TWI526221B - 果糖吸收不良之治療技術 - Google Patents
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Description
本發明係相關於一種治療果糖-吸收不良之組成物。
果糖(先前亦稱之為左旋糖)屬於碳水化合物中之單糖(最簡單的醣類)。果糖廣泛應用於人類食品中。
果糖為一種存在於家用糖類(蔗糖與甜菜根糖)之自由六元醣形式,與葡萄糖結合為雙糖蔗糖,並以聚合形式形成可食用之果聚糖(fructane)。自由形式之果糖愈來愈常用於食品業,由於其高甜度約高出一般醣類約20%,以及較佳之運輸性。
相對於葡萄糖,果糖並不會被小腸吸收,但可藉由特定蛋白質被動吸收,以實質上相當低之速率。接近有一半的人口果糖吸收值每日不超過25 g。然而,果糖之平均每日消耗量為11 g至54 g。應注意到,大部分之果糖使用於不含酒精飲料中,在一般食物攝取中愈來愈重要。此外,使用HFCS(“高果糖玉米糖漿”)作為甜味劑之機會增加,使得此問題更加嚴重。
此吸收不良會導致滲透度平衡失常,同時會被大腸內之細菌快速降解。另一方面,此會導致腹部產生氣體之困擾,干擾大腸蠕動,中期影響為改變菌叢分佈。結果為臨床上常見之大腸激躁症。
依據目前技術,果糖-吸收不良係由果糖刺激之後測量呼出氣體之H2含量。此試驗之特異性低於50%。
至今可獲得之療法只有飲食治療,然而,由於上述提到果糖之廣泛應用,因此非常難以監控。此外,不攝取水果會導致營養不良症狀,這部分應予以補償。
小腸對於碳水化合物之吸收,係以小腸空腔內之水解酶進行水解性切割為基礎,並於小腸黏膜吸收六元糖-單糖、半乳醣與果糖,之後由小腸上皮層再吸收。再吸收過程主要受到三種運輸蛋白影響:SGLT1、GLUT5與GLUT2。
SGLT1(鈉/葡萄糖共運輸子)作用於小腸上皮細胞之纖毛邊緣上。SGLT1對抗濃度梯度運輸葡萄糖與半乳醣,尤其是在小腸之低葡萄糖濃度下。
GLUT5對於果糖有特異性,且為兼性運輸子(facultative transporter)。因此,GLUT5強烈依賴小腸空腔與血液循環中之濃度梯度。GLUT5存在於整個腸壁中。
最後,GLUT2為一葡萄糖、果糖與半乳醣之低親和性兼性運輸子。GLUT2顯然可快速且可逆性地整合至小腸壁上之SGLT1-活性中。GLUT2的活性取決於多種因素,因此通常作為“擴散路徑”。
果糖-吸收不良會有不同結果。
果糖與果聚糖為環繞有大量水分之小分子,並可運送至小腸遠端,最後到達直腸。此會導致小腸加速運輸,此種效果使其可作為瀉藥。
果糖傳送至直腸中時,會被宿主細菌快速轉換為短鏈脂肪酸。在此,會產生大量氫氣、CO2,有時會形成甲烷。短鏈脂肪酸會影響腸道之pH值,亦會產生較高之蠕動性。
某些細菌會使用果糖產生果聚糖,可作為腸壁之黏附因子。最終黏附時,這些細菌之影響為多樣化且有爭議的。在大鼠中觀察到上皮細胞增生增加,以及過量之黏液分泌,通常與黏膜受到刺激有關。
此外,果糖-吸收不良亦與憂鬱症有關,由於血液循環中色胺酸,血清素之前驅物,亦受到影響。
果糖-吸收不良對於腸胃疾病發展之影響首見於1978年(Andersson DE,Nygren A:Acta Med Scand 1978;203:87-92)。然而-以及也許是由於缺乏特定與敏感之診斷方法-果糖-吸收不良至今仍未被認定為一種疾病。此相當清楚,由於吸收疾病具有不同之嚴重度,且對於“正常”至“病態”之界定,個體差異相當大。
果糖不僅存在有果糖-吸收不良之問題,同時亦有遺傳性果糖不耐症,此二臨床現象有時在文獻中亦會簡稱為果糖不耐症。果糖不耐症出現之頻率約為1:20.000。此為果糖代謝之自體隱性遺傳疾病,其中果糖完全無法被降解或降解量不夠。此會導致細胞內果糖含量增加,產生毒性,影響葡萄糖之代謝。結果為低血糖症。
目前果糖-吸收不良僅以低果糖或無果糖限制飲食治療。任何不均衡之飲食,尤其是缺乏水果、果汁等,通常會導致營養不良症狀,對於病患之健康狀態有負面影響。為了預防任何缺失,病患必須使用額外之產品如維他命,與限制飲食結合。因此,所有相關人士與醫療系統都希望能有一種治療形式,適用於廣範圍之族群中。
