WO2009146594A1 - 管花肉苁蓉提取物在制备药剂中的应用 - Google Patents

管花肉苁蓉提取物在制备药剂中的应用 Download PDF

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WO2009146594A1
WO2009146594A1 PCT/CN2008/071846 CN2008071846W WO2009146594A1 WO 2009146594 A1 WO2009146594 A1 WO 2009146594A1 CN 2008071846 W CN2008071846 W CN 2008071846W WO 2009146594 A1 WO2009146594 A1 WO 2009146594A1
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WO
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cistanche tubulosa
skin
acid
extract
tubulosa extract
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PCT/CN2008/071846
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English (en)
French (fr)
Inventor
方宗仁
张小平
王海龙
Original Assignee
Fang Zongren
Zhang Xiaoping
Wang Hailong
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/64—Orobanchaceae (Broom-rape family)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • Cistanche tubulosa extract in preparation of medicaments
  • the invention relates to the use of a plant extract, in particular to a new use of Cistanche tubulosa extract.
  • Cistanche is a famous Chinese medicine for tonifying kidney. It has the effect of benefiting essence and anti-aging. It has been used as a medicine and food for two thousand years in China.
  • Cistanche tubulosa specifically improves the function of skin cells.
  • the object of the present invention is to disclose the novel use of Cistanche Tubulosa (Schrenk Wight) extract.
  • the elastic fibers in skin cells are composed of elastin and elastic microfibers.
  • the elastin is located at the center of the fiber and surrounded by elastic microfibers. This histological feature allows the elastin molecules to slide each other and make the skin Stretching, resilience, and elasticity are closely related to the function of elastic microfibers. Degeneration, degradation and elasticity of elastic microfibers Reduction is one of the main causes of wrinkles. The increase in the number of elastic fibers and the restoration of function are important for the anti-wrinkle of the skin and the recovery of injured or damaged skin.
  • Cistanche tubulosa extract can be the gene of elastic microfiber of WI-38 cells (human diploid fibroblasts). The expression was up-regulated. At 1% concentration, the average gray value of the elastic microfibers was 323.25% of the control group. Accordingly, it is believed that the extract of Cistanche tubulosa has the effect of promoting the formation of elastic microfibers, thereby promoting the formation of skin elastic fibers and the recovery of skin elastic fibers.
  • the present invention discloses a novel use of Cistanche tubulosa extract or a formulation containing Cistanche tubulosa extract for promoting skin elastic microfibril formation and restoring the stretch and recovery function of skin elastic fibers.
  • the Cistanche tubulosa extract referred to in the present invention is rich in phenylethyl hydrazine, preferably containing at least 2% by mass of acteoside and 4% of echinacoside for extraction.
  • the weight of the object is the basis.
  • As the main active ingredient in the extract, ergot and Echinacea are naturally higher in content, but due to practical factors, considering the commercial cost and other factors, it is impossible to improve the two kinds.
  • the content of the main active ingredients so as long as the weight content of ergots reaches 2-80%, the content of Echinacea can reach 4-80% to achieve good results.
  • the weight ratio of ergot and Echinacea is greater than 2:1.
  • the above-mentioned extract of Cistanche tubulosa is rich in phenylethyl hydrazine and may contain other minor components: ergot isomer, 2'-acetyl ergoside and tuberculosis ⁇ Cole A, B, C, each content Both are below 4% based on the weight of the extract.
  • the detection method of ergot and Echinacea is based on the content determination method of high-performance liquid chromatography on page 90 of the 2005 edition of the Chinese Pharmacopoeia.
  • Cistanche tubulosa A H RHa Cf Glc H H OH
  • Cistanche tubulosa extract can be obtained by preparing various conventional Chinese herbal extracts, such as water extraction or alcohol extraction, preferably from the dried stems of Cistanche tubulosa, including but not limited to the following methods:
  • step b taking the supernatant of the extract obtained in step b, decompressing and concentrating;
  • step c The centrifugation liquid obtained in step c is placed in a column equipped with a SEPABEADA series macroporous resin;
  • Cistanche tubulosa extract is mainly carried out by rough extraction and fine extraction:
  • the crude extraction is immersed in water or ethanol, boiled, filtered, cooled, and precipitated. After centrifugation, the centrate is obtained as a crude preparation.
  • the number of extractions of step b) is preferably 2 to 4 times, and the extraction temperature is preferably 70 to 90 °C.
  • the extraction is carried out by injecting the centrate into a column containing a macroporous resin.
  • the ethanol and deionized water of different step concentrations are different in polarity, causing adsorption, elution, etc., and the obtained eluate is a refined preparation.
  • the phenylethyl hydrazine-rich extract is obtained by a process of decompression, vacuum drying, pulverization, and sieving.
  • the present invention discloses the use of Cistanche tubulosa extract for the preparation of a formulation for improving the state of the skin's elastic fibers.
  • the C. tuberculosis extract can be used as a raw material or an additive having a function of improving the state of the skin elastic fiber to prepare a related preparation.
  • the above-mentioned preparation for improving the state of the skin elastic fiber includes: a preparation having a function of promoting skin elastic microfiber formation and restoring stretching and recovery of skin elastic fibers.
  • the above external preparation containing a state of improving skin elasticity fibers contains an effective amount of Cistanche tubulosa extract and skin disease A scientifically acceptable excipient.
  • Other dermally pathologically acceptable functional additives may also be further added.
  • the above dermatologically acceptable excipient which is suitable for application to keratinous tissue of the skin, is compatible with the active ingredient of the present invention (Cistanche tubulosa extract) and other additives, and is non-toxic to the skin and damage.
  • the safe and effective content of the excipient of the external preparation is 10% to 99. 99%, and the preferred content is 20% to 99.9%, and most preferably 40% to 98%, based on the weight of the external preparation.
  • emulsions there are many types of such excipients, such as emulsions.
  • the emulsions mentioned herein include, but are not limited to, oil-in-water, water-in-oil, water/oil/water (W/0/W) composite emulsions and water/oil/silicone (W/0/S) composite emulsions, etc. .
  • Preferred excipients are oil-in-water, water-in-oil and silicone water-in-water emulsions. Due to the solubility of water and the dispersibility of the substance itself, the active ingredient will either be dispersed in water or dispersed in oil or silicone, as is known to the ordinarily skilled artisan.
  • the emulsion of the present invention usually contains a fat or oil. This oil may be extracted from animals, plants or oil, or it may be synthetic.
  • the preferred emulsion should also contain a humectant such as glycerin, propylene glycol, butylene glycol or sorbitol, based on the weight of the emulsion. ⁇ 1% ⁇
  • the content of the emulsifier is 0. 01 ⁇ 10%, preferably 0. 1% ⁇ 5 %.
  • the emulsifier can be a nonionic, anionic or cationic emulsifier. Useful emulsifiers are described in U.S. Patent No. U 755, 755, 560 and McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Edition, pages 317-324 (1986), issued August 1973.
  • An antifoaming agent can also be added to the lotion to reduce the foam.
  • Defoamers include high molecular weight silicones and other materials known to be used to eliminate foam.
  • the silicone water-in-water emulsion contains a silicone phase and a dispersed aqueous phase.
  • the organopolysiloxane used in the emulsion may be volatile, non-volatile or a mixture of the two.
  • non-volatile means that the silicone resin is liquid at normal temperature, and at less than one atmosphere, the silicone has a flash point higher than 100 °C.
  • the "volatile” silicone resin refers to other silicone resins than those previously described.
  • the available organopolysiloxanes can be selected for a wide range of volatility and viscosity characteristics. For example, preferred organopolysiloxanes are polyalkylsilyl ethers, polycycloalkylsilyl ethers, and polyalkylarylsilyl ethers.
  • the above polyalkylsiloxane may have a viscosity in the range of 0.5 to 1, 000, 000 CST (25 ° C), which can be expressed by the following chemical structural formula: SiO (R 2 Si0) x SiR 3 , here R means an alkyl group of 1 to 30 carbon atoms (preferably a methyl group and an ethyl group, most preferably an ethyl group), and X is an integer of 0 to 10,000 (in practical use, it can be selected according to the desired molecular weight) .
  • Commercially available polyalkylsiloxanes are polydimethylsiloxanes such as Vicasil. RTM, a line of products from General Electric and Dow Corning. Dow Corning's RTM.
  • the liquid RTM. 200 has a viscosity of 0.65 CST and a boiling point of 100 °C.
  • Dow Corning RTM. 225 has a viscosity of 10 CST and a boiling point of over 200 ° C.
  • the 200 viscosities are 50, 350, and 12, 500 CST, respectively, and the boiling points are over 200 °C.
  • Useful polydimethylsiloxanes are those represented by the following chemical formula: (CH 3 ) 3 SiO [ (CH 3 ) 2 SiO] x [CH 3 RSiO] y Si (CH 3 ) 3 , wherein R is It means a linear or branched alkyl group having 2 to 30 carbon atoms, and ⁇ is an integer of 1 to 10,000,000, respectively, and can be selected according to the desired molecular weight.
  • examples of the alkyl group in the polydimethylsiloxane described below are substituted: cetyl polydimethylsiloxane and dodecyl polydimethylsiloxane.
  • Polycycloalkylsilyl ethers suitable for use in the excipient include compounds of the general chemical structure: [SiR 2 0] n , wherein R is alkyl (preferably methyl or ethyl, most preferably methyl), N means an integer of 3 to 8, preferably an integer of 3 to 7, more preferably an integer of 4 to 6.
  • C is a methyl group, it is a polycyclomethicone, and a commercially available polycyclomethicone is a product of Dow Corning, such as a liquid.
  • trimethylsiloxysilicate which is also a polymer whose chemical structure is: [ (CH 2 ) a Si0 1/2 ] [Si0 2 ] y , where X is 1 ⁇ Any integer of 500, Y means any integer from 1 to 500.
  • siliceous smoothing agents are mixtures containing dimethicone and Dow Corning. RTM. 593.
  • Dimethiconols can also be added to the external preparation.
  • the chemical structure of Dimethiconols is as follows: R 3 SiO (R2 Si0) x SiR 2 0H and HOR 2 SiO [R 2 SiO] x SiR 2 OH, wherein R is an alkyl group (preferred) Methyl or ethyl, most preferably methyl), X means any integer from 0 to 500, and can be selected according to the amount of separation required.
  • Commercially available dimethiconols are mixtures containing dimethicone and cyclomethicone (eg Dow Corning RTM. 1401, 1402 and 1403).
  • Polyalkylarylsilyl ethers can also be added to cosmetic mixtures, and polymethylphenylsiloxanes having a viscosity of 15 to 65 CST (at 25 ° C) are particularly effective.
  • the usable organopolysiloxane referred to herein may be any one of the following or a mixture thereof: a polyalkyl silicone ether, an alkyl group-substituted polydimethylsiloxane, a polycyclomethylsiloxane, a silicon cis A trimethylsiloxysilicate dimethiconols and a polyalkylarylsilyl ether. Preferred is polydimethylsiloxane.
  • non-silicone oils may also be added to the external preparation.
  • the melting point of this non-silicone oil should be 25 ° C Or below 25 °C.
  • water-in-oil emulsions known in chemical processes mineral oils, vegetable oils, synthetic oils or semi-synthetic oils and the like.
  • Aqueous phase dispersion (silicone water-in-water emulsion)
  • the external preparation of the present invention contains 10 to 90% of a dispersed aqueous phase, preferably 20% to 85%, and most preferably 30% to 80%.
  • the dispersed phase is also called a continuous or discontinuous phase.
  • the aforementioned dispersed aqueous phase means that water is dispersed into small droplets suspended in the silicone phase and surrounded by the silicone resin.
  • the aqueous phase can be water, an aqueous solution, one or more combination components that are soluble or dispersible in water.
  • Such ingredients include thickeners, acids, bases, salts, chelating masking agents, rubber (£), water-soluble or dispersible ethanol and polyols, buffers preservatives, opacifiers, pigments Wait.
  • the external preparation of the present invention generally contains 25% to 90% of water in the dispersed aqueous phase (by weight of the mixture), preferably 40% to 80% by weight of water, and most preferably 60% to 80% by weight. water.
  • the silicone water-in-water emulsion of the present invention generally contains an emulsifier.
  • the entire mixture contains 0.1% to 10% by weight of an emulsifier, preferably 0.5% to 7.5% of an emulsifier, and most preferably 1% to 5% of an emulsifier (by weight of the entire mixture) meter).
  • the role of the emulsifier is to disperse and suspend the water in the aqueous phase of the silicone resin.
  • emulsifiers can be used to form silicone water-in-water emulsions.
  • Commonly used emulsifiers are known for use in the present invention.
  • the emulsifier selected should be compatible with the active ingredients of the cosmetic mixture of the present invention, both chemically and physically, and have the desired dispersing characteristics.
  • Useful emulsifiers are silicone emulsifiers, silicone-free emulsifiers or a mixture of the two. These are the emulsifiers commonly used in the preparation of skin care products.
  • the preferred emulsifier has a HLB (hydrophilic-lipophilic balance) value of at least less than 14, preferably from 2 to 14, most preferably from 4 to 14. Emulsifiers with HLB values outside this range can be used with other emulsifiers to adjust their HLB values to fall within this range, so that the same effect can be achieved.
  • HLB hydrophilic-lipophilic balance
  • Silicone emulsifiers are preferred, and various silicone emulsifiers referred to in the present invention are available. These silicone emulsifiers are typically modified organopolysiloxanes, also known as silicone surfactants by those skilled in the art.
  • Useful silicone emulsifiers include dimethyl silicone ether copolymers. These modified polydimethylsiloxanes include polyether branches such as: polyethylene oxide chains, polypropylene oxide chains, and mixtures thereof, polyethers of ethylene oxide and propylene oxide. Other examples are alkyl-substituted dimethylsilicone ether copolymers such as C2-C30 branches. Other useful dimethyl silicone ether copolymers include various cationic, anionic, amphoteric, zwitterionic structures.
  • Silicone surfactants useful herein are not limited solely to dimethyl silicone ether copolymers. Dimethicone copolymers and silicone surfactants as emulsifiers include, but are not limited to, polydimethylsiloxane ether oxirane copolymers, polydimethylsiloxane ether propylene oxide copolymers, poly diols Methyl silicone ether polyethylene oxide polypropylene oxide copolymer, polydimethylsiloxane ether polyethylene oxide propylene oxide copolymer, polydimethylsilyl ether betaine copolymer, polydimethylsiloxane a carboxylate copolymer, a polydimethylsilyl quaternary ammonium salt copolymer; and a copolymer of a C2 to C30 linear, branched or cyclic alkyl structure as described above.
  • polydimethylsiloxane polyhydric alcohol copolymers are available from Dow Corning under the trade name Dow Corning.
  • the product is a mixture with a polycycloalkylsilyl ether).
  • the cetyl polydimethylsiloxane polyhydric alcohol copolymer is commercially available as a mixture with polyisostearate 4 and lauric acid laurate, under the trade name ABIL.
  • RTM. WE- 09 (provided by Goldschmidt).
  • cetyl polydimethylsiloxane polyhydric alcohol copolymer is commercially available as a mixture with hexyl laurate and polyglycerol monoglyceride under the trade name ABIL. RTM. WS-08 ( Provided by Goldschmidt).
  • polydimethylsilyl polyhydric alcohol copolymers described below also include: dodecyl polydimethylsilyl polyhydric alcohol copolymer, polydimethylsilyl ether acetate polyhydric alcohol ester copolymer Polydimethicone adipate polyhydric alcohol ester copolymer, polydimethylsilyl ether amine polyhydric alcohol copolymer, polydimethylsilyl behenic acid polyhydric alcohol copolymer, polydimethyl Silicone ether polyhydroxybutyl ether copolymer, polydimethylsilyl ether hydroxystearic acid polyhydric alcohol ester copolymer, polydimethylsilyl ether isostearic acid polyhydric alcohol ester copolymer, polydimethylsiloxane Lauric acid polyhydric alcohol ester copolymer, polydimethylsilyl ether polyhydroxymethyl ether copolymer, polydimethylsilyl phosphate poly
  • polydimethylsilyl polyhydric alcohol copolymer emulsifiers used herein are described in the following documents: For example: in US Pat. No. 4, 960, 764, to Figueroa, Jr. et al., issued Oct. 2, 1990 ; European Patent No. EP 330, 369, to SanoGueira, publ ished Aug. 30, 1989 ; GH Dahms, et al., "New Formulation Possibi ities Offered by Si l icone Copolyols, " Cosmetics & Toi Letries, vol. 110, pp. 91-100, March 1995 ; ME Carlotti et al.
  • the non-silicone emulsifier referred to herein may be a nonionic and anionic emulsifier such as a polysaccharide ester, a polyalkoxy sugar ester, a C1-C30 fatty acid C1-C30 fatty alcohol ester, an alkoxy-substituted C1-C30 fatty acid.
  • C1-C30 fatty alcohol ester C1-C30 fatty alcohol alkoxy ether, C1-C30 fatty acid polyglyceride, C1-C30 fatty acid polyhydric alcohol ester, C1-C30 fatty alcohol polyhydric alcohol ether, alkyl phosphate, poly A cycloalkoxy phosphate, a fatty amide, an acyl lactylate, a soap, and a mixture of the above emulsifiers.
  • Other useful emulsifiers are described in the following literature: McCutcheon's, Detergents and Emulsif iers, North American Edition (1986), publ ished by Al lured Publ ishing Corporation; US Pat. No.
  • non-silicone emulsifiers referred to herein include, but are not limited to: polyethylene glycol 20 sorbitan monolaurate (polysorbate 20), polyethylene glycol 5 soy alcohol, stearic acid-20, Ceteareth-20 Polypropylene glycol-2 (PPG-2) methyl stearate distearate, Ceteth-10, polysorbate 80, cetyl phosphate, potassium cetyl phosphate, diethanolamine cetyl phosphate Ester, polysorbate 60, glyceryl stearate, PEG-100 stearate, polyoxyethylene 20 sorbitan trioleate (polysorbate 85), sorbitan monolaurate, polyoxyethylene 4 Dodecyl alcohol sodium stearate, polyglycerol-4 isostearate, hexyl laurate, stearic acid-20, ceteareth-20, polypropylene glycol-2 (PPG-2) distearate methyl Glucose ester, ceteth
  • Oil-in-water emulsion
  • the excipient may also be an oil-in-water emulsion containing a continuous aqueous phase and a dispersed and water-insoluble oil phase.
  • oil-in-water emulsions are described in US Pat. No. 5, 073, 371, to Turner, DJ et al., issued Dec. 17, 1991 and US Pat. No. 5, 073, 372, to Turner , DJ et al. , issued Dec. 17, 1991.
  • An oil-in-water emulsion containing an excipient, a hydrophilic surfactant, and water will be described in detail later.
  • the excipient contained in the oil-in-water emulsion enables the emulsion to form a clear crystalline gel network structure. Do not be imprisoned by theoretical knowledge. Excipients are generally considered to have a stabilizing effect in mixtures with rheological properties. Has the function of emulsifier and surfactant.
  • the weight content of the excipient is 0.5% to 20%, and the preferred content is in the range of 1% to 10%, and the most preferable content is in the range of 1% to 5%. Weight meter.
  • the excipients referred to in the present invention preferably include stearic acid, palmitic acid, stearyl alcohol, cetyl alcohol, benzyl alcohol, stearic acid, and cetyl alcohol poly(ethylene) having 1 to 21 ethyleneoxy groups. Alcohol ethers and mixtures thereof.
  • the other excipients of the present invention may be selected from the following types or mixtures thereof: stearyl alcohol, cetyl alcohol, ethylene oxycocyl alcohol, diethylene glycol ether, ethylene oxide Cetyl alcohol-21 polyglycol ether.
  • the excipient may even be one or a mixture of the following: stearic acid, palmitic acid, stearyl alcohol, hexadecanolyl alcohol, benzyl alcohol, stearic acid-2, stearic acid - twenty one.
  • the preferred hydrophilic surfactant is a nonionic surfactant.
  • the nonionic surfactant referred to herein means a polycondensate or the like of an alcohol which can be summarized as a long chain, for example, a copolymer of C8-30 alcohol, sugar or starch, which is a sugar.
  • These compounds can be represented by the following formula: (S) n ⁇ 0-R, wherein S means a half sugar such as glucose, fructose, mannose and galactose; N is an integer from 1 to 1000; R is a C8-30 alkane base.
  • the alkyl group of the long-chain alcohol exemplified may be selected from the group consisting of: sunflower alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, dodecanol, myristyl alcohol, oleyl alcohol and the like.
  • Preferred surfactants referred to herein are those wherein S is a hemiglucose, R is a C8-20 alkyl group, and n is an integer of 1 to 9.
  • These commercially available surfactants are: Chanskying of CS sold by Henkel) and Dodecanol Polysaccharide (APG 600 CS sold by Henkel).
  • nonionic surfactants are: polycondensates of alkylene oxides and fatty acids (alkylene oxide fatty acid esters). These materials have a common general structure: RC0 (X) n OH, where R is C10-30 alkyl, X is 0CH 2 CH 2 -- (from vinyl glycol or oxalic acid) or 0CH 2 CHCH 3 -- (from propylene glycol or malonic acid), n is an integer from 6 to 200.
  • Other nonionic surfactants are polycondensates of alkylene oxides with 2 moles of fatty acids (i.e., alkylene oxide fatty acid esters).
  • RC0 (X) n 00CR where R means C10-30 alkyl, X means -_0CH 2 CH 2 -- (from vinyl glycol or oxalic acid) or 0CH 2 CHCH 3 (from propylene glycol or malonic acid), n is an integer from 6 to 100.
  • Other nonionic surfactants are: polycondensates of alkylene oxides and fatty alcohols (alkylene oxide fatty alcohol ethers).
  • Such materials have a common general structure: R (X) nOR', wherein R means C10-30 alkyl, X means -_0CH 2 CH 2 - - derived from vinyl glycol or oxalic acid) or --0CH 2 CHCH 3 (from propylene glycol or malonic acid), n is 6 ⁇ An integer of 100, R' is an alkyl group of H or C10-30.
  • Still other nonionic surfactants are polycondensates of alkylene oxides and fatty acids and fatty alcohols.
  • the polyalkylene oxide moieties referred to herein are esterified fatty acids and ethers of fatty alcohols.
  • RC0 (X) n 0R' where R and R' refer to C10-30 alkyl and X is -_0CH 2 CH 2 (from vinyl glycol or oxalic acid) Or 0CH 2 CHCH 3 -- (from propylene glycol or malonic acid), n means an integer from 6 to 100.
  • nonionic surfactants ceteth-6, ceteth-10, ceteth-12, ceteareth-6, ceteareth_10, ceteareth-12, stearic acid-6, stearic acid-10, stearic acid -12, stearic acid-21, PEG-6 stearic acid, PEG-10 stearic acid, PEG-100 stearic acid, PEG-12 stearic acid, PEG-20 glyceryl stearic acid, PEG-80 glycerin Ester, PEG-10 glyceryl stearic acid, PEG-30 glyceryl cocoate, PEG-80 glyceryl cocoate, PEG-200 glyceride, PEG-8 dilaurate, PEG-10 distearic acid, or mixtures thereof .
  • nonionic surfactants are: stearic acid - 21, ceteareth-20, ceteareth-12, sucrose cocoate, stearic acid - 100, PEG-100 stearic acid or mixtures thereof.
  • Nonionic surfactants referred to herein include: sugar esters, polyesters, alkoxylated sugar esters and alkoxylated polyesters, C1-C30 fatty alcohol ester fatty acid esters, alkoxylation series a fatty alcohol ester fatty acid ester of C1-C30, a fatty alcohol ether of alkoxylated C1-C30, a fatty acid glyceride of poly-C1-C30, a polyhydroxy ester of C1-C30, a polyhydroxy ether of C1-C30, an alkyl group Phosphate, polyethylene glycol aliphatic ether phosphate, fatty acid amino compound, acyl lactylates and mixtures thereof.
  • polyethylene glycol 20 polysorbate monolaurate polysorbate 20
  • polyethylene glycol 5 soy sterol polyethylene glycol 5 soy sterol
  • stearic acid-20 Ceteareth-20
  • PPG-2 Glucose distearate Ceteth-10
  • polysorbate 80 hexadecyl phosphate, potassium cetyl phosphate, diethanolamine cetyl phosphate
  • polysorbate 60 glyceryl stearate Ester
  • Polysorbate 85 Polysorbate Monolaurate, Polyoxyethylene 4 Lauryl Ether Sodium Stearate, Polyisostearate, PPG-2 Polymethyl Glycol Distearate, PEG-100 Stearic acid and mixtures thereof.
  • Another emulsifier referred to herein is a mixture of fatty acid esters, i.e., sorbitan fatty acid esters or sorbitan fatty acid esters and sucrose fatty acid esters, wherein the fatty acid contains C8-C24, preferably C10-C20.
  • Preferred fatty acid ester emulsifiers are sorbitan C16-C20 fatty acid esters or mixtures of sorbitol C16-C20 fatty acid esters with sucrose C10-C16 fatty acid esters, especially sorbitan stearate and sucrose cocoate ester. These are available from ICI (British Chemical Industry) under the trade name Arlatone 2121.
  • Suitable surfactants include a wide variety of cationic, anionic, zwitterionic and amphoteric surfactants well known to those skilled in the art, such as the following four articles: McCutcheon's, Detergents and Emulsifiers , North American Edition (1986) , publ ished by Al lured Publ ishing Corporation ; US Pat. No. 5, Oi l, 681 to Ciotti et al. , issued Apr. 30, 1991 ; US Pat. No. 4, 421, 769 to Dixon et al. , issued Dec. 20, 1983 And US Pat. No. 3, 755, 560 to Dickert et al., issued Aug. 28, 1973.
  • the hydrophilic surfactant referred to herein may be a single surfactant or a mixture of any suitable surfactants. The choice of the appropriate surfactant is determined by the pH of the component and other factors.
  • the cationic surfactant referred to herein is a dialkyl quaternary ammonium salt compound such as, for example, US Pat. Nos. 5, 151, 209; 5, 151, 210; 5, 120, 532; 4, 387, 090; 155, 591; 3, 929, 678; 3, 959, 461; McCutcheon's, Detergents & Emulsifiers, (North American edition 1979) MC Publ ishing Co.; and Schwartz, et al., Surface Active Agents, Their Chemistry and Technology, New York : Interscience Publ ishers, 1949.
  • Other cationic surfactants also include amine-amides.
  • cationic surfactants include, but are not limited to, stearamidopropyl PG-dimethylammonium chloride phosphate, behenamide propyl PG-dimethylammonium chloride, stearamide propyl ethyl dimethyl sulfate Ethyl ammonium, stearamidopropyl dimethyl (myristyl acetate) ammonium chloride, stearamide dimethyl dimethyl whale stearyl stetyl p-toluene sulfonate, stearamide propyl dimethyl Ammonium chloride, stearamidopropyl dimethyl lactic acid ammonium, and mixtures thereof; preferred is behenamide propyl PG-dimethylammonium chloride.
  • Quaternary ammonium salt cationic surfactants include, but are not limited to: cetyl ammonium chloride, cetyl ammonium bromide, lauryl ammonium chloride, dodecyl ammonium bromide, stearyl ammonium chloride , stearyl ammonium bromide, cetyl dimethyl ammonium chloride, cetyl dimethyl ammonium bromide, dodecyl dimethyl ammonium chloride, dodecyl dimethyl bromide Ammonium, stearyl dimethyl ammonium chloride, stearyl dimethyl ammonium bromide, cetyl trimethyl ammonium chloride, cetyl trimethyl ammonium bromide, dodecyl trimethyl Ammonium chloride, dodecyltrimethylammonium bromide, stearyltrimethylammonium bromide, stearyltrimethylammonium bromide, dodecyldimethylammonium chloride, stearyl Di
  • Additional quaternary ammonium salts also include: C12 to 30 carbon chains derived from tallow or cocoic acid.
  • the tallow base referred to herein is an alkyl group derived from tallow acid (generally referred to as hydrogenated tallow acid), which is usually a carbon chain of C16-18.
  • the coconut oil base referred to herein refers to an alkyl group derived from coconut acid, which is usually a carbon chain of C12-14.
  • These quaternary ammonium salts derived from tallow base and coconut oil base include: ditallow-based dimethyl ammonium chloride, ditallow-based methyl dimethyl ammonium sulfate, and di(hydrogenated tallow base) dimethyl chloride.
