WO2009131096A1 - Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有する化合物 - Google Patents

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浩 橋詰
田中　悟
隆行 奥野
仁資 矢里
圭介 殿垣
直樹 神山
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塩野義製薬株式会社
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having NPY Y5 receptor antagonistic activity and useful as a pharmaceutical, particularly as an anti-obesity drug.
  • Neuropeptide Y (hereinafter referred to as NPY) is a peptide consisting of 36 amino acid residues and was isolated from pig brain in 1982. NPY is widely distributed in the central nervous system and peripheral tissues of humans and animals.
  • NPY has been found to have feeding promoting action, anticonvulsant action, learning promoting action, anti-anxiety action, anti-stress action, etc. in the central nervous system, and depression, It may be deeply involved in central nervous system diseases such as Alzheimer's dementia and Parkinson's disease.
  • central nervous system diseases such as Alzheimer's dementia and Parkinson's disease.
  • NPY causes contraction of smooth muscles such as blood vessels and myocardium, and is thus considered to be involved in cardiovascular disorders.
  • metabolic diseases such as obesity, diabetes, and hormonal abnormalities (see Non-Patent Document 1). Therefore, a pharmaceutical composition having an NPY receptor antagonistic action may be a prophylactic or therapeutic agent for various diseases involving the NPY receptor as described above.
  • Non-Patent Document 2 subtypes of Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 and Y6 have been discovered so far (see Non-Patent Document 2).
  • the Y5 receptor is involved in at least the feeding function, and it has been suggested that the antagonist becomes an anti-obesity drug (see Non-Patent Documents 3 to 5).
  • Patent Document 1 describes a benzimidazole derivative and an imidazopyridine derivative having a sulfonyl group having an NPY Y5 receptor antagonistic action. Moreover, an amine derivative having a sulfonyl group having an NPY Y5 receptor antagonistic action is described in Patent Document 2 and the like. In addition, Patent Documents 3 to 5 describe that amide derivatives having a sulfonyl group have NPY Y5 antagonistic activity. These compounds differ in structure from the compounds of the present invention. Further, a compound having a structure different from that of the compound of the present invention but having NPY Y5 antagonistic activity is disclosed in Patent Document 6 and the like.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an excellent NPY Y5 receptor antagonistic action.
  • Patent Document 1 discloses a compound having an NPY Y5 receptor antagonistic activity in which the ring A moiety in the following formula (I) is an imidazopyridine ring or a benzimidazole ring.
  • the present inventors have found that a compound having a ring A moiety in the formula (I) having a benzimidazole ring is not preferable for brain migration.
  • a compound in which the imidazopyridine ring or benzimidazole ring of the ring A moiety in the formula (I) is a monocyclic or bicyclic aromatic hetero ring other than the imidazopyridine ring or benzimidazole ring is represented by the formula (I): It has been found that the ability to transfer to the brain is better than a compound in which the ring A moiety is a benzimidazole ring. In particular, it has been found that the ring A moiety in formula (I) is preferably an indole ring, a pyrazole ring or a pyrrole ring.
  • the ring A moiety in the formula (I) is an indole ring, imidazole ring, pyrazole ring, or triazole ring
  • the ring A moiety in the formula (I) is a benzimidazole ring in terms of plasma pharmacokinetics. It was found to be preferable to the compound.
  • the present inventors have also found that the compounds of the present invention have little inhibition on drug-metabolizing enzymes, and have good metabolic stability and water solubility.
  • the compound of the present invention has low toxicity and is sufficiently safe for use as a medicine.
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl
  • R 2 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • Ring A is a monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle
  • R 3 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl
  • R 4 is halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo, Substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, Hydroxy, substituted or unsub
  • the compound represented by is oxadiazolyl optionally having R 3 and / or R 4 , and a compound in which R 1 is methyl substituted with substituted or unsubstituted phenyl. ), A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 3 is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl, substituted or unsubstituted thiazolyl, substituted or unsubstituted oxazolyl, substituted or Unsubstituted morpholinyl, substituted or unsubstituted morpholino, substituted or unsubstituted pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted piperidyl, substituted or unsubstituted piperidino, substituted or unsubstituted benzodioxolyl, substituted or unsubstituted dihydrobenzo
  • R 1 is alkyl.
  • R 3 is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstit
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl
  • R 2 is hydrogen
  • Ring A is indole, pyrrolopyridine, pyrrolopyrazine, pyrrole, triazole or pyridine
  • R 3 is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl, substituted or unsubstituted thiazolyl, substituted or unsubstituted oxazolyl, substituted or unsubstituted Morpholinyl, substituted or unsubstituted pyrrolidinyl or substituted or unsubstituted piperidyl,
  • R 4 is halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or un
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl
  • R 2 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • Ring A is imidazole
  • R 3 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl
  • R 4 is halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo, Substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, Hydroxy, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted al
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl
  • R 2 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • Ring A is pyrazole
  • R 3 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl
  • R 4 is halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo, Substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, Hydroxy, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted al
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (11), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • Treatment of a disease involving NPY Y5, comprising administering the compound according to any one of (1) to (11) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, or Prevention method.
  • the compound of the present invention exhibits NPY Y5 receptor antagonistic activity, and is associated with drugs, particularly NPY Y5, such as eating disorders, obesity, increased anorexia nervosa, sexual disorders, reproductive disorders, depression, epileptic seizures, hypertension It is very useful as a medicament for the treatment or prevention of cerebral hyperemia, congestive heart failure or sleep disorder. Furthermore, it is very useful as a medicament for treating or preventing diseases in which obesity is a risk factor, such as diabetes, hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis, and acute coronary syndrome.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. In particular, fluorine and chlorine are preferable.
  • Alkyl means straight or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms. Examples include alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and the like.
  • alkyl in R 1 is preferably alkyl having 2 to 10 carbon atoms.
  • alkyl having 2 to 6 carbon atoms More preferred is alkyl having 2 to 6 carbon atoms, and most preferred is ethyl, isopropyl or tert-butyl. “Alkyl” in other cases is preferably alkyl having 1 to 6 carbon atoms. More preferred is alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkenyl means a straight-chain or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms having one or more double bonds at an arbitrary position. Examples include alkenyl having 2 to 8 carbon atoms and alkenyl having 3 to 6 carbon atoms. Examples thereof include vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl and the like.
  • Alkynyl means linear or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms. Examples include alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, alkynyl having 2 to 4 carbon atoms, and the like. Examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like. Alkynyl has one or more triple bonds at any position, and may further have a double bond.
  • Cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, cycloalkyl having 5 or 6 carbon atoms, and the like. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like can be mentioned.
  • Cycloalkenyl means a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 7 carbon atoms. Examples include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclohexadienyl. Cycloalkenyl also includes bridged cyclic hydrocarbon groups and spiro hydrocarbon groups having an unsaturated bond in the ring.
  • Aryl means a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group.
  • phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like can be mentioned.
  • a condensed aromatic hydrocarbon cyclic group in which a cycloalkane (ring derived from the above “cycloalkyl”) is condensed is also included.
  • indanyl, indenyl, biphenylyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like can be mentioned.
  • the “monocyclic aromatic heterocycle” means a 4- to 8-membered monocyclic aromatic heterocycle having one or more heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring.
  • Examples include pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazole, triazine, tetrazole, isoxazole, oxazole, oxadiazole, isothiazole, thiazole, thiadiazole, furan, and thiophene.
  • a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle is preferable.
  • the “bicyclic aromatic heterocycle” is an aromatic carbocycle (aromatic carbocycle derived from the above “aryl”) or an aromatic heterocycle (O, S). And a condensed aromatic heterocycle in which a 4- to 8-membered aromatic heterocycle having one or more heteroatoms arbitrarily selected from N is condensed.
  • examples include thiazole, benzothiadiazole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzotriazole, imidazopyridine, triazolopyridine, imidazothiazole, pyrazinopyridazine, oxazolopyridine, thiazolopyridine and the like.
  • Heteroaryl means a monocyclic or polycyclic aromatic heterocyclic group having one or more heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring.
  • a group derived from the above “monocyclic aromatic heterocycle”, a group derived from the above “bicyclic aromatic heterocycle”, and a polyaryl having 3 or more rings are also included.
  • Examples of the group derived from “monocyclic aromatic heterocycle” include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl , Furyl, thienyl and the like.
  • Examples of the group derived from the above “bicyclic aromatic heterocycle” include indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzil.
  • Examples of the three or more polycyclic heteroaryl include carbazolyl, acridinyl, xanthenyl, phenothiazinyl, phenoxatinyl, phenoxazinyl, dibenzofuryl and the like.
  • any ring may have a bond.
  • Heterocyclyl is a 4- to 8-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic group having one or more hetero atoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring, or “monocyclic non-aromatic”
  • Aromatic heterocyclic group includes an aromatic carbocyclic ring (ring derived from the above“ aryl ”), an aromatic heterocyclic ring (ring derived from the above“ heteroaryl ”), a monocyclic non-aromatic heterocyclic ring ( A “ring derived from a“ monocyclic non-aromatic heterocyclic group ”” and a condensed heterocyclyl fused with a cycloalkane (a ring derived from the above “cycloalkyl”).
  • monocyclic heterocyclyl examples include dioxanyl, thiylyl, oxiranyl, oxathiolanyl, azetidinyl, thianyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperidino, piperazinyl, piperazino, morpholinyl, morpholinyl, morpholinyl, morpholinyl, Examples include dihydropyridyl, thiomorpholinyl, thiomorpholino, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroisothiazolyl and the like.
  • condensed heterocyclyl include indolinyl, isoindolinyl, chromanyl, isochromanyl and the like
  • Alkoxy means a group in which the above “alkyl” is bonded to an oxygen atom. Specifically, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, pentoxy, neopentoxy, hexoxy, isohexoxy, n-heptoxy, isoheptoxy, n -Octoxy, isooctoxy and the like.
  • Haloalkyl and haloalkoxy mean a group in which the “halogen” is bonded to the “alkyl” and “alkoxy”.
  • Aryloxy means a group in which the above “aryl” is bonded to an oxygen atom. Specific examples include phenoxy, naphthoxy, anthryloxy, phenanthryloxy, indanyloxy, indenyloxy, biphenylyloxy, acenaphthyloxy, tetrahydronaphthyloxy, fluorenyloxy and the like.
  • alkenyloxy means a group bonded to an oxygen atom.
  • Alkylthio “alkenylthio”, “cycloalkylthio”, “cycloalkenylthio”, “arylthio”, “heteroarylthio” and “heterocyclylthio” are the above-mentioned “alkyl”, “alkenyl”, “cycloalkyl” ”,“ Cycloalkenyl ”,“ aryl ”,“ heteroaryl ”and“ heterocyclyl ”mean a group bonded to a sulfur atom.
  • Alkoxycarbonyl means a group in which the oxygen atom of “alkoxy”, “alkenyloxy”, “cycloalkyloxy”, “cycloalkenyloxy”, “aryloxy”, “heteroaryloxy” and “heterocyclyloxy” is bonded to a carbonyl group .
  • Alkylcarbonyl “alkenylcarbonyl”, “cycloalkylcarbonyl”, “cycloalkenylcarbonyl”, “arylcarbonyl”, “heteroarylcarbonyl” and “heterocyclylcarbonyl” are the above “alkyl”, “alkenyl”.
  • Cycloalkyl “cycloalkenyl”, “aryl”, “heteroaryl” and “heterocyclyl” mean a group bonded to a carbonyl group.
  • Alkylsulfonyl “alkenylsulfonyl”, “cycloalkylsulfonyl”, “cycloalkenylsulfonyl”, “arylsulfonyl”, “heteroarylsulfonyl” and “heterocyclylsulfonyl” are the above “alkyl”, “alkenyl”.
  • Cycloalkyl “cycloalkenyl”, “aryl”, “heteroaryl” and “heterocyclyl” mean a group bonded to a sulfonyl group.
  • the bond of the divalent group may be bonded to the same or different atom.
  • the divalent group may be bonded so as to form a bicyclo ring or a spiro ring as well as a case where the bond of the divalent group is bonded to an adjacent atom. Any position may be substituted with one or more groups selected from these.
  • substituted or unsubstituted cycloalkyl eg, cyclohexyl
  • alkylene eg, —CH 2 —CH 2 —
  • substituent of “substituted or unsubstituted aryl” is a group represented by the formula: —N (R 6 )-(alkylene) -O—, the following groups are exemplified.
  • substituent is another divalent group, it may be substituted in the same manner as described above.
  • “Acyl” means (1) straight or branched alkylcarbonyl or alkenylcarbonyl having 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, most preferably 1 to 4 carbon atoms, and (2) carbon number. Cycloalkylcarbonyl having 4 to 9, preferably 4 to 7 carbon atoms and (3) arylcarbonyl having 7 to 11 carbon atoms are included.
  • Specific examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl, hexanoyl, acryloyl, propioyl, methacryloyl, crotonoyl, cyclopropylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cyclooctylcarbonyl and benzoyl.
  • acyloxy means a group in which the above “acyl” is bonded to an oxygen atom.
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl. Preferably, it is a substituted or unsubstituted alkyl. More preferred is unsubstituted alkyl having 1 to 10 carbon atoms. Preferred is ethyl, isopropyl or t-butyl, and particularly preferred is isopropyl or t-butyl.
  • R 2 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl. Preferred is alkyl having 1 to 3 carbon atoms or hydrogen. Particularly preferred is hydrogen.
  • R is halogen, oxo, cyano, nitro, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl.
  • p is an integer of 0-2.
  • Ring A is a monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle. Indole, pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine, pyrrolopyrazine, imidazole, pyrazole, pyrrole, triazole or pyridine are preferable. Particularly preferred are indole, pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine, pyrrolopyrazine, pyrazole or pyrrole. More specific examples of ring A include, for example, groups selected from the following. (The bond from cyclohexane, (R 3 ) m and (R 4 ) n may be bonded to any atom on the ring.)
  • Ring A is preferably a monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle in which one of the atoms located adjacent to the atom bonded to cyclohexyl is NH. That is, preferably the formula: A group represented by (Ring A ′ is a monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle.) It is group shown by these.
  • R 3 is substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocyclyl. Particularly preferably, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl, substituted or unsubstituted thiazolyl, substituted or unsubstituted oxazolyl, substituted or unsubstituted Morpholinyl, substituted or unsubstituted morpholino, substituted or unsubstituted pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted piperidyl, substituted or unsubstituted piperidino, substituted or unsubstituted benzodioxolyl, substituted or unsubstituted dihydrobenzoxazini Or
  • R 3 has a substituent
  • preferred substituents include halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkenyloxy, mercapto, alkylthio, alkenyl Thio, carboxy, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, carbamoyl, formyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, sulfino, sulfo, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, sulfamoyl, aminoalkylenedioxy, morpholino and the formula: —N (R 6 ) — ( One or more groups selected from the group represented by (alkylene) -O-.
  • R 4 is halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo, Substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, Hydroxy, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkyloxy, substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy, substituted or unsubstituted aryloxy, substituted or unsubstituted heteroaryl Oxy, substituted or unsubstituted heterocyclyloxy, Mercapto, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or un
  • halogen cyano, oxo, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkoxy or substituted or unsubstituted aryloxy.
  • substituents include halogen, cyano, nitro, nitroso, azide, oxo, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkenyloxy, mercapto, alkylthio, alkenyl One or more groups selected from thio, carboxy, alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, carbamoyl, formyl, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, sulfino, sulfo, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, sulfamoyl and amino.
  • m is an integer of 0-2. Particularly preferred is 1.
  • n is 0-5. Particularly preferred is 0 or 1.
  • R 3 , R 4 , m, and n are particularly preferably as follows.
  • R 3 is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyrazinyl, substituted or unsubstituted thiazolyl, substituted or unsubstituted oxazolyl, substituted or unsubstituted Morpholinyl, substituted or unsubstituted morpholino, substituted or unsubstituted pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted piperidyl or substituted or unsubstituted piperidino.
  • Preferred substituents are one or more groups selected from halogen, cyano, nitro, azide, oxo, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy and haloalkoxy.
  • R 3 is substituted or unsubstituted phenyl (substituent is halogen and / or cyano), substituted or unsubstituted pyridyl (substituent is halogen), pyrimidinyl, pyrazinyl, thiazolyl, oxazolyl, substituted Or, it is unsubstituted morpholinyl (alkyl as a substituent), substituted or unsubstituted morpholino (alkyl as a substituent), pyrrolidinyl, piperidyl or piperidino.
  • R 4 is halogen, cyano, oxo, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxy or substituted or unsubstituted aryloxy.
  • Preferred substituents are one or more groups selected from halogen, cyano, nitro, azide, oxo, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy and haloalkoxy.
  • R 4 is particularly preferably halogen, cyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy or aryloxy.
  • m is an integer of 0-2. Particularly preferred is 1.
  • n is 0-5. Particularly preferred is 0 or 1.
  • R 3 , R 4 and n are particularly preferably as follows.
  • R 3 is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted morpholinyl, substituted or unsubstituted benzodioxolyl, substituted or unsubstituted dihydrobenzoxazinyl, or substituted or unsubstituted Of indazolyl.
  • Preferred substituents include halogen, cyano, nitro, azide, oxo, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, alkylenedioxy, morpholino and the formula: —N (R 6 )-(alkylene)- One or more groups selected from the group represented by the group represented by O—.
  • R 3 is particularly preferably substituted or unsubstituted phenyl (substituents are halogen, cyano, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylenedioxy, morpholino and the formula: —N (R 6 )-(alkylene) One or two or more groups selected from the group represented by -O-), substituted or unsubstituted pyridyl (substituent is halogen), morpholinyl, benzodioxolyl, substituted or unsubstituted dihydrobenzoxa It is dinyl (alkyl as a substituent) or substituted or unsubstituted indazolyl (alkyl as a substituent).
  • R 4 is halogen, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • Preferred substituents are one or more groups selected from halogen, cyano, nitro, azide, oxo, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy and haloalkoxy.
  • R 4 is particularly preferably halogen, substituted or unsubstituted alkyl (substituents are hydroxy and / or halogen) or cycloalkyl.
  • n is an integer of 0-2. Particularly preferred is 1.
  • R 3 , R 4 and n are particularly preferably as follows.
  • R 3 is substituted or unsubstituted phenyl or substituted or unsubstituted pyridyl.
  • Preferred substituents are one or more groups selected from halogen, cyano, nitro, azide, oxo, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy and haloalkoxy.
  • R 3 is particularly preferably substituted or unsubstituted phenyl (the substituent is one or two or more groups selected from halogen, cyano, and alkoxy) or pyridyl.
  • R 4 is halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl. Preferred substituents are one or more groups selected from halogen, cyano, nitro, azide, oxo, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy and haloalkoxy.
  • R 4 is particularly preferably halogen, cyano, or alkyl.
  • n is an integer of 0-2. Particularly preferred is 1.
