WO2009082845A1

WO2009082845A1 - N-{1-[3-(2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazinyl)benzenesulfonyl)-4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-triazin-6-yl]ethyl}butyramide, the preparation method and use thereof

Info

Publication number: WO2009082845A1
Application number: PCT/CN2007/003872
Authority: WO
Inventors: Guanghui Tian; Zheng Liu; Jin Zheng; Jingshan Shen
Original assignee: Topharman Shanghai Co., Ltd.
Priority date: 2007-12-28
Filing date: 2007-12-28
Publication date: 2009-07-09
Also published as: EP2228370B1; EP2228370A4; EP2228370A1; PL2228370T3; US20110190495A1; ES2388371T3; JP5411161B2; US8410098B2; JP2011511761A; BRPI0722222A2

Description

Ν-ί1-ί3-(2-乙氧基 -5-ί4-乙基哌嗪基)磺酰苯基) -4,5-二氢 -5-氧代 -1,2,4-三嗪 -6-基 1乙基 }丁酰胺及其制备方法和用途技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及 Ν-{1-[3-(2-乙氧基 -5-(4-乙基哌。秦基)横酰苯基) -4,5-二氢 -5-氧代 -1，2，4-三嗪 -6-基]乙基 }丁酰胺（式 III所示化合物）、其制备方法以及使用该化合物制备伐地那非的方法。

背景技术

伐地那非 (vardenafil, levitra的活性成分），结构式为

,化学名称是 2-[2-乙氧基 -5-[(4-乙基小哌嗪基) 磺酰基]苯基] -5-曱基 -7-丙基-咪唑并 [5，l-f][l，2，4]三嗪 -4-酮，是德国 Bayer公司于 2001年研制出的一种选择性 PDE5抑制剂，临床上用于男性勃起功能障碍 (ED)的治疗。

国际专利申请 WO 9924433 A1首次公开了该化合物、制备方法及其用于 ED治疗的用途，居该专利所述方法，最后几步反应可以通过以下反应式表示：

该方法在制备过程的后期通过化合物 i与高反应活性物质氯磺酸反应得到对水敏感的氯磺酰化产物 ii，再与有机胺类物质 (例如 N-乙基哌嗪)反应得到目标产物式 I所示化合物。实现该合成路线的工业化生产存在着一定困难：在产品形成的最后阶段，氯磅化反应要消耗大量的氯磺酸，大量的氯磺酸使反应的后处理时间延长，而后处理时间过长势必增加因不稳定的中间体 (氯磺酰化产物 ii)的水解而产生的杂质 iii, 所述水解反应如下所示：

因此，需要增加对最终产品的纯化次数以满足对药用活性成分的质量要求。由此可见，该工艺路线在制备过程后期进行氯横化反应不仅降低了目标产物的最后收率，还增加了目标产物的純化操作次数。

国际专利申请 WO 200250076对上述方法进行了改进使其更适合于大规模生产，该方法的关键步骤如下所示：

该方法利用浓石巟酸在苯环上弓 I入礒酸基团得到 iii，然后再用亚石克酰氯将其转化成氯礒酰化产物 ii , 以亚硫酰氯来替代原来工艺中所用到的氯蹟酸，提高了反应的收率，使其可以方便地进行生产。但该路线与 WO 9924433 Al类似，是通过对水高度敏感的氯磺酰化产物 ii与 N-乙基哌嗪得到的目标产物，因此，其在处理过程中不可避免的还是存在生成的中间体 ii再水解产生杂质 iii的副反应。

WO 200250075和 US 2006264624又相继公开了伐地那非的新的中间体及新的制备方法，但并没有根本地解决这一问题。文献 (Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(18): 7331-7337)、文献 (Organic Process Research & Development , 2005, 9(1), 88-97)和文献 (化学试剂， 2006, 28(5), 287-288)报道的伐地那非的制备方法也对这一问题进行了讨论。发明内容

