WO2010035902A1 - １－置換－トランス－４－（置換アミノ）ピペリジン－３－オールの製造方法 - Google Patents

１－置換－トランス－４－（置換アミノ）ピペリジン－３－オールの製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2010035902A1
WO2010035902A1 PCT/JP2009/067203 JP2009067203W WO2010035902A1 WO 2010035902 A1 WO2010035902 A1 WO 2010035902A1 JP 2009067203 W JP2009067203 W JP 2009067203W WO 2010035902 A1 WO2010035902 A1 WO 2010035902A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
substituted
carbon atoms
represented
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/067203
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
相川利昭
徳田修
池本哲哉
Original Assignee
住友化学株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 住友化学株式会社 filed Critical 住友化学株式会社
Priority to US13/119,852 priority Critical patent/US20110172431A1/en
Priority to CN200980137872XA priority patent/CN102164893A/zh
Priority to EP09816311A priority patent/EP2351738A4/en
Publication of WO2010035902A1 publication Critical patent/WO2010035902A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 1-substituted-trans-4- (substituted amino) piperidin-3-ol.
  • the present invention provides compounds of formula (I) in the presence of an inorganic lithium salt.
  • R 1 Is an aromatic carbocyclic group, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms that may be substituted with one or more aromatic carbocyclic groups, and 2 to carbon atoms that may be substituted with one or more aromatic carbocyclic groups 14 represents an alkynyl group having 2 to 12 carbon atoms which may be substituted with 14 alkenyl groups or one or more aromatic carbocyclic groups.
  • each aromatic carbocyclic group is selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms, a halogen atom, a protected amino group, and a protected hydroxyl group. It may be substituted as described above.
  • a 1 Is an aromatic carbocyclic group, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms that may be substituted with one or more aromatic carbocyclic groups, and 2 to carbon atoms that may be substituted with one or more aromatic carbocyclic groups 14 represents an alkynyl group having 2 to 12 carbon atoms which may be substituted with 14 alkenyl groups or one or more aromatic carbocyclic groups;
  • 2 Is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may be substituted with one or more aromatic carbocyclic groups, an alkenyl group having 2 to 14 carbon atoms which may be substituted with one or more aromatic carbocyclic groups, Represents an alkynyl group having 2 to 12 carbon atoms or a hydrogen atom which may be substituted with the above aromatic carbocyclic group, or
  • a 1 And A 2 Together represent a polymethylene group having 2 to 7 carbon atoms.
  • each aromatic carbocyclic group is selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms, a halogen atom, a protected amino group, and a protected hydroxyl group.
  • One or more may be substituted.
  • the inorganic lithium salt is preferably lithium halide or lithium perhalogenate, more preferably lithium chloride or lithium perchlorate.
  • the 1-substituted-3,4-epoxypiperidine of formula (I) is preferably of formula (IA) (Wherein R 2 Represents an aralkyl group having 7 to 17 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 11 carbon atoms, a phenyl group, or a hydrogen atom. ) It is a compound shown by these.
  • the amine compound represented by the formula (II) has the formula (II-A) (Where A 3 Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 11 carbon atoms, and A 4 Represents a hydrogen atom, a benzyl group or an allyl group, and Z represents a phenyl group or a vinyl group.
  • an amine compound represented by the formula (II-C) (Where A 7 Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 11 carbon atoms, and A 8 Represents a hydrogen atom or an allyl group. ) It is more preferable that it is a compound shown by these.
  • the present invention also provides a compound of formula (III-B) (Wherein R 2 Represents an aralkyl group having 7 to 17 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 11 carbon atoms, a phenyl group or a hydrogen atom; 5 Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 11 carbon atoms, and A 6 Represents a hydrogen atom or a benzyl group.
  • the present invention provides a compound of formula (III-C) (Wherein R 2 Represents an aralkyl group having 7 to 17 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 11 carbon atoms, a phenyl group or a hydrogen atom; 7 Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 11 carbon atoms, and A 8 Represents a hydrogen atom or an allyl group.
  • R 1 examples of the aromatic carbocyclic group represented by the formula include aromatic hydrocarbon groups having 6 to 10 carbon atoms such as a phenyl group and a naphthyl group, and the aromatic carbocyclic group is an alkyl having 1 to 12 carbon atoms. It may be substituted with one or more selected from the group consisting of a group, an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms, a halogen atom, a protected amino group, and a protected hydroxyl group.
  • alkyl group having 1 to 12 carbon atoms examples include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, Decyl, undecyl, and dodecyl groups.
  • alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and a butoxy group.
  • Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom
  • Examples of the protected amino group include a bromine atom and an iodine atom.
  • Examples of the protected amino group include an alkanoylamino group having 1 to 8 carbon atoms (for example, an acetylamino group), an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and carbon on the benzene ring.
  • One or more positions selected from the group consisting of an alkoxy group of formula 1 to 8, a halogen atom, a nitro group, a cyano group and a trifluoromethyl group An optionally substituted phenyl group (for example, benzoylamino group, p-toluoylamino group, 4-chlorobenzoylamino group, 4-nitrobenzoylamino group, 4-cyanobenzoylamino group, 4-trifluoromethyl) Benzoylamino group, 3,5-bis (trifluoromethyl) benzoylamino group), alkoxycarbonylamino group having 1 to 8 carbon atoms on the benzene ring (for example, methoxycarbonylamino group, ethoxycarbonylamino group, t-butoxy A carbonylamino group), one or more substituents selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atom
  • Phenoxycarbonylamino group for example, phenoxycarbonylamino group, 4-ni 1 or more selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, a cyano group and a trifluoromethyl group on the benzene ring.
  • Benzyloxycarbonylamino group (for example, benzyloxycarbonylamino group) which may have a substituent of, for example, as a protected hydroxyl group, for example, an alkanoyloxy group having 1 to 8 carbon atoms on the benzene ring (For example, an acetoxy group), one or more substituents selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, and a trifluoromethyl group.
  • Benzoyloxy group (for example, benzoyloxy group, 4-nitrobenzoyloxy group) which may have, carbon number on benzene ring Even if it has one or more substituents selected from the group consisting of an alkyl group of 8 to 8, an alkoxy group of 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, a nitro group, a cyano group and a trifluoromethyl group (for example, Benzyloxy group, 4-methoxybenzyloxy group, 4-nitrobenzyloxy group), alkoxymethoxy group having 1 to 8 carbon atoms (for example, methoxymethoxy group), alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms 1- (alkoxy) ethoxy groups (for example, 1- (ethoxy) ethoxy group), 2-tetrahydropyranyloxy groups, and trialkylsilyloxy groups in which each alkyl group has 1 to 8 carbon atoms (for example, t -Butyldi
  • examples of the alkyl group having 1 to 12 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Examples include a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a nonyl group, a decyl group, an undecyl group, and a dodecyl group.
  • alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms are 1 You may have the above aromatic carbocyclic group.
  • the aromatic carbocyclic group include R 1 The group illustrated as an aromatic carbocyclic group represented by these is mentioned, This aromatic carbocyclic group is R 1 May be substituted in the same manner as Examples of the alkyl group having 1 to 12 carbon atoms substituted with an aromatic carbocyclic group include 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, 1-naphthylethyl group, 1-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group. , 3-phenylpropyl group and diphenylmethyl group.
  • alkenyl group having 2 to 14 carbon atoms which may be substituted with the aromatic carbocyclic group represented by the formula
  • examples of the alkenyl group having 2 to 14 carbon atoms include vinyl, 1-propenyl, allyl, and butenyl. Group, butadienyl group, pentenyl group, hexenyl group, heptenyl group and octenyl group.
  • These alkenyl groups having 2 to 14 carbon atoms may have one or more aromatic carbocyclic groups.
  • Examples of the aromatic carbocyclic group include R 1 The group illustrated as an aromatic carbocyclic group represented by these is mentioned, This aromatic carbocyclic group is R 1 May be substituted in the same manner as Examples of the alkenyl group having 2 to 14 carbon atoms substituted with an aromatic carbocyclic group include a cinnamyl group and a styryl group.
  • R 1 In the alkynyl group having 2 to 12 carbon atoms which may be substituted with an aromatic carbocyclic group represented by the following, examples of the alkynyl group having 2 to 12 carbon atoms include ethynyl group, propynyl group, butynyl group, pentynyl group, Examples include a hexynyl group, a heptynyl group, and an octynyl group. These alkynyl groups having 2 to 12 carbon atoms may have one or more aromatic carbocyclic groups.
  • Examples of the aromatic carbocyclic group include R 1 The group illustrated as an aromatic carbocyclic group represented by these is mentioned, This aromatic carbocyclic group is R 1 May be substituted in the same manner as Examples of the alkynyl group having 2 to 12 carbon atoms substituted with an aromatic carbocyclic group include a 3-phenyl-2-propynyl group.
  • R 1 Is preferably an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms substituted with an aromatic carbocyclic group from the viewpoint of easy elimination, and an aromatic group is located at the 1-position of an alkyl group such as a benzyl group or 1-phenylethyl group.
  • the alkyl group having 1 to 12 carbon atoms is more preferable, and a benzyl group is more preferable.
  • compound (I) 1-substituted-3,4-epoxypiperidine (hereinafter abbreviated as compound (I)) represented by the formula (I), for example, 3-methyl-7-oxa-3-azabicyclo [4.1.0].
  • Compound (I) may be a racemate or an optically active substance.
  • Compound (I) is, for example, 3-benzyl-7-oxa-3-azabicyclo [4.1.0] heptane, 3- (1-phenylethyl) -7-oxa-3-azabicyclo [4.1.0].
  • Substituent R such as heptane 1
  • 3-benzyl-7-oxa-3-azabicyclo [4.1.0] heptane is particularly preferred.
  • Compound (I) is described, for example, in Chem. Pharm. Bull. 29, 3026 (1981).
  • a 1 An aromatic carbocyclic group represented by 1 And A 2 An alkyl group having 1 to 12 carbon atoms which may be substituted with one or more aromatic carbocyclic groups represented by formula (1), and an alkenyl group having 2 to 14 carbon atoms which may be substituted with one or more aromatic carbocyclic groups
  • the alkynyl group having 2 to 12 carbon atoms which may be substituted with one or more aromatic carbocyclic groups is each represented by R 1 And the same groups as those exemplified in the above.
  • a 1 And A 2 Examples of the polymethylene group having 2 to 7 carbon atoms represented together with an ethylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, and a heptamethylene group.
  • Examples of the amine compound represented by formula (II) include methylamine, ethylamine, benzylamine, phenylethylamine, propylamine, isopropylamine, butylamine, vinylamine, and 1-propenylamine.
  • compound (II) When compound (II) has an asymmetric carbon atom, a racemate can be used, and an optically active substance can also be used.
  • Compound (II) may be a commercially available product, or may be prepared and used by any known method.
  • the inorganic lithium salt include lithium chloride, lithium bromide, lithium iodide, lithium perchlorate, lithium periodate, lithium carbonate, lithium sulfate, and lithium phosphate. Of these, lithium halides such as lithium chloride, lithium bromide and lithium iodide, and lithium perhalogenates such as lithium perchlorate and lithium periodate are preferable, and lithium chloride and lithium perchlorate are more preferable.
  • a commercially available inorganic lithium salt can be used, and it can also be prepared and used by any known method.
  • the amount of compound (II) used is preferably 1 mol or more with respect to 1 mol of compound (I).
  • An upper limit is not restrict
  • the amount of compound (II) to be used is preferably 1 to 5 mol, more preferably 1 to 2 mol in terms of economy with respect to 1 mol of compound (I).
  • the amount of the inorganic lithium salt to be used is preferably 0.1 to 10 mol, more preferably 0.3 to 2 mol, still more preferably 0.6 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (I). .
  • This reaction is preferably performed in the presence of a solvent. Any solvent may be used as long as it is inert to the reaction.
  • Aliphatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, ethylbenzene, isopropylbenzene, tert-butylbenzene, xylene, mesitylene, monochlorobenzene, monofluorobenzene, ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluoromethyl Aromatic solvents such as benzene, 1,2-dichlorobenzene, 1,3-dichlorobenzene, 1,2,3-trichlorobenzene, 1,2,4-trichlorobenzene; tetrahydrofuran, methyl tet Hydrofuran, diethyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dipentyl ether, dihexyl ether, diheptyl ether, dioctyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimeth
  • nitrile solvents are preferable, and acetonitrile is more preferable.
  • the amount of the solvent to be used is preferably 1 to 50 L, more preferably 2 to 15 L, per 1 kg of compound (I).
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 100 ° C., more preferably 10 to 60 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 to 24 hours, although it depends on the reaction temperature, the amount of reaction reagent and solvent used, and the like. The degree of progress of the reaction can be confirmed by analytical means such as thin layer chromatography, gas chromatography, high performance liquid chromatography and the like.
  • the order of mixing the reaction reagents is not particularly limited, and can be carried out, for example, by adding Compound (II) and an inorganic lithium salt to Compound (I) or a solution thereof in any order.
  • 1-substituted-trans-4- (substituted amino) piperidin-3-ol represented by the formula (III-1) (hereinafter abbreviated as compound (III-1)). Included as main product.
  • Formula (III-2) (Wherein R 1 , A 1 And A 2 Are as defined above.
  • compound (III-2) 1-substituted-trans-3- (substituted amino) piperidin-4-ol
