WO2010007972A1 - カルバモイル基、ウレイド基及び置換オキシ基を有する新規インドール誘導体 - Google Patents

カルバモイル基、ウレイド基及び置換オキシ基を有する新規インドール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2010007972A1
WO2010007972A1 PCT/JP2009/062698 JP2009062698W WO2010007972A1 WO 2010007972 A1 WO2010007972 A1 WO 2010007972A1 JP 2009062698 W JP2009062698 W JP 2009062698W WO 2010007972 A1 WO2010007972 A1 WO 2010007972A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituent
diseases
compound
ikkβ
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/062698
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
健二 川島
裕志 榎本
実 山本
正明 村井
Original Assignee
参天製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 参天製薬株式会社 filed Critical 参天製薬株式会社
Priority to RU2011105161/04A priority Critical patent/RU2503661C2/ru
Priority to CN2009801274754A priority patent/CN102089281A/zh
Priority to US13/054,041 priority patent/US8445529B2/en
Priority to ES09797897T priority patent/ES2427968T3/es
Priority to EP09797897.7A priority patent/EP2314575B1/en
Priority to CA2730281A priority patent/CA2730281A1/en
Priority to PL09797897T priority patent/PL2314575T3/pl
Publication of WO2010007972A1 publication Critical patent/WO2010007972A1/ja

