methanesulfonyl or cyano.
  • a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, methyl, ethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or cyano is mentioned, and still more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, trifluoromethyl or trifluoromethoxy.
  • a hydrogen atom or a fluorine atom is mentioned.
  • R 6 and R 7 are each a hydrogen atom, a fluorine atom, methyl, ethyl, hydroxyl group or C 1-6 alkoxy, or C 6-6 cycloalkyl together with R 6 , R 7 and a carbon atom bonded thereto.
  • the methyl, ethyl, alkoxy and cycloalkyl may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms
  • a hydrogen atom, methyl, ethyl, hydroxyl group, methoxy or Ethoxy is mentioned.
  • a hydrogen atom, methyl, or a hydroxyl group is mentioned.
  • R 8 and R 9 include a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl or C 3-6 cycloalkyl (the alkyl, cycloalkylalkyl and cycloalkyl are Optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms).
  • R 8 is preferably a hydrogen atom, methyl, ethyl or cyclopropyl. Particularly preferred is a hydrogen atom or methyl.
  • R 9 is preferably a hydrogen atom, methyl or ethyl. Particularly preferred is a hydrogen atom or methyl.
  • N may be an integer of 0 to 2, and preferably 0 or 2. Particularly preferably, 2 is mentioned.
  • Epilepsy in the present invention is intended for chronic diseases in which cranial movements, consciousness, sensory abnormalities and behavioral abnormalities derived from excessive excitement of cranial nerve cells are intended, and simple partial seizures, complex partial seizures and secondary generalization Includes partial seizures such as seizures, absence seizures, myoclonic seizures, clonic seizures, tonic seizures, tonic clonic seizures, weak seizures, general seizures such as West syndrome and Lennox-Gastaut syndrome.
  • the antiepileptic drug is intended to be a prophylactic and / or therapeutic drug for the above diseases
  • the epilepsy treatment method is intended to be a preventive and / or therapeutic method for the above diseases.
  • the bipolar disorder in the present invention means a disease that repeats a manic state and a depressive state to cause mood modulation
  • the mood stabilizer for bipolar disorder in the present invention is a preventive and / or therapeutic agent for the above-mentioned diseases.
  • a method for treating bipolar disorder intends a method for preventing and / or treating the above-mentioned diseases.
  • the compound of the formula (I) of the present invention can be synthesized by the following procedure.
  • the compound of formula (A) can also be synthesized and purified by introducing the substituents R a to R d into the starting material and performing the same procedure as described below.
  • R 1 to R 5 , R 8 and R 9 are the same as defined in item 1, and R 61 and R 71 are the same or different and represent a hydrogen atom, a fluorine atom, methyl, ethyl or C 1- Represents 6 alkoxy, or together with R 61 , R 71 and the carbon atom to which they are attached, constitutes a C 3-6 cycloalkyl.
  • the amidation reaction of compound (II) can be performed according to a conventional method.
  • this reaction is achieved by converting compound (II) into a reactive derivative (for example, a lower alkyl ester, an active ester, an acid anhydride, an acid halide, etc.) and reacting with ammonia or various amines.
  • a reactive derivative for example, a lower alkyl ester, an active ester, an acid anhydride, an acid halide, etc.
  • the active ester include p-nitrophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, pentafluorophenyl ester and the like.
  • Specific examples of the acid anhydride include mixed acid anhydrides with ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, isovaleric acid, pivalic acid and the like.
  • Compound (Ia) can also be produced by reacting compound (II) with ammonia or various amines in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide monohydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, benzotriazol-1-yl -Oxytris (pyrrolidino) phosphonium-hexafluorophosphate and the like.
  • These condensing agents can be used alone or in combination with these condensing agents and peptide synthesis reagents such as N-hydroxysuccinimide and N-hydroxybenzotriazole.
  • the reaction of compound (II) with ammonia or various amines is carried out in a solvent or without a solvent.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, toluene, THF, dioxane, DME, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, DMF, DMSO, etc. Alternatively, it can be used as a mixed solvent.
  • Ammonia or various amines may be used in the form of an acid addition salt such as an aqueous solution or hydrochloride, and a free base may be generated in the reaction system. This reaction is usually carried out in the presence of a base.
  • the base used include inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, pyridine. And organic bases such as 4-dimethylaminopyridine. While the reaction temperature varies depending on the kind of raw material compound used, it is generally about ⁇ 30 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 ° C. to about 70 ° C.
  • R 1 to R 5 , R 8 and R 9 are the same as defined in item 1, and one of R 62 and R 72 is a hydroxyl group and the other is a hydrogen atom, methyl or ethyl. And R 10 is C 1-6 alkyl.
  • the reaction of compound (III) with ammonia or various amines is carried out in a solvent or without a solvent.
  • the solvent should be selected according to the type of the raw material compound, etc., for example, toluene, THF, dioxane, DME, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, DMF, DMSO, methanol, ethanol, ethylene A glycol etc. are mentioned, It can use individually or as a mixed solvent.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of raw material compound used, it is generally about ⁇ 30 ° C. to about 150 ° C., preferably about ⁇ 10 ° C. to about 70 ° C.
  • R 1 to R 5 , R 8 and R 9 are the same as defined in item 1, and R 61 and R 71 are the same or different and represent a hydrogen atom, a fluorine atom, methyl, ethyl or C 1- Represents 6 alkoxy, or together with R 61 , R 71 and the carbon atom bonded thereto, C 3-6 cycloalkyl is formed, X is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a triflate (CF 3 SO 3- ).
  • compound (VI) is coupled with various substituted phenylboronic acids, compound (Ic) is obtained.
  • Compound (Ic) is prepared by mixing compound (VI) with a boron reagent such as various substituted phenylboronic acids [PhB (OH) 2 ], an organometallic reagent such as various substituted phenylzinc chlorides, and the like in a suitable solvent. It can be obtained by carrying out a cross-coupling reaction under a transition metal catalyst such as a palladium catalyst typified by phosphine palladium.
  • inorganic bases such as alkali metal carbonates (for example, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) and potassium phosphate
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and chloride It can also be carried out in the presence of an inorganic salt such as lithium or cesium fluoride.
  • the various boron reagents or organometallic reagents used in the coupling reaction with compound (VI) are commercially available, or are prepared from commercially available reagents according to known methods.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, toluene, THF, dioxane, DME, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, DMF or methanol, ethanol, isopropanol, t -Alcohols such as butanol and water can be mentioned, and these can be used alone or as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally 0 to 200 ° C., preferably 60 to 150 ° C.
  • the compounds of the formulas (Ia), (Ib) and (Ic) produced by the above production methods 1, 2, and 3 can be isolated and purified by usual methods such as chromatography and recrystallization.
  • the raw material compounds used in the above production methods 1, 2, and 3 can be produced by the following method.
  • Compound (II) used in Production Method 1 is produced according to the method shown by the following reaction formula.
  • R 1 to R 5 , R 61 and R 71 are the same as defined in Production Method 1, R 10 is C 1-6 alkyl, and X is a chlorine atom, bromine atom, iodine atom or trif Rate (CF 3 SO 3- ).
  • Step 1 Compound (V) is obtained by esterifying compound (IV).
  • the esterification reaction in step 1 can be performed according to a conventional method. For example, this reaction is carried out by contacting compound (IV) with various alcohols or alkyl halides in an appropriate solvent under acidic or basic conditions.
  • the compound (IV) can be synthesized by reacting a diazo compound such as diazomethane or trimethylsilyldiazomethane.
  • the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc., and include, for example, alcohols such as THF, dioxane, DME, acetone, acetonitrile, DMF, toluene or methanol, ethanol, isopropanol, etc. Alternatively, it can be used as a mixed solvent.
  • the acid used include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and hydrofluoric acid, and organic acids such as trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the base used include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, alkoxy alkali metals such as t-butoxy potassium, sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate.
  • alkali metal carbonate is mentioned. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally 0 to 150 ° C., preferably 20 to 100 ° C.
  • Step 2 Compound (IIIa) is compound (V) and boron reagent such as various substituted phenylboronic acids [PhB (OH) 2 ], organometallic reagents such as various substituted phenyl zinc chlorides, etc. in an appropriate solvent.
  • boron reagent such as various substituted phenylboronic acids [PhB (OH) 2 ], organometallic reagents such as various substituted phenyl zinc chlorides, etc.
  • boron reagent such as various substituted phenylboronic acids [PhB (OH) 2 ]
  • organometallic reagents such as various substituted phenyl zinc chlorides, etc.
  • a transition metal catalyst such as a palladium catalyst typified by tetrakistriphenylphosphine palladium.
  • inorganic bases such as alkali metal carbonates (for example, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.) and potassium phosphate, organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and chloride
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, and chloride
  • an inorganic salt such as lithium or cesium fluoride.
  • the compound (IIIa) in which R 61 and R 71 are fluorine can also be synthesized using a known method or a method analogous thereto. (WO2009019633, US2004254166, Tetrahedron Letters, 27, 6103-6106 (1986))
  • boron reagents or organometallic reagents used in Step 2 are commercially available, or are prepared from commercially available reagents according to a known method.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound and the type of reagent used. For example, toluene, THF, dioxane, DME, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, DMF or methanol, ethanol, isopropanol, t -Alcohols such as butanol and water can be mentioned, and these can be used alone or as a mixed solvent. While the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally 0 to 200 ° C., preferably 60 to 150 ° C.
  • Step 3 Compound (II) is obtained by hydrolyzing compound (IIIa).
  • the hydrolysis reaction in step 3 can be performed according to a conventional method. For example, this reaction is carried out by contacting compound (IIIa) with water in an appropriate solvent under acidic or basic conditions.
  • the solvent should be selected according to the type of the raw material compound, and include, for example, THF, dioxane, DME, acetone, acetonitrile, DMF, DMSO or alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and water.
  • the acid used include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • the base used include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, alkoxy alkali metals such as t-butoxy potassium, sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate.
  • alkali metal carbonate is mentioned.
  • the reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally 0 to 150 ° C., preferably 20 to 100 ° C.
  • compound (II) can also be produced by subjecting compound (IV) to the same reaction as in step 1 without passing through steps 2 and 3.
  • the compound (III) used in the production method 2 is produced in the same manner as the method represented by the above reaction formula.
  • the compound (IIIa) [compound of the following formula (IIIc)] in which R 61 and / or R 71 used in the above method is a C 1-6 alkyl or fluorine atom is produced according to the method shown in the following reaction formula.
  • R 1 to R 5 are the same as defined in item 1, and at least one of R 63 and R 73 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, and when only one is a hydrogen atom or a hydroxyl group, the other is Is the same as the definition of R 6 and R 7 in Item 1, wherein at least one of R 64 and R 74 is C 1-6 alkyl or fluorine, and the other is the definition of R 6 and R 7 in Item 1.
  • R 10 is C 1-6 alkyl.
  • the alkylation or fluorination reaction can be performed according to a conventional method.
  • compound (IIIb) and an alkyl halide, dimethyl sulfate, (diethylamino) sulfur trifluoride, bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride and the like are obtained under neutral or basic conditions in an appropriate solvent. This is done by contacting them.
  • Specific examples of the solvent should be selected according to the type of raw material compound, etc. For example, alcohols such as toluene, hexane, diethyl ether, THF, dioxane, DME, acetone, acetonitrile, DMF or methanol, ethanol, isopropanol, etc.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • sodium methoxide sodium ethoxide
  • Alkoxy alkali metals such as t-butoxy potassium
  • alkali carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, etc.
  • reaction temperature varies depending on the raw material compound used and the type of reagent, etc., it is generally ⁇ 78 to 150 ° C., preferably ⁇ 20 to 70 ° C.
  • Compound (IIIb) is produced by a method similar to the production method of compound (IIIa).
  • Compound (II) can also be produced from compound (IIIc) by a method similar to the method of deriving compound (IIIa) to compound (II) (step 3).
  • Compound (IV) is a commercially available compound, or can be produced from a known compound according to a known method.
  • Compound (VI) used in Production Method 3 can be obtained, for example, by subjecting Compound (IV) to an amidation reaction in Production Method 1 or 2.
  • the compound of formula (I) produced by each of the above production methods can be isolated and purified by conventional methods such as chromatography, recrystallization and reprecipitation.
  • chromatography recrystallization and reprecipitation.
  • the compound of formula (I) is a racemate, according to a conventional method such as an optical resolution method by chromatography using an optically active column, a preferential crystallization method, a diastereomer method, etc. And can be separated and purified.
  • the novel biphenylacetamide derivative of the present invention is useful as an antiepileptic drug as described later.
  • the administration route of the compound of the present invention may be any of oral administration, parenteral administration and rectal administration, and the daily dose varies depending on the type of compound, administration method, patient symptom / age and the like.
  • oral administration it is usually 1 to 200 mg, preferably 5 to 100 mg, more preferably 10 to 70 mg per kg body weight of the mammal, and in the case of human, usually 50 to 5000 mg, preferably 100 to 4000 mg, more preferably 500. Up to 3000 mg can be administered in 1 to several divided doses.
  • parenteral administration such as intravenous injection
  • it is usually 0.1 to 100 mg, preferably 1 to 10 mg, more preferably 4 to 5 mg, more preferably 50 to 1000 mg, preferably 100 to 400 mg per kg body weight of a mammal. More preferably, 200 to 300 mg can be administered.
  • the compound of the present invention is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a pharmaceutical carrier when used for pharmaceutical use as described above.
  • a pharmaceutical carrier a non-toxic substance that is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound of the present invention is used.