  • the compound represented by the formula (I) is formula: (In the formula, each symbol has the same meaning as each symbol in the compound represented by formula (I).) Or a compound represented by the formula: (In the formula, each symbol has the same meaning as each symbol in the compound represented by formula (I).) Means a compound represented by Particularly preferably, formula: (In the formula, each symbol has the same meaning as each symbol in the compound represented by formula (I).) It is a compound shown by these.
  • the compound of the present invention is capable of producing each compound and includes pharmaceutically acceptable salts.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid; salts of organic acids such as paratoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid or citric acid; ammonium, Examples include salts of organic bases such as trimethylammonium or triethylammonium; salts of alkali metals such as sodium or potassium; and salts of alkaline earth metals such as calcium or magnesium.
  • the compound of the present invention includes its solvate. Hydrates are preferred, and one molecule of the compound of the present invention may be coordinated with any number of water molecules.
  • the compound of the present invention has an asymmetric carbon atom, it includes racemates, both enantiomers and all stereoisomers (geometric isomers, epimers, enantiomers, etc.). Moreover, when this invention compound has a double bond, when E body and Z body may exist, both are included.
  • the prodrug of the compound of the present invention is included in the range of the compound contained in the pharmaceutical composition of the present invention.
  • Prodrugs of the compounds of the present invention are functional derivatives of the compounds of the present invention and are easily converted into the compounds of the present invention in vivo. Therefore, the “compound” of the present invention is a specifically disclosed compound or a compound that is not specifically disclosed in some cases, but is administered to a patient with a disease involving NPY Y5 in vivo. Including compounds that convert to The usual procedures for selection and formulation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs ed (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985).
  • the compound represented by the formula (I) according to the present invention can be synthesized, for example, by the following method.
  • the compound represented by the formula (III-1) has the formula: R 1 SO 2 Hal (wherein R 1 has the same meaning as R 1 in the compound represented by the formula (I), and Hal means halogen. )
  • the compound represented by the formula (III-2) has the formula: R 2 Hal (wherein R 2 has the same meaning as R 2 in the compound represented by the formula (I), and Hal means halogen. )
  • the above reaction can be performed using a base.
  • pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, dimethylaniline, barium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride and the like can be used.
  • the above reaction may be performed at 0 ° C. to 50 ° C. for several minutes to several hours.
  • As the reaction solvent tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, and mixed solvents thereof are used. be able to.
  • the above reaction may be carried out while protecting R 3 and R 4 on ring A, followed by deprotection after the reaction.
  • the compound represented by the formula (III-1) the compound represented by the formula: R 1 SOHal (wherein R 1 has the same meaning as R 1 in the compound represented by the formula (I). Represents halogen, and the compound represented by formula (III-3) is reacted. Further, the obtained compound represented by the formula (III-3) is oxidized to obtain a compound represented by the formula (I).
  • the step of using the compound represented by the formula: R 1 SOHal can be carried out in the presence of a base.
  • a base pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, dimethylaniline, barium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used. The above reaction may be performed at 0 ° C. to 50 ° C.
  • reaction solvent tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, and mixed solvents thereof are used. be able to.
  • the oxidation step can be performed using an oxidizing agent.
  • oxidizing agent examples include m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, hydrogen peroxide, pertrifluoroacetic acid, sodium periodate, sodium hypochlorite, potassium permanganate, and sodium tungstate.
  • the above reaction may be carried out while protecting R 3 and R 4 on ring A, followed by deprotection after the reaction.
  • the compound represented by the formula (I) can be synthesized by the synthesis method shown below.
  • Hal is halogen, and other symbols have the same meaning as the symbols in the compound represented by formula (I).
  • Process A A compound represented by the formula (IV-1) having substituents R 1 and R 2 corresponding to the target compound (the synthesis method is described in WO2007 / 1255952), trihaloacetic acid halide and its Na salt in an appropriate solvent at 0 ° C. The reaction is carried out at -50 ° C for several minutes to several hours to obtain the compound represented by the formula (IV-2).
  • Reaction solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, methanol, ethanol , Acetonitrile, water, and mixed solvents thereof can be used.
  • Preferred is dimethylformamide.
  • Process B A compound represented by the formula (IV-2) is reacted with a sulfonyl halide in a suitable solvent in the presence of a base to obtain a compound represented by the formula (IV-3).
  • the reaction may be performed at 0 ° C. to 100 ° C. for several minutes to several hours.
  • sulfonyl halide p-toluenesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride and the like can be used.
  • triethylamine As the base, triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, dimethylaniline, barium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used. Triethylamine is preferred. It is preferable to use 1 to 5 equivalents of a base with respect to the compound represented by the formula (IV-2).
  • Reaction solvents include methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, diethyl ether, 1,2-dichloroethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate , Pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, and mixed solvents thereof can be used.
  • it is methylene chloride.
  • catalysts examples include DABCO (1,4-Diazabicyclo [2,2,2] octane), HCl, H 2 SO 4 , acetic acid, CF 3 COOH, toluenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. DABCO is preferable.
  • Process C The compound represented by the formula (IV-3) is treated with a base in an appropriate solvent to obtain the compound represented by the formula (IV-4). The reaction may be performed at ⁇ 50 ° C. to 50 ° C. for several minutes to several hours.
  • n-butyl lithium, sec-butyl lithium, ter-butyl lithium, methyl lithium, hydrazine, propanethiol lithium salt and the like can be used. Strong bases are preferred, such as n-butyllithium.
  • reaction solvent methylene chloride, tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, pentane, heptane, dioxane, acetone and the like can be used. Tetrahydrofuran and / or hexane are preferable.
  • the compound of the present invention can be synthesized as follows. (In the formula, Hal is halogen, and other symbols have the same meaning as the symbols in the compound represented by formula (I).)
  • Process D N-bromosuccinimide is added to the compound represented by the formula (V-1) in a suitable solvent to obtain the compound represented by the formula (V-2).
  • the reaction may be performed at ⁇ 50 ° C. to room temperature for several minutes to several hours.
  • Reaction solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, methanol, ethanol, acetonitrile, water, and mixed solvents thereof. It can be used. Preferred is dichloromethane and / or methanol.
  • Process E Ethyl halogenocarbonate is added to the compound represented by the formula (V-2) in a suitable solvent to obtain the compound represented by the formula (V-3). The reaction may be performed at 0 ° C.
  • reaction solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, pyridine, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane , Acetone, methanol, ethanol, acetonitrile, water, and mixed solvents thereof can be used, but the present invention can also be carried out without a solvent. Tetrahydrofuran and / or pyridine are preferable.
  • the reaction may be performed in the presence of a base.
  • pyridine N-methylmorpholine, dimethylaniline and the like can be used.
  • Process F The compound represented by the formula (V-3) and the compound represented by the formula (IV-4) are reacted in an appropriate solvent in the presence of a base to obtain a compound represented by the formula (V-4).
  • the reaction may be performed at 0 ° C. to 100 ° C. for several minutes to several hours.
  • the base triethylamine, DBU, sodium carbonate, potassium carbonate, barium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used. Preferred are triethylamine, potassium carbonate and the like.
  • Reaction solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, methanol, ethanol , Propanol, acetonitrile, water, and a mixed solvent thereof can be used.
  • Preferred is dimethylformamide.
  • catalysts examples include Pd (PPh3) 4 (tetrakistriphenylphosphine palladium), PdCl2 (PPh3) 2 (dichlorobistriphenylphosphine palladium), Pd (DBA) (bisdibenzylideneacetone palladium), copper iodide, DABCO and the like. It is done. Preferred is dichlorobistriphenylphosphine palladium and / or copper iodide.
  • Process G The compound represented by the formula (V-4) is treated with a base in an appropriate solvent to obtain the compound represented by the formula (I-3). The reaction may be performed at 0 ° C. to 100 ° C. for several minutes to several hours.
  • Tetrabutylammonium fluoride triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, dimethylaniline, barium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, hydrazine, propanethiol lithium salt, etc. Can do. Tetrabutylammonium fluoride is preferred.
  • Reaction solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, methanol, ethanol, acetonitrile, water and A mixed solvent thereof or the like can be used. Tetrahydrofuran is preferable.
  • Ring A is pyrrolopyrimidine
  • the compound of the present invention can be synthesized as follows.
  • Hal is halogen, and other symbols have the same meaning as the symbols in the compound represented by formula (I).
  • Process H A compound represented by the formula (VI-2) is obtained by reacting the compound represented by the formula (VI-1) with ethyl cyanoformate in an appropriate solvent in the presence of a base. The reaction may be performed at ⁇ 100 ° C. to 0 ° C. for several minutes to several hours.
  • lithium diisopropylamine lithium tetramethylpiperidide, n-butyllithium, sec-butyllithium, ter-butyllithium, methyllithium, methyllithium, or the like can be used.
  • Lithium diisopropylamine is preferable.
  • reaction solvent tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, pentane, heptane, dioxane, a mixed solvent thereof and the like can be used. Tetrahydrofuran is preferable.
  • Process I The compound represented by the formula (VI-2) is treated with a base in an appropriate solvent to obtain the compound represented by the formula (VI-3).
  • the reaction may be performed at 0 ° C. to 50 ° C. for several minutes to several hours.
  • the base barium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide or the like can be used. Sodium hydroxide is preferable.
  • Reaction solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, pentane, heptane, dioxane, acetone, methanol, ethanol, acetonitrile, water, and mixed solvents thereof. It can be used. Ethanol is preferable.
  • Process J The compound represented by the formula (VI-3) is treated with a base in an appropriate solvent and reacted with diphenylphosphoric acid azide to obtain the compound represented by the formula (VI-4).
  • the reaction may be performed at 0 ° C. to 100 ° C. for several minutes to several hours.
  • the base diisopropylamine, triethylamine, dimethylaminopyridine and the like can be used. Triethylamine is preferable.
  • reaction solvent tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, chloroform, dioxane, acetone, acetonitrile, butanol and a mixed solvent thereof can be used. T-butanol is preferable.
  • Process K The compound represented by the formula (VI-4) and the compound represented by the formula (IV-4) are reacted in an appropriate solvent in the presence of a base to obtain a compound represented by the formula (VI-5). The reaction may be performed at 0 ° C. to 100 ° C. for several minutes to several hours. The reaction conditions are the same as in Step F.
  • Process L The compound represented by the formula (VI-5) is treated with a base in an appropriate solvent to obtain the compound represented by the formula (I-4).
  • the reaction may be performed at 0 ° C. to 100 ° C. for several minutes to several hours.
  • As the base 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene, tetrabutylammonium fluoride, triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, dimethylaniline, metal alkoxide and the like can be used. 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene is preferred.
  • reaction solvent tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, heptane, dioxane, acetone, methanol, ethanol, acetonitrile, water, and mixed solvents thereof can be used. It is. Methanol and / or water are preferred.
  • the position and number of nitrogen atoms are different.
  • the compound of the present invention can be synthesized as follows.
  • Y represents R 3 , R 4 or hydrogen in formula (I).
  • Other symbols are the same as those in the compound represented by formula (I).
  • Process M A compound represented by the formula (VII-1) having substituents R 1 and R 2 corresponding to the target compound (the synthesis method is described in WO2001 / 037826) is treated with a dehydrating agent in a suitable solvent, and 0 ° C. to 50 ° C. After reacting at 0 ° C.
  • N, O-dimethylhydroxyamine hydrochloride is further added, and in an appropriate solvent, in the presence of a base, 0 ° C. to 50 ° C. for several minutes.
  • a base 0 ° C. to 50 ° C. for several minutes.
  • the dehydrating agent include oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, acetic anhydride, methanesulfonyl chloride, ethyl chlorocarbonate and the like.
  • Oxalyl chloride is preferred.
  • dimethylformamide may be added as a catalyst.
  • the base triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, dimethylaniline, potassium carbonate, sodium carbonate, barium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used. Triethylamine is preferred.
  • Reaction solvents include methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, diethyl ether, 1,2-dichloroethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate , Pentane, heptane, dioxane, acetone, methanol, ethanol, acetonitrile, water and a mixed solvent thereof can be used.
  • Methylene chloride and / or dimethylformamide are preferable.
  • Process N The compound represented by the formula (VII-2) is treated with a methylating reagent in an appropriate solvent to obtain the compound represented by the formula (VII-3).
  • the reaction may be performed at ⁇ 80 ° C. to 100 ° C. for several minutes to several hours.
  • methylating reagent methylmagnesium bromide, methylmagnesium chloride, methylmagnesium iodide, or methyllithium can be used.
  • reaction solvent tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, pentane, heptane, dioxane, a mixed solvent thereof and the like can be used. Tetrahydrofuran and / or diethyl ether are preferred.
  • Process O The compound represented by the formula (VII-3) and the aldehyde having the substituent R 3 corresponding to the target compound are treated with a base in an appropriate solvent to obtain the compound represented by the formula (VII-4).
  • the reaction may be performed at 0 ° C. to 100 ° C. for several minutes to several hours.
  • the base triethylamine, pyridine, dimethylaniline, barium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, butyllithium, LDA, sodium methoxide and the like can be used.
  • Sodium hydroxide is preferred.
  • Reaction solvents include methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, diethyl ether, 1,2-dichloroethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, pentane, heptane, dioxane, methanol , Ethanol, acetonitrile, water and a mixed solvent thereof can be used. Preferably, it is methanol.
  • Process P The compound represented by the formula (VII-4) and nitromethane are treated with a base in an appropriate solvent to obtain the compound represented by the formula (VII-5).
  • the reaction may be performed at 0 ° C. to 100 ° C. for several minutes to several hours.
  • base tetrabutylammonium fluoride, potassium fluoride, cesium fluoride, diethylamine, triethylamine, pyridine, dimethylaniline, barium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used.
  • Preferred is diethylamine.
  • Reaction solvents include methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, methanol, ethanol, acetonitrile, water And a mixed solvent thereof can be used.
  • it is methanol.
  • Process Q The compound represented by the formula (VII-5) is treated with a base at 0 ° C. to 100 ° C. for several minutes to several hours in an appropriate solvent, and further with methanol at 0 ° C. to 65 ° C. for several minutes to several hours.
  • a compound represented by the formula (VII-6) is obtained.
  • the base diethylamine, triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, dimethylaniline, barium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used.
  • it is potassium hydroxide.
  • As the acid concentrated hydrochloric acid, concentrated sulfuric acid, concentrated nitric acid and the like can be used.
  • Reaction solvents include methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, 1,2-dichloroethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, methanol , Ethanol, propanol, acetonitrile, water and a mixed solvent thereof can be used. Methanol and / or tetrahydrofuran are preferred.
  • Process R The compound represented by the formula (VII-6) is reacted with ammonium acetate in a suitable solvent to obtain the compound represented by the formula (I-5).
  • the reaction may be performed at room temperature to 150 ° C. for several minutes to several hours.
  • Reaction solvents include acetic acid, methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, diethyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dichloroethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, Ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, methanol, ethanol, propanol, acetonitrile, water, and mixed solvents thereof can be used.
  • it is acetic acid.
  • the compound of the present invention can be synthesized as follows.
  • Hal represents halogen
  • Y and Z represent R 3 , R 4 or hydrogen of formula (I), respectively, provided that either Y or Z is R 3 .
  • It is the same as each symbol in the compound represented by Process S A compound of the formula (VIII-1) having R 3 corresponding to the target compound and tetrabutylammonium halide in a suitable solvent at 100 ° C. to 200 ° C. (possibly using a microwave reactor) for several minutes Reaction is performed for several hours to obtain a compound represented by the formula (VIII-2).
  • Reaction solvents include acetic acid, methylene chloride, tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, methanol, ethanol, acetonitrile and their A mixed solvent or the like can be used. Acetonitrile is preferred.
  • Process T A compound represented by the formula (VIII-3) is obtained by reacting a compound represented by the formula (VIII-2) with hexamethylenetetramine in an appropriate solvent.
  • reaction solvents include acetic acid, methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, and those A mixed solvent or the like can be used. Preferably, it is chloroform.
  • Process U The compound represented by the formula (VIII-3) is reacted with an acid in an appropriate solvent to obtain the compound represented by the formula (VIII-4).
  • the reaction may be performed at room temperature to 100 ° C. for several minutes to several hours.
  • As the acid concentrated hydrochloric acid, concentrated sulfuric acid, concentrated nitric acid and the like can be used. Concentrated hydrochloric acid is preferred.
  • Process V By reacting the compound represented by the formula (VII-1) having the substituents R 1 and R 2 corresponding to the target compound with the compound represented by the formula (VIII-4), it is represented by the formula (VIII-5). A compound is obtained.
  • the reaction conditions are the same as in step M above.
  • Process W When the compound represented by the formula (VIII-5) is subjected to the same method as in the above step R, the compound represented by the formula (I-6) can be obtained.
  • Step a A compound represented by formula (VII-1) having substituents R 1 and R 2 corresponding to the target compound is treated with a dehydrating agent containing a chlorine atom in a suitable solvent, and treated at 0 ° C. to 50 ° C. for several minutes to several The reaction is performed for a time to obtain an acid halide.
  • the reaction solvent and dehydrating agent are the same as in Step M above.
  • the obtained acid halide and ethyl acetate are reacted in a suitable solvent in the presence of Lewis acid and N-alkylimidazole at ⁇ 100 ° C. to 0 ° C. for several minutes to several hours, and then a base is added.
  • a compound represented by -1) is obtained.
  • the Lewis acid titanium tetrachloride, tin tetrachloride, aluminum trichloride, boron trifluoride ether complex, boron trichloride, trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (TMSOTf), zinc dichloride, or the like can be used. Titanium tetrachloride is preferable.
  • N-alkylimidazole N-methylimidazole, N-ethylimidazole and the like can be used. N-methylimidazole is preferable.
  • N, N′-diisopropylethylamine is preferred.
  • Reaction solvents include methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, methanol, ethanol, acetonitrile Water, a mixed solvent thereof and the like can be used. Preference is given to methylene chloride and / or ethyl acetate.
  • Step b A compound of formula (IX-1) is reacted with hydrazine (eg, hydrazine monohydrate) in a suitable solvent to give a compound of formula (IX-2).
  • hydrazine eg, hydrazine monohydrate
  • the reaction may be performed at 0 ° C. to 100 ° C. for several minutes to several hours.
  • Reaction solvents include methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, methanol, ethanol, acetonitrile Water, a mixed solvent thereof and the like can be used. Preferably, it is methanol.
  • NH 2 NHR 5 R 5 is a group that can be derived from R 3 , R 4 , or R 3 or R 4