  • An example of a quaternary ammonium salt compound is: ditallow
  • Preferred cationic surfactants are behenamide propyl PG-dimethylammonium chloride, di(dodecyl)dimethylammonium chloride, distearyldimethylammonium chloride, myristyl II Methyl ammonium chloride, dipalmityl dimethyl ammonium chloride, distearyl dimethyl ammonium chloride, stearamide propyl PG-dimethyl ammonium chloride phosphate, stearamide propyl ethyl Ethyl dimethyl sulfate, stearyl propyl dimethyl (myristyl acetate) ammonium chloride, stearamide dimethyl dimethyl ketone, stearyl amido p-toluene sulfonate, stearamide Propyl dimethyl ammonium chloride, stearamido propyl dimethyl ammonium lactate, and mixtures thereof.
  • cationic surfactants available, such as: behenamide propyl PG-dimethylammonium chloride, di(dodecyl)dimethylammonium chloride, distearyl dimethyl chloride Ammonium, dimyristyl dimethyl ammonium chloride, dipalmityl dimethyl ammonium chloride, and mixtures thereof.
  • Preferred cationic surfactants and excipients are behenamide propyl PG-dimethylammonium chloride and/or benzyl alcohol, especially when the compound contains ionic and/or highly polar solvents.
  • the content should be optimized to maintain and enhance the physical and chemical stability of the mixture in a suitable ratio.
  • Such compounds are especially useful for loading light barriers such as zinc oxide and cinnamic acid salts (0MC).
  • anionic surfactants are also available herein. A summary is provided in the following references: US Pat. No. 3, 929, 678, to Laughl in et al., issued Dec. 30, 1975. These include, but are not limited to, the anionic surfactants listed below: alkoyl isethionates, alkyl and alkyl ether sulfates.
  • alkoyl isethionates alkoyl isethionates, alkyl and alkyl ether sulfates.
  • a typical formula for alkoyl isethionates is: RC0_0CH 2 CH 2 S0 3 M wherein R is an alkyl group or an alkyl group of C10-30; M is a water-soluble cation such as ammonium, sodium, potassium and triethanolamine.
  • hydroxyethyl sulfates include, but are not limited to, the following alkoyl isethionates: cocoyl hydroxyethyl ammonium sulfate, cocoyl sodium hydroxyethyl sulfate, sodium lauroyl hydroxyethyl sulfate, sodium stearyl hydroxyethyl sulfate And their mixtures.
  • the alkyl and alkyl ether sulfates are typically represented by the formula: R0S0 3 M and R0 (C 2 H 4 0) x S0 3 M, wherein R is an alkyl or alkenyl group of C10 30; X is 1 ⁇ An integer of 10; M is a cation that is soluble in water, such as: ammonium, sodium, potassium, and triethanolamine.
  • R is an alkyl or alkenyl group of C10 30
  • X is 1 ⁇ An integer of 10
  • M is a cation that is soluble in water, such as: ammonium, sodium, potassium, and triethanolamine.
  • Other suitable anionic surfactants described herein are saponified fatty acids (alkali metal salts such as sodium or potassium salts), representative saponified fatty acids having from 8 to 24 carbon atoms, preferably from 10 to 20 carbon atoms. Saponified fatty acids.
  • the fatty acids used in the soap can be obtained from natural plant or animal glyceride oils (palm oil, coconut oil, soybean oil, castor oil, butter, lard, etc.).
  • the fatty acids referred to herein may also be artificially synthesized. These saponifications are described in more detail in U.S. Pat. No. 4,557,853.
  • amphoteric and zwitterionic surfactants as referred to herein are also useful.
  • the amphoteric and zwitterionic surfactants used in the cosmetic mixture of the present invention are aliphatic secondary derivatives and tertiary amines, wherein the aliphatic group refers to a linear or branched aliphatic group, and the aliphatic group substituted here.
  • One of the (aliphatic derivatives) means an anionic group having 8 to 22 (preferably 8 to 18) carbon atoms and water-soluble, such as a carboxyl group, a sulfonate, a sulfate, a phosphate or a phosphate.
  • ammonium acetate, iminodialkyl and alkyl ester ammonium salts which can be represented by the following formula: RN[CH 2 ) m C0 2 M] 2 and RNH (CH2) m C0 2 M, wherein m is an integer of 1 to 4, R is an alkyl or alkenyl group of C8-22, and is an alkali metal, alkaline earth metal ammonium salt or alkanolammonium salt.
  • the compound also includes derivatives of imidazolines and ammonium.
  • Preferred amphoteric surfactant ions include: sodium 3-dodecyl-aminopropionate, sodium 3-dodecylaminopropane sulfonate, N-alkyl taurines, these are in the document US Pat. No. 2 It is disclosed in 658, 072, which is obtained by reacting a sunflower amine with an isothiosulfate.
  • Other amphoteric surfactants include phosphates such as cocamide PG-dimonium chloride phosphate (commercially available Monaquat PTC from Mona Corporation).
  • amphoteric surfactants contemplated by the present invention include betaines.
  • betaines include polyalkylbetaines such as cocodimethyl dimethyl carboxymethyl betaine, dodecyl dimethyl carboxymethyl betaine, dodecyl dimethyl alpha carboxyethyl betaine , cetyl dimethyl carboxymethyl betaine, cetyl dimethyl betaine (Lonzaine 16SP.), dodecyl bis(2-hydroxyethyl)carboxymethyl beet Base, stearyl bis(2-hydroxypropyl)carboxymethylbetaine, oleyl dimethyl Y-carboxypropyl betaine, dodecyl bis(2-hydroxypropyl) alpha-carboxyethyl beet Base, cocoyl dimethyl sulfopropyl betaine, stearyl dimethyl sulfopropyl betaine, dodecyl dimethyl sulfoethyl betaine, dodecyl bis (2-hydroxy
  • amphoteric and zwitterionic surfactants include sultamamides and hydroxysultams, for example: cocamidopropyl hydroxy sultone (Mirataine CBS supplied by Rhone-Poulenc), alkoxy sarcosinate (molecular formula) Is RC0N (CH 3 ) CH 2 C0 2 M, wherein R is an alkyl or alkenyl group of 10 to 20 carbon atoms, and M is a water-soluble cation such as ammonium, sodium, potassium and trialkoxyamine (such as three Ethanolamine), especially sodium lauroyl sarcosinate) (3) Water
  • the water content of the preferred oil-in-water emulsion is from 10% to 98%, preferably from 20% to 95%, more preferably from 30% to 90%.
  • the hydrophobic phase is dispersed in the aqueous phase.
  • the hydrophobic phase contains materials which are insoluble or sparingly soluble in water well known to those skilled in the art, including, but not limited to, silicones, i.e., silicone-in-water emulsions and greases such as the emulsions previously described.
  • the external preparation of the present invention may further contain other typical ingredients such as dermatologically acceptable emollients, including but not limited to dew and cream.
  • the emollient content is preferably 1% to 50%.
  • the emollient referred to here is a substance that prevents or relieves dry skin.
  • a variety of emollients are available, as described in the literature by Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 32-43 (1972).
  • the preferred emollient is glycerin in an amount of from 0.001 to 30%, preferably from 0.01 to 20%, more preferably from 0.1 to 10%, for example 5%
  • the creams and creams referred to herein generally comprise a solution carrier system and one or more emollients.
  • Dews and creams typically comprise from 1% to 50%, preferably from 1% to 20%, of emollients, from 50% to 90%, preferably from 60% to 80% of water, VB3 and the skin care actives described above. Creams are usually thicker than dew.
  • the ointment of the present invention comprises an animal or vegetable oil or semi-solid hydrocarbon, and the absorbable ointment absorbs water from an emulsion or a water-soluble carrier such as an aqueous carrier.
  • the ointment may also contain a thickening agent, such as that described in the literature by Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 72-73 (1972), or an emollient.
  • a thickening agent such as that described in the literature by Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 72-73 (1972), or an emollient.
  • an ointment contains 2% to 10% emollient, 0.1% to 2% thickener, VB3 and the skin care actives described above.
  • the base excipient ingredient of the present invention further comprises a powder selected from talc or mica, a coloring agent, a plant extract or an added solvent.
  • a powder selected from talc or mica, a coloring agent, a plant extract or an added solvent.
  • “basic” means liquid, semi-liquid, semi-solid or solid, including but not limited to dew, cream, gel, paste, cake and the like. They are commonly used on large areas of the skin such as the face to show special effects. Typical applications are as a make-up foundation, such as lipstick, blush, make-up powder, etc., to cover skin defects and to show the smoothness of the skin.
  • the essential ingredients of the present invention include dermatologically acceptable carriers and commonly used ingredients such as oils, colorants, pigments, emollients, perfumes, waxes, stabilizers, etc., which are described in the following documents: PCT Application , W0 96/33689, to Canter, et al., published on Oct. 31, 1996 and UK Patent, GB 2274585, issued on Aug. 3, 1994.
  • the external preparation of the present invention may further be supplemented with a skin care active, and may contain one or more skin care actives.
  • Preferred components that are in contact with human keratinous tissue should be suitable for use in keratinous tissue, that is, they are in contact with keratinous tissue without toxicity, discomfort, instability, allergic reactions, and other medical adverse effects.
  • CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Second Edition (1992) describes various components of cosmetics and pharmaceuticals that are often used in the skin care industry, and they are also suitable for use in the present invention. These components are classified into abrasives, absorbents, aesthetic ingredients such as perfumes, pigments, colorants, essential oils, skin sensitizers, astringents, etc.
  • the skin rejuvenating actives used in the present invention are beneficial to the appearance of the skin, such as to improve the texture of the skin (e.g., to smooth the skin).
  • the skin rejuvenating active referred to herein comprises a thiol-containing compound and a zwitterionic surfactant as described in U.S. Pat. No. 5,681,852, to Bissett.
  • Another skin rejuvenating active comprises salicylic acid and a zwitterionic surfactant as described in U.S. Pat. No. 5,652,228 to Bissett.
  • Cetylbetaine which is referred to herein as a zwitterionic surfactant for rejuvenating actives, is preferred.
  • the invention also contains a safe and effective dose of one or more anti-acne agents.
  • Useful anti-acne agents are resorcinol, sulfur, salicylic acid, benzoyl peroxide, erythromycin, zinc, etc., US Pat. No. 5, 607, 980, issued to McAtee et al, on Mar 4, 1997. There is a detailed description.
  • the invention also contains a safe and effective amount of one or more anti-wrinkle or anti-atrophy agents.
  • Usable wrinkle-reducing or anti-trophic agents include thio D- or L-amino acids and derivatives and salts thereof (such as N-acetyl derivatives, further examples are N-acetyl-L-cysteine), sulfur Alcohols such as ethanethiol, hydroxy acids (such as alpha-hydroxy acids (lactic acid, glycolic acid) or beta hydroxy acids (salicylic acid and salicylic acid derivatives such as octanoylsalicylic acid), phytic acid, lipoic acid, lysophospholipids Acid, skin exfoliating agent (such as phenol Etc.), VB 3 and vitamin A acids (can improve the appearance of skin keratinous tissue, especially the environment that regulates keratinous tissue).
  • a) VB Category 3 :
  • the preparation of the present invention may contain a safe and effective amount of a VB 3 compound.
  • VB 3 compounds can be used to modulate the skin environment, such as US Application Ser. No. 08/834, 010, filed Apr. 11, 1997 (corresponding international publication W0 97/39733 Al, published Oct. 30, Described in 1997).
  • the weight content of the VB 3 compound in the component of the present invention is preferably from 0.01% to 50%, preferably from 0.1% to 10%, more preferably from 0.5% to 10%, still more preferably from 1% to 5%, still more preferably 2 % to 5%.
  • the VB 3 compounds described above include nicotinic acid esters (including non-vasodilating nicotinates such as VE nicotinate), nicotinyl amino acids, carboxylic acid nicotinyl esters, nicotinic acid N-oxides and nicotinamide N - Oxide.
  • nicotinic acid esters including non-vasodilating nicotinates such as VE nicotinate
  • nicotinyl amino acids include carboxylic acid nicotinyl esters, nicotinic acid N-oxides and nicotinamide N - Oxide.
  • Useful VB3 compounds are well known to those skilled in the art and are also commercially available, such as the Si Ma Chemical Company (St. Louis, Mo.); ICN Biomedicals, Inc. (Irvin, Calif.) and Aldrich. Chemical Company (Milwaukee, Wis.).
  • the vitamin compound may be a pure compound or may be physically or chemically extracted from a natural product such as a plant.
  • the preparation of the present invention may further contain a retinoid compound, and the retinoid compound referred to herein includes all natural or synthetic vitamin A or vitamin A-like compounds which are isomers of vitamin A. Or a stereoisomer, having a physiological activity similar to that of the skin.
  • Vitamin A compounds are preferred for vitamin A, vitamin A (such as C2-C22 alkyl ester of vitamin A, vitamin A palmitate, vitamin A acetate, vitamin A propionate), retinal or retinoic acid (including all-trans Retinoic acid or 1,3- cis retinoic acid, preferably retinoic acid. These compounds are well known to those skilled in the art and are also commercially available, such as Sigma Chemical Company (St.
  • retinoid compounds also include retinoic acid VE ester (cis- or trans-retinoic acid VE ester), adapalene (ie 6-[3-(1_adamantane)-4-methoxyphenyl) ]-2-naphthoic acid), tazarotene (ie 6-[2-(4,4-dimethyldihydrothiothiopyran-6-yl)-ethylidene]ethyl nicotinate).
  • Preferred retinoid compounds are vitamins, brown Palmitic acid vitamin A, acetic acid vitamin A, propionic acid vitamin A, retinal and mixtures thereof.
  • the vitamin compound may be a pure compound or a physical or chemical method for extracting from a natural product such as a plant, and a pure compound is preferred.
  • the external preparation of the present invention further contains a safe and effective dose of a retinoid compound, which can safely and effectively adjust the environment of the keratinous tissue, in particular, can adjust the appearance and touch of the skin, and can regulate the aging of the skin.
  • a retinoid compound which can safely and effectively adjust the environment of the keratinous tissue, in particular, can adjust the appearance and touch of the skin, and can regulate the aging of the skin.
  • They are contained in an amount of from 0.005% to about 2%, preferably from 0.01% to 2%.
  • the content of vitamin A is preferably 0.01% to 0.15%
  • the content of vitamin A ester is preferably 0.01% to 2% (such as 1%)
  • the content of retinoic acid is preferably 0.01% to 0.25%
  • the content of zarotene is from about 0.01% to about 2%.
  • the content of the retinoid compound is as described above, and the content of the VB 3 compound is preferably 0.1% to 10%, preferably 2% to 5%.
  • the formulations of the present invention may also contain a safe and effective amount of a hydroxy acid, preferably a salicylic acid and a salicylic acid derivative.
  • the content of salicylic acid is preferably from 0.01% to 50%, preferably from 0.1% to 20%, more preferably from 0.1% to 10%, still more preferably from 0.5% to 5%, still more preferably from 0.5% to 2%.
  • the formulations of the present invention may contain a safe and effective amount of a peptide, where the peptide refers to a natural peptide or a synthetic peptide, A natural substance containing a peptide or a synthetic substance commercially available can be used.
  • Dipeptides that can be used include beta-ala-his, tripeptides that can be used, including gly-his-lys, arg-lys-arg, his_gly_gly.
  • the tripeptide and its derivatives include palmitoyl-gly-his-lys, and the commercially available CL.
  • RTM which can be purchased from the Sederma company in France at 100 ppm of palmitoyl-gly-his-lys
  • Peptide CK arg-lys-arg
  • Peptide CK+ ac-arg-lys-arg-NH.
  • Peptide CK arg-lys-arg
  • Peptide CK+ ac-arg-lys-arg-NH.sub.2
  • his-gly-gly copper salt Peptide CK (arg-lys-arg); Peptide CK+ (ac-arg-lys-arg-NH.sub.2) and its his-gly-gly copper salt. That is, Lamin sold by Sigma (St. Louis and Missouri).
  • the tetrapeptides that can be used include Peptide E, arg-ser-arg-lys (SEQ ID NO: 1).
  • the pentapeptides that can be used include lys-thr-thr-lys-ser.
  • a preferred commercially available pentapeptide derivative is Matrixyl. RTM, which contains lOOppm palmitoyl-lys-thr-thr-lys-ser (SEQ ID NO: 2, commercially available from Sederma, France).
  • the peptide is selected from the group consisting of palmitoyl-lys-thr-thr-lys-ser, palmitoyl-gly-his-lys, Beta-ala-his and their derivatives, and combinations thereof, more preferably, the peptides are selected from the group consisting of palmitoyl-lys-thr-thr-lys-ser, palmitoyl-gly-his-lys, and derivatives thereof In their combination, it is further preferred that the peptide is selected from the group consisting of palmitoyl-lys-thr-thr-lys-se and derivatives thereof.
  • the content of the matrix of the present invention is 0.1% to about 10%.
  • Antioxidant / free radical scavenger is 0. 000100% - 0. 1%, still more preferably the content is 0. 0000001% -0. 1%, more preferably the weight content is 0. 000100% - 0. 1%, still more preferably the content is 0. 00001 % -0. 01%, if the peptide is carnosine.
  • RTM carnosine in the external preparation of the present invention.
  • RTM. by weight of 0.1% - 5%, in other containing Matrixyl. RTM., and / 1% to about 10% ⁇
  • the content of the matrix of the present invention is 0.1% to about 10%.
  • Antioxidant / free radical scavenger is 0.1% to about 10%.
  • the formulation of the present invention may further comprise a safe and effective amount of an antioxidant/radical scavenger, and the antioxidant/radical scavenger is particularly useful for preventing ultraviolet radiation which may cause contraction or texture change of the stratum corneum of the skin and prevent it from being in the environment. Other substances that can damage the skin.
  • a safe and effective amount of an antioxidant/radical scavenger may be added to the formulation of the present invention, preferably in an amount of from about 0.1% to about 10%, more preferably from about 1% to about 5%.
  • Antioxidants/free radical scavengers such as ascorbic acid (vitamin C) and its salts, ascorbyl esters in fatty acids, ascorbic acid derivatives (eg magnesium ascorbyl phosphate, sodium ascorbyl phosphate, ascorbyl sorbate), tocopherol (vitamin E) ), tocopherol sorbate, tocopheryl acetate, other tocopherol esters, butylated benzoin and other salts, 6-hydroxy-2, 5, 7, 8-tetramethylchroman chromium-nickel alloy- 2-carboxy acid ( 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid) (commercially available under the trade name Trolox. sup.
  • gallic acid and its alkyl esters especially propyl gallate , uric acid and its salts and alkyl esters, sorbic acid and its salts, lipoic acid, amines (such as lipoic acid, amines (N,N-diethylhydroxylamine, aminoguanidine), sulfhydryl compounds (such as glutathione) Peptide), fumaric acid and its salt containing two hydroxyl groups, lycine pidolate, arginine pi lolate, nordihydroguaiaretic acid, bioflavonoids, curcumin, lysine, methionine, proline, Superoxide dismutase, Alizarin, tea extract, grape skin/seed extract, melanin and rosemary extract can be used.
  • amines such as lipoic acid, amines (N,N-diethylhydroxylamine, aminoguanidine
  • sulfhydryl compounds such as glutathione Peptide
  • the antioxidant/radical scavenger is selected from the group consisting of vitamin E potassium sorbate and other tocopherol esters, Preferred is vitamin E potassium sorbate, for example, a typical compound of vitamin E potassium sorbate and a technique applicable to the formulations described herein, awarded to Donald L. Bissett, Rodney D. Bush and on July 11, 1989. Ran j it is described in U.S. Patent 4,847,071. Chelating agent
  • the formulation of the present invention may also contain a safe and effective amount of a chelating agent, which is an active agent which can prevent metal ions from participating in or catalyzing a chemical reaction by forming a complex to remove metal ions from the system.
  • a chelating agent is particularly effective in protecting the skin from ultraviolet radiation to prevent excessive contraction or alteration of the skin tissue caused by ultraviolet radiation and to prevent skin damage caused by other substances in other environments.
  • a safe and effective amount of a chelating agent is added to the external preparation of the present invention, and a preferred weight content in the external preparation of the present invention is from about 0.1% to about 10%, more preferably from 1% to 5%, of a chelating agent which can be used.
  • a preferred chelating agent for the external preparation of the present invention is disclosed in International Publication No. 91/16035, Bush et al., Oct. 31, 1995, International Publication No. 5,487,884, issued to Bissett et al. 91/16034 Bush et al., Oct. 31, 1995, published bismuth dioxime, furilmonoxime, and their derivatives.
  • the external preparation of the present invention may optionally contain a flavonoid compound, and the flavonoids are widely disclosed in the U.S. Patent Nos. 5,686,082 and 5,686,367, the disclosure of each of each of each of The substance is selected from the group consisting of an unsubstituted flavanone, a monosubstituted radical, and a mixture thereof.
  • the chalcone is selected from the group consisting of an unsubstituted chalcone, a monosubstituted chalcone, a disubstituted chalcone, and three
  • the flavonoid is selected from the group consisting of non-substituted flavonoids, monosubstituted flavonoids, disubstituted flavonoids and mixtures thereof, one or more isoflavones
  • the coumarins being selected from the group consisting of non-substituted coumarins , monosubstituted coumarin, disubstituted coumarin and mixtures thereof
  • the chromones are selected from the group consisting of unsubstituted chromones, monosubstituted chromones, disubstituted chromones and mixtures thereof, one or more purpurin a phenol, one or more of a Cromann-Chromium-nickel-based
  • Flavonoid materials that may be used include, but are not limited to, unsubstituted flavanones, monohydroxyflavanones (eg, 2'-hydroxyflavanones, 6-hydroxyflavanones, 7-hydroxyflavanones, etc.), monoalkoxy Pyrrolidone (such as 5-methoxyflavanone, 6-methoxyflavanone, 7-methoxyflavanone, 4'-methoxyflavanone, etc.); non-substituted chalcone (especially non-substituted anti-chalcones, monohydroxychalcone (eg 2'-hydroxychalcone, 4'-hydroxychalcone, etc.), bishydroxychalcone (eg 2', 4-dihydroxyl check) Otoxone, 2', 4'-dihydroxychalcone, 2, 2'-dihydroxychalcone, 2', 3-dihydroxychalcone, 2', 5'-dihydroxychalcone, etc.) ,
  • the above substances may be synthetic or extracted from natural raw materials such as plants, and the natural raw materials are further derivatized (e.g., ethers or esters derived from extracts from natural raw materials).
  • the flavonoids used herein are available in a number of commercial sources, such as Indofine Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin), Steraloids (Wilton, New Hampshire), and Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Mixtures of the above flavonoid compounds can also be used.
  • the preferred concentration is from about 0.1% to about 20%, more preferably from about 0.1% to about 10%, still more preferably from 0.5. % - 5 %.
  • the anti-inflammatory agent is preferably added in an amount of from about 0.1% to about 10%, more preferably from 0.5% to 5%, more preferably from 0.5% to 5%, more preferably from 0. 5 to 5, an anti-inflammatory agent. It helps the substance of the present invention to increase the appearance of the skin. For example, the substance of the present invention can make the skin tone more uniform. Due to the variety of anti-inflammatory substances, the amount of anti-inflammatory agent added depends on the specific anti-inflammatory use. Agent.
  • Steroid anti-inflammatory agents include, but are not limited to, corticosteroids such as hydrocortisone, hydroxy desyphilis, alpha-methyl dexamethasone, dexamethasone phosphate, beclomethasone dipropionate, clobetasol valerate , desnemethodone, desoxymethasone, deoxycorticosterone acetate, dexamethasone, diclofen, diflurazon, diacetate, difluorocortinate, fluadrenolone, fluclendazole, fluorohydrogen Pine, dexamethasone pivoxil, acetonide, acetonide, flucortine butylesters, fluconazole, fluprednisolone, hydrofluorocarbon, chlorfluazura, hydrocortisone acetate, hydrocortisone Butyrate, methylprednisolone, triamcinolone acetonide, cortisone, todoso,
  • the second type of anti-inflammatory agent used in the external preparation of the present invention includes a non-steroidal anti-inflammatory agent, and such a compound species is well known to those skilled in the art, and the chemical structure, synthesis method, side effect, etc. of the non-steroidal anti-inflammatory agent can be Detailed information is available from standard textbooks, including anti-inflammatory and anti-rheumatic drugs, KD Rainsford, Vol. II II, CRC Press, Boca Raton, (1985) and Anti-Inflammatory Chemistry and Pharmacology, 1, RA Scherrer et al. , Academic Press, New York (1974).
  • the special drug non-steroidal anti-inflammatory agents used in the external preparation of the present invention include, but are not limited to, 1) oxicams such as piroxicam, escitoxib, tenoxicam, sultoxicam and CP-14, 304 ; 2) the salicylates, such as aspirin, bis salicylic acid, benorylate, choline magnesium Liu three, rather heat pain, aspirin, diflunisal, Fenduo Sha; 3) acetic acid derivatives, such as diclofenac Phenolic acid, phenolic acid, indomethacin, sulindac, demetretin, isokic acid, ethyl dihydrobenzofuran acetic acid, dihydrogen dibenzothiazepine, azide citrate, acemetacin , phenolic acid, chlorobenzoyl dimethylpyrroleacetic acid, cloxozolam, oxybutyric acid, biphenylacetic acid and ketorolac,
  • non-steroidal anti-inflammatory agents or dermatologically acceptable salts and esters thereof may also be employed, for example, etofenamate, a flufenamic acid derivative, particularly suitable for topical application.
  • non-steroidal anti-inflammatory agents preferably ibuprofen, naproxen, flufenamic acid, etofenamate, aspirin, mefenamic acid, meclofenamic acid, piroxicam and biphenyl Acetic acid. More preferred are ibuprofen, naproxen, benzophenone benzopyrene, etofenamate, aspirin, flufenamic acid.
  • the natural anti-inflammatory agents can also be used in the external preparations of the present invention, and these anti-inflammatory agents can be extracted from natural raw materials (such as plants, fungi, microbial by-products) by suitable physical or chemical separation methods, or by synthesis. Method preparation. For example, wax wax, red bisabolol (such as alpha bisabolol), true aloe, plant ketone (such as plant sterols), Manj istha (extracted from plant genus that can be used to make red pigments, especially valerian Substance,), and incense (substance extracted from the genus Myrrh, especially Mukul myrrh), cola tree extract, chamomile extract, red clover extract, gorgonian extract.
  • natural raw materials such as plants, fungi, microbial by-products
  • suitable physical or chemical separation methods or by synthesis.
  • Method preparation for example, wax wax, red bisabolol (such as alpha bisabolol), true aloe, plant ket
  • Affinity anti-inflammatory agents which may be used include licorice (plant species Glycyrrhiza glabra), including glycyrrhizic acid, glycyrrhizic acid and derivatives thereof (such as salts or esters), the salts including metal salts and ammonium salts, available
  • the ester comprises a c 2 -c. 24 saturated or unsaturated acid ester, preferably c 1 () -c.
  • c 16 -c 24 more preferably c 16 -c 24 , and the aforementioned specific examples include licorice extract oil extract, licorice and glycyrrhizic acid , potassium glycyrrhizinate, dipotassium glycyrrhizinate, l- ⁇ -glycyrrhizic acid, octadecyl glycyrrhizinate, and 3-octadecyl-glycyrrhizic acid and disodium 3-succinyloxy-beta-glycyrrhetinate, preferably ten Octaalkyl glycyrrhizinate.
  • the external preparation of the present invention may contain a safe and effective amount of an anti-fat agent, and may be used including, but not limited to, xanthine compounds (e.g., caffeine, theophylline, theobromine, aminophylline).
  • xanthine compounds e.g., caffeine, theophylline, theobromine, aminophylline.
  • the external preparation mixture of the present invention may further comprise a safe and effective amount of a local anesthetic, including benzocaine, lidocaine, tetracaine, chloroprocaine hydrochloride, dibucaine hydrochloride, eticacaine, Mabicacaine, tetracaine, dyclonine, haiccaine, procaine, cocaine, ketamine, procaine, phenol, and their pharmaceutically acceptable salts.
  • a local anesthetic including benzocaine, lidocaine, tetracaine, chloroprocaine hydrochloride, dibucaine hydrochloride, eticacaine, Mabicacaine, tetracaine, dyclonine, haiccaine, procaine, cocaine, ketamine, procaine, phenol, and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the content of the dihydroxyacetone in the composition is preferably about 0.1% by weight.
  • the weight of the dihydroxyacetone in the composition is preferably about 0.1%. - about 20%, more preferably the content is from 2% to 7%, still more preferably from 3% to 6%.
