WO2009154246A1

WO2009154246A1 - 勃起不全治療剤

Info

Publication number: WO2009154246A1
Application number: PCT/JP2009/061071
Authority: WO
Inventors: 雅也東岡
Original assignee: 日本新薬株式会社
Priority date: 2008-06-19
Filing date: 2009-06-18
Publication date: 2009-12-23

Abstract

　本発明の目的は、主として、勃起不全治療剤を提供することにある。　本発明は、次の一般式（１）で表される複素環誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する勃起不全治療剤に関するものである。式（１）中、Ｒ^１、Ｒ^２は、同一又は異なって、置換されていてもよいアリールを表す；Ｒ^３、Ｒ^４は、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表す；Ｒ^５は水素原子、アルキル又はハロゲン原子を表し；ＹはＮ又はＮ→Ｏを表す；ＡはＮＲ^６を表し、Ｒ^６は水素原子、アルキル等を表す；Ｄはヒドロキシで置換されていてもよいアルキレン又はアルケニレンを表す；Ｅは、フェニレン又は単結合を表す；Ｇは、Ｏ、Ｓ等を表す；Ｑは、カルボキシ、アルコキシカルボニル等を表す。

Description

勃起不全治療剤

　本発明は、次の一般式（１）で表される複素環誘導体（以下、「本複素環誘導体（１）」という。）又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する勃起不全治療剤に関するものである。

　式（１）中、Ｒ^１、Ｒ^２は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ及びニトロからなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアリールを表し；
　Ｒ^３、Ｒ^４は、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表し；
　Ｒ^５は水素原子、アルキル又はハロゲン原子を表し；
　ＹはＮ又はＮ→Ｏを表し；
　ＡはＮＲ^６を表し、Ｒ^６は水素原子、アルキル、アルケニル又はシクロアルキルを表し；
　Ｄはヒドロキシで置換されていてもよいアルキレン又はアルケニレンを表すか、又はＡとＤとが一緒になって、次の式（２）で表される二価の基を表し；

　［式（２）中、ｒは０～２の整数を表し、ｑは２又は３を表し、ｔは０～４の整数をそれぞれ表す。］
　Ｅは、フェニレン又は単結合を表すか、又はＤとＥとが一緒になって、次の式（３）で表される二価の基を表し；

　［式（３）中、ｕは０～２の整数を表し、ｖは０又は１を表す。］
　Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ_２を表し；
　Ｑは、カルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又は次の式（４）で表される基を表す。

　［式（４）中、Ｒ^７は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはヒドロキシ、又はハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ及びニトロからなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい下記１）～４）のいずれかの基を表す；
　１）アルキル、
　２）アリール、
　３）アリールオキシ、
　４）複素環基。］

　勃起不全（Ｅｒｅｃｔｉｌｅ　Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：ＥＤ）とは、性交時に有効な勃起が得られないために満足な性交が行えない状態を指し、いわゆる性機能障害の一つに位置づけられている。勃起不全は、加齢と共に増える傾向にあるが、これには加齢と共に心疾患、糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化症等の基礎疾患が増えることや、これらの基礎疾患を治療するために服用される降圧剤や、血糖降下剤等の使用も原因として考えられている。その他、喫煙、運動不足、ストレス等も原因として考えられている。

　勃起不全の治療剤として、ホスホジエステラーゼ５の阻害剤が第一選択薬として使用されている。ホスホジエステラーゼ５の阻害剤を投与した患者の中、２０～３０％は無効である。
　ホスホジエステラーゼ５の阻害剤が無効であった患者に対しては、プロスタグランジンＥ_１の陰茎海綿体内注射が行われている。

　一方、本複素環誘導体（１）又はその医薬上許容される塩は、ＰＧＩ_２受容体作動剤として、肺高血圧症や閉塞性動脈硬化症の治療に有用であることが既に報告されている（例えば、特許文献１を参照）。

国際公開第０２／０８８０８４号パンフレット

　本発明の目的は、主として、新規な勃起不全治療剤を提供することにある。

　本発明者は、本複素環誘導体（１）が、ラットにおいて、陰茎海綿体内圧を上昇させることを見出し、本発明を完成した。

　本発明としては、例えば、本複素環誘導体（１）又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する勃起不全治療剤を挙げることができる。