  • R 5 can be introduced into the hydrazine ring simultaneously with the hydroxy group.
  • Process c Using a compound represented by the formula (IX-2), a compound represented by the formula (I-2) can be obtained by attaching the substituents R 3 and R 4 corresponding to the target compound by a conventional method. .
  • the compound of the present invention can be synthesized as follows.
  • Y represents R 3 , R 4 or hydrogen in formula (I).
  • Each other symbol has the same meaning as each symbol in the compound represented by formula (I).
  • Step d A compound represented by the formula (X-1) having substituents R 3 and R 4 corresponding to the target compound is reacted with halogenomethyl in an appropriate solvent to obtain a compound represented by the formula (X-2).
  • the reaction may be performed at 0 ° C. to 100 ° C. for several minutes to several hours.
  • Reaction solvents include methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, methanol, ethanol, acetonitrile Water, a mixed solvent thereof and the like can be used. Acetonitrile is preferred.
  • a compound represented by the formula (VII-1) having substituents R 1 and R 2 corresponding to the target compound is treated with a dehydrating agent in a suitable solvent and reacted at 0 ° C. to 50 ° C. for several minutes to several hours, Further, hydrazine monohydrate is added, and the reaction is carried out in an appropriate solvent at 0 ° C. to 50 ° C. for several minutes to several hours to obtain a compound represented by the formula (X-3).
  • the dehydrating agent include carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide, trifluorobenzeneboronic acid, bis (bistrimethylsilylamino) tin, and the like.
  • reaction solvents include methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, methanol, ethanol, acetonitrile Water, a mixed solvent thereof and the like can be used. Tetrahydrofuran is preferable.
  • a compound represented by the formula (VI-7) is obtained by treating a compound represented by the formula (X-3) and a compound represented by the formula (X-2) with a base in an appropriate solvent.
  • the reaction may be performed at 50 ° C. to 150 ° C. for several minutes to several hours.
  • the base diethylamine, triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, dimethylaniline, barium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydrazine, propanethiol lithium salt and the like can be used.
  • Triethylamine is preferable.
  • Reaction solvents include methylene chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, methanol, ethanol, acetonitrile Water, a mixed solvent thereof and the like can be used. Ethanol is preferable.
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl, and R 2 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 1 is A compound represented by substituted or unsubstituted alkyl (particularly preferably, R 1 is ethyl, isopropyl or tert-butyl, and R 2 is hydrogen).
  • the groups substituted on the cyclohexane ring are a group represented by the formula: —NHSO 2 R 1 and a group represented by the formula: —C ⁇ CH.
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl, and R 2 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 1 is Ethyl, isopropyl or tert-butyl, and R 2 is hydrogen.
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl
  • R 2 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 7 is substituted or unsubstituted
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl (particularly preferably R 1 is ethyl, isopropyl or tert-butyl)
  • R 2 is hydrogen
  • R 7 is methyl.
  • Ethyl, isopropyl or tert-butyl isopropyl or tert-butyl
  • R 1 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl or substituted or unsubstituted alkynyl, and R 2 is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 1 is A compound represented by substituted or unsubstituted alkyl (particularly preferably, R 1 is ethyl, isopropyl or tert-butyl, and R 2 is hydrogen).
  • the compounds of the present invention are effective for all diseases involving NPY Y5, such as eating disorders, obesity, anorexia nervosa, sexual disorders, reproductive disorders, depression, epileptic seizures, hypertension, cerebral hyperemia, congestive heart failure or sleep disorders Although it acts, it is particularly useful for the prevention and / or treatment of obesity and suppression of eating. It is also effective for the prevention and / or treatment of diseases in which obesity is a risk factor, such as diabetes, hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis, and acute coronary syndrome. Furthermore, the compound of the present invention has not only NPY Y5 receptor antagonistic activity but also usefulness as a pharmaceutical, and has any or all of the following excellent characteristics.
  • CYP enzymes for example, CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, etc.
  • Good pharmacokinetics such as high bioavailability and moderate clearance.
  • Low toxicity such as anemia-inducing action.
  • High metabolic stability. f) High Y5 receptor selectivity. g) High water solubility. h) High brain transferability.
  • the compound of the present invention has low affinity for NPY Y1 and Y2 receptors and high Y5 receptor selectivity.
  • NPY induces a sustained vasoconstrictive action in the periphery, but this action is mainly mediated by the Y1 receptor. Since the Y5 receptor is not involved in such an action at all, the possibility of inducing side effects based on peripheral vasoconstriction is low, and a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient can be preferably used as a safe medicine. It is considered possible.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient suppresses food intake and exhibits an anti-obesity effect. Therefore, side effects such as indigestion as seen in drugs that exhibit anti-obesity effects by inhibiting digestion and absorption, and central side effects such as antidepressant effects such as serotonin transporter inhibitors that exhibit anti-obesity effects Not doing so is one of the features of the pharmaceutical composition.
  • Oral administration may be prepared and administered in a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, pills, solutions, syrups, buccals or sublinguals according to conventional methods.
  • a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, pills, solutions, syrups, buccals or sublinguals according to conventional methods.
  • parenteral administration any commonly used dosage forms such as injections such as intramuscular administration and intravenous administration, suppositories, percutaneous absorption agents, inhalants and the like can be suitably administered. Since the compound according to the present invention has high oral absorbability, it can be suitably used as an oral preparation.
  • отное отное отное отное о ⁇ ное ком ⁇ онентs such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, diluents and the like suitable for the dosage form are mixed with an effective amount of the compound of the present invention as necessary to obtain a pharmaceutical composition. can do. In the case of an injection, it may be sterilized with an appropriate carrier to form a preparation.
  • excipients such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, diluents and the like suitable for the dosage form are mixed with an effective amount of the compound of the present invention as necessary to obtain a pharmaceutical composition. can do. In the case of an injection, it may be sterilized with an appropriate carrier to form a preparation.
  • Excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, calcium carbonate, crystalline cellulose and the like.
  • binder include methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, gelatin, and polyvinyl pyrrolidone.
  • disintegrant include carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, starch, sodium alginate, agar powder or sodium lauryl sulfate.
  • the lubricant include talc, magnesium stearate, and macrogol.
  • cacao butter, macrogol, methyl cellulose or the like can be used as a suppository base.
  • solubilizers when preparing as liquid or emulsion or suspension injections, commonly used solubilizers, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, isotonic agents, etc. are added as appropriate. You may do it. In the case of oral administration, flavoring agents, fragrances and the like may be added.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably set in consideration of the age, weight, type and degree of disease, route of administration, etc. of the patient. 100 mg / kg / day, preferably in the range of 0.1 to 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 10 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. This may be administered once to several times a day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also be used in combination with other known anti-obesity drugs.
  • the administration therapy of the pharmaceutical composition of the present invention can also be used in combination with known diet therapy, drug therapy, exercise and the like.
  • Example 1 Synthesis of Compound (Ia-7) First step Raw material aldehyde 1 (synthetic method described in WO2007 / 125952) (21.35 g, 86 mmol) in N, N'-dimethylformamide (120 ml) solution at 18 ° C with trichloroacetic acid (21.2 g, 129 mmol) and trichloroacetic acid Sodium salt (24.0 g, 129 mmol) was added, and the mixture was stirred at 23 ° C. to 26 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, ethyl acetate and hexane were added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain 20.21 g of the target product 8 in a yield of 81%.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography. Ethyl acetate and methanol were added to the obtained solid and dissolved by heating. After standing to cool, the precipitated solid was collected by filtration to obtain 536 mg of the target product 9 in a yield of 71%.
  • Second step Compound 12 (3.8 g, 19.9 mmol) obtained in the first step was dissolved in 120 ml of tetrahydrofuran, lithium diisopropylamine (2.0 M in tetrahydrofuran, 29.9 mL, 59.8 mmol) was added dropwise at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. . Thereafter, a solution of ethyl cyanoformate (7.90 g, 80.0 mmol) in 320 ml of tetrahydrofuran was added dropwise to the reaction solution and stirred for 2 hours. The reaction solution was poured into water and separated, and then the aqueous layer was extracted with chloroform.
  • the mixture was stirred for 7.5 hours with heating under reflux.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography to obtain 421.7 mg of the target product 15 in a yield of 70.4%.
  • Example 3 First Step of Synthesis of Compound (IIa-1) After adding methylene chloride (120 ml) to raw material carboxylic acid 18 (synthetic method described in WO2001 / 037826) (21.07 g, 80 mmol), N, N′-dimethylformamide (311 ⁇ L, 4.0 mmol) and 4 ° C. Oxalyl chloride (7.70 mL, 88.0 mmol) was added.
  • N, O-dimethylhydroxyamine hydrochloride (7.80 g), tetrahydrofuran (45 ml) and triethylamine (44.4 mL, 320 mmol) were sequentially added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was poured into 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Tetrahydrofuran (4 ml) and potassium hydroxide (103 mg, 1.83 mmol) were added sequentially to a solution of compound 22 (163 mg, 0.366 mmol) in methanol (2 ml) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the reaction mixture was added to a methanol solution of concentrated sulfuric acid (780 ⁇ L) at 0 ° C. and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was poured into 2N sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over magnesium sulfate.
  • Example 4 First Step of Synthesis of Compound (IIIa-2) 1- (3-Chlorophenyl) ethanone 25 (750 mg, 4.85 mmol) is dissolved in 11.5 ml of acetonitrile, tetrabutylammonium bromide (2.34 g, 4.85 mmol) is added, and the tube is sealed. And stirred at 150 ° C for 1 min. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Second step Compound 26 (4.78 g, 20.47 mmol) obtained in the first step was dissolved in 25 ml of chloroform, hexamethylenetetramine (2.87 g, 20.47 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1.5 hours at 50 ° C. After stirring at 0 ° C.
  • Second step Compound 32 (494 mg, 1.68 mmol) obtained in the first step was dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, cyclopropylmagnesium bromide (1M, 10 ml, 10.0 mmol) was carefully added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 438 mg of the intended product 33 in a yield of 95%.
  • reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was used in the next reaction without purification.
  • Example 6 First Step of Synthesis of Compound (IVa-7) After adding methylene chloride (400 ml) to raw material carboxylic acid 18 (synthesis method described in WO2001037826) (79 g, 300 mmol), N, N'-dimethylformamide (700 ⁇ L, 9.0 mmol) and oxalyl chloride at 4 ° C (27.0 mL, 309 mmol) was added. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain acid chloride.
  • methylene chloride 400 ml
  • carboxylic acid 18 synthesis method described in WO2001037826
  • Second step Compound 41 (221 mg, 0.437 mmol), zinc powder (5.7 mg, 0.087 mmol) and zinc cyanide (30 mg, 0.254 mmol) obtained in the first step were dissolved in 4 ml of dimethylacetamide, and Pd (P t Bu 3 ) 2 (22 mg, 0.044 mmol) was added, and the mixture was stirred at 95 ° C. for 3 hours.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 72 mg of the target nitrile 42 in a yield of 41%.
  • Test Example 1-1 Affinity for mouse NPY Y5 receptor
  • a cDNA sequence encoding the mouse NPY Y5 receptor was expressed in the expression vector pME18S (Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472).
  • the obtained expression vector was transfected into the host cell CHO using LipofectAMINE reagent (trademark, Invitrogen) according to the instruction manual to obtain NPY Y5 receptor stably expressing cells.
  • Membrane preparation prepared from CHO cells expressing mouse NPY Y5 receptor was assayed together with the compound of the present invention and 30,000 cpm [1 25 I] peptide YY (final concentration 60 pM: manufactured by GE Healthcare) After incubation in a buffer solution (20 mM HEPES-Hanks buffer solution containing 0.1% bovine serum albumin, pH 7.4) at 25 ° C. for 2 hours, the solution was filtered through a glass filter GF / C treated with 1% polyethyleneimine. After washing with 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4, the radioactivity on the glass filter was determined with a gamma counter.
  • Nonspecific binding was measured in the presence of 200 nM peptide YY, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of the test compound for specific peptide YY binding was determined [Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090- 2096 (1992)].
  • IC 50 value 50% inhibitory concentration of the test compound for specific peptide YY binding was determined [Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090- 2096 (1992)].
  • the results are shown in Table 1.
  • the compound according to the present invention inhibited binding of peptide YY (NPY and homologous substances) to mouse NPY Y5 receptor. That is, this compound showed affinity for the mouse NPY Y5 receptor.
  • Test Example 1-2 Affinity for Human NPY Y5 Receptor
  • a cDNA sequence encoding human NPY Y5 receptor was expressed in expression vector pME18S (Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466- 472).
  • the obtained expression vector was transfected into the host cell CHO using LipofectAMINE reagent (trademark, Invitrogen) according to the instruction manual to obtain NPY Y5 receptor stably expressing cells.
  • Membrane preparation prepared from CHO cells expressing human NPY Y5 receptor was assayed together with the compound of the present invention and 30,000 cpm [1 25 I] peptide YY (final concentration 60 pM: manufactured by GE Healthcare) After incubation in a buffer solution (20 mM HEPES-Hanks buffer solution containing 0.1% bovine serum albumin, pH 7.4) at 25 ° C. for 2 hours, the solution was filtered through a glass filter GF / C treated with 1% polyethyleneimine. After washing with 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4, the radioactivity on the glass filter was determined with a gamma counter.
  • Nonspecific binding was measured in the presence of 200 nM peptide YY, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of the test compound for specific peptide YY binding was determined [Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090- 2096 (1992)].
  • the compound according to the present invention inhibited the binding of peptide YY (analogous substance with NPY) to the human NPY Y5 receptor. That is, this compound showed affinity for the human NPY Y5 receptor.
  • Test Example 2 Rat and mouse brain migration assessment Using the cassette dosing method (Drug. Metab. Dispos. (2001); 29, 957-966), rats (Crl; CD (SD), ⁇ , 8weeks) 30 minutes after intravenous administration (0.5 mg / mL / kg), mice (Jcl; C57BL / 6J, ⁇ , 8 weeks) were treated with oral plasma (2 mg / 10 mL / kg) 3 hours or 5 hours later and From the brain concentration, the brain transferability (brain / plasma partition coefficient; Kp) was evaluated. As a result, the pyrazole derivative of the present invention showed good brain migration. For example, Compound IVa-3 was brain Kp: 3.69 in the rat cassette test and brain Kp: 1.78 in the mouse cassette test. The other compounds of the present invention also showed good brain migration. Table 2 shows the results of the brain migration test of each compound.
  • Test Example 3 Pharmacokinetic Evaluation in Rats Using the cassette dosing method, the change in plasma concentration after intravenous administration (0.5 mg / mL / kg) in rats (Crl; CD (SD), ⁇ , 8weeks) t1 / 2) and systemic clearance (CLtot) were evaluated. The results are shown in Table 3.
  • Test Example 4 Inhibition of cAMP production in CHO cells CHO cells expressing human NPY Y5 receptor were incubated in the presence of 2.5 mM isobutylmethylxanthine (SIGMA) at 37 ° C. for 20 minutes, and then the compound according to the present invention was added. After addition and incubation for 5 minutes, 50 nM NPY and 10 ⁇ M forskolin (Sigma) were added and incubated for 30 minutes. After stopping the reaction by adding 1N HCl, the amount of cAMP in the supernatant was measured using an EIA kit (manufactured by Amersham LIFE SIENCE). The inhibitory action of NPY on cAMP production by forskolin stimulation was taken as 100%, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of the compound according to the present invention for this NPY action was determined.
  • SIGMA isobutylmethylxanthine
  • Test Example 5 Using a Y1-expressing cell (human neuroblastoma, SK-N-MC) membrane sample and a Y2-expressing cell (human neuroblastoma, SMS-KAN) membrane sample, the test was performed in the same manner as in Test Example 1-2. The affinity of the compounds of the invention for the NPY Y1 receptor and NPY Y2 receptor was measured. From the result, it was confirmed that the compound according to the present invention has NPY Y5 receptor selectivity.
  • Test Example 6 Under ether anesthesia, male C57BL / 6J mice (12-14 weeks old, 25-30 g) were incised through the midline from the outer occipital crest to the back of the nose to expose the upper skull. A hole with a diameter of about 1 mm was drilled with an electric drill at a position about 1 mm backward from the exposed part bregma toward the lambda and about 1 mm on the left side from the midline. A 0.5% hydroxypropylmethylcellulose aqueous solution (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) or a test substance suspended in this aqueous solution was forcibly administered orally to mice after waking up from anesthesia.
  • the food intake after 2 hours and 4 hours after injection were 0.24 ⁇ 0.05 g and 0.51 ⁇ 0.06 g, respectively.
  • the food intake after 2 hours and 4 hours after injection were 0.58 ⁇ 0.07 g and 1.26 ⁇ 0.10 g, respectively.
  • the amount of food consumed in the 0.5% hydroxypropylmethylcellulose solution administration group (Group C) which was not injected with an NPY Y5 receptor-specific agonist, was 0.06 ⁇ 0.04g and 0.14 ⁇ 0.05g. If subtracted and converted, the feeding inhibition rates for Group B at 2 hours and 4 hours after injection in Group A are 65.4% and 67.0%, respectively.
  • Test Example 7 CYP2C9 Enzyme Inhibition Test
  • the CYP2C9 enzyme inhibition test was conducted using human liver microsomes with the index of tolbutamide 4-position hydroxylation activity, which is a typical reaction of CYP2C9. Reaction conditions are as follows: substrate, 5 ⁇ M tolbutamide ( 14 C-labeled compound); reaction time, 30 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; protein concentration, 0.25 mg / mL (human liver microsome, 15 pol, Lot. 210296, USA XenoTech).
  • a protein human liver microsome
  • a drug solution and a substrate were added to HEPES Buffer (pH 7.4) with the above composition, and NADPH, a coenzyme for the reaction, was added to initiate the reaction.
  • the reaction was stopped by adding 2N hydrochloric acid solution and deproteinization.
  • the residual activity (%) of the test drug solution added was calculated with the addition of a solvent in which the drug was dissolved in the reaction system as the control (100%). It was confirmed that the inhibition of the compound of the present invention on the CYP2C9 enzyme was small.
  • NADPH final concentration 1 mM, in case of oxidative metabolism
  • liver microsomes final concentration 0.5 mg protein /
  • Test Example 9 Solubility The compound of the present invention and the measurement solvent (JP-2 solution, 20 mM sodium taurocholate-containing JP-2 solution) were stirred at 37 ° C for 3 hours, filtered through a 0.45 ⁇ m filter, and the concentration of the filtrate was measured by the HPLC method. The solubility of the compound of the present invention was confirmed.
  • Formulation Examples are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention.
  • Formulation Example 1 Tablet Compound (I) 15 mg Starch 15mg Lactose 15mg Crystalline cellulose 19mg Polyvinyl alcohol 3mg 30ml distilled water Calcium stearate 3mg Ingredients other than calcium stearate are uniformly mixed, crushed and granulated, and dried to obtain granules of an appropriate size. Next, calcium stearate is added and compressed to form tablets.
  • Formulation Example 3 Granules Compound (I) 30 g Lactose 265g Magnesium stearate 5g After mixing well, compression molding, pulverizing, sizing, and sieving to make granules of appropriate size.
  • the compound of the present invention exhibits NPY Y5 receptor antagonistic action. Therefore, the compound of the present invention is very useful as a medicament for preventing or treating eating disorders, obesity, anorexia nervosa, sexual disorders, reproductive disorders, depression, epileptic seizures, hypertension, cerebral hyperemia, congestive heart failure, sleep disorders, etc. Useful for.

