WO2009119700A1 - ピペリジン－３－イルカーバメート化合物の製造方法およびその光学分割方法 - Google Patents

ピペリジン－３－イルカーバメート化合物の製造方法およびその光学分割方法 Download PDF

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WO2009119700A1
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ylcarbamate
piperidine
optically active
formula
acid
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PCT/JP2009/056031
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Inventor
渡邉要介
安岡順一
池本哲哉
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住友化学株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J21/00—Catalysts comprising the elements, oxides, or hydroxides of magnesium, boron, aluminium, carbon, silicon, titanium, zirconium, or hafnium
    • B01J21/18—Carbon
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/44—Palladium

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a piperidine-3-illucate compound and an optical resolution method thereof.
  • Patent Document 1 US Patent Publication No. 2 0 0 5/0 1 5 9 4 2 3
  • Patent Document 2 International Publication No. 2 0 7/7 5 6 3 0 Disclosure of Invention
  • the present inventors diligently studied a method for producing a piperidine-3-ylcarbamate compound, and found that a pyridine-3-ylcarbamate compound in the presence of a cheaper palladium catalyst. It was found that a piperidine-3-ylcarbamate compound can be obtained by contacting hydrogen with hydrogen. Furthermore, it has been found that piperidine-3-ylcarbamate compounds can be obtained in good yield by adjusting the pH in the reaction system to a range of 1 to 7 using a carboxylic acid compound or phosphoric acid.
  • the present inventors diligently investigated a method for obtaining 3-aminobiperidine having higher optical purity.
  • the amino group at the 3-position of 3_aminobiperidine was protected with an ethoxycarbonyl group or a t-butoxycarbonyl group.
  • the optically pure piperidine 3-ylcarbamate compound or its salt can be obtained by optical resolution of ethylbiperidine _3-ylcarbamate or t-butylbiperidine-3-ylcarbamate having a structure with optically active mandelic acid. I found out that That is, the present invention provides the inventions described in [1] to [28] below.
  • R represents a benzyl group or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • the amount of the carboxylic acid compound or phosphoric acid used is 1.1 to 10 mole times the amount of the pyridine-1-3-carbamate compound represented by the formula (1) [2] The manufacturing method described in 1.
  • the method includes any one of [1] to [7], further including a step of carbamate- ing the 3-position amino group of 3-aminoviridine to obtain a pyridine-3-ylcarbamate compound represented by the formula (1).
  • the manufacturing method as described in.
  • R is an alkyl group having 3 or 4 carbon atoms, and optical resolution is performed in the presence of at least one alcohol solvent selected from alcohols having 1 to 4 carbon atoms. Manufacturing method.
  • R is an alkyl group having 3 or 4 carbon atoms, and optical resolution is performed in the presence of a mixed solvent of methanol and an alcohol having 2 to 4 carbon atoms or an alcohol having 2 to 4 carbon atoms.
  • R is an isopropyl group, and optical resolution is performed in the presence of ethanol, 2_propanol, 1-butanol or a mixed solvent of methanol and 1-butanol.
  • R represents an ethyl group or a t_butyl group.
  • a method for optical resolution of a piperidine-3-ylcarbamate monobasic compound comprising contacting an RS mixture of a piperidine-3-ylcarbamate compound represented by formula (1) with an optically active mandelic acid.
  • R represents an ethyl group or a t-butyl group.
  • a diastereomeric salt of an optically active piperidine mono-3-ylcarbamate compound and an optically active mandelic acid is crystallized by contacting an RS mixture of the piperidine-3-ylcarbamate compound represented by formula (II) with an optically active mandelic acid. Then, an acid or base is allowed to act on the diastereomeric salt (2)
  • R represents the same meaning as above, and * represents that the carbon atom is an optically active center.
  • optically active mandelic acid is R-mandelic acid
  • optically active piperidine-3-ylcarbamate compound represented by the formula (2) is an R form.
  • pyridine-3-ylcarbamate compound (1) represented by the formula (1) (hereinafter abbreviated as pyridine-3-ylcarbamate compound (1)) will be described.
  • R represents a benzyl group or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • alkyl group having 1 to 8 carbon atoms include methyl group, ethyl group, propyl group, isopyl pill group, butyl group, isobutyl group, s —butyl group, t-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group Group, hexyl group, isohexyl group, heptyl group, isoheptyl group, octyl group, isooctyl group and the like.
  • an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms is preferable, and an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, or a t-butyl group is more preferable.
  • Examples of the pyridine-3-ylcarbamate compound (1) include methyl pyridine-3-ylcarbamate, ethyl pyridine-1-ylcarbamate, propyl pyridine_3-ilcarbamate, isopropyl pyridine-3-ylcarbamate.
  • Pyridine-3-ylcarbamate compounds (1) are usually carbamated at the 3-position amino group of 3-aminobilidine by conventional methods, or nicotinic acid amide is rearranged in the presence of alcohol. It can be manufactured by this method. It is preferable to vitaminate the amino group at the 3-position of 3-aminoviridine.
  • the carbamate formation described above is, for example, an alkyl halocarbonate such as a black alkyl carbonate. This is done using a noreester.
  • the ester moiety in the halocarbonic acid alkyl ester corresponds to R in the formula (1).
  • R is a methyl group
  • methyl halocarbonate may be used as the halocarbonic acid alkyl ester.
  • R when R is a t-butyl group, it can be converted into a force by using t-butyl halocarbonate, but it is generally carbamated using di-t-butyl dicarbonate. .
  • the corresponding dialkyl dicarbonate ester may be used for carbamate formation.
  • the alkyl halocarbonates and dialkyl dicarbonates may be collectively referred to as “carbamating agents”. Such carbamation is usually carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent examples include water; ether solvents such as tetrahydrofuran and t_butylmethyl ether; nitrile solvents such as acetonitrile; ester solvents such as ethyl acetate; aromatic solvents such as toluene; Examples thereof include alcohol solvents such as 1-butanol, 2-propanol, 2-methyl-2-propanol. These solvents may be used alone or in combination of two or more. The amount of solvent used is usually:! To 50 L, preferably 2 to 20 L. Further, such carbamation may be performed in the presence of a base.
  • Examples of the base include hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and hydrogen carbonate hydrogen; carbonates such as sodium carbonate and carbonic acid lithium; sodium hydroxide, water Metal hydroxides such as oxidative power lithium; organic bases such as triethylamine, diisoptylethylamine, pyridine; and the like. These bases may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the base used is usually 1 to 5 mol times, preferably 1 to 2 mol times relative to 3_aminoviridine.
  • the reaction temperature for carbamation is usually 120 ° C. to 50 ° C., preferably 10 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 15 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 5 hours, although it depends on the reaction temperature and the amount of reaction reagent used.
  • the progress of the reaction can be confirmed by usual means such as gas chromatography and high performance liquid chromatography.
  • the mixing order in carbamate formation is not particularly limited. Preferred embodiments include, for example, a mode in which a base and a carbamate agent are added simultaneously to 3-aminobiperidine, and a mode in which a carbamate agent is added to a mixture of 3-aminobiperidine and a base. Is mentioned.
  • the mixture after completion of the reaction contains a pyridine-3-ylcarbamate compound (1), which may be used for contact with hydrogen as it is.
  • the mixture is filtered, It is subjected to normal post-treatment such as extraction and washing, and then contacted with hydrogen.
  • normal post-treatment such as extraction and washing
  • the mixture after the above-mentioned post-treatment may be subjected to a normal isolation treatment such as distillation or crystallization, and then subjected to contact with hydrogen.
  • the contact of pyridine-3-ylcarbamate compound (1) with hydrogen hereinafter sometimes referred to as the present reduction reaction
  • the palladium catalyst may be any compound containing palladium, but usually palladium carbon is used.
  • Palladium carbon is preferably one in which about 1 to 20% of the total weight of palladium is supported on carbon, and may contain water or a dry product.
  • the palladium catalyst is used in an amount of usually from 0.01 to 10% by weight, preferably from 0.1 to 5% by weight of the palladium atom based on the pyridine_3-illucabamate compound (1). The amount in the range.
  • a divalent or tetravalent palladium catalyst is used as the palladium catalyst, it is preferably reduced by a conventional method and used as a zero-valent palladium catalyst.
  • As the hydrogen commercially available hydrogen gas can be used. This reduction reaction is usually performed in the presence of a solvent.
  • solvents examples include pentane, hexane, isohexane, heptane, isoheptane, octane, isooctane, nonane, isononane, decane, isodecane, undecane, dodecane, cyclopentane, cyclohexane, methylcyclohexane, t -Aliphatic hydrocarbon solvents such as butylcyclohexane and petroleum ether;
  • solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • an alcohol solvent or water is preferable, at least one solvent selected from the group consisting of water, methanol, ethanol and 2-propanol is more preferable, and water is more preferable.
  • the amount of the solvent to be used is usually 0.1 to 30 L, preferably 1 to I 0 L, per 1 kg of pyridine-3-ylcarbamate compound (1).
  • a carboxylic acid compound or phosphoric acid can be used as a solvent.
  • the above-mentioned solvent may or may not be used.
  • This reduction reaction is preferably performed in the presence of a carboxylic acid compound or phosphoric acid in order to improve the reaction rate and yield.
  • the carboxylic acid compound include acetic acid, propionic acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, succinic acid, and lactic acid. Acetic acid is preferred.
  • the amount of the carboxylic acid compound or phosphoric acid used is usually 1 mole times that of the pyridine 3-ylcarbamate compound (1), and an excess amount can also be used as a solvent. In consideration of the properties, 1.1 to 10 mole times is preferable.
  • the pH of the aqueous layer is preferably in the range of 1 to 7, and in the range of pH 2 to 6, in order to improve the reaction rate and yield. Is more preferable.
  • the pH range is preferably adjusted using the carboxylic acid compound or phosphoric acid described above.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C. to 1550 ° C., preferably 50 ° C. to 120 ° C.
  • the hydrogen pressure during the reaction is usually ⁇ .:!
  • the reaction time is usually 1 to 24 hours, although it depends on the reaction temperature and the amount of reaction reagent used.
  • the progress of the reaction can be confirmed by usual means such as gas chromatography and high performance liquid chromatography.
  • the order of mixing the reaction reagents is not particularly limited. For example, a mixture of a pyridine-3-ylcarbamate compound (1) and a solvent in a mixture of a carboxylic acid compound or phosphoric acid, a palladium catalyst and a solvent under a hydrogen atmosphere. And a method of introducing hydrogen into a mixture of a carboxylic acid compound or phosphoric acid and a pyridine-3-ylcarbamate compound (1), a palladium catalyst and a solvent.
  • a method of introducing hydrogen into a mixture of a carboxylic acid compound or phosphoric acid, a pyridine-3-ylcarbamate compound (1), a palladium catalyst and a solvent is preferred.
  • the mixture after completion of the reaction contains a piperidine_ 3 -yl carbamate compound represented by the above formula (2) (hereinafter abbreviated as piperidine 1-yl carbamate compound (2)).
  • the mixture is subjected to usual post-treatments such as filtration, extraction, and washing, and then subjected to ordinary isolation treatments such as distillation and crystallization, so that a piperidine-3-ylcarbamate compound is obtained. (2) can be isolated.
  • the obtained piperidine 3-ylcarbamate compound (2) is further recrystallized; extraction and purification; distillation; adsorption treatment of activated carbon, silica, alumina, etc .; chromatography method such as silica gel column chromatography It may be purified by subjecting it to a usual purification treatment such as;
  • Examples of the piperidine-3-ylcarbamate compound (2) thus obtained include methyl piperidine-1-ylcarbamate, ethyl piperidine-1-3-carbamate, propyl piperidine-1-3- Linocarbamate, 1-propyl piperidine 3-ylcarbamate, butyl piperidine 1-ilcarbamate, isobutyl piperidine 1-ilcarbamate, s-butyl piperidine 3-lilcarbamate, t-Butyl biperidine 1-3-yl carbamate, pentyl piperidine 1 3-inorecarbamate, isopentyl piperidine 1-yl carbamate, neopen
  • the piperidine 3-ylcarbamate compound (2) is usually a racemate.
  • a racemate is usually an RS mixture of piperidine-3-ylcarbamate compound (2), and is a mixture containing both R- and S-isomers of enantiomers.
  • R represents the same meaning as above, and * represents that the carbon atom is an optically active center.
  • Diastereomer monosalt (hereinafter diastereomer) of an optically active piperidine-3-ylcarbamate compound (hereinafter abbreviated as optically active piperidine-1-ylcarbamate compound (3)). It may be abbreviated as monosalt.
  • optical resolution is usually carried out by bringing a piperidine 1-3-ylcarbamate compound (2) into contact with an optically active organic acid in the presence of a solvent.
  • optically active organic acids include optically active tartaric acid, optically active dibenzoyltartaric acid, optically active ditoluoyltartaric acid, optically active mandelic acid, optically active o-acetylmethylmandelic acid, optically active malic acid And optically active lactic acid.
  • R in the above formula (2) is an alkyl group having 2 to 4 carbon atoms
  • optically active tartaric acid or optically active mandelic acid is preferable.
  • R in the above formula (2) is an ethyl group, optical resolution can be efficiently carried out using either optically active tartaric acid or 'optically active mandelic acid.
  • R when R is an alkyl group having 3 or 4 carbon atoms, when R is a propyl group, an isopropyl group or an isobutyl group, it is more preferable to use optically active tartaric acid, and R is t— In the case of a propyl group, it is more preferable to use optically active mandelic acid.
  • the amount of optically active organic acid used is the piperidine-3-ylcarbamate compound ( If it is 0.5 mol times or more with respect to 2), there is no particular limitation. From the viewpoint of yield and economy, a range of 0.9 to 2 mol is preferable, and a range of 1.0 to 0.5 mol is more preferable.
  • the solvent used for the optical resolution include pentane, hexane, isohexane, heptane, isoheptane, octane, isooctane, nonane, isononane, decane, isodecane, undecane, dodecane, cyclopentane, and cyclohexane.
  • Aliphatic hydrocarbon solvents such as meth / lecyclohexane, t-butylcyclohexane, petroleum ether;
  • Aromatic solvents such as 1,2-dichlorobenzene, 1,3-dichlorobenzene, 1,2,3_trichlorobenzene, 1,2,4-trichlorobenzene, etc .;
  • Nitryl solvents such as acetonitrile, propionitol, benzonitryl; ester solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, isoptyl acetate, t-butyl acetate;
  • Ketone solvents such as acetone, methinoreethinoleketone, methinoreisobutinoleketone, 2-pentanone, 3-pentanone, cyclopentanone, cyclohexanone; dichloromethane, black mouth form, 1,2-dichloroethane, etc. Chlorinated aliphatic hydrocarbon solvents;
  • solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • an alcohol solvent is preferable, and from the viewpoint of optical purity and yield, an alcohol having 1 to 4 carbon atoms alone or a mixed solvent is more preferable. Les.
  • R in the above formula (2) is an ethyl group, a mixed solvent or methanol of methanol and an alcohol having 2 to 4 carbon atoms is preferred, and a mixed solvent or methanol of methanol and 1-butanol is preferred. More preferred is methanol.
  • the methanol content in the solvent is usually from 1 to: 100% (capacity by volume), preferably from 10 to 10% (capacity by Z capacity), more preferably from 40 to 10%.
  • R in the above formula (2) is an alkyl group having 3 or 4 carbon atoms
  • at least one alcohol solvent selected from alcohols having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and methanol and alcohols having 2 to 4 carbon atoms Or a mixed alcohol with 2 to 4 carbon atoms.
  • R in the above formula (2) is a propyl group
  • ethanol is preferable.
  • R in the above formula (2) is an isopropyl group
  • a mixed solvent of methanol and 1-butanol, ethanol, 2 —Propanol or 1-butanol is preferred
  • the scale in the above formula (2) is an isobutyl group
  • a mixed solvent of methanol and 1-butanol or ethanol is preferred.
  • R in the above formula (2) is an alkyl group having 3 or 4 carbon atoms
  • the content of methanol in a mixed solvent of methanol and an alcohol having 2 to 4 carbon atoms is usually:! To 99% (capacity / capacity), preferably 10 to 90% (capacity / capacity), and more preferably 30 to 70% (capacity / capacity).
  • At least one solvent selected from the group consisting of ketone solvent, ester solvent, alcohol solvent and ether solvent is preferred, and ketone solvent, alcohol solvent or Ether solvents are more preferred, methanol, ethanol, 2-propanol, 1-prono-no-nole, 1-butanol, methyl ethino-reketone, methyl isobutino-leketone or tetrahydrofuran are more preferred, and ethanol R, 2-propanol, 1-butanol or tetrahydrofuran is particularly preferred.
  • the amount of the solvent used may be appropriately selected according to the solubility of the diastereomeric salt.
  • Piperidine-3-ylcarbamate compound (2) Usually 1 to 50 L, preferably 3 to 30 L, per 1 kg.
  • the optical resolution is usually carried out by mixing the piperidine-3-ylcarbamate compound (2) and the optically active organic acid in the presence of a solvent, and the mixing order is not particularly limited.
  • the diastereomeric salt may be crystallized by cooling the mixture as it is. Further, when a diastereomeric salt crystal is present in the obtained mixture, the mixture may be cooled as it is.
  • the optically active piperidine 3-ylcarbamate compound (3) or the optical compound described later may be used.
  • the diastereomeric salt crystals are dissolved by heating the mixture and then cooled. It is preferable to crystallize the diastereomeric salt by rejection. In the crystallization of the diastereomeric salt, a seed crystal of the diastereomeric salt may be used.
  • the temperature at which the piperidine-3-ylcarbamate compound (2) and the optically active organic acid are mixed is not particularly limited, and is usually in the range of 0 ° C. or higher and the boiling point of the solvent or lower. When heating them after mixing them, they are usually heated in the range of 30 ° C or higher and lower than the boiling point of the solvent.
  • the cooling temperature is usually in the range of 0 to 25 ° C, and it is preferable to gradually cool from the viewpoint of the chemical purity and optical purity of the diastereomeric salt obtained.
  • the diastereomeric salt can be taken out as a solid by subjecting the mixture thus obtained to solid-liquid separation treatment such as filtration and decantation.
  • the liquid obtained by the above solid-liquid separation treatment usually contains a piperidine-3-ylcarbamate compound (3) rich in enantiomers opposite to those constituting diastereomeric salts. From the liquid, an optically active piperidine 3-ylcarbamate compound (3) or a salt thereof can be taken out by a conventional method. The removed diastereomeric salt may be washed or further dried.
  • the same solvent as described above can be used for such washing treatment. Drying conditions are usually in the range of 20 ° C. to 80 ° C. under normal or reduced pressure conditions.
  • an acid or base is allowed to act on the obtained diastereomeric salt at a temperature of 0 ° C or higher and lower than 60 ° C, the optically active piperidine mono-3-ylcarbamate compound (3) or a salt thereof is usually preferentially obtained.
  • an acid or a base is used at a temperature of 60 ° C. or more and 150 ° C. or less, optically active 3-aminobiperidine or a salt thereof is usually obtained preferentially.
  • the RS mixture (racemic) of piperidine-3-ylcarbamate compound (2) can be produced according to any known method.
  • ethyl pyridine 1-ilcarbamate or t-butyl pyridine 1-3-yl carbamate obtained by converting the amino group at the 3-position of 3-aminopyridine to ethylcarbamate or tert-butylcarbamate can be reduced.
  • the amino group at the 3-position of the RS mixture of 3-aminobiperidine may be produced by converting it to ethyl carbamate or t-butyl carbamate.
  • optically active mandelic acid a commercially available product can be used. A mixture of not only R-mandelic acid and S-mandelic acid but also any one of them may be used. Its optical purity is preferably 90% ee or higher, more preferably 95% ee or higher, further preferably 98% ee or higher, and most preferably 100% ee. preferable.
  • An optically active piperidine-3-ylcarbamate compound represented by the above formula (3) hereinafter referred to as light Abbreviated as chemical active piperidine 3-ylcarbamate compound (3).
  • R-mandelic acid is preferably used as the optically active mandelic acid, and the S-form of the optically active piperidine 3-ylcarbamate compound (3) is used.
