WO2009147081A1 - Interventionsvorrichtung zur sammlung von biologischem material und verfahren zur ihrer herstellung - Google Patents

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WO2009147081A1
WO2009147081A1 PCT/EP2009/056596 EP2009056596W WO2009147081A1 WO 2009147081 A1 WO2009147081 A1 WO 2009147081A1 EP 2009056596 W EP2009056596 W EP 2009056596W WO 2009147081 A1 WO2009147081 A1 WO 2009147081A1
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WO
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coating
intervention device
biological material
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PCT/EP2009/056596
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Karsten Hiltawsky
Sven Meyburg
Daniel Sickert
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Siemens Aktiengesellschaft
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    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
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    • A61L29/08—Materials for coatings
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Definitions

  • the present invention relates to an intervention device for collecting biological material, comprising a surface with a coating which at least partially covers it, wherein catcher molecules are immobilized on the coating, through which the biological material can be bound, and a method for producing the intervention device.
  • a patient with a malignant tumor disease undergoes several disease states depending on the size and growth of the tumor.
  • its unregulated and progressive invasive growth is characteristic of a malignant tumor, whereby the original organ border is exceeded at some point in time.
  • This behavior typically leads to the formation of metastases, ie new tumor tissue in body parts other than the original localization, at a later stage of the disease.
  • metastases are caused by so-called circulating tumor cells. These dissociate from the original tumor and circulate through the body of the patient with the blood, which can lead to the formation of metastases. From the number of circulating tumor cells in the blood of the patient can make statements about the disease course and condition. If, for example, the number of circulating tumor cells decreases during therapy, this is an indication of treatment success.
  • circulating tumor cells can be detected in the blood sample of a patient if they are present in sufficient numbers. This is especially used in later stages of the disease to monitor the course of therapy.
  • a blood sample with a maximum volume of 7.5 ml is used. From the blood sample with the help of magnetic particles that carry the antibody anti-EpCAM, the tumor cells are bound and thereby enriched. It exploits the fact that most circulating tumor cells have the EpCAM antigen on their cell surface. The enriched tumor cells can be isolated, stained and microscoped in further process steps.
  • the method described is only suitable for monitoring the course of illness and therapy. Due to the low usable blood volume, there is a low probability in the early stages of the disease that there will be enough circulating tumor cells in the blood sample.
  • PCR-based diagnostics it is possible to use PCR-based diagnostics to identify the pathogen.
  • a blood sample of the patient must be prepared in a complex process by having to isolate about 10 to 100 pathogens from a blood volume of several milliliters. From the pathogens in turn their DNA is obtained, which is amplified by PCR. By detecting and identifying the DNA of the pathogen it can identify itself. In this way, for example, results can be obtained from 3 ml of blood in six to eight hours, thus specifying the therapy after a short time (for example using the LightCycler SeptiFast test from Roche).
  • the pathogens it is desirable to identify the involved biological material (tumor cells, pathogens, etc.) in as short a time as possible after the diagnosis.
  • a diagnostic nanosensor is known. This consists for example of a catheter or stent having a nanostructured surface. On this catcher molecules are immobilized, can be enriched by the example, pathogens directly in the blood of the patient on the surface of the catheter and detected.
  • spherical nanoparticles are applied to the surface of the catheter and optionally fused together. The nanoparticles serve as a shadow mask for the subsequent vapor deposition of a metal or semiconductor layer. Discrete nano-islands on the surface of the catheter are determined whose distance and size are determined by the size of the nanoparticles. It is an object of the present invention to provide a simplified intervention device for collecting biological material and a method for its production.
  • an intervention device for collecting biological material comprising a surface having a coating, ie the surface, at least partially covering it, wherein catcher molecules are immobilized on the coating, through which the biological material can be bonded.
  • the capture molecules are stochastically distributed on the coating.
  • the intervention device is in some aspects comparable to the known prior art.
  • a stochastic distribution of catcher molecules on the coating is used here.
  • the coating is provided with a nanostructure, so that a stochastic distribution of the catcher molecules is not possible.
  • the coating method used in the prior art produces discrete nano islands, which The distance varies depending on the actual performance of the coating. No capture molecules can immobilize in the spaces between the nano islands.
  • the present invention is based on the finding that such a discrete distribution of catcher molecules on the discrete nano-islands is rather disadvantageous for the binding of biological material (for example cells). This results from the random distribution of receptor molecules on the biological material. Due to the also random distribution of catcher molecules on the coating, a
  • the coating comprises at least one closed surface, which has a larger extent compared to the biological material to be enriched. This ensures that the catcher molecules can be stochastically distributed at least on the size of the contact surface between the intervention device and a specimen of the biological material, so that a high probability of catching is ensured.
  • a completely closed coating of the intervention device is therefore not absolutely necessary.
  • a large number of capture molecules are immobilized on the closed surface.
  • the interventional device it is possible to fully coat the interventional device at least on the part which is actually introduced into the bloodstream of a patient.