図１は、陰茎海綿体内圧を血圧で除した値の変動を示す。縦軸は陰茎海綿体内圧／血圧（投与前値との比；％）を、横軸は投与後の時間（分）をそれぞれ表す。なお、図中、丸印は対照群を、四角印は２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝酢酸（以下、「化合物Ａ」という。）を投与した群を、三角印は２－｛４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ｝－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド（以下、「化合物Ｂ」という。）を投与した群をそれぞれ表す。

図２は、陰茎海綿体内圧の変動を示す。縦軸は陰茎海綿体内圧（投与前値との比；％）を、横軸は投与後の時間（分）をそれぞれ表す。なお、図中、丸印は対照群を、四角印は化合物Ａを投与した群を、三角印は化合物Ｂを投与した群をそれぞれ表す。

　本複素環誘導体（１）において、例えば、
　Ｒ^１、Ｒ^２が、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル及びアルコキシからなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
　Ｒ^３、Ｒ^４が、同一又は異なって、水素原子又はアルキルであり、
　Ｒ^５が水素原子であり、
　ＹがＮであり、
　ＡがＮＲ^６であり、Ｒ^６がアルキルであり、
　Ｄがアルキレンであり、
　Ｅが単結合であり、
　ＧがＯであり、
　Ｑが、カルボキシ又は式（４）で表される基であり、Ｒ^７が、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはヒドロキシ、又はハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ及びニトロからなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい下記１）～４）のいずれかの基である化合物が好ましい。
　１）アルキル、
　２）アリール、
　３）アリールオキシ、
　４）複素環基

　具体的には、例えば、化合物Ａ及び化合物Ｂが好ましい。

　本発明における「アルキル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～６のもの、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシルを挙げることができる。とりわけ、炭素数１～４のものが好ましい。

　本発明における「ハロアルキル」、「アリールアルキル」、「アルキルチオ」、「アルコキシアルキル」、「アルキルスルホニル」、「モノアルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、「モノアルキルカルバゾイル」及び「ジアルキルカルバモイル」のアルキル部分としては、前記のアルキルと同じものを挙げることができる。

　本発明における「アルコキシ」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～６もの、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシを挙げることができる。とりわけ、炭素数１～４のものが好ましい。

　本発明における「アルコキシカルボニル」及び「アルコキシアルキル」のアルコキシ部分としては、前記のアルコキシと同じものを挙げることができる。

　本発明における「アルケニル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２～６のもの、例えば、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニルを挙げることができる。とりわけ、炭素数３又は４のものが好ましい。

　本発明における「シクロアルキル」としては、炭素数３～８のもの、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを挙げることができる。とりわけ、炭素数５～７のものが好ましい。

　本発明における「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。

　本発明における「アリール」としては、炭素数６～１０もの、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチルを挙げることができる。とりわけ、フェニルが好ましい。

　本発明における「アリールアルキル」及び「アリールオキシ」のアリール部分としては、前記のアリールと同じものを挙げることができる。

　本発明における「アルキレン」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～８のもの、例えば、メチレン、エチレン、１－メチルエチレン、２－メチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンを挙げることができる。とりわけ、炭素数３～６のものが好ましく、炭素数４のものが特に好ましい。

　本発明における「アルケニレン」としては、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２～８のもの、例えば、エテニレン、１－プロペニレン、２－プロペニレン、１－ブテニレン、２－ブテニレン、３－ブテニレン、１－ペンテニレン、２－ペンテニレン、３－ペンテニレン、４－ペンテニレン、４－メチル－３－ペンテニレン、１－ヘキセニレン、２－ヘキセニレン、３－ヘキセニレン、４－ヘキセニレン、５－ヘキセニレン、１－ヘプテニレン、２－ヘプテニレン、３－ヘプテニレン、４－ヘプテニレン、５－ヘプテニレン、６－ヘプテニレン、１－オクテニレン、２－オクテニレン、３－オクテニレン、４－オクテニレン、５－オクテニレン、６－オクテニレン、７－オクテニレンを挙げることができる。とりわけ、炭素数３～６のものが好ましく、炭素数４のものが特に好ましい。

