WO2009027450A1 - Neue bradykinin b1-antagonisten - Google Patents
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- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
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- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Definitions
- the present invention relates to compounds of general formula I.
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are defined as described below, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with organic or inorganic acids or bases which have valuable properties, their preparation, the medicaments containing the pharmacologically active compounds, their preparation and their use.
- R 1 is (a) optionally substituted with a radical R 1 is substituted C 1 -6 alkyl group,
- Heteroaryl radical which contains one, two or three N atoms and which may additionally be benzo-fused, (i) -OR 1 - 1 - 1 or C) -NR 1 1. 1 1. 3 3R O 1.1.4
- R 1 - 1 is halogen, -NO 2, -CN, C 3 - 6 cycloalkyl, -OR 1 - 1 - 1, -SR 1 - 1 - 1, -C (O) R 1 1 1, -S (O ) 2 -R 1 1 2 , -O-S (O) 2 -R 1 - 1 1 , -CO 2 R 1 - 1 1 , -O-C (O) -R 1 - 1 1 , -NR 1 1 3 R 1 1 4, -NR 1 / l - 3 -C (O) -R 1 - 1 - 1,
- each methylene group contains up to two fluorine atoms and each
- Methyl group is substituted by up to three fluorine atoms
- R 1 - 1 - 1 - 2 are independently halogen or Ci -4 alkyl
- R 1 - 1 - 2 (a) Ci- 4 alkyl
- R 1 - 1 - 3 , R 1 - 1 - 4 independently
- R 1-1'3 and R 1-1'4 together with the N-atom to which they are attached form a 4-, 5- or 6-membered heterocyclic ring which additionally contains a further heteroatom selected from N, O. and S may contain, or
- R 1-1'3 and R 1-1'4 together with the N-atom to which they are attached form a cyclic imide
- R 1 - 1 - 4 - 1 are independently halogen, -NH 2 , -NH (Ci -4 alkyl), -N (Ci -4 alkyl) 2 or
- R 1 - 3 (a) halogen, -NO 2 , -CN, -OR 1 - 1 - 1 , -SR 1 - 1 - 1 , -CO 2 R 1 1 1 , C 1-6 alkyl or
- R 1 4 independently of one another (a) halogen, -NO 2 , -CN, -OR 1 - 1 - 1 , -SR 1 - 1 - 1 , -S (O) -R 1 1 2 , -S (O) 2 -R 1 1 2 , -NR 1 1 3 R 1 1 4 ,
- R 2 is (a) H, or Ci -4 alkyl
- R 3 are independent of each other
- Ci -3 alkyl wherein each methylene group of up to two fluorine atoms and each methyl group is substituted with up to three fluoro atoms, - A -
- R 8 independently of one another (a) H, halogen, -CN, -OH,
- Ci -3 alkyl five-membered heteroaryl group which is selected from the group consisting of pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl and tetrazolyl, or
- Ci -3 alkyl six-membered heteroaryl group which is selected from the group consisting of pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and triazinyl,
- n one of the numbers 0, 1, 2, 3 or 4, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with organic or inorganic acids or bases.
- Another embodiment of the present invention consists in the compounds of general formula I above in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and n are defined as mentioned above under the first embodiment, and
- R 1 (a) a optionally substituted by a radical R 1-1 substituted C- ⁇ -6-alkyl group, (b) a C- ⁇ -3-alkyl group in which each methylene group having up to two fluorine atoms and each methyl group with up to is substituted by three fluorine atoms,
- R 1 4 substituted five-membered heteroaryl group containing at least one N, O or S atom and which optionally contains in addition one, two or three additional N atoms, or
- R 1 - 1 C 3- 6 cycloalkyl -OR 1 - 1 - 1, -NR 1 - 1 - 3 R 1 - 1 - 4, -C (O) -NR 1 1 3 R 1 1 4, -CN , -CO 2 R 1 1 1 , -S (O) 2 -Ci -6- alkyl or -OS (O) 2 -Ci -6- alkyl,
- each methylene group contains up to two fluorine atoms and each
- Methyl group is substituted with up to three fluorine atoms, or (d) C 3-6 -CyClOaIkVl,
- R 1 - 1 - 3 , R 1-1'4 independently
- R 1 - 3 (a) halogen, -NO 2 , -CN, -OR 1 - 1 - 1 , -SR 1 - 1 - 1 , -CO 2 R 1 1 1 , C 1-6 alkyl or
- Ci_3-alkyl in which each methylene group is substituted with up to two fluorine atoms and each methyl group with up to three fluorine atoms, and
- R 1 - 4 (a) halogen, -NO 2 , -CN, -OR 1 - 1 - 1 , -SR 1 - 1 - 1 , -NR 1 1 3 R 1 1 4 , C 1-6 -alkyl,
- Ci_3-alkyl in which each methylene group is substituted by up to two fluorine atoms and each methyl group is substituted by up to three fluorine atoms, or (c) is an oxo group,
- a further embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I, in which
- R 1 is (a) optionally substituted with a radical R 1 is 1-substituted Ci -6 alkyl group, (b) a Ci -3 alkyl group wherein each methylene group of up to two fluorine atoms and each methyl group with up to three fluorine atoms is substituted,
- R 1 4 substituted five-membered heteroaryl group containing at least one N, O or S atom and which optionally contains in addition one, two or three additional N atoms, or
- R 1 - 1 C 3 -6-Cycloalkyl -OR 1 - 1 - 1 , -NR 1 1 3 R 1 1 4 , -C (O) -NR 1 1 3 R 1 1 4 , -CN, -CO 2 R 1 1 1 , -S (O) 2 -Ci -6- alkyl or -OS (O) 2 -Ci -6- alkyl,
- Ci_3-alkyl in which each methylene group is substituted with up to two fluorine atoms and each methyl group with up to three fluorine atoms, or
- R 1 - 2 halogen, -NO 2 , -CN or phenyl
- R 1 - 3 (a) halogen, -NO 2 , -CN, -OR 1 - 1 - 1 , -SR 1 - 1 - 1 , -CO 2 R 1 1 1 , C 1-6 alkyl or
- Ci_3-alkyl in which each methylene group is substituted by up to two fluorine atoms and each methyl group by up to three fluorine atoms,
- R 1 - 4 (a) halogen, -NO 2 , -CN, -OR 1 - 1 - 1 , -SR 1 - 1 - 1 , -NR 1 1 3 R 1 1 4 , C 1-6 -alkyl,
- Methyl group is substituted with up to three fluorine atoms, or (c) an oxo group
- R 2 is H or d -3 -alkyl
- R 3 are independently (a) H, halogen, C 1-3 alkyl, -O-Ci -3 alkyl, or
- R 4 is H or halogen
- R 6 (a) H, halogen, (b) C 1-3 -alkylene-R 6 - 1 ,
- Ci -3 alkyl wherein each methylene group of up to two fluorine atoms and each methyl group with up to three fluorine atoms is substituted
- R 8 is (a) H, halogen, (b) Ci- 4 alkyl,
- Ci -3 alkyl wherein each methylene group of up to two fluorine atoms and each methyl group with up to three fluorine atoms is substituted
- Another embodiment of the present invention consists in the compounds of general formula I above in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and n are defined as mentioned above under the first embodiment, and
- R 1 (a) a optionally substituted by a radical R 1-1 substituted C- ⁇ -6-alkyl group, (b) a C- ⁇ -3-alkyl group in which each methylene group having up to two fluorine atoms and each methyl group with up to is substituted by three fluorine atoms,
- R 1 4 substituted five-membered heteroaryl radical which is selected from the group consisting of furanyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl,
- Tetrazolyl imidazolyl, indolyl, thienyl, pyrrolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl and benzisoxazinyl, or
- R 1 is 4-substituted six-membered heteroaryl residue selected from the group consisting of pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, quinazolinyl and Chinoxazinyl,
- R 1 - 1 C 3- 6 cycloalkyl -OR 1 - 1 - 1, -NR 1 - 1 - 3 R 1 - 1 - 4, -C (O) -NR 3 R 1 1 1 - 1 4 - CN, -CO 2 R 1 - 1 1 , -S (O) 2 -Ci -6- alkyl or -OS (O) 2 -Ci -6- alkyl,
- R 1 - 1 - 4 independently
- R 1 - 3 (a) halogen, -NO 2 , -CN, -OR 1 - 1 - 1 , -SR 1 - 1 - 1 , -CO 2 R 1 1 1 , C 1-6 alkyl or
- Ci_3-alkyl in which each methylene group is substituted with up to two fluorine atoms and each methyl group with up to three fluorine atoms, and
- R 1 - 4 (a) halogen, -NO 2 , -CN, -OR 1 - 1 - 1 , -SR 1 - 1 - 1 , C 1-6 -alkyl,
- Methyl group is substituted by up to three fluorine atoms, or (c) is an oxo group,
- Another embodiment of the present invention consists in the compounds of general formula I above in which R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and n are defined as mentioned above under the first embodiment, and
- R 1 is a group selected from
- Another embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and n are defined as mentioned above under the first embodiment and
- R 2 is H or d -3 -alkyl
- Another embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and n are defined as mentioned above under the first embodiment and
- R 3 are independently (a) H, halogen, C 1-3 alkyl, -O-Ci -3 alkyl, or
- Another embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and n are as defined above in the first embodiment, and
- R 4 is H or halogen, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with organic or inorganic acids or bases.
- Another embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 8 and n are defined as mentioned above under the first embodiment and
- R 5 is (a) H, halogen, (b) Ci -3 alkyl,
- a further embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 8 and n are as defined above mentioned in the first embodiment, and
- R 6 (a) H, halogen, (b) C 1-3 -alkylene-R 6 - 1 ,
- R 6 - 1 H or -OH and , 6.2 mean H or d -3- alkyl
- Another embodiment of the present invention consists in the compounds of general formula I above in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 8 and n are defined as mentioned above under the first embodiment and
- Another embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and n are defined as mentioned above under the first embodiment and
- R 8 (a) H, halogen
- R 1 is a group selected from
- R 2 is H or -CH 3 ,
- R 3 is H, F, -CF 3 , -CH 3 or -O-CH 3 ,
- R 4 is H or Cl
- R 5 is H, Cl, Ci -3 alkyl, -CF 3, -O-Ci -3 alkyl, -C (O) -O-Ci -3 alkyl, or -C (O) -NH 2,
- R 6 is H, F, Cl, Ci -3 alkyl, -CF3, -Od -4 alkyl, -OCF3, -C (O) -NH 2, or pyrrolyl,
- R 7 is H, F, Cl, Ci -3 alkyl, -CF 3, -O-Ci -3 alkyl, -C (O) -NH 2 or -C (O) -pyrrolidinyl, and
- R 8 is H, F, Cl, Br, C 1-4 alkyl, -CF 3, -O-Ci -3 alkyl, -OCF3, -C (O) -NH 2, -OCF 3 or pyrrolyl,
- Another embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula I in which R 1 is a group selected from
- R 6 is H, F, Cl, Br, -CN, C 1-3 -alkyl, -CF 3 , -COOH, -COO-ds-alkyl, -CH (OH) CH 3 , -OH, -O-Ci - 4- alkyl, -OCF 3 , -OCHF 2 , -C (O) -CH 3 , -C (O) -NH 2 or pyrrolyl,
- R 7 is H, F, Cl, d- C3 alkyl, -CF3, -O-Ci -3 alkyl, -C (O) -NH 2 or -C (O) -pyrrolidinyl, and
- R 8 is H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 alkyl, -CF 3, -O-Ci -3 alkyl, -OCF3, -C (O) -NH 2, or -OCF 3 pyrrolyl,
- a further embodiment of the present invention consists in the compounds of general formula Ia,
- R 1 is an optionally substituted by a radical R 1-1 substituted C- ⁇ -6-alkyl group
- R 1 - 1 is halogen, -NO 2, -CN, C 3 - 6 cycloalkyl, -OR 1 - 1 - 1, -SR 1 - 1 - 1, -C (O) R 1 1 1, -S (O 2 -R 1 1 2 ,
- R 2 is (a) H, d-4 alkyl or
- Ci_3-alkyl in which each methylene group is substituted by up to two fluorine atoms and each methyl group by up to three fluorine atoms,
- R 4 is H or halogen
- R 6 (a) H, halogen
- R 8 (a) H, halogen, (b) d- 4- alkyl,
- Ci -3 alkyl wherein each methylene group of up to two fluorine atoms and each methyl group with up to three fluorine atoms is substituted
- a further embodiment of the present invention consists in the compounds of general formula Ia, in which
- R 1 is a group selected from
- R 2 is H, -CH 3 or -C 2 H 5 ,
- R 4 is H or Cl
- a further embodiment of the present invention consists in the compounds of general formula Ia,
- R 1 (a) a optionally substituted by 1, 2 or 3 radicals
- R 1 4 substituted five-membered heteroaryl radical containing at least one N, O or S atom and optionally additionally contains one, two or three further N atoms and which may additionally be benzo-fused, or
- R 1 4 independently of one another (a) halogen, -NO 2 , -CN, -OR 1 - 1 - 1 , -SR 1 - 1 - 1 , -S (O) -R 1 1 2 , -S (O) 2 -R 1 1 2 , -NR 1 1 3 R 1 1 4 , d- 6 alkyl or
- Ci_3-alkyl in which each methylene group contains up to two fluorine atoms and each
- Methyl group is substituted by up to three fluorine atoms, or (C) -O-Ci-4-alkyl,
- R 2 is (a) H, d-4 alkyl or
- R 4 is H or halogen
- R 6 is (a) H, halogen, (b) Ci -3 alkylene-R 6 - 1,
- R 8 (a) H, halogen, (b) C 1-4 -alkyl, (c) d- 3- alkyl in which each methylene group is substituted by up to two fluorine atoms and each methyl group is substituted by up to three fluorine atoms,
- a further embodiment of the present invention consists in the compounds of general formula Ia, in which
- R 1 is a group selected from
- R 2 is H, -CH 3 or -C 2 H 5 , R 4 is H or Cl,
- R 6 is F, Cl, Br, -CN, -CH 3 , -CF 3 , -COOH, -COO-CH 3 , -CH (OH) CH 3 , -OH, -O-CH 3 , -OCF 3 , - OCHF 2 , -C (O) -CH 3 , -C (O) -NH 2 or pyrrolyl, and
- R 8 is H, F, Cl, Br, -CN, C 1-4 alkyl, -CF 3, -O-Ci -3 alkyl, -OCF3, -C (O) -NH 2, or -OCF 3 pyrrolyl,
- the compounds of the invention including their salts, in which one or more hydrogen atoms, for example one, two, three, four or five hydrogen atoms, are replaced by deuterium.
- C 1-3 -alkyl (including those which are part of other radicals) are alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, by the term “C- M- alkyl” branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, under the term “C 1-6 -alkyl” is understood to mean branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms and branched and unbranched alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms by the term “C 1-8 -alkyl”.
- Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, n-butyl, / so-butyl, sec-butyl, te / f-butyl, n-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, n-heptyl and n-octyl.
- the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -Pr, n-Bu, / -Bu, t-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups.
- the definitions of propyl and butyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
- propyl includes n-propyl and / so-propyl, butyl includes / so-butyl, sec-butyl and te / f-butyl.
- the above-mentioned terms also include those radicals in which each methylene group may be substituted with up to two and each methyl group with up to three fluorine atoms.
- C 0-2 alkylene refers to 0 to 2 carbon atoms branched and unbranched alkylene groups, wherein a co-alkylene group represents a bond. Examples include: methylene, ethylene and ethane-1, 1-diyl. Furthermore, the abovementioned terms also include those radicals in which each methylene group may be substituted by up to two fluorine atoms.
- C 1 -C 6 -cycloalkyl (including those which are part of other groups) means cyclic alkyl groups having 3 to 7 carbon atoms and the term “C 3-6 -cycloalkyl” means cyclic alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms. Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. Unless otherwise described, the cyclic alkyl groups may be substituted with one or more groups selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.
- C 2 - 6 alkenyl (including those which are part of other radicals) are understood to mean branched and unbranched alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, provided they have at least one double bond. Alkenyl groups having 2 to 4 carbon atoms are preferred. Examples include: ethenyl or vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, or hexenyl. Unless otherwise described, the definitions propenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propenyl includes 1-propenyl and 2-propenyl, butenyl includes 1-butenyl, 2-butenyl and 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, etc.
- C 2 - 6 -alkynyl (including those which are part of other radicals) is understood to mean branched and unbranched alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms, provided they have at least one triple bond. Preferred are alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms. Examples include: ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, or hexynyl. Unless otherwise stated, the definitions of propynyl, butynyl, pentynyl and hexynyl include all conceivable isomeric forms of respective radicals.
- propynyl includes 1-propynyl and 2-propynyl
- butinyl includes 1-butynyl, 2-butynyl and 3-butynyl, 1-methyl-1-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, etc.
- Halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise indicated, fluorine, chlorine and bromine are preferred halogens.
- heterocyclic rings is understood to mean stable 4-, 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic ring systems which may be both saturated and monounsaturated and may carry, in addition to carbon atoms, one or two heteroatoms selected from the group consisting of Nitrogen, oxygen and sulfur. Both nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be oxidized.
- the above-mentioned heterocycles can be linked via a carbon atom or via a nitrogen atom with the remainder of the molecule. Examples include the following compounds:
- Cyclic imides include, for example, succinimide, maleimide and phthalimide.
- aryl (even if they are part of other radicals) are understood as meaning aromatic ring systems having 6 or 10 carbon atoms. For example, phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl be mentioned; preferred aryl radical is phenyl.
- the aromatics may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, te / f-butyl, hydroxy, methoxy, trifluoromethoxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine, where the radicals may be the same or different.
- heteroaryl is understood to mean five- or six-membered heterocyclic aromatics which may contain one, two, three or four heteroatoms selected from the group oxygen, sulfur and nitrogen and additionally contain so many conjugated double bonds that an aromatic system is formed becomes. These heteroaryls may additionally be benzo-fused with a phenyl ring to form nine- or ten-membered bicyclic heteroaryls. Examples of five- or six-membered heterocyclic aromatics include:
- heteroaryls may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, methoxy, trifluoromethoxy, fluoro, Chlorine, bromine and iodine, where the radicals may be the same or different.