  • S-mandelic acid is preferably used as the optically active mandelic acid.
  • the amount of optically active mandelic acid used is the compound on the side where salt formation with optically active mandelic acid is desired in the RS mixture of piperidine 1-ylcarbamate compound (2) (using R-mandelic acid). In this case, it is not particularly limited as long as it is 1 mole or more relative to R-form and S-mandelic acid.
  • the amount of optically active mandelic acid used when the racemate is used as the RS mixture of the piperidine 1-ylcarbamate compound (2) is usually 0.5 moles or more per mole of the racemate. Good. From the viewpoint of yield and economy, it is preferably ⁇ 9 to 2 mol, and more preferably 1.0 to 1.5 mol.
  • the contact of the RS mixture of piperidine 1-ilcarbamate compound (2) with the optically active mandelic acid is usually carried out in the presence of a solvent.
  • solvents examples include pentane, hexane, isohexane, heptane, isoheptane, octane, isooctane, nonane, isononane, decane, isodecane, undecane, dodecane, cyclopentane, cyclohexane, methylcyclohexane, t — Aliphatic hydrocarbon solvents such as butyl cyclohexane and petroleum ether;
  • Nitrile solvents such as acetonitrile, propionitol, benzonitryl; chlorinated aliphatic hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane;
  • Ketone solvents such as acetone, methylethylketone, methylpropylketone, methylisopropylketone, methylbutylketone, methylisobutinoreketone, jetylketone, cyclopentanone, cyclohexanone;
  • Carboxylic acid solvents such as formic acid, acetic acid and propionic acid; water; and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more. At least one solvent selected from the group consisting of a ketone solvent, an ester solvent, an alcohol solvent and an ether solvent is preferred, a keton solvent, an alcohol solvent or an ether solvent is more preferred, and methanol, ethanol, 2-propanol, 1— Prononol, 1-butanol, methinoreethinoketone, methinoreisobutylketone or tetrahydrofuran are more preferred, and ethanol, 2-propanol, 1-butanol or tetrahydrofuran is particularly preferred.
  • the amount of the solvent used may be abbreviated as a salt composed of the resulting optically active piperidine-1-yllucabamate compound (3) and optically active mandelic acid (hereinafter referred to as diastereomer monosalt). ) May be appropriately selected according to the solubility. It is usually 1 to 50 L, preferably 3 to 30 L, per 1 kg of the RS mixture of piperidine-3 -ilcarbamate compound (2).
  • the contact between the RS mixture of piperidine 1-ilcarbamate compound (2) and optically active mandelic acid is carried out by mixing them in the presence of a solvent, and the order of mixing is not particularly limited. .
  • the diastereomeric salt may be crystallized by cooling the mixture as it is. Further, when diastereomeric salt crystals are present in the mixture obtained by the above contact, the mixture may be subjected to cooling treatment as it is, but the optically active piperidine 1-illuca-1 finally obtained may be used. From the viewpoint of the chemical purity and optical purity of the bamate compound (3) or a salt thereof, it is preferable to crystallize the diastereomeric salt by heating the mixture and dissolving the diastereomeric salt crystal, followed by cooling treatment. . In the crystallization of the diastereomeric salt, a seed crystal of the diastereomeric salt may be used.
  • Piperidine I 3 is anarbamate compound (2) RS mixture and optically active
  • the temperature at which mandelic acid is mixed is not particularly limited, and is usually in the range of 0 ° C. or higher and the boiling point of the solvent or lower. When heating them after mixing them, they are usually heated in the range of 30 ° C. or higher and the boiling point of the solvent or lower.
  • the cooling temperature is usually in the range of 0 ° C to 25 ° C, and it is preferable to gradually cool from the viewpoint of the chemical purity and optical purity of the diastereomeric salt obtained.
  • the diastereomeric salt can be taken out as a solid by subjecting the mixture thus obtained to solid-liquid separation treatment such as filtration and decantation. Such diastereomeric monosalts are novel compounds.
  • the liquid obtained by the above solid-liquid separation treatment usually contains piperidine 3-ylcarbamate compound (3) rich in enantiomers opposite to those constituting diastereomeric monosalts.
  • the optically active piperidine-3-ylcarbamate compound (3) or a salt thereof can be taken out by a conventional method.
  • the acid or base may be allowed to act on the extracted diastereomeric salt as it is, it is washed from the viewpoint of the chemical purity and optical purity of the optically active piperidine-3-ylcarbamate compound (3) to be finally obtained.
  • the same solvent as described above can be used for such washing treatment. After washing, it is preferable to further dry.
  • the diastereomeric salt thus obtained is usually a salt composed of (R) -ethylbiperidine-3-ylcarbamate and R-mandelic acid or (R) _t-butylbiperidine when R-mandelic acid is used.
  • an optically active piperidine mono-3-ylcarbamate compound (3) or a salt thereof is obtained.
  • the acid acting on the diastereomeric salt may be any acid having a stronger acidity than mandelic acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, para-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, etc.
  • the organic acid is mentioned.
  • Hydrochloric acid is preferred. These acids can be used as they are, or can be used as a solvent solution described later.
  • the amount of the acid used is not particularly limited as long as it is 1 mol or more with respect to 1 mol of the optically active piperidine-3-ylcarbamate compound (3) constituting the diastereomeric salt.
  • an acid is allowed to act on the diastereomeric monosalt in the presence of a solvent.
  • solvents examples include pentane, hexane, isohexane, heptane, isoheptane, octane, isooctane, nonane, isononane, decane, Aliphatic hydrocarbon solvents such as isodecane, undecane, dodecane, cyclopentane, cyclohexane, methylcyclohexane, t-butylcyclohexane, petroleum ether;
  • Aromatic solvents such as, 3-dichlorobenzene, 1, 2, 3-trichlorobenzene, 1, 2, 4-trichlorobenzene;
  • Nitryl solvents such as acetonitrile, propiotolyl, benzonitryl; ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, isobutynol acetate, t-butyl acetate, amyl oxalate, isoamyl acetate, etc.
  • Chlorinated aliphatic hydrocarbon solvents such as dichloromethane, black mouth form, 1,2-dichloroethane;
  • Carboxylic acid solvents such as formic acid, acetic acid and propionic acid; water; and the like.
  • solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • aromatic solvents, alcohol solvents or water preferably toluene, xylene, Metanonore, ethanol, 2-pro Roh one Honoré, 1-pro 0 Nonore, 1 - more preferably butanol or water
  • the amount of the solvent used is usually 1550 L, preferably 3300 L, per 1 kg of diastereomeric salt.
  • the diastereomeric salt and the acid are usually mixed at 0 ° C. 40 ° C., preferably 0 ° C. 30 ° C., and the order of mixing is not particularly limited.
  • the action time is not particularly limited, and is usually in the range of 1 minute to 24 hours.
  • the mixture when a salt of the optically active piperidine-3-ylcarbamate compound (3) and the acid used is precipitated, the mixture is used as it is, for example, by filtration or decantation.
  • the salt can be removed by subjecting it to a solid-liquid separation treatment. If the salt is not sufficiently precipitated or the salt does not precipitate, the mixture is concentrated, mixed with a solvent in which the salt is difficult to dissolve, or heated, The salt may be crystallized by cooling or the like, and the resulting mixture may be subjected to a solid-liquid separation process such as filtration or decantation to remove the salt.
  • the obtained salt may be further purified, for example, by ordinary means such as recrystallization, or may be freed in the same manner as in the case of reacting a base described later.
  • the filtrate obtained by the above-described solid-liquid separation treatment usually contains optically active mandelic acid, and optically active mandelic acid is recovered from the filtrate by a conventional method and recycled to the present invention.
  • bases that act on diastereomeric salts include alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and carbonated lithium; sodium methylate, sodium Umetylates, strength lithium methylates, potassium strength metal alkoxides such as potassium methoxide, and the like.
  • Alkali metal hydroxides are preferred, and sodium hydroxide is more preferred.
  • these bases commercially available ones can be used as they are, or they can be used as a solvent solution described later.
  • the amount of the base used is not particularly limited as long as it is 1 mol or more with respect to 1 mol of optically active mandelic acid constituting the diastereomeric monosalt. Usually, a base is allowed to act on a diastereomeric salt in the presence of a solvent.
  • the solvent examples include alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, 1-propanol, 1-butanol, and the like; Jetyl ether, t-butyl methyl ether, methylol isobutyl ether, diisopropyl ether, Ether solvents such as methylcyclopentyl ether and 1,2-dimethoxymethane; aromatic solvents such as toluene, xylene and black benzene; aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and cyclohexane; methyl ethyl ketone and methyl Ketone solvents such as isoptyl ketone; ester solvents such as ethyl acetate and t-butyl oxalate; halogenated aliphatic hydrocarbon solvents such as dichloromethane; water; These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-
  • an inorganic base such as alkali metal hydroxide or alkaline metal carbonate
  • water alone or an organic solvent having low compatibility with water the above ether solvents, aromatic solvents
  • Aliphatic hydrocarbon solvent, ketone solvent, ester solvent, halogenated hydrocarbon solvent and water are preferably used at the same time.
  • An alcohol solvent or water or a mixed solvent thereof is preferable, and 1-butanol is still preferable, and water or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the amount of solvent used is usually 1 to 50 L per 1 kg of diastereomeric monosalt. Preferably 3 to 3 OL.
  • the diastereomeric salt and the base are usually mixed at 0 ° C.
  • the mixing order is not particularly limited.
  • the action time is not particularly limited, and is usually in the range of 1 minute to 24 hours.
  • a base is added to a mixture of water and diastereomeric salt to make the aqueous layer of the mixture basic (usually pH 8.5 or more), and after acting at a predetermined temperature, the resulting mixture is mixed with water.
  • An organic layer containing an optically active piperidine-3-ylcarbamate compound (3) can be obtained by adding an organic solvent having low compatibility and performing a liquid separation treatment.
  • the optically active piperidine-13-illucabamate compound (3) can be isolated by concentrating after washing with water.
  • optically active piperidine-3-ylcarbamate compound (3) can be isolated.
  • the obtained optically active piperidine-3-ylcarbamate compound (3) may be further purified by ordinary means such as rectification, recrystallization, column chromatography and the like.
  • the optically active piperidine-3-ylcarbamate compound (3) can also be taken out as an acid addition salt.
  • the aqueous layer obtained by the liquid separation treatment contains optically active mandelic acid, and optically active mandelic acid is recovered from the aqueous layer by a conventional method and can be recycled for use in the present invention. . Further, the optically active mandelic acid can be recovered from the optically active metaldelic acid metal salt of the optically active mandelic acid filtered as described above and recycled for use in the present invention.
  • the optical purity of the thus obtained optically active piperidine-3-ylcarbamate compound (3) is usually 90% ee or more, although it depends on the optical purity of the optically active mandelic acid used. Examples Example 1: Preparation of Isopropyl Pyridine I-3-ylcarbamate
  • the internal temperature of the mixture during the dropping was maintained at 0 to 10 ° C.
  • the resulting mixture was extracted with 18 mL of tert-butyl methyl ether, and the resulting organic layer was dried over magnesium sulfate. Magnesium sulfate was filtered off, and the resulting solution was concentrated to obtain 85.0 g of isopropyl piperidine 1-3-ylcarbamate as yellowish white crystals. Yield 9 2.1%.
  • the acid shown in Table 1 (the amount is shown in moles relative to isopropylpyridin-3-ylcarbamate) was added, and palladium carbon (10%) 0. lg was added, and the resulting mixture was added.
  • the reaction was performed at a hydrogen pressure of 0.6 MPa, 70 to 75 ° C. for 8 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was neutralized with a saturated aqueous sodium carbonate solution at 20 to 30 ° C., and the organic layer obtained by extracting the mixture with 4-methyl-1,2-pentanone was separated by gas chromatography.
  • Example 11 Into a solution of propyl pyridine-3-ylcarbamate 6 0. O g obtained in 1 in 100 g acetic acid (1.67 mol) and 100 ml water, palladium carbon (5 %) 6.0 g was charged, and the mixture was stirred for 8 hours at a hydrogen pressure of 0.5 MPa and 70 to 85 ° C. After completion of the reaction, palladium carbon was filtered off to obtain a reaction solution, and palladium carbon was washed with 1-butanol 1800 ml to obtain a washing solution, and the reaction solution and the washing solution were mixed. A solution prepared by dissolving 66.6 g (1.67 m o 1) of sodium hydroxide in 200 ml of water in advance was added dropwise to the resulting solution.
  • the internal temperature of the mixture during the dropping was maintained at 0 to 30 ° C.
  • the obtained mixture was separated, and the organic layer was washed with 100 g of 20 wt% aqueous sodium chloride solution. Thereafter, the organic layer is concentrated and dissolved in 300 ml of 2-propanol, and the solution obtained by filtering the insoluble matter is concentrated, so that propylpiperidine-1-yllucanoate is added as a pale yellow oil. 9. 1 g was obtained. Yield 9 5.3%.
  • the obtained isobutyl pyridine-3-ylcarbamate 3 0.4 g was dissolved in acetic acid 18.9 g (0.3 1 mol), water 45 ml, 1-butanol 90 ml.
  • the solution was charged with 1.5 g of palladium carbon (5%), and stirred at a hydrogen pressure of 0.5 MPa and 70 to 85 ° C. for 5 hours.
  • palladium carbon was filtered off to obtain a reaction solution, and the palladium carbon was washed with 1-butanol 30 m 1 to obtain a washing solution, and the reaction solution and the washing solution were mixed.
  • Example 16 the same operation as in Example 16 was performed, except that the solvent described in Table 2 was used instead of the methanol / 1-butanol mixed solvent (1/1 (volume / volume)). The results are shown in Table 2.
  • Example 20 Optical resolution of ethyl piperidine-3-ylcarbamate
  • Example 16 instead of 3.0 g (1 6. lmmol) of isopropyl piperidine-3-ylcarbamate obtained in the same manner as in Example 2, ethyl piperidine obtained in the same manner as in Example 10 was used.
  • Example 1 except that 2.0 g (11.6 mm o 1) of 3-ylcarbamate was used and methanol was used instead of methanol / 1-butanol mixed solvent (11 (volume / volume))
  • methanol methanol / 1-butanol mixed solvent (11 (volume / volume)
  • Example 20 operation was performed in the same manner as in Example 20, except that a methanol / 1-butanol mixed solvent (1/1 (volume capacity)) was used instead of methanol.
  • a methanol / 1-butanol mixed solvent (1/1 (volume capacity)) was used instead of methanol.
  • the results are shown in Table 2.
  • Example 2 2 Optical resolution of propyl piperidine 1-iluka 1 bum candy
  • Example 16 instead of 3.0 g (16.1 mm o 1) of isopropyl piperidine-3-ylcarbamate obtained in the same manner as in Example 2, the same procedure as in Example 1 2 was performed. Use 1.0 g (5.4 mm o 1) of the propylpiperidine-l-ylcarbamate obtained, and use ethanol instead of the methanol / 1-butanol mixed solvent (1/1 (volume Z volume)). In the same manner as in Example 16 except that the diastereomer monosalt of (R) -propylpiperidine-3-ylcarbamate and L-tartaric acid was obtained as white crystals, 0.46 g. Yield 2 5.5%.
  • Example 23 except that instead of ethanol, the solvents listed in Table 2 were used.
  • Example 26 t_butyl pyridine-3-ylcarbamate 10 g (0.5 2 mo 1) dissolved in acetic acid 4 00 g (6.6 6 mo 1) was dissolved in paraffin. 30 g of carbon dioxide (5%) was charged, and the mixture was stirred for 12 hours at a hydrogen pressure of 0.6 MPa and 65 ° C. After completion of the reaction, the palladium carbon is filtered off to obtain a reaction solution, and the palladium carbon is washed with 250 ml of water to obtain a washing solution, and the reaction solution and the washing solution are mixed. did. The obtained solution was dropped into a solution prepared by dissolving 26 6 g (6.65 mo 1) of sodium hydroxide in 500 ml of water in advance.
  • Example 3 optical resolution of t-butyl piperidine 3-ylcarbamate
  • Example 2 Small t-butyl piperidine 3-ylcarbamate obtained in Example 2 7 2.0 g (10.0 mm o 1), R-mandelic acid 1.55 g (10.2 mm o 1) and ethanol 1 Om 1 were mixed. The resulting mixture was stirred at 70 ° C. to obtain a uniform solution.
  • Example 1 1-Butanol was added to 4 8 9 g (pure content 1 5 9. 7 g, 0.7 9 7 mo 1) of 1-butanol solution of 3-butylpiperidine-3-ylcarbamate obtained in Example 9 80 ml of ethyl acetate and 160 ml of ethyl acetate were added, followed by addition of R 2 -mandelic acid 1 2 3.7 g (0.8 1 3 mm o 1). 6 When the temperature was raised to 2 ° C, a homogeneous solution was obtained. When the solution was cooled to 50 ° C, precipitation of crystals was observed. The mixture was stirred at 50 ° C. for 3 hours, then cooled to 10 ° C.
  • Example 3 Diastereomeric salt of (R) 1 t-butyl piperidine 1-3-ylcarbamate obtained in 1 and R-mandelic acid 1 0 7 g (0.3 04 mol, optical purity 8 8.5% ee (R form)) was added to a mixed solvent of 1-butanol 160 mL and ethyl acetate 16 OmL, and the resulting mixture was stirred at 75 ° C. for 3 hours to obtain a homogeneous solution. When the solution was cooled to 10 ° C. and stirred at that temperature for 3 hours, crystals were precipitated. The crystals were collected by filtration and washed with 10 7 m 1 of ethyl acetate.
  • Example 3 Diastereomeric salt of (R) — t — butyl piperidine 3-yllucabamate and R-mandelic acid obtained in 1 — 2 9 6.5 g (0. 2 7 4 mo 1 , Optical purity 9 7.4% ee (R form)) is mixed with 12.5 g of sodium chloride, 9 7 ml of water and 1 9 3 ml of 1-butanol, and the resulting mixture is 10 ⁇ While maintaining the temperature at 30 ° C., 10 15% aqueous sodium hydroxide solution (11 5 g, 0.28 7 mo 1) was added thereto and stirred, and an organic layer was obtained by liquid separation treatment.
  • Example 3 Ethylpyridine 1-ilukabamate 3 8 obtained in 2 2 3 m ⁇ 1) in 1 24 g (2.0 7 mo 1) of acetic acid was added to paradium carbon (5%) 1 3 g, and the resulting mixture was charged with hydrogen pressure 0.5MP a, stirred at 65 ° C for 16 hours. After completion of the reaction, palladium carbon was filtered off to obtain a reaction solution, and the palladium carbon was washed with 20 Om 1 to obtain a washing solution, and the reaction solution and the washing solution were mixed. The obtained solution was dropped into a solution prepared by previously dissolving 92 g (2.30 mo 1) of sodium hydroxide in 200 ml of water. The internal temperature of the mixture during the dropping was maintained at 0 to 10 ° C.
  • T_butyl piperidine 3-ilcarbamate l O Omg (0.5 mmo 1) obtained in the same manner as in Example 2 7, and the optically active acid 0.55 mm o 1 described in Table 3,
  • the diastereomeric monosalt of t_butylpiberidin-1-ylcarbamate and an optically active acid was prepared by mixing the solvent 2m 1 listed in Table 3 at room temperature.
  • the diastereomeric salt was crystallized, the precipitated crystals were collected by filtration and dried to analyze the diastereomeric salt obtained by the optical purity analysis method described below. The results are shown in Table 3.
  • the piperidine 3-ylcarbamate compound obtained by the present invention includes, for example, synthetic intermediates for treating diabetes (WO 2 0 0 5 0 5 24 6, WO 2 0 0 6/1 1 2 3 3 No. 1.
  • the present invention is industrially applicable as a method for producing such an intermediate.

