WO2009116886A1 - Фармацевтическая композиция и способ профилактики дисбиозов, ассоциированных с энтеральным приемом антибиотиков - Google Patents

Фармацевтическая композиция и способ профилактики дисбиозов, ассоциированных с энтеральным приемом антибиотиков Download PDF

Info

Publication number
WO2009116886A1
WO2009116886A1 PCT/RU2008/000151 RU2008000151W WO2009116886A1 WO 2009116886 A1 WO2009116886 A1 WO 2009116886A1 RU 2008000151 W RU2008000151 W RU 2008000151W WO 2009116886 A1 WO2009116886 A1 WO 2009116886A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
antibiotic
oligosaccharide
particle size
pharmaceutical composition
prebiotic
Prior art date
Application number
PCT/RU2008/000151
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Александр Владимирович Диковский
Олег Валентинович Дорожко
Борис Анатольевич РУДОЙ
Original Assignee
Dikovskiy Aleksander Vladimiro
Dorozhko Oleg Valentinovich
Rudoi Boris Anatolievich
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to DK08873434.8T priority Critical patent/DK2266582T3/en
Priority to PL08873434T priority patent/PL2266582T3/pl
Priority to EP08873434.8A priority patent/EP2266582B1/en
Priority to ES08873434.8T priority patent/ES2542879T3/es
Priority to PCT/RU2008/000151 priority patent/WO2009116886A1/ru
Priority to EA201001099A priority patent/EA020023B1/ru
Priority to BRPI0822485-4A priority patent/BRPI0822485A2/pt
Priority to HUE08873434A priority patent/HUE025097T2/en
Application filed by Dikovskiy Aleksander Vladimiro, Dorozhko Oleg Valentinovich, Rudoi Boris Anatolievich filed Critical Dikovskiy Aleksander Vladimiro
Priority to US12/736,167 priority patent/US20110200668A1/en
Priority to UAA201011851A priority patent/UA98215C2/ru
Priority to PT88734348T priority patent/PT2266582E/pt
Priority to CN200880128127.4A priority patent/CN101998859B/zh
Publication of WO2009116886A1 publication Critical patent/WO2009116886A1/ru
Priority to HRP20150811TT priority patent/HRP20150811T1/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • compositions and method for the prevention of dysbiosis associated with enteral administration of antibiotics are provided.
  • the group of inventions relates to medicine, namely, to pharmaceuticals and the creation of pharmaceutical compositions containing antibiotics and prebiotics, for correcting the composition of the intestinal microflora in the process of antibiotic therapy.
  • antibiotics The therapeutic effect of broad-spectrum antibiotics is usually accompanied by disorders of the gastrointestinal tract associated with the negative effect of the antibiotic on the microflora of the large intestine.
  • antibiotics strongly and negatively affect the permeability of biological membranes for ammonium ions in the large intestine.
  • antibiotics suppress not only pathogenic, but also beneficial microflora of the digestive tract, lead to disruption of homeostasis and contribute to the development of dysbiosis and allergies. Imbalance in the intestinal microbiocenosis in some cases leads to disturbances in the immune system and the active reproduction of unicellular fungi that actively colonize the intestine.
  • Normal intestinal microflora is a necessary condition for digestion and assimilation of nutrients, as well as a barrier to exogenous infection, is involved in the neutralization of toxic metabolites, limiting the reproduction of pathogenic and conditionally pathogenic strains of microorganisms that enter the intestine.
  • probiotics which are not always compatible with representatives of normoflora and can be eliminated from the intestine within a few days.
  • probiotics relate primarily to the ability of probiotics to modulate immune inflammation. For example, it is known that 10% of workers in factories producing bacterial and immunobiological preparations (probiotics) develop allergic diseases after several years of work.
  • Prebiotics include indigestible food components that contribute to improving health through selective stimulation of the growth and / or metabolic activity of one or more groups of bacteria that live in the colon.
  • Prebiotics unlike probiotics, are not digested in the stomach and are not absorbed and reach the colon in an unchanged form, since they have beta-glycosidic bonds in the structure that are not hydrolyzed in the human body due to the absence of beta-glycosidases.
  • Prebiotics are able to selectively stimulate the growth and reproduction of lactobacilli and bifidobacteria i.e. species dominant in the composition of the normoflora of the human intestine.
  • the appointment of complex therapy with the inclusion of prebiotics is aimed at eliminating atrophic processes in the mucous membrane of the colon, and dystrophic changes in the epithelial cover with the restoration of its functional ability.
  • the time-divided administration of antibiotics and prebiotics in at least half the cases cannot rule out damage to the intestinal microflora by antibiotics.
  • prebiotics are resorted to after the onset of symptoms of dysbiosis in the form of diarrhea and flatulence. As a result, by the start of taking prebiotics after antibiotic therapy, the beneficial microflora is undermined or practically non-viable.
  • a known pharmaceutical composition, method of its preparation and method of use containing a prebiotic lactulose and an antibiotic from the group of penicillins, cephalosporins, tetracyclines, lincosamides, macrolides (RU JVo 2284832, publ. 10.10.2006, prototype).
  • lactulose contains a significant amount of impurities (lactose, galactose, fructose), which stimulate the growth of pathogenic and conditionally pathogenic types of microorganisms parasitizing in the intestine.
  • the laxative effect of lactulose is negative, which shortens the passage of chyme and reduces the absorption and assimilation of nutrients, and in addition, the laxative effect of lactulose in combination with antibiotics can be clinically regarded as a sign of dysbiosis.
  • dry lactulose is extremely hygroscopic, and this creates serious technical difficulties in the manufacture of compositions, packaging and storage of finished drugs containing lactulose.
  • a known dosage form is a pharmaceutical composition, a method for its preparation and a method of use containing an antibiotic and prebiotic fructan, which, in addition to its antibacterial effect and to some, more slowly developing, maintaining intestinal microflora, increases calcium absorption and bone mineralization (EP, 1166800, 2002 prototype).
  • the specified composition is distinguished by the complexity of the cooking process and the lack of effectiveness of the application.
  • the technical task of the group of inventions related by a single inventive concept is to create an effective pharmaceutical composition and method for the prevention of dysbiosis, as well as expanding the arsenal of pharmaceutical compositions and methods for the prevention of dysbiosis.
  • the technical result that provides the solution of the problem lies in the fact that the range of application of the composition of prebiotics and antibiotics is expanded due to the inclusion of the most effective antibacterial drugs for oral administration (fluoroquinolones and ansamycins) and the elimination of side effects. Efficient utilization of the prebiotic component of the composition in the intestine is ensured due to the introduction of oligosaccharides of the optimum degree of polymerization and the optimal ratio of components with the necessary dispersity (particle size).
  • the essence of the invention in terms of a pharmaceutical composition for the prevention of intestinal dysbiosis in the process of antibiotic therapy intended for oral administration contains an antibiotic and a prebiotic, the antibiotic and prebiotic being included in powder form, the oligosaccharide selected from the group: fructooligosaccharides, galactooligosaccharides being included as a prebiotic , xylo-oligosaccharides, maltooligosaccharides and isomaltooligosaccharides with a degree of polymerization from 2 to 10, particle sizes up to 0.3 mm and purity not less than its 95%, and the antibiotic with particle sizes from 20 to 200 microns, while the antibiotic and oligosaccharide in the composition of the fixed composition are included in a mass ratio of 1: 1 to 1: 100, respectively.
  • composition contains pharmaceutically acceptable amounts of excipients that improve organoleptic and consumer properties, selected from the groups: fillers, flavor correctors, flavors, fragrances.
  • excipients that improve organoleptic and consumer properties, selected from the groups: fillers, flavor correctors, flavors, fragrances.
  • the composition is made in a dosage form suitable for oral administration selected from the group of capsules, tablets, powders, pills, dragees, granules, sachets, gels, pastes, syrups, emulsions, suspensions, solutions.
  • the essence of the invention in terms of a pharmaceutical composition for the prevention of intestinal dysbiosis in the course of antibiotic therapy intended for oral use according to the second embodiment contains an antibiotic and a prebiotic, the antibiotic and prebiotic being included in powder form, while the antibiotic selected from the group of beta-lactams, including combinations of beta-lactams with inhibitors of bacterial betalactamases, azalides, fluoroquinolones, amphenicols, glycopeptides, ansamycins, nitrofurans, phosphonic acid derivatives, cycloserine, trimethaprim are included with particle sizes from 20 to 200 microns, and oligosaccharide from degree 2 to degree 2 is included as a prebiotic 10, while the antibiotic and oligosaccharide are included in the composition in a mass ratio of from 1: 1 to 1: 100.
  • composition contains pharmaceutically acceptable amounts of excipients that improve organoleptic and consumer properties selected from the group: fillers, flavor correctors, flavors, perfumes.
  • the composition is made in a dosage form suitable for oral administration selected from the group of capsules, tablets, powders, pills, dragees, granules, sachets, gels, pastes, syrups, emulsions, suspensions, solutions.
  • Summary of the invention regarding the method of intestinal dysbiosis preventative course of antibiotic therapy comprises receiving a pharmaceutical composition 'comprising an antibiotic and a prebiotic, said antibiotic and the prebiotic are included in powder form, wherein as a prebiotic included oligosaccharide selected from the group comprising fructooligosaccharides, galactooligosaccharides , xylo-oligosaccharides, maltooligosaccharides and isomaltooligosaccharides with a degree of polymerization from 2 to 10, with a particle size of up to 0.3 mm and a purity of at least 9 5%, and antibiotic ' - with particle sizes from 20 to 200 microns, while the antibiotic and oligosaccharide in a fixed composition are included in a mass ratio of 1: 1 to 1: 100, respectively, which is administered orally.
  • oligosaccharide selected from the group comprising fructooligosaccharides, galactooligosaccharides , xy