- a nitrogen atom present in the heteroaryl radical may be oxidized to form an N-oxide.
- oxo group is understood to mean an oxygen substituent on a carbon atom, which leads to the formation of a carbonyl group -C (O) -.
- Introduction of an oxo group as a substituent on a nonaromatic carbon atom results in conversion of a -CH 2 - group into a -C (O) group.
- the introduction of an oxo group on an aromatic carbon atom leads to the conversion of a -CH group into a -C (O) group and may result in the loss of aromaticity.
- compounds of the general formula I can be converted, in particular for pharmaceutical applications, into their physiologically tolerated salts with inorganic or organic acids.
- suitable inorganic acids are, for example, hydrobromic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, organic acids being, for example, malic acid, succinic acid, acetic acid, fumaric acid, maleic acid, mandelic acid, lactic acid, tartaric acid or citric acid into consideration.
- the compounds of the general formula I if they contain suitable carboxylic acid functions, if desired, can be converted into their addition salts with inorganic or organic bases.
- suitable inorganic bases are, for example, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide or potassium hydroxide, or carbonates, ammonia, zinc hydroxides or ammonium hydroxides;
- suitable organic amines are, for example, diethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine or dicyclohexylamine.
- the compounds according to the invention can be present as racemates if they have only one chiral element, but they can also be obtained as pure enantiomers, ie in (R) or (S) form.
- the application also includes the individual diastereomeric antipode pairs or mixtures thereof, which are present when more than one chirality element is present in the compounds of general formula I, as well as the individual optically active enantiomers which make up the racemates mentioned.
- the compounds of general formula I are obtained by processes known per se to those skilled in the art, for example by the following processes:
- CHO cells expressing the hBK1 receptor are cultured in "Dulbecco's modified medium.” Confluent cultures are used to remove the medium, wash the cells with PBS buffer, scrap and isolate by centrifugation, then homogenize the cells in suspension centrifuging the homogenate and resuspended. After determination of the protein content of the membrane preparation thus obtained was frozen at -80 0 C.
- novel compounds and their physiologically acceptable salts are useful in the treatment of diseases and disease symptoms caused, at least in part, by the stimulation of bradykinin B 1 receptors. Due to their pharmacological effect, the substances are suitable for treatment
- intestinal pain e.g. chronic pelvic pain, gynecological pain, pain before and during menses, pain in pancreatitis, peptic ulcer, interstitial cystitis, renal colic, angina pectoris, irritable bowel pain, non-ulcer dyspepsia and gastritis, non-cardiac chest pain and pain in myocardial ischemia and myocardial infarction;
- intestinal pain e.g. chronic pelvic pain, gynecological pain, pain before and during menses, pain in pancreatitis, peptic ulcer, interstitial cystitis, renal colic, angina pectoris, irritable bowel pain, non-ulcer dyspepsia and gastritis, non-cardiac chest pain and pain in myocardial ischemia and myocardial infarction;
- neuropathic pain such as painful polyneuropathies, pain in diabetic neuropathy, AIDS-associated neuropathic pain, Pain in lumbago, non-herpes associated neuralgia, post-zoster neuralgia, nerve injury, traumatic brain injury, pain due to nerve damage due to toxins or chemotherapy, phantom pain, pain in multiple sclerosis, nerve root detachment and painful traumatic single nerve damage;
- inflammatory / pain receptor mediated pain associated with diseases such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis, rheumatic fever, Tendo synovitis, tendonitis, gout, vulvodynia, muscle and fascia disorders (muscular injuries, fibromyalgia), osteoarthritis, juvenile Arthritis, spondylitis, gouty arthritis, psoriatic arthritis, fibromyalgia, myositis, migraine, dental disease, influenza and other viral infections such as colds, systemic lupus erythematosus,
- tumor pain associated with cancers such as lymphocytic or myeloid leukemia, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, lymphogranulomatosis, lymphosarcoma, solid malignant tumors, and extensive metastases;
- headache disorders e.g. Headaches of various causes, cluster headache, migraine (with or without aura) and tension headache.
- the compounds are suitable for treatment
- bronchial asthma including allergic asthma (atopic and non-atopic) and bronchospasm on exertion, occupational asthma, viral or bacterial exacerbation of existing asthma and other non-allergic conditional asthmatic diseases
- COPD chronic obstructive pulmonary disease
- ARDS adult respiratory distress syndrome
- bronchitis pneumonia
- allergic rhinitis seasonal and perennial
- vasomotor rhinitis and pneumoconiosis diseases such as aluminosis, anthracosis, asbestosis, chalicosis, siderosis, silicosis, Tobacco and Byssinose
- COPD chronic obstructive pulmonary disease
- COPD chronic obstructive pulmonary disease
- ARDS adult respiratory distress syndrome
- bronchitis pneumonia
- allergic rhinitis seasonal and perennial
- vasomotor rhinitis and pneumoconiosis diseases
- aluminosis anthracosis
- diabetes mellitus and its consequences such as diabetic vasculopathy, diabetic neuropathy, diabetic retinopathy) and diabetic symptoms of insulitis (e.g., hyperglycemia, diuresis, proteinuria and increased renal nitrite and kallikrein);
- treatment or “therapy” is understood to mean a therapeutic treatment of patients with overt, acute or chronic indications, on the one hand the symptomatic (palliative) treatment for the alleviation of the disease symptoms and on the other hand the causal or curative treatment of the indication with the aim to terminate the pathological condition, to reduce the severity of the pathological condition or to delay the progression of the pathological condition, depending on the type or severity of the indication included.
- Another object of the present invention is the use of a compound of general formula I for the manufacture of a medicament for the acute and prophylactic treatment of acute pain, intestinal pain, neuropathic pain, inflammatory / pain receptor-mediated pain, Tumor pain and headache disorders.
- the use is characterized in that it involves the administration of an effective amount of a compound of general formula I or a physiologically acceptable salt thereof to a patient in need of such treatment.
- these substances are also useful in the veterinary treatment of pets, exotic animals and livestock.
- the compounds of the invention For the treatment of pain, it may be advantageous to combine the compounds of the invention with invigorating substances such as caffeine or other analgesic agents. If suitable active ingredients are available for the treatment of the cause of the pain, these can be combined with the compounds according to the invention. If, in addition to the pain treatment, other medical treatments are also indicated, for example for hypertension or diabetes, then the active ingredients necessary for this purpose can also be combined with the compounds according to the invention.
- Non-steroidal anti-inflammatory drugs COX-2 inhibitors such as propionic acid derivatives (alminoprofen, benoxaprofen, bucloxinic acid, carprofen, fenhufen, fenoprofen, fiprofen, fulbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen,
- COX-2 inhibitors such as propionic acid derivatives (alminoprofen, benoxaprofen, bucloxinic acid, carprofen, fenhufen, fenoprofen, fiprofen, fulbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen,
- Cannabinoid agonists such as e.g. GW-1000, KDS-2000, SAB-378, SP-104, NVP001-GW
- Sodium channel blockers such as e.g. Carbamazepine, mexiletine, lamotrigine, pregabalin, tectin,
- N-type calcium channel blockers such as e.g. Ziconitide, NMED-160, SP1-860.
- Serotonergic and noradrenergic modulators such as e.g. SR-57746, paroxetine, duloxetine,
- Corticosteroids such as e.g. Betamethasone, budesonide, cortisone, dexamethasone,
- Hydrocortisone methylprednisolone, prednisolone, prednisone and triamcinolone.
- Histamine H1 receptor antagonists such as e.g. Bromophtniramint, chlorpheniramine,
- Cetirizine desloratadine, fexofenadine, levocetirizine.
- Histamine H2 receptor antagonists such as e.g. Cimetidine, famotidine, and ranitidine.
- Proton pump inhibitors such as e.g. Omeprazole, pantoprazole, esomeprazole.
- Leukotriene antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors such as e.g. Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast and Zileuton.
- Local anesthetics such as Ambroxol, lidocaine.
- VR1 agonists and antagonists e.g. NGX-4010, WL-1002, ALGRX-4975, WL-
- Nicotine receptor agonists such as e.g. ABT-202, A-366833, ABT-594, BTG-102, A-85380, CGX1204.
- P2X3 receptor antagonists such as e.g. A-317491, ISIS-13920, AZD-9056.
- NGF agonists and antagonists e.g. RI-724, RI-1024, AMG-819, AMG-403, PPH
- NK1 and N K2 antagonists such as e.g. DA-5018, R-1 16301, CP-728663, ZD-2249.
- NMDA antagonists such as NER-MD-1 1, CNS-5161, EAA-090, AZ-756, CNP-3381.
- Potassium channel modulators such as e.g. CL-888, ICA-69673, retigabine.
- GABA modulators such as e.g. Lacosamide.
- Serotonergic and noradrenergic modulators such as e.g. SR-57746, paroxetine, duloxetine,
- Anti-migraine therapeutics such as sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan, eletriptan.
- the dose required to produce an analgesic effect is advantageously 0.01 to 3 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 1 mg / kg when given intravenously, and 0.1 to 8 mg / kg body weight, preferably 0.5 to 3 mg / kg, respectively, when given orally 1 to 3 times a day.
- the compounds prepared according to the invention can be administered intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intrarectally, intranasally, by inhalation, transdermally or orally, in particular aerosol formulations being suitable for inhalation.
- they may be combined with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g.
- lactose cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in customary pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions, solutions, metered aerosols or suppositories are incorporated.
- the ratios indicated for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
- the volume units given for ammonia refer to a concentrated solution of ammonia in water.
- the acid, base and salt solutions used in the workup of the reaction solutions are aqueous systems of the indicated concentrations.
- silica gel from Millipore (MATREX TM, 35 to 70 ⁇ m) or Alox (E. Merck, Darmstadt, aluminum oxide 90 standardized, 63 to 200 ⁇ m, article no: 1.01097.9050) is used.
- Plasticizer A water / 0.1% formic acid
- Plasticizer B acetonitrile / 0.1% formic acid
- Plasticizer A water / 0.1% TFA
- Plasticizer B acetonitrile / 0.1% TFA gradient:
- Plasticizer A water / 0.1% formic acid
- Plasticizer B acetonitrile / 0.1% formic acid
- Plasticizer A water / 0.1% formic acid
- Plasticizer B acetonitrile / 0.1% formic acid
- Plasticizer A water / 0.1% TFA
- Plasticizer B acetonitrile
- Plasticizer A water / 0.1% formic acid
- Plasticizer B acetonitrile / 0.1% formic acid
- Method 1 Column: AXIA Gemini C18 10 ⁇ M, 100 x 30 mm
- Plasticizer A water / 0.1% trifluoroacetic acid
- Plasticizer B acetonitrile gradient:
- Plasticizer A water / 0.1% trifluoroacetic acid
- Plasticizer B acetonitrile gradient:
- Example 1 Pyrimidine-5-carboxylic acid ⁇ 1- [4- (4-chloro-2-fluoro-phenoxy) -3-fluoro-benzyl-carbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -amide
- the purified product was dissolved in about 4 mL ethyl acetate and passed through
- Example 2 Pyrimidine-5-carboxylic acid- (1 - ⁇ 1- [4- (4-chloro-2-fluoro-phenoxy) -phenyl] -ethyl-carbamoyl ⁇ -cyclopropyl) -amide
- Example (1e) Analogously to Example (1e), the title compound was prepared from 1 - [(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -cyclopropanecarboxylic acid and 1- [4- (4-chloro-2-fluoro-phenoxy) -phenyl] -ethylamine. Yield: 29% of theory
- Example 7 Pyrimidine-5-carboxylic acid ⁇ 1- [3-fluoro-4- (4-methoxy-phenoxy) -benzylcarbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -amide
- Triethylamine (0.15 mmol) was added. Shaken overnight at room temperature and with
- Example 9 Pyrimidine-5-carboxylic acid ⁇ 1- [4- (4-carbamoyl-phenoxy) -benzylcarbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -amide
- Example 14 Pyrimidine-5-carboxylic acid (1 - ⁇ 4- [3- (pyrrolidine-1-carbonyl) -phenoxy] -benzylcarbamoyl ⁇ -cyclopropyl) -amide
- Example 39 Pyrimidine-5-carboxylic acid (1- ⁇ 1 - [4- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] -ethyl-carbamoyl ⁇ -cyclopropyl) -amide
- Example 7c Analogously to Example (7c), the title compound was prepared starting from 1 - [4- (4-methoxy-phenoxy) -phenyl] -ethylamine.
- Example 40 Pyrimidine-5-carboxylic acid ⁇ 1- [4- (2-chloro-phenoxy) -2-fluoro-benzylcarbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -amide
- Example 7c Analogously to Example (7c), the title compound was prepared starting from 4- (2-chlorophenoxy) -2-fluorobenzylamine.
- Example 43 Pyrimidine-5-carboxylic acid ⁇ 1- [2-fluoro-4- (4-methoxy-phenoxy) -benzylcarbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -amide
- Example 7c Analogously to Example (7c), the title compound was prepared starting from 2-fluoro-4- (4-methoxyphenoxy) benzylamine.
- Example 44 Pyrimidine-5-carboxylic acid (1 - ⁇ 1 - [4- (2-chloro-phenoxy) -2-fluoro-phenyl] -ethyl-carbamoyl ⁇ -cyclopropyl) -amide
- Example 49 Pyrimidine-5-carboxylic acid ⁇ 1- [4- (2-isopropyl-phenoxy) -benzylcarbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -amide
- Example (7c) Analogously to Example (7c), the title compound was prepared from 1 - [(pyrimidine-5-carbonyl) -amino] -cyclopropanecarboxylic acid and 4- (2-isopropyl-phenoxy) -benzylamine.
- Example 75 Pyrimidine-5-carboxylic acid (1 - ⁇ 1 - [2-chloro-4- (2-chloro-phenoxy) -phenyl] -ethyl-carbamoyl ⁇ -cyclopropyl) -amide
- Example 76 Pyrimidine-5-carboxylic acid ⁇ 1- [2-chloro-4- (2-chloro-4-hydroxy-phenoxy) -benzyl-carbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -amide
- Example 77 1- (2,2,2-Trifluoro-acetylamine) -cyclopropanecarboxylic acid 4- (2-chloro-4-methoxy-phenoxy) -benzylamide
- Example 78 Pyrimidine-5-carboxylic acid ⁇ 1- [4- (4-bromo-2-chloro-phenoxy) -benzylcarbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -amide
- Example 79 Pyrimidine-5-carboxylic acid ⁇ 1- [4- (4-bromo-2-trifluoromethyl-phenoxy) -benzyl-carbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -amide
- Example (78d) Analogously to Example (78d), the title compound was prepared starting from 4- (4-bromo-2-trifluoromethyl-phenoxy) -benzylamine-trifluoroacetic acid salt. Yield: 80% of theory
- Example 81 Pyrimidine-5-carboxylic acid (1 - ⁇ 1 - [4- (4-difluoromethoxy-phenoxy) -phenyl] -ethylcarbamoyl ⁇ -cyclopropyl) -amide
- Example 82 Pyrimidine-5-carboxylic acid (1- ⁇ 1- [4- (4-methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy) -phenyl] -ethylcarbamoyl ⁇ -cyclopropyl) -amide
- Example 84 Pyrimidine-5-carboxylic acid ⁇ 1- [4- (4-methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy) -benzylcarbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -amide
- Example 85 1- (4-Dimethylamino-butyrylamino) -cyclopropanecarboxylic acid 4- (4-methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy) -benzylamide
- Example 100 1- (2-Cyanoacetylamino) -cyclopropanecarboxylic acid 4- (4-methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy) -benzylamide
- Example 107 3-Methoxy-isoxazole-5-carboxylic acid ⁇ 1- [4- (4-methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy) -benzylcarbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -amide
- Reaction time was 4 h at RT.
- Example 109 N- ⁇ 1- [4- (4-Methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy) -benzylcarbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -malonic acid monoamide monoethyl ester
- Example 114 N- ⁇ 1- [4- (4-Methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy) -benzylcarbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -malonic acid monoamide
- Example 116 6-Methoxy-pyridine-2-carboxylic acid ⁇ 1- [4- (4-methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy) -benzylcarbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -amide
- Example 1 18 6-Hydroxy-pyridine-2-carboxylic acid ⁇ 1- [4- (4-methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy) -benzylcarbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -amide
- Example 120 2-Fluoro-N- ⁇ 1- [4- (4-methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy) -benzylcarbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -isonicotinamide
- Example 125 Oxazole-5-carboxylic acid ⁇ 1- [4- (4-methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy) -benzyl-carbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -amide
- Example 129 6-Methyl-pyridine-2-carboxylic acid ⁇ 1- [4- (4-methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy) -benzylcarbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -amide
- Example 139 N- ⁇ 1- [4- (4-Methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy) -benzylcarbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -succinic acid monoamide
- Example 132 and 2 ml of sodium hydroxide solution (1 N) in 10 ml of THF was stirred at room temperature for two hours, then neutralized with 0.1 N hydrochloric acid and evaporated. The solid residue was stirred up in about 3 ml of dichloromethane, filtered off and evaporated again.
- Example 140 Pyrimidine-5-carboxylic acid ⁇ 1- [4- (4-cyano-2-trifluoromethyl-phenoxy) -benzyl-carbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -amide
- Example 148 2-Methanesulfinyl-pyrimidine-5-carboxylic acid ⁇ 1- [4- (4-methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy) -benzylcarbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -amide
- Example 149 2-Methanesulfonyl-pyrimidine-5-carboxylic acid ⁇ 1- [4- (4-methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy-benzylcarbamoyl-cyclopropyl-amide
- Example 152 2-Cyano-pyrimidine-5-carboxylic acid ⁇ 1- [4- (4-methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy) -benzylcarbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -amide
- Example 163 Pyrimidine-5-carboxylic acid ⁇ 1- [4- (4-acetyl-2-trifluoromethyl-phenoxy) -benzyl-carbamoyl] -cyclopropyl ⁇ -amide
- composition Active substance 75.0 mg
- Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried.
- the solution to the ready-to-use solution is water for injections.
- (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4).
- the dried granules are admixed with (5).