Landscapes

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Abstract

パラジウム触媒の存在下、ピリジン−３−イルカーバメート化合物と水素とを接触させるピペリジン−３−イルカーバメート化合物の製造方法。

Description

明 細 書 ピペリジン一 3—ィルカーバメート化合物の製造方法およびその光学分割方法 技術分野
本発明は、 ピぺリジン— 3—ィルカ一バメ一ト化合物の製造方法およびその 光学分割方法に関する。 背景技術
ピぺリジン一 3—ィルカーバメート化合物の製造方法としては、 ロジウム触 媒の存在下、 対応するピリジン一 3—ィルカーバメート化合物と水素とを接触 させる方法が知られている （特許文献 1参照。 ） 。 しかしながら、 かかる方法 に用いるロジウム触媒は高価であるため、 さらに経済性のよいピペリジン一 3 —ィルカーバメート化合物の製造方法の開発が求められていた。
また、 光学活性な 3 _アミノ ビペリジンの製造方法として、 例えば、 3—ァ ミノピぺリジンの光学分割による方法が知られている （特許文献 2参照。 ） 。 しかしながら、 かかる方法では、 得られる 3—アミノビペリジンの光学純度の 点で、 工業的に満足できるものではなかった。
[特許文献 1 ]米国特許公開第 2 0 0 5 / 0 1 5 9 4 2 3号明細書
[特許文献 2 ]国際公開第 2 0 0 7 / 7 5 6 3 0号 発明の開示
このような状況のもと、 本発明者らは、 ピぺリジン一 3—ィルカーバメート 化合物の製造方法について鋭意検討したところ、 より安価なパラジウム触媒の 存在下でピリジン一 3—ィルカーバメート化合物と水素とを接触させることに より、 ピペリジン一 3—ィルカーバメ一ト化合物が得られることを見出した。 さらに、 カルボン酸化合物やリン酸を用いて、 反応系中の p Hを 1〜 7の範囲 に調製すれば、 収率よく ピペリ ジン一 3—ィルカーバメ一 ト化合物が得られる ことも見出した。
また、 本発明者らは、 より光学純度の高い 3—アミノビペリジンを得る方法 について鋭意検討したところ、 3 _アミノビペリジンの 3位のァミノ基がェト キシカルボニル基または t—ブトキシカルボニル基で保護された構造を有する ェチルビペリ ジン _ 3—ィルカーバメー トまたは t —ブチルビペリ ジン一 3— ィルカーバメートを、 光学活性なマンデル酸で光学分割すれば、 光学純度の高 ぃピペリジン一 3—ィルカーバメ一ト化合物またはその塩が得られることを見 出した。 すなわち、 本発明は、 以下の [ 1 ]〜[ 2 8 ]に記載の発明を提供するものであ る。
[ 1 ] . パラジウム触媒の存在下、 式 （ 1 )
Figure imgf000002_0001
(式中、 Rはベンジル基または炭素数 1〜 8のアルキル基を表わす。 ） で示されるピリジン一 3—ィルカ一バメ一ト化合物と水素とを接触させる式 （
Figure imgf000003_0001
H
(式中、 Rは上記と同じ意味を表わす。 ）
で示されるピペリジン— 3—ィルカーバメー ト化合物の製造方法。
[2]. カルボン酸化合物またはリン酸の存在下で式 （1) で示されるピリジン 一 3—ィルカーバメート化合物と水素とを反応させる [ 1 ]に記載の製造方法。
[3]· .カルボン酸化合物またはリン酸の使用量が、 式 （1) で示されるピリジ ン一 3—ィルカ一バメ一ト化合物に対して 1. 1〜 1 0モル倍である [2]に記 載の製造方法。
[4]. カルボン酸化合物が、 酢酸である [2]または [3]に記載の製造方法。
[5]. 式 （ 1) で示されるピリジン一 3—ィルカーバメート化合物と水素との 接触が、 水の存在下、 水層の p Hが 1〜 7の範囲で行われる [ 1 ]〜[4 ]のいず れかに記載の製造方法。
[6 ]. 式 （1) で示されるピリジン一 3—ィルカーバメート化合物と水素との 接触が、 水の存在下、 水層の p Hが 2〜 6の範囲で行われる [ 1 ]〜[4 ]のいず れかに記載の製造方法。
[7]. パラジウム触媒が、 パラジウム炭素である [ 1 ]〜[6]のいずれかに記載 の製造方法。 '
[8]. さらに、 3—アミノビリジンの 3位のアミノ基をカーバメート化して式 ( 1 ) で示されるピリジン一 3—ィルカーバメート化合物を得る工程を含む [ 1 ]〜[ 7]のいずれかに記載の製造方法。
[9]. さらに、 得られた式 （2) で示されるピぺリジン一 3—ィルカ一バメー ト化合物を光学分割する工程を含む [1 ]〜[ 8]のいずれかに記載の製造方法。
[1 0]. Rが、 炭素数 2〜4のアルキル基である [9]に記載の製造方法。
[1 1]. 光学分割が、 光学活性な酒石酸を用いて行われる [10]に記載の製造 方法。
[1 2]. Rがェチル基であり、 光学分割がメタノールまたはメタノールと炭素 数 2〜4のアルコールとの混合溶媒の存在下で行われる [ 1 1 ]に記載の製造方 法。
[1 3]. Rがェチル基であり、 光学分割がメタノールまたはメタノールと 1 _ ブタノールとの混合溶媒の存在下で行われる [1 1]に記載の製造方法。
[14]. Rが炭素数 3または 4のアルキル基であり、 光学分割が炭素数 1〜4 のアルコールから選ばれる少なく とも 1種のアルコール溶媒の存在下で行われ る [1 1]に記載の製造方法。
[1 5]. Rが炭素数 3または 4のアルキル基であり、 光学分割がメタノールと 炭素数 2〜4のアルコールとの混合溶媒または炭素数 2〜 4のアルコールの存 在下で行われる [1 1]に記載の製造方法。
[1 6]. Rがプロピル基であり、 光学分割がエタノールの存在下で行われる [ 1 1 ]に記載の製造方法。
[1 7]. Rがイソプロピル基であり、 光学分割がエタノール、 2_プロパノー ル、 1—ブタノ一ルまたはメタノールと 1—ブタノールとの混合溶媒の存在下 で行われる [1 1]に記載の製造方法。 [1 8]. Rがイソブチル基であり、 光学分割がメタノールと 1ーブタノールと の混合溶媒またはェタノールの存在下で行われる [1 1]に記載の製造方法。
[1 9]. 光学分割が、 光学活性なマンデル酸を用いて行われる [1.0]に記載の 製造方法。
[20]. Rがェチル基または t—ブチル基である [ 1 9 ]に記載の製造方法。
[2 1]. 式 （1)
Figure imgf000004_0001
H
(式中、 Rはェチル基または t _ブチル基を表わす。 ）
で示されるピペリジン— 3 _ィルカーバメート化合物の R S混合物と光学活性 なマンデル酸とを接触させることを特徴とするピぺリジン一 3—ィルカーバメ 一卜化合物の光学分割方法。
[22]. 光学活性なマンデル酸が R—マンデル酸である [2 1 ]に記載の光学分 割方法。
[23]. 式 （1)
Figure imgf000004_0002
H
(式中、 Rはェチル基または t一ブチル基を表わす。 ）
で示されるピペリジン— 3—ィルカーバメ一ト化合物の R S混合物と光学活性 なマンデル酸とを接触させて光学活性なピペリジン一 3—ィルカーバメート化 合物と光学活性なマンデル酸とのジァステレオマー塩を晶出させ、 次いで、 該 ジァステレオマー塩に、 酸または塩基を作用させる式 （2)
Figure imgf000004_0003
H
(式中、 Rは上記と同じ意味を表わし、 *は当該炭素原子が光学活性中心であ ることを表わす。 ）
で示される光学活性なピぺリジン一 3—ィルカーバメート化合物またはその塩 の製造方法。
[24]. 光学活性なマンデル酸が R—マンデル酸であり、 得られる式 （2) で 示される光学活性なピペリジン— 3—ィルカ一バメート化合物が R体である [ 23 ]に記載の製造方法。
[2 5]. 光学活性なェチルビペリジン— 3—ィルカーバメートと光学活性なマ ンデル酸とのジァステレオマー塩。
[26]. 光学活性な t—プチルビペリジン一 3—ィルカーバメートと光学活性 なマンデル酸とのジァステレオマ一塩。
[27]. (R) —ェチルビペリジン一 3—ィルカーバメートと R—マンデル酸 とのジァステレオマ一塩。 [ 2 8 ] . ( R ) — tーブチルビペリジン一 3—ィルカ一バメートと R—マンデ ル酸とのジァステレオマー塩。 本発明によれば、 より安価にピぺリジン一 3—ィルカ一バメート化合物を製 造できるため、 工業的に有利である。 また、 本発明によれば、 光学純度の高い ピペリジン一 3—ィルカーバメ一ト化合物またはその塩が得られる。 得られた 光学活性なピペリジン一 3—ィルカーバメート化合物を脱保護すれば、 光学純 度の高い 3—アミノビペリジンが得られるため、 工業的に有利である。 発明を実施するための形態
以下、 本発明について詳細に説明する。 まず、 式 （ 1 ) で示されるピリジン一 3—ィルカーバメート化合物 （以下、 ピリジン一 3—ィルカーバメート化合物 （ 1 ) と略記する。 ） について説明す る。
式中、 Rはベンジル基または炭素数 1 〜 8のアルキル基表わす。 炭素数 1 〜 8のアルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ 口ピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s —ブチル基、 t 一ブチル基、 ペンチル 基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 へプチ ル基、 イソへプチル基、 ォクチル基、 イソォクチル基等が挙げられる。 後述す る光学分割を行う観点からは、 炭素数 2 〜 4のアルキル基が好ましく、 ェチル 基、 プロピル基、 イソプロピル基、 イソブチル基または t —ブチル基がより好 ましい。 ピリジン一 3—ィルカーバメート化合物 （ 1 ) としては、 例えば、 メチル ピリジン一 3—ィルカーバメート、 ェチル ピリジン一 3—ィルカーバメート , 、 プロピル ピリジン _ 3—ィルカ一バメート、 イソプロピル ピリジン一 3 —ィルカ一バメート、 ブチル ピリジン一 3—ィルカーバメート、 イソブチル ピリジン一 3—ィノレカーバメート、 s—ブチル ピリジン一 3—ィルカ一バ メート、 t _ブチル ピリジン一 3—ィルカ一バメート、 ペンチル ピリジン _ 3—ィルカーバメート、 イソペンチル ピリジン一 3—ィルカーバメート、 ネオペンチル ピリジン _ 3—ィルカ一バメート、 へキシル ピリジン一 3— ィルカーバメート、 イソへキシル ピリジン一 3—ィルカーバメート、 へプチ ル ピリジン _ 3—ィルカーバメート、 イソへプチル ピリジン一 3—ィルカ ーバメート、 ォクチル ピリジン一 3—ィルカーバメート、 イソォクチル ピ リジン一 3—ィルカ一バメート、 ベンジル ピリジン一 3—ィルカ一バメート 等が挙げられる。 ピリジン一 3—ィルカーバメート化合物 （ 1 ) は、 通常、 3—アミノビリジ ンの 3位のアミノ基を常法によりカーバメート化するか、 ニコチン酸アミ ドを アルコールの存在下でホフマン転位させたりする等の方法により製造すること ができる。 3—アミノビリジンの 3位のァミノ基を力一バメート化することが 好ましい。 上記のカーバメート化は、 例えば、 クロ口炭酸アルキル等のハロ炭酸アルキ ノレエステルを用いて行われる。 ここで、 ハロ炭酸アルキルエステルにおけるェ ステル部分は、 式 （ 1 ) における Rに対応する。 例えば、 Rがメチル基の場合 、 ハロ炭酸アルキルエステルとしてハロ炭酸メチルを用いればよい。 また、 R が t 一ブチル基の場合は、 ハロ炭酸 t—プチルを用いて力一バメ一ト化するこ ともできるが、 二炭酸ジ t —ブチルを用いてカーバメート化するのが一般的で ある。 もちろん、 Rが他のアルキル基の場合でも、 対応する二炭酸ジアルキル エステルを用いてカーバメート化してもよい。 以下、 ハロ炭酸アルキルエステ ルおよび二炭酸ジアルキルエステルを総称して、 「カーバメート化剤」 と記載 することもある。 かかるカーバメート化は、 通常、 溶媒の存在下で実施される。 溶媒と しては 、 例えば、 水 ； テトラヒ ドロフラン、 t _ブチルメチルエーテル等のエーテル 溶媒； ァセ トニトリル等の二トリル溶媒； 酢酸ェチル等のエステル溶媒； トル ェン等の芳香族溶媒； メタノール、 1—ブタノ一ル、 2—プロパノール、 2— メチル一 2—プロパノール等のアルコール溶媒等が挙げられる。 これら溶媒は 、 単独で用いてもよいし、 2種以上を同時に用いてもよい。 溶媒の使用量は、 3—アミノビリジン 1 k gに対して、 通常、 ：！〜 5 0 L、 好ましくは 2〜 2 0 Lである。 また、 かかるカーバメート化は、 塩基の存在下で実施されてもよい。 塩基と しては、 例えば、 炭酸水素ナトリ ゥム、 炭酸水素力リ ゥム等の炭酸水素塩；炭 酸ナトリ ゥム、 炭酸力リ ゥム等の炭酸塩； 水酸化ナト リ ゥム、 水酸化力リ ゥム 等の金属水酸化物 ； トリェチルァミン、 ジイソプチルェチルァミン、 ピリジン 等の有機塩基 ； 等が挙げられる。 これら塩基は、 単独で用いてもよいし、 2種 以上を同時に用いてもよい。 塩基の使用量は、 3 _アミノビリジンに対して、 通常 1〜 5モル倍、 好ましくは 1〜 2モル倍である。 カーバメ一ト化の反応温度は、 通常、 一 2 0 °C〜 5 0 °C、 好ましくは一 1 0 °C〜3 0 °Cである。 反応時間は、 反応温度や反応試剤の使用量等にもよるが、 通常、 1 5分〜 1 2時間、 好ましくは 3 0分〜 5時間である。 反応の進行は、 ガスクロマ トグラフィー、 高速液体クロマ トグラフィ一等の通常の手段により 確認できる。 カーバメート化における混合順序は特に限定されない。 好ましい実施態様と しては、 例えば、 3—アミノビペリジンに塩基とカーバメート化剤と同時並行 的に加えていく態様や、 3—アミノビペリジンと塩基との混合物中にカーバメ 一ト化剤を加えていく態様が挙げられる。 反応終了後の混合物中には、 ピリジン一 3—ィルカーバメート化合物 （ 1 ) が含まれており、 これをそのまま水素との接触に供してもよいが、 通常、 該混 合物を、 ろ過、 抽出、 水洗等の通常の後処理に付した後に水素との接触に供す る。 もちろん、 上記後処理後の混合物を、 蒸留や結晶化等の通常の単離処理に 付した後に水素との接触に供してもよいし、 さらに、 再結晶 ；抽出精製 ；蒸留 ； 活性炭、 シリカ、 アルミナ等の吸着処理 ； シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一等のクロマ トグラフィ一法 ；等の通常の精製処理に付した後に水素との接 触に供してもよい。 次に、 パラジウム触媒の存在下で行われるピリジン一 3—ィルカーバメート 化合物 （ 1 ) と水素との接触 （以下、 本還元反応と称することもある。 ） につ いて説明する。 パラジウム触媒としては、 パラジウムを含有する化合物であればよいが、 通 常、 パラジウム炭素が用いられる。 パラジウム炭素は、 炭素上にパラジウムを 全重量の 1 〜 2 0 %程度担持したものが好ましく、 水を含有していても ドライ 品であってもよい。 パラジウム触媒の使用量は、 ピリジン _ 3—ィルカ一バメ ート化合物 （ 1 ) に対して、 パラジウム原子が、 通常、 0 . 0 1 〜 1 0重量％ 、 好ましくは 0 . 1 〜 5重量％含まれる範囲の量である。 パラジウム触媒とし て、 2価や 4価のパラジウム触媒を用いる場合は、 常法により還元して、 0価 のパラジウム触媒として用いることが好ましい。 水素は、 通常、 市販の水素ガスを用いることができる。 本還元反応は、 通常、 溶媒の存在下で行われる。
かかる溶媒としては、 例えば、 ペンタン、 へキサン、 イソへキサン、 ヘプタ ン、 イソヘプタン、 オクタン、 イソオクタン、 ノナン、 イソノナン、 デカン、 イソデカン、 ゥンデカン、 ドデカン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 メチ ルシクロへキサン、 tーブチルシクロへキサン、 石油ェ一テル等の脂肪族炭化 水素溶媒；
ベンゼン、 トルエン、 ェチ レベンゼン、 イソプロピ/レベンゼン、 t —ブチル ベンゼン、 キシレン、 メシチレン、 モノクロ口ベンゼン、 モノフノレオ口べンゼ ン、 α， α， α— ト リ フノレオロメチルベンゼン、 1 , 2—ジクロロベンゼン、 1 , 3—ジクロロベンゼン、 1 ， 2 , 3— ト リ クロ口ベンゼン、 1 , 2 , 4— トリクロ口ベンゼン等の芳香族溶媒；
テ トラヒ ドロフラン、 メチルテ トラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジプ 口ピノレエ一テル、 ジイ ソプロピゾレエ一テル、 ジブチノレエ一テノレ、 ジペンチノレエ ーテノレ、 ジへキシノレエ一テノレ、 ジヘプチノレエーテノレ、 ジ才クチノレエーテノレ、 t —ブチノレメチノレエ一テノレ、 シクロペンチノレメチノレエーテノレ、 1 ， 2—ジメ トキ シェタン、 ジエチレングリ コーノレジメチルェ一テノレ、 ァニソ一ノレ、 ジフエニル エーテル等のエーテル溶媒；
メタノ一ノレ、 エタノーノレ、 1 —プロノ ノール、 2—プロパノーノレ、 n—ブチ ノレアルコーノレ、 イソブチルアルコール、 t一ブチルアルコーノレ、 1 一ペンタノ 一ノレ、 2—ペンタノ一ノレ、 イソペンチルァノレコーノレ、 1 一へキサノ '一ノレ、 2— へキサノ一ノレ、 イソへキシノレアノレコーノレ、.. 1 —ヘプタノ一ノレ、 2 _ヘプタノ一 ノレ、 3—ヘプタノ一ノレ、 イソぺプチルァノレコール、 エチレングリ コールモノメ チノレエ一テノレ、 エチレングリ コ一ノレモノエチノレエーテノレ、 エチレングリ コ一ノレ モノプロピノレエーテノレ、 エチレングリ コーノレモノイソプロピノレエーテノレ、 ェチ レングリ コーノレモノブチノレエーテノレ、 エチレングリ コーノレモノイソブチノレエー テノレ、 エチレングリ コーノレモノ t —ブチノレエーテノレ、 ジエチレングリ コ一ノレモ ノメチノレエ一テ^"、 ジエチレングリ コーノレモノエチノレエーテノレ、 ジエチレング リコ一ノレモノプロピノレエ一テル、 ジエチレングリ コ一ノレモノィソプロピノレエ一 テノレ、 ジエチレングリ コ一ノレモノブチノレエーテ>^レ、 ジエチレングリ コーノレモノ イソブチルエーテル、 ジエチレングリコールモノ t—ブチノレエーテル等のアル コール溶媒 ；
酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸イソプロピル、 酢酸ブチル、 酢酸イソブチ ル、 酢酸 t ーブチル、 酢酸ァミル、 酢酸イソアミル等のエステル溶媒；水 ； 等 が挙げられる。
これら溶媒は、 単独で用いてもよいし、 2種以上を同時に用いてもよい。 なかでも、 アルコール溶媒または水が好ましく、 水、 メタノール、 ェタノ一 ルおよび 2—プロパノールからなる群から選ばれる少なく とも 1つの溶媒がよ り好ましく、 水がさらに好ましい。