  • even a stochastic distribution of catcher molecules on the entire coating is possible, so that the probability of capture is further increased.
  • a full-surface coating is particularly easy to carry out.
  • the coating consists of a metal.
  • a metal for example, gold, silver or platinum can be used.
  • metal layers can be produced in a simple manner, for example by vapor deposition or sputtering.
  • the catcher molecules can be immobilized on such metal layers in a simple manner by means of known methods.
  • the coating can be produced from a semiconducting material or from an organic polymer.
  • the intervention device which is shaped in such a way that it can be introduced into the bloodstream of a patient by means of a venous indwelling canula.
  • a wire-like intervention device for example, a simple coating with the materials mentioned is possible.
  • a wire or catheter can be introduced into the patient's bloodstream over a defined period of time via a venous indwelling cannula, so that in the presence of the biological material, the blood circulation is given the opportunity to form a bond with the capture molecules of the interventional device. This allows subsequent detection in vitro.
  • a method for producing an intervention device comprising the following method steps:
  • Providing a support having a surface applying the coating to the surface of the support, Applying the catcher molecules to the coating such that a stochastic distribution is achieved on the coating.
  • the carrier may in this case for example consist of a catheter or a wire which is suitable for introduction into the bloodstream of a patient.
  • the coating already when applying the coating to the surface of the carrier, it must be ensured that a stochastic distribution is made possible for the later immobilization of the capture molecules. Regular small structures of the coating on the surface of the carrier are to be avoided, so that the catcher molecules can be distributed randomly on the coating.
  • the coating takes place at least on a part of the intervention device, which is to be introduced into the bloodstream of the patient over the entire surface. In this way, it is ensured that the capture molecules can be distributed stochastically on the coating during their application.
  • an area is produced by the application, which has a larger compared to the biological material to be enriched.
  • FIG. 1 shows a known embodiment of an intervention device
  • FIG. 1 shows a known embodiment of an intervention device.
  • a carrier 101 On a carrier 101, a plurality of nano-islands 103 are applied, which consist for example of gold.
  • the nano-islands 103 have discrete and regular distances.
  • catcher molecules 105 are immobilized. Due to the size of the nano-islands 103, only a few specimens of the catcher molecules 105 fit on a single nano-island 103.
  • a cell 107 is shown in sections above the carrier 101.
  • Receptor molecules 109 are distributed on the surface of the cell 107.
  • the capture molecules 105 are chosen such that they can form bonds with the receptor molecules 109 of the cell 107.
  • the cell 107 can be bound to the support 101. Downstream detection of the cell in vitro is thus possible. Due to the spacings of the nano-islands 103, however, a multiplicity of receptor molecule in 109 does not find a binding partner among the capture molecules 105, so that, on the one hand, the capture probability is not particularly great and, on the other hand, any binding that may be present due to the few binding partners is weak.
  • FIG. 2 schematically shows a preferred exemplary embodiment of the invention.
  • a coating 203 is applied on a carrier 201.
  • catcher molecules 205 are immobilized on the coating 203.
  • the catcher molecules 205 are stochastically distributed on the coating 203.
  • the cell 107 is shown with its receptor molecules 109. Due to the stochastic distribution of catcher molecules 105 find significantly more of
  • Receptor molecules 109 a binding partner among the capture molecules 105. This increases the probability of capture and increases the bonds between the support 201 and a once caught copy of the cell 107.
  • a large part of the carrier 201 can be be layered.
  • this part of the carrier is later used in the patient's bloodstream to catch the cells or other biological material.
  • the coating on the carrier 201 it is alternatively possible for the coating on the carrier 201 to consist of islands similar to the prior art. However, it is then either to ensure that the islands are stochastically distributed on the support 201 in a small design, or the individual islands are so large that at least the size of a contact surface between the coating 203 and the cases 107 has a stochastic distribution
  • Desingermolekülen 205 is possible in sufficient numbers.
  • this can be coated homogeneously with a gold layer.
  • catcher molecules can bind to a gold surface via a thiol bond.
  • silanize the surface it is possible to silanize the surface to allow binding of the capture molecules to the surface.
  • the actual binding of the catcher molecules to the functionality of the surface takes place, for example, by immersing the wire in a solution containing catcher molecules.
  • the gold layer can be produced, for example, by vapor deposition or sputtering.
  • an annealing step can be carried out at a correspondingly selected temperature for the production of irregular nano-islands.
  • colloidal gold particles can be applied, which are then melted by annealing to a gold layer or stochastically distributed gold islands.
  • gold for example, silver or platinum can be used.
  • the wire or catheter has at least one, advantageously at least two thickenings. Between the thickenings is the coating with the capture molecules immobilized on it. This provides some protection to the trapped cells or pathogens as the wire or catheter is removed from the patient's vein and venous irrigation cannula. Accidental stripping of trapped cells or pathogens is effectively prevented.
  • the thickening can be realized for example by the application of plastic rings on the wire or catheter. Alternatively, a corresponding shaping of a wire or catheter forming body is possible.