本发明的目的是提供伐地那非的新的中间体 (即式 III所示化合物)、其制备方法以及使用该化合物制备伐地那非的方法。本发明提供了如下式 III所示的化合物：

其化学名称为 N- { 1-[3-(2-乙氧基 -5-(4-乙基哌嗪基)磺酰苯基) -4,5- 二氢 -5-氧代 -I,²,⁴-三嗪 -6-基]乙基 }丁酰胺。

本发明还提供了式 III所示化合物的两种制备方法：

在有机溶剂中反应得到，所述反应如下所示:

所述有机溶剂选自曱醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇单甲醚、乙二醇二曱醚、二氯曱烷、三氯曱烷、四氯化碳、二氯乙烷、苯、曱苯、二曱苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮和 Ν,Ν-二曱基曱酰胺，优选选自曱醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。反应温度在 40。C至 200。C, 优选 50。C至 80。C。

其中，式 IV所示化合物为已知化合物，可以参照文献 ( J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; EN; 1980; 1139-1146 ) 中所述的方法制得，也可以由式

VI所示化合物 VI 与草酰氯单乙酯发生 Dakin-West反应得到。

明〒^

由丁酰氯与 D，L-丙氨酸反应得到, 方法二：式 III所示化合物还可以由式 V所示化合物

与氯磺酸发生氯磺化反应得到相应的氯磺酰化产物，对该氯横酰化产物进行分离，然后在碱性物质的存在下，在有机溶剂中与 N-乙基哌嗪反应得到；

上述氯磺化反应的反应温度在 -20。C至 60。C, 优选 -5 °C至 5 °C。上述氯磺化反应也可以在二氯甲烷、三氯曱烷、乙酸乙酯等有机溶剂中进行。

在碱性物质的存在下，所述氯磺酰化产物与 N-乙基哌嗪反应时的有机溶剂选自曱醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇单曱醚、乙二醇二甲醚、二氯曱烷、三氯曱烷、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、二曱苯、正己烷、环己烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮和 Ν,Ν-二甲基曱酰胺，优选选自二氯曱烷、三氯曱烷、乙酸乙酯和丙酮；特别优选二氯甲烷。

反应中所用的碱性物质为有机胺类、胺的金属盐、氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；碱性物质优选三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；特别优选三乙胺、碳酸钠和碳酸氢钠。

式 V所示化合物可以参照文献 (化学试剂， 2006， 28(5), 287-288), 按以下反应路线进行制备：

本发明中所涉及 VII所示化合物可以参照文献（ J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; EN; 1980; 1139-1146 ) 中所述的方法制得。或其盐：

式 II所示化合物的盐优选为盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。

本发明还提供了式 II所示化合物或其盐的制备方法，其可以通过以下反应路线进行：

具体步骤如下：

i. 式 a所示化合物

与氯磺酸反应得到相应的氯磺酰化产物，分离后再与

N-乙基哌嗪反应得到式 b所示化合物:

式 a所示化合物与氯磺酸的反应可以加入过量的氯磺酸作为反应的溶剂，反应完成后，将反应液倒入水、冰水混合物或碎冰中，抽滤析出固体，重结晶得到其氯磺酰化产物，然后与 N-乙基哌嗪反应得到式 b 所示化合物；也可以将反应液倒入水、冰水混合物或碎冰后，用有机溶剂萃取得到氯磺酰化产物，有机溶剂可以为二氯曱烷、三氯曱烷、乙酸乙酯等；氯磺化反应还可以在二氯曱烷、三氯曱烷、乙酸乙酯等有机溶剂中，加入 1到 10摩尔当量的氯磺酸，反应后，倒入水、冰水混合物或碎水中，分液得到氯磺化产物的溶液，再直接在溶液中加入曱基哌嗪反应得到。

为了节约成本，本发明所述方法是将氯碩酰化产物萃取后，直接加入 1.5摩尔当量 N-乙基哌嗪进行反应，然后提纯得到式 b所示化合物，反应温度可以在一定温度范围内进行，一般在 -10。C至 50。C，优选 -5。C 至 30^oC。