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404Indoles, e.g. pindolol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02Nasal agents, e.g. decongestants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16Central respiratory analeptics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04Antipruritics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/06Antiglaucoma agents or miotics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/14Decongestants or antiallergics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/04Immunostimulants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10Antioedematous agents; Diuretics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a novel indole derivative having a carbamoyl group, a ureido group and a substituted oxy group or a salt thereof useful as a medicine.
  • the derivative or a salt thereof has IKK ⁇ inhibitory activity and is useful as a preventive and / or therapeutic agent for diseases associated with IKK ⁇ .
  • Nucleofactor ⁇ B (hereinafter referred to as “NF- ⁇ B”), which is involved in signal transduction from the outside of cells into the nucleus, is a transcription factor involved in the expression of many genes induced in immune / inflammatory reactions.
  • This transcription factor, NF- ⁇ B normally forms a complex with a regulatory protein called I ⁇ B and is localized in the cytoplasm in an inactive form.
  • IKK ⁇ an enzyme responsible for I ⁇ B to phosphorylated by an enzyme called IKK ⁇ , degradation of I ⁇ B proceeds.
  • NF- ⁇ B released with the degradation of I ⁇ B becomes an active form, translocates from the cytoplasm into the nucleus and activates transcription of the target gene, tumor necrosis factor (hereinafter referred to as “TNF”), interleukin-1 Production of cytokines such as interleukin-6 (hereinafter referred to as “IL-6”) and cell proliferation are enhanced.
  • TNF tumor necrosis factor
  • IKK ⁇ can be controlled, the activation of NF- ⁇ B can be inhibited, and the production of cytokines such as TNF, IL-1, and IL-6 and cell proliferation can be suppressed, and these factors may be involved. Can be prevented and / or treated.
  • Non-patent literature 1 Various diseases such as rheumatoid arthritis, asthma, diabetes and cancer are known as non-patent literature 1 and patent literature 1 as diseases associated with IKK ⁇ .
  • Examples of the compound having IKK ⁇ inhibitory activity include condensed furan derivatives described in Patent Document 1, aromatic heterocyclic 5-membered carboxamide derivatives described in Patent Document 2, and substituted thiophenecarboxamides described in Patent Document 3. Derivatives and the like are known.
  • Non-Patent Document 2 a compound having a urea structure at the 2-position of the indole ring is disclosed in Non-Patent Document 2, and a compound having an amide structure at the 3-position of the indole ring is disclosed in Patent Document 4.
  • Patent Document 4 a compound having a ureido group at the 2-position of the indole ring, a carbamoyl group at the 3-position, and a substituted oxy group in the benzene ring structure portion on the indole ring. Not done.
  • the inventors of the present invention have succeeded in creating a large number of new compounds by conducting synthetic research on a novel indole derivative having a new chemical structure, a carbamoyl group, a ureido group and a substituted oxy group or a salt thereof.
  • the present inventors have found that the derivative or salt thereof has IKK ⁇ inhibitory activity and is useful as a pharmaceutical, and completed the present invention. .
  • the present invention relates to a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof (hereinafter referred to as “the present compound”) and a pharmaceutical composition containing at least one of the present compounds.
  • a preferred invention in the pharmaceutical use relates to an IKK ⁇ inhibitor, and the target diseases include diseases that are associated with IKK ⁇ , such as inflammatory diseases, autoimmune diseases, allergic diseases, infectious diseases, Degenerative diseases, vascular diseases, neuro / sensory organ diseases, endocrine / metabolic diseases, neoplastic diseases, congenital diseases, traumatic diseases, rejection after organ transplantation, etc.
  • keratitis Conjunctivitis, uveitis, osteoarthritis, chronic obstructive pulmonary disease, bronchitis, pneumonia, hepatitis, pancreatitis, nephritis, sepsis, systemic inflammatory response syndrome, rheumatoid arthritis, psoriasis, multiple sclerosis, Crohn's disease, Ulcerative colitis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, polymyositis, dermatomyositis, asthma, allergic rhinitis, hives, atopic dermatitis, age-related macular degeneration, retinopathy of prematurity, Polypoidal choroidal vasculopathy, retinal vein occlusion, diabetes and its complications (diabetic retinopathy, diabetic macular edema, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy), leukemia, multiple myelom
  • a particularly preferred pharmaceutical use invention is an invention relating to a prophylactic and / or therapeutic agent for the target disease comprising at least one compound of the present invention as an active ingredient.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a hydroxy group or a lower alkoxy group which may have a substituent
  • R 2 may have a hydrogen atom, a lower alkyl group that may have a substituent, a lower cycloalkyl group that may have a substituent, an aryl group that may have a substituent, or a substituent.
  • R 3 may have a halogen atom, a lower alkyl group that may have a substituent, a lower alkenyl group that may have a substituent, a lower alkynyl group that may have a substituent, or a substituent.
  • the present invention provides a novel indole derivative having a carbamoyl group, a ureido group and a substituted oxy group or a salt thereof.
  • the compound of the present invention has excellent IKK ⁇ inhibitory activity and is useful as an IKK ⁇ inhibitor.
  • the compounds of the present invention are particularly diseases in which IKK ⁇ is involved, such as inflammatory diseases, autoimmune diseases, allergic diseases, infectious diseases, degenerative diseases, vascular diseases, neuro / sensory organ diseases, endocrine / metabolic diseases
  • inflammatory diseases such as inflammatory diseases, autoimmune diseases, allergic diseases, infectious diseases, degenerative diseases, vascular diseases, neuro / sensory organ diseases, endocrine / metabolic diseases
  • Halogen atom refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • lower alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 8, preferably 1 to 6 carbon atoms.
  • Specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl group and the like. .
  • lower alkenyl group refers to a straight or branched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms. Specific examples include vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, isopropenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-butenyl group and the like.
  • lower alkynyl group refers to a straight or branched alkynyl group having 2 to 8, preferably 2 to 6 carbon atoms. Specific examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, isobutynyl, isopentynyl group and the like.
  • the “lower cycloalkyl group” refers to a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl groups.
  • Aryl group means a residue obtained by removing one hydrogen atom from a monocyclic aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms or a bicyclic or tricyclic condensed polycyclic aromatic hydrocarbon Indicates. Specific examples include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl group and the like.
  • Heterocycle means a saturated or unsaturated monocyclic heterocycle or bicyclic or tricyclic ring having one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur and boron atoms in the ring.
  • saturated monocyclic heterocycle examples include aziridine, azetidine, pyrrolidine, pyrazolidine, imidazolidine, triazolidine, piperidine, hexahydropyridazine, hexahydropyrimidine, piperazine, homopiperidine, homopiperazine and the like having a nitrogen atom in the ring.
  • Tetrahydrofuran, tetrahydropyran, [1,4] dioxane, [1,2] dioxirane, etc. having an oxygen atom in the ring
  • tetrahydrothiophene tetrahydrothiopyran, dithiolane, etc.
  • these saturated monocyclic heterocycles are condensed with benzene rings and the like to form dihydroindole, dihydroindazole, dihydrobenzimidazole, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydrocinnoline, tetrahydrophthalazine, tetrahydroquinazoline, tetrahydroquinoxaline, dihydrobenzofuran.
  • the unsaturated monocyclic heterocycle include dihydropyrrole, pyrrole, dihydropyrazole, pyrazole, dihydroimidazole, imidazole, dihydrotriazole, triazole, tetrahydropyridine, dihydropyridine, pyridine, tetrahydropyridazine, dihydro having a nitrogen atom in the ring.
  • dihydrothiophene having a sulfur atom in the ring dihydrothiophene having a sulfur atom in the ring
  • Thiophene, dihydrothiopyran, thiopyran, etc. are dihydrooxazole, oxazole, dihydroisoxazole, Kisazoru, dihydro-oxazine, oxazine and the like
  • dihydrothiazole having a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring thiazole, dihydro-isothiazole, isothiazole, dihydrothiazine, thiazine and the like.
  • heterocycles when the heterocycle has two hydrogen atoms on the same carbon atom, these hydrogen atoms are substituted with oxo groups to give 2-pyrrolidone, 4-piperidone, 4-thiazolidone, pyran- Heterocyclic ketones such as 4- (4H) -one and pyrazin-2- (3H) -one may be formed, and such heterocyclic ketones are also included in the scope of the heterocyclic ring of the present invention.
  • Heterocyclic group refers to a residue obtained by removing one hydrogen atom from a heterocyclic ring.
  • the definition of the heterocyclic ring is applied mutatis mutandis.
  • the “lower alkoxy group” refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower alkyl group. Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, n-octyloxy, isopropoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, iso Examples thereof include a pentyloxy group.
  • lower alkenyloxy group refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower alkenyl group.
  • Specific examples include vinyloxy, propenyloxy, butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy, heptenyloxy, octenyloxy, isopropenyloxy, 2-methyl-1-propenyloxy, 2-methyl-2-butenyloxy and the like.
  • lower alkynyloxy group refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower alkynyl group.
  • Specific examples include ethynyloxy, propynyloxy, butynyloxy, pentynyloxy, hexynyloxy, heptynyloxy, octynyloxy, isobutynyloxy, isopentynyloxy groups and the like.
  • lower cycloalkyloxy group refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a lower cycloalkyl group.
  • Specific examples include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy groups and the like.
  • aryloxy group refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with an aryl group. Specific examples include phenoxy, naphthoxy, anthryloxy, phenanthryloxy groups and the like.
  • heterocyclic oxy group refers to a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with a heterocyclic group.
  • heterocyclic ring and heterocyclic group described above apply mutatis mutandis.
  • Optionally substituted lower alkyl group “optionally substituted lower alkenyl group”, “optionally substituted lower alkynyl group”, “optionally substituted” “Lower alkoxy group which may have a substituent” and / or “lower alkynyloxy group which may have a substituent” include a halogen atom, a lower cycloalkyl group and an aryl group.
  • a heterocyclic group a nitro group, a cyano group, —OR P , —COR q , —COOR r , —CONR s R t , —NR u R v and —NHCOR W (preferably a lower cycloalkyl group, An aryl group and a heterocyclic group) which may have one or more substituents selected from “lower alkyl group”, “lower alkenyl group”, “lower alkynyl group”, “lower alkoxy group”, “lower Alkenyloxy "and / or It shows the "lower alkynyloxy group”.
  • Optionally substituted lower cycloalkyl group “optionally substituted aryl group”, “optionally substituted heterocyclic group”, “optionally substituted”
  • the “lower cycloalkyloxy group”, “aryloxy group optionally having substituent (s)” and / or “heterocyclic oxy group optionally having substituent (s)” are halogen atoms, lower alkyl groups, lower alkenyls Group, lower alkynyl group, lower cycloalkyl group, aryl group, heterocyclic group, nitro group, cyano group, —OR P , —COR q , —COOR r , —CONR s R t , —NR u R v and —NHCOR (preferably, a halogen atom, a lower alkyl group, a nitro group, -OR P, -NR u R v group consisting of and -NHCOR W) the group consisting of W have one
  • R p , R q , R r , R s , R t , R u , R v and R W are the same or different and are a lower alkyl group substituted with a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. And a group selected from the group consisting of a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower cycloalkyl group, an aryl group and a heterocyclic group.
  • the “plural groups” as used in the present invention may be the same or different, and the number is preferably 2 or 3, particularly preferably 2. Further, a hydrogen atom, a halogen atom and a ring are also included in the concept of “group”.
  • a plurality of R 3 may be the same or different.
  • the “IKK ⁇ inhibitor” referred to in the present invention refers to an agent that exhibits a pharmaceutical action by inhibiting IKK ⁇ .
  • diseases associated with IKK ⁇ include inflammatory diseases, autoimmune diseases, allergic diseases, infectious diseases, degenerative diseases, vascular diseases, neuro / sensory organ diseases, endocrine / metabolic diseases, neoplastic diseases And prophylactic and / or therapeutic agents for congenital diseases, traumatic diseases, rejection after organ transplantation, and the like.
  • keratitis conjunctivitis, uveitis, osteoarthritis, chronic obstructive pulmonary disease, bronchitis, pneumonia, hepatitis, pancreatitis, nephritis, sepsis, systemic inflammatory response syndrome, rheumatoid arthritis, psoriasis, Multiple sclerosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, polymyositis, dermatomyositis, asthma, allergic rhinitis, hives, atopic dermatitis, age-related macular degeneration, retinopathy of prematurity , Polypoidal choroidal vasculopathy, retinal vein occlusion, diabetes and its complications (diabetic retinopathy, diabetic macular edema, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy), leukemia, multiple myeloma
  • IKK ⁇ is also deeply related to transcription factors NF- ⁇ B and cytokine production (TNF, IL-1, IL-6, etc.), and it is considered that IKK ⁇ of the present invention is also involved in diseases associated with these factors. Enter the range of diseases.
  • the “salt” in the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and is a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or the like.
  • Salt of organic acid quaternary ammonium salt with methyl bromide, methyl iodide, bromine ion, chloride ion, Salts with halogen ions such as urine ions, salts with alkali metals such as lithium, sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, metal salts with iron and zinc, salts with ammonia , Triethylenediamine, 2-aminoethanol, 2,2-iminobis (ethanol), 1-deoxy-1-methylamino-2-D-sorbitol, 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol, procaine And salts with organic amines such as N, N-bis (phenylmethyl) -1,2-ethanediamine.
  • the crystal polymorph and / or crystal polymorph group (crystal polymorph system) is also included in the present invention.
  • the crystal polymorph group refers to crystal forms depending on conditions and / or states (including the formulated state in this state) such as production, crystallization, and storage of the crystals. Means the individual crystal form and / or the whole process at each stage when changes.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a hydroxy group or a lower alkoxy group which may have a substituent; and / or (a2) R 2 represents a hydrogen atom, A lower alkyl group which may have a substituent, a lower cycloalkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent; And / or (a3) R 3 has a halogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group or a lower alkoxy group; and / or (b2) R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower cycloalkyl group which may have a substituent.
  • R 3 is a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, A lower cycloalkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, a lower alkynyloxy group, a lower cycloalkyloxy group, an aryloxy group, a heterocyclic oxy group; and / or (b4) m Represents 0, 1 or 2, and when m is 2, R 3 may be the same or different.
  • a compound composed of one or more combinations selected from the above (b1), (b2), (b3) and (b4) or a salt thereof can be mentioned. Further, the selected condition can be combined with the condition (a).
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 has a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 3 represents a halogen atom, a lower alkenyl group or a heterocyclic group; and / or (c4) m represents 0, 1 or 2, and m represents In the case of 2, R 3 may be the same or different.
  • a compound composed of one or more combinations selected from the above (c1), (c2), (c3) and (c4) or a salt thereof can be mentioned. Further, the selected condition can be combined with the condition (a) and / or (b).
  • a preferred bonding position of —O—R 2 in the general formula (1) includes a compound bonded to the 6-position of the indole ring of the general formula (1) or a salt thereof.
  • the selected conditions can be combined with the conditions (a), (b) and / or (c).
  • the compound of the present invention can be produced by the following method.
  • each specific manufacturing method is demonstrated in detail by the item of the below-mentioned Example [manufacturing example].
  • Hal used in the following synthesis route represents a halogen atom.
  • (R) i means an arbitrary substituent represented by R 3 , and i represents 0, 1 or 2.
  • the manufacturing method of this invention compound can be divided roughly into the method shown below, and the method can be suitably selected according to the kind of substituent.
  • This invention compound (I) can be manufactured according to the synthetic pathway 1. That is, compound (II) and trichloroacetyl isocyanate are -80 ° C. to room temperature in an organic solvent such as tetrahydrofuran (hereinafter referred to as “THF”), N, N-dimethylformamide (hereinafter referred to as “DMF”) or the like.
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • the compound of the present invention (I) can be obtained by reacting for 1 to 3 hours and then adding an ammonia-methanol solution and reacting at 0 ° C. to room temperature for 1 to 24 hours.
  • Compound (II)-(a) and compound (II)-(b) can be produced according to synthetic route 2. That is, compound (V) is prepared by reacting compound (III) with cyanoacetamide (IV) in an organic solvent such as THF or DMF in the presence of a base such as sodium hydride at 0 to 80 ° C. for 1 to 24 hours. Can be obtained. Compound (II)-(a) and compound (II)-(a) and compound (V) obtained by adding metal powder such as iron and zinc and acetic acid in an organic solvent such as toluene and acetic acid at room temperature to 100 ° C. for 30 minutes to 3 hours. Compound (II)-(b) can be obtained.