  • circulating tumor or endothelial cells or pathogens can be enriched in vivo from the bloodstream of a patient.
  • the wire or catheter with the coating and the corresponding catcher molecules which are, for example, antibodies or antibody fragments, introduced into the bloodstream via a venous indwelling cannula or a similar device.
  • the front end of the wire or catheter is advanced beyond the length of the indwelling cannula into the blood vessel.
  • the circulating tumor cells or pathogens now pass through the end of the catheter in the bloodstream and bind with a certain probability to the capture molecules on the coated surface.
  • the catheter is removed from the bloodstream.
  • the enriched cells or pathogens can be detected by known methods of in vitro diagnostics.
  • the cells or pathogens can be converted, for example, with a trypsin treatment from the catheter into an aqueous solution and processed further.
  • further staining may include staining the cells followed by microscopy. a gene expression analysis or an analysis of microrRNA for the classification of the type of tumor.
  • pathogens can be detected, for example, with PCR-based methods or via a culture.
  • An advantage of the described method is that almost all the blood volume of a patient can be searched for cells or pathogens.
  • the detection accuracy is increased when using the devices described.
  • the corresponding pathogens or cells can already be detected in earlier stages of the disease, as has hitherto been the case with known methods.
  • the sample preparation can be done in a shorter time compared to known methods.
  • anti-EpCAM molecules can be used as antibodies for binding tumor cells.

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Abstract

Eine Interventionsvorrichtung zur Sammlung von biologischem Material umfasst eine Oberfläche mit einer diese wenigstens teilweise bedeckenden Beschichtung (103, 203), wobei auf der Beschichtung (103, 203) Fängermoleküle (105, 205) immobilisiert sind, durch die das biologische Material bindbar ist. Die Fängermoleküle (105, 205) sind stochastisch auf der Beschichtung (103, 203) verteilt.

Description

Beschreibung
Interventionsvorrichtung zur Sammlung von biologischem Material und Verfahren zur ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Interventionsvorrichtung zur Sammlung von biologischem Material, umfassend eine Oberfläche mit einer diese wenigstens teilweise bedeckenden Beschichtung, wobei auf der Beschichtung Fängermoleküle immo- bilisiert sind, durch die das biologische Material bindbar ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Interventionsvorrichtung.
Bei einer Vielzahl von medizinischen Fragestellungen ist es erforderlich, frühzeitig Informationen über den Zustand des
Patienten zu gewinnen. So durchläuft beispielsweise ein Patient mit einer bösartigen Tumorerkrankung mehrere Krankheitsstadien in Abhängigkeit von der Größe und vom Wachstum des Tumors. Dabei ist für einen bösartigen Tumor insbesondere sein unreguliertes und fortschreitendes invasives Wachstum charakteristisch, wobei zu einem gewissen Zeitpunkt die ursprüngliche Organgrenze überschritten wird. Dieses Verhalten führt typischerweise in einer späteren Krankheitsphase zur Ausbildung von Metastasen, also neuem Tumorgewebe in anderen Körperteilen als der ursprünglichen Lokalisation. Diese Metastasen werden durch so genannte zirkulierende Tumorzellen hervorgerufen. Diese lösen sich vom ursprünglichen Tumor ab und zirkulieren mit dem Blut durch den Körper des Patienten, was zur Bildung von Metastasen führen kann. Aus der Anzahl der zirkulierenden Tumorzellen im Blut des Patienten lassen sich Aussagen über den Krankheitsverlauf und -zustand machen. Nimmt beispielsweise die Zahl der zirkulierenden Tumorzellen während einer Therapie ab, so ist dies ein Anzeichen für einen Behandlungserfolg.
Analog wird der Nachweis zirkulierender Endothelzellen in der Diagnose von Gefäßerkrankungen eingesetzt. Prinzipiell lassen sich zirkulierende Tumorzellen in der Blutprobe eines Patienten nachweisen, wenn sie in ausreichender Anzahl vorliegen. Dies wird insbesondere in späteren Krankheitsstadien dazu verwendet, den Therapieverlauf zu überwachen. Bei einem bekannten Verfahren (CellSearch der Firma Veridex) zur Bestimmung der Anzahl von zirkulierenden Tumorzellen wird eine Blutprobe mit einem maximalen Volumen von 7,5 ml verwendet. Aus der Blutprobe werden unter Zuhilfenahme von magnetischen Partikeln, die den Antikörper Anti- EpCAM tragen, die Tumorzellen gebunden und dadurch angereichert. Dabei wird ausgenutzt, dass die meisten zirkulierenden Tumorzellen auf ihrer Zelleoberfläche das EpCAM-Antigen aufweisen. Die angereicherten Tumorzellen lassen sich in weiteren Verfahrensschritten isolieren, färben und mikroskopieren. Das beschriebene Verfahren ist allerdings lediglich für die Überwachung des Krankheits- und Therapieverlaufs geeignet. Aufgrund des geringen verwendbaren Blutvolumens ist in frühen Krankheitsstadien die Wahrscheinlichkeit gering, dass ausreichend viele zirkulierende Tumorzellen in der Blutprobe vor- liegen.
