WO2009125597A1 - アシルチオウレア化合物又はその塩、及びその用途 - Google Patents

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WO2009125597A1
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WO
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compound
substituent
carboxamide
thioureido
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須田　悦光
浩介 江上
英憲 藤田
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大鵬薬品工業株式会社
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    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel acylthiourea compound or a salt thereof, and a use thereof.
  • C-Met is a receptor tyrosine kinase identified as one of the proto-oncogenes, and exerts physiological functions by binding to ligand HGF. In normal tissues, it contributes to regeneration, wound healing and organ formation, but many cancers (renal cell cancer, stomach cancer, lung cancer, colon cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, hepatocellular carcinoma, head and neck cancer, melanoma, etc.
  • Non-patent Document 1 C-Met is over-expressed, mutated or translocated at a high frequency, resulting in an increased activation state (Non-patent Document 1), cell proliferation, invasion / metastasis, tumor formation, angiogenesis, It has been reported that it contributes to anti-apoptosis (Non-patent Documents 2, 3, and 4).
  • Non-patent Documents 2, 3, and 4 overexpression of c-Met and increased activation level in these cancers have been reported to be inversely correlated with prognosis, and c-Met is also known as a poor prognosis factor for cancer ( Non-Patent Documents 5 and 6).
  • acylthiourea compounds have been widely studied as compounds useful for medicines and the like (for example, Patent Documents 1 to 7).
  • Patent Documents 1 to 7 there is no report on the acylthiourea compound of the present invention represented by the general formula (I) having an aminocarbonyl group as the 6-position substituent of the quinoline ring and an alkoxy group as the 7-position substituent.
  • the present invention provides an antitumor agent having an excellent c-Met inhibitory action and having high selectivity for tumor cells in which c-Met is specifically expressed, thereby reducing side effects. Objective.
  • the acylthiourea compound represented by the following general formula (I) having an aminocarbonyl group at the 6-position of the quinoline ring and an alkoxy group at the 7-position is an existing compound having an inhibitory action on c-Met.
  • c-Met inhibitory effect equivalent to or higher than that of existing compounds and (2) tumor cells and low levels of c-Met.
  • c-Met is highly selective for tumor cells overexpressed and highly activated, and (3) side effects are reduced and strong tumors are observed in in vivo tests using nude mice. It was found to show a regression effect.
  • the acylthiourea compound represented by the general formula (I) selectively acts on tumor cells in which c-Met is specifically expressed, it has few side effects and is useful as an excellent antitumor agent. I found out. The present invention has been completed based on such findings.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, or a C 3-10 cycloalkyl which may have a substituent
  • a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent together with the nitrogen atom may be formed
  • R 3 represents a C 1-6 alkyl group
  • R 4 , R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkylamino A group, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a saturated or unsaturated heterocyclic group which may have a substituent, or R 5 and R 6 together with the phen
  • the acylthiourea compound represented by these, or its salt is provided.
  • the present invention also provides a pharmaceutical comprising the acylthiourea compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the acylthiourea compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides use of the acylthiourea compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof for the production of an antitumor agent.
  • the present invention provides a method for treating cancer, comprising administering an effective amount of the compound acylthiourea compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof.
  • Patent Document 6 discloses a compound having a quinoline ring and an acylthiourea structure as a compound particularly similar to the compound of the present invention.
  • a compound in which the substituent at the 6-position of the quinoline ring is an aminocarbonyl group such as the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention, in which the substituent at the 6-position of the quinoline ring is an aminocarbonyl group is similar to the similar compound disclosed in Patent Document 6 (Comparative Compound 1), In the test, the inhibitory activity against c-Met phosphatase equivalent or higher was shown.
  • the compound of the present invention does not show any toxicity (weight loss) even at the toxic dose of Comparative Compound 1, so that it is possible to increase the dose, and it is strong in an in vivo test using nude mice. Tumor reduction effect was also confirmed.
  • the compound (I) of the present invention or a salt thereof has an excellent c-Met inhibitory action in an in vitro test, and the c-Met inhibitory action is a tumor in which c-Met is specifically expressed. Since it has high selectivity for cells and exhibits a strong tumor shrinking effect in in vivo tests, it is useful as an antitumor agent with reduced side effects.
  • Diseases that can be treated by administering a drug containing the compound of the present invention include, for example, malignant tumors, head and neck cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, liver cancer, gallbladder / bile duct cancer, biliary tract cancer, Pancreatic cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer, kidney cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, bone / soft tissue sarcoma, leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma, skin cancer, brain tumor, Examples include mesothelioma.
  • proliferative diseases caused by cell differentiation induction promotion of proliferation, such as psoriasis, proliferative with keratinization and inflammation, treatment of immune malignant skin diseases, immune diseases such as rheumatism, organ transplantation It is also useful as an immunosuppressive agent.
  • substituent when “may have a substituent” for a certain structure, it may have one or more “substituents” at chemically possible positions on the structure. Means.
  • the kind of substituents present in the structure, the number of substituents, and the substitution position are not particularly limited, and when two or more substituents are present, they may be the same or different.
  • a halogen atom a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a C 1-6 alkanoyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 2-6 alkenyl group, C 1 -6 alkoxy group, amino group, C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkanoylamino group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, C 6-14 aromatic hydrocarbon group A saturated or unsaturated heterocyclic group, a saturated or unsaturated heterocyclic carbonyl group, an oxo group, and the like. When the substituent is present, the number is typically 1 to 3.
  • C 1-6 alkyl group” of the "optionally substituted C 1-6 alkyl group” represented by R 1 and R 2 are linear 1 to 6 carbon atoms Represents a chain-like or branched alkyl group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, n- Examples include a hexyl group and an isohexyl group.
  • the “C 3-10 cycloalkyl group” of the “C 3-10 cycloalkyl group optionally having substituents” represented by R 1 and R 2 has 3 to 10 cycloalkyl groups are exemplified, and a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group are exemplified.
  • C 6-14 aromatic hydrocarbon group of “ optionally substituted C 6-14 aromatic hydrocarbon group” represented by R 1 and R 2 is:
  • An aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms is exemplified, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the “saturated or unsaturated heterocyclic group” of the “saturated or unsaturated heterocyclic group which may have a substituent” represented by R 1 and R 2 is an oxygen atom
  • a 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring having 1 or 2 nitrogen atoms such as pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, homopiperidinyl group, tetrahydrothienyl group and the like can be mentioned.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” of the “nitrogen-containing heterocycle optionally having substituent (s)” formed together with the nitrogen atom to which R 1 and R 2 are bonded is pyrrolidinyl
  • nitrogen-containing saturated heterocycles such as a group, piperidinyl group, piperazinyl group and morpholino group, preferably pyrrolidinyl group and piperidinyl group.
  • examples of the “C 1-6 alkyl group” represented by R 3 include the alkyl groups described above, preferably a C 1-3 alkyl group, and more preferably a methyl group.
  • examples of the “halogen atom” represented by R 4 , R 5 and R 6 include a fluorine atom, a bromine atom, a chlorine atom and an iodine atom, preferably a fluorine atom and a chlorine atom. .
  • R 4, "C 1-6 alkoxy group” represented by R 5 and R 6 "optionally substituted C 1-6 alkoxy group” include C 1 Represents a straight-chain or branched alkoxy group of -6, methoxy group, ethoxy group, n-propyloxy group, isopropyloxy group, n-butyloxy group, sec-butyloxy group, tert-butyloxy group, n-pentyloxy Group and n-hexyloxy group are exemplified, preferably C 1-3 alkoxy group, more preferably methoxy group.
  • R 4 represented by R 5 and R 6 of the "optionally substituted C 1-6 alkylamino group", "C 1-6 alkylamino group"
  • Examples include an amino group, sec-butylamino group, tert-butylamino group, n-pentylamino group, and n-hexylamino group.
  • the “aromatic hydrocarbon group” of the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group” represented by R 4 , R 5 and R 6 is the number of carbon atoms described above. 6 to 14 aromatic hydrocarbon groups, preferably phenyl group and naphthyl group.
  • the “saturated or unsaturated heterocyclic ring” of the “saturated or unsaturated heterocyclic ring optionally having substituent (s)” represented by R 4 , R 5 and R 6 means the above-mentioned A saturated or unsaturated heterocyclic group is mentioned.
  • a 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring having 1 or 2 nitrogen atoms for example, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group and the like can be mentioned.
  • Examples of the ring formed together with the phenyl ring to which R 5 and R 6 are bonded include naphthalene ring, quinoline ring, quinazoline ring, indole ring, benzimidazole ring, methylenedioxyphenyl ring, ethylenedioxyphenyl ring and the like. Can be mentioned.
  • Examples of the halogen atom include the halogen atoms described above.
  • Examples of the C 1-6 alkanoyl group include formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group and the like.
  • Examples of the C 1-6 alkyl group include the aforementioned C 1-6 alkyl groups.
  • Examples of the C 3-10 cycloalkyl group include the aforementioned C 3-10 cycloalkyl groups.
  • Examples of the C 2-6 alkenyl group include a vinyl group and a 2-propenyl group.
  • Examples of the C 1-6 alkoxy group include the aforementioned C 1-6 alkoxy groups.
  • Examples of the C 1-6 alkylamino group include the aforementioned C 1-6 alkylamino groups.
  • Examples of the C 1-6 alkanoylamino group include amino groups substituted with the C 1-6 alkanoyl group.
  • Examples of the C 1-6 alkylaminocarbonyl group include aminocarbonyl groups mono-substituted or di-substituted by the C 1-6 alkyl group.
  • Examples of the C 1-6 alkylsulfonyl group include a sulfonyl group substituted by the C 1-6 alkyl group.
  • Examples of the C 6-14 aromatic hydrocarbon group include the aforementioned C 6-14 aromatic hydrocarbon group.
  • Examples of the saturated or unsaturated heterocyclic group include the saturated or unsaturated heterocyclic group described above.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 2 includes a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 6-14 aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, and a saturated which may have a substituent. Or an unsaturated heterocyclic group is preferable.
  • the C 1-6 alkyl group represented by R 2 is more preferably a C 1-4 alkyl group, particularly preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, or a sec-butyl group. .
  • the substituent on the C 1-6 alkyl group represented by R 2 will be described in detail.
  • substituents examples include a hydroxyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkylamino group, a C 1-6 alkanoylamino group, a C 1-6 alkylsulfonyl group, an aromatic group A group selected from a hydrocarbon group, a saturated or unsaturated heterocyclic group, a C 1-6 alkylaminocarbonyl group, and a saturated or unsaturated heterocyclic carbonyl group is preferable.
  • the C 3-10 cycloalkyl group is more preferably a cyclohexyl group.
  • the C 1-6 alkoxy group a C 1-3 alkoxy group is more preferable, and a methoxy group, an ethoxy group, and an isopropyloxy group are particularly preferable.
  • the C 1-6 alkoxy group may further have a substituent, and the substituent is preferably a hydroxyl group.
  • the C 1-6 alkylamino group a diethylamino group is more preferable.
  • the C 1-6 alkanoylamino group an acetylamino group is more preferable.
  • the C 1-6 alkylsulfonyl group a methylsulfonyl group is more preferable.
  • the aromatic hydrocarbon group a phenyl group is more preferable.
  • the saturated or unsaturated heterocyclic group is more preferably a 5- to 7-membered heterocyclic group having 1 to 4 nitrogen atoms and / or oxygen atoms.
  • a pyrrolidinyl group, morpholino group, dioxolane group, tetrahydropyranyl group, pyridyl group And a tetrazolyl group are particularly preferred.
  • the saturated or unsaturated heterocyclic group may further have a substituent, and the substituent is preferably a C 1-6 alkyl group (particularly a methyl group) or an oxo group.
  • the C 1-6 alkylaminocarbonyl group an ethylaminocarbonyl group, a dimethylamino group, and a methylbutylamino group are more preferable.
  • the C 1-6 alkylaminocarbonyl group may further have a substituent, and the substituent is preferably a hydroxyl group or a C 1-6 alkoxy group (particularly a methoxy group).
  • the saturated or unsaturated heterocyclic carbonyl group a 5- to 7-membered saturated heterocyclic carbonyl group having 1 to 2 nitrogen atoms and / or oxygen atoms is more preferable, and a pyrrolidinylcarbonyl group and a morpholinocarbonyl group are particularly preferable. .
  • the saturated or unsaturated heterocyclic carbonyl group may further have a substituent, and the substituent may be a halogen atom (particularly a fluorine atom) or a C 1-6 alkyl group (particularly a hydroxyl group).
  • a methyl group is preferred.
  • the C 6-14 aromatic hydrocarbon group represented by R 2 is more preferably a phenyl group.
  • the substituent on the C 6-14 aromatic hydrocarbon group represented by R 2 will be described in detail.
  • a C 1-6 alkyl group is preferable, and a methyl group is more preferable.
  • the saturated or unsaturated heterocyclic group represented by R 2 is preferably a 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring having 1 or 2 nitrogen atoms or sulfur atoms, more preferably a piperidinyl group, a homopiperidinyl group, or a tetrahydrothienyl group. preferable.
  • the substituent on the saturated or unsaturated heterocyclic group represented by R 2 will be described in detail.
  • the substituent is preferably a hydroxyl group, a C 1-6 alkanoyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, a C 1-6 alkylaminocarbonyl group, or an oxo group.
  • the hydroxyl group, acetyl group, ethylaminocarbonyl group, tert group -A butyloxycarbonyl group and an oxo group are more preferable.
  • R 2 includes methyl, methoxyethyl, morpholinoethyl, morpholinocarbonylmethyl, 2-hydroxy-n-butyl, 2-hydroxy-2-methyl-n-propyl, 1-hydroxy-n-butane
  • the -2-yl group is particularly preferred, and the S form is particularly preferred in the case of the 1-hydroxy-n-butan-2-yl group.
  • R 4 is preferably a halogen atom, particularly preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the substitution position of R 4 is preferably the 2-position or the 3-position, and particularly preferably the 2-position.
  • R 5 and R 6 are preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or a C 1-3 alkoxy group.
  • the substituent for the C 1-6 alkyl group represented by R 5 and R 6 is preferably a halogen atom, more preferably a fluorine atom. It is preferable that one of R 5 and R 6 is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, or a methoxy group, and one of R 5 and R 6 is a hydrogen atom and the other is a hydrogen atom. More preferably, it is a halogen atom. When one of R 5 and R 6 is a hydrogen atom and the other is a halogen atom, the substitution position of R 6 is preferably the 2-position or the 4-position.
  • Particularly preferred compounds in the present invention are the following acylthiourea compounds or salts thereof.
  • the acylthiourea compound represented by the general formula (I) of the present invention includes solvates such as stereoisomers, optical isomers and hydrates.
  • the acylthiourea compound represented by the general formula (I) of the present invention may be a salt, and the salt is preferably a pharmacologically acceptable salt.
  • these salts include inorganic base salts, organic base salts, inorganic acid salts, organic acid salts, acidic amino acid salts, basic amino acid salts, and the like.
  • examples of the salt of the inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, and alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt.
  • organic base salt examples include trimethylamine, triethylamine, pyridine, N-methylpyridine, N-methylpyrrolidone, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine and the like.
  • inorganic acids include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • organic acids include formic acid, acetic acid, propionic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methane A sulfonic acid etc. can be illustrated.
  • acidic amino acids include glutamic acid and aspartic acid
  • basic amino acids include lysine, asparagine and ornithine.
  • the acylthiourea compound represented by the general formula (I) of the present invention may be in the form of a pharmacologically acceptable prodrug.
  • the pharmacologically acceptable prodrug is not limited as long as it can be converted into the general formula (I) by physiological conditions in vivo, for example, hydrolysis, oxidation, reduction reaction with gastric acid or enzyme. Examples thereof include ester type compounds such as methyl ester, ethyl ester, propyl ester, phenyl ester, carboxyoxymethyl ester, and ethoxycarbonyl ester that modify the carboxyl group.
  • Representative examples of these prodrugs are compounds that can be converted into compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Pharmaceutical Development”, Volume 7, pages 163 to 198. Etc.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a salt thereof includes various hydrates, various solvates and crystal polymorphs thereof.
  • the compound of the present invention can be produced according to the scheme described below.
  • the raw materials required for the synthesis of the compound of the present invention can be easily produced by a commercially available method or a production method based on literature.
  • the substituents in the scheme are the same as those defined in general formula (I).
  • L represents a leaving group
  • P represents a lower alkyl group and a benzyl group having a substituent.
  • Other symbols are the same as defined in the general formula (I).
  • Step 1 This step is a method for obtaining compound (I-2) from compound (I-1).
  • a halide can be introduced as a leaving group L from a compound (I-1) that can be produced according to the description in International Publication No. 2002-032872 by using thionyl chloride, phosphorus oxychloride, or the like as a solvent.
  • the temperature ranges from 0 ° C. to heating reflux, preferably from 80 ° C. to heating reflux.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • N, N-dimethylformamide may be added as necessary, and the amount is 0.001 to 1 times, preferably 0.002 to 0.1 times the amount of Compound (I-1).
  • a protecting group P is introduced by reacting alcohol P—OH in the presence of a base, Compound (I-2) can be obtained.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not react with an acid halide, and a base may be used as a solvent.
  • the alcohol P—OH include methanol, ethanol, tert-butanol, benzyl alcohol, 4-nitrobenzyl alcohol, 4-methoxybenzyl alcohol, and the like.
  • the solvent amount can be used from 1 equivalent, preferably from 10 equivalents. Solvent amount.
  • Bases include organic amines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, lutidine, collidine, sodium bicarbonate, sodium carbonate, methoxy Examples thereof include sodium, methoxypotassium, ethoxysodium, ethoxypotassium, tert-butoxypotassium and the like, and can be used in an amount of 1 to 200 times, preferably 1.5 to 100 times the amount of compound (I-1). .
  • the temperature is from ⁇ 30 ° C. to reflux temperature, preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • Step 2 This step is a coupling reaction between compound (I-2) and compound (I-3), and is a reaction for obtaining compound (I-4).
  • Compound (I-3) can be used in an amount of 1 to 100 equivalents, preferably 1.1 to 10 equivalents, of Compound (I-2).
  • the coupling reaction is preferably carried out using a base, and the bases are trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, lutidine, collidine.
  • Inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like can be used, and 1 to 100 equivalents can be used, and preferably 2 to 10 equivalents.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not easily react with compounds (I-2), (I-3), (I-4), etc., and N, N-dimethylacetamide, diphenyl ether, chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, N-methylpyrrolidin-2-one, dimethyl sulfoxide and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
  • the reaction temperature is ⁇ 30 to 300 ° C., preferably 30 to 200 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • Step 3 is a reaction for obtaining the compound (I-5) by reducing the nitro group of the compound (I-4).
  • the conditions for the reduction reaction of the nitro group include a reaction using a reducing agent such as iron-ammonium chloride or iron-acetic acid. If the compound (I-4) does not contain chlorine, bromine, iodine, or a functional group such as benzyl, 4-nitrobenzyl or 4-methoxybenzyl as P, a catalytic hydrogenation reaction can also be used.
  • the solvent is water, methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene, methylene chloride, chloroform, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N— Dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one, dimethylsulfoxide and the like can be used singly or in combination.