  • citric acid glutamic acid, glycine, lactose, inositol, glucose, mannitol, dextran, sorbitol, cyclodextrin, starch, partially pregelatinized starch, sucrose, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and aluminate metasilicate
  • Magnesium sulfate, synthetic aluminum silicate crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose calcium, ion exchange resin, methylcellulose, gelatin, gum arabic, pullulan, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose , Polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, alginic acid, sodium alginate Light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, talc, tragacanth, bentonite, bee gum, carboxyvinyl
  • Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, injections, suppositories, eye drops, ointments, coatings, patches, inhalants and the like. These preparations can be prepared according to a conventional method. In the case of a liquid preparation, it may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method. In addition, these formulations may contain other therapeutically valuable ingredients.
  • s is a single line
  • d is a double line
  • t is a triple line
  • q is a quadruple line
  • m is a multiple line
  • br is a broad line.
  • Reference example 1 (2'-Fluorobibiphenyl-2-yl) acetic acid
  • Step 1 To a solution of 2-bromophenylacetic acid (12.8 g) and potassium carbonate (16.4 g) in DMF (50 ml), a solution of ethyl iodide (5.7 ml) in DMF (20 ml) is added dropwise at 0 ° C. The mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give ethyl (2-bromophenyl) acetate (13.3 g) as an oil.
  • Step 2 Ethyl (2-bromophenyl) acetate (4.01 g), 2-fluorophenylboronic acid (3.46 g), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.95 g), potassium carbonate ( 6.82 g) of dioxane-water (10: 1) (44 ml) was heated to reflux at 110 ° C. for 8 hours under a nitrogen stream. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain ethyl (2'-fluorobiphenyl-2-yl) acetate (3.87 g) as an oil.
  • Reference Example 2-26 The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as described in Reference Example 1 to obtain the compounds shown in Table 1.
  • Step 2 Ethyl 2- (biphenyl-2-yl) propanoate (1.20 g) in THF (5.0 ml) was added to lithium hydroxide monohydrate (0.24 g) in water (5.0 ml). ) Solution and methanol (5.0 ml) were added and stirred at room temperature for 12 hours. AMBERLITE (registered trademark) IR-120 PLUS (H) was added to adjust the solution to pH 4, followed by filtration, and the filtrate was concentrated. The precipitated crystals were collected by filtration to give 2- (biphenyl-2-yl) propanoic acid (1.03 g) as crystals.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ : 1.38 (d, 3H), 3.93 (q, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.34-7.45 (m, 7H).
  • Step 1 (2-Bromophenyl) (hydroxy) acetic acid (7.00 g) is dissolved in a mixture of toluene (20 ml) and methanol (20 ml), and trimethylsilyldiazomethane (2 mol / l hexane solution) (23 ml) is added dropwise. Then, it stirred at room temperature for 1 hour. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain methyl (2-bromophenyl) (hydroxy) acetate (4.12 g) as an oil.
  • Step 2 Methyl biphenyl-2-yl (methoxy) acetate (1.61 g) in THF (10 ml) solution, lithium hydroxide monohydrate (0.49 g) in water (10 ml) and methanol ( 10 ml) was added and stirred at room temperature overnight. A 10% aqueous citric acid solution was added to adjust the pH of the reaction solution to 3, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give biphenyl-2-yl (methoxy) acetic acid (1.52 g) as an oil.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ : 3.19 (s, 3H), 4.94 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.40-7.51 (m , 8H).
  • Step 2 Ethyl fluoro (3′-fluorobiphenyl-2-yl) acetate (1.46 g) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and lithium hydroxide monohydrate (0.67 g) in water (10 ml) ) Solution and methanol (10 ml) were added and stirred at room temperature for 6 hours. A 10% aqueous citric acid solution was added to adjust the reaction solution to pH 3, followed by extraction with ethyl acetate.
  • Step 1 Methyl (2′-fluorobiphenyl-2-yl) hydroxyacetate (1.70 g) was dissolved in dichloromethane (20 ml), and [bis (2-methoxyethyl) -amino] sulfur trifluoro under ice-cooling. Lido (2.0 ml) was added and stirred at room temperature overnight. After washing with ice water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 2 Methyl fluoro (2′-fluorobiphenyl-2-yl) acetate (1.33 g) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and lithium hydroxide monohydrate (0.64 g) in water (10 ml) ) Solution and methanol (10 ml) were added and stirred at room temperature for 6 hours. 2N-hydrochloric acid was added to adjust to pH 3, followed by extraction with ethyl acetate.
  • Step 2 Ethyl 2-bromophenyl-fluoroacetate (1.20 g) and 3-chlorophenylboronic acid (1.08 g) are dissolved in 1,4-dioxane (20 ml), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 0.27 g), 3-chlorophenylboronic acid (1.08 g), potassium carbonate (1.91 g) and water (2 ml) were added, and the atmosphere was replaced with nitrogen, followed by stirring overnight at 80 ° C. with heating. Water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 1 Ethyl biphenyl-2-yl (difluoro) acetic acid
  • Step 1 Ethyl biphenyl-2-yl (difluoro) acetate (1.59 g) is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), a solution of lithium hydroxide monohydrate (0.72 g) in water (10 ml) and methanol (10 ml) are added. Stir overnight at room temperature. A 10% aqueous citric acid solution was added to adjust the reaction solution to pH 3, followed by extraction with ethyl acetate.
  • Step 1 (2′-Fluorobiphenyl-2-yl) difluoroacetic acid
  • Step 1 Ethyl (2′-fluorobiphenyl-2-yl) acetate (1.5 g) was dissolved in tetrahydrofuran (20 ml) under a nitrogen atmosphere, cooled to ⁇ 78 ° C., and then sodium hexamethyldisilazide. (1.06 M toluene solution) (12.1 ml) was added and stirred at that temperature for 20 minutes.
  • Step 2 Ethyl (2′-fluorobiphenyl-2-yl) difluoroacetate (973 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), a solution of lithium hydroxide monohydrate (416 mg) in water (5 ml), methanol ( 5 ml) was added and stirred at room temperature for 6 hours. A 10% aqueous citric acid solution was added to adjust the pH to 3, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give (2′-fluorobiphenyl-2-yl) difluoroacetic acid (792 mg) as white crystals.
  • Reference examples 41 and 42 The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Reference Example 40 to obtain the compounds shown in Table 3.
  • Example 1 2- (2′-Fluorobiphenyl-2-yl) acetamide (2′-Fluorobiphenyl-2-yl) acetic acid (0.96 g) obtained in Reference Example 1 was suspended in dichloromethane (8.0 ml), and DMF (0.05 ml) and oxalyl chloride (0.43 ml) were added. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated. The obtained pale yellow crystals were dissolved in THF (3.0 ml), 28% aqueous ammonia solution (2.0 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Example 2-48 The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 9.
  • Examples 50-52 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 49 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 10 were obtained.
  • Example 53 2- (4′-Bromobiphenyl-2-yl) -N-methylacetamide 2- (4′-bromobiphenyl-2-yl) acetic acid (391 mg), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropylcarbodiimide) hydrochloride (515 mg), 1-hydroxybenzotriazole obtained in Reference Example 15 A solution of monohydrate (363 mg), methylamine hydrochloride (272 mg), N, N-diisopropylethylamine (0.70 ml) in DMF (10 ml) was stirred at room temperature overnight.
  • Examples 54-55 The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 53 to obtain the compounds shown in Table 11.
  • Example 56 2- (Biphenyl-2-yl) propanamide
  • 2- (biphenyl-2-yl) propanoic acid (1.03 g) obtained in Reference Example 27 was suspended in dichloromethane (8.0 ml), and DMF (0.05 ml) and oxalyl chloride (0.51 ml) were added. After that, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated. The obtained pale yellow crystals were dissolved in THF (2.0 ml), 28% aqueous ammonia solution (1.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting white solid was filtered and dried to give 2- (biphenyl-2-yl) propanamide (0.31 g) as crystals.
  • Examples 57-58 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 56 using the corresponding starting materials, and the compounds shown in Table 12 were obtained.
  • Example 59 2- (Biphenyl-2-yl) -2-hydroxyacetamide Methyl biphenyl-2-yl (hydroxy) acetate (190 mg) obtained in Reference Example 28 was dissolved in a 7 mol / l methanol solution (10 ml) of ammonia and stirred at room temperature for 60 hours. Water (20 ml) was added to the reaction solution, and methanol was distilled off under reduced pressure. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried to give 2- (biphenyl-2-yl) -2-hydroxyacetamide (86 mg) as crystals.
  • Example 60 The starting compound obtained in 2- (2′-fluorobiphenyl-2-yl) -2-hydroxyacetamide Reference Example 29 was reacted and treated in the same manner as in Example 59 to obtain the following compounds.
  • MS (m / z) 246 (MH ⁇ +> ), Rt 2.56 min.
  • Example 61 2- (Biphenyl-2-yl) -2-methoxyacetamide Biphenyl-2-yl (methoxy) acetic acid (506 mg) obtained in Reference Example 30 was dissolved in dichloromethane (10 ml), and DMF (0.05 ml) and 2M oxalyl chloride in dichloromethane (2.1 ml) were added. Stir at room temperature for 1 hour and concentrate. The obtained brown crystals were dissolved in THF (10 ml), 28% aqueous ammonia solution (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days.
  • Examples 62-63 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 61 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 13 were obtained.
  • Example 64 2- (2 ′, 3 ′, 5′-trichlorobiphenyl-2-yl) acetamide 2-bromoacetamide (3.84 g), 2,3,5-trichlorophenylboronic acid (6.04 g), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (4.12 g), 2N aqueous sodium carbonate solution (27 ml), barium hydroxide -Octahydrate (1.12 g) and ethanol (24 ml) were added to toluene (84 ml), and the mixture was purged with nitrogen, followed by heating under reflux for 20 hours.
  • Examples 65-108 Reaction and treatment were performed in the same manner as in Example 64 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 14 were obtained.
  • Examples 109-173 The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 15.
  • Example 174 The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 49 to obtain the compounds shown in Table 16.
  • Examples 175-177 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 56 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 17 were obtained.
  • Examples 178-198 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 59 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 18 and Table 19 were obtained.
  • Examples 199-206 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 61 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 20 were obtained.
  • Examples 207 and 208 2- (Biphenyl-2-yl) -2R-hydroxyacetamide and 2- (biphenyl-2-yl) -2S-hydroxyacetamide
  • the compound of Example 59 was fractionated with CHIRALPAK IA (mobile phase: Hex-EtOH-MeOH) manufactured by Daicel to obtain a front peak (enantiomer A) and a rear peak (enantiomer B).
  • Examples 209-214 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Examples 207 and 208 using the corresponding starting materials, and the compounds shown in Table 21 were obtained.
  • Examples 215 and 216 2- (3 ′, 5′-dichlorobiphenyl-2-yl) -2R-hydroxyacetamide and 2- (3 ′, 5′-dichlorobiphenyl-2-yl) -2S-hydroxyacetamide
  • Step 1 Example 183 (2.62 g) was dissolved in 34 ml of toluene, pyridinium p-toluenesulfonic acid (22 mg), (S) -allyl-2-oxabicyclo [3,3,0] oct-8 -Ene (2.66 g) was added and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step 2 Ether (1.74 g) as the first eluate was dissolved in methanol (20 ml), p-toluenesulfonic acid monohydrate (74 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to terminate the reaction, and the mixture was extracted with chloroform. After drying over anhydrous magnesium sulfate and evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain alcohol (896 mg) as a white amorphous.
  • Examples 217-220 Reaction and treatment were performed in the same manner as in Examples 215 and 216 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 22 were obtained.
  • MES maximum electric shock convulsion model
  • scPTZ subcutaneous pentetrazole model
  • rat amygdala kindling model evaluation which are typically highly clinically predictable.
  • a compound showing anticonvulsant activity in any of these models is expected as a drug showing reliable antiepileptic activity in clinical practice.
  • a compound showing an equivalent anticonvulsant activity in both MES evaluation and scPTZ evaluation is expected to have a broad spectrum of antiepileptic spectrum that is widely effective against partial seizures and general seizures like valproic acid.
  • a 6 Hz psychomotor seizure model that is resistant to existing antiepileptic drugs has been used for the evaluation of new antiepileptic drugs.
  • compounds that exhibit anticonvulsant activity are existing antiepileptic drugs. It is expected to be effective for patients who are resistant to treatment.
  • a compound that exhibits equivalent anti-MES activity, anti-scPTZ activity, and anti-6 Hz model activity can be a therapeutic agent that has rare clinical utility in existing agents.
  • no valid animal model with high clinical predictability has been reported yet to evaluate the improvement effect on bipolar disorder, but the pathological conditions of the “disease state” and “depressed state” that are the background of this disease are captured.
  • Test Example 1 Evaluation of Maximum Electric Shock Convulsion Model (MES) This test is a test for evaluating the anticonvulsant action of a drug.
  • the animal model used in this study is an expression system for generalized tonic clonic seizures and secondary generalized partial seizures.
  • Test compound 50 and 100 mg / kg were orally administered to Slc: ddY male mice (3 mice per group, body weight 20-30 g), and after 1 hour, electrical stimulation (60 Hz, 25 mA, 0.2 seconds) was given from the cornea.
  • electrical stimulation 60 Hz, 25 mA, 0.2 seconds
  • As a control 0.5% tragacanth solution or 0.5% methylcellulose solution was administered. The results are shown in Table 19 below.
  • Test Example 2 Subcutaneous Injection Pentetrazole Model (Minimum Spasm Model, scPTZ) Evaluation This test is a test for evaluating the anticonvulsant action of a drug in the same manner as Test Example 1. Unlike the expression system of Test Example 1, the animal model used in this test is an expression system for generalized absence seizures and myoclonic attacks. Test compounds 50 and 100 mg / kg were orally administered to Slc: ddY male mice (3 mice per group, body weight 20-30 g), and pentetrazole 85 mg / kg was subcutaneously administered 1 hour later. Thereafter, the presence or absence of onset of clonic convulsions in 30 minutes was observed. As a control, 0.5% tragacanth solution or 0.5% methylcellulose solution was administered. The results are shown in Table 23 below.