Bei der Behandlung einer Sepsis oder einem septischen Schock ist eine rasche Behandlung mit antibiotischen Medikamenten entscheidend für den Behandlungserfolg. Dabei sollte die The- rapie möglichst innerhalb einer Stunde nach der Diagnosestellung beginnen. Es ist allerdings mit heute bekannten Methoden innerhalb dieser Zeit nicht möglich, den Erreger und dessen Resistenzen zu bestimmen. Daher kommt im Allgemeinen ein breitbandig wirkendes Antibiotikum zum Einsatz. Daraus resul- tieren wiederum ein erhöhtes Risiko des Auftretens von Resistenzen, eine erhöhte Toxizität und erhöhte Kosten für die Behandlung. Die Zeitdauer zur Erstellung eines Antibiogramms beträgt in der Regel einige Tage, so dass erst nach diesem Zeitraum ein Wechsel auf eine spezifischere Therapie mit An- tibiotika möglich ist. Hier ist es wünschenswert, eine Identifikation der Erreger und deren Resistenzen in einem Zeitraum von ein bis zwei Stunden zu ermöglichen. Zur Identifikation der Erreger und deren Resistenzen sind verschiedene Verfahren bekannt. Dabei werden die Erreger beispielsweise in einer Blutkultur nachgewiesen. Der Ansatz und die Auswertung einer Blutkultur dauern jedoch mehrere Tage, so dass hier ein Ergebnis für unmittelbare therapeutische
Entscheidungen zu spät kommt. Alternativ ist es möglich, PCR- basierte Diagnostik zur Identifikation des Erregers zu verwenden. Dabei muss eine Blutprobe des Patienten in einem aufwändigen Prozess aufbereitet werden, indem aus einem Blutvo- lumen von mehreren Millilitern etwa 10 bis 100 Erreger isoliert werden müssen. Aus den Erregern wird wiederum deren DNA gewonnen, die mittels einer PCR amplifiziert wird. Durch Nachweis und Identifizierung der DNA des Erregers lässt sich dieser selbst identifizieren. Damit lassen sich beispielswei- se aus 3 ml Blut in sechs bis acht Stunden Ergebnisse erzielen und so die Therapie bereits nach kurzer Zeit spezifizieren (z.B. mittels LightCycler-SeptiFast-Test der Firma Roche) .
Sowohl im Fall der zirkulierenden Tumorzellen, als auch im
Falle der Erreger ist es wünschenswert, dass beteiligte biologische Material (Tumorzellen, Erreger, etc.) in möglichst kurzer Zeit nach der Diagnosestellung zu identifizieren.
Aus der EP 1 811 302 Al ist ein diagnostischer Nanosensor bekannt. Dieser besteht beispielsweise aus einem Katheter oder Stent der eine nanostrukturierte Oberfläche aufweist. Auf dieser sind Fängermoleküle immobilisiert, durch die beispielsweise Krankheitserreger direkt im Blut des Patienten an der Oberfläche des Katheters angereichert und nachgewiesen werden können. Zur Herstellung der nanostrukturierten Oberfläche werden kugelförmige Nanopartikel auf der Oberfläche des Katheters aufgebracht und ggf. miteinander verschmolzen. Die Nanopartikel dienen als Schattenmaske für das nachfolgen- de Aufdampfen einer Metall- oder Halbleiterschicht. Es ergeben sich auf der Oberfläche des Katheters diskrete Nanoinseln deren Abstand und der Größe durch die Größe der Nanopartikel bestimmt ist. Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine vereinfachte Interventionsvorrichtung zur Sammlung von biologischem Material und ein Verfahren zu ihrer Herstellung anzugeben.
Diese Aufgabe wird durch eine Interventionsvorrichtung den Merkmalen des Anspruchs 1, sowie durch ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 13 gelöst.
Gemäß einer Ausführung der Erfindung wird eine Interventionsvorrichtung zur Sammlung von biologischem Material angegeben, umfassend eine Oberfläche mit einer diese, also die Oberfläche, wenigstens teilweise bedeckenden Beschichtung, wobei auf der Beschichtung Fängermoleküle immobilisiert sind, durch die das biologische Material bindbar ist. Die Fängermoleküle sind dabei stochastisch auf der Beschichtung verteilt. Durch die Mobilisierung von gegen das biologische Material gerichteten Fängermolekülen auf der Oberfläche ist es möglich, interventionell das biologische Material aus dem Blutkreislauf eines Patienten heraus zu fischen. Unter „stochastisch" soll hierbei eine zufällige, statistische Verteilung der Fängermoleküle verstanden werden, die keinen oder nur irrelevanten geometrischen Einschränkungen unterliegt. Unter „biologischem Material" sollen jegliche Arten von Substanzen verstanden werden, die zu Analysezwecken aus dem menschlichen Körper entfernt werden können/müssen. Dazu zählen insbesondere Bakterien, Viren, Tumorzellen, Moleküle und Zellen oder Zellbestandteile im Allgemeinen.
