FR2934860A1 - Procede de preparation de l-hexodialdose. - Google Patents

Procede de preparation de l-hexodialdose. Download PDF

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Adeline Malapelle
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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Abstract

L'invention concerne un procédé de préparation de L-hexodialdose de formule (III) à partir de D-hexodialdose de formule (II), comprenant une étape d'épimérisation en C5 du D-hexodialdose de formule (II) en présence d'une base pour obtenir le L-hexodialdose de formule (III), g id="ID2934860-6" he="" wi="" file="" img-format="tif"/> > les groupes R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4 et R4' étant tels que définis dans la revendication 1.

Description

Procédé de préparation de L-hexodialdose
La présente invention concerne un procédé de préparation de L-hexodialdoses.
Les L-hexodialdoses sont des composés intéressants pour obtenir des L-hexoses et des acides L-uroniques, qui sont utiles comme composés de départ de nombreuses synthèses industrielles. Les L-hexoses et les acides L-uroniques sont en effet des constituants essentiels de molécules biologiques importantes telles que des oligo- et poly-saccharides (glyco- saminoglycanes), des glycopeptides, des antibiotiques, des terpènes ou stéroïdes glycosides, et également des agents anticoagulants utilisés en clinique comme l'héparine, la nadroparine (Fraxiparine ) ou le fondaparinux (Arixrea ). Par ailleurs, les L-hexoses présentent des potentiels en tant qu'édulcorants non-caloriques, laxatifs ou insecticides sélectifs.
Les L-hexoses et les acides L-uroniques sont donc d'un grand intérêt pour la synthèse de médicaments connus, pour l'industrie pharmaceutique ou agroalimentaire. Cependant, ces sucres rares sont très difficiles à synthétiser, et la plupart d'entre eux ne sont pas disponibles dans le commerce. Adinolfi et al. (Synlett 3, 336, 1999) décrit la préparation de L-hexoses (L-idose et L-altrose) à partir de hexos-5-uloses protégés issus de D-hexoses (D-glucose et D-galactose), telle qu'illustrée sur le schéma réactionnel suivant. Une réaction de Tischenko par t-BuOSml2 est utilisée pour inverser la configuration du carbone en C5. Plus précisément, la préparation de L-idose à partir de D-glucitol protégé est rapportée avec succès. Le L-altrose a également été synthétisé à partir de D-galactitol, mais l'inversion de configuration n'est pas quantitative (mélange L/D : 5/1), ce qui nécessite une séparation des deux énantiomères et provoque une chute de rendement. Par contre, la réaction d'inversion de configuration n'a pas été observée en engageant le D-mannitol protégé. La préparation de L-hexoses à partir de D-hexoses mettant en oeuvre la réaction de Tischenko nécessite donc plusieurs étapes réactionnelles et aboutit à des rende- ments très variables selon les L-hexoses.
HO OH L-idose Par ailleurs, Orgueira, Medakovic et Ojeda décrivent la préparation d'esters méthyliques d'acides L-uroniques basée sur une inversion de configuration du carbone en C5.
Medakovic et al. (Carbohydrate Research 253, 299, 1994) décrit la synthèse d'un dérivé de L-idopyranuronate de méthyle par bromation en C5 par le N-bromosuccinimide d'un dérivé de D-glucopyranuronate, suivie d'une réduction par de l'hydrure de tributylétain. Toutefois, le rendement global de cette réaction n'est que de 44 %. De plus, l'inversion de configuration de ce procédé n'est pas quantitative (mé- lange L/D obtenu : 3/1). A noter également que le benzène est toxique et peu adapté à un usage industriel. CO2Me CO2Me CO2Me O O Bu3SnH 0 O /H NBS /Br benzene /CO2M OAc OAc OAc + OAc AcO OAc Ac0 OAc AcO OAc ACON_ (OAc OAc OAc OAc OAc Ojeda et al. (Synlett 8, 1316, 1999) décrit la synthèse d'un ester méthylique d'un acide L-glucuronique protégé, en huit étapes, à partir d'un dérivé d'isopropylidène, telle qu'illustrée sur le schéma réactionnel suivant. L'inversion de configuration en C5 est basée sur une réaction de substitution nucléophile de type SN2 sur le dérivé d'isopropylidène. Le rendement global n'est que de 20 %. OBn BnO,,, OH BnO,e- CH2OH OBn BnO,,,0 _ BnO, /\OH BnO.0CHO tBuOSm12BnO' Y OOt-Bu OBn OBn 2 OBn /OH /OBn HO OH Me02C HO •( )OTDS BnO OH SN2 Orgueira et al. (Chem. Eur. J. 9(1), 140, 2003) décrit la synthèse d'un dérivé d'ester méthylique d'acide iduronique en douze étapes à partir de diacétone-D-glucose avec un rendement global de 44 %, telle qu'illustrée sur le schéma suivant. L'inversion de configuration en C5 est basée sur une réaction de substitution nucléophile de type SN2 sur le furanoside dérivé d'acide D-glucuronique.
OH Il a maintenant été mis au point un procédé de préparation de composés L-hexodialdoses simple, facile à mettre en oeuvre, et peu coûteux à partir de D-hexodialdose.
Avantageusement, les L-hexodialdoses peuvent être obtenus avec des rendements et une pureté élevés en une étape à partir de D-hexodialdoses, ou en deux étapes à partir de D-hexoses, qui sont des produits disponibles commercialement. Le procédé selon l'invention permet également avantageusement de préparer des composés L-hexoses et acides L-uroniques de façon simple et peu coûteuse, et en peu d'étapes à partir de D-hexodialdoses. Ainsi, la présente invention concerne un procédé de préparation de L-hexodialdose de formule (III) suivante : /\ \R~ R3 O R2J R4\" R, dans laquelle : R3 R2
chacune des paires (R2, R2'), (R3, R3') et (R4, R4'), représente indépendamment les unes des autres (-H, -OR) ou (-OR, -H), dans lequel R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction alcool, 20 et (R1, R1') représente : - (-H, -OR) ou (-OR, -H), dans lesquels R est tel que défini ci-dessus, ou - (-H, -Y) ou (-Y, -H), dans lesquels Y représente ûY' ou ûS-Y', où Y' représente un groupe alkyle, alcényle, aryle ou hétérocyclyle, à partir de D-hexodialdose de formule (Il) suivante : 25 R/ \R, (Il) dans laquelle R1, R1', R2, R2', R3 R2 R3, R3', R4 et R4' sont tels que définis 4 R, ci-dessus, R3 R215 comprenant une étape d'épimérisation en C5 du D-hexodialdose de formule (Il) en présence d'une base pour obtenir le L-hexodialdose de formule (III). Par D-hexodialdose , on désigne un composé de formule (Il) telle que définie ci-dessus.