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 30 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • examples of the catalyst used include 5-10% palladium on carbon, palladium hydroxide, and the like, and can be used in an amount 0.01 to 10 times the amount of compound (I-4). The amount is preferably 0.02 to 5 times.
  • the hydrogen source formic acid, ammonium formate, cyclohexene, dicyclohexene and the like can be used in an amount of 1 to 200 equivalents, preferably 1.1 to 100 equivalents. When hydrogen is used, it can be used at a pressure of 0.01 to 3.0 MPa, preferably 0.1 to 1.0 MPa.
  • the solvent methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, dimethylformamide or the like can be used singly or in combination.
  • Step 4 is a reaction for obtaining a compound (I-7) from a compound (I-5) using a thioisocyanate (I-6).
  • the thioisocyanate (I-6) can be separately prepared from an acid halide or a carboxylic acid according to, for example, International Publication No. 2005-082855. These compounds (I-6) can be used in an amount of 1 to 100 equivalents, preferably 1.1 to 30 equivalents, relative to compound (I-5).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited, and hexane, toluene, tetrahydrofuran, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidin-2-one, methanol, ethanol, isopropanol, etc. are used singly or in combination. be able to.
  • the reaction temperature is ⁇ 30 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • Step 5 is a reaction for obtaining a carboxylic acid (I-8) from an ester (I-7).
  • the ester can be converted to a carboxylic acid using basic conditions, acidic conditions, or catalytic hydrogenation reaction.
  • sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like can be used in an amount of 1 to 100 equivalents, preferably 1.1 to 30 equivalents.
  • the solvent water, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide or the like can be used singly or in combination.
  • tert-butyl or the like When tert-butyl or the like is used as P, deprotection under acidic conditions is preferable, and as the acid, hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, tosylic acid and the like can be used as a solvent from 1 N, preferably From 2N to solvent amount.
  • the solvent water, methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, methylene chloride, chloroform and the like can be used singly or in combination.
  • P is a benzyl group, a 4-nitrobenzyl group, a 4-methoxybenzyl group or the like
  • deprotection by a catalytic hydrogenation method using a catalyst is preferable.
  • the catalyst to be used 5 to 10% palladium on carbon, palladium hydroxide and the like can be used in an amount of 0.01 to 10 times, preferably 0.02 to 5 times that of Compound (I-7).
  • a hydrogen source formic acid, ammonium formate, cyclohexene, 1,4-dicyclohexene and the like can be used in an amount of 1 to 200 equivalents, preferably 1.1 to 100 equivalents, in addition to hydrogen.
  • reaction temperature is -30 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • Step 6 This step is a condensation reaction of carboxylic acid (I-8) and amine (I-9).
  • this step there are a method of obtaining compound (I) from carboxylic acid (I-8) via an acid halide, and a method of obtaining compound (I) using a commonly used condensing agent.
  • (I-8) is converted to acid chloride using thionyl chloride, phosphorus oxychloride or the like in a solvent amount.
  • the reaction temperature is ⁇ 30 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the compound (I) can be obtained by introducing amine (I-9) into the acid halide thus obtained.
  • a base may be used as necessary.
  • Examples of the base include trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, lutidine, collidine and the like.
  • Inorganic salts such as organic amines, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like can be mentioned.
  • the amine (I-9) can be used in an amount of 1 to 100 equivalents, preferably 1.1 to 50 equivalents.
  • solvent tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene, methylene chloride, chloroform, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide and the like are used.
  • compound (I) can be obtained using a condensing agent.
  • condensing agents N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N, N′-diisopropylcarbodiimide (DIC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC), diphenylphosphoryl azide ( DPPA), benzotriazol-1-yl-oxytrisdimethylaminophosphonium hexafluorophosphate (BOP), benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), 7-azabenzotriazol-1-yl Oxytrispyrrolidinophosphonium phosphate (PyAOP), bromotrispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (BroP), chlorotris (pyrrolidin-1-yl) phosphor
  • additives used at this time include 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), and the like.
  • 100 equivalents can be used, preferably 1 to 10 equivalents.
  • a base such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, lutidine, collidine, etc. may be used.
  • a base such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, lutidine, collidine, etc.
  • Amine (I-9) can be used in the same amount as described above, and the solvent is not particularly limited, but water, methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene, methylene chloride, chloroform Acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N, N, -dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and the like can be used.
  • the reaction temperature is ⁇ 30 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 100 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • compound (I) can also be obtained according to the fourth step after the amide is constructed according to the fifth and sixth steps of compound (I-5). Furthermore, when P is a methyl group, compound (I) can also be obtained according to the fourth step after constructing an amide from compound (I-5) by generally known aminolysis or the like.
  • the compound of the present invention and the synthetic intermediate thus produced can be usually isolated and purified by known separation and purification means such as recrystallization, crystallization, distillation, column chromatography and the like.
  • the compounds of the present invention and synthetic intermediates can usually form pharmacologically acceptable salts by known methods, and can be converted into each other.
  • the compound (I) of the present invention When used as a medicine, it can be combined with a pharmaceutical carrier as necessary, and various administration forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment. Any of injections, suppositories, ointments, patches and the like may be used, and oral preparations are preferably employed. Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutical carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents in solid preparations, solvents in liquid preparations, dissolution aids, It is blended as a suspending agent, isotonic agent, buffer, soothing agent and the like.
  • formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, stabilizers and the like can be used as necessary.
  • an excipient When preparing an oral solid preparation, an excipient, if necessary, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring / flavoring agent, etc. are added to the compound of the present invention. Tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced by the method.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, and anhydrous silicic acid.
  • binder examples include water, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, simple syrup, glucose solution, ⁇ -starch solution, gelatin solution, D-mannitol, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, Shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone and the like can be mentioned.
  • Examples of the disintegrant include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, and lactose.
  • Examples of the lubricant include purified talc, sodium stearate, magnesium stearate, borax, and polyethylene glycol.
  • Examples of the colorant include titanium oxide and iron oxide.
  • Examples of the flavoring / flavoring agent include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
  • a liquid preparation, a syrup, an elixir and the like can be produced by a conventional method by adding a flavoring agent, a buffer, a stabilizer, a flavoring agent and the like to the compound of the present invention.
  • the flavoring / flavoring agent may be those listed above
  • examples of the buffer include sodium citrate
  • examples of the stabilizer include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • an enteric coating or a coating can be applied to the oral preparation by a known method for the purpose of sustaining the effect.
  • examples of such a coating agent include hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyoxyethylene glycol, Tween 80 (registered trademark), and the like.
  • a pH adjuster, buffer, stabilizer, tonicity agent, local anesthetic, etc. are added to the compound of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by conventional methods.
  • the pH adjuster and buffer include sodium citrate, sodium acetate, and sodium phosphate.
  • the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like.
  • local anesthetics include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
  • isotonic agents include sodium chloride, glucose, D-mannitol, glycerin and the like.
  • a formulation carrier known in the art such as polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, etc., and an interface such as Tween 80 (registered trademark) are added to the compound of the present invention as necessary. After adding an activator etc., it can manufacture by a conventional method.
  • bases, stabilizers, wetting agents, preservatives and the like that are usually used for the compound of the present invention are blended as necessary, and mixed and formulated by a conventional method.
  • the base include liquid paraffin, white petrolatum, white beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin and the like.
  • the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, and propyl paraoxybenzoate.
  • the amount of the compound of the present invention to be formulated in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptoms of the patient to which the compound is to be applied or the dosage form thereof, but is generally about an oral dosage form per dosage unit form. 0.05 to 1,000 mg, about 0.01 to 500 mg for injections, and about 1 to 1,000 mg for suppositories are desirable.
  • the daily dose of the drug having the above-mentioned dosage form varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally.
  • the dose may be 5,000 mg, preferably 0.1 to 1,000 mg, and is preferably administered once a day or divided into 2 to 3 times a day.
  • Phenylacetyl chloride (1.10 mL) and potassium thiocyanate (1.21 g) were dissolved in acetonitrile (15 mL) and stirred at 70 ° C. for 2 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, and then partitioned between saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL) and ethyl acetate (50 mL). The organic layer was washed with saturated brine (100 mL), dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain phenylacetylthioisocyanate.
  • Example 2 As in the synthesis of Example 1, compound 1e (20 mg), 40% aqueous methylamine solution (5 ⁇ L) and DTMMM ⁇ n hydrate (22 mg) are dissolved in tetrahydrofuran (1 mL) and stirred at 30 ° C. for 1 hour. Gave the title compound 6 (18.4 mg, 96% yield).
  • Example 2 Similarly to the synthesis of Example 1, compound 1e (20 mg), 2-methoxyethyleneamine (6 mg), DTMMM ⁇ n hydrate (22 mg) are dissolved in ethanol (1 mL) and stirred at 30 ° C. for 1 hour. Gave the title compound 7 (17.3 mg, 83% yield).
  • Example 2 Similar to the synthesis of Example 1, from compound 1e (304 mg), 2-amino-1- (pyrrolidin-1-yl) ethanone hydrochloride (120 mg), triethylamine (235 ⁇ L), DTMMM ⁇ n hydrate (186 mg) The title compound 17 (220 mg, yield 64%) was obtained.
  • 4-Fluorophenylacetic acid (900 mg) was dissolved in thionyl chloride (5 mL) and heated to reflux for 2 hours. The reaction system was concentrated under reduced pressure, and azeotroped with toluene to give crude 4-fluorophenylacetic acid chloride. . This was dissolved in acetonitrile (20 mL), potassium thioisocyanate (851 mg) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 5 hr. The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure, and then partitioned between saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL) and ethyl acetate (50 mL).
  • Example 2 Similarly to the synthesis of Example 1, from the compound 1e (35.3 mg), the compound 20b (14.3 mg), triethylamine (22.7 ⁇ L), DTMMM ⁇ n hydrate (21.6 mg), the title compound 20 (15 0.1 mg, yield 37%).
  • Example 2 Similarly to the synthesis of Example 1, from the compound 19b (25.0 mg), 1-amino-2-butanol (10.6 ⁇ L), DTMMM ⁇ n hydrate (14.8 mg), the title compound 23 (14.2 mg) was obtained. Yield 53%).
  • Example 28 4- (2-Fluoro-4- (3- (2-phenylacetyl) thioureido) phenoxy) -7-methoxy-No-tolylquinoline-6-carboxamide (28) Similar to the synthesis of Compound 1, Compound 1e (32 mg), orthotoluidine (7.59 ⁇ L), and DTMMM ⁇ n hydrate (19.6 mg) gave the title compound 28 (19.8 mg, 56% yield). It was.
  • Example 30 4- (2-Fluoro-4- (3- (2-phenylacetyl) thioureido) phenoxy) -N- (2-hydroxy-2- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) ethyl) -7- Methoxyquinoline-6-carboxamide (30) Similar to the synthesis of Compound 1, Compound 1e (30.0 mg), 2-amino-1- (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl) ethanol (12.7 mg), DTMMM ⁇ n hydrate (19 From 7 mg) to give the title compound 30 (31.2 mg, 83% yield).
  • Example 32 4- (2-Fluoro-4- (3- (2-phenylacetyl) thioureido) phenoxy) -N- (1-hydroxytetrahydrothiophen-3-yl) -7-methoxyquinoline-6-carboxamide (32) Similar to the synthesis of Compound 1, Compound 1e (25.7 mg), 4-aminotetrahydrothiophene-3-ol hydrochloride (16.9 mg), DMTMM ⁇ n hydrate (11.5 mg), triethylamine (14.2 ⁇ L) ) Gave the title compound 32 (30.2 mg, 93% yield).
  • Example 34 (S) -4- (2-Fluoro-4- (3- (2-phenylacetyl) thioureido) phenoxy) -N- (2- (2- (hydroxymethyl) pyrrolidin-1-yl) -2-oxoethyl) -7-methoxyquinoline-6-carboxamide (34) Similar to the synthesis of Compound 1, compound 33b (50 mg), (S) -pyrrolidin-2-ylmethanol (11 ⁇ L), DTMMM ⁇ n hydrate (30 mg), N-methylmorpholine (24 ⁇ L), and the title compound 34 (32 mg, 60% yield) was obtained.
  • Example 35 N- (2- (ethyl (2-hydroxy-2-methylpropyl) amino) -2-oxoethyl) -4- (2-fluoro-4- (3- (2-phenylacetyl) thioureido) phenoxy) -7- Methoxyquinoline-6-carboxamide (35) Similar to the synthesis of Compound 1, from Compound 33b (35.0 mg), 1- (ethylamino) -2-methylpropan-2-ol (17.1 mg), DTMMM ⁇ n hydrate (19.4 mg), The title compound 35 (12.3 mg, 32% yield) was obtained.
  • Example 36 tert-Butyl 2- (4- (2-Fluoro-4- (3- (2-phenylacetyl) thioureido) phenoxy) -7-methoxyquinoline-6-carboxamide) propanoate (36a) Similarly to the synthesis of Compound 1, Compound 36a (109 mg, 87% yield) was obtained from Compound 1e (100 mg), Alanine tertbutyl ester hydrochloride (47 mg) and DTMMM ⁇ n hydrate (71 mg).
  • Example 37 4- (2-Fluoro-4- (3- (2- (4-fluorophenyl) acetyl) thioureido) phenoxy) -7-methoxy-N- (2-morpholinoethyl) quinoline-6-carboxamide (37)
  • the title compound 37 (462 mg, 73% yield) was obtained from the compound 19b (523 mg), 2-morpholinoethanamine (171 mg) and DTMMM ⁇ n hydrate (360 mg).
  • Example 38 (S) -4- (2-Fluoro-4- (3- (2- (4-fluorophenyl) acetyl) thioureido) phenoxy) -N- (1-hydroxybutan-2-yl) -7-methoxyquinoline- 6-Carboxamide (38) Similar to the synthesis of Example 1, compound 19b (50 mg), (S) -2-aminobutan-1-ol (12 ⁇ L), DTMMM ⁇ n hydrate (34 mg), the title compound 38 (25 mg, yield 45) %).
  • Example 39 Methyl 4- (2-fluoro-4-nitrophenoxy) -7-methoxyquinoline-6-carboxylate (39a) Methyl 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxylate (1.00 g), 2-fluoro-4-nitrophenol (936 mg), N, N-diisopropylethylamine (1) synthesized in accordance with International Publication WO2005080377 .35 mL) gave Compound 39a (1.38 g, 93% yield).
  • Example 41 (S) -4- (4-Amino-2-fluorophenoxy) -N- (1-hydroxybutan-2-yl) -7-methoxyquinoline-6-carboxamide (41a) Similar to the synthesis of compound 1, compound 41a (297 mg, 81% yield) was obtained from compound 39c (300 mg), DMTMM ⁇ n hydrate (329 mg), and (S) -2-aminobutan-1-ol (113 ⁇ L). Got.
  • Example 42 4- (4-Amino-2-fluorophenoxy) -N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7-methoxyquinoline-6-carboxamide (42a) Similarly to the synthesis of compound 1, compound 42a (66.3 mg, yield 53) was obtained from 39c (103 mg), DTMMM ⁇ n hydrate (104 mg) and 1-amino-2-methylpropan-2-ol (42 mg). %).
  • Example 43 (S) -4- (4- (3- (2- (4-chlorophenyl) acetyl) thioureido) -2-fluorophenoxy) -N- (1-hydroxybutan-2-yl) -7-methoxyquinoline-6 Carboxamide (43)
  • the title compound 43 (29.9 mg, 31% yield) was obtained from the compound 41a (63.0 mg) and 4-chlorophenylacetylthioisocyanate (50.1 mg).
  • Example 44 4- (4- (3- (2- (2,6-difluorophenyl) acetyl) thioureido) -2-fluorophenoxy) -7-methoxyquinoline-6-carboxylic acid (44a) Similar to the synthesis of Compound 1d, Compound 39c (98 mg), 2,6-difluorophenylacetylthioisocyanate (128 mg) and N, N-dimethylacetamide (1.5 mL), toluene (1.5 mL), ethanol (300 ⁇ L) Compound 44a (143 mg, 89% yield) was obtained as a crude product.
  • Example 45 4- (4- (3- (2- (2,6-difluorophenyl) acetylthioureido) -2-fluorophenoxy) -N- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -7-methoxyquinoline-6- Carboxamide (45) Similar to the synthesis of Compound 1, from Compound 44a (101 mg), N, N-dimethylacetamide (600 ⁇ L), DTMMM ⁇ n hydrate (68 mg), 1-amino-2-methylpropan-2-ol (31 mg) The title compound 45 (74 mg, yield 65%) was obtained.
  • Example 46 4- (4-Amino-2-fluorophenoxy) -7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide (46a)
  • Compound 39b 100 mg was dissolved in N-methylpiperidin-2-one (250 ⁇ L), 40% methylamine methanol solution (250 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 16 hours. Water was added to the reaction solution, and the resulting precipitate was collected by filtration to give compound 46a (63.7 mg, yield 64%).
  • Example 47 4- (2-Fluoro-4- (3- (2- (4-trifluoromethylphenyl) acetyl) thioureido) phenoxy) -7-methoxy-N-methylquinoline-6-carboxamide (47) Similarly to the synthesis of Compound 1d, the title compound 47 (41.2 mg, 48% yield) was obtained from Compound 46a (50.0 mg) and 4-trifluoromethylphenylacetylisothiocyanate (53.9 mg).
  • Example 48 Methyl 4- (2-chloro-4-nitrophenoxy) -7-methoxyquinoline-6-carboxylate (48a) Similar to the synthesis of Compound 1a, methyl 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxylate (350 mg), 2-chloro-4-nitrophenol (240 mg), N, N-diisopropylethylamine (484 ⁇ L), N- Compound 48a (130 mg, yield 24%) was obtained from methylpyrrolidin-2-one (1.5 mL).
  • Example 49 Methyl 4- (3-fluoro-4-nitrophenoxy) -7-methoxyquinoline-6-carboxylate (49a) Similar to the synthesis of compound 1a, methyl 4-chloro-7-methoxyquinoline-6-carboxylate (300 mg), 3-fluoro-4-nitrophenol (225 mg), N, N-diisopropylethylamine (415 ⁇ L), N- Compound 49a (112 mg, 25% yield) was obtained from methylpyrrolidin-2-one (1.5 mL).
  • Example 50 4- (2-Fluoro-4- (3- (2-phenylacetyl) thioureido) phenoxy) -7-methoxy-N, N-dimethylquinoline-6-carboxamide (50)
  • the title compound 50 (256 mg, 91% yield) was obtained from Compound 1e (285 mg), 50% aqueous dimethylamine solution (147 ⁇ L) and DTMMM ⁇ n hydrate (174 mg).
  • Example 52 N- (3-Fluoro-4- (6- (3-hydroxypyrrolidin-1-carbonyl) -7-methoxyquinolin-4-yloxy) phenylcarbamothioyl) -2-phenylacetamide (52) Similar to the synthesis of Compound 1, from Compound 1e (20.0 mg), Pyrrolidin-3-ol (9.3 mg), DTMMM ⁇ n hydrate (11.8 mg), the title compound 52 (15.0 mg, yield) 71%).
  • Comparative Example 1 4- (2-Fluoro-4- (3- (2-phenylacetyl) thioureido) phenoxy) -6,7-dimethoxy-quinoline-6-carboxamide (Comparative Compound 1) It was synthesized according to the method described in International Publication No. 2006-104161.