  • the compound (V) is treated in an organic solvent such as methanol or DMF in the presence of palladium carbon in a hydrogen atmosphere at room temperature to 60 ° C. for 1 to 24 hours, or the compound (V) is treated with ammonia in aqueous ammonia.
  • Compound (VI) can be obtained by adding sodium thionate and treating at 0 ° C. to room temperature for 30 minutes to 24 hours.
  • Compound (II)-(a) can be obtained by reacting the resulting compound (VI) in an organic solvent such as 1,4-dioxane or DMF at room temperature to 150 ° C. for 1 to 24 hours.
  • Compound (II)-(a) can also be produced according to Synthesis Route 3 according to the method described in Journal of Heterocyclic Chemistry, 44, 419-424 (2007). That, chloroform hydroxylamine (VII) (Y a is acetyl or benzoyl group) with malononitrile (VIII), in an organic solvent such as THF, in the presence of a base such as triethylamine, 1 hour to 6 hours at 80 ° C. from 0 °C Compound (IX) can be obtained by reaction.
  • Compound (II)-(a) is obtained by treating the resulting compound (IX) in an organic solvent such as methanol in the presence of a base such as sodium methoxide or triethylamine at room temperature to 80 ° C. for 30 minutes to 3 hours. Can do.
  • an organic solvent such as methanol
  • a base such as sodium methoxide or triethylamine
  • Compound (VII) can be synthesized according to Synthesis Route 4. That is, compound (XI) can be obtained by treating compound (X) in an organic solvent such as THF or ethanol in the presence of hydrazine monohydrate and palladium carbon at 0 ° C. to room temperature for 30 minutes to 24 hours. . By reacting the obtained compound (XI) with acetyl chloride or benzoyl chloride (XII) in an organic solvent such as THF or DMF in the presence of a base such as triethylamine or potassium carbonate at 0 to 50 ° C. for 1 to 24 hours. Compound (VII) can be obtained.
  • Compound (II)-(c) (R 1 is an optionally substituted lower alkyl group) can be produced according to Synthesis Route 5. That is, reacting compound (II)-(a) and alkyl halide (XIII) in an organic solvent such as THF or DMF in the presence of a base such as sodium hydride at 0 to 100 ° C. for 1 to 24 hours. Thus, compound (II)-(c) can be obtained.
  • the present compound (I) - (a) and the present compound (I) - a (b) can be synthesized according to synthetic route 6 (Y b is an optionally substituted aryl group or a substituted group A heterocyclic group which may be present. That is, the compound (I)-(c) of the present invention and a halogenating agent such as N-bromosuccinimide and N-chlorosuccinimide in an organic solvent such as DMF at 0 to 100 ° C. for 1 to 24 hours.
  • the compound (I)-(a) can be obtained by reacting.
  • the resulting compound (I)-(a) of the present invention and boronic acid (XIV) are mixed with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris in a mixed solvent of an organic solvent such as 1,4-dioxane or DMF and water.
  • a metal complex catalyst such as (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)
  • a base such as sodium bicarbonate or triethylamine
  • the present compound (I)-(d), the present compound (I)-(e) and the present compound (I)-(f) can be produced according to the synthetic route 7 (Y c represents a substituent).
  • the compound (I)-(d) of the present invention can be obtained by reacting for 1 to 24 hours.
  • the compound (I)-(a) of the present invention and the boronic acid ester (XVI) are mixed with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), tris in an organic solvent such as 1,4-dioxane or DMF and water.
  • the present compound (I)-(e) is reacted with a metal complex catalyst such as (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) in the presence of a base such as sodium hydrogen carbonate or triethylamine at room temperature to 150 ° C. for 1 to 24 hours. ) Can be obtained.
  • a metal complex catalyst such as (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)
  • a base such as sodium hydrogen carbonate or triethylamine
  • a base such as sodium hydrogen carbonate or triethylamine
  • the present compound (I)-(d) or the present compound (I)-(e) is used in an organic solvent such as methanol or DMF in the presence of palladium carbon in a hydrogen atmosphere at room temperature to 100 ° C. for 1 hour to 24 hours.
  • the compound (I)-(f) of the present invention can be obtained by treating with time.
  • the compound (I)-(g) and the compound (I)-(h) of the present invention can be produced according to the synthesis route 8. That is, the compound (I)-(i) of the present invention is treated in an organic solvent such as methylene chloride in the presence of a Lewis acid such as boron tribromide at ⁇ 80 ° C. to room temperature for 1 to 24 hours. (I)-(g) can be obtained.
  • the resulting compound (I)-(g) of the present invention and halogen compound (XVII) (R 2 has a lower alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a substituent.
  • the compound of the present invention can be reacted by reacting in an organic solvent such as THF or DMF in the presence of a base such as potassium carbonate or sodium hydride at 0 to 100 ° C. for 1 to 24 hours.
  • I)-(h) can be obtained.
  • the compound (I)-(g) of the present invention and the alcohol (XVIII) in an organic solvent such as THF and DMF phosphine such as triphenylphosphine and tributylphosphine, diethyl azodicarboxylate, 1,1 ′-(azodicarbonyl)
  • the compound (I)-(h) of the present invention can be obtained by reacting at 0 to 100 ° C. for 1 to 24 hours in the presence of a reagent such as dipiperidine.
  • the compound of the present invention produced by the above synthetic route can be made into the above-mentioned salt, hydrate or solvate form using a widely used technique.
  • IMAP TM IKK ⁇ assay kit manufactured by Molecular Devices, catalog number R8115
  • IMAP TM FP Screening Express kit Molecular Devices
  • IKK ⁇ inhibition assay was performed by fluorescence polarization method using the catalog number R8127). As a result, the compound of the present invention showed excellent IKK ⁇ inhibitory activity.
  • IKK ⁇ is involved in the expression of various diseases, and the compound of the present invention having an excellent IKK ⁇ inhibitory activity prevents and / or prevents diseases associated with IKK ⁇ inhibitors and / or IKK ⁇ . It is useful as a therapeutic agent.
  • inflammatory diseases autoimmune diseases, allergic diseases, infectious diseases, degenerative diseases, vascular diseases, neuro / sensory organ diseases, endocrine / metabolic diseases, neoplastic diseases, congenital diseases, traumatic diseases
  • keratitis conjunctivitis, uveitis, osteoarthritis, chronic obstructive pulmonary disease, bronchitis, pneumonia , Hepatitis, pancreatitis, nephritis, sepsis, systemic inflammatory response syndrome, rheumatoid arthritis, psoriasis, multiple sclerosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, polymyositis, dermatomyositis, asthma, allergy Rhinitis, hives, atopic dermatitis, age-related macular degeneration,
  • it is useful as a therapeutic agent for keratitis, conjunctivitis, uveitis, rheumatoid arthritis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema and / or glaucoma.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, injections, eye drops, suppositories, transdermal absorption preparations, ointments, aerosols (including inhalants), etc., and these are general-purpose technologies. Can be formulated.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders are lactose, mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate and other excipients, stearic acid, magnesium stearate , Lubricants such as talc, binders such as starch, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, calcium citrate, hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, Coating agents such as silicone resins, stabilizers such as ethyl paraoxybenzoate and benzyl alcohol, and flavoring agents such as sweeteners, acidulants and fragrances can be prepared using necessary amounts as necessary. it can.
  • Lubricants such as talc
  • binders such as starch, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvin
  • parenterals such as injections and eye drops are made of isotonic agents such as sodium chloride, concentrated glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, potassium chloride, sorbitol, mannitol, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium acetate.
  • isotonic agents such as sodium chloride, concentrated glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, potassium chloride, sorbitol, mannitol, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium acetate.
  • Buffering agents such as citric acid, glacial acetic acid, trometamol, surfactants such as polysorbate 80, polyoxy40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate, benzal chloride PH adjustment of preservatives such as luconium, paraben, benzotonium chloride, paraoxybenzoate, sodium benzoate, chlorobutanol, hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, glacial acetic acid, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate Agent, benzyl alcohol, etc. If necessary the soothing agent or the like, using the required amount can be prepared.
  • surfactants such as polysorbate 80, polyoxy40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60
  • stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate
  • benzal chloride PH adjustment of preservatives such as luconium, paraben, benzotonium chlor
  • the dose of the compound of the present invention can be appropriately selected and used depending on symptoms, age, dosage form and the like.
  • an oral preparation can be administered usually in an amount of 0.01 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg per day, in one or several divided doses.
  • the eye drops are usually administered at a concentration of 0.0001% to 10% (w / v), preferably 0.01% to 5% (w / v), once or divided into several times. it can.
  • reference compounds 1-2 and 1-3 were obtained using commercially available compounds according to the production method of reference compound 1-1.
  • Reference example 2 2-Amino-6-methoxyindole-3-carboxamide (Reference compound 2-1) 2-Amino-4-methoxyindole-3-carboxamide (Reference compound 2-2) To a solution of N-acetyl-N- (3-methoxyphenyl) hydroxylamine (reference compound 1-1, 9.3 g, 50 mmol) and malononitrile (3.4 g, 51 mol) in chloroform (130 mL) was added triethylamine (7.0 mL, 50 mmol) was added and stirred at room temperature for 5 hours. The precipitated solid was collected by filtration, washed with chloroform (50 mL), and dried under reduced pressure at 40 ° C.
  • Reference Compounds 2-3 and 2-4 were obtained using Reference Compound 1-2 or 1-3 according to the production method of Reference Compound 2-1.
  • Example 1 2-Aminocarbonylamino-6-methoxyindole-3-carboxamide (Compound 1-1) To a solution of 2-amino-6-methoxyindole-3-carboxamide (Reference compounds 2-1, 2.9 g, 14 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (50 mL) at ⁇ 40 ° C. was added trichloroacetyl isocyanate (1.7 mL, 14 mmol). The solution was added dropwise over 10 minutes and stirred for 2.5 hours. Further, 2.0 M ammonia-methanol solution (40 mL, 80 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the precipitated solid was collected by filtration and washed with water (50 mL) and chloroform (50 mL).
  • the title compound (2.7 g) was obtained as a brown solid (78%) by drying at 50 ° C. under reduced pressure for 2 hours.
  • compound 2-2 was used and compound 2-2 was obtained according to the production method of compound 2-1.
  • Example 3 2-Aminocarbonylamino-6-propoxyindole-3-carboxamide (Compound 3-1) Under ice-cooling, a suspension of 2-aminocarbonylamino-6-hydroxyindole-3-carboxamide (Compound 2-1, 47 mg, 0.20 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (2 mL) was added to 1-propanol (60 ⁇ L, 0.80 mmol). ), N-tributylphosphine (100 ⁇ L, 0.40 mmol) and 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine (98 mg, 0.39 mmol) were added and stirred for 2.5 hours. The mixture was further stirred overnight at room temperature, and then stirred at 50 ° C. for 7 hours. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (7 mg) as a green solid (13%).
  • compound 3-2 was obtained according to the production method of compound 3-1.
  • Example 6 6- (4-acetylaminophenyloxy) -2- (aminocarbonylamino) indole-3-carboxamide (Compound 6-1) 2-aminocarbonylamino-6- (4-aminophenyloxy) indole-3-carboxamide (Compound 5-1, 40 mg, 0.12 mmol), acetic acid (8 ⁇ L, 0.14 mmol), N, N-diisopropylethylamine (46 ⁇ L) , 0.26 mmol) and O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (48 mg, 0.13 mmol) in anhydrous N, N— Dimethylformamide (1 mL) solution was stirred overnight at room temperature.
  • compound 6-2 was obtained according to the production method of compound 6-1.
  • Example 7 2-Aminocarbonylamino-5-bromo-6-methoxyindole-3-carboxamide (Compound 7-1) Under ice cooling, N-bromosuccinol was added to a solution of 2-aminocarbonylamino-6-methoxyindole-3-carboxamide (Compound 1-1, 126 mg, 0.51 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (1.5 mL). A solution of acid imide (94 mg, 0.53 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (1 mL) was added and stirred for 1.5 hours. The mixture was further stirred at room temperature for 2 hours and at 50 ° C. for 3 hours.
  • the reaction mixture was diluted with water (60 mL) and extracted with ethyl acetate (50 mL), and then the organic layer was washed with saturated brine (50 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the resulting solid was filtered and washed with a mixed solvent (24 mL) of diethyl ether-chloroform (5: 1), and the solid was dried at 40 ° C. under reduced pressure to give the title compound. (50 mg) was obtained as a gray solid (30%).
  • Compound 1-4 was obtained using Compound 1-4 according to the production method of Compound 7-1.
  • Example 8 2-Aminocarbonylamino-6-methoxy-5-vinylindole-3-carboxamide (Compound 8-1) 2-aminocarbonylamino-5-bromo-6-methoxyindole-3-carboxamide (Compound 7-1, 86 mg, 0.26 mmol), vinylboronic acid pinacol ester (121 ⁇ L, 0.40 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium
  • (0) 32 mg, 0.027 mmol
  • sodium bicarbonate 56 mg, 0.66 mmol
  • compounds 8-2 and 8-3 were obtained according to the production method of compound 8-1, using commercially available compounds and compound 7-2.
  • Compound of the present invention 1mg Lactose 100mg Corn starch 40mg Carboxymethylcellulose calcium 4.5mg Hydroxypropylcellulose 4mg Magnesium stearate 0.5mg
  • a coating agent for example, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicone resin, etc.
  • a desired tablet can also be obtained by changing suitably the kind and / or quantity of this invention compound and an additive.
  • Capsule (in 150mg) Compound of the present invention 5mg Lactose 135mg Carboxymethylcellulose calcium 4.5mg Hydroxypropylcellulose 4mg Magnesium stearate 1.5mg Desired capsules can be obtained by appropriately changing the type and / or amount of the compound of the present invention and additives.
  • Eye drops (in 100ml) Compound of the present invention 100mg Sodium chloride 900mg Polysorbate 80 500mg Sodium hydroxide Appropriate amount Hydrochloric acid Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount Desired eye drops can be obtained by appropriately changing the type and / or amount of the compound of the present invention and additives.
  • IKK ⁇ Inhibitory Activity Measurement Test In order to evaluate the IKK ⁇ inhibitory activity of the compounds of the present invention, an IKK ⁇ inhibition assay by fluorescence polarization was performed. For the assay, use the IMAP TM IKK ⁇ assay kit (Molecular Device, catalog number R8115) or IMAP TM FP Screening Express kit (Molecular device, catalog number R8127) according to the protocol attached to this kit. It was. The specific method is described below.
  • Substrate working solution A fluorescently labeled IKK ⁇ substrate peptide (amino acid sequence: GRHDSGLDSMK) was dissolved and diluted with a complete reaction buffer to prepare a 400 nM substrate working solution.
  • Enzyme working solution An IKK ⁇ solution (manufactured by Upstate Biotechnology, catalog number 14-485) was diluted with a complete reaction buffer to prepare a 0.2 unit / mL enzyme working solution.
  • ATP working solution ATP was dissolved in ultrapure water and then diluted with complete reaction buffer to prepare an 8 ⁇ M ATP working solution.
  • IMAP binding solution After diluting and preparing an IMAP binding buffer with ultrapure water, an IMAP binding solution was prepared by diluting an IMAP binding reagent with an IMAP binding buffer.
  • test compound solution The test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, and then diluted with a complete reaction buffer to prepare a 4 ⁇ M test compound solution.
  • Test method and measurement method 1) A test compound solution, an enzyme working solution, a substrate working solution, and an ATP working solution were added to a 384 well plate in an amount of 5 ⁇ L per well.
  • the IKK ⁇ inhibition rate (%) was calculated by the following formula.
  • IKK ⁇ inhibition rate (%) 100 ⁇ ⁇ 1 ⁇ (fluorescence polarization value of test compound ⁇ background fluorescence polarization value) / (control fluorescence polarization value ⁇ background fluorescence polarization value) ⁇ (Evaluation results)
  • test compounds compounds 1-1, 1-3, 1-4, 2-1, 3-2, 4-1, 4-3, 4-6, 6-1, 8-2
  • Table I shows the IKK ⁇ inhibition rate (%) at 1 ⁇ M in 8-3 and 9-1).
  • the compounds of the present invention showed excellent IKK ⁇ inhibitory activity. Therefore, the compound of the present invention can be used as an IKK ⁇ inhibitor, and diseases in which IKK ⁇ is involved, such as inflammatory diseases, autoimmune diseases, allergic diseases, infectious diseases, degenerative diseases, vascular diseases, nerve / sensory It is useful as a preventive and / or therapeutic agent for organ diseases, endocrine / metabolic diseases, neoplastic diseases, congenital diseases, traumatic diseases, rejection after organ transplantation, and the like.
  • diseases in which IKK ⁇ is involved, such as inflammatory diseases, autoimmune diseases, allergic diseases, infectious diseases, degenerative diseases, vascular diseases, nerve / sensory It is useful as a preventive and / or therapeutic agent for organ diseases, endocrine / metabolic diseases, neoplastic diseases, congenital diseases, traumatic diseases, rejection after organ transplantation, and the like.
  • the compound of the present invention has an excellent IKK ⁇ inhibitory activity and is useful as an IKK ⁇ inhibitor.
  • the compounds of the present invention are particularly diseases in which IKK ⁇ is involved, such as inflammatory diseases, autoimmune diseases, allergic diseases, infectious diseases, degenerative diseases, vascular diseases, neuro / sensory organ diseases, endocrine / metabolic diseases As a preventive and / or therapeutic agent for tumor diseases, congenital diseases, traumatic diseases, rejection after organ transplantation, etc., more specifically, keratitis, conjunctivitis, uveitis, osteoarthritis, chronic Obstructive pulmonary disease, bronchitis, pneumonia, hepatitis, pancreatitis, nephritis, sepsis, systemic inflammatory response syndrome, rheumatoid arthritis, psoriasis, multiple sclerosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, multiple Dermatomyositis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