其中，式 a所示化合物是已知化合物，可以通过多种有机化学方法得到。

ii. 式 b所示化合物在 POCl₃作用下得到式 c所示化合物：

在该反应中 POCl₃是过量的，可以选择 1~20摩尔当量，反应温度在 40至 120。C，优选在 60至 120 °C。反应完成后，用冰水淬灭反应，调节 pH值在 6~9, 抽滤析出固体，或用有机溶剂萃取得到式 c所示化合物。 iii. 式 c所示化合物与试剂 Li[NSi(CH₃)₃]2反应得到式 d所示化合物：

式 c所示化合物向式 d所示化合物的转化可以有多种方法，本发明是利用 Li[NSi(CH₃)₃]₂进行的，反应的溶剂可以为四氢呋喃， Li[NSi(CH₃)₃]2的用量可以为 1~5摩尔当量，反应温度在 -20。(至40。。之间。

iv. 式 d所示化合物或其盐在有机溶剂中，经水合肼处理得到式 II 所示化合物或其盐。

式 d所示化合物的盐可以为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。将式 d所示化合物或其盐溶解到有机溶剂中，加入水合肼，在 -20°C 至 40°C温度范围内，可以转化成式 II所示化合物或其盐。所述有机溶剂选自曱醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇，优选选自乙醇、曱醇和正丙醇。

式 II所示化合物的盐可以为盐酸盐、石酸盐或磷酸盐，优选盐酸盐。本发明还提供了使用式 III 所示化合物制备式 I所示化合物的方法，下所示：

式 I所示化合物由式 III所示化合物在三氯氧碑或者三氯氧磷与醋酸共同存在下环合得到，具体方法如下：式 III所示化合物在三氯氧碑或者三氯氧磷与醋酸共同作用下，在 40°C至 120。C温度范围内反应，反应完成后，减压蒸除多余三氯氧磷或者三氯氧磷与醋酸，将残余液倒入水、冰水混合物或碎冰中，用有机溶剂萃取得到式 I所示化合物。所述有机溶剂选自二氯曱烷、三氯曱烷和乙酸乙酯。

此外，需要特别指出的是，由式 II所示化合物和式 IV所示化合物在溶剂中反应得到式 III所示化合物之后，可以不经提纯，用三氯氧磚或者用三氯氧磷和醋醆处理得到式 I所示化合物。具体地来说，是将式 II 所示化合物和式 IV所示化合物在醇类溶剂中加热反应得到式 III所示化合物后，蒸除溶剂，直接用三氯氧磷或者用三氯氧碑和醋醉处理得到式 I所示化合物。反应所用的醇类溶剂是选自曱醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；反应温度在 40°C至 200°C，优选 50。C至 80°C。

本发明提供的使用式 III所示化合物制备伐地那非的方法消除了现有伐地那非制备方法在制备过程的后期进行氯碩化反应，从而易于发生水解产生杂质 iii的缺陷。本发明提供的使用式 III所示化合物制备伐地那非的方法通过在制备过程的初期进行氯磺化反应，减少了高毒性、高危险性物质氯横酸的用量，这是因为在制备过程的初期化合物的分子量较小，相对于制备过程后期进行氯磺化反应来说，得到等摩尔量或等物质量的最终产品必然消耗相对较少量的氯横酸。此外，氯蹟酸用量的减少不仅缩短了反应的后处理时间，降低了副反应发生的几率，而且也会大大降低氯磺酸所形成的废水的处理成本，从而降低了对环境造成危害的程度和可能性。另外，通过使用已经发生氯碩化反应的式 III所示化合物制备伐地那非，减少了由于发生副反应而在最终产品中引入杂质的量，这样，就会大大减小了产品的提纯难度，降低了产品的制备成本。

具体实施方式

下列实施例将进一步说明本发明。但是，以下实施例仅用于更为具体地说明本发明的优选实施方式，不用于对本发明的技术方案进行限定。本发明的上述技术方案均为可实现本发明目的的技术方案。即以下实施例所采用温度和试剂，均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明。