  • Test Example 1 c-Met inhibitory activity measurement test (in vitro) The inhibitory activity against c-Met kinase was measured according to the following method. Method A) Assay method using AlphaScreen Clin Cancer Res. vol. 8, (2), pp620-7 (2002), a biotinylated peptide containing a phosphorylation site Tyr402 of Pyk2 reported as a substrate in vivo, and a reaction buffer (60 mM HEPES pH 7.5, 5 mM).
  • c-Met (08-051, Carna bio Co., Ltd) was added at a final concentration of 20 ⁇ M. And allowed to react at room temperature for 20 minutes. The reaction was stopped by adding EDTA to a final concentration of 50 mM.
  • Method B Assay method using DeskTop Profiler Reaction with addition of dephosphorylating enzyme inhibitor cocktail (PHOSTOP, # 4906837, Roche) and proteolytic enzyme inhibitor cocktail (Complete, Mini, EDTA-free, # 1836170, Roche) use buffer (100mM HEPES pH7.5,10mM MgCl 2, 0.003 % Brij-35,0.04% Tween, 1mM DTT) was prepared.
  • the reaction buffer contains recombinant c-Met (in-house purified product), final labeled concentration of 1.5 ⁇ M fluorescently labeled c-Met substrate peptide (FL-Peptide2, # 760346, Caliper LifeSciences) and final concentration of 43 ⁇ M.
  • ATP was added and reacted at 28 ° C. for 90 minutes. The reaction was stopped by adding EDTA to a final concentration of 10 mM.
  • EDTA EDTA
  • the compound concentration capable of suppressing the generation of phosphorous oxide by 50% is defined as IC 50 value ( ⁇ M) and shown in the following table.
  • RPMI 1640 manufactured by Wako Pure Chemical Industries
  • FBS or DMEM medium manufactured by Nacalai Tesque
  • the compound of the present invention and Comparative Compound 1 are dissolved in dimethyl sulfoxide to a concentration of 30 mM, and further, RPMI1640 or DMEM medium containing 10% FBS is used, and the final concentration of the test compound is 60, 20, 6, 2, respectively. , 0.6, and 0.2 ⁇ M.
  • 0.1 mL of this was added to each well of the culture plate for NUGC4 cells and cultured at 37 ° C. for 3 days in a 5% carbon dioxide-containing incubator. After culturing, 20 ⁇ L of 25% glutaraldehyde aqueous solution (manufactured by Nacalai Tesque) was added to each well and allowed to stand at room temperature for 20 minutes to fix the cells.
  • Inhibition rate (%) (C ⁇ T) / C ⁇ 100 T: Absorbance of well to which test compound was added C: Absorbance of well to which test compound was not added
  • the compound of the present invention exhibits a strong antiproliferative activity against NUGC4 (c-Met overexpression / highly activated human gastric cancer strain), which is higher than that of Comparative Compound 1, and thus has an excellent anti-tumor activity. It was confirmed to have tumor activity.
  • Tumor cells with low expression of c-Met HCT-116
  • normal cells HAOSMC (human aortic smooth muscle cells), HMEC (human skin microvascular endothelial cells)
  • the IC 50 for these cell lines was 15 to 24 ⁇ M for Comparative Compound 1, whereas most of the compounds of the present invention were 30 ⁇ M or more, and the same for Comparative Compound 1 for the low c-Met expression strain. Or it was confirmed that the cell growth inhibitory activity below it was shown. That is, the discrepancy between the cell growth inhibitory effect on cancer cells overexpressing c-Met and the cell growth inhibitory effect on cells with low c-Met expression or normal cells is significantly greater than that of Comparative Compound 1. From the results, it was confirmed that the compound of the present invention has excellent selective cell growth inhibitory activity.
  • Test Example 3 Dose setting test for evaluation of antitumor effect (in vivo)
  • the maximum tolerated dose was calculated using the transition as an evaluation index.
  • the weight change rate (Body weight change; BWC%) of the mouse during the administration period was calculated, and when the average BWC of each compound administration group showed a decrease of 10% or more, it was judged as the dose of toxicity due to the drug, As the dose, a dose that was two times lower than the toxic dose was set.
  • Test Example 4 Evaluation of antitumor effect using human gastric cancer cell line (NUGC4) subcutaneous transplantation model (in vivo)
  • NUGC4 human stomach cancer cells (obtained from ATCC) were transplanted subcutaneously into nude mice, and the tumor volume of nude mice in which the tumor engrafted reached about 100 to 300 mm 3 , the average tumor volume of each group was By random stratification so as to be uniform, 5 to 6 animals per group were allocated (day 1), and the compound of the present invention and comparative compound 1 were orally administered once a day for 14 days.
  • the administration dose was 100 mg / kg of the maximum tolerated dose (maximum dose at which weight loss during the administration period was less than 10%) in Comparative Compound 1 in 14 days, which is the administration period of this test. / Day, 400 mg / kg / day was used in the compound of the present invention.
  • the relative tumor volume (RTV) with the tumor volume at the time of grouping as 1 was calculated as the tumor growth rate according to the following formula, The transition of the average value of the RTV of the individual is shown in FIG.
  • RTV (tumor volume on the day of tumor volume measurement) / (tumor volume at the time of grouping)
  • the compound of the present invention was equivalent to or higher than the comparative compound 1 in the inhibitory effect of c-Met (Test Example 1), but was excellent in selectivity of the cell growth inhibitory effect (Test Example 2). It was suggested that the toxicity to non-target cells including normal cells is reduced. From the results of the dose setting test for nude mice, the compound of the present invention does not show a decrease in body weight even at a dose (400 mg / kg) exceeding the dose of toxicity of Comparative Compound 1 (200 mg / kg), and the compound has low toxicity. (Test Example 3). Furthermore, the compound of the present invention showed an excellent antitumor effect of tumor reduction as a result of administration of a dose (400 mg / kg) significantly exceeding the maximum tolerated dose (100 mg / kg) of Comparative Compound 1. (Test Example 4).

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Abstract

　本発明は、優れたc-Met 阻害作用を有し、且つc-Met が特異的に発現している腫瘍細胞選択的に作用することにより、副作用の軽減された抗腫瘍剤を提供する。 本発明は、一般式(I)[式中、Ｒ１及びＲ２は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、芳香族炭化水素基、飽和又は不飽和複素環を示すか、若しくはＲ１及びＲ２は一緒になって環を形成してもよく、Ｒ３はＣ１－６アルキル基を示し、Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は、水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、芳香族炭化水素基、飽和又は不飽和複素環等を示す。]で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩を提供する。

Description

アシルチオウレア化合物又はその塩、及びその用途
　本発明は、新規なアシルチオウレア化合物又はその塩、及びその用途に関する。
　ｃ－Ｍｅｔは、ｐｒｏｔｏ－ｏｎｃｏｇｅｎｅの１つとして同定された受容体型チロシンキナーゼであり、リガンドであるＨＧＦと結合して生理機能を発揮する。正常組織においては、再生、創傷治癒や器官形成に寄与しているが、多くの癌（腎細胞癌、胃癌、肺癌、大腸癌、膵臓癌、卵巣癌、肝細胞癌、頭頸部癌、メラノーマ等）においては、ｃ－Ｍｅｔが高頻度で過剰発現、変異又は転座していることで、活性化状態が亢進（非特許文献１）し、細胞増殖、浸潤・転移、腫瘍形成、血管新生や抗アポトーシスに寄与していることが報告されている（非特許文献２、３、４）。加えて、こうした癌でのｃ－Ｍｅｔの過剰発現や活性化レベルの亢進は、予後とも逆相関することが多く報告されており、ｃ－Ｍｅｔは癌の予後不良因子としても知られている（非特許文献５、６）。
　従って、ｃ－Ｍｅｔが過剰発現し活性化している癌腫において、ｃ－Ｍｅｔを特異的に阻害する薬剤を投与することにより、より選択的かつ集中的に癌細胞の増殖、浸潤・転移を抑制可能であることが期待され、癌の治療と患者の延命やＱＯＬの向上に貢献することが予想される。また治療現場においてｃ－Ｍｅｔの発現や活性レベルが層別化指標として適用できるため患者の選択が可能となり、倫理面での寄与も高い。
　従来、アシルチオウレア化合物は、医薬等に有用な化合物として広く研究されている（例えば、特許文献１～７）。しかしながら、キノリン環６位置換基としてアミノカルボニル基を有し、且つ７位置換基としてアルコキシ基を有する、一般式（Ｉ）で示される本発明アシルチオウレア化合物の報告はない。
Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２２５，ｐ１－２６（２００５） Ｊ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．１１１，ｐ２０９７－２１０８（１９９０） Ｓｅｍｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｂｉｏｌ，１１，ｐ１５３－１６５（２００１） Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１５８，ｐ１１１１－１１２０（２００１） Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，８７，ｐ１０６３－１０６９（１９９６） Ｃａｎｃｅｒ，８５（９），ｐ１８９４－１９０２（１９９９）
国際公開ＷＯ２００１０４７８９０号公報 国際公開ＷＯ２００２０３２８７２号公報 国際公開ＷＯ２００３０００６６０号公報 国際公開ＷＯ２００５０３０１４０号公報 国際公開ＷＯ２００５１２１１２５号公報 国際公開ＷＯ２００６１０４１６１号公報 国際公開ＷＯ２００６１０８０５９号公報
　本発明は、優れたｃ－Ｍｅｔ阻害作用を有し、ｃ－Ｍｅｔが特異的に発現している腫瘍細胞に対する高い選択性を有することにより、副作用の軽減された抗腫瘍剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは前記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、キノリン環の６位にアミノカルボニル基を有し、かつ７位にアルコキシ基を有する下記一般式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物が、既存のｃ－Ｍｅｔ阻害作用を有する化合物に比較して、（１）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において、既存の化合物と同等、又はそれ以上のｃ－Ｍｅｔ阻害作用を有すること、及び（２）ｃ－Ｍｅｔが低発現である腫瘍細胞、及び正常細胞に比較して、ｃ－Ｍｅｔが過剰発現、高活性化している腫瘍細胞に対して高い選択性を有すること、さらに（３）ヌードマウスを用いたｉｎ　ｖｉｖｏ試験において、副作用が軽減され、且つ強い腫瘍退縮効果を示すことを見出した。すなわち、一般式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物は、ｃ－Ｍｅｔが特異的に発現している腫瘍細胞に選択的に作用するため、副作用が少なく、且つ優れた抗腫瘍剤として有用であることを見出した。
　本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
　すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１４芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基を示すか、Ｒ１及びＲ２は結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル基を示し；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基を示すか、Ｒ５及びＲ６は結合するフェニル環と一緒になって環を形成していてもよい。）
で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩を提供するものである。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
　また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
　また本発明は、抗腫瘍剤製造のための、上記一般式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩の使用を提供するものである。
　さらに本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物アシルチオウレア化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする癌治療法を提供するものである。
　例えば特許文献６には、本発明化合物と特に類似した化合物として、キノリン環とアシルチオウレア構造とを有する化合物が開示されている。しかしながら、本発明化合物のようにキノリン環６位の置換基がアミノカルボニル基である化合物については全く記載されていない。後記の試験例で示すように、キノリン環６位の置換基がアミノカルボニル基であることを特徴とする本発明化合物は、特許文献６に開示された類似化合物（比較化合物１）と、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において同等又はそれ以上のｃ－Ｍｅｔリン酸化酵素に対する阻害活性を示した。ところが驚くべきことに、比較化合物１の毒性用量においても、本発明化合物は全く毒性（体重減少）を示さず、そのため投与量を増量することが可能となり、ヌードマウスを用いたｉｎ　ｖｉｖｏ試験において強い腫瘍縮小効果も確認された。
　このように、本発明化合物（Ｉ）又はその塩は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験において優れたｃ－Ｍｅｔ阻害作用を有し、かつそのｃ－Ｍｅｔ阻害作用はｃ－Ｍｅｔが特異的に発現している腫瘍細胞に対して高い選択性を有し、さらにｉｎ　ｖｉｖｏ試験においては強い腫瘍縮小効果を示すことから、副作用の軽減された抗腫瘍剤として有用である。
　本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより治療できる疾病としては、例えば悪性腫瘍の場合、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられる。また、特に細胞の分化誘導、増殖を促進させることによる増殖性の疾患、例えば、乾癬等角化や炎症を伴う増殖性、免疫性の悪性皮膚疾患の治療、リウマチ等免疫性疾患、臓器移植時の免疫抑制剤としても有用である。
本発明化合物と比較化合物のマウスの体重に及ぼす影響を示す図である。 本発明化合物と比較化合物のｉｎ　ｖｉｖｏ試験における抗腫瘍作用を示す図である。
　本発明において、ある構造について「置換基を有してもよい」という場合には、当該構造上の化学的に可能な位置に１個又は２個以上の「置換基」を有する場合があることを意味する。
　当該構造に存在する置換基の種類、置換基の個数、置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。「置換基」としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－６アルカノイル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ2－６アルケニル基、Ｃ１－６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルカノイルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４芳香族炭化水素基、飽和又は不飽和複素環基、飽和又は不飽和複素環カルボニル基、オキソ基等が例示され、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１～３個である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２で示される「置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基」の「Ｃ１－６アルキル基」は、炭素数１～６の直鎖状又は分枝状アルキル基を示し、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基が例示される。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２で表される「置換基を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」の「Ｃ３－１０シクロアルキル基」は、炭素数３～１０のシクロアルキル基を示し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が例示される。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２で表される「置換基を有していてもよいＣ６－１４芳香族炭化水素基」の「Ｃ６－１４芳香族炭化水素基」は、炭素数６～１４の芳香族炭化水素基を示し、フェニル基、ナフチル基等が例示される。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ１、及びＲ２で表される「置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基」の「飽和又は不飽和複素環基」は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を１個又は２個有する単環性又は二環性の飽和又は不飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基、テトラヒドロチエニル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。好ましくは、窒素原子を１個又は２個有する５員～７員の飽和複素環、例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペリジニル基、テトラヒドロチエニル基等が挙げられる。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２が結合する窒素原子と一緒になって形成する「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基等の含窒素飽和複素環が例示され、好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ３で示される「Ｃ１－６アルキル基」としては、前記のアルキル基が例示され、好ましくはＣ１－３アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で表される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が例示され、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で表される「置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基」の「Ｃ１－６アルキル基」は、前記のアルキル基が例示され、好ましくはメチル基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で表される「置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基」の「Ｃ１－６アルコキシ基」は、炭素数１～６の直鎖状又は分枝状アルコキシ基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ－ブチルオキシ基、ｓｅｃ－ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基が例示され、好ましくはＣ１－３アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で表される「置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルアミノ基」の「Ｃ１－６アルキルアミノ基」は、前記のＣ１－６アルキル基でモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示し、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ｎ－ペンチルアミノ基、ｎ－ヘキシルアミノ基が例示される。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」の「芳香族炭化水素基」とは、前記の炭素数６～１４の芳香族炭化水素基を示し、好ましくはフェニル基、ナフチル基が挙げられる。
　一般式（Ｉ）中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で表される「置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環」の「飽和又は不飽和複素環」とは、前記の飽和又は不飽和複素環基が挙げられる。好ましくは、窒素原子を１個又は２個有する５員～７員の飽和複素環、例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基等が挙げられる。
　Ｒ５及びＲ６が結合するフェニル環と一緒になって形成する環としては、ナフタレン環、キノリン環、キナゾリン環、インドール環、ベンズイミダゾール環、メチレンジオキシフェニル環、エチレンジオキシフェニル環等が挙げられる。
　前記置換基についてより詳細に説明する。ハロゲン原子としては、前記のハロゲン原子が挙げられる。Ｃ１－６アルカノイル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。Ｃ１－６アルキル基としては、前記のＣ１－６アルキル基が挙げられる。Ｃ３－１０シクロアルキル基としては、前記のＣ３－１０シクロアルキル基が挙げられる。Ｃ2－６アルケニル基としては、ビニル基、２－プロペニル基等が挙げられる。Ｃ１－６アルコキシ基としては、前記のＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。Ｃ１－６アルキルアミノ基としては、前記のＣ１－６アルキルアミノ基が挙げられる。Ｃ１－６アルカノイルアミノ基としては、前記Ｃ１－６アルカノイル基により置換されたアミノ基が挙げられる。Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基としては、前記Ｃ１－６アルキル基によりモノ置換又はジ置換されたアミノカルボニル基が挙げられる。Ｃ１－６アルキルスルホニル基としては、前記Ｃ１－６アルキル基により置換されたスルホニル基が挙げられる。Ｃ６－１４芳香族炭化水素基としては、前記のＣ６－１４芳香族炭化水素基が挙げられる。飽和又は不飽和複素環基としては、前記の飽和又は不飽和複素環基が挙げられる。
　Ｒ１としては、水素原子、Ｃ１－３アルキル基が好ましく、水素原子、メチル基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
　Ｒ２としては、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１４芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基が好ましい。
　Ｒ２で表されるＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基が特に好ましい。ここで、Ｒ２で表されるＣ１－６アルキル基上の置換基について詳細に説明する。該置換基としては、ヒドロキシル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルカノイルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、芳香族炭化水素基、飽和又は不飽和複素環基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、飽和又は不飽和複素環カルボニル基から選ばれる基が好ましい。Ｃ３－１０シクロアルキル基としては、シクロヘキシル基がより好ましい。Ｃ１－６アルコキシ基としてはＣ１－３アルコキシ基がより好ましく、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基が特に好ましい。該Ｃ１－６アルコキシ基はさらに置換基を有していてもよく、置換基としてはヒドロキシル基が好ましい。Ｃ１－６アルキルアミノ基としては、ジエチルアミノ基がより好ましい。Ｃ１－６アルカノイルアミノ基としては、アセチルアミノ基がより好ましい。Ｃ１－６アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基がより好ましい。芳香族炭化水素基としては、フェニル基がより好ましい。飽和又は不飽和複素環基としては、窒素原子及び／又は酸素原子を１～４個有する５～７員の複素環基がより好ましく、ピロリジニル基、モルホリノ基、ジオキソラン基、テトラヒドロピラニル基、ピリジル基、テトラゾリル基が特に好ましい。該飽和又は不飽和複素環基はさらに置換基を有していてもよく、置換基としてはＣ１－６アルキル基（特にメチル基）、オキソ基が好ましい。Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基としては、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノ基、メチルブチルアミノ基がより好ましい。該Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基はさらに置換基と有していてもよく、置換基としてはヒドロキシル基、Ｃ１－６アルコキシ基（特にメトキシ基）が好ましい。飽和又は不飽和複素環カルボニル基としては、窒素原子及び／又は酸素原子を１～２個有する５～７員の飽和複素環カルボニル基がより好ましく、ピロリジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基が特に好ましい。該飽和又は不飽和複素環カルボニル基はさらに置換基を有していてもよく、置換基としてはハロゲン原子（特にフッ素原子）、ヒドロキシル基を有していてもよいＣ１－６アルキル基（特にメチル基）が好ましい。
