WO2010018810A1 - 前処理カラムの充填剤用ポリマー - Google Patents

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WO2010018810A1
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polymer
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column
compound
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嘉則 井上
貴三子 吉田
守 久保田
仁志 上森
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和光純薬工業株式会社
日本フイルコン株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a novel polymer, a filler for measuring a perfluoro compound having an acidic group at the end, comprising the polymer, a column filled with the filler, and a perfluoro having an acidic group at the end using the column.
  • the present invention relates to a method for measuring a compound, a drug-measuring filler comprising the polymer, a column packed with the filler, and a drug-measuring method using the column.
  • Perfluorinated compounds with acidic groups at the end such as perfluorooctanesulfonic acid (PFOS) and perfluorooctanoic acid (PFOA), which are perfluorinated fluorine compounds, have excellent properties such as heat resistance, chemical resistance, and weather resistance. Therefore, it is widely used in various industrial products such as household goods, building materials and semiconductors.
  • PFOS perfluorooctanesulfonic acid
  • PFOA perfluorooctanoic acid
  • JP 2002-51574 A describes a porous resin compound having an ion exchange group, a hydrophobic component, and a hydrophilic polar component as such a wide column (filler) to be adsorbed.
  • a porous resin compound having an ion exchange group, a hydrophobic component, and a hydrophilic polar component as such a wide column (filler) to be adsorbed.
  • R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, a linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a halogen atom, and Bz represents a benzene ring
  • R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, a linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a halogen atom, and Bz represents a benzene ring
  • R 9 represents a hydrogen atom, a linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a halogen atom
  • R 10 represents a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 11 and R 12 are A polymer obtained by introducing an anion exchange group into a glycidyl group, which is obtained by polymerizing a hydrogen atom or a straight-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the present inventors have found that it can be a filler that solves the above problems, and have completed the present invention.
  • the filler comprising the polymer efficiently adsorbs perfluoro compounds having acidic groups at various terminals (hereinafter sometimes abbreviated as acidic group-bound perfluoro compounds), and It has been found that the filler comprising the polymer can be adsorbed efficiently regardless of whether it is a basic, neutral or / and acidic compound, and the present invention has been completed.
  • the present invention relates to a novel polymer, a filler capable of efficiently adsorbing various acidic group-bound perfluoro compounds, a method for measuring an acidic group-bound perfluoro compound using the filler, and basic, neutral or neutral It is an object of the present invention to provide a filler capable of efficiently adsorbing an acidic drug and a method for measuring a drug using the filler.
  • the present invention provides (1) the following general formula [1] (Wherein R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, a linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a halogen atom, and Bz represents a benzene ring),
  • R 9 represents a hydrogen atom, a linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a halogen atom
  • R 10 represents a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 11 and R 12 are A polymer obtained by introducing an anion exchange group into a glycidyl group of a polymer obtained by polymerizing a hydrogen atom or a straight-chain compound having 1 to 6 carbon atoms.
  • the present invention relates to a method for measuring drugs.
  • the filler comprising the polymer of the present invention is capable of efficiently adsorbing various acidic group-bound perfluoro compounds, and a method using the filler, particularly, solid phase extraction using the filler is performed. According to the measurement method, it is possible to simultaneously and efficiently measure various acidic group-bound perfluoro compounds. Further, by using LC / MS / MS for the separation measurement, it becomes possible to measure with high sensitivity.
  • the filler comprising the polymer of the present invention is equivalent to a target such as a basic, neutral or / and acidic compound compared to a conventional pretreatment column filler having a wide target range. More efficient adsorption is possible.
  • linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in R 1 and R 2 of the general formula [1] include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and the like, and a methyl group is preferable. .
  • halogen atom in R 1 and R 2 of the general formula [1] examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms for R 9 in the general formula [2] include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and the like, and a methyl group is preferable.
  • halogen atom for R 9 in the general formula [2] examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Examples of the linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms in R 10 of the general formula [2] include a methylene group, an ethylene group, and an n-propylene group, and a methylene group is preferable.
  • Examples of the linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in R 11 and R 12 in the general formula [2] include, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, An n-hexyl group and the like can be mentioned, and among them, a methyl group is preferable.
  • Etc. are preferred, among others Is particularly preferred.
  • Examples of the anion exchange group according to the present invention include a primary amino group, a secondary amino group, a tertiary amino group, a quaternary ammonium group, and the like.
  • the secondary amino group for example, —NHR 20 (R 20 represents a group represented by an alkyl group which may have an oxygen atom in the chain)
  • examples of the tertiary amino group include —NR 21 R 21 ′ (R 21 and R 21 ′ are each Independently represents an alkyl group optionally having an oxygen atom in the chain, and a group represented by the following formula or a cyclic amino group
  • examples of the quaternary ammonium group include the following general formula [3] (Wherein, R 3 independently represents a linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and R 4 represents a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms).
  • the anion exchange group is preferably a tertiary amino group when the polymer is used as a filler for measuring an acidic group-bound perfluoro compound, and a quaternary ammonium group is preferable when the polymer is used as a filler for measuring a drug.
  • the alkyl group of the alkyl group which may have an oxygen atom represented by R 20 in the secondary amino group may be linear, branched or cyclic, but is preferably linear, usually carbon Examples thereof include those having a number of 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 or 2, and specifically include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl Group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, sec-pentyl group, tert-pentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, isohexyl group, sec-hexyl group, tert-hexyl group N-heptyl group, isoheptyl group, sec-heptyl group, tert-heptyl group, n-octyl group
  • a methyl group and an ethyl group are preferable, and an ethyl group is more preferable.
  • the alkyl group having an oxygen atom usually has 1 to 5, preferably 1 to 2, more preferably 1 oxygen atom in the chain of the alkyl group having 2 to 6 carbon atoms. Specific examples include, for example, —CH 2 —O—CH 3 , —CH 2 CH 2 —O—CH 3 , —CH 2 —O—CH 2 CH 3 , —CH (CH 3 ).
  • the alkyl group optionally having an oxygen atom represented by R 21 or R 21 ′ in the tertiary amino group is the same as the alkyl group optionally having an oxygen atom represented by R 20.
  • a methyl group, an ethyl group, and an n-propyl group are preferable, and an ethyl group is particularly preferable.
  • R 21 and R 21 ′ are more preferably the same group.
  • tertiary amino group represented by —NR 21 R 21 ′ include, for example, a dimethylamino group, a diethylamino group, a methylethylamino group, a di-n-propylamino group, a diisopropylamino group, and a 1-phenylethylamino group. Among them, a diethylamino group is preferable.
  • Examples of the cyclic amino group of the tertiary amino group include amino groups in which the cyclic portion is usually a 3- to 12-membered ring, preferably a 5- to 6-membered ring.
  • a group derived from a member ring for example, a 5-membered ring group such as a pyrrolidino group, an imidazolino group or a pyrazolidino group, for example, a 6-membered ring group such as a piperidino group, a morpholino group or a piperazino group, a group derived from a bicyclo ring such as a quinuclidino group, etc.
  • 6-membered ring groups such as piperidino group, morpholino group and piperazino group are preferable, and morpholino group is preferable among them.
  • linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in R 3 of the quaternary ammonium group represented by the general formula [3] include a methyl group, an ethyl group, and an n-propyl group. A methyl group is preferred.
  • Examples of the linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in R 4 of the quaternary ammonium group represented by the general formula [3] include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n -Pentyl group, n-hexyl group and the like can be mentioned, among which methyl group is preferable.
  • ammonium group represented by the general formula [3] examples include a trimethylammonium group, an ethyldimethylammonium group, a dimethyl-n-propylammonium group, an n-butyldimethylammonium group, and a dimethyl-n-pentylammonium group.
  • Examples of the linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms in R 15 of the general formula [4] include a methylene group, an ethylene group, and an n-propylene group, and a methylene group is preferable.
  • linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms in R 16 of the general formula [4] include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and the like, and a methyl group is preferable.
  • halogen atom in R 16 a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Anion exchange for the glycidyl group of a polymer obtained by polymerizing the compound represented by the general formula [1] and the compound represented by the general formula [2] (hereinafter sometimes abbreviated as a prepolymer according to the present invention).
  • Examples of the polymer obtained by introducing a group (hereinafter sometimes abbreviated as the polymer of the present invention) include, for example, the following general formula [3]
  • A represents an anion exchange group according to the present invention
  • the polymer of the present invention includes a glycidyl compound obtained by polymerizing a compound represented by the general formula [1] and a compound represented by the general formula [2] with a monomer further containing a compound represented by the general formula [4].
  • a group obtained by introducing an ammonium group represented by the general formula [3] is also included.
  • the following general formula [6] (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4, R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 15 and R 16 are as described above).
  • the polymer is preferred as a drug measurement filler.
  • Specific examples of the general formula [6] include, for example,
  • the average particle size of the polymer of the present invention is usually 10 to 100 ⁇ m, preferably 20 to 100 ⁇ m, more preferably 30 to 70 ⁇ m, and the pore size is usually 3 to 15 nm.
  • 10 to 15 nm is preferable, and when used as a drug measurement filler, 3 to 5 nm is preferable.
  • the specific surface area is usually 200 to 1000 m 2 / g, preferably 300 to 700 m 2 / g, but when used as a filler for measuring acidic group-bound perfluoro compounds, it is particularly preferably 600 to 700 m 2 / g. When used as a filler for measurement, 300 to 500 m 2 / g is particularly preferable.
  • the polymer of the present invention is synthesized from a monomer including a compound represented by the general formula [1] and a compound represented by the general formula [2], the compound represented by the general formula [1] and the general formula [2]
  • the molar ratio of the compounds shown is usually 60-90: 10-40, with a preferred range of 70-85: 15-30.
  • the polymer of the present invention when synthesized from a monomer including a compound represented by the general formula [1], a compound represented by the general formula [2], and a compound represented by the general formula [4], the general formula [1
  • the molar ratio of the compound represented by the general formula [2] and the compound represented by the general formula [4] is usually 60 to 85:14 to 30: 1 to 10, and a preferred range is 70 to 80: 18-25: 2-5.
  • the polymer of the present invention contains an anion exchange group in an amount of usually 0.1 to 1.0 mmol, and preferably 0.2 to 0.6 mmol, in 1 g of the polymer.
  • a monomer containing a compound represented by the general formula [1] and a compound represented by the general formula [2] by a known polymerization method, or a compound represented by the general formula [1] And a monomer comprising the compound represented by the general formula [2] and the compound represented by the general formula [4] (hereinafter, both monomers may be abbreviated as a monomer group according to the present invention), and a polymer obtained What is necessary is just to make it by introduce
  • the monomer group and the polymerization initiator according to the present invention are dissolved in an organic solvent in which the monomer group and the polymerization initiator are dissolved but insoluble in water, and then the organic solvent is added to water.
  • the prepolymer according to the present invention is obtained by suspension polymerization reaction in water.
  • a monomer containing the compound represented by the general formula [1] and the compound represented by the general formula [2] is used as the monomer group according to the present invention
  • the compound represented by the general formula [1] and the general formula [2] The molar ratio of the compound is usually 60 to 90:10 to 40, and a preferred range is 70 to 85:15 to 30.
  • the general formula [1] when a monomer including the compound represented by the general formula [1], the compound represented by the general formula [2], and the compound represented by the general formula [4] is used as the monomer group according to the present invention, the general formula [1]
  • the molar ratio of the compound represented by general formula [2] to the compound represented by general formula [4] is usually from 60 to 85:14 to 30: 1 to 10, and a preferred range is from 70 to 80 : 18 to 25: 2 to 5.
  • the polymerization initiator may be any known per se, for example, azoisobutyronitrile, 2,2′-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile), 2,2′-azobis (2- Methyl propionate), 2,2′-azobis (2-methylbutyronitrile), benzoyl peroxide, lauroyl peroxide, etc., and the dosage is 0.1% relative to the total weight of the monomer group according to the present invention. ⁇ 3% by weight.
  • Examples of the organic solvent used herein include toluene, ethylbenzene, butyl acetate, amyl acetate, octyl alcohol, dodecyl alcohol, octane, dodecane, and the like, and the dose is based on the total weight of the monomer group according to the present invention. On the other hand, the weight is 0.5 to 2 times. The amount of water used here is usually 1 to 10 times the weight of the sum of the weight of the monomer group according to the present invention and the weight of the organic solvent.
  • the prepolymer according to the present invention is obtained by processing according to a conventional method for obtaining a polymer.
  • the obtained prepolymer according to the present invention is classified using a sieve in order to make the particle size suitable for a filler and to make the particle size uniform so as to exhibit excellent adsorption ability. preferable.
  • the particle size of the prepolymer according to the present invention obtained by classification is usually 10 to 100 ⁇ m, a preferable range is 20 to 100 ⁇ m, and a more preferable range is 30 to 70 ⁇ m. In addition, you may perform this classification operation after obtaining the polymer of this invention.
  • the obtained prepolymer according to the present invention is suspended or swollen in a suitable organic solvent or a mixed aqueous solution of the organic solvent and water, and a compound containing an anion exchange group (anion exchange group) is contained in the solution.
  • a suitable organic solvent or a mixed aqueous solution of the organic solvent and water a compound containing an anion exchange group (anion exchange group) is contained in the solution.
  • the polymer of the present invention can be obtained by carrying out an amination reaction by adding a compound containing).
  • the organic solvent include 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, isopropanol, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like.
  • the amount of water is usually 10 to 60% as the amount in the mixed aqueous solution, and a preferable range is 20 to 50%.
  • the amount of the organic solvent or the mixed aqueous solution of the organic solvent and water is 1 to 10 times the weight of the prepolymer according to the present invention.
  • the anion exchange group-containing compound is not particularly limited as long as it contains the anion exchange group and can obtain the target polymer, but a hydrogen atom, a methyl group, or the like is added to the terminal of the anion exchange group.
  • the added amount is usually 0.001 to 0.05 mol, and preferably 0.002 to 0.025 mol per 1 g of the prepolymer according to the present invention.
  • the amination reaction is carried out at room temperature to 60 ° C., usually for 4 to 30 hours, preferably for 10 to 20 hours, with stirring if necessary. By this reaction, the polymer of the present invention is obtained.
  • the present invention is exemplified by using divinylbenzene as the compound represented by the general formula [1], glycidyl methacrylate as the compound represented by the general formula [2], and diethylamine as the anion exchange group-containing compound.
  • a method for synthesizing the polymer will be described.
  • the polymer is preferable as a filler for measuring acidic group-bound perfluoro compounds.