  • Compound (III-1) can be obtained by subjecting the mixture containing compound (III-1) to post-treatment such as filtration, extraction, washing with water and the like, followed by isolation treatment such as distillation and crystallization. Can be taken out alone or as a mixture with compound (III-2).
  • a compound (III-1) as salts with arbitrary acids, such as hydrochloric acid, benzoic acid, and tartaric acid.
  • the extracted compound (III-1) or a salt thereof is purified by recrystallization; extraction purification; distillation; adsorption treatment on activated carbon, silica, alumina, etc .; purification treatment such as chromatography method such as silica gel column chromatography. May be.
  • Examples of the compound (III-1) include trans-1-methyl-4- (methylamino) piperidin-3-ol, trans-1-ethyl-4- (methylamino) piperidin-3-ol, and trans-1- Benzyl-4- (methylamino) piperidin-3-ol, trans-1-benzyl-4- (ethylamino) piperidin-3-ol, trans-1-benzyl-4- (benzylamino) piperidin-3-ol, Trans-1-benzyl-4- (diethylamino) piperidin-3-ol, trans-1-benzyl-4- (dibenzylamino) piperidin-3-ol, trans-1-benzyl-4- (phenylamino) piperidine- 3-ol, trans-4- (benzylamino) -1- (1-phenylethyl) piperidin-3-o Trans-4- (allylamino) -1-benzylpiperidin-3-ol, trans-4- (diallylamin
  • the resulting compound (III-1) is also an optically active substance.
  • the formula —NA is defined with respect to the piperidine ring. 1 A 2 It means that the group and the hydroxyl group represented by are on opposite sides.
  • the formula -NA 1 A 2 In the present invention, it is preferable that a cis isomer is not generated.
  • a compound represented by formula (IA) (hereinafter abbreviated as compound (IA)) is used as compound (I), and represented by formula (II-A) as compound (II).
  • compound (III-A) is represented by formula (III-A). (Wherein R 2 , A 3 , A 4 And Z are as defined above, respectively. ) (Hereinafter abbreviated as compound (III-A)).
  • R 2 As the alkyl group having 1 to 11 carbon atoms represented by, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group , Nonyl group, decyl group, and undecyl group.
  • the aralkyl group having 7 to 17 carbon atoms is a group having one or more aryl groups such as a phenyl group or a naphthyl group on these alkyl groups having 1 to 11 carbon atoms, such as a benzyl group, 1-phenylethyl group, 2 -Phenylethyl group, 1-naphthylethyl group, 1-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group, 3-phenylpropyl group, 1-phenyl-1-methylethyl group, 1-phenylbutyl group, 2-phenylbutyl group , 3-phenylbutyl group, 4-phenylbutyl group, and 1-phenyl-1-methylpropyl group.
  • aryl groups such as a phenyl group or a naphthyl group on these alkyl groups having 1 to 11 carbon atoms, such as a benzyl group, 1-phenylethyl group, 2
  • R 2 Is preferably a hydrogen atom.
  • Examples of the compound (IA) include 3-benzyl-7-oxa-3-azabicyclo [4.1.0] heptane, 3- (1-phenylethyl) -7-oxa-3-azabicyclo [4.1. .0] heptane, 3- (1-phenylpropyl) -7-oxa-3-azabicyclo [4.1.0] heptane, 3- (1-phenylbutyl) -7-oxa-3-azabicyclo [4.1.
  • Compound (IA) may be a racemate or an optically active substance.
  • a 3 Examples of the alkyl group having 1 to 11 carbon atoms represented by the formula: methyl group, ethyl group, benzyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group Octyl group, nonyl group, decyl group, and undecyl group.
  • Examples of the compound (II-A) include benzylamine, 1-phenylethylamine, 1-phenylpropylamine, 1-phenylbutylamine, 1-phenyl-2-methylpropylamine, 1-phenyl-2-methylbutylamine, dibenzylamine.
  • Compound (II-A) may be a racemate or an optically active substance.
  • Compound (III-A) is, for example, trans-1-benzyl-4- (benzylamino) piperidin-3-ol, trans-4- (allylamino) -1-benzylpiperidin-3-ol, trans-1-benzyl- 4-[(1-Phenylethyl) amino] piperidin-3-ol, trans-1-benzyl-4-[(1-phenyl-2-methylpropyl) amino] piperidin-3-ol, trans-1-benzyl- 4-[(1-phenylbutyl) amino] piperidin-3-ol, trans-1-benzyl-4- (dibenzylamino) piperidin-3-ol, trans-4- (benzylamino) -1- (1- Phenylethyl) piperidin-3-ol, trans-4- (allylamino) -1- (1-phenylethyl) piperidin-3-
  • compound (III-A) When at least one of compound (IA) and compound (II-A) is an optically active substance, the resulting compound (III-A) is also an optically active substance.
  • compound (IA) is used as compound (I)
  • a compound represented by formula (II-B) hereinafter abbreviated as compound (II-B)
  • compound (III-B) is used as compound (III-1)
  • III-B compound (III-1) (Where A 5 , A 6 And R 2 Are as defined above. ) (Hereinafter abbreviated as compound (III-B)).
  • Examples of the compound (II-B) include benzylamine, 1-phenylethylamine, 1-phenylpropylamine, 1-phenylbutylamine, 1-phenyl-2-methylpropylamine, 1-phenyl-2-methylbutylamine, dibenzylamine. Benzyl (1-phenylethyl) amine, benzyl (1-phenylpropyl) amine, benzyl (1-phenylbutyl) amine, benzyl (1-phenyl-2-methylpropyl) amine, benzyl (1-phenyl-2-methylbutyl) ) Amines.
  • Compound (II-B) may be a racemate or an optically active substance.
  • Compound (III-B) is, for example, trans-1-benzyl-4- (benzylamino) piperidin-3-ol, trans-1-benzyl-4-[(1-phenylethyl) amino] piperidin-3-ol, Trans-1-benzyl-4-[(1-phenyl-2-methylpropyl) amino] piperidin-3-ol, trans-1-benzyl-4-[(1-phenylbutyl) amino] piperidin-3-ol, Trans-1-benzyl-4- (dibenzylamino) piperidin-3-ol, trans-4- (benzylamino) -1- (1-phenylethyl) piperidin-3-ol, trans-1- (1-phenyl) Ethyl) -4-[(1-phenylethyl) amino] piperidin-3-ol, trans-1- (1-phenylethyl) -4-[( -Phenyl-2-methylpropyl) amino] piperidin-3
  • the resulting compound (III-B) is also an optically active substance.
  • a step of reducing compound (III-B) to obtain trans-4-aminopiperidin-3-ol represented by formula (IV) (hereinafter abbreviated as compound (IV)) (hereinafter referred to as the present invention). Will be described as a reduction step).
  • R 2 Is preferably a hydrogen atom
  • a 5 And A 6 Both are preferably hydrogen atoms.
  • the mixture after completion of the above reaction may be used as it is, or may be used after post-treatment.
  • isolated compound (III-B) or a salt thereof may be used, or purified compound (III-B) or a salt thereof may be used.
  • This reduction step can be performed according to any known method capable of deprotecting a benzyl protected amino group.
  • a method of reacting compound (III-B) with hydrogen in the presence of palladium carbon a method of reacting compound (III-B) with hydrogen in the presence of palladium hydroxide, compound (III-B) in liquid ammonia ) And sodium
  • a preferred method is a method of reacting compound (III-B) with hydrogen in the presence of palladium carbon.
  • the palladium carbon may be a water-containing product or a dry product.
  • the content of palladium atoms is preferably 0.5 to 50% by weight, more preferably 5 to 20% by weight.
  • Such palladium carbon may be a commercially available product, or may be prepared and used by any known method.
  • the amount of palladium carbon to be used is an amount within a range containing preferably 0.1 to 50 g, more preferably 1 to 20 g of palladium atom per 1 kg of compound (III-B).
  • Palladium supported on carbon is preferably zero-valent. When a divalent or tetravalent palladium compound is supported, it is preferably used after being reduced to zero valence by a conventional method.
  • As hydrogen commercially available hydrogen gas can be used, or it can be generated and used by any known method.
  • the hydrogen pressure during the reaction is preferably 0.1 to 5 MPa, more preferably 0.1 to 1 MPa. It can also be used as a mixed gas with an inert gas such as nitrogen or argon, and the hydrogen partial pressure during the reaction in this case is the same as the hydrogen pressure described above.
  • the reaction of compound (III-B) with hydrogen is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent is preferably inert to the reaction.
  • the amount of the solvent to be used is preferably 1 to 50 L, more preferably 2 to 15 L, per 1 kg of compound (III-B).
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C, more preferably 20 to 70 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 to 24 hours, although it depends on the reaction temperature, the amount of reaction reagent and solvent used, the hydrogen pressure, and the like.
  • the degree of progress of the reaction can be confirmed by analytical means such as thin layer chromatography, gas chromatography, high performance liquid chromatography and the like.
  • the order of mixing the reaction reagents is not particularly limited.
  • compound (III-B) or a solution thereof and palladium carbon are mixed, hydrogen is added to the resulting mixture, or compound (( It can be carried out by the method of adding III-B).
  • a method of mixing a solution of compound (III-B) and palladium carbon and adding hydrogen to the resulting mixture is preferred.
  • Compound (IV) is contained in the mixture after completion of the reaction.
  • the mixture is subjected to post-treatment such as filtration, extraction, washing with water, and then subjected to an isolation treatment such as distillation or crystallization.
  • Compound (IV) can be removed.
  • compound (IV) may be isolated as a salt with any acid such as hydrochloric acid, benzoic acid, tartaric acid and the like.
  • the isolated compound (IV) or a salt thereof is purified by recrystallization; extraction purification; distillation; adsorption treatment on activated carbon, silica, alumina, etc .; purification treatment such as chromatography method such as silica gel column chromatography. Can do.
  • the compound (III-B) when an optically active substance whose optical activity is attributable to an asymmetric carbon on the piperidine ring is used, the resulting compound (IV) is also an optically active substance.
  • compound (IA) is used as compound (I), and compound represented by formula (II-C) as compound (II) (hereinafter referred to as compound (II-)
  • compound (III-C) is obtained as compound (III-1).
  • R 2 Is preferably a hydrogen atom.
  • a 7 Examples of the alkyl group having 1 to 11 carbon atoms represented by the formula: methyl group, ethyl group, benzyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group Octyl group, nonyl group, decyl group, and undecyl group.
  • a 7 And A 8 Both are preferably hydrogen atoms.
  • Examples of the compound (III-C) include trans-4- (allylamino) -1-benzylpiperidin-3-ol, trans-4- (allylamino) -1- (1-phenylethyl) piperidin-3-ol, trans -4- (allylamino) -1- (1-phenylpropyl) piperidin-3-ol.
  • the resulting compound (III-C) is also an optically active substance.
  • a process for obtaining -3-ol (hereinafter abbreviated as compound (VII)) will be described.
  • the compound (III-C) the mixture after completion of the reaction may be used as it is or after post-treatment. Further, isolated compound (III-C) or a salt thereof may be used, or purified compound (III-C) or a salt thereof may be used. Removal of the allylic substituent on the 4-position amino group of the piperidine ring in compound (III-C) is according to any known method that can be removed preferentially over the benzylic substituent on the nitrogen atom of the piperidine ring. Can be implemented.
  • a method of reacting compound (III-C) and palladium carbon in an alcohol solvent a method of reacting compound (III-C) and palladium triphenylphosphine complex, a rhodium chloride triphenylphosphine complex and compound (III-
  • the method of making C) react is mentioned, Preferably, it is the method of making a compound ((III-C) and palladium carbon react in an alcohol solvent.
  • the palladium carbon may be a water-containing product or a dry product.
  • the content of palladium atoms is preferably 0.5 to 50% by weight, more preferably 5 to 20% by weight.
  • Such palladium carbon may be a commercially available product, or may be prepared and used by any known method.
  • the amount of palladium carbon used is preferably an amount in the range containing 0.1 to 50 g, more preferably 1 to 20 g of palladium atom per 1 kg of compound (III-C).
  • Palladium supported on carbon is preferably zero-valent. When a divalent or tetravalent palladium compound is supported, it is preferably used after being reduced to zero valence by a conventional method.
  • the alcohol solvent examples include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, isobutyl alcohol, tert-butyl alcohol, 1-pentanol, 2-pentanol, isopentyl alcohol, 1-hexanol, 2- Hexanol, isohexyl alcohol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, isopeptyl alcohol, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monopropyl ether, ethylene glycol monoisopropyl ether, ethylene glycol monobutyl ether , Ethylene glycol monoisobutyl ether, ethylene glycol mono tert-butyl ether, diethylene glycol mono Chirueteru, diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monopropyl ether, diethylene glycol monoisopropyl ether, di
  • alcohol solvents may be used alone or as a mixture.
  • ethanol is preferred.
  • the amount of the alcohol solvent to be used is preferably 1 to 50 L, more preferably 2 to 15 L, per 1 kg of compound (III-C).
  • the reaction between compound (III-C) and palladium carbon is preferably carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon. In addition, this reaction is preferably performed in the presence of aminoethanol.
  • the amount of aminoethanol to be used is preferably 0.5 to 1.5 mol per 1 mol of compound (III-C).
  • the reaction temperature is preferably 20 to 130 ° C, more preferably 60 to 90 ° C.
  • the reaction time depends on the reaction temperature, the amount of reaction reagent used, etc., but is preferably 1 to 24 hours.
  • the degree of progress of the reaction can be confirmed by analytical means such as thin layer chromatography, gas chromatography, high performance liquid chromatography and the like.
  • the mixing order of the reaction reagents is not particularly limited, and the method of mixing compound (III-C) and aminoethanol in an alcohol solvent and adding palladium carbon to the resulting mixture, or mixing the alcohol solvent and palladium carbon, It is preferable to carry out by a method in which compound (III-C) and aminoethanol are added to the obtained mixture, compound (III-C) and aminoethanol are mixed in an alcohol solvent, and palladium carbon is added to the resulting mixture. The method of adding is more preferable.
  • Compound (V) is contained in the mixture after completion of the reaction, and the mixture after completion of the reaction containing this may be subjected to the step of protecting the amino group at the 4-position described later, or the mixture after completion of the reaction. May be subjected to a step of protecting the amino group at the 4-position after being subjected to post-treatment such as filtration, extraction, washing with water and the like.
  • compound (V) after taking out compound (V) by isolation processes, such as distillation and crystallization, you may use for the process of protecting the 4-position amino group, Furthermore, recrystallization; Extraction purification; Distillation; Activated carbon, silica Adsorption treatment on alumina, etc .;
  • the compound (V) may be purified by a purification treatment such as chromatography such as silica gel column chromatography, and then subjected to a step of protecting the amino group at the 4-position.
