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Stand der Technik
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Die Erfindung geht aus von einer Vorrichtung oder einem Verfahren nach Gattung der unabhängigen Ansprüche. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Computerprogramm.
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Es sind Verfahren zum Nachweis zirkulierender Tumorzellen, auch als circulating tumor cells oder kurz CTCs bezeichnet, in Blutproben bekannt.
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Offenbarung der Erfindung
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Vor diesem Hintergrund werden mit dem hier vorgestellten Ansatz eine Detektionsvorrichtung zum Detektieren zumindest eines an zumindest ein Bindepartikel gebundenen Partikels in einer in einem Detektionsbereich befindlichen Flüssigkeit, eine Armbanduhr, ein mikrofluidisches System, ein Verfahren zum Detektieren zumindest eines an zumindest ein Bindepartikel gebundenen Partikels in einer in einem Detektionsbereich befindlichen Flüssigkeit sowie schließlich ein entsprechendes Computerprogramm gemäß den Hauptansprüchen vorgestellt. Durch die in den abhängigen Ansprüchen aufgeführten Maßnahmen sind vorteilhafte Weiterbildungen und Verbesserungen der im unabhängigen Anspruch angegebenen Vorrichtung möglich.
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Es wird eine Detektionsvorrichtung zum Detektieren zumindest eines an zumindest ein Bindepartikel gebundenen Partikels in einer in einem Detektionsbereich befindlichen Flüssigkeit vorgestellt, wobei die Detektionsvorrichtung folgende Merkmale aufweist:
einen Feldstärkesensor zum Erfassen einer magnetischen Feldstärke und/oder einer magnetischen Flussdichte innerhalb des Detektionsbereiches; und
eine Auswerteeinrichtung zum Auswerten der magnetischen Feldstärke und/oder der magnetischen Flussdichte, um das Partikel zu detektieren.
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Unter einem Bindepartikel kann beispielsweise ein ferromagnetisches, paramagnetisches oder superparamagnetisches Partikel verstanden werden. Hierbei kann das Bindepartikel beispielsweise zumindest ein Fängermolekül zum Anbinden des Bindepartikels an eine Oberfläche des Partikels aufweisen. Bei dem Partikel kann es sich etwa um eine Tumorzelle, eine Bakterie, einen Virus oder ein Protein handeln. Das Partikel kann eine Mehrzahl von Bindepartikeln aufweisen, die zusammen mit dem Partikel einen Partikelverbund, auch Cluster genannt, bilden können. Bei der Flüssigkeit kann es sich um Körperflüssigkeit, beispielsweise um Blut oder eine interstitielle Flüssigkeit handeln. Unter einem Detektionsbereich kann ein durch den Feldstärkesensor erfassbarer Bereich verstanden werden. Beispielsweise kann der Feldstärkesensor benachbart zur Flüssigkeit angeordnet oder anordenbar sein, um die magnetische Feldstärke und/oder die magnetische Flussdichte im Bereich der Flüssigkeit zu erfassen. Der Feldstärkesensor kann je nach Ausführungsform etwa als Hall- oder MEMS-Sensor, AMR- oder GMR-Magnetometer oder supraleitende Quanteninterferenzeinheit, kurz SQUID genannt, realisiert sein.
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Unter einer Auswerteeinrichtung kann ein elektrisches Gerät verstanden werden, das Sensorsignale verarbeitet und in Abhängigkeit davon Steuer- und/oder Datensignale ausgibt. Die Auswerteeinrichtung kann eine Schnittstelle aufweisen, die hard- und/oder softwaremäßig ausgebildet sein kann. Bei einer hardwaremäßigen Ausbildung können die Schnittstellen beispielsweise Teil eines sogenannten System-ASICs sein, der verschiedenste Funktionen der Auswerteeinrichtung beinhaltet. Es ist jedoch auch möglich, dass die Schnittstellen eigene, integrierte Schaltkreise sind oder zumindest teilweise aus diskreten Bauelementen bestehen. Bei einer softwaremäßigen Ausbildung können die Schnittstellen Softwaremodule sein, die beispielsweise auf einem Mikrocontroller neben anderen Softwaremodulen vorhanden sind.
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Hierzu kann die Auswerteeinrichtung zumindest eine Recheneinheit zum Verarbeiten von Signalen oder Daten, zumindest eine Speichereinheit zum Speichern von Signalen oder Daten, zumindest eine Schnittstelle zu einem Sensor oder einem Aktor zum Einlesen von Sensorsignalen von dem Sensor oder zum Ausgeben von Daten- oder Steuersignalen an den Aktor und/oder zumindest eine Kommunikationsschnittstelle zum Einlesen oder Ausgeben von Daten aufweisen, die in ein Kommunikationsprotokoll eingebettet sind. Die Recheneinheit kann beispielsweise ein Signalprozessor, ein Mikrocontroller oder dergleichen sein, wobei die Speichereinheit ein Flash-Speicher, ein EPROM oder eine magnetische Speichereinheit sein kann. Die Kommunikationsschnittstelle kann ausgebildet sein, um Daten drahtlos und/oder leitungsgebunden einzulesen oder auszugeben, wobei eine Kommunikationsschnittstelle, die leitungsgebundene Daten einlesen oder ausgeben kann, diese Daten beispielsweise elektrisch oder optisch aus einer entsprechenden Datenübertragungsleitung einlesen oder in eine entsprechende Datenübertragungsleitung ausgeben kann.
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Mithilfe einer Blutprobe lässt sich eine große Anzahl an besonderen Krankheiten diagnostizieren, beispielsweise über ein Blutbild, eine Blutkultur oder Mikroskopie.
