WO2017103134A1 - Detektionsvorrichtung und verfahren zum detektieren zumindest eines an zumindest ein bindepartikel gebundenen partikels in einer flüssigkeit - Google Patents

Detektionsvorrichtung und verfahren zum detektieren zumindest eines an zumindest ein bindepartikel gebundenen partikels in einer flüssigkeit Download PDF

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WO2017103134A1
WO2017103134A1 PCT/EP2016/081465 EP2016081465W WO2017103134A1 WO 2017103134 A1 WO2017103134 A1 WO 2017103134A1 EP 2016081465 W EP2016081465 W EP 2016081465W WO 2017103134 A1 WO2017103134 A1 WO 2017103134A1
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particle
field strength
detection device
magnetic field
sensor
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PCT/EP2016/081465
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Thomas BRETTSCHNEIDER
Jochen Hoffmann
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Robert Bosch Gmbh
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    • G01N15/06—Investigating concentration of particle suspensions
    • G01N15/0656—Investigating concentration of particle suspensions using electric, e.g. electrostatic methods or magnetic methods
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
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    • A61B5/14546—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring analytes not otherwise provided for, e.g. ions, cytochromes
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    • A61B2562/02—Details of sensors specially adapted for in-vivo measurements
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    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2562/00—Details of sensors; Constructional details of sensor housings or probes; Accessories for sensors
    • A61B2562/02—Details of sensors specially adapted for in-vivo measurements
    • A61B2562/028—Microscale sensors, e.g. electromechanical sensors [MEMS]

Definitions

  • the invention is based on a device or a method according to the preamble of the independent claims.
  • the subject of the present invention is also a computer program.
  • circulating tumor cells also referred to as circulating tumor cells or CTCs for short, are known in blood samples.
  • a detection device for detecting at least one particle bound to at least one binding particle in a liquid located in a detection area a wristwatch, a microfluidic system, a method for detecting at least one particle bound to at least one binding particle in one located in a detection area
  • Detection device comprising the following features: a field strength sensor for detecting a magnetic field strength and / or a magnetic flux density within the detection range; and an evaluation device for evaluating the magnetic field strength and / or the magnetic flux density in order to detect the particle.
  • a binding particle for example, a ferromagnetic, paramagnetic or superparamagnetic particles
  • the binding particle can have, for example, at least one catcher molecule for binding the binding article to a surface of the particle.
  • the particle may be, for example, a tumor cell, a bacterium, a virus or a protein.
  • the particle may comprise a plurality of binding particles which together with the particle may form a particle composite, also called a cluster.
  • the fluid may be body fluid, such as blood or an interstitial fluid.
  • a detection range can be understood to mean a range which can be detected by the field strength sensor.
  • the field strength sensor may be disposed adjacent to the liquid or arrangeable to detect the magnetic field strength and / or the magnetic flux density in the region of the liquid.
  • the field strength sensor can, depending on the embodiment as a Hall or MEMS sensor, AMR or GMR magnetometer or superconducting
  • Quantum interference unit called SQUID in short, be realized.
  • An evaluation device can be understood as meaning an electrical device which processes sensor signals and outputs control and / or data signals in dependence thereon.
  • the evaluation device may have an interface, which may be formed in hardware and / or software. In a hardware training, the interfaces may for example be part of a so-called system ASICs, the various functions of the
  • Evaluation device includes. However, it is also possible that the
  • Interfaces own integrated circuits are or at least partially consist of discrete components.
  • the interfaces can be software modules that are present, for example, on a microcontroller in addition to other software modules.
  • the evaluation device can at least one arithmetic unit for
  • At least one memory unit for storing signals or data, at least one interface to a sensor or an actuator for reading sensor signals from the sensor or for outputting data or control signals to the actuator and / or at least one communication interface to Reading or outputting data embedded in a communication protocol.
  • the arithmetic unit may be, for example, a signal processor, a microcontroller or the like, wherein the memory unit may be a flash memory, an EPROM or a magnetic memory unit.
  • the communication interface can be designed to read in or output data wirelessly and / or by line, wherein a communication interface, the
  • a blood sample can be used to diagnose a large number of specific diseases, such as a blood count, blood culture, or blood
  • a new application in this area is the detection of circulating tumor cells. These cells can be released from tumors into the bloodstream and are suitable for monitoring a mutation status of oncogenes or even for the early detection of cancer.
  • circulating tumor cells The biggest challenge in detecting circulating tumor cells results from the fact that the concentration of tumor cells is usually very low. Typically, several tens of cells should be detected in several milliliters of blood. For this purpose, a blood sample is taken, which can be examined for example by the following methods. On the one hand, circulating tumor cells can be examined by means of mechanical filtration. Circulating tumor cells are about two to three times larger than non-degenerated blood cells and can therefore be over a
  • Size exclusion for example by a filter, separate.
  • circulating tumor cells can be examined by visualization.
  • the tumor cells are visualized with special dyes under a microscope so that they can be counted or isolated.
  • catcher molecules are applied to a solid phase, specifically to the
  • Bind surface proteins of circulating tumor cells This allows the tumor cells to be collected on a surface.
  • magnetic micro- or nanoparticles are coated with specific capture molecules and mixed with the sample.
  • the circulating tumor cells combine upon contact with the magnetic particles and can then be isolated from the sample with a magnetic field.
  • Liquid can be detected by means of a field strength sensor.
  • this makes it possible to have a presence or a
  • Concentration of the particle such as a circulating tumor cell to continuously monitor or determine in a bloodstream, without the need for a blood sample is required.
  • the detection of the particle can be non-invasive and non-invasive, thereby reducing the risk of introducing bacteria into the body and thus infections. This also means that no special trained personnel are required for sampling and further processing of samples, whereby costs can be saved.
  • the detection device may include a
  • Support surface for direct or indirect placement of the detection device on a skin surface for example, include a person.
  • the field strength sensor can be designed to detect the magnetic field strength and / or the magnetic flux density through the support surface.
  • the support surface can be used for placing the detection device on a
  • Skin surface for example, a person to be formed.
  • the detection device can be brought into direct contact with the skin or an intermediate layer resting on the skin.
  • the support surface can, for example, by an outer wall of the
  • Field strength sensor or the detection device be realized.
  • an additional intermediate view can be arranged between the detection device and the skin.
  • a thin film can be placed between the sensor and the skin.
  • the detection device is provided with a
  • Energy supply unit for supplying the field strength sensor or, additionally or alternatively, the evaluation realized with electrical energy. Additionally or alternatively, the detection device, a
  • Display unit for displaying a result of the evaluation or a communication interface for transferring data between the
  • An energy supply unit can be understood, for example, as a battery or a solar cell.
  • a display unit can be understood as a screen. Depending on the embodiment, it may be in the
  • the external unit may be, for example, a mobile terminal, a server or other device for evaluating or further processing the data.
  • the detection device can be used flexibly for different applications.
  • the detection device can have a magnetic field generating device for generating a magnetic field acting on the binding particle.
  • the magnetic field generating device may be, for example, a coil or a magnet. This allows the binding particle to be magnetized.
  • the magnetic field generating device is designed to generate the magnetic field within the detection range.
  • the binding particle can be magnetized as it flows past the field strength sensor.
  • the magnetic field generating device may be configured to generate an alternating field as the magnetic field. This can cause the binding particle to vibrate.
  • the approach presented here also provides a wearable device, such as a watch, with a detection device according to any one of the preceding embodiments, wherein the field strength sensor is in such and / or may be arranged or disposable on the device such that the field strength sensor is disposed adjacent to a skin surface when the device is worn.
  • the electrical device may include a band or hoop to secure the device to the body.
  • the field strength sensor may be in direct contact with the skin when wearing the device or be separated from the skin surface by a layer, for example a housing wall of the field strength sensor or the device.
  • the field strength sensor may comprise a sensory element, and between the sensory element and the skin may be, for example, still a capping layer or the layer of a housing.
  • the device when it is a watch, it may be a wristwatch or a so-called smartwatch.
  • the clock may have the energy supply unit and the communication interface, wherein the energy supply unit may be configured to supply the clock with electrical energy in addition to the detection device.
  • the communication interface may be, for example, an interface of the wristwatch for transferring data between the watch and the external device, such as a smartphone or a computer.
  • the detection device can be comfortably worn over a longer period of time on the body.
  • a microfluidic system can be understood to mean a lab-on-a-chip system. Such a microfluidic system offers the advantage of a small footprint and low manufacturing costs.
  • the microfluidic system may have a fluid channel for conducting the fluid to the detection device and, additionally or alternatively, a pump device for pumping the fluid through the fluid channel.
  • the liquid can be passed in a controlled manner to the detection device.
  • the magnetic flux density can be compared with a reference flux density to detect a deviation between the magnetic flux density and the reference flux density.
  • the particle can be detected as a function of the deviation.
  • Reference flux density can be a magnetic field strength and a magnetic flux density that the liquid exhibits or causes when the liquid contains no particles with attached binding particles or only unbonded binding particles.
  • the particle can be detected with high reliability and accuracy.
  • Concentration of the particle in the liquid can be determined. As a result, the accuracy of the method can be increased.