  • the compound (V) may be taken out, for example, as a salt with any acid such as hydrochloric acid, benzoic acid, tartaric acid, and then subjected to the step of protecting the amino group at the 4-position.
  • Examples of the compound (V) include trans-4-amino-1-benzylpiperidin-3-ol, trans-4-amino-1- (1-phenylethyl) piperidin-3-ol, and trans-4-amino-1. -(1-phenylpropyl) piperidin-3-ol, trans-4-amino-1- (1-phenyl-2-methylpropyl) piperidin-3-ol, trans-4-amino-1- (1-phenylbutyl) ) Piperidin-3-ol. Trans-4-amino-1-benzylpiperidin-3-ol is preferred.
  • an optically active substance whose optical activity is attributed to at least one of an asymmetric carbon on the piperidine ring and an asymmetric carbon of a substituent on the nitrogen atom constituting the piperidine ring.
  • the resulting compound (V) is also an optically active substance.
  • the amino group is protected with an alkoxycarbonyl group by being led to compound (VI).
  • the protection of the amino group at the 4-position in compound (V) is preferably carried out by reacting with an alkyl halocarbonate or dialkyl carbonate in the presence of a base.
  • the alkyl halocarbonate has the formula (VIII-1) (In the formula, X represents a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom. R 3 Is as defined above. ) Dialkyl carbonate is represented by the formula (VIII-2) (Wherein R 3 Is as defined above.
  • R in the formula (VI) 3 As the alkyl group having 1 to 12 carbon atoms represented by, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group , Nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, ethyl group, isopropyl group and tert-butyl group are preferable, and tert-butyl group is more preferable.
  • the base examples include alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate and lithium carbonate; tertiary amines such as triethylamine and diisopropylethylamine; Alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkaline earth metal hydrides such as calcium hydride; n -Alkyl metal compounds such as butyl lithium; alkali metal amide compounds such as lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide are mentioned, and tertiary amines are preferred.
  • alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium
  • alkyl halocarbonate examples include methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isopropyl chlorocarbonate, and butyl chlorocarbonate.
  • dialkyl carbonate examples include ditert-butyl carbonate.
  • the amount of the base to be used is preferably 1 to 10 mol, more preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (V).
  • the amount of alkyl halocarbonate or dialkyl carbonate to be used is preferably 1 to 5 mol, more preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (V).
  • These reagents can be used commercially, or can be prepared and used by known methods.
  • the amino group is preferably protected in the presence of a solvent. Such a solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • Aliphatic hydrocarbon solvents such as cyclohexane, tert-butylcyclohexane, petroleum ether; benzene, toluene, ethylbenzene, isopropylbenzene, tert-butylbenzene, xylene, mesitylene, monochlorobenzene, monofluorobenzene, ⁇ , ⁇ , ⁇ -trifluoro Aromatic solvents such as methylbenzene, 1,2-dichlorobenzene, 1,3-dichlorobenzene, 1,2,3-trichlorobenzene, 1,2,4-trichlorobenzene; tetrahydrofuran, methyl Tetrahydrofuran, diethyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dipentyl ether, dihexyl ether, diheptyl ether, dioctyl ether, tert
  • ether solvents are preferable, and tetrahydrofuran is more preferable.
  • the amount of the solvent to be used is preferably 1 to 50 L, more preferably 2 to 15 L, per 1 kg of compound (V).
  • the reaction temperature is preferably in the range of ⁇ 30 ° C. to 70 ° C., more preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 to 20 hours, although it depends on the reaction temperature and the amount of reaction reagent used. The progress of the reaction can be confirmed by analytical means such as thin layer chromatography, gas chromatography, and high performance liquid chromatography.
  • the order of mixing the reaction reagents is not particularly limited, but it is preferable to add the base in the mixture of the compound (V) and the solvent, and then add the alkyl halocarbonate or dialkyl carbonate.
  • Compound (VI) is contained in the mixture after completion of the reaction, and the mixture containing the compound (VI) containing this may be subjected to a step of removing a substituent on the amino group at the 1-position described later, You may use for the process of removing the substituent on the 1st-position amino group, after giving the mixture after completion
  • Examples of the compound (VI) include methyl 1-benzyl-trans-3-hydroxypiperidin-4-ylcarbamate, methyl 1- (1-phenylethyl) -trans-3-hydroxypiperidin-4-ylcarbamate, methyl 1- (1-phenylpropyl) -trans-3-hydroxypiperidin-4-ylcarbamate, methyl 1- (1-phenyl-2-methylpropyl) -trans-3-hydroxypiperidin-4-ylcarbamate, ethyl 1-benzyl- Trans-3-hydroxypiperidin-4-ylcarbamate, ethyl 1- (1-phenylethyl) -trans-3-hydroxypiperidin-4-ylcarbamate, ethyl 1- (1-phenylpropyl) -trans-3-hydroxypiperidine -4-il carbamate Ethyl 1- (1-phenyl-2-methylpropyl) -trans-3-hydroxypiperidin-4-ylcarbamate, isopropyl 1-benzyl-trans-3
  • a method of reacting compound (VI) and hydrogen in the presence of palladium carbon a method of reacting compound (VI) and hydrogen in the presence of palladium hydroxide, a reaction of compound (VI) and sodium in liquid ammonia
  • the method of making compound (VI) and hydrogen react with palladium carbon presence is preferable.
  • the palladium carbon may be a water-containing product or a dry product.
  • the content of palladium atoms is preferably 0.5 to 50% by weight, more preferably 5 to 20% by weight.
  • a commercially available palladium carbon can be used, and it can also be prepared and used by any known method.
  • the amount of palladium carbon used is preferably an amount within a range containing 0.1 to 50 g, more preferably 1 to 20 g of palladium atom per 1 kg of compound (VI).
  • Palladium supported on carbon is preferably zero-valent. When a divalent or tetravalent palladium compound is supported, it is preferably used after being reduced to zero valence by a conventional method.
  • hydrogen commercially available hydrogen gas can be used, or it can be generated and used by any known method.
  • the hydrogen pressure during the reaction is preferably 0.1 to 5 MPa, more preferably 0.1 to 1 MPa.
  • reaction between compound (VI) and hydrogen is preferably carried out in the presence of a solvent.
  • a solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • Aliphatic hydrocarbon solvents such as tert-butylcyclohexane and petroleum ether; tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, diethyl ether, dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dipentyl ether, dihexyl ether, diheptyl ether, dioctyl ether, tert-butyl methyl Ethers such as ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether Solvent: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, isobutyl alcohol, tert-butyl alcohol, 1-pentanol, 2-pentanol, isopentyl alcohol, 1-hexanol, 2-hexanol, isohexyl Alcohol, 1-heptanol, 2-heptanol
  • the amount of the solvent to be used is preferably 1 to 50 L, more preferably 2 to 15 L, per 1 kg of compound (VI).
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C, more preferably 20 to 70 ° C.
  • the reaction time depends on the reaction temperature, the amount of reaction reagent used, the hydrogen pressure, etc., but is preferably 1 to 24 hours.
  • the degree of progress of the reaction can be confirmed by analytical means such as thin layer chromatography, gas chromatography, high performance liquid chromatography and the like.
  • the order of mixing the reaction reagents is not particularly limited.
  • compound (VI) or a solution thereof and palladium carbon are mixed, hydrogen is added to the resulting mixture, or compound (VI) is added to palladium carbon under a hydrogen atmosphere.
  • It can be implemented by the method of adding A method of mixing a solution of compound (VI) and palladium carbon and adding hydrogen to the resulting mixture is preferred.
  • the mixture after completion of the reaction contains compound (VII), and the mixture after completion of the reaction containing this is subjected to post-treatment such as filtration, extraction, washing with water, etc., followed by isolation such as distillation and crystallization. When the treatment is performed, compound (VII) can be taken out.
  • compound (VII) may be taken out as a salt with any acid such as hydrochloric acid, benzoic acid, tartaric acid and the like.
  • the extracted compound (VII) or a salt thereof is purified by, for example, recrystallization; extraction purification; distillation; adsorption treatment on activated carbon, silica, alumina, etc .; purification treatment such as chromatography method such as silica gel column chromatography. You can also.
  • Examples of the compound (VII) include methyl trans-3-hydroxypiperidin-4-ylcarbamate, ethyl trans-3-hydroxypiperidin-4-ylcarbamate, isopropyl trans-3-hydroxypiperidin-4-ylcarbamate, and tert-butyl. Examples include trans-3-hydroxypiperidin-4-yl carbamate. Tert-butyl trans-3-hydroxypiperidin-4-ylcarbamate is preferred.
  • the optical activity of compound (VI) originates from an asymmetric carbon atom on the piperidine ring or an asymmetric carbon atom contained in an alkoxycarbonyl group, the resulting compound (VII) is also an optically active substance.
  • compound (II) is represented by formula (II-D) (Wherein Ar is as defined above.) And a compound represented by formula (III-D) (hereinafter abbreviated as compound (II-D)). (Wherein R 1 And Ar are as defined above. ) Is obtained.
  • Ar represents an optionally substituted phenyl group
  • examples of the substituted alkyl group having 1 to 12 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, n -Butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group; as the alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms, Examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and a butoxy group; examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom; examples of the protected amino group include an acetylamino group and benzoyl group An amino
  • Ar examples include 2-methylphenyl group, 3-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 2,4-dimethylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 4-propylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 3- Examples include methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 2-bromophenyl group, 3-bromophenyl group, 4-bromophenyl group, 4- (acetylamino) phenyl group, and 4- (methoxycarbonylamino) phenyl group.
  • Examples of the compound (II-D) include aniline, o-toluidine, m-toluidine, p-toluidine, 2,4-xylidine, 4-ethylaniline, 4-propylaniline, o-anisidine, m-anisidine, p- Anisidine, 3-bromoaniline, 4- (acetylamino) aniline, methyl (4-aminophenyl) carbamate.
  • Examples of the compound (III-D) to be obtained include trans-1-benzyl-4- (phenylamino) piperidin-3-ol, trans-1-benzyl-4- (o-tolylamino) piperidin-3-ol, trans -1-benzyl-4- (m-tolylamino) piperidin-3-ol, trans-1-benzyl-4- (p-tolylamino) piperidin-3-ol, trans-1-benzyl-4-[(2-methoxy Phenyl) amino] piperidin-3-ol, trans-1-benzyl-4-[(2,4-dimethylphenyl) amino] piperidin-3-ol, trans-1-benzyl-4-[(4-ethylphenyl) Amino] piperidin-3-ol, trans-1-benzyl-4-[(3-bromophenyl) amino] piperidine-3- , Trans-4- ⁇ (4-acetylamino) phenyl ⁇ amino ⁇ -1
  • Example 1 Preparation of (3RS, 4RS) -1-benzyl-4-benzylaminopiperidin-3-ol 3-Benzyl-7-oxa-3-azabicyclo [4.1.0] heptane obtained in Reference Example 2 It was obtained after mixing 0.50 g (2.6 mmol) and 4.5 mL of acetonitrile, and adding 0.43 mL (4.0 mmol) of benzylamine and 1.33 g (12.5 mmol) of lithium perchlorate thereto. The mixture was allowed to react at room temperature for 3 hours.
  • Example 2-7 Comparative Example 1 In Example 1, the reaction was performed according to Example 1 except that the conditions shown in Table 1 were changed. The results are shown in Table 1. Examples 8-12 In Example 1, the reaction was performed according to Example 1 except that the conditions shown in Table 2 were changed. The results are shown in Table 3.
  • Example 13 Production of (3RS, 4RS) -1-benzyl-4- (pyrrolidin-1-yl) piperidin-3-ol 3-benzyl-7-oxa-3-azabicyclo [4.
  • Example 14 Preparation of (3RS, 4RS) -4-amino-3-hydroxypiperidine (3RS, 4RS) -1-benzyl-4-benzylaminopiperidin-3-ol obtained in the same manner as in Example 1. 01 g (3.4 mmol) and 10 mL of ethanol were mixed in an autoclave reactor, and the inside of the system was set to a nitrogen atmosphere. Thereto was added 0.10 g of 10 wt% palladium carbon (55 wt% water-containing product, PE type, manufactured by N.E.
  • Example 15 Preparation of (3RS, 4RS) -4-amino-1-benzylpiperidin-3-ol (3RS, 4RS) -1-benzyl-4-allylaminopiperidin-3-ol 0 obtained in Example 10 .14 g (0.55 mmol) and 2 mL of ethanol were mixed in a flask, and the inside of the system was set to a nitrogen atmosphere. After adding 0.04 mL (0.66 mmol) of aminoethanol and 0.014 g of 10 wt% palladium carbon (55 wt% water-containing product, PE type, manufactured by N.E. Chemcat Co., Ltd., Lot.
  • Example 16 Preparation of tert-butyl (3RS, 4RS) -1-benzyl-3-hydroxypiperidin-4-ylcarbamate (3RS, 4RS) -4-amino-1-benzylpiperidine-3 obtained in Example 15 -0.18 g of a mixture containing ol and 2 mL of tetrahydrofuran were mixed, 0.09 mL (0.65 mmol) of triethylamine and 0.14 g (0.65 mmol) of ditert-butyl dicarbonate were added thereto, and the resulting mixture was mixed at room temperature. For 16 hours.
  • Example 17 Preparation of tert-butyl (3RS, 4RS) -3-hydroxypiperidin-4-ylcarbamate tert-butyl (3RS, 4RS) -1-benzyl-3-hydroxypiperidine-4- obtained in Example 16
  • Ilcarbamate 0.12 g (0.39 mmol) and ethanol 4 mL were mixed in an autoclave reaction apparatus, and the inside of the system was made a nitrogen atmosphere. Thereto was added 0.017 g of 10 wt% palladium carbon (55 wt% water-containing product, PE type, manufactured by N.E.
  • Example 2 instead of 3-benzyl-7-oxa-3-azabicyclo [4.1.0] heptane, an equimolar amount of ethyl 7-oxa-3-azabicyclo [4.1.0] heptane-3 -The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that carboxylate was used. After reacting at room temperature for 18 hours, analysis by thin layer chromatography revealed that the raw material remained. The mixture was heated in a 40 ° C. hot water bath and further reacted for 5 hours, and then described in Example 1. Work-up was carried out by the method.
  • the ratio of ethyl trans-4-benzylamino-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate to ethyl trans-3-benzylamino-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate was determined.
  • the yield was 51% in total for the two regioisomers.
  • 1-Substituted-trans-4- (substituted amino) piperidin-3-ol can lead to a trans-4-aminopiperidin-3-ol compound, which trans-4-aminopiperidin-3-ol compound is Since it is useful as various chemicals such as pharmaceutical intermediates (see, for example, International Publication No. 2007/039462 etc.), the present invention can be used as a method for producing such a compound.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