  • divinylbenzene When divinylbenzene is used, commercially available divinylbenzene contains impurities such as ethylvinylbenzene, but in the present invention, it may be subjected to a synthesis reaction while containing this. In that case, the content of divinylbenzene decreases, but the molar ratio with other compounds may be within the range defined in the above-mentioned section of the polymer of the present invention. The same applies to the use of divinylbenzene. Thereby, the prepolymer which concerns on this invention is obtained. After the reaction, the obtained polymer is washed with water or methanol as necessary.
  • 10 g of the prepolymer according to the present invention is dispersed in 50 to 100 mL of a 20 to 50 v / v% 2-propanol aqueous solution, 10 to 50 g (0.1 to 0.5 mol) of diethylamine is added, and 10 to 20 at 40 to 60 ° C.
  • the polymer of the present invention can be obtained by performing the reaction with stirring for a period of time.
  • the prepolymer according to the present invention obtained as necessary is washed with water or methanol.
  • 10 g of the prepolymer according to the present invention is dispersed in 50 to 100 mL of a 20 to 50 v / v% 2-propanol aqueous solution, 10 to 50 g (0.1 to 0.5 mol) of N, N-dimethylaminoethane is added, and 40 to By performing the reaction with stirring at 60 ° C. for 10 to 20 hours, the polymer of the present invention can be obtained.
  • divinylbenzene as the compound represented by the general formula [1]
  • glycidyl methacrylate as the compound represented by the general formula [2]
  • triallyl isocyanurate as the compound represented by the general formula [4]
  • an anion exchange group The method for synthesizing the polymer of the present invention will be described by taking N, N-dimethylaminoethane as an example of the containing compound.
  • the polymer is preferable for a drug measuring filler.
  • the prepolymer according to the present invention obtained as necessary is washed with water or methanol.
  • 10 g of the prepolymer according to the present invention is dispersed in 50 to 100 mL of a 20 to 50 v / v% 2-propanol aqueous solution, 10 to 50 g (0.1 to 0.5 mol) of N, N-dimethylaminoethane is added, and 40 to By performing the reaction with stirring at 60 ° C. for 10 to 20 hours, the polymer of the present invention can be obtained.
  • Examples of the acidic group of the acidic group-bound perfluoro compound according to the present invention include a sulfo group, a carboxyl group, and a hydroxyl group, and a sulfo group and a carboxyl group are preferable.
  • Examples of perfluoro compounds having a sulfo group at the terminal include those having 2 to 18 carbon atoms, preferably those having 4 to 10 carbon atoms.
  • Examples of the perfluoro compound having a carboxyl group at the terminal include those having 2 to 18 carbon atoms, preferably those having 4 to 18, more preferably 4 to 12, and still more preferably 4 to 10. It is done.
  • Examples of the perfluoro compound having a hydroxyl group at the terminal include those having 2 to 18 carbon atoms, preferably those having 4 to 10 carbon atoms.
  • the acidic group-bound perfluoro compound according to the present invention the terminal sulfo group or the carboxylic acid group hydrogen ion of the acidic group-bonded perfluoro compound is replaced with sodium ion, potassium ion or ammonium ion to form a salt. What is formed is also included.
  • Preferable specific examples include, for example, perfluorobutanesulfonic acid (C 4 F 9 —SO 3 H, abbreviation: PFBS), perfluorohexanesulfonic acid (C 6 F 13 —SO 3 H, abbreviation: PFHxS), perfluoro Perfluorosulfonic acid such as octane sulfonic acid (C 8 F 17 -SO 3 H, abbreviation: PFOS), perfluorodecane sulfonic acid (C 10 F 21 -SO 3 H, abbreviation: PFDS), perfluorobutanoic acid (C 4 F 9 -COOH, abbreviation: PFBA, perfluoropentanoic acid (C 5 F 11 -COOH, abbreviation: PFPeA), perfluorohexanoic acid (C 6 F 13 -COOH, abbreviation: PFHxA), perfluoroheptanoic acid ( C
  • the filler for measuring acidic group-bound perfluoro compound of the present invention comprises the polymer of the present invention obtained as described above.
  • the pretreatment column for measuring an acidic group-bound perfluoro compound of the present invention (hereinafter sometimes abbreviated as the pretreatment column for PF of the present invention) is filled with the above-described filler for measuring a perfluoro compound of the present invention. It is a thing.
  • the packing method and the like are not particularly limited, but may be packed in a column container usually used in this field according to a method known per se, such as a slurry method or a dry-tapping method.
  • the amount of packing material in the column may be set according to the amount of sample used.For example, 1000 mL of samples such as river water, lake water, environmental water such as seawater, tap water, well water, spring water, body fluid, etc.
  • the amount is usually 10 to 1000 mg, preferably 50 to 250 mg. What is necessary is just to select the capacity
  • a sample containing the acidic group-bound perfluoro compound was passed through the PF pretreatment column of the present invention.
  • a step of adsorbing the acidic group-bound perfluoro compound (2) a step of eluting the acidic group-bound perfluoro compound with an eluate, and (3) a step of measuring the obtained acidic group-bound perfluoro compound.
  • the acidic group-bound perfluoro compound is adsorbed and then the PF for the PF of the present invention.
  • the pretreatment column may be washed.
  • Details of the method for measuring an acidic group-bound perfluoro compound using the PF pretreatment column of the present invention are specifically as follows. That is, first, when (1) a sample containing an acidic group-bound perfluoro compound is passed through the PF pretreatment column of the present invention, the acidic group-bound perfluoro compound is adsorbed to the column (filler).
  • the liquid passing method may be natural falling or may be performed by pressurization or decompression, but the method by pressurization or decompression is preferred.
  • the adsorption rate decreases, so that it is usually 1-30 mL / min, preferably 10-30 mL / min, more preferably 10-20 mL / min.
  • the acidic group-bound perfluoro compound is considered to be retained by the ion exchange ability of the anion exchange group in the polymer used as the filler of the present invention. In this case, it is preferable to adjust the pH to 7 or less by a known neutralization reaction and then pass through the solution.
  • the washing solution When washing is performed after the operation of (1), it is sufficient that the washing solution is passed through a column, and the washing solution has a pH of 8 or less and is soluble in water such as methanol, ethanol, propanol, acetonitrile, acetone, etc. Organic solvents and the like can be mentioned, and the amount of the solution may be appropriately set according to the amount of the filler, and is usually 0.5 to 10 mL, preferably 0.5 to 5 mL with respect to 10 mg of the filler.
  • the adjustment of pH is not particularly limited as long as it is carried out using an acidic compound usually used in this field, but preferred examples of the acidic compound include hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid and the like.
  • the liquid passing method may be natural fall or may be performed by pressurization or reduced pressure, but it is preferable to pass the liquid by pressurization or reduced pressure since the cleaning liquid can be completely eliminated.
  • the acidic group-bound perfluoro compound adsorbed on the PF pretreatment column of the present invention is eluted with an eluent, the acidic group-bound perfluoro compound is a polymer used as the filler of the present invention.
  • the anion exchange group is considered to be retained by the ion exchange ability of the aqueous solution, so that the eluate is a pH 8-14, preferably 9-14 buffer solution, a basic aqueous solution, or methanol, ethanol, propanol, Examples thereof include water-soluble organic solvents such as acetonitrile and acetone, and mixed aqueous solutions of the water-soluble organic solvent and a basic aqueous solution or a buffer solution.
  • the adjustment of pH is not particularly limited as long as it is carried out using a basic compound usually used in this field. However, as the basic compound, for example, ammonia is preferable, and when ammonia is used, its concentration is determined as an eluent.
  • the concentration thereof is usually 0.1 to 2 w / w%, preferably 0.1 to 1 w / w%.
  • the dose of the eluate may be appropriately set according to the amount of the filler, and is usually 0.3 to 100 mL, preferably 0.3 to 10 mL, more preferably 0.3 to 1 mL with respect to 10 mg of the filler.
  • (3) the amount or concentration of the acidic group-bound perfluoro compound in the sample can be obtained by measuring the eluted acidic group-bound perfluoro compound-containing eluate by a publicly known separation measurement method.
  • the acidic group-bound perfluoro compound-containing eluate used in the above may be subjected to a separation measurement method after being concentrated by a method known per se.
  • the separation measurement method include a liquid chromatography method and an electrophoresis method, and the measurement may be performed by using a UV detection, fluorescence detection, MS, MS / MS, evaporative light scattering detection (ELSD) or the like known per se.
  • the conditions and the like may be set according to what is usually made in this field.
  • LC / MS / MS is preferable from the viewpoint of separation and sensitivity.
  • a column packed with the packing agent for measuring an acidic group-bound perfluoro compound of the present invention is used, and the column is passed through the column at a pressure of 5 to 20 mL / min under pressure or reduced pressure. Thereafter, 5 to 10 mL of purified water having a pH of 6 to 8 is passed at a pressure of 5 to 10 mL / min under pressure or reduced pressure to wash the column.
  • the acidic group-bound perfluoro compound in the sample can be measured by measuring the obtained eluate by LC / MS / MS under the setting conditions usually used in this field.
  • the drugs according to the present invention include all substances having medicinal ingredients, but diuretics and other concealing drugs posted in the 2008 International Banning Standard (World Anti-Doping Regulations), 2008 Monitoring Program, etc. , Stimulants, narcotics, beta-blockers, doping agents such as specified substances, and horses listed in Schedule (2) of the Rules on the Enforcement of the Japan Central Horse Racing Association, No. 2 of the 2007 Japan Central Horse Racing Association Are drugs or drugs that temporarily increase or decrease the racing ability of the horse, and among these, drugs or drugs that temporarily increase or decrease the horse's racing ability are preferable.
  • Atropine Atoropine
  • amobarbital Amobarbital
  • Allobarbital Antipyrine
  • Oxyethyltheophylline Oxypropyltheophylline
  • 3'-O Sohexobarbital 3'-Oxohexobarbital
  • Caffeine Chlorpromazine, Cocaine, Cyclobarbital, Dihydroxydibucaine, Dibucaine, Cyproheptadine (Cyproheptadine), Cyproheptadine-N-oxide, Dimorphoramine Scopolamine, Strychnine, Secobarbital, Theophylline, Tetraine, Tetraine Niketamide, Nicotine, Noscapine, Barbital, 3'-Hydroxyamobarbital, ⁇ -Hydroxydimorphoramine, 3'-hydroxysecobarbital ( 3'-Hy droxysecobarbital), 3'-H
  • the drug measuring filler of the present invention comprises the polymer of the present invention obtained as described above.
  • the pretreatment column for drug measurement of the present invention is filled with the above-mentioned drug measurement filler of the present invention.
  • the packing method and the like are not particularly limited, but may be packed in a column container usually used in this field according to a method known per se, such as a slurry method or a dry-tapping method.
  • the amount of packing material in the column may be set according to the amount of sample used. For example, 0.001 to 50 ⁇ g / mL, and preferably 10 to 10 mL of a sample containing 0.05 to 10 ⁇ g / mL drug is passed through the column. When the drug is adsorbed, the amount is usually 10 to 1000 mg, a preferred range is 50 to 200 mg, and a more preferred range is 50 to 100 mg. What is necessary is just to select the capacity
  • the method for measuring a drug using the pretreatment column for drug measurement of the present invention are specifically as follows. That is, first, after adjusting the column condition by a method known per se, (1) the sample containing the drug is passed through the pretreatment column for drug measurement of the present invention, and the drug is loaded into the column (filler). Adsorb.
  • the liquid passing method may be natural falling or may be performed by pressurization or decompression, but the method by pressurization or decompression is preferred.
  • pressurizing or depressurizing if the sample passing rate is too fast, the adsorption rate decreases, so usually 1 to 30 mL / min, preferably 10 to 30 mL / min, and more preferably 10 to 20 mL / min.
  • washing is performed after the operation of (1), it is sufficient that the washing solution is passed through a column, and a buffer solution having a pH of 6 to 8 is used as the washing solution.
  • the amount of the cleaning liquid may be appropriately set according to the amount of the filler, and is usually 0.5 to 10 mL, preferably 0.5 to 5 mL with respect to 10 mg of the filler.
  • the pH of the cleaning liquid may be adjusted according to a method usually used in this field.
  • the liquid passing method may be natural fall or may be performed by pressurization or reduced pressure, but it is preferable to pass the liquid by pressurization or reduced pressure since the cleaning liquid can be completely eliminated.
  • neutral and basic drugs are eluted with a water-soluble organic solvent such as methanol, ethanol, propanol, acetonitrile, acetone, dichloromethane
  • a water-soluble organic solvent such as methanol, ethanol, propanol, acetonitrile, acetone, dichloromethane
  • the acidic drug is usually eluted with an acidic aqueous solution having a pH of 1 to 3, preferably a pH of 1 to 2, or a water-soluble organic solvent such as methanol, ethanol, propanol, acetonitrile, acetone, or dichloromethane adjusted to an acid.
  • Adjustment of the pH of the acidic aqueous solution or acidic water-soluble organic solvent is not particularly limited as long as it is carried out by a method using an acidic compound usually used in this field.
  • the acidic compound include hydrochloric acid, nitric acid, acetic acid, Formic acid and the like are preferred.
  • the concentration in the eluate is usually 1 to 5 w / w%, preferably 1 to 2 w / w% formic acid.
  • an acidic aqueous solution or an acidic water-soluble organic solvent may be prepared.
  • the dose of the eluate in the elution of (2) may be appropriately set according to the amount of the filler, and is usually 0.3 to 100 mL, preferably 0.3 to 10 mL, and more preferably 0.3 to 10 mg with respect to 10 mg of the filler. 1 mL.
  • the amount or concentration of the drug in the sample can be obtained by measuring the eluted drug-containing eluate by a publicly known separation measurement method, but the drug-containing eluate used for the separation measurement is necessary. Depending on the above, after concentration by a method known per se, it may be subjected to a separation measurement method.
  • Examples of the separation measurement method include liquid chromatography, gas chromatography, electrophoresis, and the like, and the measurement is known per se UV detection, fluorescence detection, MS, MS / MS, evaporative light scattering detection (ELSD), etc. May be used, and the conditions and the like may be set in accordance with those normally used in this field.
  • a column packed with 50 to 100 mg of the drug measuring packing material of the present invention is used. Pass 2-5 mL of a water-soluble organic solvent such as methanol, 2-5 mL of purified water, and 2-5 mL of pH 6-8 sodium acetate buffer sequentially through the column to adjust the column condition. Next, 10 mL of the sample is passed through the column. Thereafter, 1 to 3 mL of 0.1 to 1 mol / L sodium acetate buffer containing 5 to 10% methanol is passed through for washing.
  • a water-soluble organic solvent such as methanol
  • 2-5 mL of purified water 2-5 mL of purified water
  • pH 6-8 sodium acetate buffer pH 6-8 sodium acetate buffer
  • Example 1 Synthesis of Polymer 1 of the Present Invention
  • Divinylbenzene (manufactured by Nippon Steel Chemical Co., Ltd.) (purity 80%) 85.0 g (containing 0.52 mol of pure divinylbenzene) as a hydrophobic monomer, polar monomer (of ion exchange group)
  • 15.0 g (0.106 mol) of glycidyl methacrylate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used, and 100 g of toluene was used as an organic solvent insoluble in water.