  • the method may comprise a step of determining a residence time of the particle in the detection area and, additionally or alternatively, a distance traveled by the particle using the sensor signal.
  • a step of determining as a function of the length of stay and, additionally or alternatively, the distance a volume flow of the liquid can be determined.
  • the concentration of the particle can be reliably and accurately determined with little computational effort. It is advantageous if, in the step of reading in addition, at least one of the
  • Field strength sensor provided further sensor signal is read.
  • the step of evaluating the magnetic field strength and / or the magnetic flux density can be further evaluated using the further sensor signal to at least one of the binding particle
  • This method can be implemented, for example, in software or hardware or in a mixed form of software and hardware, for example in a control unit.
  • Also of advantage is a computer program product or computer program with program code which is stored on a machine-readable carrier or storage medium such as a semiconductor memory, a hard disk memory or an optical disk
  • Memory may be stored and for carrying out, implementing and / or controlling the steps of the method according to one of the above
  • FIG. 1 shows a schematic representation of a detection device according to an exemplary embodiment
  • FIG. 2 shows a schematic representation of an evaluation device according to an embodiment
  • FIG. Fig. 3 is a schematic representation of a wristwatch according to a
  • FIG. 4 is a schematic representation of a microfluidic system according to an embodiment
  • FIG. 5 is a diagram illustrating a time course of a
  • FIG. 6 is a diagram illustrating a time course of another
  • FIG. 7 is a flow chart of a method according to a
  • the detection device 100 comprises a field strength sensor 102, which is arranged adjacent to a skin surface 104 according to this exemplary embodiment, as well as an evaluation device 106.
  • the detection device 100 has a contacting surface 107, which according to this exemplary embodiment is shaped to rest on the skin surface 104. On a side opposite the field strength sensor 102 side of
  • Skin surface 104 extends a vessel 108, here a blood vessel, through which a body fluid 110 flows. Accordingly, it is in the
  • Body fluid 110 is blood from blood plasma 112, red blood cells 114 and other blood components such as white blood cells 116.
  • the body fluid 110 contains a plurality of binding particles 118, which are partly unbound, partly bound to a particle 120, here a circulating tumor cell.
  • the binding particles 118 are, for example
  • the field strength sensor 102 is designed to detect a magnetic quantity, for example a magnetic field strength within a detection range 122, and a magnetic quantity, here the magnetic field
  • Field strength representing sensor signal 124 to the evaluation device 106 to transmit.
  • the particle 120 with the binding particles 118 bound thereto is located in the detection area 122, so that the magnetic
  • the evaluation device 106 is designed to evaluate the magnetic field strength for the detection of the particle 120 using the sensor signal 124. Additionally or alternatively, the field strength sensor 102 is configured to detect a magnetic flux density as the magnetic quantity. In this case, the
  • Evaluation device 106 is designed to evaluate the magnetic flux density in addition to or as an alternative to the magnetic field strength for detecting the particle 120 using the sensor signal 124. The following
  • the evaluation device 106 is designed to provide a detection signal 126 in response to the detection of the particle 120.
  • An optional display unit 128 is configured to display information regarding the detection of the particle 120 using the detection signal 126. Additionally or alternatively, the
  • Detection signal 126 are forwarded to an optional communication interface 130 of the detection device 100, wherein the
  • Communication interface 130 here a wireless interface, is adapted to the detection signal 126 to an external unit 132, such as a mobile
  • the field strength sensor 102 sends the sensor signal 124 directly to the communication interface 130, wherein the
  • Communication interface 130 is formed to transmit the sensor signal 124 to the external unit 132 for evaluation or further processing.
  • the detection device 100 comprises a
  • Power supply unit 134 such as a battery, according to this
  • Embodiment is designed to supply depending on the embodiment, the field strength sensor 102, the evaluation device 106, the display unit 128 or the communication interface 130 with electrical energy.
  • the detection device 100 is realized with a magnetic field generating device 136, such as an electrical coil or a permanent magnet.
  • a magnetic field generating device 136 such as an electrical coil or a permanent magnet.
  • Magnetic field generating device 136 is designed to be on the
  • Magnetic field generating device 136 similar to the field strength sensor 102 may be disposed adjacent to the skin surface 104. In this case, the magnetic field 138 is generated at least partially within the detection area 122.
  • the magnetic field generating device 136 is configured to generate an alternating magnetic field as the magnetic field 138.
  • the magnetic field generating device 136 is, for example, by the
  • Evaluation device 106 can be controlled.
  • FIG. 1 shows a cross-section through a detection system in the form of the detection device 100 and FIG. 1
  • Detection area 122 Shown is a section of the blood vessel 108 with a circulating tumor cell therein as a particle 120 and with specific capture molecules coated magnetic binding particles 118. Above the blood vessel 108 is a skin layer 104, with the
  • Detection device 100 has contact. Central component of the
  • Detection device 100 is a magnetic field strength sensor 102, for example a Hall sensor, an AMR or GMR magnetometer, a MEMS sensor or a SQU ID.
  • the detection device 100 comprises a power supply unit 134 in the form of a battery, an ASIC as
  • Evaluation device 106 a wired or wireless Communication interface 130 and a display as a display unit 128.
  • the detection device 100 may be part of a smartwatch, as described below with reference to FIG. 3.
  • the detection region 122 may be overlaid with an external magnetic field 138, for example by a coil arrangement as
  • Magnetic field generating device 136 The magnetic field 138 has the purpose that when using paramagnetic binding particles 118, a measurable magnetic moment can be induced. In addition, there is the possibility of placing a CTC-binding particle cluster in a near the
  • Field strength sensor 102 located portion of the blood vessel 108 to direct.
  • FIG. 2 shows a schematic representation of an evaluation device 106 according to an exemplary embodiment.
  • the evaluation device 106 is, for example, a signal described above with reference to FIG. 1
  • the evaluation device 106 comprises a read-in unit 210 for reading in the sensor signal 124 and an evaluation unit 220 for evaluating the sensor signal 124.
  • the evaluation unit 220 is designed to generate and output the detection signal 126 upon detection of the particle by evaluating the sensor signal 124 ,
  • the read-in unit 210 is configured to further read in a further sensor signal 222 provided by the field strength sensor.
  • the evaluation unit 220 may be configured to further evaluate the magnetic field strength using the further sensor signal 222.
  • FIG. 3 shows a schematic representation of a wristwatch 300 as a possible example of a wearable device according to one
  • the detection device 100 such as a detection device, as described above with reference to Figures 1 and 2, integrated.
  • the detection device 100 is incorporated into the wristwatch 300 such that the field strength sensor, similar to that shown in FIG. 1, makes contact with the skin surface 104 in the region of a wrist 302. 4 shows a schematic representation of a microfluidic system 400 according to one exemplary embodiment.
  • the microfluidic system 400 comprises the detection device 100.
  • the detector device 100 is, for example, a detection device described above with reference to FIGS. 1 to 3. According to this embodiment, the
  • Detection device 100 adjacent to a fluid channel 402 for guiding the
  • Body fluid 108 is disposed through the microfluidic system 400.
  • An optional pumping device 404 is configured to pump the body fluid 108 through the fluid channel 402.
  • a conveying direction of the pumping device 404 is indicated by two arrows.
  • FIG. 5 is a diagram showing a time history of one
  • Sensor signal 124 of a field strength sensor according to one embodiment.
  • the sensor signal 124 is, for example, a sensor signal described above with reference to FIGS. 1 and 2. Shown is the course of a magnetic field strength, here plotted on a y-axis, in
  • the sensor signal 124 has a substantially constant initial value. Upon entry of the particle into the detection area, the sensor signal 124 rises to a maximum value. After reaching the maximum value, the sensor signal 124 drops again to the initial value.
  • FIG. 6 shows a diagram for illustrating a time profile of a further sensor signal 222 of a field strength sensor in accordance with FIG. 6
  • Embodiment such as another sensor signal, as described above with reference to FIG. 2. Shown is the course of a magnetic Field strength, here plotted on a y-axis, depending on a measurement duration, here plotted on an x-axis.
  • the further sensor signal 222 has a substantially constant initial value.
  • FIG. 7 shows a flow chart of a method 700 according to a
  • the method 700 may be used, for example, in conjunction with a method described above with reference to FIGS. 1 to 6
  • Detection device can be performed.
  • the method 700 can be carried out or controlled by a previously described evaluation device of the detection device.
  • the sensor signal provided by the field strength sensor is read in a step 710.
  • the magnetic field strength is evaluated using the sensor signal to detect the particle.
  • step 720 the magnetic
  • a residence time of the particle in the detection area or also a distance covered by the particle during the duration of stay is determined using the sensor signal.
  • a volume flow of the body fluid is determined as a function of the length of stay or the distance traveled.
  • a concentration of the particle in the body fluid becomes
  • the method 700 is used according to an embodiment for determining a particle concentration in the bloodstream.
  • first magnetic and coated with specific capture molecules binding particles are introduced into the bloodstream, for example via an injection.
  • the binding particles then spread in the bloodstream and bind specifically to any existing circulating tumor cells.
  • several binding particles bind to a circulating tumor cell.
  • a measurement of the magnetic field strength takes place non-invasively in the vicinity of a blood vessel, for example on the wrist.