無機リチウム塩の存在下、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は芳香族炭素環基、１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数１～１２のアルキル基、１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数２～１４のアルケニル基または１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数２～１２のアルキニル基等を表す。）で示される１－置換－３，４－エポキシピペリジンと式（II）で示されるアミン化合物とを反応させる工程を含む、式（III－1）で示される１－置換－トランス－４－（置換アミノ）ピペリジン－３－オールの製造方法を利用することにより、医薬中間体等の各種化学品として有用なトランス－４－アミノピペリジン－３－オール化合物を製造することができる。

Description

１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールの製造方法
　本発明は、１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールの製造方法に関する。
　ピペリジン環上の窒素原子がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で保護された３，４−エポキシピペリジンとベンジルアミンとを反応させて１−アルコキシカルボニル−トランス−４−ベンジルアミノピペリジン−３−オールを製造する方法が、ＷＯ２００４／００２４９０に記載されている。
　しかしながら、この方法によれば、ベンジルアミノ基の導入における位置選択性が低く、不要な異性体である１−アルコキシカルボニル−トランス−３−ベンジルアミノピペリジン−４−オールが１−アルコキシカルボニル−トランス−４−ベンジルアミノピペリジン−３−オールよりも多く生成するという問題があった。
　本発明は、無機リチウム塩の存在下、式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
（式中、Ｒ１は芳香族炭素環基、１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数１~１２のアルキル基、１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数２~１４のアルケニル基または１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数２~１２のアルキニル基を表す。
　ここで、各々の芳香族炭素環基は、炭素数１~１２のアルキル基、炭素数１~１２のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護されたアミノ基および保護された水酸基からなる群から選ばれる１以上で置換されていてもよい。）
で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンと式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
（式中、Ａ１は芳香族炭素環基、１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数１~１２のアルキル基、１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数２~１４のアルケニル基または１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数２~１２のアルキニル基を表し、Ａ２は１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数１~１２のアルキル基、１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数２~１４のアルケニル基、１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数２~１２のアルキニル基または水素原子を表すか、あるいは、
　Ａ１とＡ２とが一緒になって炭素数２~７のポリメチレン基を表す。
　ここで、各々の芳香族炭素環基は、炭素数１~１２のアルキル基、炭素数１~１２のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護基されたアミノ基および保護された水酸基からなる群から選ばれる１以上で置換されていてもよい。）
で示されるアミン化合物とを反応させる工程を含む、式（ＩＩＩ−１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
（式中、Ｒ１、Ａ１およびＡ２は、それぞれ上記で定義された通り。）
で示される１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールの製造方法を提供する。
　上記製造方法において、無機リチウム塩は、好ましくはハロゲン化リチウムまたは過ハロゲン酸リチウムであり、より好ましくは塩化リチウムまたは過塩素酸リチウムである。
　式（Ｉ）で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンは、好ましくは式（Ｉ−Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
（式中、Ｒ２は炭素数７~１７のアラルキル基、炭素数１~１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
で示される化合物である。
　式（ＩＩ）で示されるアミン化合物は、式（ＩＩ−Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
（式中、Ａ３は水素原子または炭素数１~１１のアルキル基を表し、Ａ４は水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し、Ｚはフェニル基またはビニル基を表す。）
で示される化合物または式（ＩＩ−Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
（式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を表し、該置換基は、炭素数１~１２のアルキル基、炭素数１~１２のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護されたアミノ基および保護された水酸基からなる群から選ばれる１以上である。）
で示される化合物であることが好ましく、式（ＩＩ−Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
（式中、Ａ５は水素原子または炭素数１~１１のアルキル基を表し、Ａ６は水素原子またはベンジル基を表す。）
で示されるアミン化合物、または式（ＩＩ−Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
（式中、Ａ７は水素原子または炭素数１~１１のアルキル基を表し、Ａ８は水素原子またはアリル基を表す。）
で示される化合物であることがより好ましい。
　また、本発明は、式（ＩＩＩ−Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
（式中、Ｒ２は炭素数７~１７のアラルキル基、炭素数１~１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表し、Ａ５は水素原子または炭素数１~１１のアルキル基を表し、Ａ６は水素原子またはベンジル基を表す。）
で示される１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールを還元する工程を含む式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
で示されるトランス−４−アミノピペリジン−３−オールの製造方法を提供する。
　さらに、本発明は、式（ＩＩＩ−Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
（式中、Ｒ２は炭素数７~１７のアラルキル基、炭素数１~１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表し、Ａ７は水素原子または炭素数１~１１のアルキル基を表し、Ａ８は水素原子またはアリル基を表す。）
で示される１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールにおける４位のアミノ基上の置換基を除去して式（Ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
（式中、Ｒ２は、上記で定義された通り。）
で示される１−置換−トランス−４−アミノピペリジン−３−オールを得る工程と、式（Ｖ）で示される１−置換−トランス−４−アミノピペリジン−３−オールにおける４位のアミノ基を保護して式（ＶＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
（式中、Ｒ２は上記で定義された通り。Ｒ３は炭素数１~１２のアルキル基を表す。）
で示される１−置換−トランス−４−（保護アミノ）ピペリジン−３−オールを得る工程と、式（ＶＩ）で示される１−置換−トランス−４−（保護アミノ）ピペリジン−３−オールにおけるピペリジン環の窒素原子上の置換基を除去する工程とを含む式（ＶＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
（式中、Ｒ３は上記で定義された通り。）
で示されるトランス−４−（保護アミノ）ピペリジン−３−オールの製造方法を提供する。
　上記製造方法において、Ｒ３はｔｅｒｔ−ブチル基であることが好ましい。
　以下、本発明をさらに詳細に説明する。
　式（Ｉ）において、Ｒ１で表される芳香族炭素環基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等の炭素数６~１０の芳香族炭化水素基が挙げられ、該芳香族炭素環基は、炭素数１~１２のアルキル基、炭素数１~１２のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護されたアミノ基および保護された水酸基からなる群から選ばれる１以上で置換されていてもよい。炭素数１~１２のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基が挙げられ、炭素数１~１２のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基が挙げられ、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられ、保護されたアミノ基としては、例えば、炭素数１~８のアルカノイルアミノ基　（例えば、アセチルアミノ基）、炭素数１~８のアルキル基、ベンゼン環上に炭素数１~８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェニル基（例えば、ベンゾイルアミノ基、ｐ−トルオイルアミノ基、４−クロロベンゾイルアミノ基、４−ニトロベンゾイルアミノ基、４−シアノベンゾイルアミノ基、４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ基、３、５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルアミノ基）、ベンゼン環上に炭素数１~８のアルコキシカルボニルアミノ基、（例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基）、炭素数１~８のアルキル基、炭素数１~８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェノキシカルボニルアミノ基（例えば、フェノキシカルボニルアミノ基、４−ニトロフェノキシカルボニルアミノ基）、ベンゼン環上に炭素数１~８のアルキル基、炭素数１~８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１以上の置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニルアミノ基（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ基）が挙げられ、保護された水酸基としては、例えば、ベンゼン環上に炭素数１~８のアルカノイルオキシ基（例えば、アセトキシ基）、炭素数１~８のアルキル基、炭素数１~８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１以上の置換基を有していてもよいベンゾイルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ基、４−ニトロベンゾイルオキシ基）、ベンゼン環上に炭素数１~８のアルキル基、炭素数１~８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基及びトリフルオロメチル基からなる群より選ばれる１以上の置換基を有していてもベンジルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、４−ニトロベンジルオキシ基）、アルコキシ基の炭素数が１~８のアルコキシメトキシ基（例えば、メトキシメトキシ基）、アルコキシ基の炭素数が１~８の１−（アルコキシ）エトキシ基（例えば、１−（エトキシ）エトキシ基）、２−テトラヒドロピラニルオキシ基、個々のアルキル基の炭素数がそれぞれ１~８のトリアルキルシリルオキシ基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基）が挙げられる。
　Ｒ１で表される芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数１~１２のアルキル基において、炭素数１~１２のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基が挙げられ、これら炭素数１~１２のアルキル基は、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい。該芳香族炭素環基としては、例えばＲ１で表される芳香族炭素環基として例示した基が挙げられ、該芳香族炭素環基はＲ１と同様に置換されていてもよい。芳香族炭素環基で置換された炭素数１~１２のアルキル基としては、例えば１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、ジフェニルメチル基が挙げられる。
　Ｒ１で表される芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数２~１４のアルケニル基において、炭素数２~１４のアルケニル基としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、ブテニル基、ブタジエニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基が挙げられ、これら炭素数２~１４のアルケニル基は、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい。該芳香族炭素環基としては、例えばＲ１で表される芳香族炭素環基として例示した基が挙げられ、該芳香族炭素環基はＲ１と同様に置換されていてもよい。芳香族炭素環基で置換された炭素数２~１４のアルケニル基としては、例えばシンナミル基、スチリル基が挙げられる。
　Ｒ１で表される芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数２~１２のアルキニル基において、炭素数２~１２のアルキニル基としては、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基が挙げられ、これら炭素数２~１２のアルキニル基は、１以上の芳香族炭素環基を有していてもよい。芳香族炭素環基としては、例えばＲ１で表される芳香族炭素環基として例示した基が挙げられ、該芳香族炭素環基はＲ１と同様に置換されていてもよい。芳香族炭素環基で置換された炭素数２~１２のアルキニル基としては、例えば３−フェニル−２−プロピニル基が挙げられる。
　Ｒ１としては、芳香族炭素環基で置換された炭素数１~１２のアルキル基が脱離の容易な点で好ましく、ベンジル基、１−フェニルエチル基等のアルキル基の１位に芳香族基を有する炭素数１~１２のアルキル基がより好ましく、ベンジル基がさらに好ましい。
　式（Ｉ）で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジン（以下、化合物（Ｉ）と略記する。）としては、例えば３−メチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−エチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルエチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（２−フェニルエチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−プロピル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−イソプロピル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−ブチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（２−フェニルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（３−フェニルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニル−１−メチルエチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１，１−ジフェニルメチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−ブチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−イソブチル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンが挙げられる。また、化合物（Ｉ）はラセミ体であってもよいし、光学活性体であってもよい。化合物（Ｉ）は、例えば３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルエチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン等の置換基Ｒ１を容易に除去できるものが好ましく、特に３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンが好ましい。化合物（Ｉ）は、例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２９，３０２６（１９８１）に記載の公知の方法に従って製造することができる。
　式（ＩＩ）において、Ａ１で表される芳香族炭素環基ならびにＡ１およびＡ２で示される１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数１~１２のアルキル基、１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数２~１４のアルケニル基、１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数２~１２のアルキニル基は、それぞれＲ１で例示した基と同様の基が挙げられる。
　式（ＩＩ）において、Ａ１とＡ２とが一緒になって表す炭素数２~７のポリメチレン基としては、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基が挙げられる。
