WO2010031953A1 - Procede de preparation du 1,6:2,3-dianhydro-beta-d-mannopyranose - Google Patents

Procede de preparation du 1,6:2,3-dianhydro-beta-d-mannopyranose Download PDF

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WO2010031953A1
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tosyl
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dianhydro
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Pierre Jean Grossi
Christian Hoff
Jean-Claude Rovera
Raphaël SOLE
Original Assignee
Sanofi-Aventis
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    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

Definitions

  • the present invention relates to a new process for the preparation of 1,6: 2,3-dianhydro- ⁇ -D-mannopyranose, hereinafter referred to as "Cerny epoxide” or “compound (I)” and having the following formula , in which the bold lines represent bonds located above the pyranosic cycle:
  • Compound 1 is obtained from levoglucosan 2 (or 1,6-anhydro- ⁇ -D-glucopyranose), as shown below (M. Cerny et al., Collect, Czech Chem., 1961, vol. 26, pp. 2542-2550):
  • the ditosylated derivative 3 (1,6-anhydro-2,4-di-O-tosyl- ⁇ -D-glucopyranose) is obtained selectively (80%). The remaining 20% is essentially composed of the tritosyl derivative. The overall yield for the conversion of compound 2 to compound 1 is 55%.
  • this sequence includes, inter alia, the difficulty of selectively hydrolysing the 3,4-anhydro function during the first step.
  • the hydroxyl at the 4-position of the monotosylated derivative 8 is then protected by a trityl (Tr) group in order to prevent the migration of the epoxide during cyclization in the presence of sodium ethoxide (EtONa).
  • Cerny epoxide (I) may be obtained from the derivative 8 in the presence of Amberlite resin IRA 400 / OH ".
  • Amberlite resin IRA 400 / OH the resin that results in the migration of the 3,4-epoxide in the 3,4-position and the formation of the derivative H (1,6: 3,4-dianhydro- ⁇ -D-altropyranose), thus remaining the difficulty of selectively obtaining the compound (I). 8 is also difficult to obtain selectively, as mentioned above.
  • the three access routes described above for the preparation of the Cerny epoxide (I) have respectively 10, 8 and 9 steps from D-glucose (using, for obtaining levoglucosan 2 , cyclization in acidic medium, which is the described pathway with the best yield) and have overall yield, respectively for lanes 1, 2 and 3, 0.5%, 10% and 13%.
  • the Cerny epoxide can be formed from a precursor previously cyclized between positions 1 and 6, or an N-1 precursor of the Cerny epoxide acetylated at position 4 can be obtained at 5%, in several steps from 1, 3,4-tri-O-acetyl-2,6-di-O-tosyl glucose subjected to alumina, irradiation under midroondes and per-O-acetylation.
  • the method according to the invention comprises the steps shown below in Scheme 1.
  • the subject of the invention is thus a process for the preparation of the compound (I), characterized in that it comprises a step of cyclisation of the compound C in an alcohol / alkoxide mixture, under anhydrous conditions.
  • R represents an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, for example a methyl group
  • R ' represents an activating agent, for example a tosyl, mesyl or benzenesulphonyl group.
  • Alkyl a saturated, linear or branched aliphatic group, for example a methyl group
  • Alcohol a compound of formula alkyl-OH, in which the alkyl group is as defined above and comprises from 1 to 3 carbon atoms, for example methanol;
  • Alkoxide the conjugated base of the alcohol as defined above, that is to say the anion corresponding to the formula alkyl-O " , bearing an alkali metal counterion such as sodium ;
  • alcohol / alcoholate mixture a mixture of an alcohol with the corresponding alcoholate, for example a methanol / sodium methanolate mixture (CH 3 OH / CH 3 ONa);
  • Activating agent an agent allowing the departure group leaving the group -OR 'and promoting the cyclization reaction between the positions 1 and 6 of the compound C_, for example a tosyl, mesyl, benzenesulphonyl or benzenesulphonyl derivative group, such as a p-halogenobenzylsulfonyl halide.
  • the cyclization of compound C is advantageously carried out using 2 to 3 equivalents of alkoxide (expressed relative to the molar amount of compound C), preferably 2.2 equivalents.