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Eine neue Anwendung in diesem Bereich stellt der Nachweis zirkulierender Tumorzellen dar. Diese Zellen können von Tumoren in die Blutbahn abgegeben werden und eignen sich zum Monitoring eines Mutationsstatus von Onkogenen oder sogar zur Früherkennung von Krebs.
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Die größte Herausforderung beim Nachweis zirkulierender Tumorzellen resultiert daraus, dass die Konzentration der Tumorzellen üblicherweise sehr gering ist. Typischerweise sollten hierzu einige Dutzend Zellen in mehreren Millilitern Blut detektiert werden. Dazu wird eine Blutprobe entnommen, die beispielsweise mit folgenden Methoden untersucht werden kann.
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Zum einen können zirkulierende Tumorzellen mittels mechanischer Filtration untersucht werden. Zirkulierende Tumorzellen sind etwa zwei- bis dreimal größer als nicht entartete Blutzellen und lassen sich daher über einen Größenausschluss, beispielsweise durch einen Filter, separieren.
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Des Weiteren können zirkulierende Tumorzellen durch Visualisierung untersucht werden. Hierzu werden die Tumorzellen mit speziellen Farbstoffen unter einem Mikroskop sichtbar gemacht, sodass sie gezählt oder isoliert werden können.
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Möglich ist auch ein Fixieren über Oberflächenproteine. Hierzu werden auf eine feste Phase Fängermoleküle aufgebracht, die spezifisch an die Oberflächenproteine der zirkulierenden Tumorzellen binden. Damit können die Tumorzellen auf einer Oberfläche gesammelt werden.
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Bei der sogenannten immunomagnetischen Separation werden magnetische Mikro- oder Nanopartikel mit spezifischen Fängermolekülen beschichtet und mit der Probe vermischt. Die zirkulierenden Tumorzellen verbinden sich bei Kontakt mit den magnetischen Partikeln und können anschließend mit einem Magnetfeld aus der Probe isoliert werden.
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Mittels der hier beschriebenen Detektionsvorrichtung ist es nun möglich, zirkulierende Tumorzellen nicht invasiv, d. h. ohne Blutentnahme, zu untersuchen.
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Der hier vorgestellte Ansatz beruht auf der Erkenntnis, dass ein Partikel in einer Flüssigkeit mittels eines Feldstärkesensors detektiert werden kann. Beispielsweise ist es dadurch möglich, ein Vorhandensein oder eine Konzentration des Partikels, etwa einer zirkulierenden Tumorzelle, in einem Blutkreislauf kontinuierlich zu überwachen oder zu bestimmen, ohne dass hierzu eine Blutentnahme erforderlich ist.
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Somit kann der Nachweis des Partikels kontaktfrei und nicht invasiv erfolgen, wodurch das Risiko einer Einbringung von Bakterien in den Körper und damit von Infektionen verringert werden kann. Dies bedeutet auch, dass kein besonders geschultes Personal zur Probenentnahme und Weiterverarbeitung von Proben benötigt wird, womit Kosten eingespart werden können.
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Bei der Verwendung einer Blutprobe wird in der Regel eine Momentaufnahme einer Partikelkonzentration im Blut erzeugt. Mittels des hier vorgestellten Ansatzes ist es nun möglich, die Konzentration durchgehend zu überwachen. Hierdurch kann ein Anstieg der Partikelkonzentration frühzeitig bemerkt werden. Da die Überlebens- und Heilungschancen im Fall einer Krebserkrankung stark vom Zeitpunkt der ersten Diagnose abhängen, lassen sich diese durch die Verwendung einer Detektionsvorrichtung gemäß dem hier vorgestellten Ansatz deutlich steigern.
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Üblicherweise werden etwa 10 ml aus einer Gesamtmenge von etwa 6000 ml Blut zur Detektion zirkulierender Tumorzellen untersucht. Der nachfolgend beschriebene Ansatz ermöglicht hingegen den Nachweis einzelner zirkulierender Tumorzellen im Blutkreislauf, d. h., es ist damit möglich, eine einzelne zirkulierende Tumorzelle im gesamten Blutkreislauf nachzuweisen. Durch diese hohe Sensitivität lassen sich Krebserkrankungen sehr früh und präzise diagnostizieren.
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Gemäß einer Ausführungsform kann die Detektionsvorrichtung eine Auflagefläche zum direkten oder indirekten Auflegen der Detektionsvorrichtung auf eine Hautoberfläche beispielsweise einer Person umfassen. Dabei kann der Feldstärkesensor ausgebildet sein, um die magnetische Feldstärke und/oder die magnetische Flussdichte durch die Auflagefläche hindurch zu erfassen. Die Auflagefläche kann zum Auflegen der Detektionsvorrichtung auf eine Hautoberfläche beispielsweise einer Person ausgeformt sein. Über die Auflagefläche kann die Detektionsvorrichtung in direkten Kontakt mit der Haut oder einer auf der Haut aufliegenden Zwischenschicht gebracht werden. Die Auflagefläche kann beispielsweise durch eine Außenwand des Feldstärkesensors oder der Detektionsvorrichtung realisiert sein. Generell kann eine zusätzliche Zwischensicht zwischen der Detektionsvorrichtung und der Haut angeordnet sein. Beispielsweise kann eine dünne Folie zwischen Sensor und Haut gelegt werden.