　式（ＩＩ）で示されるアミン化合物（以下、化合物（ＩＩ）と略記する。）としては、例えばメチルアミン、エチルアミン、ベンジルアミン、フェニルエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ビニルアミン、１−プロペニルアミン、アリルアミン、１−ブテニルアミン、２−ブテニルアミン、３−ブテニルアミン、１，３−ブタジエニルアミン、シンナミルアミン、スチリルアミン、エチニルアミン、２−プロピニルアミン、３−フェニル−２−プロピニルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−メチルエチルアミン、Ｎ−メチルベンジルアミン、Ｎ−メチル−１−フェニルエチルアミン、Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミン、Ｎ−メチルアリルアミン、Ｎ−メチル−シンナミルアミン、Ｎ−メチル−２−プロピニルアミン、Ｎ−メチル−３−フェニル−２−プロピニルアミン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルベンジルアミン、Ｎ−エチル−１−フェニルエチルアミン、Ｎ−エチル−２−フェニルエチルアミン、Ｎ−エチルアリルアミン、Ｎ−エチル−シンナミルアミン、Ｎ−エチル−２−プロピニルアミン、Ｎ−エチル−３−フェニル−２−プロピニルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン、Ｎ−ベンジル−２−フェニルエチルアミン、Ｎ−ベンジルアリルアミン、Ｎ−ベンジル−シンナミルアミン、Ｎ−ベンジル−２−プロピニルアミン、Ｎ−ベンジル−３−フェニル−２−プロピニルアミン、アニリン、アニシジン、アジリジン、トリメチレンイミン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレンイミンが挙げられる。化合物（ＩＩ）が不斉炭素原子を有する場合、ラセミ体を用いることもできるし、光学活性体を用いることもできる。化合物（ＩＩ）は、市販のものを用いることもできるし、任意の公知の方法により調製して用いることもできる。
　無機リチウム塩としては、例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、過塩素酸リチウム、過ヨウ素酸リチウム、炭酸リチウム、硫酸リチウム、リン酸リチウムが挙げられる。なかでも塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム等のハロゲン化リチウム、過塩素酸リチウム、過ヨウ素酸リチウム等の過ハロゲン酸リチウムが好ましく、塩化リチウム、過塩素酸リチウムがより好ましい。無機リチウム塩は、市販のものを用いることもできるし、任意の公知の方法により調製して用いることもできる。
　無機リチウム塩存在下での化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との反応において、化合物（ＩＩ）の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、１モル以上であることが好ましく、その上限は制限されず、例えば、反応条件下で化合物（ＩＩ）が液体である場合、溶媒を兼ねて過剰量用いることもできる。化合物（ＩＩ）の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、経済性の点でより好ましくは１~５モル、さらに好ましくは１~２モルである。無機リチウム塩の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、好ましくは０．１~１０モル、より好ましくは０．３~２モル、さらに好ましくは０．６~１．５モルである。
　この反応は、溶媒の存在下で行われることが好ましい。溶媒としては、反応に不活性なものであればよく、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；水；それらの混合物が挙げられる。なかでもニトリル溶媒が好ましく、アセトニトリルがより好ましい。溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）１ｋｇに対して、好ましくは１~５０Ｌ、より好ましくは２~１５Ｌである。
　反応温度は、好ましくは−２０~１００℃、より好ましくは１０~６０℃である。反応時間は、反応温度、反応試剤や溶媒の使用量等にもよるが、好ましくは１~２４時間である。反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認できる。
　反応試剤の混合順序は特に規定されず、例えば、化合物（Ｉ）またはその溶液に、化合物（ＩＩ）と無機リチウム塩とを、任意の順序で加えるという方法により実施できる。
　反応終了後の混合物中には、式（ＩＩＩ−１）で示される１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オール（以下、化合物（ＩＩＩ−１）と略記する。）が主生成物として含まれている。式（ＩＩＩ−２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
（式中、Ｒ１、Ａ１およびＡ２は、それぞれ上記で定義された通り。）
で示される１−置換−トランス−３−（置換アミノ）ピペリジン−４−オール（以下、化合物（ＩＩＩ−２）と略記する。）が副生物として含まれていることもあるが、それらの生成比は、例えば、化合物（ＩＩＩ−１）：化合物（ＩＩＩ−２）＝８０：２０~１００：０の範囲内、または９０：１０~１００：０の範囲内である。
　化合物（ＩＩＩ−１）を含む反応終了後の混合物に、例えば、濾過、抽出、水洗等の後処理を施し、次いで、蒸留や結晶化等の単離処理を施せば、化合物（ＩＩＩ−１）を単独で、または化合物（ＩＩＩ−２）との混合物として、取り出すことができる。このとき、化合物（ＩＩＩ−１）を、塩酸、安息香酸、酒石酸等の任意の酸との塩として取り出してもよい。取り出された化合物（ＩＩＩ−１）またはその塩は、再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等への吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法等の精製処理により、精製してもよい。
　化合物（ＩＩＩ−１）としては、例えばトランス−１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−エチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（メチルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（エチルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（ジベンジルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ベンジルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（アリルアミノ）−１−ベンジルピペリジン−３−オール、トランス−４−（ジアリルアミノ）−１−ベンジルピペリジン−３−オール、トランス−４−（ベンジルアミノ）−１−プロピルピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−３−オールが挙げられる。化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）のうち少なくともいずれかが光学活性体である場合は、得られる化合物（ＩＩＩ−１）も光学活性体である。また、化合物（ＩＩＩ−１）がトランス体であるとは、ピペリジン環に対して、式−ＮＡ１Ａ２で示される基と水酸基とが互いに反対側にあることを意味する。ピペリジン環に対して、式−ＮＡ１Ａ２で示される基と水酸基とが互いに同じ側にある化合物はシス体であるが、本発明において、シス体は生成しないことが好ましい。
　本反応において、化合物（Ｉ）として式（Ｉ−Ａ）で示される化合物（以下、化合物（Ｉ−Ａ）と略記する。）を用い、化合物（ＩＩ）として式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＩ−Ａ）と略記する。）を用いれば、化合物（ＩＩＩ−１）として式（ＩＩＩ−Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
（式中、Ｒ２、Ａ３、Ａ４およびＺは、それぞれ上記で定義された通り。）
で示される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ−Ａ）と略記する。）が得られる。
　式（Ｉ−Ａ）において、Ｒ２で表される炭素数１~１１のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基が挙げられる。炭素数７~１７のアラルキル基は、これら炭素１~１１のアルキル基上に、１以上のフェニル基やナフチル基等のアリール基を有する基であり、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、１−フェニル−１−メチルエチル基、１−フェニルブチル基、２−フェニルブチル基、３−フェニルブチル基、４−フェニルブチル基、１−フェニル−１−メチルプロピル基が挙げられる。Ｒ２としては、水素原子が好ましい。
　化合物（Ｉ−Ａ）としては、例えば３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルエチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニルブチル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１−フェニル−２−メチルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、３−（１，３−ジフェニルプロピル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンが挙げられる。後述する脱保護の容易さの観点から、３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンが好ましい。化合物（Ｉ−Ａ）はラセミ体であってもよいし、光学活性体であってもよい。
　式（ＩＩ−Ａ）において、Ａ３で表される炭素数１~１１のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ベンジル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基が挙げられる。
　化合物（ＩＩ−Ａ）としては、例えばベンジルアミン、１−フェニルエチルアミン、１−フェニルプロピルアミン、１−フェニルブチルアミン、１−フェニル−２−メチルプロピルアミン、１−フェニル−２−メチルブチルアミン、ジベンジルアミン、ベンジル（１−フェニルエチル）アミン、ベンジル（１−フェニルプロピル）アミン、ベンジル（１−フェニルブチル）アミン、ベンジル（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミン、ベンジル（１−フェニル−２−メチルブチル）アミン、アリルアミン、ジアリルアミンが挙げられる。化合物（ＩＩ−Ａ）はラセミ体であってもよいし、光学活性体であってもよい。
　化合物（ＩＩＩ−Ａ）は、例えばトランス−１−ベンジル−４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（アリルアミノ）−１−ベンジルピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−［（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−［（１−フェニルブチル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（ジベンジルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ベンジルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（アリルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−１−（１−フェニルエチル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−１−（１−フェニルエチル）−４−［（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（１−フェニルブチル）アミノ］−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ジベンジルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ベンジルアミノ）−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（アリルアミノ）−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミノ］−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（１−フェニルブチル）アミノ］−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ジベンジルアミノ）−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オールが挙げられる。化合物（Ｉ−Ａ）および化合物（ＩＩ−Ａ）のうち少なくともいずれかが光学活性体である場合は、得られる化合物（ＩＩＩ−Ａ）も光学活性体である。
　本反応において、化合物（Ｉ）として化合物（Ｉ−Ａ）を用い、化合物（ＩＩ）として式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＩ−Ｂ）と略記する。）を用いれば、化合物（ＩＩＩ−１）として（ＩＩＩ−Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
（式中、Ａ５、Ａ６およびＲ２は、それぞれ上記で定義された通り。）
で示される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ−Ｂ）と略記する。）が得られる。
　式（ＩＩ−Ｂ）において、Ａ５で表される炭素数１~１１のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ベンジル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基が挙げられる。
　化合物（ＩＩ−Ｂ）としては、例えばベンジルアミン、１−フェニルエチルアミン、１−フェニルプロピルアミン、１−フェニルブチルアミン、１−フェニル−２−メチルプロピルアミン、１−フェニル−２−メチルブチルアミン、ジベンジルアミン、ベンジル（１−フェニルエチル）アミン、ベンジル（１−フェニルプロピル）アミン、ベンジル（１−フェニルブチル）アミン、ベンジル（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミン、ベンジル（１−フェニル−２−メチルブチル）アミンが挙げられる。化合物（ＩＩ−Ｂ）はラセミ体であってもよいし、光学活性体であってもよい。
　化合物（ＩＩＩ−Ｂ）は、例えばトランス−１−ベンジル−４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−［（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−［（１−フェニルブチル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（ジベンジルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ベンジルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−１−（１−フェニルエチル）−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−１−（１−フェニルエチル）−４−［（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（１−フェニルブチル）アミノ］−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ジベンジルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ベンジルアミノ）−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（１−フェニルエチル）アミノ］−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（１−フェニル−２−メチルプロピル）アミノ］−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（１−フェニルブチル）アミノ］−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ジベンジルアミノ）−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オールが挙げられる。化合物（Ｉ−Ａ）および化合物（ＩＩ−Ｂ）のうち少なくともいずれかが光学活性体である場合は、得られる化合物（ＩＩＩ−Ｂ）も光学活性体である。
　次に、化合物（ＩＩＩ−Ｂ）を還元して、式（ＩＶ）で示されるトランス−４−アミノピペリジン−３−オール（以下、化合物（ＩＶ）と略記する。）を得る工程（以下、本還元工程と記載することもある。）について説明する。化合物（ＩＩＩ−Ｂ）において、Ｒ２は水素原子であることが好ましく、Ａ５およびＡ６はともに水素原子であることが好ましい。
　化合物（ＩＩＩ−Ｂ）として、前述の反応終了後の混合物をそのまま用いてもよいし、後処理後に用いてもよい。また、単離された化合物（ＩＩＩ−Ｂ）またはその塩を用いてもよいし、精製された化合物（ＩＩＩ−Ｂ）またはその塩を用いてもよい。
　本還元工程は、ベンジル保護されたアミノ基を脱保護しうる任意の公知の方法に従って実施できる。例えば、パラジウムカーボン存在下で化合物（ＩＩＩ−Ｂ）と水素とを反応させる方法、水酸化パラジウム存在下で化合物（ＩＩＩ−Ｂ）と水素とを反応させる方法、液体アンモニア中で化合物（ＩＩＩ−Ｂ）とナトリウムとを反応させる方法が挙げられ、好ましい方法は、パラジウムカーボン存在下で化合物（ＩＩＩ−Ｂ）と水素とを反応させる方法である。
　パラジウムカーボンは、含水品であってもよいし、乾燥品であってもよい。パラジウム原子の含有量は、好ましくは０．５~５０重量％、より好ましくは５~２０重量％である。かかるパラジウムカーボンは市販のものを用いることもできるし、任意の公知の方法により調製して用いることもできる。パラジウムカーボンの使用量は、化合物（ＩＩＩ−Ｂ）１ｋｇに対して、パラジウム原子が好ましくは０．１~５０ｇ、より好ましくは１~２０ｇ含まれる範囲内の量である。カーボンに担持されているパラジウムは、好ましくは０価であり、２価や４価のパラジウム化合物が担持されている場合は、常法により０価に還元して用いることが好ましい。
　水素は、市販の水素ガスを用いることもできるし、任意の公知の方法により発生させて用いることもできる。反応時の水素圧力は好ましくは０．１~５ＭＰａ、より好ましくは０．１~１ＭＰａである。また、窒素やアルゴン等の不活性ガスとの混合ガスとして用いることもでき、その場合の反応時の水素分圧は上記の水素圧力と同様である。
　化合物（ＩＩＩ−Ｂ）と水素との反応は、溶媒の存在下で行われることが好ましい。溶媒としては、反応に不活性なものであることが好ましく、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；水；それらの混合物が挙げられる。なかでもアルコール溶媒が好ましく、エタノールがより好ましい。溶媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ−Ｂ）１ｋｇに対して、好ましくは１~５０Ｌ、より好ましくは２~１５Ｌである。