试验中所用溶剂或者试剂均由国药集团化学试剂有限公司生产；熔点用 BUCHI-510型熔点仪测定，温度未经校正；质谱用 Finnigan MAT-95型质谱仪和 Finnigan SW01-0002质谱仪记录；核磁共振氢谱在 Varian Mercury 300仪器上完成，所有波语均与推测的结构相一致，用常规缩写表示特征峰： s, 单峰； d，双重峰； t, 三重峰； q，四重峰； m，多重峰。室温是指 20〜25 °C。实施例 1:

制备例 1: 2-丁酰氣基丙酸 (VI)的制备将 D,L-丙氨酸（20.0g， 0.225mol)加入水（lOOmL)和丙酮（50mL)配成的混合溶剂中，再加入 NaOH (22.5g， 0.225mol)得到澄清溶液，在水盐浴下，慢慢滴加正丁酰氯（26.4mL， 0.248mol)。滴加完毕后，将温度维持在 5°C以下，反应 2小时，撤去冰浴，减压蒸除丙酮，用 6mol/L的盐酸调节 pH值至 1.0, 加入乙酸丁酯（100mLx3), 分水干燥后，蒸除乙酸丁酯，得到淡黄色油状物，加入适量石油醚，析出白色固体，抽滤，干燥得产物 VI(25.8g),产率 72%。 NMR(CDC1₃, 300ΜΗζ) δ: 0.94 (3Η_: t), 1.44 (3Η, d), 1.65 (2H, m)， 2.22(2H, t), 4.57 (2H， m)， 6.37 (1H, d), 6.62 (1H， s)。

制备例 2: 3-丁酰胺基 -2-氧代 -丁酸乙酯 (IV)的制备

将式 VI所示化合物（3.18g, 0.02mol)溶于干燥过的四氢呋喃 (20mL)中，加入 DMAP (0.08g, 0.6mmol)和吡啶（5mL)， 50。C加热 30分钟，冷却，冰浴下慢慢滴加草酰氯单乙酯（5.46g，0.04mol)，滴加完毕， 70°C加热 4小时，过滤除去固体，减压蒸除溶剂，加入水（40mL)，用乙酸乙酯（75mLx3)萃取产物，分液，并分别用水（30mL)和饱和食盐水（30mLx2)洗涤，无水^ 酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，加入 NaHC0₃ (1.26g, 0.015mol)和曱醇（20mL)回流 2小时，过滤，减压蒸除溶剂得黄色油状物，即得 3-丁酰胺基 -2-氧代 -丁酸乙酯，无需分离直接进行下一步反应。

制备例 3: Ν-{1-[3-(2-乙氧苯基) -4,5-二氢 -5-氧代 -1,2,4-三嗪 -6-基 I乙基 } 丁酰胺（V)的制备

邻乙氧基苯曱脒盐酸盐（VII ) (2.0 lg, lOmmol)溶于乙醇（15mL) 中，冰浴下慢慢滴加 85%水合肼（0.59mL， lOmmol), 滴加完毕后，冰浴下反应 30分钟，室温搅拌 1小时，随后加入制备例 2所得产品（2.58g) 的乙醇（15mL)溶液，加热回流 3小时，过滤除去固体，滤液经浓缩得油状物，过硅胶柱，用石油醚：乙酸乙酯 = 2:3洗脱，最后得淡黄色固体 1.98g, 即得式 V所示化合物，产率 60%. 'Η NMR(CDC1₃, 300ΜΗΖ) δ: 0.92 (3H, t), 1.52 (3H, d), 1.59 (3H, t)， 1.65 (2H, m), 2.17 (2H， t), 4.34 (2H, q), 5.24 (1H, m), 6.94 (1H， d), 7.06 (1H， d), 7.14 (1H, t), 7.55 (1H， dt)， 8.55 (1H， dd), 12.44 (1H, s)。 EI-MS m/z 330 (M+, 37), 331 (8), 287 (10)， 259 (100), 217 (36), 91 (8)。

制备例 4: Ν-{1-[3-(2-乙氧基 -5-(4-乙基派嗪基)磺酰苯基) -4，5-二氢 -5- 氧代 -1,2,4-三嗪 -6-基 1乙基 }丁酰胺（III)的制备