Die Interventionsvorrichtung ist dabei in einigen Aspekten vergleichbar zum bekannten Stand der Technik ausgebildet. Allerdings wird hier auf eine stochastische Verteilung der Fängermoleküle auf der Beschichtung abgestellt. Im Gegensatz dazu wird bei den bekannten Interventionsvorrichtungen im Stand der Technik die Beschichtung mit einer Nanostruktur versehen, so dass eine stochastische Verteilung der Fängermoleküle nicht möglich ist. Durch die im Stand der Technik verwendete Beschichtungsmethode werden diskrete Nanoinseln erzeugt, de- ren Abstand in je nach tatsächlicher Durchführung der Be- schichtung variiert. In den Zwischenräumen zwischen den Na- noinseln können sich keine Fängermoleküle immobilisieren. Der vorliegenden Erfindung liegt die Erkenntnis zu Grunde, dass eine derart diskrete Verteilung der Fängermoleküle auf den diskreten Nanoinseln für die Bindung von biologischem Material (beispielsweise Zellen) eher nachteilig ist. Dies resultiert aus der zufälligen Verteilung von Rezeptormolekülen auf dem biologischem Material. Durch die ebenfalls zufällige Ver- teilung der Fängermoleküle auf der Beschichtung wird eine
Vielzahl der Rezeptormoleküle des biologischen Materials einen Bindungspartner auf der Interventionsvorrichtung finden. Dadurch erhöht sich zum einen in die Bindungswahrscheinlichkeit, zum anderen wird die Bindungsstärke eines einzelnen Ex- emplars des biologischen Materials an die Interventionsvorrichtung verbessert. Dies ist insbesondere bei den eingangs erwähnten Untersuchungen von Bedeutung, also im Allgemeinen wenn über einen vergleichsweise langen Zeitraum mit der Interventionsvorrichtung nach nur wenigen vorhandenen Exempla- ren des biologischen Materials Blutkreislauf eines Patienten gesucht wird.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung umfasst die Beschichtung wenigstens eine geschlossene Fläche, die ei- nen im Vergleich zum anzureichernden biologischen Material größeren Umfang aufweist. So ist sichergestellt, dass sich wenigstens auf der Größe der Kontaktfläche zwischen der Interventionsvorrichtung und einem Exemplar des biologischen Materials die Fängermoleküle stochastisch verteilen können, so dass eine hohe Fangwahrscheinlichkeit gewährleistet ist.
Eine vollständig geschlossene Beschichtung der Interventionsvorrichtung ist daher nicht zwingend erforderlich. Auf der geschlossenen Fläche ist dabei eine Vielzahl von Fängermolekülen immobilisiert.
Alternativ ist es möglich, die Interventionsvorrichtung zumindest auf dem Teil, der tatsächlich in den Blutkreislauf eines Patienten eingeführt wird, vollflächig zu beschichten. Hier ist sogar eine stochastische Verteilung der Fängermoleküle auf der gesamten Beschichtung möglich, so dass die Fangwahrscheinlichkeit weiter erhöht wird. Zusätzlich ist eine vollflächige Beschichtung besonders einfach ausführbar.
In einer vorteilhaften Ausführung der Erfindung besteht die Beschichtung aus einem Metall. Es kann beispielsweise Gold, Silber oder Platin verwendet werden. Derartige Metallschichten sind einerseits auf einfache Weise beispielsweise durch Aufdampfen oder Sputtern herstellbar. Zum anderen lassen sich die Fängermolekülen mittels bekannter Methoden auf einfache Weise auf derartigen Metallschichten immobilisieren.
In alternativen Ausführungen der Erfindung lässt sich die Be- Schichtung aus einem halbleitenden Material oder aus einem organischen Polymeren herstellen.
Vorteilhaft ist eine Ausführung der Interventionsvorrichtung, die derart geformt ist, dass sie durch eine Venenverweilkanü- Ie in den Blutkreislauf eines Patienten einbringbar ist. Bei einer beispielsweise drahtförmigen Interventionsvorrichtung ist eine einfache Beschichtung mit den genannten Materialien möglich. Zudem lässt sich ein Draht oder Katheter über eine Venenverweilkanüle über einen definierten Zeitraum in den Blutkreislauf des Patienten einbringen, so dass bei Vorhandensein des biologischen Materials dem Blutkreislauf dieses die Möglichkeit erhält, eine Bindung mit den Fängermolekülen der Interventionsvorrichtung einzugehen. Dadurch wird ein anschließender Nachweis in-vitro ermöglicht.