Par L-hexodialdose , on désigne un composé de formule (III) telle que définie ci-dessus. Par paires (R;, R;') , on désigne les substituants du carbone i, i variant de 1 à 4, et i correspondant au carbone considéré. Dans la demande, l'attribution des carbones est telle qu'indiquée sur le schéma suivant : 15 (II) (III) Dans la suite de la demande, cette attribution des carbones reste valable quel-que soit le degré d'oxydation du carbone 6, et est donc valable pour les hexoses, hexodialdoses et acides uroniques. 20 Les groupements ûOR correspondent à des fonctions alcools éventuellement protégées. Le groupe protecteur de la fonction alcool peut être choisi notamment parmi les groupes alkyles, aralkyles, alkoxyalkyles, alkoxyalkoxyalkyles, hétérocyclyles, alkylsilyles, alkoxycarbonyles ou aryloxycarbonyles. 25 Selon la présente invention, les radicaux Alkyle représentent des radicaux hydrocarbonés saturés, en chaîne droite ou ramifiée, de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, hexadécyle, et octa-30 décyle.
Les radicaux Alcényle représentent des radicaux hydrocarbonés, en chaîne droite ou linéaire, et comprennent une ou plusieurs insaturations éthyléniques. Parmi les radicaux Alkényle, on peut notamment citer les radicaux allyle ou vinyle.
Les radicaux Alkoxy selon la présente invention sont des radicaux de formule ûO-Alkyle, l'alkyle étant tel que défini précédemment. Comme exemple de groupe Alkoxy, on peut citer notamment les groupes méthoxy, éthoxy, ou propoxy. Les radicaux Alkoxyalkyle désignent des radicaux alkoxy-alkyle-, les groupes al- kyles et alkoxy étant tels que définis ci-dessus. Comme exemple de groupe Alkoxyalkyle, on peut citer notamment le groupe ûCH2-O-CH3 (groupement MOM) Les radicaux alkoxyalkoxyalkyle, désignent des radicaux alkoxy-alkoxy-alkyle-, les groupes alkyles et alkoxy étant tels que définis ci-dessus. Comme exemple de groupe alkoxyalkoxyalkyle on peut citer notamment le groupe ûCH2-O-(CH2)2-O-CH3 (groupement MEM). Les radicaux Alkylsilyle désignent des radicaux de formule (alkyl)3-Si-, les groupes alkyles étant tels que définis ci-dessus. Comme exemple de groupe Alkylsilyle, on peut citer notamment le triméthylsilyle (groupement TMS), le triéthylsilyle, le triisopropylsilyle, le t-butyldiméthylsilyle et le t-butyldiphénylsilyle, Aryle désigne un système aromatique hydrocarboné, mono ou bicyclique de 6 à 10 atomes de carbone. Les groupes aryles sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyles ou alkoxy, notamment par méthyle ou méthoxy. Parmi les radicaux aryles, on peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle. Les radicaux Aralkyles désignent des radicaux ûAlkyle-Aryle dans lesquels les groupes alkyles et aryles sont tels que définis ci-dessus. Parmi les radicaux Aralkyles, on peut notamment citer le radical benzyle, para-méthoxybenzyle, 2,4-dimethoxybenzyle ou phénétyle. Les radicaux Hétérocyclyle désignent un système de cycle monocyclique ou multicyclique, saturé, insaturé ou aromatique ayant de 5 à 10 atomes de carbone, dans lequel un ou plusieurs des atomes de carbone dans le système de cycle est/sont un (des) élément(s) hétéro différent(s) du carbone, par exemple l'azote, l'oxygène ou le soufre. L'hétérocyclyle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi des alkyles, de préférence le méthyle, et/ou des alkoxy, de préférence le méthoxy. Au sens de la présente demande, les radicaux hétérocyclyles corn- prennent notamment les groupes hétéroaryles et hétérocycloalkyles. Les radicaux Hétérocycloalkyles désignent un système de cycle monocyclique ou multicyclique saturé ayant de 5 à 10 atomes de carbone, notamment de 5 à 7 atomes de carbone, dans lequel un ou plusieurs des atomes de carbone dans le système de cycle est/sont un (des) élément(s) hétéro différent(s) du carbone, par exemple l'azote, l'oxygène ou le soufre. Comme exemple de groupe hétérocycloalkyle, on peut notamment citer le tétrahydropyranyle (groupement THP). Les radicaux Hétéroaryles désignent un système de cycle monocyclique ou multicyclique aromatique ayant de 5 à 10 atomes de carbone, dans lequel un ou plusieurs des atomes de carbone dans le système de cycle est/sont un(des) élément(s) hétéro différent(s) du carbone, par exemple l'azote, l'oxygène ou le soufre. Comme exemples de groupes hétéroaryles, on peut citer notamment les groupes pyridine, furane, thiophène, pyrrole, imidazole, triazole, tétrazole, indole, quinoline, isoquinoline, pyrimidine, pyrazine, purine, oxazole, thiazole, isoxazole, isothiazole.
Les radicaux Alkoxycarbonyle désignent un groupe alkyl-O-C(=O)-, dans lequel le groupe alkyle est tel que défini dans le présent document. Comme exemple de groupes Alkoxycarbonyle, on peut citer notamment les groupes méthoxycarbonyle, ou éthoxycarbonyle. Les radicaux Aryloxycarbonyle désignent un groupe aryl-O-C(=O)-, dans lequel le groupe aryle est tel que défini dans le présent document. Comme exemple de groupes aryloxycarbonyle, on peut citer notamment le phénoxycarbonyle et le naphtoxycarbonyle. Le groupe aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs alkyle ou alkoxy. Comme exemple de groupes aryloxycarbonyle dont le groupement aryle est substitué, on peut notamment citer le para-méthoxyphénoxycarbonyle.