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Abstract

式（Ｉ）： [式中、Ｒ１は置換基若しくは非置換のアルキル等であり、 Ｒ２は水素または置換基若しくは非置換のアルキルであり、 環Aは単環または2環の芳香族ヘテロ環であり、 Ｒ３は置換基若しくは非置換のアリール、置換基若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換基若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、 Ｒ４はハロゲン、シアノ、置換基若しくは非置換のアルキル、置換基若しくは非置換のシクロアルキル等であり、 ｍは０～２の整数であり、 ｎは０～５の整数であり、 Rはハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、置換基若しくは非置換のアルキル等であり、 ｐは０～２の整数である]で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物をＮＰＹ　Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規化合物として提供する。

Description

ＮＰＹ　Ｙ５受容体拮抗作用を有する化合物
　本発明はＮＰＹ　Ｙ５受容体拮抗作用を有し、医薬、特に、抗肥満薬として有用な新規化合物に関する。
　ニューロペプチドＹ（以下、ＮＰＹとする）は３６個のアミノ酸残基からなるペプチドで、１９８２年に豚の脳から分離された。ＮＰＹはヒトおよび動物の中枢神経系および末梢組織に広く分布している。
　これまでの報告において、ＮＰＹは中枢神経系においては摂食促進作用、抗痙攣作用、学習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有していることが判明しており、さらにうつ病、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経系疾患に深く関与している可能性もある。また、末梢組織においては、ＮＰＹは血管等の平滑筋や心筋の収縮を引き起こすため、循環器系障害にも関与していると考えられる。さらには肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与していることが知られている（非特許文献１参照）。従って、ＮＰＹ受容体拮抗作用を有する医薬組成物は上記のようなＮＰＹ受容体が関与する種々の疾患に対する予防または治療薬となる可能性がある。
　ＮＰＹ受容体には、現在までにＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のサブタイプが発見されている（非特許文献２参照）。Ｙ５受容体は少なくとも摂食機能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている（非特許文献３～５参照）。
　特許文献１には、ＮＰＹ　Ｙ５受容体拮抗作用を有するスルホニル基を有するベンゾイミダゾール誘導体およびイミダゾピリジン誘導体が記載されている。また、ＮＰＹ　Ｙ５受容体拮抗作用を有するスルホニル基を有するアミン誘導体が特許文献２等に記載されている。その他、特許文献３～５等にはスルホニル基を有するアミド誘導体がＮＰＹ　Ｙ５拮抗活性を有する旨記載されている。これらの化合物は、本発明化合物とは構造が異なる。
　また、本発明化合物と構造が異なるがＮＰＹ　Ｙ５拮抗活性を有する化合物が特許文献６等に開示されている。
　また、本発明化合物と類似構造を有する化合物が特許文献７～１４に記載されているが、作用が全く異なるものであり、本発明を示唆するものではない。
国際公開第２００５／０８０３４８号パンフレット 国際公開第２００７／１２５９５２号パンフレット 国際公開第０１／０３７８２６号パンフレット 国際公開第２００６／００１３１８号パンフレット 国際公開第２００３／１０４２５５号パンフレット 国際公開第９７／２０８２３号パンフレット 国際公開第９９／４００７５号パンフレット 国際公開第２０００／３１０６３号パンフレット 国際公開第２００１／０５４５０７号パンフレット 国際公開第２００３／０８７３０４号パンフレット 国際公開第２００４／０７２０３３号パンフレット 国際公開第２００４／０４３９６２号パンフレット 国際公開第２００６／０７６５９５号パンフレット 国際公開第２００４／０７９１６４号パンフレット
Trends in Pharmacological Sciences, Vol.15, 153(1994) Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372(1997) Peptides, Vol.18, 445(1997) Obesity, Vol.14, No.9, A235(2006) Obesity, Vol.15, No.9, A57(2007)
　本発明の目的は、優れたＮＰＹ　Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規化合物を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意研究の結果、優れたＮＰＹ　Ｙ５受容体拮抗作用を有する新規化合物の合成に成功した。また、該化合物が強い体重抑制効果を示すことを見出した。特許文献１には、ＮＰＹ　Ｙ５受容体拮抗作用を有する化合物として、以下の式（Ｉ）中の環A部分がイミダゾピリジン環またはベンズイミダゾール環である化合物が公知となっている。しかし、本発明者らは、式（Ｉ）中の環A部分がベンズイミダゾール環である化合物の脳移行性が好ましくないことを見出した。また、式（Ｉ）中の環A部分がベンズイミダゾール環である化合物について、ラットに静脈内投与を行い、血漿中薬物動態を評価した結果、クリアランスが大きく、半減期が短く、体内から短時間で消失してしまうことを見出した。さらに、式（Ｉ）中の環A部分のイミダゾピリジン環またはベンズイミダゾール環をイミダゾピリジン環またはベンズイミダゾール環以外の単環または２環の芳香族ヘテロ環とした化合物が、式（Ｉ）中の環A部分がベンズイミダゾール環である化合物と比較して、脳移行性がよいことを見出した。特に、式（Ｉ）中の環Ａ部分をインドール環、ピラゾール環またはピロール環とすると好ましいことを見出した。また、式（Ｉ）中の環Ａの部分をインドール環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環とすると、血漿中薬物動態の点で、式（Ｉ）中の環A部分がベンズイミダゾール環である化合物よりも好ましいことを見出した。また、本発明者らは、本発明化合物が、薬物代謝酵素に対する阻害が少なく、代謝安定性および水溶性も良いことも見出した。また、本発明化合物は毒性が低く、医薬として使用するために十分安全である。
　すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ２は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
環Aは単環または２環の芳香族ヘテロ環であり、
Ｒ３は置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ４はハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ、
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のスルファモイル
または置換若しくは非置換のアミノであり、
ｍは０～２の整数であり（但し、環Aがイミダゾール、ピラゾールまたはピリジンの場合、ｍは１である）、
ｎは０～５の整数であり、
Rはハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、
ｐは０～２の整数である。）
で示される化合物（但し、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
で示される基が、Ｒ３および／またはＲ４を有していてもよいプリニル、Ｒ３および／またはＲ４を有していてもよいイミダゾピリジル、Ｒ３および／またはＲ４を有していてもよいベンズイミダゾリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
である化合物、ならびに式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で示される基が、Ｒ３および／またはＲ４を有していてもよいオキサジアゾリルであり、かつＲ１が置換若しくは非置換のフェニルで置換されたメチルである化合物は除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２）環Aがインドール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピラジン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、トリアゾールまたはピリジンである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３）環Aがインドール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピラジン、ピラゾールまたはピロールである、（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４）ｍが１である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（５）Ｒ１がアルキルである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６）Ｒ３が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピラジニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のモルホリニル、置換若しくは非置換のモルホリノ、置換若しくは非置換のピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジル、置換若しくは非置換のピペリジノ、置換若しくは非置換のベンゾジオキソリル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾオキサジニルまたは置換若しくは非置換のインダゾリルである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７）Ｒ４がハロゲン、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシまたは置換若しくは非置換のアリールオキシである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８）nが１である、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９）Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ２が水素であり、
環Aがインドール、ピロロピリジン、ピロロピラジン、ピロール、トリアゾールまたはピリジンであり、
Ｒ３が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピラジニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のモルホリニル、置換若しくは非置換のピロリジニルまたは置換若しくは非置換のピペリジルであり、
Ｒ４がハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシまたは置換若しくは非置換のアリールオキシである、（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０）式（Ｉ－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ２は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
環Aはイミダゾールであり、
Ｒ３は置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ４はハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ、
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のスルファモイル
または置換若しくは非置換のアミノであり、
ｎは０～２の整数であり、
Rはハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、
ｐは０～２の整数である）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１）式（Ｉ－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、
Ｒ２は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
環Aはピラゾールであり、
Ｒ３は置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ４はハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ、
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のスルファモイル
または置換若しくは非置換のアミノであり、
ｎは０～２の整数であり、
Rはハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、
ｐは０～２の整数である）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１２）（１）～（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
（１３）ＮＰＹ　Ｙ５受容体拮抗作用を有する（１２）に記載の医薬組成物。
（１４）上記（１）～（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ＮＰＹ　Ｙ５の関与する疾患の治療または予防方法。
（１５）ＮＰＹ　Ｙ５の関与する疾患の治療または予防剤を製造するための、上記（１）～（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
（１６）ＮＰＹ　Ｙ５受容体の関与する疾患を治療または予防するための、上記（１）～（１１）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１７）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキルである）で示される化合物または溶媒和物。
（１８）Ｒ１がエチル、イソプロピルまたはtert-ブチルである、上記（１７）記載の化合物または溶媒和物。
　本発明化合物はＮＰＹ　Ｙ５受容体拮抗作用を示し、医薬品、特にＮＰＹ　Ｙ５の関与する疾患、例えば、摂食障害、肥満、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害等の治療または予防のための医薬として非常に有用である。さらに、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、急性冠症候群等の治療または予防のための医薬として非常に有用である。
　以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。
　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
　「アルキル」とは、炭素数１～１０の直鎖または分枝状のアルキルを意味する。炭素数１～６のアルキル、炭素数１～４のアルキル、炭素数１～３のアルキル等を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。
　Ｒ１における「アルキル」は好ましくは炭素数２～１０のアルキルである。さらに好ましくは炭素数２～６のアルキルであり、最も好ましくはエチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ－ブチルである。
　その他の場合における「アルキル」は好ましくは炭素数１～６アルキルである。さらに好ましくは炭素数１～４のアルキルである。
　「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２～１０の直鎖または分枝状のアルケニルを意味する。炭素数２～８のアルケニル、炭素数３～６のアルケニル等を包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等が挙げられる。
　「アルキニル」とは炭素数２～１０の直鎖状または分枝状のアルキニルを意味する。炭素数２～６のアルキニル、炭素数２～４のアルキニル等を包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等が挙げられる。アルキニルは任意の位置に１以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。
　「シクロアルキル」とは、炭素数３～８の環状飽和炭化水素基を意味する。炭素数３～６のシクロアルキル、炭素数５または６のシクロアルキル等を包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
　「シクロアルケニル」とは、炭素数３～７個の環状不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。
　「アリール」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。また、シクロアルカン（上記「シクロアルキル」から誘導される環）が縮合した縮合芳香族炭化水素環式基も包含する。例えば、インダニル、インデニル、ビフェニリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
　「単環の芳香族ヘテロ環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４～８員の単環芳香族ヘテロ環を意味する。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール、フラン、チオフェン等が挙げられる。特に、５員または６員の単環芳香族ヘテロ環が好ましい。
　「２環の芳香族ヘテロ環」とは、上記「単環の芳香族ヘテロ環」に芳香族炭素環（上記「アリール」から誘導される芳香族炭素環）または芳香族ヘテロ環（Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４～８員の芳香族ヘテロ環）が縮合した縮合芳香族へテロ環を意味する。例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
　「ヘテロアリール」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する単環または多環の芳香族へテロ環式基を意味する。例えば、上記「単環の芳香族ヘテロ環」から誘導される基、上記「２環の芳香族ヘテロ環」から誘導される基、３環以上の多環のヘテロアリールも含有する。「単環の芳香族ヘテロ環」から誘導される基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル等が挙げられる。上記「２環の芳香族ヘテロ環」から誘導される基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。３環以上の多環のヘテロアリールとしては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。「多環のへテロアリール」である場合、結合手をいずれの環に有していてもよい。
　「ヘテロサイクリル」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有する４～８員の単環非芳香族へテロ環式基、または「単環非芳香族へテロ環式基」に芳香族炭素環（上記「アリール」から誘導される環）、芳香族ヘテロ環（上記「ヘテロアリール」から誘導される環）、単環非芳香族へテロ環（「単環非芳香族へテロ環式基」から誘導される環）、シクロアルカン（上記「シクロアルキル」から誘導される環）が縮合した縮合ヘテロサイクリルを意味する。単環ヘテロサイクリルとして、具体的には、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、オキサジアジニル、ジヒドロピリジル、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等が挙げられる。縮合ヘテロサイクリルとして、具体的には、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
　「アルコキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ｎ－へプトキシ、イソヘプトキシ、ｎ－オクトキシ、イソオクトキシ等が挙げられる。
　「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」とは、上記「ハロゲン」が上記「アルキル」および「アルコキシ」に結合した基を意味する。
　「アリールオキシ」とは、上記「アリール」が酸素原子に結合した基を意味する。具体的には、フェノキシ、ナフトキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ、インダニルオキシ、インデニルオキシ、ビフェニリルオキシ、アセナフチルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、フルオレニルオキシ等が挙げられる。
　「アルケニルオキシ」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルケニルオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」および「ヘテロサイクリルオキシ」とは、上記「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ヘテロアリール」および「ヘテロサイクリル」が酸素原子に結合した基を意味する。
　「アルキルチオ」、「アルケニルチオ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルケニルチオ」、「アリールチオ」、「ヘテロアリールチオ」および「ヘテロサイクリルチオ」とは、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」および「ヘテロサイクリル」が硫黄原子に結合した基を意味する。
　「アルコキシカルボニル」、「アルケニルオキシカルボニル」、「シクロアルキルオキシカルボニル」、「シクロアルケニルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」および「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」とは、上記「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルケニルオキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」および「ヘテロサイクリルオキシ」の酸素原子がカルボニル基に結合した基を意味する。
　「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」および「ヘテロサイクリルカルボニル」とは、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」および「ヘテロサイクリル」がカルボニル基に結合した基を意味する。
　「アルキルスルホニル」、「アルケニルスルホニル」、「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルケニルスルホニル」、「アリールスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」および「ヘテロサイクリルスルホニル」とは、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」および「ヘテロサイクリル」がスルホニル基に結合した基を意味する。
　「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルコキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルチオ」、「置換若しくは非置換のアルケニルチオ」、「置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」または「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル」の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アシル、アシルオキシ、イミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、
メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、スルファモイル、アミノ、オキソ等が挙げられる。任意の位置がこれらから選択される１以上の基で置換基を有していてもよい。　
　「置換若しくは非置換のシクロアルキル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニル」、「置換若しくは非置換のアリール」、「置換若しくは非置換のヘテロアリール」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアリールオキシ」、「置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ」、「置換若しくは非置換のアリールチオ」、「置換若しくは非置換のヘテロアリールチオ」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のカルバモイル」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアリールカルボニル」、「置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル」、「置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアリールスルホニル」、「置換若しくは非置換のヘテロアリールスルホニル」、「置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル」、「置換若しくは非置換のスルファモイル」または「置換若しくは非置換のアミノ」の置換基としては、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アシル、アシルオキシ、イミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、スルファモイル、アミノ、オキソ、アルキレン、アルキレンジオキシ、式：－Ｎ（Ｒ６）－（アルキレン）－Ｏ－で示される基、式：－Ｎ（Ｒ６）－（アルキレン）－Ｎ（Ｒ６）－で示される基（Ｒ６はそれぞれ独立して水素またはアルキル）等が挙げられる。二価の基で置換されている場合は、該二価の基の結合手は、同一または異なる原子と結合していてもよい。該二価の基の結合手が隣接する原子に結合置換する場合のみならず、ビシクロ環やスピロ環を形成するように結合していてもよい。任意の位置がこれらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　例えば、「置換若しくは非置換のシクロアルキル（例：シクロヘキシル）」の置換基がアルキレン（例：－ＣＨ２－ＣＨ２－）の場合、以下のように置換していてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　例えば、「置換若しくは非置換のアリール」の置換基がアルキレンジオキシの場合、以下の基等が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　例えば、「置換若しくは非置換のアリール」の置換基が式：－Ｎ（Ｒ６）－（アルキレン）－Ｏ－で示される基の場合、以下の基等が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　置換基が他の二価の基の場合も、上記と同様に置換されていてもよい。
　「アシル」とは(1)炭素数１～１０、さらに好ましくは炭素数１～６、最も好ましくは炭素数１～４の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボニルもしくはアルケニルカルボニル、(2)炭素数４～９、好ましくは炭素数４～７のシクロアルキルカルボニルおよび(3)炭素数７～１１のアリールカルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。
　「アシルオキシ」とは、上記「アシル」が酸素原子に結合した基を意味する。
　以下に、式（Ｉ）で示される化合物の好ましい態様を説明する。
　Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである。好ましくは、置換若しくは非置換のアルキルである。さらに好ましくは、炭素数１～１０の非置換アルキルである。好ましくは、エチル、イソプロピルまたはｔ－ブチルであり、特に好ましくは、イソプロピルまたはｔ－ブチルである。
　Ｒ２は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。好ましくは、炭素数１～３のアルキルまたは水素である。特に好ましくは、水素である。
　Rはハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルである。
　ｐは０～２の整数である。
　環Aは単環または２環の芳香族ヘテロ環である。好ましくは、インドール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピラジン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、トリアゾールまたはピリジンである。特に好ましくは、インドール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピラジン、ピラゾールまたはピロールである。
　環Ａのさらに具体的な例としては、例えば、以下から選択される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（なお、シクロヘキサン、（Ｒ３）ｍおよび（Ｒ４）ｎからの結合手は上記環上のいずれの原子に結合していてもよい。）
　また、環Ａとしては、シクロヘキシルと結合する原子の隣接位に位置する原子の一方がＮＨである単環または２環の芳香族ヘテロ環が好ましい。
　つまり、好ましくは、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
で示される基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（環Ａ’は単環または２環の芳香族ヘテロ環である。）
で示される基である。
　Ｒ３は置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルである。特に好ましくは、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピラジニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のモルホリニル、置換若しくは非置換のモルホリノ、置換若しくは非置換のピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジル、置換若しくは非置換のピペリジノ、置換若しくは非置換のベンゾジオキソリル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾオキサジニルまたは置換若しくは非置換のインダゾリルである。
　Ｒ３が置換基を有する場合、好ましい置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、スルファモイル、アミノアルキレンジオキシ、モルホリノおよび式：－Ｎ（Ｒ６）－（アルキレン）－Ｏ－で示される基から選ばれる１または２以上の基である。
　Ｒ４はハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、
ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、
メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ、
カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、
ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、
スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のスルファモイル
または置換若しくは非置換のアミノである。
　特に好ましくは、ハロゲン、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシまたは置換若しくは非置換のアリールオキシである。
　Ｒ４が置換基を有する場合、好ましい置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アルケニルチオ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、カルバモイル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、スルフィノ、スルホ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、スルファモイルおよびアミノから選ばれる１または２以上の基である。
　ｍは０～２の整数である。特に好ましくは、１である。
　ｎは０～５である。特に好ましくは、０または１である。
　環Ａがインドール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピラジン、ピロール、トリアゾールまたはピリジンの場合、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは、特に以下の様態が好ましい。
　Ｒ３は、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピラジニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のモルホリニル、置換若しくは非置換のモルホリノ、置換若しくは非置換のピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジルまたは置換もしくは非置換のピペリジノである。好ましい置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロアルコキシから選ばれる１または２以上の基である。
　Ｒ３として特に好ましくは、置換若しくは非置換のフェニル（置換基としては、ハロゲンおよび／またはシアノ）、置換若しくは非置換のピリジル（置換基としては、ハロゲン）、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、置換若しくは非置換のモルホリニル（置換基としては、アルキル）、置換若しくは非置換のモルホリノ（置換基としては、アルキル）、ピロリジニル、ピペリジルまたはピペリジノである。
　Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシまたは置換若しくは非置換のアリールオキシである。好ましい置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロアルコキシから選ばれる１または２以上の基である。
　Ｒ４として特に好ましくは、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはアリールオキシである。
　ｍは０～２の整数である。特に好ましくは、１である。
　ｎは０～５である。特に好ましくは、０または１である。
　環Ａがイミダゾールの場合、特に以下の様態が好ましい。
　式（I－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、環Aはイミダゾールであり、その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物。
　式（ＩＩ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。なお、Ｒ４はイミダゾール環のＮＨに置換していてもよい。）で示される化合物。
　また、上記式（Ｉ－２）中、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、特に以下の様態が好ましい。
　Ｒ３は、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のモルホリニル、置換若しくは非置換のベンゾジオキソリル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾオキサジニルまたは置換若しくは非置換のインダゾリルである。好ましい置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキレンジオキシ、モルホリノおよび式：－Ｎ（Ｒ６）－（アルキレン）－Ｏ－で示される基で示される基から選ばれる１または２以上の基である。
　Ｒ３として特に好ましくは、置換若しくは非置換のフェニル（置換基としては、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキレンジオキシ、モルホリノおよび式：－Ｎ（Ｒ６）－（アルキレン）－Ｏ－で示される基から選ばれる１または２以上の基である）、置換若しくは非置換のピリジル（置換基としては、ハロゲン）、モルホリニル、ベンゾジオキソリル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾオキサジニル（置換基としては、アルキル）または置換若しくは非置換のインダゾリル（置換基としては、アルキル）である。
　Ｒ４は、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルである。好ましい置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロアルコキシから選ばれる１または２以上の基である。
　Ｒ４として特に好ましくは、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル（置換基としては、ヒドロキシおよび／またはハロゲン）またはシクロアルキルである。
　ｎは０～２の整数である。特に好ましくは１である。
　環Ａがピラゾールの場合、特に以下の様態が好ましい。
　式（I－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、環Aはピラゾールであり、その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）で示される化合物。
　式（ＩＩ－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。なお、Ｒ４はピラゾール環のＮＨに置換していてもよい。）で示される化合物。
　また、上記式（Ｉ－２）中、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、特に以下の様態が好ましい。
　Ｒ３は、置換若しくは非置換のフェニルまたは置換若しくは非置換のピリジルである。好ましい置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロアルコキシから選ばれる１または２以上の基である。
　Ｒ３として特に好ましくは、置換若しくは非置換のフェニル（置換基としては、ハロゲン、シアノ、アルコキシから選ばれる１または２以上の基である）またはピリジルである。
　Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキルである。好ましい置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、オキソ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロアルコキシから選ばれる１または２以上の基である。
　　Ｒ４として特に好ましくは、ハロゲン、シアノ、アルキルである。
　ｎは０～２の整数である。特に好ましくは１である。　
　式（Ｉ）で示される化合物は、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
で示される化合物、または
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
で示される化合物を意味する。特に好ましくは、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
で示される化合物である。
　上記化合物は、以下のようにも記載できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）
　本発明化合物は、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
　本発明化合物は、その溶媒和物を包含する。好ましくは水和物であり、本発明化合物１分子が任意の数の水分子と配位していてもよい。
　本発明化合物が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、両対掌体および全ての立体異性体（幾何異性体、エピマー、鏡像異性体等）を含む。また、本発明化合物が二重結合を有する場合にＥ体およびＺ体が存在し得るときはそのいずれをも含む。
　本発明化合物のプロドラッグは本発明の医薬組成物に含有される化合物の範囲に含まれる。本発明化合物のプロドラッグは本発明化合物の機能的誘導体であり、本発明化合物に生体内で容易に変換される。ゆえに、本発明「化合物」は、具体的に開示された化合物又は場合によっては具体的に開示されていない化合物ではあるがＮＰＹ　Ｙ５の関与する疾患の患者に投与した後に生体内で前記の具体的な化合物に変換する化合物を含む。適切なプロドラッグ誘導体の選択と製剤のための通常の手順は、例えばDesign of Prodrugs (ed.H.Bundgaard, Elsevier, 1985) に記述されている。
　本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば次の方法で合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　式（III－１）で示される化合物に、式：Ｒ１ＳＯ２Ｈａｌ（式中、Ｒ１は式（Ｉ）で示される化合物におけるＲ１と同意義であり、Ｈａｌはハロゲンを意味する。）で示される化合物を反応させ、式（Ｉ）で示される化合物を得る。また、式（III－２）で示される化合物に、式：Ｒ２Ｈａｌ（式中、Ｒ２は式（Ｉ）で示される化合物におけるＲ２と同意義であり、Ｈａｌはハロゲンを意味する。）で示される化合物を反応させ、式（Ｉ）で示される化合物を得る。
　上記反応は、塩基を用いて行うことができる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ‐メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等を使用することができる。
　上記反応は、０℃～５０℃で数分～数時間反応させればよい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等を用いることができる。
　環Ａ上のＲ３やＲ４を保護して上記反応を行い、反応後に脱保護してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　式（III－１）で示される化合物に、式：Ｒ１ＳＯＨａｌ（式中、Ｒ１は式（Ｉ）で示される化合物におけるＲ１と同意義である。式（Ｉ）と同意義、Ｈａｌはハロゲンを意味する。）で示される化合物を反応させ、式（III-３）で示される化合物を得る。さらに、得られた式（III－３）で示される化合物を酸化し、式（Ｉ）で示される化合物を得る。
　式：Ｒ１ＳＯＨａｌで示される化合物を使用する工程は、塩基存在下で行うことができる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を使用することができる。
　上記反応は、０℃～５０℃で数分～数時間反応させればよい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等を用いることができる。
　酸化工程は、酸化剤を用いて行うことができる。酸化剤としては、m-クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、過トリフルオロ酢酸、過よう素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、タングステン酸ナトリウム等が挙げられる。
　環Ａ上のＲ３やＲ４を保護して上記反応を行い、反応後に脱保護してもよい。
　なお、環Ａによっては、以下に示す合成法で、式（Ｉ）で示される化合物を合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、Ｈａｌはハロゲン、その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）

工程Ａ
　目的化合物に対応する置換基Ｒ１、Ｒ２を有する式（ＩＶ－１）で示される化合物（合成法はＷＯ２００７／１２５９５２に記載）とトリハロ酢酸ハライドおよびそのＮａ塩を適当な溶媒中、０℃～５０℃で数分～数時間反応させ、式（ＩＶ－２）で示される化合物を得る。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、ジメチルホルムアミドである。

工程Ｂ
　式（ＩＶ－２）で示される化合物とスルホニルハライドを適当な溶媒中で、塩基存在下で反応させ、式（ＩＶ－３）で示される化合物を得る。０℃～１００℃で数分～数時間反応させればよい。
　スルホニルハライドとしては、p-トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等を用いることができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくはトリエチルアミンである。式（ＩＶ－２）で示される化合物に対して、１～５等量の塩基を用いるのが好ましい。
　反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドン、ジエチルエーテル、１，２－ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、塩化メチレンである。
　触媒としては、DABCO (1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octane)、HCｌ、H2SO4、酢酸、CF3COOH、トルエンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等が挙げられる。好ましくは、DABCOである。

工程Ｃ
　式（ＩＶ－３）で示される化合物を適当な溶媒中、塩基で処理し、式（ＩＶ－４）で示される化合物を得る。－５０℃～５０℃で数分～数時間反応させればよい。
　塩基としては、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、ter-ブチルリチウム、メチルリチウム、ヒドラジン、プロパンチオールリチウム塩等を用いることができる。強塩基が好ましく、例えば、n-ブチルリチウム等が好ましい。
　反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン等が使用可能である。好ましくは、テトラヒドロフランおよび／またはヘキサンである。
　環Ａがインドールの場合、本発明化合物は、以下のように合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、Ｈａｌはハロゲン、その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）

工程Ｄ
　式（Ｖ－１）で示される化合物に適当な溶媒中、Ｎ－ブロモスクシンイミドを加え、式（Ｖ－２）で示される化合物を得る。－５０℃～室温で数分～数時間反応させればよい。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、ジクロロメタンおよび／またはメタノールである。

工程Ｅ
　式（Ｖ－２）で示される化合物に適当な溶媒中、ハロゲノ炭酸エチルを加え、式（Ｖ－３）で示される化合物を得る。０℃～１００℃で数分～数時間反応させればよい。
　反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、ピリジン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能であるが、無溶媒でも実施可能である。好ましくは、テトラヒドロフランおよび／またはピリジンである。
　塩基の存在下で行ってもよい。塩基としては、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン等を使用することができる。
工程Ｆ
　式（Ｖ－３）で示される化合物と式（ＩＶ－４）で示される化合物を適当な溶媒中、塩基存在下で反応させ、式（Ｖ－４）で示される化合物を得る。０℃～１００℃で数分～数時間反応させればよい。
　塩基としては、トリエチルアミン、ＤＢＵ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくは、トリエチルアミン、炭酸カリウム等である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、ジメチルホルムアミドである。
　触媒としては、Pd(PPh3)4 (テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム)、PdCl2(PPh3)2 (ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム)、Pd(DBA) (ビスジベンジリデンアセトンパラジウム)、ヨウ化銅、DABCO等が挙げられる。好ましくは、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムおよび／またはヨウ化銅である。

工程Ｇ
　式（Ｖ－４）で示される化合物を適当な溶媒中、塩基で処理し、式（Ｉ－３）で示される化合物を得る。０℃～１００℃で数分～数時間反応させればよい。
　塩基としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ヒドラジン、プロパンチオールリチウム塩等を用いることができる。好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドである。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、テトラヒドロフランである。
　環Ａがピロロピリミジンの場合、本発明化合物は、以下のように合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、Ｈａｌはハロゲン、その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）

工程Ｈ
　式（ＶＩ－１）で示される化合物を適当な溶媒中、塩基の存在下で、シアノギ酸エチルと反応させることにより、式（ＶＩ－２）で示される化合物を得る。－１００℃～０℃で数分～数時間反応させればよい。
　塩基としては、リチウムジイソプロピルアミン、リチウムテトラメチルピペリジド、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、ter-ブチルリチウム、メチルリチウム、メチルリチウム等を用いることができる。好ましくは、リチウムジイソプロピルアミンである。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、ペンタン、ヘプタン、ジオキサンおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、テトラヒドロフランである。

工程Ｉ
　式（ＶＩ－２）で示される化合物を適当な溶媒中、塩基で処理し、式（ＶＩ－３）で示される化合物を得る。０℃～５０℃で数分～数時間反応させればよい。
　塩基としては、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等を用いることができる。好ましくは、水酸化ナトリウムである。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、エタノールである。
工程Ｊ
　式（ＶＩ－３）で示される化合物を適当な溶媒中、塩基で処理し、ジフェニルりん酸アジドと反応させることにより、式（ＶＩ－４）で示される化合物を得る。０℃～１００℃で数分～数時間反応させればよい。
　塩基としては、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等を用いることができる。好ましくは、トリエチルアミンである。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロホルム、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ブタノールおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、ｔ－ブタノールである。

工程Ｋ
　式（ＶＩ－４）で示される化合物と式（ＩＶ－４）で示される化合物を適当な溶媒中、塩基の存在下で反応させ、式（ＶＩ－５）で示される化合物を得る。０℃～１００℃で数分～数時間反応させればよい。反応条件は、工程Ｆと同様である。

工程Ｌ
　式（ＶＩ－５）で示される化合物を適当な溶媒中、塩基で処理し、式（Ｉ－４）で示される化合物を得る。０℃～１００℃で数分～数時間反応させればよい。
　塩基としては、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン、テトラブチルアンモニウムフルオリド、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、金属アルコキシド等を用いることができる。好ましくは1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセンである。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、メタノールおよび／または水である。
　上記工程Ｈ～Ｌの式（ＶＩ－１）、（ＶＩ－２）、（ＶＩ－３）、（ＶＩ－４）、（ＶＩ－５）で示される化合物において、窒素原子の位置や数が異なる化合物を用いることにより、環Ａ部分が各種の２環の芳香族ヘテロ環である式（Ｉ）で示される化合物を合成することができる。
　　環Ａがピロールの場合、本発明化合物は、以下のように合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、Ｙは式（Ｉ）のＲ３、Ｒ４または水素を示す。その他各記号は式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）

工程Ｍ
　目的化合物に対応する置換基Ｒ１、Ｒ２を有する式（ＶＩＩ－１）で示される化合物（合成法はＷＯ２００１／０３７８２６に記載）を適当な溶媒中、脱水剤で処理し、０℃～５０℃で数分～数時間反応させて、酸ハロゲン化物に変換した後、さらに、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩を加え、適当な溶媒中、塩基存在下、０℃～５０℃で数分～数時間反応させ、式（ＶＩＩ-２）で示される化合物を得る。
　脱水剤としては、オキサリルクロリド、チオニルクロリド、五塩化リン、オキシ塩化リン、無水酢酸、メタンスルホニルクロリド、クロロ炭酸エチル等が挙げられる。好ましくはオキサリルクロリドである。式（ＶＩＩ－１）で示される化合物に対して、１～５等量の脱水剤を用いるのが好ましい。また、触媒としてジメチルホルムアミドを加えても良い。
　塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくはトリエチルアミンである。
　反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドン、ジエチルエーテル、１，２－ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、塩化メチレンおよび／またはジメチルホルムアミドである。