　反応温度は、好ましくは０~１００℃、より好ましくは２０~７０℃である。反応時間は、反応温度、反応試剤や溶媒の使用量、水素圧力等にもよるが、好ましくは１~２４時間である。反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認できる。
　反応試剤の混合順序は特に規定されず、例えば、化合物（ＩＩＩ−Ｂ）またはその溶液とパラジウムカーボンとを混合し、得られた混合物に水素を加える方法や、水素雰囲気下でパラジウムカーボンに化合物（ＩＩＩ−Ｂ）を加えていく方法により実施できる。化合物（ＩＩＩ−Ｂ）の溶液とパラジウムカーボンとを混合し、得られた混合物に水素を加える方法が好ましい。
　反応終了後の混合物には化合物（ＩＶ）が含まれており、かかる混合物に、例えば、濾過、抽出、水洗等の後処理を施し、次いで、蒸留や結晶化等の単離処理を施せば、化合物（ＩＶ）を取り出すことができる。このとき、化合物（ＩＶ）を、塩酸、安息香酸、酒石酸等の任意の酸との塩として単離してもよい。単離された化合物（ＩＶ）またはその塩は、再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等への吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法等の精製処理により、精製することができる。化合物（ＩＩＩ−Ｂ）として、その光学活性がピペリジン環上の不斉炭素に起因する光学活性体を用いると、得られる化合物（ＩＶ）も光学活性体である。
　化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との反応において、化合物（Ｉ）として化合物（Ｉ−Ａ）を用い、化合物（ＩＩ）として式（ＩＩ−Ｃ）で示される化合物（以下、化合物（ＩＩ−Ｃ）と略記する。）を用いれば、化合物（ＩＩＩ−１）として化合物（ＩＩＩ−Ｃ）が得られる。式（Ｉ−Ａ）において、Ｒ２は水素原子であることが好ましい。式（ＩＩ−Ｃ）において、Ａ７で表される炭素数１~１１のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ベンジル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基が挙げられる。Ａ７およびＡ８はともに水素原子であることが好ましい。
　化合物（ＩＩＩ−Ｃ）としては、例えばトランス−４−（アリルアミノ）−１−ベンジルピペリジン−３−オール、トランス−４−（アリルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（アリルアミノ）−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オールが挙げられる。化合物（Ｉ−Ａ）および化合物（ＩＩ−Ｃ）のうち少なくともいずれかが光学活性体である場合は、得られる化合物（ＩＩＩ−Ｃ）も光学活性体である。
　次に、化合物（ＩＩＩ−Ｃ）における４位のアミノ基上の置換基を除去して式（Ｖ）で示される１−置換−トランス−４−アミノピペリジン−３−オール（以下、化合物（Ｖ）と略記する。）を得る工程と、化合物（Ｖ）における４位のアミノ基を保護して式（ＶＩ）で示される１−置換−トランス−４−（保護アミノ）ピペリジン−３−オール（以下、化合物（ＶＩ）と略記する。）を得る工程と、化合物（ＶＩ）における１位のアミノ基上の置換基を除去して式（ＶＩＩ）で示されるトランス−４−（保護アミノ）ピペリジン−３−オール（以下、化合物（ＶＩＩ）と略記する。）を得る工程について説明する。
　化合物（ＩＩＩ−Ｃ）として、反応終了後の混合物をそのまま用いてもよいし、後処理後に用いてもよい。また、単離された化合物（ＩＩＩ−Ｃ）またはその塩を用いてもよいし、精製された化合物（ＩＩＩ−Ｃ）またはその塩を用いてもよい。
　化合物（ＩＩＩ−Ｃ）におけるピペリジン環の４位のアミノ基上のアリル型置換基の除去は、ピペリジン環の窒素原子上のベンジル型置換基よりも優先的に除去し得る任意の公知の方法に従って実施できる。例えば、アルコール溶媒中で化合物（ＩＩＩ−Ｃ）とパラジウムカーボンとを反応させる方法、化合物（ＩＩＩ−Ｃ）とパラジウムトリフェニルホスフィン錯体とを反応させる方法、ロジウムクロライドトリフェニルホスフィン錯体と化合物（ＩＩＩ−Ｃ）とを反応させる方法等が挙げられ、好ましくは、アルコール溶媒中で化合物（（ＩＩＩ−Ｃ）とパラジウムカーボンとを反応させる方法である。
　パラジウムカーボンは、含水品であってもよいし、乾燥品であってもよい。パラジウム原子の含有量は、好ましくは０．５~５０重量％、より好ましくは５~２０重量％である。かかるパラジウムカーボンは市販のものを用いることもできるし、任意の公知の方法により調製して用いることもできる。パラジウムカーボンの使用量は、化合物（ＩＩＩ−Ｃ）１ｋｇに対して、パラジウム原子が好ましくは０．１~５０ｇ、より好ましくは１~２０ｇ含まれる範囲内の量である。カーボンに担持されているパラジウムは、好ましくは０価であり、２価や４価のパラジウム化合物が担持されている場合は、常法により０価に還元して用いることが好ましい。
　アルコール溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテルが挙げられる。これらアルコール溶媒は、単独でもよいし、混合物でもよい。アルコール溶媒としては、エタノールが好ましい。アルコール溶媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ−Ｃ）１ｋｇに対して、好ましくは１~５０Ｌ、より好ましくは２~１５Ｌである。
　化合物（ＩＩＩ−Ｃ）とパラジウムカーボンとの反応は、窒素やアルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行われることが好ましい。また、本反応は、アミノエタノールの存在下で行うことが好ましい。アミノエタノールの使用量は、化合物（ＩＩＩ−Ｃ）１モルに対して、好ましくは０．５~１．５モルである。反応温度は、好ましくは２０~１３０℃、より好ましくは６０~９０℃である。反応時間は、反応温度、反応試剤の使用量等にもよるが、好ましくは１~２４時間である。反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認できる。
　反応試剤の混合順序は特に規定されず、アルコール溶媒中で化合物（ＩＩＩ−Ｃ）とアミノエタノールを混合し、得られた混合物にパラジウムカーボンを加える方法や、アルコール溶媒とパラジウムカーボンとを混合し、得られた混合物に化合物（ＩＩＩ−Ｃ）とアミノエタノールを加えていく方法により実施することが好ましく、アルコール溶媒中で化合物（ＩＩＩ−Ｃ）とアミノエタノールを混合し、得られた混合物にパラジウムカーボンを加える方法がより好ましい。
　反応終了後の混合物中には化合物（Ｖ）が含まれており、これを含む反応終了後の混合物を後述する４位のアミノ基を保護する工程に供してもよいし、反応終了後の混合物を、例えば濾過、抽出、水洗等の後処理に付した後に、４位のアミノ基を保護する工程に供してもよい。また、蒸留や結晶化等の単離処理により化合物（Ｖ）を取り出してから、４位のアミノ基を保護する工程に供してもよいし、さらに、再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等への吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法等の精製処理により、化合物（Ｖ）を精製してから、４位のアミノ基を保護する工程に供してもよい。さらに、化合物（Ｖ）を、例えば、塩酸、安息香酸、酒石酸等の任意の酸との塩として取り出してから４位のアミノ基を保護する工程に供してもよい。
　化合物（Ｖ）としては、例えばトランス−４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−３−オール、トランス−４−アミノ−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−アミノ−１−（１−フェニルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−アミノ−１−（１−フェニル−２−メチルプロピル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−アミノ−１−（１−フェニルブチル）ピペリジン−３−オールが挙げられる。トランス−４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−３−オールが好ましい。化合物（ＩＩＩ−Ｃ）として、その光学活性がピペリジン環上の不斉炭素と、ピペリジン環を構成する窒素原子上の置換基の不斉炭素と、のうち少なくともいずれかに起因する光学活性体を用いると、得られる化合物（Ｖ）も光学活性体である。
　化合物（Ｖ）は、化合物（ＶＩ）に導かれることにより、アミノ基がアルコキシカルボニル基で保護される。化合物（Ｖ）における４位のアミノ基の保護は、塩基の存在下でハロ炭酸アルキルまたは炭酸ジアルキルと反応させることにより行われることが好ましい。ここで、ハロ炭酸アルキルは式（ＶＩＩＩ−１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
（式中、Ｘは塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表す。Ｒ３は上記で定義された通り。）
で示され、炭酸ジアルキルは式（ＶＩＩＩ−２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
（式中、Ｒ３は上記で定義された通り。）
で示される。
　式（ＶＩ）においてＲ３で表される炭素数１~１２のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基が挙げられ、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基がより好ましい。
　塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物；ｎ−ブチルリチウム等のアルキル金属化合物；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド化合物が挙げられ、第三級アミンが好ましい。
　ハロ炭酸アルキルとしては、例えばクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸ブチルが挙げられる。炭酸ジアルキルとしては、例えば炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。化合物（Ｖ）をカーバメート化合物である化合物（ＶＩ）に導くのに、炭酸ジアルキルを反応させるのが好ましく、炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを反応させるのがより好ましい。
　塩基の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、好ましくは１~１０モル、より好ましくは１~３モルである。ハロ炭酸アルキルまたは炭酸ジアルキルの使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、好ましくは１~５モル、より好ましくは１~２モルである。これらの試薬は市販のものを用いることもできるし、公知の方法により調製して用いることもできる。
　アミノ基の保護は、溶媒の存在下で行われることが好ましい。かかる溶媒としては、反応に不活性なものであればよく、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル溶媒；水；それらの混合物が挙げられる。なかでもエーテル溶媒が好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。溶媒の使用量は、化合物（Ｖ）１ｋｇに対して、好ましくは１~５０Ｌ、より好ましくは２~１５Ｌである。
　反応温度は好ましくは−３０℃~７０℃、より好ましくは０℃~５０℃の範囲内である。反応時間は、反応温度や反応試剤の使用量等にもよるが、好ましくは１~２０時間である。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認できる。
　反応試剤の混合順序は特に規定されないが、化合物（Ｖ）と溶媒との混合物中に塩基を加え、続いてハロ炭酸アルキルまたは炭酸ジアルキルを加えるという順序で混合することが好ましい。
　反応終了後の混合物中には化合物（ＶＩ）が含まれており、これを含む反応終了後の混合物を後述する１位のアミノ基上の置換基を除去する工程に供してもよいし、反応終了後の混合物を、例えば濾過、抽出、水洗等の後処理に付した後に１位のアミノ基上の置換基を除去する工程に供してもよい。また、蒸留や結晶化等の単離処理により化合物（ＶＩ）を取り出してから、１位のアミノ基上の置換基を除去する工程に供してもよいし、さらに、再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等への吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法等の精製処理により、化合物（ＶＩ）を精製してから、１位のアミノ基上の置換基を除去する工程に供してもよい。また、化合物（ＶＩ）を、例えば、塩酸、安息香酸、酒石酸等の任意の酸との塩として取り出してから、１位のアミノ基上の置換基を除去する工程に供してもよい。
　化合物（ＶＩ）としては、例えばメチル　１−ベンジル−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、メチル　１−（１−フェニルエチル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、メチル　１−（１−フェニルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、メチル　１−（１−フェニル−２−メチルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、エチル　１−ベンジル−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、エチル　１−（１−フェニルエチル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、エチル　１−（１−フェニルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、エチル　１−（１−フェニル−２−メチルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、イソプロピル　１−ベンジル−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、イソプロピル　１−（１−フェニルエチル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、イソプロピル　１−（１−フェニルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、イソプロピル　１−（１−フェニル−２−メチルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル　１−ベンジル−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル　１−（１−フェニルエチル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル　１−（１−フェニルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル　１−（１−フェニル−２−メチルプロピル）−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメートが挙げられる。ｔｅｒｔ−ブチル　１−ベンジル−トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメートが好ましい。化合物（Ｖ）、ハロ炭酸アルキルおよび炭酸ジアルキルのうち少なくともいずれかが光学活性体である場合は、得られる化合物（ＩＩＩ−Ｂ）も光学活性体である。
　化合物（ＶＩ）は、化合物（ＶＩＩ）に導かれることにより、１位のアミノ基上の置換基が除去される。化合物（ＶＩ）における１位のアミノ基上の置換基の除去は、アルコキシカルボニル基で保護されたアミノ基に対して不活性な条件下で行われることが好ましい。例えば、パラジウムカーボン存在下で化合物（ＶＩ）と水素とを反応させる方法や水酸化パラジウム存在下で化合物（ＶＩ）と水素とを反応させる方法、液体アンモニア中で化合物（ＶＩ）とナトリウムとを反応させる方法が挙げられ、パラジウムカーボン存在下で化合物（ＶＩ）と水素とを反応させる方法が好ましい。
　パラジウムカーボンは、含水品であってもよいし、乾燥品であってもよい。パラジウム原子の含有量は、好ましくは０．５~５０重量％、より好ましくは５~２０重量％である。パラジウムカーボンは市販のものを用いることもできるし、任意の公知の方法により調製して用いることもできる。パラジウムカーボンの使用量は、化合物（ＶＩ）１ｋｇに対して、パラジウム原子が好ましくは０．１~５０ｇ、より好ましくは１~２０ｇ含まれる範囲内の量である。カーボンに担持されているパラジウムは、好ましくは０価であり、２価や４価のパラジウム化合物が担持されている場合は、常法により０価に還元して用いることが好ましい。
　水素は、市販の水素ガスを用いることもできるし、任意の公知の方法により発生させて用いることもできる。反応時の水素圧力は好ましくは０．１~５ＭＰａ、より好ましくは０．１~１ＭＰａである。また、窒素やアルゴン等の不活性ガスとの混合ガスとして用いることもでき、その場合の反応時の水素分圧は上記の水素圧力と同様である。
　化合物（ＶＩ）と水素との反応は、溶媒の存在下で行われることが好ましい。かかる溶媒としては、反応を阻害しないものであればよく、例えばペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン等の非プロトン性極性溶媒；水；それらの混合物が挙げられる。なかでもアルコール溶媒が好ましく、エタノールがより好ましい。溶媒の使用量は、化合物（ＶＩ）１ｋｇに対して、好ましくは１~５０Ｌ、より好ましくは２~１５Ｌである。
　反応温度は、好ましくは０~１００℃、より好ましくは２０~７０℃である。反応時間は、反応温度、反応試剤の使用量、水素圧力等にもよるが、好ましくは１~２４時間である。反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認できる。
　反応試剤の混合順序は特に限定されず、例えば、化合物（ＶＩ）またはその溶液とパラジウムカーボンとを混合し、得られた混合物に水素を加える方法や、水素雰囲気下でパラジウムカーボンに化合物（ＶＩ）を加えていく方法等により実施できる。化合物（ＶＩ）の溶液とパラジウムカーボンとを混合し、得られた混合物に水素を加える方法が好ましい。
　反応終了後の混合物には化合物（ＶＩＩ）が含まれており、これを含む反応終了後の混合物に、例えば濾過、抽出、水洗等の後処理を施し、次いで、蒸留や結晶化等の単離処理を施せば、化合物（ＶＩＩ）を取り出すことができる。このとき、化合物（ＶＩＩ）を、塩酸、安息香酸、酒石酸等の任意の酸との塩として取り出してもよい。取り出された化合物（ＶＩＩ）またはその塩は、例えば再結晶；抽出精製；蒸留；活性炭、シリカ、アルミナ等への吸着処理；シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法等の精製処理により、精製することもできる。
　化合物（ＶＩＩ）としては、例えばメチル　トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、エチル　トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、イソプロピル　トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル　トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメートが挙げられる。ｔｅｒｔ−ブチル　トランス−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメートが好ましい。化合物（ＶＩ）として、その光学活性がピペリジン環上の不斉炭素原子またはアルコキシカルボニル基に含まれる不斉炭素原子に起因する場合は、得られる化合物（ＶＩＩ）も光学活性体である。