  • a CTC binding particle cluster passing by is detected on the basis of an increased field strength compared to the background, and the CTC binding particle clusters are counted over the measurement period.
  • a concentration of the circulating tumor cells is determined over an amount of blood flowed past the measurement period.
  • ferromagnetic binding particles having surface functionalization are used which specifically bind, for example, to the CTC surface proteins EpCAM or KRAS.
  • Catcher molecules may include, for example, anti-EpCam antibodies or suitable aptamers, i. H. Nucleic acids, be. After introduction of the magnetic binding particles into the bloodstream, they spread evenly over a period of about ten minutes and, without the presence of circulating tumor cells, enter the field strength sensor as they pass
  • paramagnetic or superparamagnetic binding particles are used, which form a magnetic moment only when they are in an external magnetic field.
  • a magnetic field is generated, for example, within the detection range of the detection device, for example by means of current-carrying coils or static magnets.
  • the advantage of such binding particles is that they do not interact with each other without an external magnetic field. As a result, it is possible to prevent the binding particles from bonding to one another in clusters.
  • binding particles which degrade in the bloodstream over time such as synthetic polymer particles, particles of albumin, gelatin or polysaccharides or particles, are used
  • Silicon base in particular of porous silicon. It is particularly advantageous if the binding particles are loaded with a paramagnetic substance, such as gadopentetate dimeglumine or Magnevist. This has the advantage that the binding particles dissolve after a defined time and do not accumulate in the body. The released Magnevist is also eliminated from the body. This can significantly reduce the risk of side effects.
  • a paramagnetic substance such as gadopentetate dimeglumine or Magnevist.
  • different magnetic binding particles are introduced into the bloodstream, which differ from one another in at least one property influencing the magnetic moment, for example in a particle size, a material or a magnetic susceptibility.
  • the binding particle types can be coated with different capture molecules. In this way it is possible to detect several different types of circulating tumor cells, i. H. a multiplexing
  • Wrist is known.
  • it can be determined from a width of a peak, for example the maximum values shown in FIGS. 5 and 6, how long a CTC binding particle cluster has been in the detection area. This can be used to determine a distance traveled during this time. This has the particular advantage of being together with rheological
  • Basic equations allows a volumetric flow to be determined precisely.
  • an increased blood flow due to a physical stress for determining the concentration can be taken into account.
  • alternating magnetic field it is possible to exert a force on the magnetic binding particles which vibrates them to destroy the cell wall of the circulating tumor cell bound thereto.
  • a temperature of the magnetic binding particles can be increased by the alternating magnetic field, whereby the cell wall of the tumor cell bound thereto can also be destroyed. This takes place in particular when shortly before the field strength sensor, the passage of a
  • CTC binding particle cluster was detected. This has the advantage that the circulating tumor cells can be rendered harmless, whereby the risk for the formation of metastases can be reduced. It is also conceivable to use a paramagnetic substance released in combination with degradable magnetic binding particles, for example gadopentetate dimeglumine, as contrast agent in a subsequent MRI examination. This is particularly advantageous if previously circulating
  • Tumor cells were detected and thus further investigations to determine the position of the tumor are required.
  • the method 700 can also be used for the detection of other blood components, for example of pathogens such as bacteria or viruses or of proteins.
  • the method 700 may also be used in combination with a flow-through device into which a blood sample is placed.
  • the method 700 may be combined with a lab-on-a-chip system, wherein the blood is pumped through a microfluidic channel by means of a pump
  • blood is continuously discharged from the patient and guided through the detection device.
  • an analyzed portion of the blood can be returned to the bloodstream of the bloodstream through another access
  • the binder particles for example, have a size of 10 nm to 100 ⁇ , in particular from 100 nm ⁇ to 2, a magnetic moment of le-14 to le- 8 On A 2 and a magnetic field strength of 10 ⁇ to 1 T, in particular from 500 ⁇ to 50 mT, when using paramagnetic binding particles.
  • an exemplary embodiment comprises a "and / or" link between a first feature and a second feature, then this is to be read so that the embodiment according to one embodiment, both the first feature and the second feature and according to another embodiment either only first feature or only the second feature.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Detektionsvorrichtung (100) zum Detektieren zumindest eines an zumindest ein Bindepartikel (118) gebundenen Partikels (120) in einer in einem Detektionsbereich (122) befindlichen Flüssigkeit (108). Hierzu umfasst die Detektionsvorrichtung (100) einen Feldstärkesensor (102) zum Erfassen einer magnetischen Feldstärke innerhalb des Detektionsbereiches (122) undeine Auswerteeinrichtung (106) zum Auswerten der magnetischen Feldstärke, um das Partikel (120) zu detektieren.

Description

Beschreibung Titel
Detektionsvorrichtung und Verfahren zum Detektieren zumindest eines an zumindest ein Bindepartikel gebundenen Partikels in einer Flüssigkeit
Stand der Technik
Die Erfindung geht aus von einer Vorrichtung oder einem Verfahren nach Gattung der unabhängigen Ansprüche. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Computerprogramm.
Es sind Verfahren zum Nachweis zirkulierender Tumorzellen, auch als circulating tumor cells oder kurz CTCs bezeichnet, in Blutproben bekannt.
Offenbarung der Erfindung
Vor diesem Hintergrund werden mit dem hier vorgestellten Ansatz eine
Detektionsvorrichtung zum Detektieren zumindest eines an zumindest ein Bindepartikel gebundenen Partikels in einer in einem Detektionsbereich befindlichen Flüssigkeit, eine Armbanduhr, ein mikrofluidisches System, ein Verfahren zum Detektieren zumindest eines an zumindest ein Bindepartikel gebundenen Partikels in einer in einem Detektionsbereich befindlichen
Flüssigkeit sowie schließlich ein entsprechendes Computerprogramm gemäß den Hauptansprüchen vorgestellt. Durch die in den abhängigen Ansprüchen aufgeführten Maßnahmen sind vorteilhafte Weiterbildungen und Verbesserungen der im unabhängigen Anspruch angegebenen Vorrichtung möglich.
Es wird eine Detektionsvorrichtung zum Detektieren zumindest eines an zumindest ein Bindepartikel gebundenen Partikels in einer in einem Detektionsbereich befindlichen Flüssigkeit vorgestellt, wobei die
Detektionsvorrichtung folgende Merkmale aufweist: einen Feldstärkesensor zum Erfassen einer magnetischen Feldstärke und/oder einer magnetischen Flussdichte innerhalb des Detektionsbereiches; und eine Auswerteeinrichtung zum Auswerten der magnetischen Feldstärke und/oder der magnetischen Flussdichte, um das Partikel zu detektieren.
Unter einem Bindepartikel kann beispielsweise ein ferromagnetisches, paramagnetisches oder superparamagnetisches Partikel verstanden werden. Hierbei kann das Bindepartikel beispielsweise zumindest ein Fängermolekül zum Anbinden des Bindepartikels an eine Oberfläche des Partikels aufweisen. Bei dem Partikel kann es sich etwa um eine Tumorzelle, eine Bakterie, einen Virus oder ein Protein handeln. Das Partikel kann eine Mehrzahl von Bindepartikeln aufweisen, die zusammen mit dem Partikel einen Partikelverbund, auch Cluster genannt, bilden können. Bei der Flüssigkeit kann es sich um Körperflüssigkeit, beispielsweise um Blut oder eine interstitielle Flüssigkeit handeln. Unter einem Detektionsbereich kann ein durch den Feldstärkesensor erfassbarer Bereich verstanden werden. Beispielsweise kann der Feldstärkesensor benachbart zur Flüssigkeit angeordnet oder anordenbar sein, um die magnetische Feldstärke und/oder die magnetische Flussdichte im Bereich der Flüssigkeit zu erfassen. Der Feldstärkesensor kann je nach Ausführungsform etwa als Hall- oder MEMS- Sensor, AMR- oder GMR-Magnetometer oder supraleitende
Quanteninterferenzeinheit, kurz SQUID genannt, realisiert sein.
Unter einer Auswerteeinrichtung kann ein elektrisches Gerät verstanden werden, das Sensorsignale verarbeitet und in Abhängigkeit davon Steuer- und/oder Datensignale ausgibt. Die Auswerteeinrichtung kann eine Schnittstelle aufweisen, die hard- und/oder softwaremäßig ausgebildet sein kann. Bei einer hardwaremäßigen Ausbildung können die Schnittstellen beispielsweise Teil eines sogenannten System-ASICs sein, der verschiedenste Funktionen der
Auswerteeinrichtung beinhaltet. Es ist jedoch auch möglich, dass die
Schnittstellen eigene, integrierte Schaltkreise sind oder zumindest teilweise aus diskreten Bauelementen bestehen. Bei einer softwaremäßigen Ausbildung können die Schnittstellen Softwaremodule sein, die beispielsweise auf einem Mikrocontroller neben anderen Softwaremodulen vorhanden sind.