 本発明はカルバモイル基、ウレイド基及び置換オキシ基を有する新規インドール誘導体又はその塩の合成研究及びその誘導体の薬理作用に関する。一般式(1)で表される化合物又はその塩はIKKβ阻害活性を有し、IKKβが関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤として有用である。式中、R1は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよい低級アルコキシ基等;R2は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基等;R3はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有しても複素環基等;mは0、1、2等を示す。

Description

カルバモイル基、ウレイド基及び置換オキシ基を有する新規インドール誘導体
 本発明は医薬として有用な、カルバモイル基、ウレイド基及び置換オキシ基を有する新規インドール誘導体又はその塩に関する。その誘導体又はその塩はIKKβ阻害活性を有し、IKKβが関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤として有用である。
 細胞外から核内へのシグナル伝達に関与するニュークレオファクターκB(以下、「NF-κB」とする)は、免疫・炎症反応において誘導される多くの遺伝子の発現に関わる転写因子である。この転写因子であるNF-κBは、通常、IκBと呼ばれる制御タンパク質と複合体を形成し、不活性型で細胞質に局在している。この複合体のIκBがIKKβと呼ばれる酵素によりリン酸化されると、IκBの分解が進行する。IκBの分解に伴って遊離したNF-κBは活性型となり、細胞質内から核内へ移行して標的遺伝子の転写を活性化し、腫瘍壊死因子(以下、「TNF」とする)、インターロイキン-1(以下、「IL-1」とする)、インターロイキン-6(以下、「IL-6」とする)等のサイトカイン産生や細胞増殖が亢進される。
 よって、IKKβを制御できれば、NF-κBの活性化を阻害することができ、TNF、IL-1、IL-6等のサイトカイン産生や細胞増殖が抑制されて、これらの因子が関与するとされる疾患の予防及び/又は治療が可能となる。
 IKKβが関与するとされる疾患として、関節リウマチ、喘息、糖尿病、癌等の種々の疾患が知られている(非特許文献1、特許文献1)。
 IKKβの阻害活性を有する化合物としては、特許文献1に記載されている縮合フラン誘導体、特許文献2に記載されている芳香族複素5員環カルボキサミド誘導体、特許文献3に記載されている置換チオフェンカルボキサミド誘導体等が知られている。
 一方、インドール環の2位にウレア構造を有する化合物が非特許文献2に、また、インドール環の3位にアミド構造を有する化合物が特許文献4に開示されている。しかしながら、これらの文献には、インドール環の2位にウレイド基を、その3位にカルバモイル基を、及び、そのインドール環上のベンゼン環構造部分に置換オキシ基を併せ持つ化合物の具体的な開示はなされていない。また、それらの化合物のIKKβ阻害効果についても全く記載されていない。
国際公開第06/036031号パンフレット 国際公開第01/58890号パンフレット 国際公開第04/009582号パンフレット 国際公開第96/020191号パンフレット
Journal of Molecular Medicine,82,434-448(2004) Gazzete Chimica Italiana 48,II,151-182(1918)
 カルバモイル基、ウレイド基及び置換オキシ基を有する新規インドール誘導体又はその塩の合成研究、及び、その誘導体又はその塩の薬理作用を見出すことは非常に興味深い課題である。
 本発明者等は新たな化学構造を有する、カルバモイル基、ウレイド基及び置換オキシ基を有する新規インドール誘導体又はその塩の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。
 さらに、その誘導体又はその塩の薬理作用について研究した結果、本発明者等は、その誘導体又はその塩がIKKβ阻害活性を有し、医薬として有用であることを見出して、本発明を完成させた。
 すなわち、本発明は下記一般式(1)で表される化合物又はその塩(以下、「本発明化合物」とする)、及び、本発明化合物の少なくとも一つを含有する医薬組成物に関する。また、その医薬用途における好ましい発明はIKKβ阻害剤に関するものであり、その対象疾患としては、IKKβが関与するとされる疾患、例えば、炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染性疾患、変性疾患、血管性疾患、神経・感覚器疾患、内分泌・代謝性疾患、腫瘍性疾患、先天性疾患、外傷性疾患、臓器移植後の拒絶反応等が挙げられ、より具体的には、角膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎、変形性関節症、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、肝炎、膵炎、腎炎、敗血症、全身性炎症反応症候群、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、加齢黄斑変性、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜静脈閉塞症、糖尿病及びその合併症(糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症)、白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、固形癌、悪液質、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、脳梗塞、脳卒中、緑内障、後天性免疫不全症候群、骨粗鬆症、肥満症、線維症、通風、発熱、頭痛、急性・慢性疼痛、高血圧、高脂血症、動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、筋ジストロフィー、急性呼吸促拍症候群等が挙げられる。

特に好ましい医薬用途発明は、本発明化合物の少なくとも一つを有効成分とする前記対象疾患の予防及び/又は治療剤に関する発明である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002

[R1は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し;
2は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し;
3はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有しても複素環基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよい複素環オキシ基を示し;
mは0、1、2又は3を示し、mが2又は3の場合、R3は同一又は異なっていてもよい。以下、同じ。]
 本発明は、カルバモイル基、ウレイド基及び置換オキシ基を有する新規インドール誘導体又はその塩を提供する。本発明化合物は優れたIKKβ阻害活性を有し、IKKβ阻害剤として有用である。本発明化合物は特にIKKβが関与するとされる疾患、例えば、炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染性疾患、変性疾患、血管性疾患、神経・感覚器疾患、内分泌・代謝性疾患、腫瘍性疾患、先天性疾患、外傷性疾患、臓器移植後の拒絶反応等の予防及び/又は治療剤として、より具体的には、角膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎、変形性関節症、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、肝炎、膵炎、腎炎、敗血症、全身性炎症反応症候群、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、加齢黄斑変性、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜静脈閉塞症、糖尿病及びその合併症(糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症)、白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、固形癌、悪液質、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、脳梗塞、脳卒中、緑内障、後天性免疫不全症候群、骨粗鬆症、肥満症、線維症、通風、発熱、頭痛、急性・慢性疼痛、高血圧、高脂血症、動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、筋ジストロフィー、急性呼吸促拍症候群等の疾患の予防及び/又は治療剤として有用である。
 本明細書中で使用される文言(原子、基、環等)の定義について以下に詳しく説明する。また、以下の文言の定義が別の文言の定義を準用する場合、各定義の好ましい範囲も準用できる。

 「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。

 「低級アルキル基」とは、炭素原子数が1~8個、好ましくは1~6個の直鎖又は分枝のアルキル基を示す。
具体例として、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル基等が挙げられる。

 「低級アルケニル基」とは、炭素原子数が2~8個、好ましくは2~6個の直鎖又は分枝のアルケニル基を示す。具体例として、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、イソプロペニル、2-メチル-1-プロペニル、2-メチル-2-ブテニル基等が挙げられる。

 「低級アルキニル基」とは、炭素原子数が2~8個、好ましくは2~6個の直鎖又は分枝のアルキニル基を示す。具体例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、イソブチニル、イソペンチニル基等が挙げられる。

 「低級シクロアルキル基」とは、炭素原子数が3~8個、好ましくは3~6個のシクロアルキル基を示す。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル基が挙げられる。

 「アリール基」とは、炭素原子数が6~14個の単環式芳香族炭化水素基又は2環式若しくは3環式の縮合多環式芳香族炭化水素から水素1原子を除いた残基を示す。具体例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル基等が挙げられる。

 「複素環」とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子及びホウ素原子から選択される1又は複数個のヘテロ原子を環内に有する飽和或いは不飽和単環式複素環又は2環式若しくは3環式の縮合多環式複素環を示す。
 
 飽和単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン等が、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、[1,4]ジオキサン、[1,2]ジオキシラン等が、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、ジチオラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン等が、酸素原子とホウ素原子を環内に有するジオキサボラン等が挙げられる。
 また、それらの飽和単環式複素環はベンゼン環等と縮合してジヒドロインドール、ジヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、クロマン、イソクロマン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、チオクロマン、イソチオクロマン、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾイソオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロベンゾチアジン、キサンテン、4a-カルバゾール、ペリミジン等の2環式又は3環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。

 不飽和単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロール、ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン等が、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン等が、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェン、チオフェン、ジヒドロチオピラン、チオピラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロオキサジン、オキサジン等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾール、ジヒドロチアジン、チアジン等が挙げられる。
 また、それらの不飽和単環式複素環はベンゼン環等と縮合してインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロキノリン、キノリン、ジヒドロイソキノリン、イソキノリン、フェナントリジン、ジヒドロシンノリン、シンノリン、ジヒドロフタラジン、フタラジン、ジヒドロキナゾリン、キナゾリン、ジヒドロキノキサリン、キノキサリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、イソクロメン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、チオクロメン、イソチオクロメン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾチアゾール、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジン、フェノキサンチン、カルバゾール、β-カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン等の2環式又は3環式の縮合多環式複素環を形成してもよい。

 さらにこれらの複素環において、同一の炭素原子上に2つの水素原子を有する複素環の場合、それらの水素原子がオキソ基と置換して、2-ピロリドン、4-ピペリドン、4-チアゾリドン、ピラン-4-(4H)-オン、ピラジン-2-(3H)-オン等の複素環式ケトンを形成してもよく、この複素環式ケトンも本発明の複素環の範囲に包含される。

 「複素環基」とは、複素環から水素1原子を除いた残基を示す。前記、複素環の定義を準用する。

 「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキル基で置換された基を示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、n-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、n-ヘプチルオキシ、n-オクチルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、イソペンチルオキシ基等が挙げられる。

 「低級アルケニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルケニル基で置換された基を示す。具体例として、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ、イソプロペニルオキシ、2-メチル-1-プロペニルオキシ、2-メチル-2-ブテニルオキシ基等が挙げられる。

 「低級アルキニルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級アルキニル基で置換された基を示す。具体例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシ、イソブチニルオキシ、イソペンチニルオキシ基等が挙げられる。

 「低級シクロアルキルオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が低級シクロアルキル基で置換された基を示す。具体例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ基等が挙げられる。

 「アリールオキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子がアリール基で置換された基を示す。具体例として、フェノキシ、ナフトキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ基等が挙げられる。

 「複素環オキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が複素環基で置換された基を示す。具体例については、前記、複素環および複素環基の定義を準用する。

 「置換基を有してもよい低級アルキル基」、「置換基を有してもよい低級アルケニル基」、「置換基を有してもよい低級アルキニル基」、「置換基を有してもよい低級アルコキシ基」、「置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基」及び/又は「置換基を有してもよい低級アルキニルオキシ基」とは、ハロゲン原子、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ニトロ基、シアノ基、‐ORP、-CORq、-COORr、-CONRst 、-NRuv 及び-NHCORWからなる群(好ましくは、低級シクロアルキル基、アリール基及び複素環基)より選択される1又は複数個の置換基を有してもよい「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」、「低級アルコキシ基」、「低級アルケニルオキシ基」及び/又は「低級アルキニルオキシ基」を示す。

 「置換基を有してもよい低級シクロアルキル基」、「置換基を有してもよいアリール基」、「置換基を有してもよい複素環基」、「置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基」、「置換基を有してもよいアリールオキシ基」及び/又は「置換基を有してもよい複素環オキシ基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、ニトロ基、シアノ基、‐ORP、-CORq、-COORr、-CONRst 、-NRuv及び-NHCORWからなる群(好ましくは、ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、‐ORP、-NRuv及び-NHCORWからなる群)より選択される1又は複数個の置換基を有してもよい「低級シクロアルキル基」、「アリール基」、「複素環基」、「低級シクロアルキルオキシ基」、「アリールオキシ基」及び/又は「複素環オキシ基」を示す。