  • the subject of the invention is also a process for preparing compound (I), characterized in that it comprises a step of acylating compound B (in which R 'is as defined above), making it possible to obtain the compound C, followed by a step of cyclization of the compound C in an alcohol / alcoholate mixture, as defined above.
  • the acylation step of the compound B is carried out using an acylating agent allowing the introduction of the R-CO- groups in the compound C 2; such an acylating agent may for example consist of an acid anhydride, such as acetic anhydride, or an acyl chloride.
  • an acylating agent may for example consist of an acid anhydride, such as acetic anhydride, or an acyl chloride.
  • at least three equivalents of acylating agent are used relative to compound B.
  • the compound C is such that R represents a methyl group.
  • the acylation reaction of compound B consists of an acetylation reaction, carried out for example with acetic anhydride, in a solvent such as dichloromethane.
  • the subject of the invention is also a process for the preparation of the compound (I), characterized in that it comprises a step of activating the compound A (D-glucose), making it possible to obtain the compound B, and then a step d acylation of compound B, followed by a step of cyclizing compound C, obtained at the end of the preceding stage, in an alcohol / alkoxide mixture under anhydrous conditions.
  • the activation step of compound A can be carried out using an activating agent as defined above.
  • tosyl chloride is advantageously used in a solvent such as pyridine.
  • the process according to the invention makes it possible to selectively obtain the compound (I) (1, 6: 2,3-dianhydro- ⁇ -D-mannopyranose) in three stages from D-glucose, in particular because of the low basicity of the medium during the cyclization reaction of intermediate C, anhydrous reaction conditions and the number of equivalents of sodium methanolate used.
  • the compound (I) is obtained, according to the process of the invention, with a selectivity of at least 90% from intermediate C.
  • the chemical yield calculated on isolated product that is to say after the various washing steps, filtration, removal of solvent required for its isolation, as is conventional to implement them in organic chemistry, is at least 60%.
  • Transformation reactions of D-glucose to Intermediate B and subsequent formation of Intermediate C from Compound B have a chemical yield of at least 50% and 80%, respectively.
  • Step 1 Preparation of compound B '(2,6-di-O-tosyl-glucopyranose)
  • the rate of progress of the reaction is monitored by TLC (eluent CH 2 Cl 2 ZMeOH 9/1 VA / for the quantification of di- and tritosyl derivatives, eluent CHCl 3 / EtOH / AcOH / H 2 O 48/40/8/4 V / V for monitoring D-glucose) and HPLC under customary conditions. It is concentrated by distillation at 45-50 ° C. under vacuum. When the medium thickens and the residual volume is about 1000 ml, 750 ml of demineralized water are charged, the mixture is homogenized and then about 750 ml of the mixture is distilled at a temperature of about 45-50 ° C. about 20 mmHg (solvent exchange operation by distillation).
  • the distillation operation is repeated until the pyridine is removed.
  • 1000 ml of dichloromethane are added and the mixture is homogenized with stirring.
  • 1000 ml of demineralized water and 100 ml of hydrochloric acid are successively introduced, the mixture is stirred for a further 30 minutes and, after decantation, the acidic aqueous phase is removed.
  • a solution consisting of 1000 ml of demineralised water and 100 g of NaCl is introduced into the preceding mixture. The mixture is stirred for a further 30 minutes, decanted and the aqueous phase removed.
  • step 1 The yield of step 1 is 64%.
  • Step 2 Preparation of compound C (or 1,3,4-tri-O-acetyl-2,6-di-O-tosyl glucose)
  • the concentrate obtained at the end of the preceding step is taken up in 625 ml of dichloromethane (adjustment of the reaction volume to 1300 ml).
  • 24 g of DMAP and then 616 g of acetic anhydride are added over 1 h 30 min at a temperature of 20 ° C.
  • the reaction medium is heated to 43 ° C. and stirred for about 3 hours.
  • the rate of progress of the reaction is monitored by TLC (eluent: toluene / AcOEt 90/30 VA /).
  • the reaction medium is cooled to 20 ° C. and 1000 ml of demineralized water are introduced.
  • the reaction medium is stirred for 30 minutes, allowed to settle and the aqueous acidic phase is removed.