  • the invention in terms of a method for the prevention of intestinal dysbiosis during antibiotic therapy according to another embodiment provides for the administration of a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an antibiotic and a prebiotic, the antibiotic and prebiotic being included in powder form, the antibiotic selected from the group of beta-lactams, including combinations of beta lactams with inhibitors of bacterial beta-lactamases, azalides, fluoroquinolones, amphenicol, glycopeptides, ansamycins, nitrofurans, phosphonic acid derivatives, cycloserine, trimethaprim included with particle sizes from 20 to 200 ⁇ m, and an oligosaccharide with a degree of polymerization from 2 to 10 is included as a prebiotic, while an antibiotic and oligosaccharide are included in the composition in a weight ratio of 1: 1 to 1: 100., which is taken orally.
  • oligosaccharides - fructo-oligosaccharide, galactooligosaccharide, xylo-oligosaccharide, maltooligosaccharide, and isomalto-oligosaccharide that not only create the conditions for the growth of beneficial bacteria, but also effectively improve blood composition, the state of the cardiovascular and immune systems.
  • the human body is a multi-organ system, the cellular elements of which are specialized to perform various functions. Interaction within the body is carried out by complex regulatory and coordinating mechanisms involving neurohumoral and other factors. Many separate mechanisms regulating intracellular and intercellular interactions perform multidirectional functions, balancing each other. This leads to the establishment of a moving physiological balance in the body and allows the system as a whole to maintain relative dynamic balance, despite changes in the environment and shifts that occur during the life of the body. Violation of the physiological balance, including those associated with imbalance in microbiocenoses, can manifest itself in the form of diseases of various organs.
  • the inventive composition and method of use are aimed at preventing or effectively reducing deviations of the physiological balance, in terms of the state of intestinal microbiocenosis under the influence of a "disturbing" factor in the form of antibiotics.
  • Oligosaccharides are carbohydrates whose molecules are formed by no more than 10 residues of monosaccharides. Accordingly, disaccharides, trisaccharides, etc. are distinguished. In organisms, oligosaccharides are formed during the enzymatic cleavage of polysaccharides. Intestinal microorganisms utilize oligosaccharides using glycosidases; administration of oligosaccharides leads to increased production and increased saccharolytic activity of these enzymes
  • the prebiotic - oligosaccharide in the form established according to the present invention, enters the claimed composition simultaneously with the antibiotic and in the required mass ratio, when the antibiotic suppresses pathogenic bacteria, the colon microflora does not die, and simultaneously with the oligosaccharide, it hydrolyzes (ferments) the latter with the formation of an effective amount of short-chain fatty acids (lactic, partially formic and acetic).
  • the osmotic pressure rises to 6.6 - 8.0 atm and the value of the acidity decreases below pH-5.0, i.e.
  • the resulting acidic products and other metabolites inhibit the development of a wide range of putrefactive microflora.
  • the number of pathogenic bacteria and toxic metabolites (ammonia, skatol, indole, etc.) is reduced in the intestinal lumen.
  • sufficient reproduction and stimulation of the growth of the preserved natural beneficial intestinal microflora are unhindered.
  • the acid reacts with the amino groups of the protein and at the same time, by removing OH ions, it contributes to the emergence of an electropositive protein that suppresses inflammatory processes that could occur in the intestine due to external causes and as a complication of the underlying disease.
  • Any non-living and living matter (organism, system, organ, tissue, cell, cell organelles and substrates, etc.) has its own spectrum of electromagnetic waves in a wide range from hundredths of a hertz to kilo-, megahertz, and more complex harmonics. Normally, these oscillations are usually called harmonic (physiological), with pathology, disharmonious
  • Oligosaccharides in the form established according to the present invention, as plant components have energetic components that initiate ultra-weak electromagnetic vibrations, which are superimposed on disharmonious vibrations introduced by antibiotics, and when the selected mass ratio of the ingredients, this potential pathological information is “erased”.
  • the process of preparing the claimed composition involves the preparation of predetermined amounts of powdered antibiotic and prebiotic with a supplier-guaranteed purity of at least 95%, drying to 2-3% moisture and mixing in the ratio provided by the present invention.
  • Anti-caking additives, flavors, flavoring correctors are also added to the mixture, and static electric charges are removed.
  • the packaging of the finished product is carried out.
  • compositions were prepared with the following combinations of ingredients. Fructooligosaccharide with one of the amphenicol, moreover, the oligosaccharide in the form of a powder with a particle size of 0.1-0.3 mm with a degree of polymerization of 2-6, and the antibiotic in the form of a powder with a particle size of 130-200 microns, while the antibiotic and oligosaccharide are taken in a mass ratio of 1: 1.5.
  • Fructooligosaccharide with one of the fluoroquinolones the oligosaccharide in the form of a powder with a particle size of 0.1-0.3 mm with a degree of polymerization of 2-6, and the antibiotic in the form of a powder with a particle size of 30-120 microns, while the antibiotic and oligosaccharide are taken in a mass ratio of 1: 2.
  • Fructooligosaccharide with one of the glycopeptides the oligosaccharide in the form of a powder with a particle size of 0.1-0.3 mm with a degree of polymerization of 2-6, and the antibiotic in the form of a powder with a particle size of 20-90 microns, with the antibiotic and oligosaccharide taken in a mass ratio of 1: 4.
  • Fructooligosaccharide with one of ansamycins the oligosaccharide in the form of a powder with a particle size of 0.1-0.3 mm with a polymerization degree of 4-10, and the antibiotic in the form of a powder with a particle size of 20-140 microns , while the antibiotic and oligosaccharide are taken in a mass ratio of 1: 15.
  • Galactooligosaccharide with one of the amphenicol moreover, the oligosaccharide in the form of a powder with a particle size of 0.1-0.3 mm with a polymerization degree of 5-15, and the antibiotic in the form of a powder with a particle size of 50-150 microns, while the antibiotic and oligosaccharide are taken in a mass ratio of 1: 2.
  • Galactooligosaccharide with one of the glycopeptides in the form of a powder with a particle size of 0.1-0.3 mm with a polymerization degree of 5-15
  • the antibiotic is in the form of a powder with a particle size of 30-100 ⁇ m, while the antibiotic and oligosaccharide are taken in a mass ratio of 1: 40.
  • Xyloligosaccharide with one of the amphenicol moreover, the oligosaccharide in the form of a powder with a particle size of 0.2-0.3 mm with a degree of polymerization of 2-6, and the antibiotic in the form of a powder with a particle size of 20-120 microns, while the antibiotic and oligosaccharide are taken in a mass ratio of 1: 45.
  • Xylooligosaccharide with one of the fluoroquinolones the oligosaccharide in the form of a powder with a particle size of 0.1-0.3 mm with a polymerization degree of 2-8, and the antibiotic in the form of a powder with a particle size of 20-120 microns , while the antibiotic and oligosaccharide are taken in a mass ratio of 1: 80.
  • Xyloligosaccharide with one of the glycopeptides the oligosaccharide in the form of a powder with a particle size of 0.2-0.3 mm with a polymerization degree of 4-10, and the antibiotic in the form of a powder with a particle size of 160-200 microns, while the antibiotic and oligosaccharide were taken in a mass ratio of 1: 100.
  • Xyloligosaccharide with one of the ansamycins the oligosaccharide in the form of a powder with a particle size of 0.1-0.3 mm with a degree of polymerization of 2-8, and the antibiotic in the form of a powder with a particle size of 20-100 microns, while the antibiotic and oligosaccharide in a mass ratio of 1: 65.
  • the oligosaccharide in the form of a powder with a particle size of 0.2-0.3 mm with a degree of polymerization of 4-10, and the antibiotic in the form of a powder with a particle size of 20-100 microns, while the antibiotic and oligosaccharide are taken in bulk 1: 5.5 ratio.
  • Xyloligosaccharide with one of the nitrofurans the oligosaccharide in the form of a powder with a particle size of 0.1-0.3 mm with a degree of polymerization of 2-6, and the antibiotic in the form of a powder with a particle size of 30-120 microns, with the antibiotic and oligosaccharide taken in a mass ratio of 1: 3.5.
  • Xyloligosaccharide with one of the sulfanilamide preparations the oligosaccharide in the form of a powder with a particle size of 0.1-0.3 mm with a degree of polymerization of 2-6, and the antibiotic in the form of a powder with a particle size of 20-90 microns, while the antibiotic and oligosaccharide taken in a mass ratio of 1: 2.
  • phosphomycin moreover, the oligosaccharide in the form of a powder with a particle size of 0.1-0.3 mm with a degree of polymerization of 2-8, and the antibiotic in the form of a powder with particle size of 20-120 microns, with the antibiotic and oligosaccharide taken in a mass ratio of 1: 60.
  • the composition was carried out in dosage forms suitable for oral use, in particular in the form of: capsules, tablets, powders, pills, dragees, granules, sachets, gel, paste, syrup, emulsion, suspension, solution .
  • the composition of the compositions was introduced pharmaceutically acceptable amounts of excipients that improve organoleptic and consumer properties, in particular: fillers, flavor correctors, flavorings, etc.
  • the experimental group included 157 patients aged 19 to 70 years, 67 men and 82 women. The diagnosis was made during an outpatient examination based on medical examination, data laboratory and biochemical studies, ECG data, echocardiography, etc.
  • the condition was assessed as unsatisfactory, there was a fever, depression, chilliness, tinnitus, flatulence, constipation or diarrhea (the latter arose as usually after previous courses of antibiotic treatment). Improvement in general condition was recorded in most patients of the experimental group after 6-8 days of taking the drug.
  • the amount of synthesized urea increased, which indicated an improvement in the processes of transamination and transamination of amino acids in the liver, i.e. about the normalization of metabolic detoxification processes.
  • the range of application of the composition of prebiotics and antibiotics was expanded due to the inclusion in the composition of the composition of the most effective antibacterial drugs for oral administration (fluoroquinolones and ansamycins) and the elimination of side effects. Efficient utilization of the prebiotic component of the composition in the intestine is ensured due to the introduction of oligosaccharides of the optimum degree of polymerization and the optimal ratio of components with the necessary dispersity (particle size).
  • the present invention is implemented using universal equipment widely used in industry.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

По первому варианту фармацевтическая композиция содержит антибиотик и пребиотик - олигосахарид группы: фруктоолигосахариды, галактоолигосахариды, ксилоолигосахариды, мальтоолигосахариды и изомальтоолигосахариды, со степенью полимеризации от 2 до 10 с размером частиц до 0,3 мм и чистотой не менее 95%, а антибиотик - с размерами частиц от 20 до 200 мкм, антибиотик и олигосахарид включены в массовом соотношении от 1 :1 до 1 : 100, соответственно; по второму варианту фармацевтическая композиция содержит антибиотик в виде порошка с размерами частиц от 20 до 200 мкм, выбранный из группы: бета-лактамы, включая комбинации бета-лактамов с ингибиторами бактериальных беталактамаз, азалиды, фторхинолоны, амфениколы, гликопептиды, ансамицины, нитрофураны, производные фосфоновой кислоты, циклосерин, триметаприм, а в качестве пребиотика - олигосахарид в виде порошка со степенью полимеризации от 2 до 10 с размером частиц до 0,3 мм, чистотой не менее 95% при этом антибиотик и олигосахарид включены в состав композиции в массовом соотношении от 1 : 1 до 1 :100, соответственно; указанные композиции используют для профилактики дисбиоза кашечника в процессе антибиотикотерапии, которые вводят перорально. Композиции по изобретению оказывают стимулирующий эффект на лактобациллы и бифидобактерии кишечника, ингибируя при этом рост и размножение посторонней или патогенной микрофлоры.

Description

Фармацевтическая композиция и способ профилактики дисбиозов, ассоциированных с энтеральным приемом антибиотиков
Описание Область техники, к которой относится изобретение
Группа изобретений относится к медицине, а именно, к фармацевтике и созданию композиций лекарственных препаратов, содержащих антибиотики и пребиотики, для коррекции состава микрофлоры кишечника в процессе антибиотикотерапии .
Предшествующий уровень техники
Лечебное действие антибиотиков широкого спектра действия, как правило, сопровождается расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта, связанными с негативным воздействием антибиотика на микрофлору толстого кишечника. При этом антибиотики сильно и отрицательно влияют на проницаемость биологических мембран для ионов аммония в толстом кишечнике. В результате антибиотики подавляют не только патогенную, но и полезную микрофлору пищеварительного тракта, приводят к нарушению гомеостаза и способствуют развитию дисбиозов и аллергий. Нарушенное равновесие в микробиоценозе кишечника в ряде случаев ведет к нарушениям со стороны иммунной системы и активному размножению одноклеточных грибов, которые активно колонизируют кишечник. Нормальная микрофлора кишечника является необходимым условием переваривания пищи и усвоения питательных веществ, а также барьером на пути экзогенной инфекции, участвует в обезвреживании токсических метаболитов, ограничивая размножение патогенных и условно-патогенных штаммов микроорганизмов, попадающих в кишечник.
Наиболее благоприятные условия для жизнедеятельности микрофлоры возникают уже в дистальных отделах тонкой кишки, куда не попадают секреты желудка и поджелудочной железы, а также компоненты желчи, бактериостатические и бактерицидные эффекты которых ослабевают по мере приближения к толстому кишечнику. На фоне дисбиоза, попавшие в организм патогенные возбудители кишечных инфекций или условно-патогенные микроорганизмы быстро колонизируют слизистую оболочку тонкой и толстой кишки, разрушая эпителиальные клетки и проявляя выраженный антагонизм по отношению к индигенной микрофлоре. Развивается воспаление, которое ведет к снижению выработки короткоцепочечных жирных кислот, ингибирующих рост патогенных микроорганизмов. Это происходит в процессе антибиотикотерапии препаратами широкого спектра действия. Даже частичная потеря собственной кишечной микрофлоры приводит к тяжелым последствиям для организма и требует самостоятельного лечения.
Такое лечение может осуществляться, в частности, путем назначения разнообразных пробиотиков, которые не всегда совместимы с представителями нормофлоры и в течение нескольких дней могут элиминировать из кишечника. Что касается развития нежелательных эффектов при использовании этих препаратов, то они относятся прежде всего к способности пробиотиков модулировать иммунное воспаление. Например, известно, что у 10% работников фабрик по производству бактерийных и иммунобиологических препаратов (пробиотиков) через несколько лет работы развиваются аллергические заболевания.
Более физиологическим путем поддержания активного состояния нормальной микрофлоры кишечника является прием пребиотиков. К пребиотикам относятся неперевариваемые компоненты пищи, способствующие улучшению здоровья за счет избирательной стимуляции роста и/или метаболической активности одной или нескольких групп бактерий, обитающих в толстой кишке. Пребиотики, в отличие от пробиотиков, в желудке не перевариваются не всасываются и доходят до толстого кишечника в неизменном виде, так как имеют в структуре бета-гликозидные связи, которые в организме человека не гидролизуются из-за отсутствия бета-гликозидаз.
Пребиотики способны избирательно стимулировать рост и размножение лактобацилл и бифидобактерий т.е. видов, доминирующих в составе нормофлоры кишечника человека. Назначение комплексной терапии с включением пребиотиков направлено на устранение атрофических процессов в слизистой оболочке толстой кишки, и дистрофических изменений эпителиального покрова с восстановлением его функциональной способности. Однако разделенный во времени прием антибиотиков и пребиотиков не менее, чем в половине случаев, не может исключить поражения микрофлоры кишечника антибиотиками. Чаще всего к пребиотикам прибегают уже после появления симптомов дисбиоза в виде диареи и метеоризма. В результате к началу приема пребиотиков после проведенной антибиотикотерапии полезная микрофлора оказывается подорванной или практически нежизнеспособной.
В связи с этим целесообразно обеспечение селективных преимуществ полезной микрофлоре перед патогенными или условно-патогенными видами бактерий в процессе лечения антибиотиками. Поэтому делаются попытки обеспечить защиту индигенной микрофлоры кишечника за счет одновременного приема антибиотика и пребиотика в виде единой фармацевтической композиции.
Известна фармацевтическая композиция, способ ее приготовления и способ применения, содержащая пребиотик лактулозу и антибиотик из группы: пенициллинов, цефалоспоринов, тетрациклинов, линкозамидов, макролидов (RU JVo 2284832, опубл. 10.10.2006, прототип).
Недостатком данной композиции является то, что лактулоза содержит значительное количество примесей (лактоза, галактоза, фруктоза), которые стимулируют рост патогенных и условно-патогенных видов микроорганизмов, паразитирующих в кишечнике.
Отрицательным является слабительное действие лактулозы, которое укорачивает время прохождения химуса и снижает всасывание и усвоение питательных веществ, а, кроме того, слабительный эффект лактулозы в комбинации с антибиотиками может клинически расцениваться как признак дисбактериоза. Кроме того, известно, что сухая лактулоза чрезвычайно гигроскопична, а это создает серьезные технические трудности при производстве композиций, упаковке и хранении готовых лекарственных препаратов, содержащих лактулозу. Известна лекарственная форма - фармацевтическая композиция, способ ее приготовления и способ применения, содержащая антибиотик и пребиотик фруктан, которая, дополнительно к антибактериальному действию и к некоторому, более медленно развивающемуся, поддержанию микрофлоры кишечника, повышает абсорбцию кальция и минерализацию костей (EP, 1166800, 2002, прототип).
Недостатками этой композиции являются узость диапазона применения, низкая специфичность стимулирующего действия на основные виды индигенной микрофлоры, неоптимальное массовое соотношение (несбалансированность) антибиотика и фруктана, неоптимальная дисперсность
(размер частиц), неоптимальная степень полимеризации пребиотика, при которых снижается уровень ферментации углеводов и антибактериальное действие продукта. При этом снижается лечебно-профилактический эффект использования композиции, а также абсорбция кальция и минерализации костей. Кроме того, указанную композицию отличает сложность процесса приготовления и недостаточная эффективность применения.
Недостатки этой композиции обусловлены, в значительной степени, высокой полимеризаций и низкой чистотой фруктана, которая затрудняет процесс ферментации полисахарида лактобациллами и бифидобактериями, а также требует увеличения количества пребиотика в составе композиции.
Отрицательным является наличие в лактулозе большинства отечественных производителей примесей (до 40%), стимулирующих рост патогенных и условно-патогенных бактерий кишечной группы, наличие побочного действия на систему свертывания крови (преимущественно, удлинение частичного протромбинового времени и снижение уровня фибриногена), значительная частота аллергических реакций.
Раскрытие сущности изобретения
Технической задачей группы изобретений, связанных единым изобретательским замыслом, является создание эффективной фармацевтической композиции и способа профилактики дисбиозов, а также расширение арсенала фармацевтических композиций и способов профилактики дисбиозов. Технический результат, обеспечивающий решение поставленной задачи, состоит в том, что расширен диапазон применения композиции пребиотиков и антибиотиков за счет включение в состав композиции наиболее эффективных антибактериальных препаратов для приема внутрь (фторхинолоны и ансамицины) и устранения побочных явлений. Обеспечена эффективная утилизация пребиотического компонента композиции в кишечнике за счет введения олигосахаридов оптимальной степени полимеризации и оптимального соотношения компонентов с необходимой диперсностью (размеров частиц). Сущность изобретения в части фармацевтической композиции для профилактики дисбиоза кишечника в процессе антибиотикотерапии, предназначенной для перорального применения по первому варианту содержит антибиотик и пребиотик, причем антибиотик и пребиотик включены в виде порошка, при этом в качестве пребиотика включен олигосахарид, выбранный из группы: фруктоолигосахариды, галактоолигосахариды, ксилоолигосахариды, мальтоолигосахариды и изомальтоолигосахариды со степенью полимеризации от 2 до 10, размером частиц до 0,3 мм и чистотой не менее 95%, а антибиотик - с размерами частиц от 20 до 200 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид в состав фиксированной композиции включены в массовом соотношении от 1 : 1 до 1 : 100, соответственно.
Предпочтительно она содержит фармацевтически приемлемые количества вспомогательных веществ, улучшающих органолептические и потребительские свойства, выбранные из групп: наполнители, корректоры вкуса, ароматизаторы, отдушки. Композиция выполнена в лекарственной форме, пригодной для перорального применения, выбранной из группы: капсулы, таблетки, порошки, пилюли, драже, гранулы, саше, гели, пасты, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы.
Сущность изобретения в части фармацевтической композиции для профилактики дисбиоза кишечника в процессе антибиотикотерапии, предназначенной для перорального применения по второму варианту содержит антибиотик и пребиотик, причем антибиотик и пребиотик включены в виде порошка, при этом антибиотик, выбранный из группы: бета-лактамы, включая комбинации бета-лактамов с ингибиторами бактериальных беталактамаз, азалиды, фторхинолоны, амфениколы, гликопептиды, ансамицины, нитрофураны, производные фосфоновой кислоты, циклосерин, триметаприм включен с размерами частиц от 20 до 200 мкм, а в качестве пребиотика включен олигосахарид со степенью полимеризации от 2 до 10, при этом антибиотик и олигосахарид включены в состав композиции в массовом соотношении от 1 : 1 до 1 :100. Предпочтительно она содержит фармацевтически приемлемые количества вспомогательных веществ, улучшающих органолептические и потребительские свойства, выбранные из группы: наполнители, корректоры вкуса, ароматизаторы, отдушки. Композиция выполнена в лекарственной форме, пригодной для перорального применения, выбранной из группы: капсулы, таблетки, порошки, пилюли, драже, гранулы, саше, гели, пасты, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы.
Сущность изобретения в части способа профилактики дисбиоза кишечника в процессе проведения антибиотикотерапии по одному варианту предусматривает прием фармацевтической композиции, ' содержащей антибиотик и пребиотик, причем антибиотик и пребиотик включены в виде порошка, при этом в качестве пребиотика включен олигосахарид, выбранный из группы: фруктоолигосахариды, галактоолигосахариды, ксилоолигосахариды, мальтоолигосахариды и изомальтоолигосахариды со степенью полимеризации от 2 до 10, с размером частиц до 0,3 мм и чистотой не менее 95%, а антибиотик ' - с размерами частиц от 20 до 200 мкм при этом антибиотик и олигосахарид в фиксированной композиции включены в массовом соотношении от 1 :1 до 1 :100, соответственно, которую вводят перорально. Сущность изобретения в части способа профилактики дисбиоза кишечника в процессе проведения антибиотикотерапии по другому варианту предусматривает прием фармацевтической композиции, содержащей антибиотик и пребиотик, причем антибиотик и пребиотик включены в виде порошка, при этом антибиотик, выбранный из группы: бета-лактамы, включая комбинации бета-лактамов с ингибиторами бактериальных бета-лактамаз, азалиды, фторхинолоны, амфениколы, гликопептиды, ансамицины, нитрофураны, производные фосфоновой кислоты, циклосерин, триметаприм включен с размерами частиц от 20 до 200 мкм, а в качестве пребиотика включен олигосахарид со степенью полимеризации от 2 до 10, при этом антибиотик и олигосахарид включены в состав композиции в массовом соотношении от 1 : 1 до 1 :100., которую принимают перорально. Употребление данной комбинации существенно увеличивает абсорбцию кальция и повышает минерализацию костей пациентов. В свою очередь, именно олигосахариды - фруктоолигосахара, галактоолигосахара, ксилоолигосахара, мальтоолигосахара и изомальтоолигосахара, не только создают условия роста полезных бактерий, но и эффективно улучшают состав крови, состояние сердечно-сосудистой и иммунной систем.
При этом учитывается, что организм человека представляет собой полиорганную систему, клеточные элементы которой специализированы для выполнения различных функций. Взаимодействие внутри организма осуществляется сложными регулирующими и координирующими механизмами с участием нейрогуморальных и других факторов. Множество отдельных механизмов, регулирующих внутри- и межклеточные взаимодействия, выполняют разнонаправленные функции, уравновешивая друг друга. Это приводит к установлению в организме подвижного физиологического баланса и позволяет системе в целом поддерживать относительное динамическое равновесие, несмотря на изменения в окружающей среде и сдвиги, возникающие в процессе жизнедеятельности организма. Нарушение физиологического баланса, в том числе, и связанное с нарушением равновесия в микробиоценозах, может проявляться в виде заболеваний различных органов. Заявляемая композиция и способ применения направлены на профилактику или эффективное снижение отклонений физиологического баланса, в части состояния микробиоценоза кишечника под влиянием "возмущающего" фактора в виде антибиотиков.
Олигосахариды - углеводы, молекулы которых образованы не более, чем 10-ю остатками моносахаридов. Соответственно различают дисахариды, трисахариды и т. д. В организмах олигосахариды образуются при ферментативном расщеплении полисахаридов. Микроорганизмы кишечника утилизируют олигосахариды с помощью гликозидаз, введение олигосахаридов приводит к увеличению продукции и усилению сахаролитической активности этих ферментов
Так как пребиотик - олигосахарид, в форме, установленной согласно настоящему изобретению, поступает в заявляемой композиции одновременно с антибиотиком и в необходимом массовом соотношении, при подавлении антибиотиком патогенных бактерий собственная микрофлора толстой кишки не погибает, а синхронно с поступлением олигосахарида гидролизует (сбраживает) последний с образованием эффективного количества короткоцепочечных жирных кислот (молочной, частично муравьиной и уксусной). При этом в толстой кишке повышается осмотическое давление до 6,6 — 8,0 ат и снижается значение показателя кислотности ниже pH-5,0 т.е. в сторону повышения кислотности, что приводит к надежному поддержанию нормальной избирательной проницаемости биологических мембран кишечника и удержанию в нем ионов аммония, удалению аммиака из крови в кишечник и его ионизации. Таким образом, в просвете толстого кишечника возникают совершенно неблагоприятные условия для развития патогенных видов бактерий, например, сальмонелл.
Образовавшиеся кислые продукты и другие метаболиты подавляют развитие широкого спектра гнилостной микрофлоры. В результате в просвете кишечника уменьшается количество патогенных бактерий и токсичных метаболитов (аммиака, скатола, индола и др). На фоне эффективного поддержания гомеостаза беспрепятственно обеспечивается достаточное размножение и стимуляция роста сохраняемой естественной полезной микрофлоры кишечника. При нарастании кислотности среды, кислота вступает в реакцию с аминогруппами белка и при этом, путем отнятия ОН ионов способствует возникновению электроположительного белка, подавляющего воспалительные процессы, которые могли бы возникнуть в кишечнике в силу внешних причин и как осложнение основного заболевания.
Любая не живая и живая материя (организм, система, орган, ткань, клетка, клеточные органеллы и субстраты и т. д. ) имеет свой спектр электромагнитных колебаний в широком диапазоне от сотых герца до кило-, мега- герц и более сложных гармоник. В норме эти колебания принято называть гармоническими (физиологическими), при патологии, появляются дисгармонические
(патологические) колебания. Олигосахариды, в форме, установленной согласно настоящему изобретению, как растительные компоненты имеют энергетические составляющие, инициирующие сверхслабые электромагнитные колебания, которые накладываются на дисгармонические колебания, вносимые антибиотиками, и при выбранном массовом соотношении ингредиентов происходит как бы "стирание" этой потенциально патологической информации.
Это действие олигосахаридов очевидно связано и с иммуностимулирующим эффектом, который повышает неспецифическую резистентность организма к инфекциям и сохраняет "биологическое равновесие". При этом происходит восстановление процессов саморегуляции и усиление гармонических колебаний, стимулирующих процессы регенерации слизистой оболочки кишечника.
Процесс приготовления заявляемой композиции предусматривает подготовку заданных количеств порошкообразных антибиотика и пребиотика с гарантированной поставщиком степенью чистоты не менее 95%, подсушку до 2-3% влажности и смешивание в соотношении, предусмотренном настоящим изобретением. В смесь также вводят добавки против слеживания смеси, ароматизаторы, вкусовые корректоры и производится снятие статических электрических зарядов.
Далее, в соответствии с дозировкой и лекарственной формой, производится фасовка готового продукта.
Были приготовлены композиции со следующими сочетаниями ингредиентов. Фруктоолигосахара с одним из амфениколов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм со степенью полимеризации от 2-6, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 130-200 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1: 1,5.
Фруктоолигосахара с одним из фторхинолонов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм со степенью полимеризации от 2-6, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 30-120 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1: 2. Фруктоолигосахара с одним из гликопептидов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм со степенью полимеризации от 2-6, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 20-90 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1 : 4. Фруктоолигосахара с одним из ансамицинов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм со степенью полимеризации от 4-10, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 20-140 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1: 15.
Фруктоолигосахара с одним из амфениколов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм со степенью полимеризации от 2-6, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 20-90 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1: 30.
Фруктоолигосахара с одним из нитрофуранов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм со степенью полимеризации от 2-8, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 20-120 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1 : 70.
Фруктоолигосахара с одним из сульфаниламидных препаратов (бисептол), причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,2-0,3 мм со степенью полимеризации от 2-6, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 20-120 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1 :
100.
Галактоолигосахара с одним из амфениколов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм со степенью полимеризации от 5-15, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 50-150 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1 : 2.
Галактоолигосахара с одним из фторхинолонов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм со степенью полимеризации от 4-12, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 20-90 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1: 3. Галактоолигосахара с одним из гликопептидов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм со степенью полимеризации от 5-15, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 30-100 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1 : 40.
Галактоолигосахара с одним из ансамицинов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм со степенью полимеризации от 3-10, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 20-110 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1 : 60.
Галактоолигосахара с одним из производных фосфоновой кислоты
(фосфомицин), причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм со степенью полимеризации от 4-12, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 20-90 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1 : 90.
Галактоолигосахара с одним из нитрофуранов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм со степенью полимеризации от 3-10, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 90-200 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1: 55.
Галактоолигосахара с одним из сульфаниламидных препаратов
(стрептоцид), причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,2-0,3 мм со степенью полимеризации от 2-6, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 40-150 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1 : 45.
Ксилоолигосахара с одним из амфениколов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,2-0,3 мм со степенью полимеризации от 2-6, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 20-120 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1: 45. Ксилоолигосахара с одним из фторхинолонов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм со степенью полимеризации от 2-8, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 20-120 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1 : 80.
Ксилоолигосахара с одним из гликопептидов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,2-0,3 мм со степенью полимеризации от 4-10, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 160-200 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1: 100. Ксилоолигосахара с одним из ансамицинов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм со степенью полимеризации от 2-8, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 20-100 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1 : 65. Ксилоолигосахара с одним из производных фосфоновой кислоты
(фосфомицин), причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,2-0,3 мм со степенью полимеризации от 4-10, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 20-100 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1: 5,5. Ксилоолигосахара с одним из нитрофуранов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм со степенью полимеризации от 2-6, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 30-120 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1 : 3,5.
Ксилоолигосахара с одним из сульфаниламидных препаратов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм со степенью полимеризации от 2-6, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 20-90 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1 : 2. Мальтоолигосахара с одним из амфениколов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм со степенью полимеризации от 2-6, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 120-180 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1:1.
Мальтоолигосахара с одним из фторхинолонов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,2-0,3 мм со степенью полимеризации от 2-6, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 20-120 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1 : 6.
Мальтоолигосахара с одним из гликопептидов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм со степенью полимеризации от 2-6, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 20-90 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1: 25. Мальтоолигосахара с одним из производных фосфоновой кислоты
(фосфомицин), причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм со степенью полимеризации от 2-8, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 20-120 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1 : 60.
Мальтоолигосахара с одним из ансамицинов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм со степенью полимеризации от 5-15, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 20-90 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1 : 70.
Мальтоолигосахара с одним из монобактамов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм со степенью полимеризации от 4-12, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 40-140 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1: 100.
Мальтоолигосахара с одним из сульфаниламидных препаратов, причем олигосахарид в виде порошка с размером частиц 0,1-0,3 мм со степенью полимеризации от 2-8, а антибиотик - в виде порошка с размером частиц 20-120 мкм, при этом антибиотик и олигосахарид взяты в массовом соотношении 1 : 6. Композиция выполнялась в лекарственных формах, пригодных для орального применения, в частности, в виде: капсул, таблеток, порошков, пилюль, драже, гранул, саше, геля, пасты, сиропа, эмульсии, суспензии, раствора. В состав композиций вводились фармацевтически приемлемые количества вспомогательных веществ, улучшающих органолептические и потребительские свойства, в частности: наполнители, корректоры вкуса, ароматизаторы и др.
Для изучения действия получаемых препаратов и подтверждения их пригодности в качестве профилактических и терапевтических лекарственных средств, проводили исследования их влияния на состояние организма больных различными инфекционными заболеваниями. Оценивали действие препаратов на общее состояние организма, физическую активность, сон, аппетит, прогрессирование атеросклероза, неврологический статус и течение соматических хронических заболеваний (сахарный диабет).
В составе опытной группы под наблюдением находились 157 пациентов в возрасте от 19 до 70 лет, мужчин - 67, женщин - 82. Диагноз устанавливали при амбулаторном обследовании на основании врачебного осмотра, данных лабораторных и биохимических исследований, данных ЭКГ, эхокардиографии и т.д.
С диагнозом язвенная болезнь желудка - 48 пациентов, с диагнозом хронический бронхит и бронхоэктатическая болезнь - 45 пациентов, с диагнозом острая или хроническая пневмония - 40 человек, с гинекологическими диагнозами - 24 женщины. Многие из этих пациентов в течение длительного времени имели симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (колит, энтероколит, CPK и т.д.), а также симптомы атеросклероза различной степени выраженности. Всем больным до начала приема антибиотиков с пребиотиками делали общий анализ крови и исследовали биохимические показатели сыворотки крови: ACT, АЛТ, креатинин, глюкоза, кальций, общий билирубин, белок, сывороточное железо, ОЖСС, натрий, калий, холестерин, мочевая кислота, мочевина, альбумин, щелочная фосфотаза, ГГТ, триглицериды, β- липопротеиды, а также анализ мочи, микробилогический анализ содержимого кишечника и копрограмму.
Пациенты принимали препараты по 2-3 раза в день, во время или после приема пищи в количествах, определенных инструкциями по применению антибиотиков и стандартами лечения конкретных инфекционных заболеваний. В среднем, антибиотики с олигосахаридами по каждому из этих вариантов реализации принимали пациенты опытных подгрупп по 5 - 6 пациентов. Контрольные исследования проводили в течение 2 месяцев через каждые 8-10 дней.
Кроме того, первая контрольная группа - 64 пациента аналогичного возраста и физического состояния, с теми же заболеваниями, получали антибиотики и плацебо (вместо олигосахарида), вторая контрольная группа - 54 пациента аналогичного возраста и физического состояния, с теми же заболеваниями, получали антибиотики с олигосахаридами раздельно, с интервалом 1 - 1,5 часа. У пациентов обеих групп в первые дни приема препаратов состояние оценивалось как неудовлетворительное, наблюдалась лихорадка, депрессия, зябкость, звон в ушах, метеоризм, запоры или диарея (последние возникали, как правило, после предшествующих курсов лечения антибиотиками). Улучшение общего состояния было зарегистрировано у большинства пациентов опытной группы после 6-8 дней приема препарата.
Через 7-9 дней после начала лечения состояние больных контрольной группы в отношении основного заболевания также начало улучшаться, однако в первой группе у 75% и во второй группе у 50% из них стали отчетливо проявляться симптомы воздействия антибиотиков на кишечные микробиоценозы (дисбиозы), проявлявшиеся дискомфортом, незначительными болями в области толстой кишки, метеоризмом и диареей. У отдельных пациентов дисбиозы приводили к снижению аппетита и нарушению сна.
К окончанию курса приема препаратов общее улучшение состояния имело место у всех пациентов опытной группы. Резко улучшилось состояние у 46 пациентов, а у остальных пациентов этой группы практически исчезли проявления основного заболевания. У 28 пациентов с различными проявлениями атеросклероза головные боли уменьшились в 22 случаях, головокружения в 13, шум в ушах у 16, боли в сердце у 18, артериальное давление нормализовалось в 17 случаях.
У гинекологических пациенток опытной группы для оценки эффективности лечения до его начала, в процессе лечения и после окончании были использованы: биопсия слизистой оболочки шейки матки, цитологическое и микробиологическое исследование. После первых четырех недель приема препарата отмечено появление первых областей краевой эпителизации эрозий и появление в микробиоценозах влагалища лактобацилл и бифидобактерий, значительно снизились выделения и полностью исчезли болевые ощущения. Данные морфологического исследования после окончания приема препарата свидетельствовали о практически полном замещении цилиндрического эпителия плоским. Мазки свидетельствовали о снижении явлений воспаления.
Практически у всех пациентов опытной группы функциональное состояние желудочно-кишечного тракта нормализовалась, количество мышечных волокон, жира, жирных кислот, неперевариваемой клетчатки в копрограмме было в пределах нормы. Анализ динамики ряда биохимических показателей показал значимое снижение билирубина, β-липопротеидов, триглицеридов, AJlT, ACT. Структурно-функциональные изменения белков плазмы крови свидетельствовали об усилении связывающей способности альбумина, возрастании активности антител и белков системы комплемента. Результаты биохимического исследования и клеточного состава периферической крови также свидетельствовали о позитивной динамике процесса.
Одновременно возрастало количество синтезируемой мочевины, что говорило об улучшении процессов переаминирования и трансаминирования аминокислот в печени, т.е. о нормализации обменных дезинтоксикационных процессов.
Практически все пациенты опытной группы отмечали улучшение качества жизни за счет увеличения физической активности, улучшения нacтцoeния и сна, нормализации аппетита и работы кишечника. Отрицательные побочные последствия приема препарата никак не проявлялись ни в процессе лечения, ни при последующем наблюдении.
В первой контрольной группе у пациентов, получавших антибиотик с плацебо, независимо от снижения выраженности симптомов основного заболевания под влиянием антибиотика, показатели внутрикишечного гомеостаза в 88% случаев не имели отчетливой тенденции к улучшению. Во второй контрольной группе у пациентов, получавших антибиотик и олигосахариды раздельно, показатели внутрикишечного гомеостаза приближались к показателям в опытной группе только в 55% случаев.
Наблюдение за состоянием большинства пациентов опытной группы, получавших заявляемый препарат, продолжалось в последующие 4-9 месяцев и подтвердило общее снижение заболеваемости респираторными заболеваниями, снижение уровня тревожности, повышение работоспособности, нормализацию сна, снижение частоты рецидивов основного заболевания и стабильное улучшения качества жизни, в частности, деятельности кишечника. Вышеизложенные результаты подтверждают эффективность профилактики и лечения дисбиозов в процессе антибактериальной терапии. В результате созданы варианты эффективной фармацевтической композиции и варианты эффективного способа профилактики дисбиозов, расширены арсеналы фармацевтических композиций и способов профилактики дисбиозов. При этом расширен диапазон применения композиции пребиотиков и антибиотиков за счет включение в состав композиции наиболее эффективных антибактериальных препаратов для приема внутрь (фторхинолоны и ансамицины) и устранения побочных явлений. Обеспечена эффективная утилизация пребиотического компонента композиции в кишечнике за счет введения олигосахаридов оптимальной степени полимеризации и оптимального соотношения компонентов с необходимой диперсностью (размеров частиц).
Промышленная применимость
Настоящее изобретение реализуется с помощью универсального оборудования, широко распространенного в промышленности.

Claims

Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция для профилактики дисбиоза кишечника в процессе антибиотикотерапии, предназначенная для перорального применения, содержащая антибиотик и пребиотик, отличающаяся тем, что антибиотик и пребиотик включены в виде порошка, при этом в качестве пребиотика включен олигосахарид, выбранный из группы: фруктоолигосахариды, галактоолигосахариды, ксилоолигосахариды, мальтоолигосахариды и изомальтоолигосахариды со степенью полимеризации от 2 до 10, с размером частиц до 0,3 мм и чистотой не менее 95%, а антибиотик - с размерами частиц от 20 до 200 мкм при этом антибиотик и олигосахарид в фиксированной композиции включены в массовом соотношении от 1 :1 до 1 : 100, соответственно.
2. Фармацевтическая композиция по п.l, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемые количества вспомогательных веществ, улучшающих органолептические и потребительские свойства, выбранные из группы: наполнители, корректоры вкуса, ароматизаторы, отдушки.
3. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.1,2, отличающаяся тем, что она выполнена в лекарственной форме, пригодной для перорального применения, выбранной из группы: капсулы, таблетки, порошки, пилюли, драже, гранулы, саше, гели, пасты, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы.
4. Фармацевтическая композиция для профилактики дисбиоза кишечника в процессе антибиотикотерапии, предназначенная для перорального применения, содержащая антибиотик и пребиотик, отличающаяся тем, что антибиотик и пребиотик включены в виде порошка, при этом антибиотик, выбранный из группы: бета-лактамы, включая комбинации бета-лактамов с ингибиторами бактериальных беталактамаз, азалиды, фторхинолоны, амфениколы, гликопептиды, ансамицины, нитрофураны, производные фосфоновой кислоты, циклосерин, триметаприм включен с размерами частиц от 20 до 200 мкм, а в качестве пребиотика включен олигосахарид со степенью полимеризации от 2 до 10, при этом антибиотик и олигосахарид включены в состав композиции в массовом соотношении от 1 : 1 до 1 :100.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что она содержит фармацевтически приемлемые количества вспомогательных веществ, улучшающих органолептические и потребительские свойства, выбранные из группы: наполнители, корректоры вкуса, ароматизаторы, отдушки.
6. Фармацевтическая композиция по любому из п.п.4,5, отличающаяся тем, что она выполнена в лекарственной форме, пригодной для перорального применения, выбранной из группы: капсулы, таблетки, порошки, пилюли, драже, гранулы, саше, гели, пасты, сиропы, эмульсии, суспензии, растворы.
7. Способ профилактики дисбиоза кишечника в процессе проведения антибиотикотерапии, предусматривающий прием фармацевтической композиции по п.l, которую вводят перорально.
8. Способ профилактики дисбиоза кишечника в процессе проведения антибиотикотерапии, предусматривающий прием фармацевтической композиции по п. 4, которую вводят перорально.
PCT/RU2008/000151 2008-03-18 2008-03-18 Фармацевтическая композиция и способ профилактики дисбиозов, ассоциированных с энтеральным приемом антибиотиков WO2009116886A1 (ru)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BRPI0822485-4A BRPI0822485A2 (pt) 2008-03-18 2008-03-18 Composição farmacêutica para prevenção de disbiose associada com administração enteral de antibióticos.
EP08873434.8A EP2266582B1 (en) 2008-03-18 2008-03-18 Pharmaceutical composition for preventing dysbiosis associated with enteral administration of antibiotics
ES08873434.8T ES2542879T3 (es) 2008-03-18 2008-03-18 Composición farmacéutica para prevenir la disbiosis asociada con la administración enteral de antibióticos
PCT/RU2008/000151 WO2009116886A1 (ru) 2008-03-18 2008-03-18 Фармацевтическая композиция и способ профилактики дисбиозов, ассоциированных с энтеральным приемом антибиотиков
EA201001099A EA020023B1 (ru) 2008-03-18 2008-03-18 Фармацевтическая композиция и способ профилактики дисбиозов, ассоциированных с энтеральным приемом антибиотиков
DK08873434.8T DK2266582T3 (en) 2008-03-18 2008-03-18 PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING DYSBIOSIS IN CONNECTION WITH ENTERAL ADMINISTRATION OF ANTIBIOTICS
HUE08873434A HUE025097T2 (en) 2008-03-18 2008-03-18 Pharmaceutical preparation for preventing intestinal dysbiosis during antibiotic therapy
PL08873434T PL2266582T3 (pl) 2008-03-18 2008-03-18 Mieszanka farmaceutyczna do zapobiegania dysbiozie związanej z enteralnym podawaniem antybiotyków
US12/736,167 US20110200668A1 (en) 2008-03-18 2008-03-18 Pharmaceutical composition for preventing dysbiosis associated with enteral administration of antibiotics
UAA201011851A UA98215C2 (ru) 2008-03-18 2008-03-18 Фармацевтическая композиция и способ профилактики дисбиозов, ассоциированных с энтеральным приемом антибиотиков
PT88734348T PT2266582E (pt) 2008-03-18 2008-03-18 Composição farmacêutica para a prevenção da disbiose associada à administração enteral de antibióticos
CN200880128127.4A CN101998859B (zh) 2008-03-18 2008-03-18 用于预防与抗生素肠道给药相关的生态失调的药物组合物
HRP20150811TT HRP20150811T1 (hr) 2008-03-18 2015-07-27 Farmaceutski pripravak za spreäśavanje disbioze povezane s enteralnom primjenom antibiotika

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2008/000151 WO2009116886A1 (ru) 2008-03-18 2008-03-18 Фармацевтическая композиция и способ профилактики дисбиозов, ассоциированных с энтеральным приемом антибиотиков

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009116886A1 true WO2009116886A1 (ru) 2009-09-24

Family

ID=41091125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2008/000151 WO2009116886A1 (ru) 2008-03-18 2008-03-18 Фармацевтическая композиция и способ профилактики дисбиозов, ассоциированных с энтеральным приемом антибиотиков

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20110200668A1 (ru)
EP (1) EP2266582B1 (ru)
CN (1) CN101998859B (ru)
BR (1) BRPI0822485A2 (ru)
DK (1) DK2266582T3 (ru)
EA (1) EA020023B1 (ru)
ES (1) ES2542879T3 (ru)
HR (1) HRP20150811T1 (ru)
HU (1) HUE025097T2 (ru)
PL (1) PL2266582T3 (ru)
PT (1) PT2266582E (ru)
UA (1) UA98215C2 (ru)
WO (1) WO2009116886A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013016606A2 (pt) 2010-12-31 2016-09-27 Abbott Lab processos para redução de incidência de tensão oxidante usando oligossacarídeos de leite humano, vitamina c e agentes antiflamatórios
WO2012092156A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Abbott Laboratories Methods for decreasing the incidence of necrotizing enterocolitis in infants, toddlers, or children using human milk oligosaccharides
ES2657744T3 (es) * 2011-07-22 2018-03-06 Abbott Laboratories Galactoligosacáridos para prevenir lesiones y/o promover la curación del tracto gastrointestinal
US10639319B2 (en) 2011-08-29 2020-05-05 Abbott Laboratories Human milk oligosaccharides for preventing injury and/or promoting healing of the gastrointestinal tract
WO2013087319A2 (de) 2011-12-13 2013-06-20 Henkel Ag & Co. Kgaa Zusammensetzungen zur färbung keratinhaltiger fasern
GB201305708D0 (en) * 2013-03-28 2013-05-15 Clasado Inc Novel use
CN108186661A (zh) * 2017-12-15 2018-06-22 哈尔滨珍宝制药有限公司 一种包含盐酸克林霉素的药物组合物及其制备方法
RU2675631C1 (ru) * 2018-10-02 2018-12-21 Общество с ограниченной ответственностью "Новые Биомедицинские Решения" Местное гемостатическое средство с повышенной антимикробной активностью

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5480491A (en) * 1993-04-28 1996-01-02 Inalco S.P.A. Process for the preparation of crystalline lactulose from commercial syrups
EP1166800A1 (en) 2000-06-28 2002-01-02 B.S.D. BIO SCIENCE DEVELOPMENT SNC Di OMINI C. & ZUCCARI G. Pharmaceutical compositions containing antibiotics and fructan mixtures
RU2277914C2 (ru) * 2001-12-21 2006-06-20 Пфайзер Продактс Инк. Составы, содержащие азитромицин, поддающиеся прямому прессованию
RU2284832C2 (ru) 2004-08-30 2006-10-10 Николай Александрович Киселев Антимикробная композиция для перорального введения

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5861172A (en) * 1991-05-08 1999-01-19 Laboratorios Beecham Sa Pharmaceutical formulations of compacted granulates of β-lactam antibiotics
US5827526A (en) * 1995-07-11 1998-10-27 Abbott Laboratories Use of indigestible oligosaccharides to prevent gastrointestinal infections and reduce duration of diarrhea in humans
US6461607B1 (en) * 1998-08-24 2002-10-08 Ganeden Biotech, Inc. Probiotic, lactic acid-producing bacteria and uses thereof
AU2002225538A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-08 N.V. Nutricia Nutritional composition with health promoting action containing oligo-saccharides
ITBO20020564A1 (it) * 2002-09-06 2004-03-07 Alfa Wassermann Spa Bifidobatteri e preparazioni che li contengono.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5480491A (en) * 1993-04-28 1996-01-02 Inalco S.P.A. Process for the preparation of crystalline lactulose from commercial syrups
EP1166800A1 (en) 2000-06-28 2002-01-02 B.S.D. BIO SCIENCE DEVELOPMENT SNC Di OMINI C. & ZUCCARI G. Pharmaceutical compositions containing antibiotics and fructan mixtures
RU2277914C2 (ru) * 2001-12-21 2006-06-20 Пфайзер Продактс Инк. Составы, содержащие азитромицин, поддающиеся прямому прессованию
RU2284832C2 (ru) 2004-08-30 2006-10-10 Николай Александрович Киселев Антимикробная композиция для перорального введения

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP2266582A4

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0822485A2 (pt) 2015-06-16
HRP20150811T1 (hr) 2015-09-11
UA98215C2 (ru) 2012-04-25
EA020023B1 (ru) 2014-08-29
PT2266582E (pt) 2015-09-04
HUE025097T2 (en) 2016-01-28
CN101998859A (zh) 2011-03-30
EP2266582A4 (en) 2011-03-02
PL2266582T3 (pl) 2015-10-30
US20110200668A1 (en) 2011-08-18
CN101998859B (zh) 2014-03-05
DK2266582T3 (en) 2015-07-27
EA201001099A1 (ru) 2011-02-28
EP2266582B1 (en) 2015-04-29
ES2542879T3 (es) 2015-08-12
EP2266582A1 (en) 2010-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2009116886A1 (ru) Фармацевтическая композиция и способ профилактики дисбиозов, ассоциированных с энтеральным приемом антибиотиков
AU2002342641B2 (en) Prebiotic and probiotic compositions and methods for their use in gut-based therapies
AU2002342641A1 (en) Prebiotic and probiotic compositions and methods for their use in gut-based therapies
KR101469801B1 (ko) 혈행개선 또는 모세혈관 활성증가용 건강 기능성 식품 조성물
TWI808074B (zh) 糖及/或脂質的代謝改善劑
JP2002223727A (ja) 機能性食品
WO2019109551A1 (zh) 一种含有铝碳酸镁的药物组合物及制药用途
RU2325187C1 (ru) Фармацевтическая композиция антибиотиков и пребиотиков (варианты) для профилактики и лечения дисбиозов в процессе антибактериальной терапии
US7026160B2 (en) Oral bacteriotherapy compositions and methods
RU2325166C1 (ru) Фармацевтическая композиция антибиотиков и лактулозы для профилактики энтеральных дисбиозов в процессе антибиотикотерапии
CN114376982B (zh) 一种壳寡糖肠溶胶囊及其制备方法和应用
EP2266581B1 (en) Pharmaceutical composition of antibiotics and prebiotics for preventing and treating dysbiosis during antibacterial therapy
TWI526221B (zh) 果糖吸收不良之治療技術
CN117338748B (zh) 用于治疗心房和心室的早博的胶囊及其制作方法
RU2755707C1 (ru) Средство для коррекции диспептических расстройств желудочно-кишечного тракта
WO2024130316A1 (en) Composition for preventing and/or treating metabolic disorders and method of its preparation
RU2592370C9 (ru) Средство на основе дегидроэпиандростерона, способ его применения
CN105232466B (zh) 一种用于重金属离子吸附的纳米颗粒的制备方法
JP2019127472A (ja) アレルギー性疾患治療薬
CN107536839A (zh) 一种治疗痛风的药物组合物
JP2017025028A (ja) 細胞外マトリックス分解抑制剤
EA006297B1 (ru) Энтеросорбент для терапии печеночной недостаточности
EP2161034A1 (de) Behandlung von Fruktose-Malabsorption

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200880128127.4

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08873434

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201001099

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12010502015

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 5793/CHENP/2010

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008873434

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201011851

Country of ref document: UA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12736167

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0822485

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20100917