  • Dihydroxyacetone is called DHA, or 1, 3-dihydroxy-2-acetone, which is a white crystal powder.
  • This substance can be represented by the chemical formula C 3 H 6 0 3 .
  • This compound may exist in the form of a mixture of single crystals and a dimer which is dominant in solid crystals. Upon heating or melting, the dimer form is converted to a single crystal, and this transition from the dimer to the single crystal is also present in the aqueous solution.
  • Dihydroxyacetone is more stable in acidic solutions. See The Merck Index, Tenth Edition, entry 3167, p. 463 (1983), and Dihydroxyacetone for Cosmetics E. Merck Technical Bul letin, 03-304 110, 319 897, 180 588.
  • Brighteners which can be used are brighteners commonly used in the art, including, kojic acid, arbutin, vitamin C and its derivatives (such as magnesium ascorbyl phosphate, sodium ascorbyl phosphate or ascorbyl glucoside) And extracts (such as mulberry extract, placenta extract), the skin brightener used here also Including PCT Publication No.
  • the external preparation mixture of the present invention may further comprise skin lubrication and skin repair actives, and skin lubrication and skin repair active substances which may be used include pantothenic acid derivatives (including panthenol, panthenol, ethyl ethane panthenol), True aloe vera, allantoin, bisabolol and dipotassium glycyrrhizinate.
  • pantothenic acid derivatives including panthenol, panthenol, ethyl ethane panthenol
  • True aloe vera allantoin
  • bisabolol and dipotassium glycyrrhizinate 5% -20 %, more preferably about 0.5% -20 %, more preferably, the amount of the compound is 0. 1% - 30%, more preferably about 0.5% -20%, more 5 ⁇ Further preferably 0.5% - 10%.
  • the external preparation mixture of the present invention may further contain antibacterial and antifungal active substances which can destroy microorganisms, inhibit the growth of microorganisms, and prevent the pathogen activity of microorganisms. 5% 5% 5% 5% 5% 5% 5% 5% 5% 5% 5% 5% 5% 5% % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % %
  • Antibacterial and antifungal active substances include B-lactam drugs, hydroquinone drugs, ciprofloxacin, norfloxacin, tetracycline, antibiotics, hydroxybutyl kanamycin oxime, 2,4,4'Trichloro-2'-hydroxy-biphenyl ester, 3, 4, 4'-trichlorobani l ide, phenoxyethanol, phenoxypropanol, phenoxyisopropanol, doxycycline, capreomycin, dichloro Benzene hexane, chlortetracycline, oxytetracycline, clindamycin, ethambutol, dibromohexyl hydroxyethanesulfonate, metronidazole, pentamidine, gentamicin, kanalin , lincomycin, methicillin, hexamethylenetetramine, minocycline, neomycin, minocycline, paromo
  • the active substance used is selected from the group consisting of salicylic acid, benzoyl perchlorate, 3-hydroxybenzoic acid, oxalic acid, lactic acid, 4-hydroxybenzoic acid, acetylsalicylic acid, 2-butyric acid, 2-pentyl Acid, 2-hydroxyhexanoic acid, cis-vitamin A, trans-vitamin A, vitamin A, phytic acid, N-acetyl-L-cysteine, lipoic acid, azelaic acid, arachidonic acid, Benzoyl perchlorate, tetracycline, ibuprofen, naproxen, hydrocortisone, acetaminophen, resorcinol, phenoxyethanol, phytate, phenoxypropanol, 2, 4, 4'-trichloro-2'-hydroxybiphenyl ester, 3, 4, 4'-phenyl trichloroisocyanate, pyridone ethanolamine
  • the external preparation of the present invention may optionally contain a light-shielding active substance, and the "shading active substance" as described herein includes an opacifier and a physical sunscreen, and can be used for shading.
  • the active may be organic or inorganic.
  • the inorganic light-shielding active materials used herein include the following metal oxides: titanium dioxide having an average particle diameter of about 15 nm to 100 nm; zinc oxide having an average particle diameter of 15 nm to 150 nm, zirconium oxide, and an average particle diameter of about 15 nm to 150 nm. Nano, iron oxide, an average particle size of about 15 nm to 500 nm, and a mixture of the above.
  • the weight content of the inorganic sunscreen in the compound is preferably from about 0.1% to about 20%, preferably from about 0.5% to about 10%, more preferably from 1% to 5%.
  • a variety of commonly used organic sunscreens can be used in the present invention.
  • Useful actives for specific effects include, for example, P-aminobenzoic acid and its salts and derivatives (ethane, isobutyl, glyceride; 3-dimethylaminobenzoic acid), aminobenzoate (such as 0) —amino-benzoate, methyl, menthyl, phenyl, benzyl, phenethyl, linalyl, terpineyl and cyclohexenyl esters, salicylate (pentyl, phenyl, Octyl, benzyl, menthyl, glyceryl, dipropylene glycol), styrene derivatives (menthol and benzyl ester, a -phenylcinnamonitrile, butyl cinnamoy
  • 2-ethylhexyl-p-methoxycinnamic acid ie commercially available PARS0L MCX
  • 4, 4'-t-butylbibenzoylmethane ie, commercially available
  • Obtained PARS0L 1789 2 hydroxy-1,4-methoxybenzophenone, ethane- 4 (di(hydroxy-propyl)aminobenzoate, 2-ethanehexyl-4-methoxybenzophenone, Methoxy-4 (bis(hydroxypropyl)aminobenzoate, 2-ethanehexyl- 2-cyano-3,3-biphenyl acrylate, 2-ethylhexyl-salicylate, glyceryl a p-aminobenzoate, 3,3,5-trimethylolcyclohexyl salicylate, methylaminobenzoate, p-dimethyl-aminobenzoic acid or aminobenzoate, 2
  • More preferred organic sunscreen agents are 2-ethylhexyl-p-methoxycinnamic acid, butyl methoxybibenzoyl monomethane, 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone, 2-phenylbenzene And imidazole-5 sulfonic acid, octyl dimethyl-p-aminobenzoic acid, octopine or a mixture thereof.
  • the sunscreen actives which are particularly useful in the topical formulations of the present invention are U.S. Patent No. 4,937,370 issued to Sabatel, issued Jun. 26, 1990, and U.S. Patent No. 4,999,186, issued to S.S.
  • the disclosed sunscreen actives are U.S. Patent No. 4,937,370 issued to Sabatel, issued Jun. 26, 1990, and U.S. Patent No. 4,999,186, issued to S.S.
  • the disclosed sunscreen actives are U.S. Patent No. 4,937,370 issued to Sabatel, issued Jun. 26, 1990, and U.S. Patent No. 4,999,186, issued to S.S.
  • the disclosed sunscreen actives The opacifiers in these two patents have two different chromophores on a single molecule and have different UV radiation absorption ranges. One of the chromophores absorbs the main radiation in the range of the main ultraviolet radiation. The other chromophore is strongly absorbed in the ultraviolet radiation range.
  • Preferred materials for this type of opacifier are: 4-indole, ⁇ -(2-ethylhexyl)methyl-aminobenzoate; 2,4-dihydroxybenzophenone, hydrazine, hydrazine-two (2 - ethane hexyl) 4-aminobenzoic acid ester, 4 hydroxydibenzoylmethane, 4 ⁇ , ⁇ -(2-ethanehexyl) methyl benzoic acid and 4-hydroxybibenzoylmethane, 4 ⁇ , ⁇ —
  • (2-Ethylhexyl) 4 Aminobenzoic acid 4-mono(2-hydroxyethoxy)benzol ester and mixtures thereof.
  • Particularly preferred opacifying active materials include 4,4'-t-butylmethoxybibenzoylmethane, 2-ethylhexyl-P-methoxycinnamic acid, phenyl benzimidazole sulfonic acid and octopine.
  • the safe and effective amount of the opacifying active substance which can be used is from about 1% to about 20%, more typically from 2% to 10% by weight in the external preparation of the present invention, and the precise content is selected according to the selected sunscreen agent. And the shading effect to be achieved is determined.
  • the external preparation of the present invention may further contain a particulate substance, preferably a metal oxide, which may or may not be coated, charged or uncharged.
  • a particulate substance preferably a metal oxide, which may or may not be coated, charged or uncharged.
  • the charged particulate matter is disclosed in U.S. Patent No. 5,997,887, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
  • the particles which can be used in the present invention include bismuth oxychloride, iron oxide, mica, barium sulfate and titanium oxide treated mica, silica, nylon, polyethylene, talc, styrene, polypropylene, acrylic acid acrylic acid copolymer, sericite , titanium dioxide, bismuth oxychloride, iron oxide, aluminum oxide, silicone, barium sulfate, calcium carbonate, cellulose acetate, polymethyl methacrylate, and mixtures thereof.
  • Inorganic particulate matter such as Ti0 2, ZnO, or 2102 may be obtained from a number of commercially, available, for example, containing particulate matter may be obtained from U.S. Cosmetics (TR0N0X Ti0 2 series, SAT- T CR837, a rutile Ti02 ). 1 % - 1 %, further preferably 0. 01% - about 2 %, more preferably 0.05% - about 1.5%, still more preferably 0.1% - 1% .
  • the external preparation mixture according to the present invention may further contain a skin improving agent selected from the group consisting of a moisturizing agent, a water replenishing agent, and a skin conditioning agent.
  • a skin improving agent selected from the group consisting of a moisturizing agent, a water replenishing agent, and a skin conditioning agent.
  • a large amount of such a substance may be used in the present invention, and the weight content of each substance may be from about 0.01% to about 20%, more preferably from about 0.1% to about 10%, still more preferably. It is about 0.5% - about 7%.
  • Such materials include, but are not limited to, hydrazine, urea, glycolic acid and glycolate (such as ammonium and tetraalkylammonium), salicylic acid, lactic acid, lactate (such as ammonium and tetraalkylammonium), various forms Aloe products (eg aloe vera gel), polyhydric alcohols such as sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, glycerol, hexanetriol, butyl triol, propylene glycol, butanediol, hexanediol and the like , polyethylene glycol, sugar (such as melibiose) and starch, sugar and starch derivatives (such as alkoxy glucose, trehalose, glucosamine, hyaluronic acid, lactamide monoethanolamine, acetamide monoethanolamine, P-propenyl alcohol, allantoin, and mixtures
  • the modifier is selected from the group consisting of urea, guanidine, sucrose polyester, panthenol, dexpanthenol, allantoin, and mixtures thereof.
  • the external preparation mixture of the present invention may contain an excipient, and a preferred excipient used in the external preparation of the present invention is an oil-in-water emulsion.
  • a preferred excipient used in the external preparation of the present invention is an oil-in-water emulsion.
  • the excipients help to increase the rheology of the present invention to improve stability.
  • the excipient can aid in the formation of a liquid crystal gel network structure, and the excipient can also serve as an emulsifier or surfactant, and the preferred weight content of one or more excipients in the present invention is about 5% ⁇ ⁇
  • the modifier is a hydrophilic-lipophilic balance having a density of from 1 to 8 and a melting point of at least 45 °C.
  • Useful excipients are selected from C 14 _C 3 .
  • Saturated fatty alcohols containing 1 mole of a glycol 5 C 16 -C 3. a saturated fatty alcohol, C 16 -C 3 .
  • Saturated diol C 16 -C 3 .
  • Monoglycerol ether C 16 -C 3 .
  • a saturated fatty acid C 14 -C 3 .
  • a saturated fatty acid having a hydroxyl group or a hydroxyl group containing C 14 -C 3 of 1 to 5 moles of ethylene oxyalkylene.
  • Saturated methyl sugar ester C 14 -C 3 .
  • Preferred excipients in the external preparation of the present invention are selected from the group consisting of stearic acid, palmitic acid, stearyl alcohol, cetyl alcohol, behenyl alcohol, stearic acid, palmitic acid, and an average of 1 to 5 ethylene oxidation units.
  • Polyethylene glycol stearyl ether polyethylene glycol cetyl ether containing an average of 1 - 5 ethylene oxides, and mixtures thereof, wherein a more preferred excipient is selected from octadecyl Alcohol, cetyl alcohol, behenyl alcohol, polyethylene glycol stearyl alcohol ether (steareth-2) having an average of two ethylene oxidation units, and polyethylene glycol having an average of two ethylene oxidation units Hexyl alcohols, and their blends Further preferred excipients are selected from the group consisting of stearic acid, palmitic acid, stearyl alcohol, cetyl alcohol, behenyl alcohol, and polyethylene glycol having an average of two ethylene oxidation units. Alkyl alcohol ether.
  • Thickener (including thickening and gelling agents)
  • the content of the external preparation of the present invention may further contain one or more thickeners, preferably in an amount of from about 0.1% to about 5%, more preferably in an amount of 0.1% - 4%, further The preferred content is from about 0.255% to about 3%.
  • Thickeners include, but are not limited to, the following.
  • polymers are cross-linking compounds containing one or more monomers including acrylic acid, substituted acrylic acid, acrylate, ester and substituted acrylic acid salts, esters, cross-linking compounds comprising carbon-carbon double bonds derived from polyols .
  • the polymers useful in the present invention are described in detail in the following patents, issued May 11, 1992 to Harffey et al., U.S. Patent No. 5,087,445, issued April 5, 1985 to Huang et al. 4,509,949 U.S. Patent No. 2,798,053 issued to Brown on July 2, 1957, and in the CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary, 4th edition, 1991, pages 12 and 80.
  • carboxylic acid polymers including carbomers, which are homopolymers obtained by crosslinking allyl groups of acrylic acid with sucrose and pentaerythritol ethers.
  • carbomers which are homopolymers obtained by crosslinking allyl groups of acrylic acid with sucrose and pentaerythritol ethers.
  • other useful polymers include carboxylic acids (I. C 3. Alkyl acrylates with acrylic acid, methacrylic acid, or their short chain (e.g., dC 4 alcohol) polymer of one or more ester monomers, wherein the crosslinking agent is an allyl sucrose or pentaerytritol, these copolymers are known as acrylates and (a C 3.
  • alkyl acrylate is crosslinked, i.e., commercially available from BF Goodrich.
  • Carbopol company RTM. 1342, Carbopol. RTM. 1382, Pemulen TR-1, and Pemulen TR-2 in other words, the present invention uses a carboxylic acid polymer thickener selected from the group consisting of carbomers, acrylates and mono-C 3 alkyl groups. Crosslinkers of acrylates, and mixtures of them.
  • the external preparation of the present invention may optionally contain a crosslinked polyacrylate polymer as a thickener or gelling agent, which may be a cationic or nonionic polymer, preferably a cationic polymer.
  • a crosslinked polyacrylate polymer as a thickener or gelling agent
  • Crosslinked polyacrylate polymers and crosslinked cationically polymerized acrylic polymers which may be used are described in the following patents: U.S. Patent No. 5,100,660, issued May 31, 1992 to Hawe et al., July 18, 1989 U.S. Patent No. 4,849, 484 to Heard, U.S. Patent No. 4,835,206 issued to Farrar et al. on May 30, 1989, to Glover et al.
  • the external preparation mixture in the present invention may also optionally contain a polyacrylamide polymer, especially a nonionic polyacrylamide polymer including a branched or unbranched polymer. More preferred among these polyacrylamide polymers are nonionic polymers, i.e., polyacrylamides and isoparaffins and laureth-7, which are named after the CTFA method, and are commercially available from S. Pic Corporation (Fairfield, NJ). The trademark purchased is called Sepigel 305.
  • polyacrylamide polymers which may be used herein include multi-block copolymers which are copolymers obtained by copolymerization of acrylamide and substituted acrylamide with acrylic acid and substituted acrylic acid.
  • multi-block copolymers include Lipan Chemicals, Inc., (Patterson, N. J.) Hypan SR150H, SS500V, SS500W, SSSA100H
  • a plurality of polysaccharides can be used in the external preparation of the present invention, and the polysaccharide refers to a gelling agent containing repeating sugar (e.g., saccharide) units as a skeleton.
  • the polysaccharide gelling agent is not limited to those selected from the examples listed below, cellulose, carboxypropyl acetate, cellulose acetate, propionate, carboxylate, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, Hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose, microcrystalline cellulose, sodium cellulose sulfate, and mixtures thereof.
  • an alkyl substituent cellulose can also be used.
  • the hydroxyl group of the cellulose polymer is an alkyl hydrogen peroxide (preferably ethyl or propyl) to form a hydroxyalkyl cellulose to further form a C10-C30 linear or branched alkyl group through an ether chain.
  • Representative materials in the polymer are C10-C30 linear or branched alcohols and hydroxyalkyl cellulose ethers.
  • the alkyl group which can be used herein is selected from the group consisting of octadecyl, isooctadecyl, dodecanol, tetradecyl, hexadecyl, isohexadecyl, and cocoyl.
  • the preferred substance in the alkyl hydroxyalkyl cellulose ether is named cetyl hydroxyethyl cellulose by CTFA, which is an ether formed from cetyl alcohol and hydroxyethyl cellulose, Aqualon Corporation (Wilmington, Del.). The sale of the substance in Natrosol. RTM. CS Plus is sold.
  • glycans include scleroglucans, a glucose unit that is linked to (1 to 6) by a (1 to 3) glucose unit per three units.
  • the thickening agent and gelling agent which can be used for the external preparation of the present invention are mainly substances obtained from natural resources, and gelling agents.
  • Resins include, but are not limited to, gum arabic, agar, alginate, alginate, ammonium alginate, gelatin starch, calcium alginate, carrageenan, carnitine, carrageenan, dextrin, gelatin, gellan gum, Guar gum, guar gum hydroxypropyltrimonium chloride, hectorite, hyaluronic acid, hydrated silica, hydroxypropyl chitosan, hydroxypropyl guar gum, karaya gum, seaweed gum , locust bean gum, natto gum, potassium alginate, potassium carrageenate, propylene glycol alginate, small sclerotin, sodium hydroxymethyl glucoside, sodium carrageenate, tragacanth, xanthan gum, and mixture.
  • Preferred external thickener compounds of the present invention are selected from the group consisting of carboxylic acid polymers, crosslinked polyacrylate polymers, polyacrylamide polymers, and mixtures thereof more preferably selected from the group consisting of carboxylic acid polymers, polyacrylamides. Polymers and their mixtures.
  • various dosage forms of cosmetics such as masks, lotions, creams and ointments, and dermatological preparations can be used to improve the skin elastic fiber state, and also have soft, moisturizing and smooth skin.
  • Comprehensive functions such as whitening and freckle.
  • the skin care external preparation of the present invention can be prepared by a method conventionally used in the art, including mixing the components into the same state by heating or without heating, cooling, using a vacuum pump and an approximate method in one or several steps.
  • the external preparation mixture of the present invention is for regulating the skin of a mammal, and is preferably used by a coatable product such as a skin gel or a skin cream, and a slightly worse method is by rinsing or erasing a product such as a detergent, foam cleaning. Agent, frozen cream cleaner.
  • Modulating the condition of the mammalian skin comprises using a safe and effective amount of the compound of the present invention for the stratum corneum tissue, the amount used, the frequency of use and the time of use, depending on the level of the skin care active and/or the particular use of the external preparation of the present invention.
  • the composition and the desired adjustment effect are determined, for example, based on the current damage of the stratum corneum and the expected degree of damage.
  • long-term use means continuous use for a period of time during the life of the user, preferably continuously for one week, more preferably at least one
  • the month further preferably is at least about three months, still more preferably about six months, and even more preferably for at least one year.
  • a benefit is obtained over a longer period of time (e.g., 5, 10 or 20 years)
  • the frequency of use is typically used once a day during the above period, and its frequency of use can also vary from once a week to three or more times per day.
  • the external preparation mixture of the present invention is used in an amount ranging to improve the appearance of the skin or to feel beneficial.
  • External use system The dosage of the agent used per time is 0.1 mg to 10 mg per square centimeter, and the significant effective amount is about 1 mg to 2 mg per square centimeter.
  • Regulating the condition of the mammalian skin tissue preferably by using the following forms, skin lotions, creams, gels, foams, ointments, facial patches, emulsions, sprays, conditioners, tonics, cosmetics, lipsticks, foundations, nails
  • the photosensitizer, aftershave and its appendages preferably leave the skin to provide prophylactic, therapeutic or other benefits (e.g., retentive compounds).
  • the external preparation of the present invention it is preferred to leave the compound on the skin for at least 15 minutes, more preferably at least 30 minutes, further preferably at least 1 hour, still more preferably at least several hours to 12 hours.
  • the external preparations of the present invention such as the face, the lips, the lower eye area, the eyelids, the scalp, the neck, the eyebrows, the torso, the arms, the feet, the fingernails, the toenails, the hair, and the eyelashes can be used for any exposed parts of the face, hair and/or nails.
  • eyebrows, etc. can be used with fingers or other utensils (such as pads, cotton balls, pens, sprays, and the like).
  • Another method is to ensure that the external preparation of the present invention is applied to a face or the like by a nonwoven fabric after the skin is exposed to the plant extract and the care active.
  • the method is especially suitable for problem areas that require enhanced treatment (such as facial crows feet area, frontal line, under-eye part, and the like).
  • the non-woven fabric may be closed, semi-closed or non-closed, or may be gummy. Or non-adhesive.
  • the external preparation of the present invention may be contained in the nonwoven fabric or may be used before the nonwoven fabric is used.
  • the non-woven fabrics may also contain additional active substances, such as those which are capable of causing an exothermic reaction, such as U.S. Patent Nos.
  • the cloth is retained on the skin for at least 5 minutes, more preferably for at least 10 minutes, further preferably for 15 minutes, still more preferably for at least 20 minutes, and still more preferably for night treatment at night.
  • the present invention discloses a novel use of Cistanche tubulosa extract to promote the growth of skin elastic fibers or elastic microfibers, and further indicates that it can be used as a raw material or an additive having a state of improving skin elasticity fibers.
  • the Cistanche tubulosa extract is used as the main active substance, and then mixed with other excipients and additives to prepare various skin care external preparations which can improve the skin function in addition to improving the skin elastic fiber state. Animal toxicological tests after one or two stages showed no toxic side effects on the human body. After three stages of clinical trials, there were no adverse allergic reactions.
  • the present invention has brought the gospel to those who desire to address the problems associated with skin elastic fibers.
  • Cistanche tubulosa extract treatment 30h 4. 0.5% Cistanche tubulosa extract treatment 30h; 5. 1% Cistanche tubulosa extract treatment 6h;
  • Cistanche tubulosa extract treatment 24h 7.1% Cistanche tubulosa extract treatment 30h
  • the stationary phase was octadecylsilane-bonded silica gel with a mobile phase of acetonitrile-methanol-1% acetic acid solution (10:15:75) at a detection wavelength of 334 nm. Accurately weigh the appropriate amount of ergot and Echinacea, and add mobile phase to make a solution containing 0.10mg of ergot and 0.14mg of Echinacea per lml.
  • Preparation of the test solution Take 0.5 g of the extract, place it in a 50 ml brown volumetric flask, accurately add 25 ml of the mobile phase, weigh the weight, soak for 0.5 hour, sonicate (power 230W, frequency 35kHz) for 40 minutes, let cool, then Set the weight, use the mobile phase to make up the lost weight, shake well, centrifuge, let stand, take the supernatant in a brown bottle, that is.
  • sonicate power 230W, frequency 35kHz
  • Assay method accurately draw the reference solution 2-10 ⁇ 1 and the test solution 10_20 ⁇ 1, inject into the liquid chromatograph, and measure. Determine the peak area of the chromatographic peak of ergot and Echinacea, and calculate the peak area. 2% ⁇ The content of ruthenium ruthenium was 5. 2%.
  • Cistanche 10 kg crushed into coarse powder, add 8 times the amount of 50% ethanol, heat extraction for 2 hours, the extract through a 100 mesh sieve, the drug residue plus 6 times the amount of 50% ethanol heated extraction 2 times, the extract passed 100 mesh
  • the sieve was combined; and the extract was combined and concentrated to a specific gravity of 1.00 under a vacuum of 0.08 Mpa, and the precipitate was cooled for 12 hours.
  • the supernatant was centrifuged to obtain a centrifuge solution, which was poured into a column of SEPABEADS resin, and the amount was increased by 20 times.
  • the ethanol was eluted, the eluate was collected, and the mixture was eluted with 2 times 30% ethanol.
  • the process was repeated twice, and the ethanol eluate was combined 4 times, and the phenylethanide extract was obtained by decompression and concentration. 490 grams.
  • the content of ergot was determined by the above method to be 21.3%, and the content of Echinacea was 9.2%.
  • Test basis GB 15193.3- 1994
  • test sample Weigh the sample lOOOOmg, add distilled water to 20ml after grinding, mix well and prepare a uniform suspension to be used as the test sample.
  • mice were selected according to their body weight requirements, and they were divided into two cages. The difference in body weight between mice of the same sex did not exceed 3 g.
  • the test samples were exposed to the animals by oral gavage.
  • the mice were weighed one by one, and the gavage capacity was 0.4 ml/20 g body weight.
  • mice Male mice: LD 50 >10000 mg/kg.
  • OBJECTIVE To test whether the test animal induced chromosome aberration in mouse bone marrow using an in vivo test method.
  • test sample Weigh the sample 5000, 2500, 1250mg, add distilled water to 20ml after grinding, and mix well to be the test sample.
  • Test animals Source: Provided by the Department of Experimental Animals of Fudan University. Species and strains: Kunming mice.
  • Gender Female and male. Weight: 25 ⁇ 30 grams, certificate number: 02-22-1.
  • Gender Male. Weight: 25 ⁇ 30 grams, certificate number: 02-22-1.
  • Negative control group 5 5000 3 2 5 49 0 0 0 59 11.8
  • Positive control group 5 5000 28 32 45 175 2 4 6 292 58.4 ⁇ 0.01 (cyclophosphamide 40 m fk
  • Cistanche tubulosa extract is a dark brown powder.
  • Test strain TA97, TA98, TA100, TA102. Provided by the Department of Biochemistry, University of California, USA, the biological traits meet the requirements of the strain. The concentration of the test solution was l-2 X 10 9 /ml.
  • the prepared liver homogenate was centrifuged at 9000g for 10 minutes at a low temperature (0-4 °C) high-speed centrifuge.
  • the clear liquid is the S 9 component, and the S 9 component is dispensed into a sterile cryotube and stored in liquid nitrogen.
  • the above operations require attention to a sterile and local cold environment.
  • S 9 was prepared, it was identified by aseptic, protein content and indirect mutagen bioactivity. Identification Results: sterility test is passed, a protein content of 33113 ⁇ 4 / 1 1 1,3 9 bioactive compliance. Add 0.5ml S 9 per plate during the test. Mixture (containing S 9 50 l).
  • the above positive control used dimethyl sulfoxide (DMSA) as a solvent except for the use of sterile distilled water as a solvent.
  • DMSA dimethyl sulfoxide
  • Test method According to GB15193-94 standard plate incorporation method: 2ml of top agar at 45°C, add 0.1ml of bacterial solution, 0.1ml of test substance, 0.5ml of S9 mixture after activation, mix well and quickly enter The supernatant medium was cultured at 37 ° C for 48 hours, and the results were observed. Repeat each test.
  • Solvent control 141 ⁇ 7 143 ⁇ 6 41 ⁇ 3 43 ⁇ 3 144 ⁇ 7 146 ⁇ 5 267 ⁇ 6 268 ⁇ 4
  • Test basis GB15193.7— 1994
  • the recommended dose for the sample is 1080mg/60kg per day.
  • the test consists of three doses of low, medium and high, namely 180, 900 and 1800 mg/kg, which is equivalent to 10 times, 50 times and 100 times of the recommended dose of the human body.
  • the samples 18, 90, and 180g were respectively mixed into the 10kg feed, mixed well, and the pellets were prepared by the feeder.
  • the three groups of animals were fed with low, medium and high three different sample contents.
  • the blank control group was given the same animal without the sample. 5.5 Test animals and environment:
  • Test animal feeding temperature 18 ⁇ 22 °C, relative humidity: 40 ⁇ 70%, animal room certificate number: 02-28.
  • the animal feed is provided by Suhang Experimental Animal Science and Technology Development Co., Ltd., and the certificate number is: Su E (2) (006) 006.