Selon un mode de réalisation, R représente de préférence un benzyle. Par épimérisation en C5 , on désigne la réaction d'inversion de configuration au niveau du carbone 5 qui permet d'obtenir le L-hexodialdose de formule (III) à partir d'un D-hexodialdose de formule (Il). Le taux de conversion de la réaction d'épimérisation selon l'invention est généra- lement supérieur à 50%, notamment 75%, de préférence 90%, et de manière encore plus préférée, supérieure à 95%. Dans un mode de réalisation préféré, la réaction d'épimérisation est quantitative, c'est-à-dire que le milieu réactionnel en fin de réaction ne contient plus de produit de départ : le D-hexodialdose de formule (Il). Le taux de conversion de l'épimérisation est égal à 100%. Le procédé selon l'invention permet alors de préparer des L-hexodialdoses de formule (III) énantiomériquement purs, ce qui permet d'éviter des étapes de purification pour séparer les deux énantiomères (D-hexodialdose de formule (Il) et L-hexodialdose de formule (III)) coûteuses en temps et en argent, et parfois très difficiles à mettre en oeuvre, ce qui représente un avantage majeur.
Par taux de conversion , on désigne le rapport du nombre de moles de L-hexodialdose de formule (III) formé dans le milieu réactionnel sur le nombre de moles de produit de départ (i.e. le D-hexodialdose de formule (Il)) initialement engagé. L'étape d'épimérisation du carbone en C5 est réalisée en présence d'une base minérale ou organique. Par base , on entend une base de Bronsted, c'est-à-dire une espèce capable de capter un proton. Comme base minérale, on peut citer notamment les hydroxydes de métal alcalin ou alcalino-terreux, tels que, par exemple de l'hydroxyde de potassium ou de sodium, les carbonates ou hydrogénocarbonates de métal alcalin ou alcalino-terreux, tels que, par exemple, du carbonate de calcium, ou des hydrures métalliques, notamment de métal alcalin tels que l'hydrure de sodium. Selon un mode préférentiel, l'épimérisation en C5 du D-hexodialdose de formule (Il) est effectuée en présence d'une base organique.
Comme exemple de base organique, on peut notamment citer les bases azo- tées, telles que les amines primaires, secondaires ou tertiaires. Par base azotée , on désigne une base comprenant un atome d'azote capable de capter un proton, telles que la triéthylamine, la diisopropyléthylamine, la 4-diméthylaminopyridine (DMAP), la pyridine, la pipéridine, l'imidazole, 1,8- diazabicyclo[5,4,O]undec-7-ène (DBU), ou le diisopropylamidure de lithium (LDA). La base peut éventuellement être supportée sur un support solide. De préférence, la base a un pKa dans l'eau compris entre 5 et 50, notamment entre 8 et 40. Le nombre d'équivalents de base par rapport au D-hexodialdose est par exemple compris entre 0,1 et 100, notamment entre 1 et 50, de préférence entre 3 et 30. Les durées de réaction de l'épimérisation sont par exemple de une heure à quinze jours, de préférence de 2 heures à 48 heures. Le L-hexodialdose de formule (III) formé est ensuite éventuellement purifié par les méthodes de purification classiques utilisées par l'homme du métier, par exemple une chromatographie sur colonne de silice, ce qui permet d'obtenir le L-hexodialdose de formule (III) purifié avec un rendement supérieur à 40%, notamment supérieur à 50%, de préférence supérieur à 60%.
Par rendement , on désigne le rapport du nombre de moles de produit final (ici le L-hexodialdose de formule (III)) purifié sur le nombre de moles de produit de départ (ici le D-hexodialdose de formule (Il)) initialement engagé. Selon un mode de réalisation, l'invention concerne le procédé de préparation de L-hexodialdose ci-dessus, dans lequel (R1, R1') représente (-H, -OR) ou (-OR, -H). Ce mode de réalisation est relatif aux dérivés de 0-glycosides, c'est-à-dire aux composés selon l'invention dont l'un des deux substituants du carbone en position anomérique (Cl) est lié au dit carbone par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène, de préférence une fonction alcool, éventuellement protégée. Le deuxième substituant est un atome d'hydrogène. Dans un autre mode de réalisation, l'invention concerne le procédé de préparation de L-hexodialdose ci-dessus, dans lequel (R1, R1') représente (-H, -Y) ou (-Y, -H), où Y représente ûY' ou ûS-Y', où Y' représente un alkyle, un alcényle, un aryle ou un hétérocycle, en particulier où Y représente un groupe allyle. Ce mode de réalisation est relatif aux dérivés de C-glycosides et de thioglycosides, c'est-à-dire aux composés selon l'invention dont un des deux substituants du carbone en position anomérique (Cl) est lié à un carbone ou à un soufre. Le deuxième substituant est un atome d'hydrogène.