  • the particles were filtered, washed with 2 L of water and 2 L of methanol, and immersed in ethyl acetate overnight. Thereafter, it was washed with 2 L of methanol and dried.
  • the crosslinkable porous copolymer particles thus obtained had an average pore diameter of 10.26 nm and a specific surface area of 636 m 2 / g.
  • the particles were classified using 32 ⁇ m and 63 ⁇ m sieves.
  • Example 2 Synthesis of Polymer 2 of the Present Invention
  • Crosslinkable porous copolymer particles were obtained in the same manner as in Example 1.
  • the resulting crosslinkable porous copolymer particles had an average pore size of 10.56 nm and a specific surface area of 662.5 m 2 / g.
  • the particles were classified using 32 ⁇ m and 63 ⁇ m sieves.
  • a diethylamino group was introduced into the porous copolymer in the same manner as in Example 1 except that 15.5 g of diethylamine (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used instead of 18.5 g of morpholine. It was set as the polymer 2 of this invention.
  • the content of diethylamino group in the obtained polymer 2 of the present invention was 0.56 mmol / g.
  • the structural formula of the polymer 2 of the present invention is shown below.
  • Example 3 Addition and recovery experiment of acidic group-bound perfluoro compounds (PFCs) using the polymer 1 of the present invention and the polymer 2 of the present invention 1.
  • Column and sample preparation 1-1 Production of Column 60 mg each of the polymer 1 or polymer 2 of the present invention prepared in Examples 1 and 2 was placed on a polypropylene 3 mL syringe (manufactured by Pronics Co., Ltd.) with a filter having a pore diameter of 20 ⁇ m (Yoko Co., Ltd.) What was packed up and down was designated as solid phase extraction column 1 and solid phase extraction column 2. 1-2.
  • purified water As the purified water, purified water passed through a conditioned Presep-C PFC (Short, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used. In addition, all the purified water in an Example of this application performed the same process. In addition, 13 kinds of acidic group-bound perfluoro compounds (perfluorosulfonic acid: PFBS, PFHxS, PFOS, PFDS perfluorocarboxylic acid: PFPeA, PFHxA, PFHpA, PFOA, PFNA, PFDA, PFUnDA, PFDoDA, PFTeDA, PFTeDA) Each solution was dissolved in methanol to prepare a 20 ng / 2 mL solution. Each methanol solution containing the 13 types of acidic group-bound perfluoro compounds obtained was used as a standard sample.
  • Solid phase extraction by column (1) Conditioning of the column In order to naturally extract 5 mL of 0.1% ammonia-containing methanol solution, 5 mL of methanol (methanol for LC / MS manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and 10 mL of purified water in sequence on solid phase extraction column 1 and solid phase extraction column 2 Conditioning was performed by passing the liquid by dropping. (2) Flow of sample water Using a suction manifold (manufactured by JT Baker), the decompression force was set so that the flow rate was 10 to 20 mL / min, and 1000 mL of sample water was passed.
  • a suction manifold manufactured by JT Baker
  • test solution Methanol solution (LC / MS methanol manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to each obtained eluate to make 2 mL, and these were used as test solutions. The instruments used were all washed and dried with methanol to remove PFCs contamination.
  • Example 4 Addition and recovery experiment of acidic group-bound perfluoro compounds (PFCs) using polymer 1 of the present invention 1.
  • Column and sample preparation 1-1 Preparation of column Solid phase extraction of 60 mg of the polymer of the present invention prepared in Example 1 packed in a 3 mL syringe (manufactured by Pronics Co., Ltd.) in a filter with a pore size of 20 ⁇ m (Yoko Co., Ltd.) Column 3 was designated. 2.
  • Solid phase extraction by column The same procedure as in Example 3 was performed except that elution was performed once. 3.
  • Measurement results by LC / MS / MS method The test solution and the standard sample obtained by solid phase extraction were analyzed by LC / MS / MS, respectively. The recovery rate of the test solution was determined with the area value obtained by analyzing the standard sample as 100%. The results are shown in Table 2.
  • the measurement conditions for LC / MS / MS are the same as in Example 3.
  • sample 13 kinds of acidic group-bound perfluoro compounds perfluorosulfonic acid: PFBS, PFHx, PFOS, PFDS, acidic group-bound perfluorocarboxylic acid: PFPeA, PFHxA, PFHpA, PFOA
  • Sample water was prepared by adding 20 ng each of PFNA, PFDA, PFUnDA, PFDoDA, and PFTeDA.
  • perfluoro compounds having an acidic group at the terminal such as perfluorosulfonic acid and perfluorocarboxylic acid, can be efficiently and simultaneously measured regardless of the length of carbon atoms. It was.
  • Example 5 Synthesis of polymer 3 of the present invention
  • Divinylbenzene (manufactured by Nippon Steel Chemical Co., Ltd., purity 57%) 85.0 g (containing 0.37 mol of pure divinylbenzene) as a hydrophobic monomer
  • polar monomer introduction of ion exchange groups
  • 15.0 g of glycidyl methacrylate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (containing 0.106 mol of glycidyl methacrylate) was used as a monomer capable of being dissolved in water
  • 100 g of toluene was used as an organic solvent insoluble in water.
  • the crosslinkable porous copolymer particles thus obtained had an average pore diameter of 4.0 nm and a specific surface area of 429 m 2 / g.
  • the particles were classified using 32 ⁇ m and 63 ⁇ m sieves to obtain 37 g of particles having an average particle diameter of about 40 ⁇ m.
  • the amount of ethyldimethylammonium groups (anion exchange groups) introduced was determined by a back titration method and found to be 0.34 meq / g gel dry.
  • the structural formula of the polymer 3 of the present invention is shown below.
  • Example 6 Synthesis of Polymer 4 of the Present Invention
  • Divinylbenzene (manufactured by Nippon Steel Chemical Co., Ltd., purity 57%) 80.0 g (containing 0.37 mol of pure divinylbenzene) as a hydrophobic monomer, polar monomer (introduction of ion exchange groups) 15.0 g (containing 0.106 mol of glycidyl methacrylate) and triallyl isocyanurate (produced by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) 5 g (containing 0.02 mol of triallyl isocyanurate)
  • the crosslinkable porous copolymer particles were obtained in the same manner using the same reagents as in Example 5, except that The resin particles were similarly washed and dried.
  • the crosslinkable porous copolymer particles had an average pore diameter of 3.9 nm and a specific surface area of 380 m 2 / g.
  • the particles were classified using 32 ⁇ m and 63 ⁇ m sieves, and then ethyldimethylammonium groups were introduced in the same manner as in Example 5 to obtain Polymer 4 of the present invention.
  • the amount of ethyldimethylammonium groups introduced (anion exchange groups) was determined by back titration method and found to be 0.30 meq / g gel dry.
  • the structural formula of the polymer 4 of the present invention is shown below.
  • Comparative Example 4 Synthesis of Comparative Polymer 1 Divinylbenzene (manufactured by Nippon Steel Chemical Co., Ltd., purity 57%) 65.0 g (containing 0.28 mol of pure divinylbenzene) as a hydrophobic monomer, polar monomer (ion exchange group) ), 30.0 g of glycidyl methacrylate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (containing 0.21 mol of glycidyl methacrylate) and 5 g of dimethylacrylamide (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (0.05 mol of dimethyl acrylamide) Containing) was used.
  • Crosslinkable porous copolymer particles were obtained in the same manner using the same reagents as in Example 5, except that 60 g of toluene and 40 g of lauryl alcohol were used as water-insoluble organic solvents. The resin particles were similarly washed and dried. The crosslinkable porous copolymer particles had an average pore diameter of 29.8 nm and a specific surface area of 260 m 2 / g. The particles were classified using 32 ⁇ m and 63 ⁇ m sieves, the reaction time was 6 hours, and 40 g of trimethylamine (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 30% aqueous solution) was used instead of N, N-dimethylaminoethane.
  • trimethylamine manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 30% aqueous solution
  • a comparative polymer 1 was obtained by introducing trimethylamino groups (anion exchange groups) in the same manner as in Example 5 except for the above. The amount of the introduced anion exchange group was determined by back titration method and found to be 0.29 meq / g gel dry. The structural formula of Comparative Polymer 1 is shown below.
  • Comparative Example 5 Production of Comparative Polymer 2 Divinylbenzene (manufactured by Nippon Steel Chemical Co., Ltd., purity 57%) as a hydrophobic monomer 70.0 g (containing 0.306 mol of divinylbenzene), polar monomer (of ion exchange group) 20.0 g of chloromethylstyrene (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., purity 90%) as a monomer that can be introduced (containing 0.146 mol of pure chloromethylstyrene) and dimethylacrylamide as a polar monomer (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) ) 10.0 g (containing 0.1 mol of dimethylacrylamide) was used.
  • the particles were filtered, further washed with 2 L of water and 2 L of methanol, and immersed in ethyl acetate overnight. Subsequently, it was washed with 2 L of methanol and dried.
  • the crosslinkable porous copolymer particles thus obtained had an average pore diameter of 3.8 nm and a specific surface area of 96 m 2 / g.
  • the particles were classified using 32 ⁇ m and 63 ⁇ m sieves to obtain 35 g of particles having an average particle diameter of about 40 ⁇ m.
  • Example 7 Addition and Recovery Experiment of Various Drugs All 6 types of drugs shown in Table 1 were added to 6 mL of 2 mol / L sodium acetate buffer adjusted to pH 7 to prepare a test solution containing each drug in the amount shown in the table. .
  • the amount of drug in the table was once dissolved in methanol, and then the methanol was added to the buffer.
  • a standard solution was prepared by adding the drug amounts shown in the right column for 8 types of drugs in Table 1 to 2 mL of methanol.
  • Polymers 3 and 4 of the present invention, comparative polymers 1 and 2 and Oasis® MAX were used as fillers, and 60 mg each of 4 mL syringe type cartridges were used as solid phase extraction cartridges.
  • the addition recovery experiment was conducted as follows. Specifically, first, 2 mL of methanol, 2 mL of purified water, and 1 mL of 2 mol / L sodium acetate buffer adjusted to pH 7 were passed through a solid-phase extraction cartridge, and then the whole amount of the test solution was injected. Subsequently, 2 mL of a mixed solution of 95 mL of 0.1 mol / L sodium acetate buffer adjusted to pH 7 and 5 mL of methanol was passed through the same cartridge for washing. Thereafter, 2 mL of methanol was passed through the solid phase extraction cartridge to elute the adsorbate adsorbed on the solid phase.
  • the HPLC conditions are as follows.
  • the retention ability of neutral and basic compounds is greatly influenced by the structure of the polymer backbone. Therefore, the polymer structure consisting of divinylbenzene and glycidyl methacrylate and the polymer structure consisting of divinylbenzene, triallyl isocyanurate and glycidyl methacrylate, like the polymers 3 and 4 of the present invention, contribute to the high retention ability of neutral and basic compounds. It was thought that The acidic compounds, salicylic acid and naproxen, could not be eluted with methanol, but as can be seen from the results in Table 7, they can be eluted with methanol containing 2% formic acid. 4 and 4 were found to have approximately the same recovery rate as Oasis MAX.
  • Comparative polymer 2 showed a low recovery value for both salicylic acid and naproxen with a recovery rate of less than 70%. It was speculated that the retention capacity of acidic compounds was mainly influenced by anion exchange groups. According to this result, the basic polymer skeleton was found to have the same ion exchange group (ethyldimethylammonium group). It was found that the retention ability of acidic compounds also changed when different. Therefore, it is clear that by introducing an anion exchange group into the polymers such as the polymers 3 and 4 of the present invention, not only excellent retention of neutral and basic compounds but also excellent retention of acidic compounds can be obtained. It became.
  • the present invention provides a novel polymer and a filler comprising the polymer, and the filler can adsorb various acidic group-bound perfluoro compounds efficiently. Therefore, according to the solid phase extraction method using the filler, various acidic group-bound perfluoro compounds can be simultaneously and efficiently measured.
  • the filler containing the polymer is capable of efficiently adsorbing the drug, and according to the solid phase extraction method using the filler, the acidic, basic, and / or neutral drug can be efficiently used. It becomes possible to measure well.