  • step 2 The yield of step 2 is 95%, the compound C obtained having a purity of 93.4%, measured by HPLC titer.
  • step 3 The chemical yield of step 3 is 75%.
  • the proton and carbon 13 NMR spectra of the compound (I) are recorded on a 300 MHz Bruker apparatus.
  • the chemical shifts are expressed relative to tetramethylsilane, to 0.01 ppm for the proton spectrum and to 0.1 ppm for the carbon spectrum 13.
  • the coupling constants are given in absolute value in Hz at 0.5 Hz close.

Abstract

Procédé de préparation du 1,6:2,3-dianhydro-β-D-mannopyranose, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de cyclisation du composé C dans lequel R représente un groupe alkyle et R' représente un agent activant, dans un mélange alcool/alcoolate en conditions anhydres.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DU 1 ,6:2,3-DIANHYDRO-β-D-
MANNOPYRANOSE
La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation du 1 ,6:2,3-dianhydro-β-D-mannopyranose, désigné ci-après « époxyde de Cerny » ou « composé (I) » et répondant à la formule suivante, dans laquelle les traits en gras représentent des liaisons situées au-dessus du cycle pyranosique :
Figure imgf000002_0001
ou encore, selon une autre représentation :
Figure imgf000002_0002
Le composé (I), et plus généralement les composés de la famille des 1 ,6:(2,3 et
3,4)-dianhydro-β-D-hexopyranoses, ont essentiellement été décrits par un chimiste tchèque, Miloslav Cerny. On trouve dans la littérature trois voies d'accès à l'époxyde de Cerny (I) à partir du composé 1 (1 ,6:3,4-dianhydro-4-O-tosyl-β-D-galactopyranose):
Figure imgf000002_0003
On obtient le composé 1 à partir du lévoglucosane 2 (ou 1 ,6-anhydro-β-D- glucopyranose), comme représenté ci-dessous (M. Cerny et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1961 , vol. 26, p. 2542-2550) :
Figure imgf000003_0001
Le dérivé ditosylé 3 (1 ,6-anhydro-2,4-di-O-tosyl-β-D-glucopyranose) est obtenu sélectivement (80%). Les 20% restant sont essentiellement composés du dérivé tritosylé. Le rendement global pour la transformation du composé 2 en composé 1 est de 55%.
Les voies d'accès au lévoglucosane 2 sont nombreuses ; les plus utilisées industriellement sont, outre la pyrolyse de l'amidon et de la cellulose décrite depuis les années 1960, les cyclisations en milieu basique ou acide du D-glucose, représentées ci-dessous :
Figure imgf000003_0002
D-glucose
Cyclisation en milieu basique 4 : 6-0-tosyl-D-glucopyranose
Figure imgf000004_0001
D-glucose
Figure imgf000004_0002
Cyclisation en milieu acide 5 : 6-0-trityl-D-glucopyranose 6 : 1 ,2,3,4-tétra-O-acétyl-6-O-trityl-β-D-glucopyranose
7 : 1 ,6-anhydro-2,3,4-tri-O-acétyl-β-D-glucopyranose
La cyclisation en milieu basique (M.A. Zottola et al., J. Org. Chem., 1989, vol. 54, p. 6123-6125 ; M. Akagi et al., Chem. Pharm. Bull., 1962, vol. 10, p. 905-909) se traduit par un rendement faible (15%). De plus il est nécessaire d'acétyler le lévoglucosane 2 brut pour permettre son isolement. Quant à la voie de cyclisation en milieu acide (M.V. Rao ét al., Carbohydrate Research, 1987, vol. 162, 141-144 ; R.L. Wistler et al., Methods Carbohydr. Chem., 1972, vol. 6, p. 41 1-412 ; E. Zara-Kaczian ét al., 1982, vol. 1 1 1 , no. 3, p. 271-283 ; E. Zara-Kaczian et al., Acta Chemica Acad. Scient. Hung., 1978, vol. 96, no. 3, p. 31 1-313), elle est décrite avec un meilleur rendement (70%), mais elle comporte deux étapes de plus.