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Gemäß einer Ausführungsform ist die Detektionsvorrichtung mit einer Energiebereitstellungseinheit zum Versorgen des Feldstärkesensors oder, zusätzlich oder alternativ, der Auswerteeinrichtung mit elektrischer Energie realisiert. Zusätzlich oder alternativ kann die Detektionsvorrichtung eine Anzeigeeinheit zum Anzeigen eines Ergebnisses des Auswertens oder eine Kommunikationsschnittstelle zum Übertragen von Daten zwischen der Detektionsvorrichtung und einer externen Einheit aufweisen. Unter einer Energiebereitstellungseinheit kann beispielsweise eine Batterie oder eine Solarzelle verstanden werden. Unter einer Anzeigeeinheit kann ein Bildschirm verstanden werden. Je nach Ausführungsform kann es sich bei der Kommunikationsschnittstelle um eine drahtlose oder drahtgebundene Schnittstelle handeln. Bei der externen Einheit kann es sich beispielsweise um ein mobiles Endgerät, einen Server oder ein sonstiges Gerät zum Auswerten oder Weiterverarbeiten der Daten handeln. Durch diese Ausführungsform kann die Detektionsvorrichtung flexibel für unterschiedliche Anwendungen eingesetzt werden.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann die Detektionsvorrichtung eine Magnetfelderzeugungseinrichtung zum Erzeugen eines auf das Bindepartikel wirkenden Magnetfelds aufweisen. Bei der Magnetfelderzeugungseinrichtung kann es sich beispielsweise um eine Spule oder einen Magneten handeln. Dadurch kann das Bindepartikel magnetisiert werden.
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Es ist vorteilhaft, wenn die Magnetfelderzeugungseinrichtung ausgebildet ist, um das Magnetfeld innerhalb des Detektionsbereiches zu erzeugen. Dadurch kann das Bindepartikel beim Vorbeiströmen am Feldstärkesensor magnetisiert werden.
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Hierbei kann die Magnetfelderzeugungseinrichtung ausgebildet sein, um ein Wechselfeld als das Magnetfeld zu erzeugen. Dadurch kann das Bindepartikel in Schwingungen versetzt werden.
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Der hier vorgestellte Ansatz schafft ferner ein am Körper tragbares Gerät, beispielsweise eine Uhr, mit einer Detektionsvorrichtung gemäß einer der vorstehenden Ausführungsformen, wobei der Feldstärkesensor derart in und/oder an dem Gerät angeordnet oder anordenbar sein kann, dass der Feldstärkesensor beim Tragen des Geräts benachbart zu einer Hautoberfläche angeordnet ist. Das elektrische Gerät kann beispielsweise ein Band oder einen Reif umfassen, um das Gerät an dem Körper befestigen zu können. Gemäß unterschiedlicher Ausführungsformen kann der Feldstärkesensor beim Tragen des Geräts im direkten Kontakt mit der Haut stehen oder durch eine Schicht, beispielsweise einer Gehäusewand des Feldstärkesensors oder des Geräts, von der Hautoberfläche getrennt sein. Beispielsweise kann der Feldstärkesensor ein sensorisches Element aufweisen und zwischen dem sensorischen Element und der Haut kann beispielsweise noch eine Deckelungsschicht oder die Schicht eines Gehäuses sein.
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Wenn das Gerät als eine Uhr ausgeführt ist, kann es sich beispielsweise um eine Armbanduhr oder eine sogenannte Smartwatch handeln. Beispielsweise kann die Uhr die Energiebereitstellungseinheit und die Kommunikationsschnittstelle aufweisen, wobei die Energiebereitstellungseinheit ausgebildet sein kann, um neben der Detektionsvorrichtung die Uhr mit elektrischer Energie zu versorgen. Bei der Kommunikationsschnittstelle kann es sich etwa um eine Schnittstelle der Armbanduhr zum Übertragen von Daten zwischen der Uhr und der externen Einheit, etwa einem Smartphone oder einem Computer, handeln. Durch diese Ausführungsform kann die Detektionsvorrichtung komfortabel über einen längeren Zeitraum hinweg am Körper getragen werden.
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Der hier beschriebene Ansatz schafft zudem ein mikrofluidisches System mit einer Detektionsvorrichtung gemäß einer der vorstehenden Ausführungsformen. Unter einem mikrofluidischen System kann ein Lab-on-a-chip-System verstanden werden. Ein derartiges mikrofluidisches System bietet den Vorteil eines geringen Platzbedarfs und geringer Herstellungskosten.
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Hierbei kann das mikrofluidische System einen Fluidkanal zum Leiten der Flüssigkeit zu der Detektionsvorrichtung und, zusätzlich oder alternativ, eine Pumpeinrichtung zum Pumpen der Flüssigkeit durch den Fluidkanal aufweisen. Dadurch kann die Flüssigkeit kontrolliert zur Detektionsvorrichtung geleitet werden.
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Schließlich schafft der hier vorgestellte Ansatz ein Verfahren zum Detektieren zumindest eines an zumindest ein Bindepartikel gebundenen Partikels in einer in einem Detektionsbereich befindlichen Flüssigkeit mittels einer Detektionsvorrichtung gemäß einer der vorstehenden Ausführungsformen, wobei das Verfahren folgende Schritte umfasst:
Einlesen eines von dem Feldstärkesensor bereitgestellten Sensorsignals; und
Auswerten der magnetischen Feldstärke und/oder der magnetischen Flussdichte unter Verwendung des Sensorsignals, um das Partikel zu detektieren.