Zur Lösung der verfahrensbasierten Aufgabe wird ein Verfahren zur Herstellung einer Interventionsvorrichtung angegeben, umfassend folgende Verfahrensschritte:
Bereitstellen eines Trägers mit einer Oberfläche, - Aufbringen der Beschichtung auf die Oberfläche des Trägers, Aufbringen der Fängermoleküle auf die Beschichtung derart, dass eine stochastische Verteilung auf der Beschichtung erreicht wird.
Der Träger kann hierbei beispielsweise aus einem Katheter o- der einem Draht bestehen, der zum einführen in den Blutkreislauf eines Patienten geeignet ist. Bereits beim aufbringen der Beschichtung auf die Oberfläche des Trägers ist darauf zu achten, dass für die spätere Immobilisierung der Fängermole- küle eine stochastische Verteilung ermöglicht wird. Regelmäßige kleine Strukturen der Beschichtung auf der Oberfläche des Trägers sind dabei zu vermeiden, so dass sich die Fängermoleküle zufällig auf der Beschichtung verteilen können.
In einer vorteilhaften Ausführung des Verfahrens erfolgt die Beschichtung wenigstens auf einem Teil der Interventionsvorrichtung, der in den Blutkreislauf des Patienten einzuführen ist vollflächig. Auf diese Weise ist sichergestellt, dass sich die Fängermoleküle während ihrer Aufbringung sto- chastisch auf der Beschichtung verteilen können.
In einer alternativen Ausführung des Verfahrens wird durch das Aufbringen eine Fläche erzeugt, die einen im Vergleich zum anzureichernden biologischen Material größeren Umfang aufweist. Somit lässt sich auch bei nicht vollflächiger Beschichtung sicherstellen, dass sich die Fängermoleküle wenigstens auf einer Größenskala stochastisch verteilen können, die größer als das anzureichernde biologische Material ist.
Weitere Vorteile und Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich in den nachfolgend beschriebenen Ausführungsbeispielen in Zusammenhang mit den Figuren. Es zeigen:
Figur 1 eine bekannte Ausführung einer Interventionsvorrich- tung und
Figur 2 bevorzugt Ausführungsform der Erfindung. In Figur 1 ist eine bekannte Ausführung einer Interventionsvorrichtung dargestellt. Auf einem Träger 101 ist eine Vielzahl von Nanoinseln 103 aufgebracht, die beispielsweise aus Gold bestehen. Die Nanoinseln 103 weisen diskrete und regel- mäßige Abstände auf. Auf den Nanoinseln 103 sind Fängermolekülen 105 immobilisiert. Aufgrund der Größe der Nanoinseln 103 passen lediglich wenige Exemplare der Fängermoleküle 105 auf eine einzelne Nanoinsel 103. Oberhalb des Trägers 101 ist ausschnittsweise eine Zelle 107 dargestellt. Auf der Oberflä- che der Zelle 107 sind Rezeptormoleküle 109 verteilt. Die Fängermoleküle 105 sind derart gewählt, dass sie Bindungen mit den Rezeptormolekülen 109 der Zelle 107 eingehen können. Auf diese Weise lässt sich bei verweilen des Trägers 101 im Blutkreislauf eines Patienten die Zelle 107 an den Träger 101 binden. Ein nachgelagerter Nachweis der Zelle in-vitro ist somit möglich. Aufgrund der Beabstandungen der Nanoinseln 103 findet jedoch eine Vielzahl von Rezeptormolekül in 109 keinen Bindungspartner unter den Fängermolekülen 105, so dass zum einen die Fangwahrscheinlichkeit nicht besonders groß ist und zum anderen eine eventuell bestehende Bindung aufgrund der wenigen Bindungspartner schwach ist.
In Figur 2 ist schematisch ein bevorzugtes Ausführungsbeispiele der Erfindung dargestellt. Auf einem Träger 201 ist eine Beschichtung 203 aufgebracht. Auf der Beschichtung 203 sind Fängermoleküle 205 immobilisiert. Die Fängermoleküle 205 sind dabei stochastisch auf der Beschichtung 203 verteilt. Oberhalb des Trägers 201 ist die Zelle 107 mit ihren Rezeptormolekülen 109 dargestellt. Aufgrund der stochastischen Verteilung der Fängermoleküle 105 finden deutlich mehr der
Rezeptormoleküle 109 einen Bindungspartner unter den Fängermolekülen 105. Dadurch wird die Fangwahrscheinlichkeit erhöht und die Bindungen zwischen dem Träger 201 und einem einmal gefangen Exemplar der Zelle 107 verstärkt.
Beim Ausführungsbeispielen in der Figur 2 ist es möglich, verschiedene Beschichtungsgeometrien in zu verwenden. Zum einen kann beispielsweise ein Großteil des Trägers 201 be- schichtet sein. Vorzugsweise ist es dieser Teil des Trägers, der später im Blutkreislauf des Patienten zum fangen der Zellen oder sonstigem biologischem Material verwendet wird. Es ist alternativ möglich, dass die Beschichtung auf dem Träger 201 ähnlich zum Stand der Technik aus Inseln besteht. Allerdings ist er dann entweder sicherzustellen, dass die Inseln bei kleiner Ausführung stochastisch auf dem Träger 201 verteilt sind, oder die einzelnen Inseln so groß sind, dass wenigstens auf der Größe einer Kontaktfläche zwischen der Be- Schichtung 203 und der Fälle 107 eine stochastische Verteilung der Fängermolekülen 205 in ausreichender Anzahl möglich ist .