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Abstract

　本発明は、新規ポリマー、該ポリマーを含んでなる、末端に酸性基を有するパーフルオロ化合物測定用充填剤、該充填剤が充填されたカラム、及び当該カラムを用いる末端に酸性基を有するパーフルオロ化合物の測定方法、並びに、上記ポリマーを含んでなる薬物測定用充填剤、該充填剤が充填されたカラム、及び当該カラムを用いる薬物の測定方法の提供を課題とする。 　本発明は、下記一般式［１］ で示される化合物と、 下記一般式［２］ で示される化合物とを重合して得られるポリマーのグリシジル基に、陰イオン交換基を導入して得られるポリマー、該ポリマーを含んでなる、末端に酸性基を有するパーフルオロ化合物測定用充填剤（カラム）、該カラムを用いる該パーフルオロ化合物の測定方法、上記ポリマーを含んでなる薬物測定用充填剤（カラム）、該カラムを用いる薬物の測定方法に関する。

Description

前処理カラムの充填剤用ポリマー
  本発明は、新規ポリマー、該ポリマーを含んでなる、末端に酸性基を有するパーフルオロ化合物測定用充填剤、該充填剤が充填されたカラム、及び当該カラムを用いる末端に酸性基を有するパーフルオロ化合物の測定方法、並びに、上記ポリマーを含んでなる薬物測定用充填剤、該充填剤が充填されたカラム、及び当該カラムを用いる薬物の測定方法に関する。
　パーフルオロ化したフッ素化合物であるパーフルオロオクタンスルホン酸(PFOS)、パーフルオロオクタン酸(PFOA)等の末端に酸性基を有するパーフルオロ化合物は、耐熱性、耐薬品性、耐候性など優れた性質を有するため、家庭用品、建材、半導体等種々の工業製品に広く使用されている。しかし、このような酸性基を有するパーフルオロ化合物は、水溶性で水環境に移行しやすく、且つ化学的に非常に安定で分解しにくいため、河川、湖沼、海水等の水中に残留し、人や生物の体内にも蓄積されていることが近年明らかとなってきている。そのため、地球環境汚染の要監視項目として注目され、末端に酸性基を有するパーフルオロ化合物による環境汚染について全国規模での調査が実施されている。そして、その調査における、環境水中に含まれるパーフルオロ化合物の微量分析法としては、固相抽出カラムを用いて前処理した試料をLC/MS/MS等で分析する方法等でなされている。例えば、Journal of Chromatography A, 19093(2005)89-97（非特許文献）等には、前処理用カラムを用いた固相抽出方法を用いて、末端に酸性基を有するパーフルオロ化合物を測定する方法が記載されている。しかしながら、末端に酸性基を有するパーフルオロ化合物は末端の酸性基やその炭素数の違いにより、10～20種類存在しており、上記文献中で実施されている測定方法では、末端に酸性基を有するパーフルオロ化合物全てを同時に測定することはできないことを我々は確認した。そのため、これら種々の末端に酸性基を有するパーフルオロ化合物を同時に且つ効率よく測定し得る方法の開発が望まれていた。
　一方、近年、生体試料中に含まれる薬剤（薬物）検査のニーズが高まっている。特にスポーツの世界におけるドーピング検査は種々の薬物を検査する必要があり、且つそれが微量であっても検出ミスがないようにする必要がある。通常、このような薬物検査は、前処理カラムを使用して固相抽出し、得られた抽出液をさらに高速液体クロマトグラフィーやガスクロマトグラフィーを用いて分析・検出することによりなされる。しかしながら、上記のように薬物検査は、種々の薬物を対象にして行われるため、塩基性、中性或いは酸性の化合物の何れであっても吸着することができる前処理カラムの開発が望まれていた。一方、特表2002-51574等には、そのような吸着対象の広いカラム（充填剤）として、イオン交換基、疎水性成分及び親水性極性成分を有する多孔質樹脂化合物が記載されている。しかしながら、このような化合物であっても上述したような対象成分全てを効率よく吸着することはできておらず、更なる改良が求められていた。
特表2002-51574号公報
Journal of Chromatography A, 19093(2005)89-97
　本願発明者らは、上記状況に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
（式中、Ｒ１及びＲ２は夫々独立して水素原子、炭素数１～３の直鎖アルキル基又はハロゲン原子を表し、Bzはベンゼン環を表す。）で示される化合物と、
下記一般式［２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
（式中、Ｒ９は水素原子、炭素数１～３の直鎖アルキル基又はハロゲン原子を表し、Ｒ10は直鎖状の炭素数１～３のアルキレン基を表し、Ｒ11及びＲ12は夫々独立して水素原子又は直鎖状の炭素数１～６のアルキル基を表す）で示される化合物とを重合して得られるもののグリシジル基に、陰イオン交換基を導入して得られるポリマーが、上記問題を解決する充填剤となり得ることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、該ポリマーを含んでなる充填剤が、種々の末端に酸性基を有するパーフルオロ化合物（以下、酸性基結合パーフルオロ化合物と略記する場合がある）を効率よく吸着することを見出し、また、上記ポリマーを含んでなる充填剤が、塩基性、中性又は／及び酸性の化合物の何れであっても効率よく吸着し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明は、新規なポリマー、種々の酸性基結合パーフルオロ化合物を効率よく吸着し得る充填剤、及び該充填剤を用いた酸性基結合パーフルオロ化合物の測定方法、並びに、塩基性、中性又は／及び酸性の薬物を効率よく吸着し得る充填剤、及び該充填剤を用いた薬物の測定方法の提供を課題とする。
　本発明は、(1) 下記一般式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
（式中、Ｒ１及びＲ２は夫々独立して水素原子、炭素数１～３の直鎖アルキル基又はハロゲン原子を表し、Bzはベンゼン環を表す。）で示される化合物と、
下記一般式［２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
（式中、Ｒ９は水素原子、炭素数１～３の直鎖アルキル基又はハロゲン原子を表し、Ｒ10は直鎖状の炭素数１～３のアルキレン基を表し、Ｒ11及びＲ12は夫々独立して水素原子又は直鎖状の炭素数１～６のアルキル基を表す）で示される化合物
とを重合して得られるポリマーのグリシジル基に、陰イオン交換基を導入して得られるポリマー、(2)該ポリマーを含んでなる、末端に酸性基を有するパーフルオロ化合物測定用充填剤、(3)該充填剤を充填した、末端に酸性基を有するパーフルオロ化合物測定用前処理カラム、(4)該カラムを用いることを特徴とする末端に酸性基を有するパーフルオロ化合物の測定方法、(5)上記ポリマーを含んでなる薬物測定用充填剤、(6)該充填剤を充填した薬物測定用前処理カラム、(7)該カラムを用いることを特徴とする薬物の測定方法に関する。
　本発明のポリマーを含んでなる充填剤は、種々の酸性基結合パーフルオロ化合物を効率よく吸着し得るものであり、該充填剤を用いた方法、特に該充填剤を用いた固相抽出を行う測定方法によれば、種々の、酸性基結合パーフルオロ化合物を同時に且つ効率よく測定することが可能となる。更に、その分離測定にLC/MS/MSを用いることにより、感度良く測定することも可能となる。
　また、一方で本発明のポリマーを含んでなる充填剤は、従来の対象範囲の広い前処理カラム用充填剤と比較して、塩基性、中性又は／及び酸性化合物等の対象物を同等又はそれ以上効率よく吸着することを可能とする。そのため、１回の前処理で複数の対象物を同時に効率よく濃縮分離することが可能となる。特に対象物を薬物とした場合、より効率よく吸着し得るため、薬物測定用の前処理カラムとして非常に有用なものである。更にまた、吸着した塩基性、中性又は／及び酸性化合物については、塩基性・中性化合物と酸性化合物とを別々に溶出することも可能となるため、対象物が多数の場合、分離分析を容易にするという効果も奏する。
　一般式[1]のＲ１及びＲ２における炭素数１～３の直鎖アルキル基としては、具体的には、例えばメチル基，エチル基，n-プロピル基等が挙げられ、メチル基が好ましい。
　一般式[1]のＲ１及びＲ２におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
　一般式[1]で示される化合物としては、具体的には例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
等が挙げられるが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
が好ましく、中でも、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
が特に好ましい。
　一般式[2]のＲ９における炭素数１～３の直鎖アルキル基としては、具体的には、例えばメチル基，エチル基，n-プロピル基等が挙げられ、メチル基が好ましい。
　一般式[2]のＲ９におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
　一般式[2]のＲ10における直鎖状の炭素数１～３のアルキレン基としては、例えば、メチレン基，エチレン基，n-プロピレン基等が挙げられ、メチレン基が好ましい。
　一般式[2]のＲ11及びＲ12における直鎖状の炭素数１～６のアルキル基としては、例えば、メチル基，エチル基，n-プロピル基， n-ブチル基，n-ペンチル基， n-ヘキシル基等が挙げられるが、中でもメチル基が好ましい。
　一般式[2]の具体例としては、例えば
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
等が挙げられ、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
等が好ましく、中でも
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
が特に好ましい。
　本発明に係る陰イオン交換基としては、例えば、１級アミノ基、２級アミノ基、３級アミノ基、４級アンモニウム基等が挙げられ、２級アミノ基としては、例えば-NHR20（R20は鎖中に酸素原子を有していてもよいアルキル基を表す）で示される基が挙げられ、３級アミノ基としては、-NR21R21'（R21、R21'は、それぞれ独立して鎖中に酸素原子を有していてもよいアルキル基を表し、）で示される基又は環状アミノ基が挙げられ、４級アンモニウム基としては、下記一般式[3]
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
（式中、Ｒ３は、それぞれ独立して炭素数１～３の直鎖アルキル基を、Ｒ４は、炭素数１～６の直鎖アルキル基を表す）で示される基が挙げられる。該陰イオン交換基は、ポリマーを酸性基結合パーフルオロ化合物測定用充填剤として用いる場合、３級アミノ基が好ましく、ポリマーを薬物測定用充填剤として用いる場合、４級アンモニウム基が好ましい。
　上記２級アミノ基におけるR20で表される酸素原子を有していてもよいアルキル基のアルキル基としては、直鎖状、分枝状或いは環状でもよいが、直鎖状が好ましく、通常炭素数が１～６、好ましくは１～４、より好ましくは１又は２のものが挙げられ、具体的には、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、sec-ペンチル基、tert-ペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基、sec-ヘキシル基、tert-ヘキシル基、n-ヘプチル基、イソヘプチル基、sec-ヘプチル基、tert-ヘプチル基、n-オクチル基、sec-オクチル基、tert-オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基等が挙げられるが、メチル基、エチル基が好ましく、エチル基がより好ましい。また、酸素原子を有しているアルキル基としては、炭素数２～６の上記アルキル基の鎖中に通常１～５個、好ましくは１～２個、より好ましくは１個の酸素原子を介しているものが挙げられ、具体例としては、例えば-CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3、-CH(CH3)-O-CH3、-CH2-CH(CH3)-O-CH3、-CH2CH2-O-CH2CH3、-CH2CH2-O-C(CH3)3、-CH2CH2CH2-O-CH2CH3、-CH2CH2CH2-O-CH(CH3)CH3、-CH2CH(CH3)-O-CH2CH(CH3)CH3、-CH2-O-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH(CH2CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2-O-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2-O-C(CH3)3、-CH2CH2CH2-O-CH2CH2CH2-O-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-O-CH3、-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH3、-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH2CH3、-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2CH(CH3)等が挙げられる。
  上記２級アミノ基の好ましい具体例としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、n-プロピルアミノ基等が挙げられる。
　上記３級アミノ基におけるR21、R21'で表される酸素原子を有していてもよいアルキル基としては、上記R20で表される酸素原子を有していてもよいアルキル基と同じものが挙げられ、好ましいものとしては、メチル基、エチル基、n-プロピル基が好ましく、中でもエチル基が好ましい。なお、R21及びR21'は、共に同じ基であることがより好ましい。-NR21R21'で示される３級アミノ基の具体例としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジn-プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、1-フェニルエチルアミノ基等が挙げられ、中でもジエチルアミノ基が好ましい。
　３級アミノ基の環状アミノ基としては、環状部分が通常３～１２員環、好ましくは５～６員環となっているアミノ基が挙げられ、具体的には、例えばエチレンイミノ基等の３員環由来の基、例えばピロリジノ基、イミダゾリノ基、ピラゾリジノ基等の５員環基、例えばピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基等の６員環基、例えばキヌクリジノ基等のビシクロ環由来の基等が挙げられ、中でもピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基等の６員環基が好ましく、その中でもモルホリノ基が好ましい。
　一般式[3]で示される４級アンモニウム基のＲ3における炭素数１～３の直鎖アルキル基としては、具体的には、例えばメチル基，エチル基，n-プロピル基等が挙げられ、メチル基が好ましい。
　一般式[3]で示される４級アンモニウム基のＲ4における直鎖状の炭素数１～６のアルキル基としては、例えば、メチル基，エチル基，n-プロピル基， n-ブチル基，n-ペンチル基， n-ヘキシル基等が挙げられるが、中でもメチル基が好ましい。
　一般式［3］で示されるアンモニウム基としては、具体的には例えば、トリメチルアンモニウム基、エチルジメチルアンモニウム基、ジメチル-n-プロピルアンモニウム基、n-ブチルジメチルアンモニウム基、ジメチル-n-ペンチルアンモニウム基、ジメチル-n-ヘキシルアンモニウム基、ジエチルメチルアンモニウム基、トリエチルアンモニウム基、トリ-n-プロピル基等が挙げられるが、中でもトリメチルアンモニウム基、エチルジメチルアンモニウム基が好ましく、エチルジメチルアンモニウム基が特に好ましい。