　Ｒ２で表されるＣ６－１４芳香族炭化水素基は、フェニル基がより好ましい。Ｒ２で表されるＣ６－１４芳香族炭化水素基上の置換基について詳細に説明する。該置換基としては、Ｃ１－６アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
　Ｒ２で表される飽和又は不飽和複素環基は、窒素原子又は硫黄原子を１個又は２個有する５員～７員の飽和複素環が好ましく、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、テトラヒドロチエニル基がより好ましい。Ｒ２で表される飽和又は不飽和複素環基上の置換基について詳細に説明する。該置換基としては、ヒドロキシル基、Ｃ１－６アルカノイル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、オキソ基が好ましく、ヒドロキシル基、アセチル基、エチルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基、オキソ基がより好ましい。
　Ｒ２としては、メチル基、メトキシエチル基、モルホリノエチル基、モルホリノカルボニルメチル基、２－ヒドロキシ－ｎ－ブチル基、２－ヒドロキシ－２－メチル－ｎ－プロピル基、１－ヒドロキシ－ｎ－ブタン－２－イル基が特に好ましく、１－ヒドロキシ－ｎ－ブタン－２－イル基の場合にはＳ体が特に好ましい。
　Ｒ４としては、ハロゲン原子が好ましく、特にフッ素原子、塩素原子が好ましい。Ｒ４の置換位置としては２位、又は３位が好ましく、特に２位が好ましい。
　Ｒ５及びＲ６としては、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、又はＣ１－３アルコキシ基が好ましい。Ｒ５及びＲ６で表されるＣ１－６アルキル基の置換基としては、ハロゲン原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
　Ｒ５及びＲ６の一方が水素原子であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基である場合が好ましく、Ｒ５及びＲ６の一方が水素原子、他方が水素原子、ハロゲン原子である場合がより好ましい。Ｒ５及びＲ６の一方が水素原子、他方がハロゲン原子である場合には、Ｒ６の置換位置としては２位、又は４位が好ましい。
　本発明において特に好ましい化合物は、以下に示すアシルチオウレア化合物又はその塩である。
・４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド
・４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（メトキシエチル）キノリン－６－カルボキサミド
・４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（２－モルホリノエチル）キノリン－６－カルボキサミド
・４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（２－モルホリノ－２－オキソエチル）キノリン－６－カルボキサミド
・４－（２－フルオロ－４－（３－（２－（４－フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（２－ヒドロキシブチル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド
・４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド
・（Ｓ）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（１－ヒドロキシブタン－２－イル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド
・４－（２－フルオロ－４－（３－（２－（４－フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（２－モルホリノエチル）キノリン－６－カルボキサミド
・（Ｓ）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－（４－フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（１－ヒドロキシブタン－２－イル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド
・（Ｓ）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－（２－フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（１－ヒドロキシブタン－２－イル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド
・（Ｓ）－４－（４－（３－（２－（４－クロロフェニル）アセチル）チオウレイド）－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－ヒドロキシブタン－２－イル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド
　本発明の一般式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物は、立体異性体、光学異性体、水和物等の溶媒和物を包含する。
　本発明の一般式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物は、塩であってもよく、塩としては薬理学的に許容される塩が好ましい。これらの塩としては、無機塩基の塩、有機塩基の塩、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩、塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。
　具体的には、無機塩基の塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等アルカリ金属塩が例示でき、また、マグネシウム塩、カルシウム塩等アルカリ土類金属塩が例示できる。
　有機塩基の塩としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルピリジン、Ｎ－メチルピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン等が例示できる。
　また、無機酸の例としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸等が例示できる。
　有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が例示できる。
　また、酸性アミノ酸の例としては、グルタミン酸、アスパラギン酸等が例示でき、塩基性アミノ酸の例としては、リジン、アスパラギン、オルニチン等が例示できる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物は薬理学的に許容されるプロドラッグの形態であってもよい。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、生体内における生理学的条件、例えば、胃酸又は酵素で加水分解、酸化、還元反応によって、一般式（Ｉ）に変換されるものであるならば何でも良く、例えば、カルボキシル基を修飾するメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、フェニルエステル、カルボキシオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル等のエステル型化合物が例示できる。これらプロドラッグを形成する代表的なものは、広川書店１９９０年刊『医薬品の開発』第７巻、１６３頁から１９８頁に記載されているような生理学的な条件で化合物（Ｉ）に変換する化合物等が挙げられる。
　さらに、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、その各種水和物、各種溶媒和物及び結晶多形も包含する。
　本発明の化合物は後記のスキームに従って製造できる。本発明の化合物の合成に必要な原料は市販、又は文献などによる製法で容易に製造できる。スキーム中の置換基は一般式（Ｉ）において定義されたものと同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、Ｌは脱離基を示し、Ｐは低級アルキル基、置換基を有するベンジル基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、メトキシメチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基、４－ニトロベンジル基、４－メトキシベンジル基などを示す。他記号は一般式（Ｉ）において定義されたものと同様とする。）
第１工程
　本工程は化合物（Ｉ－１）から化合物（Ｉ－２）を得る方法である。具体的には国際公開２００２－０３２８７２号公報記載に準じて製造可能な化合物（Ｉ－１）から塩化チオニル、オキシ塩化りんなどを溶媒として用いることでハライドを脱離基Ｌとして導入できる。温度は０℃から加熱還流の温度であり、好ましくは８０℃から加熱還流である。反応時間は０．１から１００時間であり、好ましくは１から２４時間である。必要に応じてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを添加してもよく、化合物（Ｉ－１）の０．００１から１倍量であり、好ましくは０．００２から０．１倍量である。
　前記反応終了後、前記脱離基Ｌと同時に６位のカルボキシル基も酸ハライドに変換されるため、必要に応じて塩基存在下、アルコールＰ－ＯＨを反応させることで保護基Ｐを導入し、化合物（Ｉ－２）を得ることができる。溶媒としては酸ハライドに反応しないものであれば特に制限がなく、塩基を溶媒としてもよい。アルコールＰ－ＯＨとしては、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ベンジルアルコール、４－ニトロベンジルアルコール、４－メトキシベンジルアルコールなどが挙げられ、１当量から溶媒量使用することができ、好ましくは１０当量から溶媒量である。塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジンなどの有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、メトキシナトリウム、メトキシカリウム、エトキシナトリウム、エトキシカリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウムなどが挙げられ、化合物（Ｉ－１）に対して１から２００倍量用いることができ、好ましくは１．５から１００倍量である。温度は－３０℃から加熱還流の温度であり、好ましくは０から５０℃である。反応時間は０．１から１００時間であり、好ましくは１から２４時間である。
第２工程
　本工程は化合物（Ｉ－２）と化合物（Ｉ－３）とのカップリング反応であり、化合物（Ｉ－４）を得る反応である。化合物（Ｉ－３）は化合物（Ｉ－２）の１から１００当量用いることができ、好ましくは１．１から１０当量である。カップリング反応には塩基を用いて行うのが好ましく、塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基が挙げられ、１から１００当量用いることができ、好ましくは２から１０当量である。本反応で用いる溶媒は化合物（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）などと容易に反応する溶媒でなければ特に制限はなく、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジフェニルエーテル、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、これらを単一又は混合して用いることができる。反応温度は－３０から３００℃であり、好ましくは３０から２００℃である。反応時間は０．１から１００時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。
第３工程
　本工程は化合物（Ｉ－４）のニトロ基を還元して化合物（Ｉ－５）を得る反応である。ニトロ基の還元反応の条件としては鉄－塩化アンモニウム、鉄－酢酸などの還元剤を用いる反応が挙げられる。化合物（Ｉ－４）中に塩素、臭素、ヨウ素や、Ｐとしてベンジル、４－ニトロベンジル、４－メトキシベンジルなどの官能基が含まれていなければ接触水素添加反応を用いることもできる。鉄－塩化アンモニウムを用いた場合、溶媒としては水、メタノール、エタノール、２－プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン、ジメチルスルホキシドなどを単一又は混合して用いることができる。反応温度は０から２００℃であり、好ましくは３０から１００℃である。反応時間は０．１から１００時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。
　接触水素添加反応を用いる場合には、使用する触媒としては５－１０％炭素担持パラジウム、水酸化パラジウムなどが挙げられ、化合物（Ｉ－４）の０．０１から１０倍量用いることができ、好ましくは０．０２から５倍量である。水素源としてはギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセン、ジシクロヘキセンなどを１から２００当量用いることができ、好ましくは１．１から１００当量である。水素を用いる場合は０．０１から３．０ＭＰａの圧力で用いることができ、好ましくは０．１から１．０ＭＰａである。溶媒としてはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミドなどを単一又は混合して用いることができる。
第４工程
　本工程は化合物（Ｉ－５）からチオイソシアネート（Ｉ－６）を用いて化合物（Ｉ－７）を得る反応である。チオイソシアネート（Ｉ－６）は、例えば国際公開２００５－０８２８５５号公報に準じて、酸ハライド又はカルボン酸から別途調製することができる。化合物（Ｉ－５）に対しこれら化合物（Ｉ－６）は１から１００当量用いることができ、好ましくは１．１から３０当量である。本反応に用いる溶媒としては特に制限はなく、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどを単一又は混合して用いることができる。反応温度は－３０から２００℃であり、好ましくは０から１００℃である。反応時間は０．１から１００時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。
第５工程
　本工程はエステル（Ｉ－７）からカルボン酸（Ｉ－８）を得る反応である。塩基性条件下、酸性条件下、あるいは接触水素添加反応などを用いてエステルからカルボン酸へと導くことが出来る。
　Ｐとしてメチル、エチルなどを用いた場合、塩基性条件下での脱保護が好ましい。塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどを１から１００当量用いることができ、好ましくは１．１から３０当量である。溶媒としては水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどを単一又は混合して用いることができる。
　Ｐとしてｔｅｒｔ－ブチルなどを用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、トシル酸などを１規定から溶媒として用いることができ、好ましくは２規定から溶媒量である。また、溶媒としては水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルムなどを単一又は混合して用いることができる。
　Ｐがベンジル基、４－ニトロベンジル基、４－メトキシベンジル基などの場合、触媒を用いた接触水素添加法による脱保護が好ましい。使用する触媒としては５－１０％炭素担持パラジウム、水酸化パラジウムなどを化合物（Ｉ－７）の０．０１から１０倍量用いることができ、好ましくは０．０２から５倍量である。水素源としては水素の他、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセン、１，４－ジシクロヘキセンなどを１から２００当量用いることができ、好ましくは１．１から１００当量である。溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどを単一又は混合して用いることができる。
　また、それぞれの反応温度は－３０から２００℃であり、好ましくは０から１００℃である。それぞれの反応時間は０．１から１００時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。
第６工程
　本工程はカルボン酸（Ｉ－８）とアミン（Ｉ－９）の縮合反応である。本工程ではカルボン酸（Ｉ－８）から酸ハライドを経由して化合物（Ｉ）を得る方法と、一般的に用いられている縮合剤を用いて化合物（Ｉ）を得る方法がある。
　酸ハライドを経由する反応としては最初に（Ｉ－８）から塩化チオニル、オキシ塩化りんなどを溶媒量用いて酸クロリドに変換する。このとき、反応温度は－３０から２００℃であり、好ましくは０から１００℃である。反応時間は０．１から１００時間であり、好ましくは１から２４時間である。
　このようにして得られた酸ハライドにアミン（Ｉ－９）を導入して化合物（Ｉ）を得ることができる。必要に応じて塩基を用いてもよく、塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジンなどの有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどの無機塩類が挙げられる。アミン（Ｉ－９）は１から１００当量用いることができ、好ましくは１．１から５０当量である。また、溶媒としてテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。
　また、縮合剤を用いて化合物（Ｉ）を得ることができる。縮合剤として、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリスピロリジノホスホニウムホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）、クロロトリス（ピロリジン－１－イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｒｏＰ）、３－（ジエトキシホスホリロキシ）－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４－（５，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリン塩酸塩（ＤＭＴＭＭ）などが挙げられ、そのときの添加剤として１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などが挙げられ、これらを０．１から１００当量用いることができ、好ましくは１から１０当量である。必要に応じてトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジンなどの塩基を０．１から１００当量用いることができ、好ましくは１から１０当量である。アミン（Ｉ－９）は前述と同量を用いることができ、溶媒としては特に制限はないが、水、メタノール、エタノール、２－プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ，－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いることができる。反応温度は－３０から２００℃であり、好ましくは０から１００℃である。反応時間は０．１から１００時間で、好ましくは０．５から２４時間である。
　前記以外にも、化合物（Ｉ－５）を、第５工程、第６工程に準じてアミドを構築した後に、第４工程に準じて化合物（Ｉ）を得ることも出来る。さらにＰがメチル基である場合には、化合物（Ｉ－５）から通常公知のアミノリシス等によりアミドを構築した後に、第４工程に準じて化合物（Ｉ）を得ることも出来る。
　以上、このように製造された本発明化合物及び合成中間体は、通常、公知の分離精製手段例えば、再結晶、晶出、蒸留、カラムクロマトグラフィー等により単離し、精製することができる。本発明化合物及び合成中間体は、通常、公知の方法でその薬理学的に許容される塩の形成が可能であり、また、相互に変換可能である。
　本発明化合物（Ｉ）は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。
　結合剤としては、水、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α－デンプン液、ゼラチン液、Ｄ－マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
　崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。
　滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
　矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
　経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）等が挙げられる。
　注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
　坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてＴｗｅｅｎ８０（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
　軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
　貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。
　前記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．０５～１，０００ｍｇ、注射剤では約０．０１～５００ｍｇ、坐剤では約１～１，０００ｍｇとするのが望ましい。
　また、前記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり約０．０５～５，０００ｍｇ、好ましくは０．１～１，０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　以下に実施例及び薬理試験例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
実施例１
ｔｅｒｔ－ブチル　４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート（１ａ）
　国際公開２００２－０３２８７２号公報に記載の４－ヒドロキシ－７－メトキシキノリン－６－カルボン酸（２５ｇ）を塩化チオニル（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加えて２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮しトルエンで共沸したのちに、これを氷浴下ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム（１５０ｇ、６倍量）のｔｅｒｔ－ブタノール（３００ｍＬ）溶液に加え、１７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して水（３００ｍＬ）を氷浴下で加えた後にｎ－ヘキサン（３００ｍＬ）で抽出した。これを飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した後に、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、化合物１ａ（１０．５ｇ、収率３１％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.73(1H,d,J=4.2Hz),8.50(1H,s),7.49(1H,s),7.38(1H,d,J=4.8Hz),4.03(3H,s),1.64(9H,s);ESI-MS m/z294(MH+).
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート（１ｂ）
　化合物１ａ（３．６０ｇ）をＮ－メチルピロリジン－２－オン（１４ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（６．５５ｍＬ）、２－フルオロ－４－ニトロフェノール（２．８９ｇ）を加え、１４０℃に加熱し４時間攪拌した。反応液を氷浴下、蒸留水を加えて析出した沈殿を濾取し、化合物１ｂ（４．７１ｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.75(1H,d,J=4.8Hz),8.47(1H,dd,J=10.4Hz,2.8Hz),8.38(1H,s),8.23(1H,ddd,J=8.8Hz,1.2Hz,1.2Hz),7.74(1H,t,J=8.0Hz),7.55(1H,s),6.78(1H,d,J=5.2Hz),3.99(3H,s),1.54(9H,s);ESI-MS m/z415(MH+).
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート（１ｃ）
　化合物１ｂ（４００ｍｇ）を水－エタノール（１：１）の混合溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、鉄粉（１．０ｇ）、塩化アンモニウム（１．０ｇ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過にて鉄粉を除去し、濾液に水（１００ｍＬ）を加えて酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。これを飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、化合物１ｃ（３３５ｍｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.65(1H,d,J=5.2Hz),8.40(1H,s),7.48(1H,s),7.10(1H,t,J=9.2Hz),6.55(1H,dd,J=13.2Hz,2.8Hz),6.48-6.44(2H,m),5.51(2H,s),3.96(3H,s),1.55(9H,s);ESI-MS m/z385(MH+).
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート（１ｄ）
　フェニルアセチルクロリド（１．１０ｍＬ）、チオシアン酸カリウム（１．２１ｇ、）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、７０℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、フェニルアセチルチオイソシアネートを得た。それ以上精製せずにフェニルアセチルチオイソシアネートをトルエン（８ｍＬ）に溶解させ、化合物１ｃのトルエン－エタノール（５：１）の混合溶液（１２ｍＬ）を加えて室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮にて除去した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：１００％酢酸エチル）で精製し、化合物１ｄ（６２０ｍｇ、収率５３％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.62(1H,s),8.70(1H,s),8.58(1H,s),8.09(1H,dd,J=11.8Hz,2.0Hz),7.81(1H,s),7.51-7.30(7H,m),6.71(1H,s),4.18(3H,s),3.78(2H,s),1.64(6H,s);ESI-MS m/z562(MH+).
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボン酸・塩酸塩（１ｅ）
　化合物１ｄ（８８．０ｍｇ）を４規定塩酸－ジオキサン溶液に溶解させ、７０℃にて１時間攪拌した。反応液に析出した沈殿を濾取し、化合物１ｅ（６７．１ｍｇ、収率７９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.54(1H,s),11.86(1H,s),8.98(1H,d,J=6.4Hz),8.70(1H.s),8.11(1H,d,J=12.4Hz),7.74.-7.73(1H,m),7.65-7.60(2H,m),7.37-7.32(4H,m),7.30-7.25(1H,m),6.91(1H,d,J=6.0Hz),4.04(3H,s),3.83(2H,s);ESI-MS m/z506(MH+).
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（３－イソプロピロキシプロピル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１）
　化合物１ｅ（１３．２ｍｇ）、３－イソプロポキシプロピルアミン（９．１１μＬ）、４－（５，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリン塩酸塩・ｎ水和物（以下、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物）（８．６７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧蒸留にて除去し、残渣に水を加えて生じた沈殿を濾取することにより、表記化合物１（１１．６ｍｇ、収率７９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.51(1H,s),11.83(1H,s),8.69(1H,d,J=5.6Hz)8.54(1H.s),8.39(1H,t,J=4.8Hz),8.04(1H,dd,J=12.4Hz,J=2.0Hz),7.58-7.49(3H,m),7.39-7.34(4H,m),7.32-7.27(1H,m),6.53(1H,d,J=5.2Hz),4.02(3H,s),3.84(2H,s),3.58-3.50(1H,m),3.45(2H,t,J=6.0Hz),3.40-3.36(2H,m),1.79-1.68(2H,m),1.09(6H,d,J=6.0Hz);ESI-MS m/z605(MH+).
実施例２
Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（２）
　実施例１の合成と同様に、化合物１ｅ（１９．４ｍｇ）と（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタンアミン（１３．５μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（１１．９ｍｇ）より、表記化合物２（９．３ｍｇ、収率４２％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.50(1H,s),9.26(1H,s),8.66(1H,dd,J=5.4Hz,0.8Hz),8.52(1H,s),8.23(1H,t,J=5.6Hz),7.96(1H,dd,J=11.2Hz,J=2.8Hz),7.53(1H,s),7.46-7.37(4H,m),7.32-7.28(3H,m),6.44(1H,dd,J=7.2Hz),4.43-4.38(1H,m),4.13-4.09(1H,m),4.12(3H,s),3.79-3.71(3H,m),2.42(2H,t,J=8.0Hz),3.76(2H,s),1.49(3H,s),1.43(1H,s),1.39(2H,s);ESI-MS m/z619(MH+).