In einem Herstellungsverfahren für einen entsprechenden Draht oder Katheter lässt sich dieser beispielsweise homogen mit einer Goldschicht überziehen. Zur nachfolgenden Immobilisierung der Fängermoleküle sind verschiedene Möglichkeiten bekannt. Beispielsweise lassen sich Fängermoleküle über eine Thiol-Bindung an eine Goldoberfläche binden. Alternativ ist es möglich, die Oberfläche zu silanisieren und so eine Bindung der Fängermoleküle an die Oberfläche zu ermöglichen. Das eigentliche binden der Fängermoleküle an die Funktionalität der Oberfläche erfolgt beispielsweise durch eintauchen des Drahtes in eine Lösung mit Fängermolekülen.
Die Goldschicht lässt sich beispielsweise durch aufdampfen oder Sputtern erzeugen. Zur Herstellung von unregelmäßigen Nanoinseln kann beispielsweise ein Temperschritt bei entsprechend gewählter Temperatur durchgeführt werden. Alternativ lassen sich kolloidale Goldpartikel aufbringen, die dann durch Tempern zu einer Goldschicht oder stochastisch verteilten Goldinseln geschmolzen werden. Als Alternativen zu Gold lässt sich beispielsweise auch Silber oder Platin verwenden.
Statt des Verwendens von Metallen lassen sich auch organische Polymere oder Halbleiter, wie beispielsweise Silizium zur Beschichtung der Katheteroberfläche verwenden. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung weist der Draht oder Katheter wenigstens eine, vorteilhafterweise wenigstens zwei Verdickungen auf. Zwischen den Verdickungen befindet sich die Beschichtung mit den darauf immobilisierten Fängermolekülen. Diese bietet einen gewissen Schutz der gefangenen Zellen oder Erreger beim Ausführen des Drahtes oder Katheters aus der Vene und der Venenverweilkanüle des Patienten. Ein versehentliches Abstreifen der gefangenen Zellen oder Erreger wird so wirksam unterbunden. Die Verdickungen können beispielsweise durch die Aufbringung von Kunststoffringen auf den Draht oder Katheter realisiert werden. Alternativ ist eine entsprechende Ausformung eines den Draht oder Katheter bildenden Körpers möglich.
Mit dem beschriebenen Ausführungsformen der Erfindung lassen sich beispielsweise zirkulierende Tumor- bzw. Endothelzellen oder Erreger in-vivo aus dem Blutkreislauf eines Patienten heraus anreichern. Hierzu wird der Draht oder Katheter mit der Beschichtung und den entsprechenden Fängermolekülen, die beispielsweise Antikörper oder Antikörperfragmente sind, in den Blutkreislauf über eine Venenverweilkanüle oder eine vergleichbare Vorrichtung eingeführt. Hierbei wird das vordere Ende des Drahtes oder Katheters über die Länge der Verweilkanüle hinaus in das Blutgefäß vorgeschoben. Die im Blut zirku- lierenden Tumorzellen oder Erreger passieren nun das im Blutkreislauf befindliche Ende des Katheters und binden mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit an die Fängermoleküle auf der beschichteten Oberfläche. Nach einer festgelegten Zeitspanne, in dem mit Sicherheit ausreichend viele Zellen oder Erreger für einen sicheren Nachweis gebunden sind, wird der Katheter aus dem Blutkreislauf entfernt. Im Folgenden können die angereicherten Zellen oder Erreger mithilfe bekannter Methoden der in-vitro-Diagnostik nachgewiesen werden. Die Zellen oder Erreger lassen sich beispielsweise mit einer Trypsin- Behandlung vom Katheter in eine wässrige Lösung überführen und so weiter bearbeiten. Im Fall der zirkulierenden Tumorzellen kann innerhalb der weiterführenden Analyse beispielsweise eine Färbung der Zellen mit anschließendem Mikroskopie- ren, eine Gen-Expressionsanalyse oder eine Analyse von mic- roRNS zur Klassifizierung der Tumorart durchgeführt werden. Krankheitserreger lassen sich hingegen beispielsweise mit PCR-basierten Verfahren oder über eine Kultur nachweisen.