将式 V所示化合物 (0.66g， 2mmol)分批加入到水盐浴下的氯磺酸 (lmL)中，在冰盐浴下反应半小时，恢复至室温搅拌 1小时，将反应液慢慢滴到碎冰中，用二氯曱烷（50mL)萃取产物，有机相用 0。C的饱和食盐水（20mL)洗涤，立即加入 N-乙基哌嗪 (0.46g, 4mmol), 在 5。C以下反应半小时，恢复至室温搅拌 30分钟，加入蒸熘水 (20mL)分液，有机相用饱和氯化铵 (15mLx2)和饱和食盐水 (15mL)洗涤，蒸干溶剂，得淡黄色固体 0.78g, 即式 III所示化合物，产率 77%。 NMR(CDC1₃， 300MHz) δ: 0.93 (3Η, t), 1.02 (3H, t)， 1.53 (3H, d)， 1.63 (3H, t), 1.66 (2H, m)， 2.19 (2H, t), 2.44 (2H, q), 2.54 (4H, t), 3.06 (4H, t), 4.42 (2H, q), 5.26 (1H, m), 6.85 (1H, d), 7.18 (1H， d)， 7.90 (1H, dd), 8.84 (1H, d), 12.32 (1H, s)。 EI-MS m/z 506 (M+， 5), 450 (56), 420 (40), 113 (100), 70 (8)。

制备例 5: 2-[2-乙氧基 -5-【(4-乙基 -1-派嗪基)磺酰基 1苯基】 -5-甲基 -7-丙基-咪唑并 [5，l-fl[l，2，4】三榛 -4-酮（I )的制备

取式 III所示化合物 (0.5 lg, lmmol), 加入 POCl₃ (2mL), 80°C加热两个小时，减压蒸除多余三氯氧磷，将残余物慢慢倒入碎冰中，用碳酸钠调节溶液 pH值至 8，用二氯甲烷（40mL)提取产物，饱和氯化钠溶液 (15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，再加入 20mL乙醇，活性炭脱色，过滤，蒸除部分溶剂，加入乙酸乙酯重结晶，分离结晶得产物 0.32g，收率 65%。

Ή NMR(CDC1₃， 300MHz) δ: 1.01 (3Η, t), 1.04 (3H， t), 1.62 (3H, t)， 1.86 (2H, m), 2.42 (2H, q)， 2.54 (4H, t)， 2.64 (3H, s)， 2.99 (2H, t), 3.07 (4H， m)， 4.34 (2H, q)， 7.15 (1H, d), 7.88 (1H, dd), 8.48 (1H, d), 9.52 (1H, s)。

实施例 2

制备例 1： 2-乙氧基 -5-(4-乙基派嗅 -1基磺酰基)苯曱酰胺 (b)的制备

将邻乙氧基苯曱酰胺 (33.0g， 0.20mol)分批加入到冰浴冷却的氯磺酸 (60mL)和二氯亚砜 (20mL)的混合物中，保持体系反应温度低于 20°C。

TLC跟踪反应完成后，将反应液倒入碎冰中，析出白色固体，用二氯曱烷 (200mL)提取产物，在水浴下，加入 N-乙基哌嗪 (45.6g, 0.40mol), 冰浴反应 30分钟，恢复至室温搅拌 1小时，加入水（lOOmL), 分液，有机相用饱和氯化铵溶液（lOOmL)洗涤，无水石充酸钠干燥，浓缩溶剂至 50mL, 滴加石油醚 (lOOmL), 析出白色针状晶体，抽滤得产物 58.6g，收率 86%。 Ή NMR(CDC1₃, 300ΜΗζ) δ: 1.01 (3Η, t)， 1.56 (3H, t)， 2.38 (2H, q), 2.50 (4H, t)， 3.03 (4H, t)， 4.28 (2H, q), 6.14 (1H, s), 7.06 (1H, d)， 7.67 (1H, s), 7.82 (1H， dd), 8.58 (1H, d)。