Hierzu kann die Auswerteeinrichtung zumindest eine Recheneinheit zum
Verarbeiten von Signalen oder Daten, zumindest eine Speichereinheit zum Speichern von Signalen oder Daten, zumindest eine Schnittstelle zu einem Sensor oder einem Aktor zum Einlesen von Sensorsignalen von dem Sensor oder zum Ausgeben von Daten- oder Steuersignalen an den Aktor und/oder zumindest eine Kommunikationsschnittstelle zum Einlesen oder Ausgeben von Daten aufweisen, die in ein Kommunikationsprotokoll eingebettet sind. Die Recheneinheit kann beispielsweise ein Signalprozessor, ein Mikrocontroller oder dergleichen sein, wobei die Speichereinheit ein Flash-Speicher, ein EPROM oder eine magnetische Speichereinheit sein kann. Die Kommunikationsschnittstelle kann ausgebildet sein, um Daten drahtlos und/oder leitungsgebunden einzulesen oder auszugeben, wobei eine Kommunikationsschnittstelle, die
leitungsgebundene Daten einlesen oder ausgeben kann, diese Daten
beispielsweise elektrisch oder optisch aus einer entsprechenden
Datenübertragungsleitung einlesen oder in eine entsprechende
Datenübertragungsleitung ausgeben kann.
Mithilfe einer Blutprobe lässt sich eine große Anzahl an besonderen Krankheiten diagnostizieren, beispielsweise über ein Blutbild, eine Blutkultur oder
Mikroskopie.
Eine neue Anwendung in diesem Bereich stellt der Nachweis zirkulierender Tumorzellen dar. Diese Zellen können von Tumoren in die Blutbahn abgegeben werden und eignen sich zum Monitoring eines Mutationsstatus von Onkogenen oder sogar zur Früherkennung von Krebs.
Die größte Herausforderung beim Nachweis zirkulierender Tumorzellen resultiert daraus, dass die Konzentration der Tumorzellen üblicherweise sehr gering ist. Typischerweise sollten hierzu einige Dutzend Zellen in mehreren Millilitern Blut detektiert werden. Dazu wird eine Blutprobe entnommen, die beispielsweise mit folgenden Methoden untersucht werden kann. Zum einen können zirkulierende Tumorzellen mittels mechanischer Filtration untersucht werden. Zirkulierende Tumorzellen sind etwa zwei- bis dreimal größer als nicht entartete Blutzellen und lassen sich daher über einen
Größenausschluss, beispielsweise durch einen Filter, separieren.
Des Weiteren können zirkulierende Tumorzellen durch Visualisierung untersucht werden. Hierzu werden die Tumorzellen mit speziellen Farbstoffen unter einem Mikroskop sichtbar gemacht, sodass sie gezählt oder isoliert werden können.
Möglich ist auch ein Fixieren über Oberflächenproteine. Hierzu werden auf eine feste Phase Fängermoleküle aufgebracht, die spezifisch an die
Oberflächenproteine der zirkulierenden Tumorzellen binden. Damit können die Tumorzellen auf einer Oberfläche gesammelt werden.
Bei der sogenannten immunomagnetischen Separation werden magnetische Mikro- oder Nanopartikel mit spezifischen Fängermolekülen beschichtet und mit der Probe vermischt. Die zirkulierenden Tumorzellen verbinden sich bei Kontakt mit den magnetischen Partikeln und können anschließend mit einem Magnetfeld aus der Probe isoliert werden.
Mittels der hier beschriebenen Detektionsvorrichtung ist es nun möglich, zirkulierende Tumorzellen nicht invasiv, d. h. ohne Blutentnahme, zu
untersuchen. Der hier vorgestellte Ansatz beruht auf der Erkenntnis, dass ein Partikel in einer
Flüssigkeit mittels eines Feldstärkesensors detektiert werden kann.
Beispielsweise ist es dadurch möglich, ein Vorhandensein oder eine
Konzentration des Partikels, etwa einer zirkulierenden Tumorzelle, in einem Blutkreislauf kontinuierlich zu überwachen oder zu bestimmen, ohne dass hierzu eine Blutentnahme erforderlich ist.
Somit kann der Nachweis des Partikels kontaktfrei und nicht invasiv erfolgen, wodurch das Risiko einer Einbringung von Bakterien in den Körper und damit von Infektionen verringert werden kann. Dies bedeutet auch, dass kein besonders geschultes Personal zur Probenentnahme und Weiterverarbeitung von Proben benötigt wird, womit Kosten eingespart werden können.
Bei der Verwendung einer Blutprobe wird in der Regel eine Momentaufnahme einer Partikelkonzentration im Blut erzeugt. Mittels des hier vorgestellten
Ansatzes ist es nun möglich, die Konzentration durchgehend zu überwachen. Hierdurch kann ein Anstieg der Partikelkonzentration frühzeitig bemerkt werden. Da die Überlebens- und Heilungschancen im Fall einer Krebserkrankung stark vom Zeitpunkt der ersten Diagnose abhängen, lassen sich diese durch die Verwendung einer Detektionsvorrichtung gemäß dem hier vorgestellten Ansatz deutlich steigern.
Üblicherweise werden etwa 10 ml aus einer Gesamtmenge von etwa 6000 ml Blut zur Detektion zirkulierender Tumorzellen untersucht. Der nachfolgend beschriebene Ansatz ermöglicht hingegen den Nachweis einzelner zirkulierender Tumorzellen im Blutkreislauf, d. h., es ist damit möglich, eine einzelne zirkulierende Tumorzelle im gesamten Blutkreislauf nachzuweisen. Durch diese hohe Sensitivität lassen sich Krebserkrankungen sehr früh und präzise diagnostizieren.
Gemäß einer Ausführungsform kann die Detektionsvorrichtung eine
Auflagefläche zum direkten oder indirekten Auflegen der Detektionsvorrichtung auf eine Hautoberfläche beispielsweise einer Person umfassen. Dabei kann der Feldstärkesensor ausgebildet sein, um die magnetische Feldstärke und/oder die magnetische Flussdichte durch die Auflagefläche hindurch zu erfassen. Die Auflagefläche kann zum Auflegen der Detektionsvorrichtung auf eine
Hautoberfläche beispielsweise einer Person ausgeformt sein. Über die
Auflagefläche kann die Detektionsvorrichtung in direkten Kontakt mit der Haut oder einer auf der Haut aufliegenden Zwischenschicht gebracht werden. Die Auflagefläche kann beispielsweise durch eine Außenwand des
Feldstärkesensors oder der Detektionsvorrichtung realisiert sein. Generell kann eine zusätzliche Zwischensicht zwischen der Detektionsvorrichtung und der Haut angeordnet sein. Beispielsweise kann eine dünne Folie zwischen Sensor und Haut gelegt werden. Gemäß einer Ausführungsform ist die Detektionsvorrichtung mit einer
Energiebereitstellungseinheit zum Versorgen des Feldstärkesensors oder, zusätzlich oder alternativ, der Auswerteeinrichtung mit elektrischer Energie realisiert. Zusätzlich oder alternativ kann die Detektionsvorrichtung eine
Anzeigeeinheit zum Anzeigen eines Ergebnisses des Auswertens oder eine Kommunikationsschnittstelle zum Übertragen von Daten zwischen der
Detektionsvorrichtung und einer externen Einheit aufweisen. Unter einer Energiebereitstellungseinheit kann beispielsweise eine Batterie oder eine Solarzelle verstanden werden. Unter einer Anzeigeeinheit kann ein Bildschirm verstanden werden. Je nach Ausführungsform kann es sich bei der
Kommunikationsschnittstelle um eine drahtlose oder drahtgebundene
Schnittstelle handeln. Bei der externen Einheit kann es sich beispielsweise um ein mobiles Endgerät, einen Server oder ein sonstiges Gerät zum Auswerten oder Weiterverarbeiten der Daten handeln. Durch diese Ausführungsform kann die Detektionsvorrichtung flexibel für unterschiedliche Anwendungen eingesetzt werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann die Detektionsvorrichtung eine Magnetfelderzeugungseinrichtung zum Erzeugen eines auf das Bindepartikel wirkenden Magnetfelds aufweisen. Bei der Magnetfelderzeugungseinrichtung kann es sich beispielsweise um eine Spule oder einen Magneten handeln. Dadurch kann das Bindepartikel magnetisiert werden.
Es ist vorteilhaft, wenn die Magnetfelderzeugungseinrichtung ausgebildet ist, um das Magnetfeld innerhalb des Detektionsbereiches zu erzeugen. Dadurch kann das Bindepartikel beim Vorbeiströmen am Feldstärkesensor magnetisiert werden.
Hierbei kann die Magnetfelderzeugungseinrichtung ausgebildet sein, um ein Wechselfeld als das Magnetfeld zu erzeugen. Dadurch kann das Bindepartikel in Schwingungen versetzt werden.
Der hier vorgestellte Ansatz schafft ferner ein am Körper tragbares Gerät, beispielsweise eine Uhr, mit einer Detektionsvorrichtung gemäß einer der vorstehenden Ausführungsformen, wobei der Feldstärkesensor derart in und/oder an dem Gerät angeordnet oder anordenbar sein kann, dass der Feldstärkesensor beim Tragen des Geräts benachbart zu einer Hautoberfläche angeordnet ist. Das elektrische Gerät kann beispielsweise ein Band oder einen Reif umfassen, um das Gerät an dem Körper befestigen zu können. Gemäß unterschiedlicher Ausführungsformen kann der Feldstärkesensor beim Tragen des Geräts im direkten Kontakt mit der Haut stehen oder durch eine Schicht, beispielsweise einer Gehäusewand des Feldstärkesensors oder des Geräts, von der Hautoberfläche getrennt sein. Beispielsweise kann der Feldstärkesensor ein sensorisches Element aufweisen und zwischen dem sensorischen Element und der Haut kann beispielsweise noch eine Deckelungsschicht oder die Schicht eines Gehäuses sein.