実施例３
Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（３）
　実施例１の合成と同様に、化合物１ｅ（２０．１ｍｇ）と３－アミノ－１，２－プロパンジオール（８．４５ｍｇ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（１２．３ｍｇ）より、表記化合物３（５．１ｍｇ、収率２４％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.69(1H,s),8.69(1H,d,J=5.2Hz),8.48(1H.t,J=5.6Hz),8.39(1H,t,J=4.8Hz),8.04(1H,dd,J=12.0Hz,J=2.4Hz),7.58-7.50(3H,m),7.37-7.33(4H,m),7.31-7.26(1H,m),6.52(1H,d,J=5.4Hz),4.92(1H,br),4.65(1H,br),4.03(3H,s),3.82(2H,s),3.65(1H,t,J=5.6Hz),3.52-3.46(1H,m),3.43-3.37(3H,m,J=6.0Hz);ESI-MS m/z579(MH+).
実施例４
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）キノリン－６－カルボキサミド（４）
　実施例１の合成と同様に、化合物１ｅ（１６．７ｍｇ）と３－ピコリルアミン（７．７９μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（１０．２ｍｇ）より、表記化合物４（８．１ｍｇ、収率４４％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.50(1H,s),11.81(1H,s),9.01(1H,t,J=7.6Hz),8.69(1H,d,J=5.2Hz),8.58(1H,d,J=1.6Hz),8.57(1H,s),8.45(1H,dd,J=4.8Hz,1.0Hz),8.02(1H,dd,J=12.8Hz,1.6Hz),7.77(1H,d,J=8.0Hz),7.56-7.48(4H,m),7.39-7.33(6H,m),7.31-7.26(1H,m),6.52(1H,d,J=5.6Hz),4.55(2H,d,J=6.0Hz),4.03(3H,s),3.82(2H,s),;ESI-MS m/z596(MH+).
実施例５
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）キノリン－６－カルボキサミド（５）
　実施例１の合成と同様に、化合物１ｅ（１８．８ｍｇ）とＮ－（３’－アミノプロピル）－２－ピロリジノン（１２．２μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（１１．５ｍｇ）より、表記化合物５（５．５ｍｇ、収率２５％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.53(1H,s),9.24(1H,s),8.76(1H,s),8.65(1H,d,J=5.6Hz),8.53(1H,t,J=6.0Hz),7.95(1H,dd,J=12.0Hz,J=2.4Hz),7.52(1H,s),7.45-7.37(4H,m),7.32-7.30(2H,m),7.23(1H,d,J=8.4Hz),6.42(1H,dd,J=5.2Hz,1.2Hz),4.17(3H,s),3.76(2H,s),3.52-3.42(6H,m),2.42(2H,t,J=8.0Hz),2.06(2H,tt,J=7.6Hz),1.86(2H,tt,J=6.0Hz),;ESI-LRMS m/z630(MH+).
実施例６
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（６）
　実施例１の合成と同様に、化合物１ｅ（２０ｍｇ）と４０％メチルアミン水溶液（５μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（２２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ３０℃にて１時間攪拌することにより、表記化合物６（１８．４ｍｇ、収率９６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.51(1H,s),11.83(1H,s),8.69(1H,d,J=4.8Hz),8.60(1H,s),8.38(1H,d,J=4.8Hz),8.03(1H,dd,J=12.4Hz,J=2.0Hz),7.58-7.50(4H,m),7.39-7.34(4H,m),6.53(1H,d,J=5.2Hz),4.03(3H,s),3.84(2H,s),2.84(3H,d,J=4.8Hz),;ESI-MS m/z518(MH+).
実施例７
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（メトキシエチル）キノリン－６－カルボキサミド（７）
　実施例１の合成と同様に、化合物１ｅ（２０ｍｇ）と２－メトキシエチレンアミン（６ｍｇ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（２２ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解させ３０℃にて１時間攪拌することにより、表記化合物７（１７．３ｍｇ、収率８３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.51(1H,s),11.83(1H,s),8.71-8.69(1H,m),8.62(1H,s),8.54-8.44(1H,m),8.04(1H,dd,J=12.4Hz,1.6Hz),7.58-7.50(3H,m),7.36-7.34(4H,m),7.32-7.27(1H,m),6.53(1H,d,J=4.8Hz),4.04(3H,s),3.84(2H,s),3.50-3.48(4H,m),3.30(3H,s);ESI-MS m/z562(MH+).
実施例８
Ｎ－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（８）
　実施例１の合成と同様に、化合物１ｅ（２２．６ｍｇ）と２－（ジエチルアミノ）エチルアミン（１４．８μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（１３．８ｍｇ）より、表記化合物８（１２．３ｍｇ、収率４９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.50(1H,s),11.83(1H,s),8.73-8.70(1H,m),8.72(1H,s),8.51(1H,t,J=5.2Hz),8.04(1H,dd,J=12.8Hz,1.6Hz),7.58-7.50(3H,m),7.38-7.33(4H,m),7.31-7.27(1H,m),6.53(1H,d,J=6.0Hz),4.05(3H,s),3.84(2H,s),3.42-3.37(2H,m),2.67-2.53(6H,m),1.01(6H,t,J=7.2Hz);ESI-MS m/z604(MH+).
実施例９
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（２－モルホリノエチル）キノリン－６－カルボキサミド（９）
　実施例１の合成と同様に、化合物１ｅ（９．６ｍｇ）と２－モルホリノエチルアミン（５．７７μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（５．８８ｍｇ）より、表記化合物９（３．３ｍｇ、収率３０％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.53(1H,s),9.26(1H,s),9.08(1H,t,J=3.6Hz),8.72(1H,s),8.66(1H,d,J=5.0Hz),7.95(1H,dd,J=11.6Hz,2.4Hz),7.55(1H,s),7.45-7.36(4H,m),7.32-7.24(3H,m),6.44(1H,dd,J=5.2Hz,0.8Hz),4.37(2H,d,J=4.0Hz),4.18(3H,s),3.79-3.72(7H,m),3.77(2H,s),3.52(2H,t,J=4.8Hz);ESI-MS m/z618(MH+).
実施例１０
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１０）
　実施例１の合成と同様に、化合物１ｅ（９．７ｍｇ）と２－（２－アミノエトキシ）エタノール（４．４４μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（５．９４ｍｇ）より、表記化合物１０（３．０ｍｇ、収率２８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.51(1H,s),11.83(1H,s),8.70(1H,d,J=5.2Hz),8.64(1H,s),8.49(1H,t,J=5.2Hz),8.04(1H,d,J=12.2Hz),7.58-7.50(3H,m),7.38-7.34(4H,m),7.31-7.27(1H,m),6.52(1H,d,J=5.2Hz),4.62(1H,t,J=5.2Hz),4.04(3H,s),3.84(2H,s),3.58(2H,t,J=5.6Hz),3.54-3.47(6H,m);ESI-MS m/z592(MH+).
実施例１１
Ｎ－（２－アセタミドエチル）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１１）
　実施例１の合成と同様に、化合物１ｅ（２０．７ｍｇ）とＮ－アセチルエチレンジアミン（９．７５ｍｇ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（１２．７ｍｇ）より、表記化合物１１（５．４ｍｇ、収率２０％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.49(1H,s),11.82(1H,s),8.68(1H,dd,J=5.2Hz,2.8Hz),8.63(1H,d,J=2.4Hz),8.48(1H,t,J=5.6Hz),8.02(1H,d,J=12.4Hz),7.98(1H,s),7.56-7.49(3H,m),7.36-7.32(4H,m),7.30-7.26(1H,m),6.51(1H,d,J=5.2Hz),4.02(3H,s),3.82(2H,s),3.38-3.35(2H,m),3.28-3.22(2H,s),1.82(3H,s);ESI-MS m/z590(MH+).
実施例１２
Ｎ－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１２）
　実施例１の合成と同様に、化合物１ｅ（３７．１ｍｇ）と２－アミノ－１，３－プロパンジオール（１５．６ｍｇ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（２２．７ｍｇ）より、表記化合物１２（１１．５ｍｇ、収率２９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.74(1H,s),8.69(1H,d,J=5.2Hz),8.29(1H,d,J=8.0Hz),8.03(1H,dd,J=12.0Hz,2.0Hz),7.57-7.50(3H,m),7.35-7.33(4H,m),7.31-7.26(1H,m),6.52(1H,d,J=5.2Hz),4.80(2H,t,J=5.2Hz),4.04(3H,s),3.99-3.94(1H,m),3.83(2H,s),3.61-3.56(2H,m),3.54-3.47(2H,m);ESI-MS m/z579(MH+).
実施例１３
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド）－６－カルボキサミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３）
　実施例１の合成と同様に、化合物１ｅ（７５０ｍｇ）と４－アミノ－１－Ｂｏｃ－ピペリジン（３３２ｍｇ）、トリエチルアミン（２３０μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（４５９ｍｇ）より、表記化合物１３（４４６ｍｇ、収率５２％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.50(1H,s),9.24(1H,s),8.66(1H,d,J=5.4Hz),8.49(1H,s),7.96(1H,dd,J=11.6Hz,2.4Hz),7.83(1H,d,J=7.6Hz),7.53(1H,s),7.47-7.37(4H,m),7.33-7.29(3H,m),6.44(1H,d,J=5.0Hz,1.2Hz),4.23(1H,br),4.11(3H,s),4.03-4.01(1H,m),3.76(2H,s),3.04(3H,t,J=12.0Hz),2.92(1H,t,J=10.8Hz),2.09-1.98(3H,m),1.48(9H,s);ESI-MS m/z688(MH+).
実施例１４
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）キノリン－６－カルボキサミド・２塩酸塩（１４）
　化合物１３（４４６ｍｇ）を４規定塩酸－ジオキサン溶液に溶解させ、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮にて除去し、残渣をトルエンで共沸して表記化合物１４（４０６ｍｇ、収率９５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.67(1H,d,J=5.2Hz),8.44(1H,s),8.30(1H,d,J=7.6Hz),8.02(1H,dd,J=12.8Hz,1.6Hz),7.57-7.44(3H,m),7.37-7.33(4H,m),7.31-7.26(1H,m),6.51(1H,d,J=5.2Hz),4.04-3.96(1H,br),3.99(3H,s),3.93(2H,s),3.96-3.79(4H,m),3.83(2H,s),2.92(2H,br),1.83(1H,m);ESI-MS m/z588(MH+).
実施例１５
Ｎ－（１－（エチルカルバモイル）ピペリジン－４－イル）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１５）
　化合物１４（３３５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加えて懸濁状態にし、トリエチルアミン（２１２μＬ）、エチルイソシアネート（７１．２μＬ）を加えて室温にて１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮にて除去し、生じた固体を濾取して表記化合物１５（２７１ｍｇ、収率８１％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.67(1H,d,J=5.6Hz),8.44(1H,s),8.28(1H,d,J=8.0Hz),8.02(1H,d,J=12.8),7.56-7.48(3H,m),7.35-7.28(5H,m),6.51(1H,d,J=4.8Hz),6.45(1H,t,J=4.8Hz),3.99(4H,s),3.88(2H,d,J=12.8Hz),3.82(2H,s),3.06-2.99(2H,m),2.82(3H,t,J=12.0Hz),1.43-1.34(3H,m),0.99(3H,t,J=7.2Hz);ESI-MS m/z659(MH+).
実施例１６
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（２－オキソアゼパン－３－イル）キノリン－６－カルボキサミド（１６）
　実施例１の合成と同様に、化合物１ｅ（２６０ｍｇ）とＤＬ－α－アミノ－ε－カプロラクタム（７３．７ｍｇ）、トリエチルアミン（１３４μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（１５９ｍｇ）より、表記化合物１６（２２１ｍｇ、収率７５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),9.19(1H,d,J=6.0Hz),8.90(1H,s),8.71(1H,d,J=5.2Hz),8.05-7.96(2H,m),7.60-7.51(3H,m),7.37-7.33(4H,m),7.31-7.26(1H,m),6.53(1H,d,J=4.4Hz),4.65-4.61(1H,m),4.10(3H,s),3.96(2H,s),3.83(2H,s),2.07(1H,d,J=12.8Hz),1.94-1.90(1H,m),1.79-1.69(2H,m),1.47-1.38(1H,m),1.29-1.20(1H,m);ESI-MS m/z616(MH+).
実施例１７
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（２－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）エチル）キノリン－６－カルボキサミド（１７）
　実施例１の合成と同様に、化合物１ｅ（３０４ｍｇ）と２－アミノ－１－（ピロリジン－１－イル）エタノン塩酸塩（１２０ｍｇ）、トリエチルアミン（２３５μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（１８６ｍｇ）より、表記化合物１７（２２０ｍｇ、収率６４％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.83(2H,d,J=1.2Hz),8.71(1H,dd,J=5.2Hz,1.6Hz),8.05-7.99(1H,m),7.60-7.53(3H,m),7.35-7.33(4H,m),7.30-7.28(1H,m),6.53(1H,d,J=5.2Hz),4.14(2H,d,J=4.0Hz),4.08(3H,d,J=1.2Hz),3.83(2H,s),3.48-3.44(2H,m),3.39-3.24(2H,m),1.94-1.88(2H,m),1.83-1.76(2H,m);ESI-MS m/z616(MH+).
実施例１８
Ｎ－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（１８）
　実施例１の合成と同様に、化合物１ｅ（１４．３ｍｇ）と１－（４－アミノピペリジン－１－イル）エタノン塩酸塩（５．６６ｍｇ）、トリエチルアミン（９．２１μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（８．７６ｍｇ）より、表記化合物１８（６．０ｍｇ、収率３６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.67(2H,d,J=5.2Hz),8.45(1H,s),8.02(1H,dd,J=12.4Hz,2.4Hz),7.56-7.49(3H,m),7.37-7.33(4H,m),7.31-7.26(1H,m),6.52(1H,d,J=5.2Hz),4.23(1H,d,J=13.2Hz),4.10-3.98(1H,br),4.00(3H,s),3.83(2H,s),3.78(1H,d,J=14.4Hz),3.21-3.15(2H,m),2.78(1H,t,J=10.8Hz),2.68-2.65(1H,m),2.00(3H,s),1.93-1.88(1H,m),1.86-1.81(1H,m),;ESI-MS m/z630(MH+).
実施例１９
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－フルオロ－４－（３－（２－（４－フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート（１９ａ）
　４－フルオロフェニル酢酸（９００ｍｇ）を塩化チオニル（５ｍＬ）に溶解させ、２時間加熱還流させたのちに、反応系を減圧濃縮し、トルエン共沸をして粗４－フルオロフェニル酢酸クロリドを得た。これをアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、チオイソシアン酸カリウム（８５１ｍｇ）を加えて７０℃にて５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）で分配し、有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後に硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、４－フルオロフェニルアセチルチオイソシアネートを得た。それ以上精製することなくテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、化合物１ｃ（３７４ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を加えて室温にて１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮にて除去した後に生じた固体を濾取し、化合物１９ａ（４５２ｍｇ、収率７９％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.47(1H,s),11.82(1H,s),8.73(1H,s),8.65(1H,d,J=4.4Hz),7.95(1H,dd,J=11.2Hz,2.8Hz),7.49(1H,s),7.43-7.40(1H,m),7.31-7.25(3H,m),7.15(2H,m),6.42(1H,dd,J=5.2Hz,1.2Hz),4.03(3H,s),3.74(2H,s),1.64(9H,s);ESI-MS m/z580(MH+).
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－（４－フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボン酸・塩酸塩（１９ｂ）
　化合物１９ａ（３８５ｍｇ）を４規定塩酸－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、８０度にて４時間攪拌した。反応液に析出した沈殿を濾取し、化合物１９ｂ（２４５ｍｇ、収率６６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.52(1H,s),11.85(1H,s),8.94(1H,d,J=6.0Hz),8.68(1H,s),8.11(1H,d,J=12.4Hz),7.66(1H,s),7.62(1H,d,J=3.4Hz),7.39(2H,dd,J=8.4Hz,5.6Hz),7.19(2H,t,J=8.8Hz),6.85(1H,d,J=6.0Hz),4.04(3H,s),3.84(2H,s);ESI-MS m/z524(MH+).
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－（４－フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（２－オキソアゼパン－３－イル）キノリン－６－カルボキサミド（１９）
　実施例１の合成と同様に、化合物１９ｂ（５３．０ｍｇ）とＤＬ－α－アミノ－ε－カプロラクタム（１４，３ｍｇ）、トリエチルアミン（３８．９μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（３０．９ｍｇ）より、表記化合物１９（１６．９ｍｇ、収率２９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.47(1H,s),11.81(1H,s),9.20(1H,d,J=5.6Hz),8.90(1H,s),8.71(1H,d,J=5.2Hz),8.04-7.96(2H,m),7.60(1H,s),7.57-7.51(2H,m),7.39-7.36(2H,m),7.20-7.15(2H,m),6.53(1H,d,J=5.2Hz),4.65-4.61(1H,m),4.10(3H,s),3.83(2H,s),3.48-3.44(2H,m),2.08-2.05(1H,m),1.94-1.90(1H,m),1.79-1.72(2H,m),1.44-1.40(1H,m),1.29-1.19(1H,m)
実施例２０
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル　２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチルカルバメイト（２０ａ）
　（Ｓ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩（５３５ｍｇ）とＮ－Ｂｏｃグリシン（７４６ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．４１ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（９９３ｍｇ）、トリエチルアミン（１．１９ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、７０℃にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮にて除去し、残渣に飽和重曹水（２０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を０．１規定塩酸（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）の順で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧濃縮し、化合物２０ａ（９８．１ｍｇ、収率９．３％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.45(1H,br),5.40-5.19(1H,m),4.00-3.82(3H,m),3.72-3.49(3H,m),4.10(3H,s),3.83(2H,s),3.48-3.44(2H,m),2.41-2.24(1H,m),2.19-1.91(1H,m);FAB-MS m/z247(MH+).
（Ｓ）－２－アミノ－１－（３－フルオロピロリジン－１－イル）エタノン・塩酸塩（２０ｂ）
　化合物２０ａ（９８．１ｍｇ）を４規定塩酸－１，４－ジオキサン溶液に溶解させ、室温にて４時間攪拌し、化合物２０ｂ（３３．５ｍｇ、収率４６％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.28(3H,br),5.48-5.22(1H,m),3.88-3.27(6H,m),2.29-1.89(2H,m)
（Ｓ）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（２０）
　実施例１の合成と同様に、化合物１ｅ（３５．３ｍｇ）と化合物２０ｂ（１４．３ｍｇ）、トリエチルアミン（２２．７μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（２１．６ｍｇ）より、表記化合物２０（１５．１ｍｇ、収率３７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.83(1H,t,J=4.4Hz),8.81(1H,s),8.71(1H,d,J=5.2Hz),7.59(1H,s),7.57-7.51(2H,m),7.37-7.33(5H,m),7.31-7.25(1H,m),6.53(1H,d,J=5.6Hz),5.49-27(1H,m),4.27-4.13(2H,m),4.08(3H,s),3.82(2H,s),3.86-3.63(3H,m),2.32-2.05(3H,m);ESI-MS m/z634(MH+).