- From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part notch. Diameter of the tablets: 9 mm.
- (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4).
- the dried granules are admixed with (5).
- From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part notch. Diameter of the tablets: 12 mm.
- (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) under intensive mixing.
- This powder mixture is filled on a capsule filling machine into size 3 hard gelatine capsules.
- Preparation (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) under intensive mixing.
- This powder mixture is filled on a capsule filling machine in hard gelatin capsules Gr6Be 0.
- 1 suppository contains: active substance 100.0 mg
- Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg
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Abstract
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 wie in der Beschreibung erwähnt definiert sind, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und deren Verwendung.
Description
NEUE BRADYKININ Bl-ANTAGONISTEN
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten in einer ersten Ausführungsform
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 1 substituierte Ci-6-Alkylgruppe,
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 2 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe, (d) eine C2-6-Alkenylgruppe,
(e) eine C2-6-Alkinylgruppe,
(f) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Aryl-Co-2-alkylengruppe,
(g) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann, (h) ein gegebenenfalls mit einem Rest R1-4 substituierter sechsgliedriger
Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
(i) -O-R1-1-1 oder C) -NR11.11.33RO1.1.4
R1-1 Halogen, -NO2, -CN, C3-6-Cycloalkyl, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -C(O)R1 1 1, -S(O)2-R1 1 2, -0-S(O)2-R1-1 1, -CO2R1-1 1, -0-C(O)-R1-1 1, -NR1 1 3R1 1 4, -NR1/l-3-C(O)-R1-1-1,
-NR1/l-3-C(O)-R1-1-1, -NR1/l-3-CO2-R1-1-1 oder -C(O)-NR1 1 3R1-1 4,
R1-1-1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl, (c) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede
Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
(e) C3-6-Cycloalkyl oder
(f) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-2 substituierte Pyridylgruppe,
pi .1.1.1 unabhängig voneinander
(a) Halogen, -NO2, -CN, -OH, -O-Ci-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkyl oder
(b) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R1-1-1-2 unabhängig voneinander Halogen oder Ci-4-Alkyl,
R1-1-2 (a) Ci-4-Alkyl,
(b) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(c) -O-d-4-Alkyl oder
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
R1-1-3, R1-1-4 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-4-1 substituierte Ci-4-Al kylgruppe,
(c) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
(d) C3-6-Cycloalkyl, oder
R1-1'3 und R1-1'4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann, oder
R1-1'3 und R1-1'4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Imid bilden,
R1-1-4-1 unabhängig voneinander Halogen, -NH2, -NH(Ci-4-Alkyl), -N(Ci-4-Alkyl)2 oder
1.1.2
-SO2-R
,1.2 Halogen, -NO2, -CN oder Phenyl,
R1-3 (a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -CO2R1 1 1, C1-6-Alkyl oder
(b) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R1 4 unabhängig voneinander (a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -S(O)-R1 1 2, -S(O)2-R1 1 2, -NR1 1 3R1 1 4,
C1-6-Alkyl,
(b) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
(c) eine Oxo-Gruppe,
R2 (a) H oder Ci-4-Alkyl,
(b) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R3 unabhängig voneinander
(a) H, Halogen, -CN, -OH, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, -O-Ci-4-Alkyl, -0-CF3, -O-C3-6-Cycloalkyl, -N(Ci-3-Alkyl)2, -C(O)-NH2, -(SO2)NH2, -SO2-Ci-3-Alkyl, oder
(b) Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
- A -
R4, R5, R6, R7,
R8 unabhängig voneinander (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) C-ι-6-Alkyl, wobei zwei benachbarte Substituenten gemeinsam eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellen können,
(c) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, (d) C3-7-Cycloalkyl,
(e) -O-d-6-Alkyl, wobei zwei benachbarte Substituenten eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe darstellen können,
(f) -0-CF3, -O-Ca-T-Cycloalkyl,
(g) -NH2, -NH(C1-3-Alkyl), -N(C1-3-Alkyl)2, (h) -C(O)-R8 1,
(i) -SO2-R82,
(j) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituierte fünfgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, oder
(k) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituierte sechsgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl,
R8-1 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-C3-7-Cycloalkyl,
R8-2 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl und
n eine der Ziffern 0, 1 , 2, 3 oder 4,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und n wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe, (b) eine C-ι-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 2 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(e) ein gegebenenfalls mit einem Rest R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl- Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält, oder
(f) ein gegebenenfalls mit einem Rest R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
R1-1 C3-6-Cycloalkyl, -OR1-1-1, -N R1-1 -3R1-1-4, -C(O)-NR1 1 3R1 1 4, -CN, -CO2R1 1 1, -S(O)2-Ci-6-Alkyl oder -O-S(O)2-Ci-6-Alkyl,
R1-1-1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl, (c) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede
Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder (d) C3-6-CyClOaIkVl,
R1-1-3, R1-1'4 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) d-4-Alkyl oder
(c) C3-6-Cycloalkyl, und
R1-2 Halogen, -NO2, -CN oder Phenyl,
R1-3 (a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -CO2R1 1 1, C1-6-Alkyl oder
(b) Ci_3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, und
R1-4 (a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -NR1 1 3R1 1 4, C1-6-Alkyl,
(b) Ci_3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder (c) eine Oxo-Gruppe bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 1 substituierte Ci-6-Alkylgruppe, (b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 2 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(e) ein gegebenenfalls mit einem Rest R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl- Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält, oder
(f) ein gegebenenfalls mit einem Rest R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
R1-1 C3-6-Cycloalkyl, -OR1-1-1, -NR1 1 3R1 1 4, -C(O)-NR1 1 3R1 1 4, -CN, -CO2R1 1 1, -S(O)2-Ci-6-Alkyl oder -O-S(O)2-Ci-6-Alkyl,
R1-1-1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) Ci_3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
(d) C3-6-Cycloalkyl,
»1.1.3
R1"1"4 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) d-4-Alkyl oder
(c) C3-6-Cycloalkyl,
R1-2 Halogen, -NO2, -CN oder Phenyl,
R1-3 (a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -CO2R1 1 1, C1-6-Alkyl oder
(b) Ci_3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R1-4 (a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -NR1 1 3R1 1 4, C1-6-Alkyl,
(b) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede
Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder (c) eine Oxo-Gruppe
R2 H oder d-3-Alkyl,
R3 unabhängig voneinander (a) H, Halogen, C1-3-Alkyl, -O-Ci-3-Alkyl oder
(b) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R4 H oder Halogen,
R5 (a) H, Halogen,
(b) C1-3-Alkyl,
(c) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) -O-Ci-3-Alkyl,
(e) -C(O)-O-Ci-3-Alkyl oder -C(O)-NH2,
R6 (a) H, Halogen, (b) Ci-3-Alkylen-R6-1,
(c) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) -OH, -O-Ci-4-Alkyl,
(e) -0-CHF2, -0-CF3, (f) -C(O)-O-R62, -CN, -C(O)-CH3, -C(O)-NH2 oder
(g) Pyrrolyl,
R6-1 H, -OH,
R6-2 H, d-3-Alkyl,
R7 (a) H, Halogen,
(b) C1-3-Alkyl,
(c) Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) -O-Ci-3-Alkyl,
(e) -C(O)-NH2 oder -C(O)-Pyrrolidinyl, und
R8 (a) H, Halogen, (b) Ci-4-Alkyl,
(c) Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) -O-Ci-3-Alkyl,
(e) -0-CF3, (f) -CN, -C(O)-NH2 oder
(g) Pyrrolyl,
bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und n wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe, (b) eine C-ι-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(c) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(d) ein gegebenenfalls mit einem Rest R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl- Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Furanyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl,
Tetrazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl und Benzisoxazinyl, oder
(e) ein gegebenenfalls mit einem Rest R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Chinazolinyl und Chinoxazinyl,
R1-1 C3-6-Cycloalkyl, -OR1-1-1, -N R1-1 -3R1-1-4, -C(O)-NR1 1 3R1-1 4, -CN, -CO2R1-1 1, -S(O)2-Ci-6-Alkyl oder -O-S(O)2-Ci-6-Alkyl,
R1-1-1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
(d) C3-6-CyClOaIkVl,
R1-1-3,
R1-1-4 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) d-4-Alkyl oder
(c) Cs-e-Cycloalkyl,
R1-3 (a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -CO2R1 1 1, C1-6-Alkyl oder
(b) Ci_3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, und
R1-4 (a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, C1-6-Alkyl,
(b) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede
Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder (c) eine Oxo-Gruppe bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und n wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und n wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R2 H oder d-3-Alkyl bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8 und n wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R3 unabhängig voneinander (a) H, Halogen, C1-3-Alkyl, -O-Ci-3-Alkyl oder
(b) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 und n wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R4 H oder Halogen bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 und n wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R5 (a) H, Halogen, (b) Ci-3-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) -O-Ci-3-Alkyl,
(e) -C(O)-O-Ci-3-Alkyl oder -C(O)-NH2 bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 und n wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R6 (a) H, Halogen, (b) Ci-3-Alkylen-R6-1,
(c) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) -OH, -O-Ci-4-Alkyl,
(e) -0-CHF2, -0-CF3, (f) -C(O)-O-R62, -CN, -C(O)-CH3, -C(O)-NH2 oder
(g) Pyrrolyl,
R6-1 H oder -OH und
,6.2 H oder d-3-Alkyl bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 und n wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R7 (a) H, Halogen,
(b) C1-3-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, (d) -O-Ci-3-Alkyl,
(e) -C(O)-NH2 oder -C(O)-Pyrrolidinyl bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und n wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R8 (a) H, Halogen,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, (d) -O-Ci-3-Alkyl,
(e) -0-CF3,
(f) -CN, -C(O)-NH2 oder
(g) Pyrrolyl bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
R2 H oder -CH3,
R3 H, F, -CF3, -CH3 oder -0-CH3,
R4 H oder Cl,
R5 H, Cl, Ci-3-Alkyl, -CF3, -O-Ci-3-Alkyl, -C(O)-O-Ci-3-Alkyl oder -C(O)-NH2,
R6 H, F, Cl, Ci-3-Alkyl, -CF3, -O-d-4-Alkyl, -OCF3, -C(O)-NH2 oder Pyrrolyl,
R7 H, F, Cl, Ci-3-Alkyl, -CF3, -O-Ci-3-Alkyl, -C(O)-NH2 oder -C(O)-Pyrrolidinyl und
R8 H, F, Cl, Br, C1-4-Alkyl, -CF3, -O-Ci-3-Alkyl, -OCF3, -C(O)-NH2, -OCF3 oder Pyrrolyl,
bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
H, -CH3 oder -C2H5,
H, F, Cl, -CF3, -CH3 oder -0-CH3,
H oder Cl,
H, Cl, Ci-3-Alkyl, -CF3, -O-Ci-3-Alkyl, -C(O)-O-Ci-3-Alkyl oder -C(O)-NH2,
R6 H, F, Cl, Br, -CN, C1-3-Alkyl, -CF3, -COOH, -COO-d-s-Alkyl, -CH(OH)CH3, -OH, -O-Ci-4-Alkyl, -OCF3, -OCHF2, -C(O)-CH3, -C(O)-NH2 oder Pyrrolyl,
R7 H, F, Cl, d-3-Alkyl, -CF3, -O-Ci-3-Alkyl, -C(O)-NH2 oder -C(O)-Pyrrolidinyl und
R8 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, -CF3, -O-Ci-3-Alkyl, -OCF3, -C(O)-NH2, -OCF3 oder Pyrrolyl,
bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,
in der
R1 eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe,
R1-1 Halogen, -NO2, -CN, C3-6-Cycloalkyl, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -C(O)R1 1 1, -S(O)2-R1 1 2,
-0-S(O)2-R1-1 1, -CO2R1-1 1, -0-C(O)-R1-1 1, -NR1 1 3R1 1 4, -NR1/l-3-C(O)-R1-1-1, -NR1/l-3-C(O)-R1-1-1, -NR1/l-3-CO2-R1-1-1 oder -C(O)-NR1 1 3R1-1 4,
R1-1-1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
(d) C3-6-Cycloalkyl,
R1-1-2 (a) d-4-Alkyl,
(b) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
(C) -O-d-4-Alkyl,
»1.1.3
»1.1.4 unabhängig voneinander (a) H,
(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-4-1 substituierte d-4-Alkylgruppe oder
(c) Cs-e-Cycloalkyl,
R2 (a) H, d-4-Alkyl oder
(b) Ci_3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R4 H oder Halogen bedeutet,
R6 (a) H, Halogen,
(b) Ci-3-Alkylen-R6-1,
(c) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, (d) -OH, -O-Ci-4-Alkyl,
(e) -0-CHF2, -0-CF3,
(f) -C(O)-O-R62, -CN, -C(O)-CH3, -C(O)-NH2 oder
(g) Pyrrolyl bedeutet,
R6-1 H, -OH,
R6-2 H, Ci-3-Alkyl, und
R8 (a) H, Halogen, (b) d-4-Alkyl,
(c) Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) -O-Ci-3-Alkyl,
(e) -0-CF3, (f) -CN, -C(O)-NH2 oder
(g) Pyrrolyl bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in der
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
R2 H, -CH3 oder -C2H5,
R4 H oder Cl,
Cl oder -O-d-4-Alkyl, und
F oder -CF3,
bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,
in der
R1 (a) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann, oder
(b) ein gegebenenfalls mit einem Rest R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
R1 4 unabhängig voneinander (a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -S(O)-R1 1 2, -S(O)2-R1 1 2, -NR1 1 3R1 1 4, d-6-Alkyl oder
(b) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R1-1-1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
(d) C3-6-CyClOaIkVl,
R1-1-2 (a) Ci-4-Alkyl,
(b) Ci_3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede
Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder (C) -O-Ci-4-Alkyl,
R1-1-3,
R1-1'4 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-4-1 substituierte d-4-Alkylgruppe,
(c) C3-6-CyCl oa I ky I, oder
R2 (a) H, d-4-Alkyl oder
(b) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R4 H oder Halogen bedeutet,
R6 (a) H, Halogen, (b) Ci-3-Alkylen-R6-1,
(c) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) -OH, -O-d-4-Alkyl,
(e) -0-CHF2, -0-CF3, (f) -C(O)-O-R62, -CN, -C(O)-CH3, -C(O)-NH2 oder
(g) Pyrrolyl bedeutet,
R6-1 H, -OH,
R6-2 H, d-3-Alkyl, und
R8 (a) H, Halogen, (b) C1-4-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) -O-Ci-3-Alkyl,
(e) -0-CF3, (f) -CN, -C(O)-NH2 oder
(g) Pyrrolyl bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in der
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
R2 H, -CH3 oder -C2H5, R4 H oder Cl,
R6 F, Cl, Br, -CN, -CH3, -CF3, -COOH, -COO-CH3, -CH(OH)CH3, -OH, -0-CH3, -OCF3, -OCHF2, -C(O)-CH3, -C(O)-NH2 oder Pyrrolyl, und
R8 H, F, Cl, Br, -CN, C1-4-Alkyl, -CF3, -O-Ci-3-Alkyl, -OCF3, -C(O)-NH2, -OCF3 oder Pyrrolyl,
bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende genannt:
Nr. Struktur
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Soweit nicht anders angegeben, sind alle Substituenten voneinander unabhängig. Sollten an einer Gruppe z.B. mehrere Ci_6-Alkylgruppen als Substituenten sein, so könnte im Fall von drei Substituenten d-6-Alkyl unabhängig voneinander einmal Methyl, einmal n-Propyl und einmal te/f-Butyl bedeuten.
Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird, falls vorhanden, ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
Unter dem Begriff "C1-3-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "C-M-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "C1-6-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C1-8-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n- Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, te/f-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl. Gegebenenfalls werden für die vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und te/f-Butyl.
Weiterhin umfassen die voranstehend genannten Begriffe auch solche Reste, in denen jede Methylengruppe mit bis zu zwei und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sein kann.
Unter dem Begriff "C0-2-Alkylen" werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 0 bis 2 Kohlenstoffatomen verstanden, wobei eine Co-Alkylengruppe eine Bindung darstellt. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen und Ethan-1 ,1-diyl. Weiterhin umfassen die voranstehend genannten Begriffe auch solche Reste, in denen jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen substituiert sein kann.
Unter dem Begriff "Cs^-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C3-6-Cycloalkyl" cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "C2-6-Alkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethenyl oder Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, oder Hexenyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propenyl 1 -Propenyl und 2- Propenyl, Butenyl umfasst 1 -Butenyl, 2-Butenyl und 3-Butenyl, 1-Methyl-1 -propenyl, 1- Methyl-2-propenyl etc.
Unter dem Begriff "C2-6-Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, oder Hexinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl alle denkbaren isomeren Formen der
jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1-Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1 -Butinyl, 2-Butinyl und 3-Butinyl, 1-Methyl-1 -propinyl, 1-Methyl-2-propinyl etc.
"Halogen" steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
Unter dem Begriff "heterocyclische Ringe" werden stabile 4-, 5- oder 6-gliedrige monocyclische heterocyclische Ringsysteme verstanden, die sowohl gesättigt als auch einfach ungesättigt sein können und neben Kohlenstoffatomen ein oder zwei Heteroatome tragen können, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Dabei können sowohl Stickstoff- als auch Schwefelheteroatome optional oxidiert sein. Die voranstehend genannten Heterocyclen können über ein Kohlenstoff atom oder über ein Stickstoffatom mit dem restlichen Molekül verknüpft sein. Als Beispiele seien folgende Verbindungen genannt:
"Cyclische Imide" umfassen beispielsweise Succinimid, Maleimid und Phthalimid.
Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl genannt; bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl,
n-Propyl, /so-Propyl, te/f-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Trifuormethoxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können.
Unter dem Begriff "Heteroaryl" werden fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten verstanden, die ein, zwei, drei oder vier Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und zusätzlich so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches System gebildet wird. Diese Heteroaryle können zusätzlich mit einem Phenylring benzo-kondensiert sein, so dass neun- oder zehngliedrige bicyclische Heteroaryle gebildet werden. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten seien genannt:
Als Beispiele für neun- oder zehngliedrige heterocyclische Aromaten seien genannt:
Unter dem Begriff "Oxo-Gruppe" wird ein Sauerstoff-Substituent an einem Kohlenstoff- atom verstanden, was zur Ausbildung einer Carbonylgruppe -C(O)- führt. Das Einführen einer Oxo-Gruppe als Substituent an einem nichtaromatischen Kohlenstoff atom führt zu einer Umwandlung einer -CH2-Gruppe in eine -C(O )-Gruppe. Das Einführen einer Oxo- Gruppe an einem aromatischen Kohlenstoffatom führt zur Umwandlung einer -CH-Gruppe in eine -C(O)-Gruppe und kann den Verlust der Aromatizität zur Folge haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, beispielsweise Aminogruppen, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als anorganische Säuren kommen hierfür beispielsweise Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Frage, als organische Säuren kommen beispielsweise Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht.
Weiterhin lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sofern sie geeignete Carbonsäurefunktionen enthalten, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen überführen. Als anorganische Basen kommen hierfür beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, beispielsweise Natrium- hydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Carbonate, Ammoniak, Zink- oder Ammoniumhydroxide in Frage; als organische Amine kommen beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin in Betracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sofern sie nur ein Chiralitätselement besitzen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden.
Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enatiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.
HERSTELLVERFAHREN
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
(A) Amid-Kupplung:
(B) Amid-Kupplung:
(C) Reduktive Aminierung der Aldehyde oder Ketone; Reduktion der zuvor aus den Aldehyden oderKetonen gebildeten Oxime:
(D) nucleophile Substitution an 4-Fluor-Aldehyden oder Ketonen:
(E) Reduktion der Nitrilgruppe:
(F) nucleophile Substitution an 4-Fluor-Benzonitrilen:
Methodenbeschreibung zur hBK1 -Rezeptorbindung
CHO-Zellen, die den hBK1 -Rezeptor exprimieren, werden in „Dulbecco's modified Medium" kultiviert. Von konfluenten Kulturen wird das Medium entfernt, die Zellen werden mit PBS-Puffer gewaschen, abgeschabt und durch Zentrifugieren isoliert. Anschließend werden die Zellen in Suspension homogenisiert, das Homogenat zentrifugiert und
resuspendiert. Nach Bestimmung des Proteingehalts wird die so erhaltene Membranpräparation bei -800C eingefroren.
Nach dem Auftauen werden 200 μl des Homogenats (50 bisiOO μg Protei n/Assay) für 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 0.5 bis 1.0 nM Kallidin (DesArg10,Leu9), [3,4-Prolyl- 3,43H(N)] und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanz in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch GF/B-Glasfaser- filter, die mit Polyethyleneimine (0.3%) vorbehandelt wurden, beendet. Die an das Protein gebundene Radioaktivität wird mit einem TopCount NXT gemessen. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1.0 μM Kallidin
(DesArg10,Leu9), [3,4-Prolyl-3,43H(N)] definiert. Die Analyse der Konzentrations- Bindungskurve erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung. Aus den so erhaltenen Daten wird für die Testsubstanz der entsprechende K, - Wert ermittelt.
INDIKATIONEN
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von Krankheiten und Krankheitssymptomen, die wenigstens teilweise durch die Stimulierung von Bradykinin- B 1 -Rezeptoren hervorgerufen werden. Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung eignen sich die Substanzen zur Behandlung
(a) von akuten Schmerzen wie z.B. Zahnschmerzen, peri- und postoperativen Schmerzen, traumatischen Schmerzen, Muskelschmerzen, Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei Sonnenbrand, Trigeminusneuralgie, Schmerzen bei Koliken, sowie bei Spasmen des Magen-Darm-Trakts oder des Uterus;
(b) von Eingeweideschmerzen wie z.B. chronischen Beckenschmerzen, gynäkologischen Schmerzen, Schmerzen vor und während der Menstruation, Schmerzen bei Pankreatitis, bei peptischen Ulzera, bei interstitieller Zystitis, bei Nierenkolik, bei Angina pectoris, Schmerzen bei Kolon irritabile, bei nicht-ulzeröser Dyspepsie und bei Gastritis, nicht-kardialen Thoraxschmerzen und Schmerzen bei myokardialer Ischämie und Herzinfarkt;
(c) von neuropathischen Schmerzen wie z.B. schmerzhaften Polyneuropathien, Schmerzen bei diabetischer Neuropathie, AIDS-assoziierten neuropathischen Schmerzen,
Schmerzen bei Lumbago, bei nicht-herpesassoziierter Neuralgie, bei Post-zoster Neuralgie, bei Nervenverletzungen, bei Schädel-Hirn-Trauma, Schmerzen bei Nervenchädigungen infolge von Toxinen oder Chemotherapie, Phantomschmerzen, Schmerzen bei multipler Sklerose, bei Nervenwurzelabriß und schmerzhaften traumatisch bedingten Einzelnervenschädigungen;
(d) von entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen im Zusammenhang mit Erkrankungen wie Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, rheumatischem Fieber, Tendo-Synovitis, Sehnenentzündungen, Gicht, Vulvodynie, Schädigungen und Erkrankungen der Muskeln und Faszien (muskuläre Verletzungen, Fibromyalgie), Osteoarthritis, juveniler Arthritis, Spondylitis, Gicht-Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Fibromyalgie, Myositis, Migräne, Zahnerkrankungen, Influenza und anderen Virusinfektionen wie Erkältungen, systemischer Lupus erythematodes,
(e) von Tumorschmerzen im Zusammenhang mit Krebserkrankungen wie lymphatischer oder myeloischer Leukämie, Hodgkin Erkrankung, Non-Hodgkin Lymphomen, Lymphogranulomatose, Lymphosarkomen, soliden malignen Tumoren und ausgedehnten Metastasen;
(f) von Kopfschmerz-Erkrankungen wie z.B. Kopfschmerzen unterschiedlicher Ursache, Cluster-Kopfschmerz, Migräne (mit oder ohne Aura) und Spannungskopfschmerz.
Weiterhin eigenen sich die Verbindungen zur Behandlung
(g) von entzündlichen Veränderungen im Zusammenhang mit Erkrankungen der Atemwege wie Asthma bronchiale, einschließlich allergischem Asthma (atopisch und nicht-atopisch) sowie Bronchospasmen bei Anstrengung, beruflich-bedingtem Asthma, viraler oder bakterieller Exazerbation einer bestehenden Asthma-Erkrankung und anderen nicht-allergisch bedingten asthmatischen Erkrankungen; chronisch obstruktiver Lungen-Erkrankung (COPD) einschließlich Lungenemphysem, akutem Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS), Bronchitis, Lungenentzündung, allergischer Rhinitis (saisonal und ganzjährig), vasomotorischer Rhinitis und Staublungen- Erkrankungen wie Aluminose, Anthrakose, Asbestose, Chalikose, Siderose, Silikose, Tabakose und Byssinose;
(h) von Entzündungserscheinungen bei Sonnenbrand und Verbrennungen, Ödemen nach Traumata durch Verbrennungen, Hirnödemen und Angioödemen, Darmerkrankungen einschließlich Morbus Crohn und Kolitis ulzerosa, Reizdarmsyndrom, Pankreatitis, Nephritis, Zystitis (interstitielle Zystitis), Uveitis; entzündlichen Erkrankungen der Haut
(wie z.B. Psoriasis und Ekzeme), vaskulären Bindegewebserkrankungen, Lupus,
Zerrungen und Frakturen;
(i) von Diabetes Mellitus und dessen Folgen (wie z.B. diabetische Vaskulopathie, diabetische Neuropathie, diabetische Retinopathie) und von diabetischen Symptomen bei Insulitis (z.B. Hyperglycämie, Diurese, Proteinurie und erhöhte renale Nitrit- und Kallikrein-
Exkretion);
(j) von neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson'schen Erkrankung und der
Alzheimer Erkrankung;
(k) von Sepsis und septischem Schock nach bakteriellen Infektionen oder nach Trauma; (I) von Juckreiz verursachenden Syndromen und allergischen Hautreaktionen;
(m) von Osteoporose;
(n) von Epilepsie;
(o) von Verletzungen des Zentralnervensystems;
(p) von Wunden und Gewebeschädigungen; (q) von Zahnfleischentzündungen;
(r) von benigner Prostata-Hyperplasie und hyperaktiver Blase;
(s) von Pruritus;
(t) von Vitiligo;
(u) von Störungen der Motilität von respiratorischen, genito-urinalen, gastro-intestinalen oder vaskulären Regionen und
(v) von post-operativem Fieber.
Unter dem Ausdruck "Behandlung" oder "Therapie" ist eine therapeutische Behandlung von Patienten mit manifester, akuter oder chronischer Indikation zu verstehen, wobei einerseits die symptomatische (palliative) Behandlung zur Linderung der Krankheitssymptome und andererseits die kausale oder kurative Behandlung der Indikation mit dem Ziel, den pathologischen Zustand zu beenden, den Schweregrad des pathologischen Zustande zu vermindern oder die Progression des pathologischen Zustande zu verzögern, abhängig von der Art oder Schwere der Indikation, eingeschlossen sind.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von akuten Schmerzen, Eingeweideschmerzen, neuropathischen Schmerzen, entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen,
Tumorschmerzen und Kopfschmerz-Erkrankungen. Dabei ist die Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass sie die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten beinhaltet, der einer solchen Behandlung bedarf.
Neben der Eignung als Humantherapeutika, sind diese Substanzen auch nützlich in der veterinärmedizinischen Therapie von Haustieren, exotischen Tieren und Nutztieren.
KOMBINATIONEN
Zur Behandlung von Schmerzen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit belebenden Stoffen wie Koffein oder anderen schmerzlindernden Wirkstoffen zu kombinieren. Stehen zur Behandlung der Ursache der Schmerzen geeignete Wirkstoffe zur Verfügung, so können diese mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden. Sind unabhängig von der Schmerzbehandlung auch noch weitere medizinische Behandlungen angezeigt, zum Beispiel gegen Bluthochdruck oder Diabetes, so können auch die dafür nötigen Wirkstoffe mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden.
Für eine Kombinationstherapie kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen in Frage:
Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR): COX-2 Hemmer wie Propionsäure-Derivate (Alminoprofen, Benoxaprofen, Bucloxinsäure, Carprofen, Fenhufen, Fenoprofen, Fiuprofen, Fiulbiprofen, Ibuprofen, Indoprofen, Ketoprofen, Miroprofen, Naproxen,
Oxaprozin, Pirprofen, Pranoprofen, Suprofen, Tiaprofensäure, Tioxaprofen), Essigsäure- Derivate (Indomethacin, Acemetacin, Alcofenac, Isoxepac, Oxpinax, Sulindac, Tiopinac, Tolmetin, Zidometacin, Zomepirac) Fenaminsäure-Derivate (Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Tolfenaminsäure), Biphenyl-Carboxylsäure-Derivate, Oxicame (Isoxicam, Meloxicam, Piroxicam, Sudoxicam und Tenoxicam), Salicylsäure-Derivate (Acetylsalicylsäure, Sulfasalazin, Mesalazin, Olsalazin) und Pyrazolone (Apazon, Bezpiperylon, Feprazon, Mofebutazon, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, Propyphenazon und Metamizol) und Coxibe (Celecoxib, Valecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib).
Opiat Rezeptor Agonisten wie z. B. Morphin, Propoxyphen (Darvon), Tramadol,
Buprenorphin.
Cannabinoid Agonisten wie z.B. GW-1000, KDS-2000, SAB-378, SP-104, NVP001-GW-
843166, GW-842166X, PRS-211375. Natriumkanalblocker wie z.B. Carbamazepin, Mexiletin, Lamotrigin, Pregabalin, Tectin,
NW-1029, CGX-1002.
N-Typ Calciumkanalblocker wie z.B. Ziconitid, NMED-160, SP1-860.
Serotonerge und noradrenerge Modulatoren wie z.B. SR-57746, Paroxetin, Duloxetin,
Clonidin, Amitriptylin, Citalopram. Corticosteroide wie z.B. Betamethason, Budesonid, Cortison, Dexamethason,
Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison und Triamcinolon.
Histamin H1-Rezeptorantagonisten wie z.B. Bromophtniramint, Chlorpheniramin,
Dexchlorpheniramin, Triprolidin, Clemastin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin,
Tripelennamin, Hydroxyzin, Methdijazin, Promethazin, Trimeprazin Azatadin, Cyproheptadin, Antazolin, Pheniramin, Pyrilamin, Astemizol, Terfenadin, Loratadin,
Cetirizin, Desloratadin, fexofenadin, Levocetirizin.
Histamin H2-Rezeptor Antagonisten wie z.B. Cimetidin, Famotidin, und Ranitidin.
Protonenpumpenhemmer wie z.B. Omeprazol, Pantoprazol, Esomeprazol.
Leukotrien Antagonisten und 5-Lipoxygenasehemmer wie z.B. Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast und Zileuton.
Lokalanästhetika wie z.B. Ambroxol, Lidocain.
VR1 Agonisten und Antagonisten wie z.B. NGX-4010, WL-1002, ALGRX-4975, WL-
10001 , AMG-517.
Nikotinrezeptor Agonisten wie z.B. ABT-202, A-366833, ABT-594, BTG-102, A-85380, CGX1204.
P2X3-Rezeptor Antagonisten wie z.B. A-317491 , ISIS-13920, AZD-9056.
NGF Agonisten und Antagonisten wie z.B. RI-724, RI-1024, AMG-819, AMG-403, PPH
207.
NK1 und N K2 Antagonisten wie z.B. DA-5018, R-1 16301 , CP-728663, ZD-2249. NMDA Antagonisten wie z.B. NER-MD-1 1 , CNS-5161 , EAA-090, AZ-756, CNP-3381.
Kaliumkanal Modulatoren wie z.B. CL-888, ICA-69673, Retigabin.
GABA Modulatoren wie z.B. Lacosamid.
Serotonerge und noradrenerge Modulatoren wie z.B. SR-57746, Paroxetin, Duloxetin,
Clonidin, Amitriptylin, Citalopram, Flibanserin.
Anti-Migräne Therapeutika wie z.B. Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan, Eletriptan.
Die zur Erzielung einer schmerzstillenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt bei intravenöser Gabe zweckmäßigerweise 0.01 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 1 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.1 bis 8 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.5 bis 3 mg/kg, jeweils 1 bis 3 x täglich. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral verabreicht werden, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Sie können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinyl- pyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxy- methylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden.
EXPERIMENTELLER TEIL
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Massenspektren und/oder
1H-NMR-Spektren vor. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei Ammoniak beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von Ammoniak in Wasser. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen Konzentrationen.
Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35 bis 70 μm) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63 bis 200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet: DC Dünnschichtchromatogramm
DIPEA Diisopropylethylamin
DMA Λ/,Λ/-Dimethylacetamid
DMAP 4-Dimethylaminopyridin
DMF Λ/,Λ/-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
HATU O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-Λ/,Λ/,Λ/',Λ/'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat tert tertiär
TBTU 2-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat
THF Tetrahydrofuran
Folgende analytische HPLC-Methoden wurden verwendet:
Methode 1 : Säule: XTerra™ MS C18, 2.5 μM, 4.6 x 30 mm
Detektion: 210 - 420 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % Ameisensäure
Gradient:
Methode 2: Säule: Microsorb C18, 3 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 220 - 320 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % TFA
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% TFA Gradient:
Methode 3: Säule: XTerra™ MS C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 210 - 420 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Ameisensäure
Gradient:
Methode 4: Säule: Zorbax Stable Bond C18, 3.5 μM, 4.6 x 75 mm
Detektion: 230 - 360 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Ameisensäure
Gradient:
Methode 5: Säule: Interchim Strategy C18, 5 μM, 4.6 x 50 mm
Detektion: 220 - 320 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % TFA
Fließmittel B: Acetonitril
Gradient:
Methode 6: Säule: Merck Cromolith Speed ROD RP18e, 4.6 x 50 mm
Detektion: 190 - 400 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1% Ameisensäure
Gradient:
Folgende präparative Methoden wurden für die Umkehrphasen-Chromatographie verwendet:
Methode 1 : Säule: AXIA Gemini C18 10 μM, 100 x 30 mm
Detektion: 210 - 500 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1% Trifluoressigsäure
Fließmittel B: Acetonitril Gradient:
Methode 2: Säule: Atlantis C18 5 μM, 100 x 30 mm
Detektion: 210 - 500 nm
Fließmittel A: Wasser / 0.1% Trifluoressigsäure
Fließmittel B: Acetonitril Gradient:
Folgende Mikrowellen-Apparaturen wurde verwendet: Biotage EmrysOptimizer , CEM Explorer™, CEM Discover™
Beispiel 1 : Pyrimidin-5-carbonsäure {1-[4-(4-chlor-2-fluor-phenoxy)-3-fluor-benzyl- carbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Eine Lösung von 6.80g (54.8 mMol) Pyrimidin-5-carbonsäure, 18.82 mL (135 mMol) Triethylamin und 19.27g (60 mMol) TBTU in 200 mL THF wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 9.1 1g (55 mMol) 1-Amino-cyclopropancarbon- säureethylester-Hydrochlorid hinzugefügt und über Nacht weiter gerührt. Anschließend
wurde das Gemisch eingedampft, der Rückstand mit 200 ml_ Wasser verrührt und das Rohprodukt mit Essigsäureethylester extrahiert. Durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan + 0-4% Methanol) wurde das Zwischenprodukt gereinigt. Ausbeute: 88% der Theorie CnH13N3O3 (235.24)
Massenspektrum: [M+H]+ = 236
1 b) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino1-cvclopropancarbonsäure
Zu einer Lösung von 1 1.0g (46.76 mMol) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäureethylester in 200 ml_ Methanol wurden 65 ml_ einer 2N Natronlauge gegeben und das Gemisch bei 500C eine Stunde gerührt. Dann wurde mit konzentrierter
Essigsäure neutralisiert und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene
Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 52% der Theorie C9H9N3O3 (207.19)
Massenspektrum: [M+H]+ = 208 [M-H]" = 206
1 c) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenoxy)-3-fluor-benzonitril Eine Lösung von 1.6 mL (15 mMol) 4-Chlor-2-fluorphenol und 1.68g (15 mMol) Kalium- tert.butylat in 10 mL DMSO wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 2.1 g (15 mMol) 3,4-Difluor-bezonitril hinzugegeben und über Nacht bei 600C gerührt. Das Gemisch wurde anschließend mit ca. 50 mL Wasser versetzt, dann dreimal mit je 30 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 98% der Theorie.
Ci3H6CIF2NO (265.64)
Rf = 0.90 Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan + Ethanol 50:1 ):
1 d) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenoxy)-3-fluor-benzylamin
1.0g (3.76 mMol) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenoxy)-3-fluor-benzonitril wurden in 30 mL methanolischer Ammoniak-Lösung unter Zusatz von Raney-Nickel bei 50°C und einem
Wasserstoff-Druck von 50 psi hydriert. Anschließend wrde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 99% der Theorie CI3H10CIF2NO (269.67)
Massenspektrum: [M+H]+ = 270/72
1 e) Pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(4-chlor-2-fluor-phenoxy)-3-fluor-benzylcarbamoyl1- cvclopropyl)-amid Hvdrochlorid Zu einer Lösung von 250mg (1.2 mMol) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäure (aus 1 b) in 15 mL Tetrahydrofuran wurden 0.5 ml_ (3.6 mMol) Triethylamin,
0.433g (1.35 mMol) TBTU und 325.5mg (1.2 mMol) 4-(4-Chlor-2-fluor-phenoxy)-3-fluor- benzylamin gegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Anschließend wurde das Gemisch bis zur Trockne eingeengt und das so erhaltene Rohprodukt chromatographisch gereinigt.
Das gereinigte Produkt wurde in ca. 4 mL Essigsäureethylester gelöst und durch
Zutropfen von etherischer Salzsäure-Lösung wurde das Hydrochlorid gefällt, abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 56% der Theorie C22H17CIF2N4O3 X HCI (496.31 )
Massenspektrum: [M-H]" = 457/59
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan + Ethanol 9:1 ): Rf = 0.48
Beispiel 2: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[4-(4-chlor-2-fluor-phenoxy)-phenyl]-ethyl- carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
2a) 1-[4-(4-Chlor-2-fluor-phenoxy)-phenyl1-ethanon
Eine Lösung von 2.45g (17.7mMol) 4-Fluor-acetophenon und 2.60g (17.7 mMol) 4-Chlor- 2-fluorphenol in 40 mL DMSO wurde mit 8.0g (57.9 mMol) Kaliumcarbonat versetzt und 32 Stunden bei 1200C gerührt. Dann wurde im Vakuum bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit ca. 50 mL Wasser versetzt und dreimal mit je 40 mL Essigsäuremethyl-
ester extrahiert. Die Extrakte wurden mit 2N Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan). Ausbeute: 72% der Theorie Ci4H10CIFO2 (264.68)
Massenspektrum: [M+H]+ = 265
Rf = 0.18 Dünnschichtchromatographie (Aluminiumoxid, Petrolether +
Dichlormethan 4:1 )
2b) 1-[4-(4-Chlor-2-fluor-phenoxy)-phenyl1-ethanon-oxim
Ein Gemisch aus 3.4g (12.8 mMol) 1-[4-(4-Chlor-2-fluor-phenoxy)-phenyl]-ethanon und 3.0 ml_ Hydroxylamin-Lösung (50% in Wasser) in 100 ml_ Ethanol wurde fünf Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit ca. 15 m L Wasser versetzt und dreimal mit je 10 ml_ Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 72% der Theorie
Ci4H11CIFNO2 (279.69)
Massenspektrum: [M+H]+ = 280 Rf = 0.55 Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan + Methanol
50:1 )
2c) 1-[4-(4-Chlor-2-fluor-phenoxy)-phenyl1-ethylamin
2.60g (9.3 mMol) 1-[4-(4-Chlor-2-fluor-phenoxy)-phenyl]-ethanon-oxim wurden in 20 ml_ Methanol gelöst, dann mit 30 ml_ 7N methanolischer Ammoniak-Lösung versetzt und nach
Zugabe von 0.2g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 50 psi Wasserstoff-Druck hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 89% der Theorie C14H13CIFNO (265.71 )
Massenspektrum: [M-NH2]+ = 249/51
Rf = 0.36 Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan + Methanol
9:1 )
2d) Pyrimidin-5-carbonsäure-(1-{1-[4-(4-chlor-2-fluor-phenoxy)-phenyl1-ethyl- carbamoyl)-cvclopropyl)-amid
Analog Beispiel (1e) wurde die Titelverbindung aus 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]- cyclopropancarbonsäure und 1-[4-(4-Chlor-2-fluor-phenoxy)-phenyl]-ethylamin hergestellt. Ausbeute: 29% der Theorie
C23H20CIFN4O3 (454.88)
Massenspektrum: [M+H]+ = 455/57
Rf = 0.44 Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan + Methanol
9:1 )
Beispiel 7: Pyrimidin-5-carbonsäure {1-[3-fluor-4-(4-methoxy-phenoxy)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
7a) 3-Fluor-4-(4-methoxy-phenoxy)-benzaldehyd 4.9 g (4OmMoI) 4-Methoxy-phenol und 4.4ml (4OmMoI) 3,4-Difluorbenzaldehyd wurden in
40ml DMA gelöst und in einer Mikrowelle (CEM Explorer) 15 Minuten bei 1 100C gerührt, dann über basisches Alox filtriert, mit DMF nachgewaschen und einrotiert. Der Rückstand wurde über eine KG-Säule mit Gradient (Cyclohexan + 10-25% Essigester) getrennt und einrotiert. Ausbeute: 57% der Theorie
Ci4H11FO3 (246.24)
Massenspektrum: [M+H]+ = 247
7b) 3-Fluor-4-(4-methoxy-phenoxy)-benzylamin 73.9 mg (0.3 mMol) 3-Fluor-4-(4-methoxy-phenoxy)-benzaldehyd werden in 5ml methanolischem Ammoniak gelöst, mit Ra-Ni versetzt und etwa 9 Stunden bei 35°C und 3 bar H2-Druck geschüttelt.
Der Katalysator wurde abgesaugt und die Lösung am Vakuum eingeengt, in 3 ml DMF gelöst und chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 67% der Theorie
C14H14FNO2 (247.27)
Massenspektrum: [M-NH2]+ = 231
7c) Pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[3-fluor-4-(4-methoxy-phenoxy)-benzylcarbamoyl1- cvclopropyl)-amid 24.7 mg (0.1 mMol) 3-Fluor-4-(4-methoxy-phenoxy)-benzylamin wurden in 1 ml DMF gelöst. 20.7 mg (0.1 mMol) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropancarbonsäure
(hergestellt in 1 b) wurden ebenfalls in DMF gelöst und 35.3 mg (0.11 mMol) und 21 μl
Triethylamin (0.15 mMol) zugesetzt. Über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt und mit
Reversed-Phase Chromatographie gereinigt. Ausbeute: 65% der Theorie
C23H2I FN4O4 (436.44)
Massenspektrum: [M+H]+ = 437
Beispiel 9: Pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[4-(4-carbamoyl-phenoxy)-benzylcarbamoyl]- cyclopropyl}-amid
9a) 4-(4-Formyl-phenoxy)-benzamid
3.1 g (23 mMol) 4-Hydroxybenzamid und 2.8 g (23 mMol) 4-Fluorbenzaldehyd wurden in
DMSO gelöst, mit 4.4 g (32 mMol) K2CO3 versetzt und bei 1400C über Nacht gerührt, über basisches Alox filtriert, mit DMF nachgewaschen, einrotiert und chromatographisch gereinigt (Kieselgelsäule, Dichlormethan mit Gradient 10-20% Methanol). Da noch DMF enthalten, wurde mit Wasser verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 57% der Theorie
Ci4H11NO3 (241 .25) Massenspektrum (El): M+' = 241
9b) 4-(4-Aminomethyl-phenoxy)-benzamid
Analog Beispiel (7b) wurde von 4-(4-Formyl-phenoxy)-benzamid ausgegangen. C14H14N2O2 (242.28) Massenspektrum: [M-NH2]+ = 226
9c) Pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(4-carbamoyl-phenoxy)-benzylcarbamoyl1- cyclopropyD-amid
Analog Beispiel (7c) wurde die Titelverbindung ausgehend von 4-(4-Aminomethyl- phenoxy)-benzamid hergestellt. Ausbeute: 69% der Theorie
C23H2IN5O4 (431.54)
Massenspektrum: [M+H]+ = 432
Beispiel 10: Pyrimidin-5-carbonsäure [1 -(2,6-dimethyl-4-phenoxy-benzylcarbamoyl)- cyclopropyl]-amid
10a) 2,6-Dimethyl-4-phenoxy-benzaldehyd
2.3 g (25 mMol) Phenol und 3.8 g (25 mMol) 2,6-Dimethyl-4-fluorbenzaldehyd wurden in
60 ml DMA gelöst, mit 4.8 g (35 mMol) K2CO3 versetzt und in einer Mikrowelle (CEM Discoverer) bei 1500C für 5 min gerührt, über basisches Alox filtriert, mit DMF nachgewaschen und einrotiert. In Acetonitril/Wasser-Gemisch aufgenommen. Die
Substanz kristallisiert, wurde abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 83% der Theorie
Ci5H14O2 (226.28) Massenspektrum: [M+H]+ = 227
10b) 2,6-Dimethyl-4-phenoxy-benzylamin
Analog Beispiel (7b) wurde von 2,6-Dimethyl-4-phenoxy-benzaldehyd ausgegangen. Ci5H17NO (227.31 ) Massenspektrum: [M-NH2]+ = 21 1
10c) Pyrimidin-5-carbonsäure [1-(2,6-dimethyl-4-phenoxy-benzylcarbamoyl)- cvclopropyli-amid
Analog Beispiel (7c) wurde die Titelverbindung ausgehend von 2,6-Dimethyl-4-phenoxy- benzylamin hergestellt.
Ausbeute: 53% der Theorie
C24H24N4O3 (416.48)
Massenspektrum: [M+H]+ = 417
Beispiel 14: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{4-[3-(pyrrolidin-1 -carbonyl)-phenoxy]- benzylcarbamoyl}-cyclopropyl)-amid
14a) 3-(4-Formyl-phenoxy)-benzoesäure
5.3 g (35 mMol) 3-Hydroxy-benzoesäuremethylester und 4.3 g (35 mMol) 4-Fluor- benzaldehyd wurden in DMSO gelöst und 5.8 g (42 mMol) K2CO3 zugesetzt und bei 8O0C 6 h gerührt. Danach über basisches Alox mit Celite filtriert, einrotiert und chromato- graphisch gereinigt (Kieselgelsäule, Cyclohexan mit Gradient 5-30% Essigester). Dann wurde mit 50 ml Methanol und 24 ml 2M NaOH versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Methanol abgezogen. Mit Wasser verdünnt und mit 44 ml 1 M Salzsäure versetzt, wobei das Produkt ausfällt. Mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 63% der Theorie
Ci4H10O4 (242.23)
Massenspektrum: [M-H]" = 241
14b) 4-[3-(Pyrrolidin-1-carbonyl)-phenoxy1-benzaldehyd 1 g (4.1 mMol) 3-(4-Formyl-phenoxy)-benzoesäure wurden in 25 ml DMF gelöst und mit 0.86 ml (4.95 mMol) DIPEA und 1.32 g (4.1 mMol) TBTU versetzt, 5 min bei Raumtemperatur gerührt und dann 0.29 g (4.1 mMol) Pyrrolidin zugegeben. Bei Raumtemperatur gerührt, über basisches Alox filtriert, einrotiert und chromatographisch gereinigt (Kieselgelsäule, Dichlormethan mit Gradient 0-10% Methanol). Ausbeute: 41% der Theorie.
Ci8H17NO3 (295.34)
Massenspektrum: [M+H]+ = 296
14c) [3-(4-Aminomethyl-phenoxy)-phenyl1-pyrrolidin-1-yl-methanon
Analog Beispiel (9b) wurde von 4-[3-(Pyrrolidin-1-carbonyl)-phenoxy]-benzaldehyd ausgegangen.
Ci8H20N2O2 (296.37)
Massenspektrum: [M-NH2]+ = 280
14d) Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{4-[3-(pyrrolidin-1 -carbonvD-phenoxyi- benzylcarbamovD-cyclopropyD-amid
Analog Beispiel (7c) wurde die Titelverbindung ausgehend von [3-(4-Aminomethyl- phenoxy)-phenyl]-pyrrolidin-1 -yl-methanon hergestellt. Ausbeute: 77% der Theorie
C27H27N5O4 (485.54)
Massenspektrum: [M+H]+ = 486
Beispiel 39: Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[4-(4-methoxy-phenoxy)-phenyl]-ethyl- carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
39a) i-[4-(4-Methoxy-phenoxy)-phenyl1-ethanon
138 mg (1 mMol) 4-Fluoracetophenon wurden vorgelegt und 124 mg (1 mMol) 4-Methoxy- phenol wurden in DMSO gelöst und zugegeben, mit 200 mg (1.45 mMol) K2CO3 versetzt und bei 800C für 8 h gerührt, dann 6 h bei 1000C, dann 3 h bei 120°C und 3 h bei 1400C. Das Reaktionsgemisch über basisches Alox filtriert, mit DMF/Methanol = 9/1 nachgewaschen und einrotiert. Die Substanz wurde über Umkehrphasen-Chromatographie aufgereinigt. Ausbeute: 32% der Theorie Ci5H14O3 (242.27)
Massenspektrum: [M+H]+ = 243
39b) 1-[4-(4-Methoxy-phenoxy)-phenyl1-ethylamin
78 mg (0.32 mMol) 1-[4-(4-Methoxy-phenoxy)-phenyl]-ethanon in 10 ml 7M methanoli- schem Ammoniak gelöst und mit 50 mg Raney-Nickel versetzt. 6 h bei 500C und 3 bar Wasserstoffdruck geschüttelt. Noch zweimal Raney-Nickel zugesetzt und für 2 h und 6 h
unter den gleichen Bedingungen weiterhydriert. Vom Katalysator abgesaugt und eingeengt.
Ausbeute: 73% der Theorie
Ci5H17NO2 (243.31 ) Massenspektrum: [M-NH2]+ = 227
39c) Pyrimidin-5-carbonsäure-(1 -{1 -[4-(4-methoxy-phenoxy)-phenyl1-ethylcarbamoyl)- cyclopropyD-amid
Analog Beispiel (7c) wurde die Titelverbindung ausgehend von 1 -[4-(4-Methoxy-phenoxy)- phenyl]-ethylamin hergestellt.
Ausbeute: 32% der Theorie
C24H24N4O4 (432.48)
Massenspektrum: [M+H]+ = 433
Beispiel 40: Pyrimidin-5-carbonsäure-{1 -[4-(2-chlor-phenoxy)-2-fluor-benzylcarbamoyl]- cyclopropyl}-amid
40a) 4-(2-Chlorphenoxy)-2-fluorbenzaldehvd
142 mg (1 mMol) 2,4-Difluorbenzaldehyd wurden in 5 ml DMSO gelöst und vorgelegt und mit 200 mg (1.45 mMol) K2CO3 versetzt. 128 mg (1 mMol) 2-Chlorphenol wurden in 10 ml DMSO gelöst und zugegeben und bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über basisches Alox filtriert, mit DMF nachgewaschen und einrotiert. Die Substanz wurde über Umkehrphasen-Chromatographie aufgereinigt. Ausbeute: 48% der Theorie. Ci3H8CIFO2 (250.66)
Massenspektrum: [M+H]+ = 251/253
40b) 4-(2-Chlorphenoxy)-2-fluorbenzylamin
148 mg (0.59 mMol) 4-(2-Chlorphenoxy)-2-fluorbenzaldehyd in 10 ml 7M methanolischem Ammoniak gelöst und mit 50 mg Raney-Nickel versetzt. 4 h bei 35°C und 3 bar Wasser-
stoffdruck geschüttelt. Vom Katalysator abgesaugt, eingeengt und über Umkehrphasen- Chromatographie gereinigt. Ausbeute: 43% der Theorie
Ci3H11CIFNO (251.69) Massenspektrum: [M+H]+ = 252/254
40c) Pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(2-chlor-phenoxy)-2-fluor-benzylcarbamoyl1- cyclopropyD-amid
Analog Beispiel (7c) wurde die Titelverbindung ausgehend von 4-(2-Chlorphenoxy)-2- fluorbenzylamin hergestellt.
Ausbeute: 67% der Theorie
C22H18CIFN4O3 (440.86)
Massenspektrum: [M+H]+ = 441/443
Beispiel 43: Pyrimidin-5-carbonsäure-{1 -[2-fluor-4-(4-methoxy-phenoxy)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
43a) 2-Fluor-4-(4-methoxy-phenoxy)-benzaldehyd
Analog Beispiel (40a) wurde von 2,4-Difluorbenzaldehyd und 4-Methoxyphenol ausgegangen.
Ausbeute: 47% der Theorie
C14H11FO3 (246.24)
Massenspektrum: [M+H]+ = 247
43b) 2-Fluoro-4-(4-methoxy-phenoxy)-benzylamin
180 mg (0.73 mMol) 2-Fluor-4-(4-methoxy-phenoxy)-benzaldehyd mit 180 μl (3 mMol) Hydroxylamin-Lösung (50% in Wasser) in 5 ml DMF bei 1000C für 1 h gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Eingeengt, in 10 ml 7M methanolischem Ammoniak gelöst und mit 50 mg Raney-Nickel versetzt. 4 h bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck geschüttelt. Vom Katalysator abgesaugt, eingeengt und mit Umkehrphasen-Chromatographie gereinigt. Ausbeute: 52% der Theorie
Ci4H14FNO2 (247.27)
Massenspektrum: [M-NH2]+ = 231
43c) Pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[2-fluor-4-(4-methoxy-phenoxy)-benzylcarbamoyl1- cvclopropyl)-amid
Analog Beispiel (7c) wurde die Titelverbindung ausgehend von 2-Fluoro-4-(4-methoxy- phenoxy)-benzylamin hergestellt.