制备例 2: 2-乙氧基 -5-(4-乙基哌嗪 -1基磺酰基)苯腈 (c)的制备

将式 b所示化合物（51.2g, 0.15mol)慢慢加入到 POCl₃ (lOOmL)中，回流反应 1小时，减压整除多余的 POCl₃，将得到残余物慢慢滴入到碎水中，析出白色固体，调节 pH为 6，将析出固体抽滤，烘干，加入乙酸乙酯重结晶，得到白色针状晶体 40.3g，收率 83%。 NMR(CDC1₃， 300MHz) δ: 1.47 (3H, t)， 1.54 (3H, t), 2.97 (2H, q), 3.10 (2H, m)， 3.37 (2H_; t), 3.55 (2H, d), 3.87 (2H, d), 4.26 (2H, q), 7.10 (1H， d), 7.85 (IH, dd), 7.96 (IH, d)。

制备例 3: 2-乙氧基 -5-(4-乙基哌嗪 -1基磺酰基)苯甲眯 (d)的制备

将式 c所示化合物 (32.3g，0.1mol)，氮气保护下，慢慢滴加含量 20 % 为 LiN[Si(CH₃)₃]2的四氢呋喃溶液 (200mL)中，在冰浴下，搅拌 30分钟后，恢复至室温反应 9小时。用 lmol/L的稀盐酸调节 p'H值至 3 , 减压蒸除四氢呋喃，再用 2mol/L氢氧化钠溶液调节 pH至 12，析出白色固体，抽滤所得固体，烘干得产物 27.8g, 收率 83%。 NMR(CDC1₃， 300MHz) δ: 1.02 (3Η, t), 1. 49 (3H, t), 2.40 (2H, q)， 2.52 (4H, t), 3.03 (4H, t)， 4.18 (2H, q), 7.02 (IH, d), 7.74 (IH, dd), 7.94 (1H， d)。 ESI-MS m/z 341.2 (M++1, 100)。

制备例 4: 2-乙氧基 -5-(4-乙基哌嗪 -1基磺酰基) -N- -苯曱脒 (Π)的制备

将式 d所示化合物（17,2g, 0.0⁵mol)溶于乙醇（lOOmL)中 ,在;水浴下，慢慢将 85%水合肼 (2.9g, 0.05mol)加入至溶液中， 30分钟后恢复至室温搅拌 1小时，浓缩溶液至 30mL, 滤出固体，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥得产品 13.8g, 收率 78%。 'Η NMR(CDC1₃, 300ΜΗζ) δ: 1.02 (3Η, t)， 1.49 (3Η, t)， 2.39 (2H, q), 2.51 (4H， t)， 3.05 (4H, t)， 4.18 (2H, q)， 7.00 (1H， d), 7.69 (1H， dd), 8.13 (IH, d)。 ESI-MS m/z 356.3 (M++1, 100)。

制备例 5 : 3-丁酰胺基 -2-氧代-丁酸乙酯 (IV)的制备

将式 VI所示化合物 (9.54g， 0.06mol)溶于干燥过的四氢呋喃（60mL) 中，加入 DMAP(0.24g, 2.0mmol)和吡啶 (15mL)，在 50。C加热 30分钟，冷却，在冰浴下慢慢滴加草酰氯单乙酯 (16.4g, 0.12mol), 滴加完毕， 70°C加热 4小时，过滤除去固体，减压蒸除溶剂，加入水（lOOmL), 用乙酸乙酯（120mLx3)萃取产物，分液，并分别用水（90mL)和饱和食盐水（50mLx2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，加入 NaHC0₃ (3.8g， 0.045mol)和曱醇（50mL)回流 2小时，过滤，减压蒸除溶剂得黄色油状物，即得 3-丁酰胺基 -2-氧代 -丁酸乙酯，无需分离直接进行下一步反应。制备例 6: Ν-{1-[3-(2-乙氧基 -5-(4-乙基哌嗪基)磺酰苯基) -4,5-二氢 -5- 氧代 -1，2，4-三嗪 -6-基 1乙基 }丁酰胺（III)的制备