工程Ｎ
　式（ＶＩＩ－２）で示される化合物を適当な溶媒中、メチル化試薬で処理し、式（ＶＩＩ－３）で示される化合物を得る。－８０℃～１００℃で数分～数時間反応させればよい。
　メチル化試薬としては、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムヨージド、メチルリチウムを用いることができる。好ましくは、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリドである。式（ＶＩＩ－２）で示される化合物に対して、１～５等量のグリニャール試薬を用いるのが好ましい。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、ペンタン、ヘプタン、ジオキサンおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、テトラヒドロフランおよび／またはジエチルエーテルである。
工程Ｏ
　式（ＶＩＩ－３）で示される化合物と目的化合物に対応する置換基Ｒ３を有するアルデヒドを適当な溶媒中、塩基で処理し、式（ＶＩＩ－４）で示される化合物を得る。０℃～１００℃で数分～数時間反応させればよい。
　塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ブチルリチウム、ＬＤＡ、ナトリウムメトキシド等を用いることができる。好ましくは水酸化ナトリウムである。
　反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドン、ジエチルエーテル、１，２－ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、メタノールである。

工程Ｐ
　式（ＶＩＩ－４）で示される化合物とニトロメタンを適当な溶媒中、塩基で処理し、式（ＶＩＩ－５）で示される化合物を得る。０℃～１００℃で数分～数時間反応させればよい。
　塩基としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくはジエチルアミンである。
　反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、メタノールである。
工程Ｑ
　式（ＶＩＩ－５）で示される化合物を適当な溶媒中、塩基で０℃～１００℃で数分～数時間処理し、さらに、メタノールで０℃～６５℃で数分～数時間処理した後、酸で処理することにより、式（ＶＩＩ－６）で示される化合物を得る。
　塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくは、水酸化カリウムである。
　酸としては、濃塩酸、濃硫酸、濃硝酸等を用いることができる。好ましくは、濃硫酸である。
　反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、１，２－ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、メタノールおよび／またはテトラヒドロフランである。

工程Ｒ
　式（ＶＩＩ－６）で示される化合物を適当な溶媒中、酢酸アンモニウムと反応させ、式（Ｉ－５）で示される化合物を得る。室温～１５０℃で数分～数時間反応させればよい。
　反応溶媒としては、酢酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、N-メチルピロリドン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２－ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、酢酸である。
　　環Ａがイミダゾールの場合、本発明化合物は、以下のように合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、Ｈａｌはハロゲン、ＹおよびＺはそれぞれ式（Ｉ）のＲ３、Ｒ４または水素を示す。但し、ＹまたはＺのいずれかがＲ３である。その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）

工程Ｓ
　目的化合物に対応するＲ３を有する式（ＶＩＩＩ－１）で示される化合物とテトラブチルアンモニウムハライドを適当な溶媒中、１００℃～２００℃で(場合によってはマイクロウェーブ反応装置を用いて)数分～数時間反応させ、式（ＶＩＩＩ－２）で示される化合物を得る。
　反応溶媒としては、酢酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、アセトニトリルである。

工程Ｔ
　式（ＶＩＩＩ－２）で示される化合物を適当な溶媒中、ヘキサメチレンテトラミンと反応させることにより、式（ＶＩＩＩ－３）で示される化合物を得る。室温～１００℃で数分～数時間反応させればよい。
　反応溶媒としては、酢酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、クロロホルムである。
工程Ｕ
　式（ＶＩＩＩ－３）で示される化合物を適当な溶媒中、酸と反応させ、式（ＶＩＩＩ－４）で示される化合物を得る。室温～１００℃で数分～数時間反応させればよい。
　酸としては、濃塩酸、濃硫酸、濃硝酸等を用いることができる。好ましくは濃塩酸である。
　反応溶媒としては、酢酸、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、エタノールである。

工程Ｖ
　目的化合物に対応する置換基Ｒ１、Ｒ２を有する式（ＶＩＩ－１）で示される化合物と式（ＶＩＩＩ－４）で示される化合物を反応させることによって、式（ＶＩＩＩ-５）で示される化合物を得る。反応条件は、上記工程Ｍと同様である。

工程Ｗ
　式（ＶＩＩＩ-５）で示される化合物を上記工程Ｒと同様の方法に付せば、式（Ｉ－６）で示される化合物を得ることができる。
　環Ａがピラゾールの場合、本発明化合物は、以下のように合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、環Ａはピラゾール、その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）

工程ａ
　目的化合物に対応する置換基Ｒ１、Ｒ２を有する式（ＶＩＩ－１）で示される化合物を適当な溶媒中、塩素原子を含む脱水剤で処理し、０℃～５０℃で数分～数時間反応させ、酸ハロゲン化物を得る。反応溶媒および脱水剤は上記工程Ｍと同様である。
　得られた酸ハロゲン化物と酢酸エチルを適当な溶媒中、ルイス酸とN-アルキルイミダゾール存在下、－１００℃～０℃で数分～数時間反応させた後、塩基を加えると、式（ＩＸ－１）で示される化合物を得る。
　ルイス酸としては、四塩化チタン、四塩化すず、三塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素エーテル錯体、三塩化ホウ素、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(TMSOTf)、二塩化亜鉛等を用いることができる。好ましくは、四塩化チタンである。
　N-アルキルイミダゾールとしては、N-メチルイミダゾール、N-エチルイミダゾール等を用いることができる。好ましくは、N-メチルイミダゾールである。
　塩基としては、N,N'-ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。好ましくは、N,N'-ジイソプロピルエチルアミンである。
　反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、塩化メチレンおよび／または酢酸エチルである。

工程ｂ
　式（ＩＸ－１）で示される化合物を適切な溶媒中、ヒドラジン（例えば、ヒドラジンモノハイドレート）と反応させ、式（ＩＸ－２）で示される化合物を得る。０℃～１００℃で数分～数時間反応させればよい。
　反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、メタノールである。
　ヒドラジンのかわりに、ＮＨ２ＮＨＲ５（Ｒ５は、Ｒ３、Ｒ４、または、Ｒ３またはＲ４に誘導できる基）を用いることもできる。この場合、ヒドラジン環に、ヒドロキシ基と同時にＲ５を導入することができる。

工程ｃ
　定法により、式（ＩＸ－２）で表される化合物を用いて、目的化合物に対応する置換基Ｒ３およびＲ４を付し、式（Ｉ－２）で表される化合物を得ることができる。
　環Ａがトリアゾールの場合、本発明化合物は、以下のように合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、Ｙは式（Ｉ）のＲ３、Ｒ４または水素を示す。その他各記号は、式（Ｉ）で示される化合物における各記号と同意義である。）

工程ｄ
　目的化合物に対応する置換基Ｒ３、Ｒ４を有する式（Ｘ－１）で示される化合物を適切な溶媒中、ハロゲノメチルと反応させ、式（Ｘ－２）で示される化合物を得る。０℃～１００℃で数分～数時間反応させればよい。
　反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、アセトニトリルである。

工程ｅ
　目的化合物に対応する置換基Ｒ１、Ｒ２を有する式（ＶＩＩ－１）で示される化合物を適当な溶媒中、脱水剤で処理し、０℃～５０℃で数分～数時間反応させ、さらに、ヒドラジン一水和物を加え、適当な溶媒中、０℃～５０℃で数分～数時間反応させ、式（Ｘ-３）で示される化合物を得る。
　脱水剤としては、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、トリフルオロベンゼンボロニックアシッド、ビス（ビストリメチルシリルアミノ）スズ等が挙げられる。好ましくはカルボニルジイミダゾールである。式（ＶＩＩ－１）で示される化合物に対して、１～５等量の脱水剤を用いるのが好ましい。
　反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、テトラヒドロフランである。

工程ｆ
　式（Ｘ-３）で示される化合物と式（Ｘ－２）で示される化合物を適切な溶媒中、塩基で処理することによって、式（ＶＩ－７）で示される化合物を得る。５０℃～１５０℃で数分～数時間反応させればよい。
　塩基としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルアニリン、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ヒドラジン、プロパンチオールリチウム塩等を用いることができる。好ましくは、トリエチルアミンである。
　反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。好ましくは、エタノールである。
　上記の工程において、以下の中間体は有用である。
　特に、以下の化合物が好ましい。
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、Ｒ２は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。好ましくは、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル（特に好ましくは、Ｒ１はエチル、イソプロピルまたはtert-ブチルである）であり、Ｒ２が水素である。）で示される化合物。なお、シクロヘキサン環に置換している基は、式：－ＮＨＳＯ２Ｒ１で示される基と、式：－Ｃ≡ＣＨで示される基である。
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、Ｒ２は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。好ましくは、Ｒ１はエチル、イソプロピルまたはtert-ブチルであり、Ｒ２が水素である。）で示される化合物。
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、Ｒ２は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ７は置換若しくは非置換のアルキルである。好ましくは、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル（特に好ましくは、Ｒ１はエチル、イソプロピルまたはtert-ブチルである）であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ７がメチル、エチル、イソプロピルまたはtert-ブチルである。）で示される化合物。
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、Ｒ２は水素または置換若しくは非置換のアルキルである。好ましくは、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル（特に好ましくは、Ｒ１はエチル、イソプロピルまたはtert-ブチルである）であり、Ｒ２が水素である。）で示される化合物。
　本発明化合物はＮＰＹ　Ｙ５の関与する疾患全般、例えば、摂食障害、肥満、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害に有効に作用するが、特に肥満の予防および／または治療並びに摂食抑制に有用である。また、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、急性冠症候群等の予防および／または治療に対しても有効である。
　さらに、本発明化合物は、ＮＰＹ　Ｙ５受容体拮抗作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４等) に対する阻害作用が弱い。
ｂ）薬物代謝酵素の誘導を起こしにくい。
ｃ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｄ）貧血誘発作用等の毒性が低い。
ｅ）代謝安定性が高い。
ｆ）高いＹ５受容体選択性を有している。
ｇ）水溶性が高い。
ｈ）脳移行性が高い。
　さらに、本発明化合物はＮＰＹ　Ｙ１およびＹ２受容体に対する親和性は低く、高いＹ５受容体選択性を有している。ＮＰＹは末梢で持続性の血管収縮作用を惹起するが、この作用は主としてＹ１受容体を介している。Ｙ５受容体はこのような作用に全く関与しないことから、末梢血管収縮に基づく副作用を誘発する可能性は低く、本発明化合物を有効成分とする医薬組成物は安全な医薬として好適に用いることが可能であると考えられる。
　本発明化合物を有効成分とする医薬組成物は、摂食を抑制して抗肥満効果を示すものである。そのため、消化吸収を阻害することによって抗肥満効果を示す薬剤に見られるような消化不良等の副作用や、抗肥満効果を示すセロトニントランスポーター阻害剤のような抗鬱作用等の中枢性副作用を発現しないことは該医薬組成物の特長の一つである。
　本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
　本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬組成物とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
　賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムまたは結晶セルロ－ス等が挙げられる。結合剤としてはメチルセルロ－ス、カルボキシメチルセルロ－ス、ヒドロキシプロピルセルロ－ス、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ－ス、カルボキシメチルセルロ－スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末またはラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはマクロゴ－ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ－ルまたはメチルセルロ－ス等を用いることができる。また、液剤または乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良い。経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
　本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
　本発明の医薬組成物は他の公知の抗肥満薬と組み合わせて用いることもできる。また、本発明の医薬組成物の投与療法は、既知の食事療法、薬物療法、運動等と組み合わせて用いることもできる。
　以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
　また、本明細書中で用いる略号は以下の意味を表す。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
Ｈｅｘ：ヘキシル
Ｔｓ：パラトルエンスルホニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：N,N－ジメチルホルムアミド
ＤＡＢＣＯ：1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミン
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
ＤＢＵ：1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン
ＤＣＭ：塩化メチレン
ＷＳＣＤ：水溶性カルボジイミド、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ＨＯＢｔ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｂｏｃ:ブトキシカルボニル
Ｔｆ：トリフレート
ＮＩＳ：Ｎ-ヨードスクシンイミド
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
実施例１　化合物（Ia-7）の合成　 
第１工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　　　　　　　　　　　　　　　　　　

　原料アルデヒド1（合成法はWO2007/125952に記載）( 21.35 g, 86 mmol)のN,N’-ジメチルホルムアミド(120 ml)溶液に、18℃でトリクロロ酢酸 (21.2 g, 129 mmol)とトリクロロ酢酸ナトリウム塩 (24.0 g, 129 mmol)を加え、23℃～26℃で1時間攪拌した。反応液に10% 炭酸水素ナトリウム水溶液(240 mL)を加え、析出した固体をろ取した後、得られた固体を水、ヘキサンで洗浄することにより、化合物2（29.4 g, 収率93%）を微黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 1.20-1.44 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.66-1.77 (m, 2H), 1.77-2.02 (m, 4H), 2.97 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.76 (d, 1H, J = 8.6 Hz).

第２工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　化合物2 (30.0 g, 82 mmol)の塩化メチレン(200 ml)溶液に、室温でトリエチルアミン(34.0 g, 245 mmol)、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCOTM, 2.75 g, 24.5 mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド (31.2 g, 164 mmol)を順次加え、室温で7時間攪拌した。反応液を２N塩酸にあけ、クロロホルムで抽出した後、水洗、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をクロロホルム－ヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより化合物3（38.24 g, 収率90%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 0.95-1.11 (m, 2H), 1.17-1.33 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.75-1.93 (m, 4H), 2.00 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz).
第３工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　化合物3 (91.0 g, 175 mmol)のテトラヒドロフラン(750 ml)溶液に、-30℃でn-ブチルリチウム－n-ヘキサン溶液 (1.6 M solution, 600 mL , 960 mmol)を加え、-22℃～-15℃で30分間攪拌した。反応液に5% 塩化アンモニウム水溶液を注意深く加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサンにて洗浄することにより化合物4（34.5 g, 収率81%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 1.15-1.42 (m, 4H), 1.25 (s, 9H), 1.80-1.95 (m, 4H), 2.16 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 3.04 (m, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 8.8 Hz).

第４工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　２－ブロモピリジン5 (14.53 g, 92.0 mmol)と４－アミノフェニルボロン酸ピナコールエステル(30.20 g, 138.0 mmol)をジメチルホルムアミド200 mlに溶解させ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(7.44 g, 6.4 mmol)と２M炭酸カリウム水溶液(230 ml, 460 mmol)を加え、２時間100℃で攪拌した。反応液を水へあけ、濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。得られた固体に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、析出した固体を濾取することで目的物の置換アニリン6が12.35 g、収率79%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 5.42 (s, 2H), 6.63 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7,69-7.75 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 8.51 (m, 1H).
第５工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　第４工程で得られた化合物6 (16.13 g, 95.0 mmol)をジクロロメタン120 mlとメタノール120 mlに溶解し、氷冷下、N－ブロモスクシンイミド(17.71 g, 100.0 mmol)を加え、そのまま２時間攪拌した。反応液を飽和食塩水へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると目的物7が19.36 g、収率82%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 5.64 (s, 2H), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20 (ddd, 1H, J = 6.6, 5.1, 1.5 Hz), 7.72-7.84 (m, 3H), 8.12 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.54 (m, 1H).

第６工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　第５工程で得られた化合物7 (19.36 g, 78.0 mmol)をテトラヒドロフラン150 mlに溶解し、氷冷下ピリジン(12.54 ml, 155.0 mmol)とクロロ炭酸エチル(11.14 ml, 117.0 mmol)を加え１時間室温で攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、析出した固体を濾取することで目的物8が20.21 g、収率81%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.36 (ddd, 1H, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.88 (ddd, 1H, J = 8.1, 7.5, 1.8 Hz), 8.00 (ddd, 1H, J = 8.1, 1.2, 0.9 Hz), 8.07 (dd, 1H, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.65 (ddd, 1H, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz), 8.97 (s, 1H). 
第７工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　アルキン4 (490 mg, 2.01 mmol)と化合物8 (468 mg, 1.45 mmol)をジメチルホルムアミド4.5 mlに溶解させ、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム (44 mg, 0.063 mmol)とよう化銅(21 mg, 0.11 mmol)、トリエチルアミン(1.5 ml, 10.8 mmol)を加え、８時間80℃で攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。得られた固体に酢酸エチルおよびメタノールを加えて加熱溶解し、放冷した後に析出した固体を濾取することで目的物9が536 mg、収率71%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 1.24-1.56 (m, 16H), 1.89-2.09 (m, 4H), 2.53 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 4.16 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.33 (ddd, 1H, J = 7.5, 4.8, 0.9 Hz), 7.79-7.89 (m, 2H) 7.96 (m, 1H), 8.04 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.47 (s, 1H), 8.63 (m, 1H).

第８工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　第７工程で得られた化合物9 (535 mg, 1.1 mmol)をテトラヒドロフラン5 mlに溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1 M THF溶液, 3.3 ml, 3.3 mmol)を加え、４時間80℃で攪拌した。反応液を水へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。得られた固体に酢酸エチルを加えて加熱溶解し、放冷した後に析出した固体を濾取することで目的物10が240 mg、収率53%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.35-1.63 (m, 4H), 1.97-2.14 (m, 4H), 2.64 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.23 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.77-7.81 (m, 2H), 7.89 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.15 (s, 1H), 8.57-8.62 (m, 1H), 10.99 (s, 1H).
実施例２　化合物（Ib-14）の合成
第１工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　2,6-ジクロロピリジン11 (8.88 g, 60.0 mmol)と2-(トリブチルスタニル)ピリジン(7.36 g, 20.0mmol)をトルエン74 mlに溶解させ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(2.31 g, 2.0 mmol)を加えた後に、加熱還流下、11時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、目的物12を3.9 g、定量的に得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 7.50-7.53 (m, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.93-8.05 (m, 2H), 8.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.72 (d, 1H, J = 4.4 Hz).

第２工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　第１工程で得た化合物12 (3.8 g, 19.9 mmol) をテトラヒドロフラン120 mlに溶解させ、-78℃でリチウムジイソプロピルアミン(2.0 M in テトラヒドロフラン, 29.9mL, 59.8mmol) を滴下し、1時間攪拌した。その後、シアノギ酸エチル(7.90 g, 80.0 mmol) のテトラヒドロフラン320 ml溶液を反応液に滴下し、2時間攪拌した。反応液を水へあけ、分液した後に、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、目的物13を544.4 mg、収率10.4%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 1.36 (t, 3H, J = 6.8 HZ), 4.38 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 7.55-7.58 (m, 1H), 8.00-8.04 (m, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.47 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.75 (d, 1H, J = 4.4 Hz).
第３工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　第2工程で得た化合物13 (0.54 g, 2.06 mmol) をエタノール10 mlに加熱溶解させ、室温にて2M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.23mL, 2.47mmol) を加え、8時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に2M塩酸水溶液を加えPH3-4に調製した後に、室温で1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、水洗することで、目的物のカルボン酸14を0.46 g、収率95%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 7.54-7.57 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.45 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.75 (d, 1H, J = 4.0 Hz).

第４工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　第３工程で得た化合物14 (460 mg, 1.96 mmol) をt－ブタノールクロロホルム5 mlに溶解させ、トリエチルアミン (0.326mL, 2.35mmol) 、続いてジフェニルりん酸アジド (0.465mL, 2.16mmol) を加え、加熱還流下7.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、目的物15を421.7 mg、収率70.4%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 1.50 (s, 9H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.93-7.97 (m, 1H), 8.21-8.36 (m, 2H), 8.68 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 8.98 (s, 1H).
第５工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　アルキン4 (143 mg, 0.586 mmol)と化合物15 (163 mg, 0.533 mmol)をジメチルホルムアミド1 mlに溶解させ、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム (18.7 mg, 0.027 mmol)とよう化銅(5.1 mg, 0.027 mmol)、トリエチルアミン(5.0 ml, 36.1 mmol)を加え８時間、80℃で攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、目的物16を粗精製物として得た。

第６工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　第１工程で得られた粗精製物16をメタノール/水 (3/1) 4mLに懸濁させ、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン (0.402mL, 2.67mmol) を加え3時間、85℃で攪拌した。反応液を中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。得られた固体をn-ヘキサンと酢酸エチルから再結晶し、析出した固体を濾取することで目的物17を38 mg、収率17%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.44-1.60 (m, 4H), 2.06-2.10 (m, 4H),  2.67-2.69 (m, 1H), 3.18-3.20 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.31-7.38(m, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.85-7.89(m, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.60-8.63 (m, 1H), 11.25 (s, 1H).
実施例３　化合物（IIa-1）の合成
第１工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　原料カルボン酸18（合成法はＷＯ２００１／０３７８２６に記載）( 21.07 g, 80 mmol)に塩化メチレン(120 ml)を加えた後、4℃でN,N’-ジメチルホルムアミド(311μL, 4.0 mmol)とオキサリルクロリド(7.70 mL , 88.0 mmol)を加えた。室温で１時間攪拌した後、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩 (7.80 g)、テトラヒドロフラン(45 ml)、トリエチルアミン(44.4 mL, 320 mmol)を順次加え、さらに室温で１時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて洗浄、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、析出した固体を濾取することにより化合物19（15.8 g, 収率64%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 1.23 (s, 9H), 1.26-1.44 (m, 4H), 1.66-1.78 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 6.80 (d, 1H, J = 8.8 Hz).

第２工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　化合物19 (15.56 g, 50.8 mmol)のテトラヒドロフラン(45 ml)溶液に、5℃でメチルマグネシウムブロミド－ジエチルエーテル溶液 (3M 溶液, 43 mL , 127 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に5% 塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル－ヘキサンの混合溶媒を加え、析出した固体を濾取することにより化合物20（10.1 g, 収率76%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 1.15-1.37 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.80-1.96 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 6.78 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
第３工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　化合物20 (262 mg, 1.00 mmol)のメタノール(3 ml)溶液に、0℃で3-クロロベンズアルデヒド (141 mg , 1.00 mmol)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 (1.50 mL , 1.50 mmol)を順次加え、室温で3時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル－ヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより化合物21（246 mg, 収率64%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 1.27 (s, 9H), 1.29-1.46 (m, 4H), 1.83-2.02 (m, 4H), 2.63 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.88 (s, 1H).