Les trois voies d'accès à l'époxyde de Cerny (I) à partir du composé 1 sont les suivantes. Voie 1 :
Figure imgf000005_0001
8 : 1 ,6-anhydro-2-O-tosyl-β-D-glucopyranose 9 : 1 ,6-anhydro-2-O-tosyl-4-O-trityl-β-D-glucopyranose
10 : 1 ,6:2,3-dianhydro-4-O-trityl-β-D-glucopyranose
Outre le nombre d'étapes nécessaires pour parvenir à l'époxyde de Cerny (I), cet enchaînement comporte, entre autres, la difficulté d'hydrolyser sélectivement la fonction anhydro-3,4 lors de la première étape. L'hydroxyle en position 4 du dérivé monotosylé 8 est ensuite protégée par un groupement trityle (Tr) afin d'éviter la migration de l'époxyde lors de la cyclisation en présence d'éthylate de sodium (EtONa).
Voie 2 :
Figure imgf000005_0002
S (I) 11
D'après M. Cerny et al. (Synthesis, 1972, 698-699), l'époxyde de Cerny (I) peut être obtenu à partir du dérivé 8 en présence de résine Amberlite IRA 400 / OH". Toutefois, un contact prolongé avec la résine entraîne la migration de l'époxyde en position 3,4 et la formation du dérivé H (1 ,6:3,4-dianhydro-β-D-altropyranose). Il subsiste ainsi la difficulté d'obtenir sélectivement le composé (I). Le composé de départ 8 est lui-aussi difficile à obtenir sélectivement, comme mentionné précédemment.
Figure imgf000006_0001
12 : 1 ,6-anhydro-4-O-benzyl-2-O-tosyl-β-D-glucopyranose 13 : 1 ,6:2,3-dianhydro-4-O-benzyl-β-D-mannopyranose
Cette variante permet la cyclisation en dérivé dianhydro 13 sans migration d'époxyde (T. Trnka et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1971 , vol. 36, p. 2216-
2225 ; M. Cerny et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1968, vol. 33, p. 1 143-1 156). Elle comporte néanmoins un grand nombre d'étapes pour fournir l'époxyde de Cerny (I) à partir du D-glucose.
En conclusion, les trois voies d'accès décrites ci-dessus pour la préparation de l'époxyde de Cerny (I) comptent respectivement 10, 8 et 9 étapes à partir du D-glucose (en utilisant, pour l'obtention du lévoglucosane 2, la cyclisation en milieu acide, qui est la voie décrite avec le meilleur rendement) et ont pour rendement global, respectivement pour les voies 1 , 2 et 3, 0,5%, 10% et 13%.
Par ailleurs, V. Bailliez et al. ont décrit dans Synthesis, 2003, No. 7, 1015-1017 une voie d'accès au 1 ,6:3,4-dianhydro-β-D-altropyranose, qui s'accompagne d'une formation minoritaire de 1 ,6:2,3-dianhydro-β-D-mannopyranose en tant que sous- produit. Selon ces auteurs, l'époxyde de Cerny peut être formé à partir d'un précurseur préalablement cyclisé entre les positions 1 et 6, ou bien un précurseur N-1 de l'époxyde de Cerny acétylé en position 4 peut être obtenu, à hauteur de 5%, en plusieurs étapes à partir de 1 ,3,4-tri-O-acétyl-2,6-di-O-tosyl glucose soumis à de l'alumine, irradiation sous midroondes et per-O-acétylation.
E.W. HoIIa et al. ont également décrit, dans Synlett, 1992, 413-414, l'utilisation d'un précurseur préalablement cyclisé entre les positions 1 et 6 pour former ensuite l'époxyde de Cerny par réaction avec le méthanolate de sodium, ledit époxyde étant obtenu en mélange avec le 1 ,6:3,4-dianhydro-β-D-altropyranose. Compte tenu des coûts de main d'oeuvre et des matières premières, et pour une obtention du composé (I) à l'échelle industrielle, il est nécessaire d'envisager une synthèse plus courte, offrant un meilleur rendement, et donc plus rentable. Les
Inventeurs ont maintenant trouvé une voie d'accès au composé (I) en trois étapes à partir du D-glucose, qui satisfait aux besoins sus-mentionnés.