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un procédé de préparation de L-hexodialdose de formule (III), dans lequel : - (R2, R'2) représente (-OR, -H) - (R3, R'3) représente (-H, -OR) - (R4, R'4) représente (-OR, -H) dans lequel R est tel que défini ci-dessus. Ce mode est relatif aux dérivés du glucose. Le procédé selon l'invention permet ainsi de préparer du L-ido-hexodialdose à partir de D-gluco-hexodialdose. Le L-idohexodialdose obtenu est utile à titre d'intermédiaire pour la synthèse de L-idose et/ou d'acide L-iduronique, comme explicité dans la suite de la demande.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un procédé de préparation de L-hexodialdose de formule (III), dans lequel : - (R2, R'2) représente (-H, -OR) - (R3, R'3) représente (-H, -OR) - (R4, R'4) représente (-OR, -H) dans lequel R est tel que défini ci-dessus. Ce mode est relatif aux dérivés du mannose. Le procédé selon l'invention permet ainsi de préparer du L-gulo-hexodialdose à partir de D-manno-hexodialdose. Le L-gulohexodialdose obtenu est utile à titre d'intermédiaire pour la synthèse de L-gulose et/ou d'acide L-guluronique, comme explicité dans la suite de la demande. Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un procédé de préparation de L-hexodialdose de formule (III), dans lequel : - (R2, R'2) représente (-OR, -H) - (R3, R'3) représente (-H, -OR) - (R4, R'4) représente (-H, -OR) dans lequel R est tel que défini ci-dessus. Ce mode est relatif aux dérivés du galactose. Le procédé selon l'invention per-met ainsi de préparer du L-altro-hexodialdose à partir de D-galacto-hexodialdose. Le L-altro-hexodialdose obtenu est utile à titre d'intermédiaire pour la synthèse de L-altrose et/ou d'acide L-altruronique, comme explicité dans la suite de la demande. Dans les trois modes de réalisation qui précèdent (modes relatifs aux dérivés du glucose, mannose et galactose), les substituants en position anomérique (en Cl) sont : - soit (-H, -OR) ou (-OR, -H), dans lesquels R est tel que défini ci-dessus, dans ce cas les composés sont des dérivés de 0-glycosides du glucose, mannose ou galactose - soit (-H, -Y) ou (-Y, -H), dans lesquels Y est tel que défini ci-dessus, dans ce cas les composés sont des dérivés de C-glycosides ou des thioglucosides du glucose, mannose ou galactose. L'invention concerne également les procédés de préparation de L-hexodialdose de formule (III) tels que définis ci-dessus, dans lesquels le D-hexodialdose de formule (II) est obtenu par une étape d'oxydation de la fonction alcool en C6 du D-hexose de formule (I) suivante : (I) dans laquelle R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4 et R4' sont tels que définis ci-dessus. Le schéma réactionnel est alors le suivant : R3 R2 (II) D-hexodialdose Par D-hexose , on désigne un composé de formule (I). Par oxydation , on désigne ici la réaction du D-hexose de formule (I) en pré- 10 sence d'un oxydant pour former le D-hexodialdose de formule (Il). Par cette oxydation, la fonction alcool en C6 est transformée en fonction aldéhyde. Cette réaction peut être effectuée selon toute méthode connue de l'homme du métier en une ou plusieurs étapes. L'oxydant est par exemple le réactif de Swern (chlorure d'oxalyle, diméthylsul- 15 foxyde puis triéthylamine), du Dess-Martin périodinane, du TEMPO (2,2,6,6-tétraméthylpipéridine-1-oxyl), un dérivé du chrome, tel que le réactif de Collins (complexe de trioxyde de chrome et de pyridine dans le dichlorométhane), le chlorochromate de pyridinium (PCC), le pyridium dichromate (PDC), le réactif de Moffat (diméthylsulfoxide (DMSO), dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou tout autre oxydant connu de 20 l'homme du métier. L'oxydant peut éventuellement être supporté sur un support solide. De préférence, on choisit un oxydant qui n'est pas susceptible de modifier les autres groupes fonctionnels du D-hexose de formule (I). Par autres groupes fonctionnels , on désigne ici tous les groupes fonctionnels autres que la fonction alcool en C6 du D-hexose. 25 Dans ce mode de réalisation, des D-hexoses sont utilisés comme produits de départ pour la synthèse. Les D-hexoses sont avantageusement disponibles dans le commerce et peu coûteux. Le rendement de la réaction d'oxydation du D-hexose de formule (I) en D-hexodialdose de formule (Il) est généralement supérieur à 50%, notamment 75%. 30 Selon un mode de réalisation du procédé de préparation de L-hexodialdose défi-ni ci-dessus, les étapes d'oxydation de la fonction alcool en C6 du D-hexose de formule (I) et d'épimérisation en C5 du D-hexodialdose de formule (Il) pour obtenir le L-hexodialdose de formule (III) sont effectuées sans isolation du D-hexodialdose de for-mule (Il) intermédiaire. /OH R4~ \R~ F4~ R~ / / \ 3 F2 R3 O R2 R4 R, R4 R, R3 R2
(III) L-hexodialdose L'oxydation du D-hexose fournit du D-hexodialdose, qui est alors consommé in situ dans la réaction d'épimérisation. Les deux réactions ont lieu dans un seul récipient (réaction dite one-pot ) sans isolation du D-hexodialdose intermédiaire. En pratique, ce mode de réalisation est adapté aux cas où le milieu réactionnel est basique et comporte un oxydant. Par exemple, lorsqu'une oxydation de Swern est réalisée pour oxyder le D-hexose en D-hexodialdose, une base, par exemple de la triéthylamine, est présente dans le milieu (la base étant un des constituants du réactif de Swern), et cette base peut permettre de réaliser la réaction d'épimérisation en C5 pour transformer in situ le D-hexodialdose en L-hexodialdose.