　一般式[4]のＲ15における、炭素数１～３の直鎖アルキレン基としては、例えば、メチレン基，エチレン基，n-プロピレン基等が挙げられ、メチレン基が好ましい。
　一般式[4]のＲ16における炭素数１～３の直鎖アルキル基としては、具体的には、例えばメチル基，エチル基，n-プロピル基等が挙げられ、メチル基が好ましい。また、Ｒ16におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
　一般式[4]で示される化合物としては、具体的には例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
等が挙げられるが、中でも
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
が好ましい。
　一般式[1]で示される化合物と一般式[2]で示される化合物とを重合して得られるポリマー（以下、本発明に係るプレポリマーと略記する場合がある）のグリシジル基に陰イオン交換基を導入して得られるポリマー（以下、本発明のポリマーと略記する場合がある）としては、例えば下記一般式[3] 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
（式中、R1、R2、R9、R10、R11及びR12は上記の通り。Aは、本発明に係る陰イオン交換基を表す）で示されるもの等が挙げられ、具体的には例えば
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055
等が挙げられるが、ポリマーを酸性基結合パーフルオロ化合物測定用充填剤として用いる場合、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057
等が好ましく、ポリマーを薬物測定用充填剤として用いる場合、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
等が好ましい。
　また、本発明のポリマーとしては、一般式[1]で示される化合物と一般式[2]で示される化合物に更に一般式[4]で示される化合物を含むモノマーを重合して得られるもののグリシジル基に、一般式［3］で示されるアンモニウム基を導入して得られるものも含まれ、具体的には例えば下記一般式[6]
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ15及びＲ16は上記の通り。)で示される。該ポリマーは、薬物測定用充填剤として好ましい。該一般式[6]の具体例としては例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
等が挙げられるが、中でも
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066
が好ましい。
　本発明のポリマーの平均粒子径は、通常10～100μm、好ましくは20～100μm、より好ましくは30～70μmであり、細孔径は、通常3～15nmであるが、ポリマーを酸性基結合パーフルオロ化合物測定用充填剤に用いる場合は、10～15nmが好ましく、薬物測定用充填剤に用いる場合は、3～5nmが好ましい。比表面積は、通常200～1000m2/g、好ましくは300～700m2/gであるが、酸性基結合パーフルオロ化合物測定用充填剤に用いる場合は、600～700m2/gが特に好ましく、薬物測定用充填剤に用いる場合は、300～500m2/gが特に好ましい。本発明のポリマーが、一般式[1]で示される化合物及び一般式[2]で示される化合物を含むモノマーから合成される場合、一般式[1]で示される化合物と一般式[2]で示される化合物のモル比は、通常60～90：10～40であり、好ましい範囲は70～85：15～30である。また、本発明のポリマーが、一般式[1]で示される化合物、一般式[2]で示される化合物及び一般式[4]で示される化合物を含むモノマーから合成される場合、一般式[1]で示される化合物と一般式[2]で示される化合物と一般式[4]で示される化合物のモル比は、通常60～85：14～30：1～10であり、好ましい範囲は70～80：18～25：2～5である。本発明のポリマーは、陰イオン交換基を、該ポリマー1g中に通常0.1～1.0mmol含み、好ましい範囲としては0.2～0.6mmol含むものである。
　本発明のポリマーの合成方法としては、自体公知の重合方法により一般式[1]で示される化合物と一般式[2]で示される化合物を含むモノマー、或いは、一般式[1]で示される化合物と一般式[2]で示される化合物と一般式[4]で示される化合物を含むモノマー（以下、両モノマーを本発明に係るモノマー群と略記する場合がある）を重合し、得られたポリマー（以下、本発明に係るプレポリマーと略記する場合がある）の末端のグリシジル基に、陰イオン交換基を、自体公知の方法（例えば、アミノ化反応等）により導入することによりなされればよい。
　具体的には、例えば本発明に係るモノマー群と重合開始剤を、これらモノマー群や重合開始剤は溶解するが水に不溶な有機溶媒で溶解させた後、該有機溶媒を水に添加して、水中で懸濁重合反応させることにより、本発明に係るプレポリマーを得る。本発明に係るモノマー群として一般式[1]で示される化合物と一般式[2]で示される化合物を含むモノマーを用いる場合、一般式[1]で示される化合物と一般式[2]で示される化合物のモル比は、通常60～90：10～40であり、好ましい範囲は70～85：15～30である。また、本発明に係るモノマー群として一般式[1]で示される化合物と一般式[2]で示される化合物と一般式[4]で示される化合物を含むモノマーを用いる場合、一般式[1]で示される化合物と一般式[2]で示される化合物と一般式[4]で示される化合物のモル比は、通常60～85：14～30：1～10であり、好ましい範囲は70～80：18～25：2～5である。重合開始剤としては、自体公知のものであれば何れでもよいが、例えばアゾイソブチロニトリル、2、2'-アゾビス(2、4-ジメチルバレロニトリル)、2、2'-アゾビス(2-メチルプロピオン酸メチル)、2、2'-アゾビス(2-メチルブチロニトリル)、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル等が挙げられ、その用量は、本発明に係るモノマー群の総重量に対して0.1～3重量%である。また、ここで用いられる有機溶媒としては、例えばトルエン、エチルベンゼン、酢酸ブチル、酢酸アミル、オクチルアルコール、ドデシルアルコール、オクタン、ドデカン等が挙げられ、その用量は、本発明に係るモノマー群の総重量に対して0.5～2倍重量である。ここで用いられる水の量は、本発明に係るモノマー群の重量及び上記有機溶媒の重量の和に対して通常1～10倍重量である。また、該水には分散安定剤として自体公知のポリビニルアルコール、メチルセルロース等の有機水溶性高分子等を溶解しておくのが好ましく、その量は用いられる水中の濃度として通常0.01～1重量%である。懸濁重合反応は、通常60～90℃で4～20時間反応させ、反応後は高分子取得の常法に従って処理することにより本発明に係るプレポリマーが得られる。得られた本発明に係るプレポリマーは、その粒径を充填剤に適した大きさとするため、また、優れた吸着能を奏するように均等な大きさとするため、篩を用いて分級するのが好ましい。分級により得る、本発明に係るプレポリマーの粒径としては、通常10～100μm、好ましい範囲は20～100μm、より好ましい範囲は30～70μmである。なお、該分級操作は、本発明のポリマーを得た後に行っても構わない。
　次いで、得られた本発明に係るプレポリマーを、適当な有機溶媒又は該有機溶媒と水との混合水溶液に懸濁又は膨潤させ、該溶液に陰イオン交換基を含有する化合物（陰イオン交換基含有化合物）を添加しアミノ化反応を行うことにより、本発明のポリマーを得ることができる。上記有機溶媒としては、1、4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、N、N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。有機溶媒と水との混合水溶液を用いる場合の水の量は、混合水溶液中の量として通常10～60%、好ましい範囲は20～50%である。上記有機溶媒、或いは有機溶媒と水との混合水溶液の量は、本発明に係るプレポリマーの重量に対して1～10倍重量である。陰イオン交換基含有化合物とは、上記陰イオン交換基を含有し、目的のポリマーを得ることができるものであれば特に限定されないが、上記陰イオン交換基の末端に水素原子やメチル基等を付加したもの等が挙げられ、その用量は、本発明に係るプレポリマー1gに対して通常0.001～0.05モル、好ましい範囲は0.002～0.025モルである。アミノ化反応は、室温～60℃で、通常4～30時間、好ましい時間は10～20時間、要すれば撹拌しながら反応させる。この反応により本発明のポリマーが得られる。
　以下に、一般式[1]で示される化合物としてジビニルベンゼンを、一般式[2]で示される化合物としてグリシジルメタクリレートを、陰イオン交換基含有化合物としてジエチルアミンを用いたときを例に取り、本発明のポリマーの合成方法を説明する。なお、該ポリマーは、酸性基結合パーフルオロ化合物測定用充填剤用として好ましいものである。
　即ち、例えばトルエン等の有機溶媒100g中で、ジビニルベンゼン75～90g（純ジビニルベンゼン量として0.2～0.6mol）及びグリシジルメタクリレート10～25g（0.05～0.2mol）とアゾビスイソブチロニトリル等の重合開始剤1～3gを混合し、得られた有機溶媒を500～1000mLの0.01～1.0重量%メチルセルロース水溶液中で懸濁させ、60～80℃で5～10時間反応させる。なお、ジビニルベンゼンを用いる場合、市販のジビニルベンゼンは、エチルビニルベンゼン等の不純物を含むものが存在するが、本発明においては、これを含んだまま合成反応に付して構わない。その場合、ジビニルベンゼンの含量は低下するが、他の化合物とのモル比が上記本発明のポリマーの項で定義された範囲内であればよい。ジビニルベンゼンの使用に関しては、以下同様である。これにより、本発明に係るプレポリマーが得られる。反応後、必要に応じて得られたポリマーを水やメタノールで洗浄する。次いで本発明に係るプレポリマー10gを20～50v/v%の2-プロパノール水溶液50～100mL中で分散させ、ジエチルアミン10～50g（0.1～0.5mol）を添加し、40～60℃で10～20時間撹拌しながら反応を行うことにより、本発明のポリマーを得ることができる。
　以下に、一般式[1]で示される化合物としてジビニルベンゼンを、一般式[2]で示される化合物としてグリシジルメタクリレートを、陰イオン交換基含有化合物としてN,N-ジメチルアミノエタンを用いたときを例に取り、本発明のポリマーの合成方法を説明する。なお、該ポリマーは、薬物測定用充填剤用として好ましいものである。
　即ち、例えばトルエン等の有機溶媒100g中で、ジビニルベンゼン90～75g（純ジビニルベンゼン量として0.2～0.6mol）及びグリシジルメタクリレート10～25g（0.05～0.2mol）とアゾビスイソブチロニトリル等の重合開始剤1～3gを混合し、得られた有機溶媒を500～1000mLの0.01～1.0重量%メチルセルロース水溶液中で懸濁させ、60～80℃で5～10時間反応させる。これにより、本発明に係るプレポリマーが得られる。反応後、必要に応じて得られた本発明に係るプレポリマーを水やメタノールで洗浄する。次いで本発明に係るプレポリマー10gを20～50v/v%の2-プロパノール水溶液50～100mL中で分散させ、N、N-ジメチルアミノエタン10～50g（0.1～0.5mol）を添加し、40～60℃で10～20時間撹拌しながら反応を行うことにより、本発明のポリマーを得ることができる。
　以下に、一般式[1]で示される化合物としてジビニルベンゼンを、一般式[2]で示される化合物としてグリシジルメタクリレートを、一般式[4]で示される化合物としてイソシアヌル酸トリアリルを、陰イオン交換基含有化合物としてN,N-ジメチルアミノエタンを用いたときを例に取り、本発明のポリマーの合成方法を説明する。なお、該ポリマーは、薬物測定用充填剤用として好ましいものである。
　即ち、例えばトルエン等の有機溶媒100g中で、ジビニルベンゼン85～70g（純ジビニルベンゼン量として0.2～0.6mol）、グリシジルメタクリレート10～20g（0.05～0.2mol）、及び、イソシアヌル酸トリアリル5～10g（0.02～0.04mol）と、アゾビスイソブチロニトリル等の重合開始剤1～3gを混合し、得られた有機溶媒を500～1000mLの0.01～1.0重量%メチルセルロース水溶液中で懸濁させ、60～80℃で5～10時間反応させる。これにより、本発明に係るプレポリマーが得られる。反応後、必要に応じて得られた本発明に係るプレポリマーを水やメタノールで洗浄する。次いで本発明に係るプレポリマー10gを20～50v/v%の2-プロパノール水溶液50～100mL中で分散させ、N、N-ジメチルアミノエタン10～50g（0.1～0.5mol）を添加し、40～60℃で10～20時間撹拌しながら反応を行うことにより、本発明のポリマーを得ることができる。
　本発明に係る酸性基結合パーフルオロ化合物の酸性基としては、スルホ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基等が挙げられるが、スルホ基、カルボキシル基等が好ましい。末端にスルホ基を有するパーフルオロ化合物としては、炭素数2～18のもの等が挙げられ、好ましくは4～10のもの等が挙げられる。末端にカルボキシル基を有するパーフルオロ化合物としては、炭素数2～18のもの等が挙げられ、好ましくは4～18のもの、より好ましくは4～12、更に好ましくは4～10のもの等が挙げられる。末端にヒドロキシル基を有するパーフルオロ化合物としては、炭素数2～18のもの等が挙げられ、好ましくは4～10のもの等が挙げられる。なお、本発明に係る酸性基結合パーフルオロ化合物としては、上記酸性基結合パーフルオロ化合物の末端のスルホ基やカルボン酸基の水素イオンが、ナトリウムイオン、カリウムイオン又はアンモニウムイオンに置換されて塩を形成するものも含まれる。好ましい具体例としては、例えば、パーフルオロブタンスルホン酸（C4F9-SO3H、略号：PFBS）、パーフルオロヘキサンスルホン酸（C6F13-SO3H、略号:PFHxS）、パーフルオロオクタンスルホン酸（C8F17-SO3H、略号: PFOS）、パーフルオロデカンスルホン酸（C10F21-SO3H、略号: PFDS）等のパーフルオロスルホン酸、パーフルオロブタン酸（C4F9-COOH、略号：PFBA）、パーフルオロペンタン酸（C5F11-COOH、略号：PFPeA）、パーフルオロヘキサン酸（C6F13-COOH、略号：PFHxA）、パーフルオロヘプタン酸（C7F15-COOH、略号：PFHpA）、パーフルオロオクタン酸（C8F17-COOH、略号：PFOA）、パーフルオロノナン酸（C9F19-COOH、略号：PFNA）、パーフルオロデカン酸（C10F21-COOH、略号：PFDA）、パーフルオロウンデカン酸（C11F23-COOH、略号：PFUnDA）、パーフルオロドデカン酸（C12F25-COOH、略号：PFDoDA）、パーフルオロテトラデカン酸（C14F29-COOH、略号：PFTeDA）、パーフルオロヘキサデカン酸（C16F33-COOH、略号：PFHexDA）、パーフルオロオクタデカン酸（C18F37-COOH、略号：PFODA）等のパーフルオロカルボン酸等が挙げられる。
　本発明の酸性基結合パーフルオロ化合物測定用充填剤は、上記のように得られた本発明のポリマーを含んでなるものである。
　本発明の酸性基結合パーフルオロ化合物測定用前処理カラム（以下、本発明のPF用前処理カラムと略記する場合がある）は、上記本発明の酸性基結合パーフルオロ化合物測定用充填剤を充填したものである。充填方法等は特に限定されないが、通常この分野で用いられるカラム容器に、自体公知の方法例えばスラリー法、乾式-タッピング法等の方法に従って充填されればよい。カラム中の充填剤量は、用いられる試料の量に応じて設定されればよく、例えば、河川や湖沼の水、海水等の環境水、水道水、井戸水、湧水、体液等の試料1000mLをカラムに通液して酸性基結合パーフルオロ化合物を吸着させる場合、その量は通常10～1000mｇ、好ましくは50～250mｇである。カラムの容量は、充填材料に応じて適宜選択すればよい。