Le procédé selon l'invention comprend les étapes représentées ci-dessous dans le schéma 1.
Schéma 1 :
Figure imgf000007_0001
L'invention a ainsi pour objet un procédé de préparation du composé (I), caractérisé en ce qu'il comprend une étape de cyclisation du composé Ç_ dans un mélange alcool/alcoolate, en conditions anhydres.
Dans le composé Ç_, R représente un groupe alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un groupe méthyle, et R' représente un agent activant, par exemple un groupe tosyle, mésyle ou benzènesulfonyle.
Au sens de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par :
- « alkyle » : un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe méthyle ;
- « alcool » : un composé de formule alkyl-OH, dans lequel le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus et comprend de 1 à 3 atomes de carbone, par exemple le méthanol ;
- « alcoolate » : la base conjuguée de l'alcool tel que défini ci-dessus, c'est-à-dire l'anion répondant à la formule alkyl-O", portant un contre-ion de métal alcalin tel que le sodium ;
- « mélange alcool/alcoolate » : un mélange d'un alcool avec l'alcoolate correspondant, par exemple un mélange méthanol/méthanolate de sodium (CH3OH/CH3ONa) ;
- « agent activant » : un agent permettant le départ du groupe partant -OR' et favorisant la réaction de cyclisation entre les positions 1 et 6 du composé Ç_, par exemple un groupe tosyle, mésyle, benzènesulfonyle ou dérivé de benzènesulfonyle, tel qu'un halogénure de p-halogéno-benzylesulfonyle.
Selon l'invention, la cyclisation du composé Ç_ est avantageusement réalisée à l'aide de 2 à 3 équivalents d'alcoolate (exprimés par rapport à la quantité molaire de composé C), de préférence 2,2 équivalents.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé (I), caractérisé en ce qu'il comprend une étape d'acylation du composé B (dans lequel R' est tel que défini ci-dessus), permettant d'obtenir le composé Ç_, suivie d'une étape de cyclisation du composé Ç_ dans un mélange alcool/alcoolate, telle que définie précédemment.
L'étape d'acylation du composé B est réalisée à l'aide d'un agent acylant permettant l'introduction des groupements R-CO- dans le composé Ç_ ; un tel agent acylant peut par exemple consister en un anhydride d'acide, tel que l'anhydride acétique, ou en un chlorure d'acyle. On utilise avantageusement au moins trois équivalents d'agent acylant par rapport au composé B.
Selon un mode de réalisation de l'invention, le composé Ç_ est tel que R représente un groupe méthyle. Dans ce cas, la réaction d'acylation du composé B consiste en une réaction d'acétylation, réalisée par exemple à l'aide d'anhydride acétique, dans un solvant tel que le dichlorométhane.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé (I), caractérisé en ce qu'il comprend une étape d'activation du composé A (D-glucose), permettant d'obtenir le composé B, puis une étape d'acylation du composé B, suivie d'une étape de cyclisation du composé Ç_, obtenu à l'issue de l'étape précédente, dans un mélange alcool/alcoolate en conditions anhydres.
L'étape d'activation du composé A peut être réalisée à l'aide d'un agent activant tel que défini précédemment. On utilise ainsi avantageusement du chlorure de tosyle, dans un solvant tel que la pyridine. Le procédé selon l'invention permet l'obtention sélective du composé (I) (1 ,6:2,3- dianhydro-β-D-mannopyranose) en trois étapes à partir du D-glucose, notamment de par la faible basicité du milieu lors de la réaction de cyclisation de l'intermédiaire Ç_, des conditions réactionnelles anhydres et du nombre d'équivalents de méthanolate de sodium utilisé.
Le composé (I) est obtenu, selon le procédé de l'invention, avec une sélectivité d'au moins 90% à partir de l'intermédiaire C. Le rendement chimique calculé sur produit isolé, c'est-à-dire après les diverses étapes de lavage, filtration, élimination de solvant requises pour son isolement, telles qu'il est classique de les mettre en œuvre en chimie organique, est d'au moins 60%.
Les réactions de transformation du D-glucose en intermédiaire B, puis de formation de l'intermédiaire Ç_ à partir du composé B_, présentent un rendement chimique d'au moins 50% et 80%, respectivement.