Wenn das Gerät als eine Uhr ausgeführt ist, kann es sich beispielsweise um eine Armbanduhr oder eine sogenannte Smartwatch handeln. Beispielsweise kann die Uhr die Energiebereitstellungseinheit und die Kommunikationsschnittstelle aufweisen, wobei die Energiebereitstellungseinheit ausgebildet sein kann, um neben der Detektionsvorrichtung die Uhr mit elektrischer Energie zu versorgen. Bei der Kommunikationsschnittstelle kann es sich etwa um eine Schnittstelle der Armbanduhr zum Übertragen von Daten zwischen der Uhr und der externen Einheit, etwa einem Smartphone oder einem Computer, handeln. Durch diese Ausführungsform kann die Detektionsvorrichtung komfortabel über einen längeren Zeitraum hinweg am Körper getragen werden.
Der hier beschriebene Ansatz schafft zudem ein mikrofluidisches System mit einer Detektionsvorrichtung gemäß einer der vorstehenden Ausführungsformen. Unter einem mikrofluidischen System kann ein Lab-on-a-chip-System verstanden werden. Ein derartiges mikrofluidisches System bietet den Vorteil eines geringen Platzbedarfs und geringer Herstellungskosten.
Hierbei kann das mikrofluidische System einen Fluidkanal zum Leiten der Flüssigkeit zu der Detektionsvorrichtung und, zusätzlich oder alternativ, eine Pumpeinrichtung zum Pumpen der Flüssigkeit durch den Fluidkanal aufweisen. Dadurch kann die Flüssigkeit kontrolliert zur Detektionsvorrichtung geleitet werden. Schließlich schafft der hier vorgestellte Ansatz ein Verfahren zum Detektieren zumindest eines an zumindest ein Bindepartikel gebundenen Partikels in einer in einem Detektionsbereich befindlichen Flüssigkeit mittels einer
Detektionsvorrichtung gemäß einer der vorstehenden Ausführungsformen, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst:
Einlesen eines von dem Feldstärkesensor bereitgestellten Sensorsignals; und
Auswerten der magnetischen Feldstärke und/oder der magnetischen Flussdichte unter Verwendung des Sensorsignals, um das Partikel zu detektieren.
Es ist von Vorteil, wenn im Schritt des Auswertens die magnetische Feldstärke mit einer Referenzfeldstärke verglichen wird, um eine Abweichung zwischen der magnetischen Feldstärke und der Referenzfeldstärke zu ermitteln. Entsprechend kann die magnetische Flussdichte mit einer Referenzflussdichte verglichen werden, um eine Abweichung zwischen der magnetischen Flussdichte und der Referenzflussdichte zu ermitteln. Hierbei kann das Partikel in Abhängigkeit von der Abweichung detektiert werden. Bei der Referenzfeldstärke und der
Referenzflussdichte kann es sich um eine magnetische Feldstärke und eine magnetische Flussdichte handeln, die die Flüssigkeit aufweist oder hervorruft, wenn die Flüssigkeit keine Partikel mit daran gebundenen Bindepartikeln oder lediglich ungebundene Bindepartikel enthält. Durch diese Ausführungsform kann das Partikel mit hoher Zuverlässigkeit und Genauigkeit detektiert werden. Gemäß einer Ausführungsform kann im Schritt des Auswertens eine
Konzentration des Partikels in der Flüssigkeit bestimmt werden. Dadurch kann die Genauigkeit des Verfahrens erhöht werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann das Verfahren einen Schritt des Ermitteins einer Aufenthaltsdauer des Partikels im Detektionsbereich und, zusätzlich oder alternativ, einer von dem Partikel zurückgelegten Wegstrecke unter Verwendung des Sensorsignals umfassen. Hierbei kann in einem Schritt des Bestimmens in Abhängigkeit von der Aufenthaltsdauer und, zusätzlich oder alternativ, der Wegstrecke ein Volumenstrom der Flüssigkeit bestimmt werden. Entsprechend kann im Schritt des Auswertens die Konzentration in Abhängigkeit von dem Volumenstrom bestimmt werden. Durch diese Ausführungsform kann die Konzentration des Partikels mit geringem Rechenaufwand zuverlässig und genau bestimmt werden. Es ist vorteilhaft, wenn im Schritt des Einlesens ferner zumindest ein von dem
Feldstärkesensor bereitgestelltes weiteres Sensorsignal eingelesen wird. Hierbei kann im Schritt des Auswertens die magnetische Feldstärke und/oder die magnetische Flussdichte ferner unter Verwendung des weiteren Sensorsignals ausgewertet werden, um zumindest ein an ein von dem Bindepartikel
abweichendes weiteres Bindepartikel gebundenes weiteres Partikel zu detektieren. Dadurch können unterschiedliche Partikeltypen in der Flüssigkeit detektiert werden.
Dieses Verfahren kann beispielsweise in Software oder Hardware oder in einer Mischform aus Software und Hardware, beispielsweise in einem Steuergerät, implementiert sein.
Von Vorteil ist auch ein Computerprogrammprodukt oder Computerprogramm mit Programmcode, der auf einem maschinenlesbaren Träger oder Speichermedium wie einem Halbleiterspeicher, einem Festplattenspeicher oder einem optischen
Speicher gespeichert sein kann und zur Durchführung, Umsetzung und/oder Ansteuerung der Schritte des Verfahrens nach einer der vorstehend
beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, insbesondere wenn das Programmprodukt oder Programm auf einem Computer oder einer Vorrichtung ausgeführt wird.
Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Zeichnungen dargestellt und in der nachfolgenden Beschreibung näher erläutert. Es zeigt: Fig. 1 eine schematische Darstellung einer Detektionsvorrichtung gemäß einem Ausführungsbeispiel;
Fig. 2 eine schematische Darstellung einer Auswerteeinrichtung gemäß einem Ausführungsbeispiel; Fig. 3 eine schematische Darstellung einer Armbanduhr gemäß einem
Ausführungsbeispiel;
Fig. 4 eine schematische Darstellung eines mikrofluidischen Systems gemäß einem Ausführungsbeispiel;
Fig. 5 ein Diagramm zur Darstellung eines zeitlichen Verlaufs eines
Sensorsignals eines Feldstärkesensors gemäß einem Ausführungsbeispiel; Fig. 6 ein Diagramm zur Darstellung eines zeitlichen Verlaufs eines weiteren
Sensorsignals eines Feldstärkesensors gemäß einem Ausführungsbeispiel; und
Fig. 7 ein Ablaufdiagramm eines Verfahrens gemäß einem
Ausführungsbeispiel.
In der nachfolgenden Beschreibung günstiger Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung werden für die in den verschiedenen Figuren
dargestellten und ähnlich wirkenden Elemente gleiche oder ähnliche
Bezugszeichen verwendet, wobei auf eine wiederholte Beschreibung dieser Elemente verzichtet wird.
Fig. 1 zeigt eine schematische Darstellung einer Detektionsvorrichtung 100 gemäß einem Ausführungsbeispiel. Die Detektionsvorrichtung 100 umfasst einen Feldstärkesensor 102, der gemäß diesem Ausführungsbeispiel angrenzend an eine Hautoberfläche 104 angeordnet ist, sowie eine Auswerteeinrichtung 106.
Die Detektionsvorrichtung 100 weist eine Kontaktierungsfläche 107 auf, die gemäß diesem Ausführungsbeispiel zur Auflage auf die Hautoberfläche 104 ausgeformt ist. Auf einer dem Feldstärkesensor 102 gegenüberliegenden Seite der
Hautoberfläche 104 verläuft ein Gefäß 108, hier ein Blutgefäß, durch das eine Körperflüssigkeit 110 strömt. Entsprechend handelt es sich bei der
Körperflüssigkeit 110 um Blut aus Blutplasma 112, roten Blutkörperchen 114 sowie weiteren Blutbestandteilen wie etwa weißen Blutkörperchen 116.