溶媒の使用量は、 ピリジン一 3—ィルカーバメート化合物 （ 1 ) 1 k gに対 して、 通常、 0 . 1〜 3 0 L、 好ましくは 1〜： I 0 Lである。 また、 後述する ように、 カルボン酸化合物やリン酸を溶媒と して用いることもでき、 その場合 は上記の溶媒を用いてもよいし、 用いなくてもよい。 本還元反応は、 反応速度や収率を向上させるために、 カルボン酸化合物また はリン酸の存在下で行われることが好ましい。 カルボン酸化合物と しては、 例 えば、 酢酸、 プロピオン酸、 酒石酸、 リンゴ酸、 コハク酸、 クェン酸、 乳酸等 が挙げられ、 酢酸が好ましい。 カルボン酸化合物またはリン酸の使用量は、 ピ リジン一 3—ィルカーバメート化合物 （ 1 ) に対して、 通常 1モル倍であれば よく、 溶媒を兼ねて過剰量を用いることもできるが、 経済性を勘案して、 1 . 1〜 1 0モル倍が好ましい。 水を溶媒と して用いるときは、 反応速度や収率を向上させるために、 水層の p Hが 1〜 7の範囲で行われることが好ましく、 p H 2〜 6の範囲で行われる ことがより好ましい。 かかる p H範囲には、 上記のカルボン酸化合物またはリ ン酸を用いて調整することが好ましい。 反応温度は、 通常、 2 0 °C〜 1 5 0 °C、 好ましくは 5 0 °C〜 1 2 0 °Cである 。 反応時の水素圧力は、 通常、 ◦ . ：!〜 5 M P a、 好ましくは 0 . 2〜 1 M P aである。 反応時間は、 反応温度や反応試剤の使用量等にもよるが、 通常、 1 〜 2 4時間である。 反応の進行は、 ガスクロマトグラフィー、 高速液体クロマ トグラフィ一等の通常の手段により確認できる。 反応試剤の混合順序は特に規定されず、 例えば、 水素雰囲気下でカルボン酸 化合物またはリン酸とパラジウム触媒と溶媒との混合物中にピリジン一 3—ィ ルカーバメート化合物 （ 1 ) と溶媒との混合物を加えていく方法や、 カルボン 酸化合物またはリン酸とピリジン一 3—ィルカーバメート化合物 （ 1 ) とパラ ジゥム触媒と溶媒との混合物に水素を導入する方法等が挙げられる。 カルボン 酸化合物またはリン酸とピリジン一 3—ィルカ一バメート化合物 （ 1 ) とパラ ジゥム触媒と溶媒との混合物に水素を導入する方法が好ましい。 反応終了後の混合物中には、 上記式 （2 ) で示されるピぺリジン _ 3—ィル カーバメート化合物 （以下、 ピぺリジン一 3—ィルカーバメート化合物 （ 2 ) と略記する。 ） が含まれており、 該混合物を、 ろ過、 抽出、 水洗等の通常の後 処理に付した後に、 蒸留や結晶化等の通常の単離処理に付すことにより、 ピぺ リジン一 3—ィルカーバメート化合物 （2 ) を単離することができる。 また、 得られたピぺリジン一 3—ィルカーバメート化合物 （2 ) は、 さらに、 再結晶 ；抽出精製 ；蒸留 ；活性炭、 シリカ、 アルミナ等の吸着処理 ； シリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一等のクロマトグラフィ一法； 等の通常の精製処理に付す ことにより精製されてもよい。 かく して得られるピぺリジン一 3—ィルカーバメート化合物 （2 ) と しては 、 例えば、 メチル ピペリジン一 3—ィルカーバメート、 ェチル ピぺリジン 一 3—ィルカーバメート、 プロピル ピペリジン一 3—ィノレカーバメート、 ィ ソプロピル ピぺリジン一 3—ィルカ一バメート、 ブチル ピぺリジン一 3— ィルカ一バメート、 イソブチル ピぺリジン一 3—ィルカーバメート、 s—ブ チル ピペリジン一 3—ィルカ一バメート、 t—ブチル ビペリジン一 3—ィ ルカーバメート、 ペンチ.ル ピぺリジン一 3—ィノレカーバメート、 イソペンチ ル ピぺリジン一 3—ィルカーバメート、 ネオペンチル ピぺリジン一 3—ィ ノレカーバメート、 へキシノレ ピペリジン一 3—ィノレカーバメート、 イソへキシ ル ピぺリジン一 3—ィルカーバメート、 ヘプチル ピぺリジン— 3—ィルカ ーバメート、 イソへプチル ピぺリジン一 3—ィルカーバメート、 ォクチル ピぺリジン一 3—ィルカーバメート、 イソォクチル ピぺリジン一 3—ィルカ ーバメート、 ベンジル ピぺリジン一 3—ィルカ一バメート等が挙げられる。 上記ピぺリジン一 3—ィルカーバメート化合物 （2 ) は、 通常、 ラセミ体で ある。 ラセミ体とは、 通常、 ピぺリジン一 3—ィルカ一バメート化合物 （2 ) の R S混合物であり、 鏡像異性体のうち R体と S体の両方を含む混合物である ピぺリジン一 3—ィルカーバメート化合物 （2 ) のラセミ体を光学分割する ことにより、 式 （ 3 )
(3)
Figure imgf000009_0001
(式中、 Rは上記と同じ意味を表わし、 *は当該炭素原子が光学活性中心であ ることを表わす。 ）
で示される光学活性なピぺリジン— 3—ィルカーバメート化合物 （以下、 光学 活性なピぺリジン一 3—ィルカーバメート化合物 （3 ) と略記する。 ） のジァ ステレオマ一塩 （以下、 ジァステレオマ一塩と略記することもある。 ） を得る こともできる。 かかる光学分割は、 通常、 ピぺリジン一 3—ィルカーバメート 化合物 （2 ) と光学活性な有機酸とを溶媒の存在下で接触させることにより行 われる。 光学活性な有機酸と しては、 光学活性な酒石酸、 光学活性なジベンゾィル酒 石酸、 光学活性なジトルオイル酒石酸、 光学活性なマンデル酸、 光学活性な o 一ァセチルマンデル酸、 光学活性なリンゴ酸、 光学活性な乳酸等が挙げられる 。 上記式 （2 ) における Rが炭素数 2〜4のアルキル基であるときは、 光学活 性な酒石酸または光学活性なマンデル酸が好ましい。 上記式 （2 ) における R がェチル基のときは、 光学活性な酒石酸を用いても、 '光学活性なマンデル酸を 用いても、 効率よく光学分割できる。 上記式 （2 ) における Rが炭素数 3また は 4のアルキル基である場合、 Rがプロピル基、 イソプロピル基またはイソブ チル基のときは光学活性な酒石酸を用いることがより好ましく、 Rが t—プチ ル基のときは光学活性なマンデル酸を用いることがより好ましい。
光学活性な有機酸の使用量は、 ピぺリジン一 3—ィルカ一バメート化合物 （ 2 ) に対して 0 . 5モル倍以上であれば、 特に限定されなレ、。 収率および経済 性の観点から、 0 . 9 〜 2モルの範囲が好ましく、 1 . 0〜： . 5モルの範囲 がより好ましい。 光学分割に用いられる溶媒と しては、 例えば、 ペンタン、 へキサン、 イソへ キサン、 ヘプタン、 イ ソヘプタン、 オクタン、 イソオクタン、 ノナン、 イソノ ナン、 デカン、 イソデカン、 ゥンデカン、 ドデカン、 シクロペンタン、 シクロ へキサン、 メチ /レシクロへキサン、 t—ブチルシクロへキサン、 石油エーテル 等の脂肪族炭化水素溶媒；
ベンゼン、 ト/レエン、 ェチ /レベンゼン、 イソプロピ レベンゼン、 t 一ブチル ベンゼン、 キシレン、 メシチレン、 モノク.ロロベンゼン、 モノフノレ才口べンゼ ン、 α , α , α—ト リ フノレオロメチノレベンゼン、 1 ， 2—ジクロ口ベンゼン、 1 ， 3—ジクロロベンゼン、 1 ， 2 ， 3 _ ト リ クロ口ベンゼン、 1 ， 2 ， 4— トリクロ口ベンゼン等の芳香族溶媒；
テ トラヒ ドロフラン、 メチルテ トラヒ ドロフラン、 ジェチルェ一テル、 ジプ 口ピノレエ一テノレ、 ジイソプロピノレエ一テノレ、 ジブチノレエ一テノレ、 ジペンチノレエ ーテノレ、 シへキシスレエーテノレ、 ジへ: テノレエーテ,レ、 シォクチノレエーテノレ、. t —ブチルメチルェ一テゾレ、 シクロペンチノレメチルェ一テノレ、 1 , 2—ジメ トキ シェタン、 ジエチレングリ コールジメチルエーテル、 ァニソール、 ジフエニル エーテル等のエーテル溶媒；
メタノ一ノレ、 エタノール、 1 _プロパノーノレ、 2—プロノヽ。ノ一ノレ、 1—ブタ ノール、 イ ソブチルアルコール、 t—ブチルアルコール、 1 _ペンタノ一ル、 2—ペンタノ一ノレ、 イ ソペンチノレアノレコ一ノレ、 .1—へキサノーノレ、 2—へキサ ノーノレ、 イソへキシノレアノレコーノレ、 1—ヘプタノ一ノレ、 2—ヘプタノ一ノレ、 3 一ヘプタノ一ノレ、 イソぺプチ/レアゾレコ一ノレ、 エチレングリ コーノレモノメチノレエ ーテノレ、 エチレングリ コ一ノレモノェチ/レエーテノレ、 エチレングリ コーノレモノプ 口ピノレエ一テノレ、 エチレングリ コーノレモノイソプロピノレエーテノレ、 エチレング リ コ一ノレモノブチゾレエーテノレ、 エチレングリ コーノレモノィソブチノレエーテノレ、 エチレングリ コーノレモノ t—ブチノレエ一テ ジエチレングリ コ.一ノレモノメチ ゾレエ一テノレ、 ジエチレングリ コ一/レモノエチノレエ一テゾレ、 ジエチレングリ コー ノレモノプロピノレエ一テノレ、 ジエチレングリ コ一レモノイソプロピノレエ一テノレ、 ジエチレングリ コールモノプチ/レエ一テル、 ジエチレングリ コールモノィソブ チルェ一テル、 ジエチレングリ コールモノ t一ブチルエーテル等のアルコール 溶媒；
ァセ トニ ト リル、 プロピオ二 ト リル、 ベンゾニ ト リル等の二 ト リル溶媒； 酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸イソプロピル、 酢酸ブチル、 酢酸イソプチル、 酢酸 t—ブチル等のエステル溶媒；
アセ トン、 メチノレエチノレケ トン、 メチノレイソブチノレケ トン、 2—ペンタノン 、 3—ペンタノン、 シクロペンタノン、 シクロへキサノンなどのケ トン溶媒 ； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 ， 2—ジクロロェタン等の塩素化脂肪族 炭化水素溶媒；
ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセ トアミ ド、 N， N—ジメチルプロピオンアミ ド、 N—メチル ピロ リ ドン、 γ—プチロラク トン、 炭酸ジメチル、 炭酸ジェチル、 エチレン力 ーボネート、 プロピレン.カーボネー ト、 1 ， 3—ジメチル _ 2—イ ミダゾリ ジ ノン、 1 , 3—ジメチルー 3 , 4 ， 5 ， 6—テ トラヒ ドロ一 2 ( 1 Η ) —ピリ ジノン等の非プロ トン性極性溶媒；水 ； 等が挙げられる。
これら溶媒は単独で用いてもよいし、 2種以上を同時に用いてもよい。 光学活性な有機酸と して光学活性な酒石酸を用いる場合、 アルコール溶媒が 好ましく、 光学純度や収率の観点から、 炭素数 1〜4のアルコールの単独また は混合溶媒であることがより好ましレ、。 上記式 （2 ) における Rがェチル基で あるときは、 メタノールと炭素数 2〜4のアルコールとの混合溶媒またはメタ ノ一ルが好ましく、 メタノールと 1—ブタノールとの混合溶媒またはメタノ一 ルがより好ましく、 メタノールがさらに好ましい。 この場合、 溶媒中のメタノ ール含量は、 通常、 1〜： I 0 0 % (容量 容量） 、 好ましくは 1 0〜： I 0 0 % (容量 Z容量） 、 より好ましくは 4 0〜 1 0 0 % (容量 容量） である。 上記 式 （2 ) における Rが炭素数 3または 4のアルキル基であるときは、 炭素数 1 〜 4のアルコールから選ばれる少なく とも 1種のアルコール溶媒が好ましく、 メタノールと炭素数 2〜4のアルコールとの混合溶媒または炭素数 2〜4のァ ルコールがより好ましい。 なかでも、 上記式 （2 ) における Rがプロピル基で あるときは、 エタノールが好ましく、 上記式 （2 ) における Rがイソプロピル 基であるときは、 メタノールと 1—ブタノールとの混合溶媒、 エタノール、 2 —プロパノールまたは 1—ブタノールが好ましく、 上記式 （2 ) における尺が ィソブチル基であるときは、 メタノールと 1—ブタノールとの混合溶媒または エタノールが好ましい。
上記式 （2 ) における Rが炭素数 3または 4のアルキル基であるとき、 メタ ノ一ルと炭素数 2〜 4のアルコールとの混合溶媒中のメタノ一ルの含量は、 通 常、 ：！〜 9 9 % (容量/容量） 、 好ましくは 1 0〜 9 0 % (容量/容量） 、 よ り好ましくは 3 0〜 7 0 % (容量 容量） である。 ' 光学活性な有機酸と して光学活性なマンデル酸を用いる場合、 ケトン溶媒、 エステル溶媒、 アルコール溶媒およびエーテル溶媒からなる群から選ばれる少 なく とも 1つの溶媒が好ましく、 ケトン溶媒、 アルコール溶媒またはエーテル 溶媒がより好ましく、 メタノール、 エタノール、 2 _プロパノール、 1 一プロ ノくノ一ノレ、 1—ブタノール、 メチルェチノレケトン、 メチルイソブチノレケトンま たはテ トラヒ ドロフランがさらに好ましく、 ェタノ一ル、 2—プロパノール、 1—ブタノールまたはテトラヒ ドロフランが特に好ましい。 溶媒の使用量は、 ジァステレオマー塩の溶解度に応じて適宜選択すればよい 。 ピぺリジン一 3—ィルカ一バメート化合物 （2 ) 1 k gに対して、 通常、 1 〜 5 0 L、 好ましくは 3〜 3 0 Lである。 光学分割は、 通常、 溶媒の存在下で、 ピペリジン— 3—ィルカーバメート化 合物 （2 ) と光学活性な有機酸とを混合することにより実施され、 混合順序は 特に限定されない。 得られた混合物中にジァステレオマー塩の結晶が存在して いない場合は、 そのまま該混合物を冷却処理することにより、 ジァステレオマ —塩を晶出させればよい。 また、 得られた混合物中にジァステレオマー塩の結 晶が存在する場合には、 そのまま該混合物を冷却処理してもよいが、 後述する 光学活性なピペリジン一 3—ィルカーバメート化合物 （3 ) もしくは光学活性 な 3—アミノビペリジンまたはそれらの塩の化学純度や光学純度の観点から、 該混合物を加熱することによりジァステレオマー塩の結晶を溶解させた後に冷 却処理することにより、 ジァステレオマー塩を晶出させることが好ましい。 か かるジァステレオマー塩の晶出において、 該ジァ.ステレオマー塩の種晶を用い てもよい。 ピぺリジン一 3—ィルカ一バメート化合物 （2 ) と光学活性な有機酸とを混 合する温度は特に限定されず、 通常、 0 °C以上、 溶媒の沸点以下の範囲である 。 それらを混合した後に加熱する場合は、 通常、 3 0 °C以上、 溶媒の沸点以下 の範囲に加熱する。 冷却温度は、 通常、 0〜 2 5 °Cの範囲であり、 得られるジ ァステレオマー塩の化学純度や光学純度の観点から、 徐々に冷却することが好 ましい。 かく して得られる混合物に、 例えば、 ろ過やデカンテーシヨン等の固液分離 処理を施すことにより、 ジァステレオマー塩を固体として取り出すことができ る。 また、 上記の固液分離処理により得られる液体には、 通常、 ジァステレオ マー塩を構成するものとは逆の鏡像異性体に富むピペリジン一 3—ィルカ一バ メート化合物 （3 ) が含まれており、 該液体から常法により光学活性なピペリ ジン一 3—ィルカーバメート化合物 （3 ) またはその塩を取り出すこともでき る。 取り出されたジァステレオマー塩を、 洗浄処理してもよいし、 さらに乾燥処 理してもよい。 かかる洗浄処理には、 通常、 上記と同じ溶媒を用いることがで きる。 乾燥処理の条件としては、 常圧もしくは減圧条件下で、 通常、 2 0 °C〜 8 0 °Cの範囲である。 得られたジァステレオマー塩に、 0 °C以上 6 0 °C未満で酸または塩基を作用 させれば、 通常、 光学活性なピペリジン一 3—ィルカーバメート化合物 （3 ) またはその塩が優先的に得られ、 6 0 °じ以上 1 5 0 °C以下で酸または塩基を作 用させれば、 通常、 光学活性な 3—アミノビペリジンまたはその塩が優先的に 得られる。 ピぺリジン一 3—ィルカ一バメート化合物 （2 ) の R S混合物 （ラセミ体） は、 任意の公知の方法に準じて製造することができる。 例えば、 3—アミノビ リジンの 3位のァミノ基をェチルカーバメ一ト化または t 一ブチルカーバメ一 ト化して得られるェチルピリジン一 3—ィルカ一バメートまたは t—プチルビ リジン一 3—ィルカーバメートを核還元したり、 3—アミノビペリジンの R S 混合物の 3位のァミノ基をェチルカ一バメ一ト化または t—ブチルカーバメー ト化したりすることにより製造すればよい。
以下、 ピぺリ ジン一 3—ィルカーバメート化合物 （2 ) の R S混合物を光学 活性なマンデル酸を用いて光学分割する方法についてより詳細に説明する。 光学活性なマンデル酸は、 通常、 市販のものが利用できる。 R—マンデル酸 や S—マンデル酸のみならず、 いずれか一方が有意に多く含まれていれば、 そ れらの混合物であってもよい。 その光学純度は、 9 0 % e e以上であることが 好ましく、 9 5 % e e以上であることがより好ましく、 9 8 % e e以上である ことがさらに好ましく、 1 0 0 % e eであることが最も好ましい。 上記式 （3 ) で示される光学活性なピペリジン— 3—ィルカ一バメート化合物 （以下、 光 学活性なピぺリジン一 3—ィルカーバメート化合物 （3 ) と略記する。 ） の R 体を所望する場合は、 光学活性なマンデル酸と して R—マンデル酸を用いるこ とが好ましく、 光学活性なピぺリ ジン一 3—ィルカーバメート化合物 （3 ) の S体を所望する場合は、 光学活性なマンデル酸と して S—マンデル酸を用いる ことが好ましい。 光学活性なマンデル酸の使用量は、 ピペリジン一 3—ィルカーバメート化合 物 （2 ) の R S混合物のうち、 光学活性なマンデル酸との塩形成を所望する側 の化合物 （R—マンデル酸を用いる場合は R体、 S—マンデル酸を用いる場合 は S体） に対して 1モル倍以上であれば、 特に限定されない。 ピペリジン一 3 ーィルカーバメート化合物 （2 ) の R S混合物としてラセミ体を用いるときの 光学活性なマンデル酸の使用量は、 該ラセミ体 1モルに対して、 通常、 0 . 5 モル以上であればよい。 収率および経済性の観点から、 ◦. 9〜2モルである ことが好ましく、 1 . 0〜1 . 5モルであることがより好ましい。 ピぺリ ジン一 3 —ィルカーバメート化合物 （2 ) の R S混合物と光学活性な マンデル酸との接触は、 通常、 溶媒の存在下で行われる。
かかる溶媒としては、 例えば、 ペンタン、 へキサン、 イソへキサン、 ヘプタ ン、 イソヘプタン、 オクタン、 イソオクタン、 ノナン、 イソノナン、 デカン、 イソデカン、 ゥンデカン、 ドデカン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 メチ ルシクロへキサン、 t —プチルシクロへキサン、 石油エーテル等の脂肪族炭化 水素溶媒；
ベンゼン、 トルエン、 ェチノレベンゼン、 イ ソプロピノレベンゼン、 t —ブチル ベンゼン、 キシレン、 メシチレン、 モノクロ口ベンゼン、 モノフノレオ口べンゼ ン、 α ， a , α— ト リ フゾレオロメチノレベンゼン、 1 , 2—ジクロ口ベンゼン、 1 , 3—ジクロロベンゼン、 1 , 2 , 3— ト リ クロ口ベンゼン、 1 , 2 ， 4— ト リ クロロベンゼン等の芳香族溶媒 ；
テ トラヒ ドロフラン、 メチルテ トラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジプ 口ピノレエ一テノレ、 ジイソプロピノレエ一テノレ、 ジブチノレエーテノレ、 ジペンチゾレエ —テル、 ジへキシルェ一テル、 ジヘプチルエーテル、 ジォクチルエーテル、 t ーブチルメ'チルエーテル、 シクロペンチルメチルエーテル、 1 , 2—ジメ トキ シェタン、 ジエチレングリ コーノレジメチノレエ一テノレ、 ァニソ一ノレ、 ジフエ二ノレ エーテノレ等のエーテル溶媒 ；
メタノ一ノレ、 エタノール、 1 ープロノ ノーノレ、 2—プロパノ一ノレ、 1 —ブタ ノーノレ、 イソブチノレアノレコール、 t —ブチノレアノレコール、 1 _ペンタノ一ノレ、 2—ペンタノ一ノレ、 イソペンチノレアノレコーノレ、 1 —へキサノ一ル、 2 _へキサ ノール.、 イソへキシノレアノレコーノレ、 1 —ヘプタノ一ノレ、 2 _ヘプタノ一ノレ、 3 —ヘプタノール、 イソぺプチノレアルコール、 エチレングリ コールモノメチルェ ーテノレ、 エチレングリ コーノレモノェチノレエーテノレ、 エチレングリ コ一ノレモノプ 口ピノレエーテゾレ、 エチレングリ コ一ノレモノイ ソプロピノレエーテノレ、 エチレング リ コーノレモノブチノレエーテノレ、 'エチレングリ コーノレモノィソブチノレエ一テノレ、 エチレングリコールモノ t —ブチノレエーテノレ、 ジエチレングリ'コーノレモノメチ ノレエーテノレ、 ジエチレングリ コ一ノレモノェチノレエ一テノレ、 ジエチレングリ コー ノレモノプロピルエーテル、 ジエチレングリ コーノレモノィソプロピノレエーテノレ、 ジエチレングリ コールモノブチルエーテル、 ジエチレングリ コールモノイソブ チルエーテル、 ジエチレングリ コールモノ t 一ブチルエーテル等のアルコール 溶媒；
ァセ トニ ト リル、 プロピオ二 ト リル、 ベンゾニ ト リル等の二 ト リル溶媒 ； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 ， 2—ジクロロェタン等の塩素化脂肪族 炭化水素溶媒 ；