L'invention est illustrée à l'aide des exemples qui suivent, qui détaillent un procédé de préparation du composé (I) conformément à l'invention, suivant le schéma 2 ci-dessous. Dans ces exemples, on utilise les abréviations suivantes : Me : méthyle ; Et : éthyle ; Ac : acétyle ; CCM : Chromatographie sur Couche Mince ; HPLC : High
Performance Liquid Chromatography ; DMAP : 4-diméthylaminopyridine.
Schéma 2 :
Figure imgf000009_0001
Etape 1 : Préparation du composé B' (2,6-di-O-tosyl-glucopyranose)
Dans un réacteur de 6 litres sous azote, on introduit successivement 250 g
(1 ,38 mol) de D-glucose (composé A) et 1240 ml de pyridine anhydre. On refroidit à -100C, sous agitation. En parallèle, dans un deuxième réacteur, on prépare une solution pyridinique de chlorure de tosyle en dissolvant 529 g (2,78 mol) de chlorure de tosyle dans 1760 ml de pyridine anhydre. On coule ensuite la solution de chlorure de tosyle sur la solution de glucose préparée précédemment. On maintient sous agitation pendant 17 h à -100C. On contrôle le taux d'avancement de la réaction par CCM (éluant CH2CI2ZMeOH 9/1 VA/ pour la quantification des dérivés di- et tritosylés ; éluant CHCI3/Et0H/Ac0H/H20 48/40/8/4 V/V pour Ie suivi du D-glucose) et par HPLC, dans des conditions usuelles. On concentre par distillation à 45-500C sous vide. Lorsque le milieu s'épaissit et que le volume résiduel est d'environ 1000 ml, on charge 750 ml d'eau déminéralisée, on homogénéise et on distille ensuite environ 750 ml du mélange à une température d'environ 45-50°C sous environ 20 mm Hg (opération d'échange de solvant par distillation). On répète l'opération de distillation jusqu'à élimination de la pyridine. Lorsque la température du réacteur est abaissée à 200C, on ajoute 1000 ml de dichlorométhane et on homogénéise sous agitation. On introduit successivement 1000 ml d'eau déminéralisée et 100 ml d'acide chlorhydrique, on agite encore 30 minutes et après décantation on élimine la phase aqueuse acide. Ces manipulations sont répétées jusqu'à obtention d'un pH de la phase aqueuse voisin de 1. On introduit au mélange précédent une solution composée de 1000 ml d'eau déminéralisée et de 100 g de NaCI. Le mélange est agité encore 30 minutes, on laisse décanter et on élimine ensuite la phase aqueuse. Ces manipulations sont répétées jusqu'à obtention d'un pH de la phase aqueuse de 5,0 à 5,5. On élimine ensuite le dichlorométhane par distillation à une température de 45°C jusqu'à obtention d'un volume résiduel de 625 ml, puis on élimine l'eau par quatre opérations de distillation à cette même température, avec à chaque fois 625 ml de dichlorométhane.
Le rendement de l'étape 1 est de 64%.
Etape 2 : Préparation du composé C (ou 1 ,3,4-tri-O-acétyl-2,6-di-O-tosyl glucose)
On reprend le concentrât obtenu à l'issue de l'étape précédente par 625 ml de dichlorométhane (ajustement du volume réactionnel à 1300 ml). On ajoute 24 g de DMAP, puis 616 g d'anhydride acétique en 1 h 30 min., à une température de 20°C. On chauffe le milieu réactionnel à 43°C et on maintient sous agitation pendant environ 3 h. Le taux d'avancement de la réaction est contrôlé par CCM (éluant : toluène/AcOEt 90/30 VA/). On refroidit le milieu réactionnel à 200C et on introduit 1000 ml d'eau déminéralisée. On agite le milieu réactionnel pendant 30 min., on laisse décanter et la phase aqueuse acide est éliminée. On ajoute ensuite 1000 ml d'eau déminéralisée et 100 g de Na2CO3. A nouveau, on agite le milieu réactionnel pendant 30 min., on laisse décanter et la phase aqueuse acide est éliminée. On procède une nouvelle fois à l'ajout de 1000 ml d'eau déminéralisée, suivi d'agitation pendant 30 min., décantation et élimination de la phase aqueuse. On concentre ensuite la phase organique à un volume compris entre 875 ml et 1000 ml par élimination du dichlorométhane et distillation sous vide, puis on élimine le dichlorométhane par distillation sous vide au méthanol, en utilisant à chaque fois 500 ml de méthanol. On ajuste le volume réactionnel à 2000 ml par ajout de méthanol, on refroidit le milieu réactionnel sous agitation à 00C et on maintient cette température pendant 3 h. On filtre le précipité obtenu. On lave ensuite 3 fois le gâteau obtenu par clairçage avec 250 ml de méthanol à 00C. Le produit ainsi obtenu (composé Ç_J est séché sous pression réduite à 500C et à poids constant.