第４工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　化合物21 (240 mg, 0.625 mmol)のメタノール(3 ml)溶液に、室温でジエチルアミン (327 μL, 3.13 mmol)、ニトロメタン (169 μL , 3.13 mmol)を順次加え、60℃で９時間攪拌した。反応液を２Ｎ塩酸にあけ、クロロホルムで抽出した後、有機層を水洗、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル (12 g)を用いるカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン:酢酸エチル=2:8→4:6）にて精製することにより、化合物22（173 mg, 収率62%）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 1.00-1.35 (m ,4H), 1.24 (s, 9H), 1.66-1.83 (m, 2H), 1.83-1.96 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.90-3.06 (m, 3H), 3.83 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H, J = 13.1, 9.2 Hz), 4.85 (dd, 1H, J = 13.1, 6.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.24-7.35 (m, 3H), 7.43 (s, 1H).
第５工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　化合物22 (163 mg, 0.366 mmol)のメタノール(2 ml)溶液に室温でテトラヒドロフラン(4 ml)、水酸化カリウム (103 mg, 1.83 mmol)を順次加え、室温で１時間攪拌した後、その反応液を濃硫酸(780 μL）のメタノール溶液に0℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去して、化合物23（161 mg, 収率96%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)  δppm: 0.99-1.12 (m, 2H), 1.15-1.33 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.64-1.79 (m, 2H), 1.79-2.02 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.43 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.27 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.31 (s, 1H).

第６工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　化合物23 (163 mg, 0.348 mmol)の酢酸(2 ml)溶液に、室温で酢酸アンモニウム (134 mg, 1.74 mmol)を加え、100℃で5時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル (12 g)を用いるカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン:酢酸エチル=8:2→5:5）にて精製することにより、化合物24（21 mg, 収率15%）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.37-1.47 (m, 4H), 1.91-2.01 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H, J = 8.4, 7.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.50 (s, 1H), 10.7 (s, 1H).
実施例４　化合物（IIIa-2）の合成
第１工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　1-(3-クロロフェニル)エタノン25 (750 mg, 4.85 mmol)をアセトニトリル11.5 mlに溶解させ、テトラブチルアンモニウムブロマイド (2.34 g, 4.85 mmol)を加え封管後、マイクロウェーブ反応装置を用いて、2分、150℃で攪拌した。反応液を水へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製することで、目的物26が1.02 g、収率90%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.01 (s, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 7.96-8.06 (m, 2H).

第２工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　第１工程で得られた化合物26 (4.78 g, 20.47 mmol) をクロロホルム25 mlに溶解させ、ヘキサメチレンテトラミン(2.87 g, 20.47 mmol)を加え、1.5時間、50℃で攪拌した。30分、0 ℃で攪拌したのち析出した固体を濾取、クロロホルムで洗浄することで、目的物27が7.30 g、収率95%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.61-4.75 (m, 8H), 5.40 (s, 6H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 8.05-8.06 (m, 1H).
第３工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　第2工程で得られた化合物27 (7.30 g, 19.54 mmol) をエタノール43 mlに懸濁させた後、濃塩酸9.8 mlを加え、2.5時間、50℃で攪拌した。30分、0 ℃で攪拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体に水を加え加熱溶解させ、室温に放冷すると固体が析出した。析出した固体を濾取することで目的物28が850 mg、収率21%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.11 (br, 3H), 4.67 (s, 2H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H), 8.09-8.11 (m, 1H).

第４工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　原料カルボン酸18 （合成法はＷＯ２００１／０３７８２６に記載）(422 mg, 1.608 mmol) を塩化メチレン4 mlに懸濁させ、オキサリルクロライド(0.17 ml, 1.92 mmol)を加えた後、N, N-ジメチルホルムアミドを注意深く2滴加え、室温で1時間攪拌した。
　別の反応容器に第３工程で得られた化合物28(451 mg, 1.60 mmol) をテトラヒドロフラン4 mlに懸濁させ、上で得られた塩化メチレン溶液、トリエチルアミン(0.81 ml, 5.82 mmol)を0℃で滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると目的物29が598 mg、収率99%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.33-1.42 (m, 4H), 1.77-1.97 (m, 4H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.98-3.07 (m, 1H), 4.57 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.92-7.99 (m, 2H), 8.18 (d, 1H, J = 6.0 Hz).
第５工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　第４工程で得られた化合物29 (598 mg, 1.44 mmol)を酢酸10 mlに溶解させ、酢酸アンモニウム(3.33 g, 43.2 mmol)を加え、還流条件下、8時間攪拌した。
　反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。溶媒を減圧下留去中、固体が析出したので、ジイソプロピルエーテルを加え室温で攪拌した後、析出した固体を濾取することで目的物30が402mg、収率71%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 9H), 1.37-1.63 (m, 4H), 2.00-2.03 (m, 4H), 2.57-2.65 (m, 1H), 3.07-3.20 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.38-7.18 (m, 2H), 7.61-7.79 (m, 3H), 11.85 (s, 1H).
実施例５　化合物（IIIb-3）の合成
第１工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　原料カルボン酸31 (2.00 g, 7.96 mmol)、WSCDの塩酸塩(1.98 g, 10.4 mmol)、HOBt (0.13 g, 0.96 mmol)をN, N-ジメチルホルムアミド 20 mlに溶解させた後、N, O-ジメチルヒドロキシアンモニウムクロライド(0.85 g, 8.76 mmol)、トリエチルアミン(1.43 ml, 10.4 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると目的物32が1.21 g、収率52%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (s, 9H), 3.11 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 5.60 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.31-7.42 (m, 6H).

第２工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　第１工程で得た化合物32 (494 mg, 1.68 mmol) をテトラヒドロフラン5 mlに溶解させ、シクロプロピルマグネシウムブロマイド(1M, 10 ml, 10.0 mmol)を0℃で注意深く加え、室温で3時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると目的物33が438 mg、収率95%で得られた。
第３工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　第２工程で得られた化合物33 (295 mg, 1.06 mmol) をメタノール5 mlに溶解させ、塩酸のジオキサン溶液(4 M, 1.1 ml, 4.25 mmol)を0℃で加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取することで目的のアミン塩酸塩34が337 mg、収率90%で得られた。

第４工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　原料カルボン酸18 （合成法はWO2001/037826に記載）(416 mg, 1.58 mmol) を塩化メチレン4 mlに懸濁させ、オキサリルクロライド(0.17 ml, 1.89 mmol)を加えた後、N, N-ジメチルホルムアミドを注意深く2滴加え、室温で1時間攪拌した。
　別の反応容器に第3工程で得られた化合物34 (304 mg, 1.44 mmol) をテトラヒドロフラン4 mlに懸濁させ、先に得られた塩化メチレン溶液、トリエチルアミン(0.80 ml, 5.74 mmol)を0℃で滴下し、室温で2時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を精製せずそのまま次の反応に用いた。
第５工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　第4工程で得られた化合物35の残渣を酢酸10 mlに溶解させ、酢酸アンモニウム(3.31 g, 43.1 mmol)を加え、還流条件下、2時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、得られた残渣に酢酸エチル、エタノールおよびヘキサンを加え、析出した固体を濾取することで目的物36が88.4 mg、収率15%(2工程)で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.65 (m, 8H), 1.30 (s, 9H), 1.90-2.00 (m, 4H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.99-3.17 (m, 2H), 6.60-7.71 (m, 6H), 12.09 (s, 1H).
実施例６　化合物（IVa-7）の合成
第１工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　原料カルボン酸18（合成法はWO2001037826に記載）( 79 g, 300 mmol)に塩化メチレン(400 ml)を加えた後、4℃でN,N’-ジメチルホルムアミド(700μL, 9.0 mmol)とオキサリルクロリド(27.0 mL , 309 mmol)を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮して酸クロリドを得た。
　N-メチルイミダゾール (28.7 mL, 309 mmol)の塩化メチレン(400 ml)－酢酸エチル (28.7 mL, 309 mmol)溶液に、-60℃で酸クロリド(300 mmol)の塩化メチレン(400 ml)を加え、さらに同温度で四塩化チタン(99 mL, 900 mmol)を滴下し、30分間攪拌した。反応液にN,N’-ジイソプロピルエチルアミン(172 mL, 990 mmol)を加え、-40℃で40分間攪拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチル－ヘキサンの混合溶媒から再結晶することにより化合物37（78.6g, 収率79%）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.18 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.18-1.35 (m, 4H), 1.25 (s, 9H), 1.81-1.97 (m, 4H), 2.37 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 4.08 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 8.6 Hz).

第２工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　ジケトエステル体37 (15.00g, 45.0 mmol)をメタノール105 mlに懸濁し、ヒドラジンモノハイドレート(6.55ml, 135 mmol)を加え1時間、室温で攪拌した。反応液を水 400mlへあけ、室温攪拌した。析出した固体を濾取、水洗、加熱減圧乾燥し、目的物の3-ハイドロキシピラゾール38が12.22 g、収率90%で得られた。
1H-NMR (d6-DMSO)  δppm: 1.26 (s, 9H), 1.30-1.50 (m, 4H), 1.80-2.02 (m, 4H), 2.36 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 9.40 (brs, 1H), 11.20 (brs, 1H) .
第３工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　3-ハイドロキシピラゾール体38 (12.22g, 40.5 mmol)をテトラヒドロフラン250 mlに懸濁し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(21.2ml, 122 mmol)、N-フェニルトリフルオロメタンスルフォンアミド(17.38g, 48.7 mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応液を希塩酸水へあけ、酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、更に飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトで精製し酢酸エチルとn-へキサンより再結晶し目的物のトリフレート39が12.19 g、収率69%で得られた。
1H-NMR (d6-DMSO)  δppm: 1.27 (s, 9H), 1.34-1.54 (m, 4H), 1.86-2.05 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 12.86 (brs, 1H) .

第４工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　第3工程で得られた化合物39 (350 mg, 0.81 mmol)、3-フルオロフェニルボロン酸(339 mg, 2.42 mmol)、リン酸カリウム(514 mg, 2.42 mmol)、臭化カリウム(106 mg, 0.89 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム錯体(28.0 mg, 24.0 μmol)を1,4-ジオキサン6.5 mlに懸濁させ、封緘後、マイクロウェーブ反応装置を用いて、30分、160℃で攪拌した。反応液を水へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、得られた残渣に酢酸エチル、ヘキサンを加え、析出した固体を濾取することで目的物40が210.9 mg、収率69%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.37-1.52 (m, 4H), 1.99-2.03 (m, 4H), 2.52-2.60 (m, 1H), 3.07-3.19 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.40-7.64 (m, 3H), 12.69 (s, 1H).
実施例７　化合物（IVb-26）の合成
第１工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　化合物40 (200 mg, 0.527 mmol)をジオキサン4 mlに溶解させ、N-ヨードスクシンイミド(142 mg, 0.632 mmol)を加え30分間80℃で攪拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、析出した固体をヘキサン/酢酸エチルの混合溶媒（5/1）で洗浄、濾取することで目的物の置換ピラゾール41を221 mg、収率83%で得た。ただし、この化合物は平衡混合物であり、その比率は3:1である。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (s, 9H), 1.39-1.67 (m, 4H), 1.85-2.03 (m, 4H), 2.65(t, 1H, J = 12.0 Hz), 3.13 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 8.0 Hz, minor), 6.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz, major), 7.21 (t, 1H, J = 8.0 Hz, major), 7.31 (t, 1H, J = 7.6 Hz, minor), 7.42-7.56 (m, 2H), 7.65 (d, 1H, J = 7.6 Hz, major), 13.2 (s, 1H, major), 13.3 (s, 1H, minor).

第２工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　第１工程で得られた化合物41 (221 mg, 0.437 mmol)、亜鉛粉末(5.7 mg, 0.087 mmol)、青酸亜鉛(30 mg, 0.254 mmol) をジメチルアセトアミド4 mlに溶解させ、窒素気流下、Pd(PtBu3)2(22 mg, 0.044 mmol ) を加え、3時間、95℃で攪拌した。反応液を水へあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると目的物のニトリル42を72 mg、収率41%で得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.52 (m, 2H), 1.58-1.76 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 4H), 2.72-2.90 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.24-7.38 (m, 1H), 7.52-7.72 (m, 3H), 13.68 (s, 1H×4/5), 13.88 (s, 1H×1/5).
実施例８　化合物（Va-5）の合成
第１工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　3-クロロチオアミド 43 (3 g, 17.48 mmol) を アセトニトリル (52 mL) に溶解し、室温で撹拌しながらＭｅＩ(5.44 mL, 87.00 mmol) を加えた。その後、油浴温度 80℃で2時間撹拌した。室温に戻すと固体が析出してきたのでそれをろ取し、アセトニトリルで洗って目的物 44 (5 g, 91%) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.81 (s, 3H) , 7.68 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.93 (s, 1H).

第２工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　カルボン酸18 (20 g, 76 mmol) を THF (150 mL) に溶解し、室温で撹拌しながらカルボニルジイミダゾール (13.55 g, 84 mmol) を加えた。室温で30分撹拌後、得られた白色懸濁液をヒドラジン一水和物 (18.42 mL, 380 mmol) の THF (150 mL) 溶液に0℃で滴下した。室温に戻し、50分撹拌を続けた後、ろ取し、THFで洗浄することにより目的のヒドラジド45 (16.25 g, 77%) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18-1.32 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.32-1.46 (m, 2H), 1.60-1.73 (m, 2H), 1.84-2.00 (m, 3H), 2.93-3.06 (m, 1H), 4.15 (brs, 2H), 6.75 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.87 (s, 1H).
第３工程
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　ヒドラジド45 (1.50 g, 5.41 mmol) と化合物44 (4.24 g, 13.52 mmol) をエタノール (20 mL) に溶解し、室温で撹拌しながらトリエチルアミン (1.88 mL, 13.52 mmol) を加えた。油浴温度80℃で12時間撹拌した。エタノールを減圧除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。最後に酢酸エチル：へキサン（1:1）から再結晶を行い、目的物46 (1245 mg, 58%) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.45 (m, 2H), 1.46-1.64 (m, 2H), 1.94-2.12 (m, 4H), 2.64-2.76 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.34-7.53 (m, 2H), 13.83 (brs, 1H).
　同様にして合成される以下の化合物も本発明に含まれる。
化合物Ia-1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.36-1.66 (m, 4H), 1.96-2.14 (m, 4H), 2.67 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.13-3.36 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.12 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.46 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.69 (s, 1H), 11.08 (s, 1H).

化合物Ia-2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.36-1.66 (m, 4H), 1.96-2.14 (m, 4H), 2.67 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.26 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.11 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 8.69 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 11.07 (s, 1H).

化合物Ia-3
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.60 (m, 4H), 1.96-2.10 (m, 4H), 2.62 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.20 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.91-6.98 (m, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.64 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.89 (td, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.74 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 11.10 (s, 1H).

化合物Ia-4
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.66 (m, 4H), 1.96-2.10 (m, 4H), 2.66 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.16-7.05 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.02 (s, 1H), 11.16 (s, 1H).

化合物Ia-5
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.36-1.64 (m, 4H), 1.96-2.10 (m, 4H), 2.65 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.08-3.22 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 1H), 11.25 (s, 1H).
化合物Ia-6
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.35-1.63 (m, 4H), 1.96-2.15 (m, 4H), 2.64 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.07-3.22 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20-7.27 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.57-8.62 (m, 1H), 11.00 (s, 1H).

化合物Ia-7
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.35-1.63 (m, 4H), 1.97-2.14 (m, 4H), 2.64 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.23 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.77-7.81 (m, 2H), 7.89 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.15 (s, 1H), 8.57-8.62 (m, 1H), 10.99 (s, 1H).

化合物Ia-8
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.38-1.64 (m, 4H), 1.97-2.16 (m, 4H), 2.64 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.08-3.24 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.12 (dd, 1H, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.53 (s, 1H), 8.80 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 11.09 (s, 1H).

化合物Ia-9
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.37-1.63 (m, 4H), 1.96-2.12 (m, 4H), 2.65 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.23 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 8.7, 1.5 Hz), 8.23 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.60-8.64 (m, 1H), 9.19 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 11.10 (s, 1H).

化合物Ia-10
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.37-1.63 (m, 4H), 1.96-2.12 (m, 4H), 2.64 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.07-3.23 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.82 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 8.02 (s, 1H), 11.15 (s, 1H).
化合物Ia-11
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.37-1.63 (m, 4H), 1.96-2.12 (m, 4H), 2.65 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.07-3.22 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 8.4, 1.5 Hz), 8.06-8.12 (m, 2H), 11.20 (s, 1H).

化合物Ia-12
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.37-1.64 (m, 4H), 1.98-2.12 (m, 4H), 2.67 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.08-3.24 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.80 (s, 1H), 11.35 (s, 1H).

化合物Ia-13
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.38-1.60 (m, 4H), 1.98-2.08 (m, 4H), 2.62 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.08-3.20 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 10.99 (s, 1H). 

化合物Ia-14
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.60 (m, 4H), 1.92-2.08 (m, 4H), 2.59 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 2.88-2.96 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 4H), 6.09 (s, 1H), 6.81 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 6.88-7.08 (m, 2H), 10.96 (s, 1H).

化合物Ia-15
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.34-1.60 (m, 4H), 1.95-2.08 (m, 4H), 2.59 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 2.88-2.95 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 4H), 6.09 (s, 1H), 6.77-6.87 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 10.95 (s, 1H).
化合物Ia-16
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.28 (s, 9H), 1.34-1.60 (m, 4H), 1.94-2.08 (m, 4H), 2.37 (t, 2H, J = 10.8 Hz), 2.59 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.02-3.20 (m, 3H), 3.68-3.82 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.77-6.88 (m, 2H), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 10.94 (s, 1H).

化合物Ia-17
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.38-1.60 (m, 4H), 1.94-2.08 (m, 4H), 2.56 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.00-3.06 (m, 4H), 3.06-3.20 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 4H), 6.01 (s, 1H), 6.47-6.58 (m, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 10.85 (s, 1H).

化合物Ia-18
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.38-1.65 (m, 4H), 1.96-2.14 (m, 4H), 2.66 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.08-3.26 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.48 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.82 (td, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.03 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 11.04 (s, 1H).

化合物Ia-19
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.36-1.63 (m, 4H), 1.96-2.14 (m, 4H), 2.66 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.08-3.26 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.74-7.88 (m, 3H), 8.69 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 11.11 (s, 1H).

化合物Ia-20
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.40-1.64 (m, 4H), 1.96-2.16 (m, 4H), 2.82 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.12-3.28 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 7.2, 4.8 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.92 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.79 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 11.23 (s, 1H).
化合物Ib-1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.28-1.61 (m, 4H), 1.99-2.03 (m, 4H), 2.63-2.70 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.68 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.73-7.78 (m, 1H), 11.31 (s, 1H).

化合物Ib-2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.40-1.60 (m, 4H), 1.99-2.08 (m, 4H), 2.63-2.71 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 11.38 (s, 1H).

化合物Ib-3
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (s, 9H), 1.37-1.59 (m, 4H), 1.96-2.05 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.58-2.67 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 10.92 (s, 1H).

化合物Ib-4
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.36-1.66 (m, 4H), 1.96-2.16 (m, 4H), 2.73 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.08-3.24 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 11.63 (s, 1H).

化合物Ib-5
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.38-1.68 (m, 4H), 1.98-2.14 (m, 4H), 2.73 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.08-3.24 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 11.63 (s, 1H).
化合物Ib-6
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (d, 6H, J = 6.1 Hz), 1.28 (s, 9H), 1.37-1.58 (m, 4H), 1.99-2.02 (m, 4H), 2.56-2.63 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 6.35 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.50 (dd, 1H, J = 0.6, 8.5 Hz), 10.89 (s, 1H).

化合物Ib-7
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34-1.37 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.55-1.69 (m, 2H), 2.13-2.19 (m, 2H), 2.25-2.31 (m, 2H), 2.68 (tt, 1H, J = 3.3, 11.7 Hz), 3.29-3.42 (m, 1H), 3.73 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.79 (q, 2H, J = 8.7 Hz), 6.26-6.28 (m, 1H), 6.63 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.53 (dd, 1H, J = 0.8, 8.7 Hz), 7.97 (s, 1H).

化合物Ib-8
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.32 (m, 10H), 1.35-1.60 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 4H), 2.63 (t, 1H), 3.12 (m, 1H), 6.10(s, 1H), 6.68 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.86(d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.11 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.30-7.39(m, 2H), 7.71 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 11.16(s, 1H).

化合物Ib-9
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.35-1.57 (m, 4H), 1.89-1.94 (m, 4H), 1.97-2.03 (m, 4H), 2.52-2.60 (m, 1H), 3.07-3.16 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 4H), 5.95 (m, 1H), 6.19 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 0.6, 8.8 Hz), 10.51 (s, 1H). 

化合物Ib-10
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31-1.44 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.52-1.72 (m, 8H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.63 (tt, 1H, J = 3.3, 11.9 Hz), 3.26-3.40 (m, 1H), 3.45-3.48 (m, 4H), 3.69 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 6.22-6.25 (m, 1H), 6.58 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 0.9, 8.8 Hz), 7.76 (s, 1H). 
化合物Ib-11
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.58 (m, 4H), 1.98-2.02 (m, 4H), 2.54-2.62 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 1H), 3.29-3.33 (m, 4H), 3.69-3.72 (m, 4H), 6.01 (m, 1H), 6.58 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 10.71 (s, 1H). 

化合物Ib-12
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.28 (s, 9H), 1.36-1.58 (m, 4H), 1.97-2.04 (m, 4H), 2.27 (dd, 2H, J = 10.5, 12.5 Hz), 2.55-2.61 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 1H), 3.64 (ddq, 2H, J = 2.3, 10.5, 6.3 Hz), 3.98 (dd, 2H, J = 2.3, 12.5 Hz ), 6.00-6.01 (m, 1H), 6.58 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 0.6, 8.7 Hz), 10.69 (m, 1H). 

化合物Ib-13
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.43-1.63 (m, 4H), 1.90-2.09 (m, 4H),  2.68-2.73 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.26-7.32(m, 1H), 7.39-7.45(m, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.89-7.93 (m, 1H), 11.26 (s, 1H). 

化合物Ib-14
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.44-1.60 (m, 4H), 2.06-2.10 (m, 4H),  2.67-2.69 (m, 1H), 3.18-3.20 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.31-7.38(m, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.85-7.89(m, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.60-8.63 (m, 1H), 11.25 (s, 1H). 

化合物Ib-15
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.43-1.62 (m, 4H), 1.99-2.09 (m, 4H),  2.67-2.72 (m, 1H), 3.15-3.17 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.25(d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.74(d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.58-8.63 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 11.26 (s, 1H).
化合物Ib-16
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.38-1.68 (m, 4H), 1.98-2.14 (m, 4H), 2.70 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.08-3.24 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.49 (dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 9.07 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 11.30 (s, 1H).

化合物Ib-17
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.46-1.64 (m, 4H), 2.02-2.15 (m, 4H),  2.68-2.74 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.76(s, 2H), 8.04-8.06 (m, 2H), 8.59-8.64(m, 2H), 11.31 (s, 1H). 