酢酸メチノレ、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 ft酸イソプロピル、 酢酸ブチル、 酢酸イソブチル、 酢酸 tーブチル、 酢酸ァミル、 酢酸イソァミル、 酢酸へキシ ル、 プロピオン酸メチル、 プロピオン酸ェチル、 プロピオン酸プロピル、 プロ ピオン酸ィソプロピルなどのエステル溶媒；
アセ トン、 メチルェチルケ トン、 メチルプロピルケ トン、 メチルイ ソプロピ ルケ トン、 メチルブチルケ トン、 メチルイソブチノレケ トン、 ジェチルケ トン、 シクロペンタノン、 シクロへキサノンなどのケ トン溶媒 ；
ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 N , N—ジメチルホ.ルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 N , N—ジメチルプロピオンアミ ド、 N—メチル ピロリ ドン、 γ—プチロラク トン、 炭酸ジメチル、 炭酸ジェチル、 エチレン力 ーボネート、 プロピレンカーボネート、 1 , 3 —ジメチル一 2 —イミダゾリジ ノン、 1 , 3 —ジメチルー 3， 4， 5 , 6—テ'トラヒ ドロ一 2 ( 1 Η ) —ピリ ジノン、 ァセ トン等の非プロ トン性極性溶媒 ；
蟻酸、 酢酸、 プロピオン酸等のカルボン酸溶媒 ； 水 ；等が挙げられる。 これら溶媒は単独で用いてもよいし、 2種以上を同時に用いてもよい。 ケトン溶媒、 エステル溶媒、 アルコール溶媒およびエーテル溶媒からなる群 から選ばれる少なく とも 1 つの溶媒が好ましく、 ケト ン溶媒、 アルコール溶媒 またはエーテル溶媒がより好ましく、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノ ール、 1—プロノ ノール、 1 ーブタノ一ル、 メチノレエチノレケ トン、 メチノレイソ ブチルケトンまたはテ トラヒ ドロフランがさらに好ましく、 ェタノール、 2 - プロパノール、 1—ブタノールまたはテ トラヒ ドロフランが特に好ましい。 溶媒の使用量は、 得られる光学活性なピぺリ ジン一 3—ィルカ一バメート化 合物 （3 ) と光学活性なマンデル酸とからなる塩 （以下、 ジァステレオマ一塩 と略記することもある。 ） の溶解度に応じて適宜選択すればよい。 ピぺリジン — 3 —ィルカーバメー ト化合物 （2 ) の R S混合物 1 k gに対して、 通常、 1 〜 5 0 L、 好ましくは 3 〜 3 0 Lである。 ピぺリ ジン一 3 —ィルカーバメート化合物 （2 ) の R S混合物と光学活性な マンデル酸との接触は、 溶媒の存在下で、 それらを混合することにより実施さ れ、 混合順序は特に限定されない。 得られた混合物中にジァステレオマー塩の 結晶が存在していない場合は、 そのまま該混合物を冷却処理することにより、 ジァステレオマー塩を晶出させればよい。 また、 上記接触により得られた混合 物中にジァステレオマー塩の結晶が存在する場合には、 そのまま該混合物を冷 却処理してもよいが、 最終的に得られる光学活性なピペリジン一 3—ィルカ一 バメート化合物 （ 3 ) またはその塩の化学純度や光学純度の観点から、 該混合 物を加熱することによりジァステレオマー塩の結晶を溶解させた後に冷却処理 することにより、 ジァステレオマー塩を晶出させることが好ましい。 かかるジ ァステレオマー塩の晶出において、 該ジァステレオマー塩の種晶を用いてもよ い。 ピぺリ ジン一 3 —ィルカーバメート化合物 （ 2 ) の R S混合物と光学活性な マンデル酸とを混合する温度は特に限定されず、 通常、 0 °C以上、 溶媒の沸点 以下の範囲である。 それらを混合した後に加熱する場合は、 通常、 3 0 °C以上 、 溶媒の沸点以下の範囲に加熱する。 冷却温度は、 通常、 0 °C〜 2 5 °Cの範囲 であり、 得られるジァステレオマー塩の化学純度や光学純度の観点から、 徐々 に冷却することが好ましい。 かく して得られる混合物に、 例えば、 ろ過やデカンテ一シヨン等の固液分離 処理を施すことにより、 ジァステレオマー塩を固体と して取り出すことができ る。 かかるジァステレオマ一塩は新規化合物である。 また、 上記の固液分離処 理により得られる液体には、 通常、 ジァステレオマ一塩を構成するものとは逆 の鏡像異性体に富むピペリ ジン一 3—ィルカーバメー ト化合物 （3 ) が含まれ ており、 該液体から常法により光学活性なピペリジン一 3—ィルカ一バメート 化合物 （3 ) またはその塩を取り出すこともできる。 取り出されたジァステレオマー塩に、 そのまま酸または塩基を作用させても よいが、 最終的に得られる光学活性なピペリジン— 3—ィルカーバメート化合 物 （3 ) の化学純度や光学純度の観点から、 洗浄処理を施した後に、 酸または 塩基で処理することが好ましい。 かかる洗浄処理には、 通常、 上記と同じ溶媒 を用いることができる。 洗浄後は、 さらに乾燥処理することが好ましい。 乾燥 処理の条件としては、 常圧もしくは減圧条件下で、 通常、 2 0 °C〜8 0 °Cの範 囲である。 かく して得られるジァステレオマー塩は、 通常、 R—マンデル酸を用いた場 合には （R ) —ェチルビペリジン一 3—ィルカーバメートと R—マンデル酸か らなる塩または （R ) _ t—ブチルビペリジン一 3—ィルカーバメートと R— マンデル酸からなる塩であり、 S —マンデル酸を用いた場合には （S ) —ェチ ルビペリジン一 3—ィルカ一バメートと S—マンデル酸からなる塩または （S ) - t—プチルピぺリジン一 3—ィルカーバメートと S —マンデル酸からなる 塩である。 該ジァステレオマー塩に、 通常、 酸または塩基を作用させれば、 光学活性な ピぺリジン一 3—ィルカーバメート化合物 （3 ) またはその塩が得られる。 ジァステレオマー塩に作用させる酸は、 マンデル酸より も酸性度の強いもの であればよく、 例えば、 塩酸、 リン酸、 硫酸等の鉱酸や、 パラ トルエンスルホ ン酸、 ベンゼンスルホン酸、 カンファースルホン酸等の有機酸が挙げられる。 好ましくは塩酸である。 これらの酸は、 市販のものをそのまま用いることもで きるし、 後述する溶媒の溶液と して用いることもできる。 酸の使用量は、 ジァステレオマー塩を構成する光学活性なピぺリ ジン一 3— ィルカーバメート化合物 （3 ) 1モルに対して、 1モル以上であれば、 特に限 定されない。 通常、 溶媒の存在下で、 ジァステレオマ一塩に酸を作用させる。
かかる溶媒と しては、 例えば、 ペンタン、 へキサン、 イソへキサン、 ヘプタ ン、 イソヘプタン、 オクタン、 イソオクタン、 ノナン、 イソノナン、 デカン、 イソデカン、 ゥンデカン、 ドデカン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 メチ ルシクロへキサン、 t —プチルシクロへキサン、 石油エーテル等の脂肪族炭化 水素溶媒；
ベンゼン、 トノレェン、 ェチノレベンゼン、 イソプロピルベンゼン、 t ーブチノレ ベンゼン、 キシレン、 メシチレン、 モノクロ口ベンゼン、 モノフノレオ口べンゼ ン、 α , α , α — ト リ フルォロメチノレベンゼン、 1 ， 2—ジクロロベンゼン、 1 ， 3—ジクロロベンゼン、 1 , 2 , 3 — ト リ クロ口ベンゼン、 1 , 2 ， 4— トリクロ口ベンゼン等の芳香族溶媒；
テ トラヒ ドロフラン、 メチルテ トラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジプ 口ピゾレエ一テゾレ、 ジイソプロピノレエーテノレ、 ジブチノレエーテノレ、 ジペンチ レエ ーテノレ、 シ八キシノレエーテノレ、 シ八プチノレエーテノレ、 シ才クチノレエーテノレ、 t —ブチゾレメチノレエーテノレ、 シクロペンチゾレメチノレエーテノレ、 1 , 2—ジメ トキ シェタン、 ジエチレングリ コールジメチルエーテル、 ァニソール、 ジフエ二ル エーテ /レ等のエーテ/レ溶媒；
メタノーノレ、 エタノール、 1 _プロ 。ノール、 2 _プロ 。ノール、 1—ブタ ノーノレ、 イソブチルアルコール、 t _ブチルアルコール、 1—ペンタノール、 2 _ペンタノ ノレ、 イソペンチノレアノレ ノレ、 1—へキサノ一ノレ、 2—へキサ ノー レ、 イソへキシルァノレコーノレ、 1—ヘプタノ ノレ、 2—ヘプタノ一ノレ、 3 —ヘプタノール、 イソぺプチルアルコール、 エチレングリ コールモノメチノレエ ーテノレ、 エチレングリ コーゾレモノエチゾレエ一テ /レ、 エチレングリ コ一ノレモノプ 口 ピノレエーテノレ、 エチレングリ コーノレモノ ソプロピノレエ一テ,レ、 エチレング リ コールモノブチルェ一テル、 エチレングリ コールモノイソブチルエーテル、 エチレングリ コーノレモノ t ーブチノレエ一テゾレ、 ジエチレングリ コーノレモノメチ ノレエーテノレ、 ジエチレングリ コーノレモノェチノレエーテル、 ジエチレングリ コ一 ルモノプロピルェ一テル、 ジエチレングリ コールモノイソプロピルエーテノレ、 ジエチレングリ コールモノブチルエーテル、 ジエチレングリ コールモノィソブ チルエーテル、 ジエチレングリ コールモノ t _ブチルエーテル等のアルコール 溶媒 ；
ァセ トニ ト リル、 プロピオ- ト リル、 ベンゾニ ト リル等の二 ト リル溶媒 ； 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸イ ソプロピル、 酢酸ブチル、 酢酸イソブチ ノレ、 酢酸 tーブチル、 齚酸ァミル、 酢酸イソアミル等のエステル溶媒； アセ トン、 メチルェチルケ トン、 メチルイソプロピルケ トン、 メチルイソブ チノレケ トン、 シクロペンタノン、 シクロへキサノン等のケ トン溶媒 ；
ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロエタン等の塩素化脂肪族 炭化水素溶媒；
蟻酸、 酢酸、 プロピオン酸等のカルボン酸溶媒；水 ；等が挙げられる。
これら溶媒は、 単独で用いてもよいし、 2種以上を同時に用いてもよい。 な かでも、 芳香族溶媒、 アルコール溶媒または水が好ましく、 トルエン、 キシレ ン、 メタノーノレ、 エタノール、 2—プロ ノ一ノレ、 1—プロ 0ノーノレ、 1 —ブ タノールまたは水がより好ましく、 水がさらに好ましい。 溶媒の使用量は、 ジァステレオマー塩 1 k gに対し、 通常、 1 5 0 L、 好 ましくは 3 3 0 Lである。 ジァステレオマー塩と酸とを、 通常、 0 °C 4 0 °C、 好ましくは 0 °C 3 0 °Cで混合すればよく、 それらの混合順序は特に限定されない。 作用時間は特に限定されず、 通常、 1分〜 2 4時間の範囲である。 得られた混合物中に、 光学活性なピペリジン一 3—ィルカーバメート化合物 ( 3 ) と用いた酸との塩が析出している場合は、 該混合物をそのまま、 例えば 、 ろ過やデカンテ一シヨン等の固液分離処理に付すことにより、 該塩を取り出 すことができる。 また、 該塩の析出が不十分であったり、 該塩が析出しない場 合は、 該混合物を、 例えば、 濃縮したり、 該塩を溶解し難い溶媒と混合したり 、 あるいは、 加熱したり、 冷却したりすることにより、 該塩を結晶化させ、 得 られた混合物を、 例えば、 ろ過やデカンテーシヨン等の固液分離処理に付すこ とにより、 該塩を取り出せばよい。 得られた塩は、 例えば、 再結晶等の通常の 手段により、 さらに精製されてもよいし、 さらに後述する塩基を作用させる場 合と同様にして、 フリー化されてもよレ、。 また、 上述した固液分離処理により 得られるろ液には、 通常、 光学活性なマンデル酸が含まれており、 該ろ液から 常法により光学活性なマンデル酸を回収して、 本発明にリサイクル使用するこ とができる。 ジァステレオマー塩に作用させる塩基としては、 例えば、 水酸化カリ ウム、 水酸化ナトリ ゥム等のアル力リ金属水酸化物 ；炭酸ナトリ ウム、 炭酸力リ ウム 等のアルカリ金属炭酸塩； ナトリ ウムメチラート、 ナトリ ウムェチラート、 力 リ ウムメチラ一ト、 カリ ウムェチラート等のアル力リ金属アルコラ一ト ；等が 挙げられる。 アルカリ金属水酸化物が好ましく、 水酸化ナトリ ウムがより好ま しい。 これらの塩基は、 市販のものをそのまま用いることもできるし、 後述す る溶媒の溶液として用いることもできる。 塩基の使用量は、 ジァステレオマ一塩を構成する光学活性なマンデル酸 1モ ルに対して、 1 モル以上であれば、 特に限定されない。 通常、 溶媒の存在下で、 ジァステレオマー塩に塩基を作用させる。 かかる溶 媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール、 1—プロ パノーノレ、 1—ブタノ一ノレ等のアルコール溶媒； ジェチルェ一テル、 t—ブチ ルメチルエーテル、 メチノレイソブチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 メ チルシクロペンチルエーテル、 1 , 2—ジメ トキシメタン等のエーテル溶媒； トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン等の芳香族溶媒；へキサン、 シクロへキ サン等の脂肪族炭化水素溶媒； メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン 等のケトン溶媒 ； 酢酸ェチル、 齚酸 t—ブチル等のエステル溶媒； ジクロロメ タン等のハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒； 水 ； 等が挙げられる。 これら溶媒は 、 単独で用いてもよいし、 2種以上を同時に用いてもよい。 塩基と してアル力 リ金属水酸化物やアル力リ金属炭酸塩等の無機塩基を用いる場合は、 水単独ま たは水との相溶性が低い有機溶媒 （上記のエーテル溶媒、 芳香族溶媒、 脂肪族 炭化水素溶媒、 ケトン溶媒、 エステル溶媒、 ハロゲン化炭化水素溶媒） と水と を同時に用いることが好ましい。 アルコール溶媒または水あるいはそれらの混 合溶媒が好ましく、 1—ブタノールまだは水あるいはそれらの混合溶媒が好ま しい。 溶媒の使用量は、 ジァステレオマ一塩 1 k gに対し、 通常、 1〜 5 0 L、 好 ましくは 3〜 3 O Lである。 ジァステレオマー塩と塩基とを、 通常、 0 °C〜 60°C、 好ましくは 1 0°C〜 30°Cで混合すればよく、 それらの混合順序は特に限定されない。 作用時間は特に限定されず、 通常、 1分〜 24時間の範囲である。 例えば、 水とジァステレオマー塩との混合物に塩基を加えて、 混合物の水層 を塩基性 （通常、 pH8. 5以上） とし、 所定の温度で作用させた後、 得られ た混合物に、 水との相溶性が低い有機溶媒を加え、 分液処理することにより、 光学活性なピぺリジン— 3—ィルカーバメート化合物 （3) を含む有機層を得 ることができ、 該有機層を、 必要により水洗処理した後、 濃縮処理すれば、 光 学活性なピペリジン一 3—ィルカ一バメ一ト化合物 （3) を単離することがで きる。 また、 塩基としてアルカリ金属アルコラートを用い、 溶媒と してアルコ ール溶媒を用いれば、 通常、 光学活性なマンデル酸のアルカリ金属塩が析出し 、 これをろ別して、 得られた溶液を濃縮処理することにより、 光学活性なピぺ リジン一 3—ィルカーバメート化合物 （3) を単離することができる。 得られ た光学活性なピぺリジン一 3—ィルカーバメート化合物 （3) は、 例えば、 精 留、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等の通常の手段により、 さらに精製さ れてもよい。 光学活性なピぺリジン— 3—ィルカ一バメート化合物 （3) は、 酸付加塩と して取り出すこともできる。 上記分液処理により得られる水層には 、 光学活性なマンデル酸が含まれており、 該水層から常法により光学活性なマ ンデル酸を回収して、 本発明にリサイクル使用することができる。 また、 上記 でろ別された光学活性なマンデル酸のアル力リ金属塩から、 常法により光学活 性なマンデル酸を回収して、 本発明にリサイクル使用することもできる。 かく して得られる光学活性なピペリジン一 3—ィルカ一バメ一ト化合物 （ 3 ) の光学純度は、 用いた光学活性なマンデル酸の光学純度にもよるが、 通常、 90 % e e以上である。 実施例 実施例 1 ： イソプロピル ピリジン一 3—ィルカーバメートの製造
3—アミノビリジン 50. 0 g (0. 53 m o 1 ) および炭酸水素ナトリ ゥ ム 8. 94 g (0. l l mo l ) を水 1 50 m Lに溶解させた溶液に、 クロ口 炭酸イソプロピル 75. 7 g (0. 6 1 m o 1 ) と 1 5重量0 /0水酸化カリ ウム 水溶液 230 m Lを並行して 2時間かけて滴下した。 滴下中の混合物の内温は 0〜1 0°C、 pHは 7〜8を保持した。 滴下終了後、 得られた混合物を室温で 1時間攪拌し、 析出した結晶をろ過して水 20 OmLで洗浄した。 得られた結 晶を乾燥することにより、 イソプロピル ピリジン一 3—ィルカーバメート 8 9. 3 gを得た。 収率 93. 3 % 実施例 2 ： イソプロピル ピぺリジン一 3—ィルカ一バメ一卜の製造
実施例 1で得たイソプロピル ピリジン一 3—ィルカーバメート 89. 3 g ( 0. 50 m o 1 ) を酢酸 1 78. 6 g (2. 9 7 m o 1 ) に溶解させた溶液 にパラジウム炭素 （5%) 1 7. 9 gを仕込み、 水素圧 0. 5MP a、 70 °C で 1 4時間攪拌した。 反応終了後、 パラジウム炭素をろ別して反応溶液を得、 パラジウム炭素を水 2 2 5 mLで洗浄して洗浄液を得、 前記反応溶液と洗浄液 とを混合した。 得られた溶液を、 あらかじめ水酸化ナトリ ウム 1 1 9 g ( 2. 9 8 m o 1 ) を水 1 2 9 m Lに溶解させておいた溶液中に滴下した。 滴下中の 混合物の内温は、 0〜 1 0°Cを保持した。 得られた混合物を t一ブチルメチル エーテル 1 8 OmLで抽出処理し、 得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥 した。 硫酸マグネシウムをろ別し、 得られた溶液を濃縮処理することにより、 黄白色結晶と してイソプロピル ピペリジン一 3—ィルカーバメートを 8 5. 0 g得た。 収率 9 2. 1 %。
1 H-NMR (DM S O - d 6 , 4 0 0 MH z ) δ p p m： 6. 8 5 ( 1 H, d , J = 7. 8 H z ) , 4. 74 - 4. 6 8 ( 1 H, m) , 3. 3 0— 3. 1
5 ( 1 H, m) , 2. 8 5 ( 1 H, d - 1 i k e , J = 1 1. 7 H z ) , 2. 6 9 ( 1 H, d - 1 i k e , J = 1 2. 2 H z ) , 2. 3 0 ( 1 H, t - 1 i k e , J = 1 0. 2 H z ) , 2. 1 9 ( 1 H, t - 1 i k e , J = 1 1. 2 H z ) ， 2. 1 0 - 1. 9 5 ( 1 H, m) ， 1. 8 0— 1. 6 8 ( 1 H, m) , 1. 5 8 - 1. 4 9 ( 1 H, m) , 1. 3 5 - 1. 1 8 ( 2 H, m) , 1. 1
4 ( 6 H, d, J = 6. 3 H z )
1 3 C-NMR (DMS O- d 6 , 4 0 0 MH z ) 6 p p m : 1 5 5. 0, 6 6. 2, 5 1. 6， 4 7. 8, 4 5. 6 , 3 1. 0, 2 5. 2， 2 2. 1 実施例 3 ： イソプロピル ピぺリジン一 3—ィルカーバメートの製造
実施例 1 と同様にして得たィソプロピル ピリジン一 3—ィルカーバメート
6 0 g (0. 3 3 m o 1 ) を水 9 OmLに懸濁させ、 そこに酢酸 3 0 g (0.