Vorteilhaft an dem beschriebenen Verfahren ist, dass nahezu im gesamten Blutvolumen eines Patienten nach Zellen oder Erregern gesucht werden kann. Im Gegensatz zu bekannten in- vitro-Verfahren, bei denen lediglich ein definiertes kleines Blutvolumen verwendet werden konnte ist bei Verwendung der beschriebenen Vorrichtungen die Nachweisgenauigkeit erhöht. Insbesondere im Fall der Erregerdiagnostik und im Fall der zirkulierenden Tumor- oder Endothelzellen lassen sich die entsprechenden Erreger oder Zellen bereits in früheren Krank- heitsstadien nachweisen, als dies bisher mit bekannten Verfahren der Fall ist. Dabei kann zudem die Probenaufbereitung im Vergleich zu bekannten Verfahren in kürzerer Zeit erfolgen. Als Antikörper zur Bindung von Tumorzellen lassen sich beispielsweise Anti-EpCAM-Moleküle verwenden.
Zusätzlich lassen sich durch die Bestimmung des nachgewiesenen Zelltyps Hinweise auf den Ausgangspunkt des noch unauffälligen Tumors finden. So kann beispielsweise das Fangen von Brustzellen einen Hinweis darauf geben, dass in der Brust ein Tumor wächst, der morphologisch unter Umständen noch nicht sonderlich auffällig ist. Dies stellt für nachfolgende bildgebende Untersuchungen ein wichtiges Instrument zur Steigerung der Effizienz dar.

Claims

Patentansprüche
1. Interventionsvorrichtung zur Sammlung von biologischem Material, umfassend eine Oberfläche mit einer diese we- nigstens teilweise bedeckenden Beschichtung (103, 203), wobei auf der Beschichtung (103, 203) Fängermoleküle (105, 205) immobilisiert sind, durch die das biologische Material bindbar ist, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass die Fängermoleküle (105, 205) sto- chastisch auf der Beschichtung (103, 203) verteilt sind.
2. Interventionsvorrichtung nach Anspruch 1, bei der die Beschichtung (103, 203) wenigstens eine geschlossene Fläche umfasst, die einen im Vergleich zum anzureichernden bio- logischen Material größeren Umfang aufweist.
3. Interventionsvorrichtung nach Anspruch 1, bei der auf der wenigstens einen geschlossenen Fläche eine Vielzahl der Fängermoleküle (105, 205) immobilisiert ist.
4. Interventionsvorrichtung nach Anspruch 1, 2 oder 3, bei der die Beschichtung (103, 203) aus einem Metall besteht.
5. Interventionsvorrichtung nach Anspruch 4, bei der das Me- tall Gold, Silber oder Platin ist.
6. Interventionsvorrichtung nach Anspruch 1, 2 oder 3, bei der die Beschichtung (103, 203) aus einem halbleitenden Material besteht.
7. Interventionsvorrichtung nach Anspruch 1, 2 oder 3, bei der die Beschichtung (103, 203) aus einem organischen Polymer besteht.
8. Interventionsvorrichtung nach einem der obigen Ansprüche, bei der die Fängermoleküle (105, 205) gegen ein Rezeptormolekül des biologischen Materials gerichtet sind.
9. Interventionsvorrichtung nach Anspruch 8, bei der die Fängermoleküle (105, 205) Antikörper sind.
10. Interventionsvorrichtung nach einem der obigen Ansprüche, bei der Fängermoleküle (105, 205) über eine Thiol-Bindung an die Beschichtung (103, 203) gekoppelt sind.
11. Interventionsvorrichtung nach einem der obigen Ansprüche, die derart geformt ist, dass sie durch eine Venenverweil- kanüle in den Blutkreislauf eines Patienten einbringbar ist.
12. Interventionsvorrichtung nach Anspruch 11, die drahtför- mig ist.
13. Verfahren zur Herstellung einer Interventionsvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 umfassend folgende Verfahrensschritte :
Bereitstellen eines Trägers (101, 201) mit einer Ober- fläche,
Aufbringen der Beschichtung (103, 203) auf die Oberfläche des Trägers (101, 201),
Aufbringen der Fängermoleküle (105, 205) auf die Beschichtung (103, 203) derart, dass eine stochastische Verteilung auf der Beschichtung (103, 203) erreicht wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, bei dem durch das Aufbringen eine Fläche erzeugt wird, die einen im Vergleich zum an- zureichernden biologischen Material größeren Umfang aufweist .
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, bei dem das Aufbringen der Beschichtung (103, 203) auf wenigstens einem Teil des Trägers (101, 201) vollflächig erfolgt.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, bei dem das Aufbringen der Beschichtung (103, 203) folgende Verfahrensschritte umfasst:
Aufbringen einer Metallschicht, - Tempern der Metallschicht unter Bedingungen, die das Bilden von Metallinseln mit stochastischer Größenverteilung erlauben.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, bei dem das Aufbringen der Beschichtung (103, 203) folgende Verfahrensschritte umfasst:
Aufbringen kolloidaler Metallpartikel,
Tempern der Metallpartikel unter Bedingungen, die das Bilden von Metallinseln mit stochastischer Größenver- teilung erlauben.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 17, bei dem das Aufbringen der Fängermoleküle (105, 205) durch Eintauchen des Trägers (101, 201) in eine Lösung mit Fängermoleküle (105, 205)n erfolgt.
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