  • the compound of the present invention exhibited an anticonvulsant effect by oral administration in the maximum electric shock convulsion model (MES) evaluation and / or the subcutaneous injection pentetrazole model (minimum convulsion model, scPTZ) evaluation.
  • MES maximum electric shock convulsion model
  • scPTZ subcutaneous injection pentetrazole model
  • Compounds 210, 211 and 212 showed strong anticonvulsant activity in both evaluations.
  • Test Example 3 Rat Amygdaloid Kindling Model Evaluation This test is a test for evaluating the anticonvulsant action of drugs in rats in addition to mice.
  • the animal model (kindling model) used in this study is a model similar to the clinical findings of focal simple partial attacks, complex partial attacks, and secondary generalized partial attacks, and is known to have extremely high clinical predictability.
  • Slc A chronic electrode was placed in the cerebral cortex (front and back) and amygdala of Wistar male rats (body weight 250-300 g), and electrical stimulation was performed once a day for 2 weeks from the 1st week after surgery. (50 Hz, 400 ⁇ A, 1 second). Stimulation conditions were determined according to the method of Loscher et al. [Epilepsy Res.
  • the compounds of Examples 1 and 25 showed high efficacy against each index in the rat amygdala kindling model by oral administration of 100 mg / kg.
  • Test Example 4 Evaluation of 6 Hz psychomotor seizure model This test is a test for evaluating the anticonvulsant action of a drug in the same manner as Test Example 1 and Test Example 2. Unlike Test Example 1 and Test Example 2, the animal model used in this test is a seizure phenotype showing resistance to treatment with existing antiepileptic drugs.
  • Slc Ddy male mice (5 mice per group, body weight 20-30g) were orally administered with 100 mg / kg of the test compound, and after 30 minutes or 1 hour, electrical stimulation (6 Hz, 32 mA, 3 seconds) was applied from the cornea and induced We observed the presence or absence of the occurrence of clonic convulsions, tail reaction, and immobility in the forelimbs. As a control, 0.5% tragacanth solution, 0.5% methylcellulose solution, or olive oil was administered. The results are shown in Table 25.
  • the compounds of Examples 1, 25, 91, 185, 190 and 207 showed high efficacy against the 6 Hz psychomotor seizure model by oral administration of 100 mg / kg.
  • Test Example 5 Rotor rod evaluation This test is a test for evaluating the coordinated motor ability inhibitory action of drugs.
  • Slc ddy male mice (body weight 20-30 g) are trained on the day before the test so that they can walk without dropping for 3 minutes with a rotor rod device (a device that rotates a cylindrical rod with a diameter of 4 cm, 13 rpm).
  • the test compound was orally administered to 10 mice per group, and after 1 hour, the test compound was placed on the rotor rod apparatus in the same manner as described above, and the walking state was observed for 100 seconds. Animals that fell due to coordination impairment within 100 seconds were counted as positive. As a control, 0.5% methylcellulose solution was administered. The results are shown in Table 26.
  • Test Example 6 Evaluation of antidepressant This test is a representative test for evaluating the antidepressant action of a drug (Porsolt et al., Nature, 266: 730-732, 1977, Porsolt et al., Eur. J. Pharmacol., 47 : 379-391, 1978).
  • Crl CD (SD) male rats (12 rats per group, body weight 200-250g) forcibly swim for 15 minutes in a 200mm diameter water tank with water accumulated to a depth (205mm) where the hind limbs cannot contact the bottom surface The test compound was orally administered 15 minutes after the end of swimming.
  • Test Example 7 Antiepileptic Evaluation This test is a test for evaluating the antiepileptic effect of a drug.
  • This evaluation system is a test system that can confirm the effectiveness of an antidepressant drug used clinically as a mood stabilizer different from the schizophrenia drug (Arban et al., Behav. Brain Res., 158: 123 -132, 2005, Foreman et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 89: 523-534, 2008).
  • the test compound was orally administered to Slc: C57BL / 6J male mice (8 per group, body weight 20 to 26 g), and methamphetamine (4 mg / kg) and chlordiazepoxide (10 mg / kg) were intraperitoneally administered 30 minutes later.
  • Formulation Example 1 Manufacture of tablets The compound of Example 1 (250 g), corn starch (54 g), carboxymethylcellulose calcium (40 g), crystalline cellulose (50 g) and magnesium stearate (6 g) were mixed and granulated by a conventional method, and beaten at 400 mg per tablet. Lock and make 1000 tablets.
  • Formulation Example 2 Preparation of powder After mixing the compound of Example 1 (500 g), lactose (470 g), hydroxypropylcellulose (25 g) and light anhydrous silicic acid (5 g), a powder is prepared.
  • the biphenylacetamide derivative of the present invention has a maximum electric shock convulsion model (MES) evaluation, a subcutaneous injection pentetrazole model (minimum convulsion model, scPTZ) evaluation, and a 6 Hz spirit. Strong anticonvulsant activity in all motor seizure model evaluation and / or rat amygdala kindling model evaluation.
  • MES electric shock convulsion model
  • scPTZ subcutaneous injection pentetrazole model
  • 6 Hz spirit 6 Hz spirit. Strong anticonvulsant activity in all motor seizure model evaluation and / or rat amygdala kindling model evaluation.
  • the compounds of the present invention are antiepileptic drugs (e.g., partial seizures including simple partial seizures, complex partial seizures and persistent secondary generalized seizures with loss of consciousness, absence seizures, myoclonic seizures, clonic seizures, It is useful as a prophylactic and / or therapeutic drug for generalized seizures such as tonic seizures, tonic-clonic seizures, weakness seizures, West syndrome and Lennox-Gastaut syndrome.
  • these group of compounds of the present invention are also expected as preventive and / or therapeutic agents for intractable epileptic seizures for which pharmacotherapy is not yet effective.
  • the compound of the present invention is also useful as an antidepressant, an antidepressant and / or a therapeutic and / or preventive for bipolar disorder.

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Abstract

　本発明は、部分発作及び／又は全般発作の種々てんかん発作に対する治療薬若しくは予防薬として有用な式（Ｉ）の化合物又はその塩［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１－６アルキル、フッ素原子で置換されたＣ１－６アルコキシ等を表し、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１－６アルキル、フッ素原子で置換されたＣ１－６アルコキシ等を表し、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル、水酸基等を表し、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル等を表す］を提供する。

Description

ビフェニルアセトアミド誘導体
　本発明は、てんかんの治療薬として有用な新規ビフェニルアセトアミド誘導体に関する。
　てんかんは、脳神経細胞の過剰興奮に由来する発作性の運動、意識、知覚の異常及び行動異常が反復する慢性疾患である。そして、この疾患の３例に１例が既存薬治療に抵抗を示す難治性てんかんである。てんかん発作は、部分発作(Partial seizure)及び全般発作(Generalized seizure)に大きく分類される。部分発作は、片側大脳半球の限局した部位を発作起始とする行動異常と脳波像の異常を示す。部分発作は、さらに単純部分発作(Simple partial seizure)、複雑部分発作(Complex partial seizure)ならびに二次性全般化強直・間代発作(Secondarily generalized tonic-clonic seizure)に分類される。一方、全般発作は、限局した発作起始部を示さず、症状が両側大脳半球同期性に現れる発作である。全般発作の通常の臨床症状は、意識消失を伴う特徴的な全身の運動症状である。また、発作時の脳波は両側同期性である。欠神発作（Absence seizure）、非定型欠神発作（Atypical absence seizure）、ミオクロニー発作（Myoclonic seizure）、強直発作(Tonic seizure)、間代発作（Clonic seizure）、強直間代発作（Tonic-clonic seizure）、脱力発作（Atonic seizure）、ウェスト症候群（West syndrome）及びレノックス－ガストー症候群（Lennox-Gastaut syndrome）などが全般発作に分類される。
　これら種々てんかん発作の治療は薬物治療が中心であり、古くから種々の抗てんかん薬が処方されているにも拘らず未だ、部分発作及び全般発作（特に欠神発作やミオクロニー発作）に対し広範囲に有効性を示す抗てんかん薬はバルプロ酸のみである。しかしながら、バルプロ酸は効果及び副作用の面で十分に満足できる薬剤ではなく、更に未だ既存治療薬で効果が期待できない難治患者が存在する。したがって、部分発作及び／又は全般発作に広範に高い有効性、治療抵抗性への効果を示し、また安全性面においても優れた治療薬の開発が望まれている。
　抗てんかん薬の多くは明確な作用機序が特定されておらず、多彩なメカニズムが複合的に作用して効果を発揮しているものと考えられている。従って、これまで抗てんかん薬として開発されてきた薬剤の幾つかは、複数の神経疾患、精神疾患に汎用されている現実がある（Pawel,D.Z ら、Non-epilepsy use of antiepileptic drugs, Pharmacological Reports, 2006, 58, 1-12）。例えば、躁状態とうつ状態を繰り返し、気分変調を来たす双極性障害（躁うつ病）は特異な治療薬が殆どないが（リチウムのみ）、幾つかの抗てんかん薬で気分安定的な効果（mood stabilizer）が認められており、流用されている。最初にカルバマゼピンが使用され（Brambilla, P., Barrale, F., Soares, J.C., Perspectives on the use of anticonvulsants in the treatment of bipolar disorder, International Journal of Neuropsychopharmacology, 2001, 4, 421-446）、続いて、バルプロ酸が使用されるに至っている。特にバルプロ酸は、双極性躁状態への第一選択薬としてリチウムと同様に臨床において多く用いられている（Angel, I and Horovitz, T., Bipolar disorder and valproic acid）。しかしながら、一方の双極性うつ状態に対する治療薬は未だ十分な薬剤がなく、躁・うつ共に高い有用性を発揮する新たな薬剤は待望されている。
　特許文献１には、抗不整脈作用を有する下記一般式で表されるビフェニルアルキルアミン類が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中、Ｘは水素又はハロゲンであり；Ｒ１は水素、水酸基、ＣＮ、ＣＯＮＨ２又はＣＯＯＲ５であり、ここにおいて、Ｒ５は水素又は低級アルキルであり；
　Ｒ２は水素又はＣ１－３アルキルであり；Ｚは－（ＣＨ２）ｎ－又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 であり、ここにおいて、ｎは２、３又は４であり；Ｒ３とＲ４は各々水素、低級アルキル、低級アルケニル、フェニルアルキル、又は窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ及びモルフォリノから選ばれる環状構造を形成している基である。）
　該化合物は、ビフェニルとアミノ基が３以上の炭素原子を介して結合しており、後記式（Ｉ）で表される化合物と化学構造が異なる。
　特許文献２には、Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤として有用な下記一般式で表されるベンゼン誘導体が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、ｎは０～１０の整数を表し、
Ｒ１は水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、置換若しくは非置換の低級アルキル、－ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換の低級アルキル等）等を表し；Ｒ２は置換若しくは非置換の低級アルキル、置換若しくは非置換の低級アルケニル、置換若しくは非置換の低級アルキニル、置換若しくは非置換のアリール等を表し；Ｒ３及びＲ５は同一又は異なって、水素原子、置換若しくは非置換の低級アルキル等を表し；Ｒ４及びＲ６は同一又は異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアリール等を表す。］
　該化合物は、ベンゼン環上の必須の置換基として水酸基あるいはアルコキシ基が存在するので、後記式（Ｉ）で表される化合物と化学構造が異なる。
米国特許第４，２７７，４７１号明細書 欧州特許第１，７０４，８５６号明細書
　本発明の課題は、抗てんかん薬として有用な新規化合物を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ａ）で表される新規化合物が強い抗痙攣作用を示すことを見出し、本発明を完成した。本発明によれば、下記式（Ａ）で表されるビフェニルアセトアミド誘導体（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）が提供される。
　［項１］下記式（Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な任意の炭素原子に１つずつ結合し、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１－６アルキル、１～３個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－又はシアノを表し、該アルキル又はアルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－は、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂのうちいずれか２つの基が、２’－メチル及び３’－メチルのときは、残りの基のうちいずれか１つは水素原子以外の基であり、
　Ｒ４、Ｒ５、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な任意の炭素原子に１つずつ結合し、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１－６アルキル、１～３個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－、シアノ又はニトロを表し、該アルキル又はアルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－は、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
　Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル、水酸基若しくはＣ１－６アルコキシを表すか（ただし、一方が水酸基の場合、他方はフッ素原子、水酸基またはＣ１－６アルコキシではない）、又はそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを構成し、該メチル、エチル、アルコキシ及びシクロアルキルは、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
　Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルを表し、該アルキル、シクロアルキル－アルキル及びシクロアルキルは、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
　ｎは、０～２の整数を表すが、
　ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄがすべて水素原子であって、Ｒ６及びＲ７が共に水素原子のときは、Ｒ８及びＲ９のいずれか一方は水素原子であり、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄがすべて水素原子であって、Ｒ６及びＲ７のいずれか一方がアルコキシのときは、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルである。］
で表される化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物。
　［項２］下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合するベンゼン環上の置換可能ないずれかの任意の炭素原子に１つずつ結合し、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１－６アルキル、１～３個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－又はシアノを表し、該アルキル又はアルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－は、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちいずれか２つの基が、２’－メチル及び３’－メチルのときは、残りの基は水素原子以外の基であり、
　Ｒ４及びＲ５は、それらが結合するベンゼン環上の置換可能ないずれかの任意の炭素原子に１つずつ結合し、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１－６アルキル、１～３個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－、シアノ又はニトロを表し、該アルキル又はアルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－は、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
　Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル、水酸基若しくはＣ１－６アルコキシを表すか（ただし、一方が水酸基の場合、他方はフッ素原子、水酸基またはＣ１－６アルコキシではない）、又はそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを構成し、該メチル、エチル、アルコキシ及びシクロアルキルは、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
　Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルを表し、該アルキル、シクロアルキル－アルキル及びシクロアルキルは、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
　ｎは、０～２の整数を表すが、
　ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がすべて水素原子であって、Ｒ６及びＲ７が共に水素原子のときは、Ｒ８及びＲ９のいずれか一方は水素原子であり、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がすべて水素原子であって、Ｒ６及びＲ７のいずれか一方がアルコキシのときは、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルである。］
で表される化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物。
　［項３］Ｒ８及びＲ９が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり、該アルキル、シクロアルキル－アルキル及びシクロアルキルは、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がすべて水素原子のときは、Ｒ８及びＲ９のいずれか一方は水素原子である、
項２に記載の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物。
　［項４］Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１－３アルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－又はシアノであり、該アルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－は、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよい、
項２又は項３に記載の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物。
　［項５］Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシである、
項２又は項３に記載の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物。
　［項６］Ｒ９が、水素原子である、項２～５のいずれかに記載の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物。
　［項７］Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１－３アルキル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである、
項２～６のいずれかに記載の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物。
　［項８］Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、メチル、エチル、水酸基又はＣ１－３アルコキシである（ただし、一方が水酸基の場合、他方は水酸基またはＣ１－３アルコキシではない）、
項２～７のいずれかに記載の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物。
　［項９］Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
　Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
　Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、メチル、水酸基又はメトキシであり（ただし、一方が水酸基の場合、他方は水酸基またはメトキシではない）、
　Ｒ８が、水素原子、メチル又はエチルであり、
　Ｒ９が水素原子である、
項２に記載の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物。
　［項１０］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がすべて同時に水素原子ではない、項２又は項９に記載の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物。
　［項１１］以下の化合物から選択される、項２に記載の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物：
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル］アセトアミド（実施例３）、
２－［３’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル］アセトアミド（実施例４）、
Ｎ－メチル－２－［３’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル］アセトアミド（実施例５）、
Ｎ－メチル－２－［２’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル］アセトアミド（実施例７）、
Ｎ－エチル－２－［２’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル］アセトアミド（実施例８）、
２－（３’，４’－ジフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例２１）、
２－（４’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例２２）、
２－（４’－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例２３）、
２－（３’－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例２６）、
２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例２８）、
２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（実施例３０）、
Ｎ－メチル－２－（３’－メチルビフェニル－２－イル）－アセトアミド（実施例３１）、
２－（５－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例３９）、
２－（４－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例４５）、
２－（２’，４－ジフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例４６）、
２－（２’，４－ジフルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例４７）、
２－（３’－クロロ－４－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例４８）、
２－（４’－ブロモビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例４９）、
２－（ビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例５０）、
２－（３’－ブロモビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例５２）、
２－（４’－ブロモビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例５３）、
２－（ビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例５４）、
２－（ビフェニル－２－イル）プロパンアミド（実施例５６）、
２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（実施例５８）、
２－（ビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（実施例５９）、
２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（実施例６０）、
２－（ビフェニル－２－イル）－２－メトキシアセトアミド（実施例６１）、
２－（ビフェニル－２－イル）－２－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例６２）、
２－（ビフェニル－２－イル）－２－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（実施例６３）、
２－（２’，３’，５’－トリクロロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例６４）、
２－（４’－クロロ－２’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例６８）、
２－[３’－フルオロ－４’－（トリフルオロメトキシ）ビフェニル－２－イル]アセトアミド（実施例７０）、
２－[３’－フルオロ－５’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル]アセトアミド（実施例７３）、
２－[４’－クロロ－３’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル]アセトアミド（実施例７５）、
２－[４’－（トリフルオロメトキシ）ビフェニル－２－イル]アセトアミド（実施例７６）、
２－（２’，４’－ジクロロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例７８）、
２－[３’－（トリフルオロメトキシ）ビフェニル－２－イル]アセトアミド（実施例７９）、
２－[２’－フルオロ－５’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル]アセトアミド（実施例８３）、
２－[２’－クロロ－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル]アセトアミド（実施例８４）、
２－（２’－クロロ－３’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例８６）、
２－（５’－クロロ－２’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例８７）、
２－（２’，３’，４’－トリフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例８９）、
２－[２’－フルオロ－５’－（トリフルオロメトキシ）ビフェニル－２－イル]アセトアミド（実施例９３）、
２－（２’，５’－ジクロロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例９５）、
Ｎ－メチル－２－[３’－（トリフルオロメトキシ）ビフェニル－２－イル]アセトアミド（実施例９９）、
２－（２’－フルオロ－５－ニトロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例１１３）、
２－（３－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例１１８）、
２－（３－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例１１９）、
２－（５－クロロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例１２４）、
２－（５－クロロ－２’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例１２５）、
２－（５－クロロ－２’－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例１２６）、
２－[４－クロロ－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル]アセトアミド（実施例１４２）、
２－[３’－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル]アセトアミド（実施例１４９）、
２－（３’，５’－ジクロロ－５－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例１５０）、
２－（３’，５’－ジフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例１５３）、
１－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキシアミド（実施例１５７）、
１－（３’－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキシアミド（実施例１５９）、
２－フルオロ－２－（３’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例１６０）、
２－フルオロ－２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例１６５）、
２－フルオロ－２－（４’－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例１６６）、
２－（３’－クロロビフェニル－２－イル）－２－フルオロアセトアミド（実施例１６７）、
２，２－ジフルオロ－２－（３’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例１７０）、
２－（３’－クロロビフェニル－２－イル）－２，２－ジフルオロアセトアミド（実施例１７１）、
２－（ビフェニル－２－イル）－２，２－ジフルオロアセトアミド（実施例１７４）、
２－（３’－フルオロビフェニル－２－イル）プロパンアミド（実施例１７５）、
２－（５－フルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（実施例１８１）、
２－（３’，５－ジフルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（実施例１８２）、
２－（３’，５’－ジクロロ－５－フルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（実施例１８４）、
２－（３’，４－ジフルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（実施例１８８）、
２－（３’，５’－ジクロロ－４－フルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（実施例１８９）、
２－（５’－クロロ－２’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（実施例１９４）、
２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－メトキシアセトアミド（実施例２００）、
２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－メトキシ―Ｎ―メチルアセトアミド（実施例２０１）、
２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（実施例２０２）、
２－（４’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－メトキシアセトアミド（実施例２０３）、
２－（４’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（実施例２０５）、及び
２－（３’－クロロビフェニル－２－イル）－２－メトキシアセトアミド（実施例２０６）。
　［項１２］以下の化合物から選択される、項２に記載の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物：
２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例１）、
Ｎ－メチル－２－［４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル］アセトアミド（実施例２）、
２－（３’－クロロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例１３）、
２－（２’－クロロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例１６）、
２－（２’，３’－ジフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例２０）、
２－（３’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例２５）、
２－（２’，５－ジフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例４１）、
２－（４－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例４４）、
２－（ビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド（実施例５７）、
２－（ビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（実施例５９）、
２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（実施例６０）、
２－（２’，３’，５’－トリフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例６７）、
２－（３’，５’－ジクロロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例７１）、
２－（３’－クロロ－５’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例８０）、
２－（２’－クロロ－５’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例８８）、
２－（３’，４’，５’－トリフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例９０）、
２－[５’－クロロ－２’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル]アセトアミド（実施例９１）、
２－（４，４’－ジクロロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例１０９）、
２－（４，４’－ジフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例１１４）、
２－（４，４’－ジフルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例１１５）、
２－（３，３’－ジフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例１４０）、
２－（２’，５’－ジフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例１５２）、
２－（ビフェニル－２－イル）－２－フルオロアセトアミド（実施例１６２）、
２－フルオロ－２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例１６４）、
２－（３’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（実施例１７８）、
２－（３’，５’－ジクロロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（実施例１８３）、
２－（２’－クロロ－５’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（実施例１８５）、
２－（４－フルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（実施例１８６）、
２－（２’－クロロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（実施例１９０）、
２－（３’－クロロ－５’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（実施例１９１）、及び
２－ヒドロキシ－２－（３’，４’，５’－トリフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（実施例１９３）。
　［項１３］項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物、及び医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
　［項１４］項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする抗てんかん薬。
　［項１５］項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする双極性障害に対する気分安定化薬。
　［項１６］てんかん患者に、治療上の有効量の項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物を投与することを特徴とするてんかんの治療方法。
　［項１７］抗てんかん薬を製造するための項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物の使用。
　項２の式（Ｉ）の化合物におけるＲ１～Ｒ９及びｎの好ましい具体例としては、以下のものが例示される。
　Ｒ１～Ｒ３は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシが好ましく、更に好ましくは、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、あるいは同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、または塩素原子である。
　Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシが好ましく、更に好ましくは、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、あるいは両方が水素原子である。
　Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、水酸基又はメトキシが好ましく、更に好ましくは、同一又は異なって、水素原子、メチル、水酸基又はメトキシであり、あるいは同一又は異なって、水素原子、又は水酸基であり、あるいは両方が水素原子である。
　Ｒ８は、水素原子、メチル又はエチルが好ましく、Ｒ９は、水素原子が好ましい。更に好ましくは、Ｒ８は、水素原子、又はメチルであり、Ｒ９は、水素原子である。
　ｎは、２が好ましい。
　上記Ｒ１～Ｒ９及びｎの好ましい具体例は、それらの一つ又は任意の複数の組み合わせで、前記各項の化合物を限定してもよく、これらで限定された式（Ｉ）の化合物も本願発明の一つの態様になる。
　本発明の化合物は、抗てんかん薬の評価に用いられる複数のモデル動物においていずれにも均等に強く抗痙攣活性を示すので、広範な治療スペクトルを示す抗てんかん薬（例えば、単純部分発作、複雑部分発作及び二次性全般化発作等の部分発作、欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、脱力発作、Ｗｅｓｔ症候群及びＬｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ症候群等の全般発作に対する予防薬及び／又は治療薬）として有用である。そして、これら本発明の一群の化合物は従来の薬物治療が奏功しない難治性てんかん発作に対する予防薬及び／又は治療薬としても期待される。また、本発明の化合物は、双極性障害の病態背景となる躁状態、うつ状態のモデル動物において抗痙攣活性を示す用量と同等の用量で、それぞれの病態改善効果を発揮することから、双極性障害に対する気分安定化薬として期待できる。
　本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
　また、本発明の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ａ）および式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