実施例２１
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（２－モルホリノ－２－オキソエチル）キノリン－６－カルボキサミド（２１）
　実施例１の合成と同様に、化合物１ｅ（２４．２ｍｇ）、及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１（１１），２１４５－２１５２に準じて合成した２－アミノ－１－モルホリノエタノン塩酸塩（９．６７ｍｇ）、トリエチルアミン（１８．７μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（１４．８ｍｇ）より、表記化合物２１（１８．４ｍｇ、収率６５％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.85-8.83(1H,m),8.82(1H,s),8.71(1H,dd,J=5.2Hz),8.03(1H,d,J=12.0Hz),7.60(1H,s),7.55(1H,s),7.55-7.50(1H,m),7.35-7.28(5H,m),6.52(1H,d,J=5.2Hz),4.24(2H,d,J=4.8Hz),4.08(2H,s),3.96(3H,s),3.82(2H,s),3.59(2H,d,J=13.2Hz),3.53-3.48(2H,m),3.15-3.00(2H,m);ESI-MS m/z632(MH+).
実施例２２
Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（２２）
　実施例１の合成と同様に、化合物１ｅ（３７．０ｍｇ）と２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミド・塩酸塩（１１．４ｍｇ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（２２．７ｍｇ）、トリエチルアミン（２３．８μＬ）より、表記化合物２２（６．８ｍｇ、収率１７％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.51(1H,s),11.82(1H,s),8.87-8.84(2H,m),8.72(1H,dd,J=5.4Hz,0.6Hz),7.60-7.52(3H,m),7.38-7.33(4H,m),7.31-7.26(1H,m),6.54(1H,d,J=4.8Hz),4.21(2H,d,J=4.8Hz),4.09(3H,s),3.83(2H,s),3.00(3H,s),2.89(3H,m);ESI-MS m/z590(MH+).
実施例２３
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－（４－フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（２－ヒドロキシブチル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（２３）
　実施例１の合成と同様に、化合物１９ｂ（２５．０ｍｇ）と１－アミノ－２－ブタノール（１０．６μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（１４．８ｍｇ）より、表記化合物２３（１４．２ｍｇ、収率５３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.47(1H,s),11.81(1H,s),8.69(1H,d,J=4.0Hz),8.65(1H,s),8.39(1H,t,J=8.8Hz),8.02(1H,d,J=11.2Hz),7.55-7.49(3H,m),7.37(2H,dd,J=7.0Hz,6.0Hz),7.17(2H,t,J=8.8Hz),6.52(1H,d,J=5.4Hz),4.80(1H,d,J=4.8Hz),4.03(3H,s),3.86(2H,s),3.82(2H,s),1.51-1.45(2H,m),1.39-1.31(2H,m),0.90(3H,t,J=7.2Hz);ESI-MS m/z595(MH+).
実施例２４
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（２４）
　実施例１の合成と同様に、化合物１ｅ（４９．１ｍｇ）、及びＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００７，４６（２５），４７５１－４７５３に準じて合成した１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（２０．２ｍｇ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（３０．１ｍｇ）より、表記化合物２４（３６．１ｍｇ、収率６９％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.50(1H,s),11.80(1H,s),8.69(1H,d,J=5.6Hz),8.66(1H,s),8.34(1H,t,J=6.0Hz),8.02(1H,d,J=11.2Hz),7.57-7.52(3H,m),7.37-7.33(4H,m),7.30-7.27(1H,m),6.52(1H,d,J=5.6Hz),4.63(1H,s),4.04(3H,s),3.83(2H,s),3.81(1H,d,J=2.4Hz),1.55(1H,s),1.14(6H,s);ESI-MS m/z577(MH+)
実施例２５
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（（１－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（２５）
　実施例１の合成と同様に、化合物１ｅ（１７．９ｍｇ）、及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９．５４（２４），５６５１－５６５４に準じて合成した１－（アミノメチル）シクロヘキサノール・塩酸塩（６．５７ｍｇ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（１１．０ｍｇ）より、表記化合物２５（８．２ｍｇ、収率４０％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.51(1H,s),9.25(1H,s),8.66(1H,d,J=5.2Hz),8.55(1H,s),8.23(1H,t,J=5.4Hz),7.96(1H,dd,J=11.6Hz,2.4Hz),7.53(1H,s),7.46-7.37(4H,m),7.33-7.23(3H,m),6.44(1H,dd,J=5.2Hz,0.8Hz),4.12(3H,s),3.76(2H,s),3.58(1H,d,J=5.8Hz),1.65-1.52(10H,m),1.37(1H,br);ESI-MS m/z617(MH+).
実施例２６
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（２６）
　実施例１の合成と同様に、化合物１ｅ（２４１ｍｇ）、及び米国公開２００５－６９６３５８号公報に準じて合成した４－（アミノエチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール・塩酸塩（８９．４ｍｇ）、トリエチルアミン（１５５μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（１４７ｍｇ）より、表記化合物２６（２３６ｍｇ、収率８６％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：12.51(1H,s),9.26(1H,s),8.67(1H,d,J=5.4Hz),8.45(1H,s),8.26(1H,t,J=6.0Hz),7.96(1H,d,J=11.6Hz,2.4Hz),7.55(1H,s),7.47-7.38(4H,m),7.33-7.24(3H,m),6.52(1H,dd,J=5.2Hz,0.8Hz),4.13(3H,s),3.83-3.78(4H,m),3.76(2H,s),3.61(2H,d,J=6.4Hz),3.30(1H,br),1.78(2H,m),1.64(2H,d,J=12.8Hz);ESI-MS m/z619(MH+).
実施例２７
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（２－（メチルスルホニル）エチル）キノリン－６－カルボキサミド（２７）
　実施例１の合成と同様に、化合物１ｅ（２５ｍｇ）と２－（メチルスルホニル）エタンアミン（６ｍｇ）、トリエチルアミン（１９μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（２０ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、室温にて１時間攪拌することにより、表記化合物２７（２０．６ｍｇ、収率７３％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.50(1H,s),11.83(1H,s),8.77(1H,t,J=5.6Hz),8.70-8.69(2H,m),8.03(1H,dd,J=12.2Hz,1.8Hz),7.57-7.50(4H,m),7.38-7.34(4H,m),7.31-7.26(1H,m),6.53(1H,d,J=5.6Hz),4.03(3H,s),3.83(2H,s),3.76(2H,dt,J=6.2Hz),3.42(2H,d,J=6.8Hz),3.07(3H,s),;ESI-MS m/z611(MH+).
実施例２８
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－ｏ－トリルキノリン－６－カルボキサミド（２８）
　化合物１の合成と同様に、化合物１ｅ（３２ｍｇ）とオルトトルイジン（７．５９μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（１９．６ｍｇ）より、表記化合物２８（１９．８ｍｇ、収率５６％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：12.51(1H,s),11.82(1H,s),9.96(1H,s),8.76(1H,s),8.72(2H,d,J=5.2Hz),7.64(1H,s),7.81(1H,d,J=7.2Hz),7.58-7.52(2H,m),7.36-7.33(4H,m),7.30-7.21(3H,m),7.12(1H,t,J=7.6Hz),6.55(1H,d,J=5.6Hz),4.12(3H,s),3.83(2H,s),2.34(3H,s);ESI-MS m/z595(MH+) 
実施例２９
（Ｓ）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（２９）
　化合物１の合成と同様に、化合物１ｅ（４４ｍｇ）と（Ｓ）－２－アミノ－２－フェニルエタノール（１５．５ｍｇ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（１９．１ｍｇ）より、表記化合物２９（４７．０ｍｇ、収率８６％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.83(1H,d,J=8.0Hz),8.69(1H,d,J=5.2Hz),8.58(1H,s),8.02(1H,dd,J=11.6Hz,1.6Hz),7.57(1H,s),7.57-7.49(2H,m),7.41-7.31(7H,m),7.29-7.22(3H,m),6.52(1H,d,J=5.2Hz),5.09(1H,q,J=7.6Hz),5.02(1H,t,J=5.6Hz),4.06(3H,s),3.82(2H,s),3.70-3.67(2H,m);ESI-MS m/z625(MH+) 
実施例３０
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（３０）
　化合物１の合成と同様に、化合物１ｅ（３０．０ｍｇ）と２－アミノ－１－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタノール（１２．７ｍｇ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（１９．７ｍｇ）より、表記化合物３０（３１．２ｍｇ、収率８３％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.68(1H,d,J=5.2Hz),8.64(1H,s),8.58-8.53(1H,m),8.03(1H,d,J=11.6Hz),7.57-7.52(3H,m),7.36-7.33(4H,m),7.30-7.26(1H,m),6.52(1H,d,J=5.6Hz),6.07(1H,d,J=6.4Hz),4.34(3H,s),4.00(3H,s),3.83-3.82(3H,m),3.78-3.70(2H,m);ESI-MS m/z649(MH+)
実施例３１
（Ｓ）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（１－ヒドロキシブタン－２－イル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（３１）
　化合物１の合成と同様に、化合物１ｅ（８１．７ｍｇ）と（Ｓ）－２－アミノブタン－１－オール（２２．８μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（５３．７ｍｇ）より、表記化合物３１（８９．６ｍｇ、収率９６％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.68(1H,d,J=5.1Hz),8.55(1H,s),8.12(1H,d,J=8.6Hz),8.02(1H,dd,J=12.0Hz,1.4Hz),7.58-7.48(3H,m),7.36-7.25(4H,m),7.31-7.25(1H,m),6.51(1H,d,J=5.4Hz),4.75(1H,t,J=5.6Hz),4.01(3H,s),3.92-3.85(1H,m),3.82(2H,s),3.52-3.47(1H, m),3.45-3.38(1H,m),1.78-1.70(1H,m),1.50-1.40(1H,m),0.92(3H,t,J=7.6Hz);ESI-MS m/z577(MH+)
実施例３２
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（１－ヒドロキシテトラヒドロチオフェン－３－イル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（３２）
　化合物１の合成と同様に、化合物１ｅ（２５．７ｍｇ）と４－アミノテトラヒドロチオフェン－３－オール塩酸塩（１６．９ｍｇ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（１１．５ｍｇ）、トリエチルアミン（１４．２μＬ）より、表記化合物３２（３０．２ｍｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.81(1H,s),8.71(1H,d,J=5.2Hz),8.57(1H,d,J=7.2Hz),8.03(1H,dd,J=13.2Hz,2.4Hz),7.58(1H,s),7.57-7.50(2H,m),7.36-7.25(5H,m),6.54(1H,dd,J=5.2Hz,0.8Hz),4.37(2H,d,J=4.8Hz),4.06(3H,s),3.83(2H,s),3.10(1H,dd,J=12.0Hz,4.4Hz),3.02(1H,dd,J=9.6Hz,7.2Hz),2.80-2.62(3H,m);ESI-MS m/z625(MH+)
実施例３３
ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド）アセテート（３３ａ）
　化合物１の合成と同様に、化合物１ｅ（６５．２ｍｇ）とグリシンｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（１８．９ｍｇ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（３９．９ｍｇ）、トリエチルアミン（４２．１μＬ）より、化合物３３ａ（６７．２ｍｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ：12.51(1H,s),9.28(1H,d,J=4.8Hz),8.66(1H,d,J=5.6Hz),8.59(1H,br),8.51(1H,dd,J=4.8Hz),7.95(1H,dd,J=12.0Hz,2.4Hz),7.46-7.36(5H,m),7.32-7.23(3H,m),6.44(1H,d,J=4.8Hz,1.2Hz),4.24(2H,d,J=4.8Hz),4.16(3H,s),3.76(2H,s),1.53(9H,s);ESI-MS m/z619(MH+) 
２－（４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド）アセティックアシッド　塩酸塩（３３ｂ）
　化合物１ｅの合成と同様に、化合物３３ａ（５５．７ｍｇ）より、化合物３３ｂ（３７．２ｍｇ、収率６３％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：12.55(1H,s),11.86(1H,s),8.98(1H,d,J=6.0Hz),8.87(1H,dd,J=5.6Hz),8.76(1H,s),8.12(1H,dd,J=12.4Hz,1.2Hz),7.74(1H,s),7.64-7.62(2H,m),7.36-7.34(5H,m),7.32-7.27(1H,m),6.91(1H,d,J=6.4Hz),4.09(3H,s),4.01(2H, d, J=5.6Hz),3.83(2H,s);ESI-MS m/z563(MH+)
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（２－（２－メトキシエチルアミノ）－２－オキソエチル）キノリン－６－カルボキサミド（３３）
　化合物１の合成と同様に、化合物３３ｂ（５０ｍｇ）、２－メトキシエタンアミン（１１μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（３４．６ｍｇ）、Ｎ－メチルモルホリン（１８．４μＬ）より、表記化合物３３（１２．０ｍｇ、収率２３％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：12.51(1H,s),11.83(1H,s),8.76(1H,s),8.75(1H,t,J=5.4Hz),8.71(1H,d,J=5.4Hz),8.06-8.00(2H,m),7.59(1H,s),7.57-7.50(2H,m),7.38-7.26(5H,m),6.53(1H,d,J=5.4Hz),4.07(3H,s),3.97(2H,d,J=5.4Hz),3.84(2H,s),3.39-3.35(2H,m),3.30-3.27(2H,m),3.25(3H,s);ESI-MS m/z620(MH+)
実施例３４
（Ｓ）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（２－（２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（３４）
　化合物１の合成と同様に、化合物３３ｂ（５０ｍｇ）、（Ｓ）－ピロリジン－２－イルメタノール（１１μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（３０ｍｇ）、Ｎ－メチルモルホリン（２４μＬ）より、表記化合物３４（３２ｍｇ、収率６０％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：12.51(1H,brs),11.83(1H,brs),8.88-8.83(2H,m),8.72(1H,d,J=5.1Hz),8.04(1H,d,J=12.2Hz),7.63-7.51(3H,m),7.39-7.26(5H,m),6.54(1H,d,J=5.1Hz),4.74(1H,t,J=5.5Hz),4.39-4.22(1H,m),4.18-4.13(1H,m),4.10(3H,s),4.05-3.95(1H,m),3.84(2H,s),3.56-3.41(3H,m),2.02-1.76(5H,m);ESI-MS m/z646(MH+)
実施例３５
Ｎ－（２－（エチル（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）－２－オキソエチル）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（３５）
　化合物１の合成と同様に、化合物３３ｂ（３５．０ｍｇ）、１－（エチルアミノ）－２－メチルプロパン－２－オール（１７．１ｍｇ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（１９．４ｍｇ）より、表記化合物３５（１２．３ｍｇ、収率３２％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：12.50(1H,s),11.82(1H,s),8.86(1H,sbr),8.84(1H,d,J=2.7Hz),8.71(1H,d,J=5.4Hz),8.03(1H,dd,J=11.7Hz,2.0Hz),7.59(1H,s),7.57-7.52(2H,m),7.37-7.32(4H,m),7.21-7.25(1H,m),6.53(1H,d,J=5.6Hz),4.32-4.27(2H,m),4.09,4.07(3H,s),3.82(2H,s),3.50-3.20(4H,m),1.18-1.13(5H,m),1.09-1.01(5H,m);ESI-MS m/z662(MH+)
実施例３６
ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド）プロパノエート（３６ａ）
　化合物１の合成と同様に、化合物１ｅ（１００ｍｇ）とアラニンｔｅｒｔブチルエステル塩酸塩（４７ｍｇ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（７１ｍｇ）より、化合物３６ａ（１０９ｍｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：12.57(1H,s),11.89(1H,s),8.76(1H,d,J=5.2Hz),8.65(1H,s),8.61(1H,t,J=5.2Hz),8.10(1H,d,J=12.4Hz),7.60-7.30(8H,m),6.60(1H,d,J=5.2Hz),4.08(3H,s),3.90(2H,s),3.57(2H,td,J=6.5Hz,J=6.5Hz),2.57(2H,t,J=6.5Hz),1.47(9H,s);ESI-MS m/z633(MH+) 
２－（４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド）プロパノイックアシッド・塩酸塩（３６ｂ）
　化合物１ｅの合成と同様に、化合物３６ａ（９５ｍｇ）より、化合物３６ｂ（９２ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ；12.55(1H,s),11.86(1H,s),8.94(1H,d,J=5.9Hz),8.68(1H,s),8.65(1H,t,J=5.9Hz),8.11(1H,d,J=12.4Hz),7.69-7.58(3H,m),7.38-7.25(5H,m),6.87(1H,d,J=5.9Hz),4.05(3H,s),3.84(2H,s),3.54(2H,td,J=6.7Hz,J=6.7Hz),2.55(2H,t,J=6.7Hz);ESI-MS m/z577(MH+) 
Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロピル）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（３６）
　実施例１の合成と同様に、化合物３６ｂ（３０ｍｇ）とジメチルアミン塩酸塩（６．０ｍｇ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（２０ｍｇ）、Ｎ－メチルモルホリン（１６μＬ）より、表記化合物３６（２１．２ｍｇ、収率６８％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：12.51(1H,s),11.83(1H,s),8.72(1H,s),8.70(1H,d,J=5.2Hz),8.66(1H,t,J=5.9Hz),8.04(1H,d,J=12.2Hz),7.58-7.25(8H,m),6.53(1H,d,J=5.2Hz),4.04(3H,s),3.84(2H,s),3.54(2H,td,J=6.4Hz,J=6.4Hz),2.97(3H,s),2.85(3H,s),2.61(2H,t,J=6.4Hz);ESI-MS m/z604(MH+)
実施例３７
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－（４－フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（２－モルホリノエチル）キノリン－６－カルボキサミド（３７）
　実施例１の合成と同様に、化合物１９ｂ（５２３ｍｇ）と２－モルホリノエタンアミン（１７１ｍｇ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（３６０ｍｇ）より、表記化合物３７（４６２ｍｇ、収率７３％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：12.47(1H,s),11.82(1H,s),8.70(1H,d,J=5.2Hz),8.70(1H,s),8.53-8.48(1H,m),8.02(1H,d,J=13.0Hz),7.59-7.48(3H,m),7.43-7.33(2H,m),7.24-7.13(2H,m),6.53(1H,d,J=5.2Hz),4.07(3H,s),3.84(2H,s),3.63-3.59(4H,m),3.49-3.32(6H,m),2.50-2.40(2H,m);ESI-MS m/z636(MH+)
実施例３８
（Ｓ）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－（４－フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（１－ヒドロキシブタン－２－イル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（３８）
　実施例１の合成と同様に、化合物１９ｂ（５０ｍｇ）と（Ｓ）－２－アミノブタン－１－オール（１２μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（３４ｍｇ）より、表記化合物３８（２５ｍｇ、収率４５％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：12.48(1H,sbr),11.82(1H,sbr),8.69(1H,d,J=5.2Hz),8.57(1H,s),8.13(1H,d,J=8.3Hz),8.03(1H,d,J=13.2Hz),7.58-7.50(3H,m),7.39(2H,dd,J=8.5Hz,J=5.6Hz),7.22-7.15(2H,m),6.52(1H,d,J=5.2Hz),4.77(1H,t,J=5.6Hz),4.03(3H,s),3.93-3.86(1H,m),3.84(2H,s),3.55-3.48(1H,m),3.45-3.40(1H,m),1.72-1.63(1H,m),1.53-1.42(1H,m),0.93(3H,t,J=7.4Hz);ESI-MS m/z595(MH+)
実施例３９
メチル　４－（２－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート（３９ａ）
　国際公開ＷＯ２００５０８０３７７号公報に準じて合成したメチル　４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート（１．００ｇ）、２－フルオロ－４－ニトロフェノール（９３６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３５ｍＬ）より、化合物３９ａ（１．３８ｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.74(1H,s),8.73(1H,d,J=5.2Hz),7.54(1H,s),7.45-7.40(3H,m),6.49(1H,dd,J=5.0Hz,1.4Hz),4.06(3H,s),3.98(3H,s);ESI-MS m/z373(MH+).
メチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート（３９ｂ）
　化合物１ｂの合成と同様に、化合物３９ａ（２７５ｍｇ）、鉄粉（２０６ｍｇ）、塩化アンモニウム（２７５ｍｇ）より、化合物３９ｂ（１８８ｍｇ、収率７４％）を得た。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ：8.83(1H,s),8.63(1H,d,J=5.2Hz),7.48(1H,s),7.03(1H,t,J=8.4Hz),6.56(1H,dd,J=11.6Hz,2.8Hz),6.50(1H,ddd,J=8.8Hz,2.6Hz,1.0Hz),6.41(1H,dd,J=5.0Hz,1.2Hz),4.04(3H,s),3.97(3H,s),3.84(2H,sbr);ESI-MS m/z343(MH+)
４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシリックアシッド（３９ｃ）
　化合物３９ｂ（１．０ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に投入し、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６５０μＬ）と水（４００μＬ）加えて室温にて２時間攪拌した。反応終了後、６Ｎ塩酸水溶液を加えてｐＨを３になるように調製し、析出した沈殿を濾取することにより、化合物３９ｃ（８６２ｍｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：8.66(1H,d,J=5.4Hz),8.54(1H,s),7.48(1H,s),7.09(1H,dd,J=8.8Hz),6.55(1H,dd,J=13.0Hz,2.7Hz),6.48-6.43(2H,m),5.55(1H,sbr),3.96(3H,s);ESI-MS m/z329(MH+)
４－（４－（３－（２－（２－フルオロフェニル）アセチルチオウレイド）－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシリックアシッド（３９ｄ）
　化合物１ｄの合成と同様に、化合物３９ｃ（１．７９ｇ）、２－フルオロフェニルアセチルチオイソシアネート（１．９７ｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）、トルエン（３０ｍＬ）、エタノール（６ｍＬ）の混合溶媒を用いることにより、カルボン酸３９ｄ（１．８９ｇ、収率８９％）の粗生成物を得た。それ以上精製せずに次の反応に用いた。
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－（２－フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（３９）
　化合物１の合成と同様に、化合物３９ｄ（１２６ｍｇ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（８７ｍｇ）、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（３７ｍｇ）より、表記化合物３９（８９ｍｇ、収率６２％）を得た。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ：12.43（1H,s）,9.26(1H,s),8.67(1H,d,J=5.1Hz),8.59(1H,m),8.26(1H,m),7.97(1H,dd,J=11.5Hz,2.4Hz),7.54(1H,s),7.44-7.15(6H,m),6.44(1H,dd,J=5.4Hz,1.2Hz),4.13(3H,s),3.79(2H,s),3.57(2H,d,J=5.8Hz),2.57(1H,s),1.33 (6H,s);ESI-MS m/z595(MH+)
実施例４０
（Ｓ）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－（２－フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（１－ヒドロキシブタン－２－イル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（４０）
　化合物１の合成と同様に、化合物３９ｄ（１２１ｍｇ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（８３ｍｇ）、（Ｓ）－２－アミノブタン－１－オール（２８ｍｇ）より、表記化合物４０（８４ｍｇ、収率６１％）を得た。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ：12.44（1H,s）,9.25(1H,s),8.67(1H,d,J=5.1Hz),8.64(1H,s),8.03(1H,d,J=7.6Hz),7.97(1H,dd,J=11.6Hz,2.6Hz),7.54(1H,s),7.44-7.14(6H,m),6.45(1H,dd,J=5.1Hz,1.2Hz),4.12(3H,s),3.86(1H,m),3.79(2H,s),3.75(1H,m),3.07(1H,t,J=5.5Hz),1.82-1.60(2H,m),1.07(3H,t,J=7.5Hz);ESI-MS m/z595(MH+).
実施例４１
（Ｓ）－４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－ヒドロキシブタン－２－イル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（４１ａ）
　化合物１の合成と同様に、化合物３９ｃ（３００ｍｇ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（３２９ｍｇ）、（Ｓ）－２－アミノブタン－１－オール（１１３μＬ）より、化合物４１ａ（２９７ｍｇ、収率８１％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.64(1H,d,J=5.1Hz),8.56(1H,s),8.12(1H,d,J=8.3Hz),7.51(1H,s),7.09(1H,t,J=9.0Hz),6.56(1H,dd,J=13.3Hz,J=2.3Hz),6.50-6.43(2H,m),5.52(2H,s),4.78(1H,t,J=5.5 Hz),4.01(3H,s),3.95-3.85(1H,m),3.56-3.48(1H,m),3.46-3.38(1H,m),1.74-1.62(1H,m),1.54-1.41(1H,m),0.93(3H,t,J=7.4Hz);ESI-MS m/z400(MH+).
（Ｓ）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－（３－フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（１－ヒドロキシブタン－２－イル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（４１）
　化合物１ｄの合成と同様に、化合物４１ａ（１００ｍｇ）、３－フルオロフェニルアセチルチオイソシアネート（７３ｍｇ）より、表記化合物４１（１１５ｍｇ、収率７８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ：12.44(1H,s),11.83(1H,s),8.69(1H,d,J=5.3Hz),8.57(1H,s),8.13(1H,d,J=8.3Hz),8.03(1H,d,J=12.2Hz),7.59-7.49(3H,m),7.44-7.36(1H,m),7.23-7.09(3H,m),6.52(1H,d,J=5.3Hz),4.77(1H,t,J=5.5),4.03(3H,s),3.93-3.84(1H,m),3.88(2H,s),3.54-3.48(1H,m),3.45-3.38(1H,m),1.72-1.62(1H,m),1.54-1.43(1H,m),0.93(3H,t,7.4Hz);ESI-MS m/z595(MH+)
実施例４２
４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（４２ａ）
　化合物１の合成と同様に、３９ｃ（１０３ｍｇ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（１０４ｍｇ）、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（４２ｍｇ）より、化合物４２ａ（６６．３ｍｇ、収率５３％）を得た。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ：9.27(1H,s),8.64(1H,d,J=5.2Hz),8.26(1H,sbr),7.52(1H,s),7.02(1H,dd,J=8.4Hz),6.56(1H,dd,J=12.0Hz,2.8Hz),6.50(1H,ddd,J=8.8Hz,2.8Hz,0.8Hz),6.42(1H,dd,J=5.4Hz,1.2Hz),4.12(3H,s),3.82(1H,br),3.57(2H,d,J=6.0Hz),2.70(1H,sbr),1.33(6H,s);ESI-MS m/z400(MH+)
４－（４－（３－（２－（４－クロロフェニル）アセチル）チオウレイド）－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（４２）
　化合物１ｄの合成と同様に、化合物４２ａ（５５ｍｇ）、４－クロロフェニルアセチルチオイソシアネート（４３．７ｍｇ）より、表記化合物４２（４１．３ｍｇ、収率４９％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：12.45(1H,s),11.82(1H,s),8.71(1H,d,J=5.4Hz),8.67(1H,s),8.35(1H,t,J=6.1Hz),8.02(1H,d,J=11.0Hz),7.58-7.49(3H,m),7.43-7.32(4H,m),6.55(1H,d,J=5.4Hz),4.04(3H,s),3.84(2H,s),3.36-3.30(2H,m),1.98(1H,br),1.15(6H,s);ESI-MS m/z611,613(MH+)
実施例４３
（Ｓ）－４－（４－（３－（２－（４－クロロフェニル）アセチル）チオウレイド）－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－ヒドロキシブタンー２－イル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（４３）
　化合物１ｄの合成と同様に、化合物４１ａ（６３．０ｍｇ）、４－クロロフェニルアセチルチオイソシアネート（５０．１ｍｇ）より、表記化合物４３（２９．９ｍｇ、収率３１％）を得た。
1H-NMR(400Hz,CD3OD)δ：8.85(1H,s),8.63(1H,d,J=5.6Hz),8.07(1H,dd,J=12.0Hz,2.4Hz),7.52(1H,s),7.50-7.30(7H,m),6.60(1H,dd,J=5.4Hz,1.0Hz),4.11(3H,s),4.08-4.02(1H,mbr),3.76(2H,s),3.67(2H,dd,4.6Hz),3.27-3.22(1H,m),1.80-1.73(1H,m),1.65-1.57(1H,m),1.18(2H,s),1.04(3H,t,J=7.6Hz);ESI-MS m/z611,613(MH+)
実施例４４
４－（４－（３－（２－（２、６－ジフルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシリックアシッド（４４ａ）
　化合物１ｄの合成と同様に、化合物３９ｃ（９８ｍｇ）、２，６－ジフルオロフェニルアセチルチオイソシアネート（１２８ｍｇ）とＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）、トルエン（１．５ｍＬ）、エタノール（３００μＬ）の混合溶媒を用いることにより、化合物４４ａ（１４３ｍｇ、収率８９％）を粗生成物で得た。
４－（４－（３－（２－（２、６－ジフルオロフェニル）アセチルチオウレイド）－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（２－モルホリノエチル）キノリン－６－カルボキサミド（４４）
　化合物１の合成と同様に、化合物４４ａ（１４３ｍｇ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（９５ｍｇ）、２－モルホリノエタンアミン（５１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）より、表記化合物４４（１０３ｍｇ、収率６０％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ:12.35(1H,sbr),11.98(1H,sbr),8.70(1H,d,J=5.3Hz),8.70(1H,s),8.50(1H,t,J=5.4Hz),8.03(1H,dbr,J=13.5Hz),7.57(1H,s),7.61-7.39(3H,m),7.18-7.10(2H,m),6.53(1H,d,J=5.3Hz),4.07(3H,s),3.98(2H,s),3.62-3.58(4H,m),3.50-3.47(2H,m),3.47-3.20(4H,m),2.50-2.47(2H,m);ESI-MS m/z654(MH+)
実施例４５
４－（４－（３－（２－（２、６－ジフルオロフェニル）アセチルチオウレイド）－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド（４５）
　化合物１の合成と同様に、化合物４４ａ（１０１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（６００μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（６８ｍｇ）、１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（３１ｍｇ）より、表記化合物４５（７４ｍｇ、収率６５％）を得た。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ：12.38(1H,s),9.26(1H,s),8.69(1H,sbr),8.67(1H,d,J=5.4Hz),8.26 (1H,m),7.97(1H,dd,J=11.5Hz,2.7Hz),7.54(1H,s),7.43-7.32(2H,m),7.04-6.96(3H,m),6.44(1H,dd,J=5.2Hz,1,1Hz),4.13(3H,s),3.84(2H,s),3.57(2H,d,J=5.9Hz),2.58(1H,s),1.33(6H,s);ESI-MS m/z613(MH+).
実施例４６
４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（４６ａ）
　化合物３９ｂ（１００ｍｇ）をＮ－メチルピペリジン－２－オン（２５０μＬ）に溶解させ、４０％メチルアミンメタノール溶液（２５０μＬ）を投入し、４０度にて１６時間攪拌した。反応液に水を投入して生じた沈殿を濾取することにより、化合物４６ａ（６３．７ｍｇ、収率６４％）を得た。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ：9.28(1H,s),8.63(1H,d,J=5.4Hz),7.84(1H,br),7.50(1H,s),7.02(1H,t,J=8.6Hz),6.56(1H,dd,J=12.0Hz,2.4Hz),6.50(1H,ddd,J=8.4Hz,2.8Hz,0.8Hz),6.43(1H,dd,J=5.2Hz,1.2Hz),4.11(3H,s),3.83,3.80(2H,br),3.08(3H,d,J=5.0Hz);ESI-MS m/z342(MH+).
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－（３－メトキシフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（４６）
　化合物１ｄの合成と同様に、化合物４６ａ（５０．０ｍｇ）、３－メトキシフェニルアセチルイソチオシアネート（４５．５ｍｇ）より、表記化合物４６（４０．１ｍｇ、収率５０％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：12.49(1H,s),11.79(1H,s),8.70(1H,d,J=5.4Hz),8.59(1H,s),8.37(1H,d,J=4.2Hz),8.03(1H,dd,J=12.0Hz,2.4Hz),7.58-7.49(3H,m),7.42-7.33(2H,m),7.22-7.17(2H,m),6.54(1H,d,J=4.4Hz),4.02(3H,s),3.79(2H,s),3.75(3H,s),2.83(3H,d,J=4.8Hz);ESI-MS m/z549(MH+)
実施例４７
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－（４－トリフルオロメチルフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（４７）
　化合物１ｄの合成と同様に、化合物４６ａ（５０．０ｍｇ）、４－トリフルオロメチルフェニルアセチルイソチオシアネート（５３．９ｍｇ）より表記化合物４７（４１．２ｍｇ、収率４８％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：12.42(1H,s),11.87(1H,s),8.69(1H,d,J=5.2Hz),8.59(1H,s),8.36(1H,d,J=4.8Hz),8.02(1H,dd,J=12.0Hz,2.0Hz),7.72(2H,d,J=8.4Hz),7.60-7.47(5H,m),6.52(1H,d,J=5.2Hz),4.02(3H,s),3.96(2H,s),2.83(3H,d,J=4.8Hz);ESI-MS m/z587(MH+)
実施例４８
メチル　４－（２－クロロ－４－ニトロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート（４８ａ）
　化合物１ａの合成と同様に、メチル　４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート（３５０ｍｇ）、２－クロロ－４－ニトロフェノール（２４０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４８４μＬ）、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン（１．５ｍＬ）より、化合物４８ａ（１３０ｍｇ、収率２４％）を得た。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ：8.73(1H,s),8.73(1H,d,J=5.2Hz),8.48(1H,d,J=2.8Hz),8.25(1H,dd,J=8.8Hz,2.4Hz),7.55(1H,s),7.35(1H,d,J=8.8Hz),6.42(1H,d,J=4.8Hz),4.07(3H,s),3.98(3H,s);ESI-MS m/z389,391(MH+) 
メチル　４－（４－アミノ－２－クロロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート（４８ｂ）
　化合物１ｃの合成と同様に、化合物４８ａ（１１１ｍｇ）、水－メタノール－テトラヒドロフラン（１：１：１）の混合溶液（５ｍＬ）、鉄粉（４９．７ｍｇ）、塩化アンモニウム（１１１ｍｇ）より、化合物４８ｂ（３１．２ｍｇ、収率３１％）を粗生成物で得た。
ESI-MS m/z359,361(MH+) 
４－（４－アミノ－２－クロロフェノキシ）－７－メトキシーＮ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（４８ｃ）
　化合物４６ａと同様に化合物４８ｂ（２９．０ｍｇ）、４０％メチルアミン水溶液（２００μＬ）、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン（２００μＬ）より、化合物４８ｃ（２７．１ｍｇ、収率９４％）を得た。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ：9.30(1H,s),8.61(1H,d,J=5.6Hz),7.84(1H,br),7.51(1H,s),7.02(1H,d,J=8.4Hz),6.83(1H,d,J=2.8Hz),6.64(1H,dd,J=8.4Hz,2.8Hz),6.32(1H,dd,J=5.4Hz),4.11(3H,s),3.78(2H,br),3.08(3H,d,J=6.0Hz);ESI-MS m/z358,360(MH+) 
４－（２－クロロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（４８）
　化合物１ｄの合成と同様に、化合物４８ｃ（２４．０ｍｇ）、フェニルアセチルチオイソシアネート（１７．８ｍｇ）より、表記化合物４８（２８．１ｍｇ、収率７９％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：12.49(1H,s),11.85(1H,s),8.94(1H,d,J=6.0Hz),8.69(1H,s),8.47(1H,d,J=4.8Hz),8.21(1H,d,J=1.6Hz),7.78(1H,dd,J=8.6Hz,2.0Hz),7.61(1H,d,J=8.8Hz),7.59(1H,s),7.35-7.13(5H,m),6.69(1H,d,J=5.8Hz),4.07(3H,s),3.83(2H,s),2.84(3H,d,J=4.4Hz);ESI-MS m/z535,537(MH+) 
実施例４９
メチル　４－（３－フルオロ－４－ニトロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート（４９ａ）
　化合物１ａの合成と同様に、メチル　４－クロロ－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート（３００ｍｇ）、３－フルオロ－４－ニトロフェノール（２２５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４１５μＬ）、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン（１．５ｍＬ）より、化合物４９ａ（１１２ｍｇ、収率２５％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：8.82(1H,d,J=5.1Hz),8.45(1H,s),7.67(1H,dd,J=12.2Hz,2.7Hz),7.59(1H,s),7.32(1H,dd,J=8.8Hz,2.7Hz),6.83-6.74(1H,m),3.98(3H,s),3.84(3H,s);ESI-MS m/z373(MH+).