Le rendement de l'étape 2 est de 95%, le composé C obtenu présentant une pureté de 93,4%, mesurée par titre HPLC.
Etape 3 : Préparation du composé (I)
Dans un réacteur de 6 litres, on introduit successivement 604 g du composé Ç_^ (0,98 mol) et 3600 ml de méthanol. On agite à une température de 20°C. On ajoute ensuite 375,8 g de méthanolate de sodium (MeONa) 30%/méthanol, soit 2,12 mol de méthanolate. Le méthanol utilisé dans cette étape réactionnelle est anhydre (il contient moins de 200 ppm d'eau). On maintient sous agitation pendant 5 h à 200C. On refroidit ensuite le milieu réactionnel à 0°C, puis on ajuste le pH à 6,5 par ajout de 13,5 ml d'acide chlorhydrique (36%). La réaction de cyclisation du composé C^ est sélective et se traduit par une conversion d'au moins 90% du composé C^ en composé (I). Des étapes de lavage et d'élimination de solvants sont ensuite nécessaires pour obtenir le composé (I) sous forme isolée.
On concentre sous pression réduite à une température de 30°C jusqu'à obtenir un volume résiduel de 980 ml, puis on ajoute 1600 ml d'acétate d'éthyle. On concentre ensuite sous pression réduite à une température de 600C jusqu'à obtenir un volume résiduel de 966 ml. On introduit 980 ml d'acétate d'éthyle et on concentre sous pression réduite à une température de 30°C jusqu'à obtenir un volume résiduel de 980 ml. On introduit à nouveau 300 ml d'acétate d'éthyle, puis on concentre sous pression réduite à une température de 30°C jusqu'à obtenir un volume résiduel de 980 ml (opérations à répéter encore deux autres fois). L'élimination du méthanol est suivie par l'indice de réfraction des dernières gouttes de distillât.
Lorsque tout le méthanol est remplacé par de l'acétate d'éthyle, on refroidit en 30 min. le milieu réactionnel à 00C et on maintient sous agitation pendant 1 h à cette température. On filtre la suspension obtenue, puis on lave par clairçage le gâteau, 4 fois et avec à chaque fois 300 ml d'acétate d'éthyle à 00C. Les jus de filtration ainsi obtenus sont réunis. On concentre sous pression réduite à une température de 25-300C jusqu'à obtenir un volume résiduel de 780 ml.
Le rendement chimique de l'étape 3 est de 75 %.
Les spectres RMN du proton et du carbone 13 du composé (I) sont enregistrés sur un appareil Bruker 300 MHz. Les déplacements chimiques sont exprimés par rapport au tétraméthylsilane, à 0,01 ppm près pour le spectre du proton et à 0,1 ppm près pour le spectre du carbone 13. Les constantes de couplage sont données en valeur absolue en Hz à 0,5 Hz près.
RMN 1H (CDCI3) : 2,67 (d, 1 H, OH, J 4,OH 5,5 Hz), 3,12 (d, 1 H, H3, J 2,3 3,4 Hz), 3,42 (dd, 1 H, H2, J 2,3 = J 2i1 = 3,0 Hz), 3,69 à 3,77 (m, 2H, H6, H6), 3,89 (d, 1 H, H4, J 4,OH 5,5 Hz), 4,40 (dm, 1 H, H1, J 1i2 3,0 Hz).