　本発明の式（Ａ）の化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂの置換位置は、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な５つの炭素原子の任意の炭素原子に１つずつ結合し、また、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｃ及びＲｄの置換位置は、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な４つの炭素原子の任意の炭素原子に１つずつ結合する。
　一方、本発明の式（１）の化合物におけるＲ１、Ｒ２及びＲ３の置換位置は、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な５つの炭素原子のうち、いずれかの任意の炭素原子３つに１つずつ結合し、また、Ｒ４及びＲ５の置換位置は、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な４つの炭素原子のうち、いずれかの任意の炭素原子２つに１つずつ結合する。
　本発明の式（１）の化合物におけるＲ１、Ｒ２及びＲ３の置換位置番号は、下記式（Ｉ）で表される。例えば、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちいずれか２つの基が、２’－メチル及び３’－メチルとは、下記式（Ｉ）の２’及び３’の位置に２つのメチルが置換していることを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
　「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素を意味し、例えば、「Ｃ１－３アルキル」又は「Ｃ１－６アルキル」とは炭素原子数が１～３又は１～６の基をそれぞれ意味する。その具体例として、「Ｃ１－３アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が、「Ｃ１－６アルキル」の場合には、前記に加えて、ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
　「Ｃ３－６シクロアルキル」とは、炭素原子数が３～６の単環式飽和炭化水素を意味する。その具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等が挙げられる。
　「Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル」とは、炭素数が３～７の単環式飽和炭化水素が、炭素数１～３の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素の任意の炭素原子上に結合するアルキル基を意味する。その具体例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、１－シクロプロピルエチル、２－シクロプロピルエチル、１－シクロプロピルプロピル、２－シクロプロピルプロピル、１－シクロブチルエチル、２－シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数が１～６のアルコキシを意味する。その具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
　「１～３個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルコキシ」とは、上記アルコキシの１個ないし３個の置換可能な任意の水素原子がフッ素原子で置換されたものを意味する。具体的には、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ等が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数が１～６のアルキルが結合した－Ｓ（Ｏ）ｎ－基を意味する。ここで、ｎが０のときはアルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）、ｎが１のときはアルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、ｎが２のときはアルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル等）をそれぞれ意味する。
　１～５個のフッ素原子で置換されていてもよいアルキル（メチル、エチルを含む）、アルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－、アルコキシ、シクロアルキル及びシクロアルキル－アルキルとは、該アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびシクロアルキル－アルキルの任意の炭素上の１個ないし５個の置換可能な任意の水素原子がフッ素原子で置換されたものを意味し、その具体例としては、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメタンスルホニル、トリフルオロメトキシ、２－フルオロシクロプロピル、（２－フルオロシクロプロピル）メチル等が挙げられる。なお、アルキルの炭素数が１のときは、置換されてもよいフッ素原子の数は、３以下である。
　Ｒ１～Ｒ３、Ｒａ、及びＲｂとしては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１－６アルキル、１～３個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－又はシアノが挙げられるが（該アルキル又はアルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－は、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ｎは０～２の整数を表す）、好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メタンスルホニル又はシアノが挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子又はトリフルオロメチルが挙げられ、特に好ましくは、水素原子、フッ素原子又はトリフルオロメチル、あるいは水素原子、フッ素原子又は塩素原子が挙げられる。
　Ｒ４、Ｒ５、Ｒｃ、及びＲｄとしては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１－６アルキル、１～３個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－、シアノ又はニトロが挙げられるが（該アルキル又はアルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－は、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ｎは０～２の整数を表す）、好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メタンスルホニル又はシアノが挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はシアノが挙げられ、さらに好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシが挙げられ、特に好ましくは、水素原子又はフッ素原子が挙げられる。
　Ｒ６及びＲ７としては、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル、水酸基若しくはＣ１－６アルコキシ、又はＲ６、Ｒ７及びそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを構成する基が挙げられるが（該メチル、エチル、アルコキシ及びシクロアルキルは、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよい）、好ましくは、水素原子、メチル、エチル、水酸基、メトキシ又はエトキシが挙げられる。特に好ましくは、水素原子、メチル又は水酸基が挙げられる。
　Ｒ８及びＲ９としては、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルが挙げられる（該アルキル、シクロアルキルアルキル及びシクロアルキルは、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよい）。Ｒ８として好ましくは、水素原子、メチル、エチル又はシクロプロピルが挙げられる。特に好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。Ｒ９として好ましくは、水素原子、メチル又はエチルが好ましい。特に好ましくは、水素原子又はメチルが挙げられる。
　ｎとしては、０～２の整数が挙げられるが、好ましくは、０又は２が挙げられる。特に好ましくは、２が挙げられる。
　本発明におけるてんかんとは、脳神経細胞の過剰興奮に由来する発作性の運動、意識、知覚の異常及び行動異常が反復する慢性疾患を意図し、単純部分発作、複雑部分発作及び二次性全般化発作等の部分発作、欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、脱力発作、Ｗｅｓｔ症候群及びＬｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ症候群等の全般発作が含まれる。また本発明における抗てんかん薬とは上記疾患の予防薬及び／又は治療薬を意図し、てんかんの治療方法とは上記疾患の予防及び／又は治療方法を意図する。
　本発明における双極性障害とは、躁状態とうつ状態を繰り返し、気分変調を来たす疾患を意味し、本発明における双極性障害に対する気分安定化薬とは上記疾患の予防薬及び／又は治療薬を意図し、双極性障害の治療方法とは上記疾患の予防及び／又は治療方法を意図する。
　なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｐ－：ｐａｒａ－、ｔ－：ｔｅｒｔ－、ｓ－：ｓｅｃ－、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＣＤＣｌ３：重クロロホルム、ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＭｅＣＮ：アセトニトリル
　本願発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の手順により合成することができる。なお、式（Ａ）の化合物についても、出発原料に置換基Ｒａ～Ｒｄを導入することで、下記と同様の手順を行うことで合成・精製できる。
　　［製造法１］
　Ｒ６及びＲ７が水酸基以外の基である式（Ｉ）の化合物［下記式（Ｉａ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｒ１～Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は項１の定義に同じであり、Ｒ６１及びＲ７１は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル又はＣ１－６アルコキシを表すか、又はＲ６１、Ｒ７１及びそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを構成する。）
　化合物（ＩＩ）をアミド化すると、化合物（Ｉａ）が得られる。
　化合物（ＩＩ）のアミド化反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物（ＩＩ）を反応性誘導体（例えば、低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、アンモニア又は各種アミンと反応させることによって達成される。活性エステルの具体例としては、ｐ－ニトロフェニルエステル、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との混合酸無水物が挙げられる。
　また、化合物（Ｉａ）は、化合物（ＩＩ）とアンモニア又は各種アミンとを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造される。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・１塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム－ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。
　化合物（ＩＩ）とアンモニア又は各種アミンとの反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。なお、アンモニア又は各種アミンは、水溶液又は塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約－３０℃～約１５０℃、好ましくは約－１０℃～約７０℃である。
　　［製造法２］
　Ｒ６及びＲ７の少なくとも一方が水酸基である式（Ｉ）の化合物［下記式（１ｂ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｒ１～Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は項１の定義に同じであり、Ｒ６２及びＲ７２は、いずれか一方が水酸基であり、他方が、水素原子、メチル又はエチルを表し、Ｒ１０はＣ１－６アルキルである。）
　化合物（ＩＩＩ）とアンモニア又は各種アミンを反応すると、化合物（Ｉｂ）が得られる。
　化合物（ＩＩＩ）とアンモニア又は各種アミンとの反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、エチレングリコール等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約－３０℃～約１５０℃、好ましくは約－１０℃～約７０℃である。
　　［製造法３］
　Ｒ６及びＲ７が水酸基以外の基である式（Ｉ）の化合物［下記式（Ｉｃ）の化合物］は、下記製造法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｒ１～Ｒ５、Ｒ８及びＲ９は項１の定義に同じであり、Ｒ６１及びＲ７１は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル又はＣ１－６アルコキシを表すか、又はＲ６１、Ｒ７１及びそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを構成し、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフレート（ＣＦ３ＳＯ３－）である。）
　化合物（ＶＩ）を各種置換フェニルボロン酸とカップリングすると、化合物（Ｉｃ）が得られる。
　化合物（Ｉｃ）は、適当な溶媒中で、化合物（ＶＩ）と各種置換フェニルボロン酸［ＰｈＢ（ＯＨ）２］等のホウ素試薬、各種置換フェニルジンククロリド等の有機金属試薬等を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒等の遷移金属触媒下、クロスカップリング反応を行うことで得られる。これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）やリン酸カリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、さらには塩化リチウム、フッ化セシウム等の無機塩共存下で行うこともできる。
　化合物（ＶＩ）とカップリング反応で用いられる各種ホウ素試薬、あるいは有機金属試薬は、市販されているか、あるいは市販試薬から公知の方法に従って調整される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ－ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０～２００℃、好ましくは６０～１５０℃である。
　上記製造法１、２、及び３で製造される式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶等通常の方法により単離・精製することができる。
　次に、上記製造法１、２、及び３で用いられる原料化合物は下記の方法により製造することができる。
　前記製造法１で用いられる化合物（ＩＩ）は、下記反応式で示される方法に従って製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Ｒ１～Ｒ５、Ｒ６１及びＲ７１は、製造法１の定義に同じであり、Ｒ１０はＣ１－６アルキルであり、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフレート（ＣＦ３ＳＯ３－）である。）
［工程１］：化合物（ＩＶ）をエステル化すると、化合物（Ｖ）が得られる。
　工程１のエステル化反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に化合物（ＩＶ）と各種アルコール又はハロゲン化アルキルとを接触させることにより行われる。又は、化合物（ＩＶ）とジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等のジアゾ化合物とを反応させることによっても合成できる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される酸の具体例としては、塩酸、硫酸及びフッ化水素酸等の鉱酸及びトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。また、使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、ｔ－ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０～１５０℃、好ましくは２０～１００℃である。
［工程２］：化合物（ＩＩＩａ）は、適当な溶媒中で、化合物（Ｖ）と各種置換フェニルボロン酸［ＰｈＢ（ＯＨ）２］等のホウ素試薬、各種置換フェニルジンククロリド等の有機金属試薬等を、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムに代表されるパラジウム触媒等の遷移金属触媒下、クロスカップリング反応を行うことで得られる。これらカップリング反応においては、上記試薬の他に炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）やリン酸カリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、さらには塩化リチウム、フッ化セシウム等の無機塩共存下で行う場合もある。また、Ｒ６１及びＲ７１がフッ素である化合物（ＩＩＩａ）は、公知の方法或いは、それに準じた方法を用いて合成することもできる。（ＷＯ２００９０１３９６３、ＵＳ２００４２５４１６６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、２７、６１０３－６１０６（１９８６））
　工程２で用いられる各種ホウ素試薬、あるいは有機金属試薬は、市販されているか、あるいは市販試薬から公知の方法に従って調整される。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ－ブタノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することが出来る。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０～２００℃、好ましくは６０～１５０℃である。
［工程３］：化合物（ＩＩＩａ）を加水分解すると、化合物（ＩＩ）が得られる。
　工程３の加水分解反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に化合物（ＩＩＩａ）と水とを接触させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される酸の具体例としては、塩酸、硫酸等の鉱酸が挙げられる。また、使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、ｔ－ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常０～１５０℃、好ましくは２０～１００℃である。
なお、本製造法において化合物（ＩＩ）は、工程２及び工程３を経ずに化合物（ＩＶ）を工程１と同様の反応に付すことで製造することもできる。
　前記製造法２で用いられる化合物（ＩＩＩ）は、上記反応式で示される方法と同様に製造される。
　上記方法で用いられるＲ６１及び／又はＲ７１がＣ１－６アルキル又はフッ素原子である化合物（ＩＩＩａ）［下記式（ＩＩＩｃ）の化合物］は、下記反応式で示される方法に従って製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、Ｒ１～Ｒ５は項１の定義に同じであり、Ｒ６３及びＲ７３は少なくともいずれか一方が水素原子又は水酸基であり、一方のみが水素原子又は水酸基のときは、もう一方は項１のＲ６及びＲ７の定義に同じであり、Ｒ６４及びＲ７４は少なくともいずれか一方がＣ１－６アルキル又はフッ素であり、もう一方は項１のＲ６及びＲ７の定義に同じであり、Ｒ１０はＣ１－６アルキルである。）
　化合物（ＩＩＩｂ）をアルキル化又はフッ素化すると、化合物（ＩＩＩｃ）が得られる。
　上記アルキル化又はフッ素化反応は、常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で中性又は塩基性条件下に化合物（ＩＩＩｂ）とハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド等を接触させることにより行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類及び水等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。使用される塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ－ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド、ピリジン、トリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常－７８～１５０℃、好ましくは－２０～７０℃である。
　化合物（ＩＩＩｂ）は、化合物（ＩＩＩａ）の製造方法と同様の方法で製造される。また、化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＩＩａ）から化合物（ＩＩ）へと誘導する方法（工程３）と同様の方法でも化合物（ＩＩＩｃ）から製造することができる。化合物（ＩＶ）は、市販の化合物であるか、又は公知の化合物から公知の方法に従って製造することができる。
　前記製造法３で用いられる化合物（ＶＩ）は、例えば、化合物（ＩＶ）を、製造法１または２でのアミド化反応して得ることができる。
　前記各製法により生成する式（Ｉ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法により単離・精製することができる。また、式（Ｉ）の化合物がラセミ体である場合は、光学活性カラムを用いたクロマトグラフィーによる光学分割方法、優先晶出法、ジアステレオマー法等の常法に従って、それぞれの光学活性体へと分離・精製することができる。
　本発明の新規ビフェニルアセトアミド誘導体は、後述のとおり、抗てんかん薬として有用である。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、哺乳動物１ｋｇ体重当たり通常１～２００ｍｇ、好ましくは５～１００ｍｇ、さらに好ましくは１０～７０ｍｇ、ヒトの場合、通常５０～５０００ｍｇ、好ましくは１００～４０００ｍｇ、さらに好ましくは５００～３０００ｍｇを１～数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、哺乳動物１ｋｇ体重当たり通常０．１～１００ｍｇ、好ましくは１～１０ｍｇ、さらに好ましくは４～５ｍｇ、さらにヒトでは通常５０～１０００ｍｇ、好ましくは１００～４００ｍｇ、さらに好ましくは２００～３００ｍｇを投与することができる。
　本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。
　剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。さらに、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。
　以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ　１Ｈ－ＮＭＲ等）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
　明細書の記載を簡略化するために実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。
　ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、及びｂｒはなだらか(broad)を意味する。
　高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（ｍｉｎ）で示す。ｍｉｎは分を示す。
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Ａｇｉｌｅｎｔ　１１００シリーズ（ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
ＨＰＬＣ：ＡＰＩ１５０ＥＸ　ＬＣ／ＭＳ　ｓｙｓｔｅｍ　（ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
Ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ　ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ　ＯＤＳ－Ａ　　（Ｓ－　５μＭ，　１２　ｎｍ，　４．６ｘ５０ｍｍ）