　化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との反応において、化合物（ＩＩ）として式（ＩＩ−Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
（式中、Ａｒは上記で定義された通り。）
で示される化合物（以下、化合物（ＩＩ−Ｄ）と略記する。）を用いれば、式（ＩＩＩ−Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
（式中、Ｒ１およびＡｒは、上記で定義された通り。）
で示される化合物が得られる。
　式（ＩＩ−Ｄ）において、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を表し、置換基である炭素数１~１２のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基が挙げられ；炭素数１~１２のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基が挙げられ；ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられ；保護されたアミノ基としては、例えばアセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基が挙げられ；保護された水酸基としては、例えばアセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、ベンジルオキシ基、メトキシメトキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基等が挙げられる。Ａｒとしては例えば２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−プロピルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−（アセチルアミノ）フェニル基、４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル基が挙げられる。
　化合物（ＩＩ−Ｄ）としては、例えばアニリン、ｏ−トルイジン、ｍ−トルイジン、ｐ−トルイジン、２，４−キシリジン、４−エチルアニリン、４−プロピルアニリン、ｏ−アニシジン、ｍ−アニシジン、ｐ−アニシジン、３−ブロモアニリン、４−（アセチルアミノ）アニリン、メチル　（４−アミノフェニル）カルバメートが挙げられる。
　得られる化合物（ＩＩＩ−Ｄ）としては、例えばトランス−１−ベンジル−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（ｏ−トリルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（ｍ−トリルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−（ｐ−トリルアミノ）ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−［（２−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−［（４−エチルフェニル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−１−ベンジル−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］ピペリジン−３−オール、トランス−４−｛（４−アセチルアミノ）フェニル｝アミノ｝−１−ベンジルピペリジン−３−オール、メチル　４−［（１−ベンジル−３−ヒドロピペリジン−４−イル）アミノ］フェニルカルバメート、トランス−４−（フェニルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ｏ−トリルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ｍ−トリルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−（ｐ−トリルアミノ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノ］−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（４−エチルフェニル）アミノ］−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、トランス−４−｛（４−アセチルアミノ）フェニル｝アミノ｝−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−オール、メチル　４−［３−ヒドロ−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］アミノ］フェニルカルバメートが挙げられる。化合物（Ｉ）としてラセミ体を用いると、得られる化合物（ＩＩＩ−Ｂ）もラセミ体であり、化合物（Ｉ）として光学活性体を用いると、得られる化合物（ＩＩＩ−Ｂ）も光学活性体である。
　以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
参考例１：１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造
　ピリジン１０ｇ（１２６ｍｍｏｌ）とアセトニトリル２０ｍＬを混合し、そこにベンジルブロマイド１６．２ｇ（１２６ｍｍｏｌ）を室温で１時間かけて滴下した。滴下終了後、得られた混合物を７０~７２℃に調整し、同温度で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を室温付近まで冷却し、反応混合物から溶媒を留去した後、エタノール１５０ｍＬと混合した。得られた混合物に水素化ホウ素ナトリウム９．５３ｇ（２５２ｍｍｏｌ）を４回に分けて、１時間かけて加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を１５℃に調整し、そこに水１００ｍＬを滴下して混合した後、３５重量％塩酸１３．７ｇを加えて１時間攪拌した。その後、反応混合物の水層のｐＨが９になるまで２５重量％水酸化ナトリウム水溶液を加え、トルエン２００ｍＬを用いて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水５０ｍＬで洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水処理した後、溶媒を減圧留去して得た濃縮残渣を１０２~１０７℃／０．６ｋＰａの条件で蒸留し、１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン８．６ｇを得た。収率４０％。
参考例２：３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンの製造
　参考例１で得た１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン７．７７ｇ（４４．８ｍｍｏｌ）と水５０ｍＬとを混合し、そこにトリフルオロ酢酸５．１１ｇ（４４．８ｍｍｏｌ）を室温で１０分かけて滴下した。得られた混合物にＮ−クロロコハク酸イミド７．１８ｇ（５３．８ｍｍｏｌ）を室温で１時間かけて少しずつ添加した。反応混合物を４５℃に調整し、同温度で２．５時間攪拌した後、室温に戻して終夜攪拌を行った。終夜室温攪拌後も反応が完結していなかったため、再び反応混合物を４５℃に調整し、同温度で７時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を１２℃に調整し、そこにトルエン２５ｍＬを加え、さらに４８重量％水酸化ナトリウム水溶液２７．３ｇを３０分かけて滴下した。得られた混合物を４０℃に調整し、同温度で５．５時間攪拌した。その後、攪拌を停止して分液を行い、水層をトルエン２５ｍＬによって再抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水２５ｍＬで洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水処理した後、溶媒を減圧留去して３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン７．６８ｇを得た。収率９０％。
実施例１：（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−ベンジルアミノピペリジン−３−オールの製造
　参考例２で得た３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン０．５０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）とアセトニトリル４．５ｍＬを混合し、そこにベンジルアミン０．４３ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）と過塩素酸リチウム１．３３ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を室温で３時間反応させた。反応終了後、得られた混合物に水５ｍＬを加えた後、トルエン１０ｍＬを用いて抽出し、さらに得られた水層をトルエン５ｍＬを用いて再抽出した。得られた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水処理を行い、溶媒を減圧留去して（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−ベンジルアミノピペリジン−３−オール０．７４ｇを結晶として得た。収率９５％。得られた結晶の１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−ベンジルアミノピペリジン−４−オールに対応するピークは認められなかった。
実施例２~７、比較例１
　実施例１において、表１に示す条件を変更する以外は実施例１に準じて反応を行った。
結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
 実施例８~１２
　実施例１において、表２に示す条件を変更する以外は実施例１に準じて反応を行った。
結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
 実施例１３：（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−３−オールの製造
　参考例２で得た３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン０．４７ｇ（２．５ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５ｍＬを混合し、そこにピロリジン０．２４ｍＬ（２．７ｍｍｏｌ）と塩化リチウム７０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を室温で２４時間反応させた。反応終了後、そのまま濃縮乾固し、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−３−オールとアセトニトリルの混合物０．７４ｇを得た。該混合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定したところ、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−３−オールが８６％含まれていた。収率９８％。
　実施例１４：（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジンの製造
　実施例１と同様にして得た（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−ベンジルアミノピペリジン−３−オール１．０１ｇ（３．４ｍｍｏｌ）とエタノール１０ｍＬをオートクレーブ反応装置内で混合し、系内を窒素雰囲気とした。そこに、１０重量％パラジウムカーボン（５５重量％含水品、ＰＥ型、エヌ・イー　ケムキャット株式会社製、Ｌｏｔ．２１７−０７６８８０）０．１０ｇを加えた後、系内を水素で置換し、水素圧０．４ＭＰａにて５０℃で６時間攪拌した。反応終了後、触媒を濾別し、得られた濾液を濃縮することにより、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン０．４２ｇを定量的に得た。
　得られた化合物の１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−アミノピペリジン−４−オールに対応するピークは認められなかった。
　実施例１５：（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−３−オールの製造
　実施例１０で得た（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−アリルアミノピペリジン−３−オール０．１４ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）とエタノール２ｍＬをフラスコ内で混合し、系内を窒素雰囲気とした。そこに、アミノエタノール０．０４ｍＬ（０．６６ｍｍｏｌ）と１０重量％パラジウムカーボン（５５重量％含水品、ＰＥ型、エヌ・イー　ケムキャット株式会社製、Ｌｏｔ．２１７−０７６８８０）０．０１４ｇを加えた後、フラスコを７０~７５℃の油浴で加熱しながら内容物を５時間攪拌した後、油浴を８０~８５℃に昇温して、さらに３時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーにより反応の進行を確認したところ、（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−アリルアミノピペリジン−３−オールが残存していたため、混合物を室温付近まで冷却した後、１０重量％パラジウムカーボン０．０１４ｇを追加し、再度フラスコを８０~８５℃の湯浴で加熱しながら内容物を２時間攪拌した。反応終了後、触媒を濾別し、得られた濾液を濃縮した。得られた濃縮残渣に、水２ｍＬと１Ｍ硫酸水１ｍＬを加えて室温で１時間攪拌した後、酢酸エチル４ｍＬを用いて洗浄した。さらに得られた有機層を水１．５ｍＬと１Ｍ硫酸水１．５ｍＬを用いて逆抽出した。得られた水層を合一し、そこに５０重量％水酸化カリウム水溶液を滴下してｐＨ９に調整した後、ｎ−ブタノール１０ｍＬを３回用いて抽出した。得られた有機層を合一し、得られた混合物を部分濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチルを加えたところ、塩が析出したため、その塩を濾別した。得られた濾液を濃縮することにより、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−３−オールを含む混合物０．１８ｇを得た。
　実施例１６：ｔｅｒｔ−ブチル　（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメートの製造
　実施例１５で得た（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−１−ベンジルピペリジン−３−オールを含む混合物０．１８ｇとテトラヒドロフラン２ｍＬを混合し、そこにトリエチルアミン０．０９ｍＬ（０．６５ｍｍｏｌ）とジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート０．１４ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に水２ｍＬを加えた後、トルエン５ｍＬで抽出し、さらに得られた水層をトルエン２ｍＬで再抽出した。得られた有機層を合一して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水処理した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２／１~酢酸エチルのみ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル　（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート０．１２ｇを得た。実施例１０からの通算収率は７０％（（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−ベンジルアミノピペリジン−３−オール基準）であった。
実施例１７：ｔｅｒｔ−ブチル　（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメートの製造
　実施例１６で得たｔｅｒｔ−ブチル　（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート０．１２ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）とエタノール４ｍＬをオートクレーブ反応装置内で混合し、系内を窒素雰囲気とした。そこに、１０重量％パラジウムカーボン（５５重量％含水品、ＰＥ型、エヌ・イー　ケムキャット株式会社製、Ｌｏｔ．２１７−０７６８８０）０．０１７ｇを加えた後、系内を水素で置換し、水素圧０．５ＭＰａにて５０℃で４時間攪拌した。反応終了後、触媒を濾別し、得られた濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル　（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカーバメート０．０７２ｇを得た。収率８５％
比較例２
　実施例１において、３−ベンジル−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンに替えて、同モル量のエチル　７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレートを使用した以外は実施例１と同様に反応を行った。室温で１８時間反応させた後、薄層クロマトグラフィーにて分析したところ、原料が残存していたため、４０℃の湯浴で加熱して、さらに５時間反応させた後、実施例１に記載の方法で後処理を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝２：１~酢酸エチルのみ）によって精製し、生成物と原料を分離したところ、原料は３０％回収された。生成物の１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、エチル　トランス−４−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートとエチル　トランス−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの生成比は約２：１であった。収率は、この２つの位置異性体を合計して５１％であった。
　本発明によれば、置換アミノ基の導入における位置選択性が高く、医薬中間体として有用な式（ＩＩＩ−１）で示される１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールが選択的に得られる。１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールは、トランス−４−アミノピペリジン−３−オール化合物に導くことができ、このトランス−４−アミノピペリジン−３−オール化合物は、医薬中間体等の各種化学品として有用（例えば、国際公開第２００７／０３９４６２号等参照。）であることから、本発明は、かかる化合物の製造方法として利用可能である。