5 0 m o 1 ) を加え、 さらにパラジウム炭素 （ 5 %) 3. O g加え、 得られた 混合物を水素圧 0. 5MP a、 9 0 °Cで 2 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応 混合物に 1—ブタノール 1 0 OmLを加えてパラジウム炭素をろ別し、 反応溶 液を得た。 パラジウム炭素を 1ーブタノ一ル 2 0 m Lで洗浄して洗浄液を得、 前記反応溶液と洗浄液とを混合した。 得られた溶液に、 水酸化ナトリ ウム 2 ひ . O g (0. 5 0 m o 1 ) を水 4 7 m Lに溶解させた溶液を 2 0〜 2 5 °Cで滴 下して攪拌し、 分液処理により有機層を取得した。 水層を 1—ブタノール 1 2 OmLで抽出し、 得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した。 得られ た溶液を水 9 OmLで洗浄し、 さらに水 6 O mLで 2回洗浄した。 得られた溶 液を濃縮処理することにより、 黄白色結晶と してイソプロピル ピぺリジン一 3—ィルカーバメートを 5 6. O g得た。 収率 9 0. 4 % (イソプロピル ピ リジン一 3—ィルカーバメート基準） 。 実施例 4〜 8 ： イソプロピル ピぺリジン一 3—ィルカーバメートの製造 イソプロピノレ ピリ ジン一 3—ィルカーバメー ト 1. O g (5. 5 5 mm o 1 ) を水 3mLに懸濁させ、 そこに、 表 1に記載の酸 （量はイソプロピル ピ リジン一 3—ィルカーバメート対するモル倍で示している。 ） を加え、 さらに パラジウム炭素 （ 1 0%) 0. l gを加え、 得られた混合物を水素圧 0. 6M P a、 7 0〜 7 5°Cで 8時間反応を行った。 反応終了後、 飽和炭酸ナトリ ウム 水溶液を用いて、 2 0〜 3 0°Cで反応混合物を中和し、 該混合物を 4一メチル 一 2—ペンタノンで抽出した有機層をガスクロマトグラフィ一にて分^ f し、 ィ ソプロピル ピリジン一 3—ィルカ一バ 'メート （表 1では原料と記載する。 ） とイソプロピル ピぺリジン一 3—ィルカーバメート （表 1では目的物と記載 する。 ） の面積百分率 （表 1では GC面百と記載する。 ） を求めた。
および 3とともに、 結果を表 1に示す。
Figure imgf000020_0001
<ガスクロマ トグラフィ一分析条件 >
カフム ' J &W社製 DB— 5 0. 53 mm X 30 m, 1 μ m 気化室 250 °C
検出器 280 °C (F I D)
キヤリァーガス ヘリ ウム、 80 c m/秒
温度 1 00°C (5分） — 1 2°C/分一 280°C ( 10分） スプリ ッ ト比 3. 0
く保持時間 >
イソプロピル ピリジン一 3—ィルカーバメート （原料） 2 イソプロピル ピぺリジン一 3—ィルカーバメート （目的物） 1 1 実施例 9 ： ェチル ピリジン _ 3—ィルカーバメートの製造
3—アミノビリジン 1 00 g (1. 06 m o 1 ) を水 65 Om lに溶解 33させ 分分 た溶液に、 クロ口炭酸ェチル 1 2 1. 1 g ( 1. 1 2 m o 1 ) と 20重量％水 酸化ナトリ ウム水溶液 240 gを並行して 2時間かけて滴下した。 滴下中の混 合物の内温は 0〜 1 5°C、 pHは 7〜8. 5を保持した。 滴下終了後、 得られ た混合物を 10°Cで 2時間攪拌を行い、 析出した結晶をろ過して水 500 m l で洗浄した。 得られた結晶を乾燥することにより、 ェチル ピリジン一 3—ィ ルカーバメート 148. 5 gを得た。 収率 84. 1 %。 実施例 10 :ェチル ピペリジン— 3—ィルカーバメートの製造
実施例 9で得たェチル ピリジン一 3—ィルカーバメート 145 gを酢酸 1 5 7 g (2. 6 1 mo l ) 、 水 145m lに溶解させた溶液にパラジウム炭素 (10%) 14. 5 gを仕込み、 水素圧 0. 5MP a、 70〜95°Cで 6時間 攪拌した。 反応終了後、 パラジウム炭素をろ別して反応溶液を得、 パラジウム 炭素を 1ーブタノール 300m lで洗浄して洗浄液を得、 前記反応溶液と洗浄 液とを混合した。 得られた溶液に、 あらかじめ水酸化ナトリ ウム 1 05 g (2 . 63 m o 1 ) を水 244 m 1に溶解させた溶液を滴下した。 滴下中の混合物 の内温は、 0〜30°Cを保持した。 得られた混合物を分液し、 有機層を 20重 量。 /0塩化ナトリ ウム水溶液 1 00 gで洗浄した。 その後、 有機層を濃縮して 2-プロパノール 500m lに溶解させ、 不溶物をろ過した溶液を濃縮処理す ることにより、 淡黄白色結晶と してェチル ピぺリジン一 3—ィルカーバメ一 トを 1 4 1. 9 g得た。 収率 9 4. 4 %。 実施例 1 1 ： プロピル ピリジン一 3—ィルカーバメ一卜の製造
3 _アミノ ビリジン 4 2. 2 g ( 0. 4 5 m o 1 ) を水 1 4 8 m 1 に溶解さ せた溶液に、 クロ口炭酸プロピル 5 4. 9 g ( 0. 4 5 m o 1 ) と 2 0重量％ 水酸化ナトリ ゥム水溶液 1 0 0 gを並行して 2時間かけて滴下した。 滴下中の 混合物の内温は 0〜 1 5°C、 p Hは 7〜8. 5を保持した。 滴下終了後、 得ら れた混合物を室温で 1時間攪拌を行い、 析出した結晶をろ過して水 3 0 0 m l で洗浄した。 得られた結晶を乾燥することにより、 プロピル ピリジン一 3— イルカーバメート 6 4. 8 gを得た。 収率 8 0. 3 %。 実施例 1 2 ： プロピル ピぺリジン一 3—ィルカーバメ一トの製造
実施例 1 1で得たプロピル ピリジン一 3—ィルカーバメート 6 0. O gを 酢酸 1 0 0 g ( 1. 6 7 m o l ) 、 水 1 0 0 m l に溶解させた溶液にパラジゥ ム炭素 （5 %) 6. 0 gを仕込み、 水素圧 0. 5 MP a、 7 0〜 8 5°Cで 8時 間攪拌した。 反応終了後、 パラジウム炭素をろ別して反応溶液を得、 パラジゥ ム炭素を 1ーブタノール 1 8 0 m 1で洗浄して洗浄液を得、 前記反応溶液と洗 浄液とを混合した。 得られた溶液に、 あらかじめ水酸化ナトリ ウム 6 6. 6 g ( 1. 6 7 m o 1 ) を水 2 0 0 m l に溶解させた溶液を滴下した。 滴下中の混 合物の内温は、 0〜3 0°Cを保持した。 得られた混合物を分液し、 有機層を 2 0重量％塩化ナトリ ウム水溶液 1 0 0 gで洗浄した。 その後、 有機層を濃縮し て 2-プロパノール 3 0 0 m l に溶解させ、 不溶物をろ過した溶液を濃縮処理 することにより、 淡黄色の油状物としてプロピル ピペリジン一 3—ィルカ一 ノくメートを 5 9. 1 g得た。 収率 9 5. 3 %。
1 H-NMR (DMS O— d 6 , 4 0 0 MH ζ ) δ p p m ： 6. 9 5 ( 1 H, d , J = 8 H z ) , 3. 8 7 ( 2 H, t , J = 7 H z ) 3. 2 8— 3. 2 6 ( 1 H, m) , 2. 8 8 ( 1 H, d - 1 i k e ) , 2. 7 2 ( 1 H， d _ l i k e) ， 2. 3 3 ( 1 H, t — l i k e ) , 2. 2 3 ( 1 H, t - 1 i k e ) , 1. 7 6 - 1. 7 4 ( 1 H, m) ， 1. 5 9— 1. 5 0 ( 3 H, m) ， 1. 3 4 - 1. 2 4 ( 2 H, m) , 0. 8 8 ( 3 H, t , J = 7 H z )
1 3 C -NMR (DMS O- d 6 , 4 0 0 MH z ) 6 p p m : 1 5 5. 5 , 6 5. 0， 5 1. 5， 4 7. 8 , 4 5. 6， 3 1. 0， 2 5. 2， 2 2. 1 , 1 0. 3 実施例 1 3 : イソブチル ピリジン一 3—ィルカーバメートの製造
3—アミノビリジン 1 6. 4 g ( 0. 1 7 m o 1 ) を水 1 0 0 m l に溶解さ せた溶液に、 ク口口炭酸ィソブチル 2 5. 0 g ( 0. 1 8 m o 1 ) と 1 5重量 %水酸化ナトリ ゥム水溶液 1 0 0 gを並行して 2時間かけて滴下した。 滴下中 の混合物の内温は 0〜 1 7°C、 p Hは 7〜8. 5を保持した。 滴下終了後、 得 られた混合物を室温で終夜攪拌を行い、 析出した結晶をろ過して水 3 0 0 m 1 で洗浄した。 得られた結晶を乾燥することにより、 イソブチル ピリジン一 3 ーィルカーバメート 3 1. 2 gを得た。 収率 9 2. 2 %。 実施例 1 4 ： ィソブチル ピペリ ジン一 3—ィルカーバメー トの製造
得られたイソブチル ピリジン一 3—ィルカーバメート 3 0. 4 gを酢酸 1 8. 9 g ( 0. 3 1 m o l ) 、 水 4 5 m l 、 1—ブタノール 9 0 m l に溶解さ せた溶液にパラジウム炭素 （5%) 1. 5 gを仕込み、 水素圧 0. 5MP a、 7 0〜8 5°Cで 5時間攪拌した。 反応終了後、 パラジウム炭素をろ別して反応 溶液を得、 パラジウム炭素を 1ーブタノール 3 0 m 1 で洗浄して洗浄液を得、 前記反応溶液と洗浄液とを混合した。 得られた溶液に、 あらかじめ水酸化ナト リ ウム 1 2. 6 g (0. 3 1 m o 1 ) を水 2 9 m 1 に溶解させた溶液を滴下し た。 滴下中の混合物の内温は、 0〜5°Cを保持した。 得られた混合物を分液し 、 有機層を水 5 0 gで 4回洗浄した。 その後、 有機層を濃縮処理することによ り、 黄白色結晶としてイソブチル ピペリジン一 3—ィルカーバメートを 3 0 . 2 g得た。 収率 9 5. 9%。 実施例 1 5 ： イソプロピル ピぺリジン一 3—ィルカーバメートの光学分割
〇
実施例 2と同様にして得たィソプロピル ピペリジン一 3—ィルカーバメー ト 1 0 g (5 3. 7 mm o 1 ) をエタノール 5 0 m 1 に溶解させた溶液に、 L 一酒石酸 8. 4 6 g ( 5 6. 4 mm o 1 ) を加え、 得られた溶液を 4 0 °Cで攪 拌し、 そこに （R) —イソプロピル ピぺリジン一 3—ィルカーバメートと L —酒石酸とのジァステレオマ一塩の種晶を加えたところ、 結晶が析出した。 得 られた混合物を 6 5 °Cに昇温し、 同温度で 1時間攪拌したところ、 析出した結 晶の大部分は溶解し、 一部が溶け残った。 得られた混合物を攪拌しながら室温 まで放冷し、 次いで 0〜5°Cまで冷却し、 同温度で 5時間攪拌した。 得られた 混合物から結晶をろ取し、 該結晶を冷エタノール 2 0 m 1で洗浄した。 得られ た結晶を乾燥することにより、 白色結晶として （R) —イソプロピル ピペリ ジン一 3—ィルカーバメートと L—酒石酸とのジァステレオマ一塩 6. 9 5 g を得た。 収率 3 8. 5 %。
1 H-NMR (DM S 0- d 6 ， 4 0 OMH z ) δ p p m : 7. 2 4 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 4. 8 7 2 ( 1 H, m ) ， 3. 9 1 ( 2 H, s )
， 3. 6 0 ( 1 H， b r ) , 3. 1 8 ( 1 H, d d ， J = 4 , 1 2 H z ) , 3
• 0 9 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) 2. 7 2 ( 1 H, t , 】 = 1 1 H z ) ，
2. 5 9 ( 1 H, t , J = 1 2 H z ) , 1. 8 2 ― 1. 7 7 ( 2 H, m) ， 1
. 6 3 - 1. 5 4 ( 1 H, m) , 1 . 4 3 - 1. 3 1 ( 1 H , m) , 1. 1 7
( 6 H, d, J = 6 H z )
1 3 C -NMR (DM S O - d e 、 4 00 MH z ) δ p p m : 1 74. 5 ， 1
5 5. 0， 7 1. 8， 6 6 4 6 . 6 , 44 6 , 4 2 . 7 , 2 8. 4，
2 2. 0 , 2 0. 7 トリェチルァミンを用いてジァステレオマ一塩からイソプロピル ピベリジ ン一 3—ィルカーバメートを取り出し、 これを 3， 5—ジニトロべンゾイルク 口ライ ドで誘導体化して、 高速液体クロマトグラフィ一にて分析したところ、 該ジァステレオマー塩中のィソプロピル ピぺリジン一 3—ィルカーバメ一ト の光学純度は、 9 3. 5 % e e (R体） であった。
<光学純度分析条件〉
カラム ： CH I RALCE L A S -RH (4. 6 * 1 5 0 mm, 5 μ m) 移動相 ： A =水、 B =ァセ トニト リル、 AZB= 7 0/3 0
流量 ： 1. 0 m l /分
検出器 ： U V 2 5 4 nm
保持時間 ： S体 = 1 9. 1分、 R体 = 3 1. 5分 実施例 1 6 ： ィソプロピル ピペリジン一 3—ィルカ一バメ一卜の光学分割 実施例 2と同様にして得たィソプロピル ピぺリジン一 3—ィルカ一バメー ト 3. 0 g (1 6. 1 mm o 1 ) をメタノ一ル/ 1—ブタノ一ル混合溶媒 （ 1 / 1 (容量 容量） ） 1 5 m 1に溶解させた溶液に、 L一酒石酸 2. 78 g ( 1 8. 5 mm o 1 ) を加え、 得られた溶液を 40 °Cで攪拌し、 そこに （R) - イソプロピル ピぺリジン一 3—ィルカーバメートと L一酒石酸とのジァステ レオマ一塩の種晶を加えたところ、 結晶が析出した。 得られた混合物を同温度 で 1時間攪拌した後、 攪拌しながら室温まで放冷し、 同温度で 3時間撹拌した 。 次いで 10°Cまで冷却し、 同温度で 22時間攪拌した。 得られた混合物から 結晶をろ取し、 該結晶をエタノール 5 m 1で洗浄した。 得られた結晶を乾燥さ せることにより、 白色結晶として （R) —イソプロピル ピぺリジン一 3—ィ ルカーバメートと L—酒石酸とのジァステレオマー塩 1. 96 gを得た。 収率 36. 2 %。
実施例 9と同様にして、 高速液体クロマ トグラフィ一にて分析したところ、 該ジァステレオマ一塩中のイソプロピル ピペリジン一 3—ィルカーバメート の光学純度は、 96. 8 % e e (R体） であった。 実施例 1 7〜 1 9 :イソプロピル ピペリジン一 3—ィルカーバメートの光学 分割
実施例 1 6において、 メタノール /1ーブタノール混合溶媒 （1/1 (容量 /容量） ） に代えて表 2に記載の溶媒を用いた以外は、 実施例 1 6と同様に操 作を行った。 結果を表 2に示す。 実施例 20 ： ェチル ピペリジン— 3—ィルカーバメー卜の光学分割
実施例 16において、 実施例 2と同様にして得たイソプロピル ピぺリジン - 3—ィルカーバメート 3. 0 g (1 6. lmmo l ) に代えて、 実施例 10 と同様にして得たェチル ピペリジン一 3—ィルカーバメート 2. 0 g ( 1 1 . 6mm o 1 ) を用い、 メタノ一ル/ 1—ブタノール混合溶媒 （ 1 1 (容量 /容量） ） に代えてメタノールを用いた以外は実施例 1 6と同様に操作したと ころ、 白色結晶として （R) —ェチル ピペリジン一 3—ィルカーバメートと L—酒石酸とのジァステレオマ一塩 1. 1 5 gを得た。 収率 30. 7%。
1 H-NMR (DM S O - d 6 , 400 MH z ) δ p p m： 7. 35 ( 1 H, d, J = 7 H z ) , 4. 0 1 - 3. 9 7 ( 4 H, m) ， 3. 65 ( 1 H, b r ) ， 3. 1 9 ( 1 H, d— l i k e) , 3. 10 (1 H， d— l i k e) , 2 . 74 ( 1 H, t— l i k e) , 2. 63 ( 1 H, t - 1 i k e) , 1. 90 - 1. 70 ( 2 H, m) ， 1. 64— 1. 6 1 ( 1 H, m) , 1. 44 - 1. 39 ( 1 H, m) , 1. 1 6 ( 3 H, d, J = 7 H z )
1 3 C-NMR (DMSO_ d 6、 400 MH z ) δ p p m : 1 74. 6, 1 55. 4， 7 1. 9, 59. 8, 46. 6, 44. 7, 42. 6 , 28. 5 , 20. 7， 14. 6 トリェチルァミンを用いて該ジァステレオマー塩からェチル ピぺリジン一 3—ィルカーバメートを取り出し、 これを 3, 5—ジニ トロべンゾイルクロラ イ ドで誘導体化して、 高速液体クロマ トグラフィーにて分析したところ、 該ジ ァステレオマー塩中のェチル ピぺリジン一 3—ィルカ一バメートの光学純度 は、 94. 3 % e e (R体） であった。 ' ぐ光学純度分析条件 >
カラム ： CH I RA L C E L A S— RH (4. 6 * 1 5 0 mm, 5 ^ m) 移動相 ： A =水、 B =ァセトニト リル、 A/B = 6 5/ 3 5
流量 ： 1. O m l /分
検出器 ： U V 2 5 4 n m
保持時間 ： S体 = 8. 3分、 R体 = 1 8. 2分 実施例 2 0— 2 : (R) 一ェチル ピぺリ ジン一 3—ィルカーバメー トの製造 実施例 2 0と同様の方法で得たジァステレオマ一塩 3. 0 g ( 9. 3 1 mm o 1、 光学純度 9 3. 4 % e e (R体） ） を水 1 0 m lおよび酢酸ェチル 2 0 m 1 と混合し、 得られた混合物を 2 0〜 2 5°Cに保ちながら、 炭酸ナトリ ウム 2. 0 2 g ( 1 9. 0 9 mm o 1 ) を加えて攪拌し、 分液処理により有機層を 取得した。 水層を齚酸ェチル 2 O m 1 で抽出し、 得られた有機層と先に取得し た有機層とを合一した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 硫 酸ナトリ ウムをろ別し、 得られた溶液を濃縮処理することにより、 白色結晶と して （R) —ェチル ピぺリジン一 3—ィルカ一バメート 1. 4 6 gを得た。 収率 9 1 %。
1 H-NMR (DMS 0 - d 6 , 4 0 0 MH z ) 6 p p m ： 6. 9 3 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 3. 9 7 - 3. 9 2 ( 2 H, m) ， 3. 3 3— 3. 1 8 ( 1 H, m) ， 2. 8 6 ( 1 H, d— l i k e ) , 2. 7 0 ( 1 H, d— l i k e ) , 2. 3 1 ( 1 H, t — l i k e ) , 2. 2 0 ( 1 H, t — l i k e ) , 1. 7 8 - 1. 6 8 ( 1 H, m) , 1. 5 8— 1. 4 8 ( 1 H, m) ， 1. 3 8— 1. 2 0 ( 2 H, m) ， 1. 1 3 ( 3 H， t , J = 7 H z )
1 3 C -NMR (DMS O- d 6 , 4 0 0 MH z ) δ p p m : 1 5 5. 4 , 5 9. 4， 5 1. 3 , 4 7. 7 , 4 5. 5， 3 0. 9， 2 5. 0， 1 4. 7 実施例 2 1 ： ェチル ピぺリジン一 3—ィルカーバメー トの光学分割
実施例 2 0において、 メタノールに代えてメタノール/ 1—ブタノール混合 溶媒 （ 1 / 1 (容量 容量） ) を用いた以外は実施例 2 0と同様に操作を行つ た。 結果を表 2に示す。 実施例 2 2 ： プロピル ピペリジン一 3—ィルカ一バメー 卜の光学分割