条件Ａ（以下、実施例表中で特に記載のないものは、本条件での測定である。）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．０３５％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ　Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：０．０－０．５ｍｉｎ　Ａ　９０％，　０．５－４．２ｍｉｎ　Ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｆｒｏｍ　Ａ　９０％　ｔｏ　１％，　４．２－４．４ｍｉｎ　Ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｆｒｏｍ　Ａ　１％　ｔｏ　９９％
Ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ：３．５ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
条件Ｂ（以下、実施例表中で＊の記載のあるものは、本条件での測定である。）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．０３５％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ　Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：０．０－１．０ｍｉｎ　Ａ　６０％，　１．０－４．７ｍｉｎ　Ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｆｒｏｍ　Ａ　６０％　ｔｏ　１％，　４．７－５．７ｍｉｎ　Ｌｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ　ｆｒｏｍ　Ａ　１％　ｔｏ　６０％
Ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ：１．８ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
参考例１：
（２’－フルオロビフェニル－２－イル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［工程１］：２－ブロモフェニル酢酸（１２．８ｇ）と炭酸カリウム（１６．４ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、０℃でヨウ化エチル（５．７ｍｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温まで昇温し終夜攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル　（２－ブロモフェニル）アセテート（１３．３ｇ）を油状物として得た。
［工程２］：エチル　（２－ブロモフェニル）アセテート（４．０１ｇ）、２－フルオロフェニルボロン酸（３．４６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９５ｇ）、炭酸カリウム（６．８２ｇ）のジオキサン－水（１０：１）　（４４ｍｌ）混合液を窒素気流下１１０℃で８時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル　（２’－フルオロビフェニル－２－イル）アセテート（３．８７ｇ）を油状物として得た。
［工程３］：エチル　（２’－フルオロビフェニル－２－イル）アセテート（１．００ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．１９ｇ）の水（５．０ｍｌ）溶液及びメタノール（５．０ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液にＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲ－１２０　ＰＬＵＳ（Ｈ）を加え、溶液をｐＨ４とした後、濾過し濾液を濃縮した。析出した結晶を濾取し、（２’－フルオロビフェニル－２－イル）酢酸（０．８９ｇ）を結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：３．５７　（ｓ，　２Ｈ），　７．１３　（ｔ，　１Ｈ），　７．１８　（ｔ，　１Ｈ），　７．２３－７．２８　（ｍ，　３Ｈ），　７．３４－７．４０　（ｍ，　３Ｈ）．
参考例２－２６：
　対応する原料化合物を用い、参考例１に記載の方法と同様に反応・処理して表１に示す化合物を得た。





Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
参考例２７：
２－（ビフェニル－２－イル）プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［工程１］：エチル　ビフェニル－２－イルアセテート（２．５０ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、－７８℃でナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．９Ｍ　ＴＨＦ溶液）（７．２ｍｌ）を滴下後、同温で０．５時間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（０．７８ｍｌ）を滴下後、－４０℃で２．５時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エチル　２－（ビフェニル－２－イル）プロパノエート（２．５７ｇ）を得た。
［工程２］：エチル　２－（ビフェニル－２－イル）プロパノエート（１．２０ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．２４ｇ）の水（５．０ｍｌ）溶液及びメタノール（５．０ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ（登録商標）ＩＲ－１２０　ＰＬＵＳ（Ｈ）を加え、溶液をｐＨ４とした後、濾過し、濾液を濃縮した。析出した結晶を濾取し、２－（ビフェニル－２－イル）プロパン酸（１．０３ｇ）を結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８　（ｄ，　３Ｈ），　３．９３　（ｑ，　１Ｈ），　７．２４－７．２８　（ｍ，　２Ｈ），　７．２９　（ｄｄ，　１Ｈ），　７．３４－７．４５　（ｍ，　７Ｈ）．
参考例２８：
メチル　ビフェニル－２－イル（ヒドロキシ）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［工程１］：（２－ブロモフェニル）（ヒドロキシ）酢酸（７．００ｇ）をトルエン（２０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）の混液に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（２ｍｏｌ／ｌ　ヘキサン溶液）（２３ｍｌ）を滴下後、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル　（２－ブロモフェニル）（ヒドロキシ）アセテート（４．１２ｇ）を油状物として得た。
［工程２］：メチル　（２－ブロモフェニル）（ヒドロキシ）アセテート（６１３ｍｇ）、フェニルボロン酸（４５７ｍｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン錯体（１：１）（２０４ｍｇ）、リン酸カリウム（１．５９ｇ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液を窒素気流下終夜加熱還流した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル　ビフェニル－２－イル（ヒドロキシ）アセテート（１９０ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：３．３７　（ｄ，　１Ｈ），　３．７１　（ｓ，　３Ｈ），　５．２５　（ｄ，　１Ｈ），　７．３０－　７．３４　（ｍ，　１Ｈ），　７．３９－　７．４５　（ｍ，　８Ｈ）．
参考例２９：
メチル（２’－フルオロビフェニル－２－イル）（ヒドロキシ）アセテート
　対応する原料化合物を用い、参考例２８に記載の方法と同様に反応・処理して下記に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
参考例３０：
ビフェニル－２－イル（メトキシ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［工程１］：メチル　ビフェニル－２－イル（ヒドロキシ）アセテート（４．７９ｇ）、ヨウ化メチル（２．５ｍｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム１．１１ｇを加え、３０分間攪拌、さらに室温で１時間攪拌した。氷水に反応液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、続いて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル　ビフェニル－２－イル（メトキシ）アセテート（３．６４ｇ）を結晶として得た。
［工程２］：メチル　ビフェニル－２－イル（メトキシ）アセテート（１．６１ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．４９ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液及びメタノール（１０ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。１０％クエン酸水溶液を加え、反応溶液のｐＨを３に調整後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去してビフェニル－２－イル（メトキシ）酢酸（１．５２ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：３．１９　（ｓ，　３Ｈ），　４．９４　（ｓ，　１Ｈ），　７．３１－　７．３５　（ｍ，　１Ｈ），７．４０－　７．５１（ｍ，　８Ｈ）．
参考例３１：
１－（ビフェニル－２－イル）シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［工程１］：１－（２－ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸（２．００ｇ）、フェニルボロン酸（１．５２ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４８ｍｌ）に溶解し、［１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド・ジクロロメタン錯体（０．３４ｇ）、２Ｎ－炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）を加え窒素置換後、８０℃加熱下で４０時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に２Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物をセライト濾過により除去した。濾液を酢酸エチルで洗浄後、濃塩酸を加えｐＨ １に調整した。酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１－（ビフェニル－２－イル）シクロプロパンカルボン酸（１．５８ｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．７７（ｂｒ，２Ｈ），１．２０（ｂｒ，２Ｈ），７．１９－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．４４（ｍ，８Ｈ）．
参考例３２および３３：
　対応する原料化合物を用い、参考例３１に記載の方法と同様に反応・処理して表２に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
参考例３４：
フルオロ（３’－フルオロビフェニル－２－イル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［工程１］：窒素雰囲気下で（３’－フルオロビフェニル－２－イル）酢酸　エチルエステル（１．５０ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、－７８℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍトルエン溶液）（６．４ｍｌ）を加え、１０分間攪拌した。Ｎ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（３．３６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下後、１時間かけて室温へ戻し一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル　フルオロ（３’－フルオロビフェニル－２－イル）アセテート（１．４６ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｔ，３Ｈ），４．１５－４．２９（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），７．０９－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３４－７．４８（ｍ，４Ｈ），７．５７－７．５９（ｍ，１Ｈ）．
［工程２］：エチル　フルオロ（３’－フルオロビフェニル－２－イル）アセテート（１．４６ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム・一水和物（０．６７ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液、メタノール（１０ｍｌ）を加え室温で６時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液を加え反応液をｐＨ ３に調整後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去してフルオロ（３’－フルオロビフェニル－２－イル）酢酸（１．３２ｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：５．８８（ｄ，１Ｈ），７．０９－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．５３（ｍ，４Ｈ），７．５９－７．６２（ｍ，１Ｈ）．
参考例３５：
フルオロ（ビフェニル－２－イル）酢酸
　対応する原料化合物を用い、参考例３４に記載の方法と同様に反応・処理して下記に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
参考例３６：
フルオロ（２’－フルオロビフェニル－２－イル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 ［工程１］：メチル　（２’－フルオロビフェニル－２－イル）ヒドロキシアセテート（１．７０ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下で[ビス（２－メトキシエチル）－アミノ]サルファー　トリフルオリド（２．０ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。氷水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル　フルオロ（２’－フルオロビフェニル－２－イル）アセテート（１．３３ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：３．６９（ｓ，３Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），７．１６－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４７－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｂｒ，１Ｈ）．
［工程２］：メチル　フルオロ（２’－フルオロビフェニル－２－イル）アセテート（１．３３ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム・一水和物（０．６４ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液、メタノール（１０ｍｌ）を加え室温で６時間攪拌した。２Ｎ－塩酸を加えｐＨ ３に調整後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去してフルオロ（２’－フルオロビフェニル－２－イル）酢酸（１．３３ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：５．７６（ｄ，１Ｈ），７．１５－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｂｒ，３Ｈ），７．４９－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｂｒ，１Ｈ）．
参考例３７：
フルオロ（４’－フルオロビフェニル－２－イル）酢酸
　対応する原料化合物を用い、参考例３６に記載の方法と同様に反応・処理して下記に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
参考例３８：
フルオロ（３’－クロロビフェニル－２－イル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 ［工程１］
エチル　２－ブロモフェニル－ヒドロキシアセテート（１．７４ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下で[ビス（２－メトキシエチル）－アミノ]サルファー　トリフルオリド（２．１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。氷水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル　２－ブロモフェニル－フルオロアセテート（１．２０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｔ，３Ｈ），４．１８－４．３６（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），７．２４－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．６４（ｍ，１Ｈ）．
［工程２］：エチル　２－ブロモフェニル－フルオロアセテート（１．２０ｇ）、３－クロロフェニルボロン酸（１．０８ｇ）を１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２７ｇ）、３－クロロフェニルボロン酸（１．０８ｇ）、炭酸カリウム（１．９１ｇ）、水（２ｍｌ）を加え窒素置換後、８０℃加熱下で一晩攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、フルオロ（３’－クロロビフェニル－２－イル）酢酸（５４０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：５．８６（ｄ，１Ｈ），７．３１－７．５０（ｍ，７Ｈ），７．５９－７．６１（ｍ，１Ｈ）．
参考例３９：
ビフェニル－２－イル（ジフルオロ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 ［工程１］：
　エチル　ビフェニル－２－イル（ジフルオロ）アセテート（１．５９ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム・一水和物（０．７２ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液、メタノール（１０ｍｌ）を加え室温で一晩攪拌した。１０％クエン酸水溶液を加え反応液をｐＨ ３に調整後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去してカルボン酸（１．５３ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ）δ：７．２１－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３７－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５４－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．７３（ｍ，１Ｈ），１４．５（ｂｒ，１Ｈ）．
参考例４０：
（２’－フルオロビフェニル－２－イル）ジフルオロ酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 ［工程１］：窒素雰囲気下、エチル　(２’－フルオロビフェニル－２－イル)アセテート（１．５ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、－７８℃へと冷却後、ナトリウム　ヘキサメチルジシラジド（１．０６Ｍ　トルエン溶液）（１２．１ｍｌ）を加え、そのままの温度で２０分間攪拌した。Ｎ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（４．０３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を－７８℃で滴下後、ゆっくりと室温へ戻し一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酸性にした後、水、酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル　（２’－フルオロビフェニル－２－イル）ジフルオロアセテート（９７３ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（ｔ，３Ｈ），３．９８－４．０６（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．８４（ｍ，１Ｈ）．
[工程２]：エチル　（２’－フルオロビフェニル－２－イル）ジフルオロアセテート（９７３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４１６ｍｇ）の水（５ｍｌ）溶液、メタノール（５ｍｌ）を加え室温で６時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液を加えｐＨ ３に調整後、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して（２’－フルオロビフェニル－２－イル）ジフルオロ酢酸（７９２ｍｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：７．００－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．８０（ｍ，１Ｈ）．
参考例４１及び４２：
　対応する原料化合物を用いて参考例４０と同様に反応・処理し、表３に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
参考例４３－７１：
　対応する原料化合物を用い、参考例１に記載の方法と同様に反応・処理して表４に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
参考例７２－７３：
　対応する原料化合物を用い、参考例２７に記載の方法と同様に反応・処理して表５に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
参考例７４－８６：
　対応する原料化合物を用い、参考例２８に記載の方法と同様に反応・処理して表６及び表７に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
参考例９４－９７：
　対応する原料化合物を用い、参考例３０に記載の方法と同様に反応・処理して表８に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
実施例１：
２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　参考例１で得られた（２’－フルオロビフェニル－２－イル）酢酸（０．９６ｇ）をジクロロメタン（８．０ｍｌ）に懸濁し、ＤＭＦ（０．０５ｍｌ）、オキサリルクロリド（０．４３ｍｌ）を加えた後に、室温で１時間攪拌し、濃縮した。得られた淡黄色結晶をＴＨＦ（３．０ｍｌ）に溶解し、２８％アンモニア水溶液（２．０ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。生成した固形物を濾過後乾燥し、２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド（０．９３ｇ）を結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：３．５０　（ｓ，　２Ｈ），　５．２４　（ｂｒ，　２Ｈ），　７．１３－７．４４　（ｍ，　８Ｈ）
　　ＭＳ（ｍ／ｚ）２３０（ＭＨ＋），Ｒｔ＝　２．８８　ｍｉｎ．
実施例２－４８：
　対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表９に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
実施例４９：