En particulier, ce mode de réalisation dans lequel le D-hexodialdose de formule (Il) intermédiaire n'est pas isolé est particulièrement adapté aux dérivés de C-glycosides, c'est-à-dire aux composés de formule (I), (Il) ou (III) dans lesquels (R1, R1') représente (-H, -Y) ou (-Y, -H), où Y est tel que défini ci-dessus. Pour les dérivés de C-glycosides, il a avantageusement été observé que les réactions d'oxydation et d'épimérisation sont quantitatives. L'invention concerne également un procédé de préparation d'un L-hexose de formule (IV) suivante : /OH \\Ry- 'OH R, R3 R2 dans laquelle R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4 et R4' sont tels que définis ci-dessus, à partir du L-hexodialdose de formule (III) préparé selon l'un quelconque des procédés de préparation de L-hexodialdose de formule (III) tels que définis ci-dessus, 25 comprenant une étape de réduction dudit L-hexodialdose de formule (III) pour obtenir le L-hexose de formule (IV). Par L-hexose , on désigne un composé de formule (IV). Le schéma réactionnel est alors le suivant : \R RV 0 \R1 RV \R1 R3 Rz 7 RIO Rz 7 R R 'OH R4 R, R R, R R, 30 R3 R2 (II) D-hexodialdose R3 R2 (III) L-hexodialdose R3 R2 (IV) L-hexose Par réduction , on désigne ici la réaction du L-hexodialdose de formule (III) en présence d'un réducteur pour obtenir le L-hexose de formule (IV). Par cette réaction, la fonction aldéhyde est transformée en fonction alcool. Cette réaction peut être effectuée en une ou plusieurs étapes. Par exemple, il est possible d'oxyder la fonction aldéhyde en fonction acide carboxylique ou ester, puis de réduire la fonction acide carboxylique ou ester en fonction alcool. Le réducteur est par exemple du borohydrure de sodium, de l'hydrure de lithium et d'aluminium, de l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL), du diborane ou tout autre réducteur connu de l'homme du métier. Le réducteur peut éventuellement être supporté sur un support solide. De préférence, on choisit un réducteur qui n'est pas susceptible de modifier les autres groupes fonctionnels du L-hexodialdose comme le borohydrure de sodium. Par autres groupes fonctionnels , on désigne ici tous les groupes fonc- tionnels autres que la fonction aldéhyde en C6 du L-hexodialdose. Le rendement de la réaction de réduction du L-hexodialdose de formule (III) en L-hexose de formule (IV) est généralement supérieur à 50%, notamment 70%. Le procédé de préparation de L-hexose de formule (IV) selon l'invention permet en particulier de préparer : - des L-hexoses dérivés de 0-glycosides lorsque (R1, R1') représente (-H, -OR) ou (-OR, -H), avec R tel que défini ci-dessus, - des L-hexoses dérivés de C-glycosides ou de thioglycosides lorsque (R1, R1') représente (-H, -Y) ou (-Y, -H), avec Y tel que défini ci-dessus. Le procédé de préparation de L-hexose de formule (IV) selon l'invention permet également de préparer : - des L-idoses, lorsque (R2, R'2) représente (-OR, -H), (R3, R'3) représente (-H, -OR) et (R4, R'4) représente (-OR, -H), avec R tel que défini ci-dessus, - des L-guloses, lorsque (R2, R'2) représente (-H, -OR), (R3, R'3) représente (-H, -OR) et (R4, R'4) représente (-OR, -H), avec R est tel que défini ci-dessus, ou - des L-altroses, lorsque (R2, R'2) représente (-OR, -H), (R3, R'3) représente (-H, - OR) et (R4, R'4) représente (-H, -OR), avec R tel que défini ci-dessus. Dans ces cas (préparation des L-idoses, L-guloses et L-altroses), les substi- tuants en position anomérique (en Cl) sont : - soit (-H, -OR) ou (-OR, -H), dans lesquels R est tel que défini ci-dessus, dans ce cas les composés sont des dérivés de 0-glycosides - soit (-H, -Y) ou (-Y, -H), dans lesquels Y est tel que défini ci-dessus, dans ce cas les composés sont des dérivés de C-glycosides ou des thioglycosides.
Bien entendu, dans le procédé de préparation d'un L-hexose de formule (IV), le D-hexodialdose de formule (Il) est susceptible d'être préparé par oxydation en C6 du D-hexose de formule (I), comme explicité ci-dessus. Le schéma réactionnel est alors le suivant : /OH R' \R,1
R3 R2 R4 R, R3 R2 (I) D-hexose RV \R R3 R2 R4 R, R3 R2 (II) D-hexodialdose R3 R2 (III) L-hexodialdose R3 R2 (IV) L-hexose Le procédé selon l'invention permet donc avantageusement de préparer des L-10 hexoses de formule (IV) en seulement trois étapes à partir des D-hexoses de formule (I) correspondants, et même éventuellement en seulement deux étapes lorsque l'oxydation du D-hexose de formule (I) pour obtenir le D-hexodialdose de formule (Il) et l'épimérisation du D-hexodialdose de formule (Il) pour obtenir le L-hexodialdose de for- mule (III) est réalisée sans isolation du produit intermédiaire : le D-hexodialdose de for-15 mule (Il), selon le schéma réactionnel suivant : /OH R3 R2 (III) L-hexodialdose R3 R2 (IV) L-hexose 20 25 Par ailleurs, l'invention concerne un procédé de préparation d'acide L-uronique de formule (V) suivante : (V) R3 R2 dans laquelle R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4 et R4' sont tels que définis ci-dessus, à partir du L-hexodialdose de formule (III) préparé selon l'un des procédés de préparation de L-hexodialdose de formule (III) ci-dessus, comprenant une étape d'oxydation dudit L-hexodialdose de formule (III) pour obtenir l'acide L-uronique de formule (V). Par acide L-uronique , on désigne un composé de formule (V). Le rendement de la réaction d'oxydation du L-hexodialdose de formule (III) en acide L-uronique de formule (V) est généralement supérieur à 50%, notamment 65%.
