WO2009136625A1 - 環状アミン－１－カルボン酸エステル誘導体およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

環状アミン－１－カルボン酸エステル誘導体およびそれを含有する医薬組成物 Download PDF

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Abstract

　神経因性疼痛やリウマチ性関節炎等の種々の病態に起因する疼痛や炎症に対する治療薬として有用な化合物を提供する。 式（Ｉ）の化合物又はその塩[式中、Ｒ1は、メチル基または水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子、アルキル基、アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、Ａは、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基（該各基は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれる、置換基で置換されていてもよい。）を示し、ｎおよびｍは、１、２または３の整数を示し、ｐは、０、１、２または３の整数を示す。]。 　　【化１】

Description

環状アミン－１－カルボン酸エステル誘導体およびそれを含有する医薬組成物
　本発明は疼痛および炎症の治療薬として有用な環状アミン－１－カルボン酸エステル誘導体、詳しくは、環上に３，４－ジ置換ベンジルカルバモイル基を持つ環状アミン－１－カルボン酸エステル誘導体およびそれを含有する医薬組成物に関する。
　現在、鎮痛薬としてはモルヒネ等の麻薬性鎮痛薬とＮＳＡＩＤｓ（Non-Steroidal　Anti-Inflammatory　Drugs）等の非麻薬性鎮痛薬が主として用いられている。しかしながら、麻薬性鎮痛薬は、耐性、依存性あるいはその他の重篤な副作用の発現のため使用が厳しく制限されている。また、ＮＳＡＩＤｓも激痛には有効ではないうえに、長期投与で上部消化管障害や肝障害が高率で発生するなど問題を有している。それゆえ、より鎮痛効果が高く副作用の少ない鎮痛薬が切望されている。さらに、糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、ＨＩＶ－多発性神経障害痛のような神経因性疼痛（ニューロパシックペイン）に対しては未だ満足度の高い鎮痛薬は見いだされておらず、それらに有効な治療薬の開発も期待されている。
　カプサイシン；（Ｅ）－８－メチル－Ｎ－バニリル－６－ノネンアミドはトウガラシ属植物の果汁に含まれており、香辛料として使用されるだけでなく、鎮痛作用や抗炎症作用を有していることが知られている。また、カプサイシンの幾何異性体であるシバミド；（Ｚ）－８－メチル－Ｎ－バニリル－６－ノネンアミドも鎮痛作用を有することが知られている。カプサイシンは、一次求心性感覚神経（主にＣ線維：カプサイシン感受性神経）に存在する特殊な受容体に特異的に作用することによって、鎮痛作用や抗炎症作用を発現するが、強烈な刺激性（痛み）を有することもよく知られている。近年、この受容体がクローニングされ、バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）と名づけられた［非特許文献１］。その後、本受容体はＴＲＰ（transient　receptor　potential）スーパーファミリーのＴＲＰＶに分類され、ＴＲＰＶ１と呼ばれている［非特許文献２］。
　ＴＲＰＶ１はそのアミノ酸配列から６回膜貫通領域を有するＣａ２＋透過性の高いカチオンチャンネルであると考えられており、カプサイシン様化合物だけではなく、熱や酸等の刺激によっても活性化され、種々の病態での痛みに関与する可能性が示唆されている。カプサイシンが一次求心性感覚神経上のＴＲＰＶ１に作用すると、そのカチオンチャンネルが開口し、膜が脱分極されサブスタンスＰ等の神経ペプチドの遊離等が起こり、痛みが惹起される。このような痛み刺激物質であるカプサイシンが、糖尿病性神経障害やリウマチ性関節炎等の痛みの治療に実際に用いられているのは、カプサイシンによる持続的なＴＲＰＶ１カチオンチャンネル開口の結果として、感覚神経が痛み刺激に対して不応答になる（脱感作）ためと理解されている［非特許文献３］。
　そこで、カプサイシン様化合物（ＴＲＰＶ１アゴニスト）が、既存の鎮痛薬とは全く異なる薬効機序（カプサイシン感受性感覚神経の脱感作）に基づいて鎮痛効果を発現できると考えられ、既存の鎮痛薬が十分に奏効しない神経因性疼痛をはじめリウマチ性関節炎や変形性関節炎等種々の病態に起因する疼痛に対する治療薬としてその有効性が大いに期待されている。
　米国ではカプサイシンがクリームの形態で鎮痛薬として販売されている。しかし、このクリームは、初期刺激痛が強いという問題がある。従って、特に、神経因性疼痛やリウマチ性関節炎や変形性関節炎等の種々の病態に起因する疼痛に対する治療薬として、カプサイシン様の薬効機序を有し、十分な鎮痛効果とともに刺激性の弱い化合物の開発が望まれている。
　また、カプサイシン様の薬効機序を有する化合物は、一次求心性感覚神経（Ｃ線維）の関与する病態であるそう痒症、アレルギー性及び非アレルギー性の鼻炎、過活動膀胱、脳卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群の治療薬としても有用であると考えられている。
　さらに、カプサイシンはアドレナリンの分泌を促進して抗肥満作用を示すことが報告されていることから［非特許文献４］、カプサイシン様の薬効機序を有する化合物は肥満の治療薬としても有用であると考えられている。また、糖尿病ラットをカプサイシンで処置することによって、インスリン抵抗性を改善することが報告されていることから［非特許文献５］、糖尿病治療薬としても有用であると考えられる。
Nature,　389,　816(1997) Annu.　Rev.　Neurosci.,　24,　487(2001) Pharmacol.　Rev.,　51,　159(1999) Pharmacol.　Rev.,　38,　179(1986) Eur　.J　.Endocrinol.,　153,　963,(2005)
　本発明の課題は、神経因性疼痛やリウマチ性関節炎や変形性関節炎等の種々の病態に起因する疼痛や炎症に対する治療薬または予防薬として有用な、十分な鎮痛作用を有するとともに刺激性の低い化合物を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意研究を続けた結果、環上に３，４－ジ置換ベンジルカルバモイル基を持つ環状アミン－１－カルボン酸エステル誘導体、即ち、下記式（Ｉ）で表される化合物が、強い鎮痛作用を有するが、刺激性は低いことを見いだし、本発明を完成した。即ち、本発明は、以下の発明を提供するものである。
　項１：　下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
[式中、
　Ｒ1は、メチル基または水素原子を示し、
　Ｒ2は、水素原子、Ｃ1～4アルキル基、Ｃ1～4アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、
　Ａは、Ｃ3～8シクロアルキル基、Ｃ3～8シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基（該各基は、Ｃ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニル、Ｃ3～8シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれる、同一又は相異なった１個～５個の置換基で置換されていてもよい。）を示し、
ｎおよびｍは、同一または相異なって１、２または３の整数を示し、
ｐは、０、１、２または３の整数を示す。]
で表される化合物またはその生理的に許容される塩。
　項２：　式（Ｉ）において、Ａが、Ｃ3～8シクロアルキル基またはアリール基（該各基は、Ｃ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニル、Ｃ3～8シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれる、同一又は相異なった１個～５個の置換基で置換されていてもよい。）を示す項１記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
　項３：　式（Ｉ）において、Ａが、Ｃ3～8シクロアルキル基またはアリール基（該各基は、Ｃ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニル及びＣ3～8シクロアルキルからなる群から選ばれる、同一又は相異なった１個～５個の置換基で置換されていてもよい。）を示す項１記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
　項４：　式（Ｉ）において、Ａが、Ｃ3～8シクロアルキル基（該各基は、Ｃ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニル及びＣ3～8シクロアルキルからなる群から選ばれる、同一又は相異なった１個～５個の置換基で置換されていてもよい。）を示す、項１記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
　項５：　式（Ｉ）において、ｎおよびｍが、同一または相異なって１または２の整数を示す項１～４のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
　項６：　式（Ｉ）において、ｎおよびｍが、共に２である項１～４のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
　項７：　式（Ｉ）において、ｐが、０または１の整数を示す項１～６のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
　項８：　式（Ｉ）において、ｐが０の整数を示す項１～６のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
　項９：　式（Ｉ）において、Ｒ1がメチル基を示す、項１～８のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
　項１０：　式（Ｉ）において、Ｒ2が水素原子を示す、項１～９のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
　項１１：　式（Ｉ）で表される化合物が、
４－エチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
４，４－ジメチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
３－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
２－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
４，４－ジエチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
４－ｔ－ブチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
４－ｔ－ブチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート、
４－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
４－エチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート、
４，４－ジメチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート、
４，４－ジエチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート、
４－ｔ－ブチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
４－ブチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
４，４－ジエチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
３，５－ジメチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
２－エチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
４－エチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
３－メチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
４－イソプロピルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
２－イソプロペニル－５－メチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
シクロヘプチル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
シクロヘキシルメチル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
２－イソプロピルフェニル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
２－シクロペンチルフェニル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
３－イソプロピルフェニル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
４－イソプロピルフェニル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
２－イソプロピルフェニル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
２－シクロペンチルフェニル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、および
シクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート
からなる群から選択される化合物である、項１記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
　項１２：　式（Ｉ）で表される化合物が、
４－エチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
４，４－ジメチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
３－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
２－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
４，４－ジエチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
４－ｔ－ブチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
４－ｔ－ブチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート、
４－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
４－エチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート、
４，４－ジメチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート、および
４，４－ジエチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート
からなる群から選択される化合物である、項１記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