２－（４’－ブロモビフェニル－２－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　参考例１５で得られた２－（４’－ブロモビフェニル－２－イル）酢酸（３９１ｍｇ）、炭酸水素アンモニウム（１４８ｍｇ）、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（３５１ｍｇ）をピリジン（０．５ｍｌ）及びジオキサン（１０ｍｌ）の混液に溶解し、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、濃縮し生じた結晶を濾取し、２－（４’－ブロモビフェニル－２－イル）アセトアミド（３５６ｍｇ）を結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：３．５２　（ｓ，　２Ｈ），　５．３３　（ｂｒ，　２Ｈ），　７．１７－７．２１　（ｍ，　２Ｈ），　７．２６－７．３９　（ｍ，　４Ｈ），　７．５３－７．５６　（ｍ，　２Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）２９０（ＭＨ＋），Ｒｔ＝　３．２６　ｍｉｎ．
実施例５０－５２：
　対応する原料化合物を用いて実施例４９と同様に反応・処理し、表１０に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
実施例５３：
２－（４’－ブロモビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　参考例１５で得られた２－（４’－ブロモビフェニル－２－イル）酢酸（３９１ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド）塩酸塩（５１５ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（３６３ｍｇ）、メチルアミン塩酸塩（２７２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加え析出した結晶を濾取し、２－（４’－ブロモビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（３５３ｍｇ）を結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：２．７３　（ｄ，　３Ｈ），　３．５０　（ｓ，　２Ｈ），　５．２５　（ｂｒ，　１Ｈ），　７．１３－７．１６　（ｍ，　２Ｈ），　７．２５－７．３６　（ｍ，　４Ｈ），　７．５２－７．５５　（ｍ，　２Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）３０４（ＭＨ＋），Ｒｔ＝　３．３２　ｍｉｎ．
実施例５４－５５：
　対応する原料化合物を用いて実施例５３と同様に反応・処理し、表１１に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
実施例５６：
２－（ビフェニル－２－イル）プロパンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　参考例２７で得られた２－（ビフェニル－２－イル）プロパン酸（１．０３ｇ）をジクロロメタン（８．０ｍｌ）に懸濁し、ＤＭＦ（０．０５ｍｌ）、オキサリルクロリド（０．５１ｍｌ）を加えた後に、室温で１時間攪拌し、濃縮した。得られた淡黄色結晶をＴＨＦ（２．０ｍｌ）に溶解し、２８％アンモニア水溶液（１．５ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。生成した白色固形物を濾過後乾燥し、２－（ビフェニル－２－イル）プロパンアミド（０．３１ｇ）を結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７　（ｄ，　３Ｈ），　３．７４　（ｑ，　１Ｈ），　５．１７　（ｂｒ，　２Ｈ），　７．２５－７．５３　（ｍ，　９Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）２２６（ＭＨ＋），Ｒｔ＝　３．０９　ｍｉｎ．
実施例５７－５８：
　対応する原料化合物を用いて実施例５６と同様に反応・処理し、表１２に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
実施例５９：
２－（ビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　参考例２８で得られたメチル　ビフェニル－２－イル（ヒドロキシ）アセテート（１９０ｍｇ）をアンモニアの７ｍｏｌ／ｌメタノール溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温で６０時間攪拌した。反応液に水（２０ｍｌ）を加え、メタノールを減圧留去した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後乾燥して、２－（ビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（８６ｍｇ）を結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．９２　（ｄ，　１Ｈ），　６．０２　（ｄ，　１Ｈ），　７．２４－７．２６　（ｍ，　１Ｈ），　７．３３－７．５０　（ｍ，　８Ｈ），　７．５７－７．６０　（ｍ，　２Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）２２８（ＭＨ＋），Ｒｔ＝　２．５２　ｍｉｎ．
実施例６０：
２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド
　参考例２９で得られた原料化合物を用いて実施例５９と同様に反応・処理し、下記に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 １Ｈ－ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．７４　（ｂｒ，　１Ｈ），　６．０４　（ｄ，　１Ｈ），　７．２２－７．５３　（ｍ，　１０Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）２４６（ＭＨ＋），Ｒｔ＝　２．５６　ｍｉｎ．
実施例６１：
２－（ビフェニル－２－イル）－２－メトキシアセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　参考例３０で得られたビフェニル－２－イル（メトキシ）酢酸（５０６ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（０．０５ｍｌ）、２Ｍオキサリルクロリドのジクロロメタン溶液（２．１ｍｌ）を加えた後に、室温で１時間攪拌し、濃縮した。得られた褐色結晶をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、２８％アンモニア水溶液（２ｍｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液に１０％クエン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して２－（ビフェニル－２－イル）－２－メトキシアセトアミド（４７５ｍｇ）を結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：３．０６　（ｓ，　３Ｈ），　４．８３　（ｓ，　１Ｈ），　５．８１　（ｂｒ，　１Ｈ），　６．７６　（ｂｒ，　１Ｈ），　７．２６－７．５１　（ｍ，　９Ｈ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）２４２（ＭＨ＋），Ｒｔ＝　　３．０５　ｍｉｎ．
実施例６２－６３：
　対応する原料化合物を用いて実施例６１と同様に反応・処理し、表１３に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
実施例６４：
２－（２’，３’，５’－トリクロロビフェニル－２－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　２－ブロモアセトアミド（３．８４ｇ）、２，３，５－トリクロロフェニルボロン酸（６．０４ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．１２ｇ）、２Ｎ 炭酸ナトリウム水溶液（２７ｍｌ）、水酸化バリウム・八水和物（１．１２ｇ）、エタノール（２４ｍｌ）をトルエン（８４ｍｌ）に加え窒素置換後、２０時間加熱還流した。水を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２－（２’，３’，５’－トリクロロビフェニル－２－イル）アセトアミド（６４０ｍｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：3.36 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 5.25 (br, 1H), 5.33 (br, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.53 (d, 1H).
ＭＳ（ｍ／ｚ）３１４（ＭＨ＋），Ｒｔ＝４．４１　ｍｉｎ＊． 
実施例６５－１０８：
　対応する原料化合物を用いて実施例６４と同様に反応・処理し、表１４に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
実施例１０９－１７３：
　対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１５に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
実施例１７４：
　対応する原料化合物を用いて実施例４９と同様に反応・処理し、表１６に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
実施例１７５－１７７：
　対応する原料化合物を用いて実施例５６と同様に反応・処理し、表１７に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
実施例１７８－１９８：
　対応する原料化合物を用いて実施例５９と同様に反応・処理し、表１８及び表１９に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
実施例１９９－２０６：
対応する原料化合物を用いて実施例６１と同様に反応・処理し、表２０に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
実施例２０７及び２０８：
２－（ビフェニル－２－イル）－２Ｒ－ヒドロキシアセトアミド及び２－（ビフェニル－２－イル）－２Ｓ－ヒドロキシアセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　実施例５９の化合物をダイセル製CHIRALPAK IA（移動相：Hex-EtOH-MeOH）で分取し、前ピーク（エナンチオマーＡ）及び後ピーク（エナンチオマーＢ）を得た。
実施例２０７（エナンチオマーＡ）：保持時間　4.13分 Chiral HPLC (Chiralpak IA, 0.46 cmI.D.　x　25 cmL, 移動相：Hex/EtOH/MeOH＝60/20/20、流量：1.0ml/min、温度：４０℃、波長：２６０nm )、[α]D20.4　＝＋１２７．０°（ｃ　０．５２１、CH3OH）
実施例２０８（エナンチオマーＢ）：保持時間　6.99分 Chiral HPLC (Chiralpak IA, 0.46 cmI.D.　x　25 cmL, 移動相：Hex/EtOH/MeOH＝60/20/20、流量：1.0ml/min、温度：４０℃、波長：２６０nm )、[α]D20.4　＝－１２５．８°（ｃ　０．９８５、CH3OH）
実施例２０９－２１４：
　対応する原料化合物を用いて実施例２０７及び２０８と同様に反応・処理し、表２１に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
実施例２１５及び２１６：
２－（３’，５’－ジクロロビフェニル－２－イル）－２Ｒ－ヒドロキシアセトアミド及び２－（３’，５’－ジクロロビフェニル－２－イル）－２Ｓ－ヒドロキシアセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 ［工程１］：実施例１８３（２．６２ｇ）をトルエン３４ｍｌに溶解し、ピリジニウムｐ－トルエンスルホン酸（２２ｍｇ）、（Ｓ）－アリル－２－オキサビシクロ［３，３，０］オクト－８－エン（２．６６ｇ）を加え、室温で1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を終了させた後に、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで洗浄後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーでジアステレオマーを分割し、第１溶出物（１．７４ｇ）、第２溶出物（１．６６ｇ）をそれぞれ白色結晶として得た。
第１溶出物：１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８－１．６８（ｍ，６Ｈ），１．７５－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．３４（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．５０－３．５６（ｍ，１Ｈ），５．０７－５．１４（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ，１Ｈ），５．７８－５．８８（ｍ、１Ｈ），６．６３（ｂｒ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．２９－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ).
第２溶出物：１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４－１．０３（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．５２（ｍ，５Ｈ），１．７０－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．２６（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．８７（ｍ，１Ｈ），５．０６－５．１４（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ，１Ｈ），５．７５－５．８５（ｍ、１Ｈ），６．７４（ｂｒ，１Ｈ），７．２０－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ，２Ｈ).
［工程２］：上記第１溶出物であるエーテル（１．７４ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸・一水和物（７４ｍｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を終了させた後に、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、アルコール（８９６ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
実施例２１５（エナンチオマーＡ）：保持時間　13.3分 Chiral HPLC (ダイセル社製Chiralpak AD-H, 0.46cmI.D.　x　25 cmL, 移動相：Hex/EtOH＝90/10、流量：1.0ml/min、温度：３０℃、波長：２５４nm ).
　上記第２溶出物であるエーテル（１．７４ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸・一水和物（７１ｍｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を終了させた後に、クロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、アルコール（７８３ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
実施例２１６（エナンチオマーＢ）：保持時間　14.2分 Chiral HPLC (ダイセル社製Chiralpak AD-H, 0.46cmI.D.　x　25 cmL, 移動相：Hex/EtOH＝90/10、流量：1.0ml/min、温度：３０℃、波長：２５４nm ).
実施例２１７－２２０：
　対応する原料化合物を用いて実施例２１５及び２１６と同様に反応・処理し、表２２に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
試験例
　以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
　抗てんかん薬の評価には、代表的に臨床予測性の高い最大電撃痙攣モデル（ＭＥＳ）評価、皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価及びラット扁桃核キンドリングモデル評価が用いられる。これらのモデル何れかにおいて抗痙攣活性を示す化合物は、臨床においても確かな抗てんかん活性を示す薬剤として期待される。更に、ＭＥＳ評価とｓｃＰＴＺ評価双方において均等な抗痙攣活性を示す化合物は、臨床においてバルプロ酸様に部分発作及び全般発作に対して幅広く有効性を示す広域抗てんかんスペクトルが期待される。また、既存の抗てんかん薬に抵抗性を示す６Ｈｚ 精神運動発作モデル（Psychomotor seizure model）が新たな抗てんかん薬評価に用いられており、本モデルにおいて抗痙攣活性を示す化合物は既存の抗てんかん薬に治療抵抗性を示す患者に対し有効性を示すことが期待される。このように、抗ＭＥＳ活性、抗ｓｃＰＴＺ活性、抗６Ｈｚモデル活性を同等に示す化合物は、既存剤では稀な臨床有用性をもつ治療薬となり得る。
　また、双極性障害への改善効果を評価するに際し臨床予測性の高い妥当な動物モデルは未だ報告されていないが、本疾患の背景にある「躁状態」、「うつ状態」それぞれの病態を捉えた動物モデルは幾つか報告されており、それぞれの代表的モデルとしてメタンフェタミンとクロルジアゼポキシドを併用投与した際に認められる過剰な運動亢進状態（躁状態）、強制水泳時に見られる無動状態（うつ状態）を指標にした改善評価が一般的に用いられている。これら両モデルに対し改善活性を示す化合物は本病態の躁うつ分裂的な気分変動を安定化させる効果として期待できる。
試験例１：最大電撃痙攣モデル（ＭＥＳ）評価
　本試験は、薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、全般性強直間代発作や二次性全般化部分発作の表現系である。Slc:ddY系雄性マウス（一群3匹、体重20～30g）に被験化合物50及び100 mg/kgを経口投与し、1時間後に角膜より電気刺激（60Hz，25mA，0.2秒間）を与え、誘発される後肢の強直性伸展痙攣の発現抑制を観察した。なお、コントロールは0.5%トラガント液あるいは0.5%メチルセルロース液を投与した。結果を以下の表１９に示す。
試験例２：皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価
　本試験は、試験例１と同様に薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、試験例１の表現系とは異なり、全般性の欠神発作やミオクロニー発作の表現系である。Slc:ddY系雄性マウス（一群3匹、体重20～30g）に被験化合物50及び100 mg/kgを経口投与し、１時間後にペンテトラゾール85 mg/kgを皮下投与した。その後、30分間における間代性痙攣の発現の有無を観察した。なお、コントロールは0.5%トラガント液あるいは0.5%メチルセルロース液を投与した。結果を以下の表２３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
　表２３に示すように、本発明の化合物は経口投与で最大電撃痙攣モデル（ＭＥＳ）評価及び／又は皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価において抗痙攣作用を示した。実施例１，１３，１６，２０，２５，４１、５７、６７、７１、８０、８８、９０、９１、１０９、１４０、１５２、１６２、１７８、１８３、１８５、１８６、１９０、２０７、２０９、２１０、２１１及び２１２の化合物は、両評価において強い抗痙攣作用を示した。
試験例３：ラット扁桃核キンドリングモデル評価
　本試験は、マウスに加え、ラットにおける薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデル（キンドリングモデル）は、焦点性の単純部分発作、複雑部分発作及び二次性全般化部分発作の臨床所見に類似するモデルであり、極めて臨床予測性が高いことが知られている。Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重２５０～３００ｇ）の大脳皮質（前、後）ならびに扁桃核に慢性電極を留置し、術後１週間目より扁桃核へ１日１回、２週間前後にわたり電気刺激（５０Ｈｚ，４００μＡ，１秒）を与えた。刺激条件は、Ｌｏｓｃｈｅｒらの方法［Ｅｐｉｌｅｐｓｙ　Ｒｅｓ．，　４０：６３－７７（２０００）］に従った。また、Ｒａｃｉｎｅらの方法［Ｍｏｔｏｒ　ｓｅｉｚｕｒｅ．　Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈ．　Ｃｌｉｎ．　Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，　３２：２８１－２９４（１９７２）］に基づいた発作重症度においてｓｔａｇｅ５の発作が連続１０回発現するまで刺激を継続し、キンドリングモデルを完成させた。完成したモデルに、試験化合物を各々１００ｍｇ／ｋｇで経口投与し、投与１時間後に、発作が誘発される閾値刺激電流（発作閾値）、脳波上に認められる後発射の持続時間（後発射時間）及び発作重症度（ｓｔａｇｅ　ｓｃｏｒｅ　１～５）を指標に評価した。発作閾値ならびに後発射時間は試験化合物投与前の各値に対する変化率を平均で表した。なお、コントロールは０．５％トラガント液を投与した。結果を表２４に示す。マイナスは減少あるいは短縮を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
　表２４に示すように、実施例１及び２５の化合物は１００ｍｇ／ｋｇの経口投与でラット扁桃核キンドリングモデルにおける各指標に対して高い有効性を示した。
試験例４：６Ｈｚ精神運動発作モデル（６Hz psychomotor seizure model）評価
　本試験は、試験例１ならびに試験例２と同様に薬物の抗痙攣作用を評価する試験である。この試験で用いる動物モデルは、試験例１ならびに試験例２とは異なり、既存の抗てんかん薬に治療抵抗性を示す発作の表現系である。Slc：ddy系雄性マウス（一群5匹、体重20～30g）に被験化合物100 mg/kgを経口投与し、30分あるいは１時間後に角膜より電気刺激（6Hz，32mA，3秒間）を与え、誘発される前肢の間代性痙攣、挙尾反応、無動状態の発現の有無を観察した。なお、コントロールは0.5％トラガント液、0.5%メチルセルロース液、或いは、Olive oilを投与した。結果を表２５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
　表２５に示すように、実施例１、２５、９１、１８５、１９０及び２０７の化合物は１００ｍｇ／ｋｇの経口投与で６Ｈｚ精神運動発作モデルに対して高い有効性を示した。
試験例５：ローターロッド評価
　本試験は、薬物の協調運動能抑制作用を評価する試験である。Slc：ddy系雄性マウス（体重20～30ｇ）を試験前日にローターロッド装置（直径4ｃｍの円柱棒を回転させる装置、13回転／分）で3分間落下しないで歩行できるように訓練する。一群10匹に被験化合物を経口投与し、1時間後に上記同様にローターロッド装置に乗せ、100秒間歩行状態を観察した。100秒以内に協調運動障害にて落下した動物を陽性としてカウントした。なお、コントロールは0.5%メチルセルロース液を投与した。結果を表２６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
試験例６：抗うつ評価
　本試験は、薬物の抗うつ作用を評価する代表的な試験である（Porsoltら、Nature,266：730-732、1977，Porsolt ら、 Eur . J. Pharmacol .,47 ： 379- 391 、 1978)。Crl：CD(SD)系雄性ラット（１群12匹、体重200～250g）を後肢が底面に接触できない深さ（205 ｍｍ）まで水を溜めた直径200 ｍｍの水槽で15分間強制的に水泳を行わせ、水泳終了15分後に被験化合物を経口投与した。翌日、同用量の被験化合物を投与し、前日と同時刻に５分間水槽に移して、水泳行動を行わない無動時間を測定した。コントロール群に対する無動時間の短縮度合いにより抗うつ作用を評価した。コントロール群は0.5%メチルセルロース液を投与した。なお、上記条件において双極性障害に適応を持つLamotrigineは用量依存的に無動時間を短縮した。結果を表２７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
試験例７：抗躁評価
　本試験は、薬物の抗躁作用を評価する試験である。本評価系は、統合失調症治療薬とは異なる気分安定化薬として臨床で使用されている抗躁病薬で有効性が確認できる試験系である(Arbanら、Behav. Brain Res.，158：123-132、2005、Foreman ら、 Pharmacol. Biochem. Behav. ,89 ： 523-534 、 2008)。Slc：C57BL/６J 系雄性マウス（1群8匹、体重20～26g）に被験化合物を経口投与し、30分後にメタンフェタミン（4mg/kg）及びクロルジアゼポキシド（10mg/kg）を腹腔内投与した。その後90分間アクリル製ケージ（内寸：Ｗ３６０ｍｍ×Ｄ２３０ｍｍ×Ｈ３１０ｍｍ）の中で自由行動させ、動物の移動距離をEthovision software(Ver.3.1)を用いて測定した。新規環境馴化時間３０分を除いた後半６０分間の移動距離を測定値として用いた。コントロール群に対する短縮度合いにより抗躁作用を評価した。なおコントロール群は0.5%メチルセルロース液を投与した。なお、上記条件において、双極性障害に臨床適応を持つLamotrigineは用量依存的に移動距離を短縮した。結果を表２８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