　本発明における「複素環基」としては、次の（１）又は（２）を挙げることができる。
（１）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～４個までのヘテロ原子を有する５又は６員の芳香環基、又はそれらのベンゼン縮合環であって、かかる環構成原子が窒素原子又は硫黄原子の場合、かかる窒素原子、硫黄原子はオキシドを形成していてもよい。例えば、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－インドリル、２－フラニル、３－フラニル、３－ベンゾフラニル、２－チエニル、３－チエニル、３－ベンゾチエニル、１，３－オキサゾール－２－イル、４－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、５－チアゾリル、２－ベンゾチアゾリル、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、２－ベンズイミダゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、２Ｈ－テトラゾール－５－イル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、３－ピラゾリル、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、２－ピラジニル、１，３，５－トリアジン－２－イルを挙げることができる。
（２）環構成原子として、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を、同一又は異なって、１～４個含んでいてもよい、４～８員環の飽和環基、又はそれらのベンゼン縮合環基であって、環構成原子が窒素原子又は硫黄原子の場合、かかる窒素原子、硫黄原子はオキシドを形成していてもよい。例えば、ピペリジノ、ピペラジニル、３－メチルピペラジン－１－イル、ホモピペラジニル、モノホリノ、チオモノホリノ、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、２－テトラヒドロフラニルを挙げることができる。

　本複素環誘導体（１）は、前記特許文献１（国際公開第０２／０８８０８４号パンフレット）に記載の方法により合成することができる。

　本複素環誘導体（１）は、遊離の塩基又は酸のまま医薬として用いることができるが、公知の方法により医学上許容される塩の形にして用いることもできる。
　本複素環誘導体（１）が塩基性を示す場合の「塩」としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、若しくは臭化水素酸の無機酸の塩、又は酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、若しくはカンファースルホン酸の有機酸の塩を挙げることができる。
　本複素環誘導体（１）が酸性を示す場合の「塩」としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、又はカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩を挙げることができる。

　本複素環誘導体（１）には、幾何異性体（Ｚ体及びＥ体）が存在するが、各幾何異性体及びそれらの混合物も本複素環誘導体（１）に含まれる。また、本複素環誘導体（１）には、不斉炭素を有するものも存在するが、各光学異性体及びこれらのラセミ体も本複素環誘導体（１）に含まれる。光学異性体は、上記のようにして得られたラセミ体より、その塩基性を利用して、光学活性な酸（例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、１０－カンファースルホン酸）を用いて、公知の方法により光学分割するか、或いは予め調製した光学活性な化合物を原料に用いて製造することができる。

　本発明に係る勃起不全としては、例えば、糖尿病性勃起不全、心因性勃起不全、精神病性勃起不全、慢性腎不全による勃起不全、前立腺摘出のための骨盤内手術後の勃起不全、加齢や動脈硬化に伴う血管性勃起不全を挙げることができる。

　本発明に係る勃起不全治療剤は、本複素環誘導体（１）を、そのまま又は医薬上許容される無毒性かつ不活性な担体中に、０．０１～９９．５％の範囲内で、好ましくは０．５～９０％の範囲内で含有するものである。

　上記担体としては、固形、半固形又は液状の希釈剤、充填剤、その他の処方用の助剤を挙げることができる。これらを一種又は二種以上用いることができる。

　本発明に係る勃起不全治療剤は、固形又は液状の用量単位で、末剤、カプセル剤、錠剤、糖衣剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、トローチ剤等の経口投与製剤、注射剤、軟膏剤、クリーム剤等の非経口投与製剤のいずれの形態をもとることができる。徐放性製剤であってもよい。それらの中で、非経口投与製剤が好ましく、特に注射剤、軟膏剤、ローション剤が好ましい。

　末剤は、本複素環誘導体（１）を適当な細かさにすることにより製造することができる。

　散剤は、本複素環誘導体（１）を適当な細かさにし、次いで同様に細かくした医薬用担体、例えば、澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物と混合することにより製造することができる。任意に風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料等を添加することができる。

　カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えば、ゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造することができる。滑沢剤や流動化剤、例えば、コロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールを粉末状となった末剤や散剤と混合し、その後、充填操作を行うことにより製造することもできる。崩壊剤や可溶化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。また、本複素環誘導体（１）の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることもできる。

　錠剤は、粉末化された本複素環誘導体（１）に賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えた後、打錠することにより製造することができる。
　粉末混合物は、適当に粉末化された本複素環誘導体（１）を希釈剤や基剤と混合することにより製造することができる。必要に応じて、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィン）、再吸収剤（例えば、四級塩）、吸着剤（例えばベントナイト、カオリン）等を添加することができる。
　粉末混合物は、まず結合剤、例えば、シロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、攪拌混合し、これを乾燥、粉砕して顆粒とすることができる。このように粉末を顆粒化する代わりに、まず打錠機にかけた後、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。このようにして作られる顆粒に、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイル等を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。
　また、錠剤は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、本複素環誘導体（１）を流動性の不活性担体と混合した後に直接打錠することによっても製造することができる。
　こうして製造された錠剤にフィルムコーティングや糖衣を施すことができる。シェラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆及びワックスよりなる磨上被覆をも用いることができる。

　他の経口投与製剤、例えば、液剤、シロップ剤、トローチ剤、エリキシル剤もまたその一定量が本複素環誘導体（１）の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。

　シロップ剤は、本複素環誘導体（１）を適当な香味水溶液に溶解して製造することができる。エリキシル剤は、非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造することができる。

　懸濁剤は、本複素環誘導体（１）を非毒性担体中に分散させることにより製造することができる。必要に応じて、可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味付与剤（例えば、ペパーミント油、サッカリン）等を添加することができる。

　必要であれば、経口投与のための用量単位処方をマイクロカプセル化することができる。当該処方はまた、被覆をしたり、高分子・ワックス等中に埋め込んだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。

　非経口投与製剤は、皮下、筋肉内、静脈内又は陰茎海綿体内に注射するための液状用量単位形態、例えば、溶液や懸濁液の形態を有する注射剤にすることができる。また、陰茎に塗布するための半固形状の形態、例えば、軟膏剤、ローション剤にすることができる。

　溶液や懸濁液の形態を有する注射剤は、本複素環誘導体（１）の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば、水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、次いで当該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造することができる。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加することができる。また、安定剤、保存剤、乳化剤等を添加することもできる。

　軟膏剤は、例えば、本複素環誘導体（１）と疎水性基剤や親水性基剤等の基剤とを混合することにより製造することができる。また、保存剤、酸化防止剤等を添加することもできる。

　ローション剤は、例えば、本複素環誘導体（１）と溶剤、乳化剤、懸濁化剤等とを常水や精製水等の水性の液体に加え、溶解又は分散させることにより製造することができる。また、保存剤等を添加することもできる。

　本発明に係る勃起不全治療剤の投与量は、体重、年齢等の患者の状態、投与経路、症状の程度等によって異なるが、一般的には成人に対して、本複素環誘導体（１）の量として、１回当たり０．００１ｍｇ～１００ｍｇの範囲内が適当であり、０．０１ｍｇ～１０ｍｇの範囲内がより好ましい。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とする場合もある。

　以下に、試験例を掲げて、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は下記に示される範囲に限定されるものではない。