RMN 13C: 49,3: C3; 54,3: C2; 65,6: C616-; 67,1 : C4; 97,7: Ci; 74,2: C5.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation du composé (I) :
Figure imgf000013_0001
caractérisé en ce qu'il comprend une étape de cyclisation du composé Ç_ :
Figure imgf000013_0002
dans lequel R représente un groupe alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone et R' représente un agent activant, dans un mélange alcool/alcoolate en conditions anhydres.
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le composé Ç_ est tel que R représente un groupe méthyle.
3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que le composé Ç_ est tel que R' représente un groupe tosyle, mésyle ou benzènesulfonyle.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le composé C répond à la formule C. :
Figure imgf000013_0003
dans laquelle Ac représente un groupe acétyle et Ts représente un groupe tosyle.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'étape de cyclisation est effectuée dans un mélange méthanol/méthanolate de sodium.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'étape de cyclisation est réalisée à l'aide de 2 à 3 équivalents d'alcoolate.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend :
- une étape d'acylation du composé B :
Figure imgf000014_0001
dans lequel R' est tel que défini dans la revendication 1 , permettant d'obtenir le composé C tel que défini dans la revendication 1 ,
- suivie d'une étape de cyclisation du composé Ç, telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 6.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le composé B est tel que R' représente un groupe tosyle et répond à la formule B^ :
Figure imgf000014_0002
9. Procédé selon la revendication 7 ou la revendication 8, caractérisé en ce que l'étape d'acylation est une réaction d'acétylation.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la réaction d'acétylation est effectuée à l'aide d'anhydride acétique.
1 1. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il comprend : - une étape d'activation du composé A :
Figure imgf000015_0001
permettant d'obtenir le composé B tel que défini dans la revendication 7, - suivie d'une étape d'acylation du composé B, telle que définie dans la revendication 7 ou la revendication 9, et permettant d'obtenir le composé C tel que défini dans la revendication 1 ,
- suivie d'une étape de cyclisation du composé C, telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 6.
12. Procédé selon la revendication 1 1 , caractérisé en ce que l'étape d'activation du composé A est réalisée à l'aide d'un halogénure de tosyle, de mésyle ou de benzènesulfonyle.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105622691B (zh) * 2016-03-13 2017-12-26 朝阳康泉医化科技有限责任公司 一种1,6‑脱水纤维二糖的合成方法
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Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5373598A (en) * 1976-12-11 1978-06-30 Teikoku Chem Ind Corp Ltd Saccharide derivatives and process for thir preparation
JP3703509B2 (ja) * 1994-09-14 2005-10-05 株式会社クラレ Ｄ−マンノサミン誘導体の製造方法
IL134144A (en) * 1999-02-19 2004-02-08 Akzo Nobel Nv Process for the preparation of a-droxy organic acids
JP4170641B2 (ja) * 2002-03-04 2008-10-22 マクロテック株式会社 多分岐多糖
KR100966986B1 (ko) * 2005-02-18 2010-06-30 오츠카 가가쿠 가부시키가이샤 １，２―트랜스글리코시드 화합물의 제조방법

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAILLIEZ V ET AL: "A practical large-scale access to 1,6-anhydro-[beta]-D-hexopyranoses by a solid-supported solvent-free microwave-assisted procedure", SYNTHESIS 2003 DE, no. 7, 2003, pages 1015 - 1017, XP002526685, ISSN: 0039-7881 *
E. WOLFGANG HOLLA, VOLKER SINNWELL, WERNER KLAFFKE: "Two Syntheses of 3-Azido-3-deoxy-D-mannose", SYNLETT, 1992, pages 413 - 414, XP002526686 *
MASUO AKAGI ET AL: "A new Synthesis of 1,6-Anhydro- D-glucopyranose (Levoglucosan)", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, TOKYO, no. 10, 1 January 1962 (1962-01-01), pages 905 - 909, XP009116335, ISSN: 0009-2363 *
MILJKOVIC D ET AL: "A CONVENIENT ROUTE TO 6 FUNCTIONALIZED DERIVATIVES OF D GLUCAL", CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 193, 1989, pages 275 - 278, XP002526687, ISSN: 0008-6215 *

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