　本発明のPF用前処理カラムを用いた酸性基結合パーフルオロ化合物の測定方法としては、(1)酸性基結合パーフルオロ化合物を含有する試料を本発明のPF用前処理カラムに通液して、酸性基結合パーフルオロ化合物を吸着する工程、(2)酸性基結合パーフルオロ化合物を溶出液で溶出する工程、(3)得られた酸性基結合パーフルオロ化合物を測定する工程により行われればよい。また、試料が河川や湖沼の水等不純物を多く含んでいるものの場合、それら不純物を本発明のPF用前処理カラムから取り除くため、酸性基結合パーフルオロ化合物を吸着した後、本発明のPF用前処理カラムを洗浄してもよい。
　本発明のPF用前処理カラムを用いた酸性基結合パーフルオロ化合物の測定方法の詳細は、具体的には以下の如くである。即ち、先ず、(1)酸性基結合パーフルオロ化合物を含有する試料を、本発明のPF用前処理カラムに通液して、酸性基結合パーフルオロ化合物をカラム（充填剤）に吸着させる場合の通液方法は、自然落下であっても、加圧や減圧することにより行ってもよいが、加圧や減圧による方法が好ましい。加圧や減圧をする場合、試料の通液速度が早すぎると吸着率が低下するので、通常１～30mL/分、好ましくは10～30mL/分、より好ましくは10～20mL/分となるように設定される。また、酸性基結合パーフルオロ化合物は、本発明の充填剤として用いられているポリマー中の陰イオン交換基のイオン交換能により保持されていると考えられるため、試料がpH8以上等の塩基性の場合、自体公知の中和反応により、pHを7以下となるように調整した後、通液するのが好ましい。(1)の操作の後に洗浄を行う場合、洗浄液をカラムに通液させることによりなされればよく、該洗浄液としては、pHが8以下の、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、アセトン等の水溶性有機溶媒等が挙げられるが、その液量は、充填剤の量に応じて適宜設定すればよく、充填剤10mgに対して通常0.5～10mL、好ましくは0.5～5mLである。pHの調整は、通常この分野で用いられている酸性化合物を用いて行えば特に限定されないが、酸性化合物としては例えば塩酸、硝酸、硫酸等が好ましいものとして挙げられる。通液方法は、自然落下であっても、加圧や減圧により行ってもよいが、洗浄液を完全に排除できるので、加圧や減圧により通液するのが好ましい。次いで、(2) 本発明のPF用前処理カラムに吸着された酸性基結合パーフルオロ化合物を溶出液で溶出する場合、酸性基結合パーフルオロ化合物は、本発明の充填剤として用いられているポリマー中の陰イオン交換基のイオン交換能により保持されていると考えられるため、該溶出液としては、pH8～14、好ましくは9～14の緩衝液、塩基性水溶液、又はメタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、アセトン等の水溶性有機溶媒、該水溶性有機溶媒と塩基性水溶液又は緩衝液との混合水溶液等が挙げられる。pHの調整は、通常この分野で用いられている塩基性化合物を用いて行えば特に限定されないが、塩基性化合物としては例えばアンモニアが好ましいものとして挙げられ、アンモニアを用いる場合、その濃度は溶出液中の濃度として通常0.1～2w/w%、好ましくは0.1～1w/w%である。また、溶出液の用量は、充填剤の量に応じて適宜設定すればよく、充填剤10mgに対して通常0.3～100mL、好ましくは0.3～10mL、より好ましくは0.3～1mL用いればよい。更に、(3)溶出された酸性基結合パーフルオロ化合物含有溶出液を自体公知の分離測定法で測定することにより、試料中の酸性基結合パーフルオロ化合物の量又は濃度が得られるが、分離測定に用いられる酸性基結合パーフルオロ化合物含有溶出液は、必要に応じて、自体公知の方法により濃縮した後、分離測定法に供してもかまわない。分離測定方法としては、例えば液体クロマトグラフィー法や電気泳動法等が挙げられ、測定は、自体公知のUV検出、蛍光検出、MS、MS/MS、蒸発光散乱検出(ELSD)等を用いればよく、条件等も通常この分野でなされているものに準じて設定されればよい。該分離測定方法の中でも、分離及び感度の点から、LC/MS/MSが好ましい。
　より具体的には、例えば以下のようになされる。即ち、例えば0.1ng～1mg/1L、好ましい範囲として0.1ng～1μg/1L、より好ましい範囲として0.1～100ng/1Lの薬物を含む試料1000mLを用いる場合、通常10～1000mg、好ましい範囲は50～200mgの本発明の酸性基結合パーフルオロ化合物測定用充填剤が充填されたカラムを用い、該カラムに5～20mL/分で加圧または減圧により通液する。その後、pH6～8の精製水5～10mLを5～10mL/分で加圧または減圧により通液してカラムを洗浄する。次いで0.1～1%アンモニア含有メタノール2～6mLを用いて自然落下により溶出する。得られた溶出液を、通常この分野でなされる設定条件でLC/MS/MSで測定することにより、試料中の酸性基結合パーフルオロ化合物を測定することができる。
　本発明に係る薬物としては、薬効成分がある物質はすべて含まれるが、2008年禁止表国際基準（世界ドーピング防止規定）、2008年監視プログラム等に掲示されている、利尿薬と他の隠蔽薬、興奮薬、麻薬、β遮断薬、特定物質等のドーピング剤、及び平成１９年日本中央競馬会規約第２号の日本中央競馬会の競馬の施行等に関する規約における別表(2)に記載の馬の競走能力を一時的に高め又は減ずる薬品又は薬剤等であり、中でも馬の競走能力を一時的に高め又は減ずる薬品又は薬剤等が好ましく、具体的には例えば、アトロピン（Atoropine）、アモバルビタール（Amobarbital）、アロバルビタール（Allobarbital）、アンチピリン（Antipyrine）、オキシエチルテオフィリン（Oxyethyltheophylline）、オキシプロピルテオフィリン（Oxypropyltheophylline）、3'-オキソヘキソバルビタール（3'-Oxohexobarbital）、カフェイン（Caffeine）、クロロプロマジン（Chlorpromazine）、コカイン（Cocaine）、シクロバルビタール（Cyclobarbital）、ジヒドロキシジブカイン（β,γ-Dihydroxydibucaine）、ジブカイン（Dibucaine）、シプロヘプタジン（Cyproheptadine）、シプロヘプタジン-N-オキサイド（Cyproheptadine-N-oxide）、ジモルフォラミン（Dimorphoramine）スコポラミン（Scopolamine）、ストリキニーネ（Strychnine）、セコバルビタール（Secobarbital）、テオフィリン（Theophylline）、テトラカイン（Tetracaine）、ニケタミド（Nikethamide）、ニコチン（Nicotine）、ノスカピン（Noscapine）、バルビタール（Barbital）、3'-ヒドロキシアモバルビタール（3'-Hydroxyamobarbital）、ヒドロキシジモルホラミン（γ-Hydroxydimorphoramine）、3'-ヒドロキシセコバルビタール（3'-Hydroxysecobarbital）、3'-ヒドロキシヘキソバルビタール（3'-Hydroxyhexobarbital）、3'-ヒドロキシペントバルビタール（3'-Hydroxypentobarbital）、ピプラドール（Pipradrol）、フェナセチン（Phenacetin）、フェニルエチルマロンジアミド（Phenylethylmalondiamide）、フェニルブタゾン（Phenylbutazone）、フェノバルビタール（Phenobarbital）、プリミドン（Primidone）、ブルカイン（Brucaine）、プロカイン（Procaine）、プロマジン（Promazine）、ヘキソバルビタール（Hexobarbital）、ペンタゾシン（Pentazocine）、ペンテトラゾール（Pentetrazol）、ペントバルビタール（Pentobarbital）、メサピリレン（Methapyrilene）、メタンフェタミン（Methamphetamine）、メタルビタール（Metharbital）、メチルエフェドリン（Methylephedrine）、メチルフェニデート（Methylphenidate）、メトキシフェナミン（Methoxyphenamine）、メトバルビタール（Mephobarbital）、モノエチルグリシンキシリダイド（Monoethylglycinexylidide）、リドカイン（Lidocaine）、硫酸クロロプロマジン（Chlorpromazine sulfoxide）、ノルトリプチリン、サリチル酸、ナプロキセン等が挙げられ、中でも、好ましいものとしては、テオフィリン、スコポラミン、カフェイン、アトロピン、バルビタール、ノルトリプチリン、サリチル酸、ナプロキセン等である。
　本発明の薬物測定用充填剤は、上記のように得られた本発明のポリマーを含んでなるものである。
　本発明の薬物測定用前処理カラムは、上記本発明の薬物測定用充填剤を充填したものである。充填方法等は特に限定されないが、通常この分野で用いられるカラム容器に、自体公知の方法例えばスラリー法、乾式-タッピング法等の方法に従って充填されればよい。カラム中の充填剤量は、用いられる試料の量に応じて設定されればよく、例えば、0.001～50μg/mL、好ましい範囲として0.05～10μg/mLの薬物を含む試料10mLをカラムに通液して薬物を吸着させる場合、その量は通常10～1000mg、好ましい範囲は50～200mgであり、より好ましい範囲は50～100mｇである。カラムの容量は、充填剤の量に応じて適宜選択すればよい。
　本発明の薬物測定用前処理カラムを用いた薬物の測定方法としては、(1)薬物を含有する試料を本発明の薬物測定用前処理カラムに通液して、薬物を吸着する工程、(2)薬物を溶出液で溶出する工程、(3)溶出された薬物を測定する工程により行われればよい。また、試料が不純物を多く含んでいるものの場合、それら不純物を本発明の薬物測定用前処理カラムから取り除くため、薬物吸着後、洗浄等の処理に付してもよい。
　本発明の薬物測定用前処理カラムを用いた薬物の測定方法の詳細は、具体的には以下の如くである。即ち、先ず、自体公知の方法によりカラムのコンディションを整えた後、(1)薬物を含有する試料を、本発明の薬物測定用前処理カラムに通液して、薬物をカラム（充填剤）に吸着させる。通液方法は、自然落下であっても、加圧や減圧することにより行ってもよいが、加圧や減圧による方法が好ましい。加圧や減圧をする場合、試料の通液速度が早すぎると吸着率が低下するので、通常１～30mL/分、好ましい速度は10～30mL/分、より好ましい速度は10～20mL/分となるように設定される。なお、酸性の薬物を含有する試料のpHが8以上の場合は、自体公知の中和反応により、試料のpHが7以下となるように調整した後に、通液するのが好ましい。即ち、酸性の薬物は、本発明のポリマー中の陰イオン交換基のイオン交換能により保持されると考えられ、吸着率の低下を防ぐため、試料をpH7以下とするのが好ましい。(1)の操作の後に洗浄を行う場合、洗浄液をカラムに通液させることによりなされればよく、該洗浄液としては、pHが6～8の緩衝液が用いられるが、該緩衝液は、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン等の水溶性有機溶媒を5～10％含むものであってもよい。洗浄液の液量は、充填剤の量に応じて適宜設定すればよく、充填剤10mgに対して通常0.5～10mL、好ましい範囲は0.5～5mLである。なお、洗浄液のpH調整は、通常この分野で用いられている方法に準じて行えばよい。通液方法は、自然落下であっても、加圧や減圧により行ってもよいが、洗浄液を完全に排除できるので、加圧や減圧により通液するのが好ましい。
　次いで、(2)カラムに吸着された薬物を溶出液で溶出する場合、中性及び塩基性の薬物については、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン等の水溶性有機溶媒により溶出し、酸性の薬物については、通常pH1～3、好ましい範囲はpH1～2の、酸性水溶液又は酸性に調整した、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン等の水溶性有機溶媒等により溶出する。該酸性水溶液又は酸性水溶性有機溶媒のpHの調整は、通常この分野で用いられている酸性化合物を用いた方法により行えば特に限定されないが、該酸性性化合物としては例えば塩酸、硝酸、酢酸、ギ酸等が好ましいものとして挙げられる。具体的な調製方法としては、例えばギ酸を用いてpHを1～2に調整する場合、溶出液中の濃度として通常1～5w/w%、好ましい範囲としては1～2w/w%ギ酸を含むように酸性水溶液又は酸性水溶性有機溶媒を調製すればよい。上記(2)の溶出における溶出液の用量は、充填剤の量に応じて適宜設定すればよく、充填剤10mgに対して通常0.3～100mL、好ましい範囲は0.3～10mL、より好ましい範囲は0.3～1mLである。
　更に、(3)溶出された薬物含有溶出液を自体公知の分離測定法で測定することにより、試料中の薬物の量又は濃度が得られるが、分離測定に用いられる薬物含有溶出液は、必要に応じて、自体公知の方法により濃縮した後、分離測定法に供してもかまわない。分離測定方法としては、例えば液体クロマトグラフィー法やガスクロマトグラフィー、電気泳動法等が挙げられ、測定は、自体公知のUV検出、蛍光検出、MS、MS/MS、蒸発光散乱検出(ELSD)等を用いればよく、条件等も通常この分野でなされているものに準じて設定されればよい。
　より具体的には、例えば以下のようになされる。即ち、例えば1～10μg/mLの薬物を含有する試料10mLを用いる場合、50～100mgの本発明の薬物測定用充填剤が充填されたカラムを用いる。該カラムに、メタノール等の水溶性有機溶媒2～5mL、精製水2～5mL、pH6～8の酢酸ナトリウム緩衝液2～5mLを順次通液し、カラムのコンディションを整える。次いで、試料10mLをカラムに通液する。その後5～10％メタノールを含有する0.1～1mol/L酢酸ナトリウム緩衝液1～3mLを通液して洗浄する。次いで、メタノール2～5mLを通液して、中性及び塩基性の対象薬物を溶出する。更に、pH1～2のメタノール2～5mLを通液して、酸性の対象薬物を溶出する。得られた溶出液それぞれを、通常この分野でなされる設定条件にてHPLCで分離し、UV、蛍光検出器等で対象薬物測定することにより、試料中の対象薬物量を求めることができる。なお、酸性の薬物と中性及び塩基性の対象薬物は、一つの容器に溶出させて酸性、中性及び塩基性の薬物を同時に分離分析してもかまわない。
　次に実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定されるものでない。
実施例1　本発明のポリマー1の合成
　疎水性モノマーとしてジビニルベンゼン（新日鐵化学(株)製） (純度80%) 85.0g（純ジビニルベンゼンを0.52mol含有）、極性モノマー（イオン交換基の導入が可能なモノマー）としてグリシジルメタクリレート（和光純薬工業(株)社製）15.0g（0.106mol）を用い、水に不溶な有機溶媒としてトルエン100gを用いた。上記2種のモノマーと水に不溶な有機溶媒との混合溶媒に、重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル（和光純薬工業(株)社製）1.0gを添加して溶解した後、0.2重量%のメチルセルロース水溶液0.8L中に懸濁させ、高速攪拌を行い油滴の平均粒径が約60μmになるように調整した。その後、攪拌装置の付いた重合装置に移し、80℃で6時間反応させて、架橋性多孔質共重合体粒子を得た。この粒子をろ過した後、水2L、メタノール2Lで洗浄し、酢酸エチルに1晩浸漬した。その後、メタノール2Lで洗浄し、乾燥させた。このようにして得られた架橋性多孔質共重合体粒子は、平均細孔径10.26nm、比表面積636m2/gであった。この粒子を32μm及び63μmの篩を用いて分級した。
　分級後の多孔質共重合体10.0gを50% 2-プロパノール水溶液50mL中に分散して均一なスラリーとし、攪拌装置の付いた反応装置に移し、モルホリン（和光純薬工業(株)社製）18.5g（0.21mol）を加えて50℃で20時間アミノ化反応を行った。反応終了後、水、メタノールの順に洗浄し、乾燥し、得られたポリマーを本発明のポリマー1とした。なお、得られた本発明のポリマー1中のモルホリノ基の含量は、0.45mmol/gであった。また、本発明のポリマー1の構造式を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000067