　項１３：　式（Ｉ）で表される化合物が、
シス－４－エチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
トランス－４－エチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
４，４－ジメチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
トランス－３－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
シス－２－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
４，４－ジエチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
シス－４－ｔ－ブチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
シス－４－ｔ－ブチルシクロヘキシル　（Ｓ）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート、
シス－４－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
シス－４－エチルシクロヘキシル　（Ｓ）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート、
４，４－ジメチルシクロヘキシル　（Ｓ）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート、および
４，４－ジエチルシクロヘキシル　（Ｓ）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート
からなる群から選択される化合物である、項１記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
　項１４：　式（Ｉ）で表される化合物が、
シス－４－エチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
トランス－４－エチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
４，４－ジメチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
トランス－３－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
シス－２－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
４，４－ジエチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
シス－４－ｔ－ブチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
シス－４－ｔ－ブチルシクロヘキシル　（Ｓ）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート、
シス－４－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
トランス－４－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
シス－４－ｔ－ブチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
シクロヘプチル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
シクロヘキシルメチル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
シス－３－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
トランス－２－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
トランス－４－ｔ－ブチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
シス－４－ブチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
シクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート
からなる群から選択される化合物である、項１記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
　項１５：　式（Ｉ）で表される化合物が、
シス－４－エチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
トランス－４－エチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
４，４－ジメチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
トランス－３－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
シス－２－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
４，４－ジエチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
シス－４－ｔ－ブチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、および
シス－４－ｔ－ブチルシクロヘキシル　（Ｓ）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート
からなる群から選択される化合物である、項１記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
　項１６：　活性成分として請求項１～１５のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物。
　項１７：　項１～１５のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有する、疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤。
　項１８：　項１～１５のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分とする鎮痛薬または抗炎症薬。
　項１９：　項１～１５のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩の有効量を、患者に投与することを含む、疼痛および／または炎症を治療または予防するための方法。
　項２０：項１～１５のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩の有効量を、疼痛および／または炎症の治療または予防を必要としている患者に投与することからなる、疼痛および／または炎症の治療方法。
　項２１：　疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤を製造するための、項１～１５のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩の使用。
　項２２：　疼痛および／または炎症の治療または予防する医薬を製造するための、項１～１５のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩の使用。
　項２３：　項１～１５のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩と、麻薬性鎮痛薬、神経因性疼痛治療薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗攣縮薬、麻酔薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬及び抗不安薬からなる群より選択される少なくとも１種の他の薬剤とを備える医薬。
　項２４：　活性成分として項２３記載の医薬を含有する医薬組成物。
　項２５：　項２３記載の医薬を有効成分として含有する、疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤。
　項２６：　項２３記載の医薬の有効量を、疼痛および／または炎症の治療または予防を必要としている患者に投与することを含む、疼痛および／または炎症を治療または予防するための方法。
　項２７：　疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤を製造するための、項２３記載の医薬の使用。
　本発明によれば、強力な鎮痛作用を有し、しかも刺激性が弱い化合物を提供できるので、鎮痛薬および抗炎症薬、例えば、既存の鎮痛薬が十分に奏効しない神経因性疼痛、炎症性疼痛、筋骨格性疼痛、内臓性疼痛、骨性疼痛、癌性疼痛、およびそれらの組み合わせの疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤を提供することができる。疼痛および／または炎症の病態として、例えば、糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、ＨＩＶ－多発性神経障害痛、術後疼痛、中枢性および末梢性ニューロパシー、神経障害性の腰背部痛をはじめとする様々なタイプの神経因性疼痛、リウマチ性関節症、変形性関節症、腰背部痛、線維筋痛症、非典型的胸痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、骨盤痛、筋膜顔面痛、腹痛、頸痛、中枢性疼痛、歯痛、オピオイド耐性痛、内臓性疼痛、手術疼痛、骨損傷痛、狭心症痛、および治療を必要とする様々な疼痛・炎症が挙げられる。
　さらには、本発明によれば、偏頭痛または群発性頭痛、そう痒症、アレルギー性または非アレルギー性の鼻炎、過活動膀胱、脳卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群および糖尿病、肥満症の治療剤または予防剤を提供することができる。
　以下、本発明の式（Ｉ）で表される化合物について、さらに説明する。
　式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される酸付加塩、または構造中に塩基との塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される塩基との塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、およびリン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、およびトリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、ならびにグルタミン酸塩、およびアスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。塩基との塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、およびリジン、アルギニン等のアミノ酸との塩が挙げられる。
　式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。即ち、「本発明の化合物」には、上記式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの生理的に許容される塩に加えて、これらの水和物および／または溶媒和物が含まれる。
　また、式（Ｉ）の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在しうる。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
　本明細書における用語について以下に説明する。
　「アルキル基」とは、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ1～4アルキル基」または「Ｃ1～6アルキル」とは炭素原子数が１～４または１～６の基を意味する。その具体例としては、「Ｃ1～4アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が、「Ｃ1～6アルキル」としては、前記に加えて、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。該アルキル基は直鎖状であってもよい。また、分枝鎖状であってもよい。
　「アルケニル基」とは、二重結合を少なくとも１個有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和の炭化水素基を意味する。例えば「Ｃ2～6アルケニル」とは二重結合を少なくとも１個有する、炭素原子数が２～６の不飽和の炭化水素基を意味する。その具体例としては、例えば、ビニル、アリル、１－プロペニル、イソプロペニル、１－、２－若しくは３－ブテニル、１，３－ブタジエニル、２－、３－若しくは４－ペンテニル、２－メチル－２－ブテニル、３－メチル－１－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、４－メチル－１－ペンテニル、３，３－ジメチル－１－ブテニル、および５－ヘキセニル等が挙げられる。該アルケニル基は直鎖状であってもよい。また、分枝鎖状であってもよい。また、該アルケニル基が含有する二重結合の数は、１個であってもよい。また、２個であってもよい。
　「Ｃ3～8シクロアルキル基」とは、炭素原子数が３～８の単環式飽和炭化水素基を意味する。その具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
　「Ｃ3～8シクロアルケニル基」とは、二重結合を１～２個有する炭素原子数が３～８の単環式不飽和炭化水素基を意味する。その具体例としては、例えば、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロペンテニル基、および２，４－シクロヘキサジエニル基等が挙げられる。該シクロアルケニル基が含有する二重結合の数は、１個が好ましい。
　「アリール基」とは、フェニルまたはナフチルを意味し、フェニルが好ましい。同様に「アリールカルボニル基」とは、フェニルカルボニルまたはナフチルカルボニルを意味する。
　「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１～４個のヘテロ原子並びに１～１２個の炭素原子からなる１～３環性の不飽和の複素環式基を意味し、それぞれの環は３～８員環である。その具体例としては、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピリダジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、キノリル、イソキノリル、およびナフチリジニル等が挙げられる。「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が例示できる。
　「Ｃ1～４アルキルカルボニル」における炭素原子数は直後に続く基または部分のみを修飾する。したがって、上記の場合、Ｃ1～４はアルキルのみを修飾するので、「Ｃ1アルキルカルボニル」とはアセチルに該当する。よって、「Ｃ1～4アルキルカルボニル基」の具体例としては、アセチル、プロピオニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、およびｔｅｒｔ－ブチルカルボニル等が挙げられる。
　「アルキルで置換されたシクロアルキル基」は、上記シクロアルキル基の１または２個以上（例えば、１～５個、好ましくは１～４個）の水素原子が上記のアルキルで置換されたものをいう。具体的には、２－メチルシクロヘキシル、３－メチルシクロヘキシル、４－メチルシクロヘキシル、２－エチルシクロヘキシル、３－エチルシクロヘキシル、４－エチルシクロヘキシル、４，４－ジメチルシクロヘキシル、３，５－ジメチルシクロヘキシル、３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル、４，４－ジエチルシクロヘキシル、２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキシル、４－ブチルシクロヘキシル、４－プロピルシクロヘキシル、４－イソプロピルシクロヘキシル、および４－t－ブチルシクロヘキシル等が挙げられる。アルキルで置換された以下の各置換基：シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基も同様である。
　「アルケニルで置換されたシクロアルキル基」とは、上記シクロアルキル基の１または２個以上（例えば、１～２個、好ましくは１個）の水素原子が上記アルケニルで置換されたものをいう。具体的には、２－エテニルシクロヘキシル、３－エテニルシクロヘキシル、４－エテニルシクロヘキシル、２－（１－プロペニル）シクロヘキシル、３－（１－プロペニル）シクロヘキシル、４－（１－プロペニル）シクロヘキシル、２－イソプロペニルシクロヘキシル、３－イソプロペニルシクロヘキシル、４－イソプロペニルシクロヘキシル、４－（１－ブテニル）シクロヘキシル、４－（２－ブテニル）シクロヘキシル、および４－（１－イソブテニル）シクロヘキシル等が挙げられる。アルケニルで置換された以下の各置換基：シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基も同様である。
　「シクロアルキルで置換されたアリール基」とは、上記アリール基の１または２個以上（例えば、１～３個、好ましくは、１個）の水素原子がシクロアルキルで置換されたものをいう。具体的には、２－シクロプロピルフェニル、４－シクロプロピルフェニル、２－シクロブチルフェニル、４－シクロブチルフェニル、２－シクロペンチルフェニル、４－シクロペンチルフェニル、２－シクロヘキシルフェニル、および４－シクロヘキシルフェニル等が挙げられる。シクロアルキルで置換された以下の各置換基：シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアリール基も同様である。
　「ハロゲンで置換されたアリール基」とは、上記アリール基の１または２個以上（例えば、１～５個、好ましくは、１～２個）の水素原子がハロゲンで置換されたものをいう。具体的には、２－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、４－ブロモフェニル、２－ヨードフェニル、および４－ヨードフェニル等が挙げられる。ハロゲンで置換された以下の各置換基：シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアリール基も同様である。
　なお、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基の水素原子が複数の置換基で置換される場合、それら置換基は同一であってもよく、また異なっていてもよい。これら具体例は、上記の例示を適宜組み合わせたものが例示できる。
　本発明の化合物（Ｉ）における各基は、以下のものが例示できる。
　Ｒ1は、メチル基または水素原子、好ましくはメチル基である。Ｒ2は、水素原子、Ｃ1～4アルキル基、Ｃ1～4アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、好ましくは、水素原子である。
　Ａは、Ｃ3～8シクロアルキル基、Ｃ3～8シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基を示し、該各基は、Ｃ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニル、Ｃ3～8シクロアルキルまたはハロゲンで、置換可能な位置にて置換されていてもよく、例えば、同一又は相異なった１個～５個の該置換基で置換されていてもよい。
　該シクロアルキル基は、好ましくは、Ｃ４～８シクロアルキル基、より好ましくは、Ｃ５～７シクロアルキル基である。また、該シクロアルキル基は、好ましくは、無置換または１個～５個の同一又は異なるＣ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニル、もしくはＣ3～8シクロアルキルで置換されているのがよく、より好ましくは、無置換または１～５個の同一又は異なるＣ1～４アルキル、Ｃ2～４アルケニル、もしくはＣ3～６シクロアルキル基で置換されているのがよい。
　該シクロアルケニル基は、好ましくは、Ｃ４～８シクロアルケニル基、より好ましくは、Ｃ5～８シクロアルケニル基である。また、該シクロアルケニル基は、無置換、または置換可能な位置にて例えば１～５個、好ましくは１～２個の同一又は異なるＣ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニル、もしくはＣ3～8シクロアルキルで置換されているのがよく、好ましくは、無置換、または１～２個の同一または異なるＣ1～４アルキル、Ｃ2～４アルケニル、もしくはＣ3～６シクロアルキル基で置換されているのがよい。
　アリール基は、好ましくは、フェニル基である。また、該アリール基は、好ましくは、無置換または１～５個の同一又は異なるＣ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニル、もしくはＣ3～8シクロアルキルで置換されているのがよく、より好ましくは、無置換または１～２個の同一又は異なるＣ1～５アルキル、Ｃ2～５アルケニル、もしくはＣ3～６シクロアルキルで置換されているのがよい。
　ヘテロアリール基としては、好ましくは、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピリダジニル、ピラゾロピリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、キノリル、イソキノリル、およびナフチリジニル等が挙げられ、より好ましくは、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、およびナフチリジニルが例示できる。また、該へテロアリール基は、無置換、または置換可能な位置にて例えば１～５個の同一又は異なるＣ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニルもしくはＣ3～8シクロアルキルで置換されているのがよく、好ましくは、無置換、または１～２個の同一又は異なるＣ1～５アルキル、Ｃ2～５アルケニルもしくはＣ3～６シクロアルキルで置換されているのがよい。
　これらＡの中で、より好ましい群としては、１個～４個の同一又は異なるＣ1～6アルキル（好ましくはＣ１～４アルキル）、Ｃ2～6アルケニルまたはＣ3～8シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ５～７シクロアルキル基、或いは1個～２個の同一又は異なるＣ1～6アルキルまたはＣ３～６シクロアルキル基で置換されていてもよいフェニル基である。
　ｎおよびｍは、同一または相異なって１、２又は３の整数を示し、好ましくは、１または２、より好ましくは、共に１または２の整数を示すか、または一方が１で他方が２を示す。特に好ましくは、共に２である。
　より具体的には、Ａが１個～４個の同一又は異なるＣ1～6アルキル（好ましくはＣ１～４アルキル）またはＣ２～６アルケニルで置換されていてもよいＣ５～７シクロアルキル基であり、且つ、ｎおよびｍが共に２であることが好ましい。
　ｐは、０、１、２又は３の整数を示し、好ましくは、０、１または２、より好ましくは０または１である。特に好ましくは０である。
　本発明における好ましい化合物は、下記式（Ｉ’）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
[式中、
　Ａ’は、１個～４個の同一又は異なるＣ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニルまたはＣ３～８シクロアルキルで置換されていてもよいＣ５～７シクロアルキル基であり、
　ｎおよびｍは、共に１または２の整数を示すか、または一方が１で他方が２を示す。]
で表される化合物またはその生理的に許容される塩である。
　式（Ｉ’）において、Ａ’が１個～４個の同一又は異なるＣ1～6アルキル（好ましくはＣ１～４アルキル）またはＣ２～６アルケニルで置換されていてもよいＣ５～７シクロアルキル基（好ましくはＣ６シクロアルキル基）であり、且つ、ｎおよびｍが共に２であることが好ましい。
　なお、本明細書において記載の簡略化のために、次のような略号を用いることもある。
　Ｍｅ：メチル基、Ｂｕ：ブチル基、ｔ－：tert－、i－：iso－、s－：sec－、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。
　本発明化合物の製造方法
　式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される塩は、新規化合物であり、例えば、以下に述べる方法、後述する実施例または公知の方法に準じた方法によって製造することができる。
　下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。
　また、下記各反応において、出発物質の構造中に反応に関与する可能性のある官能基、例えば、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、カルボニル基等を含む場合には、これらの基に一般的に用いられるような保護基を導入することによって保護しておいてもよく、また、その場合には反応終了後適宜保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　アミノ基の保護基としては、例えば、アセチル、プロピオニルなどのアルキルカルボニル；ホルミル；フェニルカルボニル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニルなどのアルキルオキシカルボニル；フェニルオキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニルなどのアラルキルオキシカルボニル；トリチル；フタロイル；トシルなどが用いられる。
　カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert－ブチルなどのアルキル；フェニル；ベンジル；トリチル；シリルなどが用いられる。
　水酸基の保護基としては、例えば、メチル；tert－ブチル；アリル；メトキシメチル、メトキシエトキシメチル等の置換メチル；エトキシエチル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；トリチル；ベンジルなどのアラルキル；アセチル、プロピオニルなどのアルキルカルボニル；ホルミル；ベンゾイル；ベンジルオキシカルボニルなどのアラルキルオキシカルボニル；シリル等が用いられる。
　カルボニル基の保護は、カルボニル基をジメチルケタールやジエチルケタール等のアサイクリックケタールや１，３－ジオキソランや１，３－ジオキサン等のサイクリックケタールに変換させることによって行う。
　式（Ｉ）の化合物の製法（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ｍ、ｎおよびｐは項１に記載の定義と同じであり、Ｘは脱離基（例えば、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、フェノキシ基、イミダゾリル基等）を示す。）。
　式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物を式（III）で表される反応性誘導体に変換した後、式（IV）の化合物と通常用いられる条件下で反応させることによって製造することができる。
　式（III）の化合物と式（IV）の化合物との上記反応は、通常溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上の混合溶媒として用いることができる。また、本反応は通常塩基の存在下で行われる。塩基の具体例としては、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムのような無機塩基、或いは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約－３０℃～約１５０℃、好ましくは約－１０℃～約８０℃である。反応時間は、１時間～４８時間程度である。
　化合物（II）から化合物（III）の製造は、例えば、J.　Org.　Chem.,　27,　961(1962)、J.　Chem.　Soc.,　Perkin　Trans.　1,　1205(1996)、Tetrahedron,　61,　7153(2005)等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って行うことができる。なお、式（II）の化合物は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。
　式（Ｉ）の化合物の製法（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ｍ、ｎおよびｐは項１に記載の定義と同じであり、Ｘは脱離基（例えば、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、フェノキシ基、イミダゾリル基等）を示す。）。
　式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物と式（V）あるいは式（VI）の化合物とを通常用いられる条件下で反応させることによって製造することができる。
　式（II）の化合物と式（V）あるいは式（VI）の化合物との上記反応は、通常溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上の混合溶媒として用いることができる。なお、式（II）の化合物は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。また、本反応は通常塩基の存在下で行われる。塩基の具体例としては、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムのような無機塩基、或いは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約－３０℃～約１５０℃、好ましくは約－１０℃～約８０℃である。反応時間は、１時間～４８時間程度である。
　式（V）の化合物は、市販されているか、或いは公知の方法、例えば、Synthesis,　103(1993)、J.　Org.　Chem.,　53,　2340(1988)等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。また、式（VI）の化合物は、公知の方法、例えば、J.　Org.　Chem.,　27,　1901(1962)、Org.　Synth.,　VI,　418(1988)等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
　式（Ｉ）の化合物の製法（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ｍ、ｎおよびｐは項１に記載の定義と同じであり、Ｘは、脱離基（例えば、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、フェノキシ基、イミダゾリル基等）を示し、Ｐ１はカルボキシル基の保護基を示す。）。
　式（Ｉ）の化合物は、式（IX）の化合物と式（X）の化合物との通常用いられる反応条件下でのアミド化反応によって製造することができる。式（IX）の化合物は、カルボキシル基における反応性誘導体に変換させた後に、式（X）の化合物と反応させてもよい。
　式（IX）の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、および酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例としては、例えば、ｐ－ニトロフェニルエステル、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミドエステル、およびペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。酸無水物の具体例としては、例えば、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、およびピバリン酸との混合酸無水物が挙げられる。
　本反応は、式（IX）の化合物を、縮合剤の存在下に式（X）の化合物と反応させてもよい。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、およびベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム　ヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、または、これら縮合剤と、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬と組み合わせて用いることができる。
　式（IX）の化合物またはその反応性誘導体と式（X）の化合物との上記反応は、通常溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、およびＤＭＦ等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上の混合溶媒として用いられる。なお、式（X）の化合物は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。
　本反応は通常塩基の存在下で行われる。塩基の具体例としては、炭酸カリウム、および重炭酸ナトリウムのような無機塩基、ならびに、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、および４－ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約－３０℃～約１５０℃、好ましくは約－１０℃～約７０℃である。反応時間は、１時間～４８時間程度である。
　式（IX）の化合物は、式（VII）の化合物と式（V）あるいは式（VI）の化合物とを上述の製法（２）と同様にして反応させて式（VIII）の化合物を得た後、保護基（P１）を通常の方法で脱保護することによって製造できる。
　また、式（X）の化合物は、公知化合物であるか、または公知の化合物の製法に準じて製造することができる。例えば、Monatsh.　Chem.,　77,　54(1947)、Tetrahedron　Lett.,　43,　4281(2002)、J.　Org.　Chem.,　53,　1064(1988)、J.　Org.　Chem.,　54,　3477(1989)等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。また、式（VII）の化合物は公知化合物、又は公知の化合物の製法に準じて製造することができる。
　式（II）の化合物の製法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは項１に記載の定義と同じであり、Ｐ２はアミノ基の保護基を示す。）。
　式（II）の化合物は、上述の製法（３）におけるアミド化反応と同様にして式（X）の化合物と式（XI）の化合物を用いて式（XII）の化合物を製造させた後、保護基（Ｐ２）を脱保護することによって製造できる。式（XI）の化合物は、上述と同様、カルボキシル基における反応性誘導体に変換させた後に、式（X）の化合物と反応させてもよい。
　上記式（XI）の化合物は、公知化合物であるか、または公知の化合物の製法に準じて製造することができる。例えば、J.　Pharm.　Sci.,　71,　1214　(1982)、J.　Med.　Chem.,　31,　613(1988)等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
　式（IV）の化合物の製法
　式（IV）の化合物は、市販されているか、或いは公知の方法、例えば、J.　Org.　Chem.,　45,　5399　(1980)、J.　Chem.　Soc.,　Perkin　Trans.　1,　3015　(1999)等に記載の方法、あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。以下その代表的な製造方法を例示する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　（＋）－プレゴンから式（IV-1）の化合物の製造は、J.　Org.　Chem.,　33,　2647(1968)に記載の方法に準じて（Ｒ）－３－メチルシクロヘキサノンを生成させた後、J.　Am.　Chem.　Soc.,　94,　7159(1972)、Tetrahedron　Lett.,　32,　6243(1991)等に記載の方法に準じてリチウム　トリsec－ブチルボロヒドリドのようなかさ高い還元剤を用いて還元反応に付すことによって実施することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　（式中、Ｒ４はＣ１～６アルキル基またはＣ２～６アルケニル基を示す。）。
　式（IV-2）の化合物は、J.　Org.　Chem.,　50,　5444(1985)に記載の方法に準じて（IV-2a）を生成させた後、これをJ.　Am.　Chem.　Soc.,　94,　7159(1972)、Tetrahedron　Lett.,　32,　6243(1991)等に記載の方法に準じて処理して製造することができる（上図参照）。
　上記製法により得られる式（Ｉ）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法に従って単離および精製することができる。また、光学異性体については、不斉中心を持つ出発原料を用いる等の不斉合成から誘導するか、キラルカラムの使用あるいは分別再結晶等の光学分割をしても誘導できる。シス体、トランス体等の幾何異性体は、合成上誘導することも可能であり、カラムを用いて分離することができる。式（Ｉ）の化合物は、構造式中に存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、塩の形で得られる場合もあるが、常法に従って式（Ｉ）の化合物に変換することができる。一方、例えば、構造式中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
　本発明の化合物並びにその生理的に許容される塩類およびその水和物若しくは溶媒和物は、強力な鎮痛作用を有し、しかも刺激性が弱いので、経口投与だけでなく非経口、例えば経皮投与、局所投与、経鼻投与、膀胱内注射投与でも有効である。従って、本発明の化合物は、鎮痛薬および抗炎症薬として、例えば、既存の鎮痛薬が十分に奏効しない神経因性疼痛、炎症性疼痛、筋骨格性疼痛、内臓性疼痛、骨性疼痛、癌性疼痛、およびそれらの組み合わせの疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤として有用である。疼痛および／または炎症の病態として、例えば、糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、ＨＩＶ－多発性神経障害痛、術後疼痛、中枢性および末梢性ニューロパシー、神経障害性の腰背部痛をはじめとする様々なタイプの神経因性疼痛、リウマチ性関節症、変形性関節症、腰背部痛、線維筋痛症、非典型的胸痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、骨盤痛、筋膜顔面痛、腹痛、頸痛、中枢性疼痛、歯痛、オピオイド耐性痛、内臓性疼痛、手術疼痛、骨損傷痛、狭心症痛、および治療を必要とする様々な疼痛・炎症の治療剤または予防剤として有用である。さらには、偏頭痛または群発性頭痛、そう痒症、アレルギー性または非アレルギー性の鼻炎、過活動膀胱、脳卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群および糖尿病、肥満症の予防および／または治療薬としても有用である。
　「神経因性疼痛」は、末梢または中枢神経系に対する損傷またはこれにおける病理学的変化によって引き起こされる慢性疼痛であり、神経因性疼痛に関連し得るかまたは神経因性疼痛についての基礎を形成し得る。神経性疼痛としては、例えば、以下が挙げられる：糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、切断の外傷後疼痛（末梢性および／または中枢性感作（例えば、幻肢痛）を生じさせる損傷による神経損傷原因、神経障害性の腰背部痛、癌、化学傷害、毒素、他の大手術、外傷性傷害圧迫に起因する末梢神経損傷、腰背部または頚部の神経根障害痛、線維筋痛症、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、カウザルギア、視床症候群、神経根裂離、反射性交感神経性ジストロフィーもしくは開胸後疼痛、栄養失調、またはウイルスもしくは細菌感染（例えば、帯状ヘルペスもしくはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）－多発性神経障害痛）、あるいはそれらの組み合わせ、転移性浸潤、有痛脂肪症、上記以外の様々な中枢性および末梢性ニューロパシー、または視床状態に関連する中枢性疼痛状態、およびそれらの組み合わせに続発する状態もまた、神経因性疼痛の定義に含まれる。
　本発明の化合物の投与経路としては、経口投与或いは非経口投与が可能であり、非経口投与の一つである経皮投与が好ましい。本発明の化合物の投与量は、化合物の種類、投与形態、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常０．００５～１５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０５～２０ｍｇ／ｋｇ／日であり、１回または数回に分けて投与することができる。
　本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて医薬を構成することもできる。これにより相加的・相乗的な薬理効果を得ることができる。例えば、本発明の化合物は、例えば、麻薬性鎮痛薬、神経因性疼痛治療薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗攣縮薬、麻酔薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬および抗不安薬からなる群より選択される少なくとも１種の他の薬剤と組み合わせた医薬として用いられ得る。これらの中でも、麻薬性鎮痛薬、神経因性疼痛治療薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬および局所麻酔薬からなる群より選択される少なくとも１種の他の薬剤が好ましい。
　麻薬性鎮痛薬の具体例としては、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ペチジン、フェンタニール、ペンタゾシン、トラマドール、ブトルファノールおよびブプレノルフィン等がある。神経因性疼痛治療薬の具体例としては、様々なタイプのものが例示でき、たとえば、プレガバリン、ガバペンチン、カルバマゼピン、リドカイン、デュロキセチンおよびメキシレチン等が挙げられる。非ステロイド性抗炎症薬の具体例としては、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、アセトアミノフェン、エトドラク、メロキシカム、セレコキシブおよびロフェコキシブ等がある。ステロイド性抗炎症薬の具体例としては、メチルプレゾニドロン、プレゾニドロンおよびデキサメサゾン等がある。抗うつ薬の具体例としては、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、アモキサピン、パロキセチン、フルボキサミン、ミルナシプランおよびデュロキセチン等がある。抗てんかん薬の具体例としては、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチンおよびプレガバリン等がある。抗攣縮薬の具体例としては、バクロフェン等がある。麻酔薬の具体例としては、メピバカイン、ブピバカイン、テトラカイン、ジブカインおよび塩酸ケタミン等がある。抗不整脈薬および局所麻酔薬の具体例としては、リドカイン、プロカイン、メキシレチンおよびフレカイニド等がある。抗不安薬の具体例としては、ジアゼパムおよびエチゾラム等がある。
　本発明の化合物と組み合わせる他の薬剤は、これらの中でも、モルヒネ、コデイン、フェンタニール、ペンタゾシン、カルバマゼピン、ラモトリジン、プレギャバリン、ガバペンチン、リドカイン、ロキソプロフェンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、アセトアミノフェン、エトドラク、メロキシカム、セレコキシブおよびロフェコキシブからなる群より選択される少なくとも１種が好ましい。
　本発明の化合物と上述の他の薬剤との組み合わせから構成される医薬は、特に、鎮痛薬および抗炎症薬として、例えば、既存の鎮痛薬が十分に奏効しない神経因性疼痛、炎症性疼痛、筋骨格性疼痛、内臓性疼痛、骨性疼痛、癌性疼痛、およびそれらの組み合わせの疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤として、提供することができる。疼痛および／または炎症の病態として、例えば、糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、ＨＩＶ－多発性神経障害痛、術後疼痛、中枢性および末梢性ニューロパシー、神経障害性の腰背部痛をはじめとする様々なタイプの神経因性疼痛、リウマチ性関節症、変形性関節症、腰背部痛、線維筋痛症、非典型的胸痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、骨盤痛、筋膜顔面痛、腹痛、頸痛、中枢性疼痛、歯痛、オピオイド耐性痛、内臓性疼痛、手術疼痛、骨損傷痛、狭心症痛、および治療を必要とする様々な疼痛および炎症が挙げられる。本発明の医薬の化合物と他の薬剤との組み合わせから構成される医薬は、これら病態の疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤として提供することができる。
　本発明の化合物又はこれと上記他の薬剤との組み合わせからなる医薬は、通常、医薬用担体と混合して調製した医薬組成物の形で投与される。具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、細粒剤、液剤、舌下剤、および懸濁剤などの経口剤、軟膏剤、坐剤（直腸内投与剤）、膀胱内注入剤、貼付剤（テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤等）、ローション剤、乳液剤、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、外用散剤、吸入剤、および点鼻剤等などの外用剤、皮内注射剤、皮下注射剤または腹腔内、関節腔内等の体腔内注射剤等などの注射剤、点滴剤が挙げられる。これらの医薬組成物は常法に従って調製される。すなわち、式（Ｉ）で表される化合物又はその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、崩壊剤、基剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、粘度調節剤、ゲル化剤、無痛化剤、保存剤、可塑剤、吸収促進剤、老化防止剤、保湿剤、防腐剤、香料等の医薬用担体を含有することができ、２種以上の医薬用担体添加物を適宜選択して用いることもできる。
　医薬用担体としては、医薬分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。医薬用担体の具体例としては、乳糖、トウモロコシデンプン、白糖、マンニトール、硫酸カルシウム、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、変性デンプン、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、硬化油、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、酸化チタン、リン酸カルシウム、オリーブ油、精製ラノリン、スクワラン、シリコーンオイル、ヒマシ油、大豆油、綿実油、流動パラフィン、白色ワセリン、黄色ワセリン、パラフィン、ラウリル酸、ミリスチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、ミツロウ、サラシミツロウ等、コレステロールエステル、エチレングリコールモノエステル、プロピレングリコールモノエステル、モノステアリン酸グリセリン、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール、ソルビトース液、水、親水軟膏、バニシングクリーム、吸水軟膏、コールドクリーム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリイソブチレン、酢酸ビニル共重合体、アクリル系共重合体、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、ジエチレングリコール、ドデシルピロリドン、尿素、ラウリル酸エチル、エイゾン、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、アガロース、カラギーナン、アルギン酸またはその塩、トラガント、アカシアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、デキストリン、ポリビニルアルコール、ラウリン酸カリウム、パルミチン酸カリウム、ミリスチン酸カリウム等、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、ヒマシ油硫酸化物（ロート油）、Ｓｐａｎ（ステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等）、Ｔｗｅｅｎ（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（いわゆるＨＣＯ）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポロキサマー（いわゆるプルロニック）、レシチン（ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンなどレシチンから単離された精製リン脂質をも含む）またはその水素添加物をはじめとする誘導体、フロン系ガス（フロン－１１、フロン－１２、フロン－２１、フロン－２２、フロン－１１３、フロン－１１４、フロン－１２３、フロン－１４２ｃ、フロン－１３４ａ、フロン－２２７、フロン－Ｃ３１８、１，１，１，２－テトラフルオロエタンなど）、代替フロンガス（ＨＦＡ－２２７、ＨＦＡ－１３４ａなど）、プロパン、イソブタン、ブタン、ジエチルエーテル、窒素ガス、炭酸ガス、塩化ベンザルコニウム、パラベン、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、濃グリセリン、塩化ベンザルコニウム、パラベン、ステアリン酸の塩、デンプン、およびセルロース等が挙げられる。
　医薬組成物中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、通常、全組成物中０．００２５～２０重量％である。これらの医薬組成物はまた、治療上有効な他の物質を含有していてもよい。
　本発明の化合物と上述の他の薬剤との組み合わせを採用した医薬は、本発明の化合物と共に上記他の薬剤を含有する単体の医薬組成物を構成できる。あるいは、本発明の化合物を含有する第一の医薬組成物と、上記他の薬剤を含有する第二の医薬組成物とが別々に提供され、これらが一定時間かけて別々に、または同時に投与されてもよい。より具体的には、これらの有効成分を一緒に含有する単一の製剤（配合剤）であってもよいし、これらの有効成分の各々を別々に製剤化した複数の製剤であってもよい。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
　これら医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。医薬の投与経路としては、経口投与及び非経口投与が可能である。
　以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。ただし、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。化合物の同定は、ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚ）、融点、粉末Ｘ線回折等によって行った。構造式中のＲおよびＳはいずれも不斉炭素原子上の立体の絶対配置を意味し、Ｒ＊およびＳ＊はいずれも不斉炭素原子上の立体の相対配置を意味する。なお、単環の２つの位置にそれぞれ共に置換基１個と水素原子１個が結合しているときは、２つの置換基の立体的関係をシス、トランスで表し、そのあとにハイフンを付けて化合物の名称を続けることもある。
　化合物の融点測定は、示差走査熱量分析（装置：ＴＡインスツルメント製　ＤＳＣ　Ｑ１０００型，昇温速度：１０℃／min，雰囲気：窒素）によって行った。以下に記載の融点の値は、融解開始温度である。粉末Ｘ線回析（ＸＲＤ）は、スペクトリス製X’　Pert　Pro（エキスパート）を用いて回析角度２θ４度～４０度の範囲でCu　Kα1線（波長1.54060オングストローム）、X線管電流40ミリアンペア、電圧45キロボトル、ステップ0.01700度、測定時間101.41770秒/ステップの条件にて測定した。Ｓｉ単結晶からなる無反射試料板上に配されたサンプル量約５ミリグラムを用いて測定を行った。
　実施例１
シス－４－エチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレートの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　（１）４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジルアミン塩酸塩（１４．０ｇ）、１－（ｔ－ブトキシカルボニル）－ピペリジン－４－カルボン酸（１１．５ｇ）、トリエチルアミン（１４．０ｍｌ）及び塩化メチレン（３００ｍｌ）の混合物に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２．５ｇ）を加えた。反応液を室温で２０時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で精製してt－ブチル　４－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレートを１６．３ｇ得た。
　（２）上記（１）の生成物（１６．３ｇ）を酢酸エチル（２７０ｍｌ）に溶解し、４mol/l塩化水素／酢酸エチル（９０ｍｌ）を加えた。混合物を６時間攪拌した後、反応液にヘキサン（２００ｍｌ）を加え、析出結晶を濾取し、Ｎ－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）－４－ピペリジンカルボキサミド　塩酸塩を１１．４ｇ得た。
　（３）シス－４－エチルシクロヘキサノール（２．３３ｇ）及び塩化メチレン（８０ｍｌ）の混合物にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（３．７０ｇ）を加えた。反応液を室温で２０時間攪拌後、水で２回洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣に上記（２）の生成物（４．９６ｇ）、トリエチルアミン（１４．０ｍｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１２０ｍｇ）及びＤＭＦ（５０ｍｌ）を加え、反応液を８０℃で１．５時間加熱した。その後反応液に酢酸エチルおよびトルエンを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で精製してシス－４－エチルシクロヘキシル　４－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレートを４．６１ｇ得た。
　（４）上記（３）の生成物（４．６１ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１６０ｍｇ）を加え、室温で接触水素添加を行った。１２時間後、触媒を濾去し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で精製して目的物を２．８３ｇ得た。
　（５）上記（４）で得られた目的物を酢酸エチルに溶解した後、ヘプタンを加えて結晶化させ、この懸濁液を攪拌した後、濾取し、結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3,　δ)：　0.88(3H,t),　1.14-1.32(5H,m),　1.44-1.79(6H,m),　1.81-1.94(4H,m),　2.21-2.34(1H,m),　2.69-2.96(2H,m),　3.88(3H,s),　4.11-4.31(2H,m),　4.36(2H,d),　4.87-4.96(1H,m),　5.60(1H,s),　5.68(1H,brs),　6.75(1H,dd),　6.79(1H,d),　6.86(1H,d)。m.p.１０９℃。ＸＲＤ：2θ=6.5,　10.6,　13.0,　18.0,　20.0°
　実施例２～１２
　実施例１におけるシス－４－エチルシクロヘキサノールの代わりに各種置換シクロヘキサノールを用い、実施例１と同様に反応及び処理して、表１および表２に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　実施例１３
シス－２－エチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレートの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　実施例１におけるシス－４－エチルシクロヘキサノールの代わりに２－エチルシクロヘキサノールを用い、実施例１と同様に反応および処理した。その後、シス体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で分離生成して目的物を得た。
1H-NMR　(CDCl3,　δ)：0.88(3H,t),　1.15-1.84(11H,m),　1.85-1.98(4H,m),　2.21-2.34(1H,m),　2.68-2.94(2H,m),　3.88(3H,s),　4.11-4.30(2H,m),　4.36(2H,d),　4.89-4.97(1H,m),　5.59(1H,s),　5.66(1H,brs),　6.75(1H,dd),　6.78(1H,d),　6.87(1H,d)。
　実施例１４
４，４－ジエチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレートの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　（１）アゼチジン－３－カルボン酸（９．８０ｇ）、炭酸カリウム（２６．８ｇ）及び水（１５０ｍｌ）の混合物に氷冷下でｔ－ブチルジカルボネート（２１．１５ｇ）およびＴＨＦ（１７０ｍｌ）の混合物を加えた。反応液を室温で２０時間攪拌後、２ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ４に調整し、クロロホルムで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をヘキサンおよび酢酸エチルの混合液で結晶化し、１－（ｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－カルボン酸を１９．５ｇ得た。
　（２）上記（１）の生成物（６．３３ｇ）、４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジルアミン塩酸塩（８．８０ｇ）、トリエチルアミン（５．７０ｍｌ）及び塩化メチレン（１６０ｍｌ）の混合物に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７．８４ｇ）を加えた。反応液を室温で２０時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で精製してt－ブチル　３－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレートを９．７１ｇ得た。
　（３）上記（２）の生成物（９．７１ｇ）を塩化メチレン（７０ｍｌ）に溶解した後、氷冷下でトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１．５時間攪拌した後、水酸化ナトリウム水溶液で中和、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去、ヘキサンおよび酢酸エチル混合液で結晶化し、Ｎ－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）－３－アゼチジンカルボキサミドを７．４６ｇ得た。
　（４）４，４－ジエチルシクロヘキサノール（２．００ｇ）及び塩化メチレン（７０ｍｌ）の混合物にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（２．６９ｇ）を加えた。反応液を室温で２０時間攪拌後、水で２回洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣に上記（３）の生成物（３．５６ｇ）、トリエチルアミン（３．０４ｍｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）及びＤＭＦ（５０ｍｌ）を加え、反応液を６０℃で３時間加熱した。反応液に酢酸エチルおよびトルエンを加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で精製して４，４－ジエチルシクロヘキシル　３－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレートを３．２５ｇ得た。
　（５）上記（４）の生成物（３．２５ｇ）をエタノール（７０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１２０ｍｇ）を加え、室温で接触水素添加を行った。３時間後、触媒を濾去し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で精製して目的物を２．８３ｇ得た。
　（６）上記（５）の目的物を酢酸エチルに溶解した後、ヘプタンを加えて結晶化させ、この懸濁液を攪拌した後、濾取し、結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3,　δ)：　0.74(3H,t),　0.75(3H,t),　1.10-1.40(6H,m),　1.41-1.59(4H,m),　1.61-1.80(2H,m),　3.12-3.27(1H,m),　3.89(3H,s),　4.03-4.22(4H,m),　4.38(2H,d),　4.55-4.66(1H,m),　5.60(1H,s),　5.67(1H,brs),　6.76(1H,dd),　6.80(1H,d),　6.87(1H,d)。m.p.９５℃。ＸＲＤ：2θ=5.6,　11.2,　13.4,　14.5,　16.8°。
　実施例１５～２１
　実施例１４における４，４－ジエチルシクロヘキサノールの代わりに各種置換シクロヘキサノールを用い、実施例１４と同様に反応及び処理して表３に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　実施例２２～２５
　実施例１４における４，４－ジエチルシクロヘキサノールの代わりに４－ブチルシクロヘキサノールまたは４－（イソプロピル）シクロヘキサノールを用い、実施例１４と同様に反応および処理した。その後、シス体とトランス体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で分離精製して表４に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　実施例２６
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロペニル－５－メチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレートの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　（１）実施例１４（３）のＮ－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）－３－アゼチジンカルボキサミド（３８６ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）、酢酸（０．５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物に溶解し、１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を加え、室温で接触水素添加を行った。１時間後、触媒を濾去した後、溶媒を留去し、Ｎ－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジル）－３－アゼチジンカルボキサミドを２７０ｍｇ得た。
　（２）（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロペニル－５－メチルシクロヘキサノール（１８２mｇ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（２４８mｇ）を加えた。反応液を６０℃で１時間攪拌し、水およびクロロホルムを加えた後、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣に上記（１）の生成物（２７０mｇ）、トリエチルアミン（０．５６ｍｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ）及びＤＭＦ（８ｍｌ）を加え、反応液を８０℃で１時間加熱した。反応液を減圧留去した後、水およびクロロホルムを加えた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で精製して目的物を６５ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：　0.81-1.12(2H,m),　0.92(3H,s),　1.30-1.71(4H,m),　1.67(3H,s),　1.89-2.10(2H,m),　3.11-3.26(1H,m),　3.89(3H,s),　4.00-4.21(4H,m),　4.38(2H,d),　4.61(1H,dt),　4.69-4.80(2H,m),　5.60(1H,s),　5.66(1H,brs),　6.76(1H,dd),　6.80(1H,d),　6.87(1H,d)。
　実施例２７
４，４－ジメチルシクロヘキシル　（Ｓ）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレートの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　（１）４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジルアミン　塩酸塩（１．２６ｇ）、（Ｓ）－１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸（０．９７ｇ）、トリエチルアミン（０．８２ｍｌ）及び塩化メチレン（２０ｍｌ）の混合物に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド　塩酸塩（１．１２ｇ）を加えた。反応液を室温で２０時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で精製してｔ－ブチル　（Ｓ）－３－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレートを１．４２ｇ得た。
　（２）上記（１）の生成物（１．４２ｇ）を酢酸エチル（２７ｍｌ）に溶解し、４mol/l塩化水素／酢酸エチル（９ｍｌ）を加えた。６時間攪拌した後、ヘキサン（３６ｍｌ）を加え、析出結晶を濾取し、（Ｓ）－Ｎ－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）－３－ピロリジンカルボキサミド　塩酸塩を１．１６ｇ得た。
　（３）４，４－ジメチルシクロヘキサノール（７２ｍｇ）及びアセトニトリル（７ｍｌ）の混合物にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１１８ｍｇ）を加えた。反応液を４５℃で１時間攪拌後、水およびクロロホルムを加えた後、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣に上記（２）の生成物（１９０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２１ｍｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、反応液を８０℃で１時間加熱した。反応液を減圧留去した後、水およびクロロホルムを加えた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で精製して４，４－ジメチルシクロヘキシル　（Ｓ）－３－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレートを１３５ｍｇ得た。
　（４）上記（３）の生成物（１３５ｍｇ）をエタノール（７ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加え、室温で接触水素添加を行った。１時間後、触媒を濾去し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で精製して目的物を７２ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3,　δ)：0.92(6H,s),　1.19-1.34(3H,m),　1.37-1.62(3H,m),　1.68-1.79(2H,m),　2.06-2.28(2H,m),　2.77-2.94(1H,m),　3.32-3.45(1H,m),　3.52-3.76(3H,m),　3.89(3H,s),　4.37(2H,d),　4.58-4.69(1H,m),　5.61(1H,s),　5.72(1H,brs),　6.77(1H,dd),　6.79(1H,d),　6.88(1H,d)。
　実施例２８～３０
　実施例２７における４，４－ジメチルシクロヘキサノールの代わりに各種置換シクロヘキサノールを用い、実施例２７と同様に反応および処理して表５に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　実施例３１
４，４－ジメチルシクロヘキシル　（Ｒ）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレートの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　実施例２７における（Ｓ）－１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸の代わりに（Ｒ）－１－（ｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸を用い、実施例２７と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR(CDCl3,　δ)：0.92(6H,s),　1.19-1.32(3H,m),　1.37-1.62(3H,m),　1.68-1.79(2H,m),　2.05-2.27(2H,m),　2.77-2.94(1H,m),　3.32-3.45(1H,m),　3.52-3.76(3H,m),　3.89(3H,s),　4.37(2H,d),　4.58-4.69(1H,m),　5.60(1H,s),　5.72(1H,brs),　6.77(1H,dd),　6.79(1H,d),　6.88(1H,d)。
　実施例３２～３４
　実施例３１における４，４－ジメチルシクロヘキサノールの代わりに各種置換シクロヘキサノールを用い、実施例３１と同様に反応および処理して表６に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　実施例３５
（１Ｒ，３Ｒ）－３－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレートの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　（１）（＋）－プレゴン（５．００ｇ）に３Ｎ塩酸（２５ｍｌ）を加え、反応液を５時間加熱還流した後、反応液に水およびジエチルエーテルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、（Ｒ）－３－メチルシクロヘキサノンを得た。
　（２）窒素雰囲気下で上記（１）の生成物（３．６９ｇ）を無水ＴＨＦ（９０ｍｌ）に溶解し、この反応液を－７８℃に冷却後、１Ｍリチウム　トリsec－ブチルボロヒドリドを含有するＴＨＦ溶液を２０分間かけて加えた。反応液を２時間かけて－３０℃程度まで昇温させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で精製して（１Ｒ，３Ｒ）－３－メチルシクロヘキサノールを２．９５ｇ得た。
　（３）以下、実施例１におけるシス－４－エチルシクロヘキサノールの代わりに上記（２）の生成物を用い、実施例１と同様に反応および処理して目的物を得た。
　（４）上記（３）の目的物を酢酸エチルに溶解した後、ヘプタンを加えて結晶化させ、この懸濁液を攪拌した後、濾取し、結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3,　δ)：0.88(3H,d),　0.89-1.24(2H,m),　1.35-1.90(11H,m),　2.21-2.33(1H,m),　2.69-2.87(2H,m),　3.88(3H,s),　4.11-4.31(2H,m),　4.36(2H,d),　4.95-5.02(1H,m),　5.59(1H,s),　5.65(1H,brs),　6.75(1H,dd),　6.79(1H,d),　6.87(1H,d)。m.p.１５５℃。XRD：2θ=6.9,　12.8,　14.8,　18.0,　20.7°。
　実施例３６
（１Ｓ，３Ｓ）－３－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレートの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　実施例３５における（＋）－プレゴンの代わりに（－）－プレゴンを用い、実施例３５と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR(CDCl3,　δ)：0.88(3H,d),　0.89-1.24(2H,m),　1.35-1.90(11H,m),　2.20-2.32(1H,m),　2.69-2.87(2H,m),　3.88(3H,s),　4.12-4.31(2H,m),　4.36(2H,d),　4.94-5.01(1H,m),　5.59(1H,s),　5.65(1H,brs),　6.75(1H,dd),　6.79(1H,d),　6.87(1H,d)。
　実施例３７
（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレートの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　（１）２－メチルシクロヘキサノン（１３．１ｇ）、（２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ペンタンジオール（１２．２ｇ）、ピリジニウム　p－トルエンスルホネート（１１９ｍｇ）およびトルエン（１２０ｍｌ）の混合物を８時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で精製して（２Ｒ，４Ｒ）－２，４，７－トリメチル－１，５－ジオキサスピロ［５．５］ウンデカンを１８．０ｇ得た。
　（２）窒素雰囲気下で上記（１）の生成物（１８．０ｇ）を無水塩化メチレン（５５０ｍｌ）に溶解し、この反応液を０℃に冷却後、１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリドを含有するトルエン溶液を２０分間かけて加えた。反応液を１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライト濾過し、濾液をクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で精製して（２Ｒ，４Ｒ，７Ｓ）－２，４，７－トリメチル－１，５－ジオキサスピロ［５．５］ウンデカンを６．５０ｇ得た。
　（３）上記（２）の生成物（６．５０ｇ）をアセトン（８０ｍｌ）に溶解し、この反応液を０℃に冷却後、０．２Ｎ塩酸（１０．８ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。反応液に水およびジエチルエーテルを加え、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、（Ｓ）－２－メチルシクロヘキサノンを３．６８ｇ得た。
　（４）窒素雰囲気下で上記（３）の生成物（３．６８ｇ）を無水ＴＨＦ（１３０ｍｌ）に溶解し、この反応液を－７８℃に冷却後、１Ｍリチウム　トリsec－ブチルボロヒドリドを含有するＴＨＦ溶液を１５分間かけて加えた。反応液を３時間かけて０℃程度まで昇温させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０から０／１００のグラジエント）で精製して（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルシクロヘキサノールを２．９８ｇ得た。
　（５）以下、実施例１におけるシス－４－エチルシクロヘキサノールの代わりに上記（４）の生成物を用い、実施例１と同様に反応及び処理して目的物を得た。
　（６）上記（５）の目的物を酢酸エチルに溶解した後、ヘプタンを加えて結晶化させ、この懸濁液を攪拌した後、濾取し、結晶Ａを得た。結晶Ａにtert－ブチルメチルエーテルを加えて懸濁化し、攪拌した後、濾取し、結晶Ｂを得た。また、結晶Ａにエタノール－水を加えて懸濁化し、攪拌した後、濾取し、結晶Ｃを得た。
1H-NMR(CDCl3,　δ)：0.88(3H,d),　1.23-1.50(6H,m),　1.53-1.91(7H,m),　2.19-2.32(1H,m),　2.69-2.91(2H,m),　3.88(3H,s),　4.14-4.29(2H,m),　4.36(2H,d),　4.79-4.85(1H,m),　5.60(1H,s),　5.68(1H,brs),　6.75(1H,dd),　6.79(1H,d),　6.87(1H,d)。結晶Ａ　m.p.１２５℃，XRD：2θ=6.0,　10.5,　12.0,　15.6,　21.1°。結晶Ｂ　m.p.１１８℃,XRD:2θ=6.2,　7.1,　9.0,　10.6,　16.8°。結晶Ｃ　m.p.１２４℃。XRD：2θ=6.1,　6.6,　7.5,　8.6,　15.7°。
　実施例３８
（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレートの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　実施例３７における（２Ｒ，４Ｒ）－２，４－ペンタンジオールの代わりに（２Ｓ，４Ｓ）－２，４－ペンタンジオールを用い、実施例３７と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR(CDCl3,　δ)：0.88(3H,d),　1.23-1.50(6H,m),　1.53-1.91(7H,m),　2.20-2.33(1H,m),　2.70-2.91(2H,m),　3.88(3H,s),　4.15-4.30(2H,m),　4.36(2H,d),　4.78-4.85(1H,m),　5.61(1H,s),　5.68(1H,brs),　6.75(1H,dd),　6.79(1H,d),　6.87(1H,d)。
　実施例３９および４０
　実施例１におけるシス－４－エチルシクロヘキサノールの代わりにシクロヘプタノールまたはシクロヘキシルメタノールを用い、実施例１と同様に反応及び処理して表７に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
　実施例４１
２－イソプロピルフェニル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレートの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　（１）実施例１（２）で得られたＮ－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）－４－ピペリジンカルボキサミド　塩酸塩（１．５０ｇ）及び塩化メチレン（２５ｍｌ）の混合物にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（６８４mｇ）を加えた。反応液を室温で６時間攪拌後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、よう化メチルを加えた。反応液を室温で２０時間攪拌後、溶媒を減圧で留去し、生成物１．７０ｇを得、そのうちの３５０ｍｇに、２－イソプロピルフェノール（１３１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ）及びアセトニトリル（５ｍｌ）を加え、反応液を８時間加熱還流した。反応液を減圧留去した後、水およびクロロホルムを加えた。有機層を水および飽和食塩水の順で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０のグラジエント）で精製して２－イソプロピルフェニル　４－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレートを２６２ｍｇ得た。
　（２）上記（１）の生成物（２６０mｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、室温で接触水素添加を行った。５時間後、触媒を濾去し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０のグラジエント）で精製して目的物を１８０ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3,　δ)：1.22(6H,d),　1.70-1.99(4H,m),　2.28-2.38(1H,m),　2.80-2.96(1H,m),　2.99-3.12(2H,m),　3.88(3H,s),　4.20-4.39(2H,m),　4.37(2H,d),　5.65(1H,s),　5.77(1H,brs),　6.77(1H,dd),　6.80(1H,d),　6.87(1H,d),　6.99-7.10(1H,m),　7.14-7.21(2H,m),　7.25-7.31(1H,m)。
　実施例４２～４４
　実施例４１における２－イソプロピルフェノールの代わりに各種置換フェノールを用い、実施例４１と同様に反応及び処理して表８に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
　実施例４５
２－イソプロピルフェニル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレートの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　（１）実施例１４におけるＮ－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）－３－アゼチジンカルボキサミド　塩酸塩（１．５０ｇ）及び塩化メチレン（２５ｍｌ）の混合物にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（８２０mｇ）を加えた。反応液を室温で２０時間攪拌後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０のグラジエント）で精製してＮ－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジル）－１－（イミダゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－カルボキサミドを１．３７ｇ得た。
　（２）上記（１）の生成物（１．３７ｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、よう化メチルを加えた。反応液を室温で２０時間攪拌後、溶媒を減圧で留去し生成物１．８１ｇ得、そのうちの３５０ｍｇに、２－イソプロピルフェノール（１１９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ）及びアセトニトリル（５ｍｌ）を加え、反応液を８時間加熱還流した。反応液を減圧留去した後、水およびクロロホルムを加えた。有機層を水および飽和食塩水の順で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０のグラジエントのグラジエント）で精製して２－イソプロピルフェニル　３－（４－ベンジルオキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレートを２７０ｍｇ得た。
　（３）上記（２）の生成物（２６０mｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ）を加え、室温で接触水素添加を行った。４時間後、触媒を濾去し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０から９０／１０のグラジエント）で精製して目的物を１７９ｍｇ得た。
1H-NMR(CDCl3,　δ)：1.22(6H,d),　3.05-3.17(1H,m),　3.23-3.35(1H,m),　3.89(3H,s),　4.12-4.35(3H,m),　4.40(2H,d),　4.41-4.55(1H,m),　5.65(1H,s),　5.79(1H,brs),　6.77(1H,dd),　6.80(1H,d),　6.87(1H,d),　7.02-7.10(1H,m),　7.13-7.21(2H,m),　7.25-7.33(1H,m)。
　実施例４６
２－シクロペンチルフェニル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレートの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　実施例４５における２－イソプロピルフェノールの代わりに２－シクロペンチルフェノールを用い、実施例４５と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR(CDCl3,　δ)：1.51-1.84(6H,m),　1.93-2.09(2H,m),　3.06-3.18(1H,m),　3.21-3.32(1H,m),　3.88(3H,s),　4.10-4.32(3H,m),　4.39(2H,d),　4.40-4.55(1H,m),　5.67(1H,s),　5.86(1H,brs),　6.77(1H,dd),　6.81(1H,d),　6.87(1H,d),　7.01-7.09(1H,m),　7.12-7.21(2H,m),　7.25-7.32(1H,m)。
　実施例４７
（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレートの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　実施例１におけるシス－４－エチルシクロヘキサノールの代わりに（１Ｓ＊，２Ｓ＊）－２－メチルシクロヘキサノールを用い、実施例１と同様に反応および処理して目的物を得た。
1H-NMR(CDCl3,　δ)：0.91(3H,d),　0.98-1.50(5H,m),　1.52-2.03(8H,m),　2.18-2.32(1H,m),　2.69-2.84(2H,m),　3.88(3H,s),　4.12-4.35(3H,m),　4.36(2H,d),　5.60(1H,s),　5.67(1H,brs),　6.75(1H,dd),　6.79(1H,d),　6.87(1H,d)。
　実施例４８
シクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレートの製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　実施例１におけるシス－４－エチルシクロヘキサノールの代わりにシクロヘキサノールを用い、実施例１と同様に反応および処理して、目的物を得た。
1H-NMR(CDCl3,　δ)：1.22-1.58(6H,m),　1.60-1.88(8H,m),　2.18-2.33(1H,m),　2.68-2.85(2H,m),　3.88(3H,s),　4.10-4.28(2H,m),　4.35(2H,d),　4.61-4.73(1H,m),　5.61(1H,s),　5.67(1H,brs),　6.75(1H,dd),　6.77(1H,d),　6.86(1H,d)。
　試験例
　以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、本発明の化合物についての薬理作用を説明する。ただし、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
　試験例１：鎮痛効果の検討（ラットChungモデルを用いたvon　Freyフィラメント試験）
　本試験は本発明の化合物を経皮投与することによって、神経因性疼痛モデルにおける機械的痛覚過敏がどの程度改善されるかを指標に鎮痛効果を測定するものであり、Kim　and　Chungの方法[Pain,　50,　355-363(1992)]や、Tsuda等の方法[Nature,　424,　778-783,　2003]に準じて実施した。
　具体的には、Ｊｃｌ：Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（一群７～９匹、手術時５週齢）を用いて脊髄神経を損傷することによって痛覚過敏を誘発させ、von　Freyフィラメントを用いて逃避閾値を測定した。外科手術はペントバルビタール麻酔下に、左側のL5脊髄神経を露出させ、脊髄近傍で絹糸（5-0）によって結紮した後、その末梢端側を切断した。傷口を縫合し、2週間飼育した後、von　Freyフィラメント試験に供した。機械痛覚過敏の測定は、左側後肢の足底にvon　Freyフィラメント（1.0,　2.0,　4.0,　8.0,　15.0g）を適用することによって実施し、50%以上の逃避反応が観察されるフィラメントの強度を逃避閾値とした。
　試験化合物をＴｗｅｅｎ　８０およびエタノールの混合液に溶解した後に親水軟膏に混和して0.1%濃度の製剤を調整した。試験化合物投与前の逃避閾値を測定して投与前値（100％）とした。その後、1日1回、2週間、左側後肢の足底に0.1%濃度の製剤を経皮投与（塗布）し、最終投与日の翌日にvon　Freyフィラメント試験を実施して、投与後値を測定した。また、溶媒対照として試験化合物を含まない上記と同様な製剤を調製し、同様の試験を行った。
　鎮痛効果は下記の数式で算出される試験化合物投与前値を100%とした時の相対的な比とした。試験化合物投与前の逃避閾値は3.3±0.1g（119例）であった（偽手術ラットの逃避閾値は10～15g）。
　％＝（試験化合物投与後逃避閾値／試験化合物投与前逃避閾値）×100
　結果を以下の表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
　表９に示すように、本発明の化合物は経皮投与（塗布）によって、逃避閾値が投与前値と比較して200%前後に上昇し、カプサイシンと同程度の強い鎮痛作用が観察された。
　試験例２：刺激性の検討（アイワイピング（eye-wiping）試験）
　本試験は本発明の化合物が、どの程度の刺激性を有するかを検討するものであり、Jancso等の方法［Acta.　Physiol.　Acad.　Sci.　Hung.，19,　113-131(1961)］およびSzallasi等の方法［Brit.　J.　Pharmacol.，119,　283-290(1996)］に準じて実施した。具体的には、５％Ｔｗｅｅｎ　８０および５％エタノールを含有する生理食塩液に、各濃度（１０または３０μｇ／ｍｌ）になるように試験化合物を溶解させ、得られた溶液をＳｔｄ：ｄｄｙ系雄性マウス（一群５匹，体重２０～３０ｇ）の眼へ一滴滴下し，前肢での防御的拭い取り動作（protective　wiping　behavior）の回数を一分毎に投与後５分まで数えた。試験終了後、各分毎の回数の平均値を求め，最大回数を代表値とした。また、溶媒対照として５％Ｔｗｅｅｎ　８０および５％エタノールを含有する生理食塩液を用い、同様の試験を行った。
結果を表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
　表１０に示すように、１０μｇ／ｍｌの濃度のカプサイシンを滴下することによって、激しい拭い取り動作が観察された。一方、表１０に挙げた実施例化合物は、いずれも３０μｇ／ｍｌの濃度であっても拭い取り動作の回数は、少なく、刺激性が弱いことがわかった。
　試験例３：骨髄小核試験
　Ｃｒｌ：ＣＤ系雄性ラットに、エタノールおよびＴｗｅｅｎ　８０を含有する生理食塩水に溶解した実施例２、１６および３７の化合物を、２４時間間隔２回皮下投与し、小核誘発能を評価した。
　その結果、実施例２、１６および３７の化合物では、死亡例が観察され始める用量およびそれまでの用量において、小核を有する幼若赤血球の出現頻度の上昇は観察されず、小核誘発能は無いと結論された。以上のことから、本発明の化合物は遺伝毒性がないことが示された。
　試験例４：細胞内カルシウム濃度を生物活性指標とするTRPV1アゴニスト活性測定：fluorescence　image　plate　reader（FLIPR）法
　本試験は、TRPV1の発現が豊富なラット後根神経節培養細胞を用いて、細胞内カルシウム濃度上昇を指標に、試験化合物のTRPV1のアゴニスト活性を測定するものであり、Jerman等の方法（Jerman,J.C.,et　al.,　Comparison　of　effects　of　anandamide　at　recombinant　and　endogenous　rat　vanilloid　receptors.　Br　J　Anaesth,　2002.　89(6):　p.882-7）に準じて試験を実施した。即ち、生後7日目のWistar系ラットから後根神経節を摘出し、コラゲナーゼ―トリプシン処置により細胞を単離した。その後、5%CO2、37℃に設定したCO2インキュベーターで2日間の初代培養を行った。培養液として、NeurobasalTM　mediumにL-glutamine、nerve　growth　factor、N-2　Supplement、Penicillin－Streptomycin、5－Fluoro－2’－deoxyuridine（培養1日目のみ）を添加したものを用いた。
　細胞内カルシウム濃度測定には、FLIPRTETRAシステム（Molecular　Device社）を使用した。カルシウム蛍光試薬を取り込ませたラット後根神経節初代細胞に試験化合物を適用させた際に上昇する蛍光強度を測定することによって、TRPV1アゴニスト活性の指標とした。結果を以下の表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
　表１１に示すように、本発明の化合物はTRPV1アゴニストであるカプサイシンと同様の細胞内カルシウム濃度の上昇を引き起こした。
　試験例５：てんかん・神経因性疼痛治療薬プレガバリンとの併用による鎮痛効果の検討（ラットChungモデルを用いたvon　Freyフィラメント試験）
　試験化合物の投与方法を除き、試験例１と同じ試験系および評価方法を用いて検討を行った（試験例１を参照）。
　von　Freyフィラメントを使用して、試験化合物投与前値（逃避閾値圧）を測定した。その後、試験化合物を含む溶液または溶媒対照５０μｌを左側後肢の足底皮下にマイクロシリンジを使用して注入（足底皮下投与（intraplantar　injection）：ｉ．ｐｌ．投与）し、翌日、逃避閾値を測定した（試験化合物単独の効果）。その後、プレガバリン１０ｍｇ／ｋｇを経口投与し、その一時間後に逃避閾値を測定した（併用効果）。
　試験化合物は、Ｔｗｅｅｎ　８０およびエタノールを含有する生理食塩液に０．１％（Ｗ／Ｖ）の濃度になるように溶解させた。プレガバリンは、蒸留水に溶解させた。ｉ．ｐｌ．投与の溶媒対照には、Ｔｗｅｅｎ　８０およびエタノールを含有する生理食塩液のみを用いた。
　鎮痛効果は下記の数式で算出される試験化合物投与前値を１００％とした時の相対的な比とした。試験化合物投与前の逃避閾値は３．９±０．５　ｇ（３２例）であった（偽手術ラットの逃避閾値は１０～１５g）。
（１）％＝(試験化合物投与後逃避閾値／試験化合物投与前逃避閾値)×100
（２）％＝(試験化合物およびプレガバリン投与後逃避閾値／試験化合物投与前逃避閾値)×100
　結果を以下の表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
　表１２に示すように、本発明の化合物とプレガバリンを併用することによって、プレガバリン単独投与あるいは試験化合物単独投与よりも逃避閾値が高くなる現象が観察された。すなわち、プレガバリンと本発明の化合物を併用することによって、鎮痛効果の相加・相乗効果が期待できる。
　本発明の化合物及びその生理的に許容される塩類は、強力な鎮痛作用を有し、しかもカプサイシンよりも刺激性が弱く、鎮痛薬及び抗炎症薬として、また、既存の鎮痛薬が十分に奏効しない糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、HIV－多発性神経障害痛等をはじめとする様々なタイプの神経因性疼痛やリウマチ性関節炎や変形性関節炎に起因する疼痛の治療薬として有用である。さらに、これらは偏頭痛や群発性頭痛、そう痒症、アレルギー性及び非アレルギー性の鼻炎、過活動膀胱、脳卒中、過敏性腸症候群、喘息・慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃・十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群及び糖尿病、肥満症の予防及び／又は治療薬としても有用である。

Claims (21)

  1. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [式中、
    　Ｒ1は、メチル基または水素原子を示し、
    　Ｒ2は、水素原子、Ｃ1～4アルキル基、Ｃ1～4アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、
    　Ａは、Ｃ3～8シクロアルキル基、Ｃ3～8シクロアルケニル基、アリール基またはヘテロアリール基（該各基は、Ｃ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニル、Ｃ3～8シクロアルキルまたはハロゲンで置換可能な位置にて置換されていてもよい。）を示し、
    ｎおよびｍは、同一または相異なって１、２または３の整数を示し、ｐは、０、１、２または３の整数を示す。]
    で表される化合物またはその生理的に許容される塩。
  2. 　式（Ｉ）において、Ａが、Ｃ3～8シクロアルキル基またはアリール基（該各基は、Ｃ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニル、Ｃ3～8シクロアルキル及びハロゲンからなる群から選ばれる、同一又は相異なった１個～５個の置換基で置換されていてもよい。）を示す請求項１記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  3. 　式（Ｉ）において、Ａが、Ｃ3～8シクロアルキル基またはアリール基（該各基は、Ｃ1～6アルキル、Ｃ2～6アルケニル及びＣ3～8シクロアルキルからなる群から選ばれる、同一又は相異なった１個～５個の置換基で置換されていてもよい。）を示す請求項１記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  4. 　式（Ｉ）において、ｎおよびｍが、同一または相異なって１または２の整数を示す請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  5. 　式（Ｉ）において、ｎおよびｍが、共に２である請求項４に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  6. 　式（Ｉ）において、ｐが、０または１の整数を示す請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  7. 　式（Ｉ）において、ｐが、０の整数を示す請求項６に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  8. 　式（Ｉ）において、Ｒ1がメチル基を示す、請求項１～７のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  9. 　式（Ｉ）において、Ｒ2が水素原子を示す、請求項１～８のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  10. 　式（Ｉ）で表される化合物が、
    ４－エチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ４，４－ジメチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ３－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ２－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ４，４－ジエチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
    ４－ｔ－ブチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
    ４－ｔ－ブチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート、
    ４－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
    ２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
    ４－エチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート、
    ４，４－ジメチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート、
    ４，４－ジエチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート、
    ４－ｔ－ブチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ４－ブチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
    ４，４－ジエチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ３，５－ジメチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ２－エチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ４－エチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
    ３－メチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
    ４－イソプロピルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
    ２－イソプロペニル－５－メチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
    シクロヘプチル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    シクロヘキシルメチル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ２－イソプロピルフェニル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ２－シクロペンチルフェニル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ３－イソプロピルフェニル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ４－イソプロピルフェニル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ２－イソプロピルフェニル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
    ２－シクロペンチルフェニル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、および
    シクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート
    からなる群から選択される化合物である、請求項１記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  11. 　式（Ｉ）で表される化合物が、
    シス－４－エチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    トランス－４－エチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ４，４－ジメチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    トランス－３－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    シス－２－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ４，４－ジエチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
    シス－４－ｔ－ブチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
    シス－４－ｔ－ブチルシクロヘキシル　（Ｓ）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート、
    シス－４－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
    （１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－イソプロピル－５－メチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
    シス－４－エチルシクロヘキシル　（Ｓ）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート、
    ４，４－ジメチルシクロヘキシル　（Ｓ）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート、および
    ４，４－ジエチルシクロヘキシル　（Ｓ）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート
    からなる群から選択される化合物である、請求項１記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  12. 　式（Ｉ）で表される化合物が、
    シス－４－エチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    トランス－４－エチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ４，４－ジメチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    トランス－３－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    シス－２－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    ４，４－ジエチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
    シス－４－ｔ－ブチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
    シス－４－ｔ－ブチルシクロヘキシル　（Ｓ）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピロリジン－１－カルボキシレート、
    シス－４－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    トランス－４－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    シス－４－ｔ－ブチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    シクロヘプチル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    シクロヘキシルメチル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    シス－３－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    トランス－２－メチルシクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート、
    トランス－４－ｔ－ブチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
    ３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
    シス－４－ブチルシクロヘキシル　３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－アゼチジン－１－カルボキシレート、
    シクロヘキシル　４－（４－ヒドロキシ－３－メトキシベンジルカルバモイル）－ピペリジン－１－カルボキシレート
    からなる群から選択される化合物である、請求項１記載の化合物またはその生理的に許容される塩。
  13. 　活性成分として請求項１～１２のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  14. 　請求項１～１２のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有する、疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤。
  15. 　請求項１～１２のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、疼痛および／または炎症を治療または予防するための方法。
  16. 　疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤を製造するための、請求項１～１２のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩の使用。
  17. 　請求項１～１２のいずれかに記載の化合物またはその生理的に許容される塩と、
    　麻薬性鎮痛薬、神経因性疼痛治療薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗攣縮薬、麻酔薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬及び抗不安薬からなる群より選択される少なくとも１種の他の薬剤とを備える医薬。
  18. 　活性成分として請求項１７記載の医薬を含有する医薬組成物。
  19. 　請求項１７記載の医薬を有効成分として含有する、疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤。
  20. 　請求項１７記載の医薬の有効量を患者に投与することを含む、疼痛および／または炎症を治療または予防するための方法。
  21. 　疼痛および／または炎症の治療剤または予防剤を製造するための、請求項１７記載の医薬の使用。
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