Ausbeute: 64% der Theorie
C23H2I FN4O4 (436.45) Massenspektrum: [M+H]+ = 437
Beispiel 44: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{1 -[4-(2-chlor-phenoxy)-2-fluor-phenyl]-ethyl- carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
156 mg (1 mMol) 2,4-Difluoracetophenon wurden in 5 ml DMSO gelöst, vorgelegt und mit 200 mg (1.45 mMol) K2CO3 versetzt. 128 mg (1 mMol) 2-Chlorphenol wurden in 5 ml DMSO gelöst und zugegeben und bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über basisches Alox filtriert, mit DMF nachgewaschen und einrotiert. Die Substanz wurde über Umkehrphasen-Chromatographie aufgereinigt. Ausbeute: 35% der Theorie
Ci4H10CIFO2 (264.69)
Massenspektrum: [M+H]+ = 265/267
44b) 1-[4-(2-Chlor-phenoxy)-2-fluor-phenyl1-ethylamin
Analog Beispiel (43b) wurde von 1-[4-(2-Chlor-phenoxy)-2-fluor-phenyl]-ethanon ausgegangen.
Ausbeute: 49% der Theorie
Ci4Hi3CIFNO (265.72) Massenspektrum: [M-NH2]+ = 249/251
44c) Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{1 -[4-(2-chlor-phenoxy)-2-fluor-phenyl1- ethylcarbamovD-cvclopropyD-amid
Analog Beispiel (7c) wurde die Titelverbindung ausgehend von 1-[4-(2-Chlor-phenoxy)- 2-fluor-phenyl]-ethylamin hergestellt. Ausbeute: 56% der Theorie
C23H20CIFN4O3 (454.89)
Massenspektrum: [M+H]+ = 455/457
Beispiel 49: Pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(2-isopropyl-phenoxy)-benzylcarbamoyl]- cyclopropyl}-amid
49a) 4-(2-lsopropyl-phenoxy)-benzylamin
27 mg (0.2 mMol) 2-lsopropyl-phenol wurden in 2 ml DMSO gelöst. Dann wurde mit 41.4 mg (0.3 mMol) K2CO3 und 1 ml einer 0.2 M Lösung von 4-Fluor-benzaldehyd in DMSO versetzt und über Nacht bei 1000C geschüttelt. Danach über basisches Alox filtriert, mit DMF nachgewaschen und einrotiert. Der Rückstand wurde in 2ml Methanol gelöst und 7 ml 7M methanolischem Ammoniak zugegeben, mit Ra-Ni versetzt und 7 Stunden bei 55°C und 3.5 bar H2-Druck geschüttelt. Der Katalysator wurde abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und die Lösung am Vakuum eingeengt, in 2 ml DMF gelöst und chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 14% laut UV-Chromatogramm im LCMS
Ci6H19NO (241.34)
Massenspektrum: [M-NH2]+ = 225
49b) Pyrimidin-5-carbonsäure-{1-[4-(2-isopropyl-phenoxy)-benzylcarbamoyl1-cvclo- propyD-amid
Analog Beispiel (7c) wurde die Titelverbindung aus 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]- cyclopropancarbonsäure und 4-(2-lsopropyl-phenoxy)-benzylamin hergestellt.
Ausbeute: 89% der Theorie C25H26N4O3 (430.51 )
Massenspektrum: [M+H]+ = 431
Beispiel 74: Pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[2-chlor-4-(2-chlor-phenoxy)-benzyl- carbamoyl]-cyclopropyl}-amid
74a) 2-Chlor-4-(2-chlor-phenoxy)-benzonitril
Eine Lösung von 1.17 g (7.54 mMol) 2-Chlor-4-fluorbenzonitril und 0.97 g (7.54 mMol) 2-Chlorphenol in 40 mL DMSO wurde mit 3.2 g (23.16 mMol) Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht bei 1200C gerührt. Dann wurde im Vakuum bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan). Ausbeute: 60% der Theorie Ci3H7CI2NO (264.106)
Massenspektrum: [M+NH4]+ = 281/3/5
74b) 2-Chlor-4-(2-chlor-phenoxy)-benzylamin
1.2 g (4.54 mMol) 2-Chlor-4-(2-chlor-phenoxy)-benzonitril in 30 mL Methanol gelöst und 30 ml 7M methanolischem Ammoniak zugegeben, anschließend mit 150 mg Raney-Nickel versetzt. Es wurde bei 500C und 50 psi Wasserstoffdruck geschüttelt. Vom Katalysator abgesaugt und eingeengt.
Ausbeute: 98% der Theorie
Ci3H11CI2NO (268.14) Massenspektrum: [M+H]+ = 268/70/2
74c) Pyrimidin-5-carbonsäure {1-[2-chlor-4-(2-chlor-phenoxy)-benzyl-carbamoyl1-cvclo- propyD-amid
Zu einer Lösung von 80 mg (0.38 mMol) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäure (aus 1 b) in 30 mL Tetra h yd rofu ran und 5 mL DMF wurden 85 mg (0.84
mMol) Triethylamin, 130 mg (0.40 mMol) TBTU und 100 mg (0.37 mMol) 2-Chlor-4-(2- chlor-phenoxy)-benzylamin gegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch bis zur Trockne eingeengt und den Rückstand mit 2 M Kaliumcarbonatlösung versetzt. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde über Reversed-Phase chromatographisch gereinigt. Die Fraktionen wurden bis auf die Wasserphase eingeengt, mit Ammoniak basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Den Rückstand mit Ether nachgedampft und getrocknet. Ausbeute: 29% der Theorie
C22H18CI2N4O3 (457.31 )
Massenspektrum: [M+H]+ = 457/9/61
Rf = 0.7 Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan + Methanol
9:1 )
Beispiel 75: Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{1 -[2-chlor-4-(2-chlor-phenoxy)-phenyl]-ethyl- carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Analog Beispiel 74a) wurde von 2-Chlor-4-fluoracetophenon und 2-Chlorphenol ausgegangen.
Ausbeute: 77% der Theorie
Ci4H10CI2O2 (281.13) Massenspektrum: [M+H]+ = 281/3/5
75b) 1-[2-Chlor-4-(2-chlor-phenoxy)-phenyl1-ethanon-oxim
Ein Gemisch aus 2.4 g (8.54 mMol) 1-[2-Chlor-4-(2-chlor-phenoxy)-phenyl]-ethanon und 0.76 ml_ Hydroxylamin-Lösung (50% in Wasser) in 60 ml_ Ethanol wurde 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgelsäule, Methylenchlorid).
Ausbeute: 73% der Theorie
Ci4H11CI2NO2 (296.15)
Massenspektrum: [M+H]+ = 296/8/300
75c) 1-[2-Chlor-4-(2-chlor-phenoxy)-phenyl1-ethylamin
1.8 g (6.08 mMol) 1-[2-Chlor-4-(2-chlor-phenoxy)-phenyl]-ethanon-oxim in 50 mL
Methanol gelöst und 50 mL 7M methanolischem Ammoniak zugegeben, anschließend mit
400 mg Raney-Nickel versetzt. Es wurde bei RT und 50 psi Wasserstoffdruck geschüttelt.
Vom Katalysator abgesaugt und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgelsäule, Dichlormethan:Methanol = 50:1 bis 9:1 )
Ausbeute: 42% der Theorie
C14H13CI2NO (282.16)
Massenspektrum: [M+H]+ = 282/4/6
75d) Pyrimidin-5-carbonsäure (1-{1-[2-chlor-4-(2-chlor-phenoxy)-phenyl]-ethyl- carbamoyl}-cyclopropyl)-amid
Analog Beispiel (74c) wurde die Titelverbindung ausgehend von 1-[2-Chlor-4-(2-chlor- phenoxy)-phenyl]-ethylamin hergestellt. Ausbeute: 35% der Theorie C23H20CI2N4O3 (471.34)
Massenspektrum: [M+H]+ = 471/473/475
Rf = 0.15 Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan + Methanol
19:1 )
Beispiel 76: Pyrimidin-5-carbonsäure {1-[2-chlor-4-(2-chlor-4-hydroxy-phenoxy)-benzyl- carbamoyl]-cyclopropyl}-amid
76a) 2-Chlor-4-(2-chlor-4-methoxy-phenoxy)-benzonitril
Eine Lösung von 3.0 g (19.28 mMol) 2-Chlor-4-fluorbenzonitril und 3.06 g (19.28 mMol)
2-Chlor-4-methoxyphenol in 77 mL DMSO wurde mit 5.32 g (38.57 mMol) Kaliumcarbo-
nat versetzt und 2 h bei 1200C gerührt. Dann wurde im Vakuum bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und einmal mit halbgesättigter Kaliumcarbonat Lösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 100% der Theorie
Ci4H9CI2NO2 (294.13)
Massenspektrum: [M-H]" = 292/4/6
76b) 2-Chlor-4-(2-chlor-4-hvdroxy-phenoxy)-benzonitril 0,5 g (1.7 mMol) 2-Chlor-4-(2-chlor-4-methoxy-phenoxy)-benzonitril und 2.21 ml_ (2.21 mMol) Bortribromid 1 M in Dichlormethan wurden in 5.5 ml_ Dichlormethan für 5 Tage bei RT gerührt. Der Ansatz wurde vorsichtig mit Methanol versetzt und anschließend Wasser und Dichlormethan zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die Wasserphase noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 100% der Theorie
Ci3H7CI2NO2 (280.11 )
Massenspektrum: [M-H]" = 278/80/2
76c) 4-(4-Aminomethyl-3-chlor-phenoxy)-3-chlor-phenol-trifluoressigsäuresalz 74 mg (1.96 mMol) Lithiumaluminiumhydrid wurden vorgelegt und bei 00C 3 mL THF zugetropft. Anschließend wurde 498 mg (1.78 mMol) 2-Chlor-4-(2-chlor-4-hydroxy- phenoxy)-benzonitril in 3 mL THF langsam bei 00C zugetropft. Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt, dann mit 2M Natronlauge bei 00C zersetzt und über Celite filtriert. Es wurde mit THF nachgewaschen und das Filtrat mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Reversed Phase) gereinigt. Ausbeute: 21% der Theorie
Ci3HiiCI2NO2 (284.14)
Massenspektrum: [M-NH2J+ = 267/9/71
76d) Pyrimidin-5-carbonsäure {1-[2-chlor-4-(2-chlor-4-hvdroxy-phenoxy)- benzylcarbamoyli-cvclopropyD-amid
Zu einer Lösung von 100 mg (0.48 mMol) 1-[(Pyrimidin-5-carbonyl)-amino]-cyclopropan- carbonsäure (aus 1 b) in 5 mL DMF wurden 269 μl (1.93 mMol) Triethylamin und 166 mg
(0.52 mMol) TBTU gegeben und 10 min bei RT rühren gelassen. Anschließend wurde 147 mg (0.37 mMol) 4-(4-Aminomethyl-3-chlor-phenoxy)-3-chlor-phenol-trifluoressigsäuresalz gelöst in 30 mL THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt und bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Reversed Phase) gereinigt.
Ausbeute: 43% der Theorie
C22H18CI2N4O4 (473.31 )
Massenspektrum: [M+H]+ = 473/5/7
Beispiel 77: 1 -(2,2,2-Trifluor-acetylamin)-cyclopropancarbonsäure 4-(2-chlor-4- methoxy-phenoxy)-benzylamid
77a) 1-(2,2,2-Trifluor-acetylamin)-cvclopropancarbonsäure 4-(2-chlor-4-methoxy- phenoxy)-benzylamid 150 mg (0.43 mMol) i-Amino-cyclopropancarbonsäure 4-(2-chlor-4-methoxy-phenoxy)- benzylamid wurde in 15 mL Dichlormethan gelöst, 90 μl_ (0.65 mMol) Triethylamin und 72 μl_ (0.52 mMol) Trifluoressigsäure wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt und anschließend mit Wasser versetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde in DMF gelöst und chromatographisch (Reversed Phase) gereinigt. Ausbeute: 29% der Theorie
C20H18CIF3N2O4 (442.82)
Massenspektrum: [M-H]" = 441/3
Beispiel 78: Pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[4-(4-brom-2-chlor-phenoxy)-benzylcarbamoyl]- cyclopropyl}-amid
78a) 4-(4-Brom-2-chlor-phenoxy)-benzaldehvd
Eine Lösung von 50 mg (0.40 mMol) 4-Fluorbenzaldehyd und 83.6 mg (0.40 mMol) 4-Brom-2-chlorphenol in 2 ml_ DMSO wurde mit 80 mg (0.58 mMol) Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht bei 1200C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Alox B filtriert, mit Dichlormethan nach gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Reversed Phase) gereinigt. Ausbeute: 16% der Theorie
Ci3H8BrCIO2 (311.56)
Massenspektrum: [M+H]+ = 311/3/5
78b) 4-(4-Brom-2-chlor-phenoxy)-benzaldehvd-oxim
20 mg (0.06 mMol) 4-(4-Brom-2-chlor-phenoxy)-benzaldehyd mit 20 μl_ (0.33 mMol) Hydroxylamin-Lösung (50% in Wasser) in 2 ml_ DMF bei 800C für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch (Reversed Phase) gereinigt. Ausbeute: 86% der Theorie Ci3H9BrCINO2 (326.57)
Massenspektrum: [M+H]+ = 326/8/30
78c) 4-(4-Brom-2-chlor-phenoxy)-benzylamin
18 mg (0.06 mMol) 4-(4-Brom-2-chlor-phenoxy)-benzaldehyd-oxim wurde in 2 ml_ Methanol gelöst, anschließend wurden 37 mg (0.15 mMol) Nickel(ll)chloridhexahydrat und
21 mg (0.56 mMol) Natriumborhydrid langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht gerührt und anschließend chromatographisch (Reversed Phase) gereinigt.
Ausbeute: 46% der Theorie Ci3HnBrCINO (312.59)
Massenspektrum: [M+H]+ = 295/7/9
78d) Pyrimidin-5-carbonsäure {1-[4-(4-brom-2-chlor-phenoxy)-benzylcarbamoyl1- cvclopropyD-amid Zu einer Lösung von 5.4 mg (0.03 mMol) ^[(Pyrimidin-δ-carbonyO-aminol-cyclo-propan- carbonsäure (aus 1 b) in 1 mL DMF wurden 7 μL (0.05 mMol) Triethylamin und 8.4 mg (0.03 mMol) TBTU gegeben und 5 min bei RT gerührt. Anschließend wurde 8 mg (0.03 mMol) 4-(4-Brom-2-chlor-phenoxy)-benzylamin zugegeben und das Gemisch über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch (Reversed Phase) gereinigt. Ausbeute: 84% der Theorie
C22H18BrCIN4O3 (501.76) Massenspektrum: [M-H]" = 499/501/3
Beispiel 79: Pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[4-(4-brom-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzyl- carbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Analog Beispiel 78a) wurde von 4-Fluorbenzaldehyd und 4-Brom-2-(trifluormethyl)- benzenol ausgegangen.
Ausbeute: 30% der Theorie
Ci4H8BrF3O2 (345.11 ) Massenspektrum: [M+H]+ = 345/7
79b) 4-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzaldehvd-oxim
Analog 78b) wurde von 4-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzaldehyd ausgegangen, es wurde direkt weiter umgesetzt ohne chromatographische Aufreinigung. Ausbeute: 100% der Theorie
Ci4H9BrF3NO2 (360.13)
Massenspektrum: [M+H]+ = 360/2
79c) 4-(4-Brom-2-trifluoromethyl-phenoxy)-benzylamin-trifluoressigsäuresalz Analog 78c) wurde von 4-(4-Brom-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzaldehyd-oxim ausgegangen, die Reaktionszeit betrug aber nur 10 min. Ausbeute: 52% der Theorie
Ci4H11BrF3NO (346.15)
Massenspektrum: [M+H]+ = 346/8
79d) Pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[4-(4-brom-2-trifluormethyl-phenoxy)
-benzylcarbamoyö-cyclopropylj-amid
Analog Beispiel (78d) wurde die Titelverbindung ausgehend von 4-(4-Brom-2-trifluor- methyl-phenoxy)-benzylamin-trifluoressigsäuresalz hergestellt. Ausbeute: 80% der Theorie
C23H18BrF3N4O3 (535.32)
Massenspektrum: [M+H]+ = 535/7
Beispiel 81 : Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{1 -[4-(4-difluormethoxy-phenoxy)-phenyl]- ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-amid
81a) 1-[4-(4-Difluormethoxy-phenoxy)-phenyl1-ethanon
Eine Lösung von 666 μl_ (5.52 mMol) 4-Fluoracetophenon und 883 mg (5.52 mMol) 4-(Di- fluormethoxy)phenol in 10 ml_ DMSO wurde mit 1.91 g (13.78 mMol) Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht bei 1000C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 250 ml_ halbgesättigter Natriumchloridlösung gegossen und zweimal mit Tert-butylmethylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester) gereinigt. Ausbeute: 89% der Theorie Ci5H12F2O3 (278.25)
Massenspektrum: [M+H]+ = 279
81 b) 1-[4-(4-Difluormethoxy-phenoxy)-phenyl1-ethanon-oxim
Ein Gemisch aus 1.37 g (4.92 mMol) 1-[4-(4-Difluormethoxy-phenoxy)-phenyl]-ethanon und 1.16 ml_ Hydroxylamin-Lösung (50% in Wasser) in 5 ml_ Ethanol wurde 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Gemisch eingeengt und mehrere Male mit Ethanol nachgedampft, der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgelsäule,
Petrolether/Essigsäurethylester).