Zusätzlich enthält die Körperflüssigkeit 110 eine Mehrzahl von Bindepartikeln 118, die teils ungebunden sind, teils an ein Partikel 120, hier eine zirkulierende Tumorzelle, gebunden sind. Die Bindepartikel 118 sind beispielsweise
magnetisch. Der Feldstärkesensor 102 ist ausgebildet, um eine magnetische Größe, beispielsweise eine magnetische Feldstärke innerhalb eines Detektionsbereiches 122 zu erfassen und ein die magnetische Größe, hier die magnetische
Feldstärke, repräsentierendes Sensorsignal 124 an die Auswerteeinrichtung 106 zu übertragen. In Fig. 1 befindet sich das Partikel 120 mit den daran gebundenen Bindepartikeln 118 im Detektionsbereich 122, sodass die magnetische
Feldstärke im Detektionsbereich 122 erhöht ist. Die Auswerteeinrichtung 106 ist ausgebildet, um die magnetische Feldstärke zur Detektion des Partikels 120 unter Verwendung des Sensorsignals 124 auszuwerten. Zusätzlich oder alternativ ist der Feldstärkesensor 102 ausgebildet, um eine magnetische Flussdichte als die magnetische Größe zu erfassen. In diesem Fall ist die
Auswerteeinrichtung 106 ausgebildet, um die magnetische Flussdichte zusätzlich oder alternativ zu der magnetischen Feldstärke zur Detektion des Partikels 120 unter Verwendung des Sensorsignals 124 auszuwerten. Die folgenden
Ausführungsbeispiele werden beispielhaft im Zusammenhang mit der
magnetischen Feldstärke beschrieben.
Gemäß diesem Ausführungsbeispiel ist die Auswerteeinrichtung 106 ausgebildet, um ansprechend auf die Detektion des Partikels 120 ein Detektionssignal 126 bereitzustellen. Eine optionale Anzeigeeinheit 128 ist ausgebildet, um unter Verwendung des Detektionssignals 126 eine Information bezüglich der Detektion des Partikels 120 anzuzeigen. Zusätzlich oder alternativ kann das
Detektionssignal 126 an eine optionale Kommunikationsschnittstelle 130 der Detektionsvorrichtung 100 weitergeleitet werden, wobei die
Kommunikationsschnittstelle 130, hier eine drahtlose Schnittstelle, ausgebildet ist, um das Detektionssignal 126 an eine externe Einheit 132, etwa ein mobiles
Endgerät in Form eines Smartphones oder eines Tablet-PCs, zu übertragen. Denkbar ist auch, dass der Feldstärkesensor 102 das Sensorsignal 124 direkt an die Kommunikationsschnittstelle 130 sendet, wobei die
Kommunikationsschnittstelle 130 ausgebildet ist, um das Sensorsignal 124 an die externe Einheit 132 zur Auswertung oder Weiterverarbeitung zu übertragen. Optional umfasst die Detektionsvorrichtung 100 eine
Energiebereitstellungseinheit 134, etwa eine Batterie, die gemäß diesem
Ausführungsbeispiel ausgebildet ist, um je nach Ausführungsbeispiel den Feldstärkesensor 102, die Auswerteeinrichtung 106, die Anzeigeeinheit 128 oder die Kommunikationsschnittstelle 130 mit elektrischer Energie zu versorgen.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Detektionsvorrichtung 100 mit einer Magnetfelderzeugungseinrichtung 136, etwa einer elektrischen Spule oder einem Permanentmagneten, realisiert. Die
Magnetfelderzeugungseinrichtung 136 ist ausgebildet, um ein auf die
Bindepartikel 118 wirkendes Magnetfeld 138 zu erzeugen, etwa um die
Bindepartikel 118 zu magnetisieren. Hierzu kann die
Magnetfelderzeugungseinrichtung 136 ähnlich wie der Feldstärkesensor 102 angrenzend an die Hautoberfläche 104 angeordnet sein. Das Magnetfeld 138 wird hierbei zumindest teilweise innerhalb des Detektionsbereiches 122 erzeugt.
Optional ist die Magnetfelderzeugungseinrichtung 136 ausgebildet, um ein magnetisches Wechselfeld als das Magnetfeld 138 zu erzeugen.
Die Magnetfelderzeugungseinrichtung 136 ist beispielsweise durch die
Auswerteeinrichtung 106 ansteuerbar.
Gemäß einem Ausführungsbeispiel zeigt Fig. 1 einen Querschnitt durch ein Nachweissystem in Form der Detektionsvorrichtung 100 und den
Detektionsbereich 122. Gezeigt ist ein Abschnitt des Blutgefäßes 108 mit einer darin befindlichen zirkulierenden Tumorzelle als Partikel 120 und mit spezifischen Fängermolekülen beschichteten magnetischen Bindepartikeln 118. Über dem Blutgefäß 108 befindet sich eine Hautschicht 104, mit der die
Detektionsvorrichtung 100 Kontakt hat. Zentraler Bestandteil der
Detektionsvorrichtung 100 ist ein magnetischer Feldstärkesensor 102, beispielsweise ein Hall-Sensor, ein AMR- oder GMR-Magnetometer, ein MEMS- Sensor oder ein SQU ID. Außerdem umfasst die Detektionsvorrichtung 100 eine Energiebereitstellungseinheit 134 in Form einer Batterie, einen ASIC als
Auswerteeinrichtung 106, eine drahtgebundene oder drahtlose Kommunikationsschnittstelle 130 sowie ein Display als Anzeigeeinheit 128. Insbesondere kann die Detektionsvorrichtung 100 Teil einer Smartwatch sein, wie nachfolgend anhand von Fig. 3 beschrieben.
Zusätzlich kann dem Detektionsbereich 122 ein äußeres Magnetfeld 138 überlagert sein, beispielsweise durch eine Spulenanordnung als
Magnetfelderzeugungseinrichtung 136. Das Magnetfeld 138 hat den Zweck, dass bei der Verwendung paramagnetischer Bindepartikel 118 ein messbares magnetisches Moment induziert werden kann. Zusätzlich besteht damit die Möglichkeit, einen CTC-Bindepartikel-Cluster in einen in der Nähe des
Feldstärkesensors 102 befindlichen Bereich des Blutgefäßes 108 zu lenken.
Fig. 2 zeigt eine schematische Darstellung einer Auswerteeinrichtung 106 gemäß einem Ausführungsbeispiel. Bei der Auswerteeinrichtung 106 handelt es sich beispielsweise um eine vorangehend anhand von Fig. 1 beschriebene
Auswerteeinrichtung. Die Auswerteeinrichtung 106 umfasst eine Einleseeinheit 210 zum Einlesen des Sensorsignals 124 sowie eine Auswerteeinheit 220 zum Auswerten des Sensorsignals 124. Gemäß diesem Ausführungsbeispiel ist die Auswerteeinheit 220 ausgebildet, um bei einer Detektion des Partikels durch das Auswerten des Sensorsignals 124 das Detektionssignal 126 zu erzeugen und auszugeben.
Gemäß einem optionalen Ausführungsbeispiel ist die Einleseeinheit 210 ausgebildet, um ferner ein von dem Feldstärkesensor bereitgestelltes weiteres Sensorsignal 222 einzulesen. Entsprechend kann die Auswerteeinheit 220 ausgebildet sein, um die magnetische Feldstärke ferner unter Verwendung des weiteren Sensorsignals 222 auszuwerten. Mittels einer Auswertung des weiteren Sensorsignals 222 ist es beispielsweise möglich, ein von einem Partikeltyp des Partikels abweichenden weiteren Partikeltyp zu detektieren. Dies wird
beispielsweise durch die Verwendung eines von dem Bindepartikel
abweichenden weiteren Bindepartikels ermöglicht, das sich spezifisch mit einem weiteren Partikel des weiteren Partikeltyps verbinden kann. Bei einer Detektion des weiteren Partikels kann die Auswerteeinheit 220 ein entsprechendes weiteres Detektionssignal 224 erzeugen und ausgeben. Fig. 3 zeigt eine schematische Darstellung einer Armbanduhr 300 als ein mögliches Beispiel eines am Körper tragbaren Geräts gemäß einem
Ausführungsbeispiel. In die Armbanduhr 300, beispielsweise eine Smartwatch, ist die Detektionsvorrichtung 100, etwa eine Detektionsvorrichtung, wie sie vorangehend anhand der Figuren 1 und 2 beschrieben ist, integriert. Hierbei ist die Detektionsvorrichtung 100 derart in die Armbanduhr 300 eingebaut, dass der Feldstärkesensor, ähnlich wie in Fig. 1 gezeigt, Kontakt mit der Hautoberfläche 104 im Bereich eines Handgelenks 302 hat. Fig. 4 zeigt eine schematische Darstellung eines mikrofluidischen Systems 400 gemäß einem Ausführungsbeispiel. Das mikrofluidische System 400 umfasst die Detektionsvorrichtung 100. Bei der Detektorvorrichtung 100 handelt es sich beispielsweise um eine vorangehend anhand der Figuren 1 bis 3 beschriebene Detektionsvorrichtung. Gemäß diesem Ausführungsbeispiel ist die
Detektionsvorrichtung 100 angrenzend an einen Fluidkanal 402 zum Leiten der
Körperflüssigkeit 108 durch das mikrofluidische System 400 angeordnet. Eine optionale Pumpeinrichtung 404 ist ausgebildet, um die Körperflüssigkeit 108 durch den Fluidkanal 402 zu pumpen. Eine Förderrichtung der Pumpeinrichtung 404 ist mit zwei Pfeilen gekennzeichnet.