Le schéma réactionnel est alors le suivant : R3 R2 (II) D-hexodialdose Par oxydation , on désigne dans ce mode de réalisation la réaction du L-hexodialdose de formule (III) pour obtenir l'acide L-uronique de formule (V) en présence d'un oxydant. Par cette oxydation, la fonction aldéhyde en C6 est transformée en fonction acide carboxylique. Cette réaction peut être effectuée en une ou plusieurs étapes selon les méthodes connues de l'homme du métier. L'oxydant est par exemple du permanganate de potassium, un dérivé du chrome, tel que le réactif de Jones (solution de trioxyde de chrome dans de l'acide sulfurique concentré), le chlorite de sodium, les oxydants à base de dimethylsulfoxide ou tout autre oxydant connu de l'homme du métier. L'oxydant peut éventuellement être supporté sur un support solide. De préférence, on choisit un oxydant qui n'est pas susceptible de modifier les autres groupes fonctionnels du L-hexodialdose de formule (III). Par autres groupes fonctionnels , on désigne ici tous les groupes fonctionnels autres que la fonc- tion aldéhyde en C6 du L-hexodialdose. Le procédé de préparation d'acide L-uronique de formule (V) selon l'invention permet en particulier de préparer : - des acides L-uroniques dérivés de 0-glycosides lorsque (R1, R1') représente (-H, - OR) ou (-OR, -H), avec R tel que défini ci-dessus, R4/ R R4~ R~ F4t R / / COOH R' R' R3 R' / R3 Rz R, R R3 R2 R3 R2 (III) (V) L-hexodialdose acide L-uronique des acides L-uroniques dérivés de C- glycosides ou de thioglycosides lorsque (R1, R1') représente (-H, -Y) ou (-Y, -H), avec Y tel que défini ci-dessus. Le procédé de préparation d'acide L-uronique de formule (V) selon l'invention permet également de préparer : - des acides L-iduroniques lorsque (R2, R'2) représente (-OR, -H), (R3, R'3) représente (-H, -OR) et (R4, R'4) représente (-OR, -H), avec R tel que défini ci-dessus, des acides L-guluroniques lorsque (R2, R'2) représente (-H, -OR), (R3, R'3) représente (-H, -OR) et (R4, R'4) représente (-OR, -H), avec R est tel que défini ci-dessus, ou - des acides L-altruroniques lorsque (R2, R'2) représente (-OR, -H), (R3, R'3) repré- sente (-H, -OR) et (R4, R'4) représente (-H, -OR), avec R tel que défini ci-dessus. Dans ces cas (préparations des acides L-iduroniques, acides L-guluroniques ou acides L-altruroniques), les substituants en position anomérique (carbone 1) sont : - soit (-H, -OR) ou (-OR, -H), dans lesquels R est tel que défini ci-dessus, dans ce cas les composés sont des dérivés de 0-glycosides - soit (-H, -Y) ou (-Y, -H), dans lesquels Y est tel que défini ci-dessus, dans ce cas les composés sont des dérivés de C-glycosides ou des thioglycosides. Bien entendu, dans le procédé de préparation d'un acide L-uronique de formule (V), le D-hexodialdose de formule (Il) est susceptible d'être préparé par oxydation en C6 du D-hexose de formule (I), comme explicité ci-dessus. Le schéma réactionnel est alors le suivant : /OH L R47 \R, R47 \R' 1% O -j- \RFy R, R4
R3 R2 (II) D-hexodialdose R3 R2 (III) L-hexodialdose e pro-cédé selon l'inve ntion R, \R, R3 R2 R4 RI
R3 R2 (I) D-hexose (v) acide L-uronique COOH permet donc avantageusement de préparer des acides L-uronique de formule (V) en 30 seulement trois étapes à partir des D-hexoses de formule (I) correspondants, et même éventuellement en seulement deux étapes lorsque l'oxydation du D-hexose de formule (I) pour obtenir le D-hexodialdose de formule (Il) et l'épimérisation du D-hexodialdose de formule (Il) pour obtenir le L-hexodialdose de formule (III) est réalisée sans isole- ment du produit intermédiaire : le D- hexodialdose de formule (Il), selon le schéma réactionnel suivant : /OH R4'/ R4~ 0\1R R M O COOH \R, R' R' R3 Rz R3 R' Selon R 3 R, R4 R, R R, un mode de réalisation R3 R2 R3 R2 R3 R2 particulier, l'étape (I) (III) (V) d'oxydation D-hexose L-hexodialdose acide L-uronique de la fonction 10 alcool en C6 du D-hexose de formule (I) pour obtenir le D-hexodialdose de formule (Il) est une oxydation de Swern. Par oxydation de Swern , on entend une réaction d'oxydation mettant en oeuvre du chlorure d'oxalyle, du diméthylsulfoxyde (DMSO) puis une base organique, par exemple la triéthylamine. 15 L'oxydation de Swern est donc effectuée en milieu basique, ce qui permet, dans certains cas, de réaliser la réaction d'épimérisation du D-hexodialdose de formule (Il) formé lors de l'oxydation en L-hexodialdose de formule (III) sans isolation du D-hexodialdose de formule (Il) intermédiaire. Les deux réactions d'oxydation et d'épimérisation ont lieu dans un seul récipient (réaction dite one pot ). 20 Il a été observé que dans le cas des dérivés de C-glycosides, lorsque une réaction d'oxydation de Swern est réalisée pour oxyder la fonction alcool du D-hexose de formule (I) dans laquelle (R1, R1') représente (-H, -Y) ou (-Y, -H), avec Y tel que défini ci-dessus, on obtient directement le L-hexodialdose de formule (III) dans laquelle (R1, R1') représente (-H, -Y) ou (-Y, -H), avec Y tel que défini ci-dessus, sans isolation du D- 25 hexodialdose intermédiaire. Selon un mode préférentiel des procédés selon l'invention, l'épimérisation en C5 du D-hexodialdose de formule (Il) est effectuée à une température comprise entre 40°C et 120°C, de préférence entre 60°C et 100°C. Les réactions mises en oeuvre dans les procédés selon l'invention sont réalisées 30 dans un solvant aqueux ou organique, généralement un solvant organique. Le solvant peut notamment être choisi en fonction des conditions réactionnelles de mise en oeuvre du procédé ou des aspects environnementaux à l'échelle industrielle. A titre de solvant organique pouvant être utilisé dans les procédés selon l'invention, on peut notamment citer les solvants aprotiques, tels que le tétrahydrofu-5 rave, le diéthyléther, le dioxane, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, la pyridine, le dichlorométhane, le toluène, ou un mélange de ceux-ci. Des solvants protiques polaires peuvent également être utilisés, tels que le mé- thanol, l'éthanol, l'isopropanol, le n-butanol ou le t-butanol. Un mélange de solvants organiques, ou de solvant organique et d'eau peut également être utilisé. Selon un mode de réalisation, l'étape d'oxydation de la fonction alcool en C6 du D-hexose est réalisée dans un solvant aprotique de préférence le dichlorométhane.