 ここで、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru、Rv及びRWは、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基及び複素環基からなる群より選択される基を示す。

 本発明でいう「複数個の基」とは、夫々の基が同一であっても異なるものであってもよく、その個数は2又は3個の場合が好ましく、特に2個の場合が好ましい。また、水素原子、ハロゲン原子及び環も「基」の概念に含む。

 本発明において「m」が2又は3を示す場合、複数個存在する各R3は同一又は異なっていてもよい。
 また、「m」が0を示す場合とは、各R3が存在しない場合を示す。

 本発明でいう「IKKβ阻害剤」とは、IKKβを阻害することにより、医薬的作用を発現させるものをいう。例えば、IKKβが関与するとされる疾患として、炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染性疾患、変性疾患、血管性疾患、神経・感覚器疾患、内分泌・代謝性疾患、腫瘍性疾患、先天性疾患、外傷性疾患、臓器移植後の拒絶反応等の予防及び/又は治療剤が挙げられる。より具体的には、角膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎、変形性関節症、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、肝炎、膵炎、腎炎、敗血症、全身性炎症反応症候群、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、加齢黄斑変性、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜静脈閉塞症、糖尿病及びその合併症(糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症)、白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、固形癌、悪液質、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、脳梗塞、脳卒中、緑内障、後天性免疫不全症候群、骨粗鬆症、肥満症、線維症、通風、発熱、頭痛、急性・慢性疼痛、高血圧、高脂血症、動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、筋ジストロフィー、急性呼吸促拍症候群等が挙げられる。
 尚、前記した具体的な疾患は、本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではなく、IKKβが関与するとされる疾患であれば、特に制限はない。また、IKKβは転写因子であるNF-κBやサイトカイン産生(TNF、IL-1、IL-6等)とも深く関わっており、これらの因子が関与するとされる疾患も本発明のIKKβが関与するとされる疾患の範囲に入る。

 本発明化合物における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、1,2-エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等の有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチル等との四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛等との金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、2-アミノエタノール、2,2-イミノビス(エタノール)、1-デオキシ-1-メチルアミノ-2-D-ソルビトール、2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール、プロカイン、N,N-ビス(フェニルメチル)-1,2-エタンジアミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。

 本発明化合物に幾何異性体及び/又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。

 また、本発明化合物は水和物及び/又は溶媒和物が存在する場合は、それらの水和物及び/又は溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。

 本発明化合物にプロトン互変異性が存在する場合は、それらの互変異性体も本発明に含まれる。

 本発明化合物に結晶多形及び/又は結晶多形群(結晶多形システム)が存在する場合は、それらの結晶多形及び/又は結晶多形群(結晶多形システム)も本発明に含まれる。ここで、結晶多形群(結晶多形システム)とは、それら結晶の製造、晶出、保存等の条件及び/又は状態(尚、本状態には製剤化した状態も含む)により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形及び/又はその過程全体を意味する。

 (a)本発明化合物の例として、一般式(1)で示される化合物又はその塩において、各基が以下に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003

(a1)R1が水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し;及び/又は
(a2)R2が水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し;及び/又は
(a3)R3がハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有しても複素環基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよい低級アリールオキシ基、置換基を有してもよい複素環オキシ基を示し;及び/又は
(a4)mが0、1、2又は3を示し、mが2又は3の場合、R3は同一又は異なっていてもよい。

 すなわち、一般式(1)で示される化合物において、上記(a1)、(a2)、(a3)及び(a4)から選択される各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。

 (b)本発明化合物におけるより好ましい例として、一般式(1)で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。

(b1)R1が水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し;及び/又は
(b2)R2が水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し;及び/又は
(b3)R3がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基を示し;及び/又は
(b4)mが0、1又は2を示し、mが2の場合、R3は同一又は異なっていてもよい。

 すなわち、一般式(1)で示される化合物において、上記(b1)、(b2)、(b3)及び(b4)から選択される1又は2以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。また、その選択された条件は、前記(a)の条件と組み合わせることもできる。

 (c)本発明化合物における特に好ましい例として、一般式(1)で示される化合物又はその塩において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。

(c1)R1が水素原子を示し;及び/又は
(c2)R2が水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し;及び/又は
(c3)R3がハロゲン原子、低級アルケニル基又は複素環基を示し;及び/又は
(c4)mが0、1又は2を示し、mが2の場合、R3は同一又は異なっていてもよい。

 すなわち、一般式(1)で示される化合物において、上記(c1)、(c2)、(c3)及び(c4)から選択される1又は2以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が挙げられる。また、その選択された条件は、前記(a)及び/又は(b)の条件と組み合わせることもできる。

 (d)一般式(1)における-O-R2の好ましい結合位置として、一般式(1)のインドール環の6位に結合している化合物又はその塩が挙げられる。また、その選択された条件は、前記(a)、(b)及び/又は(c)の条件と組み合わせることもできる。

 (e)一般式(1)におけるmの好ましい例として、mが0を示す化合物又はその塩が挙げられる。また、その選択された条件は、前記(a)、(b)及び/又は(c)の条件と組み合わせることもできる。

(f)本発明化合物における特に好ましい具体例として下記の化合物又はその塩が挙げられる。
・2-アミノカルボニルアミノ-6-メトキシインドール-3-カルボキサミド。
・2-アミノカルボニルアミノ-7-メトキシインドール-3-カルボキサミド。
・2-アミノカルボニルアミノ-4-フルオロ-7-メトキシインドール-3-カルボキサミド。
・2-アミノカルボニルアミノ-6-ヒドロキシインドール-3-カルボキサミド。
・2-アミノカルボニルアミノ-6-シクロプロピルメチルオキシインドール-3-カルボキサミド。
・2-アミノカルボニルアミノ-6-(4-ニトロフェニルオキシ)インドール-3-カルボキサミド。
・2-アミノカルボニルアミノ-6-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ)インドール-3-カルボキサミド。
・2-アミノカルボニルアミノ-6-(2-メチル-4-ニトロフェニルオキシ)インドール-3-カルボキサミド。
・6-(4-アセチルアミノフェニルオキシ)-2-(アミノカルボニルアミノ)インドール-3-カルボキサミド。
・2-アミノカルボニルアミノ-4-フルオロ-7-メトキシ-6-ビニルインドール-3-カルボキサミド。
・2-アミノカルボニルアミノ-4-フルオロ-6-(フラン-3-イル)-7-メトキシインドール-3-カルボキサミド。
・2-アミノカルボニルアミノ-6-(4-クロロフェニルオキシ)インドール-3-カルボキサミド。

 本発明化合物は、以下の方法により製造することができる。尚、個々の具体的な製造方法については、後述の実施例[製造例]の項で詳細に説明する。また、下記の合成経路中で使用されているHalはハロゲン原子を示す。また、(R)iはRで示される任意の置換基を意味し、iは0、1又は2を示す。

 本発明化合物の製造方法は、以下に示す方法に大別することができ、置換基の種類に応じて、適宜その方法を選択することができる。

 本発明化合物(I)は、合成経路1に従い製造することができる。すなわち、化合物(II)とイソシアン酸トリクロロアセチルをテトラヒドロフラン(以下、「THF」とする)、N,N-ジメチルホルムアミド(以下、「DMF」とする)等の有機溶媒中、-80℃から室温で1時間から3時間反応させた後、さらにアンモニア-メタノール溶液を加えて、0℃から室温で1時間から24時間反応させることにより本発明化合物(I)を得ることができる。
合成経路1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004

 化合物(II)-(a)及び化合物(II)-(b)は、合成経路2に従い製造することができる。すなわち、化合物(III)とシアノアセトアミド(IV)をTHF、DMF等の有機溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、0℃から80℃で1時間から24時間反応させることにより化合物(V)を得ることができる。得られる化合物(V)をトルエン等の有機溶媒中、鉄、亜鉛等の金属粉末と酢酸を加えて、室温から100℃で30分間から3時間処理することにより化合物(II)-(a)及び化合物(II)-(b)を得ることができる。
または、化合物(V)をメタノール、DMF等の有機溶媒中、パラジウム炭素存在下、水素雰囲気下で室温から60℃で1時間から24時間処理するか、もしくは化合物(V)をアンモニア水中、亜二チオン酸ナトリウムを加えて、0℃から室温で30分間から24時間処理することにより化合物(VI)を得ることができる。得られる化合物(VI)を1,4-ジオキサン、DMF等の有機溶媒中、室温から150℃で1時間から24時間反応させることにより化合物(II)-(a)を得ることができる。
合成経路2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005

 また化合物(II)-(a)は、Journal of Heterocyclic Chemistry,44,419-424(2007)記載の方法に準じて合成経路3に従い製造することができる。すなわち、ヒドロキシルアミン(VII)(Yはアセチル基又はベンゾイル基)とマロノニトリル(VIII)をクロロホルム、THF等の有機溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、0℃から80℃で1時間から6時間反応させることにより化合物(IX)を得ることができる。得られる化合物(IX)をメタノール等の有機溶媒中、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン等の塩基存在下、室温から80℃で30分間から3時間処理することにより化合物(II)-(a)を得ることができる。
合成経路3
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006

 化合物(VII)は、合成経路4に従い合成することができる。すなわち、化合物(X)をTHF、エタノール等の有機溶媒中、ヒドラジン1水和物とパラジウム炭素存在下、0℃から室温で30分間から24時間処理することにより化合物(XI)を得ることができる。得られる化合物(XI)と塩化アセチル又は塩化ベンゾイル(XII)をTHF、DMF等の有機溶媒中、トリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基存在下、0℃から50℃で1時間から24時間反応させることにより化合物(VII)を得ることができる。
合成経路4
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007

 化合物(II)-(c)(Rは置換基を有してもよい低級アルキル基)は、合成経路5に従い製造することができる。すなわち、化合物(II)-(a)とハロゲン化アルキル(XIII)をTHF、DMF等の有機溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、0℃から100℃で1時間から24時間反応させることにより化合物(II)-(c)を得ることができる。
合成経路5
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008

 本発明化合物(I)-(a)及び本発明化合物(I)-(b)は、合成経路6に従い製造することができる(Yは置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示す)。すなわち、本発明化合物(I)-(c)とN-ブロモこはく酸イミド、N-クロロこはく酸イミド等のハロゲン化剤をDMF等の有機溶媒中、0℃から100℃で1時間から24時間反応させることにより本発明化合物(I)-(a)を得ることができる。得られる本発明化合物(I)-(a)とボロン酸(XIV)を1,4-ジオキサン、DMF等の有機溶媒と水との混合溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等の金属錯体触媒と炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、室温から150℃で1時間から24時間反応させることにより本発明化合物(I)-(b)を得ることができる。
合成経路6
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009

 本発明化合物(I)-(d)、本発明化合物(I)-(e)及び本発明化合物(I)-(f)は、合成経路7に従い製造することができる(Yは置換基を有してもよい低級アルキル基を示す)。すなわち、本発明化合物(I)-(a)と1-アルキン(XV)を1,4-ジオキサン、DMF等の有機溶媒と水との混合溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等の金属錯体触媒と、第1ヨウ化銅、第1臭化銅等の銅塩及び炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、室温から150℃で1時間から24時間反応させることにより本発明化合物(I)-(d)を得ることができる。また本発明化合物(I)-(a)とボロン酸エステル(XVI)を1,4-ジオキサン、DMF等の有機溶媒と水との混合溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)等の金属錯体触媒と炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、室温から150℃で1時間から24時間反応させることにより本発明化合物(I)-(e)を得ることができる。また本発明化合物(I)-(d)又は本発明化合物(I)-(e)をメタノール、DMF等の有機溶媒中、パラジウム炭素存在下、水素雰囲気下で室温から100℃で1時間から24時間処理することにより本発明化合物(I)-(f)を得ることができる。
合成経路7
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010