実施例 1 6において、 実施例 2と同様にして得たイソプロピル ピぺリジン - 3—ィルカーバメート 3. 0 g ( 1 6. 1 mm o 1 ) に代えて、 実施例 1 2 と同様にして得たプロピル ピぺリジン一 3—ィルカーバメート 1. 0 g ( 5 . 4 mm o 1 ) を用い、 メタノール / 1 —ブタノール混合溶媒 （ 1 / 1 (容量 Z容量） ） に代えてエタノールを用いた以外は実施例 1 6 と同様に操作したと ころ、 白色結晶として （R) —プロピル ピペリジン一 3—ィルカーバメート と L—酒石酸とのジァステレオマ一塩 0. 4 6 gを得た。 収率 2 5. 5 %。 1 H-NMR (DMS O— d 6 ， 4 0 0 MH z ) δ p p m ： 7. 3 4 ( 1 H, d , J = 7 H z ) , 3. 9 7 ( 2 H, s ) ， 3. 9 0 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 3. 7 0 - 3. 6 0 ( 1 H, b r ) , 3. 1 9 ( 1 H, d— l i k e ) , 3. 1 0 ( 1 H, d— l i k e ) , 2. 7 3 ( 1 H, t— l i k e ) , 2. 6
2 ( 1 H, t — l i k e ) , 1. 8 5— 1. 7 0 ( 2 H, m) ， 1. 6 5 - 1 . 5 0 ( 3 H, m). , 1. 4 8 - 1. 3 1 ( 1 H, m) , 0. 8 8 . ( 3 H, t
, J = 7 H z ) 1 3 C - NMR (DM S O— d 6、 4 0 0 MH z ) δ p p m : 1 7 4. 4 , 1 5 5. 5 , 7 1 . 8， 6 5. 4 , 4 6. 7 , 4 4. 8， 4 2. 7 , 2 8. 4， 2 2. 0， 2 0. 8， 1 0. 3 トリェチルァミンを用いて該ジァステレオマー塩からプロピル ピぺリジン — 3—ィルカーバメートを取り出し、 これを 3， 5—ジニトロべンゾイルク口 ライ ドで誘導体化して、 高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、 該 ジァステレオマー塩中のプロピル ピペリジン一 3—ィルカ一バメ―卜の光学 純度は、 9 0. 0 % e e (R体） であった。
<光学純度分析条件 > '
カラム ： C H I R A L C E L A S - R H ( 4. 6 * 1 5 0 mm, 5 μ m) 移動相 ： A =水、 B =ァセ トニ ト リル、 A/ B = 6 5 / 3 5
流量 ： 1 . 0 m l /分
検出器 ： U V 2 5 4 n m
保持時間： 体= 1 2. 5分、 1^体= 2 3. 8分 実施例 2 3 ： ィソブチル ピぺリジン— 3—ィルカーバメー卜の光学分割 実施例 1 6において、 実施例 2と同様にして得たイソプロピル ピぺリジン - 3—ィルカーバメート 3. 0 g ( 1 6. l mm o l ) に代えて、 実施例 1 4 と同様にして得たイソブチル ピペリジン一 3—ィルカーバメート 2. 0 g ( 1 0. 0 mm o 1 ) を用い、 メタノール / 1—ブタノ一ル混合溶媒 （ 1 1 ( 容量 Z容量） ） に代えてエタノールを用いた以外は実施例 1 6 と同様に操作し たところ、 白色結晶と して （R) —イソブチル ピぺリジン一 3—ィルカ一バ メートと L—酒石酸とのジァステレオマ一塩 0. 9 l gを得た。 収率 2 6. 0 %。
1 H- NMR (DM S 0 - d 6 , 4 0 0 MH ζ ) δ p p m ： 7. 3 4 ( 1 H, d， J = 7 H z ) , 3 . 9 5 ( 2 H, s ) , 3. 7 4 ( 2 H, d， J = 6 H z ) , 3. 6 7 - 3. 6 0 ( 1 H, b r ) ， 3. 1 9 ( 1 H, d — l i k e ) , 3. 1 0 ( 1 H, d — l i k e ) , 2. 7 3 ( 1 H, t - 1 i k e ) , 2. 6 2 ( 1 H, t — l i k e ) , 1 . 8 6 — 1 . 7 0 ( 3 H， m) , 1 . 6 5 - 1 . 5 5 ( 1 H, m) , 1 . 4 8 - 1 . 3 5 ( 1 H, m) ， 0. 8 9 ( 6 H, d , J = 6 H z )
1 3 C - NMR (DM S O— d 6、 4 0 0 MH z ) δ p p m : 1 7 4. 3， 1 5 5. 5 , 7 1 . 6 , .6 9. 8， 4 6. 7 , 4 4. 8 , 4 2. 8， 2 8. 4， 2 7. 6 , 2 0. 9 , 1 8. 9 トリェチルァミンを用いて該ジァステレオマー塩からィソブチル ピペリジ ンー 3—ィルカ一バメートを取り出し、 これを 3， 5 —ジニトロべンゾイルク 口ライ ドで誘導体化して、 高速液体クロマ トグラフィ一にて分析したところ、 該ジァステレオマー塩中のイソブチル ピペリジン一 3—ィルカーバメートの 光学純度は、 8 6 . 4 % e e (R体） であった。
ぐ光学純度分析条件 >
カラム ： C H I R A L C E L A S - R H ( 4. 6 * 1 5 0 mm, 5 μ m) 移動相 ： A =水、 B =ァセ トニ ト リル、 AZB = 6 5 3 5
流量 ： 1 . 0 m l /分
検出器 ： U V 2 5 4 n m 保持時間 ： S体 = 1 9. 8分、 尺体= 3 7. 7分 実施例 24、 2 5 : イソブチル ピぺリジン— 3—ィルカーバメートの光学分 割
実施例 2 3において、 エタノールに代えて表 2に記載の溶媒を用いた以外は
、 実施例 2 3と同様に操作を行った。 結果を表 2に示す。 以上の結果を表 2に示す。 表 2
Figure imgf000026_0001
*混合溶媒 1 ： メタノール/ 1 —プタノ一ル= 1/ 1 (容量 Z容量)
混合溶媒 2 ： メタノール/ 1ーブタノ一ル = 2/ 1 (容量 Z容量) 混合溶媒 3 ： メタノ一ル / 1ーブタノール = 1/4 (容量 Z容量) 混合溶媒 4 ： メタノール Z 1ーブタノ一ル= 1/2 (容量 容量)
実施例 2 6 ： t _ブチル ピリジン一 3—ィルカーバメートの製造
3—アミノ ビリジン 8 0. 0 g (0. 8 5 m o 1 ) および 5重量0 /0炭酸水素 ナトリ ゥム水溶液 l O O mLをメタノール 1 0 0m l に溶解させた溶液に、 二 炭酸ジ t—ブチル 2 1 3 g (0. 9 8 m o 1 ) とメタノール 8 0 m Lとの混合 溶液と、 20重量％炭酸ナトリ ゥム水溶液 2 3 0m l を並行して 2時間かけて 滴下した。 滴下中の混合物の内温は 0〜 1 0°C、 p Hは 7〜8を保持した。 滴 下終了後、 得られた混合物を室温で 1 2時間攪拌した後、 減圧下に濃縮処理し た。 濃縮残渣に水 3 0 0 m Lを加え、 析出した結晶をろ過して水 2 0 0 m 1 で 洗浄した。 得られた結晶を乾燥することにより、 t—ブチル ピリジン一 3— ィルカ一バメート 1 4 6 gを得た。 収率 8 8. 4%。 実施例 2 7 : t—ブチル ピぺリジン一 3—ィルカーバメートの製造
実施例 2 6で得た t _ブチル ピリジン一 3—ィルカーバメート 1 0 0 g ( 0. 5 2 m o 1 ) を酢酸 4 0 0 g ( 6. 6 6 m o 1 ) に溶解させた溶液にパラ ジゥム炭素 （5%) 3 0 gを仕込み、 水素圧 0. 6MP a、 6 5 °Cで 1 2時間 攪拌した。 反応終了後、 パラジウム炭素をろ別して、 反応溶液を得、 パラジゥ ム炭素を水 2 5 0 m l で洗浄して洗浄液を得、 前記反応溶液と洗浄液とを混合 した。 得られた溶液を、 あらかじめ水酸化ナトリ ウム 2 6 6 g (6. 6 5 m o 1 ) を水 5 0 0 m 1 に溶解させておいた溶液中に滴下した。 滴下中の混合物の 内温は、 1 0〜 2 0°Cを保持した。 そこに、 さらに水 2 0 OmLを加えた後、 析出した結晶をろ過して水 4 O Om l で洗浄した。 得られた結晶を乾燥するこ とにより、 t _ブチル ピぺリジン一 3—ィルカーバメート 7 6. 2 gを白色 結晶と して得た。 収率 7 3. 8 %。 実施例 2 8 : t _ブチル ピリジン一 3—ィルカ一バメートの製造
3—アミノ ビリ ジン 1 00. O g ( 1. 0 6 m o 1 ) を 2—プロノ、。ノール 3 0 Om 1 と水 1 0 OmLの混合溶媒に溶解させた溶液に、 二炭酸ジ t—ブチル 2 6 6. 7 g ( 1. 2 2 m o 1 ) と 2—プロパノール 1 0 0 m Lの混合溶液を 3時間かけて滴下した。 滴下中の混合物の内温は 5〜2 0°Cを保持した。 滴下 終了後、 得られた混合物を室温で 3時間攪拌した後、 減圧下に濃縮処理した。 濃縮残渣に水 2 0 OmLを加え、 さらに濃縮処理した後、 濃縮残渣に水 2 0 0 mLを加え、 析出した結晶'をろ過した。 得られた結晶を水 2 0 0 m 1 で洗浄す ることにより、 t—ブチル ピリジン一 3—ィルカーバメートの含水結晶 2 3 4. 2 gを得た。 該含水結晶をガスクロマ トグラフィーにより分析したところ 、 t—ブチル ピリジン一 3—ィルカーバメートの含量は 7 9. 5重量％であ つた。 収率 9 0. 2 %。 実施例 2 9 : t—ブチル ピペリジン— 3—ィルカーバメートの製造
実施例 2 8で得た t—プチル ピリジン— 3—ィルカーバメートの含水結晶 のうち 1 9 5. 2 g (純分 1 5 5. 2 g、 0. 7 9 9 m o 1 ) を 1—ブタノ一 ル 4 5 OmLに溶解させ、 得られた溶液を減圧下に濃縮処理することにより、 溶媒を 1 6 0 g留去した。 得られた濃縮残渣に酢酸 3 1 OmLとパラジウム炭 素 （ 1 0%) 1 7. 4 gを加え、 得られた混合物を水素圧 0. 5MP a、 7 0 °Cで 7時間攪拌した。 反応終了後、 パラジウム炭素をろ別して、 反応溶液を得 、 パラジウム炭素を 1—ブタノール 9 3m 1 で洗浄して洗浄液を得、 前記反応 溶液と洗浄液とを混合した。 得られた溶液に、 3 0重量％水酸化ナトリ ウム水 溶液 7 2 3 g (5. 4 3 m o 1 ) を滴下した。 滴下中の混合物の内温は、 1 0 〜3 0°Cを保持した。 分液処理により有機層を取得した。 水層を 1ーブタノ一 ル 3 1 Om 1で抽出し、 得られた有機層と先に取得した有機層とを合一した後 、 水 1 5 5mLで 2回洗浄した。 得られた有機層を減圧下に濃縮し、 t—プチ ル ピぺリジン一 3—ィルカーバメートの 1—ブタノール溶液 4 8 9 gを得た 。 該溶液をガスクロマ トグラフィーにより分析したところ、 t—ブチル ピぺ リ ジン一 3—ィルカーバメー トの含量は 3 2. 7%であった。 収率 9 9. 7 % 実施例 3 0 : t _ブチル ピぺリジン一 3—ィルカーバメートの光学分割 実施例 2 7で得た t—ブチル ピぺリジン一 3—ィルカーバメー小 2. 0 0 g ( 1 0. 0 mm o 1 ) と R—マンデル酸 1. 5 5 g ( 1 0. 2 mm o 1 ) と エタノール 1 Om 1 とを混合した。 得られた混合物を 7 0°Cで攪拌したところ 、 均一な溶液となった。 該溶液を室温まで冷却したところ、 結晶が析出した。 該結晶をろ取し、 得られた結晶を冷エタノール 5m 1 で洗浄した。 得られた結 晶を乾燥することにより、 白色結晶と して （R) — t _ブチル ピぺリジン一 3—ィルカ一バメートと R—マンデル酸とのジァステレオマー塩 1. 2 8 gを 得た。 収率 3 6. 6 %。
保移検流力
1 持動量出 Hラ- NMR (DM S O 6 , 4 00 MH z ) δ p ： 7 3 6 ( 2 H, d , 相器時ム J = 7. 2 H z ) ， 2 5 - 7. 1 3 (4 H, , 7 0 0 ( 1 H, b r ) , 4. 5 9 ( 1 H, s ) , 3. 5 3 ( 1 H, b , 3 0 9 - 2. 9 7 ( 2 H, m) ， 2. 6 4 - 2. 4 9 ( 2 H, m) , 7 8 1. 6 9 ( 2 H, m) , 1. 5 3 - 1. 2 1 ( 1 1 H, m)
1 3 C -NMR (DM S O— d 6 、 40 OMH z ) δ p p m : 7 5. 1， 1 54. 6 , 1 4 3. 1 , 1 2 7 , 3 , 1 2 6. 2 , 1 2 6. 1 7 8 · 0 , 7 3. 3， 4 7. 0， 4 4. 6， 4 2. 8 , 2 8. 7 , 2 8. 2 2 1. 1 トリェチルァミンを用いてジァステレオマー塩から t—ブチル ピぺリジン — 3—ィルカーバメートを取り出し、 これを 3 , 5—ジニトロべンゾイルク口 ライ ドで誘導体化して、 高速液体クロマトグラフィ一にて分析したところ、 該 ジァステレオマ一塩中の t—ブチル ピペリジン一 3—ィルカ一バメートの光 学純度は、 9 1. 9 % e e (R体） であった。
<光学純度分析条件 >
CH I RALCE L AS— RH (4. 6 * 1 5 0 mm, 5 μ m) A =水、 B =ァセ トニ ト リル、 AZB = 6 0 / 4 0
1. 0m lノ分
U V 2 54 n m
S体 = 1 0. 4分、 R体 = 1 5. 6分 実施例 3 1 ： ジァステレオマー塩の製造 （光学分割）
実施例 2 9で得た t一ブチル ピペリジン一 3—ィルカーバメートの 1—ブ タノール溶液 4 8 9 g (純分 1 5 9. 7 g、 0. 7 9 7 m o 1 ) に 1—ブタノ ール 8 0 m Lと酢酸ェチル 1 6 0 m Lを加えた後、 R—マンデル酸 1 2 3. 7 g (0. 8 1 3 mm o 1 ) を添加した。 6 2 °Cまで昇温したところ、 均一溶液 となった。 該溶液を 5 0°Cまで冷却したところ、 結晶の析出が見られた。 該混 合物を 5 0°Cで 3時間撹拌した後、 1 0°Cまで冷却し、 同温度で 5時間.撹拌し た。 析出した結晶をろ取し、 該結晶を酢酸ェチル 1 6 0 m 1 で洗浄した。 得ら れた結晶を乾燥することにより、 白色結晶として （R) _ t _ブチル ピペリ ジン一 3—ィルカ一バメートと R—マンデル酸とのジァステレオマ一塩 1 0 9 . 0 gを得た。 収率 3 8. 8 %。
実施例 3 0と同様の方法で、 高速液体クロマトグラフィ一にて分析したとこ ろ、 該ジァステレオマ一塩中の t—ブチル ピぺリジン一 3—ィルカ一バメー トの光学純度は、 8 8 . 5 % e e (R体） であった。 . 実施例 3 1— 2 ： ジァステレオマ一塩の精製
実施例 3 1で得た （R) 一 t—ブチル ピぺリジン一 3—ィルカーバメート と R—マンデル酸とのジァステレオマー塩 1 0 7 g ( 0. 3 04m o l、 光学 純度 8 8. 5 % e e ( R体） ） を 1ーブタノール 1 6 0 m Lと酢酸ェチル 1 6 OmLとの混合溶媒に加え、 得られた混合物を 7 5 °Cで 3時間攪拌し、 均一溶 液を得た。 該溶液を 1 0°Cまで冷却し、 その温度で 3時間撹拌したところ、 結 晶が析出した。 該結晶をろ取し、 酢酸ェチル 1 0 7 m 1 で洗浄した。 得られた 結晶を乾燥することにより、 白色結晶として （R) — t—ブチル ピぺリジン — 3—ィルカーバメートと R—マンデル酸とのジァステレオマ一塩 9 8. 5 g を得た。 収率 9 2. 1 %。
実施例 3 0と同様の方法により分析したところ、 該ジァステレオマー塩中の t _ブチル ピぺリジン一 3—ィルカ一バメートの光学純度は、 9 7. 4 % e e (R体） であった。 実施例 3 1 — 3 : (R) _ t _ブチル ピペリ ジン一 3—ィルカーバメー トの 製造
実施例 3 1 — 2で得た、 （R) — t —ブチル ピぺリジン一 3—ィルカ一バ メートと R—マンデル酸とのジァステレオマ—塩 9 6. 5 g ( 0. 2 7 4 m o 1、 光学純度 9 7. 4 % e e (R体） ） を塩化ナトリ ウム 1 2. 5 g、 水 9 7 m 1および 1ーブタノ一ル 1 9 3 m l と混合し、 得られた混合物を 1 0〜 3 0 °Cに保ちながら、 そこに 1 0重量％水酸化ナトリ ウム水溶液 1 1 5 g ( 0. 2 8 7 m o 1 ) を加えて攪拌し、 分液処理により有機層を取得した。 水層を 1 — ブタノール 9 7 m 1 で抽出し、 得られた有機層と先に取得した有機層とを合一 した。 得られた有機層を水 9 7 m Lで 2回洗浄し、 得られた有機層を減圧下に 濃縮した。 濃縮残渣に 4—メチル一 2—ペンタノン 2 9 7 m Lを加え、 得られ た混合物を部分濃縮したところ、 結晶が析出した。 該結晶をろ取し、 酢酸ェチ ル 1 0 7 m l で洗浄した。 得られた結晶を乾燥することにより、 白色結晶とし て （R) — t —ブチル ピぺリジン一 3—ィルカーバメート 4 3. 7 gを得た 。 収率 7 9. 7 %。 得られた t —ブチル ピぺリジン一 3—ィルカーバメートを 3， 5 —ジニト 口べンゾイルク口ライ ドで誘導体化して、 高速液体クロマトグラフィ一にて分 祈したところ、 該 t —ブチル ピペリジン一 3—ィルカ一バメー トの光学純度 は、 9 9. 8 % e e (R体） であった。
<光学純度分析条件 >
カラム ： C H I RA L C E L A S— R H ( 4. 6 * 1 5 0 mm, 5 μ ) 移動相 ： A =水、 B =ァセ トニ ト リル、 A/B - 7 0 3 0
流量 ： 1 . O m l 分
検出器 ： U V 2 5 4 n m
保持時間 ： S体 = 1 0. 4分、 尺体= 1 5. 6分 実施例 3 2 ： ェチル ピリジン一 3—ィルカーバメー トの製造
3 —アミノビリジン 3 0. 0 g ( 0. 3 2 m o 1 ) と炭酸カリ ウム 4 8 . 5 g ( 0. 3 5 m o 1 ) とアセ トン 1 0 0 m l とを混合し、 得られた懸濁液を氷 冷しながら、 そこにクロ口炭酸ェチル 3 6. 3 g ( 0. 3 4 m o 1 ) を 2時間 かけて滴下した。 滴下終了後、 得られた混合物を室温で終夜攪拌した。 反応混 合物から無機塩をろ別して反応溶液を得、 該無機塩をァセ トン 1 0 0 m 1 で洗 浄して洗浄液を得、 前記反応溶液と洗浄液とを混合した。 得られた溶液に水 1 0 0 m l を加えて、 ァセ トンを減圧留去した後、 酢酸ェチル 1 0 0 m l で抽出 処理を行い、 有機層を得た。 得られた有機層を濃縮することにより、 褐色の固 体としてェチル ピペリジン一 3—ィルカーバメート 3 8. 2 gを得た。 収率 7 2. 1 %。 実施例 3 3 ： ェチル ピぺリジン一 3—ィルカ一バメー トの製造