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Es ist von Vorteil, wenn im Schritt des Auswertens die magnetische Feldstärke mit einer Referenzfeldstärke verglichen wird, um eine Abweichung zwischen der magnetischen Feldstärke und der Referenzfeldstärke zu ermitteln. Entsprechend kann die magnetische Flussdichte mit einer Referenzflussdichte verglichen werden, um eine Abweichung zwischen der magnetischen Flussdichte und der Referenzflussdichte zu ermitteln. Hierbei kann das Partikel in Abhängigkeit von der Abweichung detektiert werden. Bei der Referenzfeldstärke und der Referenzflussdichte kann es sich um eine magnetische Feldstärke und eine magnetische Flussdichte handeln, die die Flüssigkeit aufweist oder hervorruft, wenn die Flüssigkeit keine Partikel mit daran gebundenen Bindepartikeln oder lediglich ungebundene Bindepartikel enthält. Durch diese Ausführungsform kann das Partikel mit hoher Zuverlässigkeit und Genauigkeit detektiert werden.
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Gemäß einer Ausführungsform kann im Schritt des Auswertens eine Konzentration des Partikels in der Flüssigkeit bestimmt werden. Dadurch kann die Genauigkeit des Verfahrens erhöht werden.
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann das Verfahren einen Schritt des Ermittelns einer Aufenthaltsdauer des Partikels im Detektionsbereich und, zusätzlich oder alternativ, einer von dem Partikel zurückgelegten Wegstrecke unter Verwendung des Sensorsignals umfassen. Hierbei kann in einem Schritt des Bestimmens in Abhängigkeit von der Aufenthaltsdauer und, zusätzlich oder alternativ, der Wegstrecke ein Volumenstrom der Flüssigkeit bestimmt werden. Entsprechend kann im Schritt des Auswertens die Konzentration in Abhängigkeit von dem Volumenstrom bestimmt werden. Durch diese Ausführungsform kann die Konzentration des Partikels mit geringem Rechenaufwand zuverlässig und genau bestimmt werden.
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Es ist vorteilhaft, wenn im Schritt des Einlesens ferner zumindest ein von dem Feldstärkesensor bereitgestelltes weiteres Sensorsignal eingelesen wird. Hierbei kann im Schritt des Auswertens die magnetische Feldstärke und/oder die magnetische Flussdichte ferner unter Verwendung des weiteren Sensorsignals ausgewertet werden, um zumindest ein an ein von dem Bindepartikel abweichendes weiteres Bindepartikel gebundenes weiteres Partikel zu detektieren. Dadurch können unterschiedliche Partikeltypen in der Flüssigkeit detektiert werden.
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Dieses Verfahren kann beispielsweise in Software oder Hardware oder in einer Mischform aus Software und Hardware, beispielsweise in einem Steuergerät, implementiert sein.
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Von Vorteil ist auch ein Computerprogrammprodukt oder Computerprogramm mit Programmcode, der auf einem maschinenlesbaren Träger oder Speichermedium wie einem Halbleiterspeicher, einem Festplattenspeicher oder einem optischen Speicher gespeichert sein kann und zur Durchführung, Umsetzung und/oder Ansteuerung der Schritte des Verfahrens nach einer der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, insbesondere wenn das Programmprodukt oder Programm auf einem Computer oder einer Vorrichtung ausgeführt wird.
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Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Zeichnungen dargestellt und in der nachfolgenden Beschreibung näher erläutert. Es zeigt:
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1 eine schematische Darstellung einer Detektionsvorrichtung gemäß einem Ausführungsbeispiel;
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2 eine schematische Darstellung einer Auswerteeinrichtung gemäß einem Ausführungsbeispiel;
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3 eine schematische Darstellung einer Armbanduhr gemäß einem Ausführungsbeispiel;
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4 eine schematische Darstellung eines mikrofluidischen Systems gemäß einem Ausführungsbeispiel;
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5 ein Diagramm zur Darstellung eines zeitlichen Verlaufs eines Sensorsignals eines Feldstärkesensors gemäß einem Ausführungsbeispiel;
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6 ein Diagramm zur Darstellung eines zeitlichen Verlaufs eines weiteren Sensorsignals eines Feldstärkesensors gemäß einem Ausführungsbeispiel; und
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7 ein Ablaufdiagramm eines Verfahrens gemäß einem Ausführungsbeispiel.
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In der nachfolgenden Beschreibung günstiger Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung werden für die in den verschiedenen Figuren dargestellten und ähnlich wirkenden Elemente gleiche oder ähnliche Bezugszeichen verwendet, wobei auf eine wiederholte Beschreibung dieser Elemente verzichtet wird.
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1 zeigt eine schematische Darstellung einer Detektionsvorrichtung 100 gemäß einem Ausführungsbeispiel. Die Detektionsvorrichtung 100 umfasst einen Feldstärkesensor 102, der gemäß diesem Ausführungsbeispiel angrenzend an eine Hautoberfläche 104 angeordnet ist, sowie eine Auswerteeinrichtung 106. Die Detektionsvorrichtung 100 weist eine Kontaktierungsfläche 107 auf, die gemäß diesem Ausführungsbeispiel zur Auflage auf die Hautoberfläche 104 ausgeformt ist.
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Auf einer dem Feldstärkesensor 102 gegenüberliegenden Seite der Hautoberfläche 104 verläuft ein Gefäß 108, hier ein Blutgefäß, durch das eine Körperflüssigkeit 110 strömt. Entsprechend handelt es sich bei der Körperflüssigkeit 110 um Blut aus Blutplasma 112, roten Blutkörperchen 114 sowie weiteren Blutbestandteilen wie etwa weißen Blutkörperchen 116. Zusätzlich enthält die Körperflüssigkeit 110 eine Mehrzahl von Bindepartikeln 118, die teils ungebunden sind, teils an ein Partikel 120, hier eine zirkulierende Tumorzelle, gebunden sind. Die Bindepartikel 118 sind beispielsweise magnetisch.