Fig. 5 zeigt ein Diagramm zur Darstellung eines zeitlichen Verlaufs eines
Sensorsignals 124 eines Feldstärkesensors gemäß einem Ausführungsbeispiel. Bei dem Sensorsignal 124 handelt es sich beispielsweise um ein vorangehend anhand der Figuren 1 und 2 beschriebenes Sensorsignal. Gezeigt ist der Verlauf einer magnetischen Feldstärke, hier auf einer y-Achse aufgetragen, in
Abhängigkeit von einer Messdauer, hier auf einer x-Achse aufgetragen. Das Sensorsignal 124 weist einen im Wesentlichen konstanten Anfangswert auf. Beim Eintreten des Partikels in den Detektionsbereich steigt das Sensorsignal 124 auf einen Maximalwert an. Nach Erreichen des Maximalwerts fällt das Sensorsignal 124 wiederum auf den Anfangswert ab.
Fig. 6 zeigt ein Diagramm zur Darstellung eines zeitlichen Verlaufs eines weiteren Sensorsignals 222 eines Feldstärkesensors gemäß einem
Ausführungsbeispiel, etwa eines weiteren Sensorsignals, wie es vorangehend anhand von Fig. 2 beschrieben ist. Gezeigt ist der Verlauf einer magnetischen Feldstärke, hier auf einer y-Achse aufgetragen, in Abhängigkeit von einer Messdauer, hier auf einer x-Achse aufgetragen. Das weitere Sensorsignal 222 weist einen im Wesentlichen konstanten Anfangswert auf. Das weitere
Sensorsignal 222 steigt beim Vorbeiströmen des weiteren Partikels am
Feldstärkesensor auf einen ersten Maximalwert an und fällt anschließend wiederum auf den Anfangswert ab. In ähnlicher Weise steigt das weitere
Sensorsignal 222 beim Passieren des von dem weiteren Partikel abweichenden Partikels auf einen zweiten Maximalwert an, der hier deutlich höher als der erste Maximalwert ist. Anschließend fällt die durch das weitere Sensorsignal 222 repräsentierte magnetische Feldstärke wiederum auf den Anfangswert ab.
Fig. 7 zeigt ein Ablaufdiagramm eines Verfahrens 700 gemäß einem
Ausführungsbeispiel. Das Verfahren 700 kann beispielsweise im Zusammenhang mit einer vorangehend anhand der Figuren 1 bis 6 beschriebenen
Detektionsvorrichtung durchgeführt werden. Beispielsweise kann das Verfahren 700 hierbei durch eine vorangehend beschriebene Auswerteeinrichtung der Detektionsvorrichtung durchgeführt oder angesteuert werden. Dabei wird in einem Schritt 710 das von dem Feldstärkesensor bereitgestellte Sensorsignal eingelesen. In einem weiteren Schritt 720 wird die magnetische Feldstärke unter Verwendung des Sensorsignals ausgewertet, um das Partikel zu detektieren.
Gemäß einem Ausführungsbeispiel wird im Schritt 720 die magnetische
Feldstärke mit einer Referenzfeldstärke verglichen, um eine Abweichung zwischen der magnetischen Feldstärke und der Referenzfeldstärke zu ermitteln. Hierbei erfolgt die Detektion des Partikels in Abhängigkeit von der Abweichung.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel wird in einem optionalen Schritt 730 eine Aufenthaltsdauer des Partikels im Detektionsbereich oder auch eine von dem Partikel etwa während der Aufenthaltsdauer zurückgelegte Wegstrecke unter Verwendung des Sensorsignals bestimmt. Hierauf wird in einem weiteren optionalen Schritt 740 ein Volumenstrom der Körperflüssigkeit in Abhängigkeit von der Aufenthaltsdauer bzw. der Wegstrecke bestimmt. Schließlich wird im Schritt 720 eine Konzentration des Partikels in der Körperflüssigkeit in
Abhängigkeit von dem Volumenstrom bestimmt. Das Verfahren 700 dient gemäß einem Ausführungsbeispiel zur Bestimmung einer Partikelkonzentration im Blutkreislauf.
Hierzu werden zunächst magnetische und mit spezifischen Fängermolekülen beschichtete Bindepartikel in den Blutkreislauf eingebracht, beispielsweise über eine Injektion. Die Bindepartikel verteilen sich daraufhin im Blutkreislauf und binden spezifisch an eventuell vorhandene zirkulierende Tumorzellen. Im Allgemeinen binden sich dabei mehrere Bindepartikel an eine zirkulierende Tumorzelle.
Anschließend erfolgt eine Messung der magnetischen Feldstärke nicht invasiv in der Nähe eines Blutgefäßes, etwa am Handgelenk.
Hierauf wird ein vorbeifließender CTC-Bindepartikel-Cluster anhand einer gegenüber dem Hintergrund erhöhten Feldstärke detektiert und die CTC- Bindepartikel-Cluster über die Messdauer gezählt.
Ferner wird eine Konzentration der zirkulierenden Tumorzellen über eine während der Messdauer vorbeigeflossene Menge an Blut bestimmt.
Gemäß einem Ausführungsbeispiel werden ferromagnetische Bindepartikel mit einer Oberflächenfunktionalisierung eingesetzt, die beispielsweise an die CTC- Oberflächenproteine EpCAM oder KRAS spezifisch binden. Solche
Fängermoleküle können beispielsweise Anti-EpCam-Antikörper oder geeignete Aptamere, d. h. Nukleinsäuren, sein. Nach Einbringung der magnetischen Bindepartikel in den Blutkreislauf verteilen sich diese über einen Zeitraum von etwa zehn Minuten gleichmäßig und erzeugen ohne die Anwesenheit zirkulierender Tumorzellen beim Vorbeifließen am Feldstärkesensor ein
Hintergrundsignal. Dies entspricht beispielsweise einem in den Figuren 5 und 6 gezeigten konstanten Bereich. Sind hingegen zirkulierende Tumorzellen im Blutkreislauf vorhanden, so verbinden sich die magnetischen Bindepartikel mit den Tumorzellen und bilden CTC-Bindepartikel-Cluster. Fließt ein solcher CTC- Bindepartikel-Cluster am Feldstärkesensor vorbei, wird ein gegenüber dem Hintergrund starkes Sensorsignal gemessen. Dies entspricht beispielsweise dem in Figur 5 gezeigten Maximalwert. Hieraus lässt sich auf die Anwesenheit eines CTC-Bindepartikel-Clusters im Blut schließen. Es kann nun eine Zählung der Cluster vorgenommen werden.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel werden paramagnetische oder superparamagnetische Bindepartikel verwendet, die ein magnetisches Moment nur dann ausbilden, wenn sie sich in einem externen Magnetfeld befinden. Ein solches Magnetfeld wird beispielsweise innerhalb des Detektionsbereiches der Detektionsvorrichtung erzeugt, etwa mithilfe stromdurchflossener Spulen oder statischer Magneten. Der Vorteil derartiger Bindepartikel besteht darin, dass diese ohne externes Magnetfeld keine Wechselwirkung aufeinander ausüben. Dadurch kann vermieden werden, dass sich die Bindepartikel untereinander zu Clustern verbinden.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel werden Bindepartikel verwendet, die sich im Blutkreislauf mit der Zeit abbauen, etwa synthetische Polymerpartikel, Partikel aus Albumin, Gelatin oder Polysacchariden oder Partikel auf
Siliziumbasis, insbesondere aus porösem Silizium. Besonders vorteilhaft ist es, wenn die Bindepartikel mit einer paramagnetischen Substanz beladen sind, wie etwa Gadopentetat-Dimeglumin oder Magnevist. Dies hat den Vorteil, dass sich die Bindepartikel nach einer definierten Zeit auflösen und sich nicht im Körper akkumulieren. Das dabei freiwerdende Magnevist wird ebenfalls vom Körper ausgeschieden. Damit kann das Risiko von Nebenwirkungen deutlich reduziert werden.
Denkbar ist auch, dass unterschiedliche magnetische Bindepartikel in den Blutkreislauf eingebracht werden, die sich in zumindest einer das magnetische Moment beeinflussenden Eigenschaft voneinander unterscheiden, beispielsweise in einer Partikelgröße, einem Material oder einer magnetischen Suszeptibilität. Zudem können die Bindepartikeltypen mit unterschiedlichen Fängermolekülen beschichtet sein. Auf diese Weise ist es möglich, mehrere unterschiedliche Arten von zirkulierenden Tumorzellen nachzuweisen, d. h. ein Multiplexing
vorzunehmen. Beispielhaft ist dies im Signalverlauf in Fig. 6 für zwei
unterschiedliche Bindepartikeltypen gezeigt. Anhand der beiden
unterschiedlichen Maximalwerte kann darauf geschlossen werden, dass bei entsprechend gewählten Fängermolekülen zwei unterschiedliche Typen von zirkulierenden Tumorzellen am Feldstärkesensor vorbeigeflossen sind.
Um die Konzentration der zirkulierenden Tumorzellen pro Blutvolumen über die Messdauer zu bestimmen, ist es erforderlich, die vorbeigeflossene
Gesamtmenge an Blut zu kennen. Beispielsweise wird hierzu ein Wert angenommen, der empirisch aus einer Position der Messung, etwa am
Handgelenk, bekannt ist. Optional kann aus einer Breite eines Peaks, beispielsweise der in den Figuren 5 und 6 gezeigten Maximalwerte, bestimmt werden, wie lange sich ein CTC- Bindepartikel-Cluster im Detektionsbereich befunden hat. Damit kann eine Strecke bestimmt werden, die in dieser Zeit zurückgelegt wurde. Dies hat insbesondere den Vorteil, dass sich zusammen mit rheologischen
Grundgleichungen ein Volumenstrom genau bestimmen lässt. Damit kann beispielsweise ein erhöhter Blutfluss infolge einer körperlichen Belastung für die Konzentrationsbestimmung berücksichtigt werden.