実施例 3 2で得たェチル ピリ ジン一 3—ィルカ一バメート 3 8 · . 2 3 m ο 1 ) を酢酸 1 24 g (2. 0 7 m o 1 ) に溶解させた溶液にパラジ ゥム炭素 （5 %) 1 3 gを加え、 得られた混合物を水素圧 0· 5MP a、 6 5 °Cで 1 6時間攪拌した。 反応終了後、 パラジウム炭素をろ別して、 反応溶液を 得、 パラジウム炭素を水 2 0 Om 1で洗浄して洗浄液を得、 前記反応溶液と洗 浄液とを混合した。 得られた溶液を、 あらかじめ水酸化ナトリ ウム 9 2 g (2 . 3 0 m o 1 ) を水 2 00 m 1 に溶解させておいた溶液中に滴下した。 滴下中 の混合物の内温は、 0〜 1 0°Cを保持した。 滴下終了後、 トルエン 2 00m l で抽出処理することにより有機層を得た。 水層をテ トラヒ ドロフラン 2 0 0m 1で抽出処理し、 得られた有機層と前記有機層とを合一した。 得られた溶液を 減圧下に濃縮し、 得られた油状物をテ トラヒ ドロフラン 1 5 0m l に溶解し、 無水硫酸ナトリ ウムで乾燥した。 得られた混合物をろ過処理し、 得られた溶液 を減圧下に溶媒を濃縮することにより、 褐色の固体としてェチル ピぺリジン — 3—ィルカーバメート 3 0. 9 gを得た。 収率 7 8. 1 %。 実施例 34 : ジァステレオマ一塩の製造 （光学分割）
実施例 3 3で得たェチル ピぺリジン— 3—ィルカーバメート 1. 0 0 g ( 5. 8 1 mm o 1 ) と R—マンデル酸 0. 9 7 g (6. 3 9 mm o 1 ) とテ ト ラヒ ドロフラン 5m l とを混合した。 得られた混合物を室 fiで攪拌したところ 、 均一溶液となった。 該溶液を 0〜 5°Cで 2 0 日間静置したところ、 結晶が析 出した。 得られた懸濁液を室温で 5時間攪拌した後、 結晶をろ取した。 該結晶 をテ トラヒ ドロフラン 5 m 1 で洗浄し、 得られた結晶を乾燥することにより、 白色結晶として （R) —ェチル ピペリジン一 3—ィルカ一バメートと R—マ ンデル酸とのジァステレオマー塩 0. 44 gを得た。 収率 2 3. 3%。
1 H-NMR (DMS 0- d 6 , 40 0 MH ζ ) δ p p m ： 7. 3 2 ( 2 H, d, J = 7. 8 H z ) ， 7. 2 7 - 7. 0 8 (4 H, m) ， 4. 5 5 ( 1 H, s ) ， 3. 9 3 ( 2 H, q , J = 3. 9， 1 2. 2 H z ) , 3. 5 8 - 3. 4 6 ( 1 H, m) , 3. 0 8 - 2. 9 0 ( 2 H, m) ， 2. 6 2 - 2. 4 2 ( 2 H, m) , 1. 7 8 - 1. 6 3 ( 2 H, m) , 1. 5 5— 1. 4 3 ( 1 H, m ) ， 1. 3 7 - 1. 2 5 ( 1 H, m) , 1. 1 0 ( 3 H, t， J = 7. 3 H z )
1 3 C— NMR (DMS O— d 6 、 4 0 0MH z ) 5 p p m : 1 7 5. 0 , 1 5 5. 3, 1 4 3. 0 , 1 2 7. 3， 1 2 6. 2， 1 2 6. 1， 7 3. 3， 5 9. 7, 4 7. 0, 4 5. 0， 4 2. 8, 2 8. 7, 2 1. 1 , 1 4. 6 トリェチルァミンを用いてジァステレオマ一塩からェチル ピペリジン一 3 —ィルカーバメートを取り出し、 これを 3 , 5—ジニトロべンゾイルク口ライ ドで誘導体化して、 高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、 該ジァ ス、テレオマー塩中のェチル ピペリジン一 3—ィルカーバメートの光学純度は 、 9 5. 8 % e e ( R体） であった。.
ぐ光学純度分析条件 >
カラム ： CH I RALC E L AS— RH (4. 6 * 1 5 0 mm, 5 m) 移動相 ： A =水、 B=ァセ トニ ト リル、 Α/Β = 6 5Ζ3 5
流量 ： 1. 0m l /分
検出器 ： U V 2 5 4 n m
保持時間 ： S体 = 8. 1分、 R体 = 1 6. 8分 実施例 3 5 ： ェチル ピペリジン— 3—ィルカ一バメートの光学分割 実施例 3 3で得たェチル ピぺリジン— 3—ィルカーバメート 1. 0 0 g ( 5. 8 1 mm o 1 ) と R—マンデル酸 0. 9 7 g (6. 3 9 mm o 1 ) と 2— プロパノール 5m 1 とを混合した。 得られた混合物を室温で攪拌したところ、 均一溶液となった。 該溶液を 0〜5°Cで 2 1 日間静置したところ、 結晶が析出 した。 得られた懸濁液を室温で終夜攪拌した後、 結晶をろ取した。 該結晶を 2 一プロパノール 5 m 1 で洗浄し、 得られた結晶を乾燥することにより、 白色結 晶として （R) —ェチル ピペリジン一 3—ィルカーバメートと R—マンデル 酸とのジァステレオマー塩 0. 3 2 gを得た。 収率 1 7. 0%。
実施例 2 0と同様の方法により分析したところ、 該ジァステレオマー塩中の ェチル ピぺリジン一 3—ィルカーバメートの光学純度は、 9 1. 0 % e e ( R体） であった。 実施例 3 6、 比較例 1〜 5 ： t—ブチル ピぺリジン— 3—ィルカ一バメート の光学分割
実施例 2 7と同様の方法で得た t _ブチル ピぺリジン 3—ィルカーバメ ート l O Omg (0. 5mmo 1 ) と、 表 3に記載の光学活性酸 0. 5 5 mm o 1 と、 表 3に記載の溶媒 2m 1 とを室温で混合して、 t _ブチル ピベリジ ン一 3—ィルカーバメ一トと光学活性酸とのジァステレオマ一塩を製造した。 ジァステレオマー塩が結晶化した場合には析出した結晶をろ取し、 乾燥して得 られたジァステレオマー塩を以下に記載の光学純度分析方法にて分析した。 結 果を表 3に示す。
ぐ光学純度分折条件 >
カラム ： CH I RALCE L (登録商標） AS— RH (4. 6 X 1 5 0 mm , 5 μ m)
移動相 A =水、 B=ァセ トニ ト リル、 A/B = 6 0 4 0
流直 1. Om 1 分
検出器 U V 2 54 n m
保持時間 S体 = 1 0. 4分、 R体 = 1 5. 6分
表 3
Figure imgf000032_0001
産業上の利用可能性
本発明により得られるピペリジン一 3—ィルカーバメート化合物は、 例えば 、 糖尿病治療薬の合成中間体 （国際公開第 2 0 0 5ノ 0 8 5 24 6号、 国際公 開第 2 0 0 6/ 1 1 2 3 3 1号参照。 ） と して有用であり 本発明は、 かかる 中間体の製造方法として工業的に利用可能である。

Claims

パラジウム触媒の存在下、 式
Figure imgf000033_0001
(式中、 Rはベンジル基または炭素数 1〜 8のアルキル基を表わす。 ） で示されるピリジン一 3—ィルカーバメート化合物と水素とを接触させる式 （ 2)
Figure imgf000033_0002
H
(式中、 Rは上記と同じ意味を表わす。 ）
で示されるピペリジン一 3—ィルカ一バメ一ト化合物の製造方法。
2. カルボン酸化合物またはリン酸の存在下で式 （ 1 ) で示されるピリジン一 3ーィルカーバメート化合物と水素とを反応させる請求項 1に記載の製造方法
3. カルボン酸化合物またはリン酸の使用量が、 式 （ 1 ) で示されるピリジン — 3—ィルカーバメート化合物に対して 1. 1〜 1 0モル倍である請求項 2に 記載の製造方法。
4. カルボン酸化合物が、 酢酸である請求項 2または 3に記載の製造方法。
5. 式 （ 1 ) で示されるピリジン一 3—ィルカーバメート化合物と水素との接 触が、 水の存在下、 水層の p Hが 1〜 7の範囲で行われる請求項 1〜4のいず れかに記載の製造方法。
6. 式 （ 1 ) で示されるピリジン一 3—ィルカーバメート化合物と水素との接 触が、 水の存在下、 水層の p Hが 2〜 6の範囲で行われる請求項 1〜4のいず れかに記載の製造方法。
7. パラジウム触媒が、 パラジウム炭素である請求項 1〜6のいずれかに記載 の製造方法。
8. さらに、 3 _アミノビリジンの 3位のアミノ基をカーバメート化して式 （ 1 ) で示されるピリジン一 3—ィルカーバメート化合物を得る工程を含む請求 項 1〜 7のいずれかに記載の製造方法。 9. さらに、 得られた式 （2) で示されるピぺリジン一 3—ィルカーバメート 化合物を光学分割する工程を含む請求項 1〜 8のいずれかに記載の製造方法。
1 0. Rが、 炭素数 2〜4のアルキル基である請求項 9に記載の製造方法
1 1. 光学分割が、 光学活性な酒石酸を用いて行われる請求項 1 0に記載の製 造方法。
1 2. Rがェチル基であり、 光学分割がメタノールまたはメタノールと炭素数 2〜4のアルコールとの混合溶媒の存在下で行われる請求項 1 1に記載の製造 方法。 . 1 3. Rがェチル基であり、 光学分割がメタノールまたはメタノールと 1—ブ タノ一ルとの混合溶媒の存在下で行われる請求項 1 1に記載の製造方法。
1 4. Rが炭素数 3または 4のアルキル基であり、 光学分割が炭素数 1〜4の アルコールから選ばれる少なく とも 1種のアルコール溶媒の存在下で行われる 請求項 1 1に記載の製造方法。
1 5. Rが炭素数 3または 4のアルキル基であり、 光学分割がメタノールと炭 素数 2〜 4のアルコールとの混合溶媒または炭素数 2〜 4のアルコールの存在 下で行われる請求項 1 1に記載の製造方法。
1 6. Rがプロピル基であり、 光学分割がエタノールの存在下で行われる請求 項 1 1に記載の製造方法。
1 7. Rがイソプロピル基であり、 光学分割がエタノール、 2丁プロパノール 、 1—ブタノールまたはメタノールと 1—ブタノールとの混合溶媒の存在下で 行われる請求項 1 1に記載の製造方法。
1 8. Rがイソブチル基であり、 光学分割がメタノールと 1—ブタノ一ルとの 混合溶媒またはエタノールの存在下で行われる請求項 1 1に記載の製造方法。
1 9. 光学分割が、 光学活性なマンデル酸を用いて行われる請求項 1 0に記載 の製造方法。
2 0. Rがェチル基または— t一ブチル基である請求項 1 9に記載の製造方法。
2 1. 式 （ 1 )
Figure imgf000034_0001
H
(式中、 Rはェチル基または t一ブチル基を表わす。 .）
で示されるピペリジン一 3—ィルカーバメ一ト化合物の R S混合物と光学活性 なマンデル酸とを接触させることを特徴とするピぺリジン一 3—ィルカ一バメ 一ト化合物の光学分割方法。
2 2 . 光学活性なマンデル酸が R—マンデル酸である請求項 2 1に記載の光学 分割方法。
Figure imgf000035_0001
(式中、 Rはェチル基または t —ブチル基を表わす。 ）
で示されるピペリ ジン一 3—ィルカ一バメ一 ト化合物の R S混合物と光学活性 なマンデル酸とを接触させて光学活性なピぺリジン— 3—ィルカ一バメート化 合物と光学活性なマンデル酸とのジァステレオマー塩を晶出させ、 次いで、 該 ジァステレオマー塩に、 酸または塩基を作用させる式 （2 )
Figure imgf000035_0002
H (式中、 Rは上記と同じ意味を表わし、 *は当該炭素原子が光学活性中心であ ることを表わす。 ）
で示される光学活性なピペリジン— 3—ィルカ一バメ一ト化合物またはその塩 の製造方法。 2 4 . 光学活性なマンデル酸が R _マンデル酸であり、 得られる式 （2 ) で示 される光学活性なピペリジン— 3—ィルカーバメート化合物が R体である請求 項 2 3に記載の製造方法。
2 5 . 光学活性なェチルビペリジン一 3—ィルカーバメ一 トと光学活性なマン デル酸とのジァステレオマ一塩。
2 6 . 光学活性な tーブチルビペリジン一 3—ィルカーバメ一トと光学活性な マンデノレ酸とのジァステレオマ一塩。 2 7 . ( R ) —ェチルビペリジン一 3 —ィノレカーバメートと R—マンデル酸と' のジァステレオマー塩。
2 8 . ( R ) — t—ブチルビペリジン一 3—ィルカーバメートと R—マンデル 酸とのジァステレオマー塩。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012117000A1 (en) 2011-03-03 2012-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-amino-pyridines as gpbar1 agonists

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104387315B (zh) * 2013-11-12 2017-10-10 药源药物化学（上海）有限公司 化合物i及（r）‑3‑氨基哌啶盐酸盐ii、其制备方法及其在利格列汀合成中的应用
CN104007202B (zh) * 2014-06-10 2015-11-18 河北科技大学 一种3-氨基哌啶的hplc分析方法
CN111650288B (zh) * 2020-04-16 2023-06-16 江苏艾立康医药科技有限公司 一种(r)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶对映异构体的检测方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2321890A1 (fr) * 1975-08-26 1977-03-25 Synthelabo Nouveaux derives de la quinazoline, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment
JP2004522786A (ja) * 2001-02-24 2004-07-29 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト キサンチン誘導体、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
US20050159423A1 (en) 2004-01-21 2005-07-21 Anderson David D. Antibacterial compounds
JP2007001874A (ja) * 2005-06-21 2007-01-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 環状アミン誘導体の製造方法
WO2007075630A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Dow Global Technologies Inc. Method for producing 3-aminopiperidine diastereomer
JP2007262040A (ja) * 2006-03-30 2007-10-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ３−置換アミノ環状アミン誘導体の製造方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK56296A3 (en) * 1993-11-09 1997-02-05 Merck & Co Inc Piperidinal, pyrrolidinal and hexahydro-1h-azepinal derivatives, manufacturing process thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP1178982B1 (en) * 1999-05-21 2004-06-30 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents
AU2005219508B2 (en) 2004-02-18 2012-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a DPP inhibitor
JPWO2006112331A1 (ja) 2005-04-13 2008-12-11 大日本住友製薬株式会社 新規縮合ピロール誘導体
US20100331546A1 (en) * 2008-02-27 2010-12-30 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for optical resolution of alkyl piperidin-3-yl carbamate and intermediate therefor
CL2009001152A1 (es) * 2008-05-13 2009-10-16 Array Biopharma Inc Compuestos derivados de n-(4-(cicloalquilo nitrogenado-1-il)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)amida, inhibidores de cinasa; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2321890A1 (fr) * 1975-08-26 1977-03-25 Synthelabo Nouveaux derives de la quinazoline, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment
JP2004522786A (ja) * 2001-02-24 2004-07-29 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト キサンチン誘導体、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用
US20050159423A1 (en) 2004-01-21 2005-07-21 Anderson David D. Antibacterial compounds
JP2007001874A (ja) * 2005-06-21 2007-01-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 環状アミン誘導体の製造方法
WO2007075630A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Dow Global Technologies Inc. Method for producing 3-aminopiperidine diastereomer
JP2007262040A (ja) * 2006-03-30 2007-10-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ３−置換アミノ環状アミン誘導体の製造方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Shin Jikken Kagaku Koza", vol. 1, 1975, THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, pages: 326 - 327, XP008145939 *
IRIKURA, T.: "New antiulcer agents. 1. Syntheses and biological activities of 1-acyl-2-, -3-, and -4-substituted benzamidopiperidines", J MED CHEM, vol. 14, no. 4, 1971, pages 357 - 361, XP002453947 *
See also references of EP2269986A4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012117000A1 (en) 2011-03-03 2012-09-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-amino-pyridines as gpbar1 agonists

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