化合物Ib-18
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.40-1.68 (m, 4H), 1.98-2.14 (m, 4H), 2.71 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.08-3.24 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8.7Hz), 7.77 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.09 (dd, 1H, J = 5.4, 1.5 Hz), 8.15 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 11.40 (s, 1H).

化合物Ib-19
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.46-1.62 (m, 4H), 2.00-2.11 (m, 4H),  2.68-2.71 (m, 1H), 3.14-3.18 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.76-7.84 (m, 2H), 8.20(s, 1H), 11.44 (s, 1H). 

化合物Ib-20
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (s, 9H), 1.43-1.54 (m, 4H), 2.00-2.11 (m, 4H),  2.60-2.70 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.85-6.87 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.84-7.86(m, 2H), 11.39 (s, 1H).
化合物Ib-21
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.42-1.51 (m, 2H), 1.67-87 (m, 4H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.82-2.84 (m, 1H), 3.16-3.20 (m, 1H), 6.88-6.93 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 11.86 (s, 1H).

化合物Ib-22
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.29 (s, 9H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.63-1.75 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 2H), 2.32(dd, 2H, J = 10.5, 12.5 Hz), 2.78-2.86 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.04-4.10 (m, 2H), 6.70 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.51 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 11.02 (s, 1H).

化合物Ib-23
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.38-1.62 (m, 4H), 1.99-2.07 (m, 4H), 2.63-2.73 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 11.74 (s, 1H). 

化合物Ib-24
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34-1.47 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.55-1.69 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 2H), 2.25-2.32 (m, 2H), 2.67 (tt, 1H, J = 3.2, 12.0 Hz), 3.28-3.42 (m, 1H), 3.45-3.48 (m, 4H), 3.69 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.89 (q, 2H, J = 8.7 Hz), 6.34-6.37 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H, J = 0.8, 5.8 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 8.19 (s, 1H). 

化合物Ib-25
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.28 (s, 9H), 1.36-1.61 (m, 4H), 1.97-2.04 (m, 4H), 2.55-2.64 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.65-3.76 (m, 2H), 4.02-4.09 (m, 2H), 6.23 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H, J = 0.6, 5.5 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 11.15 (m, 1H). 
化合物Ib-26
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.41-1.62 (m, 4H), 1.98-2.12 (m, 4H), 2.70-2.75 (m, 1H), 3.14-3.15 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.06 (brs, 1H), 8.57 (brs, 1H), 11.81 (s, 1H).
 
化合物Ib-27
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (s, 9H), 1.43-1.58 (m, 4H), 1.95-2.08 (m, 4H), 2.65-2.73 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 11.62 (s, 1H). 

化合物Ib-28
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.45-1.66 (m, 4H), 2.01-2.09 (m, 4H), 2.67-2.78 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.89-7.97 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.73-8.74 (m, 1H), 11.66 (s, 1H). 

化合物Ib-29
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.43-1.63 (m, 4H), 2.02-2.09 (m, 4H), 2.69-2.75 (m, 1H), 3.10-3.22 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.22-7.25 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.57-8.61 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.88(s, 1H), 11.54 (s, 1H). 

化合物Ib-30
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.64 (m, 4H), 1.96-2.08 (m, 4H), 2.57 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.24-3.36 (m, 4H), 3.76-3.84 (m, 4H), 6.17 (s, 1H), 6.38 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 11.25 (s, 1H).
化合物Ib-31
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.36-1.64 (m, 4H), 1.96-2.12 (m, 4H), 2.69 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.24 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.44 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 11.98 (s, 1H).

化合物Ib-32
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.38-1.68 (m, 4H), 1.96-2.14 (m, 4H), 2.66 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.24 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 7.5, 4.5 Hz), 7.85 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.99 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.47 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.65 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 8.85 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 11.59 (s, 1H).

化合物Ib-33
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.41-1.64 (m, 4H), 1.99-2.09 (m, 4H), 2.67-2.79 (m, 1H), 3.12-3.18 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.65 (s, 1H), 11.94 (s, 1H). 

化合物Ib-34
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (d, 6H, J = 6.4 Hz), 1.37-1.51 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 2H), 1.97-2.12 (m, 4H), 2.75 (m, 1H), 3.10-3.21 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.28 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 8.40-8.49 (m, 2H), 8.83 (s, 1H), 11.7 (s, 1H). 

化合物Ib-35
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.47-1.66 (m, 4H), 2.00-2.10 (m, 4H), 2.73-2.79 (m, 1H), 3.17-3.18 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.89(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.27-7.31 (m, 2H), 8.44-8.50 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 11.72 (s, 1H). 
化合物Ib-36
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.44-1.64 (m, 4H), 2.00-2.10 (m, 4H), 2.69-2.75 (m, 1H), 3.14-3.16 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.82-6.86(m, 1H), 8.22 (s, 1H), 12.14 (s, 1H).

化合物Ib-37
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.43-1.67 (m, 4H), 2.02-2.10 (m, 4H), 2.71-2.77 (m, 1H), 3.10-3.22 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.91 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 11.97 (s, 1H).

化合物Ib-38
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.46-1.68 (m, 4H), 2.03-2.10 (m, 4H), 2.68-2.73 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 8.35-8.37 (m, 1H), 8.65-8.70 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.97 (s, 1H).
化合物IIa-1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.37-1.47 (m, 4H), 1.91-2.01 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H, J = 8.4, 7.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.50 (s, 1H), 10.7 (s, 1H). 

化合物IIa-2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.37-1.49 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.01 (m, 1H), 7.25 (s, 1H),  7.49 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.62 (dd, 1H, J = 8.4, 7.2 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 10.8 (s, 1H). 

化合物IIa-3
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.37-1.52 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.25 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 11.7 (s, 1H). 

化合物IIa-4
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.33-1.54 (m, 4H), 1.92-2.02 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 12.1 (s, 1H). 

化合物IIa-5
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.49-1.61 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 12.3 (s, 1H). 
化合物IIa-6
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.34-1.49 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.11-7.26 (m ,2H), 7.43 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.48-8.58 (m, 2H), 11.2 (s, 1H). 

化合物IIa-7
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
化合物IIIa-1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.35-1.61 (m, 4H), 1.97-2.00 (m, 4H), 2.54-2.62 (m, 1H), 3.09-3.12 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.71 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 11.71 (s, 1H).

化合物IIIa-2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 9H), 1.37-1.63 (m, 4H), 2.00-2.03 (m, 4H), 2.57-2.65 (m, 1H), 3.07-3.20 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.38-7.18 (m, 2H), 7.61-7.79 (m, 3H), 11.85 (s, 1H).

化合物IIIa-3
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.37-1.60 (m, 4H), 1.99-2.03 (m, 4H), 2.56-2.64 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.37-7.77 (m, 5H), 11.81 (s, 1H).

化合物IIIa-4
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (s, 9H), 1.30-1.62 (m, 4H), 1.90-2.04 (m, 4H), 2.57 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.03-3.18 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.60-7.72 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 11.87 (s, 1H).

化合物IIIa-5
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.37-1.64 (m, 4H), 1.99-2.03 (m, 4H), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.72-6.88 (m, 2H), 7.20-7.33 (m, 3H), 7.50 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 11.76 (1H, s).
化合物IIIa-6
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38 (s, 9H), 1.41-1.63 (m, 4H), 1.98-2.03 (m, 4H), 2.57-2.63 (m, 1H), 3.11-3.16 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 6.85-7.05 (m, 3H), 7.34 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.64-7.67 (m, 2H), 11.64 (s, 1H).

化合物IIIa-7
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.37-1.62 (m, 4H), 1.99-2.03 (m, 4H), 2.52-2.63 (m, 1H), 3.12-3.15 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 11.73 (s, 1H).

化合物IIIa-8
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.35-1.62 (m, 4H), 1.97-1.99 (m, 4H), 2.51-2.62 (m, 1H), 3.11-3.14 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.83-7.86 (m, 5H), 11.65 (s, 1H).

化合物IIIa-9
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.35-1.61 (m, 4H), 1.97-1.99 (m, 4H), 2.50-2.61 (m, 1H), 3.10-3.13 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 6.83-6.88 (m, 2H), 7.25-7.66 (m, 3H), 11.66 (s, 1H).

化合物IIIa-10
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (s, 9H), 1.58-1.78 (m, 4H), 2.15-2.32 (m, 4H), 2.70-2.84 (m, 1H), 3.28-3.45 (m, 1H), 3.80 (d, 1H, J = 9.3 Hz ), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.84-7.98 (m, 2H), 9.18 (brs, 1H).
化合物IIIa-11
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.35-1.67 (m, 4H), 1.92-2.05 (m, 4H), 2.64-2.76 (m, 1H), 3.07-3.18 (m, 1H), 6.83-6.89 (m, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.49-7.80 (m, 4H), 11.66 (s, 1H). 

化合物IIIa-12
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 9H), 1.37-1.60 (m, 10H), 2.00-2.03 (m, 4H), 2.57-2.64 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 1H), 4.58-4.72 (m, 1H), 6.58-7.65 (m, 6H), 11.74 (s, 1H). 

化合物IIIa-13
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 9H), 1.38-1.65 (m, 4H), 2.02-2.04 (m, 4H), 2.59-2.67 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.53-7.70 (m, 3H), 8.06-8.15 (m, 2H), 11.95 (s, 1H). 

化合物IIIa-14
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 9H), 1.37-1.64 (m, 4H), 1.94-2.01 (m, 4H), 2.54-2.76 (m, 1H), 3.10-3.13 (m, 5H), 3.74-3.77 (m, 5H), 6.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.57 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 11.64 (s, 1H). 

化合物IIIa-15
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 9H), 1.37-1.50 (m, 2H), 1.65-1.81 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 4H), 2.52-2.53 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.31-3.35 (m, 2H), 4.26-4.30 (m, 2H), 6.81 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.84 (s, 1H), 14.09 (s, 1H).
化合物IIIa-16
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 9H), 1.38-1.670 (m, 10H), 2.01-2.06 (m, 4H), 2.59-2.67 (m, 1H), 3.14-3.17 (m, 1H), 4.93-5.02 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.46-7.81 (m, 3H), 7.98-8.08 (m, 2H), 11.70 (s, 1H).

化合物IIIa-17
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 9H), 1.39-1.68 (m, 10H), 2.01-2.06 (m, 4H), 2.59-2.67 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 1H), 4.77-4.85 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.39-7.65 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 8.35 (s, 1H),11.71 (s, 1H).

化合物IIIa-18
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.37-1.64 (m, 4H), 2.01-2.05 (m, 4H), 2.59-2.67 (m, 1H), 3.08-3.19 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.64-7.65 (m, 1H), 8.05-8.08 (m, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H), 8.95-8.96 (m, 1H), 11.90 (s, 1H).

化合物IIIa-19
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.37-1.63 (m, 4H), 2.00-2.03 (m, 4H), 2.59-2.66 (m, 1H), 3.12-3.15 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 8.22-8.29 (m, 1H), 8.57-8.58 (m, 1H), 11.91 (s, 1H).
化合物IIIb-1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.64 (m, 4H), 1.90-2.04 (m, 4H), 2.57 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.05-3.18 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.68 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 12.25 (s, 1H).

化合物IIIb-2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21-1.67 (m, 10H), 1.31 (s, 9H), 1.93-2.02 (m, 4H), 2.53-2.61 (m, 1H), 3.05-3.36 (m, 2H), 6.85 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.20-7.53 (m, 5H), 11.38 (s, 1H×7/10), 11.50 (s, 1H×3/10). 

化合物IIIb-3
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.65 (m, 8H), 1.30 (s, 9H), 1.90-2.00 (m, 4H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.99-3.17 (m, 2H), 6.60-7.71 (m, 6H), 12.09 (s, 1H).

化合物IIIb-4
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.64 (m, 4H), 1.92-2.04 (m, 4H), 2.57 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.05-3.18 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 5.16 (brs, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.16-7.26 (m, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.60-7.68 (m, 2H), 11.75 (s, 1H).

化合物IIIb-5
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.32-1.68 (m, 4H), 1.94-2.06 (m, 4H), 2.62 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.05-3.20 (m, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.38-7.58 (m, 5H), 12.53 (s, 1H).
化合物IIIb-6
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 6.82 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 8.4, 7.2 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 7.6, 7.2 Hz), 12.3 (s, 1H).    

化合物IIIb-7
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.34-1.48 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.95-2.06 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.98-7.08 (m, 3H), 7.40 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 12.5 (s, 1H).  

化合物IIIb-8
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 12.4 (s, 1H). 

化合物IIIb-9
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.32-1.47 (m, 2H), 1.49-1.61 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 4H), 2.59 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 6.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.86 (ddd, 1H, J = 8.4, 8.4, 2.4 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 11.2, 2.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 8.4, 8.4 Hz), 12.3 (s, 1H). 

化合物IIIb-10
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.33-1.48 (m, 2H), 1.52-1.65 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.03 (m, 1H), 7.23 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 9.2, 8.4 Hz), 12.5 (s, 1H). 
化合物IIIb-11
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.37-1.48 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 4H), 2.61 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.83 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 7.34 (dd, 2H, J = 6.8, 6.8 Hz), 12.6 (s, 1H). 

化合物IIIb-12
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.32-1.68 (m, 4H), 1.96-2.08 (m, 4H), 2.65 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.05-3.20 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.88-7.95 (m, 2H), 12.70 (s, 1H).

化合物IIIb-13
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.50 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.62-1.82 (m, 2H), 2.18-2.38 (m, 4H), 2.79 (t, 1H, J = 12.3 Hz), 3.28-3.44 (m, 1H), 3.65-3.76 (m, 1H), 7.57 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 9.48 (brs, 1H).

化合物IIIb-14
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.34-1.48 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.53 (m, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.63 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.67 (s, 1H), 12.8 (s, 1H).  
化合物IVa-1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (t, 3H, J = 6.0 Hz), 1.34-1.57 (m, 4H), 1.99-2.01 (m, 4H), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.03 (q, 2H, J = 6.0 Hz), 3.08-3.18 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.28-7.40 (m, 3H), 7.77-7.79 (m, 2H), 12.58 (s, 1H×4/5), 12.88 (s, 1H×1/5).

化合物IVa-2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.30-1.58 (m, 4H), 1.90-2.10 (m, 4H), 2.48-2.60 (m, 1H), 3.03-3.20 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.73 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 12.61 (brs, 1H).

化合物IVa-3
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.32-1.56 (m, 4H), 1.93-2.03 (m, 4H), 2.48-2.64 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20-7.45 (m, 3H), 7.65-7.78 (m, 2H), 12.54 (s, 1H×3/4), 12.85 (brs, 1H×1/4).

化合物IVa-4
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.34-1.64 (m, 4H), 1.99-2.02 (m, 4H), 2.57-2.68 (m, 1H), 3.08-3.22 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.95-7.98 (m, 1H), 12.79 (s, 1H). 

化合物IVa-5
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (t, 3H, J = 6.0 Hz), 1.34-1.57 (m, 4H), 1.99-2.01 (m, 4H), 2.56-2.64 (m, 1H), 3.03 (q, 2H, J = 6.0 Hz), 3.10-3.16 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.40-7.64 (m, 3H), 12.70 (s, 1H).
化合物IVa-6
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.58 (m, 4H), 1.92-2.04 (m, 4H), 2.48-2.64 (m, 1H), 3.02-3.20 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 7.02-7.14 (m, 2H), 7.36-7.48 (1H, m), 7.50-7.64 (m, 2H), 12.67 (brs, 1H).

化合物IVa-7
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.37-1.52 (m, 4H), 1.99-2.03 (m, 4H), 2.52-2.60 (m, 1H), 3.07-3.19 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.40-7.64 (m, 3H), 12.69 (s, 1H).

化合物IVa-8
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.35-1.56 (m, 4H), 1.99-2.01 (m, 4H), 2.54-2.65 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.79-7.80 (m, 2H), 12.60 (s, 1H).

化合物IVa-9
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (s, 9H), 1.32-1.56 (m, 4H), 1.93-2.03 (m, 4H), 2.48-2.60 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.72-7.80 (m, 2H), 12.58 (brs, 1H).

化合物IVa-10
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (t, 3H, J = 6.0 Hz), 1.34-1.56 (m, 4H), 1.99-2.02 (m, 4H), 2.56-2.64 (m, 1H), 3.03 (q, 2H, J = 6.0 Hz), 3.07-3.16 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 12.81 (s, 1H).
化合物IVa-11
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.35-1.56 (m, 4H), 2.00-2.01 (m, 4H), 2.54-2.64 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 2H), 12.81 (s, 1H).

化合物IVa-12
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.37-1.58 (m, 4H), 2.00-2.03 (m, 4H), 2.56-2.66 (m, 1H), 3.08-3.21 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.34-7.81 (m, 4H), 12.78 (s, 1H). 

化合物IVa-13
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
1H-NMR (CDCl3) δ:1.39 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.51-1.64 (m, 4H), 2.11-2.30 (m, 4H), 2.55-2.61 (m, 1H), 3.14-3.18 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 1H), 4.32-4.47 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.72 (s, 1H), 10.47 (brs, 1H).

化合物IVa-14
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.42-1.52 (m, 4H), 2.00-2.03 (m, 4H), 2.57-2.63 (m, 1H), 3.13-3.17 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.32-7.81 (m, 4H), 12.71 (s, 1H). 

化合物IVa-15
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.37-1.52 (m, 4H), 1.99-2.02 (m, 4H), 2.53-2.65 (m, 1H), 3.09-3.20 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.44-7.81 (m, 4H), 12.66 (s, 1H).  
化合物IVa-16
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.32-1.58 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 4H), 2.48-2.60 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.90-7.14 (m, 2H), 7.20-7.34 (m, 1H), 7.60-7.90 (m, 1H), 12.49 (s, 1H).

化合物IVa-17
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.32-1.55 (m, 4H), 1.93-2.02 (m, 4H), 2.48-2.62 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.80-6.88 (m, 2H), 7.24-7.34 (m, 3H), 12.53 (s, 1H×3/4), 12.83 (brs, 1H×1/4).

化合物IVa-18
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.42-1.51 (m, 4H), 1.98-2.02 (m, 4H), 2.52-2.61 (m, 1H), 3.06-3.19 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.38 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.67-7.69 (m, 2H), 12.44 (s, 1H).

化合物IVa-19
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.34-1.60 (m, 4H), 1.90-2.06 (m, 4H), 2.55-2.68 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.72 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.83-7.93 (m, 2H), 12.99 (s, 1H).

化合物IVa-20
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.34-1.58 (m, 4H), 1.90-2.06 (m, 4H), 2.50-2.64 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.59 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.16 (s, 1H), 12.77 (s, 1H).
化合物IVa-21
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.34-1.58 (m, 4H), 1.90-2.06 (m, 4H), 2.53-2.66 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 12.85 (s, 1H).

化合物IVa-22
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21 (t, 3H, J = 6.0 Hz), 1.33-1.52 (m, 4H), 1.92-2.01 (m, 4H), 2.55-2.61 (m, 1H), 3.01 (q, 2H, J = 6.0 Hz), 3.07-3.15 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.52-7.56 (m, 1H), 8.14-8.24 (m, 2H), 12.77 (s, 1H).

化合物IVa-23
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.35-1.52 (m, 4H), 1.96-2.01 (m, 4H), 2.55-2.61 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.51-7.56 (m, 1H), 8.14-8.23 (m, 2H), 12.76 (s, 1H).

化合物IVa-24
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.33-1.55 (m, 4H), 1.96-2.04 (m, 4H), 2.52-2.63 (m, 1H), 3.04-3.18 (m, 1H), 6.59 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 8.10-8.18 (m, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 6.3, 0.9 Hz), 12.75 (s, 1H).

化合物IVa-25
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.35-1.56 (m, 4H), 1.96-2.04 (m, 4H), 2.53-2.65 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.74-7.76 (m, 1H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 12.90 (s, 1H).
化合物IVa-26
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.54 (m, 4H), 1.95-2.03 (m, 4H), 2.52-2.63 (m, 1H), 3.06-3.18 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.05 (s, 1H), 12.86 (s, 1H).

化合物IVa-27
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.30 (s, 9H), 1.38-1.57 (m, 4H), 2.00-2.03 (m, 4H), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.09-3.19 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.44 (br, 1H), 8.13 (br, 1H), 8.52 (br, 1H), 9.00 (br, 1H), 12.76 (s, 1H).
化合物IVb-1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.38-1.50 (m, 2H), 1.52-1.67 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.42 (dd, 2H, J = 7.2, 7.2 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 12.4 (s, 1H). 

化合物IVb-2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.47 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 4H), 2.52-2.73 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 7.05 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.28-7.53 (m, 3H), 7.65 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 12.66 (s, 1H×2/3), 12.93 (s, 1H×1/3).

化合物IVb-3
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.32-1.68 (m, 4H), 1.90-2.05 (m, 4H), 2.55-2.75 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 1H), 6.87 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.28-7.53 (m, 3H), 7.66 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 12.65 (s, 1H×2/3), 12.94 (s, 1H×1/3).

化合物IVb-4
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 9H), 1.39-1.68 (m, 4H), 1.96-2.04 (m, 4H), 2.60-2.72 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 6.88-6.91 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 3H), 12.67 (s, 1H×2/3), 12.96 (s, 1H×1/3).

化合物IVb-5
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.47 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 4H), 2.54-2.74 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.23-7.52 (m, 3H), 7.54-7.63 (m, 1H), 12.83 (s, 1H).
化合物IVb-6
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.47 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 4H), 2.56-2.74 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.10-7.24 (m, 1H), 7.43-7.61 (m, 3H), 12.80 (s, 1H×3/4), 13.03 (s, 1H×1/4).

化合物IVb-7
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.46 (m, 2H), 1.48-1.68 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 4H), 2.56-2.74 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.22-7.38 (m, 2H), 7.65-7.80 (m, 2H), 12.68 (s, 1H×3/4), 12.93 (s, 1H×1/4).

化合物IVb-8
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.32-1.47 (m, 2H), 1.48-1.68 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 4H), 2.56-2.74 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 3.87 (s, 3H×3/4), 3.88 (s, 3H×1/4), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.20-7.34 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 12.65 (s, 1H×3/4), 12.86 (s, 1H×1/4).