Ferner ist es möglich, durch den Einsatz eines magnetischen Wechselfelds eine Kraft auf die magnetischen Bindepartikel auszuüben, die diese in Schwingungen versetzt, um die Zellwand der daran gebundenen zirkulierenden Tumorzelle zu zerstören. Alternativ kann durch das magnetische Wechselfeld eine Temperatur der magnetischen Bindepartikel erhöht werden, wodurch die Zellwand der daran gebundenen Tumorzelle ebenfalls zerstört werden kann. Dies erfolgt insbesondere dann, wenn kurz zuvor am Feldstärkesensor der Durchgang eines
CTC-Bindepartikel-Clusters erkannt wurde. Dies hat den Vorteil, dass die zirkulierenden Tumorzellen unschädlich gemacht werden können, wodurch das Risiko für die Bildung von Metastasen gesenkt werden kann. Denkbar ist auch eine Nutzung eines in Kombination mit abbaubaren magnetischen Bindepartikeln freigesetzten paramagnetischen Stoffes, etwa von Gadopentetat-Dimeglumin, als Kontrastmittel in einer nachfolgenden MRT- Untersuchung. Dies ist besonders vorteilhaft, wenn zuvor zirkulierende
Tumorzellen nachgewiesen wurden und damit weitere Untersuchungen zum Bestimmen der Position des Tumors erforderlich sind. Das Verfahren 700 lässt sich auch für den Nachweis anderer Blutbestandteile, beispielsweise von Pathogenen wie Bakterien oder Viren oder von Proteinen, einsetzen.
Das Verfahren 700 kann auch in Kombination mit einer Durchflusseinrichtung genutzt werden, in die eine Blutprobe gegeben wird. Insbesondere kann das Verfahren 700 mit einem Lab-on-a-chip-System kombiniert werden, wobei das Blut mittels einer Pumpe durch einen mikrofluidischen Kanal zur
Detektionsvorrichtung gefördert wird.
Möglich ist auch, dass Blut kontinuierlich aus dem Patienten ausgeleitet und durch die Detektionsvorrichtung geführt wird. Hierbei kann ein analysierter Anteil des Blutes durch einen anderen Zugang wieder in den Blutkreislauf des
Patienten zurückgeführt werden.
Die Bindepartikel weisen beispielsweise eine Größe von 10 nm bis 100 μηη, insbesondere von 100 nm bis 2 μηη, ein magnetisches Moment von le-14 bis le- 8 AmA2 und eine Magnetfeldstärke von 10 μΤ bis 1 T, insbesondere von 500 μΤ bis 50 mT, bei der Verwendung paramagnetischer Bindepartikel auf.
Umfasst ein Ausführungsbeispiel eine„und/oder"-Verknüpfung zwischen einem ersten Merkmal und einem zweiten Merkmal, so ist dies so zu lesen, dass das Ausführungsbeispiel gemäß einer Ausführungsform sowohl das erste Merkmal als auch das zweite Merkmal und gemäß einer weiteren Ausführungsform entweder nur das erste Merkmal oder nur das zweite Merkmal aufweist.

Claims

Ansprüche
1. Detektionsvorrichtung (100) zum Detektieren zumindest eines an
zumindest ein Bindepartikel (118) gebundenen Partikels (120) in einer in einem Detektionsbereich (122) befindlichen Flüssigkeit (108), wobei die Detektionsvorrichtung (100) folgende Merkmale aufweist: einen Feldstärkesensor (102) zum Erfassen einer magnetischen
Feldstärke und/oder einer magnetischen Flussdichte innerhalb des Detektionsbereiches (122); und eine Auswerteeinrichtung (106) zum Auswerten der magnetischen Feldstärke und/oder der magnetischen Flussdichte, um das Partikel (120) zu detektieren.
2. Detektionsvorrichtung (100) gemäß Anspruch 1, mit einer Auflagefläche (107) zum direkten oder indirekten Auflegen der Detektionsvorrichtung (100) auf eine Hautoberfläche (104) einer Person, wobei der
Feldstärkesensor (102) ausgebildet ist, um die magnetische Feldstärke und/oder die magnetische Flussdichte durch die Auflagefläche (107) hindurch zu erfassen.
3. Detektionsvorrichtung (100) gemäß einem der vorangegangenen
Ansprüche, mit einer Energiebereitstellungseinheit (134) zum Versorgen des Feldstärkesensors (102) und/oder der Auswerteeinrichtung (106) mit elektrischer Energie und/oder einer Anzeigeeinheit (128) zum Anzeigen eines Ergebnisses des Auswertens und/oder einer
Kommunikationsschnittstelle (130) zum Übertragen von Daten zwischen der Detektionsvorrichtung (100) und einer externen Einheit (132). Detektionsvorrichtung (100) gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, mit einer Magnetfelderzeugungseinrichtung (136) zum Erzeugen eines auf das Bindepartikel (118) wirkenden Magnetfelds (138).
Detektionsvorrichtung (100) gemäß Anspruch 4, bei der die
Magnetfelderzeugungseinrichtung (136) ausgebildet ist, um das
Magnetfeld (138) innerhalb des Detektionsbereiches (122) zu erzeugen.
Detektionsvorrichtung (100) gemäß Anspruch 4 oder 5, bei der die Magnetfelderzeugungseinrichtung (136) ausgebildet ist, um ein
Wechselfeld als das Magnetfeld (138) zu erzeugen.
Am Körper tragbares Gerät, insbesondere eine Uhr (300), mit einer Detektionsvorrichtung (100) gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Feldstärkesensor (102) derart in und/oder an dem Gerät (300) angeordnet oder anordenbar ist, dass der Feldstärkesensor (102) beim Tragen des Geräts (300) benachbart zu einer Hautoberfläche (104) angeordnet ist.
Mikrofluidisches System (400) mit einer Detektionsvorrichtung (100) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
Mikrofluidisches System (400) gemäß Anspruch 8, mit einem Fluidkanal (402) zum Leiten der Flüssigkeit (108) zu der Detektionsvorrichtung (100) und/oder einer Pumpeinrichtung (404) zum Pumpen der
Flüssigkeit (108) durch den Fluidkanal (402).
Verfahren (700) zum Detektieren zumindest eines an zumindest ein Bindepartikel (118) gebundenen Partikels (120) in einer in einem Detektionsbereich (122) befindlichen Flüssigkeit (108) mittels einer Detektionsvorrichtung (100) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Verfahren (700) folgende Schritte umfasst: Einlesen (710) eines von dem Feldstärkesensor (102) bereitgestellten Sensorsignals (124); und
Auswerten (720) der magnetischen Feldstärke und/oder der
magnetischen Flussdichte unter Verwendung des Sensorsignals (124), um das Partikel (120) zu detektieren.
Verfahren (700) gemäß Anspruch 10, bei dem im Schritt des Auswertens (720) die magnetische Feldstärke und/oder die magnetische Flussdichte mit einer Referenzfeldstärke verglichen wird, um eine Abweichung zwischen der magnetischen Feldstärke und der Referenzfeldstärke und/oder der magnetischen Flussdichte von einer Referenzflussdichte zu ermitteln, wobei das Partikel (120) in Abhängigkeit von der
Abweichung detektiert wird.
Verfahren (700) gemäß Anspruch 10 oder 11, bei dem im Schritt des Auswertens (720) eine Konzentration des Partikels (120) in der
Flüssigkeit (108) bestimmt wird.
Verfahren (700) gemäß Anspruch 12, mit einem Schritt des Ermitteins (730) einer Aufenthaltsdauer des Partikels (120) im Detektionsbereich (122) und/oder einer von dem Partikel (120) zurückgelegten Wegstrecke unter Verwendung des Sensorsignals (124), wobei in einem Schritt des Bestimmens (740) in Abhängigkeit von der Aufenthaltsdauer und/oder der Wegstrecke ein Volumenstrom der Flüssigkeit (108) bestimmt wird, wobei im Schritt des Auswertens (720) die Konzentration in Abhängigkeit von dem Volumenstrom bestimmt wird.
Verfahren (700) gemäß einem der Ansprüche 10 bis 13, bei dem im Schritt des Einlesens (710) ferner zumindest ein von dem
Feldstärkesensor (102) bereitgestelltes weiteres Sensorsignal (222) eingelesen wird, wobei im Schritt des Auswertens (720) die magnetische Feldstärke und/oder die magnetische Flussdichte ferner unter
Verwendung des weiteren Sensorsignals (222) ausgewertet wird, um zumindest ein an ein von dem Bindepartikel (118) abweichendes weiteres Bindepartikel gebundenes weiteres Partikel zu detektieren.
Computerprogramm, das ausgebildet ist, um das Verfahren (700) gemäß einem der Ansprüche 9 bis 13 auszuführen und/oder anzusteuern.
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