Claims (13)

  1. 　無機リチウム塩の存在下、式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    （式中、Ｒ１は芳香族炭素環基、１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数１~１２のアルキル基、１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数２~１４のアルケニル基または１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数２~１２のアルキニル基を表す。
    　ここで、各々の芳香族炭素環基は、炭素数１~１２のアルキル基、炭素数１~１２のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護されたアミノ基および保護された水酸基からなる群から選ばれる１以上で置換されていてもよい。）
    で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンと式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    （式中、Ａ１は芳香族炭素環基、１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数１~１２のアルキル基、１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数２~１４のアルケニル基または１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数２~１２のアルキニル基を表し、Ａ２は１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数１~１２のアルキル基、１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数２~１４のアルケニル基、１以上の芳香族炭素環基で置換されていてもよい炭素数２~１２のアルキニル基または水素原子を表すか、あるいは、
    　Ａ１とＡ２とが一緒になって炭素数２~７のポリメチレン基を表す。
    　ここで、各々の芳香族炭素環基は、炭素数１~１２のアルキル基、炭素数１~１２のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護基されたアミノ基および保護された水酸基からなる群から選ばれる１以上で置換されていてもよい。）
    で示されるアミン化合物とを反応させる工程を含む、式（ＩＩＩ−１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    （式中、Ｒ１、Ａ１およびＡ２は、それぞれ上記で定義された通り。）
    で示される１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールの製造方法。
  2. 　無機リチウム塩が、ハロゲン化リチウムまたは過ハロゲン酸リチウムである請求項１の製造方法。
  3. 　無機リチウム塩が、塩化リチウムまたは過塩素酸リチウムである請求項１の製造方法。
  4. 　式（Ｉ）で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンが式（Ｉ−Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    （式中、Ｒ２は炭素数７~１７のアラルキル基、炭素数１~１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
    で示される化合物であり、式（ＩＩ）で示されるアミン化合物が式（ＩＩ−Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    （式中、Ａ３は水素原子または炭素数１~１１のアルキル基を表し、Ａ４は水素原子、ベンジル基またはアリル基を表し、Ｚはフェニル基またはビニル基を表す。）
    で示される化合物であり、式（ＩＩＩ−１）で示される１−置換−トランス−４−置換アミノピペリジン−３−オールが式（ＩＩＩ−Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
    （式中、Ｒ２、Ａ３、Ａ４およびＺは、それぞれ上記で定義された通り。）
    で示される化合物である請求項１~３のいずれかの製造方法。
  5. 　式（Ｉ）で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンが式（Ｉ−Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
    （式中、Ｒ２は炭素数７~１７のアラルキル基、炭素数１~１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
    で示される化合物であり、式（ＩＩ）で示されるアミン化合物が式（ＩＩ−Ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
    （式中、Ａ５は水素原子または炭素数１~１１のアルキル基を表し、Ａ６は水素原子またはベンジル基を表す。）
    で示される化合物であり、式（ＩＩＩ−１）で示される１−置換−トランス−４−置換アミノピペリジン−３−オールが式（ＩＩＩ−Ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
    （式中、Ａ５、Ａ６およびＲ２は、それぞれ上記で定義された通り。）で示される化合物である請求項１~３のいずれかの製造方法。
  6. 　式（Ｉ−Ａ）および式（ＩＩＩ−Ｂ）におけるＲ２が水素原子であり、式（ＩＩ−Ｂ）および式（ＩＩＩ−Ｂ）におけるＡ５およびＡ６がともに水素原子である請求項５の製造方法。
  7. 　無機リチウム塩の存在下、式（Ｉ−Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
    （式中、Ｒ２は炭素数７~１７のアラルキル基、炭素数１~１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
    で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンと式（ＩＩ−Ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
    （式中、Ａ５は水素原子または炭素数１~１１のアルキル基を表し、Ａ６は水素原子またはベンジル基を表す。）
    で示されるアミン化合物とを反応させ、式（ＩＩＩ−Ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
    （式中、Ａ５、Ａ６およびＲ２は、それぞれ上記で定義された通り。）
    で示される１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールを得る工程と、式（ＩＩＩ−Ｂ）で示される１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールを還元する工程とを含む式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
    で示されるトランス−４−アミノピペリジン−３−オールの製造方法。
  8. 　式（Ｉ）で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンが式（Ｉ−Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
    （式中、Ｒ２は炭素数７~１７のアラルキル基、炭素数１~１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
    で示される化合物であり、式（ＩＩ）で示されるアミン化合物が式（ＩＩ−Ｃ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
    （式中、Ａ７は水素原子または炭素数１~１１のアルキル基を表し、Ａ８は水素原子またはアリル基を表す。）
    で示される化合物であり、式（ＩＩＩ−１）で示される１−置換−トランス−４−置換アミノピペリジン−３−オールが式（ＩＩＩ−Ｃ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
    （式中、Ａ７、Ａ８およびＲ２は、それぞれ上記で定義された通り。）
    で示される化合物である請求項１~３のいずれかの製造方法。
  9. 　式（Ｉ−Ａ）および式（ＩＩＩ−Ｃ）におけるＲ２が水素原子であり、式（ＩＩ−Ｃ）および式（ＩＩＩ−Ｃ）におけるＡ７およびＡ８がともに水素原子である請求項８の製造方法。
  10. 　無機リチウム塩の存在下、式（Ｉ−Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
    （式中、Ｒ２は炭素数７~１７のアラルキル基、炭素数１~１１のアルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
    で示される１−置換−３，４−エポキシピペリジンと式（ＩＩ−Ｃ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
    （式中、Ａ７は水素原子または炭素数１~１１のアルキル基を表し、Ａ８は水素原子またはアリル基を表す。）
    で示されるアミン化合物とを反応させ、式（ＩＩＩ−Ｃ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
    （式中、Ａ７、Ａ８およびＲ２は、それぞれ上記で定義された通り。）
    で示される１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールを得る工程と、式（ＩＩＩ−Ｃ）で示される１−置換−トランス−４−（置換アミノ）ピペリジン−３−オールにおける４位のアミノ基上の置換基を除去して式（Ｖ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
    （式中、Ｒ２は、上記で定義された通り。）
    で示される１−置換−トランス−４−アミノピペリジン−３−オールを得る工程と、式（Ｖ）で示される１−置換−トランス−４−アミノピペリジン−３−オールにおける４位のアミノ基を保護して式（ＶＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
    （式中、Ｒ２は上記で定義された通り。Ｒ３は炭素数１~１２のアルキル基を表す。）
    で示される１−置換−トランス−４−（保護アミノ）ピペリジン−３−オールを得る工程と、前記式（ＶＩ）で示される１−置換−トランス−４−（保護アミノ）ピペリジン−３−オールにおけるピペリジン環の窒素原子上の置換基を除去する工程とを含む式（ＶＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
    （式中、Ｒ３は上記で定義された通り。）
    で示されるトランス−４−（保護アミノ）ピペリジン−３−オールの製造方法。
  11. 　式（ＶＩ）および式（ＶＩＩ）におけるＲ３がｔｅｒｔ−ブチル基である請求項１０の製造方法。
  12. 　式（ＩＩ）で示される化合物が式（ＩＩ−Ｄ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
    （式中、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を表し、該置換基は、炭素数１~１２のアルキル基、炭素数１~１２のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護されたアミノ基および保護された水酸基からなる群から選ばれる１以上である。）
    で示される化合物であり、式（ＩＩＩ−１）で示される化合物が式（ＩＩＩ−Ｄ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
    （式中、Ｒ１およびＡｒは、それぞれ上記で定義された通り。）
    で示される化合物である請求項１~３のいずれかの製造方法。
  13. 　式（ＩＩＩ−Ｄ）におけるＲ１がベンジル基である請求項１２の製造方法。
PCT/JP2009/067203 2008-09-29 2009-09-25 １－置換－トランス－４－（置換アミノ）ピペリジン－３－オールの製造方法 WO2010035902A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/119,852 US20110172431A1 (en) 2008-09-29 2009-09-25 Process for producing 1-substituted trans-4-(substituted amino) piperidin-3-ol
CN200980137872XA CN102164893A (zh) 2008-09-29 2009-09-25 1-取代-反-4-(取代氨基)哌啶-3-醇的制造方法
EP09816311A EP2351738A4 (en) 2008-09-29 2009-09-25 PROCESS FOR THE PRODUCTION OF TRANS-4- (SUBSTITUTED AMINO) PIPERIDIN-3-OL 1-SUBSTITUTED

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008-249973 2008-09-29
JP2008249973 2008-09-29
JP2009-032332 2009-02-16
JP2009032332 2009-02-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010035902A1 true WO2010035902A1 (ja) 2010-04-01

Family

ID=42059885

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2009/067203 WO2010035902A1 (ja) 2008-09-29 2009-09-25 １－置換－トランス－４－（置換アミノ）ピペリジン－３－オールの製造方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20110172431A1 (ja)
EP (1) EP2351738A4 (ja)
JP (1) JP2010209058A (ja)
CN (1) CN102164893A (ja)
WO (1) WO2010035902A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011043445A1 (ja) * 2009-10-07 2011-04-14 住友化学株式会社 １－置換－トランス－３－（置換アミノ）ピペリジン－４－オール

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0076530A2 (en) * 1981-10-01 1983-04-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
WO2004002490A2 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Glaxo Group Limited Piperidine compounds as antibacterials
WO2007039462A2 (en) 2005-09-30 2007-04-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Indane derivatives as mch receptor antagonists
WO2008020222A1 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Astrazeneca Ab Pyrrole derivatives with antibacterial activity

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH029855A (ja) * 1988-03-31 1990-01-12 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 置換ベンゼン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する抗癌性組成物
AR042486A1 (es) * 2002-12-18 2005-06-22 Glaxo Group Ltd Compuesto de quinolina y naftiridina halosustituido en la posicion 3, procedimiento para preparar el compuesto, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion .
MY145634A (en) * 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0076530A2 (en) * 1981-10-01 1983-04-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
WO2004002490A2 (en) 2002-06-26 2004-01-08 Glaxo Group Limited Piperidine compounds as antibacterials
WO2007039462A2 (en) 2005-09-30 2007-04-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Indane derivatives as mch receptor antagonists
WO2008020222A1 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Astrazeneca Ab Pyrrole derivatives with antibacterial activity

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEM. PHARM. BULL., vol. 29, 1981, pages 3026
GANINA, O.G. ET AL.: "Synthesis of 4-aminopolymethoxycoumarins by amination of 4-hydroxycoumarin triflates", RUSSIAN CHEMICAL BULLETIN, vol. 55, no. 9, 2006, pages 1642 - 1647, XP008146255 *
See also references of EP2351738A4 *
VAN DAELE, G.H. ET AL.: "Synthesis of cisapride, a gastrointestinal stimulant derived from cis-4- amino-3-methoxypiperidine", DRUG DEVELOPMENT RESEARCH, vol. 8, no. 1-4, 1986, pages 225 - 232, XP000577709 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011043445A1 (ja) * 2009-10-07 2011-04-14 住友化学株式会社 １－置換－トランス－３－（置換アミノ）ピペリジン－４－オール

Also Published As

Publication number Publication date
EP2351738A4 (en) 2012-07-11
CN102164893A (zh) 2011-08-24
US20110172431A1 (en) 2011-07-14
EP2351738A1 (en) 2011-08-03
JP2010209058A (ja) 2010-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1878751A (zh) 脲衍生物及其制备方法
EP2938616A1 (en) The present invention relates to process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof.
EP2611776B1 (en) Production method of intermediate compound for synthesizing medicament
JP6150347B2 (ja) アミノ基および／または水酸基を有する化合物の製造方法
WO2010035902A1 (ja) １－置換－トランス－４－（置換アミノ）ピペリジン－３－オールの製造方法
CN107778182B (zh) 一种合成n-烷基芳胺的方法
WO2015122502A1 (ja) 光学活性化合物の製造方法、及び新規な金属－ジアミン錯体
WO2011043445A1 (ja) １－置換－トランス－３－（置換アミノ）ピペリジン－４－オール
KR20150066777A (ko) 광학활성 인돌린 유도체 및 이의 제조방법
CN108017573B (zh) 4-亚甲基哌啶或其酸加成盐的制备方法
JP2009507783A (ja) 高光学純度を有するキラル３−ヒドロキシピロリジン化合物及びその誘導体の製造方法
JP5073497B2 (ja) テトラ置換−５−アザスピロ［２．４］へプタン誘導体の製法およびその光学活性中間体
EP2674419A1 (en) Quaternary ammonium salt
WO2004039785A1 (en) Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination
US7906676B2 (en) Process for preparing 3-amino-5-fluoro-4-dialkoxypentanoic acid ester
CN111004264B (zh) 一种n-取代四氢吡啶-3/4-硼酸/酯的制备方法
JPWO2005000810A1 (ja) 含窒素複素環化合物の製造方法
CN1055460C (zh) C-取代二亚乙基三胺的制备方法
JPH0521097B2 (ja)
JP2005104895A (ja) 光学活性なアミノアルコール化合物の製造法
WO2010029904A1 (ja) Ｎ－置換－トランス－４－アジドピペリジン－３－オールの製造方法
JP4507390B2 (ja) １−アルキル−１−置換−３−有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩及びその製法
KR20220101702A (ko) 크로만 화합물의 제조 공정
WO2009104557A1 (ja) Ｎ－（３－ピロリジニル）グリシン誘導体の製造法
JP2008001611A (ja) ３ｒ−アミノピロリジン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200980137872.X

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09816311

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13119852

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009816311

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2786/CHENP/2011

Country of ref document: IN