製剤例１：錠剤の製造 
　実施例１の化合物（２５０ｇ）、コーンスターチ（５４ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（４０ｇ）、結晶セルロース（５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（６ｇ）を、常法により混合、造粒し、１錠あたり４００ｍｇで打錠し、１０００錠を製する。
製剤例２：散剤の製造
　実施例１の化合物（５００ｇ）、乳糖（４７０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２５ｇ）及び軽質無水ケイ酸（５ｇ）を、常法により混合した後、散剤に製する。
　以上で説明したように、本発明のビフェニルアセトアミド誘導体は、抗てんかん薬の代表的評価モデルである最大電撃痙攣モデル（ＭＥＳ）評価、皮下注射ペンテトラゾールモデル（最小痙攣モデル、ｓｃＰＴＺ）評価、６Ｈｚ精神運動発作モデル評価及び／又はラット扁桃核キンドリングモデル評価全てにおいて強い抗痙攣作用を示す。したがって、本発明の化合物は抗てんかん薬（例えば、単純部分発作、複雑部分発作及び意識消失を伴う持続的な二次性全般化発作を含む部分発作、欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、脱力発作、ウェスト症候群及びレノックス－ガストー症候群等の全般発作に対する予防薬及び／又は治療薬）として有用である。加えて、これら本発明の一群の化合物は未だ薬物治療が奏功しない難治性てんかん発作に対する予防及び／又は治療薬としても期待される。更に抗うつ評価及び抗躁評価において有効性を示すので、本発明の化合物は抗うつ薬、抗躁病薬及び／又は双極性障害の治療薬及び／又は予防薬としても有用である。

Claims (16)

  1. 　下記式（Ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な任意の炭素原子に１つずつ結合し、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１－６アルキル、１～３個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－又はシアノを表し、該アルキル又はアルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－は、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ及びＲｂのうちいずれか２つの基が、２’－メチル及び３’－メチルのときは、残りの基のうちいずれか１つは水素原子以外の基であり、
    　Ｒ４、Ｒ５、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合するベンゼン環上の置換可能な任意の炭素原子に１つずつ結合し、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１－６アルキル、１～３個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－、シアノ又はニトロを表し、該アルキル又はアルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－は、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
    　Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、メチル、エチル、水酸基若しくはＣ１－６アルコキシを表すか（ただし、一方が水酸基の場合、他方はフッ素原子、水酸基またはＣ１－６アルコキシではない）、又はそれらに結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを構成し、該メチル、エチル、アルコキシ及びシクロアルキルは、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
    　Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルを表し、該アルキル、シクロアルキル－アルキル及びシクロアルキルは、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
    　ｎは、０～２の整数を表すが、
    　ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄがすべて水素原子であって、Ｒ６及びＲ７が共に水素原子のときは、Ｒ８及びＲ９のいずれか一方は水素原子であり、
    　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄがすべて水素原子であって、Ｒ６及びＲ７のいずれか一方がアルコキシのときは、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルである。］
    で表される化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物。
  2. 　Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがいずれも水素原子である請求項１の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物。
  3. 　Ｒ８及びＲ９が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり、該アルキル、シクロアルキル－アルキル及びシクロアルキルは、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がすべて水素原子のときは、Ｒ８及びＲ９のいずれか一方は水素原子である、
    請求項２に記載の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物。
  4. 　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１－３アルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－又はシアノであり、該アルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－は、１～５個のフッ素原子で置換されていてもよい、
    請求項２又は請求項３に記載の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物。
  5. 　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシである、
    請求項２又は請求項３に記載の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物。
  6. 　Ｒ９が、水素原子である、請求項２～５のいずれかに記載の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物。
  7. 　Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１－３アルキル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシである、
    請求項２～６のいずれかに記載の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物。
  8. 　Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、メチル、エチル、水酸基又はＣ１－３アルコキシである（ただし、一方が水酸基の場合、他方は水酸基またはＣ１－３アルコキシではない）、
    請求項２～７のいずれかに記載の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物。
  9. 　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
    　Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、
    　Ｒ６及びＲ７が、同一又は異なって、水素原子、メチル、水酸基又はメトキシであり（ただし、一方が水酸基の場合、他方は水酸基またはメトキシではない）、
    　Ｒ８が、水素原子、メチル又はエチルであり、
    　Ｒ９が水素原子である、
    請求項２に記載の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物。
  10. 　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がすべて同時に水素原子ではない、請求項２又は請求項９に記載の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物。
  11. 　以下の化合物から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物：
    Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－［４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル］アセトアミド、
    ２－［３’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル］アセトアミド、
    Ｎ－メチル－２－［３’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル］アセトアミド、
    Ｎ－メチル－２－［２’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル］アセトアミド、
    Ｎ－エチル－２－［２’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル］アセトアミド、
    ２－（３’，４’－ジフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（４’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（４’－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド、
    ２－（３’－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド、
    ２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド、
    ２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、
    Ｎ－メチル－２－（３’－メチルビフェニル－２－イル）－アセトアミド、
    ２－（５－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（４－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド、
    ２－（２’，４－ジフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（２’，４－ジフルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド、
    ２－（３’－クロロ－４－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（４’－ブロモビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（ビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（３’－ブロモビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（４’－ブロモビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド、
    ２－（ビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド、
    ２－（ビフェニル－２－イル）プロパンアミド、
    ２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド、
    ２－（ビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド、
    ２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド、
    ２－（ビフェニル－２－イル）－２－メトキシアセトアミド、
    ２－（ビフェニル－２－イル）－２－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド、
    ２－（ビフェニル－２－イル）－２－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、
    ２－（２’，３’，５’－トリクロロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（４’－クロロ－２’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－[３’－フルオロ－４’－（トリフルオロメトキシ）ビフェニル－２－イル]アセトアミド、
    ２－[３’－フルオロ－５’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル]アセトアミド、
    ２－[４’－クロロ－３’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル]アセトアミド、
    ２－[４’－（トリフルオロメトキシ）ビフェニル－２－イル]アセトアミド、
    ２－（２’，４’－ジクロロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－[３’－（トリフルオロメトキシ）ビフェニル－２－イル]アセトアミド、
    ２－[２’－フルオロ－５’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル]アセトアミド、
    ２－[２’－クロロ－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル]アセトアミド、
    ２－（２’－クロロ－３’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（５’－クロロ－２’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（２’，３’，４’－トリフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－[２’－フルオロ－５’－（トリフルオロメトキシ）ビフェニル－２－イル]アセトアミド、
    ２－（２’，５’－ジクロロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    Ｎ－メチル－２－[３’－（トリフルオロメトキシ）ビフェニル－２－イル]アセトアミド、
    ２－（２’－フルオロ－５－ニトロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（３－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（３－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド、
    ２－（５－クロロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド、
    ２－（５－クロロ－２’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（５－クロロ－２’－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド、
    ２－[４－クロロ－４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル]アセトアミド、
    ２－[３’－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル]アセトアミド、
    ２－（３’，５’－ジクロロ－５－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（３’，５’－ジフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    １－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキシアミド、
    １－（３’－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキシアミド、
    ２－フルオロ－２－（３’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－フルオロ－２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド、
    ２－フルオロ－２－（４’－フルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド、
    ２－（３’－クロロビフェニル－２－イル）－２－フルオロアセトアミド、
    ２，２－ジフルオロ－２－（３’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（３’－クロロビフェニル－２－イル）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
    ２－（ビフェニル－２－イル）－２，２－ジフルオロアセトアミド、
    ２－（３’－フルオロビフェニル－２－イル）プロパンアミド、
    ２－（５－フルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド、
    ２－（３’，５－ジフルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド、
    ２－（３’，５’－ジクロロ－５－フルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド、
    ２－（３’，４－ジフルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド、
    ２－（３’，５’－ジクロロ－４－フルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド、
    ２－（５’－クロロ－２’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド、
    ２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－メトキシアセトアミド、
    ２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－メトキシ―Ｎ―メチルアセトアミド、
    ２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、
    ２－（４’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－メトキシアセトアミド、
    ２－（４’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及び
    ２－（３’－クロロビフェニル－２－イル）－２－メトキシアセトアミド。
  12. 　以下の化合物から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその水和物もしくは溶媒和物：
    ２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    Ｎ－メチル－２－［４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル］アセトアミド、
    ２－（３’－クロロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（２’－クロロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（２’，３’－ジフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（３’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（２’，５－ジフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（４－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（ビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルプロパンアミド、
    ２－（ビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド、
    ２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド、
    ２－（２’，３’，５’－トリフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（３’，５’－ジクロロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（３’－クロロ－５’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（２’－クロロ－５’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（３’，４’，５’－トリフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－[５’－クロロ－２’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－２－イル]アセトアミド、
    ２－（４，４’－ジクロロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（４，４’－ジフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（４，４’－ジフルオロビフェニル－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド、
    ２－（３，３’－ジフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（２’，５’－ジフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（ビフェニル－２－イル）－２－フルオロアセトアミド、
    ２－フルオロ－２－（２’－フルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド、
    ２－（３’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド、
    ２－（３’，５’－ジクロロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド、
    ２－（２’－クロロ－５’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド、
    ２－（４－フルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド、
    ２－（２’－クロロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド、
    ２－（３’－クロロ－５’－フルオロビフェニル－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド、及び
    ２－ヒドロキシ－２－（３’，４’，５’－トリフルオロビフェニル－２－イル）アセトアミド。
  13. 　請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物、及び医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  14. 　請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする抗てんかん薬。
  15. 　請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする双極性障害に対する気分安定化薬。
  16. 　抗てんかん薬を製造するための請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその水和物もしくは溶媒和物の使用。
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