将上述实施例 2制备 5所得产品溶于乙醇（120mL)中，加入化合物 II (14.2g, 0.04mol), 回流反应 2小时，过滤出去固体，减压蒸除溶剂得油状物，过硅胶柱，最后得产品 14.5g, 收率 71.6%。 NM (CDC1₃, 300MHz) δ: 0.93 (3Η, t), 1.02 (3Η， t), 1.53 (3Η, d), 1.63 (3H, t), 1.66 (2H, m)， 2.19 (2H, t)， 2.44 (2H, q), 2.54 (4H, t)， 3.06 (4H, t)， 4.42 (2H, q)， 5.26 (1H， m)， 6.85 (1H, d)， 7.18 (1H, d)， 7.90 (1H, dd), 8.84 (1H， d), 12.32 (1H, s)。 EI-MS m/z 506 (M+, 5)， 450 (56)， 420 (40)， 113 (100), 70 (8)„ 制备例 7: 2-[2-乙氧基 -5-[(4-乙基 -1-哌嗪基)磺酰基]苯基 1-5-曱基 -7-丙基-咪并【5，l-fl[l，2，4】三嗪 -4-酮（I )的制备

取化合物 III (0.5 lg, lmmol),加入 P0C1₃ (2mL), 80°C加热两个小时，减压蒸除多余三氯氧磷，将残余物慢慢倒入碎水中，用碳酸钠调节溶液得 pH值到 8，用二氯曱烷（40mL)提取产物，饱和氯化钠（15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，再加入 20mL乙醇，活性炭脱色，过滤，蒸除部分溶剂，加入乙酸乙酯重结晶，分离结晶得产物 0.32g，收率 65%。

NM (CDC1₃, 300MHz) δ: 1.01 (3Η, t), 1.04 (3H, t)， 1.62 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.42 (2H， q), 2.54 (4H, t)， 2.64 (3H, s), 2.99 (2H, t)， 3.07 (4H, m), 4.34 (2H, q)， 7.15 (1H， d), 7.88 (1H, dd), 8.48 (1H, d), 9.52 (1H, s)。

实施例 3

制备例 1： 2-乙氧基 -5-(4-乙基哌嗪 -1基磺酰基)苯甲脒 (d)盐酸盐的制备取实施例 2制备 3的产品， 2-乙氧基 -5-(4-乙基哌嗪- 1基磺酰基)苯曱脒 (d) ( 34 0.111101 )溶于乙醇(20011^)中，冰浴下滴加浓盐酸（9.1mL), 浓缩至干得到 2-乙氧基 -5-(4-乙基哌嗪- 1基磺酰基)苯曱脒 (d)的盐酸盐。 Ή NMR(CDC1₃, 300MHz) δ: 1.02 (3Η, t), 1. 49 (3H, t)， 2.40 (2H, q), 2.52 (4H, t)， 3.03 (4H, t), 4.18 (2H， q), 7.02 (1H, d), 7.74 (1H， dd), 7.94 (1H, d)。 ESI-MS m/z 341.2 (M++1, 100)。

制备例 2: 2-乙氧基 -5-(4-乙基哌嗪 -1基磺酰基) -N- -苯曱脒（II) 盐酸盐的制备

取上述制备 1的 2-乙氧基 -5-(4-乙基派嗪- 1基磺酰基)苯甲脒盐酸盐溶于乙醇（200mL)中，冰浴下，慢慢将 85%水合肼（5.9g, O. lmol)至溶液中， 30分钟后恢复至室温搅拌 1小时，浓缩溶液至干，乙酸乙酯重结晶，真空干燥得产品 28g，收率 74%。 1H NMR(CDC1₃， 300MHz) δ: 1.02 (3Η, t), 1.49 (3H, t), 2.39 (2H， q), 2.51 (4H， t), 3.05 (4H, t), 4.18 (2H， q), 7.00 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 8.13 (1H, d)。 ESI-MS m/z 356.3 (M++1 , 100)。制备例 3: 3-丁酰胺基 -2-氧代 -丁酸乙酯 (IV)的制备