 本発明化合物(I)-(g)及び本発明化合物(I)-(h)は、合成経路8に従い製造することができる。すなわち、本発明化合物(I)-(i)を塩化メチレン等の有機溶媒中、三臭化ホウ素等のルイス酸存在下、-80℃から室温で1時間から24時間処理することにより本発明化合物(I)-(g)を得ることができる。得られる本発明化合物(I)-(g)とハロゲン化合物(XVII)(Rは置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示す)をTHF、DMF等の有機溶媒中、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、0℃から100℃で1時間から24時間反応させることにより本発明化合物(I)-(h)を得ることができる。または本発明化合物(I)-(g)とアルコール(XVIII)をTHF、DMF等の有機溶媒中、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン等の試薬存在下、0℃から100℃で1時間から24時間反応させることにより本発明化合物(I)-(h)を得ることができる。
合成経路8
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011


 前記の合成経路により製造した本発明化合物は、汎用されている技術を使用して、前述の塩、水和物又は溶媒和物の形態とすることもできる。

 また、この詳細については、後述の実施例「薬理試験の項」で詳細に説明するが、IMAPTM IKKβアッセイキット(モレキュラーデバイス社製、カタログ番号R8115)又はIMAPTM FP Screening Expressキット(モレキュラーデバイス社製、カタログ番号R8127)を使用した蛍光偏光法によるIKKβ阻害アッセイを実施した。その結果、本発明化合物は優れたIKKβ阻害活性を示した。

 また、前述したようにIKKβは種々の疾患の発現に関与しており、優れたIKKβ阻害活性を有する本発明化合物は、IKKβ阻害剤及び/又は、IKKβが関与するとされる疾患の予防及び/又は治療剤として有用である。好ましくは、炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染性疾患、変性疾患、血管性疾患、神経・感覚器疾患、内分泌・代謝性疾患、腫瘍性疾患、先天性疾患、外傷性疾患、臓器移植後の拒絶反応等の予防及び/又は治療剤として有用であり、より具体的には、角膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎、変形性関節症、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、肝炎、膵炎、腎炎、敗血症、全身性炎症反応症候群、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、加齢黄斑変性、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜静脈閉塞症、糖尿病及びその合併症(糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症)、白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、固形癌、悪液質、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、脳梗塞、脳卒中、緑内障、後天性免疫不全症候群、骨粗鬆症、肥満症、線維症、通風、発熱、頭痛、急性・慢性疼痛、高血圧、高脂血症、動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、筋ジストロフィー、急性呼吸促拍症候群等の予防及び/又は治療剤として、特に好ましくは、角膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎、関節リウマチ、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫及び/又は緑内障の治療剤として有用である。

 本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤、坐剤、経皮吸収製剤、軟膏剤、エアゾール剤(吸入剤含む)等が挙げられ、それらは汎用される技術を使用して製剤化することができる。

 例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて、必要量を使用して、調製することができる。

 また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸,氷酢酸、トロメタモール等の緩衝化剤、ポリソルベート80、ステアリン酸ポリオキシ40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン、塩化ベンゾトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール等の防腐剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のpH調整剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤等を必要に応じて、必要量を使用して、調製することができる。

 本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤は通常1日当たり0.01~1000mg、好ましくは1~100mgを1回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤は通常0.0001%~10%(w/v)、好ましくは0.01%~5%(w/v)の濃度のものを1回又は数回に分けて投与することができる。
 以下に本発明化合物の製造例、製剤例及び薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

[製造例]
参考例1
N-アセチル-N-(3-メトキシフェニル)ヒドロキシルアミン(参考化合物1-1)

氷冷下、3-ニトロアニソール(7.7g、50mmol)のテトラヒドロフラン-エタノール(1:1)混合溶液(100mL)に、10%パラジウム炭素(0.46g)とヒドラジン一水和物(4.9mL、100mmol)を加え、室温で3時間撹拌した後、約5℃で一晩静置した。セライトを用いてエタノール(100mL)と共に濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に、炭酸水素ナトリウム(13g、150mmol)と無水N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)を加え、氷冷下でさらに塩化アセチル(5.4mL、76mmol)を加え、1時間撹拌した。反応液を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(300mL×1、200mL×1)で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物(9.3g)を橙色油状物として得た(定量的)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012

以下、市販化合物を使用し、参考化合物1-1の製造方法に準じて、参考化合物1-2及び1-3を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013

参考例2
2-アミノ-6-メトキシインドール-3-カルボキサミド(参考化合物2-1)
2-アミノ-4-メトキシインドール-3-カルボキサミド(参考化合物2-2)

 N-アセチル-N-(3-メトキシフェニル)ヒドロキシルアミン(参考化合物1-1、9.3g、50mmol)及びマロノニトリル(3.4g、51mol)のクロロホルム(130mL)溶液に、トリエチルアミン(7.0mL、50mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。析出した固体を濾取し、クロロホルム(50mL)で洗浄した後、40℃減圧下で乾燥した。得られた固体に無水メタノール(100mL)及び28%ナトリウムメトキシド-メタノール溶液(20mL)を加え、加熱還流下で5時間撹拌した。室温で放冷後、反応液を減圧濃縮し、水(300mL)で希釈した。酢酸エチル(300mL)で抽出し、有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた固体をクロロホルム-メタノール(20:1)混合溶媒(200mL)で濾取、洗浄した。固体を40℃減圧下で乾燥することにより、標記参考化合物2-1(2.4g)を灰色固体として得た(23%)。また濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記参考化合物2-2(1.3g)を褐色固体として得た(13%)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014

 以下、参考化合物1-2又は1-3を使用し、参考化合物2-1の製造方法に準じて、参考化合物2-3及び2-4を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015

実施例1
2-アミノカルボニルアミノ-6-メトキシインドール-3-カルボキサミド(化合物1-1)

 2-アミノ-6-メトキシインドール-3-カルボキサミド(参考化合物2-1、2.9g、14mmol)の無水テトラヒドロフラン(50mL)溶液に、-40℃でイソシアン酸トリクロロアセチル(1.7mL、14mmol)を10分間で滴下し、2.5時間撹拌した。さらに2.0Mアンモニア-メタノール溶液(40mL、80mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた固体をクロロホルム-メタノール混合溶媒(50mL)で濾取、洗浄した。固体を40℃減圧下で乾燥することにより、標記化合物(3.1g)を灰色固体として得た(88%)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016

 以下、参考化合物2-2~2-4を使用し、化合物1-1の製造方法に準じて、化合物1-2~1-4を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017

実施例2
2-アミノカルボニルアミノ-6-ヒドロキシインドール-3-カルボキサミド(化合物2-1)

 2-アミノカルボニルアミノ-6-メトキシインドール-3-カルボキサミド(化合物1-1、3.6g、15mmol)の無水ジクロロメタン(50mL)懸濁液に、-70℃で1.0M三臭化ホウ素-ジクロロメタン溶液(45mL、45mmol)を45分間で滴下し、1時間撹拌した。さらに-40℃で4時間、氷冷下で1.5時間撹拌した後、水(100mL)を加えた。析出した固体を濾取し、水(50mL)及びクロロホルム(50mL)で洗浄した。50℃減圧下で2時間乾燥することにより、標記化合物(2.7g)を褐色固体として得た(78%)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018

以下、化合物1-2を使用し、化合物2-1の製造方法に準じて、化合物2-2を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019

実施例3
2-アミノカルボニルアミノ-6-プロポキシインドール-3-カルボキサミド(化合物3-1)

 氷冷下、2-アミノカルボニルアミノ-6-ヒドロキシインドール-3-カルボキサミド(化合物2-1、47mg、0.20mmol)の無水テトラヒドロフラン(2mL)懸濁液に、1-プロパノール(60μL、0.80mmol)、n-トリブチルホスフィン(100μL、0.40mmol)及び1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(98mg、0.39mmol)を加えて2.5時間撹拌した。さらに室温で一晩撹拌した後、50℃で7時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(7mg)を緑色固体として得た(13%)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020

 以下、市販化合物及び化合物2-1を使用し、化合物3-1の製造方法に準じて、化合物3-2を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021

実施例4
2-アミノカルボニルアミノ-6-(4-ニトロフェニルオキシ)インドール-3-カルボキサミド(化合物4-1)

 氷冷下、60%水素化ナトリウム(450mg、11mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)懸濁液に、2-アミノカルボニルアミノ-6-ヒドロキシインドール-3-カルボキサミド(化合物2-1、1.3g、5.5mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(7mL)懸濁液を5分間で滴下し、5分間撹拌した。さらに4-フルオロニトロベンゼン(640μL、6.0mmol)を加え、室温で15分間撹拌した後、60℃で一晩撹拌した。放冷後、反応液を水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を飽和重曹水(200mL)及び飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をクロロホルム-ジエチルエーテル(1:2)混合溶媒(60mL)で濾取、洗浄した。固体を40℃減圧下で1時間乾燥することにより、標記化合物(1.2g)を褐色固体として得た(59%)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022

 以下、市販化合物及び化合物2-1を使用し、化合物4-1の製造方法に準じて、化合物4-2~4-7を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024

実施例5
2-アミノカルボニルアミノ-6-(4-アミノフェニルオキシ)インドール-3-カルボキサミド(化合物5-1)

 2-アミノカルボニルアミノ-6-(4-ニトロフェニルオキシ)インドール-3-カルボキサミド(化合物4-1、250mg、0.70mmol)のメタノール(7mL)懸濁液に、10%パラジウム炭素(0.06g)を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)を加えた後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮した。水(30mL)を加えて析出した固体を濾取し、水(20mL)で洗浄した。40℃減圧下で1時間乾燥することにより、標記化合物(100mg)を褐色固体として得た(44%)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025

実施例6
6-(4-アセチルアミノフェニルオキシ)-2-(アミノカルボニルアミノ)インドール-3-カルボキサミド(化合物6-1)

 2-アミノカルボニルアミノ-6-(4-アミノフェニルオキシ)インドール-3-カルボキサミド(化合物5-1、40mg、0.12mmol)、酢酸(8μL、0.14mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(46μL、0.26mmol)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(48mg、0.13mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を室温で一晩撹拌した。反応液に水(10mL)を加え、析出した固体を濾取し、水(10mL)で洗浄した。固体を40℃減圧下で乾燥することにより、標記化合物(21mg)を紫色固体として得た(46%)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026

 以下、市販化合物及び化合物5-1を使用し、化合物6-1の製造方法に準じて、化合物6-2を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027

実施例7
2-アミノカルボニルアミノ-5-ブロモ-6-メトキシインドール-3-カルボキサミド(化合物7-1)

 氷冷下、2-アミノカルボニルアミノ-6-メトキシインドール-3-カルボキサミド(化合物1-1、126mg、0.51mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液に、N-ブロモこはく酸イミド(94mg、0.53mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加え、1.5時間撹拌した。さらに室温で2時間、50℃で3時間撹拌した。反応液を水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL)で抽出した後、有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた固体をジエチルエーテル-クロロホルム(5:1)混合溶媒(24mL)で濾取、洗浄し、固体を40℃減圧下で乾燥することにより、標記化合物(50mg)を灰色固体として得た(30%)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028

 以下、化合物1-4を使用し、化合物7-1の製造方法に準じて、化合物7-2を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029

実施例8
2-アミノカルボニルアミノ-6-メトキシ-5-ビニルインドール-3-カルボキサミド(化合物8-1)