実施例2 　本発明のポリマー２の合成
　実施例1と同様の方法で、架橋性多孔質共重合体粒子を得た。得られた架橋性多孔質共重合体粒子は、平均細孔径10.56nm、比表面積662.5m2/gであった。この粒子を32μm及び63μmの篩を用いて分級した。モルホリン18.5gの代わりにジエチルアミン（和光純薬工業(株)製）15.5gを用いた以外は実施例1と同様の方法で、多孔質共重合体にジエチルアミノ基を導入し、得られたポリマーを本発明のポリマー２とした。なお、得られた本発明のポリマー２中のジエチルアミノ基の含量は、0.56mmol/gであった。また、本発明のポリマー２の構造式を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
実施例３　本発明のポリマー１、本発明のポリマー２を用いた酸性基結合パーフルオロ化合物（PFCs）の添加回収実験
1.カラム及び試料の調製
1-1.カラムの作製
　実施例１及び２で調製した本発明のポリマー１又はポリマー２それぞれ60mgをポリプロピレン製3mLシリンジ（(株)プロニクス社製）に細孔径20μmのフィルター（有限会社ヨコー）を上下に充填したものを、固相抽出カラム１及び固相抽出カラム２とした。
1-2.試料の調製
　精製水1000mLに13種類の酸性基結合パーフルオロ化合物［パーフルオロスルホン酸：PFBS（和光純薬工業(株)製）, PFHx（Wellington社製）, PFOS（Accustandadard社製）, PFDS（Wellington社製）、 パーフルオロカルボン酸：PFPeA, PFHxA, PFHpA, PFOA, PFNA, PFDA, PFUnDA（和光純薬工業(株)製）, PFDoDA （ヒドラス社製）,PFTeDA（フルオロケム社製）］各20ngを添加したものを試料水とした。
　上記精製水はコンディショニングしたPresep-C PFC(Short、和光純薬工業(株)製)に通液した精製水を使用した。なお、本願実施例中の精製水は全て同様の処理を行ったものである。
　また、13種類の酸性基結合パーフルオロ化合物（パーフルオロスルホン酸：PFBS, PFHxS, PFOS, PFDS パーフルオロカルボン酸：PFPeA, PFHxA, PFHpA, PFOA, PFNA, PFDA, PFUnDA, PFDoDA,PFTeDA,PFTeDA）をメタノールに溶解して各々20ng/2mLの溶液となるように調製した。得られた13種類の酸性基結合パーフルオロ化合物を含有する各メタノール溶液を、標準試料とした。
2.カラムによる固相抽出
(1)カラムのコンディショニング
　固相抽出カラム１および固相抽出カラム２に0.1%アンモニア含有メタノール溶液 5mL、メタノール(和光純薬工業(株)製LC/MS用メタノール)5mL、精製水10mLを順次自然落下により通液してコンディショニングを行った。
(2)試料水の通液
　吸引マニホールド（ＪＴベーカー社製）を使用し、流速10～20mL/分となるように減圧力を設定して、試料水1000mLを通液した。
(3)洗浄
　吸引マニホールド（ＪＴベーカー社製）を使用し、流速１～２mL/分となるように減圧力を設定して精製水 5mLで固相抽出カラムを洗浄後、更に5分間吸引を続けてカラムから水分を除去した。
(4)溶出
　0.1%アンモニア含有メタノール溶液 2mLを自然落下により2回通液して溶出を行い、２回の溶出により得られた溶出液それぞれを2mLの目盛り付きポリプロピレン製（ＰＰ製）ディスポーザブルスピッツ（ファルコン社製）に採取した。
(5)試験液の調製
　得られた各溶出液にメタノール溶液（和光純薬工業(株)製LC/MS用メタノール）をそれぞれ添加して2mLに合わせ、これらを試験液とした。なお、使用した器具類は、PFCsの汚染を除去するためにすべてメタノールで洗浄乾燥した後使用した。
3.LC/MS/MS法による測定結果
　上記固相抽出操作により得た２つの試験液（溶出液１回目と溶出液２回目）と標準試料をそれぞれLC/MS/MSにて分析した。標準試料を分析して得た面積値を100%として、試験液の回収率を求めた。その結果を表１に示す。なお、LC/MS/MSの測定条件は以下の通りである。
＜HPLC条件＞
カラム：Wakopak　Navi　C18-5、　2.0×150mm（和光純薬工業(株)）
溶離液： A)10mM 酢酸アンモニウム水溶液、　B)アセトニトリル
タイムプログラム：0-25分.B=35-90%、25-30分.B=90%、30-35分.B=90-35%、35-40分.B=35%
流速：0.2mL/分.　カラム温度 40℃、　　注入量：5μL　
＜LC/MS/MS　イオン化条件＞
Curtain Gas(CUR): 10
Collision Gas (CAD):5
IonSpray Voltage (IS): -4500
Temperature (TEM): 400
Ion Source Gas1 (Gas1): 80
Ion Source Gas2 (Gas2): 70
　各酸性基結合パーフルオロ化合物の検出イオン（Q1とQ3）は以下に示したとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
　上記表１から明らかなように、本発明のカラム１及び２を使用して固相抽出した結果、何れのカラムを用いても各種酸性基結合パーフルオロ化合物について80%以上の高い回収率で抽出できることが判った。更に、本発明のカラム１では、酸性基結合パーフルオロ化合物10種類全てについて90%以上の回収率を示した。本発明のカラム２でもパーフルオロスルホン酸については90%以上の回収率を示した。即ち、何れのカラムにおいても、炭素数10以下の酸性基結合パーフルオロ化合物において特に高い回収率を示すことも判った。溶出に関しては、２回目の溶出（２mL）による溶出効果は弱いことから、本発明の充填剤60mgにおいては、初回の2mLの溶出液により目的物の溶出がほぼ完了することが判った。
実施例４　本発明のポリマー１を用いた酸性基結合パーフルオロ化合物（PFCs）の添加回収実験
1.カラム及び試料の調製
1-1.カラムの作製
　実施例１で調製した本発明のポリマー１ 60mgを3mLシリンジ（(株)プロニクス社製）に細孔径20μmのフィルター（有限会社ヨコー）に充填したものを、固相抽出カラム３とした。
2.カラムによる固相抽出
　溶出を１回とした以外は実施例３と同じ方法で行った。
3.LC/MS/MS法による測定結果
固相抽出操作により得た試験液と標準試料をそれぞれLC/MS/MSにて分析した。標準試料を分析して得た面積値を100%として、試験液の回収率を求めた。その結果を表２に示す。なお、LC/MS/MSの測定条件は実施例３と同じである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
　表２の結果より、PFPeA（パーフルオロペンタン酸）のみ86%であったが、それ以外は全て90%以上であり、本発明のポリマー１を用いれば酸性基結合パーフルオロ化合物全てについて回収率80％以上で回収することが出来、多部分の化合物については90%以上の回収率を示すことが判った。
比較例１　Presep-C Agri(Short)カラムを用いたPFCsの添加回収実験
1.カラム及び試料の調製
1-1.カラム
　市販のPresep-C Agri(Short)（220mgクローズドタイプカラム、和光純薬工業（株）製）を用いた。なお、Presep-C Agriの構造式を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071
1-2.試料の調製
　精製水1000mLに13種類の酸性基結合パーフルオロ化合物（パーフルオロスルホン酸：PFBS, PFHx, PFOS, PFDS、酸性基結合パーフルオロカルボン酸：PFPeA, PFHxA, PFHpA, PFOA, PFNA, PFDA, PFUnDA, PFDoDA,PFTeDA）各20ngを添加したものを、試料水とした。
また、13種類の酸性基結合パーフルオロ化合物（パーフルオロスルホン酸：PFBS, PFHxS, PFOS, PFDS パーフルオロカルボン酸：PFPeA, PFHxA, PFHpA, PFOA, PFNA, PFDA, PFUnDA, PFDoDA,PFTeDA,PFTeDA）をメタノールに溶解してそれぞれ20ng/2mLの溶液としたものを標準試料とした。
2.カラムによる固相抽出
(1)カラムのコンディショニング
　Presep-C Agriに、メタノール(和光純薬工業(株)製LC/MS用メタノール)10mL、精製水10mLを順次自然落下により通液した。
(2)試料液の通液
　吸引マニホールド（ＪＴベーカー社製）を使用し、流速10～20mL/分となるように減圧力を設定して、試料水1000mLを通液した。
(3)洗浄
　吸引マニホールド（ＪＴベーカー社製）を使用し、流速1～2mL/分となるように減圧力を設定して、精製水 5mLでカラムを洗浄後、更に5分間吸引を続けてカラムから水分を除去した。
(4)溶出
　メタノール（和光純薬工業(株)製LC/MS用メタノール）2mLを自然落下により2回通液して溶出を行い、２回の溶出により得られた溶出液それぞれを2mLの目盛り付きＰＰ製ディスポーザブルスピッツに採取した。
(5)試験液の調製
　得られた各溶出液にメタノール（和光純薬工業(株)製LC/MS用メタノール）をそれぞれ添加して2mLに合わせ、これらを試験液とした。なお、使用した器具類は、PFCsの汚染を除去するためにすべてメタノールで洗浄乾燥した後使用した。
3.LC/MS/MS法による測定結果
　上記固相抽出操作より得た２つの試験液（溶出液１回目と溶出液２回目）と標準試料それぞれをLC/MS/MSにて分析した。標準試料の面積値を100%として、試験液の回収率を求めた。その結果を表３に示す。なお、LC/MS/MSの測定条件は実施例３と同じである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
　表３の結果から明らかなように、親水性逆相ポリマー樹脂を使用したPresep-C Agriカラムでは、パーフルオロスルホン酸では炭素数4以下、パーフルオロカルボン酸では炭素数７以下の回収率が何れも50%以下であった。また、炭素数14のPFTeDA（パーフルオロテトラデカン酸）の回収率も80%未満であった。従って、Presep-C Agriカラムは、特定の酸性基結合パーフルオロ化合物の固相抽出に用いることは可能であるが、酸性基結合パーフルオロ化合物全てを同時に測定するには不適であることが示された。
比較例2　Oasis　HLBを用いた酸性基結合パーフルオロ化合物（PFCs）の添加回収実験
1.カラム及び試料の調製
1-1.カラム
　市販のOasis　HLB（225mgクローズドタイプカラム、ウォーターズ（株）製）を用いた。
1-2.試料の調製
　精製水1000mLに13種類の酸性基結合パーフルオロ化合物（パーフルオロスルホン酸：PFBS, PFHx, PFOS, PFDS、 パーフルオロカルボン酸：PFPeA, PFHxA, PFHpA, PFOA, PFNA, PFDA, PFUnDA, PFDoDA,PFTeDA）各20ngを添加したものを、試料水とした。
また、13種類の酸性基結合パーフルオロ化合物（パーフルオロスルホン酸：PFBS, PFHxS, PFOS, PFDS パーフルオロカルボン酸：PFPeA, PFHxA, PFHpA, PFOA, PFNA, PFDA, PFUnDA, PFDoDA、PFTeDA,PFTeDA）をメタノールに溶解して20ng/4mLとしたものを標準試料とした。
2.カラムによる固相抽出
(1)カラムのコンディショニング
　Oasis　HLB に、メタノール(和光純薬工業(株)製LC/MS用メタノール)5mL、精製水5mLを順次自然落下により通液した。なお、Oasis　HLBの充填剤の構造を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000073
 (2)試料液の通液
　吸引マニホールド（ＪＴベーカー社製）を使用し、流速10～20mL/分となるように減圧力を設定して、試料水1000mLを通液した。
(3)洗浄
　吸引マニホールド（ＪＴベーカー社製）を使用し、流速1～2mL/分となるように減圧力を設定して精製水 5mLでカラムを洗浄後、更に5分間吸引を続けてカラムから水分を除去した。
(4)溶出
　メタノール4mLを自然落下により通液して溶出を行い、4mLの目盛り付きＰＰ製ディスポーザブルスピッツに採取した。
(5)試験液の調製
　得られた溶出液にメタノール（和光純薬工業(株)製LC/MS用メタノール）を添加して4mLに合わせ試験液とした。なお、使用した器具類は、PFCsの汚染を除去するためにすべてメタノールで洗浄乾燥した後使用した。
3.LC/MS/MS法による測定結果
　上記固相抽出操作より得た試験液と標準試料をそれぞれLC/MS/MSにて分析した。標準試料の面積値を100%として、試験液の回収率を求めた。その結果を表４に示す。なお、LC/MS/MSの測定条件は実施例３と同じである。
比較例3　Oasis　WAXを用いた酸性基結合パーフルオロ化合物（PFCs）の添加回収実験
1.カラム及び試料の調製
1-1.カラム
　市販のOasis　WAX（225mgクローズドタイプカラム、ウォーターズ（株）製）を用いた。
1-2.試料の調製
　精製水1000mLに13種類の酸性基結合パーフルオロ化合物（パーフルオロスルホン酸：PFBS, PFHx, PFOS, PFDS、 パーフルオロカルボン酸：PFPeA, PFHxA, PFHpA, PFOA, PFNA, PFDA, PFUnDA, PFDoDA,PFTeDA）各20ngを添加したものを、試料水とした。
また、13種類の酸性基結合パーフルオロ化合物（パーフルオロスルホン酸：PFBS, PFHxS, PFOS, PFDS パーフルオロカルボン酸：PFPeA, PFHxA, PFHpA, PFOA, PFNA, PFDA, PFUnDA, PFDoDA、PFTeDA,PFTeDA）をメタノールに溶解して20ng/4mLとしたものを標準試料とした。
2.カラムによる固相抽出
(1)カラムのコンディショニング
　Oasis WAXに、メタノール(和光純薬工業(株)製LC/MS用メタノール)５mL、精製水５mLを順次自然落下により通液した。なお、Oasis WAXの充填剤の構造を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
(2)試料液の通液
　吸引マニホールド（JTベーカー社製）を使用し、流速10～20mL/分となるように減圧力を設定して、試料水1000mLを通液した。
(3)洗浄
　吸引マニホールド（ＪＴベーカー社製）を使用し、流速1～2mL/分となるように減圧力を設定してメタノール 2mLでカラムを洗浄後、更に5分間吸引を続けてカラムから水分を除去した。
(4)溶出
　1%アンモニア含有メタノール4mLを自然落下により通液して溶出を行い、4mLの目盛り付きＰＰ製ディスポーザブルスピッツに採取した。
(5)試験液の調製
　得られた溶出液にメタノール（和光純薬工業(株)製LC/MS用メタノール）を添加して4mLに合わせ試験液とした。なお、使用した器具類は、PFCsの汚染を除去するためにすべてメタノールで洗浄乾燥した後使用した。
3.LC/MS/MS法による測定結果
　上記固相抽出操作より得た試験液と標準試料それぞれをLC/MS/MSにて分析した。標準試料の面積値を100%として、試験液の回収率を求めた。その結果を表4に併せて示す。なお、LC/MS/MSの測定条件は実施例３と同じである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
　表４の結果から明らかなように、Oasis HLB、Oasis WAX共に炭素数が12以上のPFDeDA(パーフルオロドデシルカルボン酸)、PFTeDA(パーフルオロテトラデカン酸)の回収率が、80%未満であり、特に炭素数14のPFTeDA(パーフルオロテトラデカン酸)は、何れも70％未満と低い回収率であった。
　以上のように、表３、表４の結果によれば、酸性基結合パーフルオロ化合物の回収に関し、親水性逆相ポリマー樹脂を使用したカラムであるPresep-C Agriでは、炭素数が小さいもの（７以下）又は炭素数が大きいもの（14以上）の回収率が低くなり、酸性基結合パーフルオロ化合物の回収用として市販されているOasis HLB、Oasis WAXでは、炭素数が大きいもの（12以上）の回収率が低くなることが判った。一方、表１及び表２の結果から明らかなように、本発明のカラムを用いれば、炭素数の数に関わらず全ての酸性基結合パーフルオロ化合物において、80%以上の回収率を示し、且つ導入する陰イオン交換基の種類によっては、ほとんどの酸性基結合パーフルオロ化合物において90%以上と高い回収率で回収することが出来た。従って、本発明のカラムを用いることにより、炭素数の長さに関わらずパーフルオロスルホン酸、パーフルオロカルボン酸等の末端に酸性基を有するパーフルオロ化合物を効率良く同時に測定し得ることが示された。
実施例5　本発明のポリマー3の合成
　疎水性モノマーとしてジビニルベンゼン（新日鐵化学(株)製、純度57%） 85.0g（純ジビニルベンゼンを0.37mol含有）、極性モノマー（イオン交換基の導入が可能なモノマー）としてグリシジルメタクリレート（和光純薬工業(株)製）15.0g（グリシジルメタクリレートを0.106mol含有）を用い、水に不溶な有機溶媒としてトルエン100gを用いた。これらを混合したものに重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル（和光純薬工業(株)製）1.0gを溶解した後、0.2重量%のメチルセルロース水溶液0.8L中に懸濁させ、高速攪拌を行い油滴の平均粒径が約40μmになるように調整した。その後、攪拌装置の付いた重合装置に移し、80℃で6時間反応させて、架橋性多孔質共重合体粒子を得た。この粒子をろ過し、更に、水2L、メタノール2Lで洗浄し、酢酸エチルに1晩浸漬した。次いで、メタノール2Lで洗浄し、乾燥した。なお、このようにして得られた架橋性多孔質共重合体粒子は、平均細孔径4.0nm、比表面積429m2/gであった。該粒子を32μm及び63μmの篩を用いて分級し、平均粒子径約40μmの粒子37gを得た。
　得られた分級後の多孔質共重合体10.0gを50% 2-プロパノール水溶液50mL中に分散して均一なスラリーとし、攪拌装置の付いた反応装置に移し、N、N-ジメチルアミノエタン（和光純薬工業(株)製）15g（0.17mol）を加えて40℃で20時間アミノ化を行った。反応終了後、水、メタノールの順に洗浄し、乾燥し、本発明のポリマー3を得た。導入されたエチルジメチルアンモニウム基（陰イオン交換基）の量を逆滴定法により求めたところ0.34meq/g gel dry であった。なお、以下に本発明のポリマー3の構造式を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000076
実施例6　本発明のポリマー4の合成
　疎水性モノマーとしてジビニルベンゼン（新日鐵化学(株)製、純度57%） 80.0g（純ジビニルベンゼンを0.37mol含有）、極性モノマー（イオン交換基の導入が可能なモノマー）としてグリシジルメタクリレート（和光純薬工業(株)製）15.0g（グリシジルメタクリレートを0.106mol含有）とイソシアヌル酸トリアリル（東京化成工業(株)製）5g（イソシアヌル酸トリアリルを0.02mol含有）を用いた以外は、実施例5と同じ試薬を用い同様の方法で、架橋性多孔質共重合体粒子を得た。この樹脂粒子を同様に洗浄後、乾燥した。この架橋性多孔質共重合体粒子は、平均細孔径3.9nm、比表面積380m2/gであった。この粒子を、32μm及び63μmの篩を用いて分級後、実施例5と同様の方法でエチルジメチルアンモニウム基を導入し、本発明のポリマー4を得た。導入されたエチルジメチルアンモニウム基（陰イオン交換基）の量を逆滴定法により求めたところ0.30meq/g gel dry であった。なお、以下に本発明のポリマー4の構造式を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
比較例4　比較ポリマー1の合成
疎水性モノマーとしてジビニルベンゼン（新日鐵化学(株)製、純度57%） 65.0g（純ジビニルベンゼンを0.28mol含有）、極性モノマー（イオン交換基の導入が可能なモノマー）としてグリシジルメタクリレート（和光純薬工業(株)製）30.0g（グリシジルメタクリレートを0.21mol含有）とジメチルアクリルアミド（和光純薬工業(株)製）5g（ジメチルアクリルアミドを0.05mol含有）を用いた。水に不溶な有機溶媒としてトルエン60g、ラウリルアルコール40gを用いた以外は、実施例5と同じ試薬を用い同様の方法で、架橋性多孔質共重合体粒子を得た。この樹脂粒子を同様に洗浄後、乾燥した。この架橋性多孔質共重合体粒子は、平均細孔径29.8nm、比表面積260m2/gであった。この粒子を32μm及び63μmの篩を用いて分級後、反応時間を6時間とし、N、N-ジメチルアミノエタンの代わりにトリメチルアミン（和光純薬工業(株)製、30%水溶液）40gを用いた以外は実施例5と同様の方法でトリメチルアミノ基（陰イオン交換基）を導入し、比較ポリマー1を得た。導入された陰イオン交換基の量を逆滴定法により求めたところ0.29meq/g gel dryであった。なお、以下に比較ポリマー1の構造式を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078
比較例5　比較ポリマー2の製造
疎水性モノマーとしてジビニルベンゼン（新日鐵化学(株)製、純度57%） 70.0g（ジビニルベンゼンを0.306mol含有）、極性モノマー（イオン交換基の導入が可能なモノマー）としてクロロメチルスチレン（東京化成工業(株)製、純度90%）20.0g（純クロロメチルスチレンを0.146mol含有）と極性モノマーとしてジメチルアクリルアミド（和光純薬工業(株)製）10.0g（ジメチルアクリルアミドを0.1mol含有）を用いた。水に不溶な有機溶媒としてトルエン60g、ラウリルアルコール40gを用いた。これらを混合したものに重合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル（和光純薬工業(株)製）1.0gを溶解した後、0.2重量%のメチルセルロース水溶液0.8L中に懸濁させ、高速攪拌を行い油滴の平均粒径が約40μmになるように調整した。その後、攪拌装置の付いた重合装置に移し、80℃で6時間反応させて、架橋性多孔質共重合体粒子を得た。この粒子をろ過し、更に、水2L、メタノール2Lで洗浄し、酢酸エチルに1晩浸漬した。次いで、メタノール2Lで洗浄し、乾燥した。なお、このようにして得られた架橋性多孔質共重合体粒子は、平均細孔径3.8nm、比表面積96m2/gであった。該粒子を32μm及び63μmの篩を用いて分級し、平均粒子径約40μmの粒子35gを得た。
　得られた分級後の多孔質共重合体10.0gを50% 2-プロパノール水溶液50mL中に分散して均一なスラリーとし、攪拌装置の付いた反応装置に移し、N、N-ジメチルアミノエタン（和光純薬工業(株)製）15gを加えて40℃で8時間アミノ化を行った。反応終了後、水、メタノールの順に洗浄し、乾燥し、比較ポリマー2を得た。導入された陰イオン交換基の量を逆滴定法により求めたところ0.34meq/g gel dryであった。なお、以下に比較ポリマー2の構造式を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079
実施例7　各種薬物の添加回収実験
　pH7に調整した2mol/L酢酸ナトリウム緩衝液6mLに、表1に示す薬物8種全てを添加して、各薬物を表中の量含有する試験液を調製した。尚、酢酸ナトリウム緩衝液に難溶の薬物については、表中の量の薬物をメタノールに一旦溶解した後、該メタノールを緩衝液に添加した。
　また、メタノール2mL中に、表1中の薬物8種について右欄に記載の薬物量を添加し、標準液を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
　充填剤として、本発明のポリマー３、４、比較ポリマー１、２及びOasis MAXを用い、内容量4mLのシリンジ型カートリッジにそれぞれ60mgずつ充填したものを固相抽出用カートリッジとした。
　添加回収実験は、以下の如く行った。
　即ち、先ず、固相抽出カートリッジにメタノール2mL、精製水2mL、pH7に調整した2mol/L酢酸ナトリウム緩衝液1mLを通液した後、上記試験液全量を注入した。次いで、pH7に調整した0.1mol/L酢酸ナトリウム緩衝液95mLとメタノール5mLの混合溶液2mLを同カートリッジに通液して洗浄した。その後、固相抽出カートリッジにメタノール2mLを通液して固相に吸着した吸着物を溶出した。回収した溶液2mLをHPLCで分離し、そのUV吸収を測定し、回収率を求めた。得られた回収率（％）を表２に示す。なお、回収率は、標準液を直接、同条件にてHPLCで分離し測定したUV吸収を基準値（100%）として算出した（以下、同じ）。また、HPLC条件は以下の通りである。
 [HPLC 条件]　　
カラム　　　 　　　： Wakopak Wakosil-II 5C18 HG、4.6x150mm
溶離液　　　　　　 ： A) 0.1%　リン酸　B)アセトニトリル
グラジエント　　   ： 0-15min.　B 5-85%, 15-25min. B 5%　　　　　　
流速　　　　　     ： 1.0mL/min.  at 40℃　　　　　
インジェクション量 ： 5μl　　　　　　
装置　　　　 　　　： HPLC : Prominence system(島津)　
　さらに酸性化合物を溶出させるため、2%ギ酸を含むメタノール溶液4mLを通液した。固相抽出カートリッジから溶出した回収液4mLを上記条件にてHPLCで分離し、そのUV値を測定し、回収率を求めた。得られた回収率（％）を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
　表6の結果から、本発明のポリマー３及びポリマー４によれば、Oasis MAXでは回収率の低い、テオフィリンや硫酸アトロピン、ノルトリプチリン塩酸塩等でも、ほぼ100%回収できることが判った。
　一方、本発明のポリマー３及び４と一部類似構造を有する比較ポリマー１については、中性化合物、塩基性化合物何れも低い回収率を示した。同様に、本発明のポリマー３及び４と一部類似構造を有する比較ポリマー２についても、テオフィリンやスコポラミン臭化水素について低い回収率を示した。中性及び塩基性化合物の保持能力は、ポリマー骨格の構造による影響が大きいと推測される。従って、本発明のポリマー３及び４のような、ジビニルベンゼンとグリシジルメタクリレートからなるポリマー構造やジビニルベンゼン、イソシアヌル酸トリアリル及びグリシジルメタクリレートからなるポリマー構造が、中性及び塩基性化合物の高い保持能力に寄与していると考えられた。
　酸性化合物である、サリチル酸及びナプロキセンは、メタノールでは溶出できなかったが、表7の結果から明らかなように、2%ギ酸を含むメタノールで溶出し得、その結果によれば、本発明のポリマー３及び４は、Oasis MAXとほぼ同等の回収率であることが判った。比較ポリマー２は、サリチル酸及びナプロキセン共に70%弱の回収率であり、低い値を示した。酸性化合物の保持能は主に陰イオン交換基により左右されると推測されたが、この結果によれば、同じイオン交換基（エチルジメチルアンモニウム基）を有していても、基本のポリマー骨格が異なると酸性化合物の保持能も変化することが判った。従って、本発明のポリマー３及び４の如きポリマーに陰イオン交換基を導入することにより、中性、塩基性化合物の優れた保持能のみでなく、優れた酸性化合物の保持能も有することが明らかとなった。
　本発明は、新規なポリマー、及び該ポリマーを含んでなる充填剤を提供するものであり、該充填剤は、種々の酸性基結合パーフルオロ化合物を効率よく吸着し得るものである。よって、該充填剤を用いた固相抽出方法によれば、種々の酸性基結合パーフルオロ化合物を同時に且つ効率よく測定することが可能となる。また、上記ポリマーを含んでなる充填剤は、薬物を効率よく吸着し得るものであり、該充填剤を用いた固相抽出方法によれば、酸性、塩基性又は／及び中性の薬物を効率よく測定することが可能となる。

Claims (20)

  1. 下記一般式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    （式中、Ｒ１及びＲ２は夫々独立して水素原子、炭素数１～３の直鎖アルキル基又はハロゲン原子を表し、Bzはベンゼン環を表す。）で示される化合物と、
    下記一般式［２］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    （式中、Ｒ９は水素原子、炭素数１～３の直鎖アルキル基又はハロゲン原子を表し、Ｒ10は直鎖状の炭素数１～３のアルキレン基を表し、Ｒ11及びＲ12は夫々独立して水素原子又は直鎖状の炭素数１～６のアルキル基を表す）で示される化合物
    とを重合して得られるポリマーのグリシジル基に、陰イオン交換基を導入して得られるポリマー。
  2. 陰イオン交換基が、３級アミノ基である、請求項１記載のポリマー。
  3. 陰イオン交換基が、モルホリノ基又はジエチルアミノ基である、請求項１記載のポリマー。
  4. 一般式[1]で示される化合物がジビニルベンゼンである、請求項１記載のポリマー。
  5. 一般式[2]で示される化合物が下記一般式[2']
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    で示される化合物である、請求項１記載のポリマー。
  6. 請求項１に記載のポリマーを含んでなる、末端に酸性基を有するパーフルオロ化合物測定用充填剤。
  7. パーフルオロ化合物の末端の酸性基が、カルボキシル基又はスルホ基である請求項６に記載の充填剤。
  8. 請求項６記載の充填剤を充填した、末端に酸性基を有するパーフルオロ化合物測定用前処理カラム。
  9. 請求項８記載のカラムを用いることを特徴とする、末端に酸性基を有するパーフルオロ化合物の測定方法。
  10. 末端に酸性基を有するパーフルオロ化合物を含有する試料を請求項８記載のカラムに通液して、当該パーフルオロ化合物を吸着する工程、当該パーフルオロ化合物を溶出液で溶出する工程、得られた当該パーフルオロ化合物を測定する工程からなる、当該パーフルオロ化合物の測定方法。
  11. 陰イオン交換基が、下記一般式[3]
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    （式中、Ｒ３は、それぞれ独立して炭素数１～３の直鎖アルキル基を、Ｒ４は、炭素数１～６の直鎖アルキル基を表す）で示されるアンモニウム基である、請求項１記載のポリマー。
  12. 一般式[3]のＲ３がメチル基、Ｒ４がエチル基である、請求項１１に記載のポリマー。
  13. ポリマーが、一般式[1]で示される化合物と一般式[2]で示される化合物と、更に下記一般式[4]
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    （式中、３個のＲ15は、それぞれ独立して炭素数１～３の直鎖アルキレン基を表し、３個のＲ16は夫々独立して水素原子、炭素数１～３の直鎖アルキル基又はハロゲン原子を表す）で示される化合物を含むモノマーを重合して得られるもののグリシジル基に、一般式[3]で示されるアンモニウム基を導入して得られるものである、請求項１１記載のポリマー。
  14. 一般式[4]のＲ15がメチレン基、Ｒ16が水素原子である、請求項１３に記載のポリマー。
  15. 一般式[1]で示される化合物が、ジビニルベンゼンである、請求項１１記載のポリマー。
  16. 一般式[2]で示される化合物が、下記一般式［2'］で示される化合物
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
    である、請求項１１記載のポリマー。
  17. 請求項１１記載のポリマーを含んでなる、薬物測定用充填剤。
  18. 請求項１７に記載の充填剤を充填した前処理カラム。
  19. 請求項１８記載のカラムを用いることを特徴とする、薬物の測定方法。
  20. 薬物を含有する試料を、請求項１８記載のカラムに通液して、当該薬物を吸着する工程、当該薬物を溶出液で溶出する工程、溶出された薬物を測定する工程からなる、当該薬物の測定方法。
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