  • Electronic scale ACS -3 type (Shanghai Taihe Weighing Apparatus Factory) 1050480 Electronic scale ACS -3 type (Shanghai Taihe Weighing Apparatus Factory) 90401570
  • Body weight gain of each group of experimental animals (X Shi SD) Unit: g Note group 0 week 1 week 2 weeks 3 weeks 4 weeks Control 71 ⁇ 6 122 ⁇ 10 177 ⁇ 12 228 ⁇ 15 279 ⁇ 19
  • Curved necrosis (example) 0 0 tube swelling (example) 0 0 supraventricular vacuolization (example) 1 0 dermal tube type (case) 0 0 fine inflammatory cell infiltration (example) 0 0 interstitial inflammatory cell infiltration (eg ) 0 0 change other (example) 0 0 Note
  • Kidney and uterus nipple changes (example) 0 0
  • Metastatic epithelial cell changes (example) 0 0 0
  • Hematopoietic cell hyperplasia 0 0 0 0 0 0
  • Acute toxicity test The acute oral LD 5 () of the male and female mice is greater than 10000 mg/kg, which is classified as acute non-toxic substance by acute toxicity.
  • the left side of the hair removal area is coated with the test article (containing 2% of the phenylethyl hydrazine-rich Cistanche tubulosa extract and other cosmetic auxiliary materials described in the present invention) lg
  • the right side is coated with lg
  • the agent was used as a control, and the film was fixed with a gauze cloth and a tape. Each guinea pig was caged and served, and after 24 hours, the test article was washed with warm water, except for the residual test article.
  • the left side of the hair removal area is coated with the test article (containing 2% of the phenylethyl hydrazine-rich Cistanche tubulosa extract and other cosmetic auxiliary materials described in the present invention) lg
  • the right side is coated with lg
  • the agent was used as a control, and the film was fixed with a gauze cloth and a tape. Each guinea pig was caged and fed. After 24 hours, the residual test article was washed away with warm water, except for the visual observation and pathological examination at 1, 24, 48, 72 hours after the test, and whether the application site was recorded. In the case of erythema and edema, scores were made, and the scores and recovery of each day were recorded.
  • the column indicates the average scores of the test articles and excipients of each group to estimate the irritating intensity to the damaged skin (Table 2).
  • mice Forty-two mice were randomly divided into two groups, the skin care mixture group and the commercially available freckle cream. After depilation of the mouse abdomen for 36 hours with a depilatory agent, the skin care mixture (containing 2% of the phenylethanol-rich Cistanche tubulosa extract and other cosmetic excipients described in the present invention) and a commercially available freckle cream were used. (containing arbutin as the main active ingredient) 0. 25g/10g twice in the abdomen, each interval of 20 minutes, then intradermal injection of histamine solution 0. 02ml, in each mouse injection 1-2 In the 1-2 minutes, 1% Evans blue solution was injected into the tail vein for 1-2 minutes. After 15 minutes, the cervical vertebrae were dislocated and the abdominal skin was dissected. The blue stained area was measured with a caliper.
  • WI-38 cells human diploid fibroblasts
  • the treatment concentration (W%) is as follows: The extract of Cistanche tubulosa is dissolved in dimethyl sulfone (Diemet; hy Sulphoxide), and the concentration of Cistanche tubulosa extract is 1% and 0.5%;
  • Processing time is: 6h, 24h, 30h.
  • the target fragment primer was designed as follows, and the amplified fragment was 370 bp:
  • the internal standard GAPDH primer is as follows, and the amplified fragment is 210 bp:
  • RT-PCR was carried out using conventional conditions.
  • Cistanche tubulosa extract The effect of Cistanche tubulosa extract on the growth of WI-38
  • the skin care mixture prepared by the extract of Cistanche tubulosa as active ingredient was observed to have the effect of whitening and whitening.
  • the skin care mix described below comprises an extract of Cistanche tubulosa plants.
  • the preparation method is the same as the general cosmetic preparation method.
  • the weight percentages of ergot and Echinacea in the extracts of Cistanche tubulosa in Examples 1 to 6 Do not: 9.6% and 7.2%, 27.1% and 11.0%, 71.3% and 8.2%, 37.9% and 23.5%, 8.7% and 5.2%, 75.1% and 12.
  • Acetaldehyde-based cellulose 0 0. 3 0. 3 0 0 0 0
  • Licorice Extract 0 0 0 0. 1 0. 1 0
  • Titanium dioxide 1. 0
  • the cosmetic composition preparation of the present invention has the effects of speckle removal, whitening and skin rejuvenation, and is many times more effective than the similar products on the market, and has no toxic side effects on the human body and the skin.

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Description

管花肉苁蓉提取物在制备药剂中的 用 技术领域
本发明涉及一种植物提取物的应用， 特别涉及管花肉苁蓉提取物的新用途。
背景技术
随着人们生活水平提高， 社会上各年龄组的女性越来越关注皮肤健康， 皮肤细嫩、 白 壁无瑕是女性永运的追求和向往。 肉苁蓉是著名补肾中药， 具有益精气、 抗衰老的作用， 在我国作为药食两用中药己有二千余年的历史。
日本学者近年来发现苯乙醇甙类作为植物的活性成分，离体培养实验证实苯乙醇甙类 促进 M细胞活动， 形成胶元纤维网。 (Tanimoto S et al l. Yakugaku Zasshi 2006 Mar. 126 (3) : 173-7. Sudo H et al 1 Chem Pharm Bui 1 (Tokyo) . 1999 Sep. 47 (9)： 1341-3 related) 近年来科学家发现肉苁蓉的提取物含有苯乙醇甙类，产于新疆南部的管花肉苁蓉是肉 苁蓉种属中的一种， 提取物中苯乙醇甙类含量高于其它种属肉苁蓉。其有望用于皮肤类制 剂， 起到改善皮肤健康， 驻颜美容作用。
中国发明专利（申请号： 200610117216. 1 )记载了一种化妆品组合物， 含有有效量的 管花肉苁蓉提取物， 并指出该化妆品具有抗皱嫩肤作用， 然而皱纹是一个综合的表象， 至 少目前的研究表明皱纹与皮肤细胞水分的流失、 锁水功能的下降、 弹力纤维的减少、 胶原 蛋白的流失等等均有密切的关系。 同样道理， 抗皱嫩肤也是一个综合的表象， 补充水份、 提高皮肤锁水功能、 补充胶原蛋白、 减少自由基等途径均可获得抗皱的目的。 而在该专利 中， 并未具体揭示管花肉苁蓉具体改善了皮肤细胞哪方面的机能。
发明内容
本发明的目的是公开管花肉苁蓉 (Cistanche Tubulosa (Schrenk) Wight ) 提取物的 新用途。
皮肤细胞中的弹力纤维是由弹力蛋白和弹力微纤维所组成，弹力蛋白位于纤维中心部 位，周围为弹力微纤维所包绕，这种组织学上的特点使弹力蛋白分子能够相互滑动，使皮肤 伸展、 回复，富有弹性，这和弹力微纤维的功能是密切相关的。 弹力微纤维的变性、 退化和 减少是形成皱纹的主要原因之一。 而弹力纤维数量的增加， 功能的恢复对于皮肤的抗皱， 受伤或受损皮肤的恢复均具有重要的意义。
发明人针对管花肉苁蓉提取物的功效进行了深入的研究， 在 RT-PCR实验中发现， 管花 肉苁蓉提取物可将 WI-38细胞 （人类二倍体成纤维细胞） 的弹力微纤维的基因表达上调， 在 1%浓度时，弹力微纤维的平均灰度值为对照组的 323. 25%。 据此认为， 管花肉苁蓉提取 物具有促进弹力微纤维生成， 进而促进皮肤弹力纤维生成及皮肤弹力纤维功能恢复的作 用。
就此， 一方面， 本发明公开了管花肉苁蓉提取物或含有管花肉苁蓉提取物的制剂用于 促进皮肤弹力微纤维生成、 恢复皮肤弹力纤维的伸展和回复功能的新用途。
本发明所指的管花肉苁蓉提取物， 富含苯乙醇甙类物质， 优选的是含有质量百分比至 少为 2 %的麦角甾甙 (acteoside)和 4%的松果菊甙（echinacoside)， 以提取物的重量为基 准。 麦角 甙和松果菊甙作为提取物中主要的活性成分， 其含量自然是越高越好， 但由于 实际应用时， 考虑到商业成本等因素， 不可能做无限的精提来提高这两种主要活性成分的 含量， 所以只要麦角 甙的重量含量达到 2-80%， 松果菊甙的含量达到 4-80%就可以达到 很好的效果。 最优选的是麦角 甙和松果菊甙的重量含量比大于 2: 1。
上述的管花肉苁蓉提取物富含苯乙醇甙类物质还可含有其它次要成分： 麦角 甙异构 体、 2' -乙酰基麦角 甙和管花肉苁蓉甙 A、 B、 C， 每种的含量均低于 4%， 以提取物的重 量为基准。麦角 甙和松果菊甙的检测方法是根据 2005年版中国药典一部 90页中的含量 测定法 -高效液相色谱法测定得出。
苯乙醇甙类化合物的结构通式为：
Figure imgf000004_0001
名称 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7
麦角甾甙 H RHa Cf H H OH OH
松果菊甙 H RHa Cf Glc H OH OH 2' -乙酰基麦角甾甙 Ac RHa Cf H H OH OH
麦角甾甙异构体 H RHa H Cf H OH OH
管花肉苁蓉甙 A H RHa Cf Glc H H OH
管花肉苁蓉甙 B H RHa Cm Glc H OH OH
管花肉苁蓉甙 c H RHa Cf Glc OH OH OH
管花肉苁蓉提取物可由各种常规中药提取物的制备方式获得， 如水提或醇提， 优选是 从管花肉苁蓉的干燥茎部提取得到， 包括但不限于下述方法：
a、 把管花肉苁蓉的干燥茎部粉碎；
b、 以水或乙醇浸泡， 50-100° C下回流提取；
c、 取步骤 b得到的提取物的上清液， 减压、 浓縮；
d、 将步骤 c所得离心液置于装有 SEPABEADA系列大孔树脂的柱中；
e、 用 10-60%的乙醇或去离子水吸附和洗脱；
f、 收集洗脱液， 经减压、 真空干燥、 粉碎和过筛， 得到富含苯乙醇甙类提取物。 上述制备管花肉苁蓉提取物的方法主要是经过粗提和精提两过程：
粗提是通过水或乙醇浸泡、 煮沸、 过滤、 冷却、 沉淀， 离心后取得离心液为粗制剂。 步骤 b ) 的提取次数优选为 2〜4次， 提取的温度优选为 70〜90°C。
精提是把离心液注入装有大孔树脂的柱中，据于不同梯级浓度的乙醇和去离子水其极 性不同， 产生吸附、 洗脱等作用， 所得洗脱液为精制剂。 再经减压、 真空干燥、 粉碎和过 筛等过程， 得到富含苯乙醇甙类提取物。
第二方面， 与前述用途相对应， 本发明公开了将管花肉苁蓉提取物用于制备改善皮肤 弹力纤维状态的制剂。即可将管花肉苁蓉提取物作为具有改善皮肤弹力纤维状态功能的的 原料或添加剂来制备相关制剂。
上述改善皮肤弹力纤维状态的制剂包括： 具有促进皮肤弹力微纤维生成、 恢复皮肤弹 力纤维的伸展和回复功能的制剂。
上述制剂包括固体、 半固体或液体制剂； 包括但不限于试剂、 药物或化妆品， 如具有 改善皮肤弹力纤维状态功能的化妆品、 治疗弹力纤维受损相关疾病 （如烧伤、 烫伤所导致 的皮肤受损） 的药物。 在作为药物或化妆品时， 上述改善皮肤弹力纤维状态的制剂优选外 用制剂。
上述含有改善皮肤弹力纤维状态的外用制剂含有有效量的管花肉苁蓉提取物和皮肤病 理学上可接受的辅料。 也可进一步添加其它皮肤病理学上可接受的功能性添加剂。
上述皮肤病理学上可接受的辅料， 其适合应用于皮肤角质蛋白组织， 与本发明所述的 活性成分（管花肉苁蓉提取物）及其它的添加剂能互相兼容， 并且对皮肤来说没有毒性和 损伤。外用制剂的辅料安全有效的含量范围是 10%〜99. 99% , 优选的含量为 20%〜99. 9 % , 最优选的为 40%〜98 %， 均以外用制剂的重量为计。
这种辅料有多种类型， 如乳液。 这里所说的乳液包括但不限于水包油、 油包水、 水 / 油 /水 （W/0/W) 的复合乳剂和水 /油 /硅树脂 （W/0/S) 的复合乳剂等。
首选的辅料是水包油、油包水和硅树脂包水的乳液。由于水的溶解度和物质本身的可 分散性，活性成分要么会分散在水里要么分散在油或硅树脂里，这对于一般的技术人员来 说是已知的。
如上所述， 本发明所说的乳液通常含有油脂。 这种油脂可以是从动物、 植物或石油里 面提取的， 也可以是人工合成的。 较佳的乳液里面应该还含有保湿剂， 如甘油、 丙二醇、 丁二醇或山梨醇， 以乳液的重量为计。 乳液里乳化剂的含量为 0. 01〜10%， 优选的为 0. 1 %〜5 %。 乳化剂可以是非离子、 阴离子或阳离子乳化剂。 可用的乳化剂在 1973年 8月公 开的美国专禾 U us3, 755, 560 禾口 McCutcheon' s Detergents and Emulsifiers , North American Edition, pages 317-324 (1986)里有介绍。
乳液里还可添加消泡剂用来减少泡沫。消泡剂包括高分子量的硅树脂和其它已知的用 作消除泡沫的物质。
硅树脂包水的乳液含有硅树脂相和分散的水相。用在乳液里的有机聚硅醚可以是挥发 性的、 不挥发性的或两种的混合物。 所述的 "不挥发性"的是指在常温条件下， 硅树脂为 液态， 并且在低于一个大气压的时候， 硅树脂的闪点高于 100°C。 所述的 "挥发性"硅树 脂是指前面所说的之外的其它硅树脂。可用的有机聚硅醚可以在挥发性和粘度特性大范围 里面进行选择。 例如较佳的有机聚硅醚有聚烷基硅醚、 聚环烷基硅醚和聚烷基芳基硅醚。
上述的聚烷基硅醚的粘度范围可以在 0. 5〜1, 000, 000 CST ( 25°C )， 可以用如下的化 学结构通式表示： SiO (R2 Si0) x SiR3 ， 这里的 R是指 1〜30个碳原子的烷基 （优选为甲 基和乙基， 最优选为乙基）， X是指 0〜10， 000的整数 （实际使用时可以根据需要的分子 量进行选择）。 商业上可用的聚烷基硅醚有聚二甲基硅醚， 例如通用电气公司和道康宁公 司的系列产品 Vicasil. RTM。 道康宁公司的 RTM. 200就非常好。液态 RTM. 200粘度为 0. 65 CST, 沸点为 100°C。道康宁 RTM. 225的粘度为 10 CST,沸点超过 200°C，液态道康宁. RTM. 200粘度分别为 50, 350, and 12, 500 CST, 沸点都超过 200°C。 可用的聚二甲基硅醚包含 在如下化学通式所表示的物质： （CH3) 3 SiO [ (CH3) 2 SiO] x [CH3 RSiO] y Si (CH3) 3， 其中 R是 指含有 2〜30个碳原子的直链或支链的烷基， 和¥分别是1〜10，000，000的整数， 可根据 需要的分子量进行选择。例如下述的聚二甲基硅醚中烷基被取代的例子： 十六烷基聚二甲 基硅醚和十二烷基聚二甲基硅醚。
适合用在辅料中的聚环烷基硅醚包括如下化学通式结构的化合物： [SiR2 0] n， 其中 R是指烷基 （优选为甲基或乙基， 最优选为甲基）， N是指 3〜8的整数， 较佳的是 3〜7的 整数， 更佳的为 4〜6的整数。 当 R代表甲基时， 便是聚环甲基硅醚， 商业上可得到的聚环 甲基硅醚有道康宁公司产品， 如液态的. RTM. 244, 其粘度为 2. 5 CST, 沸点为 172°C， 是 聚四环甲基硅醚 （n = 4)。 液态道康宁的 RTM. 344的粘度为 2. 5 CST, 沸点为 178°C， 是 聚五环甲基硅醚 （n = 5)。 道康宁的液态 RTM. 245的粘度为 4. 2 CST, 沸点为 205°C， 是 聚四环甲基硅醚和聚五环甲基硅醚 （n = 4、 5) 的混合物。 道康宁的液态 RTM. 345的粘度 为 4. 5 CST, 沸点为 217°C， 是聚四环甲基硅醚、 聚五环甲基硅醚和聚六环甲基硅醚 （n =4、 5、 6) 的混合物。
类似的物质还有硅质顺滑剂（trimethylsiloxysilicate), 也是一种聚合物， 其化学 结构通式为： [ (CH2) a Si01/2 ] [Si02 ] y， 其中 X是指 1〜500的任一整数， Y是指 1〜500 的任一整数。 商业上可得到的硅质顺滑剂有含聚二甲基硅醚 （dimethicone) 的混合物和 道康宁 . RTM. 593。
Dimethiconols也可以添加到外用制剂中， Dimethiconols的化学结构通式如下: R3SiO (R2 Si0) xSiR20H和 H0R2 SiO [R2 SiO] x SiR2 OH, 其中 R是指烷基 （优选甲基或乙基， 最优选为甲基）， X是指 0〜500的任一整数， 可以根据所需的分离量进行选择。 商业上能 获得的 dimethiconols有含聚二甲基硅醚 （dimethicone ) 的混合物和聚环甲基硅醚 ( cyclomethicone) (例如道康宁 · RTM. 1401, 1402和 1403)
聚烷基芳基硅醚也可以添加到化妆品混合物中， 粘度在 15〜65 CST ( 25°C时） 的聚 甲基苯基硅醚效果特别好。
这里所指的可用有机聚硅醚可以是下述的任一种或其混合物：聚烷基硅醚、烷基可被 取代的聚二甲基硅醚、 聚环甲基硅醚、 硅质顺滑剂 （trimethylsiloxysilicate dimethiconols和聚烷基芳基硅醚。 优选的是聚二甲基硅醚。
外用制剂里还可添加一种或多种非硅树脂油类。 这种非硅树脂油类的熔点应在 25°C 或 25°C以下。 例如在化学工艺中已知的油包水乳液： 矿物油、 植物油、 合成油脂或半合 成油脂等。
水相分散 （硅树脂包水乳液）
本发明所述的外用制剂含有 10〜90 %的分散水相，优选的含量是 20%〜 85%，最优选 为 30%〜80% 。 分散相也叫做连续或非连续相。前述的分散水相是指水被分散成小液滴悬 浮在硅树脂相并被硅树脂包围。
水相可以是水、水溶液、一种或多种可溶于水或可分散性于水的组合成分。这样的成 分包括稠化剂、 酸、 基质 （^^)、 盐、 螯合掩蔽剂、 橡胶 （£ )、 可溶于水或可分散 的乙醇和多羟基化合物、 buffers 防腐剂、 遮光剂、 颜料等。
本发明所述的外用制剂一般含有 25%〜90%的水在分散水相 （以混合物的重量计）， 优 选的含有 40% 〜 80%重量的水， 最优选的含有 60%〜 80%的水。
分散水相用的乳化剂
本发明所述的硅树脂包水的乳液一般含有乳化剂。 通常整个混合物含有重量百分比 0. 1%〜10% 乳化剂， 优选的含有 0. 5% 〜 7. 5%的乳化剂， 最优选的含有 1%〜 5%的乳化剂 (以整个混合物的重量计）。 乳化剂的作用是将水分散并悬浮在硅树脂内的水相里。
有很多种乳化剂都可以用来形成硅树脂包水的乳液。 已知的常用的乳化剂都可以在本 发明里使用。所选的乳化剂应与本发明的化妆品混合物的活性成分无论在化学反应上还是 身体上都要相兼容， 并且具有需要的分散特性。 可用的乳化剂有硅树脂乳化剂、 无硅乳化 剂或两种的混合物。 这些都是制备护肤品工艺中常用的乳化剂。 较好的乳化剂的 HLB (亲 水亲油平衡） 值最少小于 14， 优选的为 2〜14， 最优选的为 4〜14。 HLB值不在这个范围 的乳化剂可以与其它的乳化剂一起使用， 调节其 HLB值使之落入这个范围， 这样就可达到 同样的效果。
首选用硅树脂乳化剂， 本发明里所指的各种硅树脂乳化剂都是可用的。 这些硅树脂乳 化剂是典型的修饰的有机聚硅醚， 也就是本领域的技术人员所熟知的硅树脂表面活性剂。 有用的硅树脂乳化剂包括二甲基硅醚共聚物。这些修饰的聚二甲基硅醚包括聚醚支链，如： 聚环氧乙烷链、 聚环氧丙烷链以及它们的混合物、 环氧乙烷和环氧丙烷的聚醚。 其它的例 子还有烷基取代的二甲基硅醚共聚物， 例如 C2— C30支链。 其它有用的二甲基硅醚共聚物 包括各种阳离子的、 阴离子的、 两性的、 两性离子的结构。
这里有用的硅树脂表面活性剂不仅仅限于二甲基硅醚共聚物。 作为乳化剂的二甲基硅醚共聚物和硅树脂表面活性剂包括但不限于聚二甲基硅醚聚 环氧乙烷共聚物、聚二甲基硅醚聚环氧丙烷共聚物、聚二甲基硅醚聚环氧乙烷聚环氧丙烷 共聚物、聚二甲基硅醚聚环氧乙烷环氧丙烷共聚物、聚二甲基硅醚甜菜碱共聚物、聚二甲 基硅醚羧酸酯共聚物、聚二甲基硅醚季铵盐共聚物； 以及前述的 C2— C30直链、支链、环 烷基结构的共聚物。商业上可获得的聚二甲基硅醚多羟基醇共聚物道康宁公司有售，商品 名为道康宁. RTM. 190, 193, Q2-5220, 2501 Wax, 2-5324 fluid, 和 3225C (后一种产 品是与聚环烷基硅醚的混合物）。 十六烷基聚二甲基硅醚多羟基醇共聚物在商业上得到的 是与聚异硬脂酸甘油一 4 酯和月桂酸己酯一起的混合物， 其商品名是 ABIL. RTM. WE-09 (Goldschmidt 公司提供）。 十六烷基聚二甲基硅醚多羟基醇共聚物在商业上得到的是与 月桂酸己酯和聚油酸甘油一 3酯一起的混合物，其商品名是 ABIL. RTM. WS-08(Goldschmidt 公司提供）。 其它但不限于下述的聚二甲基硅醚多羟基醇共聚物还包括： 十二烷基聚二甲 基硅醚多羟基醇共聚物、聚二甲基硅醚乙酸多羟基醇酯共聚物、聚二甲基硅醚己二酸多羟 基醇酯共聚物、聚二甲基硅醚胺基多羟基醇共聚物、聚二甲基硅醚山嵛酸多羟基醇共聚物、 聚二甲基硅醚多羟基丁基醚共聚物、聚二甲基硅醚羟基硬脂酸多羟基醇酯共聚物、聚二甲 基硅醚异硬脂酸多羟基醇酯共聚物、聚二甲基硅醚月桂酸多羟基醇酯共聚物、聚二甲基硅 醚多羟基甲基醚共聚物、聚二甲基硅醚磷酸多羟基醇酯共聚物、聚二甲基硅醚硬脂酸多羟 基酉享酉旨共聚物。 参考 International Cosmetic Ingredient Dictionary, Fifth Edition, 1993。
这里所用的聚二甲基硅醚多羟基醇共聚物乳化剂在如下列举的文献中均有描述： 如： in U. S. Pat. No. 4， 960， 764， to Figueroa, Jr. et al. , issued Oct. 2, 1990 ; European Patent No. EP 330， 369， to SanoGueira, publ ished Aug. 30， 1989 ; G. H. Dahms, et al.， "New Formulation Possibi l ities Offered by Si l icone Copolyols, " Cosmetics & Toi letries, vol. 110， pp. 91-100, March 1995 ; M. E. Carlotti et al. , /r Optimization of W/0-S Emulsions And Study Of The Quantitative Relationships Between Ester Structure And Emulsions Properties,〃 J. Dispersion Science And Technology, 13 (3)， 315-336 (1992)； P. Hameyer, ^Comparative Technological Investigations of Organic and Organo Si l icone Emulsif iers in Cosmetic Water-in-0i l Emulsions Preparations, " HAPPI 28 (4)， pp. 88-128 (1991)； J. Smid-Korbar et al. , "Efficiency and usabi l ity of Si l icone surfactants in Emulsions,〃 Provisional Communication, International Journal of Cosmetic Science, 12, 135-139 (1990)； and D. G. Krzysik et al. , 〃A New Si l icone Emulsif ier For Water-in-Oi l Systems, " Drug and Cosmetic Industry, vol. 146 (4) pp. 28-81 (Apri l 1990) .
这里所说的非硅树脂乳化剂可以是非离子和阴离子的乳化剂，如聚糖酯、聚烷氧基糖 酯、 C1-C30脂肪酸 C1-C30脂肪醇酯、烷氧基取代的 C1-C30脂肪酸 C1-C30脂肪醇酯、 C1-C30 脂肪醇烷氧基醚、 C1-C30脂肪酸聚甘油酯、 C1-C30脂肪酸多羟基醇酯、 C1-C30脂肪醇多 羟基醇醚、 烷基磷酸酯、 聚环烷氧基磷酸酯、 脂肪酰胺、 酰基乳酸酯、 皂， 以及上述乳化 剂的混合物。 其它可用的乳化剂在如下文献中均有介绍： McCutcheon' s, Detergents and Emulsif iers, North American Edition (1986) , publ ished by Al lured Publ ishing Corporation ; U. S. Pat. No. 5, Oi l, 681 to Ciotti et al. , issued Apr. 30, 1991 ; U. S. Pat. No. 4, 421, 769 to Dixon et al. , issued Dec. 20, 1983 ; and U. S. Pat. No. 3, 755, 560 to Dickert et al. , issued Aug. 28, 1973。
这里所说的非硅树脂乳化剂包括但不限于： 聚乙二醇 20单月桂酸山梨醇酯 （聚山梨 醇酯 20)、 聚乙二醇 5大豆 醇、 硬脂酸 -20、 Ceteareth-20 聚丙二醇一 2 (PPG-2 ) 二 硬脂酸甲基葡萄糖酯、 Ceteth-10、 聚山梨醇酯 80、 磷酸十六烷基酯、 磷酸十六烷基磷酸 钾、 二乙醇胺十六烷基磷酸酯、 聚山梨醇酯 60、 硬脂酸甘油酯、 PEG-100 硬脂酸酯、 聚 氧乙烯 20三油酸山梨醇酯（聚山梨醇酯 85)、单月桂酸山梨醇酯、聚氧乙烯 4 十二烷醇 硬脂酸钠、 聚甘油一 4 异硬脂酸酯、 月桂酸己酯、 硬脂酸 -20、 ceteareth-20, 聚丙二醇 -2 (PPG-2 ) 二硬脂酸甲基葡萄糖酯、 ceteth-10、 二乙醇胺十六烷基磷酸酯、 硬脂酸甘 油酯、 PEG-100 硬脂酸以及它们的混合物。
水包油乳液：
所说的辅料还可以是水包油乳液，水包油乳液含有连续的水相和分散的且不溶于水的 油相。 可用的水包油乳液的具体例子参考文献 U. S. Pat. No. 5, 073, 371, to Turner, D. J. et al. , issued Dec. 17， 1991和 U. S. Pat. No. 5, 073, 372, to Turner, D. J. et al. , issued Dec. 17, 1991。 后面将详细介绍含有赋形剂、 亲水性表面活性剂和水的水 包油乳液。
(1)赋形剂
水包油的乳液里含有的赋形剂能使乳液形成透明的水晶状凝胶网络结构。不要被理论 知识所禁锢，赋形剂一般被认为在具有流变学特性的混合物里起到稳定的作用，其实它还 具有乳化剂和表面活性剂的功能。 本发明所述的乳液中， 赋形剂的重量含量是 0. 5% 〜 20%, 优选的含量范围是 1% 〜 10%， 最优选的含量范围是 1% 〜5%， 以乳液的总重量计。
本发明所说的赋形剂首选包括硬脂酸、 棕榈酸、 十八烷醇、 十六烷醇、 苯甲醇、 硬脂 酸和 1〜21位乙撑氧基的十六烷醇聚乙二醇醚及其混合物。本发明所述的其它赋形剂可以 从下述的种类或其混合物中任选：十八烷醇、十六烷醇、乙撑氧十六烷醇一 2聚乙二醇醚、 乙撑氧十六烷醇一 21 聚乙二醇醚。 所述的赋形剂甚至可以是如下的一种或其混合物： 硬 脂酸， 棕榈酸， 十八烷醇， 十六 （烷） 基 alcohol, 苯甲醇， 硬脂酸 -2， 硬脂酸 -21。
(2) 亲水表面活性剂
首选的水包油乳液至少含有一种亲水表面活性剂，这种亲水表面活性剂能将不溶于水 的物质分散在水相， 表面活性剂的亲水性最低要求是能将不溶于水的物质充分分散在水 里。表面活性剂的含量占整个乳液重量的 0. 05% 〜10%， 优选的含量范围是 1% 〜 6%， 最 优选为 1% 〜5%。
首选的亲水表面活性剂是非离子的表面活性剂。这里所说的非离子表面活性剂是指能 被概括为长链的醇的縮聚物等， 例如 C8-30醇、糖或淀粉的共聚物， 也就算配糖类。 这些 化合物可用如下通式表示： （S) n ~0-R, 其中 S是指半糖， 例如葡萄糖、 果糖、 甘露糖 和半乳糖； N是 1〜1000的整数； R是 C8-30的烷基。 所列举的长链醇的烷基可以选自： 葵醇、 十六烷基醇、 十八烷醇、 十二烷醇、 肉豆蔻醇、 油醇等。 这里所说的较佳的表面活 性剂是当 S为半葡萄糖， R为 C8-20烷基， n为 1〜9的整数所表示的化合物。这些在商业 上可以得到的表面活性剂有： 葵聚配糖 （Henkel公司销售的 APG 325 CS ) 和十二烷醇聚 配糖 (Henkel公司销售的 APG 600 CS)。
其它适合的非离子表面活性剂有： 环氧烷与脂肪酸的縮聚物 （环氧烷脂肪酸酯）。 这 类物质有共同的通式结构： RC0 (X) n OH, 其中 R是 C10-30 烷基， X是 0CH2 CH2 -- (来自于 乙烯基乙二醇或乙二酸） 或 0CH2 CHCH3 -- (来自于丙二醇或丙二酸）， n是 6〜200的整 数。 其它的非离子表面活性剂是环氧烷烃与 2mol的脂肪酸的縮聚物 （也就是环氧烷脂肪 酸酯）。这些物质都有共同的通式： RC0 (X) n 00CR,其中 R是指 C10-30 烷基， X 是指 -_0CH2 CH2 -- (来自于乙烯基乙二醇或乙二酸） 或 0CH2CHCH3 （来自于丙二醇或丙二酸）， n 是 6〜100的整数。 其它的非离子表面活性剂有： 环氧烷与脂肪醇的縮聚物 （环氧烷脂肪 醇醚）。这类物质有共同的通式结构： R (X) nOR'，其中 R是指 C10-30烷基， X 是指 -_0CH2CH2 - -来自于乙烯基乙二醇或乙二酸）或 --0CH2CHCH3 (来自于丙二醇或丙二酸）， n 是6〜 100的整数， R'是 H 或 C10-30的烷基。 还有其它的非离子的表面活性剂， 是环氧烷烃与 脂肪酸和脂肪醇的縮聚物这里所说的聚环氧烷部分是酯化的脂肪酸和脂肪醇的醚）。 这些 物质有共同的通式： RC0 (X) n0R'， 其中 R和 R'是指 C10-30的烷基， X是 -_0CH2CH2 (来自于 乙烯基乙二醇或乙二酸） 或 0CH2 CHCH3 -- (来自于丙二醇或丙二酸）， n是指 6〜100的 整数。 包括但不限于下述的非离子表面活性剂： ceteth-6、 ceteth-10、 ceteth-12 , ceteareth-6、 ceteareth_10、 ceteareth-12,硬脂酸 -6、 硬脂酸 -10、 硬脂酸 -12、 硬 脂酸 -21、 PEG-6 硬脂酸、 PEG-10 硬脂酸、 PEG-100 硬脂酸、 PEG-12 硬脂酸、 PEG-20 甘油基硬脂酸、 PEG-80 甘油酯、 PEG- 10 甘油基硬脂酸、 PEG-30 甘油基 cocoate、 PEG-80 甘油基 cocoate、 PEG-200 甘油酯、 PEG-8二月桂酸酯、 PEG-10 二硬脂酸， 或其混合物。
在非离子表面活性剂中首选的是： 硬脂酸 -21、 ceteareth-20, ceteareth-12, 蔗糖 cocoate, 硬脂酸 -100、 PEG-100硬脂酸或其混合物。
这里所指的其它合适的非离子表面活性剂包括： 糖酯、聚酯、烷氧基化糖酯和烷氧基 化聚酯、 C1-C30的脂肪醇酯脂肪酸酯、 烷氧基化系列 C1-C30的脂肪醇酯脂肪酸酯、 烷氧 基化 C1-C30的脂肪醇醚、 聚 C1-C30的脂肪酸甘油酯、 C1-C30的多羟基酯、 C1-C30的多 羟基醚、 烷基磷酸盐、 聚乙二醇脂肪族醚磷酸盐、 脂肪酸氨基化合物、 acyl lactylates 和其混合物。 包括但不限于这些乳化剂： 聚乙二醇 20聚山梨醇单月桂酸酯 （聚山梨醇酯 20)、 聚乙二醇 5大豆甾醇、 硬脂酸 -20、 Ceteareth-20, PPG- 2 甲基葡萄糖二硬脂酸醚、 Ceteth-10, 聚山梨醇酯 80、 十六烷基磷酸盐、 十六烷基磷酸钾、 二乙醇胺十六烷基磷酸 盐、 聚山梨酯 60、 硬脂酸甘油酯、 聚山梨酯 85、 聚山梨醇单月桂酸酯、 聚氧乙烯 4月桂 醚硬脂酸钠、聚异硬脂酸甘油酯、 PPG-2 聚甲基葡萄糖二硬脂酸醚、 PEG-100 硬脂酸及其 混合物。
这里所指的另一种乳化剂是脂肪酸酯即山梨聚糖脂肪酸酯或山梨醇脂肪酸酯和蔗糖 脂肪酸酯的混合物， 其中的脂肪酸含 C8— C24, 优选 C10— C20。优选的脂肪酸酯乳化剂是 山梨聚糖 C16— C20脂肪酸酯或山梨醇 C16— C20脂肪酸酯与蔗糖 C10— C16脂肪酸酯的混 合物，尤其是山梨聚糖硬脂酸酯和蔗糖椰子酸酯。这些都可以从 ICI (英国化学工业公司） 买到， 商品名 Arlatone 2121。
其它合适的表面活性剂包括为本领域技术人员所熟知的多种阳离子的， 阴离子的， 两性离子的和两性表面活性剂， 例如下面的四篇文献有完整的介绍： McCutcheon' s, Detergents and Emulsifiers, North American Edition (1986) , publ ished by Al lured Publ ishing Corporation ; U. S. Pat. No. 5, Oi l, 681 to Ciotti et al. , issued Apr. 30, 1991 ; U. S. Pat. No. 4, 421, 769 to Dixon et al. , issued Dec. 20, 1983 ; and U. S. Pat. No. 3, 755, 560 to Dickert et al. , issued Aug. 28, 1973。 这里所指的亲水表面活性 剂可以是单个表面活性剂或者任何合适的表面活性剂的混合物。选择恰当的表面活性剂要 根据组分的 PH和其它因素决定。
这里所指的阳离子表面活性剂是二烷基季铵盐化合物， 例如文献 U. S. Pat. Nos. 5, 151, 209 ; 5, 151, 210 ; 5, 120, 532 ; 4, 387, 090 ; 3, 155, 591 ; 3, 929, 678 ; 3, 959, 461 ; McCutcheon' s, Detergents & Emulsifiers, (North American edition 1979) M. C. Publ ishing Co.； and Schwartz, et al. , Surface Active Agents, Their Chemistry and Technology, New York : Interscience Publ ishers, 1949有所介绍。 其它阳离子表面活 性剂还包括胺一酰胺。 这些阳离子表面活性剂包括但不限于硬脂酰胺丙基 PG-二甲基氯化 铵磷酸酯、 山嵛酰胺丙基 PG-二甲基氯化铵、 硬脂酰胺丙基乙基二甲基硫酸乙酯铵、 硬脂 酰胺丙基二甲基（肉豆蔻醇乙酸酯）氯化铵、 硬脂酰胺丙基二甲基鲸腊硬脂基对甲苯磺酸 铵、 硬脂酰胺丙基二甲基氯化铵、 硬脂酰胺丙基二甲基乳酸铵以及它们的混合物； 优选的 是山嵛酰胺丙基 PG-二甲基氯化铵。
季铵盐阳离子表面活性剂包括但不限于： 十六烷基氯化铵、十六烷基溴化铵、十二烷 基氯化铵、 十二烷基溴化铵、 硬脂基氯化铵、 硬脂基溴化铵、 十六烷基二甲基氯化铵、 十 六烷基二甲基溴化铵、十二烷基二甲基氯化铵、十二烷基二甲基溴化铵、硬脂基二甲基氯 化铵、硬脂基二甲基溴化铵、 十六烷基三甲基氯化铵、 十六烷基三甲基溴化铵、 十二烷基 三甲基氯化铵、 十二烷基三甲基溴化铵、硬脂基三甲基氯化铵、硬脂基三甲基溴化铵、 十 二烷基二甲基氯化铵、硬脂基二甲基十六烷二牛油脂基二甲基氯化铵、二 (十六烷基)氯化 铵、二 (十六烷基)溴化铵、二 (十二烷基)氯化铵、二 (十二烷基)溴化铵、二硬脂基氯化铵、 二硬脂基溴化铵、 二 (十六烷基)二甲基氯化铵、 二 (十六烷基)二甲基溴化铵、 二 (十二烷 基）甲基氯化铵、二 (十二烷基）甲基溴化铵、二硬脂基甲基氯化铵、二硬脂基甲基溴化铵， 及其混合物。另外的季铵盐还包括： 来自于牛油酸或椰油酸的 C12〜30的碳链。这里所说 的牛油脂基是来自于牛油酸（通常指氢化的牛油酸）的烷基，这些通常是 C16〜18的碳链。 这里所说的椰油脂基是指来自于椰油酸烷基，这些通常是 C12〜14的碳链。这些来自于牛 油脂基和椰油脂基的季铵盐包括：二牛油脂基二甲基氯化铵、二牛油脂基二甲基硫酸甲酯 铵、 二 （氢化牛油脂基）二甲基氯化铵、 二 （氢化牛油脂基）二甲基乙酸铵、 二牛油脂基 二丙基磷酸铵、二牛油脂基二甲基硝酸铵、二椰油脂基二甲基氯化铵、二椰油脂基二甲基 溴化铵、 牛油脂基氯化铵、 椰油脂基氯化铵、 硬脂酰胺丙基 PG-二甲基氯化铵磷酸酯、 硬 脂酰胺丙基乙基二甲基硫酸乙酯铵、硬脂酰胺丙基二甲基（肉豆蔻醇乙酸酯）氯化铵、硬 脂酰胺丙基二甲基鲸腊硬脂基对甲苯磺酸铵、硬脂酰胺丙基二甲基氯化铵、硬脂酰胺丙基 二甲基乳酸铵， 以及它们的混合物。季铵盐化合物其中的一个例子是： 二牛油脂基乙氧基 二甲基氯化铵。
首选的阳离子表面活性剂是山嵛酰胺丙基 PG-二甲基氯化铵、 二 （十二烷基）二甲基 氯化铵、 二硬脂基二甲基氯化铵、 肉豆蔻基二甲基氯化铵、 二棕榈基二甲基氯化铵、 二硬 脂基二甲基氯化铵、硬脂酰胺丙基 PG-二甲基氯化铵磷酸酯、硬脂酰胺丙基乙基二甲基硫 酸乙酯铵、硬脂酰胺丙基二甲基（肉豆蔻醇乙酸酯）氯化铵、硬脂酰胺丙基二甲基鲸腊硬 脂基对甲苯磺酸铵、硬脂酰胺丙基二甲基氯化铵、硬脂酰胺丙基二甲基乳酸铵以及它们的 混合物。
还有更多的阳离子表面活性剂可用， 如： 山嵛酰胺丙基 PG-二甲基氯化铵、 二 （十二 烷基）二甲基氯化铵、 二硬脂基二甲基氯化铵、 二肉豆蔻基二甲基氯化铵、 二棕榈基二甲 基氯化铵、 以及它们的混合物。
首选的阳离子表面活性剂和赋形剂是山嵛酰胺丙基 PG-二甲基氯化铵和 /或苯甲醇， 特别是当这种化合物含有离子和 /或高极性溶剂的时候， 该添加剂的含量应该进行优化， 以合适的比例来维持和提高混合物的物理和化学稳定性。这种化合物尤其可以用来负载遮 光剂， 例如氧化锌和桂皮酸盐 (0MC)。
各种各样的阴离子表面活性剂在这里也是可用的。在下述的参考文献中有总结： U. S. Pat. No. 3, 929, 678, to Laughl in et al. , issued Dec. 30, 1975。 包括但不限于下面 所列举的阴离子表面活性剂： alkoyl isethionates , 烷基和 烷基醚硫酸盐。 alkoyl isethionates的典型通式是： RC0_0CH2CH2S03M其中 R是烷基或 C10〜30的烯基； M是可溶于 水的阳离子， 如铵、 钠、 钾和三乙醇胺。 这些羟乙基硫酸盐包括但不限于下述的 alkoyl isethionates :椰油脂基羟乙基硫酸铵、椰油脂基羟乙基硫酸钠、月桂酰基羟乙基硫酸钠、 硬脂酰基羟乙基硫酸钠及其它们的混合物。
烷基和烷基醚硫酸盐代表性的有如下通式： R0S03 M和 R0 (C2 H4 0) x S03 M, 其中 R是 C10〜30的烷基或烯基； X是 1〜10的整数； M是溶于水的阳离子， 如： 铵、 钠、 钾和三乙 醇胺。 这里所述的其它合适的阴离子表面活性剂是皂化脂肪酸 （碱金属盐， 例如钠盐或钾盐）， 代表性的有 8〜24个碳原子的皂化脂肪酸， 优选为 10〜20个碳原子的皂化脂肪酸。 皂里 用的脂肪酸可以取自于天然的植物或动物甘油酯油获得（棕榈油、椰子油、 大豆油、 蓖麻 油、牛油、猪油等）。这里所说的脂肪酸也可以是人工合成的。这些皂化物在 U. S. Pat. No. 4, 557, 853里有更详细的描述。
这里所说的两性和两性离子表面活性剂也是可用的。本发明所说的化妆品混合物里用 的两性和两性离子表面活性剂是脂肪族的二级衍生物和叔胺，这里的脂肪族是指直链或支 链的脂肪族， 这里被取代的脂肪族（脂肪族衍生物）之一是指含有 8〜22 (优选为 8〜18) 个碳原子和水溶性的阴离子基团， 例如： 羧基、 磺酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐或磷酸酯。 具体 的化合物如： 醋酸铵盐、 亚氨基二烷基酯和烷基酯铵盐， 它们可以用下述的通式表示： RN[CH2) m C02 M] 2和 RNH (CH2) m C02 M， 其中 m是 1〜4的整数， R是 C8〜22的烷基或烯基， 是11、碱金属、碱土金属铵盐或烷醇铵盐。 该化合物还包括咪唑啉和铵的衍生物。较佳的 两性表面活性剂的离子包括： 3-十二烷基-氨基丙酸钠、 3-十二烷基氨基丙烷磺酸钠、 N- 烷基 taurines, 这些在文献 U. S. Pat. No. 2, 658, 072中有公开， 通过葵胺和异硫代硫酸 盐反应得到。 其它的两性表面活性剂包括磷酸盐， 如椰油酰胺 PG- dimonium chloride 磷 酸盐 （商业上可获得的是 Mona公司提供的 Monaquat PTC)。
本发明所说的其它适用的两性表面活性剂包括甜菜碱。 这些甜菜碱包括多烷基甜菜 碱， 如椰油基二甲基羧甲基甜菜碱、 十二烷基二甲基羧甲基甜菜碱、 十二烷基二甲基 α - 羧乙基甜菜碱、十六烷基二甲基羧甲基甜菜碱、十六烷基二甲基甜菜碱（Lonza 公司提供 的 (Lonzaine 16SP. )、 十二烷基 双 (2-羟乙基)羧基甲基甜菜碱、 硬脂基双 (2-羟丙基)羧 基甲基甜菜碱、油基二甲基 Y -羧丙基甜菜碱、十二烷基 双 (2-羟丙基） α -羧乙基甜菜碱、 椰油基二甲基磺丙基甜菜碱、硬脂基二甲基磺丙基甜菜碱、十二烷基二甲基磺乙基甜菜碱、 十二烷基双 (2-羟乙基)磺丙基甜菜碱、酰胺甜菜碱、磺酰胺甜菜碱（RC0NH (CH2) 3与甜菜碱 的 N原子相连）、 油基甜菜碱 （Henkel公司提供的两性 Velvetex 0LB-50) 和椰油酰胺丙基 甜菜碱 (Henkel公司提供的 Velvetex BK-35 和 BA_35)。
其它适用的两性和两性离子表面活性剂包括磺内酰胺和羟基磺内酰胺，例如：椰油酰 胺丙基羟基磺内酰胺 （Rhone-Poulenc提供的 Mirataine CBS), 烷氧基肌氨酸盐 （分子式 为 RC0N (CH3) CH2C02M， 其中 R是 10到 20个碳原子的链烷基或链烯基， M是水溶性阳离子如 铵、 钠、 钾和三烷氧基胺 （如三乙醇胺）， 尤其是月桂酰基肌氨酸钠） (3) 水
首选的水包油乳液中水的重量含量是 10%到 98%， 优选 20%到 95%， 更优选 30% 到 90%。
疏水相分散于水相中。 疏水相中包含有本领域技术人员熟知的不溶或微溶于水的物 质， 包括但不限于硅树脂即水包硅树脂乳液和油脂如前面所述的乳液。
本发明所述的外用制剂还可以含有其它典型成分，如皮肤病理学可接受的润肤剂，包 括但不限于露和霜。润肤剂的含量首选 1%到 50%，这里所指的润肤剂是防止或缓解皮肤 干燥的物质。 有多种润肤剂可以使用， 如文献 Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 32-43 (1972)介绍了多种可用的润肤剂。 首选 的润肤剂是甘油， 用量从 0.001到 30%， 优选 0.01到 20%， 更优选 0.1到 10%， 例如 5 %
本发明所指的露和霜通常包括一个溶液载体系统和一个或多个润肤剂。露和霜通常包 含 1%到 50%优选 1%到 20%的润肤剂， 50%到 90%优选 60%到 80%的水， VB3和前面所 述的皮肤护理活性物质。 霜通常比露粘稠。
本发明所说的油膏包含动物或植物油脂或半固体烃，可吸收的油膏可吸收来自于乳液 或水溶性载体 （例如水溶液载体） 的水。 油膏可能还含有如文献 Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1， pp. 72-73 (1972)所述的增稠剂， 或 润肤剂。 例如一种油膏包含 2%到 10%的润肤剂， 0.1%到 2%的增稠剂， VB3和前面所述 的皮肤护理活性物质。
本发明所述的基础性辅料成分还包括选自滑石粉或云母的粉末、着色剂、植物提取物 或添加的溶剂。 这里所说的 "基础性"是指液体、 半液体、 半固体或固体， 包括但不限于 露、 霜、 凝胶、 糊、 饼以及类似的剂型。 它们通常用于大面积的皮肤如脸上以显示特殊的 效果， 典型的应用是作为彩妆的粉底， 如口红、 腮红、 化妆粉等， 用来掩盖皮肤的缺陷、 展现皮肤的光滑。本发明所述的基础性成分包括皮肤病理学可接受的载体和常用的成分如 油、着色剂、色素、润肤剂、香料、腊、稳定剂等，在下列文献中有所描述： PCT Application, W0 96/33689, to Canter, et al. , published on Oct. 31, 1996 and U.K. Patent, GB 2274585, issued on Aug. 3, 1994。
本发明所说的外用制剂还可添加有皮肤护理活性物质，可以包含一个或多个皮肤护理 活性物质。 首选的与人角质组织接触的组分应该适合用于角质组织，也就是它们与角质组织接触 不会产生毒性、 不适、 不稳定性、 过敏反应以及其它医学上讲的不良反应。 The CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Second Edition (1992)描述了多种经常用于皮肤护理 业的化妆品和药品的组分， 它们也适用于本发明。 这些组分分为研磨剂、 吸收剂、 美观成 分如香料、 色素、 着色剂、 精油、 皮肤敏感剂、 收敛剂等 （如丁香精油、 薄荷醇、 樟脑、 桉油、 丁香酚、 乳酸薄荷酯、 金缕梅萃取液）、抗痤疮剂、抗结块剂、抗沫剂、抗菌剂（碘 丙基丁基氨基甲酸酯）、 抗氧化剂、 粘接剂、 生物添加剂、 缓冲剂、 填充剂、 螯合剂、 化 学添加剂、 着色剂、 收敛剂、 杀虫剂、 变性剂、 药用收敛剂、 外用镇痛剂、 成膜剂 （如聚 合物， 用来形成薄膜和直接染色， 例如二十碳烯和乙烯吡咯烷酮的共聚物）、 乳浊剂、 PH 调节剂、 推进剂、 减重剂、 螯合剂、 皮肤漂白和发光剂 （如对苯二酚、 曲酸、 Vc、 Vc 磷 酸镁、 Vc葡糖胺、 Vc甘糖）、 皮肤调节剂 （如单独的和混杂的保湿剂）、 皮肤舒缓剂或修 复剂（如泛醇即 VB5和泛醇衍生物如乙基泛醇、芦荟浓縮物、泛酸和泛酸衍生物、尿囊素、 甜没药醇、 甘草酸二钾）、 皮肤处理剂、 增稠剂、 维生素等等。
嫩肤活性物：
本发明所述的安全有效的嫩肤活性物的重量含量首选 0. 1%〜10%，优选 0. 2 %〜5 %， 更优选 0. 5 %〜4 %。本发明所用的嫩肤活性物有益皮肤的外观， 如能改善皮肤的纹理（如 使皮肤光滑）。 这里所指的嫩肤活性物包含含巯基的化合物和两性离子表面活性剂， 如文 献 U. S. Pat. No. 5, 681, 852, to Bissett所描述的。 另一种嫩肤活性物包含水杨酸和两 性离子表面活性剂， 如文献 U. S. Pat. No. 5, 652, 228 to Bissett所描述。 这里所指的 用着嫩肤活性物的两性离子表面活性剂首选十六烷基甜菜碱。
抗痤疮剂：
本发明中还含有安全有效剂量的一种或多种抗痤疮剂。 可用的抗痤疮剂有间苯二酚、 硫磺、 水杨酸、 过氧化苯甲酰、 红霉素、 锌等， 文献 U. S. Pat. No. 5, 607, 980, issued to McAtee et al, on Mar. 4， 1997.有详细的描述。
除皱剂 /抗萎縮剂：
本发明还含有安全有效剂量的一种或多种除皱剂或抗萎縮剂。可用的除皱剂或抗萎縮 剂包括硫代 D-或 L-氨基酸及其衍生物和盐（如 N-乙酰衍生物，更进一步的例子是 N-乙酰 -L- 半胱氨酸）、 硫醇如乙硫醇、 羟基酸 （如 α -羟基酸 （乳酸、 羟基乙酸） 或 β羟基酸 （水杨 酸和水杨酸衍生物如辛酰基水杨酸）、 植酸、 硫辛酸、 溶血磷脂酸、 皮肤脱落剂 （如苯酚 等）、 VB3类和维生素 A酸类（能改善皮肤角质组织的外观， 特别是能调节角质组织的环境）。 a)VB3类：
本发明所说的制剂中可以含有安全有效剂量的 VB3类化合物。 VB3类化合物可以用于调 节皮肤环境， 如同时待审的 U.S. application Ser. No. 08/834, 010, filed Apr. 11, 1997 (相应的 international publication W0 97/39733 Al, published Oct. 30, 1997)里有 所描述。 本发明所述的组分中 VB3类化合物的重量含量首选从 0.01%到 50%， 优选 0.1% 到 10%， 更优选到 0.5%到 10%， 更优选 1%到 5%， 更优选 2%到 5%。
前面所述的 VB3类化合物包括烟酸酯 （包括非血管舒张型的烟酸酯， 如 VE烟酸酯）、 烟 酰氨基酸、 羧酸烟醇酯、 烟酸 N-氧化物和烟酰胺 N-氧化物。
可用的 VB3 类化合物是本领域技术人员所熟知的， 也可以从商业上购买到， 如 the Si ma Chemical Company (St. Louis, Mo.)； ICN Biomedicals, Inc. (Irvin, Calif. ) and Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis. ).公司。
维生素类化合物可以是纯的化合物，也可以是用物理或化学方法从天然产物（如植物） 中提取得到的。
b)类维生素 A化合物
本发明所述的制剂中还可以含有类维生素 A类化合物，这里所指的类维生素 A类化合 物包括所有天然或者合成的维生素 A或类似维生素 A的化合物，它们是维生素 A的同分异 构体或立体异构体， 拥有对皮肤相似的的生理活性。 类维生素 A化合物首选维生素 A、 维 生素 A酯（如维生素 A的 C2-C22烷基酯、棕榈酸维生素 A、乙酸维生素 A、丙酸维生素 A)、 视黄醛或视黄酸 （包括全反式视黄酸或 1， 3-顺式视黄酸）， 优选视黄酸。 这些化合物是本 领域技术人员所熟知的，也可以从商业上购买到，如 Sigma Chemical Company (St. Louis, Mo.), and Boerhinger Mannheim (Indianapolis, Ind. )。 这里所指的其它的类维生素 A 化合物在文献 U.S. Pat. No. 4,677, 120, issued Jun. 30, 1987 to Parish et al.； U.S. Pat. No. 4, 885,311, issued Dec. 5, 1989 to Parish et al.； U.S. Pat. No. 5, 049, 584, issued Sep. 17， 1991 to Purcell et al.； U.S. Pat. No. 5, 124, 356, issued Jun. 23, 1992 to Purcell et al.； and U.S. Pat. No. Reissue 34, 075, issued Sep. 22, 1992 to Purcell有所描述。 其它的类维生素 A化合物还包括视黄酸 VE酯 （顺-或反-视黄酸 VE 酯）、阿达帕林（即 6-[3-(1_金刚烷剂) -4-甲氧苯基] -2-萘甲酸）、他扎罗汀（即 6_[2-(4， 4- 二甲基二氢苯并噻喃 -6-基) -乙块基]烟酸乙酯）。优选的类维生素 A化合物是维生素 、棕 榈酸维生素 A、 乙酸维生素 A、 丙酸维生素 A、 视黄醛和它们的混合物。
维生素类化合物可以是纯的化合物，也可以是用物理或化学方法从天然产物（如植物） 中提取得到的， 首选纯的化合物。
本发明所述的外用制剂还以含有安全有效剂量的类维生素 A化合物，它们可以安全有 效地调节角质组织的环境， 尤其可以调节皮肤的外观和触摸感， 更可以调节皮肤的老化。 它们的含量从 0.005%到约 2%, 优选 0.01%到 2%。 维生素 A的含量首选 0.01%到 0.15 %, 维生素 A酯的含量首选 0.01%到 2% (如 1%)， 视黄酸的含量首选 0.01%到 0.25%， 棕榈酸维生素 A、 阿达帕林、 他扎罗汀的含量约从 0.01%到 2%。
当本发明中的组分同时含有类维生素 A和 VB^ 合物时，类维生素 A化合物的含量如前面 所述， VB3化合物的含量首选 0.1%到 10%， 优选 2%到 5%。
(c)羟基酸
本发明所述的制剂还可以含有安全有效剂量的羟基酸， 首选水杨酸和水杨酸衍生物。 水杨酸的含量首选从 0.01%到 50%， 优选 0.1%到 20%， 更优选 0.1%到 10%， 更优选 0.5%到 5%， 更优选 0.5%到 2%。
肽
肽， 包括但不限于二肽， 三肽， 四肽， 五肽和他们的衍生物， 本发明所述的制剂可以 含有安全有效量的肽， 这里的肽是指天然的肽或合成肽， 也可以使用含有肽的天然物质 或商业途径可获得的合成物质。
可以使用的二肽包括肌肽 （beta-ala-his), 可以使用的三肽， 包括 gly-his-lys, arg-lys-arg, his_gly_gly。 优选的是三肽及其衍生物包括 palmitoyl-gly-his-lys,可 以购买生物縮甘酸 CL. RTM ( 可 以从法国 Sederma 公司购买 lOOppm 的 palmitoyl-gly-his-lys ) 使 用 。 Peptide CK (arg-lys-arg)； Peptide CK+ (ac-arg-lys-arg-NH. sub.2)禾口其 his-gly-gly铜盐， Peptide CK (arg-lys-arg)； Peptide CK+ (ac-arg-lys-arg-NH. sub.2)和其 his-gly-gly铜盐。 即 Sigma (圣路易斯和密苏里） 销售的 lamin。 可以使用的四肽包括 Peptide E, arg-ser-arg-lys (SEQ ID N0:1)。 可以 使用的五肽包括 lys-thr-thr-lys-ser。 优选的商业途径可得的五肽衍生物是 Matrixyl. RTM, 其中含有 lOOppm palmitoyl-lys-thr-thr-lys-ser (SEQ ID NO :2,可以通 过商业途径从法国 Sederma 公司获得。 )·
优选地是， 肽选自 palmitoyl-lys-thr-thr-lys-ser, palmitoyl-gly-his-lys, beta-ala-his 和他们的衍生物， 及他们的组合， 更优选地是， 肽选 自 palmitoyl-lys-thr-thr-lys-ser, palmitoyl-gly-his-lys,禾口其衍生物及他们的组合， 再优选地是， 肽选自 palmitoyl-lys-thr-thr-lys-se和其衍生物。
本外用制剂中加入肽时， 肽的优选含量为混合物重量的 0. 0000001% -0. 1%, 更优选 的重量含量是 0. 000100% - 0. 1%， 再进一步优选地含量是 0. 00001 % -0. 01%, 若肽是 肌肽. RTM， 本发明所述的外用制剂中的肌肽. RTM.的重量含量为 0. 1% - 5%， 在其他含有 Matrixyl. RTM. , 和 /或 Biopeptide CL. RTM的肽混合物的实施例中， Matrixyl. RTM. 和 / 或 Biopeptide CL. RTM的在本发明所述的外用制剂中的重量含量为 0. 1% to about 10%。 抗氧化剂 /自由基清除剂
本发明所述的制剂还可以包括安全有效量的抗氧化剂 / 自由基清除剂，抗氧化剂 / 自 由基清除剂特别用于防止可引起皮肤角质层组织收縮或纹理改变的紫外线辐射，并防止环 境中可以弓 I起皮肤损害的其他物质。
安全有效量的抗氧化剂 /自由基清除剂可以加入到本发明所述的制剂中， 优选重量含 量为大约 0. 1% —大约 10%， 更优选的含量是大约 1% —大约 5%。
抗氧化剂 /自由基清除剂如抗坏血酸 （维生素 C) 及其盐， 脂肪酸中的抗坏血酸酯， 抗坏血酸衍生物 （如抗坏血酸磷酸酯镁盐， 抗坏血酸磷酸酯钠， 抗坏血酸山梨酸酯）， 生 育酚 （维生素 E)， tocopherol sorbate, 生育酚醋酸酯， 其他生育酚酯， 丁羟基安息香 酯及其他盐， 6—羟基一 2， 5， 7， 8—四甲基克罗曼铬镍合金基一 2—羧基酸 ( 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid) (商业途径可得， 商标名为 Trolox. sup. R), 五倍子酸及其烷基酯， 特别是丙基五倍子酸酯， 尿酸及其盐和烷基酯， 山梨酸及其盐， 硫辛酸， 胺 （如硫辛酸， 胺 （N，N—二乙羟基胺， 胺基胍）， 硫氢基化合物 (如谷胱甘肽）， 含有两个羟基的反丁烯二酸及其盐， lycine pidolate , arginine pi lolate, 去甲二氢愈创木酸， 生物类黄酮， 姜黄色素， 赖氨酸， 蛋氨酸， 脯氨酸， 超氧 化岐化酶， 水飞蓟素， 茶提取物， 葡萄皮 /种子提取物， 黑色素和迷迭香提取物可以使用。 优选地是， 抗氧化剂 /自由基清除剂选自维生素 E山梨酸钾和其他生育酚酯， 更优选地是 维生素 E山梨酸钾，例如，维生素 E山梨酸钾的典型化合物和可应用于本发明所述的制剂 的技术， 在 1989年 7月 11 日授予 Donald L. Bissett, Rodney D. Bush and Ran j it的 美国 4， 847, 071专利中有所描述。 螯合剂
本发明的制剂中还可以含有安全有效量的螯合剂，这里所述的螯合剂是指可以通过形 成一种联合体以除去体系中的金属离子来防止金属离子参与或催化化学反应的活性剂。对 于保护皮肤防止紫外辐射以避免紫外辐射引起皮肤组织过分紧縮或改变，防止其他环境中 的其他物质引起皮肤损害来说， 加入螯合剂特别有效。
本发明的外用制剂中加入安全有效量的螯合剂，在本发明的外用制剂中的优选重量含 量为大约 0.1%—大约 10%， 更优选的是 1%— 5%， 可使用的螯合剂的实例在 1996年 1 月 30日授予 Bissett等的 5487884号美国专利中披露， 本发明的外用制剂优选的螯合剂 是国际公布第 91/16035, Bush 等.， Oct. 31, 1995公布， 国际公布第 91/16034 Bush et al. , Oct. 31, 1995公布的糠偶酰二肟， furilmonoxime,及他们衍生物。
类黄酮
本发明的外用制剂可以任意含有类黄酮类化合物， 类黄酮在美国 5,686,082 号和 5， 686， 367号专利及其一并提及的参考中广泛披露，本发明的外用制剂可用的黄烷酮类物 质为选自非取代黄烷酮、单取代基的黄烷酮及他们的混合物，查耳酮类物质选自非取代查 耳酮、 单取代基查耳酮， 双取代基查耳酮， 三取代查耳酮及他们的混合物， 黄酮选自非取 代黄酮、 单取代基黄酮， 双取代基黄酮及他们的混合物， 一种或多种异黄酮， 香豆素类物 质选自非取代香豆素、单取代基香豆素、双取代基香豆素及他们的混合物， 色酮类选自非 取代色酮、 单取代基色酮， 双取代基色酮及他们的混合物， 一种或多种紫苜蓿酚， 一种或 多种克罗曼铬镍基合金， 一种或多种克罗曼铬镍基合金异构体（如， 顺 /反异构体）， 及他 们的混合物， 这里所述的取代的含义是指类黄酮类物质上的一个或多个氢原子分别被羟 基、 烷基、 （ -(：4烷氧基、 0—配糖及其相似物或者这些取代基的混合物取代。
可使用的类黄酮物质包括但不限于非取代黄烷酮，一羟基黄烷酮（如 2' -羟基黄烷酮， 6—羟基黄烷酮， 7—羟基黄烷酮等）， 单烷氧基黄烷酮 （如 5—甲氧基黄烷酮， 6—甲氧基 黄烷酮， 7—甲氧基黄烷酮， 4'-甲氧基黄烷酮等）； 非取代查耳酮（特别是非取代反 -查耳 酮， 单羟基查耳酮 （如 2'-羟基查耳酮， 4'-羟基查耳酮等）， 双羟基查耳酮 （如 2', 4-二 羟基查耳酮， 2', 4'-二羟基查耳酮， 2, 2'-二羟基查耳酮， 2', 3-二羟基查耳酮， 2',5'_ 二羟基查耳酮等）， 三羟基查耳酮（如 2', 3', 4'-三羟基查耳酮， 4, 2', 4'-三羟基查耳酮， 2， 2'，4'-三羟基查耳酮等）； 非取代黄酮； 7， 2'-二羟基黄酮； 3'，4'-二羟基萘黄酮； 4' 一羟基黄酮； 5， 6-苯基黄酮，和 7， 8-苯基黄酮，非取代异黄酮，二取代基玉米蛋白（7，4'- 二羟基异黄酮）， 5， 7-二羟基 -4' -甲氧基异黄酮， 大豆异黄酮 （从大豆中提取的混合物）， 非取代香豆素， 4一羟基香豆素， 7—羟基香豆素， 6—羟基一 4一甲基香豆素，非取代色酮， 3—甲酸基色酮， 3—甲酸基一 6—异丙基色酮， 非取代双羟香豆素， 非取代克罗曼铬镍基 合金， 非取代克罗曼铬镍基合金及其他们的混合物。
优选使用非取代黄烷酮， 甲氧基黄烷酮， 非取代查耳酮， 2'， 4-二羟基查耳酮及他们 的混合物， 更优选地是， 使用非取代黄烷酮， 非取代查耳酮（特别是反式异构体）和他们 的混合物。
以上物质可以是合成物或从天然原料（如植物）中提取的物质， 天然原料物质更进一 步衍生 （如从天然原料中提取物衍生的醚或酯）。 此处使用的类黄酮类物质可以从大量的 商业途径获得， 如 Indofine化学公司 （密尔沃基， 威斯康星）， Steraloids公司 （威尔 顿， 新罕布什尔州） 和 Aldrich化学公司 （密尔沃基， 威斯康星州）。 也可以使用上述类 黄酮化合物的混合物。
此处所述的类黄酮化合物， 在本发明中的优选浓度是大约 0. 01 %—大约 20 %， 更优 选地是大约 0. 1 %—大约 10 %， 更进一步优选的是从 0. 5 %— 5 %。
抗炎剂
本发明外用制剂中还可以加入安全有效量的抗炎剂，在本发明的外用制剂中的优选含 量是大约 0. 1 %—大约 10 %， 更优选地是 0. 5 -5 , 抗炎剂有助于本发明物质增加皮 肤外观， 如本类物质可使皮肤的音色更均一， 由于抗炎剂物质多种多样， 添加抗炎剂数量 取决于的量取决于具体使用的是何种抗炎剂。
类固醇类抗炎剂包括但不限于皮质类固醇如氢化可的松，羟基去炎松， α—甲基地塞 米松，地塞米松磷酸酯，氯地米松二丙酸酯，氯倍他索戊酸酯，地耐德， desoxymethasone, 去氧皮质酮醋酸酯， 地塞米松， 二氯松， 双氟拉松， 双乙酸盐， 二氟可龙戊酸盐， fluadrenolone, 氟氯萘德， 氟氢可的松， 特戊酸氟美松， 肤轻松丙酮化合物， 醋酸肤 轻松， flucortine butylesters , 氟可龙， 氟泼尼龙， 氟氢縮松， 氯氟松， 氢化可的 松醋酸酯， 氢化可的松丁酸酯， 甲基强的松龙， 去炎松丙酮酯， 可的松， 可托多松， f lucetonide , 氟氢可的松， dif luorosone diacetate , f luradrenolone, 氟氢可的松, dif lurosone diacetate, f luradrenolone acetonide, 甲轻松， amcinafel , 安息菲特， 倍他米松及其平衡酯， 氯泼尼松， 氯泼尼松醋酸酯， clocortelone, clescinolone, 二氯 松， diflurprednate, 氟氯奈德， 氟尼縮松， 氟米龙， 氟培龙， 氟泼尼龙， 氢化可的松戊 酸酯， 氢化可的松环戊丙酸雌二酯， 氢可松胺酯， 甲基强的松， 帕拉米松， 脱氢皮质醇， 强的松， 氯地米松二丙酸酯， 去炎松以及他们的混合物也可以使用。优选使用的抗炎剂是 氢化可的松。
本发明的外用制剂中使用的第二类抗炎剂包括非类固醇类抗炎剂，此类化合物种类为 本领域熟练技术人员所熟知， 非类固醇抗炎剂的化学结构， 合成方法， 副作用等可以从标 准教科书中得到详细资料， 包括抗炎和抗风湿病药物， K. D. Rainsford, Vol. I-I I I, CRC Press , Boca Raton, (1985)和 《抗炎剂化学及药理学》， 1， R. A. Scherrer等， 学术出 版社， 纽约 （1974)。
本发明的外用制剂中使用的特药非类固醇抗炎剂包括但不限于， 1 ) 昔康类， 如吡罗 昔康， 伊索昔康， 替诺昔康， 舒多昔康和 CP-14，304; 2 ) 水杨酸盐， 如阿司匹林， 双水 杨酸， 扑炎痛， 三柳酸镁胆碱， 痛热宁， 阿司匹林， 二氟尼柳， 芬多沙； 3 )醋酸衍生物， 如双氯酚酸， 酚氯酸， 消炎痛， 舒林酸， 脱美汀， 伊索克酸， 乙基二氢苯并呋喃乙酸， 二 氢氧二苯并硫杂， 叠氮吲酸， 阿西美辛，酚替酸， 氯苯酰二甲基吡咯乙酸， 环氯唑仑， 奥 昔平酸，， 联苯乙酸和酮咯酸， 4) 灭酸盐类， 如甲灭酸， 甲氯芬那酸， 氯芬那酸， 尼氟 灭酸，和托芬那酸， 5 )丙酸衍生物， 如异丁苯丙酸， 甲氧萘丙酸， 苯洛芬， 氟比洛芬， 苯 酮苯丙酸， 苯氧苯丙酸， 苯酮酸， 吲哚洛芬， 吡洛芬， 卡洛芬， 丙嗪， 普拉洛芬， 咪洛芬， 硫恶洛芬， 舒洛芬， 阿名洛芬和异塞酮布洛芬， 及 6 )吡唑， 如苯基丁氮酮， 羟基保泰松， 非泼拉酮， 阿扎丙宗和三甲保泰松。
这些非类固醇类抗炎剂的混合物或者皮肤病学上可接受的他们盐和酯也可以使用，例 如， 依托非那酯， 这是一种氟芬那酸衍生物， 特别适合局部应用。 非类固醇类抗炎剂中， 优选地是异丁苯丙酸， 甲氧萘丙酸， 氟芬那酸， 依托非那酯， 阿司匹林， 甲灭酸， 甲氯芬 那酸， 吡罗昔康 和联苯乙酸。 更优选地是异丁苯丙酸， 甲氧萘丙酸， 苯酮苯宾丙酸， 依 托非那酯， 阿司匹林， 氟芬那酸。
最后，本发明外用制剂中也可以使用所述的天然抗炎剂，这些抗炎剂可以使用合适的 物理或化学分离方法从天然原料（如植物， 真菌类， 微生物副产品） 中提取， 或通过合成 方法制备。 例如， 蜡大戟蜡， 红没药醇 （如 α红没药醇）， 真芦荟， 植物 酮 （如植物甾 醇类）， Manj istha (从可用于制成红色颜料的植物属尤其是茜草中提取的物质，）， 和熏香 (从没药属植物尤其是穆库尔没药中提取的物质）， 可乐树提取物， 甘菊提取物， 红色三 叶草提取物， 柳珊瑚提取物。 可以使用的附属抗炎剂包括欧亚甘草属 （植物种类光果甘草）， 包括甘草酸， 甘草酸 及其衍生物（如盐或酯）， 所述的盐包括金属盐和铵盐， 可用的酯包括 c2 -c. 24饱和或不饱 和的酸酯， 优选 c1() -c. 24，更优选 c16 -c24， 前述的特别例子包括甘草浸液油提取物， 甘草和 甘草酸， 甘草酸钾， 甘草酸二钾，， l- β -甘草酸， 十八烷基甘草酸酯， 和 3-十八烷基- 甘草酸和 disodium 3-succinyloxy-beta-glycyrrhetinate，优选的是十八烷基甘草酸酯。
抗脂肪剂
本发明的外用制剂可以包含安全有效量的抗脂肪剂，可用的包括但不限于黄嘌呤化合 物 （如咖啡因， 茶碱， 可可碱， 氨茶碱）
局部麻醉剂
本发明外用制剂混合物还可以包含安全有效量的局部麻醉剂，局部麻醉剂药包括苯坐 卡因， 利多卡因， 丁派卡因， 盐酸氯普鲁卡因， 二丁卡因， 依替卡因， 马比佛卡因， 丁卡 因， 达克罗宁， 海克卡因， 普鲁卡因， 可卡因， 克他命， 丙吗卡因， 苯酚， 和他们的药学 上可接收的盐。
使皮肤变成褐色的活性物质
本发明外用制剂混合物还可以包含使皮肤变成褐色的活性物质，以人造使皮肤变成褐 色的活性物质二羟基丙酮表示，合成物中中的二羟基丙酮重量含量优选地是大约 0. 1 % - 大约 20 %， 更优选地含量是 2 %— 7 %， 更进一步优选地含量是 3 %— 6 %。
二羟基丙酮被称为的 DHA， 或 1， 3—二羟基一 2—丙酮， 是一种白色水晶粉， 这个物 质可以使用化学式 C3 H603化学结构式表示。 此化合物可以以单晶体和二聚物混合物的形式 存在， 二聚物在固体水晶体中占主要地位。 加热或熔化时， 二聚物形式会转变为单晶体， 这种从二聚物向单晶体的转变也存在于水溶液中。二羟基丙酮在酸性溶液中更稳定。参看 The Merck Index, 第十版， entry 3167, p. 463 (1983) , and 《二羟基丙酮用于化妆品》 E. Merck Technical Bul letin, 03-304 110， 319 897, 180 588。
皮肤增亮剂
本发明外用制剂混合物还可以含有皮肤增亮剂，使用时，皮肤增亮剂在本发明的外用 制剂中的优选重量含量为大约 0. 1 - 10 ,更优选地重量含量是大约 0. 2 -5 ,进一 步优选含量是大约 0. 5 %—2 %。 可以使用的增亮剂是本领域中常用的增亮剂， 包括， 清 酒曲酸， 熊果苷， 维生素 C及其衍生物（如抗坏血酸磷酸酯镁盐， 抗坏血酸磷酸酯钠盐或 抗坏血酸葡萄糖苷） 和提取物 （如桑树提取物， 胎盘提取物）， 此处使用的皮肤增亮剂还 包括 PCT 公布第 95/34280,以 Hi l lebrand 命名的相对应的 U. S. 95/07432,申请日为 1995. 612的 PCT专利申请， 以及相关的未决的以 Kvalnes, Mitchel l A. DeLongBarton J. Bradbury, Curtis B. Motley, and John D. Carter, corresponding 名义申请的 08/390, 152号专利， 与 1995年 9月 8号公布的 95/23780PCT公布相对应。
皮肤润滑及皮肤修复活性物质
本发明外用制剂混合物还可以包含有皮肤润滑及皮肤修复活性物，可以使用的皮肤润 滑及皮肤修复活性物质包括泛酰酸衍生物（包括泛酰醇， 泛醇， 乙烷基泛酰醇）， 真芦荟， 尿囊素，红没药醇和甘草酸二钾。本发明化合物中可以加入安全有效量的皮肤润滑及皮肤 修复活性物， 在化合物中的重量含量优选地是大约 0. 1 %— 30 %， 更优选地是大约 0. 5 % -20 % , 更进一步优选地是 0. 5 %— 10 %。
抗菌剂和抗真菌活性物
本发明中的外用制剂混合物还可以含有抗菌和抗真菌活性物，这类物质可以破坏微生 物、抑制微生物的生长， 阻止微生物的病原体活动。加入的抗菌和抗真菌活性物安全有效 量优选重量含量是 0. 001 %—大约 10 %， 更优选地是大约 0. 01 %— 5 %， 更进一步优选含 量是大约 0. 05 %— 2 %。
抗菌和抗真菌活性物质包括 B—内酰胺药物， 对苯二酚药物， 环丙沙星， 诺氟沙星， 四环素， 抗生素， 氨基羟丁基卡那霉素 Α， 2，4，4' 一三氯 -2' -羟基一联苯酯， 3, 4, 4' -trichlorobani l ide, 苯氧基乙醇， 苯氧基丙醇， 苯氧异丙醇， 强力霉素， 卷曲霉 素， 双氯苯双胍己烷， 氯四环素， 土霉素， 氯林可霉素， 乙胺丁醇， 二溴己脒羟乙磺酸盐， 灭滴灵， 戊双脒， 庆大霉素， 卡那徽素， 林可霉素， 甲烯土霉素， 六亚甲基四胺， 二甲胺 四环素， 新霉素， 二甲胺四环素， 巴龙霉素， 链霉素， 托普霉素， 咪康唑， 四环素氢氯化 物， 红霉素， 红霉素锌， 依托红霉素， 硬脂酸红霉素， 氨基羟丁基卡那霉素 A硫酸盐， 强 力霉素氢氯化物，卷曲霉素硫酸盐，双氯苯双胍己烷葡糖酸盐，双氯苯双胍己烷氢氯化物， 氯四环素氢氯化物， 土霉素氢氯化物， 氯林可霉素氢氯化物， 乙胺丁醇氢氯化物， 灭滴灵 氢氯化物， 戊吗酮， 庆大霉素硫酸盐， 卡那徽素硫酸盐， 盐酸林肯霉素， 甲烯土霉素氢氯 化物， 六亚甲基四胺马尿酸盐， 六亚甲基四胺扁桃酸盐， 二甲胺四环素氢氯化物， 新霉素 硫酸盐， 乙基西梭霉素硫酸盐， 巴龙霉素硫酸盐， 链霉素硫酸盐， 托普霉素硫酸盐， 盐酸 咪康唑， 酮康唑， amanfadine hydrochloride, amanfadine sulfate, 吡啶酮乙醇胺盐， 对氯间甲苯酚， 制霉菌素， 托萘酯， 羟基吡啶硫酮锌， 克霉唑。 优选使用的活性物质选自水杨酸， 苯甲酰过氯化物， 3—羟基安息香酸， 乙二酸， 乳 酸， 4一羟基安息香酸， 乙酰基水杨酸， 2—丁酸， 2-戊酸， 2—羟基己油酸， 顺式维生素 A酸， 反式维生素 A酸， 维生素 A， 植酸， N—乙酰基一 L一半胱氨酸， 硫辛酸， 壬二酸， 花生四烯酸， 苯甲酰过氯化物， 四环素， 异丁苯丙酸， 甲氧萘丙酸， 氢化可的松， 对乙酰 氨基酚， 雷琐酚， 苯氧乙醇， 肌醇六磷酸， 苯氧异丙醇， 2， 4， 4' -三氯 -2' -羟基联苯酯， 3， 4， 4' -三氯异氰酸苯酯， 吡啶酮乙醇胺盐， 利多卡因氢氯化物， 克霉唑， 咪康唑， 酮康 唑， 新霉素， 中的一种或多种。
遮光活性物质
暴露在紫外光线下会引起角质层组织收縮和肌理改变， 因此，本发明的外用制剂可以 任意含有遮光活性物质， 这里所述的"遮光活性物质"包括遮光剂和物理防晒霜， 可以使 用的遮光活性物可以是有机的， 也可以是无机的。
这里使用的无机遮光活性物质包括以下金属氧化物： 二氧化钛， 平均粒径为大约 15 纳米一 100纳米； 氧化锌， 平均粒径为 15纳米一 150纳米， 氧化锆， 平均粒径大约 15纳 米一 150纳米，氧化铁，平均粒径大约 15纳米一 500纳米，及以上物质的混合物。使用时， 无机遮光剂的在化合物中的重量含量优选地是大约 0. 1 %—大约 20 %，优选地是大约 0. 5 %—大约 10 %， 更优选地是 1 %— 5 %。
多种常用的有机遮光剂都可以在本发明中使用， 《化妆品科技》（1972 )第 189页第八 章 伞菌碱及其他， 披露了大量可用的活性物。 特效的可用的活性物包括， 例如， P-氨基 苯甲酸及其盐和衍生物 （乙烷基， 异丁基， 甘油酯； 3-二甲氨基苯甲酸）， 氨基苯甲酸盐 (如 0—氨基—安息香酸盐， 甲基， 薄荷基， 苯基， 苯甲基， 苯乙基， 里哪基， 松油基和 环己烯基酯）， 水杨酸盐 （戊基， 苯基， 辛基， 苯甲基， 薄荷基， 甘油基， 二丙二醇酯）， 苯乙烯酸衍生物 （薄荷基和苯甲基酯， a-苯基肉桂腈， 丁基肉桂酰丙酮酸酯）， 二羟基苯 乙烯酸衍生物（伞形酮， 甲基伞形酮， 甲基乙酰一伞形酮）三羟基苯乙烯酸衍生物（七叶 苷原， 甲基七叶苷原， 瑞香， 配糖物， 七叶灵和瑞香苷）； 碳氢化合物（联苯基丁二烯， 1， 2—二苯乙烯， 二亚苄基丙酮和亚苄基乙酰苯， 萘酚磺酸盐（2—萘酚一 3， 6—磺酸和 2— 萘酚一 6， 8—磺酸的钠盐）， 双羟基萘酚酸及其盐， 0- 和 P-羟基联苯双磺酸盐， 香豆素 衍生物（7—羟基， 7—甲基， 7—苯基）， 二唑衍生物（（2-乙酰基 -3-溴吲哚， 苯基苯并唑， methyl naphthoxazole, 各种芳基间氮 （杂） 硫茚）， 奎宁盐 （硫酸氢盐， 硫酸盐， 氯化 物， 油酸盐和丹宁酸盐）， 喹啉衍生物（8—偏苯三酚盐， 2—苯基喹啉）， 羟基或甲氧基取 代苯甲酮， 尿酸 和色氨酸， 丹宁酸及其衍生醚 （六乙烷基酯）， (butyl carbotol ), (6_ 丙基，胡椒基），对苯二酚，苯甲酮（苯酚，磺异苯酮， 二羟苯酮，苯醯间苯二酚， , 2, 2' , 4， 4' - 四羟基苯甲酮， 2， 2' -二羟基一 4， 4'一二甲氧基苯甲酮， 辛苯酮， 4一异丙基联苯甲烷， 丁 基甲氧基联苯甲烷， 依托立林， 奥克立宁； [3- (4' -异丙基联苯甲烷， 丁基甲氧基联苯甲 烷， 依托立林， 奥克立宁， [3_ (4' -methylbenzyl idene bornan-2-one)，对苯二亚甲基二 樟脑磺酸和 4 异丙基一二苯甲酰基甲烷。
其中， 优选地是， 2—乙烷基己基一 p—甲氧基肉桂酸 （即商业途径可获得的 PARS0L MCX), 4， 4' -t一丁基联苯甲酰甲烷 （即商业途径可获得的 PARS0L 1789)， 2 羟基一 4 甲氧基苯甲酮， 乙烷基一 4 （二 （羟基一丙基） 氨基安息香酸盐， 2—乙烷己基一 4一甲 氧基苯甲酮， 甲氧基一 4 （双（羟基一丙基）氨基安息香酸盐， 2—乙烷己基一 2-氰基 -3， 3联苯丙烯酸酯， 2—乙烷己基一水杨酸盐， 甘油基一 p—氨基安息香酸盐， 3， 3， 5-三一甲 基环己基水杨酸盐， 甲基氨基苯甲酸盐， p—二甲基一氨基安息香酸或氨基安息香酸盐， 2 一乙烷己基一 P—二甲基一氨基一安息香酸盐， 2—苯基苯并咪唑一 5 磺酸， 2— （p—二 甲基氨基苯基） 5— sulfonicbenzoxazoic acid, 奥克立宁， 或者这些物质的混合物。
更优选的有机遮光剂是 2—乙烷己基一 p—甲氧基肉桂酸，丁基甲氧基联苯甲酰一甲 烷， 2-羟基 -4-甲氧基二苯甲酮， 2—苯基苯并咪唑一 5 磺酸， 辛基二甲基一 p—氨基安息 香酸， 奥克立宁或者他们的混合物。
对本发明外用制剂中尤其有用的遮光活性物是在 1990年 6月 26 日授予 Sabatel l 的 4937370号美国专利， 和 1991年 3月 12 日授予 Sabatel l i & Spirnak的 4, 999, 186 号美国专利中披露的遮光活性物质。这两分专利中的遮光剂在单个分子上，具有两种不同 的载色体， 具有不同的紫外线辐射吸收范围， 在主要的紫外辐射光波范围内， 其中一种载 色体吸收主要的辐射， 另一个载色体在紫外辐射范围内强烈吸收。
这一类遮光剂中优选的物质是： 4-Ν, Ν- ( 2—乙烷己基）甲基一氨基安息香酸酯； 2, 4一二羟基苯甲酮， Ν，Ν—二一 （2—乙烷己基） 4一氨基安息香酸酯， 4 羟基联苯甲酰 甲烷酯， 4 Ν, Ν— ( 2—乙烷己基） 甲基安息香酸和 4一羟基联苯甲酰甲烷酯， 4 Ν, Ν—
( 2—乙烷己基） 甲基安息香酸 2 羟基一 4一 （2 羟基乙氧基）苯甲酮酯， 4—Ν，Ν— ( 2 一乙浣己基）一甲基氨基安息香酸 4一（2 羟基乙氧基）联苯甲酰甲烷酯， Ν，Ν—二一 （2 一乙浣己基） 4 氨基安息香酸 2 羟基一 4一（2—羟基乙氧基苯甲酮酯， 和 Ν，Ν—二一
( 2—乙浣己基） 4 氨基安息香酸 4一 （2 羟基乙氧基）联苯甲酰酯和他们的混合物。 特别优选的遮光活性物质包括 4， 4' -t-丁基甲氧基联苯甲酰甲烷， 2—乙烷己基一 P- 甲氧基肉桂酸， 苯基苯并咪唑磺酸和奥克立宁。
可以使用的安全有效量的遮光活性物质在本发明的外用制剂中的重量含量为大约 1 %—大约 20%，更代表性的是 2 %— 10%，精确的含量需根据选自的遮光剂及欲达到的遮 光效果来决定。
微粒物质
本发明的外用制剂中还可以含有微粒物质，优选地是金属氧化物，这些微粒可以是涂 附的也可以不涂附的， 带电的或不带电的。 授予 ha等的 5， 997， 887号美国专利及与此相 关的参考文件披露了带电微粒物质。本发明可以使用的微粒包括， 氯氧化铋， 氧化铁， 云 母， 硫酸钡和二氧化钛处理过的云母， 硅石， 尼龙， 聚乙烯， 滑石粉， 苯乙烯， 聚丙烯， 乙烯酸丙烯酸共聚物， 绢云母， 二氧化钛， 氯氧化铋， 氧化铁， 氧化铝， 硅树脂， 硫酸钡， 碳酸钙， 醋酸纤维， 聚甲基丙烯酸甲酯， 以及他们的混合物。
无机微粒物质如 Ti02， ZnO, 或 2102可以从大量的商业途径获得，例如含有可用的微粒 物质可以从美国化妆品（TR0N0X Ti02 系列， SAT- T CR837, a rutile Ti02)获得。 优选地 是， 微粒物质在化合物中的重量含量为大约 0. 01 %—大约 2 %， 更优选地是 0. 05 %—大 约 1. 5 %， 再进一步优选地是 0. 1 %— 1 %。
改良剂
本发明所说的外用制剂混合物中还可以含有选自保湿剂、增水剂或皮肤调节剂中的皮 肤改良剂。 有大量的此类物质可以应用在本发明中， 每种物质的重量含量都可以是大约 0. 01 %—大约 20%，更优选地是大约 0. 1 %—大约 10%，再进一步优选地是大约 0. 5 %— 大约 7 %。 此类物质包括但不限于， 胍， 尿素， 羟基乙酸和乙醇酸盐 （如铵和四烷基铵）， 水杨酸， 乳酸， 乳酸盐（如铵和四烷基铵）， 各种形式的芦荟制品 （如芦荟胶）， 多羟基醇 如山梨醇， 甘露醇， 木糖醇， 赤藻糖醇， 甘油， 己三醇， 丁三醇， 丙二醇， 丁二醇， 己二 醇及其类似物， 聚乙二醇， 糖 （如蜜二糖） 和淀粉， 糖和淀粉衍生物 （如烷氧基葡萄糖， 海藻糖， 氨基葡糖， 透明质酸， 乳酰胺单乙醇胺， 乙酰胺单乙醇胺， 泛酰醇， 尿囊素及他 们得混合物， 1990年 12月 11 日授予 Orr等的 4， 976， 953号美国专利中描述的丙氧基甘 油也可以使用。
还可以使用 d- 单酯糖和聚酯糖及近似物质，这些酯来源于糖或多羟基的一部分中 的一个或多个羧基酸， 关于这些酯的详细描述请见在 1977年 1月 25 日授予 Jandacek的 2, 831, 854, 和 4, 005, 196号美国专利， 1977年 1月 25日授予 Jandacek的 4, 005, 195号 美国专利， 1994年 4月 26日授予 Letton等的 5, 306, 516号美国专利， 1994年 4月 26日 授予 Letton 等的 5, 305, 514,号美国专利， 1989年 1月 10日授予 Jandacek等的 4, 797, 300 号美国专利， 1976年 6月 15 日授予 Rizzi等的 3, 963, 699号美国专利， 1985年 5月 21 日授予 Volpenhein的 4, 518, 772 号美国专利， 1985 年 5 月 21 日授予 Volpenhein的 4, 517, 360号美国专利。
优选地是， 改良剂选自尿素， 胍， 蔗糖聚酯， 泛酰醇， 右旋泛醇， 尿囊素， 和他们的 混合物。
赋形剂
本发明的外用制剂混合物， 尤其是其乳状液， 可以含有赋形剂， 在本发明的外用制剂 中使用的优选赋形剂是水包油乳状液。 非理论所限制的那样， 可以相信赋形剂有助于增加 本发明的流变性以提高稳定性。 例如， 赋形剂可以有助于液体水晶凝胶网状结构的形成， 赋形剂还可以做为乳化剂或表面活性剂，本发明中一种或多种赋形剂的优选重量含量是大 约 0. 1 %—大约 20 %， 更优选地是大约 0. 1 %— 10 %， 再进一步优选地是大约 0. 5 %—大 约 9 %。
优选地改良剂是具有 1一 8的亲水亲油平衡并且熔点至少为 45°C。可用的赋形剂选自 C14_C3。饱和脂肪醇，含有 1一 5摩尔乙二醇的 C16-C3。的饱和脂肪醇， C16-C3。的饱和二醇， C16-C3。 的单甘油醚， C16-C3。的饱和脂肪酸， C14-C3。的含有羟基或不含羟基的饱和脂肪酸， 含有 1一 5摩尔乙烯氧化二醇的 C14-C3。的饱和含乙氧基的脂肪酸、 胺或醇， 至少含有甘油一酸酯 40 %的 C14-C3。的饱和甘油单酯，含有 1一 3个烷基集团和 2— 3个甘油单位的 C14-C3。饱和甘油酯， C14_C3。甘油单醚， C14-C3。山梨糖单 /双酯， 含有 1一 5摩尔乙氧基的 C14-C3。饱和乙氧基山梨糖 单、双酯， C14-C3。饱和甲基糖酯， C14-C3。饱和蔗糖单 /双酯，含有 1— 5摩尔乙氧基的 C14-C3。乙 氧基甲基糖酯， 含有平均 1一 2葡糖单位的 C14-C3。饱和聚糖物， 或者他们的混合物， 熔点至 少为 45°C。
本发明的外用制剂中的优选赋形剂选自硬脂酸， 棕榈酸， 硬脂醇， 十六烷基醇， 山嵛 醇， 硬脂酸， 棕榈酸， 含有平均 1一 5个乙烯氧化单位的聚乙二醇十八烷基醚， 含有平均 1 -5 个乙烯氧化物的聚乙二醇十六烷基醚， 及他们的混合物， 其中， 更优选的赋形剂选 自十八烷基醇， 十六烷基醇， 山嵛醇， 平均具有两个乙烯氧化单位的聚乙二醇十八烷基醇 醚 （steareth-2) , 平均具有两个乙烯氧化单位的聚乙烯乙二醇十六烷基醇， 及他们的混 合物， 再进一步优选的赋形剂选自硬脂酸， 棕榈酸， 十八烷基醇， 十六烷基醇， 山嵛醇， 平均具有两个乙烯氧化单位的聚乙烯乙二醇十八烷基醇醚。
增稠剂 （包括增浓和凝胶剂）
本发明所说的外用制剂混合物还可以含有一种或多种增稠剂，优选的重量含量为大约 0. 1 %—大约 5 %， 更优选的含量是 0. 1 %— 4 %， 再进一步优选的含量是大约 0. 25 %—大 约 3 %。
增稠剂包括但不限于列举的以下物质。
a)羧基酸聚合物
这些聚合物是含有一个或多个单体的交联化合物，这些单体包括丙烯酸，取代丙烯酸， 丙烯酸盐、 酯和取代丙烯酸的盐、 酯， 交联化合物包含来源于多元醇的碳碳双键。本发明 可用的这些聚合物在以下专利中有详细说明， 1992 年 2 月 11 日授予 Haffey 等的. 5, 087, 445号美国专利， 1985年 4月 5日授予 Huang等的 4, 509, 949,号美国专利， 1957 年 7月 2日授予 Brown的 2， 798， 053号美国专利， 以及在 《CTFA国际化妆品成份字典》 1991年第 4版第 12和 80页。
这里使用的可以从商业途径获得羧基酸聚合体包括 carbomers , 这是丙烯酸与蔗糖和 季戊四醇的醚的烯丙基交联获得的均聚物。 即 B. F. Goodrich公司出售的 Carbopol. RTM. 900系列 （如 Carbopol. RTM. 954)。 另外， 其他可用的羧基酸聚合物包括( 。一 C3。烷基丙烯 酸与丙烯酸、甲基丙烯酸、或者他们的短链（如 d-C4醇）酯中的一个或多个单体的聚合物， 其中， 交联剂是烯丙基蔗糖或 pentaerytritol , 这些共聚物被称为丙烯酸脂与( 。一 C3。烷 基丙烯酸盐的交联物， 即可以从商业途径获得的 B. F. Goodrich.公司的 Carbopol. RTM. 1342, Carbopol. RTM. 1382, Pemulen TR- 1， and Pemulen TR- 2， 换句话说， 本发明使用 羧基酸聚合物增稠剂选自 carbomers , 丙烯酸盐和 。一 C3。烷基丙烯酸盐的交联物， 以及他 们的混合物。
b)交联聚丙烯酸酯聚合物
本发明的外用制剂还可以任意含有交联的聚丙烯酸酯聚合物做为增稠剂或胶凝剂，其 可以是阳离子或非离子聚合物，优选地是阳离子聚合物。可以使用的交联聚丙烯酸酯聚合 物和交联阳离子聚合丙烯酸聚合物在以下专利中进行了说明：1992年 3月 31 日授予 Hawe 等的 5, 100, 660号美国专利， 1989年 7月 18日授予 Heard的 4, 849, 484号美国专利， 1989 年 5月 30日授予 Farrar等的 4, 835, 206号美国专利， 1986年 12月 9日授予 Glover等 的 4, 628, 078号美国专利， 1986年 7月 8日授予 Flesher等的 4, 599, 379 号美国专利， 1987年 7月 15日公布的 228, 868号欧洲专利。
c)聚丙烯酰胺聚合物
本发明中的外用制剂混合物还可以选择含有聚丙烯酰胺聚合物尤其是非离子聚丙烯 酰胺聚合物包括有支链取代基的或无支链的聚合物。这些聚丙烯酰胺聚合物中更优选的是 非离子型聚合物即以 CTFA法命名的聚丙烯酰胺和异链烷烃和月桂醇聚醚一 7，可通过商业 途径从 S印 pic公司（Fairfield, N. J. )购买的商标名为 Sepigel 305产品。
这里可以使用的其他聚丙烯酰胺聚合物包括 multi-block共聚物，这些共聚物由丙烯 酰胺和取代丙烯酰胺与丙烯酸和取代丙烯酸共聚获得的共聚物。 商业途径可以获得的 multi-block copolymers 实例包括 Lipo Chemicals, Inc. , (Patterson, N. J. )公司的 Hypan SR150H, SS500V, SS500W, SSSA100H
d)多糖
本发明的外用制剂中可以使用多种多糖， 多糖是指含有重复糖（如糖类）单位做为骨 架的胶凝剂。多糖凝胶剂不限于以下所列举的例子中的选自纤维素， 羧丙基醋酸纤维， 纤 维素醋酸盐、 丙酸盐、 羧酸盐， 羟乙基纤维素， 羟乙基纤维素， 羟丙基纤维素， 羟丙基甲 基纤维素， 甲基羟乙基纤维素， 微晶纤维素， 纤维素硫酸钠， 及他们的混合物。 其中， 也 可是使用烷基取代基纤维素。这些聚合物中， 纤维素聚合物的羟基是烷基氢氧化（优选乙 羟基或丙羟基） 以形成羟烷基纤维素以进一步通过醚链生成 C10-C30 直链或支链烷基集 团，这些聚合物中代表性的物质是 C10-C30直链或支链醇与羟烷基纤维素醚。这里可以使 用的烷基集团选自十八烷基，异十八烷基， 十二烷醇， 十四烷基， 十六烷基，异十六烷基， 椰子烷基 （cocoyl ) (如从椰子油醇中获得的烷基集团）， 棕榈基， 油烯基， 亚麻油酰基， 次亚麻油酰基， 蓖麻油基 山嵛醇， 及他们的混合物。 其中， 烷基羟烷基纤维素醚中优选 的物质以 CTFA 命名是 鲸蜡基羟乙基纤维素， 这是十六醇与羟乙基纤维素生成的醚， Aqualon Corporation (Wi lmington, Del. ) .出售商标为 Natrosol. RTM. CS Plus的这禾中 物质。
其他可用的聚糖包括 scleroglucans , scleroglucans为一种每三个单位由 （1一 3 ) 连接的葡萄糖单位与 （1一 6 ) 连接的葡萄糖单位。
e)树胶
本发明的外用制剂可以使用的增浓剂和凝胶剂主要是从天然资源获得的物质，胶凝剂 树脂包括但不限于阿拉伯树胶， 琼脂， 褐藻胶， 褐藻胶酸， 藻酸铵， 胶淀粉， 藻酸钙， 角 叉胶钙， 肉碱， 角叉胶， 糊精， 白明胶， 结冷胶， 瓜尔胶， 瓜儿胶羟丙基三甲基氯化铵， 锂蒙脱石， 透明质酸， 水合硅石， 羟丙基脱乙酰甲壳质， 羟丙基瓜儿胶， 刺梧桐树胶， 海 藻胶， 刺槐豆胶， 纳托胶， 藻酸钾， 角叉菜酸钾， 丙二醇藻酸酯， 小菌核胶， 羟甲基糖苷 钠， 角叉菜酸钠， 黄芪胶， 黄原胶， 及他们的混合物。
本发明的外用制剂优选的增稠剂化合物选自羧基酸聚合物， 交联聚丙烯酸酯聚合物， 聚丙烯酰胺聚合物，及他们的混合物更优选地是选自羧基酸聚合物，聚丙烯酰胺聚合物及 他们的混合物。
结合上述不同的载体（辅料）可制成面膜、 乳液、 面霜和软膏等各种剂型化妆品和用 于皮肤药物制剂，在改善皮肤弹力纤维状态的同时， 还可具有使皮肤柔软、 滋润、 光滑、 增白和祛斑等综合功能。
外用制剂组合物的制备：
本发明的皮肤护理外用制剂可以使用本领域常用的方法制备， 包括通过加热或不加 热， 冷却， 使用抽真空器及近似的方法中的一步或几步将各成分混合为同样的状态即可。
调节皮肤状态的方法
本发明中的外用制剂混合物用于调节哺乳动物皮肤，优选的使用方法是通过可涂敷产 品如皮肤凝胶或皮肤面霜， 稍差的方法是通过冲洗或可擦去产品如清洁剂， 泡沫清洁剂， 冷冻面霜清洁剂。
调节哺乳动物皮肤状况的包括将本发明安全有效量的化合物用于角质层组织， 使用 量、 使用的频率和使用的时间根据皮肤护理活性物质的水平和 /或具体使用的本发明的外 用制剂的成份及想要达到的调节效果来决定，如根据角质层目前的损害及预期的损害程度 确定。
优选的是长期将本发明的外用制剂用于皮肤，长期使用的含义是指，在使用者的生存 期内的一段期间内连续使用， 优选地是在一周内连续使用， 更优选地是至少一个月， 进一 步优选地是至少大约三个月，再进一步优选地是大约六个月，更进一步优选地是至少一年 内持续使用。 当较长期间内 （如 5， 10或 20年） 使用获得有益效果时， 更优选的是持续 使用贯穿使用者一生。典型地在上述期间内地使用频率是每天一次，其使用频率也可以在 每周一次至每天三次或更多之间变化。
本发明的外用制剂混合物的使用数量范围以改善皮肤外观或感到有益为准。本外用制 剂每次使用的使用量每平方厘米 0. 1毫克一 10毫克， 显著有效的使用量是每平方厘米大 约 1毫克一 2毫克。
调节哺乳动物皮肤组织状况优选通过以下形式的使用， 皮肤洗剂、 面霜、凝胶体、泡 沫剂、 药膏、 面贴、 乳状液、 喷雾、 改良剂、 滋补品、 化妆品、 唇膏、 粉底、 指甲上光剂、 须后水及其近似物， 优选地是可留在皮肤上的提供预防、治疗或其他益处（如可保留化合 物）。使用本发明的外用制剂时， 优选地是将化合物在皮肤上保留至少 15分钟， 更优选的 是至少 30分钟，进一步优选地是至少 1小时，更进一步优选地是至少几个小时一 12小时。 面部、 头发和 /指甲的任何外露部分均可以使用本发明的外用制剂如脸部、 嘴唇、 眼下部 位、 眼睑、 头皮、 脖子、 眉毛、 躯干、 胳膊、 脚、 手指甲、 脚趾甲、 头发、 睫毛、 眉毛等， 可以使用手指或其他器具 （如垫、 棉球、 涂笔、 喷雾器具及类似物） 使用本化合物。
另一个方法就是保证在将皮肤暴露于植物提取物和护理活性物质后，通过无纺布将本 发明外用制剂使用在面部等部位。 本方法尤其适用于需要加强处理的问题区域 （如面部 crows feet区域， 额线， 眼下部分， 及类似区域）， 无纺布可以是封闭的， 半封闭的或非 封闭的， 也可以是胶粘的或非胶粘的。本发明外用制剂可以包含在无纺布中， 也可以在使 用无纺布之前使用。无纺布也可以含有附加活性物质例如能够引起发热反应物质，这些物 质如授予 Wu等 5, 821, 250, 5, 981, 547, 和 5, 972, 957号美国专利， 优选地是， 无纺布在 皮肤上保留至少 5分钟， 更优选地是保留至少 10分钟， 进一步优选地是保留 15分钟， 再 进一步优选地是保留至少 20分钟， 更再进一步优选地是在夜里做为夜晚疗法。
本发明的有益效果：本发明揭示了管花肉苁蓉提取物促进皮肤弹力纤维或弹力微纤维 生长的新用途， 并进一步指出其可作为具有改善皮肤弹力纤维状态的原料或添加剂使用。 将管花肉苁蓉提取物作为主要的活性物质， 再与其它辅料和添加剂一起混合， 可制成各种 除改善皮肤弹力纤维状态外， 还可多方面改善皮肤功能的皮肤护理外用制剂。 经过一二阶 段的动物毒理性试验表明对人体没有任何毒副作用。 经过三阶段的临床试验， 也没有不良 的过敏反应等。 本发明的揭示， 为期望解决皮肤弹力纤维相关问题的人群带来了福音。 附图说明
图 1 管花肉苁蓉提取物对 WI-38 细胞 GAPD的表达的影响
1 : DNA Marker ( 250 bp); 2 :正常； 3 : 0. 5% 管花肉苁蓉提取物处理 6h ; 4 : 0. 5% 管 花肉苁蓉提取物处理 24h ; 5 : 0. 5% 管花肉苁蓉提取物处理 30h ; 6 : 1% 管花肉苁蓉提 取物处理 6h; 7: 1% 管花肉苁蓉提取物处理 24h; 8:1% 管花肉苁蓉提取物 处理 30h 图 2 管花肉苁蓉提取物对 WI-38 细胞 Fibrillin基因表达的影响
1:DNA Marker (250 bp); 2:正常； 3:0.5% 管花肉苁蓉提取物处理 6h; 4: 0.5% 管 花肉苁蓉提取物处理 24h; 5: 0.5% 管花肉苁蓉提取物处理 30h; 6: 1% 管花肉苁蓉提 取物处理 6h; 7: 1% 管花肉苁蓉提取物处理 24h; 8:1% 管花肉苁蓉提取物 处理 30h 图 3 管花肉苁蓉提取物对 Fibrillin相对表达量的影响
1.正常； 2. 0.5% 管花肉苁蓉提取物处理 6h; 3. 0.5% 管花肉苁蓉提取物处理 24h;
4. 0.5% 管花肉苁蓉提取物处理 30h; 5. 1% 管花肉苁蓉提取物处理 6h;
6. 1% 管花肉苁蓉提取物处理 24h; 7.1% 管花肉苁蓉提取物 处理 30h
具体实施方式
以下列举具体实例进一步阐述本发明， 应理解实例并非用于限制本发明的范围。
实施例 1 管花肉苁蓉提取物的制备
1、 肉苁蓉 10 公斤， 粉碎为粗粉， 加 8倍量 50%乙醇， 加热至 50°C以上提取 2小时， 提取液过 100目筛，药渣加 6倍量 50%乙醇加热提取 2次，提取液过 100目筛；合并提取液， 在真空度 08Mpa条件下， 浓縮至比重 1.10，冷却沉淀 12小时， 取上清液经离心后得离 心液， 注入 SEPABEADS树脂柱内， 加 2倍量 20%乙醇洗脱， 收集洗脱液，再用 2倍量 30%乙 醇洗脱， 此过程再重复一次， 合并 3次乙醇洗脱液， 经减压、 浓縮得含苯乙醇甙类提取物 710克。
以高效液相色谱法测定麦角 甙和松果菊甙的含量测定：
固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，以乙腈 -甲醇 -1%醋酸溶液（10: 15:75)为流动相，检 测波长为 334nm。 精密称取麦角 甙和松果菊甙对照品适量， 分别加流动相制成每 lml含 麦角甾甙 0.10mg 和松果菊甙 0.14mg的溶液。
供试品溶液制备： 取提取物 0.5克， 置 50ml棕色量瓶中， 精密加入流动相 25ml，称 定重量， 浸泡 0.5小时， 超声处理（功率 230W,频率 35kHz) 40分钟，放冷， 再称定重量， 用 流动相补足减失的重量， 摇匀， 离心， 静置， 取上清液置棕色瓶中， 即得。
测定法： 分别精密吸取对照品溶液 2-10μ1与供试品溶液 10_20μ1，注入液相色谱仪， 测定， 即得。 测定麦角 甙和松果菊甙的色谱峰的峰面积， 用峰面积计算即得， 麦角甾甙 的含量经计算为 9. 6 %，松果菊甙含量为 5. 2 %。
2、 肉苁蓉 10 公斤， 粉碎为粗粉， 加 8倍量 50%乙醇， 加热提取 2小时， 提取液过 100目筛， 药渣加 6倍量 50%乙醇加热提取 2次， 提取液过 100目筛;合并提取液， 在真空 度 0. 08Mpa条件下， 浓縮至比重 1. 10,冷却沉淀 12小时， 取上清液经离心后得离心液， 注入 SEPABEADS树脂柱内，加 2倍量 20%乙醇洗脱，收集洗脱液，再用 2倍量 30%乙醇洗脱， 此过程再重复二次， 合并 4次乙醇洗脱液， 经减压、 浓縮得含苯乙醇甙类提取物 490克。 按上法测定麦角 甙的含量经计算为 21. 3%,松果菊甙含量为 9. 2%。
3、 肉苁蓉 10 公斤，粉碎为粗粉， 加 8倍量 50%乙醇，加热提取 2小时， 提取液过 100 目筛， 药渣加 6倍量 50%乙醇加热提取 3次， 提取液过 100目筛;合并提取液， 在真空度
0. 08Mpa条件下， 浓縮至比重 1. 10,冷却沉淀 12小时， 取上清液经离心后得离心液， 注入 SEPABEADS树脂柱内， 加 2倍量 30%乙醇洗脱， 收集洗脱液，再用 2倍量 40%乙醇洗脱， 此 过程再重复 3次， 合并 5次乙醇洗脱液， 经减压、 浓縮得含苯乙醇甙类提取物 160克。 按 上法测定麦角 甙的含量经计算为 65. 3%,松果菊甙含量为 22. 2%。
用水提取时， 麦角 甙和松果菊甙的质量百分比含量会有变化， 用水提取时， 松果 菊甙的重量百分比会比用醇提时偏高。 实施例 2毒性实验
1、 急性毒性（经口 LD5Q)试验：
目的： 观察受试样品一次经口给予动物引起的不良反应和死亡情况并确定半数致死剂量。 检测依据： GB 15193.3- 1994
1.1材料和方法：
1.1.1样品名称： 管花肉苁蓉提取物。
1.1.2样品性状： 为深咖啡色粉末。
1.1.3受试样品配制： 称取样品 lOOOOmg, 研磨后加蒸馏水至 20ml， 充分混匀后配制称均 匀混悬液， 作为受试样品。
1.1.4受试动物：
昆明种小鼠 20只， 雌雄各半， 体重： 18〜22克， 由复旦大学试验动物部提供。
合格证号： 02— 22— 1。 伺养室温度： 18〜22°C， 相对湿度： 40〜70%。 动物室合格证号：
02— 28。小鼠伺料由苏杭试验动物科技发展公司提供，合格证号：苏 E伺生字（2002) 006。 1.1.5仪器设备： 电子称 AC-3A 90401582,天平 BP3100S— 91006909
1.1.6试验方法：
1.1.6.1动物禁食 （不禁水） 16小时后， 按体重要求选用雌、 雄小鼠各 10只， 分放与两鼠 笼内， 同性别小鼠之间体重之差不超过 3g。
1.1.6.2 将受试样品采用一次经口灌胃方式对动物染毒， 小鼠逐只称重， 灌胃容量按 0.4ml/20g体重计。
1.1.6.3染毒后， 观察动物的一般状态、体重变化、 中毒症状和死亡情况等。观察期为一周。 1.1.6.4试验末再次对动物称重。对死亡动物及到期处死动物进行尸体解剖， 肉眼观察大体 病理改变情况。
1.1.6.5试验全过程及观察内容均做详细记录。
表 雌雄小鼠急性经口毒性试验结果
动物性别 剂量 动物数 死亡数 死亡率
(mg/kg) (只） (只）
雌性小鼠 10000 10 0 0 雄件小鼠 mnnn m n n
1.2.1主要症状表现： 试验期间各组动物活动正常， 毛色光泽度好， 未见任何中毒症状和死 亡。
1.2.2半数致死量， 雌性小鼠： LD5Q>10000mg/kg。
雄性小鼠： LD50>10000mg/kg。
1.3结论： 根据急性毒性半数致死量分级， 属实际无毒级物质。
2、 微核试验：
目的： 利用体内试验方法， 检测受试动物是否诱发小鼠骨髓染色体畸变。
检测依据： GB-15193.5-1994
2.1样品性状： 管花肉苁蓉提取物， 为深咖啡色粉末。
2.2受试样品配制： 称取样品 5000、 2500、 1250mg, 研磨后加蒸馏水至 20ml， 充分混匀 后为受试样品。
2.3受试动物： 来源： 由复旦大学试验动物部提供。 种属与品系： 昆明种小鼠。
性别： 雌性和雄性。 体重： 25〜30克， 合格证号： 02— 22— 1。
2.4试验条件： 室温： 18〜22°C， 相对湿度： 40〜70 %。
2.5试验方法：
2.5.1将动物随机分为 5组， 每组 10只， 雌雄各半， 分别作为样品三个剂量组及蒸馏水阴 性对照组和环磷酰胺阳性对照组。
2.5.2采用 30小时两次灌胃法， 动物称重， 将配制的不同浓度样品按 0.4ml/20g体重， 分 别对各组动物灌胃。
2.5.3于第二次灌胃后 6小时，颈椎脱臼处死动物，取股骨骨髓加小牛血清混匀，常规涂片、 固定， Giemasa染色制片。
2.5.4镜检观察： 每鼠计数 1000个嗜多染色红细胞的微核数， 计算微核发生率， 并进行统 计分析。
2.6结果：
表 动物骨髓嗜多染色红细胞微核发生率
剂量 性别 动物数 受检细胞数 微核细胞 微核率 统计学检
( mg/kg) (只） (个） 数 （个） V 验 （PiH )
5000 雄性 5 5000 4 0.8 >0.05
5000 雌性 5 5000 3 0.6 >0.05
2500 雄性 5 5000 5 1.0 >0.05
2500 雌性 5 5000 3 0.6 >0.05
1250 雄性 5 5000 4 0.8 >0.05
1250 雌性 5 5000 4 0.8 >0.05
阴性对照 雄性 5 5000 4 0.8
(蒸馏水 20000mg/kg)雌'性 5 5000 4 0.8
阳性对照 雄性 5 5000 132 26.4 <0.01
(环磷酰胺 40mg kg)雌性 5 5000 129 25.8 <0.01
*与阴性对照组相比 （经卡方检验）
2.7 结论： 经统计学分析， 样品管花肉苁蓉提取物骨髓嗜多染色红细胞微核试验结果为阴 性。 3、 精子畸形试验：
目的： 通过检测确认受试物对精子生成发育的影响， 及在体内对生殖细胞的遗传毒性。 检测依据： GB15193.7— 1994
3.1样品性状： 管花肉苁蓉提取物， 为深咖啡色粉末。
3.2样品的处理及配制： 称取样品 5000、 2500、 1250mg, 研磨后加蒸馏水至 20ml， 充分 混匀后为受试样品。
3.3受试动物：
来源： 由复旦大学试验动物部提供。 种属与品系： 清洁级小鼠。
性别： 雄性。 体重： 25〜30克， 合格证号： 02— 22— 1。
3.4试验条件： 室温： 18〜22°C， 相对湿度： 40〜70%。
3.5试验方法：
3.5.1将动物随机分为 5组，每组 5只，分别作为样品三个剂量组及蒸馏水阴性对照组核环 磷酰胺阳性对照组。
3.5.2动物称重后， 将配制的不同浓度样品按 0.4ml/20kg体重， 分别对各动物组灌胃。 每 日一次， 连续 5天。
3.5.3于首次给样后第 35天， 颈椎脱白处死动物， 取二侧副睾放入生理盐水中， 剪碎， 四 层过滤， 取滤液涂片， 固定， 2%伊红染色制片。
3.5.4镜检观察， 每鼠计数 1000个精子的畸形数， 计算精子畸形发生率， 并进行统计分析。 3.6结果：
表 动物精子畸形发生率
剂量 动物数 受检精 畸形类型数（个） 畸变 畸变 统计学
(mg/kg) (只） 子数 无 香 胖 无 尾 双 双 精子 率 检验 （
(个） 钩 蕉 头 定 折 头 尾 （个） （％。） p值） *
形 #
5000 5 5000 2 1 3 48 0 0 0 54 10.8 >0.05
2500 5 5000 3 2 4 51 0 0 0 60 12.0 >0.05
1250 5 5000 3 1 4 48 0 0 0 56 11.2 >0.05
阴性对照组 5 5000 3 2 5 49 0 0 0 59 11.8
(蒸馏水 20000mg/kg)
阳性对照组 5 5000 28 32 45 175 2 4 6 292 58.4 <0.01 (环磷酰胺 40mf k
*与阴性对照组相比 （经卡方检验）
3.7结论： 经统计学分析， 样品管花肉苁蓉提取物精子畸形试验结果为阴性。 4、 Ames试验：
目的： 检测受试物的诱变性， 从而预测其遗传危害和潜在至癌作用的可能性。
检测依据： GB15193.4— 1994
4.1样品性状： 样品管花肉苁蓉提取物， 为深咖啡色粉末。
4.2溶剂： 无菌蒸馏水。
4.3样品处理及配制： 称取样品 4000mg， 加蒸馏水至 20ml， 混匀， 得 200mg/ml的溶液， 吸取上述受试液 3， l，0.3，0.1mL分别加无菌蒸馏水至 10ml，得 60mg/ml、20mg/ml、6mg/ml、 2mg/ml溶液。
4.4测试剂量： 0.2mg/
0.2mg/皿、 0.6mg/皿、 2mg/皿、 6mg/皿、 20mg/皿。
4.5实验环境条件： 温度： 18- 22°C， 相对湿度： 50— 70 %
4.6仪器设备： 电热恒温培养箱 PYX-DHS 193
电热恒温水槽 DK-600
电子天平 AE163 1010002
4.7 测试菌株： TA97、 TA98、 TA100、 TA102。 由美国加利福尼亚大学生物化学系提供， 生物学性状符合菌株要求。 测试用菌液浓度 l-2 X 109/ml。
4.8大鼠肝 39的诱导和制备：
选健康成年 SD大鼠， 体重 150g左右， 将多氯联苯溶于玉米油中， 浓度为 200mg/ml， 按 500mg/kg (体重） 无菌操作一次腹腔注射， 5d后断头处死动物， 取出肝脏称重后， 用 新鲜冰冷的 0.15mol/L氯化钾溶液连续冲洗肝脏数次， 每克肝 （湿重）加 0.15mol/L氯化钾 溶液 3ml， 连同烧杯移入冰浴中， 用消毒剪刀剪碎肝脏， 用组织匀浆器（2000r/min， lmin) 制成肝匀浆， 随后将制成的肝匀浆在低温 （0-4°C ) 高速离心机以 9000g离心 10min， 吸取 上清液即为 S9组分， 将 S9组分分装于无菌冻存管， 放入液氮保存， 以上操作需注意无菌和 局部冷环境。 S9制成后经无菌、 蛋白含量测定和间接诱变剂生物活性鉴定。 鉴定结果： 无 菌试验合格、蛋白质含量为 3311¾/11 1、39生物活性符合标准要求。试验时每平皿加入 0.5mlS9 混合液 （含 S950 l)。
4.9溶剂对照： 无菌蒸馏水。
4.10阳性对照: -S9: TA97 阿的平 (500 g/皿）、 TA98 对硝基喹啉 （200 g/皿） TA100、
TA102、 MMS (Ιμΐ/皿）。
十 S9: TA97、 TA98、 TA1002-氨基芴 （10 g/皿）， TA102 1， 8_二羟基嗯 醌 (50μ1/Μ)ο
以上阳性对照除阿的平用无菌蒸馏水作溶剂外， 其余均用二甲基亚砜 （DMSA) 作溶 剂。
4.11测试方法：按 GB15193— 94标准平板掺入法: 45°C顶层琼脂 2ml，依次加入菌液 0.1ml、 受试物 0.1ml、 活化需加 S9混合液 0.5ml， 充分混匀后迅速道入底层培养基上， 37°C培养 48小时， 观察结果。 每次试验重复一次。
4.12第一次试验测试结果：
剂量 回复菌落数 （个 /皿） Γ士 SD
mg/皿 TA97 TA98 TA100 TA102
_s9 +s9 _s9 +s9 _s9 +s9 _s9 +s9
0.2 147±7 154±3 35±4 37±5 162±8 164±6 246 ±10 249 ±7
0.6 150±5 148±6 36±2 35±3 164±6 161±4 244 + 8 251 ±11
2.0 153±4 150±4 34±5 36±4 158±7 163±7 251 ±8 246 ±7
6.0 146±6 147 ±8 37±3 35±3 165 + 6 159±7 243 ±7 245 ±9
20.0 141±5 148 ±8 36±4 38±2 157±5 163 ±8 236 ±7 240 ±10 空白对照 148 ±6 154±4 36±3 37±5 163±7 158±8 247 ±10 250 ±6 溶剂对照 151 ±7 148±5 35±4 34±4 161±6 165±4 245 ±8 246 ±7
阿的平 （500pg/ini) 1626±109
对硝基喹啉 （200pg/皿） 1108 ±73
甲基甲垸磺酸酯 （Ιμΐ/皿） 1463 ±84 2784 ±289
2-氨基芴 （10pg/皿） 1727 ±64 2196 ±143 1618±118
1， 8-二羟基嗯醌 （50μ1/皿） 885 ±56
4.13第二次试验测试结果： 回复菌落数 （个 /皿） X士 SD
mg/皿 TA97 TA98 TA100 TA102
_s9 +s9 _s9 +s9 _s9 +s9 _s9 +s9
0.2 139±5 142±7 40±5 41±3 146±7 149 ±8 267 ±8 260 ±9
0.6 136±6 145 ±6 39±3 40±3 150±6 151±4 264 ±7 266 ±11
2.0 142±4 145 ±7 38±3 38±5 148±4 149 ±7 267 ±10 246 ±6
6.0 137±8 138±8 41±2 41±6 145 ±5 143 ±6 258 ±4 261 ±9
20.0 135±6 140 ±6 37±4 38±3 142 ±5 150±5 259 ±8 256 ±6
空白对照 136 ±6 144±5 39±5 40±4 147 ±6 149 ±3 264 ±9 270 ±7
溶剂对照 141 ±7 143±6 41±3 43±3 144 ±7 146 ±5 267 ±6 268 ±4
阿的平 （500pg/Jni) 1478 + 47
对硝基喹啉 （200 Pg/皿） 868 ±60
甲基甲垸磺酸酯 （Ιμΐ/皿） 1641±80 2520±112
2-氨基芴 （10pg/皿） 1772±137 2774±164 1548±124
1， 8-二羟基嗯醌 （50μ1/皿） 975 ±86
4.14结论： 本试验条件下， 样品管花肉苁蓉提取物 Ames试验结果为阴性。
5、 30天喂养试验：
目的： 通过检测， 进一步了解受试样品的毒性作用， 并可初步估计最大无作用剂量。 检测依据： GB15193.7— 1994
5.1样品名称： 管花肉苁蓉提取物
5.2样品性状： 深咖啡色粉末
5.3 剂量设计： 样品人体推荐剂量为每日 1080mg/60kg。 本试验设低、 中、 高三个剂量， 即 180、 900、 1800 mg/kg, 相当于人体推荐剂量的 10倍， 50倍， 100倍， 另设空白对照 组。
5.4样品的处理即配制：
根据本试验剂量设计要求及动物伺料摄入情况（约 lOg/lOOgBW/日）， 分别将样品 18、 90、 180g掺入 10kg伺料内， 拌匀， 经伺料机制成颗粒伺料， 即成低、 中、 高三种不同样品含 量的伺料， 分别给三组动物喂伺。 空白对照组给予不含样品的同种动物伺料。 5.5试验动物及环境：
5.5.1SD大白鼠 80只， 雌雄各半， 体重 60〜80克， 由复旦大学试验动物部提供， 合格证 号： 02— 22— 2。
5.5.2试验动物伺养温度： 18〜22°C， 相对湿度： 40〜70%， 动物室合格证号： 02— 28。 动 物伺料由苏杭试验动物科技发展公司提供， 合格证号： 苏 E伺生字 （2002) 006。
全自动生化仪 AL800 (日本岛津） 15R325 血液分析仪 CD3700 美国 Cell— DYN公司 15R325 台式离心机 Mikro22 (HETTTCH公司） 1105
电子天平 Bp3100s (沙多利斯公司） 91006823 电子天平 JA1003 (上海天平厂） 300
电子称 ACS -3型 (上海太和衡器厂） 1050480 电子称 ACS -3型 (上海太和衡器厂） 90401570
5.7试验方法：
5.7.1将动物随机分为四组， 每组 20只， 雌雄各半， 分别作为样品三个剂量组及空白对照 组， 单笼喂养， 自由饮食， 连续喂养 30天。
5.7.2试验开始及试验后每周称量一次动物体重， 并记录伺料摄入量。
5.7.3连续喂养 30天后， 逐只称重， 取鼠血进行血液学、 生化学检查， 处死， 大体解剖肉 眼观察有无明显病变， 取肝、 肾、 脾、 性器官等脏器进行称重。计算脏体比， 并对肝、 肾、 脾、 胃肠、 性器官进行组织病理学检查。
结果：
5.8.1生长情况及事物利用率：
各组试验动物体重增长情况 （X士 SD) 单位： g 注别 组别 0周 1周 2周 3周 4周 对照 71±6 122±10 177±12 228 ±15 279 ±19
ί 低剂量 70 ±6 120±10 175±12 224 ±17 282 ±23
中剂量 71±7 122±10 178±13 226±18 284±24
高剂量 71 ±6 119±9 178±14 227 ±19 276 ±24 对照 71 ±7 113±9 150±11 171±13 292 ±13 早 低剂量 71 ±7 114±9 148±10 m±i2 188±17 中剂量 70±7 114±9 147±11 169±12 186±16 高剂量 72 ±6 114±8 148±11 170±13 184±15
各试验组动物食物利用率 （X士 SD) 性别 组别 试验初 试验终 增重 食物摄 食物利 体重 g 体重 g g 取量 g 用率％ 对照 71±6 279 ±19 208 ±15 643 ±39 32·3±1·2 低剂量 70±6 282 ±23 212±17 632 + 49 33·6±1·8 中剂量 71±7 284 ±24 213±17 673 ±43 31·6±1·0 高齐 U量 71±6 276 ±24 205 ±19 632 ±68 32·5±1·5 对照 71 ±7 192±13 121±9 524 + 49 23·3±1·7 早 低剂量 71 ±7 188±17 117±12 512±54 22.9 ±1.7 中剂量 70±7 186±16 116±11 530 ±57 21·8±1·4 高剂量 72 ±6 184±15 112±10 498 ±42 22.7 ±1.9 由以上两表可见， 样品各试验组大鼠生长情况基本良好。 肾
Figure imgf000043_0001
动物数 （只） 20 20
被膜改变 （例） 0
皮 坏死 （例） 0
小
肿胀 （例） 0
质 管
空泡变 （水样变与脂肪变） （例） 0
上
管型 （例） 4
部 皮
炎症细胞浸润 （例） 0
细
胞
变
性
肾小球变性 （例） 0 0 间质内病变 （炎症细胞浸润） （例） 0 0 其它 （例） 0 0
曲 坏死 （例） 0 0 管 肿胀 （例） 0 0 髓 上 空泡变 （例） 1 0 质 皮 管型 （例） 0 0 部 细 炎症细胞浸润 （例） 0 0 胞 间质炎症细胞浸润 （例） 0 0 变 其它 （例） 0 0 注
肾孟部乳头改变 （例） 0 0
移形上皮细胞改变 （例） 0 0
大体解剖肉眼观察结果， 各剂量组动物脏器未发现明显病变， 因此仅选高剂量组及对照组 作组织学检查。 脾脏 空白对照组 样品高齐 Ui t组 *
雌 雄 雌 雄 动物数 （只） 10 10 10 10
红髓扩张 0 0 0 0
白髓萎縮 0 0 0 0
造血细胞增生 0 0 0 0
炎细胞浸润 0 0 0 0
色素沉着 0 0 0 0
其它 0 0 0 0
*大体解剖肉眼观察结果， 各剂量组动物脏器未发现明显病变， 因此仅选高剂量组及对照 组作组织学检查。 胃肠 空白对照组 样品高剂量组 *
雌 雄 雌 雄 动物数 （只） 10 10 10 10
粘膜出血 0 0 0 0
水肿 0 0 0 0
炎细胞浸润 0 0 1 0
坏死 0 0 0 0
萎縮 0 0 0 0
增生 0 0 0 0
*大体解剖肉眼观察结果， 各剂量组动物脏器未发现明显病变， 因此仅选高剂量组及对照 组作组织学检查。 睾丸 空白对照组 样品高剂量组 *
雄 雄 动物数 （只） 10 10
萎縮 0 0
变性 0 0
出血 0 0
水肿 0 0
囊肿 0 1
笨它 n n
*大体解剖肉眼观察结果， 各剂量组动物脏器未发现明显病变， 因此仅选高剂量组及对照 组作组织学检查。 卵巢 空白对照组 样品高剂量组 *
雌 雌 动物数 （只） 10 10
萎縮 0 0
变性 0 0
出血 0 0
水肿 0 0
囊肿 2 1
其它 0 0
*大体解剖肉眼观察结果， 各剂量组动物脏器未发现明显病变， 因此仅选高剂量组及对照 组作组织学检查。
样品管花肉苁蓉提取物按 GB15193— 1994有关规定进行安全性毒理学评价试验， 结 果如下【（沪预研（2003)检字第 5970B号样品编号委毒（2003) 0034)]：
1、 急性毒性试验： 样品对雌雄小鼠的急性经口 LD5()均大于 10000mg/kg， 以急性毒性半数 致死量毒性分级， 属实际无毒级物质。
2、 微核试验结果： 阴性。
3、 精子畸形试验结果： 阴性。
4、 Ames试验结果： 阴性。
5、 30天喂养试验： 试验动物生长情况良好， 血液学检查， 生化学检查， 主要脏体比及组 织学检查结果与对照组相比， 均无明显差异。 实施例 3剌激性实验
1 )、 豚鼠 6只， 体重 250 ± 10g， 雌雄各半。 给药前 24小时在豚鼠脊柱两侧去毛， 为 8x5cm2， 24小时后扦查确保无皮肤损伤。
采用同体左右侧自身对比， 左侧去毛区涂受试品 （含有 2 %本发明所述的富含苯乙醇 甙类管花肉苁蓉提取物和其它的化妆品用辅料） lg， 右侧涂 lg赋形剂为对照， 用薄膜加 纱布、 胶布固定。 每只豚鼠分笼伺养， 给受试品 24小时后， 温水洗去残留受试品， 除受 试品后 1、 24、 48、 72小时肉眼观察和病理组织检查， 并记录涂抹部位有否红斑和水肿等 情况， 作出评分， 记录各日的评分值及恢复情况， 列表示各组受试品及赋形剂的平均分值 以估价对完整皮肤的刺激性强度 (表 1)。
表 1
Figure imgf000048_0001
2)、 豚鼠 6只， 体重 250 ± 10g， 雌雄各半。 给药前 24小时在豚鼠脊柱两侧去毛， 为 8x5cm2 , 用手术刀以" # "将去毛消毒皮肤划破， 以渗血为度， 两侧皮肤破损程度基本一 致。
采用同体左右侧自身对比， 左侧去毛区涂受试品 （含有 2 %本发明所述的富含苯乙醇甙类 管花肉苁蓉提取物和其它的化妆品用辅料） lg， 右侧涂 lg赋形剂为对照， 用薄膜加纱布、 胶布固定。每只豚鼠分笼伺养，给受试品 24小时后，温水洗去残留受试品，除受试品后 1、 24、 48、 72小时肉眼观察和病理组织检查， 并记录涂抹部位有否红斑和水肿等情况， 作出 评分， 记录各日的评分值及恢复情况， 列表示各组受试品及赋形剂的平均分值以估价对破 损皮肤的刺激性强度 (表 2)。
表 2 豚 性 体 lhr 24hr 48hr 72hr 鼠 别
药 对 药 对 药 对 药 对 编 ( g)
红 水 红 水 红 水 红 水 红 水 红 水 红 水 红 水 号
斑 肿 斑 肿 斑 肿 斑 肿 斑 肿 斑 肿 斑 肿 斑 肿
1 早 254 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
2 早 258 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
3 早 247 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
4 252 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
5 249 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
6 255 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 平均总分值 0. 33 0 0 0 0 0 0 0 刺激强度 无刺激性
实施例 4毛细血管通透性实验
小鼠 42只， 随机分设二组， 本皮肤护理混合物组和市售祛斑霜。 用脱毛剂将小鼠腹 部去毛 36小时后，用本皮肤护理混合物（含有 2 %本发明所述的富含苯乙醇甙类管花肉苁 蓉提取物和其它化妆品用辅料） 组和市售祛斑霜 （含熊果苷为主要活性成分） 0. 25g/10g 在腹部涂药二次， 每次间隔 20分钟， 然后在腹部皮内注射组织胺溶液 0. 02ml， 在每只小 鼠注射 1-2个部位， 1-2分钟内尾静脉注射 1%依文思蓝溶液 0. 2ml， 15分钟后， 颈椎脱臼 处死， 剖开腹部皮肤， 用卡尺测量蓝染面积。
表 3
Figure imgf000049_0001
实施例 5 管花肉苁蓉提取物影响 WI-38生长的实验 一： 实验方法与处理
1. 细胞处理
将 WI-38细胞（人类二倍体成纤维细胞）传代接种于两个 6孔板中， 当细胞融合至 60-70% 时， 用管花肉苁蓉提取物进行处理。
处理浓度 (W%)为： 将管花肉苁蓉提取物溶于二甲基丙砜 (Diemet;hy Sulphoxide), 管花肉 苁蓉提取物浓度为 1%和 0.5%;
处理时间为： 6h， 24h, 30h。
10%(w%)管花肉苁蓉提取物的配制：
Figure imgf000050_0001
2. RT-PCR
设计目标片段引物如下， 扩增片段为 370bp:
fibrillin F 5' CAGAGCAACCGAGGATTT 3'
fibrillin R 5' ACTCACCACCAGCACAGG 3'
内标 GAPDH引物如下， 扩增片段为 210 bp:
GAPDH-F 5' AACGGATTTGGTCGTATTG 3'
GAPDH-R 5' GGAAGATGGTGATGGGATT 3'
采用常规条件进行 RT-PCR。
二： 实验结果
1. 管花肉苁蓉提取物 对 WI-38生长的影响
形态学观察表明管花肉苁蓉提取物对 WI-38细胞的生长没有毒副作用，处理后细胞生 长良好。
2. 管花肉苁蓉提取物对 WI-38 细胞 Fibrillin基因表达的影响 (结果见图 1和图 2) 三： 实验结果分析
利用 C-IMAGING system软件进行灰度分析， 采用 Fibrillin /GAPDH比值表示 Fibrillin 的相对表达量。从结果可知 0.5%和 1% 的管花肉苁蓉提取物均能促使 Fibrillin的表达上调。
表 1 管花肉苁蓉提取物对 Fibrillin相对表达量的影响 组别 GAPDH平均灰度值 Fibrillin平均灰度 Fibrillin /GAPDH比 值 值
正常 22.05103 10.84944 0.492015
0.5 ,6h 20.69878 54.22319 2.619632
0.5 ,24h 21.40247 60.62971 2.832837
0.5 ,30h 22.34772 66.00372 2.953489
1%, 6h 19.77743 37.39822 1.890955
1%, 24h 21.37897 63.38736 2.964939
1%, 30h 20.65489 66.76646 3.232478 实施例 6人体使用报告
使用对象：
在 60名 18-65岁女性， 观察以管花肉苁蓉提取物为活性成分（重量含量为 2 % )所制 成的皮肤护理混合物祛斑、 增白效应。 用于位于面部的黑斑、 色斑、 老年斑、 黄褐斑、 雀 斑、 日晒斑、 蝴蝶斑和妊娠斑等。
使用方法： 在面部和左侧手背皮肤上均匀地擦一薄层皮肤护理混合物， 不限时保留， 每日 2-4次， 为时 2-4周。
效应判断：
明显改善： 各种因素引起的皮肤色素增加所形成的色斑几近消失或仅隐约可见， 左手 背皮肤比右侧明显白皙细腻， 光滑有弹性。
改善： 各种色斑变浅， 消退 30%以上， 左手背皮肤比右侧较白而细。
无效： 色斑无变化， 两侧手背皮肤色泽一致。
结果： 明显改善： 16 例、 改善： 35 例、 无效： 9例。 有效率 85%。
结果表明， 本发明的花妆品按照正常的用量和常规的涂抹方法， 在 2〜4周内即显示 85%的有效率， 具有明显的效果。 实施例 7外用制剂的制备
下述的皮肤护理混合物包含有管花肉苁蓉植物的提取物。其制备方法同一般的化妆品 制备方法。 其中实施例 1〜6中管花肉苁蓉提取物中麦角 甙和松果菊甙的重量百分比分 别为： 9.6%禾口 7.2%、 27.1%禾口 11.0%、 71.3%禾口 8.2%、 37.9%禾口 23.5%、 8.7%禾口 5.2 %、 75.1%和 12.
表 5
Figure imgf000052_0001
杰尔马 0. 5 0 0 0 0 0
D&C Yel low 10 0. 05 0. 05 0. 05 0 0 0
乙醛基纤维素 0 0. 3 0. 3 0 0 0
白矿油 0 14. 3 15. 0 0 0 0
肉豆蔻醇肉豆蔻 0 2. 0 2. 0 0 0 0
酸酯
丁基化羟基甲苯 0 0. 05 0. 06 0 0 0
咪唑烷基脲 0 0. 3 0. 5 0 0 0
杏仁油 0 0. 1 0 0 0 0
氢氧化钾 45% 0 0 0 2. 42 2. 5 2. 4
硬脂酸 0 0 0 18. 0 15. 0 18. 0 硅 氧 烷 流 体 0 0 0 2. 0 2. 0 2. 0
SF-96
4一甲氧基肉桂 0 0 0 1. 25 1. 25 1. 25 酸一 2—乙基己
基酯
苯甲醇 0 0 0 0. 5 0. 5 0. 5
欧亚甘草提取物 0 0 0 0. 1 0. 1 0
PT-40
丁二醇 0 0 0 0. 5 0. 5 0. 5
染料 0 0 0 0. 065 0. 05 0. 06 抗坏血酸葡萄糖 0 0 0 0 2. 0 0
苷
二氧化钛 1. 0
二氧化锌 1. 0
通过以上试验例可知， 本发明的化妆品组合物制剂具有去斑、 美白和嫩肤的作用， 与 市售的同类产品相比， 其效果要好很多倍， 并且对人体和皮肤没有任何毒副作用。

Claims

权利要求
1. 管花肉苁蓉提取物或含有管花肉苁蓉提取物的制剂用于促进皮肤弹力微纤维生成 或恢复皮肤弹力纤维的伸展和回复功能。
2. 如权利要求 1所述管花肉苁蓉提取物或含有管花肉苁蓉提取物的制剂的用途， 其 特征在于， 所述管花肉苁蓉提取物含苯乙醇甙类物质， 以提取物的重量为基准， 含有质量百分比至少为 2 %的麦角甾甙和至少为 4%的松果菊甙。
3. 如权利要求 2所述管花肉苁蓉提取物或含有管花肉苁蓉提取物的制剂的用途， 其 特征在于， 所述管花肉苁蓉提取物中， 以提取物的重量为基准， 含有质量百分比 为 2-80%的麦角甾甙和质量百分比为 4-80%的松果菊甙。
4. 如权利要求 2所述管花肉苁蓉提取物或含有管花肉苁蓉提取物的制剂的用途， 其 特征在于， 所述麦角 甙和松果菊甙的重量含量比大于 2: 1。
5. 管花肉苁蓉提取物用于制备改善皮肤弹力纤维状态的制剂。
6. 如权利要求 5所述的管花肉苁蓉提取物的用途， 其特征在于， 所述改善皮肤弹力 纤维状态的制剂为促进皮肤弹力微纤维生成， 或促进皮肤弹力纤维的伸展和回复 功能恢复的制剂。
7. 如权利要求 6所述管花肉苁蓉提取物的用途， 其特征在于， 所述管花肉苁蓉提取 物含苯乙醇甙类物质， 以提取物的重量为基准，含有质量百分比至少为 2 %的麦角 甾甙和至少为 4%的松果菊甙。
8. 如权利要求 7所述管花肉苁蓉提取物的用途， 其特征在于， 所述管花肉苁蓉提取 物中， 以提取物的重量为基准，含有质量百分比为 2-80%的麦角 甙和质量百分比 为 4-80%的松果菊甙。
9. 如权利要求 8所述管花肉苁蓉提取物的用途， 其特征在于， 所述麦角 甙和松果 菊甙的重量含量比大于 2: 1。
10.如权利要求 5所述的管花肉苁蓉提取物的用途， 其特征在于， 所述制剂为外用制 剂。
11.如权利要求 10所述的管花肉苁蓉提取物的用途， 其特征在于， 所述外用制剂为具 有改善皮肤弹力纤维状态功能的化妆品或治疗弹力纤维受损相关疾病的药物。
12.如权利要求 11所述的管花肉苁蓉提取物的用途， 其特征在于， 所述具有改善皮肤 弹力纤维状态功能的化妆品为面膜、 乳液、 面霜、 软膏或洗液的形式。 如权利要求 10所述的管花肉苁蓉提取物的用途， 其特征在于， 所述外用制剂含有 有效量的管花肉苁蓉提取物和皮肤病理学上可接受的辅料。
如权利要求 13所述的管花肉苁蓉提取物的用途， 其特征在于， 所述外用制剂中， 管花肉苁蓉提取物的质量百分比为 0. 1〜10%。
如权利要求 13所述的管花肉苁蓉提取物的用途， 其特征在于， 所述外用制剂还含 有一个或多个皮肤护理活性物质。
如权利要求 15所述的管花肉苁蓉提取物的用途， 其特征在于， 所述皮肤护理活性 物质选自嫩肤活性物、 抗痤疮剂、 除皱剂、 抗氧化剂、 螯合剂、 类黄酮、 抗炎剂、 抗脂肪剂、 局部麻醉剂、 使皮肤变成褐色的活性物质、 皮肤增亮剂、 皮肤润滑剂、 皮肤修复活性物质、 抗菌剂、 抗真菌活性物、 遮光活性物质或改良剂中的一种或 多种。
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