将化合物 VI (3.18g, 0.02mol)溶于干燥过的四氢呋喃（20mL)中 ,加入 DMAP (0.08g, 0.6mmol)和吡啶（5mL), 在 50。C加热 30分钟，冷却，冰浴下慢慢滴加草酰氯单乙酯 (5.46g，0.04mol)，滴加完毕，在 70。C加热 4小时，过滤除去固体，减压蒸除溶剂，加入水 (40mL)，用乙酸乙酯 (75mLx3)萃取产物，分液，并分别用水 (30mL)和饱和食盐水（30mLx2) 洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，加入NaHCO₃ (1.26g，0.015mol) 和曱醇（20mL)回流 2小时，过滤，减压蒸除溶剂得黄色油状物，即得 3-丁酰胺基 -2-氧代 -丁酸乙酯，无需分离直接进行下一步反应。

制备例 4: Ν-{1-[3-(2-乙氧基 -5-(4-乙基哌基)磺酰苯基) -4，5-二氢 -5- 氧代 -1，2，4-三嗪 -6-基】乙基 }丁酰胺（III)的制备

将上述实施例 2中制备例 5所得产品溶于乙醇（30mL)中，加入式 II 所示化合物（7.83g, 0.02mol)，回流反应 2小时，过滤出去固体，浓缩至干，得粗产品，直接进行下一步反应。

制备例 5： 2-[2-乙氧基 -5-[(4-乙基 -1-哌嗪基)磺酰基】苯基】 -5-甲基 -7-丙基-咪唑并 [5，l-fl[l，2，41三嗪 -4-酮（I )的制备

取制备例 4所得粗品，加入 POCl₃ (30mL)，在 80°C加热 2小时，减压蒸除多余三氯氧磷，将残余物慢慢倒入碎水中，用饱和碳酸钠溶液调节溶液的 pH值至 8 , 用二氯曱烷（lOOmL)提取产物，用饱和氯化钠 (40mL)洗涤，无水石克酸钠干燥，再加入 40mL乙醇，活性炭脱色，过滤，蒸除部分溶剂，加入乙酸乙酯重结晶，分离结晶得产物 6.25g,收率 64%。

Ή NMR(CDC1₃, 300MHz) δ: 1.01 (3H， t)， 1.04 (3Η, t), 1.62 (3H, t)， 1.86 (2H, m), 2.42 (2H, q), 2.54 (4H, t)， 2.64 (3H, s), 2.99 (2H, t)， 3.07 (4H, m), 4.34 (2H, q), 7.15 (1H， d), 7.88 (1H, dd), 8.48 (1H， d), 9.52 (1H， s)。实施例 4

2-【2-乙氧基 -5-[(4-乙基 -1- 嗪基)磺酰基 1苯基 1-5-曱基 -7-丙基-咪唑并

[5，l-f][l，2,4]三 -4-酮（I )的制备

取实施例 3制备例 4所得粗品，加入醋酸（ 25mL )和 POCl₃ (5mL)，在 60°C加热 3小时，减压蒸除多余三氯氧磷和醋酸，将残余物慢慢倒入碎冰中，用饱和碳酸钠溶液调节溶液的 pH值至 8,用二氯曱烷（lOOmL) 提取产物，用饱和氯化钠（40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，再加入 40mL 乙醇，活性炭脱色，过滤，蒸除部分溶剂，加入乙酸乙酯重结晶，分离结晶得产物 6.0g。 ^!H NMR(CDC1₃, 300ΜΗζ) δ: 1.01 (3H, t)， 1.04 (3H, t), 1.62 (3H, t), 1.86 (2H, m), 2.42 (2H， q), 2.54 (4H， t), 2.64 (3H, s), 2.99 (2H， t), 3.07 (4H, m)， 4.34 (2H， q), 7.15 (1H, d), 7.88 (1H, dd), 8.48 (1H， d), 9.52 (1H, s)。