 2-アミノカルボニルアミノ-5-ブロモ-6-メトキシインドール-3-カルボキサミド(化合物7-1、86mg、0.26mmol)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(121μL、0.40mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(32mg、0.027mmol)及び炭酸水素ナトリウム(56mg、0.66mmol)の1,4-ジオキサン-水(3:1)混合溶媒(15mL)懸濁液をアルゴン雰囲気下、110℃で一晩撹拌した。放冷後、酢酸エチル(20mL)と飽和食塩水(15mL)を加え、分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(4mg)を濃緑色固体として得た(6%)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030

 以下、市販化合物及び化合物7-2を使用し、化合物8-1の製造方法に準じて、化合物8-2及び8-3を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031

実施例9
2-アミノカルボニルアミノ-6-(4-クロロフェニルオキシ)インドール-3-カルボキサミド(化合物9-1)

 氷冷下、2-アミノカルボニルアミノ-6-(4-アミノフェニルオキシ)インドール-3-カルボキサミド(化合物5-1、99mg、0.30mmol)、無水ジクロロメタン(2mL)と6N塩酸(4mL)懸濁液に、亜硝酸ナトリウム(42mg、0.61mmol)の水(400μL)溶液を加え、2時間撹拌した。さらに塩化銅(I)(162mg、1.6mmol)の濃塩酸(500μL)溶液を加え、30分間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。反応液に水(30mL)とメタノール(20mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を飽和重曹水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物(9mg)を褐色固体として得た(8%)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032

 尚、市販化合物はシグマアルドリッチ社、和光純薬工業株式会社、関東化学株式会社、東京化成工業株式会社、ナカライテスク株式会社等の2006年から2008年度カタログに収載されている化合物である。

[製剤例]
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。

1)錠剤(150mg中)
  本発明化合物               1mg
  乳糖              100mg
  トウモロコシデンプン           40mg
  カルボキシメチルセルロースカルシウム   4.5mg
  ヒドロキシプロピルセルロース       4mg
  ステアリン酸マグネシウム        0.5mg

上記処方の錠剤にコーティング剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等の通常のコーティング剤)3mgを用いてコーティングを施し、目的とする錠剤を得ることができる。また、本発明化合物並びに添加物の種類及び/又は量を適宜変更することで、所望の錠剤を得ることもできる。

2)カプセル剤(150mg中) 
  本発明化合物           5mg
  乳糖    135mg
  カルボキシメチルセルロースカルシウム   4.5mg
  ヒドロキシプロピルセルロース   4mg
  ステアリン酸マグネシウム 1.5mg

 本発明化合物並びに添加剤の種類及び又は量を適宜変更することで、所望のカプセル剤を得ることができる。

3)点眼剤(100ml中)
  本発明化合物               100mg
  塩化ナトリウム          900mg
  ポリソルベート80            500mg
  水酸化ナトリウム         適量
  塩酸                  適量
  滅菌精製水           適量

本発明化合物及び添加物の種類及び/又は量を適宜変更することで、所望の点眼剤を得ることができる。

[薬理試験]
1.IKKβ阻害活性測定試験
 本発明化合物のIKKβ阻害活性を評価する為、蛍光偏光法によるIKKβ阻害アッセイを実施した。アッセイには、IMAPTM IKKβアッセイキット(モレキュラーデバイス社製、カタログ番号R8115)又はIMAPTM FP Screening Expressキット(モレキュラーデバイス社製、カタログ番号R8127)を使用し、本キットに添付のプロトコールに準じて行った。以下にその具体的な方法を記載する。

(試薬の調製)
1)完全反応緩衝液:最終組成が10mM塩酸トリス(pH 7.2)、10mM塩化マグネシウム、0.1%ウシ血清アルブミン、1mMジチオスレイトールとなるように、完全反応緩衝液を調製した。
2)基質ワーキング溶液:蛍光標識IKKβ基質ペプチド(アミノ酸配列:GRHDSGLDSMK)を完全反応緩衝液で溶解及び希釈して、400nM基質ワーキング溶液を調製した。
3)酵素ワーキング溶液:IKKβ溶液(アップステート・バイオテクロノジー社製、カタログ番号14-485)を完全反応緩衝液で希釈して、0.2units/mL酵素ワーキング溶液を調製した。
4)ATPワーキング溶液:ATPを超純水に溶解後、完全反応緩衝液で希釈して、8μM ATPワーキング溶液を調製した。
5)IMAP結合溶液:IMAP結合緩衝液を超純水にて希釈及び調製後、IMAP結合試薬をIMAP結合緩衝液で希釈してIMAP結合溶液を調製した。

 (被験化合物溶液の調製)
 被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解した後、完全反応緩衝液で希釈して4μM被験化合物溶液を調製した。

 (試験方法及び測定方法)
1)384ウェルプレートに被験化合物溶液、酵素ワーキング溶液、基質ワーキング溶液及びATPワーキング溶液を1ウェルあたり各5μLずつ添加した。
2)遮光かつ室温で60分間インキュベーションした。
3)IMAP結合溶液を1ウェルあたり60μLずつ添加した。
4)遮光かつ室温で30分間インキュベーションした。
5)マルチモードプレートリーダーAnalystTM HT(モレキュラーデバイス社製)及びCriterion Hostソフトウェアv2.00(モレキュラーデバイス社製)を使用して、各ウェルの蛍光偏光値を測定した。
6)被験化合物に代えて0.4%ジメチルスルホキシドを添加し、他は前記1~5)と同じ操作を実施して、その結果をコントロールとした。
7)被験化合物及び酵素ワーキング溶液に代えてそれぞれ0.4%ジメチルスルホキシド及び完全反応緩衝液を添加し、他は前記1~5)と同じ操作を実施して、その結果をバックグラウンドとした。

 (IKKβ阻害率の計算式)
IKKβ阻害率(%)は以下の式により算出した。
IKKβ阻害率(%) = 100×{1-(被験化合物の蛍光偏光値-バックグラウンドの蛍光偏光値)/(コントロールの蛍光偏光値-バックグラウンドの蛍光偏光値)}

 (評価結果)
 評価結果の一例として、被験化合物(化合物1-1、1-3、1-4、2-1、3-2、4-1、4-3、4-6、6-1、8-2、8-3及び9-1)の1μMにおけるIKKβ阻害率(%)を表Iに示す。


Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033



 表Iに示したとおり本発明化合物は優れたIKKβ阻害活性を示した。よって、本発明化合物はIKKβ阻害剤として使用でき、IKKβが関与するとされる疾患、例えば、炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染性疾患、変性疾患、血管性疾患、神経・感覚器疾患、内分泌・代謝性疾患、腫瘍性疾患、先天性疾患、外傷性疾患、臓器移植後の拒絶反応等の予防及び/又は治療剤として有用である。
 本発明化合物は優れたIKKβ阻害活性を有し、IKKβ阻害剤として有用である。本発明化合物は特にIKKβが関与するとされる疾患、例えば、炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染性疾患、変性疾患、血管性疾患、神経・感覚器疾患、内分泌・代謝性疾患、腫瘍性疾患、先天性疾患、外傷性疾患、臓器移植後の拒絶反応等の予防及び/又は治療剤として、より具体的には、角膜炎、結膜炎、ブドウ膜炎、変形性関節症、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、肝炎、膵炎、腎炎、敗血症、全身性炎症反応症候群、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、加齢黄斑変性、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜静脈閉塞症、糖尿病及びその合併症(糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症)、白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、固形癌、悪液質、アルツハイマー病、パーキンソン症候群、脳梗塞、脳卒中、緑内障、後天性免疫不全症候群、骨粗鬆症、肥満症、線維症、通風、発熱、頭痛、急性・慢性疼痛、高血圧、高脂血症、動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、筋ジストロフィー、急性呼吸促拍症候群等の疾患の予防及び/又は治療剤として有用である。

Claims (31)

  1. 下記一般式(1)で表される化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001

    [R1は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよい低級アルコキシ基を示し;
    2は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し;
    3はハロゲン原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよい低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有しても複素環基、置換基を有してもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよい低級アルケニルオキシ基、置換基を有してもよい低級アルキニルオキシ基、置換基を有してもよい低級シクロアルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよい複素環オキシ基を示し;
    mは0、1、2又は3を示し、mが2又は3の場合、R3は同一又は異なっていてもよい。]
  2. 一般式(1)において、
    1が水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を示し;
    2が水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、低級シクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し;
    3がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基、アリール基、複素環基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基を示し;
    mが0、1又は2を示し、mが2の場合、R3は同一又は異なっていてもよい請求項1記載の化合物又はその塩。
  3. 一般式(1)において、
    [R1が水素原子を示し;
    2が水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい複素環基を示し;
    3がハロゲン原子、低級アルケニル基又は複素環基を示し;
    mが0、1又は2を示し、mが2の場合、R3は同一又は異なっていてもよい請求項1記載の化合物又はその塩。
  4. 一般式(1)において、-O-R2がインドール環の6位に結合している請求項1~3記載の化合物又はその塩。
  5. 一般式(1)において、mが0を示す請求項1~3記載の化合物又はその塩。
  6. ・2-アミノカルボニルアミノ-6-メトキシインドール-3-カルボキサミド、
    ・2-アミノカルボニルアミノ-7-メトキシインドール-3-カルボキサミド、
    ・2-アミノカルボニルアミノ-4-フルオロ-7-メトキシインドール-3-カルボキサミド、
    ・2-アミノカルボニルアミノ-6-ヒドロキシインドール-3-カルボキサミド、
    ・2-アミノカルボニルアミノ-6-シクロプロピルメチルオキシインドール-3-カルボキサミド、
    ・2-アミノカルボニルアミノ-6-(4-ニトロフェニルオキシ)インドール-3-カルボキサミド、
    ・2-アミノカルボニルアミノ-6-(2-クロロピリジン-4-イルオキシ)インドール-3-カルボキサミド、
    ・2-アミノカルボニルアミノ-6-(2-メチル-4-ニトロフェニルオキシ)インドール-3-カルボキサミド、
    ・6-(4-アセチルアミノフェニルオキシ)-2-(アミノカルボニルアミノ)インドール-3-カルボキサミド、
    ・2-アミノカルボニルアミノ-4-フルオロ-7-メトキシ-6-ビニルインドール-3-カルボキサミド、
    ・2-アミノカルボニルアミノ-4-フルオロ-6-(フラン-3-イル)-7-メトキシインドール-3-カルボキサミド、及び
    ・2-アミノカルボニルアミノ-6-(4-クロロフェニルオキシ)インドール-3-カルボキサミドから選択される化合物又はその塩。
  7. 請求項1~6のいずれか1記載の化合物又はその塩の少なくとも一つを含有する医薬組成物。
  8. 請求項1~6のいずれか1記載の化合物又はその塩の少なくとも一つを有効成分とするIKKβ阻害剤。
  9. 請求項1~6のいずれか1記載の化合物又はその塩の少なくとも一つを有効成分とするIKKβが関与するとされる疾患の予防又は治療剤。
  10. IKKβが関与するとされる疾患が炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染性疾患、変性疾患、血管性疾患、神経・感覚器疾患、内分泌・代謝性疾患、腫瘍性疾患、先天性疾患、外傷性疾患又は臓器移植後の拒絶反応である請求項9記載の予防又は治療剤。
  11. IKKβが関与するとされる疾患が加齢黄斑変性である請求項9記載の予防又は治療剤。
  12. IKKβが関与するとされる疾患が糖尿病網膜症又は糖尿病黄斑浮腫である請求項9記載の予防又は治療剤。
  13. IKKβが関与するとされる疾患が角膜炎、結膜炎又はブドウ膜炎である請求項9記載の予防又は治療剤。
  14. IKKβが関与するとされる疾患が緑内障である請求項9記載の予防又は治療剤。
  15. IKKβが関与するとされる疾患が関節リウマチである請求項9記載の予防又は治療剤。
  16. 患者に請求項1~3のいずれか1記載の化合物又はその塩の薬理上有効な量を投与することからなるIKKβ阻害方法。
  17. 患者に請求項1~3のいずれか1記載の化合物又はその塩の薬理上有効な量を投与することからなるIKKβが関与するとされる疾患の予防又は治療方法。
  18. IKKβが関与するとされる疾患が炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染性疾患、変性疾患、血管性疾患、神経・感覚器疾患、内分泌・代謝性疾患、腫瘍性疾患、先天性疾患、外傷性疾患又は臓器移植後の拒絶反応である請求項17記載の予防又は治療方法。
  19. IKKβが関与するとされる疾患が加齢黄斑変性である請求項17記載の予防又は治療方法。
  20. IKKβが関与するとされる疾患が糖尿病網膜症又は糖尿病黄斑浮腫である請求項17記載の予防又は治療方法。
  21. IKKβが関与するとされる疾患が角膜炎、結膜炎又はブドウ膜炎である請求項17記載の予防又は治療方法。
  22. IKKβが関与するとされる疾患が緑内障である請求項17記載の予防又は治療方法。
  23. IKKβが関与するとされる疾患が関節リウマチである請求項17記載の予防又は治療方法。
  24. IKKβを阻害するための請求項1~6のいずれか1記載の化合物又はその塩。
  25. IKKβが関与するとされる疾患の予防又は治療のための請求項1~6のいずれか1記載の化合物又はその塩。
  26. IKKβが関与するとされる疾患が炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染性疾患、変性疾患、血管性疾患、神経・感覚器疾患、内分泌・代謝性疾患、腫瘍性疾患、先天性疾患、外傷性疾患又は臓器移植後の拒絶反応である請求項25記載の化合物又はその塩。
  27. IKKβが関与するとされる疾患が加齢黄斑変性である請求項25記載の化合物又はその塩。
  28. IKKβが関与するとされる疾患が糖尿病網膜症又は糖尿病黄斑浮腫である請求項25記載の化合物又はその塩。
  29. IKKβが関与するとされる疾患が角膜炎、結膜炎又はブドウ膜炎である請求項25記載の化合物又はその塩。
  30. IKKβが関与するとされる疾患が緑内障である請求項25記載の化合物又はその塩。
  31. IKKβが関与するとされる疾患が関節リウマチである請求項25記載の化合物又はその塩。
PCT/JP2009/062698 2008-07-14 2009-07-14 カルバモイル基、ウレイド基及び置換オキシ基を有する新規インドール誘導体 WO2010007972A1 (ja)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011105161/04A RU2503661C2 (ru) 2008-07-14 2009-07-14 Новое производное индола, содержащее карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу
CN2009801274754A CN102089281A (zh) 2008-07-14 2009-07-14 具有氨基甲酰基、脲基及取代氧基的新型吲哚衍生物
US13/054,041 US8445529B2 (en) 2008-07-14 2009-07-14 Indole derivative having, carbamoyl group, ureido group and substituted oxy group
ES09797897T ES2427968T3 (es) 2008-07-14 2009-07-14 Nuevos derivados de indol que tienen un grupo carbamoilo, un grupo ureido y un grupo oxi sustituido
EP09797897.7A EP2314575B1 (en) 2008-07-14 2009-07-14 Novel indole derivative having carbamoyl group, ureido group and substituted oxy group
CA2730281A CA2730281A1 (en) 2008-07-14 2009-07-14 Novel indole derivative having, carbamoyl group, ureido group and substituted oxy group
PL09797897T PL2314575T3 (pl) 2008-07-14 2009-07-14 Nowa pochodna indolu zawierająca grupę karbamoilową, grupę ureidową oraz podstawioną grupę oksy