在WO 2007/057749中描述一種製劑,其以使用5-D-果糖-脫氫酶(EC 1.1.1.124;FDH)為基礎。此酵素會改變果糖,使其無法成為腸胃道中細菌之受質,因而無法導致任何疾病。為了改善FDH之作用,建議添加入木糖-異構酶。
在DE 102006013624中描述木糖-異構酶可將果糖轉換成葡萄糖。
在BHOSALE,S.G.et al.(Microbiol Rev 60(2),(1996):280-300)中,討論到鹼土金屬鹽類對於木糖-異構酶之活性相當重要。
在WO 91/05857 A中,係描述一種酵素結晶法,如葡萄糖-異構酶結晶法。此外,此文獻顯示在酵素結晶時,可使用二價鹽類如硫酸鎂。
WO 01/12834 A相關於一種組成物,其包含木糖-異構酶交聯性結晶,並在受質轉換過程中與硫酸鎂接觸。
US 3,847,740 A係揭示一種組成物,其包含木糖-異構酶與碳酸鎂。
WO 03/099410 A揭示一種核苷酸分離與純化之方法,其中使用木糖-異構酶交聯性結晶。
在Carrell H.L.et al.,PNAS,86(12)(1989):4440-4444中,揭示木糖-異構酶之X-光結構。此外,作者亦陳述二價金屬離子,如鎂離子,為木糖-異構酶催化活性所必須。
本發明之一目的為提供一種治療果糖-吸收不良之方法,其可阻止果糖進入直腸,以抑制或明顯降低任何發展性疾病症狀。因此,患有此類疾病之病患可持續維持“正常的”生活,而不需避免含果糖之食品。
本發明係相關於一種組成物,包含木糖-異構酶(EC 5.3.1.5)結晶,以及至少一金屬及/或鹼土金屬鹽類,用於治療果糖-吸收不良。
令人驚訝的,目前已發現木糖-異構酶之結晶形式,在金屬及/或鹼土金屬鹽類存在下,具有高度活性,與傳統方式製備之木糖-異構酶相較。該結晶形式之木糖-異構酶之優點為酵素受到保護,若該木糖-異構酶結晶經交聯,則可避免受到胃酸與胃蛋白酶之影響。交聯化可藉由已建立之方式達成(如Vallejo-Becerra et al.(J Agric Food Chem.2008,Feb.07;56(4):1392-1397)或Wenzel et al.(FEBS Lett.1991,March 11;280(1):147-151))。因此,木糖-異構酶可為口服形式,可不具或具有降低量之腸衣包覆。
木糖-異構酶或其組成物較佳為乾燥、微細顆粒粉末形式,較佳在作為輔助因子之金屬離子存在下結晶,以確保得到快速生物可獲得性與高特異性活性。木糖-異構酶結晶可經微細研磨。由於在小腸空腔中具有相當良好之溶解度,此類製劑可在小腸之生理環境下產生最大活性,並且快速釋放。
令人驚訝地,該活性與生物可獲得性可在本發明木糖-異構酶製劑之幫助下增加數倍。研究顯示此高度活性與有效性可大量或完全阻止果糖進入直腸。腸道區域的葡萄糖再吸收變快,可在平衡反應(果糖<->葡萄糖)中抽出葡萄糖,因此果糖便會隨著時間降解。此可預防腸道區域中殘留過量之果糖,果糖過量會導致已知與果糖-吸收不良有關之健康問題,之後發展為果糖-吸收不良之症狀。
木糖-異構酶大量用於食品產業之工業級大量製造,用於自葡萄糖製備果糖,以增強甜度。在小腸之環境參數中(即自平衡反應中抽出葡萄糖),依據本發明製備之木糖-異構酶會促使反應往另一方向進行:該酵素使果糖異構化為葡萄糖。但工業上使用之酵素含有大量之干擾物質,會決定性地抑制酵素活性,尤其是山梨糖醇。相對於工業上使用之酵素,本發明木糖-異構酶結晶中之山梨糖醇含量<1%。由於山梨糖醇含量僅有1%,本發明組成物在活性上可明顯增加。然而,若無山梨糖醇存在,穩定性可能會受損,而令人驚訝地無法達到本發明希望之功能。
作為木糖-異構酶之支援,甘露醣-異構酶可用於將果糖轉換為甘露醣。此在小腸亦會被再吸收,如同上述所解釋,因此可自反應平衡中抽出。
木糖-異構酶之結晶係依據技術上已知之方法製備(Suzuki Y et al.,J Phys Chem B.109(8)2005:3222-6;Dunlop KV and Hazes B,Acta Crystallogr D Biol Crystallogr.61 2005:1041-8;Vilonen KM et al.,Biotechnol.Prog.20(5)2004:1555-60;Ramagopal UA et al.,Acta Crystallogr D Biol Crystallogr.59 2003:868-75。
為了在腸道區域,尤其是小腸,達到高度酵素活性,該組成物包含至少一生理上可接受之金屬及/或鹼土金屬鹽類,且該金屬較佳為二價。由於木糖-異構酶在金屬及/或鹼土金屬離子存在下,會顯示出酵素活性增加,因此本發明組成物中提供有各鹽類。尤其是,木糖-異構酶較佳與上述鹽類共結晶。因此,輔助因子可整合至結晶中酵素之活性位置,因此已存在於晶格中(在結晶水與其他原子附近)。因此離子與輔助因子不需要額外存在於反應溶液中(=小腸空腔)。依據本發明,該組成物可包含至少2、至少3、4、5、6、7、8、9、10或甚至至少15個不同種類之金屬及/或鹼土金屬鹽類。
依據本發明之一較佳實施例,該鹼土金屬為鎂。
本發明之組成物包含鹼土金屬鹽類與木糖-異構酶,其莫耳比例範圍為0.5:1至200:1,較佳5:1至25:1,更佳12:1至18:1。
依據本發明之另一較佳實施例,該金屬為鈷、錳、鋅、鐵或銅,在組成物中該鹽類與木糖-異構酶之莫耳比例範圍為0.1:1至100:1,較佳自0.5:1至20:1,更佳自3:1至7:1。
醫藥上可接受之陰離子係使用作為這些鹽類可使用之陰離子,較佳選自於由氯、硫酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽或蘋果酸鹽組成之族群。
依據本發明之一較佳實施例而言,該至少一鹽類選自於由MgCl2、MgSO4、MgCO3、Mg(HCO3)2、Mg(C4H2O4)、CoCl2、CoSO4、CoCO3、Co(HCO3)2、Co(C4H2O4)、MnCl2、MnSO4、MnCO3、Mn(HCO3)2或Mn(C4H2O4)組成之族群。
在一更佳實施例中,本發明組成物包含鎂及/或鈷鹽。本發明這些組成物最佳為包括Mg以及Co鹽者。此二鹽類之組合已顯示特別適用於治療果糖-吸收不良。
依據本發明之一較佳實施例,該木糖-異構酶結晶係以微細乾燥粉末形式使用。該酵素粉末在對抗細菌降解時更具穩定性,並在大量技術級製錠時具有優勢,如較佳之投藥性與可混合性。
木糖-異構酶粉末較佳具有殘留水含量0.1%至30%,更佳0.5%至10%,最佳1%至3%。粉末中之蛋白質含量較佳為50%至99.9%,更佳為75%至99.9%,最佳為95%至99.9%。該粉末之顆粒尺寸範圍為0.01 μm至1000 μm,較佳0.1 μm至100 μm,最佳為1 μm至30 μm。
依據本發明製備並可獲得之木糖-異構酶組成物,較佳為“高度活化”。此“高度活化”之木糖-異構酶組成物較佳具有酵素活性35,000至45,000單位每克(總製劑)。於此,一單位(U)定義為μmol每克每小時,於37℃(35,000與45,000 U分別對應於9.72與12.5 milli-Katal(μkat;kat=mol/s))。相對的,冷凍乾燥物中得到之木糖-異構酶,如直接自管柱純化出,具有活性約4000至6000 U/g(依據Dische et al.,J.Biol.Chem.(1951)192:583決定),亦即1.1至1.7 mkat。
依據本發明之另一較佳實施例,係使用腸衣形式製劑,選自於由腸衣藥丸、腸衣藥錠、腸衣膠囊、腸衣顆粒與腸衣粉末組成之族群,並製備為可投藥至人體之形式。
依據本發明,可使用任何形式之藥劑形式,只要確保可於目標處快速且有效地釋放活性。在一較佳實施例中,本發明之藥劑形式可以外膜包覆提供,較佳為包覆腸衣。這些外衣較佳含量為1至50%重,以藥劑形式之總重量為基礎。較佳為甲基丙烯酸/烷基(甲基)丙烯酸酯-共聚物,更佳為甲基丙烯酸/甲基甲基丙烯酸酯-共聚物,具有比例1:1至1:2,如Eudragit L或Eudragit S,最佳為甲基丙烯酸/乙基丙烯酸酯1:1共聚物,如Eudragit L55、Eudragit L30D-55,皆可於pH值>5.5時快速溶解。此外,可使用以纖維素或蟲膠(shellac)為基礎之腸衣,為此領域技術上已知。該外衣可以溶於有機或水性介質中,較佳為水性介質之適當溶液或分散液方式施加。該腸衣藥劑形式較佳亦可抗唾液,適當之外衣係以Eudragit E或Eudragit EPO為基礎。
依據本發明,“胃液”代表胃液之天然組成物,以及類似於人工胃液之製劑(pH 1-2),為此技術領域者所熟知。術語“於小腸中釋放”係包含於天然小腸液中釋放,以及於類似於小腸液之製劑中,於pH值6-7.5,較佳pH 6.4-6.8釋放。
依據本發明,“腸衣”係指藥劑特徵為保護其內所包含之活性成分(如木糖-異構酶)不受胃液或可與胃液相比之溶液(如酸)作用,於一段特定期間,至少10分鐘,較佳至少20分鐘,更佳至少30分鐘,最佳60分鐘,使活性成分損失最大值為50%活性,較佳最大值40%活性,更加最大值30%活性,最佳最大值為20%活性,尤佳最大值10%活性。
最佳之藥劑形式係以將起始材料與酵素製劑混合、膠囊化、擠出、分裝與選擇性塑型,較佳球狀化,選擇性分類,並以腸衣形式提供。
腸衣藥丸為包覆有腸衣外膜之藥丸,其溶解於腸道之pH值下,即,此外衣較佳溶解於pH值至少4,最大10下。例如,Eudragit為一以甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯之陰離子性聚合物為基礎之腸衣,含有-COOH作為官能基,並可溶解於pH 5.5至pH 7之條件下。除了Eudragit之外,亦可使用蟲膠或乙醯化澱粉(如Amprac 01)。由於技術上已知各種腸衣具有不同之特性(如外衣溶解之pH值,溶解速率),外衣之材料可組合。例如,蟲膠顯示具有良好之酸抵抗性,但在腸道中卻溶解地非常緩慢。相反地,Amprac 01可在腸道環境中溶解地相當快速,但酸抵抗性卻不足。為了彌補某一材料之缺點,上述二材料可混合,如使用重量比為60-95/40-5,較佳為70-90/30-10之蟲膠/Amprac 01。另一影響活性成分釋放速率之參數為腸衣藥丸之外層厚度。該外層厚度,以質量比表示,較佳為5至30%,更佳為10至20%之最終產物總質量。該藥丸具有平均直徑為0.5至5 mm,尤其是0.7至2 mm。此尺寸之優點為該藥丸可快速通過胃。
可使用作為本發明酵素製劑之該藥丸製劑可作為藥物、食物補給品、飲食療法食品、醫藥產品、飼料、飼料補給品或飲食療法飼料,較佳使用一擠出機製造,因此需要組成物中之各成分呈現熱穩定,尤其是酵素,至多至60℃(Stricker Arzneiformenentwicklung,Springer Verlag 2003)。該藥丸除了腸衣與酵素之外,可包含其他醫藥成分。例如,作為填充劑以及膨潤劑之微結晶纖維素(如Avicel)。纖維素不溶於水中,並具有此結晶形式與非晶形部分。若施加足夠之外力,此組合會導致塑性變形,即,形狀上之不可逆變化產生。此為在擠出機與球化機中顆粒化所必須。在濕式顆粒化微結晶纖維素吸收大量水分期間,會形成容易壓縮、緊緊結合之物質,即使未添加黏著劑。微結晶纖維素在藥丸中之量介於5至70%,較佳介於10至60%,更佳介於15至50%,依據本發明。麥芽糖可使用作為黏著劑與填充劑。麥芽糖可增強基質之溶解度,因而可幫助酵素之快速釋放。依據本發明,每一顆粒中較佳加入1至40%,更佳5至35%,尤佳10至30%之麥芽糖。
與一般使用之蔗糖比較,麥芽糖之優點為其不包含任何果糖,因而不會於體內製造任何不希望以及有害之果糖。
亦可加入羥基丙基纖維素(加入量較佳為0.5至10%)作為黏著劑,並可預防微細粉塵。此外,羥基甲基纖維素可增加藥丸之強度,因此幫助增進產率。澱粉可加入本發明藥丸中作為填充劑與分解劑(較佳量為1至30%)。由於為水不溶物質,澱粉可吸收大量的水,因此為一理想之分解劑。交联羧甲基纤维素鈉(Crosscarmellose(Na-CMC;Acdisol))為一種純分解劑,較佳之加入量為1%至5%。過高比例之Acdisol會導致球狀化過程中藥丸過早分解,因而使產率降低。聚乙烯吡咯烷酮(Crosspovidon),一種交聯化PVP,亦不溶於水中,同時可作為分解劑。以其聚合物性值為基礎,它可在藥丸製備過程中促進較佳之球狀化(較佳之加入量為0.5至10%)。聚維酮(Povidon)為水溶性添加物並可作為黏著劑。這些不同之填充劑、分解劑與黏著劑,會產生藥丸中木糖-異構酶之分子呈分散分佈,並確保快速之生物可獲得性。
由甘油及/或滑石組成之分離層,可提供於腸衣與包含活性成分之藥丸之間。甘油作為濕潤劑,以預防脫水進而使酵素失活。
由於直徑大於3 mm之顆粒會刺激幽門產生阻塞反射,因此大部分藥丸腸衣藥劑形式離開胃部時之尺寸較佳小於3 mm,如此該藥丸便可以密閉狀態通過幽門,且可以類似液體之形式由胃部進入小腸。中性pH值可預防顆粒在約5至30分鐘,較佳15分鐘內破裂,因而釋放活性物質。因此,最佳可提供直徑小於5 mm,較佳小於3 mm之腸衣藥劑形式顆粒。
除了藥丸之外,該木糖-異構酶亦可於膠囊或不同藥劑形式中傳送,自胃部進入腸道。適當之膠囊為如明膠膠囊或澱粉膠囊。膠囊內亦含有本發明之藥丸。
依據本發明之一較佳實施例,木糖-異構酶可存在於微膠囊、奈米顆粒或微脂體中。
依據一較佳實施例,該木糖-異構酶為微生物性、動物性、植物性或重組性來源。
本發明所使用之酵素可為不同來源。酵素之單離及/或製備為熟習此技術領域者已知。
較佳為,使用微生物來源之木糖-異構酶,源自於微生物家族鏈黴菌(Streptomycetaceae)家族,尤其是鏽赤鏈黴菌(Streptomyces rubiginosus)。此類來源之木糖-異構酶對於葡萄糖/果糖具有較高之特異性活性,以及較小之Km值,與其他來源之異構酶相較。因此,短乳酸菌(Lactobacillus brevis)之木糖-異構酶之Km為920 mM,鏽赤鏈黴菌之Km為160 mM。
本發明組成物可用於不同產品形式中。較佳該組成物為醫藥組成物、食物補給品、飲食療法食品、醫藥產品、飼料、飼料補給品或飲食療法飼料。
本發明之另一觀點係相關於一種組成物,包含木糖-異構酶(EC 5.3.1.5)結晶,以及至少一金屬及/或鹼土金屬鹽類,於腸衣藥劑形式中,特別選自於由腸衣藥丸、腸衣藥錠、腸衣膠囊、腸衣顆粒與腸衣粉末組成之族群。
本發明之另一觀點係相關於一種使用木糖-異構酶(EC 5.3.1.5)以製備治療果糖-吸收不良之用途,其中該木糖-異構酶以結晶形式存在,如上所述,用於作為藥物。該藥物可為如腸衣藥劑形式,如本發明申請書所描述。
若為口服投藥,該包含本發明木糖-異構酶之藥物,應在每餐含果糖飲食之前立即服用,以確保快速異構化進行。由於直徑大於3 mm之顆粒會刺激幽門產生阻塞反射,因此較佳該腸衣藥劑形式離開胃部時之尺寸小於3 mm,如此該顆粒便可以密閉狀態通過幽門,且可以類似液體之形式由胃部進入小腸。中性pH值可預防顆粒在約5至30分鐘,較佳15分鐘內破裂,因而釋放活性物質。
本發明之另一觀點係相關於一種製備本發明組成物之方法,包含將木糖-異構酶在至少一鹼土金屬及/或金屬鹽類存在下結晶,其中該木糖-異構酶結晶係經乾燥,並選擇性粉末化,製備為藥劑形式,尤其是選自於由腸衣藥丸、腸衣藥錠、腸衣膠囊、腸衣顆粒與腸衣粉末組成之族群。
乾燥步驟較佳係於真空下進行,並區分為a)將晶體自溶液中過濾出,b)將濾餅冷凍乾燥。該乾燥(殘餘濕度<5%)濾餅較佳經研磨,如使用玉米研磨機。
本發明之另一觀點係相關於由使用本發明方法而獲得之組成物。
本發明將以下列圖示與範例進行更詳細之描述,然而,這些僅作為範例。
第1圖顯示pH值對於木糖-異構酶活性之影響。
第2圖顯示木糖-異構酶之酸穩定性。在pH<4之條件下,酵素活性係被不可逆性地破壞。
第3圖顯示本發明高度活化木糖-異構酶活性之溫度穩定性,於較佳之腸衣藥丸實施例中。
第4圖顯示經結晶過程純化之木糖-異構酶與單離出之木糖-異構酶之活性比較。
第5圖顯示二價金屬離子對於木糖-異構酶活性之影響。
第6圖顯示木糖-異構酶與二價金屬離子共結晶對於木糖-異構酶活性之影響。
第7圖顯示木糖-異構酶隨著時間在體內之影響,與安慰劑以及未投藥組相較。
為了確保在個體或動物中腸道區域之生理學有效生物可獲得性,木糖-異構酶較佳經保護,不受胃液侵蝕而傳送至小腸。酵素活性對於pH值之依賴性(第1圖)與在該pH值下酵素之穩定性(第2圖)之測量,可作為發展適當製劑之基礎。葡萄糖異構酶活性之pH值依賴性係於50 mM蘋果酸酯、hepes或Tris-緩衝液,pH 5至pH 9,具有5 mM MgSO4、1 mM CoCl2與100 mM葡萄糖中,於37℃測量。所獲得之果糖係以經修飾之硫酸/咔唑-測試測量,如Dische and Bohrenfreud(Dische,Z et al.:J Biol Chem.(1951)192:583)所述。特定量酵素之穩定性係以靜置於50 mM甘胺酸、蘋果酸酯或hepes-緩衝液中,於pH為2至7,37℃下進行30分鐘。緩衝液以過量之100 mM hepes緩衝液,pH 7.4中和,活性係於5 mM MgSO4,1 mM CoCl2 and 100 mM葡萄糖存在下,於37℃測量。所得之果糖係以經修飾之硫酸/咔唑-測試測量,依據Dische et al.之方法。
酵素藥丸之穩定性對於儲存與量產相當重要。必須達到足夠之活性穩定性,以提供可接受之市場穩定性。經包覆藥丸分別儲存於4℃、37℃與50℃下7天,並於標準條件下測量其活性。經7天後,37℃組之活性降低25%,經7天後,50℃組之活性降低77%(第3圖)。
木糖-異構酶得自鏽赤鏈黴菌(Streptomyces rubiginosus)之大量工業級製造。此可取得之木糖-異構酶係經山梨糖醇與其他添加物之結晶過程純化。因此,可達到活性增加70%。由範例1獲得之晶體懸浮液活性,與起始溶液之活性係於標準條件下測量。於此觀察到平均活性增加量為70%(第4圖)。
在未添加任何二價金屬離子而純化出之木糖-異構酶中,加入不同濃度之Mg2+與Co2+,並測量在50 mM磷酸緩衝液,pH 7.4與100 mM葡萄糖溶液中,37℃時之活性。於此觀察到平均活性增加量為300%(第5圖)。
範例5:木糖-異構酶與二價金屬離子共結晶對於木糖-異構酶活性之影響。
含有或未含有Mg2+與Co2+之木糖-異構酶,類似於範例1,活性係於50 mM磷酸緩衝液,pH 7.4,不含二價金屬離子,具有100 mM葡萄糖之溶液中,於37℃測量。結果顯示,具有二價金屬離子之晶體與不含金屬離子者相較,特異性活性為300%(第6圖)。
在5公升之4 w/v%木糖-異構酶溶液中,加入735 g硫酸銨、72 g硫酸鎂-六水合物,與19.4 g氯化鈷(II)六水合物,並緩慢冷卻至2℃,並攪拌20小時。為了加速結晶過程,加入50 ml之4%木糖-異構酶晶體懸浮液。所得之晶體具有最佳尺寸介於50 μm至100 μm間。
此過程接近於US 4,699,822中所述之結晶法,但其中加入CoCl2與起始晶體。
由範例1所得之木糖-異構酶晶體懸浮液經摺過之3hw濾紙(Sartorius,Germany)過濾、冷凍與冷凍乾燥。就最佳化可加工性而言,該固體酵素餅經微細研磨。所獲得之木糖-異構酶粉末通常具有活性45000單位每克。一單位之木糖-異構酶係定義為可將1 μmol(180 μg)之葡萄糖轉換為果糖之酵素活性,於50 mM磷酸緩衝液,pH7.4,具有5 mM MgSO4、1 mM CoCl2與100 mM葡萄糖之溶液中,37℃(標準條件)每小時。
a)顆粒化:
31.4 g羥基丙基纖維素、408.7 g微結晶纖維素、169.5 g米澱粉、15.6 g交聯羧甲基纖維素鈉、62.2 g交聯聚維酮、145.3 g麥芽糖,係與167.1 g木糖-異構酶粉末混合(7,500,000單位)。固體混合物係以377 g二次蒸餾水處理成濕狀、柔軟團塊。此團塊經由孔徑1 mm之篩網擠成條狀(Caleva Extruder 10/25,Caleva Process Solutions Ltd.)。
b)球狀化:
該濕狀條狀物於球化機中滾動成顆粒(Spheronizer 250,Caleva Process Solutions Ltd.),於400 rpm下滾動5分鐘。之後該顆粒於35℃架上乾燥,直至重量恆定。
c)分類:
乾燥之顆粒經篩管分類,尺寸範圍介於0.4至0.8者適合進行下一步驟。
d)藥丸之鑑定:
總產率為70%。
在溶解測試儀中之釋放測試發現,可產生85.8%活性之釋放,在5分鐘內,以及97.5%之周圍環境輸入活性,於15分鐘內。藉由在短時間內快速釋放酵素,可達成在口服投藥後,腸胃道中之快速作用。
e)藥丸包覆:
基於其蛋白質結構,木糖-異構酶對於胃中大部分之胃蛋白酶與酸性pH值不具活性。因此,酵素經腸衣或腸衣陰離子基質保護,為維持酵素活性所必須。
塗佈溶液:1.9 kg乙醯化澱粉係溶解於152 kg純水中並攪拌(懸浮液1)。使用Ultraturrax,10.9 kg蟲膠SSB 63 Hydram溶解於另外100 kg純水中,以獲得一溶液(懸浮液2)。懸浮液1與2係混合,並加入0.6 kg之85%甘油與2.6 kg微顆粒化滑石。在噴灑過程中,塗佈溶液係以Ultraturrax攪拌。
塗佈:1 kg藥丸係以1.5 kg塗佈溶液於流體床中塗佈。篩選之裝置參數如下:噴灑壓力1.6巴,噴灑速率180 g/分鐘,入口氣體溫度55℃,產物溫度:35℃;入口氣體量1400 m3/h。
待噴灑溶液完全施加後,藥丸於入口氣體溫度40℃進行再乾燥60分鐘。
g)產物鑑定:
經塗佈之藥丸符合歐洲藥典(Pharmacopoea Europaea)對於胃抵抗性之測試。在分解機中,於37℃之0.1 N氫氯酸中靜置2小時,藥丸未產生變化,將介質更換為磷酸緩衝液,pH 6.8,會使腸衣藥丸分解。外衣之量為約16%原始重量。此藥丸亦可使用作為藥錠與膠囊之初步產品。
a)製備該噴灑溶液:
5 g醋酸鄰苯二甲酸纖維素加至80 g水中,醋酸鄰苯二甲酸纖維素溶解於25%氨水中,pH調整至7.5。5 g之100 mM MgSO4水溶液加至該溶液與木糖-異構酶晶體懸浮液中,加入對應量之1.25 g乾燥質量酵素。
b)噴霧乾燥:
係使用下列設定:入口溫度130℃,出口溫度90℃,幫浦速率1.5 ml/min,800 l/h加壓空氣,以及-40 mbar抽出壓力。
c)產物之鑑定:
產物產率為50%。維持90%之活性。木糖-異構酶粉末符合歐洲藥典(Pharmacopoea Europaea)對於胃抵抗性之測試。在分解機中,於37℃之0.1 N氫氯酸中靜置2小時,粉末未產生變化,將介質更換為磷酸緩衝液,pH 6.8,會使粉末於1小時內完全溶解。然而,在此溶液中僅測量到5%之原始酵素活性。因此結論為當粉末之巨觀結構維持時(如同Pharm Eur所要求),酵素活性便會喪失(其並非為Pharm Eur之要求)。
在臨床試驗中,診斷有果糖-吸收不良之病患被邀求記錄問卷上之個別症狀,在某些含果糖飲食之後。約2天之間隔,在相同飲食中加入含木糖-異構酶之膠囊,並記錄症狀進行之狀況。
令人驚訝地,每餐服用一顆膠囊(=920單位之木糖-異構酶),會使症狀明顯改善,而服用二顆,則有75%之病患症狀完全消失。而另外13%之病患症狀減輕。
在臨床試驗中,每餐攝入之果糖約7 g。一單位之木糖-異構酶係定義為每小時可將1 μmol(180 μg)葡萄糖轉換為果糖(反之亦然),於pH 7.4,之酵素量。此代表在腸道平均傳輸時間之1小時內,2顆膠囊可降解總量0.33 g之果糖,在實驗室標準條件下。此由實驗室獲得之值,遠低於臨床試驗中攝入之7 g量。
因此,具高度活性木糖-異構酶之特定藥劑形式可大幅改善果糖之耐受性,以及短腸症與相關臨床症狀皆可被成功治療。
5位病患,經25克之100毫升果糖溶液刺激,呼出氣體中氫氣量明顯增加,係在刺激後馬上投以3顆本發明製備之膠囊。令人驚訝地,在接下來的4小時內,呼出氣體中並未觀察到H2-濃度增加。投以安慰劑膠囊者對於呼出氣體中之氫氣量並未有作用。這些資料確認了本發明具高度活性之木糖-異構酶製劑,與正餐一同服用,可將果糖轉換為葡萄糖,可以此有效方式通過小腸,如此便無生理相關量之果糖會進入直腸區域。每日食物中約攝入25 g之果糖。因此,可投予3顆本發明膠囊製劑。
第1圖顯示pH值對於木糖-異構酶活性之影響。
第2圖顯示木糖-異構酶之酸穩定性。在pH<4之條件下,酵素活性係被不可逆性地破壞。
第3圖顯示本發明高度活化木糖-異構酶活性之溫度穩定性,於較佳之腸衣顆粒實施例中。
第4圖顯示經結晶過程純化之木糖-異構酶與單離出之木糖-異構酶之活性比較。
第5圖顯示二價金屬離子對於木糖-異構酶活性之影響。
第6圖顯示木糖-異構酶與二價金屬離子共結晶對於木糖-異構酶活性之影響。
第7圖顯示木糖-異構酶隨著時間在體內之影響,與安慰劑以及未投藥組相較。
Claims (14)
- 一種包含結晶性木糖-異構酶(EC 5.3.1.5)的一組成物於製備一藥劑之用途,該藥劑係用於治療口服果糖吸收不良;其中該結晶性木糖-異構酶(EC 5.3.1.5)係源自於鏈黴菌(Streptomycetaceae)家族中之一微生物且係與一鎂鹽及至少一選自於由鈷鹽、鋅鹽、鐵鹽及銅鹽所構成之群組的二價金屬鹽類共結晶而得者;其中該組成物包含一該選自於由鈷鹽、鋅鹽、鐵鹽及銅鹽所構成之群組的二價金屬鹽類與木糖-異構酶之莫耳比例,其範圍為從3:1至7:1;且其中該組成物進一步包含一該鎂鹽與木糖-異構酶之莫耳比例,其範圍為從5:1至200:1。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該組成物係以一腸溶形式(enteric form)被投與。
- 如申請專利範圍第2項之用途,其中該腸溶形式進一步界定為一腸衣藥丸、腸衣藥錠、腸衣膠囊、腸衣顆粒或腸衣粉末。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中於該組成物中之鎂鹽與木糖-異構酶之莫耳比例範圍落在5:1至25:1。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該鎂鹽為MgCl2、MgSO4、MgCO3、Mg(HCO3)2或Mg(C4H2O4)。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該組成物係包含於一腸衣藥劑形式中。
- 如申請專利範圍第6項之用途,其中該腸衣藥劑形式為一腸衣藥丸、腸衣藥錠、腸衣膠囊、腸衣顆粒或腸衣粉末。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該木糖-異構酶係存在於微膠囊、奈米顆粒或微脂體中。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該微生物來源之木糖-異構酶源自於鏽赤鏈黴菌(Streptomyces rubiginosus)。
- 如申請專利範圍第1項之用途,其中該至少一二價金屬鹽類係選自於由CoCl2、CoSO4、CoCO3、Co(HCO3)2、及Co(C4H2O4)所構成之群組。
- 一種製備包含結晶木糖-異構酶(EC 5.3.1.5)的一木糖-異構酶之方法,該結晶性木糖-異構酶(EC 5.3.1.5)源自於鏈黴菌(Streptomycetaceae)家族中之一微生物且與具有一鎂鹽及至少一選自於由鈷鹽、鋅鹽、鐵鹽及銅鹽所構成之群組的二價金屬鹽類;其中該組成物包含一該選自於由鈷鹽、鋅鹽、鐵鹽及銅鹽所構成之群組的二價金屬鹽類與木糖-異構酶之莫耳比例,其範圍為從3:1至7:1;且其中該組成物進一步包含一該鎂鹽與木糖-異構酶之莫耳比例,範圍為從5:1至200:1。
- 一種結晶性木糖-異構酶(EC 5.3.1.5)酵素,其係源自於鏈黴菌(Streptomycetaceae)家族中之一微生物且係藉由與一鎂鹽及至少一選自於由鈷鹽、鋅鹽、鐵鹽及銅鹽所 構成之群組的二價金屬鹽類共結晶而得者;其中該結晶性木糖-異構酶酵素包含一該選自於由鈷鹽、鋅鹽、鐵鹽及銅鹽所構成之群組的二價金屬鹽類與木糖-異構酶之莫耳比例,其範圍為從3:1至7:1;且其中該組成物進一步包含一該鎂鹽與木糖-異構酶之莫耳比例,其範圍為從5:1至200:1。
- 一種包含結晶性木糖-異構酶(EC 5.3.1.5)的組成物,其中該結晶性木糖-異構酶(EC 5.3.1.5)係源自於鏈黴菌(Streptomycetaceae)家族中之一微生物且係與一鎂鹽及至少一選自於由鈷鹽、鋅鹽、鐵鹽及銅鹽所構成之群組的二價金屬鹽類共結晶而得者;其中該組成物包含一該選自於由鈷鹽、鋅鹽、鐵鹽及銅鹽所構成之群組的二價金屬鹽類與木糖-異構酶之莫耳比例,其範圍為從3:1至7:1;且其中該組成物進一步包含一該鎂鹽與木糖-異構酶之莫耳比例,其範圍為從5:1至200:1。
- 如申請專利範圍第13項的組成物,其中該組成物為一種醫藥組成物、食物補給品、飲食療法食品、醫藥產品、飼料、飼料補給品或飲食療法飼料。
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