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Der Feldstärkesensor 102 ist ausgebildet, um eine magnetische Größe, beispielsweise eine magnetische Feldstärke innerhalb eines Detektionsbereiches 122 zu erfassen und ein die magnetische Größe, hier die magnetische Feldstärke, repräsentierendes Sensorsignal 124 an die Auswerteeinrichtung 106 zu übertragen. In 1 befindet sich das Partikel 120 mit den daran gebundenen Bindepartikeln 118 im Detektionsbereich 122, sodass die magnetische Feldstärke im Detektionsbereich 122 erhöht ist. Die Auswerteeinrichtung 106 ist ausgebildet, um die magnetische Feldstärke zur Detektion des Partikels 120 unter Verwendung des Sensorsignals 124 auszuwerten. Zusätzlich oder alternativ ist der Feldstärkesensor 102 ausgebildet, um eine magnetische Flussdichte als die magnetische Größe zu erfassen. In diesem Fall ist die Auswerteeinrichtung 106 ausgebildet, um die magnetische Flussdichte zusätzlich oder alternativ zu der magnetischen Feldstärke zur Detektion des Partikels 120 unter Verwendung des Sensorsignals 124 auszuwerten. Die folgenden Ausführungsbeispiele werden beispielhaft im Zusammenhang mit der magnetischen Feldstärke beschrieben.
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Gemäß diesem Ausführungsbeispiel ist die Auswerteeinrichtung 106 ausgebildet, um ansprechend auf die Detektion des Partikels 120 ein Detektionssignal 126 bereitzustellen. Eine optionale Anzeigeeinheit 128 ist ausgebildet, um unter Verwendung des Detektionssignals 126 eine Information bezüglich der Detektion des Partikels 120 anzuzeigen. Zusätzlich oder alternativ kann das Detektionssignal 126 an eine optionale Kommunikationsschnittstelle 130 der Detektionsvorrichtung 100 weitergeleitet werden, wobei die Kommunikationsschnittstelle 130, hier eine drahtlose Schnittstelle, ausgebildet ist, um das Detektionssignal 126 an eine externe Einheit 132, etwa ein mobiles Endgerät in Form eines Smartphones oder eines Tablet-PCs, zu übertragen. Denkbar ist auch, dass der Feldstärkesensor 102 das Sensorsignal 124 direkt an die Kommunikationsschnittstelle 130 sendet, wobei die Kommunikationsschnittstelle 130 ausgebildet ist, um das Sensorsignal 124 an die externe Einheit 132 zur Auswertung oder Weiterverarbeitung zu übertragen.
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Optional umfasst die Detektionsvorrichtung 100 eine Energiebereitstellungseinheit 134, etwa eine Batterie, die gemäß diesem Ausführungsbeispiel ausgebildet ist, um je nach Ausführungsbeispiel den Feldstärkesensor 102, die Auswerteeinrichtung 106, die Anzeigeeinheit 128 oder die Kommunikationsschnittstelle 130 mit elektrischer Energie zu versorgen.
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Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Detektionsvorrichtung 100 mit einer Magnetfelderzeugungseinrichtung 136, etwa einer elektrischen Spule oder einem Permanentmagneten, realisiert. Die Magnetfelderzeugungseinrichtung 136 ist ausgebildet, um ein auf die Bindepartikel 118 wirkendes Magnetfeld 138 zu erzeugen, etwa um die Bindepartikel 118 zu magnetisieren. Hierzu kann die Magnetfelderzeugungseinrichtung 136 ähnlich wie der Feldstärkesensor 102 angrenzend an die Hautoberfläche 104 angeordnet sein. Das Magnetfeld 138 wird hierbei zumindest teilweise innerhalb des Detektionsbereiches 122 erzeugt.
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Optional ist die Magnetfelderzeugungseinrichtung 136 ausgebildet, um ein magnetisches Wechselfeld als das Magnetfeld 138 zu erzeugen.
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Die Magnetfelderzeugungseinrichtung 136 ist beispielsweise durch die Auswerteeinrichtung 106 ansteuerbar.
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Gemäß einem Ausführungsbeispiel zeigt 1 einen Querschnitt durch ein Nachweissystem in Form der Detektionsvorrichtung 100 und den Detektionsbereich 122. Gezeigt ist ein Abschnitt des Blutgefäßes 108 mit einer darin befindlichen zirkulierenden Tumorzelle als Partikel 120 und mit spezifischen Fängermolekülen beschichteten magnetischen Bindepartikeln 118. Über dem Blutgefäß 108 befindet sich eine Hautschicht 104, mit der die Detektionsvorrichtung 100 Kontakt hat. Zentraler Bestandteil der Detektionsvorrichtung 100 ist ein magnetischer Feldstärkesensor 102, beispielsweise ein Hall-Sensor, ein AMR- oder GMR-Magnetometer, ein MEMS-Sensor oder ein SQUID. Außerdem umfasst die Detektionsvorrichtung 100 eine Energiebereitstellungseinheit 134 in Form einer Batterie, einen ASIC als Auswerteeinrichtung 106, eine drahtgebundene oder drahtlose Kommunikationsschnittstelle 130 sowie ein Display als Anzeigeeinheit 128. Insbesondere kann die Detektionsvorrichtung 100 Teil einer Smartwatch sein, wie nachfolgend anhand von 3 beschrieben.