化合物IVb-9
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.47 (m, 2H), 1.48-1.68 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 4H), 2.54-2.72 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 3.87 (s, 3H×2/3), 3.88 (s, 3H×1/3), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.16-7.46 (m, 3H), 12.67 (s, 1H×2/3), 12.93 (s, 1H×1/3).

化合物IVb-10
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.30-1.47 (m, 2H), 1.48-1.68 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 4H), 2.54-2.72 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 3.80 (s, 3H×2/3), 3.81 (s, 3H×1/3), 6.77-6.89 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 3H), 12.79 (s, 1H×2/3), 13.02 (s, 1H×1/3).
化合物IVb-11
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.34-1.47 (m, 2H), 1.53-1.68 (m, 2H), 1.94-2.03 (m, 4H), 2.65-2.75 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.78 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 13.07 (s, 1H).

化合物IVb-12
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 4H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.62-7.75 (m, 1H), 7.76-7.86 (m, 1H), 7.93-8.07 (m, 2H), 12.91 (s, 1H×3/4), 13.10 (s, 1H×1/4).

化合物IVb-13
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (s, 9H), 1.37-1.67 (m, 4H), 1.96-2.04 (m, 4H), 2.65-2.73 (m, 1H), 3.13-3.16 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 8.05-8.08 (m, 2H), 12.97 (s, 1H).

化合物IVb-14
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 4H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 7.07 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.78-8.00 (m, 4H), 12.98 (s, 1H×4/5), 13.23 (s, 1H×1/5).

化合物IVb-15
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.50 (m, 2H), 1.54-1.74 (m, 2H), 1.84-2.04 (m, 4H), 2.52-2.76 (m, 1H), 3.04-3.22 (m, 2H), 7.02-7.12 (m, 1H), 7.32-7.56 (m, 3H), 7.66-7.84 (m, 2H), 13.05 (s, 1H×1/2), 13.18 (s, 1H×1/2).
化合物IVb-16
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.35-1.54 (m, 2H), 1.56-1.74 (m, 2H), 1.84-2.06 (m, 4H), 2.56-2.76 (m, 1H), 3.04-3.20 (m, 1H), 6.83-6.92 (m, 1H), 7.32-7.56 (m, 3H), 7.68-7.84 (m, 2H), 13.02 (s, 1H×1/2), 13.18 (s, 1H×1/2).

化合物IVb-17
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.50 (m, 2H), 1.54-1.74 (m, 2H), 1.84-2.04 (m, 4H), 2.54-2.76 (m, 1H), 3.06-3.22 (m, 2H), 7.02-7.10 (m, 1H), 7.15-7.32 (m, 1H), 7.46-7.74 (m, 3H), 13.18 (s, 1H×3/4), 13.30 (s, 1H×1/4).

化合物IVb-18
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.32-1.52 (m, 2H), 1.54-1.74 (m, 2H), 1.84-2.06 (m, 4H), 2.54-2.76 (m, 1H), 3.06-3.22 (m, 1H), 6.85-6.92 (m, 1H), 7.18-7.30 (m, 1H), 7.46-7.74 (m, 3H), 13.15 (s, 1H×2/3), 13.31 (brs, 1H×1/3).

化合物IVb-19
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (s, 9H), 1.32-1.50 (m, 2H), 1.52-1.70 (m, 2H), 1.82-2.04 (m, 4H), 2.54-2.76 (m, 1H), 3.06-3.22 (m, 1H), 6.85 (d, 6H, J = 8.4 Hz), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.76-7.84 (m, 2H), 13.06 (brs, 1H).

化合物IVb-20
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.32-1.50 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 2H), 1.82-2.04 (m, 4H), 2.54-2.76 (m, 1H), 3.06-3.22 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.40-7.60 (m, 2H), 7.66-7.86 (m, 2H), 13.20 (s, 1H×2/3), 13.39 (s, 1H×1/3).
化合物IVb-21
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12-1.24 (m, 3H), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.58-1.76 (m, 2H), 1.86-2.05 (m, 4H), 2.65-2.88 (m, 1H), 2.97-3.07 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 1H), 7.35-7.60 (m, 3H), 7.68-7.90 (m, 2H), 13.59 (brs, 1H×2/3), 13.78 (s, 1H×1/3).

化合物IVb-22
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.41-1.47 (m, 2H), 1.63-1.69 (m, 2H), 1.81-1.96 (m, 4H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.13-3.20 (m, 2H), 7.06-7.08 (m, 2H), 7.38-7.53 (m, 2H), 7.73 (brs, 1H), 7.84 (bs, 1H), 13.14 (brs, 1H×1/3), 13.69 (brs, 1H×2/3).

化合物IVb-23
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (s, 9H), 1.41-1.49 (m, 2H), 1.65-1.68 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 4H), 2.78 (bs, 1H), 3.13 (bs, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.52 (bs, 3H), 7.83 (brs, 2H), 13.65 (s, 1H×2/3), 13.77 (brs, 1H×1/3).

化合物IVb-24
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14-1.26 (m, 3H), 1.35-1.48 (m, 2H), 1.60-1.77 (m, 2H), 1.95-2.06 (m, 4H), 2.65-2.90 (m, 1H), 2.98-3.08 (m, 2H), 3.08-3.20 (m, 1H), 7.04-7.16 (m, 1H), 7.16-7.75 (m, 4H), 13.72 (s, 1H×3/4), 13.89 (s, 1H×1/4).

化合物IVb-25
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.52 (m, 2H), 1.58-1.78 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 4H), 2.72-2.90 (m, 1H), 3.06-3.24 (m, 2H), 7.07 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26-7.38 (m, 1H), 7.46-7.74 (m, 3H), 13.72 (s, 1H).
化合物IVb-26
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.52 (m, 2H), 1.58-1.76 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 4H), 2.72-2.90 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.24-7.38 (m, 1H), 7.52-7.72 (m, 3H), 13.68 (s, 1H×4/5), 13.88 (s, 1H×1/5).

化合物IVb-27
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.35-1.52 (m, 2H), 1.58-1.75 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 4H), 2.72-2.88 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.16-7.42 (m, 2H), 7.72-7.92 (m, 2H), 13.59 (s, 1H).

化合物IVb-28
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.35-1.52 (m, 2H), 1.58-1.76 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 4H), 2.72-2.88 (m, 1H), 3.06-3.22 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.46-7.66 (m, 2H), 7.75-7.87 (m, 2H), 13.73 (s, 1H×4/5), 13.92 (s, 1H×1/5).
化合物Va-1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.50-1.66 (m, 2H), 1.94-2.10 (m, 4H), 2.64-2.76 (m, 1H), 3.06-3.22 (m, 2H), 7.05 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.36-7.50 (m, 3H), 7.96 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 13.69 (brs, 1H).

化合物Va-2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.45 (m, 2H), 1.46-1.64 (m, 2H), 1.94-2.12 (m, 4H), 2.64-2.76 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.86 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.35-7.50 (m, 3H), 7.96 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 13.72 (brs, 1H).

化合物Va-3
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.32-1.49 (m, 2H), 1.50-1.66 (m, 2H), 1.94-2.10 (m, 4H), 2.70 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.22 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.24-7.34 (m, 2H), 8.00 (dd, 2H, J = 9.0, 5.7 Hz), 13.71 (brs, 1H).

化合物Va-4
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.32-1.49 (m, 2H), 1.51-1.66 (m, 2H), 1.94-2.10 (m, 4H), 2.72 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.22 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.90-7.96 (m, 2H), 13.83 (brs, 1H).

化合物Va-5
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.45 (m, 2H), 1.46-1.64 (m, 2H), 1.94-2.12 (m, 4H), 2.64-2.76 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.34-7.53 (m, 2H), 13.83 (brs, 1H).
化合物Va-6
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.32-1.49 (m, 2H), 1.50-1.66 (m, 2H), 1.94-2.10 (m, 4H), 2.70 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.22 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 13.78 (brs, 1H).

化合物Va-7
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.45 (m, 2H), 1.46-1.64 (m, 2H), 1.94-2.12 (m, 4H), 2.64-2.76 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.51 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 7.99 (d, 2H, J= 8.0 Hz), 13.75 (brs, 1H).

化合物Va-8
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.36-1.45 (m, 2H), 1.46-1.64 (m, 2H), 1.94-2.12 (m, 4H), 2.64-2.76 (m, 1H), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.85 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.46-7.56 (m, 1H), 7.76-7.93 (m, 2H), 13.82 (brs, 1H).

化合物Va-9
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.34-1.66 (m, 4H), 1.96-2.12 (m, 4H), 2.72 (t, 1H, J = 11.4 Hz), 3.06-3.20 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.66 (s, 1H), 7.91 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 13.96 (brs, 1H).
化合物VI-1
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (s, 9H), 1.31-1.45 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.64-7.71 (m, 2H), 11.5 (br.s, 1H).

化合物VI-2
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
試験例１－１　マウスＮＰＹ　Ｙ５受容体に対する親和性
　マウスNPY Y5受容体をコードするcDNA配列（Biochim. Biophys. Acta 1328: 83-89, 1997参照）を、発現ベクター pME18S（Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472）にクローニングした。得られた発現ベクターを、LipofectAMINE試薬（商標、インビトロジェン社）を用いて、使用説明書にしたがって宿主細胞CHOにトランスフェクションし、NPY Y5受容体安定発現細胞を得た。
　マウスNPY Y5受容体を発現させたCHO細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物及び30,000 cpmの[125I]ペプタイドYY（終濃度60 pM：ＧＥ　ヘルスケア社製）とともに、アッセイ緩衝液（0.1% 牛血清アルブミンを含む20 mM HEPES-Hanks緩衝液、pH 7.4）中で、25℃、2時間インキュベーションした後、1% ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターGF/Cにて濾過した。50 mM Tris-HCl緩衝液、pH 7.4にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は200 nMペプタイドYY存在下で測定し、特異的ペプタイドYY結合に対する被検化合物の50%阻害濃度（IC50値）を求めた[Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992) 参照]。結果を表１に示す。
　本発明に係る化合物は、マウスNPY Y5受容体に対するペプタイドYY（NPYと同族物質）の結合を阻害した。即ち本化合物は、マウスNPY Y5受容体に対して親和性を示した。










Figure JPOXMLDOC01-appb-T000244
試験例１－２　ヒトＮＰＹ　Ｙ５受容体に対する親和性
　ヒトNPY Y5受容体をコードするcDNA配列（WO96／16542号参照）を、発現ベクター pME18S（Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 466-472）にクローニングした。得られた発現ベクターを、LipofectAMINE試薬（商標、インビトロジェン社）を用いて、使用説明書にしたがって宿主細胞CHOにトランスフェクションし、NPY Y5受容体安定発現細胞を得た。
　ヒトNPY Y5受容体を発現させたCHO細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化合物及び30,000 cpmの[125I]ペプタイドYY（終濃度60 pM：ＧＥ　ヘルスケア社製）とともに、アッセイ緩衝液（0.1% 牛血清アルブミンを含む20 mM HEPES-Hanks緩衝液、pH 7.4）中で、25℃、2時間インキュベーションした後、1% ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターGF/Cにて濾過した。50 mM Tris-HCl緩衝液、pH 7.4にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は200 nMペプタイドYY存在下で測定し、特異的ペプタイドYY結合に対する被検化合物の50%阻害濃度（IC50値）を求めた[Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992) 参照]。
　本発明に係る化合物は、ヒトNPY Y5受容体に対するペプタイドYY（NPYと同族物質）の結合を阻害した。即ち本化合物は、ヒトNPY Y5受容体に対して親和性を示した。
試験例２　ラットおよびマウス脳移行性評価
　カセットドージング法（Drug.Metab.Dispos. (2001); 29, 957-966参照）を用いて、ラット（Crl;CD(SD), ♂, 8weeks）については静脈内投与（0.5 mg/mL/kg）30分後、マウス（Jcl;C57BL/6J, ♂, 8 weeks）については経口投与（2 mg/10 mL/kg）3時間 または 5時間後の血漿および脳内濃度から、脳移行性（脳/血漿分配係数；Kp）を評価した。
　その結果、本発明のピラゾール誘導体は、良好な脳移行性を示した。例えば、化合物IVa-3はラットカセット試験において脳Kp:3.69、マウスカセット試験において脳Kp:1.78であった。本発明の他の化合物についても、同様に良好な脳移行性を示した。表２に各化合物の脳移行性試験の結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000245
試験例３　ラットにおける薬物動態評価
　カセットドージング法を用いて、ラット（Crl;CD(SD), ♂, 8weeks）静脈内投与（0.5 mg/mL/kg）後の血漿中濃度推移から、半減期（t1/2）および全身クリアランス（CLtot）を評価した。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000246
試験例４　CHO細胞におけるcAMP生成抑制作用
　ヒトＮＰＹ　Ｙ５受容体を発現させたCHO細胞を、2.5mMイソブチルメチルキサンチン（SIGMA社）存在下で37℃、20分間インキュベーションした後、本発明に係る化合物を添加し５分間インキュベーションし、その後50 nMＮＰＹおよび10 μMフォルスコリン（Sigma社）を加えて30分間インキュベーションした。1N HClを添加して反応を停止した後、上清中のcAMP量をEIA kit（Amersham LIFE SIENCE社製）を用いて測定した。フォルスコリン刺激によるcAMP生成に対するＮＰＹの抑制作用を100%とし、このＮＰＹ作用に対する本発明に係る化合物の50%阻害濃度（IC50値）を求めた。
試験例５
　Ｙ１発現細胞（human neuroblastoma, SK-N-MC)膜標品およびＹ２発現細胞(human neuroblastoma, SMS-KAN)膜標品を使用して試験例１－２と同様の方法で試験を行い、本発明に係る化合物のＮＰＹ　Ｙ１受容体およびＮＰＹ　Ｙ２受容体に対する親和性を測定した。その結果により、本発明に係る化合物がＮＰＹ　Ｙ５受容体選択性を有していることを確認することができた。
試験例６
　エーテル麻酔下、雄性C57BL/6Jマウス（12-14 週齢、25-30ｇ）の外後頭稜から鼻背部まで正中に沿って皮膚を切開し、頭蓋骨上部を露出させた。露出部bregma よりlambdaに向かって約 1 mm後方、正中線から左側に約1mmの位置に電気ドリルを用いて直径約1mmの穴を開けた。麻酔から覚醒後のマウスに0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学株式会社製）水溶液あるいはこの水溶液に懸濁した被検物質を強制経口投与し、投与1時間後、NPY Y5受容体特異的アゴニスト（[ cPP1-7,NPY19-23,Ala31,Aib32,Gln34]-hPancreatic Polypeptide：Tocris社製）0.1nmolを先に設けた頭部開口部よりカニューレを用いて注入した。注入2時間後および4時間後にマウスの摂食量を測定し、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液投与群と被検物質投与群との間の摂餌量の差を調査した。その結果、本発明化合物を6mg/kgの用量で投与した場合、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースを投与した場合と比較して摂食量が有意に抑制された。
　例えば化合物IVa-9を6mg/kgの用量で投与した群（A群）の注入2時間後および4時間後の摂食量はそれぞれ0.24±0.05g、0.51±0.06gであった。一方、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液投与群（B群)の注入2時間後および4時間後の摂食量はそれぞれ0.58±0.07g、1.26±0.10gであった。また、NPY Y5受容体特異的アゴニストを注入しない0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液投与群（C群)の摂食量は0.06±0.04g、0.14±0.05gであり、C群の値をA,B群から差し引いて換算すれば、A群における注入2時間後および4時間後のB群に対する摂食抑制率はそれぞれ65.4%, 67.0%になる。
試験例７  ＣＹＰ２Ｃ９酵素阻害試験
　ＣＹＰ２Ｃ９酵素阻害試験は、ヒト肝ミクロソームを用いて、ＣＹＰ２Ｃ９の典型的な反応であるトルブタミド４位水酸化活性を指標にして行った。 
　反応条件は以下のとおり：基質、５μM　トルブタミド（14C標識化合物）；反応時間、３０分；反応温度、３７℃；蛋白濃度、０．２５ｍｇ／ｍＬ（ヒト肝ミクロソーム、１５ｐｏｌ、Ｌｏｔ．２１０２９６、米国ＸｅｎｏＴｅｃｈ社）。
　HEPES　Buffer（ｐＨ７．４）中に蛋白（ヒト肝ミクロソーム）、薬物溶液、基質を上記の組成で加え、反応の補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して反応を開始した。所定の時間反応後、２Ｎ　塩酸溶液を加え除蛋白することによって反応を停止した。クロロホルムで残存する基質薬物および生成する代謝物を抽出し、溶媒を留去したものをメタノールで再溶解した。これをＴＬＣにスポットして、クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１で展開し、イメージングプレートに約１４～２０時間コンタクトさせた後、ＢＡＳ２０００で解析した。代謝物であるトルブタミド４位水酸化体の生成活性について、薬物を溶解した溶媒を反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、被検薬物溶液を加えたものの残存活性（％）を算出し、本発明化合物のＣＹＰ２Ｃ９酵素に対する阻害が小さいことを確認した。
試験例８
代謝安定性について
　肝ミクロソームによる代謝安定性評価：トリス塩酸バッファー（pH7.4）中にNADPH（終濃度1mM，酸化的代謝の場合）、肝ミクロソーム（終濃度0.5 mg protein/ml）および各化合物（終濃度2μM）を添加し、37℃で0分および30分間反応させた。グルクロン酸抱合の場合は、NADPHに代えてUDPGA(終濃度5mM)を添加した。反応液の倍量のアセトニトリル／メタノール＝１／１（v／v）を添加し反応を停止した後、その遠心上清中の化合物をHPLCで測定した。0分および30分の値の比較から代謝反応による消失量を算出し、本発明化合物の代謝安定性を確認した。
試験例９
溶解性について
　本発明化合物と測定溶媒(JP-2液、20mMタウロコール酸Na含有JP-2液)を37℃で3時間攪拌後、0.45μmのフィルターで濾過し、濾液の濃度をHPLC法により測定し、本発明化合物の溶解性を確認した。
製剤例
　以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１　錠剤
　　化合物（Ｉ）　　　　　　　　　１５ｍｇ
　　デンプン　　　　　　　　　　　１５ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇ
　　結晶性セルロース　　　　　　　１９ｍｇ
　　ポリビニルアルコール　　　　　　３ｍｇ
　　蒸留水　　　　　　　　　　　　３０ｍｌ
　　ステアリン酸カルシウム　　　　　３ｍｇ
　ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
製剤例２　カプセル剤
　　化合物（Ｉ）　　　　　　　　　１０ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　１０ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇ
を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
製剤例３　顆粒剤
　　化合物（Ｉ）　　　　　　　　　　　３０ｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　２６５ｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　５ｇ
　よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
　以上の試験例から明らかなように、本発明化合物はＮＰＹ　Ｙ５受容体拮抗作用を示す。従って、本発明化合物は摂食障害、肥満、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作、高血圧、脳溢血、鬱血心不全、睡眠障害等の予防または治療のための医薬として非常に有用である。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、
    Ｒ２は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
    環Aは単環または２環の芳香族ヘテロ環であり、
    Ｒ３は置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    Ｒ４はハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
    置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、
    ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、
    メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ、
    カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、
    ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、
    スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のスルファモイル
    または置換若しくは非置換のアミノであり、
    ｍは０～２の整数であり（但し、環Aがイミダゾール、ピラゾールまたはピリジンの場合、ｍは１である）、
    ｎは０～５の整数であり、
    Rはハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、
    ｐは０～２の整数である。）
    で示される化合物（但し、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で示される基が、Ｒ３および／またはＲ４を有していてもよいプリニル、Ｒ３および／またはＲ４を有していてもよいイミダゾピリジル、Ｒ３および／またはＲ４を有していてもよいベンズイミダゾリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    である化合物、ならびに式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    で示される基が、Ｒ３および／またはＲ４を有していてもよいオキサジアゾリルであり、かつＲ１が置換若しくは非置換のフェニルで置換されたメチルである化合物は除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  2. 環Aがインドール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピラジン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、トリアゾールまたはピリジンである、
    請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  3. 環Aがインドール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピラジン、ピラゾールまたはピロールである、
    請求項２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  4. ｍが１である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  5. Ｒ１がアルキルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  6. Ｒ３が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピラジニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のモルホリニル、置換若しくは非置換のモルホリノ、置換若しくは非置換のピロリジニル、置換若しくは非置換のピペリジル、置換若しくは非置換のピペリジノ、置換若しくは非置換のベンゾジオキソリル、置換若しくは非置換のジヒドロベンゾオキサジニルまたは置換若しくは非置換のインダゾリルである、
    請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  7. Ｒ４がハロゲン、シアノ、オキソ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシまたは置換若しくは非置換のアリールオキシである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  8. nが１である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  9. Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルであり、
    Ｒ２が水素であり、
    環Aがインドール、ピロロピリジン、ピロロピラジン、ピロールまたはトリアゾールであり、
    Ｒ３が置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピラジニル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のモルホリニル、置換若しくは非置換のピロリジニルまたは置換若しくは非置換のピペリジルであり、
    Ｒ４がハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルコキシまたは置換若しくは非置換のアリールオキシである、
    請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  10. 式（Ｉ－２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、
    Ｒ２は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
    環Aはイミダゾールであり、
    Ｒ３は置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    Ｒ４はハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
    置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、
    ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、
    メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ、
    カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、
    ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、
    スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のスルファモイル
    または置換若しくは非置換のアミノであり、
    ｎは０～２の整数であり、
    Rはハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、
    ｐは０～２の整数である）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. 式（Ｉ－２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、
    Ｒ２は水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
    環Aはピラゾールであり、
    Ｒ３は置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールまたは置換若しくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    Ｒ４はハロゲン、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、オキソ、
    置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、
    ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルコキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、
    メルカプト、置換若しくは非置換のアルキルチオ、置換若しくは非置換のアルケニルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルキルチオ、置換若しくは非置換のシクロアルケニルチオ、置換若しくは非置換のアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロアリールチオ、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルチオ、
    カルボキシ、置換若しくは非置換のアルコキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、
    ホルミル、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルカルボニル、
    スルフィノ、スルホ、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のシクロアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロアリールスルホニル、置換若しくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル、置換若しくは非置換のスルファモイル
    または置換若しくは非置換のアミノであり、
    ｎは０～２の整数であり、
    Rはハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニルまたは置換若しくは非置換のアルキニルであり、
    ｐは０～２の整数である）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  12. 請求項１～１１のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
  13. ＮＰＹ　Ｙ５受容体拮抗作用を有する、請求項１２記載の医薬組成物。
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