Ausbeute: 94% der Theorie Ci5H13F2NO3 (293.27)
Massenspektrum: [M+H]+ = 294
81 c) 1-[4-(4-Difluormethoxy-phenoxy)-phenyl1-ethylamin
1.35 g (4.60 mMol) 1-[4-(4-Difluormethoxy-phenoxy)-phenyl]-ethanon-oxim in 50 ml 7M methanolischem Ammoniak gelöst, anschließend mit 100 mg Raney-Nickel versetzt. Es wurde bei RT und 50 psi Wasserstoffdruck über Nacht geschüttelt. Vom Katalysator abgesaugt und eingeengt. Ausbeute: 99% der Theorie
Ci5H15F2NO2 (279.28)
Massenspektrum: [M-NH2]+ = 263
81 d) Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{1 -[4-(4-difluormethoxy-phenoxy)-phenyl1- ethylcarbamovD-cyclopropyD-amid
Zu einer Lösung von 0.28 g (1.35 mMol) ^[(Pyrimidin-δ-carbonyO-aminol-cyclo-propan- carbonsäure (aus 1 b) in 5 ml_ DMF wurden 376 μl_ (2.70 mMol) Triethylamin und 0.52 g (1.62 mMol) TBTU gegeben und 5 min bei RT gerührt. Anschließend wurde 0.42 g (1.50 mMol) 1-[4-(4-Difluormethoxy-phenoxy)-phenyl]-ethylamin zugegeben und das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch (Reversed Phase) gereinigt. Das Acetonitril wurde abdestilliert, die Wasserphase wurde mit Ammoniak basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 66% der Theorie
C24H22F2N4O4 (468.45)
Massenspektrum: [M-H]" = 467
Beispiel 82: Pyrimidin-5-carbonsäure (1-{1-[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)- phenyl]-ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-amid
82a) 1-Benzyloxy-4-methoxy-2-trifluormethyl-benzol
Zu einer Lösung von 6.7 g (167.50 mMol) Natriumhydrid in 148 mL NMP wurde langsam 18 g (166.67 mMol) Benzylalkohol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei RT gerührt, anschließend wurde eine Lösung von 27 g (139.09 mMol) 1-Fluor-4-methoxy-
2-trifluormethyl-benzol in 515 ml_ NMP zugegeben, dies wurde 30 min bei RT und 2 h bei 10O0C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäure- ethylester extrahiert, die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester) gereinigt. Ausbeute: 76% der Theorie
Ci5H13F3O2 (282.26)
Massenspektrum: [M+] = 282 Rf = 0.4 Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Essigester / Petrolether 7:93)
82b) 4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenol
30 g (106.28 mMol) 1-Benzyloxy-4-methoxy-2-trifluormethyl-benzol in 60 ml_ Essigsäure- ethylester gelöst und anschließend mit 3 g Palladium/C 10% versetzt. Es wurde bei RT und 50 psi Wasserstoffdruck für 4 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Kieselgel,
Petrolether/Essigester) gereinigt.
Ausbeute: 97% der Theorie
C8H7F3O2 (192.14) Massenspektrum: [M-H]" = 191
Rf = 0.2 Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Essigester / Petrolether
1 :10)
82c) 4-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzonitril Eine Lösung von 4 g (20.82 mMol) 4-Methoxy-2-trifluoromethyl-phenol und 2.52 g (20.82 mMol) 4-Fluorbenzonitril in 60 ml_ DMSO wurde mit 5.75 g (41.64 mMol) Kaliumcarbonat versetzt und 3 h bei 1200C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Reversed Phase) gereinigt. Ausbeute: 52% der Theorie
Ci5H10F3NO2 (293.24)
Massenspektrum: [M-H]" = 292
82d) 1-[4-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-phenyl1-ethanon 4.87 mL (6.82 mMol) Methylmagnesiumbromid (1.4 M in THF) wurde unter Stickstoffatmosphäre vorgelegt und auf -200C abgekühlt, dann wurde 0.5 g (1.71 mMol) 4-(4- Methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzonitril in 2.5 mL Diethylether zugetropft. Nach der Zugabe noch 15 min bei -200C gerührt und dann auf RT erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf eine Eis/Ammoniumchlorid Kältemischung gegeben und anschließend mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Kieselgel, Petrolether/Essigsäurethylester) gereinigt. Ausbeute: 62% der Theorie
Ci6H13F3O3 (310.27)
Massenspektrum: [M+H]+ = 31 1
82e) 1-[4-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-phenyl1-ethanon-oxim Analog Beispiel 81 b) wurde von 1-[4-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-phenyl]- ethanon ausgegangen. Ausbeute: 95% der Theorie
Ci6H14F3NO3 (325.28)
Massenspektrum: [M+H]+ = 326
82f) 1 -[4-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-phenyl1-ethylamin Analog Beispiel 2c) wurde von 1 -[4-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-phenyl]- ethanon-oxim ausgegangen. Ausbeute: 100% der Theorie Ci6Hi6F3NO2 (31 1 .30)
Massenspektrum (El): [M*+] = 31 1
82g) Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{1 -[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-phenyl1- ethylcarbamovD-cyclopropyD-amid Analog Beispiel 76d) wurde von 1 -[4-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-phenyl]- ethylamin ausgegangen. Ausbeute: 53% der Theorie
C25H23F3N4O4 (500.47)
Massenspektrum: [M+H]+ = 501
Beispiel 83: N-{1-[4-(2-Chlor-4-methoxy-phenoxy)-benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-5- trifluormethyl-nicotinamid
Zu einer Lösung von 73.7 mg (0.37 mMol) 1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopropan- carbonsäure in 6 ml_ DMF wurden 102 μL (0.73 mMol) Triethylamin und 117 mg (0.36 mMol) TBTU gegeben und 5 min bei RT gerührt. Anschließend wurde 96.6 mg (0.37 mMol) 4-(2-Chlor-4-methoxy-phenoxy)-benzylamin_zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Alox B filtriert, mit DMF nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Zum Rückstand wurden 10 ml Dichlor- methan/Trifluoressigsäure = 1/1 gegeben und 1 h bei RT geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde chromatographisch (Reversed Phase) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gefriergetrocknet. 35-mg (0.18 mMol) 5-(Trifluormethyl)nicotinsäure wurde in 2 ml DMF gelöst und mit 52 μL (0.37 mMol) Triethylamin und 59 mg (0.18 mMol) TBTU gegeben und 10 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das gefriergetrocknete 1-Amino-cyclopropancarbonsäure-4-(2-chlor- 4-methoxy-phenoxy)-benzylamid zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt chromatographisch (Reversed Phase) gereinigt. Ausbeute: 21% der Theorie
C25H21CIF3N3O4 (519.90)
Massenspektrum: [M+H]+ = 520
Beispiel 84: Pyrimidin-5-carbonsäure {1-[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
2.53 g (8.63 mMol) 4-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzonitril (aus 82c) in 100 ml 7M methanolischem Ammoniak gelöst, anschließend mit 250 mg Raney-Nickel versetzt. Es wurde bei RT und 50 psi Wasserstoffdruck für 3 h geschüttelt. Vom Katalysator abgesaugt und eingeengt.
Ausbeute: 90% der Theorie
Ci5H14F3NO2 (297.27)
Massenspektrum: [M-NH2]+ = 281
84b) Pyrimidin-5-carbonsäure {1-[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzyl- carbamoyli-cvclopropyD-amid
Analog Beispiel 78d) wurde von 4-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylamin ausgegangen.
C24H2I F3N4O4 (486.44) Massenspektrum: [M+H]+ = 487
Beispiel 85: 1 -(4-Dimethylamino-butyrylamino)-cyclopropancarbonsäure 4-(4-methoxy- 2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylamid
85a) i-Amino-cvclopropancarbonsäure 4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)- benzylamid
Zu einer Lösung von 541.5 mg (2.69 mMol) 1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopropan- carbonsäure in 45 ml_ DMF wurden 540 μl_ (3.85 mMol) Triethylamin und 864 mg (2.69 mMol) TBTU gegeben und 5 min bei RT gerührt. Anschließend wurde 800 mg (2.69 mMol) 4-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylamin (aus 84a) zugegeben und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Alox B filtriert, mit DMF/MeOH=9/1 nach gewaschen und das Filtrat eingeengt. Zum Rückstand wurden 20 ml Dichlormethan/Trifluoressigsäure/Wasser = 50/45/5 gegeben und 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan
gelöst und mit 10 ml_ 1 M Natronlauge ausgeschüttelt. Die Dichlormethanphase wurde abgetrennt und eingeengt. Ausbeute: 79% der Theorie
Ci9H19F3N2O3 (380.36) Massenspektrum: [M+H]+ = 381
85b) 1-(4-Dimethylamino-butyrylamino)-cvclopropancarbonsäure 4-(4-methoxy-
2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylamid 1.44 mg (11 μMol) 4-Dimethylamino-buttersäure wurde in 100 μl_ DMF gelöst, 3.5 μl_ (24.95 μMol) Triethylamin und 3.37 mg (10.5 μMol) TBTU in 100 μl_ DMF wurden zugegeben und 10 min bei RT gerührt. Anschließend wurde 3.80 mg (10 μMol) 1-Amino- cyclopropancarbonsäure 4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylamid in 100 μl_ DMF zugegeben und das Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur geschüttelt. Über Alox B filtriert, mit DMF/MeOH=9/1 nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Ausbeute: 73% der Theorie
C25H30F3N3 (493.53)
Massenspektrum: [M+H]+ = 494
Beispiel 100: 1 -(2-Cyano-acetylamino)-cyclopropancarbonsäure 4-(4-methoxy-2-tri- fluormethyl-phenoxy)-benzylamid
100a) 1 -(2-Cvano-acetylamino)-cvclopropancarbonsäure 4-(4-methoxy-2-trifluormethyl- phenoxy)-benzylamid
Analog Beispiel 85b) wurde von Cyanessigsäure und 1 -Amino-cyclopropancarbonsäure 4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylamid (aus 85a) ausgegangen. Außerdem wurde der Rückstand am Ende chromatographisch (Reversed Phase) gereinigt. Ausbeute: 25% der Theorie
C22H20F3N3 (447.42)
Massenspektrum: [M+H]+ = 448
Beispiel 106: 3-Methyl-isoxazol-4-carbonsäure {1 -[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl- phenoxy)-benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
106a) 3-Methyl-isoxazol-4-carbonsäure {1-[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)- benzvIcarbamoyli-cvclopropyD-amid
Zu einer Lösung von 33.4 mg (0.26 mMol) 3-Methylisoxazole-4-carbonsäure in 5 mL DMF wurden 37 μl_ (0.26 mMol) Triethylamin und 84.4 mg (0.26 mMol) TBTU gegeben und 10 min bei RT gerührt. Anschließend wurde 100 mg (0.26 mMol) 1-Amino-cyclopropan- carbonsäure 4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylamid (aus 85a) zugegeben und das Gemisch 4 h bei Raumtemperatur und über Nacht bei 400C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch (Reversed Phase) gereinigt. Ausbeute: 12% der Theorie
C24H22F3N3O5 (489.44)
Massenspektrum: [M+H]+ = 490
Beispiel 107: 3-Methoxy-isoxazol-5-carbonsäure {1 -[4-(4-methoxy-2-trifluoromethyl- phenoxy)-benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
107a) 3-Methoxy-isoxazol-5-carbonsäure {1-[4-(4-methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy)- benzvIcarbamovU-cvclopropyD-amid
Analog Beispiel 106a) wurde von 3-Methoxy-isoxazol-5-carbonsäure ausgegangen. Die
Reaktionszeit betrug 4 h bei RT.
Ausbeute: 25% der Theorie
C24H22F3N3O6 (505.44) Massenspektrum: [M+H]+ = 506
Beispiel 108: 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäure {1 -[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl- phenoxy)-benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
108a) 5-Methyl-isoxazol-4-carbonsäure {1-[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)- benzvIcarbamoyli-cvclopropyD-amid
Analog Beispiel 106a) wurde von 3-Methyl-isoxazol-4-carbonsäure ausgegangen. Die
Reaktionszeit betrug über Nacht bei RT.
Ausbeute: 45% der Theorie
C24H22F3N3O5 (489.44) Massenspektrum: [M+H]+ = 490
Beispiel 109: N-{1-[4-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylcarbamoyl]-cyclo- propyl}-malonsäuremonoamid monoethylester
Zu einer Lösung von 33.27 mg (0.25 mMol) Mono-ethylmalonat in 100 μL DMF wurden 87 μL (0.50 mMol) DIPEA und 80.9 mg (0.25 mMol) TBTU gegeben und 5 min bei RT gerührt. Anschließend wurde 83 mg (0.17 mMol) 1-Amino-cyclopropancarbonsäure 4-(4- methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylamid-trifluoressigsäuresalz (aus 85a) zugegeben und das Gemisch 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch (Reversed Phase) gereinigt. Ausbeute: 76% der Theorie
C24H25F3N2O6 (494.46) Massenspektrum: [M+H]+ = 495
Beispiel 113: 2-Methoxy-N-{1-[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylcarbamoyl]- cyclopropyl}-nicotinamid
1 13a) 2-Methoxy-N-{1-[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylcarbamoyl1- cvclopropyD-nicotinamid
Analog Beispiel 109a) wurde von 2-Methoxynicotinsäure ausgegangen. Die Reaktionszeit betrug 24 h bei RT.
Ausbeute: 61% der Theorie
C26H24F3N3O5 (515.48)
Massenspektrum: [M+H]+ = 516
Beispiel 114: N-{1-[4-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylcarbamoyl]-cyclo- propyl}-malonsäuremonoamid
1 14a) N-{1-[4-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylcarbamoyl1-cvclopropyl) malonsäuremonoamid
33 mg (0.067 mMol) N-{1-[4-(4-Methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy)-benzylcarbamoyl]- cyclopropyl}-malonsäuremonoamid monoethylester (aus 109a) wurde zusammen mit 1 ml_ Natronlauge 1 M in 20 ml_ THF für 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand wurde chromatographisch (Reversed Phase) gereinigt. Ausbeute: 26% der Theorie
C22H21F3N2O6 (466.41 )
Massenspektrum: [M+H]+ = 467
Beispiel 116: 6-Methoxy-pyridin-2-carbonsäure {1 -[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl- phenoxy)-benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Analog Beispiel 109a) wurde von 6-Methoxy-2-pyridincarbonsäure ausgegangen. Die Reaktionszeit betrug über Nacht bei RT. Ausbeute: 53% der Theorie
C26H24F3N3O5 (515.48)
Massenspektrum: [M+H]+ = 516
Beispiel 1 18: 6-Hydroxy-pyridin-2-carbonsäure {1 -[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl- phenoxy)-benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
1 18a) 6-Hydroxy-pyridin-2-carbonsäure {1-[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl- phenoxy)-benzylcarbamoyl1-cvclopropyl)-amid
Zu einer Lösung von 20 mg (0.14 mMol) 6-Hydroxypicolinsäure in 100 μl_ DMF wurden 74 μl_ (0.43 mMol) DIPEA und 57.7 mg (0.18 mMol) TBTU gegeben und 5 min bei RT gerührt. Anschließend wurde 71 mg (0.14 mMol) i-Amino-cyclopropancarbonsäure 4-(4- methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylamid-trifluoressigsäuresal (aus 84a) zugegeben und das Gemisch 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch (Reversed Phase) gereinigt. Ausbeute: 52% der Theorie
C25H22F3N3O5 (501.46)
Massenspektrum: [M+H]+ = 502
Beispiel 119: 2-Methoxy-N-{1-[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylcarbamoyl]- cyclopropylj-isonicotinamid
1 19a) 2-Methoxy-N-{1-[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylcarbamoyl1- cyclopropyD-isonicotinamid
Analog Beispiel 1 18a) wurde von 2-Methoxy-4-pyridincarbonsäure ausgegangen. Die Reaktionszeit betrug 2 h bei RT. Ausbeute: 51 % der Theorie
C26H24F3N3O5 (515.48) Massenspektrum: [M+H]+ = 516
Beispiel 120: 2-Fluor-N-{1 -[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylcarbamoyl]- cyclopropyl}-isonicotinamid
Zu einer Lösung von 23 mg (0.16 mMol) 6-Fluor-nicotinsäure in 2 mL DMF wurden 68 μl_ (0.48 mMol) TEA und 57 mg (0.19 mMol) TBTU gegeben und 5 min bei RT gerührt. Anschließend wurde 80 mg (0.16 mMol) 1-Amino-cyclopropancarbonsäure 4-(4-methoxy- 2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylamid-trifluoressigsäuresalz (aus 85a) zugegeben und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde noch mal 57 mg (0.19 mMol) TBTU, 68 μl_ (0.48 mMol) TEA und 23 mg (0.16 mMol) 6-Fluor-nicotinsäure zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch (Reversed Phase) gereinigt. Ausbeute: 33% der Theorie
C25H21F4N3O4 (503.46)
Massenspektrum: [M+H]+ = 504
Beispiel 125: Oxazol-5-carbonsäure {1 -[4-(4-methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy)-benzyl- carbamoyl]-cyclopropyl}-amid
125a) Oxazol-5-carbonsäure {1-[4-(4-methoxy-2-trifluoromethyl-phenoxy)-benzyl- carbamoyli-cvclopropyD-amid
Zu einer Lösung von 15.4 mg (0.14 mMol) Oxazol-5-carbonsäure in 1.5 ml_ DMF wurden 57.5 μL (0.41 mMol) TEA und 48 mg (0.15 mMol) TBTU gegeben und 5 min bei RT gerührt. Anschließend wurde 67.5 mg (0.14 mMol) i-Amino-cyclopropancarbonsäure 4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylamid-trifluoressigsäuresalz (aus 85a) zugegeben und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch (Reversed Phase) gereinigt. Ausbeute: 25% der Theorie
C23H20F3N3O5 (475.42)
Massenspektrum: [M+H]+ = 476
Beispiel 129: 6-Methyl-pyridin-2-carbonsäure {1 -[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)- benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
129a) 6-Methyl-pyridin-2-carbonsäure {1-[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)- benzylcarbamoyli-cvclopropyD-amid
Zu einer Lösung von 27.7 mg (0.20 mMol) 6-Methylpicolinsäure in 5 mL DMF wurden 28 μL (0.20 mMol) TEA und 118.8 mg (0.30 mMol) HATU gegeben und 5 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 1 12 μL (0.81 mMol) TEA und 100 mg (0.20 mMol) 1-Amino-cyclo- propancarbonsäure 4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylamid-trifluoressigsäure- salz (aus 85a) zugegeben und das Gemisch über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch (Reversed Phase) gereinigt. Ausbeute: 80% der Theorie
C26H24F3N3O4 (499.48)
Massenspektrum: [M+H]+ = 500
Beispiel 139: N-{1-[4-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylcarbamoyl]-cyclo- propyl}-bernsteinsäure-monoamid
Eine Lösung von 82 mg (0.166 mMol) N-{1-[4-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)- benzylcarbamoyö-cyclopropylj-bernsteinsäure-monoamid-methylester (Produkt aus
Beispiel 132) und 2 ml_ Natronlauge (1 N) in 10 mL THF wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 0.1 N Salzsäure neutralisiert und eingedampft. Der feste Rückstand wurde in ca. 3 mL Dichlormethan aufgerührt, abfiltriert und erneut eingedampft.