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Zusätzlich kann dem Detektionsbereich 122 ein äußeres Magnetfeld 138 überlagert sein, beispielsweise durch eine Spulenanordnung als Magnetfelderzeugungseinrichtung 136. Das Magnetfeld 138 hat den Zweck, dass bei der Verwendung paramagnetischer Bindepartikel 118 ein messbares magnetisches Moment induziert werden kann. Zusätzlich besteht damit die Möglichkeit, einen CTC-Bindepartikel-Cluster in einen in der Nähe des Feldstärkesensors 102 befindlichen Bereich des Blutgefäßes 108 zu lenken.
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2 zeigt eine schematische Darstellung einer Auswerteeinrichtung 106 gemäß einem Ausführungsbeispiel. Bei der Auswerteeinrichtung 106 handelt es sich beispielsweise um eine vorangehend anhand von 1 beschriebene Auswerteeinrichtung. Die Auswerteeinrichtung 106 umfasst eine Einleseeinheit 210 zum Einlesen des Sensorsignals 124 sowie eine Auswerteeinheit 220 zum Auswerten des Sensorsignals 124. Gemäß diesem Ausführungsbeispiel ist die Auswerteeinheit 220 ausgebildet, um bei einer Detektion des Partikels durch das Auswerten des Sensorsignals 124 das Detektionssignal 126 zu erzeugen und auszugeben.
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Gemäß einem optionalen Ausführungsbeispiel ist die Einleseeinheit 210 ausgebildet, um ferner ein von dem Feldstärkesensor bereitgestelltes weiteres Sensorsignal 222 einzulesen. Entsprechend kann die Auswerteeinheit 220 ausgebildet sein, um die magnetische Feldstärke ferner unter Verwendung des weiteren Sensorsignals 222 auszuwerten. Mittels einer Auswertung des weiteren Sensorsignals 222 ist es beispielsweise möglich, ein von einem Partikeltyp des Partikels abweichenden weiteren Partikeltyp zu detektieren. Dies wird beispielsweise durch die Verwendung eines von dem Bindepartikel abweichenden weiteren Bindepartikels ermöglicht, das sich spezifisch mit einem weiteren Partikel des weiteren Partikeltyps verbinden kann. Bei einer Detektion des weiteren Partikels kann die Auswerteeinheit 220 ein entsprechendes weiteres Detektionssignal 224 erzeugen und ausgeben.
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3 zeigt eine schematische Darstellung einer Armbanduhr 300 als ein mögliches Beispiel eines am Körper tragbaren Geräts gemäß einem Ausführungsbeispiel. In die Armbanduhr 300, beispielsweise eine Smartwatch, ist die Detektionsvorrichtung 100, etwa eine Detektionsvorrichtung, wie sie vorangehend anhand der 1 und 2 beschrieben ist, integriert. Hierbei ist die Detektionsvorrichtung 100 derart in die Armbanduhr 300 eingebaut, dass der Feldstärkesensor, ähnlich wie in 1 gezeigt, Kontakt mit der Hautoberfläche 104 im Bereich eines Handgelenks 302 hat.
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4 zeigt eine schematische Darstellung eines mikrofluidischen Systems 400 gemäß einem Ausführungsbeispiel. Das mikrofluidische System 400 umfasst die Detektionsvorrichtung 100. Bei der Detektorvorrichtung 100 handelt es sich beispielsweise um eine vorangehend anhand der 1 bis 3 beschriebene Detektionsvorrichtung. Gemäß diesem Ausführungsbeispiel ist die Detektionsvorrichtung 100 angrenzend an einen Fluidkanal 402 zum Leiten der Körperflüssigkeit 108 durch das mikrofluidische System 400 angeordnet. Eine optionale Pumpeinrichtung 404 ist ausgebildet, um die Körperflüssigkeit 108 durch den Fluidkanal 402 zu pumpen. Eine Förderrichtung der Pumpeinrichtung 404 ist mit zwei Pfeilen gekennzeichnet.
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5 zeigt ein Diagramm zur Darstellung eines zeitlichen Verlaufs eines Sensorsignals 124 eines Feldstärkesensors gemäß einem Ausführungsbeispiel. Bei dem Sensorsignal 124 handelt es sich beispielsweise um ein vorangehend anhand der 1 und 2 beschriebenes Sensorsignal. Gezeigt ist der Verlauf einer magnetischen Feldstärke, hier auf einer y-Achse aufgetragen, in Abhängigkeit von einer Messdauer, hier auf einer x-Achse aufgetragen. Das Sensorsignal 124 weist einen im Wesentlichen konstanten Anfangswert auf. Beim Eintreten des Partikels in den Detektionsbereich steigt das Sensorsignal 124 auf einen Maximalwert an. Nach Erreichen des Maximalwerts fällt das Sensorsignal 124 wiederum auf den Anfangswert ab.
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6 zeigt ein Diagramm zur Darstellung eines zeitlichen Verlaufs eines weiteren Sensorsignals 222 eines Feldstärkesensors gemäß einem Ausführungsbeispiel, etwa eines weiteren Sensorsignals, wie es vorangehend anhand von 2 beschrieben ist. Gezeigt ist der Verlauf einer magnetischen Feldstärke, hier auf einer y-Achse aufgetragen, in Abhängigkeit von einer Messdauer, hier auf einer x-Achse aufgetragen. Das weitere Sensorsignal 222 weist einen im Wesentlichen konstanten Anfangswert auf. Das weitere Sensorsignal 222 steigt beim Vorbeiströmen des weiteren Partikels am Feldstärkesensor auf einen ersten Maximalwert an und fällt anschließend wiederum auf den Anfangswert ab. In ähnlicher Weise steigt das weitere Sensorsignal 222 beim Passieren des von dem weiteren Partikel abweichenden Partikels auf einen zweiten Maximalwert an, der hier deutlich höher als der erste Maximalwert ist. Anschließend fällt die durch das weitere Sensorsignal 222 repräsentierte magnetische Feldstärke wiederum auf den Anfangswert ab.