試験例１
（１）試験方法
　陰茎海綿体内圧の測定は、Ｔｅｉｗｅｉｒａらの方法（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｌｃｓ，Ｖｏｌ．３１５，ｐ．１５５－１６２，２００５）に準じて行った。
　ＳＤ系ラット（雄性、７週齢）（日本エスエルシー社製）に３００ｍｇ／ｍＬウレタンをラットの体重１ｋｇ当たり、４ｍＬ皮下投与することにより麻酔し、背位に固定した。左後肢より動脈を確保し、ポリエチレンチューブ（ＰＥ６０；ベクトンディッキンソン社製）を挿入した後、血圧トランスデューサー（日本光電工業社製。以下同じ。）を介して血圧（ＭＡＰ）を測定した。陰茎海綿体内圧（ＩＣＰ）は左海綿体に２５ゲージニードルを挿入した後、血圧トランスデューサーを介して測定した。
　試験物質は右海綿体の先端に２５ゲージニードルを付けたシリコンチューブを挿入した後、当該シリコンチューブより、ラットの体重１ｋｇ当たり、０．３３３ｍＬ投与した。
　薬剤投与後、陰茎海綿体内圧及び血圧を経時的に記録し、陰茎海綿体内圧及び陰茎海綿体内圧を血圧で除した値（ＩＣＰ／ＭＡＰ）を薬剤投与前のそれぞれの値を１００％として表した。なお、陰茎海綿体内圧及び陰茎海綿体内圧を血圧で除した値は、勃起活性の指標として用いられている（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｌｃｓ，Ｖｏｌ．３１５，ｐ．１５５－１６２，２００５を参照）。
　試験物質としては、３ｍｇ／ｍＬで化合物Ａを含有する水溶液［媒体：５ｗ／ｖ％ブドウ糖水溶液（大塚製薬社製。以下同じ。）］、又は３ｍｇ／ｍＬで化合物Ｂを含有する水溶液（媒体：５ｗ／ｖ％ブドウ糖水溶液）を用いた。対照群には、媒体である５ｗ／ｖ％ブドウ糖水溶液を投与した。１群当たり、４匹のラットを用いた。
（２）結果
　図１及び図２に示すように、化合物Ａ或いは化合物Ｂを投与することにより、陰茎海綿体内圧を血圧で除した値及び陰茎海綿体内圧の値が上昇した。従って、化合物Ａ及び化合物Ｂは、勃起不全に効果を有し得ることが明らかである。

Claims

　次の一般式（１）で表される複素環誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する勃起不全治療剤；

　式（１）中、Ｒ^１、Ｒ^２は、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ及びニトロからなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいアリールを表し；
　Ｒ^３、Ｒ^４は、同一又は異なって、水素原子又はアルキルを表し；
　Ｒ^５は水素原子、アルキル又はハロゲン原子を表し；
　ＹはＮ又はＮ→Ｏを表し；
　ＡはＮＲ^６を表し、Ｒ^６は水素原子、アルキル、アルケニル又はシクロアルキルを表し；
　Ｄはヒドロキシで置換されていてもよいアルキレン又はアルケニレンを表すか、又はＡとＤとが一緒になって、次の式（２）で表される二価の基を表し；

　［式（２）中、ｒは０～２の整数を表し、ｑは２又は３を表し、ｔは０～４の整数をそれぞれ表す。］
　Ｅは、フェニレン又は単結合を表すか、又はＤとＥとが一緒になって、次の式（３）で表される二価の基を表し；

　［式（３）中、ｕは０～２の整数を表し、ｖは０又は１を表す。］
　Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ_２を表し；
　Ｑは、カルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又は次の式（４）で表される基を表す。

　［式（４）中、Ｒ^７は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはヒドロキシ、又はハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ及びニトロからなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい下記１）～４）のいずれかの基を表す；
　１）アルキル、
　２）アリール、
　３）アリールオキシ、
　４）複素環基。］
　複素環誘導体（１）において、Ｒ^１、Ｒ^２が、同一又は異なって、ハロゲン原子、アルキル及びアルコキシからなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
　Ｒ^３、Ｒ^４が、同一又は異なって、水素原子又はアルキルであり、
　Ｒ^５が水素原子であり、
　ＹがＮであり、
　ＡがＮＲ^６であり、Ｒ^６がアルキルであり、
　Ｄがアルキレンであり、
　Ｅが単結合であり、
　ＧがＯであり、
　Ｑが、カルボキシ又は式（４）で表される基であり、Ｒ^７が、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、若しくはヒドロキシ、又はハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、シアノ及びニトロからなる群から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい下記１）～４）のいずれかの基である、請求項１に記載の勃起不全治療剤。
　１）アルキル、
　２）アリール、
　３）アリールオキシ、
　４）複素環基
　２－{４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ}酢酸若しくは２－{４－［Ｎ－（５，６－ジフェニルピラジン－２－イル）－Ｎ－イソプロピルアミノ］ブチルオキシ}－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する勃起不全治療剤。