Ausbeute: 98% der Theorie
C23H23F3N2O6 (480.43) Massenspektrum: [M+H]+ = 481
Beispiel 140: Pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[4-(4-cyano-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzyl- carbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Ausbeute: 82% der Theorie
C24H18F3N5O3 (481.43)
Massenspektrum: [M+H]+ = 481
Beispiel 148: 2-Methansulfinyl-pyrimidin-5-carbonsäure {1-[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl- phenoxy)-benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Zu einer Lösung von 575 mg (1.08 mMol) 2-Methylthio-pyrimidin-5-carbonsäure {1-[4-(4- methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid (Produkt aus Beispiel 144) in 10 ml_ Dichlormethan wurden bei ca. 5°C 186 mg (1.08 mMol) 3-Chlor- perbenzoesäure gegeben. Danach wurde die Kühlung entfernt und das Reaktionsgemisch weitere drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Hälfte der Lösung wurde eingedampft und das so erhaltene Rohprodukt chromatographisch (Reversed Phase HPLC) gereinigt. Ausbeute: 6% der Theorie C25H23F3N4O5S (548.54)
Massenspektrum: [M+H]+ = 549
Beispiel 149: 2-Methansulfonyl-pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[4-(4-methoxy-2-trifluor- methyl-phenoxy^benzylcarbamoylj-cyclopropylj-amid
Die Hälfte des rohen Produktgemisches aus Beispiel 148 wurde mit weiteren 186 mg 3-Chlorperbenzoesäure versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen der Lösung wurde das so erhaltene Rohprodukt chromatographisch (Reversed Phase HPLC) gereinigt. Ausbeute: 47% der Theorie
C25H23F3N4O6S (564.54)
Massenspektrum: [M+H]+ = 565
Beispiel 152: 2-Cyano-pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl- phenoxy)-benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Eine Lösung von 50 mg (0.089 mMol) 2-Methansulfonyl-pyrimidin-5-carbonsäure {1-[4-(4- methoxy-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzylcarbamoyl]-cyclopropyl}-amid (Produkt aus Beispiel 149) in 2 ml_ DMF wurde mit 9 mg (0.13 mMol) Kaliumcyanid versetzt und anschließend in einer Mikrowellenapparatur 10 Minuten auf 1000C erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit 2 ml_ konzentrierter Ammoniaklösung versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Das nach dem Eindampfen erhaltene Rohprodukt wurde chromatographisch (Reversed Phase HPLC) gereinigt. Ausbeute: 51% der Theorie C25H20F3N5O4 (511.45)
Massenspektrum: [M+H]+ = 512
Beispiel 163: Pyrimidin-5-carbonsäure {1 -[4-(4-acetyl-2-trifluormethyl-phenoxy)-benzyl- carbamoyl]-cyclopropyl}-amid
Eine Lösung von 70 mg (0.14 mMol) Pyrimidin-5-carbonsäure (1 -{4-[4-(1 -hydroxyethyl)- 2-trifluoromethyl-phenoxy]-benzylcarbamoyl}-cyclopropyl)-amid (Produkt aus Beispiel 153) in 10 mL Dichlormethan wurde mit 300 mg (3.5 mMol) Mangandioxid versetzt und drei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde chromatographisch (Reversed Phase HPLC) gereinigt.
Ausbeute: 21 % der Theorie
C25H21F3N4O4 (498.45)
Massenspektrum: [M+H]+ = 499
Die übrigen Verbindungen werden analog der voranstehend erwähnten Beispiele hergestellt.
Tabelle der Endverbindungen:
Tabelle der Zwischenverbindungen
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben pharmazeutische Darreichungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, ohne jedoch den Umfang der vorliegenden Erfindung darauf einzuschränken:
Beispiel
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75.0 mg
Mannitol 500 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel Il
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Milchzucker 98.0 mg
(3) Maisstärke 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215. 0 mg
Herstellung:
(1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Milchzucker 136.0 mg
(3) Maisstärke 80 .0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30 .0 mg
(5) Magnesiumstearat 4 .0 mg 600.0 mg
Herstellung:
(1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel IV
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50.0 mg (2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mg
160.0 mg
Herstellung:
(1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel V
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46.0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 30.0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mg
430.0 mg
Herstellung: (1 ) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt.
Beispiel VI
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 100.0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 1500) 600.0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 6000) 460.0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2000.0 mg
Claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 1 substituierte Ci-6-Alkylgruppe,
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 2 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe,
(d) eine C2-6-Alkenylgruppe,
(e) eine C2-6-Alkinylgruppe,
(f) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Aryl-Co-2-alkylengruppe,
(g) ein gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl-Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
(h) ein gegebenenfalls mit einem Rest R1 4 substituierter sechsgliedriger
Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält und der zusätzlich benzo-kondensiert sein kann,
(i) -O-R1-1-1 oder
C) -NR1 1 2R1-1 4,
R1-1 Halogen, -NO2, -CN, C3-6-Cycloalkyl, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -C(O)R1 1 1, -S(O)2-R1-1 2, -0-S(O)2-R1-1 1, -CO2R1-1 1, -0-C(O)-R1-1 1, -NR1 1 3R1 1 4, -NR1/l-3-C(O)-R1-1-1,
-NR1/l-3-C(O)-R1-1-1, -NR1/l-3-CO2-R1-1-1 oder -C(O)-NR1 1 3R1-1 4,
»1.1.1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) Ci_3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
(e) C3-6-Cycloalkyl oder (f) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-2 substituierte Pyridylgruppe,
pi .1.1.1 unabhängig voneinander
(a) Halogen, -NO2, -CN, -OH, -O-Ci-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, d-4-Alkyl oder
(b) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
pi.i.i.2 unabhängig voneinander Halogen oder Ci-4-Alkyl,
R1-1-2 (a) Ci-4-Alkyl, (b) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede
Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(c) -O-d-4-Alkyl oder
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
1.1.3
R1"1"4 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) eeiinne gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-4-1 substituierte
Ci-4-Al kylgruppe, (c) eeiinnee ggeeggeebbeenneennffcalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1-1-1-1 substituierte Phenylgruppe,
(d) C3-6-Cycl oa I ky I, oder
R1-1'3 und R1-1'4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthalten kann, oder
R1-1'3 und R1-1'4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Imid bilden,
pi .1.4.1 unabhängig voneinander Halogen, -NH2, -NH(Ci-4-Alkyl), -N(Ci-4-Alkyl)2 oder
-SO2-R 1.1.2
R1 ^ Halogen, -NO2, -CN oder Phenyl,
R1-3 (a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -CO2R1 1 1, d-6-Alkyl oder
(b) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R1 4 unabhängig voneinander
(a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -S(O)-R1 1 2, -S(O)2-R1 1 2, -NR1 1 3R1 1 4, C1-6-Alkyl,
(b) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder (c) eine Oxo-Gruppe,
R2 (a) H, Ci-4-Alkyl oder
(b) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R3 unabhängig voneinander
(a) H, Halogen, -CN, -OH, d-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, -O-d-4-Alkyl, -0-CF3, -O-Cs-e-Cycloalkyl, -N(d-3-Alkyl)2, -C(O)-NH2, -(SO2)NH2, -SO2-d-3-Alkyl oder
(b) Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R4, R5, R6, R7,
R8 unabhängig voneinander (a) H, Halogen, -CN, -OH,
(b) d-6-Alkyl, wobei zwei benachbarte Substituenten gemeinsam eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellen können,
(c) Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) Cs-T-Cycloalkyl,
(e) -O-Ci_6-Alkyl, wobei zwei benachbarte Substituenten eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe darstellen können,
(f) -0-CF3, -O-Cs-T-Cycloalkyl, (g) -NH2, -NH(C1-3-Alkyl), -N(C1-3-Alkyl)2,
(h) -C(O)-R81, (i) -SO2-R82, (j) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci_3-Alkylgruppen substituierte fünfgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl,
Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, oder (k) eine gegebenenfalls mit einer oder zwei Ci_3-Alkylgruppen substituierte sechsgliedrige Heteroarylgruppe, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Triazinyl,
R8-1 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl, Λ/-Morpholinyl, -OH, -O-Ci-8-Alkyl oder -O-C3-7-Cycloalkyl,
R8-2 -NH2, -NH(Ci-6-Alkyl),-N(Ci-6-Alkyl)2, Λ/-Acetidinyl, Λ/-Pyrrolidinyl, Λ/-Piperidinyl oder Λ/-Morpholinyl und
n eine der Ziffern 0, 1 , 2, 3 oder 4 bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und n wie in Anspruch 1 definiert sind und
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 1 substituierte Ci-6-Alkylgruppe,
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 2 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(e) ein gegebenenfalls mit einem Rest R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl- Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält, oder (f) ein gegebenenfalls mit einem Rest R1 4 substituierter sechsgliedriger
Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
R1-1 Cs-e-Cycloalkyl, -OR1-1-1, -N R1-1 -3R1-1-4, -C(O)-NR1 1 3R1 1 4, -CN, -CO2R1 1 1, -S(O)2-Ci-6-Alkyl oder -O-S(O)2-Ci-6-Alkyl,
R1-1-1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder (d) Cs-e-Cycloalkyl,
R1-1-3,
R1"1"4 unabhängig voneinander
(a) H, (b) d-4-Alkyl oder
(c) Cs-e-Cycloalkyl,
»1.2 Halogen, -NO2, -CN oder Phenyl,
R1-3 (a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -CO2R1 1 1, C1-6-Alkyl oder
(b) Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, und
R1-4 (a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -NR1 1 3R1 1 4, C1-6-Alkyl, (b) Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede
Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
(c) eine Oxo-Gruppe bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1-1 substituierte C-ι-6-Alkylgruppe,
(b) eine C-ι-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, (c) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 2 substituierte C3-6-Cycloalkylgruppe,
(d) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(e) ein gegebenenfalls mit einem Rest R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl- Rest, der mindestens ein N-, O- oder S-Atom enthält und der gegebenenfalls zusätzlich ein, zwei oder drei weitere N-Atome enthält, oder (f) ein gegebenenfalls mit einem Rest R1 4 substituierter sechsgliedriger
Heteroaryl-Rest, der ein, zwei oder drei N-Atome enthält,
R1-1 C3-6-Cycloalkyl, -OR1-1-1, -N R1-1 -3R1-1-4, -C(O)-NR1 1 3R1 1 4, -CN, -CO2R1 1 1, -S(O)2-Ci-6-Alkyl oder -O-S(O)2-Ci-6-Alkyl,
R1-1-1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder (d) C3-6-Cycloalkyl,
R1-1-3,
R1-1'4 unabhängig voneinander
(a) H, (b) d-4-Alkyl oder
(c) C3-6-Cycloalkyl,
R1-2 Halogen, -NO2, -CN oder Phenyl,
R1-3 (a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -CO2R1 1 1, C1-6-Alkyl oder
(b) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R1-4 (a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1 1 1, -SR1 1 1, -NR1 1 3R1 1 4, Ci-6-Alkyl oder
(b) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
(c) eine Oxo-Gruppe
R2 H oder C1-3-Alkyl,
R3 unabhängig voneinander
(a) H, Halogen, C1-3-Alkyl, -O-Ci-3-Alkyl oder
(b) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
R4 H oder Halogen,
R5 (a) H, Halogen, (b) d-s-Alkyl,
(c) C-ι-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) -O-Ci-3-Alkyl,
(e) -C(O)-O-Ci-3-Alkyl oder -C(O)-NH2,
R6 (a) H, Halogen,
(b) Ci-3-Alkylen-R6-1,
(c) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, (d) -OH, -O-Ci-4-Alkyl,
(e) -0-CHF2, -0-CF3,
(f) -C(O)-O-R62, -CN, -C(O)-CH3, -C(O)-NH2 oder
(g) Pyrrolyl,
,6.1 H1 -OH,
R6-2 H, d-s-Alkyl,
R7 (a) H, Halogen,
(b) C1-3-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) -O-Ci-3-Alkyl, (e) -C(O)-NH2 oder -C(O)-Pyrrolidinyl, und
R8 (a) H, Halogen,
(b) C1-4-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) -O-Ci-3-Alkyl,
(e) -0-CF3,
(f) -CN, -C(O)-NH2 oder
(g) Pyrrolyl
bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und n wie in Anspruch 1 definiert sind und
R1 (a) eine gegebenenfalls mit einem Rest R1 1 substituierte Ci-6-Alkylgruppe,
(b) eine Ci-3-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(c) eine gegebenenfalls mit 1 , 2 oder 3 Resten R1 3 substituierte Phenylgruppe,
(d) ein gegebenenfalls mit einem Rest R1 4 substituierter fünfgliedriger Heteroaryl- Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Furanyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Thienyl, Pyrrolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl und Benzisoxazinyl, oder
(e) ein gegebenenfalls mit einem Rest R1 4 substituierter sechsgliedriger Heteroaryl-Rest, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Chinazolinyl und Chinoxazinyl,
R1-1 C3-6-Cycloalkyl, -OR1-1-1, -N R1-1 -3R1-1-4, -C(O)-NR1 1 3R1-1 4, -CN, -CO2R1-1 1, -S(O)2-Ci-6-Alkyl oder -O-S(O)2-Ci-6-Alkyl,
R1-1-1 (a) H,
(b) C1-4-Alkyl, (c) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede
Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder (d) C3-6-Cycloalkyl,
R1-1-3, R1-1-4 unabhängig voneinander
(a) H,
(b) d-4-Alkyl oder
(c) C3-6-Cycloalkyl,
R1-3 (a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, -CO2R1-1 1, d-6-Alkyl oder
(b) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, und
R1-4 (a) Halogen, -NO2, -CN, -OR1-1-1, -SR1-1-1, d-6-Alkyl, (b) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede
Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, oder
(c) eine Oxo-Gruppe bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und n wie in Anspruch 1 definiert sind und
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbeson- dere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der R1, R3, R4, R5,
R6, R7, R8 und n wie in Anspruch 1 definiert sind und
R2 H oder d-3-Alkyl bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8 und n wie in Anspruch 1 definiert sind und
R3 unabhängig voneinander
(a) H, Halogen, C1-3-Alkyl, -O-Ci-3-Alkyl oder (b) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede
Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist, bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8 und n wie in Anspruch 1 definiert sind und
R4 H oder Halogen bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 und n wie in Anspruch 1 definiert sind und
R5 (a) H, Halogen, (b) Ci-3-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) -O-Ci-3-Alkyl,
(e) -C(O)-O-Ci-3-Alkyl oder -C(O)-NH2 bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 und n wie in Anspruch 1 definiert sind und
R6 (a) H, Halogen, (b) Ci-3-Alkylen-R6-1,
(c) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) -OH, -O-d-4-Alkyl,
(e) -OCHF2, -0-CF3, (f) -C(O)-O-R62, -CN, -C(O)-CH3, -C(O)-NH2 oder
(g) Pyrrolyl,
,6.1 H oder -OH, und
R6-2 H oder Ci-3-Alkyl, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 und n wie in Anspruch 1 definiert sind und
R7 (a) H, Halogen, (b) Ci-3-Alkyl,
(c) Ci-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) -O-Ci-3-Alkyl,
(e) -C(O)-NH2 oder -C(O)-Pyrrolidinyl bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und n wie in Anspruch 1 definiert sind und
R8 (a) H, Halogen, (b) Ci-4-Alkyl,
(c) d-3-Alkyl, in der jede Methylengruppe mit bis zu zwei Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu drei Fluoratomen substituiert ist,
(d) -O-Ci-3-Alkyl,
(e) -0-CF3, (f) -CN, -C(O)-NH2 oder
(g) Pyrrolyl bedeutet,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
R2 H oder -CH3,
R3 H, F, -CF3, -CH3 oder -0-CH3,
R4 H oder Cl,
R5 H, Cl, d-3-Alkyl, -CF3, -O-Ci-3-Alkyl, -C(O)-O-Ci-3-Alkyl oder -C(O)-NH2,
R6 H, F, Cl, Ci-3-Alkyl, -CF3, -O-d-4-Alkyl, -OCF3, -C(O)-NH2 oder Pyrrolyl,
R7 H, F, Cl, Ci-3-Alkyl, -CF3, -O-Ci-3-Alkyl, -C(O)-NH2 oder -C(O)-Pyrrolidinyl, und
R8 H, F, Cl, Br, C1-4-Alkyl, -CF3, -O-Ci-3-Alkyl, -OCF3, -C(O)-NH2, -OCF3 oder Pyrrolyl,
bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in der
R1 eine Gruppe ausgewählt aus
R2 H, -CH3 oder -C2H5,
R3 H, F, Cl, -CF3, -CH3 oder -0-CH3,
R4 H oder Cl,
R5 H, Cl, d-s-Alkyl, -CF3, -O-d-3-Alkyl, -C(O)-O-d-3-Alkyl oder -C(O)-NH2,
R6 H, F, Cl, Br, -CN, C1-3-Alkyl, -CF3, -COOH, -COO-d-s-Alkyl, -CH(OH)CH3, -OH, -O-d-4-Alkyl, -OCF3, -OCHF2, -C(O)-CH3, -C(O)-NH2 oder Pyrrolyl,
R7 H, F, Cl, d-3-Alkyl, -CF3, -O-Ci-3-Alkyl, -C(O)-NH2 oder -C(O)-Pyrrolidinyl und
R8 H, F, Cl, Br, -CN, d-4-Alkyl, -CF3, -O-Ci-3-Alkyl, -OCF3, -C(O)-NH2, -OCF3 oder Pyrrolyl,
bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
15. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
Nr. Struktur
16. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 15 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
17. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 15 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 16 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
18. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von akuten Schmerzen, Eingeweideschmerzen, neuropathischen Schmerzen, entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen, Tumorschmerzen und Kopfschmerz- Erkrankungen.
19. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 16 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
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