Selon un mode de réalisation, l'étape d'épimérisation selon l'invention est réalisée dans un solvant aprotique polaire, de préférence légèrement polaire, par exemple au reflux du tétrahydrofurane. Selon un mode de réalisation, l'étape de réduction du L-hexodialdose en L-hexose est réalisée dans solvant protique polaire, de préférence un mélange d'éthanol et d'eau. Selon un mode de réalisation, l'étape d'oxydation du L-hexodialdose pour fo mer l'acide L-uronique est réalisée dans un mélange tétrahydrofurane / n-butanol. Selon des modes de réalisations préférés selon l'invention, les réactions : - d'oxydation en C6 du D-hexose de formule (I) pour obtenir le D-hexodialdose de formule (Il), - d'épimérisation en C5 du D-hexodialdose de formule (Il) pour obtenir le L-hexodialdose de formule (III), - de réduction du L-hexodialdose pour obtenir le L-hexose de formule (IV), et/ou - d'oxydation du L-hexodialdose de formule (III) pour obtenir l'acide L-uronique de formule (V), telles que précédemment définies, sont réalisées dans les conditions suivantes : - les réactions sont de préférence réalisées à pression atmosphérique, mais peu- vent éventuellement également être effectuées à pression réduite ou sous pression, - les réactions sont de préférence effectuées sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote ou d'argon, mais peuvent également être réalisées à l'air libre ; les concentrations en D-hexose de formule (I), D-hexodialdose de formule (Il), L-hexodialdose de formule (III), L-hexose de formule (IV) et/ou acide L-uronique de formule (V) lors des réactions sont généralement comprises entre 0,001 mol/L et 10 mol/L, notamment entre 0,01 mol/L et 5 mol/L, de préférence 5 entre 0,03 mol/L et 3 mol/L. EXEMPLES Dans les exemples suivants, les composés de départ sont disponibles commerciale-ment ou préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier. EXEMPLE 1 : Synthèse de L-hexodialdose en deux étapes à partir de D-glucose
Synthèse d'un D-hexodialdose protégé à partir de D-glucose protégé A une solution de 2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranoside de méthyle (1 g, 2,15 15 mmol, 1 éq) dans le dichlorométhane (13 mL) est additionnée le (diacétoxyiodo)benzène (764 mg, 2,4 mmol, 1,1 éq) puis le 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine 1-oxyl (TEMPO) (34 mg, 0,215 mmol, 0,1 éq). Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'argon pendant 24 heures. La phase organique est ensuite lavée par une solution de thiosulfate de sodium. Après extraction au dichlorométhane de la phase aqueuse, les 20 phases organiques sont lavées par une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium saturée puis de chlorure de sodium saturée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Après purification sur gel de silice (éther de pétrole/AcOEt : 7/3), le 2,3,4-tri-O-benzyl- a-D-gluco-hexodialdo-1,5-pyranoside de méthyle (748 mg, 1,62 mmol) est obtenu avec 76 % de rendement. 25 Epimérisation du D-hexodialdose protégé au L-hexodialdose protégé dans le THF A une solution de 2,3,4-tri-O-benzyl- a-D-gluco-hexodialdo-1,5-pyranoside de méthyle (370 mg, 0,80 mmol) dans le THF (22 mL) est additionnée de la triéthylamine (0,6 mL, 5 éq). Le mélange réactionnel est porté à reflux du solvant durant 24 heures. 30 Le suivi de la réaction s'effectue par prélèvement et contrôle en RMN 1H. La conversion est quantitative après 24 heures de réaction (i.e. l'inversion de configuration est totale). Après évaporation et co-évaporation au toluène, l'huile obtenue est purifiée sur colonne 10 de gel de silice (éther de pétrole/AcOEt : 7/3). Le 2,3,4-tri-O-benzyl- a-L-idohexodialdo-1,5-pyranoside de méthyle (250 mg, 0,54 mmol) est obtenu avec 68 % de rendement. HR-MS : C28H30O6Na Calculée : 485.1940 Trouvée : 485.1934 Epimérisation du D-hexodialdose protégé au L-hexodialdose protégé dans le dichlorométhane A une solution de 2,3,4-tri-O-benzyl- a-D-gluco-hexodialdo-1,5-pyranoside de méthyle dans le dichlorométhane à la même concentration en 2,3,4-tri-O-benzyl- a-D-gluco-hexodialdo-1,5-pyranoside de méthyle qu'à l'exemple 1 est additionnée de la trié- thylamine (30 éq). Le suivi de la réaction s'effectue par prélèvement et contrôle en RMN 1H. Lorsque la réaction est effectuée à température ambiante, un mélange D/L : 0,1/1 est observé après 5 jours de réaction. Lorsque la réaction est effectuée au reflux du dichlorométhane, un mélange D/L : 0,1/1 est observé après 48 heures de réaction. Le traitement du milieu réactionnel et la purification sont identiques au procédé ci-dessus pour lequel du THF a été utilisé comme solvant de réaction.
EXEMPLE 2: Synthèse d'un acide L-iduronique protégé A une solution de 2,3,4-tri-O-benzyl-a-L-gluco-hexodialdo-1,5-pyranoside de méthyle (100 mg, 0,22 mmol, 1 éq) dans le tétrahydrofurane/n-butanol (1/2 : 12 ml) est additionnée le 2-méthyl-2-butène (4 mL) puis le dihydrogénophosphate de sodium (452 mg, 17 éq) dissout préalablement dans l'eau (4 mL). Après ajout du chlorite de sodium (400 mg, 20 éq), le milieu réactionnel est agité pendant 24 heures. La phase organique est ensuite lavée par de l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Après purification sur gel de silice (éther de pétrole/AcOEt : 1/1), l'acide 2,3,4-tri-O-benzyl-a-L-idopyranosiduronique de méthyle (60 mg, 0.125 mmol) est obtenu avec 57 0/0 de rendement.
HR-MS : C28H30O,Na Calculée : 501.1889 Trouvée : 501.1883 EXEMPLE 3: Synthèse de L-idose protégé
A une solution de 2,3,4-tri-O-benzyl-a-L-gluco-hexodialdo-1,5-pyranoside de méthyle (115 mg, 0,25 mmol) dans le méthanol (9 mL) et l'eau (4.6 mL) est additionnée le borohydrure de sodium (8 mg, 0,8 éq) à 0°C. Le mélange réactionnel est agité durant 2 heures à cette température. Le suivi sur chromatographie sur couche mince s'effectue dans l'éther de pétrole/AcOEt : 7/3. La phase organique est ensuite lavée par une solution aqueuse saturée en NaHCO3 puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le 2,3,4-tri-O-benzyl-a-L-idopyranoside de méthyle pur (80 mg, 0.17 mmol) est obtenu avec 70 % de rendement. HR-MS : C28H32O6Na Calculée : 487.2097 Trouvée : 487.2090
EXEMPLE 4 : Synthèse de L-hexodialdose dérivé de 0-glucoside en une étape à partir de D-glucose dérivé de 0-glucoside par oxydation de Swern.
L'oxydation du 2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranoside de méthyle dans ces conditions de Swern conduit à une épimérisation non totale du carbone C-5. D/L : 0,2/1 avec 16 équivalents de triéthylamine par rapport au 2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranoside pendant 7 jours.