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7 zeigt ein Ablaufdiagramm eines Verfahrens 700 gemäß einem Ausführungsbeispiel. Das Verfahren 700 kann beispielsweise im Zusammenhang mit einer vorangehend anhand der 1 bis 6 beschriebenen Detektionsvorrichtung durchgeführt werden. Beispielsweise kann das Verfahren 700 hierbei durch eine vorangehend beschriebene Auswerteeinrichtung der Detektionsvorrichtung durchgeführt oder angesteuert werden. Dabei wird in einem Schritt 710 das von dem Feldstärkesensor bereitgestellte Sensorsignal eingelesen. In einem weiteren Schritt 720 wird die magnetische Feldstärke unter Verwendung des Sensorsignals ausgewertet, um das Partikel zu detektieren.
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Gemäß einem Ausführungsbeispiel wird im Schritt 720 die magnetische Feldstärke mit einer Referenzfeldstärke verglichen, um eine Abweichung zwischen der magnetischen Feldstärke und der Referenzfeldstärke zu ermitteln. Hierbei erfolgt die Detektion des Partikels in Abhängigkeit von der Abweichung.
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Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel wird in einem optionalen Schritt 730 eine Aufenthaltsdauer des Partikels im Detektionsbereich oder auch eine von dem Partikel etwa während der Aufenthaltsdauer zurückgelegte Wegstrecke unter Verwendung des Sensorsignals bestimmt. Hierauf wird in einem weiteren optionalen Schritt 740 ein Volumenstrom der Körperflüssigkeit in Abhängigkeit von der Aufenthaltsdauer bzw. der Wegstrecke bestimmt. Schließlich wird im Schritt 720 eine Konzentration des Partikels in der Körperflüssigkeit in Abhängigkeit von dem Volumenstrom bestimmt.
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Das Verfahren 700 dient gemäß einem Ausführungsbeispiel zur Bestimmung einer Partikelkonzentration im Blutkreislauf.
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Hierzu werden zunächst magnetische und mit spezifischen Fängermolekülen beschichtete Bindepartikel in den Blutkreislauf eingebracht, beispielsweise über eine Injektion. Die Bindepartikel verteilen sich daraufhin im Blutkreislauf und binden spezifisch an eventuell vorhandene zirkulierende Tumorzellen. Im Allgemeinen binden sich dabei mehrere Bindepartikel an eine zirkulierende Tumorzelle.
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Anschließend erfolgt eine Messung der magnetischen Feldstärke nicht invasiv in der Nähe eines Blutgefäßes, etwa am Handgelenk.
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Hierauf wird ein vorbeifließender CTC-Bindepartikel-Cluster anhand einer gegenüber dem Hintergrund erhöhten Feldstärke detektiert und die CTC-Bindepartikel-Cluster über die Messdauer gezählt.
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Ferner wird eine Konzentration der zirkulierenden Tumorzellen über eine während der Messdauer vorbeigeflossene Menge an Blut bestimmt.
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Gemäß einem Ausführungsbeispiel werden ferromagnetische Bindepartikel mit einer Oberflächenfunktionalisierung eingesetzt, die beispielsweise an die CTC-Oberflächenproteine EpCAM oder KRAS spezifisch binden. Solche Fängermoleküle können beispielsweise Anti-EpCam-Antikörper oder geeignete Aptamere, d. h. Nukleinsäuren, sein. Nach Einbringung der magnetischen Bindepartikel in den Blutkreislauf verteilen sich diese über einen Zeitraum von etwa zehn Minuten gleichmäßig und erzeugen ohne die Anwesenheit zirkulierender Tumorzellen beim Vorbeifließen am Feldstärkesensor ein Hintergrundsignal. Dies entspricht beispielsweise einem in den 5 und 6 gezeigten konstanten Bereich. Sind hingegen zirkulierende Tumorzellen im Blutkreislauf vorhanden, so verbinden sich die magnetischen Bindepartikel mit den Tumorzellen und bilden CTC-Bindepartikel-Cluster. Fließt ein solcher CTC-Bindepartikel-Cluster am Feldstärkesensor vorbei, wird ein gegenüber dem Hintergrund starkes Sensorsignal gemessen. Dies entspricht beispielsweise dem in 5 gezeigten Maximalwert. Hieraus lässt sich auf die Anwesenheit eines CTC-Bindepartikel-Clusters im Blut schließen. Es kann nun eine Zählung der Cluster vorgenommen werden.
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Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel werden paramagnetische oder superparamagnetische Bindepartikel verwendet, die ein magnetisches Moment nur dann ausbilden, wenn sie sich in einem externen Magnetfeld befinden. Ein solches Magnetfeld wird beispielsweise innerhalb des Detektionsbereiches der Detektionsvorrichtung erzeugt, etwa mithilfe stromdurchflossener Spulen oder statischer Magneten. Der Vorteil derartiger Bindepartikel besteht darin, dass diese ohne externes Magnetfeld keine Wechselwirkung aufeinander ausüben. Dadurch kann vermieden werden, dass sich die Bindepartikel untereinander zu Clustern verbinden.
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Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel werden Bindepartikel verwendet, die sich im Blutkreislauf mit der Zeit abbauen, etwa synthetische Polymerpartikel, Partikel aus Albumin, Gelatin oder Polysacchariden oder Partikel auf Siliziumbasis, insbesondere aus porösem Silizium. Besonders vorteilhaft ist es, wenn die Bindepartikel mit einer paramagnetischen Substanz beladen sind, wie etwa Gadopentetat-Dimeglumin oder Magnevist. Dies hat den Vorteil, dass sich die Bindepartikel nach einer definierten Zeit auflösen und sich nicht im Körper akkumulieren. Das dabei freiwerdende Magnevist wird ebenfalls vom Körper ausgeschieden. Damit kann das Risiko von Nebenwirkungen deutlich reduziert werden.
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Denkbar ist auch, dass unterschiedliche magnetische Bindepartikel in den Blutkreislauf eingebracht werden, die sich in zumindest einer das magnetische Moment beeinflussenden Eigenschaft voneinander unterscheiden, beispielsweise in einer Partikelgröße, einem Material oder einer magnetischen Suszeptibilität. Zudem können die Bindepartikeltypen mit unterschiedlichen Fängermolekülen beschichtet sein. Auf diese Weise ist es möglich, mehrere unterschiedliche Arten von zirkulierenden Tumorzellen nachzuweisen, d. h. ein Multiplexing vorzunehmen. Beispielhaft ist dies im Signalverlauf in 6 für zwei unterschiedliche Bindepartikeltypen gezeigt. Anhand der beiden unterschiedlichen Maximalwerte kann darauf geschlossen werden, dass bei entsprechend gewählten Fängermolekülen zwei unterschiedliche Typen von zirkulierenden Tumorzellen am Feldstärkesensor vorbeigeflossen sind.
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Um die Konzentration der zirkulierenden Tumorzellen pro Blutvolumen über die Messdauer zu bestimmen, ist es erforderlich, die vorbeigeflossene Gesamtmenge an Blut zu kennen. Beispielsweise wird hierzu ein Wert angenommen, der empirisch aus einer Position der Messung, etwa am Handgelenk, bekannt ist.
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Optional kann aus einer Breite eines Peaks, beispielsweise der in den 5 und 6 gezeigten Maximalwerte, bestimmt werden, wie lange sich ein CTC-Bindepartikel-Cluster im Detektionsbereich befunden hat. Damit kann eine Strecke bestimmt werden, die in dieser Zeit zurückgelegt wurde. Dies hat insbesondere den Vorteil, dass sich zusammen mit rheologischen Grundgleichungen ein Volumenstrom genau bestimmen lässt. Damit kann beispielsweise ein erhöhter Blutfluss infolge einer körperlichen Belastung für die Konzentrationsbestimmung berücksichtigt werden.
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Ferner ist es möglich, durch den Einsatz eines magnetischen Wechselfelds eine Kraft auf die magnetischen Bindepartikel auszuüben, die diese in Schwingungen versetzt, um die Zellwand der daran gebundenen zirkulierenden Tumorzelle zu zerstören. Alternativ kann durch das magnetische Wechselfeld eine Temperatur der magnetischen Bindepartikel erhöht werden, wodurch die Zellwand der daran gebundenen Tumorzelle ebenfalls zerstört werden kann. Dies erfolgt insbesondere dann, wenn kurz zuvor am Feldstärkesensor der Durchgang eines CTC-Bindepartikel-Clusters erkannt wurde. Dies hat den Vorteil, dass die zirkulierenden Tumorzellen unschädlich gemacht werden können, wodurch das Risiko für die Bildung von Metastasen gesenkt werden kann.
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Denkbar ist auch eine Nutzung eines in Kombination mit abbaubaren magnetischen Bindepartikeln freigesetzten paramagnetischen Stoffes, etwa von Gadopentetat-Dimeglumin, als Kontrastmittel in einer nachfolgenden MRT-Untersuchung. Dies ist besonders vorteilhaft, wenn zuvor zirkulierende Tumorzellen nachgewiesen wurden und damit weitere Untersuchungen zum Bestimmen der Position des Tumors erforderlich sind.
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Das Verfahren 700 lässt sich auch für den Nachweis anderer Blutbestandteile, beispielsweise von Pathogenen wie Bakterien oder Viren oder von Proteinen, einsetzen.
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Das Verfahren 700 kann auch in Kombination mit einer Durchflusseinrichtung genutzt werden, in die eine Blutprobe gegeben wird. Insbesondere kann das Verfahren 700 mit einem Lab-on-a-chip-System kombiniert werden, wobei das Blut mittels einer Pumpe durch einen mikrofluidischen Kanal zur Detektionsvorrichtung gefördert wird.
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Möglich ist auch, dass Blut kontinuierlich aus dem Patienten ausgeleitet und durch die Detektionsvorrichtung geführt wird. Hierbei kann ein analysierter Anteil des Blutes durch einen anderen Zugang wieder in den Blutkreislauf des Patienten zurückgeführt werden.
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Die Bindepartikel weisen beispielsweise eine Größe von 10 nm bis 100 µm, insbesondere von 100 nm bis 2 µm, ein magnetisches Moment von 1e-14 bis 1e-8 Am^2 und eine Magnetfeldstärke von 10 µT bis 1 T, insbesondere von 500 µT bis 50 mT, bei der Verwendung paramagnetischer Bindepartikel auf.
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Umfasst ein Ausführungsbeispiel eine „und/oder“-Verknüpfung zwischen einem ersten Merkmal und einem zweiten Merkmal, so ist dies so zu lesen, dass das Ausführungsbeispiel gemäß einer Ausführungsform sowohl das erste Merkmal als auch das zweite Merkmal und gemäß einer weiteren Ausführungsform entweder nur das erste Merkmal oder nur das zweite Merkmal aufweist.