メチル　４－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）－７－メトキシキノリン－６－カルボキシレート（４９ｂ）
　化合物１ｂの合成と同様に化合物４９ａ（１０２ｍｇ）、鉄粉（７６．５ｍｇ）、塩化アンモニウム（１００ｍｇ）より、化合物４９ｂ（５９．７ｍｇ、収率６４％）を得た。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ：8.79(1H,s),8.63(1H,d,J=5.2Hz),7.49(1H,s),6.91-6.80(3H,m),6.44(1H,d,J=5.2Hz),4.05(3H,s),3.97(3H,s),3.78,3.75(2H,br);ESI-MS m/z343(MH+)
４－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）－７－メトキシーＮ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（４９ｃ）
　化合物４６ａの合成と同様に、化合物４９ｂ（５０．５ｍｇ）、４０％メチルアミン水溶液（５００μＬ）、Ｎ－メチルピロリジン－２－オン（５００μＬ）より、化合物４９ｃ（３１．２ｍｇ、収率６２％）を得た。
1H-NMR(400Hz,CDCl3)δ：9.24(1H,s),8.62(1H,d,J=5.6Hz),7.86(1H,sbr),7.50(1H,s),6.90-6.79(3H,m),6.46(1H,d,J=5.2Hz),4.11(3H,s),3.76,3.74(2H,br),3.08(3H,d,J=5.0Hz);ESI-MS m/z342(MH+) 
４－（３－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド（４９）
　化合物１ｄの合成と同様に、化合物４９ｃ（２５．０ｍｇ）、フェニルアセチルチオイソシアネート（１９．５ｍｇ）より、表記化合物４９（１３．５ｍｇ、収率３６％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：12.51(1H,s),11.89(1H,s),8.71(1H,d,J=4.8Hz),8.55(1H,s),8.34(1H,d,J=4.8Hz),8.06(1H,dd,J=8.8Hz),7.53(1H,s),7.42(1H,dd,J=10.8Hz,2.8Hz),7.37-7.25(5H,m),7.19-7.15(1H,m),6.62(1H,d,J=5.6Hz),4.01(3H,s),3.83(2H,s),2.82(3H,d,J=4.8Hz);ESI-MS m/z519(MH+) 
実施例５０
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルキノリン－６－カルボキサミド（５０）
　化合物１の合成と同様に、化合物１ｅ（２８５ｍｇ）、５０％ジメチルアミン水溶液（１４７μＬ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（１７４ｍｇ）より、表記化合物５０（２５６ｍｇ、収率９１％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：12.49(1H,s),11.81(1H,s),8.66(1H,dd,J=5.4Hz,1.2Hz),8.06(1H,d,J=1.0Hz),8.01(1H,d,J=12.4Hz),7.56-7.47(2H,m),7.52(1H,s),7.38-7.32(4H,m),7.31-7.25(1H,m),6.52(1H,d,J=5.1Hz),3.97(3H,d,J=0.8Hz),3.83(2H,s),3.01(3H,d,J=1.0Hz),2.79(3H,d,J=1.2Hz);ESI-MS m/z533(MH+) 
実施例５１
Ｎ－（３－フルオロ－４－（７－メトキシ－６－（４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）キノリン－４－イルオキシ）フェニルカルバモチオイル）－２－フェニルアセタミド（５１）
　化合物１の合成と同様に、化合物１ｅ（２７．６ｍｇ）、４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン（１３．８ｍｇ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（１８．１ｍｇ）より、表記化合物５１（１４．１ｍｇ、収率３９％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：12.50(1H,s),11.83(1H,s),8.68(1H,d,J=5.1Hz),8.08(1H,d,J=14.1),8.02(1H,d,J=12.4Hz),7.58-7.45(2H,m),7.53(1H,s),7.40-7.33(4H,m),7.33-7.26(1H,m),6.53(1H,dd,J=4.6Hz),4.40(1H,d,J=11.7Hz),3.98(3H,d,J=9.3Hz),3.84(2H,s),3.10-2.90(2H,m),2.75-2.60(4H,m),2.05-1.92(1H,m),1.85-1.67(6H,m),1.55-1.20(3H,m);ESI-MS m/z656(MH+) 
実施例５２
Ｎ－（３－フルオロ－４－（６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボニル）－７－メトキシキノリン－４－イルオキシ）フェニルカルバモチオイル）－２－フェニルアセタミド（５２）
　化合物１の合成と同様に、化合物１ｅ（２０．０ｍｇ）、ピロリジン－３－オール（９．３ｍｇ）、ＤＭＴＭＭ・ｎ水和物（１１．８ｍｇ）より、表記化合物５２（１５．０ｍｇ、収率７１％）を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ：12.51(1H,s),11.85(1H,s),8.93(1H,d,J=6.4Hz),8.31(1H,s),8.10(1H,d,J=12.4Hz),7.71(1H,s),7.61-7.47(2H,m),7.40-7.18(5H,m),6.87(1H,d,J=6.1Hz),4.33(1H,br),4.23(1H,br),4.03(3H,s),3.83(2H,s),2.00-1.80(4H,m),1.77-1.72(2H,m);ESI-MS m/z575(MH+) 
比較例１
４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－６，７－ジメトキシ－キノリン－６－カルボキサミド（比較化合物１）
　国際公開２００６－１０４１６１号公報に記載の方法に準じて合成した。
試験例１　ｃ－Ｍｅｔ阻害活性測定試験（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
　ｃ－Ｍｅｔリン酸化酵素に対する阻害活性は以下の方法に従って測定した。
Ａ法）ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎを利用したアッセイ方法
Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．ｖｏｌ．８，（２），ｐｐ６２０－７（２００２）に生体内の基質として報告されている、Ｐｙｋ２のリン酸化部位Ｔｙｒ４０２を含むビオチン化ペプチドを基質に、反応用緩衝液（６０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ　ｐＨ７．５、５ｍＭ　ＭｇＣｌ２、５ｍＭ　ＭｎＣｌ２、３μＭ　Ｎａ３ＶＯ４、１．２５ｍＭ　ＤＴＴ）中、本発明化合物の存在下、ｃ－Ｍｅｔ（０８－０５１，Ｃａｒｎａ　ｂｉｏ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ）と終濃度２０μＭでＡＴＰを加え、室温で２０分間反応させた。最終濃度５０ｍＭになるようＥＤＴＡを加えることで反応を停止した。チロシン化リン酸化認識抗体が結合したＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎＴＭＰｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（Ｐ－Ｔｙｒ－１００）Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（６７６０６２０Ｃ，Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ）に従い調整した検出液を添加し、室温で１時間反応した後の蛍光量をＥｎＶｉｓｉｏｎＴＭマルチラベルカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ）で測定した。リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（μＭ）と定義し以下の表に示した。
Ｂ法）ＤｅｓｋＴｏｐ　Ｐｒｏｆｉｌｅｒを利用したアッセイ方法
　脱リン酸化酵素阻害剤カクテル（ＰｈｏｓＳＴＯＰ，＃４９０６８３７，Ｒｏｃｈｅ）及びタンパク分解酵素阻害剤カクテル（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ，Ｍｉｎｉ，ＥＤＴＡ－ｆｒｅｅ，＃１８３６１７０，Ｒｏｃｈｅ）を添加した反応用緩衝液（１００ｍＭ　ＨＥＰＥＳ　ｐＨ７．５、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、０．００３％　Ｂｒｉｊ－３５、０．０４％Ｔｗｅｅｎ、１ｍＭ　ＤＴＴ）を調製した。本発明化合物の存在下、反応緩衝液にリコンビナントｃ－Ｍｅｔ（自社精製品）、最終濃度１．５μＭの蛍光標識ｃ－Ｍｅｔ基質ペプチド（ＦＬ－Ｐｅｐｔｉｄｅ２，＃７６０３４６，Ｃａｌｉｐｅｒ　ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）と最終濃度４３μＭでＡＴＰを添加し、２８℃で９０分間反応させた。最終濃度１０ｍＭになるようにＥＤＴＡを加え反応を停止した。ＤｅｓｋＴｏｐ　ｐｒｏｆｉｌｅｒ（＃１１９９００，Ｃａｌｉｐｅｒ　ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、基質とリン酸化物それぞれの蛍光値を測定し、生成したリン酸化物量を求めた。リン酸化物の生成を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（μＭ）と定義し以下の表に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　本発明化合物と類似した構造を有する化合物として特許文献６の実施例に開示され、さらに医薬としての有用性が報告（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１８（２００８）２７９３－２７９８）されている比較化合物１を対照化合物として試験した結果、本発明化合物は比較化合物１と同等、又はそれ以上のｃ－Ｍｅｔ阻害活性を示すことが確認された。
試験例２　ＮＵＧＣ４細胞（ｃ－Ｍｅｔ過剰発現・高活性化ヒト胃癌株）に対する増殖抑制活性測定試験（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）
　１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０（和光純薬工業社製）、又はＤＭＥＭ培地（ナカライテスク社製）中に浮遊させたＮＵＧＣ４細胞浮遊液を、９６ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに２×１０３個（０．１ｍＬ）ずつ播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日培養した。本発明化合物、及び比較化合物１をジメチルスルホキシドにて３０ｍＭの濃度に溶解し、さらに、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０又はＤＭＥＭ培地を用いて、被験化合物の最終濃度がそれぞれ６０、２０、６、２、０．６、０．２μＭになるように希釈を行った。これをＮＵＧＣ４細胞の培養プレートの各ウェルに０．１ｍＬずつ加え、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で３日間培養した。培養後、２５％グルタルアルデヒド水溶液（ナカライテスク社製）を各ウェルに２０μＬずつ添加し、室温で２０分放置し、細胞を固定した。その後、プレートを水にて洗浄し乾燥させた。０．０５％クリスタルバイオレット／２０％メタノール水溶液（和光純薬工業社製）を各ウェルに１００μＬずつ添加後、室温で２０分放置し、細胞を染色した。その後、プレートを水道水にて洗浄し乾燥させた。各ウェルに０．０５Ｍ　ＮａＨ２ＰＯ４／エタノール（１／１＝ｖ／ｖ）１００μＬを加え、クリスタルバイオレットを抽出した。抽出されたクリスタルバイオレットの５４０ｎｍにおける吸光度をマイクロプレートリーダーで測定し、生細胞数の指標とした。以下の式より抑制率を算出し、５０％抑制する被験化合物の濃度（ＩＣ５０（μＭ））を求めた。
　抑制率（％）＝（Ｃ－Ｔ）／Ｃ×１００
　Ｔ：被験化合物を添加したウェルの吸光度
　Ｃ：被験化合物を添加しなかったウェルの吸光度
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４から明らかなように、本発明化合物は、ＮＵＧＣ４（ｃ－Ｍｅｔ過剰発現・高活性化ヒト胃癌株）に対しては比較化合物１以上の強い細胞増殖抑制活性を示すことから、優れた抗腫瘍活性を有することが確認された。
　ｃ－Ｍｅｔが低発現である腫瘍細胞（ＨＣＴ－１１６）、及び正常細胞（ＨＡＯＳＭＣ（ヒト大動脈平滑筋細胞）、ＨＭＥＣ（ヒト皮膚微小血管内皮細胞））についても同様の方法を用いてｉｎ　ｖｉｔｒｏでの細胞増殖抑制試験を実施した。これらの細胞株に対するＩＣ５０は、比較化合物１が１５～２４μＭであったのに対し、本発明化合物は大半が３０μＭ以上であり、ｃ－Ｍｅｔ低発現株に対しては、比較化合物１と同等又はそれ以下の細胞増殖抑制活性を示すことが確認された。すなわちｃ－Ｍｅｔ過剰発現である癌細胞に対する細胞増殖抑制効果と、ｃ－Ｍｅｔが低発現である細胞又は正常細胞に対する細胞増殖抑制効果との乖離幅（ｒａｔｉｏ）が比較化合物１よりも極めて大きいことから、本発明化合物は優れた選択的細胞増殖抑制活性を有していることが確認できた。
試験例３　抗腫瘍効果評価のための投与用量設定試験（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
　抗腫瘍効果を評価するための投与用量を設定するため、ヌードマウス（ｎ＝３～５／群）に対して本発明化合物及び比較化合物１を１４日間、１日１回連日経口投与して体重推移を評価指標として最大耐薬用量を算出した。
　投与期間中のマウスの体重変化率（Ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ　ｃｈａｎｇｅ；ＢＷＣ％）を算出し、各化合物投与群の平均ＢＷＣが１０％以上の減少を示した場合、薬剤による毒性発現用量と判断し、最大耐薬用量としては、毒性発現用量より２倍低い用量を設定した。
　マウス個体のＢＷＣは、以下の式に従って算出し、各群の平均ＢＷＣ値の投与期間中の推移を図１に示した。
ＢＷＣ（％）＝（［（体重計測日のマウス体重）―（群分け時のマウス体重）］／（群分け時のマウス体重））×１００
　図１で示されるように、比較化合物１の１００ｍｇ／ｋｇ投与群では、投与期間中に体重減少は認められなかったが、２００ｍｇ／ｋｇを投与した群では、ＢＷＣが１０％を越える減少を示した。そこで比較化合物１の毒性発現用量を２００ｍｇ／ｋｇ、最大耐薬用量を１００ｍｇ／ｋｇと判断し、試験例４（抗腫瘍効果の評価）については、比較化合物１の投与用量を１００ｍｇ／ｋｇに設定した。
　一方、本発明化合物は、２００ｍｇ／ｋｇを投与した群において体重減少が認められず、さらに図１に示されるように４００ｍｇ／ｋｇ投与した群においても、体重減少を示さなかった。そこで本発明化合物について、試験例４（抗腫瘍効果の評価）については投与用量を４００ｍｇ／ｋｇに設定した。
試験例４　ヒト胃癌細胞株（ＮＵＧＣ４）皮下移植モデルを用いた抗腫瘍効果の評価（ｉｎ　ｖｉｖｏ）
　ヒト胃癌細胞（ＮＵＧＣ４）（ＡＴＣＣから入手）をヌードマウスの皮下に移植し、腫瘍が生着したヌードマウスの腫瘍体積が１００～３００ｍｍ３程度になった時点で、各群の腫瘍体積の平均が均一になるよう無作為層別化により１群５～６匹を割付（１日目）、本発明化合物及び比較化合物１を１４日間、１日１回連日経口投与した。
　投与用量は、試験例３の結果より、比較化合物１では本試験の投与期間である１４日間での最大耐薬用量（投与期間中の体重減少が１０％未満となる最大投与用量）の１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを、本発明化合物では４００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを使用した。
　各被験化合物投与における腫瘍の経時的増殖推移を比較するため、腫瘍の増殖割合として群分け時の腫瘍体積を１とした相対腫瘍体積（Ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｔｕｍｏｒ　ｗｅｉｇｈｔ；ＲＴＶ）を以下の式に従って算出し、各個体のＲＴＶの平均値の推移を図２に示した。
ＲＴＶ＝（腫瘍体積計測日の腫瘍体積）／（群分け時の腫瘍体積）
　最終評価日の本発明化合物投与群の平均ＲＴＶ値が、比較化合物１の投与群の平均ＲＴＶ値より小さく、かつ統計的有意差（Ｓｔｕｄｅｎｔ－ｔ検定）を示した場合に、本発明化合物は、比較化合物１よりも有意に有効であると判定し、図２に＊印で示した。
　図２に示されるように、本発明化合物は、投与開始１週間以内から強い腫瘍縮小を誘導し、比較化合物１より有意な抗腫瘍効果を示すことが明らかとなった。
　以上のように、本発明化合物は、ｃ－Ｍｅｔの阻害効果では比較化合物１と同等又はそれ以上であった（試験例１）が、細胞増殖抑制効果の選択性に優れ（試験例２）、正常細胞を含めた非標的細胞への毒性が低くなることが示唆された。ヌードマウスに対する投与用量設定試験の結果からも、本発明化合物は、比較化合物１の毒性発現用量（２００ｍｇ／ｋｇ）を越える投与用量（４００ｍｇ／ｋｇ）においても体重減少を示さず、毒性の低い化合物であることが示唆された（試験例３）。さらに、本発明化合物では、比較化合物１の最大耐薬用量（１００ｍｇ／ｋｇ）を大幅に越える投与用量（４００ｍｇ／ｋｇ）が投与可能となった結果として、腫瘍縮小という優れた抗腫瘍効果を示した（試験例４）。

Claims (12)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１４芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基を示すか、Ｒ１及びＲ２は結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく；
    Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル基を示し；
    Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基を示すか、Ｒ５及びＲ６は結合するフェニル環と一緒になって環を形成していてもよい。）
    で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩。
  2. 　Ｒ１は水素原子又はＣ１－３アルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６－１４芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基を示すか、Ｒ１及びＲ２は結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環基を示し、Ｒ３はＣ１－３アルキル基を示し、Ｒ４はハロゲン原子を示し、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基としてハロゲン原子を有していてもよいＣ１－３アルキル基、又はＣ１－３アルコキシ基を示す、請求項１記載のアシルチオウレア化合物又はその塩。
  3. 　Ｒ１は水素原子又はメチル基を示し、Ｒ２は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、又は置換基を有していてもよい窒素原子又は硫黄原子を１～２個有する５～７員の複素環基を示すか、Ｒ１及びＲ２は結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよいピロリジニル基、又は置換基を有していてもよいピペリジニル基を示し、Ｒ３はメチル基を示し、Ｒ４はフッ素原子又は塩素原子を示し、Ｒ５は水素原子又はハロゲン原子を示し、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基又はメトキシ基を示す、請求項１記載のアシルチオウレア化合物又はその塩。
  4. 　Ｒ１は水素原子を示し、Ｒ２は置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を示し、該置換基として、ヒドロキシル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルカノイルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ６－１４芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環カルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環カルボニル基のいずれかを示し、Ｒ３はメチル基を示し、Ｒ４はフッ素原子、又は塩素原子を示し、Ｒ５は水素原子を示し、Ｒ６は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子を示す、請求項１記載のアシルチオウレア化合物又はその塩。
  5. 　Ｒ２が置換基を有していてもよいＣ１－４アルキル基であり、該置換基が、ヒドロキシル基、シクロヘキシル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニル基、フェニル基、窒素及び／又は酸素原子を１～４個有する５～７員の複素環基、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基、窒素及び／又は酸素原子を１～２個有する５～７員の複素環カルボニル基のいずれかであって、該Ｃ１－３アルコキシ基はさらに置換基としてヒドロキシル基を有していてもよく、該Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル基はさらに置換基としてヒドロキシル基、又はＣ１－６アルコキシ基を有していてもよく、該複素環基はさらに置換基としてＣ１－６アルキル基、又はオキソ基を有していてもよく、該複素環カルボニル基はさらに置換基としてハロゲン原子、又はヒドロキシル基を有していてもよいＣ１－６アルキル基を有していてもよい、請求項１記載のアシルチオウレア化合物又はその塩。
  6. 　Ｒ２がメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、又はｓｅｃ－ブチル基であって、該アルキル基上の置換基が、ヒドロキシル基、シクロヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ジエチルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニル基、フェニル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、ジオキソラン基、テトラヒドロピラニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、メチルブチルアミノカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基のいずれかであって、該アルコキシ基はさらに置換基としてヒドロキシル基を有していてもよく、該複素環基はさらに置換基としてメチル基、又はオキソ基を有していてもよく、該アルキルアミノカルボニル基はさらに置換基としてヒドロキシル基、又はメトキシ基を有していてもよく、該複素環カルボニル基はさらに置換基としてフッ素原子、ヒドロキシル基を有していてもよいメチル基を有していてもよい、請求項１記載のアシルチオウレア化合物又はその塩。
  7. 　以下の群から選択される、請求項１に記載のアシルチオウレア化合物又はその塩：
    ・４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド
    ・４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（メトキシエチル）キノリン－６－カルボキサミド
    ・４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（２－モルホリノエチル）キノリン－６－カルボキサミド
    ・４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（２－モルホリノ－２－オキソエチル）キノリン－６－カルボキサミド
    ・４－（２－フルオロ－４－（３－（２－（４－フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（２－ヒドロキシブチル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド
    ・４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド
    ・（Ｓ）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（１－ヒドロキシブタン－２－イル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド
    ・４－（２－フルオロ－４－（３－（２－（４－フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（２－モルホリノエチル）キノリン－６－カルボキサミド
    ・（Ｓ）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－（４－フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（１－ヒドロキシブタン－２－イル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド
    ・（Ｓ）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－（２－フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（１－ヒドロキシブタン－２－イル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド
    ・（Ｓ）－４－（４－（３－（２－（４－クロロフェニル）アセチル）チオウレイド）－２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（１－ヒドロキシブタン－２－イル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド
  8. 　請求項１乃至７のいずれか１項記載のアシルチオウレア化合物又はその塩を有効成分とする医薬。
  9. 　請求項１乃至７のいずれか１項記載のアシルチオウレア化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  10. 　請求項１乃至７のいずれか１項記載のアシルチオウレア化合物又はその塩、及び薬学的に許容された担体を含有する医薬組成物。
  11. 　抗腫瘍剤製造のための、請求項１乃至７のいずれか１項記載のアシルチオウレア化合物又はその塩の使用。
  12. 　請求項１乃至７のいずれか１項記載のアシルチオウレア化合物又はその塩の有効量を投与することを特徴とする癌治療法。
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