D/L : 0,1/1 avec 30 équivalents de triéthylamine par rapport au 2,3,4-tri-O-benzyl-a-D-glucopyranoside pendant 7 jours.
EXEMPLE 5 : Synthèse de L-hexodialdose dérivé de C-glucoside (C-allyl -L-idohexodialdose protégé) en une étape à partir de D-glucose dérivé de C-glucoside (C-allyl -D-glucose protégé) par oxydation de Swern. A une solution de chlorure d'oxalyle (1,26 mmol, 4 éq) dans le dichlorométhane (3 mL) est additionnée, sous atmosphère d'argon et à -78°C, le diméthylsulfoxide (2,56 mmol, 8 eq). Après 15 minutes d'agitation à -78°C, une solution de allyl 2,3,4-tri-O-benzyl-a-C-D-glucopyranoside (150 mg, 0.32 mmol, 1 éq) dans le dichlorométhane (3 mL) est ajoutée et laissée sous agitation à cette température durant une heure. Le mi-lieu réactionnel est quenché avec de la triéthylamine (5.12 mmol, 16 éq) et agité pendant une nuit à température ambiante.
Après évaporation du solvant organique, le résidu est dissout dans l'éther diéthylique et lavé avec de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Une purification sur gel de silice (éther de pétrole/AcOEt : 9/1) permet d'obtenir le allyl 2,3,4-tri-O-benzyl-a-C-L-idopyranoside (100 mg, 0.21 mmol) avec 66 % de rendement.10

Claims (14)

  1. REVENDICATIONS1. Procédé de préparation de L-hexodialdose de formule (III) suivante : \ \R'I R o R2 (III) 3 R4 R, R3 R2 dans laquelle : 10 chacune des paires (R2, R2'), (R3, R3') et (R4, R4'), représente indépendamment les unes des autres (-H, -OR) ou (-OR, -H), et (R1, R1') représente : - (-H, -OR) ou (-OR, -H), ou - (-H, -Y) ou (-Y, -H), dans lesquels Y représente ùY' ou ùS-Y', où Y' représente 15 un groupe alkyle, alcényle, aryle ou hétérocyclyle, R représentant un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction alcool, à partir de D-hexodialdose de formule (Il) suivante : O 20 dans laquelle R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4 et R4' sont tels que définis ci-dessus, 25 comprenant une étape d'épimérisation en C5 du D-hexodialdose de formule (Il) en présence d'une base pour obtenir le L-hexodialdose de formule (III).
  2. 2. Procédé de préparation de L-hexodialdose selon la revendication 1, dans lequel le groupe protecteur de la fonction alcool est un groupe choisi parmi les groupes alkyles, 30 aralkyles, alkoxyalkyles, alkoxyalkoxyalkyles, hétérocyclyles, alkylsilyles, alkoxycarbonyles ou aryloxycarbonyles.
  3. 3. Procédé de préparation de L-hexodialdose selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, dans lequel (R1, R1') représente (-H, -OR) ou (-OR, -H).5
  4. 4. Procédé de préparation de L-hexodialdose selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, dans lequel (R1, R1') représente (-H, -Y) ou (-Y, -H), en particulier où Y représente un groupe allyle.
  5. 5. Procédé de préparation de L-hexodialdose selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel : (R2, R'2) représente (-OR, -H), (R3, R'3) représente (-H, -OR) et (R4, R'4) représente (-OR, -H) dans lequel R est tel que défini dans la revendication 1.
  6. 6. Procédé de préparation de L-hexodialdose selon l'une quelconque des 1 à 4, dans lequel : (R2, R'2) représente (-H, -OR), (R3, R'3) représente (-H, -OR) et (R4, R'4) représente (-OR, -H) dans lequel R est tel que défini dans la revendication 1.
  7. 7. Procédé de préparation de L-hexodialdose selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel : (R2, R'2) représente (-OR, -H), (R3, R'3) représente (-H, -OR) et (R4, R'4) représente (-H, -OR) dans lequel R est tel que défini dans la revendication 1.
  8. 8. Procédé de préparation de L-hexodialdose selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le D-hexodialdose de formule (Il) est obtenu par une étape d'oxydation de la fonction alcool en C6 du D-hexose de formule (I) suivante : (I)dans laquelle R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4 et R4' sont tels que définis dans la revendication 1.
  9. 9. Procédé de préparation de L-hexodialdose selon la revendication 8, dans lequel les étapes d'oxydation de la fonction alcool en C6 dudit D-hexose de formule (I) et d'épimérisation en C5 du D-hexodialdose de formule (Il) pour obtenir le L-hexodialdose de formule (III) sont effectuées sans isolement du D-hexodialdose de formule (Il) inter- médiaire.
  10. 10. Procédé de préparation d'un L-hexose de formule (IV) suivante : / \R~ 'OH Rz R4 R R3 R2 dans laquelle R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4 et R4' sont tels que définis dans la revendication 1, à partir du L-hexodialdose de formule (III) préparé selon l'une quelconque des revendi-20 cations 1 à 9, comprenant une étape de réduction dudit L-hexodialdose de formule (III) pour obtenir le L-hexose de formule (IV). R3 R2 dans laquelle R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4 et R4' sont tels que définis dans la revendica-30 tion 1, à partir du L-hexodialdose de formule (III) préparé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, comprenant une étape d'oxydation dudit L-hexodialdose de formule (III) pour obtenir l'acide L-uronique de formule (V).
  11. 11. Procédé de préparation d'acide L-uronique de formule (V) suivante : O O. L.vv n R3 R2 i (V) 25
  12. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 et 9, dans lequel l'oxydation est une oxydation de Swern.
  13. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans lequel l'épimérisation en C5 du D-hexodialdose est effectuée en présence d'une base organique, notamment choisie dans le groupe constitué de la triéthylamine, de la diisopropyléthylamine, de la 4-diméthylaminopyridine, de la pyridine, de la pipéridine, de l'imidazole, du 1,8-diazabicyclo[5,4,O]undec-7-ene, du diisopropylamidure de lithium.
  14. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, dans lequel l'épimérisation en C5 du D-hexodialdose est effectuée à une température comprise entre 40°C et 120°C, de préférence entre 60°C et 100°C.
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