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008-182147 2008-07-14
JP2008182147 2008-07-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010007972A1 true WO2010007972A1 (ja) 2010-01-21

Family

ID=41550375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2009/062698 WO2010007972A1 (ja) 2008-07-14 2009-07-14 カルバモイル基、ウレイド基及び置換オキシ基を有する新規インドール誘導体

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8445529B2 (ja)
EP (1) EP2314575B1 (ja)
JP (1) JP2010043070A (ja)
KR (1) KR20110031481A (ja)
CN (1) CN102089281A (ja)
CA (1) CA2730281A1 (ja)
ES (1) ES2427968T3 (ja)
PL (1) PL2314575T3 (ja)
RU (1) RU2503661C2 (ja)
WO (1) WO2010007972A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2470918C2 (ru) 2007-01-15 2012-12-27 Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ IκB КИНАЗЫ β
CA2727373A1 (en) * 2008-06-09 2009-12-17 Sanofi-Aventis Annelated n-heterocyclic sulfonamides with oxadiazolone headgroup, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
RU2663929C2 (ru) * 2016-12-22 2018-08-13 3СМ Биотрон Инк. Использование производного соединения тиохромено[2,3-с]хинолин-12-она для лечения немелкоклеточного рака легких
CN110660327B (zh) 2019-01-18 2021-03-23 友达光电股份有限公司 显示装置

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996020191A1 (fr) 1994-12-28 1996-07-04 Sankyo Company, Limited Derives d'indole
WO2001058890A1 (en) 2000-02-12 2001-08-16 Astrazeneca Ab Heteroaromatic carboxamide derivatives and their use as inhibitors of the enzyme ikk-2
WO2004009582A1 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Pharmacia Corporation Substituted thiophene carboxamide compounds for the treatment of inflammation
JP2005529163A (ja) * 2002-06-05 2005-09-29 スーパージェン インコーポレイテッド デシタビンの液体製剤及びその使用
JP2005532280A (ja) * 2002-04-03 2005-10-27 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
WO2006036031A1 (ja) 2004-09-30 2006-04-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合フラン誘導体およびその用途
WO2007002481A2 (en) * 2005-06-28 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP2007504238A (ja) * 2003-09-04 2007-03-01 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ(parp)の阻害剤としての置換インドール
JP2007510670A (ja) * 2003-11-06 2007-04-26 セルジーン・コーポレーション サリドマイドを用いた、癌、及び他の疾患を治療、及び管理する方法ならびに組成物
JP2007517848A (ja) * 2004-01-15 2007-07-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション インドール誘導体およびキナーゼ阻害剤、特にikk2阻害剤としてのその使用
WO2007076286A2 (en) * 2005-12-16 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP2007529426A (ja) * 2004-03-12 2007-10-25 エントレメッド インコーポレイテッド 抗血管新生薬
WO2008087933A1 (ja) * 2007-01-15 2008-07-24 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. IκBキナーゼβ阻害活性を有する新規インドール誘導体

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2208375A1 (en) 1994-12-23 1996-07-04 Bayer Ag 3-aryl-tetronic acid derivatives, the production thereof and the use thereof as antiparasitic agents
DE19951360A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
SE0102616D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102617D0 (sv) * 2001-07-25 2001-07-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20060116419A1 (en) * 2002-12-06 2006-06-01 Callahan James F Nf-kb inhibitors
SE0300091D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300092D0 (sv) * 2003-01-15 2003-01-15 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2004270394A1 (en) * 2003-09-10 2005-03-17 Gpc Biotech Ag Heterobicyclic compounds as pharmaceutically active agents
JP2007277093A (ja) 2004-06-21 2007-10-25 Astellas Pharma Inc 三環系化合物

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996020191A1 (fr) 1994-12-28 1996-07-04 Sankyo Company, Limited Derives d'indole
WO2001058890A1 (en) 2000-02-12 2001-08-16 Astrazeneca Ab Heteroaromatic carboxamide derivatives and their use as inhibitors of the enzyme ikk-2
JP2005532280A (ja) * 2002-04-03 2005-10-27 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
JP2005529163A (ja) * 2002-06-05 2005-09-29 スーパージェン インコーポレイテッド デシタビンの液体製剤及びその使用
WO2004009582A1 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Pharmacia Corporation Substituted thiophene carboxamide compounds for the treatment of inflammation
JP2007504238A (ja) * 2003-09-04 2007-03-01 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ(parp)の阻害剤としての置換インドール
JP2007510670A (ja) * 2003-11-06 2007-04-26 セルジーン・コーポレーション サリドマイドを用いた、癌、及び他の疾患を治療、及び管理する方法ならびに組成物
JP2007517848A (ja) * 2004-01-15 2007-07-05 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション インドール誘導体およびキナーゼ阻害剤、特にikk2阻害剤としてのその使用
JP2007529426A (ja) * 2004-03-12 2007-10-25 エントレメッド インコーポレイテッド 抗血管新生薬
WO2006036031A1 (ja) 2004-09-30 2006-04-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合フラン誘導体およびその用途
WO2007002481A2 (en) * 2005-06-28 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2007076286A2 (en) * 2005-12-16 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2008087933A1 (ja) * 2007-01-15 2008-07-24 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. IκBキナーゼβ阻害活性を有する新規インドール誘導体

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALISTAIR H. BINGHAM ET AL.: "A novel series of potent and selective IKK2 inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 14, no. 2, 2004, pages 409 - 412, XP002301567 *
JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 44, 2007, pages 419 - 424
JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE, vol. 82, 2004, pages 434 - 448
MARCO MOR ET AL.: "Synthesis, pharmacological characterization and QSAR studies on 2-substituted indole melatonin receptor ligands", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 9, no. 4, 2001, pages 1045 - 1057, XP002430774 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110031481A (ko) 2011-03-28
ES2427968T3 (es) 2013-11-05
CN102089281A (zh) 2011-06-08
EP2314575A1 (en) 2011-04-27
CA2730281A1 (en) 2010-01-21
RU2011105161A (ru) 2012-08-20
US20110124668A1 (en) 2011-05-26
US8445529B2 (en) 2013-05-21
EP2314575A4 (en) 2011-09-21
PL2314575T3 (pl) 2013-12-31
JP2010043070A (ja) 2010-02-25
EP2314575B1 (en) 2013-06-19
RU2503661C2 (ru) 2014-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5070067B2 (ja) IκBキナーゼβ阻害活性を有する新規インドール誘導体
JP5183302B2 (ja) グルココルチコイド受容体結合活性を有する、スルホン酸エステル又はスルホン酸アミド構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン誘導体
JP4990184B2 (ja) ウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有する新規ピロール誘導体
JP2008143890A (ja) 置換フェニルアミノ低級アルキル基とエステル構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規1,2−ジヒドロキノリン誘導体
JP2009084273A (ja) 1,3,3−トリメチル−7−フェニル−3,4−ジヒドロ−1h−キノキサリン−2−オン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト
Dou et al. Rational modification, synthesis and biological evaluation of 3, 4-dihydroquinoxalin-2 (1H)-one derivatives as potent and selective c-Jun N-terminal kinase 3 (JNK3) inhibitors
JP2009084274A (ja) 新規1,3,3−トリメチル−7−フェニル−3,4−ジヒドロ−1h−キノキサリン−2−オン誘導体
EP2314575B1 (en) Novel indole derivative having carbamoyl group, ureido group and substituted oxy group
JP5927071B2 (ja) Parp阻害活性を有する新規化合物
WO2010024226A1 (ja) ウレイド基、アミノカルボニル基及び置換フェニル基を置換基として有するピロール誘導体を有効成分として含有する骨・関節疾患の予防又は治療剤
TW201934547A (zh) 一種嘧啶類化合物、其製備方法及其醫藥用途
CN110835334A (zh) 吲哚取代唑类化合物及其用途
JP5492496B2 (ja) ウレイド基、アミノカルボニル基及び置換基を有してもよい二環式基を置換基として有する新規ピロール誘導体
WO2012046793A1 (ja) ウレイド基とアミノカルボニル基を置換基として有するチオフェン誘導体を有効成分として含有する新規jak3阻害剤
WO2009142321A1 (ja) ウレア構造を有する新規チオフェンジアミン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200980127475.4

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09797897

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2730281

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20117001953

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13054041

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009797897

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011105161

Country of ref document: RU

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP