CN102427853A - 蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)化合物及其可药用盐和酯，其中R1至R15、P1、P2、A、B和Q如权利要求所定义。式(I)化合物可用作蛋白裂解酶抑制剂，并且可用于治疗蛋白裂解酶依赖性的病症、尤其是癌症。

Description

蛋白酶抑制剂
技术领域
本发明涉及用于治疗涉及蛋白裂解酶(matriptase)活性的病症、尤其是癌症的治疗活性化合物及其可药用盐和酯。
发明背景
癌症药物的发现在传统上都集中在靶向DNA合成和细胞分裂，并由此产生了诸如抗代谢物和DNA烷基化剂之类的药物。尽管这些药物表现出有效性，但是它们所缺乏的对肿瘤细胞与正常细胞的选择性可导致严重的副作用。最近认识到某些基因与癌症有关，这一发现为癌症的治疗产生了多种合理的和靶向性药物。然而，许多可采用的靶向性癌症治疗仅抑制癌症进程中的特定方面例如增殖、血管生成或转移。这限制了其应用并且需要将其与传统的化学治疗剂组合使用。该靶向性癌症药物的例子包括厄洛替尼(Tarceva
Figure BDA0000109739890000011
)和贝伐单抗(Avastin
Figure BDA0000109739890000012
)。厄洛替尼抑制细胞增殖，而贝伐单抗是抗血管生成的药物。这些药物靶向在激酶信号通道中所涉及的激酶或蛋白。最近的发现表明，蛋白裂解酶——一种跨膜丝氨酸蛋白酶在触发肿瘤细胞的形成中起作用。与激酶不同的是，蛋白裂解酶在细胞表面的定位使其更易于接近潜在的抑制剂。蛋白裂解酶在癌症的所有时期在多种癌症类型中过度表达(高至数百倍)，并且已证实其在侵入和转移中也起作用。因此，蛋白裂解酶抑制剂可能包含具有广谱抗肿瘤活性、包括抗增殖和抗侵入活性的潜在的新型药物。
蛋白裂解酶是多结构域的80-kDa II型跨膜丝氨酸蛋白酶并且属于S1胰蛋白酶类家族。蛋白裂解酶参与基质的重构/降解、细胞生长和生存的调节、细胞的运动性、细胞的形态发生和其它膜结合的蛋白的激活。其还被称作膜型丝氨酸蛋白酶-1(MT-SP1)、与肿瘤有关的差异表达的基因-15(TAGD-15)或小鼠的Epithin。蛋白裂解酶在大量上皮起源的人类肿瘤中过度表达，包括前列腺、卵巢、子宫、结肠、上皮型间皮瘤、宫颈以及头和颈鳞状细胞癌。流行病学研究表明，蛋白裂解酶相对于HAI-1的表达增加与肿瘤的级别有关，并且导致了乳腺和卵巢癌的不良预后。
在癌症所涉及的通道中已经明确了蛋白裂解酶的作用，尽管还没有阐明人蛋白裂解酶的确切功能。蛋白裂解酶通过磷脂酰肌醇3-激酶的信号传导增强肿瘤细胞的增殖并且通过HGF/cMet和uPAR活化而侵入。蛋白裂解酶被UDP-GlcNAc α-甘露糖苷β1-6-N-乙酰基葡糖胺基转移酶(GnT-V)的糖基化通过增加酶的抗降解活性形式的稳定性而在癌转移中起着关键性作用。此外，蛋白裂解酶还活化其它蛋白酶例如受体结合的尿激酶型的纤溶酶原活化剂(uPA)。uPA或其受体(uPAR)的过度表达是恶性的特征并且在血管生成、肿瘤侵入和转移中起着关键性作用。蛋白裂解酶的向下调节通过抑制uPAR活化而抑制肿瘤的侵入。
数种其它“胰蛋白酶类丝氨酸蛋白酶”例如uPA、胰蛋白酶、纤维蛋白溶酶、Hepsin和血管舒缓素在癌症中起着至关重要的作用，影响各种导致血管生成、癌侵入和转移的通道。尿激酶型纤溶酶原活化剂(uPA)在与肿瘤细胞的生长、转移和血管生成有关的细胞外蛋白水解的事件中起着主要作用。许多癌症细胞分泌pro-uPA及其受体uPAR。pro-uPA与uPAR的结合导致其活化，随后通过细胞外纤溶酶原的uPA-催化水解产生纤维蛋白溶酶。纤维蛋白溶酶的产生增加导致通过纤维蛋白溶酶自身以及通过可被纤维蛋白溶酶活化的其它蛋白酶对细胞外基质的降解。结合的uPA的表面定位为基质的降解提供了指向，由此协助癌症细胞的方向性迁移。与uPAR复合，uPA还影响其它生物学过程，包括影响细胞增殖的信号通道。Hepsin是在上皮细胞的表面上表达的另一种II型跨膜丝氨酸蛋白酶(TTSP)。它与卵巢癌和前列腺癌有关，其中多种基因表达研究已确认其是最高度诱发的基因之一。Hepsin的过度表达与基底膜破坏有关并且被证实与HGF/c-Met通道和uPA通道有关连，其将Hepsin与导致基底膜破坏和肿瘤进展的通道关联起来。
因此，蛋白裂解酶和其它相关的丝氨酸蛋白酶的抑制剂因如下原因而具有重要的治疗价值：
-由于蛋白裂解酶和其它蛋白酶在癌症的早期和晚期的广泛表达和活性而有可能被用于‘单一治疗’，
-因蛋白裂解酶、uPA和Hepsin在细胞膜的定位而具有优良的安全性，其避免了使药物进入细胞的需要，
-因肿瘤的特异性表达而具有优良的功效谱，
-由于具有更大的治疗窗，其会产生较少的通常与细胞毒性剂有关的治疗相关性副作用，从而有可能降低发病率。
蛋白裂解酶抑制剂早期已记载于例如Enyedy，I.等人，J.Med.Chem.，2001，44，1349-1355；和国际专利公开WO 01/97794、WO 2004/058688、WO 2004/101507、WO 2008/085608、WO 2008/107176、WO 2008/097673、WO 2008097676和WO 2008/107176。其它的苄脒化合物早期已记载于例如Phillips，G.等人，J.Med.Chem.，1999，42，1749-1756；Phillips，G.等人，J.Med.Chem.，1998，41，3557-3562；和EP 0 813 525。
发明概述
已发现，式(I)化合物是丝氨酸蛋白酶抑制剂。具体地讲，已发现式(I)化合物是有效的和选择性的蛋白裂解酶抑制剂。本发明化合物还能够抑制各种肿瘤细胞的侵入和转移并且抑制肿瘤的生长。本发明化合物还提供了良好的安全性，因此，尤其可用于癌症的治疗。
本发明化合物具有式(I)所示的结构：
其中
P1和P2独立地是键或C1-3烷基；
A是CH或N；
B是CH或N；
R1是氢、氨基、-NH-SO2-ZR9R13、-NR4-CO-ZR9R13、-CO-NR7R8、-CO-O-ZR9R13、-CO-NR4-RX-ZR9R13或下式的基团
Figure BDA0000109739890000042
其中式(II)的环部分是5-12元饱和、部分饱和的或芳香族的环，其可以是单环或二环并且还可含有1-3个选自N、O、S或其组合的其它杂原子；
R3是-C(NR17)NH2，或在A是CH的情况下，R3还可以是氨基C1-7烷基；
R10、R14和R15独立地是氢、卤素、羟基、C1-7烷基、卤代C1-7烷基或-C(NR17)NH2；
Q是氢或卤素，条件是R1和Q不同时是氢；
R4是氢或C1-7烷基；
Z是5-12元饱和、部分饱和的或芳香族的环，其可以是单环或二环并且可含有1-3个选自N、O、S或其组合的杂原子；
R9和R13独立地是氢、卤素、羟基、羧基、C1-7烷基、羧基C1-7烷基、羟基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基、RANH2或-CORBNH2；
RA、RB和RX独立地是键或C1-7烷基；
R7和R8独立地是氢、氨基C1-7烷基、羧基C1-7烷基，或在A是CH的情况下，R7和R8独立地还可以是C1-7烷基，
条件是R7和R8不同时是氢；
R2是C1-7烷基、氨基C1-7烷基、羧基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基C1-7烷基、C1-7烷基氨基、羧基C1-7烷基氨基、RDC(NR17)NH2或式(III)的基团
Figure BDA0000109739890000051
y＝0-2；RD是键或C1-7烷基；G是CH或N；
R11是氢、卤素、氨基、羧基、氨基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基、卤代C1-7烷氧基、-C(NR17)NH2、-NHCORGNH2、RJNHCOORU或-CONR19R20；
RG是C1-7烷基；RJ是键或C1-7烷基；RU是氢或C1-7烷基；
R12和R16独立地是氢、卤素或C1-7烷基；或R12和R16与它们所连接的碳原子一起形成5或6元饱和、部分饱和的或芳香族的环，该环可含有1-3个选自N、O、S或其组合的杂原子，该环可以是取代的；
R17是氢、-OH、C1-7烷氧基、-O(CO)OR18或-(CO)OR18；
R18是C1-7烷基；
R19和R20独立地是氢、C1-7烷基或C1-7烷氧基；
或其可药用盐或酯。
一类优选的化合物是其中的A是CH且B是CH的式(I)化合物。一亚类这些优选的化合物是其中的R3是-C(NR17)NH2且R10、R14和R15是氢的化合物。一类优选的化合物是其中的R2是式(III)的基团，其中G是CH、y是0-1、R11是-C(NR17)NH2或氨基C1-7烷基、R12和R16是氢的化合物。另一类优选的化合物是其中的P1和P2是键的式(I)化合物。另一类优选的化合物是其中的P1是键且P2是-CH2-的式(I)化合物。
一类优选的化合物是其中R1是式(II)的基团的式(I)化合物。另一类优选的化合物是其中式(II)的环部分是6或10元饱和、部分饱和或芳香族的环，其可以是单环或二环并且还可含有一个另外的杂原子N的式(I)化合物。特别优选的化合物的例子是其中式(II)的环部分是哌啶基、哌嗪基、九氢-喹啉基或3，4-二氢-1H-喹啉基的化合物。另一类优选的化合物是其中的R1是-NR4-CO-ZR9R13、-CO-O-ZR9R13或-CO-NR4-RX-ZR9R13的式(I)化合物。Z适当地是6或10元饱和、部分饱和或芳香族的环，其可以是单环或二环并且可含有1或2个N原子。特别优选的化合物的例子是其中的Z是环己基、哌啶基、苯基、萘基或喹啉基的化合物。一亚类优选的化合物是其中的Z是环己基或哌啶基、R4是氢、RX是键、R9是RANH2且R13是氢的化合物。
另一类优选的化合物是其中A是N且B是CH的式(I)化合物。
本发明还提供了包含式(I)化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明进一步提供了治疗蛋白裂解酶依赖性病症的方法，该方法包括向需要所述治疗的个体施用治疗有效量的式(I)化合物。
本发明还提供了用于治疗蛋白裂解酶依赖性病症的式(I)化合物。
本发明进一步提供了用于治疗癌症的方法，该方法包括向需要所述治疗的个体施用治疗有效量的式(I)化合物。
本发明提供了用于治疗癌症的式(I)化合物。
发明详述
本发明化合物可按照以下流程制备。应该注意到，任何适当的离去基团、例如N-保护基、例如叔丁氧基羰基(t-BOC)可按照已知的方式在合成过程中使用以提高反应步骤的选择性。
其中的R1是-NH-SO2-ZR9R13、R3是-C(NR17)NH2、R2是式(III)的基团且R11是-C(NR17)NH2的式(I)化合物可按照流程1或流程2通过将式(IV)化合物的氨基用适当的磺酰氯Cl-SO2-ZR9R13利用碱例如氢化钠、TEA、DIPEA或其组合与溶剂例如DMF、THF等一起在约0℃至80℃的温度下磺酰化来制备。反应得到式(V)的磺酰胺。
Figure BDA0000109739890000081
Figure BDA0000109739890000091
将式(V)化合物按照下面所示的方法转化成相应的亚氨酸酯(VI’)或羟基脒(VI)衍生物。
利用流程1的方法，将化合物(V)的腈基与羟基胺盐酸盐在适当的碱例如TEA或DIPEA的存在下在溶剂例如DMF、THF等中在约20℃至100℃的温度下反应以得到羟基脒化合物(VI)。将该化合物首先利用乙酸酐在溶剂例如乙酸中在室温下乙酰化，然后利用还原剂例如Zn、Pd/C等在溶剂例如甲醇、乙醇或乙酸中在约20℃至50℃的温度下还原以得到相应的脒化合物(VIII)。或者，还可将羟基脒(VI)直接用还原剂例如Pd/C在溶剂例如甲醇或乙酸中在约40℃至70℃的温度下还原以得到相应的脒化合物(VIII)。
在以上步骤的随后，在适用的情况下，利用适当的试剂例如HCl-TFA等将产物上的任何保护基例如t-BOC脱保护以得到所需的终产物。
利用流程2的方法，将式(V)化合物的腈基与HCl醇溶液在约0℃至约室温下反应15至48小时以得到相应的亚氨酸酯(VI’)。然后将该化合物与氨的醇溶液反应以得到相应的脒化合物(VIII)。
其中的R1是-CO-NR7R8、R2是式(III)的基团且R11是-C(NR17)NH2的式(I)化合物可按照流程3通过将化合物(IX)的羧基与胺HNR7R8偶联来制备。反应在适当偶联剂例如PyBOP、EDC.HCl或HOBt等和碱例如DIPEA、TEA等的存在下在溶剂例如THF、DMF等中在惰性气氛下在约0℃至40℃的温度下进行。反应得到所需的式(X)的酰胺化合物。用化合物(X)作为原料并按照流程1或2的最后步骤得到终产物。
其中的R1是-CO-NR4-RX-ZR9R13、R2是式(III)的基团且R11是-C(NR17)NH2的式(I)化合物可按照流程4制备，例如首先得到式(XI)化合物，然后按照流程1或2的最后步骤得到终产物。
Figure BDA0000109739890000111
其中的R1是-CO-O-ZR9R13、R2是式(III)的基团且R11是-C(NR17)NH2的式(I)化合物可按照流程5制备，例如首先得到式(XXXII)化合物，然后按照流程1或2的最后步骤得到终产物。
Figure BDA0000109739890000112
其中的R1是-NH-CO-ZR9R13、R2是式(III)的基团且R11是-C(NR17)NH2的式(I)化合物可按照流程6制备，例如首先得到式(XXXI)化合物，然后按照流程1或2的最后步骤得到终产物。
Figure BDA0000109739890000121
其中R1是式(II)的基团、R2是式(III)的基团且R11是-C(NR17)NH2的式(I)化合物可按照流程7制备，例如首先得到式(XII)化合物，然后按照流程1或2的最后步骤得到终产物。
Figure BDA0000109739890000131
其中的R1是式(II)的基团、R2是式(III)的基团且R9或R13是连接到式(II)的环部分的氮原子上的-CORBNH2基团的式(I)化合物可按照流程8制备，例如通过酸偶联反应首先得到式(XV)化合物，然后按照流程1或2的最后步骤得到终产物。L是对酸不稳定的保护基例如t-BOC基团。
Figure BDA0000109739890000141
类似地，其中的R1是-CO-NR4-RX-ZR9R13、R2是式(III)的基团且R9或R13是连接到环部分Z的氮原子上的-CORBNH2基团的式(I)化合物还可通过将式(IX)化合物与式HNR4-RX-Z-L的化合物反应来制备，其中L是对酸不稳定的保护基、例如连接到环部分Z的氮原子上的t-BOC基团。脱保护后，将Z环的氨基部分通过酸偶联反应与HOOCRBNH2相偶联以首先得到式(XVI)化合物，
Figure BDA0000109739890000151
然后按照流程1或2的最后步骤得到终产物。
其中的R1是式(II)的基团、R2是式(III)的基团且R9或R13是羧基C1-7烷基或连接到式(II)的环部分的氮原子上的RANH2基团的式(I)化合物可按照流程9制备，例如通过烷基卤化物反应首先得到式(XVII)化合物，然后按照流程1或2的最后步骤得到终产物。
Figure BDA0000109739890000152
类似地，其中的R1是-CO-NR4-RX-ZR9R13、R2是式(III)的基团且R9或R13是羧基C1-7烷基或连接到环部分Z的氮原子上的RANH2基团的式(I)化合物可通过将Z环的氨基部分与适当的烷基卤化物例如XRANH2(其中X是卤素)偶联来制备，从而得到式(XVIII)化合物，
Figure BDA0000109739890000161
然后按照流程1或2的最后步骤得到终产物。
其中的R2是C1-7烷基、氨基C1-7烷基、羧基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基C1-7烷基、C1-7烷基氨基、羧基C1-7烷基氨基或RDC(NR17)NH2的式(I)化合物可用式(XIX)化合物作为原料制备，
其中R2是C1-7烷基、氨基C1-7烷基、羧基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基C1-7烷基、C1-7烷基氨基、羧基C1-7烷基氨基或RDC(NR17)NH2并且Y是-NH2或-COOH，然后按照流程1至9中的任一项所述的一般方法得到终产物。
其中的R2是式(III)的基团且R11是氢、卤素、氨基、羧基、氨基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基、卤代C1-7烷氧基、-NHCORGNH2、RJNHCOORU或-CONR19R20的式(I)化合物可以用式(XX)化合物作为原料制备，
其中T是氢、卤素、氨基、羧基、氨基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基、卤代C1-7烷氧基、-NHCORGNH2、RJNHCOORU或-CONR19R20且Y是-NH2或-COOH，并按照流程1至9中的任一项所述的一般方法得到终产物。
其中的R3是氨基C1-7烷基或R3和R11都是氨基C1-7烷基的式(I)化合物可通过将式(V)、(X)、(XI)、(XII)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)或(XX)的腈化合物用阮内镍和NH3-甲醇在氢气压下处理来制备。
可用作中间体的式(IV)化合物可按照流程10通过卤化物和醇之间的反应来制备。将式(XXI)的卤化物(或醇)(其中的M1和M2是卤素或羟基)用式(XXII)的醇(或卤化物)(其中L1是卤素或羟基)在碱例如碳酸钾、氢化钠、碳酸铯等的存在下在适当的溶剂例如DMF、THF等中在约0℃至45℃的温度下处理以得到式(XXIII)的卤化物(或醇)化合物。
将式(XXIII)的卤化物(或醇)化合物与式(XXIV)的醇(或卤化物)化合物(其中T1是卤素或羟基)在碱和适宜溶剂的存在下在约40℃至85℃的温度下反应以得到式(XXV)的硝基化合物。硝基的还原可利用还原剂例如锌或钯/碳在氢气压下与溶剂例如乙酸/甲醇/乙醇一起在约0℃至80℃的温度下进行。
可用作中间体的化合物(IX)可按照类似的方式利用卤化物和醇之间的反应按照流程11来制备，其中M1、M2、L1和T1表示卤素或羟基。式(XXVIII)化合物的酯基的水解可利用碱例如氢氧化锂、氢氧化钠等在溶剂例如THF-水混合物中在约0℃至25℃的温度下进行。
Figure BDA0000109739890000191
可用作中间体的式(XIX)化合物可利用卤化物和醇之间的反应按照流程12来制备，其中M2和L1表示卤素或羟基，Y1表示-NO2、-NH2、-COOEt或-COOH基团、R2是C1-7烷基、氨基C1-7烷基、羧基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基C1-7烷基、C1-7烷基氨基、羧基C1-7烷基氨基、RDC(NR17)NH2并且Y表示-NH2或-COOH基团。
其中的R10、R14和/或R15是卤素、卤代C1-7烷基或-C(NR17)NH2的式(I)化合物可按照上述流程利用在环部分含有1至3个另外的腈、卤素和/或卤代C1-7烷基取代基的化合物(XXII)作为原料来制备。
可药用盐例如与有机和无机酸所形成的酸加成盐是制药领域已知的。这些盐的非限制性的例子包括氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。在可应用的情况下，可药用酯可通过已知的方法利用制药领域常用的并且保留游离形式的药理学性能的可药用酸来制备。这些酯的非限制性的例子包括脂肪族或芳香族醇的酯，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基酯。磷酸酯和碳酸酯也在本发明的范围内。
本文所用的术语具有下面的含义：
本文所用的术语本身或作为另一个基团的一部分的术语“卤代”或“卤素”是指氯、溴、氟或碘。
本文所用的术语本身或作为另一个基团的一部分的术语“C1-7烷基”是指含有1至7个碳原子的直链、支链或环化的、饱和或不饱和的链基团。C1-7烷基的代表性的例子包括但不限于甲基、乙基、乙烯基、正丙基、异丙基、丙烯基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、环戊基、环己基等。“C1-3烷基”是具有1至3个碳原子的“C1-7烷基”的一种实施方案。
本文所用的术语本身或作为另一个基团的一部分的术语“C2-7链烯基”是指具有2至7个碳原子并且含有一个或多个双键的直链、支链或环化的链基团。
本文所用的术语本身或作为另一个基团的一部分的术语“羟基”是指-OH基团。本文所用的术语本身或作为另一个基团的一部分的术语“氰基”是指-CN基团。本文所用的术语本身或作为另一个基团的一部分的术语“氨基”是指-NH2基团。本文所用的术语本身或作为另一个基团的一部分的术语“羧基”是指-COOH基团。本文所用的术语本身或作为另一个基团的一部分的术语“羰基”是指与氧原子形成双键的碳原子(C＝O)。
本文所用的术语本身或作为另一个基团的一部分的术语“C1-7烷氧基”是指通过氧原子悬挂到母体分子部分上的本文所定义的C1-7烷基。C1-7烷氧基的代表性的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文所用的术语“羟基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的至少一个羟基。羟基C1-7烷基的代表性例子包括但不限于羟基甲基、2，2-二羟基乙基、1-羟基乙基、3-羟基丙基、1-羟基丙基、1-甲基-1-羟基乙基、1-甲基-1-羟基丙基等。
本文所用的术语“卤代C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的至少一个卤素。卤代C1-7烷基的代表性例子包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、3-溴丙基等。
本文所用的术语“氰基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的氰基。氰基C1-7烷基的代表性例子包括但不限于氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基丙基、2-氰基丙基等。
本文所用的术语本身或作为另一个基团的一部分的术语“羧基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的羧基。
本文所用的术语“卤代C1-7烷氧基”是指通过本文所定义的C1-7烷氧基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的至少一个卤素。
本文所用的术语本身或作为另一个基团的一部分的术语“C1-7烷氧基羰基”是指通过本文所定义的羰基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的C1-7烷氧基。
本文所用的术语本身或作为另一个基团的一部分的术语“氨基羰基”是指通过本文所定义的羰基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的氨基。
本文所用的术语“氨基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的至少一个氨基。氨基C1-7烷基的代表性的例子包括但不限于氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、2，2-二氨基乙基、3-氨基丙基、2-氨基丙基、4-氨基丁基、1-甲基-1-氨基乙基等。
本文所用的术语本身或作为另一个基团的一部分的术语“C1-7烷基氨基”是指通过本文所定义的氨基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的至少一个C1-7烷基。C1-7烷基氨基的代表性的例子包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基等。
本文所用的术语本身或作为另一个基团的一部分的术语“羧基C1-7烷基氨基”是指通过本文所定义的C1-7烷基氨基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的至少一个羧基。
本文所用的术语“C1-7烷氧基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的至少一个C1-7烷氧基。
本文所用的术语“C1-7烷氧基羰基C1-7烷基”是指通过本文所定义的C1-7烷基悬挂到母体分子部分上的本文所定义的至少一个C1-7烷氧基羰基。
本文所用的与各种残基相连接的术语″取代的″是指卤素取代基、例如氟、氯、溴、碘或C1-7烷基、卤代C1-7烷基、羟基、氨基、C1-7烷氧基、C2-7酰基C1-7烷基氨基、氨基C1-7烷基、硝基、氰基或硫醇取代基。
″取代的″基团可含有1至3个、优选1或2个、最优选1个上述取代基。
上述式(I)的定义包括该化合物的所有可能的立体异构体，包括几何异构体例如Z和E异构体(顺式和反式异构体)、光学异构体例如非对映体和对映体、所有的前药酯例如磷酸酯和碳酸酯，以及同位素。此外，本发明在其范围内还包括单独的异构体及其任何混合物、例如外消旋混合物。单独的异构体可利用相应的原料的异构形式得到，或将它们在最终化合物的制备之后按照常规分离方法进行分离。对于光学异构体例如对映体从其混合物中的分离，可使用常规的拆分方法、例如分步结晶。
将本发明化合物以通常是约0.1至约1000mg/天的治疗有效量施用给患者，这取决于患者的年龄、体重、种族、患者的条件、待治疗的病症、给药途径和所用的蛋白酶抑制剂。将本发明化合物利用本领域已知的原理配制成剂型。将该化合物本身或与适当的药用赋形剂相组合以片剂、颗粒剂、胶囊、栓剂、乳剂、混悬液或溶液的形式给予患者。选择组合物的适宜成分对于本领域普通技术人员来说是常规的。还可使用适当的载体、溶剂、凝胶形成成分、分散体形成成分、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、润湿化合物和该技术领域通常使用的其它成分。将含有活性化合物的组合物经肠或肠胃外给药，口服途径是优选的方式。组合物中活性化合物的含量是总组合物重量的约0.5至100％，优选约0.5至约20％。
通过下面的实验和实施例更详细地解释本发明。该实验和实施例仅仅是用于解释说明的目的，不会限制权利要求中所定义的本发明的范围。
实验
1.蛋白裂解酶和其它蛋白酶的抑制
方法
在荧光基筛选试验中使用纯化的重组蛋白裂解酶，用Gln-Ala-Arg肽作为底物。在该试验中，通过测定由蛋白水解裂解所释放的AMC在480nm(λex＝360nm)的荧光强度的增加来监测AMC从Boc-Gln-Ala-Arg-7-酰氨基-4-甲基香豆素盐酸盐(Boc-Gln-Ala-Arg-AMC)(Sigma、USA)的裂解。类似地，uPA、因子Xa、凝血酶、纤溶酶和胰蛋白酶(Sigma，USA)的荧光测定法或比色法形式的酶试验分别利用底物pyroGlu-Gly-Arg-pNA.HCl、Boc-Gln-Ala-Arg-AMC、CH3OCO-D-CHA-Gly-Arg-PNA.AcoH、PyroGlu-Phe-Lys--pNA.HCl和Boc-Gln-Ala-Arg-AMC来确立。
结果
所选择的本发明化合物对不同蛋白酶的酶活性和选择性如表1所示。发现本发明化合物是有效的并且是选择性的蛋白裂解酶抑制剂。
表1.蛋白裂解酶和其它蛋白酶的抑制
Figure BDA0000109739890000251
2.细胞毒性和对迁移和侵入的抑制
方法
化合物的细胞毒性在细胞系或原代细胞中利用Calcein AM试验进行测试。该试验通过定量细胞通透性底物的裂解荧光产物来测定细胞存活能力，所述底物保持在具有未破坏的细胞质膜完整性的细胞的细胞质中。将细胞接种在96-孔板中并使其附着1天，然后以几种不同的浓度加入化合物。与化合物一起孵育4天后，将培养基从细胞中除去，然后加入PBS并以1μM终浓度加入Calcein AM试剂。然后将细胞在37℃下孵育半小时，然后在荧光计上读数。基于在485/520nm处(截断值495nm)得到的荧光值计算存活百分率。在细胞毒性试验中，当对前列腺癌细胞系DU145和LnCap进行试验时，所有待测化合物在高达10μM时都没有表现出任何的影响。
进行迁移试验以确定蛋白裂解酶抑制剂对细胞运动性的影响。将细胞与10μM待测化合物接种到Transwell小室中并使其迁移24小时，用10％FBS和5μg/ml纤维连接蛋白的组合作为趋化剂。
基本如迁移试验所述进行细胞侵入试验来定量侵入性细胞穿透屏障的程度，所不同的是在Transwell插入物中采用由基底膜成分组成的Matrigel并孵育48小时。所用的屏障为Matrigel。然后将Transwell插入物用0.5％结晶紫的25％甲醇溶液固定并染色，以观察细胞的迁移。
进行软琼脂菌落形成试验以测定肿瘤细胞的长期存活和不依赖支持物生长能力。在6孔板中，将DU145细胞接种到0.7％营养琼脂中，待测化合物位于下层的1.4％营养琼脂上。在细胞接种后的当天，将含有化合物的液体细胞培养基加入到孔中以防止琼脂干燥，并且有规律地更换直至实验完成。用约三周的时间使细胞形成菌落，然后将菌落用0.005％结晶紫的25％甲醇溶液染色。将菌落在解剖显微镜下计数。
结果
所选择的化合物对DU145细胞的细胞毒性、迁移和侵入的影响如表2所示。
表2.所选择的化合物对DU145细胞的影响
Figure BDA0000109739890000271
所选择化合物抑制DU145细胞的软琼脂菌落形成的EC50值如表3所示。
表3.抑制DU145细胞的软琼脂菌落形成的EC50值
  化合物  EC50(μM)
  实施例13  0.5
  实施例58  0.1
  实施例27  0.2
  实施例51  0.7
  实施例47  0.9
3.在体内肿瘤模型中的有效性
方法
为了测定在体内的有效性，通过皮下注射具有Matrigel的5x 106DU145细胞或不具有Matrigel的5x 106PC3细胞来建立异种移植物模型。一旦肿瘤达到可触知的大小(～80mm3)，就将实施例27的化合物在包含2％乙醇、10％羟基环糊精的0.9％盐水溶液的载体中给药。将实施例27的化合物以1.5、5和15mg/kg皮下给药于具有DU145肿瘤的动物，给药15天。在PC3异种移植物研究中，将实施例27的化合物每天以0.5、1.5、5.0和15.0mg/kg给药。
结果
在DU145异种移植物研究中，实施例27的化合物导致肿瘤体积的显著减小，如表4所示。
表4.在DU145模型中用实施例27的化合物治疗(15天)对肿瘤生长的抑制作用
Figure BDA0000109739890000281
在PC3异种移植物研究中，实施例27的化合物导致对肿瘤生长的明显的并且是剂量依赖性的抑制，如表5所示。
表5.在PC3模型中用实施例27的化合物治疗(21天)对肿瘤生长的抑制作用
Figure BDA0000109739890000291
4.最大耐受剂量(MTD)
对实施例27的化合物进行MTD研究。研究的目的是确立在14天的研究期间内不会诱导与药物有关的死亡和/或体重损失超过20％基线体重的最大剂量。将化合物以1、3、10和30mg/kg每天一次通过皮下途径给药于雄性无胸腺小鼠，每个剂量5只小鼠。以测试剂量给药没有表现出任何的死亡。体重的减少小于2％并且在临床体征上未看到总体的变化，这表明高达30mg/kg的剂量耐受性良好。
本发明化合物的制备通过以下实施例解释说明。
实施例
LCMS数据以+ve模式记录，除非另有指示。
实施例1。
2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)-3-(4-氟苯-磺酰氨基)-吡啶
a)2，6-二(4-氰基苯氧基)-3-硝基吡啶
将碳酸钾(2.09g，15.1mmol)在5℃下加入到搅拌着的溶于10ml DMF的2，6-二氯-3-硝基吡啶(1.0g，5.3mmol)中。将烧瓶在相同的温度下搅拌10分钟。将溶于5ml DMF的4-氰基苯酚(1.26g，10.6mmol)在10分钟内滴加到反应混合物中并将烧瓶在80℃下加热10-12小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并将产物用250ml乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水和盐水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到1.35g所需的2，6-二(4-氰基苯氧基)-3-硝基吡啶，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.06(1H，d)，7.32(4H，dd)，7.82(4H，t)，8.74(1H，d)。
b)3-氨基-2，6-二(4-氰基苯氧基)吡啶
将10％Pd/碳(0.24g)在氢气氛下(气囊压力)于室温下加入到搅拌着的2，6-二(4-氰基苯氧基)-3-硝基吡啶(1.20g，3.35mmol)的20ml甲醇∶乙酸乙酯(1∶1)溶液中并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用20ml乙酸乙酯洗涤并减压浓缩。将水加入到残余混合物中，将其用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥以得到0.95g标题产物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。1HNMR(DMSO-d6)：δ5.32(2H，brs)，6.82(1H，d)，7.15(1H，d)，7.22(2H，d)，7.34(2H，d)，7.80(4H，m)。
c)2，6-二-(4-氰基-苯氧基)-3-(4-氟苯-磺酰氨基)-吡啶
将溶于2ml四氢呋喃(THF)的4-氟苯磺酰氯(0.15g，0.77mmol)在惰性气氛下加入到搅拌着的3-氨基-2，6-二(4-氰基苯氧基)吡啶(0.25g，0.77mmol)、三乙胺(0.155g，1.54mmol)和N，N-二2异丙基乙基胺(0.1g，0.77mmol)的10ml THF溶液中并在室温下搅拌12小时。将反应混合物浓缩并溶于100ml乙酸乙酯，用1N HCl洗涤，然后用饱和盐水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。将有机相浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化以得到0.3g所需的化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.94(1H，d)，7.12(2H，m)，7.25(1H，d)，7.35(4H，d)，7.56(4H，m)，7.80(4H，m)，8.04(4H，m)。
d)2，6-二-(4-乙氧基碳亚氨基(carbonimidoyl)-苯氧基)-3-(4-氟苯-磺酰氨基)-吡啶
将0.3g 2，6-二-(4-氰基-苯氧基)-3-(4-氟苯-磺酰氨基)-吡啶(0.61mmol)加入到70ml乙醇(在-25℃下用HCl气体饱和)中并将反应混合物在密封容器中在室温下保持过夜。将反应混合物减压浓缩以得到0.46g粗产物，其不经纯化即可用于下一步骤。百分比纯度：51.1％，(M+1)＝578.1+1。
e)2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)-3-(4-氟苯-磺酰氨基)-吡啶
将0.46g(0.79mmol)2，6-二-(4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基)-3-(4-氟苯-磺酰氨基)-吡啶加入到70ml氨化乙醇(在-50℃下用NH3气饱和的乙醇)中。将反应混合物在密封容器(密封试管)中在室温下保存48小时。将反应混合物在干冰中冷却并减压浓缩以得到粗产物，将其通过反相制备型HPLC纯化得到0.15g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.16％，(LCMS)：95.66％。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.9(1H，d)，7.0(2H，d)，7.3(4H，m)，7.8(6H，m)，9.25(7H，m)，10.3(1H，s)。
实施例2
2，6-二(4-甲脒基苯氧基)-3-(2-萘基磺酰氨基)-吡啶
中间体(a)和(b)与实施例1的相同。
c)2，6-二-(4-氰基-苯氧基)-3-(2-萘基-磺酰氨基)-吡啶
将2-萘基磺酰氯(0.17g，0.76mmol)与实施例1(c)所述的其它试剂一起加入到搅拌着的3-氨基-2，6-二(4-氰基苯氧基)吡啶(0.25g，0.76mmol)中以得到0.27g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ5.38(1H，brs)，6.82(1H，d)，7.12(1H，d)，7.22(2H，d)，7.35(2H，dd)，7.44(1H，d)，7.80(7H，m)，7.95(2H，m)，8.15(2H，d)，8.56(1H，s)。
d)2，6-二-(4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基)-3-(2-萘基-磺酰氨基)-吡啶
将0.36ml(2.08mmol)N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)和144mg(2.08mmol)羟基胺盐酸盐加入到搅拌着的0.27g(0.52mmol)2，6-二-(4-氰基-苯氧基)-3-(2-萘基-磺酰氨基)-吡啶的10ml乙醇溶液中并将烧瓶在100℃下加热8小时。将反应混合物减压浓缩得到0.35g(57.5％)产物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。M+＝584.1+1(实际质量：584.1)。
e)2，6-二-(4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基)-3-(2-萘基-磺酰氨基)-吡啶
将乙酸酐(0.12ml，1.25mmol)在室温下滴加到2，6-二-(4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基)-3-(2-萘基-磺酰氨基)-吡啶(0.35g，0.59mmol)的5ml乙酸溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩得到0.3g(51.0％)粗产物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。M+＝LCMS(+ve模式)668.1+1。
f)2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)-3-(2-萘基-磺酰氨基)-吡啶
将10％Pd/C(0.1g)在氮气氛下加入到溶于50ml甲醇的0.3g(0.44mmol)2，6-二-(4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基)-3-(4-氟苯-磺酰氨基)-吡啶中。在氮气氛下加入30mg 10％Pd/C并将反应混合物在氢气压(球囊)下在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土，用甲醇洗涤并减压浓缩。将浓缩液用反相制备型HPLC柱纯化得到0.06g所需产物。百分比纯度(HPLC)：85.01％，(LCMS)：82.73％。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.75(2H，d)，6.9(1H，d)，7.3(2H，d)，7.5(2H，d)，7.65(2H，m)，7.8(3H，d)，8.0(4H，m)，8.35(1H，s)，9.03(4H，d)，9.2(4H，s)，10.2(1H，s)。
实施例3
2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)-3-(8-喹啉-磺酰氨基)-吡啶
中间体(a)和(b)与实施例1的相同。
c)2，6-二-(4-氰基苯氧基)-3-(8-喹啉-磺酰氨基)-吡啶
将8-喹啉磺酰氯(0.172g，0.76mmol)加入到搅拌着的3-氨基-2，6-二(4-氰基苯氧基)吡啶(0.25g，0.76mmol)的溶液中。用实施例1(c)所述的其它试剂和反应条件得到0.4g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.92(1H，d)，7.11(1H，d)，7.18(2H，d)，7.25(1H，d)，7.51(2H，d)，7.56(1H，dd)，7.66(1H，t)，7.74(2H，d)，7.80(2H，m)，7.98(1H，d)，8.20(2H，m)，8.38(1H，d)。
d)2，6-二-(4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基)-3-(8-喹啉-磺酰氨基)-吡啶
利用实施例2(d)的方法用2，6-二-(4-氰基苯氧基)-3-(8-喹啉-磺酰氨基)-吡啶0.4g(0.77mmol)、DIPEA 0.53ml(3.08mmol)和214mg(3.08mmol)羟基胺盐酸盐合成2，6-二-(4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基)-3-(8-喹啉-磺酰氨基)-吡啶，得到0.4g所需产物。百分比纯度：94.4％，(M+1)＝585.1+1。
e)2，6-二-(4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基)-3-(8-喹啉-磺酰氨基)-吡啶
将0.4g(0.68mmol)2，6-二-(4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基)-3-(8-喹啉-磺酰氨基)吡啶用0.14g(1.36mmol)乙酸酐利用实施例2(e)的方法乙酰化得到0.4g所需产物。百分比纯度：38.6％，(M+1)＝669.1+1。
f)2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)-3-(8-喹啉-磺酰氨基)-吡啶
将2，6-二-(4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基)-3-(8-喹啉-磺酰氨基)-吡啶0.4g(0.59mmol)用实施例2(f)的方法还原得到0.2g所需产物。百分比纯度(HPLC)：95.88％，(LCMS)：97.3％。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.5(2H，d)，6.85(1H，d)，7.25(2H，d)，7.55(3H，m)，7.7(1H，m)，7.8(2H，d)，8.0(1H，d)，8.25(2H，t)，8.4(1H，d)，8.98(1H，d)，9.1(4H，d)，9.2(4H，d)，9.65(1H，brs)。
实施例4
2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)-3-(3，5-二氟-苯-磺酰氨基)-吡啶
中间体(a)和(b)与实施例1的相同。
c)N-[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺
利用实施例1(c)所述的试剂和反应条件将3，5-二氟苯磺酰氯(0.5g，2.35mmol)加入到搅拌着的3-氨基-2，6-二(4-氰基苯氧基)吡啶(0.77g，2.35mmol)的溶液中得到0.9g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.82(1H，d)，6.95(1H，d)，7.11(2H，d)，7.24(3H，m)，7.34(2H，d)，7.80(7H，m)。
d)2，6-二-(4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基)-3-(3，5-二氟-苯-磺酰氨基)-吡啶
利用N-[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-3-基]-3，5-二氟-苯磺酰胺0.9g(1.78mmol)、DIPEA 1.24ml(7.12mmol)和0.494g(7.12mmol)羟基胺盐酸盐按照实施例2(d)的方法得到0.8g所需产物。百分比纯度：62.1％，(M+1)＝570.0+1。
e)2，6-二-(4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基)-3-(3，5-二氟-苯-磺酰氨基)-吡啶
将0.8g(1.40mmol)2，6-二-(4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基)-3-(3，5-二氟-苯-磺酰氨基)-吡啶用0.29g(3.1mmol)乙酸酐利用实施例2(e)的方法乙酰化得到0.8g所需产物。百分比纯度：47.3％。(M+1)＝654.1+1。
f)2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)-3-(3，5-二氟-苯-磺酰氨基)-吡啶
将2，6-二-(4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基)-3-(3，5-二氟-苯-磺酰氨基)-吡啶0.8g(1.22mmol)用实施例2(f)的方法还原得到0.2g所需产物。百分比纯度(HPLC)：88.35％，(LCMS)：93.37％。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.6(3H，m)，6.9(1H，d)，7.05(2H，d)，7.35(2H，d)，7.5(3H，m)，7.8(2H，m)，7.9(1H，d)，9.1(3H，s)，9.25(3H，s)，10.5(1H，s)。
实施例5
2-(1-{2，6-二-[4-甲脒基-苯氧基]-吡啶-3-羰基}-哌啶-4-基)-乙基胺
a)2，6-二(4-氰基苯氧基)-烟酸乙酯
将碳酸钾1.58g(11.5mmol)加入到搅拌着的2，6-二氯-烟酸乙酯1.0g(4.6mmol)的5ml DMF溶液中并搅拌10分钟。将溶于5ml DMF的4-羟基-苄腈1.36g(11.5mmol)滴加到搅拌着的DMF溶液中并将烧瓶在80℃下搅拌4小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并将形成物利用乙酸乙酯分配。将有机相用1M Na2CO3和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将油状残余物通过柱色谱纯化，利用己烷-乙酸乙酯(10∶2)洗脱得到1.6g所需产物。百分比纯度：84.8％，(M+1)＝385.1。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.36(3H，t)，4.22(2H，q)，6.78(1H，d)，7.06(4H，d)，7.58(4H，d)，8.21(1H，d)。
b)2，6-二(4-氰基苯氧基)-烟酸
将0.2g(8.4mmol)氢氧化锂在5℃下加入到搅拌着的2，6-二(4-氰基苯氧基)-烟酸乙酯1.6g(4.15mmol)在5ml水和2.5ml THF的混合物(2∶1)中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用二乙醚洗涤。将6N HCl在搅拌下加入到水层中至溶液达到pH 2。将得到的白色沉淀物收集，用水洗涤并减压干燥得到1.1g所需产物。百分比纯度(LCMS)：83.2％，(M+1)＝357.0+1。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.98(1H，d)，7.26(4H，d)，7.80(4H，d)，13.22(1H，brs)。
c)(2-{1-[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-哌啶-4-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将2，6-二(4-氰基苯氧基)-烟酸0.335g(0.94mmol)的5ml DMF溶液滴加到搅拌着的0.489g(0.94mmol)苯并三唑-1-基-氧基三(吡咯烷-1-基)
Figure BDA0000109739890000351
六氟磷酸盐(PyBop)的5ml DMF悬浮液中，然后加入N，N-二异丙基乙基胺0.242g(1.88mmol)，同时在加入过程中将温度保持在5℃以下。将混合物搅拌10分钟并加入(2-哌啶-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.214g，0.94mmol)的2ml DMF溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂减压浓缩并将残余物溶于水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)的混合物。将pH用6N HCl调节至2-3并分相。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用10％硫酸氢钾溶液洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗油状残余物通过柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(10∶2)洗脱得到0.4g所需产物。百分比纯度：36.3％，(M+1)＝567.2。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(3H，m)，1.38(9H，s)，1.65(2H，m)，2.71(2H，m)，2.95(4H，m)，3.75(2H，m)，6.80(1H，t)，6.95(1H，d)，7.32(4H，d)，7.68(1H，m)，7.85(4H，d)。
d)2-(1-{2，6-二-[4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基]-吡啶-3-羰基}-哌啶-4-基)-乙基胺
利用(2-{1-[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-哌啶-4-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.4g，0.7mmol)按照实施例1(d)的方法得到0.4g所需产物。百分比纯度(LCMS)：30.7％。(M+1)＝559.2。
e)2-(1-{2，6-二-[4-甲脒基-苯氧基]-吡啶-3-羰基}-哌啶-4-基)-乙基胺
利用(2-(1-{2，6-二-[4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基]-吡啶-3-羰基}-哌啶-4-基)-乙基胺(0.4g，0.71mmol)按照实施例1(e)的方法得到0.05g所需产物。百分比纯度(HPLC)：93.52％，(LCMS)：96.46％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.5(2H，m)，1.65(2H，m，)，1.85(2H，m)，2.8(3H，m)，3.1(1H，m)，3.7(2H，m)，4.5(1H，d)，6.9(1H，d)，7.2(1H，s)，7.4(4H，t)，7.9(5H，brs)，8.05(1H，brs)，9.3(6H，s)。
实施例6
N-(4-氨基-环己基)-2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)-烟酰胺
中间体(a)和(b)与实施例5的相同。
c)(4-{[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}-环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5(c)的方法，利用2，6-二(4-氰基苯氧基)-烟酸(0.335g，0.94mmol)和(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.94mmol)得到0.35g所需产物。百分比纯度(LCMS)：86.8％，(M+1)＝553.6(带有BOC)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(4H，m)，1.38(9H，s)，1.82(4H，m)，3.18(1H，m)，3.64(1H，m)，6.74(1H，d)，6.95(1H，d，)，7.28(4H，dd)，7.82(4H，dd)，8.08(1H，d)，8.21(1H，d)。
d)4-({2，6-二-[4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-环己基胺
利用(4-{[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}-环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.35g，0.63mmol)按照实施例1(d)的方法得到0.3g所需产物。百分比纯度(LCMS)：40.2％，(M+1)＝545.2。
e)N-(4-氨基-环己基)-2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)-烟酰胺
利用4-({2，6-二-[4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-环己基胺(0.3g，0.55mmol)按照实施例1(e)的方法得到0.05g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.07％，(LCMS)：81.64％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.4(4H，m)，1.95(4H，m)，3.0(1H，m)，3.7(1H，m)，6.9(1H，d)，7.0(2H，d，)，7.3(4H，m)，7.8(6H，m)，9.25(7H，m)，10.3(1H，s)。
实施例7
3-{[2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-丙基胺
中间体(a)和(b)与实施例5的相同。
c)(3-{[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5(c)的方法，利用2，6-二(4-氰基苯氧基)-烟酸(0.335g，0.94mmol)和(3-氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.163g，0.94mmol)得到0.3g所需产物。百分比纯度(LCMS)：78.7％，(M+1)＝513.5+1。
d)3-{[2，6-二-(4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-丙基胺
利用(3-{[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.58mmol)按照实施例1(d)的方法得到0.3g所需产物。百分比纯度(LCMS)：38.6％，(M+1)＝505.2。
e)3-{[2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-丙基胺
利用3-{[2，6-二-(4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-丙基胺(0.3g，0.59mmol)按照实施例1(e)的方法得到0.12g所需产物。百分比纯度(HPLC)：92.98％，(LCMS)：97.61％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.8(2H，m)，2.85(2H，m)，3.45(2H，m)，6.9(1H，d)，7.0(1H，s)，7.2(1H，d)，7.3(4H，m)，7.85(6H，d)，8.3(1H，d)，8.55(1H，brs)，9.3(7H，brs)。
实施例8
3-{[2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)吡啶-3-羰基]-氨基}丙酸
中间体(a)和(b)与实施例5的相同。
c)3-{[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-丙酸乙酯
按照实施例5(c)的方法，利用2，6-二(4-氰基苯氧基)-烟酸(0.5g，1.42mmol)和3-氨基-丙酸乙酯(0.166g，1.42mmol)得到0.5g所需产物。百分比纯度(LCMS)：30.7％，(M+1)＝456.1。
d)3-{[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-丙酸
将3-{[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-丙酸乙酯(0.5g，1.09mmol)利用实施例5(b)的方法脱酯得到0.35g所需产物。百分比纯度(LCMS)：71.6％，(M+1)＝428.4。
e)3-{[2，6-二-(4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}-丙酸
利用3-{[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-丙酸(0.35g，0.81mmol)按照实施例1(d)的方法得到0.3g所需产物。百分比纯度(LCMS)：38.6％，(M+1)＝520.1+2。
f)3-{[2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}丙酸
利用3-{[2，6-二-(4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}-丙酸(0.3g，0.57mmol)按照实施例1(e)的方法得到0.15g所需产物。百分比纯度(HPLC)：95.73％，(LCMS)：97.10％。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.3(1H，m)，3.5(1H，m)，6.9(1H，d)，7.04(1H，s)，7.22(1H，s)，7.4(3H，m)，7.88(2H，d)，8.36(1H，d)，8.52(1H，m)，9.3(4H，d)。
实施例9
3-{4-[2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-哌嗪-1-基}-3-氧代-丙基胺
中间体(a)和(b)与实施例5的相同。
c)4-[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)吡啶-3-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照实施例5(c)的方法，利用2，6-二(4-氰基苯氧基)-烟酸(1.25g，3.5mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.65g，3.5mmol)得到1.2g所需产物。百分比纯度(LCMS)：95.6％，(M+1)＝525.2(带有BOC)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(9H，s)，3.30(2H，m)，3.42(4H，m)，3.61(2H，m)，6.98(1H，d)，7.35(4H，m)，7.82(4H，dd)，8.02(2H，d)。
d)4-[2，6-二-(4-氰基苯氧基)吡啶-3-羰基]哌嗪
将4-[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)吡啶-3-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2.28mmol)在5℃下在惰性气氛下溶于5ml DCM。在10分钟内加入0.7mlTFA，同时将温度保持在5℃。在室温下继续搅拌1小时并通过TLC监测反应进程。将反应混合物减压浓缩，将残余粗产物通过柱色谱纯化，利用氯仿∶乙酸乙酯(8∶2)作为洗脱剂得到0.9g所需产物。百分比纯度(LCMS)：88.2％，(M+1)：425.1。1H NMR(DMSO-d6)：δ3.15(2H，m)，3.22(2H，m)，3.64(2H，m)，3.85(2H，m)，7.00(1H，d)，7.34(4H，t)，7.82(4H，t)，8.08(1H，d)，9.02(1H，brs)。
e)(3-{4-[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基}-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯
将3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(0.177g，0.94mmol)的3ml DMF溶液在室温下滴加到搅拌着的0.72g(3.76mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和羟基苯并三唑(HOBT)(0.508g，3.76mmol)的5mlDMF悬浮液中。然后加入N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)(0.242g，1.88mmol)，同时将温度保持在5℃以下。将混合物搅拌10分钟并加入4-[2，6-二-(4-氰基苯氧基)吡啶-3-羰基]哌嗪(0.4g，0.94mmol)的DMF(10ml)溶液，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，将pH用6N HCl调节至2-3，然后在水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)之间进行分配。将有机相用1M Na2CO3和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗油状残余物通过柱色谱纯化，利用己烷-乙酸乙酯(10∶2)洗脱得到0.45g所需产物。百分比纯度(LCMS)：10.3％。(M+1)＝596.2(带有BOC)。
f)3-(4-{2，6-二-(4-乙氧基-羰基亚氨基苯氧基)吡啶-3-羰基}-哌嗪-1-基)-3-氧代丙基胺
利用(3-{4-[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)吡啶-3-羰基]哌嗪-1-基}-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g，0.75mmol)按照实施例1(d)的方法得到0.3g所需产物。百分比纯度(LCMS)：32.8％，(M+1)＝496.1。
g)3-{4-[2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-哌嗪-1-基}-3-氧代-丙基胺
利用3-(4-{2，6-二-(4-乙氧基-羰基亚氨基苯氧基)吡啶-3-羰基}-哌嗪-1-基)-3-氧代丙基胺(0.3g，0.60mmol)按照实施例1(e)的方法得到0.12g所需产物。百分比纯度(HPLC)：73.56％，(LCMS)：97.21％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.8(2H，m)，2.8(2H，m)，3.4(3H，m)，6.9(1H，d)，7.04(1H，s)，7.20(1H，s)，7.4(5H，m)，7.88(7H，m)，8.32(1H，d)，8.54(1H，brs)，9.34(6H，s)。
实施例10
3-(4-{[2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)吡啶-3-羰基]-氨基}-哌啶基)-3-氧代丙基胺
中间体(a)和(b)与实施例5的相同。
c)4-{[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照实施例5(c)的方法，利用2，6-二(4-氰基苯氧基)-烟酸(1.5g，4.20mmol)和4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.84g，4.20mmol)得到1.7g所需产物。百分比纯度(LCMS)：74.6％，(M+1)＝539.2(带有BOC)。
d)2，6-二-(4-氰基苯氧基)-N-哌啶-4-基烟酰胺
按照实施例9(d)的方法，利用4-{[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g，3.15mmol)得到1.3g所需产物。百分比纯度(LCMS)：97.9％，(M+1)＝439.1+1。
e)[3-(4-{[2，6-二-(4-氰基苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯
利用3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(0.177g，0.91mmol)和2，6-二-(4-氰基苯氧基)-N-哌啶-4-基烟酰胺(0.4g，0.91mmol)和实施例9(e)所述的其它试剂得到0.45g所需产物。百分比纯度(LCMS)：82.8％，(M+1)＝610.1+1。
f){3-[4-({2，6-二-(4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基)-吡啶-3-羰基}氨基)-哌啶-1-基]-3-氧代丙基}-氨基甲酸叔丁酯
利用[3-(4-{[2，6-二-(4-氰基苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.45g，0.73mmol)、羟基胺盐酸盐(0.202g，2.92mmol)和DIPEA(0.377g，2.92mmol)按照实施例2(d)的方法得到0.4g所需产物。百分比纯度(LCMS)：68.6％，(M+1)＝676.3。
g){3-[4-({2，6-二-(4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基)-吡啶-3-羰基}氨基)-哌啶-1-基]-3-氧代丙基}-氨基甲酸叔丁酯
将{3-[4-({2，6-二-(4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基)-吡啶-3-羰基}氨基)-哌啶-1-基]-3-氧代丙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.4g，0.59mmol)用0.123g(1.2mmol)乙酸酐乙酰化。按照实施例2(e)的方法得到0.45g所需产物。百分比纯度(LCMS)：40.0％，(M+1)＝660.2+1(脱boc)。
h)[3-(4-{[2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)吡啶-3-羰基]-氨基}-哌啶基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯
将{3-[4-({2，6-二-(4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基)-吡啶-3-羰基}氨基)-哌啶-1-基]-3-氧代丙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.45g，0.59mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.2g所需产物。百分比纯度(LCMS)：58.5％。(M+1)＝644.3+1。
i)3-(4-{[2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)吡啶-3-羰基]-氨基}-哌啶基)-3-氧代丙基胺
利用实施例9(d)的方法将Boc基团从[3-(4-{[2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)吡啶-3-羰基]-氨基}-哌啶基)-3-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.31mmol)中除去得到0.055g所需产物。百分比纯度(HPLC)：95.77％，(LCMS)：88.95％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.4(3H，m)，1.9(2H，m)，2.6(1H，m)，3.0(2H，m)，3.2(1H，m)，3.7(2H，d)，4.2(2H，d)，6.9(1H，d)，7.05(1H，s)，7.2(1H，s)，7.4(3H，m)，7.9(5H，s)，8.3(2H，dd)，9.35(6H，d)。
实施例11
N-[1-(3-氨基-丙基)哌啶-4-基]-2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)-烟酰胺
中间体(a)至(d)与实施例10的相同。
e)[3-(4-{[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}哌啶-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
将0.117g(0.85mmol)K2CO3和N，N-二异丙基乙基胺(0.072g，0.56mmol)和溶于5ml DMF的0.201g(0.85mmol)(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁酯在15分钟内于20℃下加入到搅拌着的溶于5ml DMF的0.373g(0.85mmol)2，6-二-(4-氰基苯氧基)-N-哌啶-4-基烟酰胺溶液中。使反应混合物达到室温并在45℃下加热2小时。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。将残余物在水(150ml)和乙酸乙酯(150ml)之间进行分配。将有机相用1MNa2CO3和饱和盐水溶液洗涤并用硫酸钠干燥。将溶液浓缩并将油状残余物通过柱色谱纯化，利用己烷-乙酸乙酯(10∶2)洗脱得到0.45g所需产物。百分比纯度(LCMS)：72.5％，(M+1)＝596.2+1。
f)3-(4-[{2，6-二-(4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基)吡啶-3-羰基}氨基]-哌啶-1-基)丙基胺
利用[3-(4-{[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)吡啶-3-羰基]氨基}哌啶-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.45g，0.75mmol)按照实施例1(d)的方法得到0.3g所需产物。百分比纯度(LCMS)：55.6％，(M+1)＝496.2+1。
g)N-[1-(3-氨基-丙基)哌啶-4-基]-2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)-烟酰胺
利用3-(4-[{2，6-二-(4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基)吡啶-3-羰基}氨基]-哌啶-1-基)丙基胺(0.3g，0.60mmol)按照实施例1(e)的方法得到0.12g所需产物。百分比纯度(HPLC)：92.11％，(LCMS)：90.51％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.8(2H，m)，2.0(5H，m)，2.9(2H，m)，3.15(4H，m)，4.0(2H，m)，6.9(1H，d)，7.35(3H，d)，7.85(3H，m)，8.0(3H，brs)，8.2(1H，d)，8.5(1H，d)，9.3(7H，d)，10.1(1H，brs)。
实施例12
(2-{1-[2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)-吡啶-4-羰基]-哌啶-4-基}-乙基胺
a)2，6-二(4-氰基苯氧基)-异烟酸乙酯
将碳酸钾3.17g(23.0mmol)加入到溶于5ml DMF的2，6-二氯-异烟酸乙酯(1.0g，4.6mmol)中并搅拌10分钟。然后滴加溶于5ml DMF的4-羟基-苄腈(1.64g，13.8mmol)，然后在100℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。将有机相用1M Na2CO3和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗残余物通过柱色谱纯化，利用己烷-乙酸乙酯(10∶2)洗脱得到0.4g所需产物。百分比纯度(LCMS)：87.4％。(M+1)＝385.1+1。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.42(3H，t)，4.44(2H，q)，7.16(4H，d)，7.27(2H，d)，7.64(4H，d)。
b)2，6-二(4-氰基苯氧基)-异烟酸
将0.4g(1.03mmol)2，6-二(4-氰基苯氧基)-异烟酸乙酯利用实施例5(b)的方法水解得到0.3g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.22(2H，s)，7.38(4H，d)，7.82(4H，d)。
c)(2-{1-[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-4-羰基]哌啶-4-基}乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将2，6-二(4-氰基苯氧基)-异烟酸(0.3g，0.84mmol)和(2-哌啶-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.191g，0.84mmol)利用实施例5(c)的方法偶联得到0.4g所需产物。百分比纯度(LCMS)：79.0％，(M+1)＝567.2(带有BOC)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15(2H，m)，1.38(9H，s)，1.62(2H，m)，1.75(1H，m)，2.74(1H，m)，2.88(3H，m)，3.55(1H，m)，4.42(1H，m)，6.80(1H，m)，6.89(2H，s)，7.35(4H，d)，7.84(4H，d)。
d)(2-{1-[2，6-二-(4-(N-羟基-甲脒基)-苯氧基)-吡啶-4-羰基]-哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
利用(2-{1-[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-4-羰基]哌啶-4-基}乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.4g，0.70mmol)、羟基胺盐酸盐(0.194g，2.8mmol)和DIPEA(0.36g，2.8mmol)按照实施例2(d)的方法得到0.3g所需产物。百分比纯度(LCMS)：59.2％，(M+1)＝633.3+1。
e)(2-{1-[2，6-二-(4-(N-乙酰基羟基-甲脒基)-苯氧基)-吡啶-4-羰基]-哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-{1-[2，6-二-(4-(N-羟基-甲脒基)-苯氧基)-吡啶-4-羰基]-哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.473mmol)用0.095g(0.95mmol)乙酸酐利用实施例2(e)的方法乙酰化得到0.3g所需产物。百分比纯度(LCMS)：56.2％，(M+1)＝717.3+1。
f)(2-{1-[2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)-吡啶-4-羰基]-哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-{1-[2，6-二-(4-(N-乙酰基羟基-甲脒基)-苯氧基)-吡啶-4-羰基]-哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.41mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.17g所需产物。百分比纯度(LCMS)：59.3％，(M+1)＝601.3。
g)2-{1-[2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)-吡啶-4-羰基]-哌啶-4-基}乙基胺
利用实施例9(d)的方法将Boc基团从(2-{1-[2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)-吡啶-4-羰基]-哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.17g，0.31mmol)中除去得到50mg所需产物。百分比纯度(HPLC)：95.99％，(LCMS)：98.52％。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.1(2H，m)，1.5(2H，m)，1.6(2H，m)，1.75(1H，m)，2.7(1H，m)，2.85(2H，m)，3.05(1H，m)，3.55(1H，m)，4.4(1H，m)，6.9(1H，s)，7.4(4H，d)，7.75(3H，brs)，7.85(4H，d)，9.3(8H，s)。
实施例13
N-(4-氨基-环己基)-2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)-异烟酰胺
中间体(a)和(b)与实施例12的相同。
c)(4-{[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-4-羰基]氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将2，6-二(4-氰基苯氧基)-异烟酸(0.428g，1.2mmol)和(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.282g，1.32mmol)利用实施例5(c)的方法偶联得到0.51g所需产物。百分比纯度(LCMS-ve模式)：(M-1)＝553.2。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(4H，m)，1.40(9H，s)，1.84(4H，m)，2.74(1H，s)，2.80(1H，m)，3.22(2H，m)，3.72(1H，m)，6.78(1H，d)，7.28(1H，s)，7.35(3H，d)，7.85(4H，d)，7.95(1H，s)，8.60(1H，brs)。
d)(4-{[2，6-二-(4-(N-羟基-甲脒基)-苯氧基)-吡啶-4-羰基]-氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
利用(4-{[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-4-羰基]氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.276g，0.70mmol)、羟基胺盐酸盐(0.208g，3.0mmol)和DIPEA(0.387g，3.0mmol)按照实施例2(d)的方法得到0.7g所需产物。百分比纯度(LCMS)：47.3％，(M+1)＝619.2。
e)(4-{[2，6-二-(4-(N-乙酰基羟基-甲脒基)-苯氧基)-吡啶-4-羰基]-氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
将(4-{[2，6-二-(4-(N-羟基-甲脒基)-苯氧基)-吡啶-4-羰基]-氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g，0.96mmol)用0.2g(2.0mmol)乙酸酐利用实施例2(e)的方法乙酰化得到0.65g所需产物。百分比纯度(LCMS)：59.4％，(M+1)＝703.2+1。
f)(4-{[2，6-二(4-甲脒基-苯氧基)-吡啶-4-羰基]氨基}环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将(4-{[2，6-二-(4-(N-乙酰基羟基-甲脒基)-苯氧基)-吡啶-4-羰基]-氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯0.65g(0.92mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.56g所需产物。百分比纯度(LCMS)：60.2％，(M+1)＝587.2+1。
g)N-(4-氨基-环己基)-2，6-二-(4-甲脒基-苯氧基)-异烟酰胺
利用实施例9(d)的方法将Boc基团从(4-{[2，6-二(4-甲脒基-苯氧基)-吡啶-4-羰基]氨基}环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.55g，0.93mmol)中除去得到0.26mg所需产物。百分比纯度(HPLC)：94.36％，(LCMS)：96.21％。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.4(3H，m)，2.0(4H，m)，3.0(2H，m)，3.75(1H，m)，7.26(2H，s)，7.4(3H，d)，7.86(3H，d)，8.0(3H，brs)，8.72(1H，m)，9.30(6H，d)。
实施例14
N-(4-氨基环己基)-2，6-二[4-(N-羟基-甲脒基)-苯氧基]-异烟酰胺
中间体(a)至(d)与实施例13的相同。
e)N-(4-氨基环己基)-2，6-二[4-(N-羟基甲脒基)苯氧基]-异烟酰胺
利用实施例9(d)的方法将Boc基团从(4-{[2，6-二-(4-(N-羟基-甲脒基)-苯氧基)-吡啶-4-羰基]-氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.41mmol)中除去得到0.115g所需产物。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化得到0.115g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.73％，(LCMS)：94.78％。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.4(4H，m)，1.9(4H，m)，3.0(1H，m)，3.75(1H，m)，7.20(2H，s)，7.36(4H，d)，7.76(4H，d)，7.9(3H，brs)，8.5(2H，m)，8.68(1H，d)，11.0(2H，s)。
实施例15
N-[1-(4-氨基丁酰基)哌啶-4-基]-2，6-二[4-甲脒基苯氧基]异烟酰胺
中间体(a)和(b)与实施例12的相同。
c)4-{[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-4-羰基]氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2，6-二(4-氰基苯氧基)-异烟酸(0.220g，0.61mmol)和4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.142g，0.71mmol)利用实施例5(c)的方法偶联得到0.295g所需产物。百分比纯度(LCMS)：59.4％，(M+1)＝439.2+1(带有BOC)。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.40(9H，s)，1.81(4H，m)，2.86(4H，m)，3.82(1H，m)，7.26(2H，s)，7.34(4H，d)，7.85(4H，d)，8.64(1H，d)。
d)2，6-二(4-氰基苯氧基)-N-哌啶-4-基-异烟酰胺
利用实施例9(d)的方法将Boc基团从4-{[2，6-二-(4-氰基-苯氧基)-吡啶-4-羰基]氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.29g，0.53mmol)中除去得到0.2g所需产物。百分比纯度(LCMS)：88.3％，(M+1)＝439.2+1。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.62(2H，m)，2.00(3H，m)，3.02(2H，m)，4.05(2H，m)，7.30(6H，m)，7.85(4H，d)，8.32(2H，brs)，8.88(1H，d)。
e)[3-(4-{[2，6-二(4-氰基-苯氧基)-吡啶-4-羰基]氨基}哌啶-1-基)-丙基]氨基甲酸叔丁酯
利用2，6-二(4-氰基苯氧基)-N-哌啶-4-基-异烟酰胺0.16g(0.364mmol)、(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁酯0.12g(0.50mmol)和碳酸钾0.175g(1.26mmol)按照实施例11(e)的方法得到0.175g所需产物。百分比纯度(LCMS)：80.4％，(M+1)＝596.2+1。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(9H，s)，1.88(9H，m)，2.95(4H，m)，3.85(2H，m)，6.86(2H，brs)，7.26(2H，s)，7.34(4H，d)，7.85(4H，d)，8.15(2H，brs)，9.02(1H，brs)。
f)[3-(4-{[2，6-二(4-(N-羟基-甲脒基)-苯氧基)-吡啶-4-羰基]氨基}-哌啶-1-基)-丙基]氨基甲酸叔丁酯
利用[3-(4-{[2，6-二(4-氰基-苯氧基)-吡啶-4-羰基]氨基}哌啶-1-基)-丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.17g，0.28mmol)、羟基胺盐酸盐(87.5mg，1.26mmol)和DIPEA(162.8mg，1.26mmol)按照实施例2(d)的方法得到0.13g所需产物。百分比纯度(LCMS)：42.4％，(M+1)＝662.3+1.
g)[3-(4-{[2，6-二(4-(N-乙酰基羟基-甲脒基)-苯氧基)-吡啶-4-羰基]氨基}-哌啶-1-基)-丙基]氨基甲酸叔丁酯
将[3-(4-{[2，6-二(4-(N-羟基-甲脒基)-苯氧基)-吡啶-4-羰基]氨基}-哌啶-1-基)-丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.13g，0.19mmol)用45mg(0.4mmol)乙酸酐按照实施例2(e)的方法乙酰化得到0.12g所需产物。百分比纯度(LCMS)：66.9％，(M+1)＝746.3+1。
h)[3-(4-{[2，6-二(4-甲脒基-苯氧基)-吡啶-4-羰基]氨基}-哌啶-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
将[3-(4-{[2，6-二(4-(N-乙酰基羟基-甲脒基)-苯氧基)-吡啶-4-羰基]氨基}-哌啶-1-基)-丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.13g，0.17mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.115g所需产物。百分比纯度(LCMS)：81.1％，(M+1)＝630.3+1。
i)N-[1-(4-氨基丁酰基)哌啶-4-基]-2，6-二-[4-甲脒基苯氧基]-异烟酰胺
利用实施例9(d)的方法将Boc基团从[3-(4-{[2，6-二(4-甲脒基-苯氧基)-吡啶-4-羰基]氨基}-哌啶-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.115g，0.18mmol)中除去得到28mg所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.58％，(LCMS)：96.9％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.8(2H，m)，2.0(5H，m)，2.9(2H，m)，3.15(4H，m)，3.55(1H，m)，4.1(1H，m)，7.3(2H，s)，7.4(4H，d)，7.85(6H，m)，8.9(1H，d)，9.3(6H，s)，10.05(1H，brs)。
实施例16
4-{4-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基]-6-异丙氧基吡啶-2-基氧基}-苄脒
a)2-羟基-6-异丙氧基-异烟酸异丙酯
将2，6-二羟基异烟酸(2.0g，12.9mmol)在0℃下溶于20ml丙烷-2-醇。将2ml浓硫酸在0℃下于10分钟内加入到搅拌着的二羟基酸溶液中，然后将烧瓶的内含物在100℃下回流过夜。减压除去溶剂并将粗残余混合物溶于250ml乙酸乙酯并用水洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩并进行柱色谱，利用氯仿∶乙酸乙酯(8∶2)作为洗脱剂得到0.5g所需产物。1H NMR(CDCl3)：δ1.2(6H，d)，1.35(6H，d)，4.8(1H，m)，5.25(1H，m)，6.85(1H，s)，6.95(1H，s)，10.52(1H，brs)。
b)2-(4-氰基-苯氧基)-6-异丙氧基-异烟酸异丙酯
将2-羟基-6-异丙氧基-异烟酸异丙酯(0.5g，2.09mmol)和0.577g(4.18mmol)碳酸钾溶于5ml干燥的DMF。将溶于5ml DMF的0.25g(2.09mmol)4-氟苄腈在15分钟内加入到搅拌着的羟基烟酸酯溶液中，然后将反应烧瓶的内含物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将残余物溶于100ml乙酸乙酯并用水洗涤。将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到0.3g所需产物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)：δ1.2(6H，d)，1.35(6H，d)，4.8(1H，m)，5.25(1H，m)，7.2(3H，m)，7.7(3H，m)。
c)2-(4-氰基苯氧基)-6-异丙氧基异烟酸
将2-(4-氰基苯氧基)-6-异丙氧基异烟酸异丙酯(0.3g，0.88mmol)用实施例5(b)的方法脱酯化得到0.20g所需产物。百分比纯度(LCMS)：96.71％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(6H，d)，4.8(1H，m)，6.85(1H，s)，6.9(1H，s)，7.4(2H，d)，7.98(2H，m)，14.0(1H，brs)。
d)(2-{1-[2-(4-氰基-苯氧基)-6-异丙氧基-吡啶-4-羰基]哌啶-4-基}乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将2-(4-氰基苯氧基)-6-异丙氧基异烟酸(0.20g，0.67mmol)和(2-哌啶-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.16g，0.7mmol)利用实施例5(c)的方法偶联得到0.12g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.12(2H，m)，1.15(6H，d)，1.4(9H，s)，1.6(2H，m)，1.75(1H，m)，2.7(1H，m)，2.98(3H，m)，3.5(1H，m)，4.45(1H，m)，4.8(1H，m)，6.48(1H，s)，6.58(1H，s)，6.8(1H，brs)，7.38(2H，d)，7.9(2H，d)。
e)4-{4-[4-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-羰基]-6-异丙氧基-吡啶-2-基氧基}-苯甲亚胺酸乙酯
利用(2-{1-[2-(4-氰基-苯氧基)-6-异丙氧基-吡啶-4-羰基]哌啶-4-基}乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.23mmol)按照实施例1(d)的方法得到0.11g所需产物。百分比纯度(LCMS)：51.13％。
f)4-{4-[4-(2-氨基-乙基)哌啶-1-羰基]-6-异丙氧基-吡啶-2-基氧基}-苄脒
利用4-{4-[4-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-羰基]-6-异丙氧基-吡啶-2-基氧基}-苯甲亚胺酸乙酯(0.11g，0.24mmol)按照实施例1(e)的方法得到50mg所需产物。百分比纯度(HPLC)：99.46％，(LCMS)：97.7％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15(6H，s)，1.5(2H，m)，1.6(2H，m)，1.75(1H，m)，2.7(1H，m)，2.85(2H，m)，3.0(1H，m)，3.2(2H，s)，4.45(1H，m)，4.85(1H，m)，6.5(1H，s)，6.6(1H，s)，7.4(2H，d)，7.75(3H，brs)，7.9(2H，d)，9.25(2H，m)，9.35(2H，s)。
实施例17
4-[5-[4-(2-氨基乙基)-哌啶-1-羰基]-6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)吡啶-2-基氧基]苄脒
a)2-氯-6-(4-氰基苯氧基)烟酸乙酯
将96.7mg(0.7mmol)碳酸钾加入到搅拌着的冷却至5℃的2，6-二氯烟酸乙酯(0.15g，0.7mmol)的10ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中。然后滴加(在10分钟内)溶于2ml DMF的4-氰基苯酚(80mg，0.68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩并将残余物溶于100ml乙酸乙酯。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(8∶2)作为洗脱剂得到0.13g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.3(3H，t)，4.3(2H，q)，7.26(1H，s)，7.38(1H，s)，7.48(2H，d)，7.96(2H，d)。
b)6-(4-氰基苯氧基)-2-(4-三氟甲氧基苯氧基)烟酸乙酯
将碳酸钾(60mg，0.43mmol)加入到搅拌着的冷却(0℃)的2-氯-6-(4-氰基苯氧基)烟酸乙酯(0.13g，0.43mmol)的10ml DMF溶液中并在相同的温度下搅拌10分钟。然后在10分钟内加入溶于2ml DMF的76.5mg(0.43mmol)4-三氟甲氧基苯酚。加入完成后，将内含物在室温下搅拌。然后在80℃下加热3小时。将反应混合物减压浓缩，倒入冰冷的水中并溶于50ml乙酸乙酯。然后将有机层用盐水溶液洗涤，然后用水洗涤并将粗产物通过柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(8∶2)洗脱得到0.18g所需产物。百分比纯度：LCMS(-ve模式)：20.12％。
c)6-(4-氰基苯氧基)-2-(4-三氟甲氧基苯氧基)烟酸
将6-(4-氰基苯氧基)-2-(4-三氟甲氧基苯氧基)烟酸乙酯(0.18g，0.40mmol)通过实施例5(b)的方法脱酯化得到0.15g所需产物。百分比纯度：LCMS(-ve模式)：41.96％。
d)(2-{1-[6-(4-氰基苯氧基)-2-(4-三氟甲氧基苯氧基)吡啶-3-羰基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
将6-(4-氰基苯氧基)-2-(4-三氟甲氧基苯氧基)烟酸(0.15g，0.36mmol)和(2-哌啶-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.082g，0.36mmol)利用实施例5(c)的方法偶联得到0.15g所需产物。百分比纯度(LCMS)：43.23％。
e)4-[5-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基]-6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)吡啶-2-基氧基]苯甲亚胺酸乙酯
利用(2-{1-[6-(4-氰基苯氧基)-2-(4-三氟甲氧基苯氧基)吡啶-3-羰基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g，0.24mmol)按照实施例1(d)的方法得到0.20g所需产物。百分比纯度：LCMS(+ve模式)：35.2％。
f)4-[5-[4-(2-氨基乙基)-哌啶-1-羰基]-6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-吡啶-2-基氧基]苄脒
利用4-[5-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基]-6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)吡啶-2-基氧基]苯甲亚胺酸乙酯(0.20g，0.34mmol)按照实施例1(e)的方法得到0.1g所需产物。百分比纯度(HPLC)：89.68％，(LCMS)：74.9％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(1H，m)，1.25(1H，m)，1.65(5H，m)，2.8(4H，m)，3.2(1H，m)，4.5(1H，m)，6.85(1H，d)，7.25(2H，s)，7.35(4H，m)，7.85(4H，m)，7.9(1H，m)，9.2(2H，s)，9.3(2H，s)。
实施例18
4-[5-[4-(2-氨基-乙基)哌啶-1-羰基]-6-(4-氟-苯氧基)吡啶-2-基氧基]-苄脒
中间体(a)与实施例17的相同。
b)6-(4-氰基苯氧基)-2-(4-氟苯氧基)烟酸乙酯
将2-氯-6-(4-氰基苯氧基)烟酸乙酯(0.25g，0.81mmol)和4-氟苯酚(0.09g，0.81mmol)利用实施例17(b)的方法偶联得到0.23g所需产物。百分比纯度(LCMS)：61.86％。
c)6-(4-氰基苯氧基)-2-(4-氟苯氧基)烟酸
将6-(4-氰基苯氧基)-2-(4-氟苯氧基)烟酸乙酯(0.23g，0.60mmol)用实施例5(b)的方法脱酯化得到0.2g所需产物。百分比纯度：LCMS(-ve模式)：57.29％。
d)(2-{1-[6-(4-氰基苯氧基)-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-羰基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
将6-(4-氰基苯氧基)-2-(4-氟苯氧基)烟酸(0.2g，0.57mmol)和(2-哌啶-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.13g，0.57mmol)利用实施例5(c)的方法偶联得到0.25g所需产物。百分比纯度：LCMS(-ve模式)：67.5％。
e)4-[5-[4-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-羰基]-6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲亚胺酸乙酯
利用(2-{1-[6-(4-氰基苯氧基)-2-(4-氟苯氧基)吡啶-3-羰基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.44mmol)按照实施例1(d)的方法得到0.28g所需产物。百分比纯度(LCMS)：51.02％。
f)4-[5-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基]-6-(4-氟苯氧基)吡啶-2-基氧基]苄脒
利用4-[5-[4-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-羰基]-6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲亚胺酸乙酯(0.28g，0.55mmol)按照实施例1(e)的方法得到0.12g所需产物。百分比纯度(HPLC)：95.03％，(LCMS)：90.18％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(2H，m)，1.25(1H，s)，1.5(2H，m)，1.65(2H，m)，1.75(1H，m)，2.8(2H，m)，3.05(3H，m)，3.65(1H，d)，4.5(1H，d)，6.8(1H，s)，7.18(2H，d)，7.36(2H，d)，7.68(2H，brs)，7.82(1H，d)，7.94(1H，m)，8.98(1H，s)，9.30(1H，s)。
实施例19
4-[3-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基]-6-(4-三氟甲氧基苯氧基)吡啶-2-基氧基]苄脒
a)2-氯-6-(4-三氟甲氧基苯氧基)烟酸乙酯
将2，6-二氯烟酸乙酯(0.22g，0.1mmol)和4-三氟甲氧基-苯酚(0.178g，0.1mmol)利用实施例17(a)的方法偶联得到0.3g所需产物。百分比纯度(LCMS)：64.0％。
b)2-(4-氰基苯氧基)-6-(4-三氟甲氧基苯氧基)烟酸乙酯
将2-氯-6-(4-三氟甲氧基苯氧基)烟酸乙酯(0.3g，0.83mmol)和4-氰基苯酚(98.8mg，0.83mmol)利用实施例17(b)的方法偶联得到0.23g所需产物。百分比纯度(LCMS)：82.35％。
c)2-(4-氰基苯氧基)-6-(4-三氟甲氧基苯氧基)烟酸
将2-(4-氰基苯氧基)-6-(4-三氟甲氧基苯氧基)烟酸乙酯(0.23g，0.51mmol)用实施例5(b)的方法脱酯化得到0.2g所需产物。百分比纯度：LCMS(-ve模式)：66.14％。
d)(2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)-6-(4-三氟甲氧基苯氧基)吡啶-3-羰基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
将2-(4-氰基苯氧基)-6-(4-三氟甲氧基苯氧基)烟酸(0.2g，0.48mmol)和(2-哌啶-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.11g，0.48mmol)利用实施例5(c)的方法偶联得到0.21g所需产物。百分比纯度(LCMS)：68.11％。
e)4-[3-[4-(2-氨基-乙基)哌啶-1-羰基]-6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-吡啶-2-基氧基]苯甲亚胺酸乙酯
利用(2-{1-[2-(4-氰基苯氧基)-6-(4-三氟甲氧基苯氧基)吡啶-3-羰基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.319mmol)按照实施例1(d)的方法得到0.25g所需产物。百分比纯度(LCMS)：52.44％。
f)4-[3-[4-(2-氨基-乙基)哌啶-1-羰基]-6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-吡啶-2-基氧基]苄脒
利用4-[3-[4-(2-氨基-乙基)哌啶-1-羰基]-6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-吡啶-2-基氧基]苯甲亚胺酸乙酯(0.25g，0.43mmol)按照实施例1(e)的方法得到0.050g所需产物。百分比纯度(HPLC)：94.13％，(LCMS)：91.76％。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.5(2H，m)，1.65(2H，m)，1.75(1H，m)，2.3(1H，m)，2.8(4H，m)，3.1(2H，m)，3.65(1H，d)，4.5(1H，d)，6.88(1H，s)，7.26(2H，m)，7.36(3H，m)，7.82(2H，d)，7.94(2H，brs)，9.14(2H，s)，9.34(2H，s)。
实施例20
4-[5-[4-(2-氨基-乙基)哌啶-1-羰基]-3-氟-6-(3-三氟甲氧基苯氧基)-吡啶-2-基氧基]苄脒
a)2-氯-6-(4-氰基苯氧基)-5-氟烟酸乙酯
将2，6-二氯-5-氟-烟酸乙酯(3.5g，15.0mmol)和4-氰基-苯酚(1.78g，15.0mmol)利用实施例17(a)的方法偶联得到2.4g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(3H，t)，4.4(2H，q)，7.58(2H，d)，8.0(2H，d)，8.4(1H，d)。
b)6-(4-氰基苯氧基)-5-氟-2-(3-三氟甲氧基苯氧基)烟酸乙酯
将2-氯-6-(4-氰基苯氧基)-5-氟烟酸乙酯(2.4g，7.49mmol)和3-三氟甲氧基苯酚(1.33g，7.49mmol)利用实施例17(b)的方法偶联得到1.8g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(3H，t)，4.4(2H，q)，7.22(2H，d)，7.3(3H，d)，7.34(1H，m)，7.54(2H，d)，8.38(1H，d)。
c)6-(4-氰基苯氧基)-5-氟-2-(3-三氟甲氧基苯氧基)烟酸
将6-(4-氰基苯氧基)-5-氟-2-(3-三氟甲氧基苯氧基)烟酸乙酯(1.8g，2.79mmol)用实施例5(b)的方法脱酯化得到1.3g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.22(2H，d)，7.3(4H，m)，7.74(2H，d)，8.34(1H，d)，13.2(1H，brs)。
d)(2-{1-[6-(4-氰基苯氧基)-5-氟-2-(3-三氟甲氧基苯氧基)吡啶-3-羰基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
将6-(4-氰基苯氧基)-5-氟-2-(3-三氟甲氧基苯氧基)烟酸(1.3g，2.99mmol)和(2-哌啶-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.684g，3.0mmol)利用实施例5(c)的方法偶联得到1.1g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(2H，m)，1.4(9H，d)，1.5(2H，m)，1.6(2H，m)，2.2(1H，m)，2.35(1H，m)，3.0(3H，m)，3.7(1H，m)，4.45(1H，m)，6.78(1H，m)，7.18(1H，m)，7.26(2H，m)，7.32(1H，s)，7.46(1H，m)，7.76(1H，m)，7.86(1H，s)，8.1(1H，m)。
e)4-[5-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基]-3-氟-6-(3-三氟甲氧基苯氧基)吡啶-2-基氧基]苯甲亚胺酸乙酯
利用(2-{1-[6-(4-氰基苯氧基)-5-氟-2-(3-三氟甲氧基苯氧基)吡啶-3-羰基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，1.70mmol)按照实施例1(d)的方法得到1.0g所需产物。百分比纯度(LCMS)：11.21％。
f)4-[5-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基-3-氟-6-(3-三氟甲氧基苯氧基)吡啶-2-基氧基]苄脒
利用4-[3-[4-(2-氨基-乙基)哌啶-1-羰基]-6-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-吡啶-2-基氧基]苯甲亚胺酸乙酯(1.0g，1.69mmol)按照实施例1(e)的方法得到0.250g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.16％，(LCMS)：90.93％。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.5(3H，m)，1.6(2H，m)，1.75(2H，m)，2.0(1H，m)，2.8(4H，m)，4.5(1H，m)，7.1(2H，m)，7.25(2H，m)，7.45(2H，d)，8.0(3H，m)，8.1(2H，m)，9.20(2H，s)，9.35(2H，s)。
实施例21
2，4-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基-2-萘磺酰胺
a)1，5-二-(4-氰基-苯氧基)-2-硝基苯
将溶于5ml DMF的4-氰基苯酚(4.5g，23.0mmol)加入到搅拌着的氢化钠(0.92g，23.0mmol)的冷却至5℃的5ml DMF溶液中。将反应烧瓶在相同的温度下搅拌10分钟，然后滴加(在15分钟内)溶于5ml DMF的2，4-二氯硝基苯(2.0g，10.5mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌6小时。将反应物倒入冰冷的水中并用200ml乙酸乙酯萃取。将有机相用1M Na2CO3和饱和盐水溶液洗涤。将溶液用硫酸钠干燥并浓缩得到油状残余物，将其通过柱色谱纯化，利用氯仿-乙酸乙酯(10∶2)洗脱得到2.5g所需产物。1HNMR(DMSO-d6)：δ6.79(1H，d)，6.93(1H，d)，7.06(2H，d)，7.18(2H，d)，7.75(4H，d)，8.16(1H，d)。
b)1，5-二-(4-氰基-苯氧基)-2-氨基苯
将锌粉0.4g(5.3mmol)分批加入到含有搅拌着的1，5-二-(4-氰基-苯氧基)-2-硝基苯1.5g(4.2mmol)和溶于25ml甲醇的0.085g(0.08mmol)氯化铵的混合物的反应烧瓶中(10分钟)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液浓缩得到棕色粘稠残余物，将其在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩得到油状残余物，将其通过柱色谱纯化，用氯仿-乙酸乙酯(10∶1)洗脱得到1.3g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ5.10(2H，brs)，6.85(3H，m)，7.06(4H，m)，7.80(4H，m)。
c)萘-2-磺酸[2，4-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-酰胺
将1，5-二-(4-氰基-苯氧基)-2-氨基苯0.175g(0.54mmol)、2-萘磺酰氯0.148g(0.65mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)0.85g(0.65mmol)溶于5ml干燥的甲苯并回流8小时。将反应混合物减压浓缩，将pH用6NHCl调节至2，然后将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用1M Na2CO3(5x 100ml)和饱和盐水溶液洗涤。将溶液用硫酸钠干燥并浓缩得到油状残余物，将其通过柱色谱纯化，利用己烷-乙酸乙酯(10∶2)洗脱得到0.190g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.45(3H，m)，7.16(5H，m)，7.42(6H，m)，7.75(2H，dd)，8.10(2H，d)，8.35(1H，s)。
d)萘-2-磺酸[2，4-二-(4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基)-苯基]-酰胺
利用萘-2-磺酸[2，4-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-酰胺(0.19g，0.36mmol)按照实施例1(d)的方法得到0.13g所需产物。百分比纯度(LCMS)：69.6％，(M+1)＝(609.1+1)。
e)萘-2-磺酸[2，4-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
利用萘-2-磺酸[2，4-二-(4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基)-苯基]-酰胺(0.13g，0.21mmol)按照实施例1(e)的方法得到0.033g所需产物。百分比纯度(HPLC)：96.91％，(LCMS)：96.74％。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.5(1H，s)，6.7(3H，m)，6.95(2H，m)，7.2(3H，m)，7.3(1H，s)7.45(1H，m)，7.55(2H，d)，7.7(2H，m)，7.75(1H，m)，7.85(2H，d)，7.95(2H，m)，8.1(1H，m)，8.3(1H，s)，9.0(3H，m)，9.15(2H，s)，9.25(2H.s)。
实施例22
4-氟苯-磺酸[2，4-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
中间体(a)和(b)与实施例21的相同。
c)N-[2，4-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-4-氟-苯磺酰胺
将4-氟苯磺酰氯(0.126g，0.65mmol)与实施例20(c)所述的其它试剂一起加入到搅拌着的1，5-二-(4-氰基-苯氧基)-2-氨基苯(0.175g，0.54mmol)中得到0.18g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.86(1H，brs)，6.95(3H，m)，7.26(2H，d)，7.34(1H，d)，7.54(3H，t)，7.82(2H，d)，7.95(2H，d)，7.95(2H，m)。
d)4-氟苯-磺酸[2，4-二-(4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基)-苯基]-酰胺
利用N-[2，4-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-4-氟-苯磺酰胺(0.18g，0.37mmol)按照实施例1(d)的方法得到0.16g所需产物。百分比纯度(LCMS)：62.0％，(M+1)＝(577.1+1)。
e)4-氟苯-磺酸[2，4-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
利用4-氟苯-磺酸[2，4-二-(4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基)-苯基]-酰胺(0.16g，0.27mmol)按照实施例1(e)的方法得到0.033g所需产物。百分比纯度(HPLC)：96.54％，(LCMS)：95.4％。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.5(1H，s)，6.75(1H，s)，6.95(3H，m)，7.2(2H，d)，7.3(2H，d)7.4(1H，d)，7.75(3H，m)，7.85(2H，d)，8.6(1H，s)，8.95(3H，brs)，9.25(3H，brs)，10.2(1H，brs)。
实施例23
2，4-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基-1-萘磺酰胺
中间体(a)和(b)与实施例21的相同。
c)萘-1-磺酸[2，4-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-酰胺
将1-萘磺酰氯(0.148g，0.65mmol)加入到搅拌着的1，5-二-(4-氰基-苯氧基)-2-氨基苯(0.175g，0.54mmol)和实施例20(c)所述的其它试剂的溶液中得到0.19g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.45(3H，m)，7.16(5H，m)，7.42(6H，m)，7.75(2H，dd)，7.85(3H，m)。
d)2，4-二-(4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基)-苯基-1-萘磺酰胺
利用萘-1-磺酸[2，4-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-酰胺(0.19g，0.36mmol)按照实施例1(d)的方法得到0.16g所需产物。百分比纯度(LCMS)：55.3％，(M+1)＝(609.19+1H)。
e)2，4-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基-1-萘磺酰胺
利用2，4-二-(4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基)-苯基-1-萘磺酰胺(0.16g，0.26mmol)按照实施例1(e)的方法得到0.035g所需产物。百分比纯度(HPLC)：94.73％，(LCMS)：96.0％。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.55(1H，s)，7.1(2H，d)，7.3(2H，m)，7.4(2H，d)，7.75(4H，m)，7.9(4H，m)，8.2(1H，d)，8.4(1H，d)，8.5(2H，brs)，9.1(4H，d)，9.3(4H，s)。
实施例24
N-(4-氨基-环己基)-3，5-二-(5-甲脒基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
a)3，5-二-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸乙酯
将溶于DMF溶液的碳酸钾(2.1g，15.2mmol)加入到溶于15ml DMF的3，5-二羟基-苯甲酸乙酯(1.5g，8.2mmol)中。然后滴加溶于5ml DMF的6-氯-烟腈(2.1g，15.2mmol)。加入完成后，将反应混合物在60℃下搅拌8-10小时。将反应混合物用冰冷的水终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗固体，将其通过柱色谱纯化，利用己烷-乙酸乙酯(10∶2)洗脱得到2.5g所需产物。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.30(3H，t)，4.32(2H，q)，7.35(2H，d)，7.52(1H，t)，7.68(2H，d)，8.39(2H，d)，8.69(2H，s)。
b)3，5-二-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
将2.3g(5.9mmol)3，5-二-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸乙酯通过利用实施例5(b)的方法水解得到1.8g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.34(2H，d)，7.48(1H，t)，7.61(2H，d)，8.38(2H，dd)，8.70(2H，d)，13.5(1H，brs)。
c){4-[3，5-二-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5(c)的方法，利用3，5-二-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸(0.35g，0.97mmol)和(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.97mmol)得到0.4g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.47(9H，s)，1.72(5H，m)，1.82(3H，m)，3.20(1H，m)，3.72(1H，m)，6.74(1H，m)，7.18(1H，d)，7.32(1H，s)，7.50(1H，brs)，7.59(1H，s)，8.08(1H，brs)，8.30(2H，dd)，8.39(1H，dd)，8.67(2H，d)。
d)N-(4-氨基-环己基)-3，5-二-(5-乙氧基碳亚氨基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
利用{4-[3，5-二-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.13g，0.23mmol)按照实施例1(d)的方法得到0.12g所需产物。百分比纯度(LCMS)：74.6％，(M+1)＝546.2。
e)N-(4-氨基-环己基)-3，5-二-(5-甲脒基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
利用N-(4-氨基-环己基)-3，5-二-(5-乙氧基碳亚氨基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺(0.12g，0.21mmol)按照实施例1(e)的方法得到0.044g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.4％，(LCMS)：96.7％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.8-2.0(5H，m)，3.0(2H，m)，3.7(3H，m)，7.32(2H，d)，7.40(1H，s)，7.62(2H，d)，7.88(3H，brs)，8.30(2H，dd)，8.42(1H，m)，8.62(2H，d)，9.24(4H，s)，9.42(3H，s)。
实施例25
4-氨基-1-{4-[3，5-二-(5-甲脒基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-丁烷-1-酮
中间体(a)和(b)与实施例24的相同。
c)4-[3，5-二-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照实施例5(c)的方法，利用3，5-二-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸0.6g(1.67mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.31g，1.67mmol)得到0.55g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.42(9H，s)，3.45(6H，m)，3.56(2H，m)，7.20(2H，d)，7.27(1H，t)，7.32(2H，d)，8.37(2H，dd)，8.70(2H，d)。
d)4-[3，5-二-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰基]-哌嗪
利用4-[3，5-二-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g，0.94mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.4g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ3.20(4H，m)，3.46(4H，m)，5.42(1H，brs)，7.18(2H，d)，7.25(1H，t)，7.31(2H，d)，8.41(2H，dd)，8.75(2H，d)。
e)4-{4-[3，5-二-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5(c)的方法，利用4-[3，5-二-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰基]-哌嗪(0.4g，0.93mmol)和4-叔丁氧基羰基氨基-丁酸(0.19g，0.93mmol)得到0.35g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.39(9H，s)，1.60(2H，q)，2.32(3H，m)，2.94(2H，q)，3.50(7H，m)，6.80(1H，brs)，7.15(1H，d)，7.28(1H，t)，7.32(2H，d)，8.37(2H，dd)，8.72(2H，d)。
f)[4-(4-{3，5-二-[5-(N-羟基甲脒基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-丁基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例2(d)的方法利用4-{4-[3，5-二-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(0.35g，0.57mmol)、DIPEA 0.3g(2.28mmol)和0.158g(2.28mmol)羟基胺盐酸盐得到0.25g所需产物。百分比纯度(LCMS)：86.1％，(M+1)＝677.2(带有BOC)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(9H，s)，1.62(2H，q)，2.33(2H，m)，2.92(3H，m)，3.18(1H，m)，3.50(4H，m)，3.62(2H，m)，6.16(3H，brs)，6.82(2H，t)，7.08(2H，s)，7.18(3H，d)，8.14(2H，dd)，8.48(2H，s)，9.85(2H，brs)。
g)[4-(4-{3，5-二-[5-(N-(乙酰基羟基)-甲脒基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-丁基]-氨基甲酸叔丁酯
将[4-(4-{3，5-二-[5-(N-羟基甲脒基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.37mmol)用0.08g(0.8mmol)乙酸酐利用实施例2(e)的方法乙酰化得到0.25g所需产物。百分比纯度(LCMS)：86.1％，(M+1)＝761.2(带有BOC)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.36(9H，s)，1.62(2H，m)，2.14(6H，s)，2.33(3H，m)，2.93(3H，m)，3.55(6H，brs)，6.82(1H，brs)，6.95(4H，brs)，7.18(5H，m)，8.18(2H，dd)，8.50(2H，s)。
h)(4-{4-[3，5-二-(5-甲脒基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
将[4-(4-{3，5-二-[5-(N-(乙酰基羟基)-甲脒基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-4-氧代-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.32mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.12g所需产物。百分比纯度(LCMS)：68.7％，(M+1)＝645.3+1。
i)4-{4-[3，5-二-(5-甲脒基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-丁胺
利用(4-{4-[3，5-二-(5-甲脒基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.18mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.05g所需产物。百分比纯度(HPLC)：87.7％，(LCMS)：86.4％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(2H，m)，1.75(2H，m)，2.8(2H，m)，3.2(8H，m)，4.2(2H，brs)，7.22(3H，m)，7.36(2H，m)，7.80(3H，brs)，8.30(2H，m)，8.66(2H，s)，9.22(3H，s)，9.44(3H，s)。
实施例26
1-[(4-氨基-乙基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯
a)3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸乙酯
将碳酸钾(0.611g，4.4mmol)加入到搅拌着的溶于15ml DMF的3，5-二羟基-苯甲酸乙酯(0.5g，1.7mmol)溶液中并搅拌10分钟。然后滴加溶于5mlDMF的4-氟苄腈(0.82g，6.8mmol)并将烧瓶的内含物在80℃下搅拌4小时。将反应混合物倒入冰冷的水中并用乙酸乙酯萃取。将有机相用Na2CO3和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到油状残余物，将其通过柱色谱纯化，利用己烷-乙酸乙酯(10∶2)得到0.4g所需产物。产量为0.6g。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.30(3H，t)，4.30(2H，q)，7.25(2H，d)，7.32(1H，t)，7.46(2H，d)，7.90(2H，d)。
b)3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸
将3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸乙酯(0.6g，1.56mmol)通过利用实施例5(b)的方法水解得到0.45g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.27(3H，d)，7.40(2H，d)，7.92(2H，d)，13.5(1H，brs)。
c)1-[(4-Boc-氨基-乙基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯
按照实施例5(c)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸(0.45g，1.26mmol)和(2-哌啶-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.287g，1.26mmol)得到0.4g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(2H，m)，1.30(2H，m)，1.40(9H，s)，1.45(4H，m)，2.60(1H，m)，2.94(3H，m)，3.54(1H，m)，4.38(1H，m)，6.78(1H，t)，6.75(2H，d)，7.04(1H，t)，7.25(4H，d)，7.88(2H，d)。
d)1-[(4-Boc-氨基-乙基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯
按照实施例2(d)的方法利用1-[(4-boc-氨基-乙基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯(0.4g，0.7mmol)和其它试剂得到0.35g所需产物。百分比纯度(LCMS)：69.2％，(M+1)＝632.2+1。
e)1-[(4-Boc-氨基-乙基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯
按照实施例2(e)的方法利用1-[(4-boc-氨基-乙基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯(0.35g，0.55mmol)得到0.3g所需产物。百分比纯度(LCMS)：51.0％，(M+1)＝716.3(带有BOC)。
f)1-[(4-Boc-氨基-乙基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯
将1-[(4-Boc-氨基-乙基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯(0.3g，0.41mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.2g所需产物。百分比纯度(LCMS)：74.0％，(M+1)＝600.3+1。
g)1-[(4-氨基-乙基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯
利用1-[(4-boc-氨基-乙基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯(0.2g，0.33mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.06g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.85％，(LCMS)：94.26％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(2H，m)，1.4-1.8(5H，m)，2.8(3H，m)，3.0(1H，m)，3.4(1H，m)，4.4(1H，m)，6.95(3H，brs)，7.3(3H，d)，7.9(6H，d)，9.1-9.6(7H，d)。
实施例27
N-(4-氨基-环己基)-3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰胺
中间体(a)和(b)与实施例26的相同。
c){4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5(c)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸0.45g(1.26mmol)和(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.27g，1.26mmol)得到0.52g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.31(4H，m)，1.45(9H，s)，1.80(4H，m)，3.22(1H，m)，3.68(1H，m)，6.78(1H，d，J＝7.8Hz)，7.24(2H，d，J＝9.6Hz)，7.51(2H，d，J＝2.1Hz)，7.89(2H，d，J＝8.7Hz)，8.35(1H，d，J＝7.5Hz)。
d)(4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例2(d)的方法利用{4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯0.5g(9mmol)和其它试剂得到0.4g所需产物。百分比纯度(LCMS)：68.0％，(M+1)＝618.2+1。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.31(4H，m)，1.45(9H，s)，1.80(4H，m)，3.22(1H，m)，3.68(1H，m)，6.78(1H，d，J＝7.8Hz)，7.24(2H，d，J＝9.6Hz)，7.42(2H，d，J＝2.1Hz)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，7.92(4H，brs)，8.35(1H，d，J＝7.5Hz)，11.05(2H，brs)。
e)(4-{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例2(e)的方法利用(4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯0.4g(0.64mmol)得到0.45g所需产物。百分比纯度(LCMS)：89.0％，(M+1)＝702.3+1。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(4H，m)，1.45(9H，s)，1.75(4H，m)，2.62(6H，s)，3.31(1H，m)，3.78(1H，m)，6.81(1H，d，J＝7.8Hz)，7.04(2H，d，J＝9.2Hz)，7.31(2H，d，J＝1.9Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，8.30(5H，brs)。
f){4-[3，5-二-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
将(4-{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯0.45g(0.64mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.3g所需产物。百分比纯度(LCMS)：74.0％，(M+1)＝586.2+1。
g)N-(4-氨基-环己基)-3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰胺
利用{4-[3，5-二-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.51mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.06g所需产物。百分比纯度(HPLC)：87.7％，(LCMS)：94.5％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.44(4H，m)，1.82(4H，m)，3.05(2H，m)，7.15(1H，m)，7.35(2H，d，J＝9.4Hz)，7.50(2H，d，J＝2.0Hz)，7.88(2H，d，J＝8.6Hz)，8.45(1H，m)，9.11(4H，brs)，9.25(4H，brs)。
实施例28
4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基胺
中间体(a)至(d)与实施例27的相同。
e)4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基胺
利用(4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.48mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.06g所需产物。百分比纯度(HPLC)：96.2％，(LCMS)：97.2％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.38(4H，m)，1.92(4H，m)，3.02(2H，m)，3.71(2H，m)，7.04(2H，brs)，7.23(4H，d)，7.44(2H，s)，7.78(5H，d)，7.92(3H，brs)，8.44(2H，brs)，11.05(2H，brs)。
实施例29
3-{4-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-丙基胺
中间体(a)和(b)与实施例26的相同。
c)4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
按照实施例5(c)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸0.45g(1.26mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.23g，1.26mmol)得到0.5g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(9H，sm)，3.35(6H，m)，3.55(2H，m)7.02(2H，d)，7.08(1H，t)，7.26(2H，d)，7.88(2H，d)。
d)4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪
按照实施例9(d)的方法，利用4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g，0.95mmol)得到0.35g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ3.15(4H，m)，3.45(4H，m)，7.06(2H，d)，7.11(1H，t)，7.26(4H，d)，7.90(4H，d)，8.25(2H，brs)。
e)(3-{4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例11(e)的方法利用4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪0.35g(0.82mmol)和(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.195g，0.82mmol)得到0.35g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.39(9H，s)，1.52(2H，m)，2.35(8H，m)，2.95(2H，m)，3.56(2H，brs)，6.79(1H，m)，6.90(2H，d)，7.04(1H，t)，7.25(4H，d)，7.88(4H，d)。
f)3-(4-{3，5-二-[4-(乙氧基碳亚氨基)-苯氧基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丙基胺
利用(3-{4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.35g，0.60mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.15g所需产物。百分比纯度(LCMS)：56.0％，(M+1)＝573.3。
g)3-(4-{3，5-二-[4-(甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丙基胺
利用3-(4-{3，5-二-[4-(乙氧基碳亚氨基)-苯氧基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-丙基胺(0.15g，0.26mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.035g所需产物。百分比纯度(HPLC)：90.82％，(LCMS)：91.76％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.9(3H，m)，2.85(3H，m)，2.8-3.2(6H，m)，4.4(2H，m)，7.05(3H，brs)，7.30(4H，d)，7.90(6H，d)，9.1(3H，brs)，9.30(4H，s)。
实施例30
3-{4-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氧代-丙基胺
中间体(a)和(b)与实施例26的相同。
中间体(c)和(d)与实施例29的相同。
e)(3-{4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
利用3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(0.206g，1.09mmol)、4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪(0.5g，1.09mmol)和实施例9(e)所述的其它试剂得到0.5g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.38(9H，s)，2.45(2H，m)，3.14(2H，m)，3.52(8H，m)，6.71(1H，brs)，7.01(2H，s)，7.08(1H，t)，7.28(4H，d)，7.89(4H，d)。
f)3-{4-[3，5-二-[4-(乙氧基碳亚氨基)-苯氧基]-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氧代-丙基胺
利用(3-{4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，0.83mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.25g所需产物。百分比纯度(LCMS)：33.3％，(M+1)＝587.2+1。
g)3-{4-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氧代-丙基胺
利用3-{4-[3，5-二-[4-(乙氧基碳亚氨基)-苯氧基]-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-3-氧代-丙基胺(0.25g，0.42mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.06g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.99％，(LCMS)：91.36％。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.1(3H，m)，2.70(1H，m)，3.0(1H，m)，3.15(3H，brs)，3.75(3H，m)，7.0(3H，m)，7.30(4H，d)，7.8(2H，m)，7.9(4H，d)，9.1(2H，brs)，9.30(5H，s)，9.45(1H，m)。
实施例31
2-{4-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-乙基胺
中间体(a)和(b)与实施例26的相同。
中间体(c)和(d)与实施例29的相同。
e)(2-{4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例11(e)的方法，利用4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪0.35g(0.82mmol)和(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.183g，0.82mmol)得到0.4g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.39(9H，s)，2.28(6H，m)，3.04(2H，m)，3.54(2H，m)，6.65(1H，brs)，6.98(2H，d)，7.05(1H，t)，7.25(4H，d)，7.88(4H，d)。
f)2-{4-[3，5-二-[4-(乙氧基碳亚氨基)-苯氧基]-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-乙基胺
利用(2-{4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.4g，0.70mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.2g所需产物。百分比纯度(LCMS)：79.3％，(M+1)＝559.2+1。
g)2-{4-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-乙基胺
利用2-{4-[3，5-二-[4-(乙氧基碳亚氨基)-苯氧基]-苯甲酰基]-哌嗪-1-基}-乙基胺(0.2g，0.35mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.04g所需产物。百分比纯度(HPLC)：87.99％，(LCMS)：96.56％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.1(3H，t)，3.1(8H，m)，7.0(3H，s)，7.30(4H，d)，7.9(4H，d)，8.2(2H，brs)，9.30(8H，s)。
实施例32
N-[1-(3-氨基-丙基)-哌啶-4-基]-3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰胺
中间体(a)和(b)与实施例26的相同。
c)4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照实施例5(c)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸0.45g(1.26mmol)和4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.252g，1.26mmol)得到0.5g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(9H，s)，1.75(2H，m)，2.82(2H，m)，3.18(2H，d)，3.92(3H，m)，7.25(5H，m)，7.54(2H，d)，7.88(4H，d)，38(1H，brs)。
d)3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺
利用4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，0.92mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.35g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.60(2H，m)，1.95(2H，m)，3.05(2H，m)，3.34(2H，m)，4.08(1H，brs)，7.24(5H，d)，7.57(2H，s)，7.90(4H，d)，8.60(1H，brs)，8.74(1H，brs)。
e)(3-{4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例11(e)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺0.35g(0.79mmol)和(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.188g，0.79mmol)得到0.4g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.38(9H，s)，1.52(4H，m)，1.75(2H，m)，1.90(2H，m)，2.28(2H，m)，2.82(1H，m)，2.92(2H，m)，3.74(1H，brs)，3.68(1H，m)，6.79(1H，brs)，7.18(1H，t)，7.26(4H，d)，7.52(2H，s)，7.88(4H，d)，8.38(1H，d)。
f)3-(4-{3，5-二-[4-(乙氧基碳亚氨基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-哌啶-1-基)-丙基胺
利用(3-{4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.4g，0.67mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.2g所需产物。百分比纯度(LCMS)：99.0％(M+1)＝587.3+1。
g)3-{4-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-基}-丙基胺
利用3-(4-{3，5-二-[4-(乙氧基碳亚氨基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-哌啶-1-基)-丙基胺(0.2g，0.34mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.04g所需产物。百分比纯度(HPLC)：95.27％，(LCMS)：95.15％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.80(2H，m)，2.0(4H，m)，2.85(2H，m)，3.1(4H，m)，3.5(2H，d)，4.0(1H，m)，7.15(1H，s)，7.30(4H，d)，7.5(2H，s)，7.9(7H，d)，8.65(1H，d)，9.25(8H，d)，10.1(1H，brs)。
实施例33
N-(4-氨基-环己基)-3，5-二-(4-氨基甲基-苯氧基)-苯甲酰胺
中间体(a)、(b)和(c)与实施例26的相同。
d){4-[3，5-二-(4-氨基甲基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将0.05g阮内镍加入到与50ml 10％NH3-甲醇一起搅拌的0.3g(0.54mmol){4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯中。将反应混合物在氢气压下(50psi)于50℃下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩得到0.25g所需产物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。百分比纯度(LCMS)：70.8％，(M+1)＝560.2+1。
e)N-(4-氨基-环己基)-3，5-二-(4-氨基甲基-苯氧基)-苯甲酰胺
利用{4-[3，5-二-(4-氨基甲基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.44mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.03g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.8％，(LCMS)：96.0％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.37(4H，m)，1.88(4H，m)，2.96(1H，m)，3.70(1H，m)，4.02(4H，s)，6.76(1H，s)，7.14(4H，d)，7.25(2H，s)，7.51(4H，d)，7.82(3H，brs)，8.18(5H，brs)，8.42(1H，brs)。
实施例34
4-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
中间体(a)和(b)与实施例26的相同。
c)4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
按照实施例5(c)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸0.45g(1.26mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.234g，1.26mmol)得到0.5g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.18(3H，t)，3.52(8H，m)，4.15(2H，q)，7.00(2H，s)，7.07(1H，s)，7.28(2H，d)，7.88(2H，d)。
d)4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
按照实施例2(d)的方法，利用4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯0.5g(1.0mmol)和其它试剂得到0.4g所需产物。百分比纯度(LCMS)：51.8％，(M+1)＝562.2+1。
e)4-{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
按照实施例2(e)的方法，利用4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯0.4g(0.71mmol)得到0.4g所需产物。百分比纯度(LCMS)：67.6％，(M+1)＝646.2+1。
f)4-{3，5-二-[4-甲脒基-苯氧基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯
将4-{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-甲酸乙酯0.4g(0.61mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.15g所需产物。百分比纯度(HPLC)：94.1％，(LCMS)：92.83％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(3H，t)，3.4(8H，m)，4.05(2H，q)，6.95(2H，s)，7.35(4H，d)，7.9(4H，d)，9.06(3H，brs)，9.3(4H，s)。
实施例35
1-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基]-九氢-喹啉
中间体(a)和(b)与实施例26的相同。
c)1-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-九氢-喹啉
按照实施例5(c)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸0.45g(1.26mmol)和十氢-喹啉(0.175g，1.26mmol)得到0.5g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(6H，m)，1.62(5H，m)，1.82(1H，m)，3.10(1H，m)，3.20(1H，m)，3.91(1H，m)，4.12(1H，m)，6.88(1H，s)，6.95(1H，s)，7.02(1H，t)，7.28(2H，d)，7.88(2H，d)。
d)1-[3，5-二-((N-羟基甲脒基)-苯氧基)-苯甲酰基]-九氢-喹啉
按照实施例2(d)的方法利用1-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-九氢-喹啉0.5g(1.04mmol)和其它试剂得到0.52g所需产物。百分比纯度(LCMS)：41.7％，(M+1)＝543.2+1。
e)1-[3，5-二-((N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基)-苯甲酰基]-九氢-喹啉
按照实施例2(e)的方法，利用1-[3，5-二-((N-羟基甲脒基)-苯氧基)-苯甲酰基]-九氢-喹啉0.5g(0.91mmol)得到0.45g所需产物。百分比纯度(LCMS)：63.0％，(M+1)＝627.2+1。
f)1-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基]-九氢-喹啉
将1-[3，5-二-((N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基)-苯甲酰基]-九氢-喹啉0.45g(0.71mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.2g所需产物。百分比纯度(HPLC)：95.37％，(LCMS)：93.43％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.7(11H，m)，1.85(1H，m)，3.20(2H，m)，3.9(1H，m)，4.05(1H，m)，6.84(1H，brs)，6.9(1H，brs)，7.0(1H，s)，7.54(4H，d)，7.88(4H，d)，9.12(4H，s)，9.28(4H，s)。
实施例36
3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-N，N-二异丁基-苯甲酰胺
中间体(a)和(b)与实施例26的相同。
c)3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-N，N-二异丁基-苯甲酰胺
按照实施例5(c)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸0.8g(2.24mmol)和二异丁基-胺(0.29g，2.24mmol)得到0.74g所需产物。1HNMR(DMSO-d6)：δ0.72(6H，d)，0.88(6H，d)，1.82(1H，m)，2.00(1H，m)，3.06(2H，d)，3.24(2H，d)，6.98(2H，d)，7.04(1H，t)，7.22(4H，d)，7.89(4H，d)。
d)3，5-二-[4-(乙氧基碳亚氨基)-苯氧基]-N，N-二异丁基-苯甲酰胺
利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-N，N-二异丁基-苯甲酰胺(0.74g，1.58mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.8g所需产物。百分比纯度(LCMS)：52.8％，(M+1)＝559.3+1。
e)3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-N，N-二异丁基-苯甲酰胺
利用3，5-二-[4-(乙氧基碳亚氨基)-苯氧基]-N，N-二异丁基-苯甲酰胺(0.8g，0.1.42mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.36g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.51％，(LCMS)：97.48％。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.7(6H，s)，0.80(6H，s)，1.8(1H，m)，2.0(1H，m)，3.1(2H，d)，3.2(2H，d)，6.9(2H，d)，7.0(1H，s)，7.3(4H，d)，7.88(4H，d)，9.12(4H，s)，9.28(4H，s)。
实施例37
2-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-九氢-异喹啉
中间体(a)和(b)与实施例26的相同。
c)2-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-九氢-异喹啉
按照实施例5(c)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸1.2g(3.36mmol)和十氢-异喹啉(0.467g，3.36mmol)得到1.25g所需产物。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.30(5H，m)，1.62(5H，m)，1.85(1H，m)，3.05(1H，m)，3.18(1H，m)，3.51(1H，m)，3.90(1H，m)，4.12(1H，m)，6.86(1H，s)，6.95(1H，s)，7.04(1H，t)，7.26(2H，d)，7.86(2H，d)。
d)2-[3，5-二-(4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基)-苯甲酰基]-九氢-异喹啉
按照实施例2(d)的方法利用2-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-九氢-异喹啉1.25g(2.61mmol)和其它试剂得到1.3g所需产物。百分比纯度(LCMS)：80.0％，(M+1)＝543.2+1。
e)1-[3，5-二-(4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基)-苯甲酰基]-九氢-异喹啉
按照实施例2(e)的方法，将2-[3，5-二-(4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基)-苯甲酰基]-九氢-异喹啉1.3g(2.39mmol)乙酰化得到1.2g所需产物。百分比纯度(LCMS)：70.0％，(M+1)＝627.2+1.
f)2-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基]-九氢-异喹啉
将2-[3，5-二-(4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基)-苯甲酰基]-九氢-异喹啉1.2g(1.91mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.4g所需产物。百分比纯度(HPLC)：95.37％，(LCMS)：93.43％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.7(11H，m)，1.85(1H，m)，3.20(2H，m)，3.9(1H，m)，4.05(1H，m)，6.84(1H，brs)，6.9(1H，brs)，7.0(1H，s)，7.54(4H，d)，7.88(4H，d)，9.12(4H，s)，9.28(4H，s)。
实施例38
3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺
中间体(a)和(b)与实施例26的相同。
c)3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺
按照实施例5(c)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸1.2g(3.36mmol)和二乙胺(0.245g，3.36mmol)得到1.0g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15(6H，m)，3.22(2H，m)，3.40(2H，m)，6.94(2H，d)，7.05(1H，t)，7.25(2H，d)，7.88(2H，d)。
d)N，N-二乙基-3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺
按照实施例2(d)的方法利用N，N-二乙基-3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺1.0g(2.43mmol)和其它试剂得到1.1g所需产物。百分比纯度(LCMS)：80.0％，(M+1)＝477.2+1。
e)N，N-二乙基-3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺
按照实施例2(e)的方法，将N，N-二乙基-3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺1.1g(2.3mmol)乙酰化得到1.0g所需产物。百分比纯度(LCMS)：77.0％，(M+1)＝561.2+1。
f)3，5-二-(4-羰基亚氨基-苯氧基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺
将N，N-二乙基-3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺1.0g(1.78mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.35g所需产物。百分比纯度(HPLC)：95.41％，(LCMS)：93.34％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.02(6H，s)，3.2(2H，m)，3.4(2H，m)，6.9(2H，d)，7.0(1H，s)，7.3(4H，d)，7.88(4H，d)，9.24(3H，s)，9.30(3H，s)。
实施例39
N-(3-氨基-丙基)-3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-N-环丙基-苯甲酰胺
中间体(a)和(b)与实施例26的相同。
c)(3-{[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-环丙基-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5(c)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸1.2g(3.36mmol)和(3-环丙基氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.72g，3.36mmol)得到1.5g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.48(1H，m)，0.65(2H，m)，1.38(9H，s)，1.42(2H，m)，1.68(2H，m)，2.95(2H，m)，3.22(2H，m)，6.80(1H，brs)，6.95(1H，s)，7.08(2H，m)，7.25(4H，m)，7.88(4H，m)。
d)[3-({3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-环丙基-氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例2(d)的方法，利用(3-{[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-环丙基-氨基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯1.5g(2.71mmol)和其它试剂得到1.3g所需产物。百分比纯度(LCMS)：42.8.0％，(M+1)＝618.2(带有BOC)。
e)[3-({3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-环丙基-氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例2(e)的方法，将[3-({3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-环丙基-氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯1.3g(2.1mmol)乙酰化得到1.25g所需产物。百分比纯度(LCMS)：83.0％，(M+1)＝702.3。
f)[3-({3，5-二-[4-(甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-环丙基-氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将[3-({3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-环丙基-氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯1.25g(1.77mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.85g所需产物。百分比纯度(LCMS)：72.0％，(M+1)＝486.3+1(脱Boc质量；-100)。
g)3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-环己-1，5-二烯甲酸(3-氨基-丙基)-环丙基-酰胺
利用[3-({3，5-二-[4-(甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-环丙基-氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.85g，1.44mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.2g所需产物。百分比纯度(HPLC)：96.18％，(LCMS)：94.22％。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.50(2H，m)，0.65(2H，m)，1.88(2H，m)，2.85(3H，m)，3.49(2H，m)，7.02(1H，t)，7.14(2H，s)，7.25(4H，d)，7.80(2H，brs)，7.88(4H，d)，9.22(3H，s)，9.28(3H，s)。
实施例40
[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基]-3，4-二氢-1H-喹啉
中间体(a)和(b)与实施例26的相同。
c)[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-3，4-二氢-1H-喹啉
按照实施例5(c)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸1.2g(3.36mmol)和1，2，3，4-四氢-喹啉(0.44g，3.36mmol)得到1.3g所需产物。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.92(2H，t)，2.54(2H，m)，3.75(2H，t)，6.92(2H，d)，7.08(7H，m)，7.82(4H，d)。
d)[3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基]-3，4-二氢-1H-喹啉
按照实施例2(d)的方法，利用[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-3，4-二氢-1H-喹啉1.3g(2.75mmol)和其它试剂得到1.25g所需产物。百分比纯度(LCMS)：66.1％，(M+1)＝537.2.2+1。
e)[3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基]-3，4-二氢-1H-喹啉
按照实施例2(e)的方法，将[3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基]-3，4-二氢-1H-喹啉1.25g(2.32mmol)乙酰化得到1.2g所需产物。百分比纯度(LCMS)：65.5％，(M+1)＝621.2+1。
f)[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基]-3，4-二氢-1H-喹啉
将[3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基]-3，4-二氢-1H-喹啉1.2g(1.93mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.75g所需产物。百分比纯度(HPLC)：99.56％，(LCMS)：96.29％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.92(2H，q)，2.74(2H，t)，3.75(2H，t)，6.85(1H，brs)，6.90(2H，d)，6.98(1H，t)，7.15(7H，m)，7.84(4H，d)，9.14(4H，s)，9.26(4H，s)。
实施例41
[3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯
中间体(a)和(b)与实施例26的相同。
c)[3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯
按照实施例5(c)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸0.8g(2.24mmol)和1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.3g，2.26mmol)得到0.9g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.82(2H，m)，3.58(1H，m)，3.80(1H，m)，4.08(1H，m)，4.74(1H，m)，7.10(3H，m)，7.20(4H，m)，7.28(4H，d)，7.90(2H，d)。
d)[3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-3，5-二-(4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基)-苯
按照实施例2(d)的方法，利用[3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯0.9g(1.9mmol)和其它试剂得到0.85g所需产物。百分比纯度(LCMS)：38.9％，(M+1)＝537.0+1。
e)[3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-3，5-二-(4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基)-苯
按照实施例2(e)的方法，将[3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-3，5-二-(4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基)-苯0.85g(1.58mmol)乙酰化得到0.8g所需产物。百分比纯度(LCMS)：58.1％，(M+1)＝621.2+1.
f)[3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯
将[3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基]-3，5-二-(4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基)-苯0.8g(1.28mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.15g所需产物。百分比纯度(HPLC)：93.50％，(LCMS)：94.20％。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.80(2H，m)，3.60(1H，m)，3.80(1H，m)，4.67(2H，m)，6.98(2H，m)，7.05(1H，s)，7.18(4H，m)，7.35(4H，d)，7.90(4H，d)，9.10(4H，brs)，9.28(3H，brs)。
实施例42
N-(4-氨基环己基)-3-(3-甲脒基苄氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
a)3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酸乙酯
将碳酸钾6.7g(48.5mmol)和4-氟苄腈3.3g(27.2mmol)的10ml DMF溶液在20℃下加入到3，5-二羟基苯甲酸乙酯5g(27.4mmol)的20ml DMF溶液中。使反应混合物达到室温，然后在45℃下加热10小时。将反应混合物用冰冷的水终止反应，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗化合物通过柱色谱纯化，利用己烷-乙酸乙酯(10∶2)洗脱得到1.15g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.3(3H，t)，4.3(2H，q)，6.76(1H，s)，7.02(1H，s)，7.36(2H，d)，7.24(1H，s)，7.88(2H，d)，10.3(1H，s)。
b)3-(3-氰基苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸乙酯
将碳酸钾K2CO3 0.44g(3.18mmol)和3-氰基苄基溴0.31g(1.58mmol)的2ml DMF溶液在20℃下加入到3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酸乙酯0.45g(1.58mmol)的7ml DMF溶液中。使反应混合物达到室温并搅拌过夜。将反应混合物用冰冷的水终止反应，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到0.51g稠的油状液体。1H NMR(CDCl3)：δ1.3(3H，t)，4.3(2H，q)，5.25(2H，s)，6.88(1H，s)，7.02(2H，d)，7.34(1H，s)，7.5(2H，m)，7.66(4H，m)，7.78(1H，s)。
c)3-(3-氰基苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸
将1.6g(4.01mmol)3-(3-氰基苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸乙酯利用实施例5(b)的方法水解得到1.2g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ5.25(2H，s)，7.16(4H，m)，7.44(1H，s)，7.64(1H，m)，7.9(5H，m)，13.4(1H，brs)。
d){4-[3-(3-氰基苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5(c)的方法，利用3-(3-氰基苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸0.46g(1.24mmol)和(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.265g，1.24mmol)得到0.52g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(4H，m)，1.40(9H，s)，1.8(4H，m)，3.2(1H，m)，3.7(1H，m)，5.25(2H，s)，6.74(1H，d)，7.02(1H，s)，7.32(2H，d)，7.22(1H，s)，7.44(1H，s)，7.64(1H，m)，7.84(4H，m)，7.95(1H，s)，8.3(1H，d)。
e)4-[3-(3-乙氧基碳亚氨基-苄氧基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基胺
利用{4-[3-(3-氰基苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，0.88mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.3g所需产物。百分比纯度(LCMS)：64.2％，(M+1)＝558.2+1。
f)N-(4-氨基环己基)-3-(3-甲脒基苄氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)苯甲酰胺
利用4-[3-(3-乙氧基碳亚氨基-苄氧基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基胺(0.3g，0.53mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.16g所需产物。百分比纯度(HPLC)：96.67％，(LCMS)：99.51％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.4(4H，m)，1.9(4H，m)，3.0(1H，m)，3.70(1H，m)，5.30(2H，s)，7.0(1H，s)，7.2(3H，d)，7.45(1H，s)，7.70(1H，m)，7.8-8.0(7H，m)，8.4(1H，d)，9.25(4H，d)，9.4(4H，d)。
实施例43
N-(4-氨基环己基)-3-(4-甲脒基苄氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
中间体(a)与实施例42的相同。
b)3-(4-氰基苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸乙酯
利用0.66g(2.3mmol)3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酸乙酯和4-氰基苄基溴(0.45g，2.3mmol)并按照实施例42(b)的方法得到0.72g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.3(3H，t)，4.3(2H，q)，5.35(2H，s)，7.16(4H，m)，7.44(1H，s)，7.66(2H，s)，7.88(4H，d)。
c)3-(4-氰基苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸
将0.72g(1.8mmol)3-(4-氰基苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸乙酯利用实施例5(b)的方法水解得到0.55g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ5.25(2H，s)，7.10(1H，m)，7.18(3H，m)，7.42(1H，s)，7.66(2H，s)，7.88(4H，d)。
d){4-[3-(4-氰基苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5(c)的方法，利用3-(4-氰基苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸0.55g(1.48mmol)和(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.316g，1.48mmol)得到0.75g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(4H，m)，1.40(9H，s)，1.8(4H，m)，3.2(1H，m)，3.7(1H，m)，5.3(2H，s)，6.74(1H，d)，7.02(1H，s)，7.1(2H，s)，7.22(1H，s)，7.44(1H，s)，7.66(2H，d)，7.88(4H，m)，8.28(1H，d)。
e)4-[3-(4-乙氧基碳亚氨基-苄氧基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]环己基胺
利用{4-[3-(4-氰基苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.75g，1.32mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.35g所需产物。百分比纯度(LCMS)：33.7％，(M+1)＝558.2+1。
f)N-(4-氨基-环己基)-3-(4-甲脒基-苄氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)苯甲酰胺
利用4-[3-(4-乙氧基碳亚氨基-苄氧基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]环己基胺(0.35g，0.62mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.12g所需产物。百分比纯度(HPLC)：91.03％，(LCMS)：96.32％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.4(4H，m)，1.9(4H，m)，3.0(1H，m)，3.70(1H，m)，5.30(2H，s)，7.0(1H，s)，7.2(3H，d)，7.45(1H，s)，7.70(2H，d)，7.9(6H，m)，8.4(1H，m)，9.3(7H，t)。
实施例44
N-(4-氨基-环己基)-3-[4-(N-羟基甲脒基)-苄氧基]-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺
中间体(a)至(d)与实施例43的相同。
e)(4-{3-[4-(N-羟基甲脒基)-苄氧基]-5-[4-(N-羟基-甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例2(d)的方法，利用{4-[3-(4-氰基苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯0.65g(1.14mmol)和其它试剂得到0.52g所需产物。百分比纯度(LCMS)：48.2％，(M+1)＝632.3+1。
f)N-(4-氨基-环己基)-3-[4-(N-羟基甲脒基)-苄氧基]-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺
利用(4-{3-[4-(N-羟基甲脒基)-苄氧基]-5-[4-(N-羟基-甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，0.8mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.28g所需产物。百分比纯度(HPLC)：96.4％，(LCMS)：96.7％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.48(4H，m)，1.98(4H，m)，3.04(1H，m)，3.76(1H，m)，5.42(2H，s)，7.05(1H，s)，7.24(3H，m)，7.48(2H，m)，7.70(2H，d)，7.81(4H，d)，7.91(3H，brs)，8.42(1H，d)，8.72(2H，brs)，11.04(2H，brs)。
实施例45
N-(4-氨基环己基)-3-(4-氨基甲基苄氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
中间体(a)与实施例42的相同。
b)3-(4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸乙酯
利用0.85g(3.0mmol)3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酸乙酯和(4-溴甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(0.9g，3.0mmol)并按照实施例42(b)的方法得到1.32g所需产物。1H NMR(CDCl3)：δ1.3(3H，t)，1.4(9H，s)，4.15(2H，d)，4.3(2H，q)，5.25(2H，s)，7.18(4H，m)，7.26(2H，d)，7.4(4H，m)，7.88(2H，d)。
c)3-(4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸
将1.3g(2.58mmol)3-(4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸乙酯利用实施例5(b)的方法水解得到1.1g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.4(9H，s)，4.15(2H，d)，5.2(2H，s)，7.08(1H，m)，7.16(3H，m)，7.26(2H，d)，7.88(2H，d)，13.2(1H，brs)
d){4-[3-(4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5(c)的方法，利用3-(4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸1.1g(2.31mmol)和(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.494g，2.31mmol)得到1.24g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(4H，m)，1.4(18H，s)，1.8(4H，m)，3.2(1H，m)，3.7(1H，m)，4.1(2H，d)，5.15(2H，s)，6.74(1H，d)，6.88(1H，s)，7.12(2H，d)，7.18(1H，s)，7.26(2H，d)，7.4(4H，d)，7.86(2H，d)，8.26(1H，d)。
e)4-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-氨基甲基苄氧基)苯氧基]苯甲亚胺酸乙酯
利用{4-[3-(4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(1.2g，1.78mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.5g所需产物。百分比纯度(LCMS)：52.0％，(M+1)＝516.2+1。
f)N-(4-氨基环己基)-3-(4-氨基甲基苄氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)苯甲酰胺
利用4-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-氨基甲基苄氧基)苯氧基]苯甲亚胺酸乙酯(0.5g，0.96mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.15g所需产物。百分比纯度(HPLC)：96.46％，(LCMS)：98.41％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.4(4H，m)，1.85(2H，m)，1.95(2H，m)，3.0(1H，m)，4.1(3H，s)，5.20(2H，s)，7.0(1H，s)，7.2(3H，m)，7.5(5H，m)，7.85(4H，m)，8.25(2H，brs)，8.4(1H，d)，9.2(4H，s)。
实施例46
N-(4-氨基-环己基)-3-(4-氨基甲基-苄氧基)-5-[4-(N-羟基-甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺
中间体(a)至(d)与实施例45的相同。
e)(4-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苄氧基]-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例2(d)的方法，利用{4-[3-(4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯0.6g(0.89mmol)和其它试剂得到0.55g所需产物。百分比纯度(LCMS)：38.9％，(M+1)＝703.3+1。
f)N-(4-氨基-环己基)-3-(4-氨基甲基-苄氧基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺
利用(4-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苄氧基]-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.55g，0.78mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.15g所需产物。百分比纯度(HPLC)：96.9％，(LCMS)：92.4％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(4H，m)，1.90(4H，m)，3.00(1H，m)，3.71(1H，m)，4.15(2H，s)，5.18(2H，s)，6.98(1H，s)，7.16(3H，m)，7.40(1H，s)，7.50(4H，m)，7.76(2H，d)，7.90(3H，brs)，8.30(4H，brs)，8.65(1H，brs)，11.25(1H，brs)。
实施例47
N-(4-氨基环己基)-3-(3-氨基甲基苄氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
中间体(a)与实施例42的相同。
b)3-(3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸乙酯
利用1.4g(4.94mmol)3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酸乙酯和(3-溴甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(1.48g，4.94mmol)并按照实施例42(b)的方法得到1.9g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.3(3H，t)，1.4(9H，s)，4.15(2H，d)，4.35(2H，q)，5.25(2H，s)，7.18(5H，m)，7.32(3H，m)，7.44(2H，s)，7.88(2H，d)。
c)3-(3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸
将1.9g(3.78mmol)3-(3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸乙酯利用实施例5(b)的方法水解得到1.35g所需产物。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.4(9H，s)，4.05(2H，s)，5.2(2H，s)，7.1(5H，m)，7.3(5H，m)，7.9(2H，m)，13.2(1H，brs)
d){4-[3-(3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5(c)的方法，利用3-(3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸0.65g(1.36mmol)和(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.29g，1.36mmol)得到0.7g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(4H，m)，1.4(18H，s)，1.8(4H，m)，3.2(1H，m)，3.7(1H，m)，4.1(2H，d)，5.15(2H，s)，6.74(1H，d)，6.9(1H，s)，7.10(2H，d)，7.2(2H，m)，7.35(3H，m)，7.45(2H，m)，7.86(2H，d)，8.26(1H，d)。
e)4-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(3-氨基甲基苄氧基)苯氧基]苯甲亚胺酸乙酯
利用{4-[3-(3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.7g，1.04mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.3g所需产物。百分比纯度(LCMS)：98.0％，(M+1)＝703.3+1。
f)N-(4-氨基环己基)-3-(3-氨基甲基苄氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
利用4-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(3-氨基甲基苄氧基)苯氧基]苯甲亚胺酸乙酯(0.3g，0.58mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.12g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.76％，(LCMS)：92.64％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(4H，m)，1.9(4H，m)，3.0(2H，m)，4.1(2H，d)，5.20(2H，s)，7.0(1H，s)，7.2(3H，m)，7.45(3H，m)，7.55(1H，s)，7.85(4H，m)，8.2(2H，brs)，8.35(1H，d)，9.0(2H，s)，9.25(2H，s)。
实施例48
N-(4-氨基-环己基)-3-(3-氨基甲基-苄氧基)-5-[4-(N-羟基-甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺
中间体(a)至(d)与实施例47的相同。
e)(4-{3-[3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苄氧基]-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例2(d)的方法，利用{4-[3-(3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯0.65g(0.97mmol)和其它试剂得到0.6g所需产物。百分比纯度(LCMS)：38.9％，(M+1)＝503.3+1(脱Boc；2x 100)。
f)N-(4-氨基-环己基)-3-(3-氨基甲基-苄氧基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺
利用(4-{3-[3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苄氧基]-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.6g，0.85mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.2g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.8％，(LCMS)：94.1％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.4(4H，m)，1.82(4H，m)，3.03(1H，m)，3.65(1H，m)，4.10(3H，brs)，5.18(2H，s)，6.98(1H，s)，7.18(3H，d)，7.4(1H，s)，7.46(3H，m)，7.55(1H，s)，7.76(2H，d)，7.88(3H，brs)，8.25(3H，brs)，8.38(1H，d)，11.10(1H，brs)。
实施例49
N-(4-氨基环己基)-3-(3-溴苄氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
中间体(a)与实施例42的相同。
b)3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酸
将1.2g(4.23mmol)3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酸乙酯利用实施例5(b)的方法水解得到0.95g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.75(1H，s)，7.0(1H，s)，7.15(2H，d)，7.25(1H，s)，7.85(2H，d)，10.2(1H，s)，13.2(1H，brs)。
c){4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5(c)的方法，利用3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酸0.9g(3.52mmol)和(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.75g，3.52mmol)得到0.6g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(4H，m)，1.4(9H，s)，1.8(4H，m)，3.15(1H，m)，3.7(1H，m)，6.62(1H，s)，6.76(1H，d)，7.04(1H，s)，7.16(3H，m)，7.86(2H，m)，8.2(1H，d)，10.0(1H，s)。
d){4-[3-(3-溴-苄氧基)-5-(4-氰基-苯氧基)苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
利用0.6g(1.32mmol){4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯和1-溴-3-溴甲基-苯(0.33g，1.32mmol)并按照实施例42(b)的方法得到0.7g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(4H，m)，1.4(9H，s)，1.8(4H，m)，3.2(1H，m)，3.7(1H，m)，5.2(2H，s)，6.76(1H，d)，7.0(1H，s)，7.12(2H，d)，7.2(1H，s)，7.44(3H，m)，7.56(1H，d)，7.68(1H，s)，7.84(2H，d)，8.3(1H，d)。
e)4-[3-(4-氨基-环己基-氨基甲酰基)-5-(3-溴苄氧基)苯氧基]-苯甲亚胺酸乙酯
利用{4-[3-(3-溴-苄氧基)-5-(4-氰基-苯氧基)苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.7g，1.12mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.35g所需产物。百分比纯度(LCMS)：59.0％，(M+1)＝503.3+1。
f)N-(4-氨基环己基)-3-(3-溴苄氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
利用4-[3-(4-氨基-环己基-氨基甲酰基)-5-(3-溴苄氧基)苯氧基]-苯甲亚胺酸乙酯(0.35g，0.61mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.15g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.8％，(LCMS)：96.6％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(4H，m)，1.92(4H，m)，3.02(1H，m)，3.71(1H，m)，5.20(2H，s)，7.02(1H，s)，7.14(1H，s)，7.21(2H，d)，7.42(3H，m)，7.58(1H，d)，7.68(1H，s)，7.88(4H，d)，8.35(1H，d)，9.12(2H，brs)，9.26(2H，brs)。
实施例50
N-(4-氨基-环己基)-3-(3-溴-苄氧基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺
中间体(a)至(d)与实施例49的相同。
e)(4-{3-(3-溴-苄氧基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例2(d)的方法，利用{4-[3-(3-溴-苄氧基)-5-(4-氰基-苯氧基)苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯0.58g(0.93mmol)和其它试剂得到0.6g所需产物。百分比纯度(LCMS)：48.2％，(M+1)＝653.2+1。
f)N-(4-氨基-环己基)-3-(3-溴-苄氧基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺
利用(4-{3-(3-溴-苄氧基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.6g，0.91mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.35g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.4％，(LCMS)：97.2％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(4H，m)，1.90(4H，m)，3.00(1H，m)，3.70(1H，m)，5.18(2H，s)，6.98(1H，m)，7.11(1H，s)，7.18(2H，d)，7.42(3H，m)，7.52(1H，d)，7.68(1H，s)，7.78(2H，d)，7.90(3H，brs)，8.36(1H，d)，8.85(1H，brs)，11.15(1H，brs)。
实施例51
N-(4-氨基环己基)-3-(4-溴苄氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
中间体(a)-(c)与实施例49的相同。
d){4-[3-(4-溴-苄氧基)-5-(4-氰基-苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}-氨基甲酸叔丁酯
利用1.3g(2.88mmol){4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯和1-溴-4-溴甲基-苯(0.72g，2.88mmol)并按照实施例42(b)的方法得到1.5g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(4H，m)，1.4(9H，s)，1.8(4H，m)，3.2(1H，m)，3.7(1H，m)，5.2(2H，s)，6.78(1H，d)，6.88(1H，s)，7.12(2H，d)，7.2(1H，s)，7.4(3H，s)，7.6(2H，d)，7.86(2H，d)，8.28(1H，d)。
e)4-[3-(4-氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-溴苄氧基)苯氧基]苯甲亚胺酸乙酯
利用{4-[3-(4-溴-苄氧基)-5-(4-氰基-苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.85g，1.36mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.7g所需产物。百分比纯度(LCMS)：68.08％，(M+1)＝565.1+1。
f)N-(4-氨基环己基)-3-(4-溴苄氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
利用4-[3-(4-氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-溴苄氧基)苯氧基]苯甲亚胺酸乙酯(0.7g，1.23mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.32g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.39％，(LCMS)：99.72％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(4H，m)，1.85(2H，m)，1.95(2H，m)，3.0(1H，m)，3.70(1H，m)，5.20(2H，s)，7.0(1H，s)，7.2(3H，s)，7.45(3H，d)，7.6(2H，d)，7.9(5H，m)，8.36(1H，d)，9.26(4H，d)。
实施例52
N-(4-氨基-环己基)-3-(4-溴-苄氧基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺
中间体(a)至(d)与实施例51的相同。
e)(4-{3-(4-溴-苄氧基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例2(d)的方法，利用{4-[3-(4-溴-苄氧基)-5-(4-氰基-苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}-氨基甲酸叔丁酯0.6g(0.96mmol)和其它试剂得到0.45g所需产物。百分比纯度(LCMS)：38.9％，(M+1)＝652.2+1。
f)N-(4-氨基-环己基)-3-(4-溴-苄氧基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺
利用(4-{3-(4-溴-苄氧基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.45g，0.68mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.21g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.9％，(LCMS)：98.5％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(4H，m)，1.92(4H，m)，3.00(1H，m)，3.70(1H，m)，5.18(2H，s)，6.96(1H，m)，7.18(3H，m)，7.42(3H，d)，7.61(2H，d)，7.76(2H，d)，7.90(3H，brs)，8.36(1H，d)，8.85(2H，brs)，11.14(1H，brs)。
实施例53
N-(4-氨基环己基)-3-(6-溴吡啶-3-基甲氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
中间体(a)-(c)与实施例49的相同。
d){4-[3-(6-溴吡啶-3-基甲氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]-环己基}氨基甲酸叔丁酯
利用1.4g(3.1mmol){4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-羟基-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯和2-溴-5-溴甲基-吡啶(0.77g，3.1mmol)并按照实施例42(b)的方法得到1.5g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(4H，m)，1.40(9H，s)，1.80(4H，m)，3.2(1H，m)，3.70(1H，m)，5.25(2H，s)，6.75(1H，d)，7.0(1H，s)，7.15(2H，d)，7.22(1H，s)，7.45(1H，s)，7.7(1H，d)，7.85(3H，m)，8.3(1H，d)，8.5(1H，s)。
e)4-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(6-溴吡啶-3-基甲氧基)苯氧基]苯甲亚胺酸乙酯
利用{4-[3-(6-溴吡啶-3-基甲氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]-环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.9g，1.44mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.54g所需产物。百分比纯度(LCMS)：68.08％(M+1)＝566.1+1。
f)N-(4-氨基环己基)-3-(6-溴吡啶-3-基甲氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
利用4-[3-(4-氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-溴苄氧基)苯氧基]苯甲亚胺酸乙酯(0.54g，0.95mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.14g所需产物。百分比纯度(HPLC)：95.76％，(LCMS)：99.15％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(4H，m)，1.9(4H，m)，3.0(1H，m)，3.70(1H，m)，5.2(2H，s)，7.0(1H，s)，7.2(3H，m)，7.4(1H，s)，7.7(1H，d)，7.9(5H，m)，8.4(1H，d)，8.5(1H，d)，9.2(2H，s)，9.3(2H，s)。
实施例54
N-(4-氨基环己基)-3-(6-氨基吡啶-3-基甲氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
中间体(a)-(c)与实施例49的相同。
d){5-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯氧基甲基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔丁酯
利用1.2g(2.65mmol){4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-羟基-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯和(5-溴甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.76g，2.65mmol)并按照实施例42(b)的方法得到1.42g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(4H，m)，1.4(27H，s)，1.8(4H，m)，3.20(1H，m)，3.75(1H，m)，5.25(2H，s)，6.75(1H，d)，7.05(1H，s)，7.15(2H，d)，7.2(1H，s)，7.45(2H，m)，7.85(2H，d)，7.95(1H，d)，8.25(1H，d)，8.5(1H，s)。
e)4-[3-(4-氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(6-氨基-吡啶-3-基甲氧基)-苯氧基]-苯甲亚胺酸乙酯
利用{5-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯氧基甲基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸叔丁酯(1.4g，2.12mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.64g所需产物。百分比纯度(LCMS)：83.8％，(M+1)＝566.1+1。
f)N-(4-氨基环己基)-3-(6-氨基吡啶-3-基甲氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
利用4-[3-(4-氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(6-氨基-吡啶-3-基甲氧基)-苯氧基]-苯甲亚胺酸乙酯(0.64g，1.27mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.14g所需产物。百分比纯度(HPLC)：96.58％，(LCMS)：94.17％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.4(4H，m)，1.9(4H，m)，3.0(1H，m)，3.7(1H，m)，5.05(2H，s)，7.0(2H，m)，7.2(2H，d)，7.4(1H，s)，7.86(5H，m)，8.0(1H，d)，8.1(2H，s)，8.36(1H，d)，9.08(2H，s)，9.26(2H，s)。
实施例55
4-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯氧基甲基]-苯甲酸乙酯
中间体(a)-(c)与实施例49的相同。
d)4-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-氰基苯氧基)-苯氧基甲基]苯甲酸乙酯
利用1.2g(2.65mmol){4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-羟基-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯和4-溴甲基-苯甲酸乙酯(0.644g，2.65mmol)并按照实施例42(b)的方法得到1.32g所需产物。百分比纯度(LCMS)：84.4％，(M+1)＝613.2+1。
e)4-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基苯氧基)苯氧基甲基]苯甲酸乙酯
利用4-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-氰基苯氧基)-苯氧基甲基]苯甲酸乙酯(1.32g，2.12mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.54g所需产物。百分比纯度(LCMS)：68.7％，(M+1)＝559.2+1。
f)4-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯氧基甲基]-苯甲酸乙酯
利用4-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基苯氧基)苯氧基甲基]苯甲酸乙酯(0.54g，0.96mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.23g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.37％，(LCMS)：97.15％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(3H，t)，1.4(4H，m)，1.95(4H，m)，3.0(1H，m)，3.7(1H，m)，4.35(2H，q)，5.3(2H，s)7.0(1H，s)，7.2(3H，m)，7.42(1H，s)，7.60(2H，d)，7.82(4H，m)，8.0(2H，d)，8.38(1H，d)，9.08(2H，s)，9.26(2H，s)。
实施例56
4-{3-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基]-5-苯乙基氧基苯氧基}-苄脒
中间体(a)与实施例42的相同。
b)3-(4-氰基苯氧基)-5-苯乙基氧基苯甲酸乙酯
利用1.0g(3.53mmol)3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酸乙酯和(2-溴-乙基)-苯(0.65g，3.53mmol)并按照实施例42(b)的方法得到0.95g所需产物。1H NMR(CDCl3)：δ1.35(3H，t)，3.1(2H，t)，4.2(2H，t)，4.35(2H，q)，6.78(1H，t)，7.0(2H，s)，7.22(1H，m)7.32(5H，m)，7.42(1H，m)，7.62(2H，s)。
c)3-(4-氰基苯氧基)-5-苯乙基氧基苯甲酸
将0.95g(2.45mmol)3-(4-氰基苯氧基)-5-苯乙基氧基苯甲酸乙酯利用实施例5(b)的方法水解得到0.6g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ3.02(2H，t)，4.26(2H，t)，7.0(1H，t)，7.18(3H，m)，7.24(1H，m)7.32(5H，m)，7.88(2H，s)，13.4(1H，brs)。
d)(2-{1-[3-(4-氰基苯氧基)-5-苯乙基氧基苯甲酰基]哌啶-4-基}乙基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5(c)的方法，利用3-(4-氰基苯氧基)-5-苯乙基氧基苯甲酸0.6g(1.66mmol)和(2-哌啶-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.378g，1.66mmol)得到0.55g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(3H，m)，1.4(9H，s)，1.55(2H，m)，1.7(1H，m)，2.1(5H，s)，3.0(5H，m)，4.2(2H，t)，4.4(1H，m)，6.62(1H，s)，6.78(2H，s)，7.14(2H，d)，7.24(1H，m)，7.3(4H，d)，7.88(2H，d)。
e)4-{3-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基]-5-苯乙基氧基苯氧基}-苯甲亚胺酸乙酯
利用(2-{1-[3-(4-氰基苯氧基)-5-苯乙基氧基苯甲酰基]哌啶-4-基}乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.55g，0.96mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.28g所需产物。百分比纯度(LCMS)：56.4％，(M+1)＝515.2+1
f)4-{3-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基]-5-苯乙基氧基苯氧基}-苄脒
利用4-{3-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基]-5-苯乙基氧基苯氧基}-苯甲亚胺酸乙酯(0.28g，0.54mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.06g所需产物。百分比纯度(HPLC)：87.23％，(LCMS)：76.08％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10(3H，t)，1.50(2H，m)，1.60(2H，m)，1.75(1H，m)，2.70(1H，m)，2.85(2H，m)，3.05(3H，m)，3.6(1H，m)，4.25(2H，t)，4.45(1H，m)，6.6(s)，6.8(2H，m)，7.25(2H，m)，7.35(3H，s)，7.7(2H，brs)，7.9(2H，s)，9.05(2H，s)，9.25(2H，s)。
实施例57
2-{1-[3-(3-甲脒基-苄氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙基胺
中间体(a)-(c)与实施例42的相同。
d)(2-{1-[3-(3-氰基苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}乙基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5(c)的方法，利用3-(3-氰基-苄氧基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸0.75g(2.02mmol)和(2-哌啶-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.46g，2.02mmol)得到0.7g所需产物。百分比纯度(LCMS)：62.3％，(M+1)＝480.2+1(脱Boc质量，-100)。
e)2-{1-[3-(3-乙氧基碳亚氨基-苄氧基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}乙基胺
利用(2-{1-[3-(3-氰基苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.7g，1.2mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.43g所需产物。百分比纯度(LCMS)：49.2％，(M+1)＝572.3+1。
f)2-{1-[3-(3-甲脒基-苄氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}乙基胺
利用2-{1-[3-(3-乙氧基碳亚氨基-苄氧基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}乙基胺(0.43g，0.54mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.16g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.59％，(LCMS)：98.49％。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.10(2H，m)，1.50(2H，m)，1.60(2H，m)，1.75(1H，m)，2.80(3H，m)，3.0(2H，m)，4.45(1H，m)，5.2(2H，s)，6.65(1H，s)，6.9(2H，s)，7.25(2H，s)，7.65(1H，m)，7.7-7.85(5H，m)，7.9(3H，s)，9.1(2H，s)，9.25(3H，d)，9.4(2H，s)。
实施例58
2-{1-[3-(4-甲脒基-苄氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)苯甲酰基]-哌啶-4-基}乙基胺
中间体(a)-(c)与实施例43的相同。
d)(2-{1-[3-(4-氰基苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}乙基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5(c)的方法，利用3-(4-氰基-苄氧基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸0.8g(2.16mmol)和(2-哌啶-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.49g，2.16mmol)得到0.92g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10(2H，m)，1.30(2H，m)，1.4(9H，s)，1.50(2H，m)，1.75(1H，m)，2.70(1H，m)，2.8(3H，m)，3.5(1H，m)，4.4(1H，m)，5.2(2H，s)，6.65(1H，s)，6.78(1H，m)，6.88(2H，m)，7.16(2H，s)，7.64(2H，d)，7.88(4H，m)。
e)2-{1-[3-(4-乙氧基碳亚氨基-苄氧基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}乙基胺
利用(2-{1-[3-(4-氰基苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.92g，1.58mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.54g所需产物。百分比纯度(LCMS)：30.4％，(M+1)＝572.3+1。
f)2-{1-[3-(4-甲脒基-苄氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)苯甲酰基]-哌啶-4-基}乙基胺
利用2-{1-[3-(4-乙氧基碳亚氨基-苄氧基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}乙基胺(0.54g，0.94mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.32g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.97％，(LCMS)：93.02％。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.10(2H，m)，1.50(2H，m)，1.60(2H，m)，1.75(1H，m)，2.85(4H，m)，3.0(1H，m)，4.45(1H，m)，5.3(2H，s)，6.65(1H，s)，6.9(2H，s)，7.2(2H，d)，7.7(2H，d)，7.8(2H，brs)，7.9(4H，t)，9.3(6H，t)。
实施例59
4-[3-(4-氨基甲基苄氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯
中间体(a)与实施例42的相同。
中间体(b)和(c)与实施例45的相同。
d)4-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苄氧基]-5-(4-氰基苯氧基)-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯
按照实施例5(c)的方法，利用3-(4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸0.85g(1.79mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.283g，1.79mmol)得到0.91g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(3H，t)，1.40(9H，s)，3.3(2H，m)，3.6(6H，m)，4.05(2H，q)，4.15(2H，d)，5.1(2H，s)，6.7(1H，s)，6.9(2H，s)，7.18(2H，d)，7.26(2H，d)，7.4(3H，d)，7.86(2H，d)，7.86(2H，s)。
e)4-[3-(4-氨基甲基苄氧基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基苯氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯
利用4-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苄氧基]-5-(4-氰基苯氧基)-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯(0.91g，1.48mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.34g所需产物。百分比纯度(LCMS)：73.3％，(M+1)＝560.2+1。
f)4-[3-(4-氨基甲基苄氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
利用4-[3-(4-氨基甲基苄氧基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基苯氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯(0.34g，0.6mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.15g所需产物。百分比纯度(HPLC)：93.79％，(LCMS)：95.27％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(3H，t)，3.4(2H，m)，3.6(2H，m)，3.75(6H，m)，4.1(2H，q)，5.2(2H，s)，6.66(1H，s)，6.9(2H，s)，7.22(2H，d)，7.5(3H，s)，7.88(2H，d)，8.2(2H，brs)，9.06(2H，s)，9.25(2H，s)。
实施例60
4-[3-(4-甲脒基苯氧基)-5-(4-乙氧基羰基苄氧基)-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯
中间体(a)和(b)与实施例49的相同。
c)4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯
按照实施例5(c)的方法，利用3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酸0.9g(3.52mmol)和哌嗪-1-甲酸乙酯(0.556g，3.52mmol)得到0.52g所需产物。百分比纯度(LCMS)：90.2％，(M+1)＝395.1+1。
d)4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-(4-乙氧基羰基-苄氧基)-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯
利用0.52g(1.31mmol)4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯和4-溴甲基-苯甲酸乙酯(0.318g，1.31mmol)并按照实施例42(b)的方法得到0.61g所需产物。百分比纯度(LCMS)：60.0％(M+1)＝557.2+1。
e)4-[3-(4-乙氧基碳亚氨基苯氧基)-5-(4-乙氧基羰基苄氧基)-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯
利用4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-(4-乙氧基羰基-苄氧基)-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯(0.6g，1.07mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.32g所需产物。百分比纯度(LCMS)：42.2％，(M+1)＝603.2+1。
f)4-[3-(4-甲脒基苯氧基)-5-(4-乙氧基羰基苄氧基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
利用4-[3-(4-乙氧基碳亚氨基苯氧基)-5-(4-乙氧基羰基苄氧基)-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯(0.32g，0.53mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.15g所需产物。百分比纯度(HPLC)：94.77％，(LCMS)：99.8％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(3H，t)，1.35(3H，t)，3.3(2H，m)，3.4(2H，m)，3.6(4H，m)，4.1(2H，q)，4.4(2H，q)，5.3(2H，s)，6.7(1H，s)，6.9(2H，d)，7.25(2H，d)，7.6(2H，d)，7.85(2H，d)，8.0(2H，d)，9.0(2H，s)，9.25(2H，s)。
实施例61
4-[3-(4-溴苄氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯
中间体(a)-(c)与实施例60的相同。
d)4-[3-(4-溴苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯
利用0.75g(1.89mmol)4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯和1-溴-4-溴甲基-苯(0.472g，1.89mmol)并按照实施例42(b)的方法得到0.85g所需产物。百分比纯度(LCMS)：75.2％，(M+1)＝563.1+1。
e)4-[3-(4-溴苄氧基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基苯氧基)苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
利用4-[3-(4-溴苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯(0.85g，1.5mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.37g所需产物。百分比纯度(LCMS)：43.1％，(M+1)＝609.1+1。
f)4-[3-(4-溴苄氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯
利用4-[3-(4-溴苄氧基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基苯氧基)苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(0.37g，0.6mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.15g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.96％，(LCMS)：91.78％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(3H，t)，3.35(6H，m)，3.6(2H，m)，3.6(4H，m)，4.1(2H，q)，5.2(2H，s)，6.68(1H，s)，6.7(2H，m)，7.24(2H，d)，7.4(2H，d)，7.6(2H，d)，7.86(2H，d)，8.9(2H，s)，9.25(2H，s)。
实施例62
3-(3-氨基苄氧基)-N-(4-氨基环己基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
中间体(a)与实施例42的相同。
b)3-(4-氰基苯氧基)-5-(3-硝基苄氧基)苯甲酸乙酯
利用1.2g(4.23mmol)3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酸乙酯和1-溴甲基-3-硝基-苯(0.913g，4.23mmol)并按照实施例42(b)的方法得到1.43g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.3(3H，t)，4.3(2H，q)，5.4(2H，s)，7.2(4H，m)，7.45(1H，s)，7.72(1H，t)，7.9(3H，m)，8.25(1H，d)，8.35(1H，s)。
c)3-(4-氰基苯氧基)-5-(3-硝基苄氧基)苯甲酸
将1.43g(3.41mmol)3-(4-氰基苯氧基)-5-(3-硝基苄氧基)苯甲酸乙酯利用实施例5(b)的方法水解得到1.1g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ5.4(2H，s)，7.16(4H，d)，7.45(1H，s)，7.5(1H，t)，7.9(3H，d)，8.22(1H，d)，8.34(1H，s)，13.4(1H，brs)
d){4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-(3-硝基苄氧基)苯甲酰基氨基]环己基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5(c)的方法，利用3-(4-氰基苯氧基)-5-(3-硝基苄氧基)苯甲酸1.1g(2.81mmol)和(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.6g，2.81mmol)得到1.2g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(4H，m)，1.4(9H，s)，1.8(4H，m)，3.2(1H，m)，3.7(1H，m)，5.35(2H，s)，6.78(1H，d)，7.04(1H，s)，7.12(2H，d)，7.22(1H，s)，7.46(1H，s)，7.72(1H，t)，7.9(3H，d)，8.2(1H，d)，8.34(2H，m)。
e){4-[3-(3-氨基苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
将溶于10ml THF的1.2g(2.04mmol){4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-(3-硝基苄氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯、0.455g(8.16mmol)铁粉和0.436g(8.16mmol)NH4Cl溶液(5ml水)相混合。将形成的反应混合物回流过夜。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液减压浓缩。将100ml水加入到浓缩的混合物中并将混合物用100ml乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到粗化合物，将其通过柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(10∶2)洗脱得到0.75g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(4H，m)，1.4(9H，s)，1.8(4H，m)，3.2(1H，m)，3.7(1H，m)，5.0(2H，s)，5.15(2H，s)，6.5(2H，m)，6.62(1H，s)，6.78(1H，d)，6.94(1H，s)，7.0(1H，t)，7.12(3H，m)，7.4(1H，s)，7.82(2H，d)，8.26(1H，d)。
f)4-[3-(3-氨基苄氧基)-5-(4-氨基环己基氨基甲酰基)苯氧基]苯甲亚胺酸乙酯
利用{4-[3-(3-氨基苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.65g，1.16mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.23g所需产物。百分比纯度(LCMS)：98.0％，(M+1)＝502.2+1。
g)3-(3-氨基苄氧基)-N-(4-氨基环己基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
利用4-[3-(3-氨基苄氧基)-5-(4-氨基环己基氨基甲酰基)苯氧基]苯甲亚胺酸乙酯(0.23g，0.45mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.04g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.77％，(LCMS)：94.67％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(4H，m)，1.9(4H，m)，3.0(1H，m)，3.7(1H，m)，5.10(2H，s)，6.85(3H，m)，6.95(1H，s)，7.20(4H，m)，7.40(1H，s)，7.85(5H，s)，8.35(1H，d)，9.1(2H，brs)，9.25(2H，s)。
实施例63
N-(4-氨基环己基)-3-[3-(3-氨基丙酰基氨基)苄氧基]-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
中间体(a)-(e)与实施例62的相同。
f){4-[3-[3-(3-叔丁氧基羰基氨基丙酰基氨基)苄氧基]-5-(4-氰基苯氧基)-苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
利用3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(0.206g，1.09mmol)和{4-[3-(3-氨基苄氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.6g，1.09mmol)和实施例9(e)所述的其它试剂得到0.45g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(4H，m)，1.4(18H，s)，1.8(4H，m)，2.45(2H，m)，3.1(3H，m)，3.7(2H，m)，5.15(2H，s)，6.74(1H，d)，6.88(1H，m)，6.981H，s)，7.12(3H，d)，7.2(1H，s)，7.3(1H，t)，7.42(1H，s)，7.54(1H，d)，7.72(1H，s)，7.86(2H，d)，8.26(1H，d)。
g)4-{3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-[3-(3-氨基丙酰基氨基)苄氧基]苯氧基}苯甲亚胺酸乙酯
利用{4-[3-[3-(3-叔丁氧基羰基氨基丙酰基氨基)苄氧基]-5-(4-氰基苯氧基)-苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.45g，0.61mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.15g所需产物。百分比纯度(LCMS)：51.2％，(M+1)＝573.3+1。
h)N-(4-氨基环己基)-3-[3-(3-氨基丙酰基氨基)苄氧基]-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
利用4-{3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-[3-(3-氨基丙酰基氨基)苄氧基]苯氧基}苯甲亚胺酸乙酯(0.15g，0.26mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.03g所需产物。百分比纯度(HPLC)：91.6％，(LCMS)：92.3％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(4H，m)，1.92(4H，m)，2.72(2H，t)，3.0(1H，m)，3.10(2H，q)，3.72(1H，m)，5.14(2H，s)，6.98(1H，s)，7.14(1H，s)，7.20(2H，d)，7.35(1H，t)，7.40(1H，s)，7.72(1H，s)，7.81(3H，brs)，7.88(6H，d)，8.35(1H，d)，9.14(2H，brs)，9.25(2H，s)，10.24(1H，brs)。
实施例64
N-(4-氨基环己基)-3-(4-甲脒基苯氧基)-5-(3-甲脒基丙氧基)苯甲酰胺
中间体(a)-(c)与实施例49的相同。
d){4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-(3-氰基丙氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
利用0.75g(1.66mmol){4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯和4-溴-丁腈(0.245g，1.66mmol)并按照实施例42(b)的方法得到0.82g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(3H，m)，1.4(9H，s)，1.8(4H，m)，2.05(3H，m)，2.65(2H，m)，3.2(1H，m)，3.7(1H，m)，4.1(2H，m)，6.76(1H，d)，6.92(1H，s)，7.14(2H，d)，7.2(1H，s)，7.34(1H，s)，7.86(2H，d)，8.28(1H，d)。
e)4-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(3-乙氧基碳亚氨基丙氧基)苯氧基]苯甲亚胺酸乙酯
利用{4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-(3-氰基丙氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.82g，1.58mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.43g所需产物。百分比纯度(LCMS)：62.1％，(M+1)＝510.2+1。
f)N-(4-氨基环己基)-3-(4-甲脒基苯氧基)-5-(3-甲脒基丙氧基)苯甲酰胺
利用4-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(3-乙氧基碳亚氨基丙氧基)苯氧基]苯甲亚胺酸乙酯(0.43g，0.84mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.14g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.11％，(LCMS)：99.32％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(4H，m)，1.9(4H，m)，2.1(2H，m)，2.6(2H，m)，3.0(2H，m)，4.1(2H，m)，6.90(1H，s)，7.20(3H，m)，7.35(1H，s)，7.85(5H，s)，8.35(1H，d)，8.7(2H，brs)，8.95(2H，s)，9.1(2H，brs)，9.25(2H，s)。
实施例65
N-(4-氨基环己基)-3-(4-甲脒基丁氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)-苯甲酰胺
中间体(a)-(c)与实施例49的相同。
d){4-[3-(4-氰基丁氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}-氨基甲酸叔丁酯
利用0.85g(1.88mmol){4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯和5-溴-戊腈(0.304g，1.88mmol)并按照实施例42(b)的方法得到1.0g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(3H，m)，1.4(9H，s)，18(7H，m)，2.6(3H，m)，3.2(1H，m)，3.7(1H，m)，4.2(2H，m)，6.76(1H，d)，6.92(1H，s)，7.14(3H，m)，7.34(1H，s)，7.88(2H，d)，8.28(1H，d)。
e)4-[3-(4-氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基-丁氧基)-苯氧基]-苯甲亚胺酸乙酯
利用{4-[3-(4-氰基丁氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，1.87mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.52g所需产物。百分比纯度(LCMS)：64.4％，(M+1)＝524.3+1
f)N-(4-氨基环己基)-3-(4-甲脒基丁氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
利用4-[3-(4-氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基-丁氧基)-苯氧基]-苯甲亚胺酸乙酯(0.52g，0.99mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.23g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.4％，(LCMS)：92.3％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.41(4H，m)，1.72(4H，m)，1.85(2H，m)，1.95(2H，m)，2.44(2H，t)，3.00(1H，m)，3.82(1H，m)，4.08(2H，m)，6.89(1H，s)，7.12(1H，s)，7.20(2H，d)，7.32(1H，s)，7.86(4H，d)，8.34(1H，d)，8.68(2H，brs)，8.92(2H，brs)，9.14(2H，brs)，9.26(2H，brs).
实施例66
N-(4-氨基环己基)-3-(5-甲脒基戊氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)-苯甲酰胺
中间体(a)-(c)与实施例49的相同。
d){4-[3-(5-氰基戊氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}-氨基甲酸叔丁酯
利用0.85g(1.88mmol){4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯和6-溴-己腈(0.33g，1.88mmol)并按照实施例42(b)的方法得到1.15g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(3H，m)，1.4(9H，s)，1.6(4H，m)，1.8(6H，m)，3.2(1H，m)，3.7(1H，m)，4.05(2H，m)，6.75(1H，d)，6.90(1H，s)，7.14(3H，m)，7.34(1H，s)，7.88(2H，d)，8.28(1H，d)。
e)4-[3-(4-氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(5-乙氧基碳亚氨基-戊氧基)-苯氧基]-苯甲亚胺酸乙酯
利用{4-[3-(5-氰基戊氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}-氨基甲酸叔丁酯(1.15g，2.1mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.61g所需产物。百分比纯度(LCMS)：70.5％，(M+1)＝538.3+1。
f)N-(4-氨基环己基)-3-(5-甲脒基戊氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
利用4-[3-(4-氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(5-乙氧基碳亚氨基-戊氧基)-苯氧基]-苯甲亚胺酸乙酯(0.61g，1.13mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.25g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.2％，(LCMS)：90.6％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.42(4H，m)，1.72(4H，m)，1.86(2H，m)，1.98(2H，m)，2.42(2H，t)，3.00(1H，m)，3.72(1H，m)，4.06(2H，t)，6.89(1H，s)，7.12(1H，s)，7.20(2H，d)，7.32(1H，s)，7.88(4H，d)，8.32(1H，d)，8.68(2H，brs)，8.90(2H，brs)，9.14(2H，brs)，9.26(2H，brs)。
实施例67
5-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯氧基]-戊酸乙酯
中间体(a)-(c)与实施例49的相同。
d)5-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-氰基苯氧基)苯氧基]戊酸乙酯
利用0.63g(1.39mmol){4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯和5-溴-戊酸乙酯(0.29g，1.39mmol)并按照实施例42(b)的方法得到0.71g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(4H，m)，1.25(2H，m)，1.4(9H，s)，1.75(9H，m)，2.35(2H，m)3.2(1H，m)，3.7(1H，m)，4.05(4H，m)，6.75(1H，d)，6.9(1H，s)，7.15(3H，d)，7.35(1H，s)，7.85(2H，d)，8.25(1H，d)。
e)5-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基苯氧基)苯氧基]戊酸乙酯
利用5-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-氰基-苯氧基)苯氧基]戊酸乙酯(0.71g，1.22mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.36g所需产物。百分比纯度(LCMS)：90.9％，(M+1)＝525.2+1。
f)5-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯氧基]-戊酸乙酯
利用5-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基苯氧基)苯氧基]戊酸乙酯(0.36g，0.68mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.18g所需产物。百分比纯度(HPLC)：96.9％，(LCMS)：95.1％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.18(3H，t)，1.40(4H，m)，1.72(4H，m)，1.92(4H，m)，2.38(2H，t)，3.02(1H，m)，3.72(1H，m)，4.05(4H，m)，6.88(1H，s)，7.12(1H，s)，7.21(2H，d)，7.30(1H，s)，7.88(4H，d)，8.34(1H，d)，9.14(2H，brs)，9.26(2H，brs)。
实施例68
6-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯氧基]己酸乙酯
中间体(a)-(c)与实施例49的相同。
d)6-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-氰基苯氧基)-苯氧基]己酸乙酯
利用0.84g(1.86mmol){4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯和6-溴-己酸乙酯(0.41g，1.86mmol)并按照实施例42(b)的方法得到0.95g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.15(3H，t)，1.25(2H，m)，1.4(9H，s)，1.45(3H，m)，1.6(2H，m)，1.7(2H，m)，1.8(4H，m)，2.3(2H，t)，3.2(1H，m)，3.7(1H，m)，4.05(4H，m)，6.72(1H，d)，6.88(1H，s)，7.12(3H，m)，7.3(1H，s)，7.84(2H，d)，8.24(1H，d)。
e)6-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基苯氧基)苯氧基]己酸乙酯
利用6-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-氰基苯氧基)-苯氧基]己酸乙酯(0.95g，1.6mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.45g所需产物。百分比纯度(LCMS)：90.08％，(M+1)＝539.3+1。
f)6-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯氧基]-己酸乙酯
利用6-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基苯氧基)苯氧基]己酸乙酯(0.45g，0.83mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.17g所需产物。百分比纯度(HPLC)：95.7％，(LCMS)：95.0％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.18(3H，t)，1.42(6H，m)，1.60(2H，m)，1.74(2H，m)，1.78(2H，brs)，1.98(2H，brs)，2.32(2H，t)，3.02(1H，m)，3.70(1H，m)，4.06(4H，m)，6.90(1H，s)，7.12(1H，s)，7.22(2H，d)，7.32(1H，s)，7.88(4H，d)，8.35(1H，d)，9.14(2H，brs)，9.28(2H，brs)。
实施例69
N-(4-氨基环己基)-3-(4-甲脒基-2-氯苯氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
中间体(a)与实施例42的相同。
b)3-(2-氯-4-氰基苯氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸乙酯
向溶于10ml DMF的1.2g(4.23mmol)3-(4-氰基-苯氧基)-5-羟基-苯甲酸乙酯中加入碳酸钾1.17g(8.46mmol)并在室温下搅拌30分中。将溶于5ml DMF的1.31g(8.46mmol)3-氯-4-氟-苄腈在15分钟内滴加到反应混合物中并将最终的内含物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将残余物溶于200ml乙酸乙酯并用水分配。将有机层用盐水洗涤，然后用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗产物进行硅胶柱色谱，利用己烷∶乙酸乙酯(8∶2)洗脱得到1.4g纯产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.3(3H，t)，4.3(2H，q)，7.2-7.36(4H，m)，7.44(2H，dd)，7.88(3H，m)，8.26(1H，d)。
c)3-(2-氯-4-氰基苯氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸
将3-(2-氯-4-氰基苯氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸乙酯1.4g(3.34mmol)利用实施例5(b)的方法水解得到1.05g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.2-7.42(6H，m)，7.88(3H，m)8.26(1H，s)，13.8(1H，brs)。
d){4-[3-(2-氯-4-氰基苯氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5(c)的方法，利用3-(2-氯-4-氰基苯氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸1.0g(2.55mmol)和(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.54g，2.55mmol)得到1.2g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.24(4H，m)，1.38(9H，s)，1.8(4H，m)，3.2(1H，m)，3.68(1H，m)，6.76(1H，d)，7.22(4H，m)，7.5(2H，s)，7.88(3H，m)，8.26(1H，d)，8.38(1H，d)。
e)4-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基苯氧基)-苯氧基]-3-氯苯甲亚胺酸乙酯
利用{4-[3-(2-氯-4-氰基苯氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(1.2g，2.04mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.64g所需产物。百分比纯度(LCMS)：44.3％，(M+1)＝539.3+1。
f)N-(4-氨基环己基)-3-(4-甲脒基-2-氯苯氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
利用4-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基苯氧基)-苯氧基]-3-氯苯甲亚胺酸乙酯(0.64g，1.1mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.16g所需产物。百分比纯度(HPLC)：99.16％，(LCMS)：92.13％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.4(4H，m)，1.9(4H，m)，3.0(1H，s)，3.7(1H，m)7.16(1H，s)，7.32(3H，m)，7.48(2H，s)，7.82(1H，dd)，7.9(4H，m)，8.14(1H，d)，8.46(1H，d)，9.2(2H，s)，9.3(2H，s)，9.38(3H，s)。
实施例70
4-[3-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基]-5-(3-氨基丙氧基)苯氧基]苄脒
中间体(a)与实施例42的相同。
b)3-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸乙酯
按照实施例69(b)的方法利用3-(4-氰基-苯氧基)-5-羟基-苯甲酸乙酯0.9g(3.17mmol)和(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.5g，6.34mmol)得到0.95g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.05(4H，m)，3.35(2H，m)，3.90(3H，s)，4.08(2H，t)，4.72(1H，brs)，6.78(1H，t)，7.02(2H，d)，7.28(1H，s)，7.41(1H，s)，7.62(2H，d)，8.05(1H，brs)。
c)3-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸
将3-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸乙酯0.95g(2.15mmol)利用实施例5(b)的方法水解得到0.7g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.85(2H，t)，3.12(2H，m)，4.02(2H，t)，6.85(1H，s)，6.95(1H，s)，7.15(3H，m)，7.32(1H，s)，7.85(2H，d)，13.22(1H，brs)。
d){3-[3-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)哌啶-1-羰基]-5-(4-氰基苯氧基)苯氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯
按照实施例5(c)的方法，利用3-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酸0.7g(1.69mmol)和(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.38g，1.69mmol)得到0.72g所需产物。百分比纯度(LCMS)：47.0％，(M+1)＝422.3+1(脱双boc质量-200)。
e)4-[3-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基]-5-(3-氨基丙氧基)苯氧基]苯甲亚胺酸乙酯
利用{3-[3-[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)哌啶-1-羰基]-5-(4-氰基苯氧基)苯氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(0.72g，1.15mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.25g所需产物。百分比纯度(LCMS)：63.9％，(M+1)＝468.2+1。
f)4-[3-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基]-5-(3-氨基丙氧基)苯氧基]苄脒
利用4-[3-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基]-5-(3-氨基丙氧基)苯氧基]苯甲亚胺酸乙酯(0.25g，0.53mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.065g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.13％，(LCMS)：89.6％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10(2H，m)，1.50(2H，m)，1.60-1.80(3H，m)，2.0(2H，m)，2.70(1H，m)，2.8(2H，m)，3.0(3H，m)，4.1(2H，t)，4.5(1H，s)，6.60(1H，s)，6.8(2H，s)，7.20(2H，d)，7.80(3H，brs)，7.9(4H，d)，9.3(3H，s)。
实施例71
N-(4-氨基环己基)-3-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)-苯甲酰胺
中间体(a)-(c)与实施例49的相同。
d){4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-(6-硝基吡啶-3-基氧基)苯甲酰基氨基]-环己基}氨基甲酸叔丁酯
按照实施例69(b)的方法利用{4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯1.2g(2.65mmol)和5-氯-2-硝基-吡啶(0.84g，5.31mmol)得到1.2g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(3H，m)，1.4(10H，s)，1.8(5H，m)，3.20(1H，m)，3.7(1H，m)，6.75(1H，d)，7.25(2H，d)，7.35(1H，d)，7.5(2H，s)，7.8(1H，dd)，7.9(2H，d)，8.35(2H，d)，8.5(1H，s)。
e){4-[3-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]-环己基}氨基甲酸叔丁酯
按照实施例62(e)的方法利用{4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-(6-硝基吡啶-3-基氧基)苯甲酰基氨基]-环己基}氨基甲酸叔丁酯1.2g(2.09mmol)得到0.45g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(4H，m)，1.4(10H，s)，1.8(4H，m)，3.20(1H，m)，3.7(1H，m)，5.9(2H，s)，6.5(1H，d)，6.75(1H，d)，6.85(2H，s)，7.15(3H，d)，7.3(3H，m)，7.85(3H，d)，8.3(1H，m)。
f)4-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(6-氨基吡啶-3-基氧基)苯氧基]苯甲亚胺酸乙酯
利用{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]-环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.45g，0.82mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.21g所需产物。百分比纯度(LCMS)：93.0％，(M+1)＝489.2+1。
g)N-(4-氨基环己基)-3-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
利用4-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(6-氨基吡啶-3-基氧基)苯氧基]苯甲亚胺酸乙酯(0.21g，0.42mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.065g所需产物。百分比纯度(HPLC)：95.3％，(LCMS)：90.3％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.39(4H，m)，1.9(4H，m)，3.0(1H，m)，3.70(1H，m)，6.88(1H，d)，7.02(1H，s)，7.24(2H，d)，7.36(2H，d)，7.72(1H，d)，7.86(5H，d)，7.96(1H，s)，8.42(1H，d)，9.23(4H，d)。
实施例72
N-(4-氨基环己基)-3-(4-氨基苯氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)-苯甲酰胺
中间体(a)-(c)与实施例49的相同。
d){4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-(4-硝基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
按照实施例69(b)的方法利用{4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯1.1g(2.43mmol)和1-氯-4-硝基-苯(0.765g，4.86mmol)得到0.94g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(4H，m)，1.40(9H，s)，1.8(4H，m)，3.2(1H，m)，3.7(1H，m)，6.7(1H，d)，7.25(5H，m)，7.55(2H，m)，7.8(2H，d)，8.3(2H，d)，8.4(1H，d)。
e){4-[3-(4-氨基苯氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例62(e)的方法，利用{4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-(4-硝基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯0.94g(1.64mmol)得到0.39g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(4H，m)，1.40(9H，s)，1.8(4H，m)，3.2(1H，m)，3.7(1H，m)，5.1(2H，s)，6.6(2H，d)，6.76(2H，m)，6.82(2H，d)，7.14(2H，d)，7.26(2H，s)，7.86(2H，d)，8.28(1H，d)。
f)4-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-氨基苯氧基)苯氧基]-苯甲亚胺酸乙酯
利用{4-[3-(4-氨基苯氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.39g，0.71mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.16g所需产物。百分比纯度(LCMS)：80.0％，(M+1)＝488.2+1
g)N-(4-氨基环己基)-3-(4-氨基苯氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)-苯甲酰胺
利用4-[3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-(4-氨基苯氧基)苯氧基]-苯甲亚胺酸乙酯(0.16g，0.32mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.05g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.05％，(LCMS)：96.25％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(4H，m)，1.9(4H，m)，3.0(1H，m)，3.70(1H，m)，6.85(1H，s)，7.0(4H，s)，7.3(4H，d)，7.85(5H，d)，8.4(1H，d)，9.2(2H，s)，9.3(2H，d)。
实施例73
N-(4-氨基环己基)-3-[4-(3-氨基丙酰基氨基)苯氧基]-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
中间体(a)-(e)与实施例72的相同。
f){4-[3-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基丙酰基氨基)苯氧基]-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
利用3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(0.31g，1.63mmol)和{4-[3-(4-氨基苯氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.884g，1.63mmol)和实施例9(e)所述的其它试剂得到0.75g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(4H，m)，1.4(18H，s)，1.8(4H，m)，2.4(2H，m)，3.2(3H，m)，3.7(1H，m)，6.72(1H，d)，6.88(2H，m)，7.06(2H，d)，7.16(2H，d)，7.32(2H，s)，7.64(2H，d)，7.86(2H，d)，8.3(1H，d)。
g)4-{3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-[4-(3-氨基丙酰基氨基)苯氧基]苯氧基}苯甲亚胺酸乙酯
利用{4-[3-[4-(3-叔丁氧基羰基氨基丙酰基氨基)苯氧基]-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.75g，1.05mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.34g所需产物。百分比纯度(LCMS)：85.9％，(M+1)＝559.2+1。
h)N-(4-氨基环己基)-3-[4-(3-氨基丙酰基氨基)苯氧基]-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
利用4-{3-(4-氨基环己基氨基甲酰基)-5-[4-(3-氨基丙酰基氨基)苯氧基]苯氧基}苯甲亚胺酸乙酯(0.34g，0.60mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.14g所需产物。百分比纯度(HPLC)：96.79％，(LCMS)：92.82％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(4H，m)，1.9(4H，m)，2.7(2H，t)，2.95(2H，m)，3.1(2H，m)，6.9(1H，s)，7.1(2H，d)，7.3(4H，d)，7.65(2H，d)，7.85(8H，m)，8.4(1H，d)，9.1(2H，s)，9.25(2H，s)，10.35(1H，s)。
实施例74
N-(4-氨基环己基)-3-(4-甲脒基-3-甲基苯氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
中间体(a)-(c)与实施例49的相同。
d){4-[3-(4-氰基-3-甲基苯氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
按照实施例69(b)的方法，利用{4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯0.85g(1.88mmol)和4-氟-2-甲基-苄腈(0.508g，3.76mmol)得到0.76g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(4H，m)，1.4(9H，s)，1.8(4H，m)，2.45(3H，s)，3.15(1H，m)，3.7(1H，m)，6.72(1H，d)，7.02(1H，d)，7.2(4H，m)，7.5(2H，s)，7.8(1H，d)，7.88(2H，d)，8.34(1H，d)。
e)(4-{3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基苯氧基]-5-[4-(N-羟基-甲脒基)苯氧基]苯甲酰基氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例2(d)的方法，利用{4-[3-(4-氰基-3-甲基苯氧基)-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯0.76g(1.34mmol)和其它适当的试剂得到0.64g所需产物。百分比纯度(LCMS)：44.5％，(M+1)＝632.3+1。
f)(4-{3-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-3-甲基苯氧基]-5-[4-(N-羟基-甲脒基)苯氧基]苯甲酰基氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯
按照实施例2(e)的方法，利用(4-{3-[4-(N-羟基甲脒基)-3-甲基苯氧基]-5-[4-(N-羟基-甲脒基)苯氧基]苯甲酰基氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯0.64g(1.01mmol)得到0.52g所需产物。百分比纯度(LCMS)：49.7％，(M+1)＝716.3。
g){4-[3-(4-甲脒基-3-甲基苯氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)-苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
将(4-{3-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-3-甲基苯氧基]-5-[4-(N-乙酰基羟基-甲脒基)苯氧基]苯甲酰基氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯0.52g(0.72mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.25g所需产物。百分比纯度(LCMS)：44.5％，(M+1)＝600.3+1。
h)N-(4-氨基环己基)-3-(4-甲脒基-3-甲基苯氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
利用{4-[3-(4-甲脒基-3-甲基苯氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)-苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.41mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.05g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.87％，(LCMS)：97.27％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.4(4H，m)，1.85(2H，m)，1.95(2H，m)，2.4(3H，s)，3.0(1H，s)，3.7(1H，m)7.0(1H，s)，7.1(1H，d)，7.18(1H，s)，7.28(2H，d)，7.46(2H，s)，7.54(1H，s)，7.88(5H，m)，8.44(1H，d)，9.14(2H，s)，9.28(6H，s)。
实施例75
N-(4-氨基环己基)-3，5-二-(4-甲脒基苄氧基)苯甲酰胺
a)3，5-二(4-氰基苯氧基)苯甲酸乙酯
向溶于10ml DMF的3，5-二羟基苯甲酸乙酯1.2g(6.58mmol)的溶液中在20℃下加入K2CO3 3.63g(26.32mmol)，然后加入4-溴甲基-苄腈5.16g(26.32mmol)的5ml DMF溶液。使反应混合物达到室温，然后在35℃下加热8小时。减压除去溶剂并将残余物溶于200ml乙酸乙酯。将有机层用盐水和水洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂。将粗产物进行柱色谱并用己烷∶乙酸乙酯(8∶2)洗脱得到2.1g纯化产物。1H NMR(DMSO-d6)：1.3(3H，t)，4.3(2H，q)，5.3(4H，s)，7.0(1H，s)，7.18(2H，s)，7.64(4H，d)，7.86(4H，d)。
b)3，5-二(4-氰基苯氧基)苯甲酸
将2.1g(5.46mmol)3，5-二(4-氰基苯氧基)苯甲酸乙酯利用实施例5(b)的方法水解得到1.65g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：5.2(4H，s)，6.8(1H，s)，7.18(2H，s)，7.64(4H，d)，7.86(4H，d)。
c){4-[3，5-二(4-氰基苄氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
利用3，5-二(4-氰基苯氧基)苯甲酸(0.75g，2.1mmol)、(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.45g，2.1mmol)和实施例9(e)所述的其它试剂得到0.82g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(4H，m)，1.4(9H，s)，1.8(4H，m)，3.70(2H，m)，5.25(4H，s)，6.72(1H，m)，6.84(1H，s)，7.12(2H，s)，7.64(4H，d)，7.86(4H，d)，8.18(1H，m)。
d)N-(4-氨基环己基)-3，5-二-(4-乙氧基碳亚氨基苄氧基)苯甲酰胺
利用{4-[3，5-二(4-氰基苄氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.82g，1.41mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.32g所需产物。百分比纯度(LCMS)：49.4％，(M+1)＝572.3+1。
e)N-(4-氨基环己基)-3，5-二-(4-甲脒基苄氧基)苯甲酰胺
利用N-(4-氨基环己基)-3，5-二-(4-乙氧基碳亚氨基苄氧基)苯甲酰胺(0.32g，0.55mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.07g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.01％，(LCMS)：99.73％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.4(4H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，3.0(1H，m)，3.70(1H，m)，5.3(4H，s)，6.9(1H，s)，7.15(2H，d)，7.7(4H，d)，7.85(4H，s)，7.9(3H，m)，8.3(1H，m)，9.3(8H，s)。
实施例76
2-{1-[3，5-二-(4-甲脒基-苄氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙基胺
中间体(a)和(b)与实施例75的相同。
c)(2-{1-[3，5-二-(4-氰基苄氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
利用3，5-二(4-氰基苯氧基)苯甲酸(0.64g，1.79mmol)、(2-哌啶-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.408g，1.79mmol)和实施例9(e)所述的其它试剂得到0.72g所需产物。百分比纯度(LCMS)：88.39％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.3(2H，m)，1.35(9H，m)，1.5(3H，m)，1.7(1H，m)，2.98(2H，m)，3.45(2H，m)，5.25(4H，s)，6.58(2H，s)，6.76(2H，m)，7.65(4H，d)，7.88(4H，d)。
d)2-{1-[3，5-二-(4-乙氧基碳亚氨基苄氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}-乙基胺
利用(2-{1-[3，5-二-(4-氰基苄氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.72g，1.21mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.34g所需产物。百分比纯度(LCMS)：49.9％，(M+1)＝586.3+1。
e)2-{1-[3，5-二-(4-乙氧基甲脒基苄氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}-乙基胺
利用2-{1-[3，5-二-(4-乙氧基碳亚氨基苄氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}-乙基胺(0.34g，0.58mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.17g所需产物。百分比纯度(HPLC)：96.25％，(LCMS)：97.96％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(2H，m)，1.50-1.8(5H，m)，2.8(4H，m)，3.5(1H，m)，4.4(1H，m)，5.25(4H，s)，6.60(2H，s)，6.8(1H，brs)，7.65(4H，d)，7.85(6H，d)，9.4(7H，s)。
实施例77
N-(4-氨基环己基)-3，5-二-(3-甲脒基苄氧基)苯甲酰胺
a)3，5-二(3-氰基苯氧基)苯甲酸乙酯
利用3，5-二羟基苯甲酸乙酯(1.45g，7.95mmol)、3-溴甲基-苄腈(6.23g，31.8mmol)和实施例75(a)所述的其它试剂得到2.3g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：1.15(3H，t)，4.15(2H，q)，5.3(4H，s)，7.0(1H，s)，7.18(2H，s)，7.64(4H，d)，7.86(4H，d)。
b)3，5-二(3-氰基苯氧基)苯甲酸
将2.3g(5.98mmol)3，5-二(3-氰基苯氧基)苯甲酸乙酯利用实施例5(b)的方法水解得到1.85g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：6.86(1H，s)，7.2(2H，d)，7.62(2H，s)，7.82(4H，m)，7.94(2H，s)。
c){4-[3，5-二(3-氰基苄氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
利用3，5-二(3-氰基苯氧基)苯甲酸(1.2g，3.36mmol)、(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.72g，3.36mmol)和实施例9(e)所述的其它试剂得到1.33g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(4H，m)，1.4(9H，s)，1.8(4H，m)，3.20(1H，m)，3.70(1H，m)，5.25(4H，s)，6.74(1H，m)，6.86(1H，s)，7.16(2H，s)，7.64(2H，t)，7.82(4H，t)，7.94(2H，s)，8.22(1H，d)
d)4-[3，5-二(3-乙氧基碳亚氨基苄氧基)苯甲酰基氨基]环己基胺
利用{4-[3，5-二(3-氰基苄氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(1.33g，2.3mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.91g所需产物。百分比纯度(LCMS)：14.8％，(M+1)＝572.3+1。
e)N-(4-氨基环己基)-3，5-二-(3-甲脒基苄氧基)苯甲酰胺
利用4-[3，5-二(3-乙氧基碳亚氨基苄氧基)苯甲酰基氨基]环己基胺(0.91g，1.58mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.16g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.81％，(LCMS)97.40％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.4(4H，m)，1.9(4H，m)，3.0(1H，m)，3.70(1H，m)，5.25(4H，s)，6.9(1H，s)，7.15(2H，d)，7.7(2H，t)，7.80(4H，t)，7.9(5H，s)，8.3(1H，m)，9.4(8H，s)。
实施例78
2-{1-[3，5-二-(3-甲脒基-苄氧基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙基胺
中间体(a)和(b)与实施例77的相同。
c)(2-{1-[3，5-二-(3-氰基苄氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
利用3，5-二(3-氰基苯氧基)苯甲酸(0.6g，1.68mmol)、(2-哌啶-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.383g，1.68mmol)和实施例9(e)所述的其它试剂得到0.65g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(2H，m)，1.4(9H，s)，1.5(3H，m)，1.7(2H，m)，2.7(2H，m)，2.9(3H，m)，4.4(1H，m)，5.25(4H，s)，6.6(2H，s)，6.80(2H，brs)，7.62(2H，t)，7.82(4H，m)，7.94(2H，s)。
d)2-{1-[3，5-二-(3-乙氧基碳亚氨基-苄氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙基胺
利用(2-{1-[3，5-二-(3-氰基苄氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.65g，1.09mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.43g所需产物。百分比纯度(LCMS)：36.1％，(M+1)＝586.3+1。
e)2-{1-[3，5-二-(3-甲脒基-苄氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙基胺
利用2-{1-[3，5-二-(3-乙氧基碳亚氨基-苄氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙基胺(0.43g，0.73mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.081g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.84％，(LCMS)：98.96％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.0(2H，m)，1.50-1.6(4H，m)，1.75(1H，m)，2.7(1H，m)，2.8-3.0(4H，m)，4.45(1H，m)，5.4(4H，s)，6.6(2H，s)，6.8(1H，brs)，7.65(2H，m)，7.75(6H，brs)，7.9(2H，s)，9.45(8H，s)。
实施例79
N-(4-氨基环己基)-2，4-二-(4-甲脒基苄氧基)苯甲酰胺
a)[4-(2，4-二羟基苯甲酰基氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
利用2，4-二羟基苯甲酸(1.6g，10.38mmol)、(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(2.22g，10.38mmol)和实施例9(e)所述的其它试剂得到0.95g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(4H，m)，1.4(9H，m)，2.1(4H，m)，3.2(1H，m)，3.7(1H，m)，6.2(2H，d)，6.74(1H，s)，7.7(1H，s)，8.26(1H，s)，10.0(1H，brs)，13.0(1H，brs)。
b){4-[2，4-二-(4-氰基苄氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
利用[4-(2，4-二羟基苯甲酰基氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.95g，2.71mmol)和4-溴甲基-苄腈(2.12g，10.84mmol)和实施例75(a)所述的其它试剂得到1.2g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(5H，m)，1.4(9H，m)，1.75(4H，m)，3.6(1H，m)，5.3(4H，s)，6.7(1H，s)，6.85(1H，s)，7.35(2H，d)，7.5(1H，s)，7.75(4H，d)，7.9(4H，s)。
c)4-[2，4-二-(4-乙氧基碳亚氨基-苄氧基)苯甲酰基氨基]-环己基-胺
利用{4-[2，4-二-(4-氰基苄氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(1.2g，2.06mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.61g所需产物。百分比纯度(LCMS)：56.9％，(M+1)＝572.3+1。
d)4-[2，4-二-(4-甲脒基-苄氧基)苯甲酰基氨基]-环己基-胺
利用4-[2，4-二-(4-乙氧基碳亚氨基-苄氧基)苯甲酰基氨基]-环己基-胺(0.61g，1.06mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.24g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.52％，(LCMS)：96.14％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.10(2H，m)，1.35(2H，m)，2.85(4H，m)，2.9(1H，m)，3.6(1H，m)，5.3(4H，d)，6.75(1H，d)，6.9(1H，s)，7.7(3H，m)，7.75-8.0(8H，m)，8.35(1H，d)，8.7(2H，brs)，8.95(2H，s)，9.1(2H，brs)，9.2-9.5(7H，s)。
实施例80
2-{1-[2，4-二-(4-甲脒基-苄氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙基胺
a){2-[1-(2，4-二羟基苯甲酰基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
利用2，4-二羟基苯甲酸(1.25g，8.11mmol)、(2-哌啶-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.85g，8.11mmol)和实施例9(e)所述的其它试剂得到1.13g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(2H，m)，1.25(2H，m)，1.4(9H，s)，1.65(2H，m)，2.75(2H，m)，2.95(2H，m)，3.15(1H，m)，4.0(2H，m)，6.24(2H，m)，6.78(1H，m)，6.9(1H，d)，9.6(2H，brs)。
b)(2-{1-[2，4-二-(4-氰基-苄氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
利用{2-[1-(2，4-二羟基苯甲酰基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(1.13g，3.1mmol)、4-溴甲基-苄腈(2.43g，12.4mmol)和实施例75(a)所述的其它试剂得到1.3g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(8H，s)，2.1(4H，s)，2.9(3H，m)，4.55(4H，d)，5.25(3H，s)，5.5(2H，t)，6.8(1H，m)，7.3(1H，d)，7.4(1H，d)，7.5(4H，d)，7.66(1H，d)，7.8(3H，m)，7.86(2H，m)。
c)2-{1-[2，4-二-(4-乙氧基碳亚氨基-苄氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙基胺
利用(2-{1-[2，4-二-(4-氰基-苄氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，2.18mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.52g所需产物。百分比纯度(LCMS)：71.2％，(M+1)＝586.3+1。
d)2-{1-[2，4-二-(4-甲脒基-苄氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙基胺
利用2-{1-[2，4-二-(4-乙氧基碳亚氨基-苄氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙基胺(0.52g，0.88mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.19g所需产物。百分比纯度(HPLC)：90.96％，(LCMS)：98.53％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.0(1H，m)，1.30(1H，m)，1.5(3H，m)，1.7(1H，m)，2.7(4H，m)，2.9(1H，m)，3.4(1H，m)，4.5(1H，m)，5.30(4H，d)，6.65(1H，d)，6.8(1H，s)，7.15(1H，m)，7.7(7H，m)，7.85(4H，d)9.2(4H，s)，9.35(4H，s)。
实施例81
N-(4-氨基环己基)-2.4-二(3-甲脒基苄氧基)苯甲酰胺
中间体(a)与实施例79(a)的相同。
b){4-[2，4-二-(3-氰基苄氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
利用[4-(2，4-二羟基苯甲酰基氨基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.85g，2.42mmol)、3-溴甲基-苄腈(1.89g，9.68mmol)和实施例75(a)所述的其它试剂得到0.75g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.4(9H，s)，1.75(4H，m)，3.15(1H，m)，3.65(2H，m)，4.55(1H，m)，5.25(4H，s)，6.72(2H，m)，6.9(1H，s)，7.7(6H，m)，7.85(4H，m)，7.94(1H，s)，8.04(1H，s)。
c)4-[2，4-二-(3-乙氧基碳亚氨基-苄氧基)苯甲酰基氨基]-环己基-胺
利用{4-[2，4-二-(3-氰基苄氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.75g，1.29mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.32g所需产物。百分比纯度(LCMS)：90.7％，(M+1)＝572.3+1。
d)4-[2，4-二-(3-甲脒基-苄氧基)苯甲酰基氨基]-环己基-胺
利用4-[2，4-二-(3-乙氧基碳亚氨基-苄氧基)苯甲酰基氨基]-环己基-胺(0.32g，0.55mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.08g所需产物。百分比纯度(HPLC)：95.22％，(LCMS)：93.7％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(2H，m)，1.40(2H，m)，1.9(4H，m)，2.95(1H，m)，3.7(1H，m)，5.35(4H，d)，6.75(1H，d)，6.9(1H，s)，7.7(5H，m)，7.85(7H，m)，9.1-9.4(8H，s)。
实施例82
2-{1-[2，4-二-(3-甲脒基-苄氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙基胺
中间体(a)与实施例80(a)的相同。
b)(2-{1-[2，4-二(3-氰基苄氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
利用{2-[1-(2，4-二羟基苯甲酰基)哌啶-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(1.05g，2.88mmol)、3-溴甲基-苄腈(2.25g，11.5mmol)和实施例75(a)所述的其它试剂得到1.15g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.4(9H，s)，2.1(2H，d)，2.6(1H，m)，2.95(4H，m)，3.45(1H，m)，4.5(2H，m)，5.2(4H，s)，6.7(2H，d)，6.84(1H，d)，7.14(1H，dd)，7.52(1H，m)，7.62(3H，d)，7.7(2H，d)，7.8(5H，m)，7.95(1H，s)。
c)2-{1-[2，4-二-(3-乙氧基碳亚氨基-苄氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙基胺
利用(2-{1-[2，4-二(3-氰基苄氧基)苯甲酰基]哌啶-4-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.15g，1.93mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.41g所需产物。百分比纯度(LCMS)：62.5％，(M+1)＝586.3+1。
d)2-{1-[2，4-二-(3-甲脒基-苄氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙基胺
利用2-{1-[2，4-二-(3-乙氧基碳亚氨基-苄氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙基胺(0.41g，0.69mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.16g所需产物。百分比纯度(HPLC)：91.53％，(LCMS)95.59％。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.9(2H，m)，1.25(2H，m)，1.5(3H，m)，1.75(1H，m)，2.8(3H，m)，2.9(1H，m)，3.4(2H，m)，4.5(1H，m)，5.25(3H，d)，6.55(1H，s)，6.7(1H，d)，6.9(1H，d)，7.3(1H，m)，7.8(8H，m)7.9(1H，s)，9.25(3H，d)，9.4(3H，s)。
实施例83
4-[3-(4-氨基甲基苯氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰基]-1-甲酸乙酯
中间体(a)-(c)与实施例62的相同。
d)4-[3-(4-氨基甲基苯氧基)-5-羟基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯
将阮内镍(0.1g，1.7mmol)加入到搅拌着的溶于甲醇氨(50ml)的4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯(0.5g，1.26mmol)中并将反应混合物在50℃下在Paar装置中在50Psi氢气压下加热3小时。将反应混合物冷却并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩得到0.4g所需产物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。百分比纯度(LCMS)：74.3％，(M+1)＝399.1+1。
e)4-[3-(4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-苯氧基)-5-羟基苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯
将(Boc)2O(0.24g，1.1mmol)在搅拌下缓慢加入到4-[3-(4-氨基甲基苯氧基)-5-羟基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯(0.4g，1.0mmol)在1，4-二恶烷和水(1∶1)的溶液中并在室温下继续搅拌3小时。将反应混合物用冰冷的水终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到0.3g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(3H，t)，1.4(9H，s)，3.5(8H，ms)，4.2(4H，m)，6.38(2H，d)，6.48(1H，s)，7.02(2H，d)，7.28(2H，d)，7.4(1H，m)，9.8(1H，s)。
f)4-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯
利用0.3g(0.6mmol)4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯和4-氟苄腈(0.19g，1.5mmol)并按照实施例42(b)的方法得到0.38g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(3H，t)，1.4(9H，s)，3.3(2H，m)，3.4(4H，m)，3.55(2H，m)，4.05(2H，q)，4.15(2H，m)，6.84(3H，m)，7.1(2H，d)，7.26(4H，d)，7.4(1H，m)，7.88(2H，s)。
g)4-[3-(4-氨基甲基苯氧基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基苯氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯
利用4-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯(0.38g，0.63mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.17g所需产物。百分比纯度(LCMS)：81.7％，(M+1)＝546.2+1。
h)4-[3-(4-氨基甲基苯氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸乙酯
利用4-[3-(4-氨基甲基苯氧基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基苯氧基)苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸乙酯(0.17g，0.31mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.07g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.62％，(LCMS)：94.31％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(3H，t)，3.35(2H，m)，3.55(2H，m)，3.9(6H，m)，4.1(2H，q)，6.8(1H，s)，6.85(2H，m)，7.20(2H，d)，7.3(2H，d)，7.5(2H，d)，7.9(2H，d)，8.2(3H，brs)，9.1(2H，s)，9.3(2H，s)。
实施例84
N-(4-氨基环己基)-3-(4-氨基甲基苯氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
中间体(a)-(c)与实施例49的相同。
d){4-[3-[4-氨基甲基苯氧基]-5-羟基苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
利用{4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-羟基-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(2.0g，4.43mmol)并按照实施例83(d)的方法得到1.5g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(4H，m)，1.4(9H，s)，1.8(4H，m)，3.2(1H，m)，3.7(3H，m)，6.48(1H，s)，6.78(1H，d)，6.9(1H，s)，7.0(2H，m)，7.38(1H，m)，8.18(1H，d)。
e){4-[3-[4-叔丁氧基羰基氨基甲基苯氧基]-5-羟基苯甲酰基氨基]-环己基}氨基甲酸叔丁酯
利用1.5g(3.29mmol){4-[3-[4-氨基甲基苯氧基]-5-羟基苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯和boc-酐(0.787g，3.61mmol)并按照实施例83(e)的方法得到1.4g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(3H，m)，1.4(18H，s)，1.8(4H，m)，3.2(2H，m)，3.7(1H，m)，4.15(2H，d)，6.45(1H，s)，6.7(1H，d)，6.9(1H，s)，7.0(3H，d)，7.25(2H，d)，7.4(1H，brs)，8.15(1H，d)，9.8(1H，s)。
f){4-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯氧基]-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯
利用1.4g(2.51mmol){4-[3-[4-叔丁氧基羰基氨基甲基苯氧基]-5-羟基苯甲酰基氨基]-环己基}氨基甲酸叔丁酯和4-氟苄腈(0.76g，6.27mmol)并按照实施例42(b)的方法得到1.53g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.3(4H，m)，1.4(18H，s)，1.8(4H，m)，3.2(1H，m)，3.7(1H，m)，4.15(2H，d)，6.72(1H，d)，7.20(1H，s)，7.06(2H，d)，7.18(2H，d)，7.28(2H，d)，7.38(3H，d)，7.86(2H，s)，8.3(1H，d)。
g)4-[3-(4-氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-氨基甲基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲亚胺酸乙酯
利用{4-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯氧基]-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(1.53g，2.32mmol)并按照实施例1(d)的方法得到1.15g所需产物。百分比纯度(LCMS)：33.53％，(M+1)＝502.2+1。
h)N-(4-氨基环己基)-3-(4-氨基甲基苯氧基)-5-(4-甲脒基苯氧基)苯甲酰胺
利用4-[3-(4-氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-氨基甲基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲亚胺酸乙酯(1.15g，2.28mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.75g所需产物。百分比纯度(HPLC)：96.64％，(LCMS)：96.88％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.45(4H，t)，1.90(4H，m)，3.0(1H，m)，3.7(1H，m)，4.05(2H，d)，6.9(1H，s)，7.18(2H，d)，7.26(2H，d)，7.38(2H，s)，7.52(2H，d)，7.88(4H，d)，8.22(2H，brs)，8.42(1H，d)，9.2(2H，brs)，9.3(2H，s)。
实施例85
(4-{3-(4-氨基-环己基氨基甲酰基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯氧基}-苄基)-氨基甲酸乙酯
中间体(a)至(d)与实施例84的相同。
e)(4-{3-[4-(乙氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-羟基-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
向溶于5ml THF的1.0g(2.19mmol){4-[3-(4-氨基甲基-苯氧基)-5-羟基-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯0.13g(5.47mmol)中在0℃下加入氢化钠并将混合物在相同的温度下搅拌15分钟。将溶于2ml THF的0.26g(2.40mmol)氯甲酸乙酯在10分钟内滴加到搅拌着的溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌6小时。反应完成后，减压除去溶剂，将得到的残余物溶于200ml乙酸乙酯。将有机层用盐水(3x 100ml)和水(2x 100ml)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到0.56g所需产物，该产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。百分比纯度(LCMS)：59.7％，(M+1)＝527.2+1。
f)(4-{3-(4-氰基-苯氧基)-5-[4-(乙氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
利用0.56g(1.06mmol)(4-{3-[4-(乙氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-羟基-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯和4-氟苄腈(0.32g，2.65mmol)并按照实施例42(b)的方法得到0.61g所需产物。百分比纯度(LCMS)：45.2％，(M+1)＝628.3+1。
g)(4-{3-[4-(乙氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例2(d)的方法，利用(4-{3-(4-氰基-苯氧基)-5-[4-(乙氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯0.61g(0.97mmol)和其它试剂得到0.68g所需产物。百分比纯度(LCMS)：38.9％，(M+1)＝661.3+1。
h)(4-{3-(4-氨基-环己基氨基甲酰基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯氧基}-苄基)-氨基甲酸乙酯
利用(4-{3-[4-(乙氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.68g，1.02mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.28g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.5％，(LCMS)：96.6％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.24(3H，t)，1.38(4H，m)，1.92(4H，m)，3.0(1H，m)，3.8(1H，m)，4.00(2H，q)，4.20(2H，d)，6.88(1H，s)，7.06(2H，d)，7.22(2H，d)，7.32(4H，m)，7.65(2H，m)，7.78(5H，m)，8.18(1H，d)，11.0(1H，brs)。
实施例86
4-[3-(4-氨基甲基苯氧基)-5-(八氢喹啉-1-羰基)-苯氧基]-苄脒
中间体(a)和(b)与实施例49的相同。
c)4-[3-羟基-5-(八氢喹啉-1-羰基)苯氧基]苄腈
利用3-(4-氰基-苯氧基)-5-羟基-苯甲酸(1.5g，5.87mmol)、十氢-喹啉(0.89g，6.45mmol)和实施例9(e)所述的其它试剂得到1.6g所需产物。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.35(6H，m)，1.80(7H，m)，3.0(1H，m)，3.6(1H，m)，4.5(1H，m)，6.44(1H，s)，6.54(2H，m)，7.16(2H，d)，7.88(2H，d)，10.1(1H，brs)。
d)[3-(4-氨基甲基苯氧基)-5-羟基苯基]-(八氢喹啉-1-基)甲酮
利用4-[3-羟基-5-(八氢喹啉-1-羰基)苯氧基]苄腈(1.6g，4.27mmol)并按照实施例83(d)的方法得到1.2g所需产物。百分比纯度(LCMS)：94.5％，(M+1)＝661.3+1。
e){4-[3-羟基-5-(八氢喹啉-1-羰基)苯氧基]苄基}氨基甲酸叔丁酯
利用1.2g(3.17mmol)[3-(4-氨基甲基苯氧基)-5-羟基苯基]-(八氢喹啉-1-基)甲酮和boc-酐(0.76g，3.48mmol)并按照实施例83(e)的方法得到1.34g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.30(8H，m)，1.40(9H，s)，1.55(2H，m)，1.75(4H，m)，3.0(1H，m)，3.55(1H，m)，4.1(2H，d)，6.24(1H，s)，6.42(2H，s)，7.0(2H，d)，7.26(2H，d)，7.4(1H，t)，9.8(1H，s)。
f){4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-(八氢喹啉-1-羰基)苯氧基]苄基}-氨基甲酸叔丁酯
利用1.34g(2.79mmol){4-[3-羟基-5-(八氢喹啉-1-羰基)苯氧基]苄基}氨基甲酸叔丁酯和4-氟苄腈(0.84g，6.97mmol)并按照实施例42(b)的方法得到1.6g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.30(8H，m)，1.40(9H，s)，1.8(8H，m)，4.1(2H，d)，6.68(1H，s)，6.82(2H，s)，7.08(2H，d)，7.22(2H，d)，7.28(2H，d)，7.4(1H，t)，7.88(2H，d)。
g){4-[3-[4-(N-羟基甲脒基)苯氧基]-5-(八氢喹啉-1-羰基)-苯氧基]苄基}氨基甲酸叔丁酯
按照实施例2(d)的方法，利用{4-[3-(4-氰基苯氧基)-5-(八氢喹啉-1-羰基)苯氧基]苄基}-氨基甲酸叔丁酯1.6g(2.76mmol)和其它试剂得到1.43g所需产物。百分比纯度(LCMS)：54.6％，(M+1)＝612.3+1。
h){4-[3-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)苯氧基]-5-(八氢喹啉-1-羰基)苯氧基]苄基}氨基甲酸叔丁酯
将{4-[3-[4-(N-羟基甲脒基)苯氧基]-5-(八氢喹啉-1-羰基)-苯氧基]苄基}氨基甲酸叔丁酯1.4g(2.28mmol)用0.26g(2.5mmol)乙酸酐利用实施例2(e)的方法乙酰化得到1.04g所需产物。百分比纯度(LCMS)：36.1％，(M+1)＝654.3+1。
i)4-[3-(4-氨基甲基苯氧基)-5-(八氢喹啉-1-羰基)苯氧基]苄脒
将1.0g(1.52mmol){4-[3-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)苯氧基]-5-(八氢喹啉-1-羰基)苯氧基]苄基}氨基甲酸叔丁酯利用实施例2(f)的方法还原得到0.43g所需产物。百分比纯度(HPLC)：83.4％，(LCMS)：96.26％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.3(5H，m)，1.55(2H，m)，1.75(5H，m)，2.7(1H，m)，3.05(1H，m)，4.0(2H，d)，4.25(1H，m)，4.45(1H，m)，6.75(4H，m)，7.2(2H，d)，7.3(2H，d)，7.55(2H，d)，7.9(2H，d)，8.4(3H，brs)，9.1(2H，s)，9.4(2H，s)
实施例87
N-(4-氨基-环己基)-3-(4-氨基甲基-苯氧基)-5-(4-甲脒基-2，6-二氟-苯氧基)-苯甲酰胺
中间体(a)和(e)与实施例84的相同。
f){4-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-2，6-二氟-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
利用0.5g(0.89mmol){4-[3-[4-叔丁氧基羰基氨基甲基苯氧基]-5-羟基苯甲酰基氨基]-环己基}氨基甲酸叔丁酯和3，4，5-三氟苄腈(0.34g，2.22mmol)并按照实施例42(b)的方法得到0.4g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(4H，m)，1.38(18H，d)，1.78(4H，m)，3.18(1H，m)，3.64(1H，m)，4.12(2H，d)，6.74(1H，d)，6.90(1H，s)，7.02(2H，d)，7.20(2H，d)，7.28(2H，d)，7.40(1H，m)，8.08(2H，d)，8.32(1H，d)。
g)(4-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[2，6-二氟-4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
利用{4-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-2，6-二氟-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.4g，0.57mmol)并按照实施例2(d)的方法得到0.45g所需产物。百分比纯度(LCMS)：83.53％，(M+1)＝525.2+1(脱二BOC产物质量)。
h)(4-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[2，6-二氟-4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
利用(4-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[2，6-二氟-4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.45g，0.62mmol)并按照实施例2(e)的方法得到0.5g所需产物。百分比纯度(LCMS)：81.00％，(M+1)＝667.2+1(脱BOC产物质量)。
i){4-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-甲脒基-2，6-二氟-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将(4-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[2，6-二氟-4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯0.5g(0.65mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.3g所需产物。百分比纯度(LCMS)：85.0％，(M+1)＝709.3+1。
j)N-(4-氨基-环己基)-3-(4-氨基甲基-苯氧基)-5-(4-甲脒基-2，6-二氟-苯氧基)-苯甲酰胺
利用{4-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-甲脒基-2，6-二氟-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.42mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.15g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.83％，(LCMS)：92.22％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.44(4H，m)，1.88(4H，m)，3.02(1H，m)，3.48(1H，m)，4.05(2H，d)，6.92(1H，s)，7.14(2H，d)，7.25(2H，d)，7.50(2H，d)，7.90(5H，m)，8.25(3H，brs)，8.44(1H，d)，9.52(4H，d)。
实施例88
N-(4-氨基-环己基)-3-(4-氨基甲基-苯氧基)-5-(4-甲脒基-2-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰胺
中间体(a)和(e)与实施例84的相同。
g){4-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
利用0.46g(0.82mmol){4-[3-[4-叔丁氧基羰基氨基甲基苯氧基]-5-羟基苯甲酰基氨基]-环己基}氨基甲酸叔丁酯和4-氟-3-三氟甲基苄腈(0.313g，1.65mmol)并按照实施例42(b)的方法得到0.3g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(4H，m)，1.38(18H，d)，1.8(4H，m)，3.18(1H，m)，3.64(1H，m)，4.12(2H，d)，6.75(1H，d)，7.02(1H，s)，7.08(2H，d)，7.20(1H，d)，7.28(2H，d)，7.41(3H，m)，8.1(1H，m)，8.38(2H，m)。
h)(4-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[2-三氟甲基-4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
利用{4-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.41mmol)并按照实施例2(d)的方法得到0.3g所需产物。百分比纯度(LCMS)：75.8％，(M+1)＝557.2+1(脱二BOC产物质量)。
i)(4-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[2-三氟甲基-4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
利用(4-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[2-三氟甲基-4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.39mmol)并按照实施例2(e)的方法得到0.35g所需产物。百分比纯度(LCMS)：59.00％，(M+1)＝699.2+1(脱BOC产物质量)。
j){4-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-甲脒基-2-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将(4-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[2-三氟甲基-4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯0.35g(0.47mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.2g所需产物。百分比纯度(LCMS)：70.0％，(M+1)＝741.3+1。
k)N-(4-氨基-环己基)-3-(4-氨基甲基-苯氧基)-5-(4-甲脒基-2-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰胺
利用{4-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-甲脒基-2，6-二氟-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.42mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.15g所需产物。百分比纯度(HPLC)：99.55％，(LCMS)：96.52％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.44(4H，m)，1.85(2H，m)，1.95(2H，m)，3.0(1H，m)，3.6(1H，m)，4.05(2H，d)，7.08(1H，s)，7.22(2H，d)，7.30(1H，d)，7.42(2H，d)，7.52(2H，d)，7.88(3H，brs)，8.08(1H，d)，8.22(2H，brs)，8.28(1H，s)，8.48(1H，d)，9.45(4H，d)。
实施例89
N-(4-氨基-环己基)-3-(4-氨基甲基-2，6-二氟-苯氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰胺
a)3-(4-氰基-2，6-二氟-苯氧基)-5-羟基-苯甲酸乙酯
利用1.5g(9.55mmol)3，4，5-三氟-苄腈和3，5-二羟基-苯甲酸乙酯(1.73g，9.55mmol)并按照实施例42(a)的方法得到1.2g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(3H，t)，4.27(2H，q)，6.67(1H，t)，6.92(1H，s)，7.18(1H，s)，8.08(2H，d)，10.20(1H，brs)。
b)3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2，6-二氟-苯氧基]-5-羟基-苯甲酸乙酯
将0.9g(2.82mmol)3-(4-氰基-2，6-二氟-苯氧基)-5-羟基-苯甲酸乙酯溶于50ml甲醇并在0℃下缓慢加入1.23g(5.64mmol)二碳酸二叔丁酯。在0℃下在10分钟的时间间隔内加入氯化镍(60.0mg，0.28mmol)和硼氢化钠(0.75g，19.74mmol)。加入完成后，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后在15分钟内加入0.3g(3.22mmol)二亚乙基三胺，最后将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物减压浓缩并在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间进行分配。将有机相用2x 100ml饱和碳酸氢钠溶液和2x 100ml饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗残余物通过柱色谱纯化，利用己烷-乙酸乙酯(10∶2)洗脱得到0.5g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(3H，t)，1.40(9H，s)，4.18(2H，d)，4.28(2H，q)6.60(1H，s)，6.84(1H，s)，7.10(1H，s)，7.18(2H，d)，7.54(1H，t)，10.2(1H，brs)。
c)3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2，6-二氟-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸乙酯
利用0.5g(1.18mmol)3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2，6-二氟-苯氧基]-5-羟基-苯甲酸乙酯和4-氟苄腈(0.21g，1.77mmol)并按照实施例42(b)的方法得到0.3g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(3H，t)，1.42(9H，s)，4.2(2H，d)，4.28(2H，q)，7.22(6H，m)，7.32(1H，s)，7.54(1H，t)，7.90(2H，d)。
d)3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2，6-二氟-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸
将1.1g(2.09mmol)3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2，6-二氟-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸乙酯利用实施例5(b)的方法水解得到0.8g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.42(9H，s)，4.22(2H，d)，7.25(7H，m)，7.52(1H，m)，7.90(2H，s)，12.4(1H，brs)。
e){4-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2，6-二氟-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
利用3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2，6-二氟-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸(0.6g，1.2mmol)、(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.28g，1.3mmol)和实施例9(e)所述的其它试剂得到0.4g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.24(4H，m)，1.42(18H，s)，1.8(4H，m)，3.18(1H，m)，3.64(1H，m)，4.20(2H，d)，6.74(1H，d)，7.0(1H，s)，7.16(4H，m)，7.24(1H，s)，7.38(1H，s)，7.54(1H，t)，7.88(2H，d)，36(1H，d)。
f)(4-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2，6-二氟-苯氧基]-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
利用{4-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2，6-二氟-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.53g，0.76mmol)并按照实施例2(d)的方法得到0.6g所需产物。百分比纯度(LCMS)：74.23％，(M+1)＝725.3+1。
g)(4-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2，6-二氟-苯氧基]-5-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
利用(4-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2，6-二氟-苯氧基]-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.6g，0.82mmol)并按照实施例2(e)的方法得到0.6g所需产物。百分比纯度(LCMS)：21.0％，(M+1)＝667.2+1(脱BOC产物质量)。
h){4-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2，6-二氟-苯氧基]-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将(4-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2，6-二氟-苯氧基]-5-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯0.6g(0.78mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.35g所需产物。百分比纯度(LCMS)：75.0％，(M+1)＝709.3+1。
i)N-(4-氨基-环己基)-3-(4-氨基甲基-2，6-二氟-苯氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰胺
利用{4-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2，6-二氟-苯氧基]-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.35g，0.49mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.15g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.72％，(LCMS)：96.32％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.38(4H，m)，1.85(2H，m)，1.95(2H，m)，2.98(1H，m)，3.65(1H，m)，4.14(2H，d)，6.98(1H，t)，7.22(3H，m)，7.38(1H，s)，7.50(2H，d)，7.90(5H，m)，8.45(3H，m)，9.30(4H，d)。
实施例90
1-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸
中间体(a)和(b)与实施例26的相同。
c)1-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯
按照实施例5(c)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸0.6g(1.68mmol)和哌啶-4-甲酸乙酯(0.31g，2.02mmol)得到0.54g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.18(3H，t)，1.5(2H，m)，1.82(2H，m)，2.6(1H，m)，2.90(1H，m)，3.12(1H，m)，3.52(1H，m)，4.08(2H，q)，4.25(1H，m)，6.96(2H，d)，7.06(1H，t)，7.26(4H，d)，7.88(4H，d)。
d)1-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸
将0.48g(0.96mmol)1-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯利用实施例5(b)的方法水解得到0.4g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(2H，m)，1.5(2H，m)，1.82(2H，m)，3.10(1H，m)，3.58(1H，m)，4.24(1H，m)，6.98(1H，d)，7.16(2H，m)，7.25(4H，m)，7.88(4H，m)，12.5(1H，brs)。
e)1-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸
利用1-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-甲酸(0.4g，0.85mmol)并按照实施例2(d)的方法得到0.4g所需产物。百分比纯度(LCMS)：95.0％，(M+1)＝531.0+1。
f)1-{3，5-二-[4-(甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸
将1-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸0.4g(0.74mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.1g所需产物。百分比纯度(HPLC)：95.33％，(LCMS)：98.43％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.48(2H，m)，1.85(2H，m)，2.92(1H，m)，3.10(1H，m)，3.58(1H，m)，4.25(2H，m)，6.92(2H，d)，7.0(1H，t)，7.32(4H，d)，7.88(4H，d)，9.12(4H，brs)，9.28(4H，brs)。
实施例91
4-{1-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-丁酸
中间体(a)和(b)与实施例26的相同。
c)4-{1-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-丁酸乙酯
按照实施例5(c)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸1.2g(3.37mmol)和4-哌啶-4-基-丁酸乙酯(0.68g，3.7mmol)得到0.9g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(4H，m)，1.52(5H，m)，1.70(1H，m)，2.3(2H，t)，2.68(1H，m)，3.6(3H，s)，4.4(2H，q)，4.25(1H，m)，6.95(2H，d)，7.04(1H，t)，7.25(4H，d)，7.88(4H，d)。
d)4-(1-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-丁酸乙酯
利用4-{1-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-丁酸乙酯(1.0g，1.91mmol)并按照实施例2(d)的方法得到1.1g所需产物。百分比纯度(LCMS)：28.2％，(M+1)＝589.2+1。
e)4-(1-{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-丁酸乙酯
利用4-(1-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-丁酸乙酯(1.0g，1.65mmol)并按照实施例2(e)的方法得到0.6g所需产物。百分比纯度(LCMS)：38.0％，(M+1)＝673.2+1。
f)4-(1-{3，5-二-[4-(甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-丁酸乙酯
将4-(1-{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-丁酸乙酯0.6g(0.87mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.14g所需产物。百分比纯度(HPLC)：90.04％，(LCMS)：81.94％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.20(2H，m)，1.52(4H，m)，1.70(1H，m)，2.30(2H，t)，2.7(2H，m)，3.0(1H，m)，3.6(3H，s)，4.4(2H，m)，6.9(2H，s)，7.0(1H，s)，7.32(4H，d)，7.88(4H，d)，9.25(8H，brs)。
实施例92
4-[3-(4-氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲酸
中间体(a)-(c)与实施例49的相同。
d){4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-(4-甲酰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
利用3.0g(6.6mmol){4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-羟基-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯和4-氟苯甲醛(1.66g，13.3mmol)并按照实施例42(b)的方法得到2.2g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(4H，m)，1.4(9H，s)，1.8(4H，m)，3.18(1H，m)，3.68(1H，m)，6.75(1H，d)，7.25(4H，m)，7.50(2H，s)，7.82(2H，d)，7.95(2H，d)，8.38(1H，d)，9.94(1H，s)。
e)4-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲酸
将0.5g(0.9mmol){4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-(4-甲酰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯溶于15ml THF并将溶于8ml水的0.43g(2.7mmol)高锰酸钾在10℃下在10分钟内加入到THF溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。将反应混合物通过硅藻土过滤并用THF洗涤，将所得到的母液真空浓缩。将产物用乙酸乙酯结晶得到0.25g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(4H，m)，1.36(9H，s)，1.78(4H，m)，3.18(1H，m)，3.66(1H，m)，6.75(1H，d)，6.94(3H，m)，7.18(2H，d)，7.36(2H，s)，7.86(4H，d)，8.38(1H，d)。
f)4-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲酸苄基酯
将0.6g(1.05mmol)4-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲酸溶于5ml DMF。在0℃下加入50mg(0.35mmol)碳酸钾，然后加入45mg(0.26mmol)苄基溴并将反应混合物在室温下搅拌4小时。通过TLC监测反应进程。一旦反应完成，就将内含物用50ml冰水稀释并用3x 50ml乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得到的粗残余物通过柱色谱利用60-120目硅胶纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脱得到0.38mg所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(4H，m)，1.4(9H，s)，1.8(4H，m)，3.18(1H，m)，3.66(1H，m)，5.36(2H，s)，6.76(1H，d)，7.22(5H，m)，7.46(7H，m)，7.88(2H，d)，8.05(2H，d)，8.36(1H，d)。
g)4-{3-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基甲酰基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯氧基}-苯甲酸苄基酯
利用4-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲酸苄基酯(0.4g，0.61mmol)并按照实施例2(d)的方法得到0.39g所需产物。百分比纯度(LCMS)：52.0％，(M+1)＝694.3+1。
h)4-{3-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基甲酰基)-5-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯氧基}-苯甲酸苄基酯
利用4-{3-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基甲酰基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯氧基}-苯甲酸苄基酯(0.39g，0.56mmol)并按照实施例2(e)的方法得到0.41g所需产物。百分比纯度(LCMS)：53.0％，(M+1)＝680.5+1(Boc-酸质量)。
i)4-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲酸
将4-{3-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基甲酰基)-5-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯氧基}-苯甲酸苄基酯0.41g(0.56mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.13g所需产物。百分比纯度(LCMS)：74.1％，(M+1)＝587.1+1。
j)N-(4-氨基-环己基)-3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰胺
利用4-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲酸(0.13g，0.22mmol)并按照实施例9(d)的方法得到35mg所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.00％，(LCMS)：93.86％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(4H，m)，1.92(4H，m)，3.02(1H，m)，3.70(1H，m)，7.02(1H，s)，7.15(2H，d)，7.35(2H，d)，7.45(2H，d)，7.76(1H，brs)，7.88(4H，dd)，8.40(1H，d)，8.88(2H，brs)，9.25(2H，brs)。
实施例93
4-[3-(4-氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲酸乙酯
中间体(a)-(c)与实施例49的相同。
d)4-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲酸乙酯
利用2.0g(4.4mmol){4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-羟基-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯和4-氟-苯甲酸乙酯(1.2g，6.6mmol)并按照实施例42(b)的方法得到1.8g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(4H，m)，1.4(9H，s)，1.8(4H，m)，3.2(1H，m)，3.68(1H，m)，4.30(2H，q)，6.75(1H，d)，7.20(5H，m)，7.48(2H，d)，7.88(2H，d)，8.00(2H，d)，8.36(1H，d)。
e)4-[3-(4-氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲酸乙酯
利用4-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲酸乙酯(0.6g，1.0mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.55g所需产物。百分比纯度(LCMS)：96.0％，(M+1)＝545.4+1。
f)4-[3-(4-氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲酸
利用4-[3-(4-氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-乙氧基碳亚氨基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲酸(0.45g，0.82mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.25g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.88％，(LCMS)：95.45％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.45(4H，m)，1.95(4H，m)，3.0(2H，m)，3.4(1H，m)，4.34(2H，m)，7.1(1H，s)，7.18(2H，d)，7.3(2H，d)，7.5(2H，d)7.9(4H，m)，8.0(2H，d)，8.4(1H，m)，9.00(2H，brs)，9.26(2H，brs)。
实施例94
N-(4-氨基-环己基)-3-(4-甲脒基-苯氧基)-5-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰胺
中间体(a)-(e)与实施例92的相同。
f){4-[3-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将0.6g(1.05mmol)4-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲酸溶于15ml THF。在-10℃下加入0.18ml(1.57mmol)N-甲基吗啉。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。加入0.14ml(1.36mmol)氯甲酸叔丁酯并将反应混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下于10分钟内加入6.0ml 30％氨水溶液并通过TLC监测反应进程。一旦反应完成，就将内含物用50ml乙酸乙酯稀释。分离出有机层并用3x 50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩得到0.4g所需产物。百分比纯度(LCMS)：60.0％，(M+1)＝570.2。
g)4-[3-(4-氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲亚胺酸乙酯
利用{4-[3-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.45g，0.79mmol)并按照实施例1(d)的方法得到0.48g所需产物。百分比纯度(LCMS)：77.0％，(M+1)＝516.1+1。
h)N-(4-氨基-环己基)-3-(4-甲脒基-苯氧基)-5-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰胺
利用4-[3-(4-氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲亚胺酸乙酯(0.48g，0.93mmol)并按照实施例1(e)的方法得到0.055g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.22％，(LCMS)：93.33％。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.45(4H，m)，1.90(4H，m)，3.0(1H，m)，3.7(1H，m)，7.0(1H，s)，7.15(2H，d)7.32(3H，d)，7.45(2H，d)，7.88(6H，m)，8.40(1H，d)，8.88(2H，brs)，9.25(2H，brs)。
实施例95
4-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己烷甲酸乙酯
中间体(a)和(b)与实施例26的相同。
c)4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己烷甲酸乙酯
按照实施例9(e)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸1.0g(2.6mmol)和4-氨基-环己烷甲酸乙酯(0.48g，2.6mmol)得到0.5g所需产物。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.34(5H，m)，1.41(5H，m)，1.92(4H，m)，2.1(1H，t)，3.81(1H，m)，4.12(2H，q)，7.04(4H，dd)，7.51(2H，s)，7.89(3H，d)，8.41(1H，d)。百分比纯度(HPLC)：89.3％。
d)4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己烷甲酸乙酯
将0.6g(1.17mmol)4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己烷甲酸乙酯溶于30ml乙醇并在室温下于5分钟内加入0.2ml(9.4mmol)50％羟基胺水溶液。将反应混合物在80℃下搅拌6小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物冷却至室温并减压除去溶剂，得到0.6g粗产物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。百分比纯度(HPLC)：80％，(LCMS)：83.3％，(M+1)＝575.23+1。
e)4-{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己烷甲酸乙酯
利用4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己烷甲酸乙酯(0.6g，1.14mmol)并按照实施例2(e)的方法得到0.5g所需产物。百分比纯度(LCMS)：55.3％，(M+1)＝659.3+1。
f)4-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己烷甲酸乙酯
利用4-{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己烷甲酸乙酯(0.45g，0.68mmol)并按照实施例2(f)的方法得到0.25g所需产物。百分比纯度(HPLC)：92.31％，(LCMS)：91.81％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.1(3H，t)，1.31(4H，m)，1.90(4H，m)，2.21(1H，m)，3.0(1H，m)，4.12(2H，q)，7.21(7H，dd)，7.90(4H，d)，8.52(1H，d)，9.21(8H，d)。
实施例96
3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-N-(4-羟基-环己基)-苯甲酰胺
中间体(a)和(b)与实施例26的相同。
c)3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-N-(4-羟基-环己基)-苯甲酰胺
按照实施例9(e)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸0.1g(0.28mmol)和4-氨基-环己醇(0.046g，0.42mmol)得到0.05g所需产物。百分比纯度(LCMS)：92.3％，(M+1)＝453.1+1。
d)3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-N-(4-羟基-环己基)-苯甲酰胺
利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-N-(4-羟基-环己基)-苯甲酰胺(0.5g，1.10mmol)并按照实施例95(d)的方法得到0.45g所需产物。百分比纯度(LCMS)：81.1％，(M+1)＝519.3+1。
e)3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-N-(4-羟基-环己基)-苯甲酰胺
利用3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-N-(4-羟基-环己基)-苯甲酰胺(0.5g，0.96mmol)并按照实施例2(e)的方法得到0.40g所需产物。百分比纯度(LCMS)：49.2％，(M+1)＝603.3+1。
f)3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-N-(4-羟基-环己基)-苯甲酰胺
利用3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-N-(4-羟基-环己基)-苯甲酰胺(0.4g，0.66mmol)并按照实施例2(f)的方法得到0.2g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.19％，(LCMS)：93.81％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.21(4H，m)，1.89(4H，m)，3.11(1H，m)，3.7(1H，m)，7.11(1H，t)，7.45(4H，d)，7.51(2H，d)，7.88(4H，d)，8.40(1H，d)，9.4(8H，d)。
实施例97
N-(4-氨基-环己基)-3-(4-氨基甲基-苯氧基)-5-(6-氨基-吡啶-3-基氧基)-苯甲酰胺
中间体(a)和(e)与实施例84的相同。
f)(4-{3-(6-硝基-吡啶-3-基氧基)-5-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例69(b)的方法，利用(4-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-羟基-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯0.4g(0.72mmol)和5-溴-2-硝基-吡啶(0.17g，0.86mmol)得到0.3g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.31(18H，d)，1.8(4H，d)，3.20(2H，m)，3.8(2H，m)，4.1(2H，d)，7.35(3H，d)，7.4(3H，m)，7.9(1H，d)，8.35(2H，d)，8.5(1H，s)。
g)(4-{3-(6-氨基-吡啶-3-基氧基)-5-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例62(e)的方法，利用(4-{3-(6-硝基-吡啶-3-基氧基)-5-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯0.3g(0.44mmol)得到0.2g所需产物。百分比纯度(LCMS)：68.4％，(M+1)＝647.3+1。
h)N-(4-氨基-环己基)-3-(4-氨基甲基-苯氧基)-5-(6-氨基-吡啶-3-基氧基)-苯甲酰胺
利用(4-{3-(6-氨基-吡啶-3-基氧基)-5-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.30mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.15g所需产物。百分比纯度(HPLC)：95.31％，(LCMS)：97.4％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.28(4H，m)，1.91(4H，dd)，2.91(1H，m)，3.8(1H，m)，4.1(2H，d)，6.91(2H，m)，7.21(4H，m)，7.51(2H，d)，7.91(5H，m)，8.3(3H，brs)，8.45(1H，d)。
实施例98
4-[3-[4-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-羰基]-5-(4-氨基甲基-苯氧基)-苯氧基]-苄脒
中间体(a)和(b)与实施例49的相同。
c)(2-{1-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-羟基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例9(e)的方法，利用3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯甲酸1.6g(6.3mmol)和(2-哌啶-4-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.43g，6.27mmol)得到2.0g所需产物。百分比纯度(LCMS)：79.6％，(M+1)＝465.2+1。
d)[2-(1-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-羟基-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将氯化镍(0.1g，0.4mmol)和Boc-酐(1.9g，0.8mmol)在0℃下加入到搅拌着的溶于甲醇(50ml)的(2-{1-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-羟基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.0g，4.3mmol)中。在0℃下于30分钟内分批加入硼氢化钠(1.1g，30.1mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后真空蒸发溶剂。将所得到的残余物在乙酸乙酯(150ml)和饱和碳酸氢钠溶液(75ml)之间进行分配并搅拌得到澄清层。分离出有机层，进一步用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。将所得到的粗产物进行柱色谱，利用硅胶作为吸附剂并利用乙酸乙酯∶己烷(20∶80)混合物洗脱得到1.2g所需产物。百分比纯度(LCMS)：68.2％，(M+1)＝569.1+1。
e)(2-{1-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
利用1.2g(2.1mmol)[2-(1-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-羟基-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯和4-氟苄腈(0.5g，4.2mmol)并按照实施例42(b)的方法得到0.610g所需产物。百分比纯度(LCMS)：89.1％，(M+1)＝670.3+1。
f)[2-(1-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
利用(2-{1-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.8g，1.19mmol)并按照实施例95(d)的方法得到0.76g所需产物。百分比纯度(LCMS)：69.14％，(M+1)＝703.2+1。
g)[2-(1-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
利用[2-(1-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.75g，1.07mmol)并按照实施例2(e)的方法得到0.80g所需产物。百分比纯度(LCMS)：73.97％，(M+1)＝745.2+1。
h)(2-{1-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将[2-(1-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基}-哌啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯0.8g(1.07mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.70g所需产物。百分比纯度(LCMS)：92.8％，(M+1)＝687.1+1。
i)4-[3-[4-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-羰基]-5-(4-氨基甲基-苯氧基)-苯氧基]-苄脒
利用(2-{1-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.70g，1.02mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.20g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.22％，(LCMS)：95.01％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.21(6H，m)，2.82(4H，s)，3.02(2H，m)，3.5(2H，m)，4.52(1H，m)，6.81(3H，d)，7.21(4H，dd)，7.51(2H，d)，7.88(2H，d)。
实施例99
N-(4-氨基-环己基)-3-(4-甲脒基-苯氧基)-5-(4-甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰胺
中间体(a)-(e)与实施例92的相同。
f){4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-(4-甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将0.7g(1.22mmol)4-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲酸溶于10ml DMF。在0℃下加入0.125mg(1.83mmol)N-甲基胺盐酸盐、0.37mg(1.96mmol)EDC、0.2mg(1.47mmol)HOBt和0.49ml(2.69mmol)DIPEA并将形成的反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，混合物用冰水稀释，滤出所得到的白色固体并用水洗涤，然后用己烷洗涤。将所得到的粗产物进行柱色谱，利用硅胶作为吸附剂并将产物用50-70％乙酸乙酯∶己烷混合物洗脱得到0.45g所需产物。百分比纯度(LCMS)：91.9％，(M+1)＝484.1+1.1H NMR(DMSO-d6)：δ1.21(4H，d)，1.31(9H，s)，1.92(4H，s)，2.81(3H，d)，3.11(1H，s)，3.71(1H，s)，6.81(1H，s)，7.35(6H，d)，7.91(4H，s)，8.32(2H，d)。
g){4-[3-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-5-(4-甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
利用{4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-(4-甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.61g，1.04mmol)并按照实施例95(d)的方法得到0.56g所需产物。百分比纯度(LCMS)：89.6％，(M+1)＝617.1+1。
h){4-[3-(4-甲脒基-苯氧基)-5-(4-甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
利用{4-[3-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-5-(4-甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.56g，0.90mmol)并按照实施例2(e)的方法得到0.53g所需产物。(LCMS)：91.7％，(M+1)＝659.1+1。
i){4-[3-(4-甲脒基-苯氧基)-5-(4-甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
利用{4-[3-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-5-(4-甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.53g，0.80mmol)并按照实施例2(f)的方法得到0.25g所需产物。(LCMS)：94.5％。(M+1)＝601.1+1。
j)N-(4-氨基-环己基)-3-(4-甲脒基-苯氧基)-5-(4-甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰胺
利用{4-[3-(4-甲脒基-苯氧基)-5-(4-甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.50g，0.83mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.40g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.72％，(LCMS)：97.22％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.31(4H，m)，1.92(4H，d)，2.81(3H，d)，3.02(1H，brs)，3.62(1H，brs)，7.22(7H，m)，7.91(7H，m)8.40(2H，d)，9.12(4H，d)。
实施例100
N-(4-氨基-环己基)-3-(4-甲脒基-苯氧基)-5-(4-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰胺
中间体(a)-(e)与实施例92的相同。
f){4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-(4-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
利用4-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲酸(0.7g，1.225mmol)并按照实施例99(f)的方法得到0.51g所需产物。百分比纯度(LCMS)：93.7％，(M+1)＝598.1+1。
g)(4-{3-(4-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
利用{4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-(4-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.6g，1.01mmol)并按照实施例95(d)的方法得到0.57g所需产物。百分比纯度(LCMS)：93.2％，(M+1)＝631.1+1。
h)(4-{3-(4-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-5-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
利用(4-{3-(4-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.57g，0.91mmol)并按照实施例2(e)的方法得到0.61g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.31(9H，s)，1.35(3H，s)，1.95(4H，s)，2.91(1H，s)3.02(3H，s)，3.11(1H，s)，3.2(3H，s)，3.8(1H，s)，6.81(1H，s)，7.22(3H，d)，7.55(4H，s)，7.92(2H，s)，8.20(1H，s)。
i){4-[3-(4-甲脒基-苯氧基)-5-(4-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
利用(4-{3-(4-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-5-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.61g，0.91mmol)并按照实施例2(f)的方法得到0.55g所需产物。百分比纯度(LCMS)：82.1％，(M+1)＝615.1+1。
j)N-(4-氨基-环己基)-3-(4-甲脒基-苯氧基)-5-(4-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰胺
利用{4-[3-(4-甲脒基-苯氧基)-5-(4-二甲基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.55g，0.89mmol)并按照实施例9(d)的方法得到200mg所需产物。百分比纯度(HPLC)：95.01％，(LCMS)：95.82％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.21(4H，m)，1.92(4H，d)，2.91(7H，s)，3.51(1H，m)，7.21(7H，d)，7.32(2H，d)，7.56(4H，d)，7.88(5H，m)，8.45(1H，m)，9.25(2H，s)，9.31(2H，s)。
实施例101
N-(4-氨基-环己基)-3-(4-甲脒基-苯氧基)-5-(4-甲氧基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰胺
中间体(a)-(e)与实施例92的相同。
f){4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-(4-甲氧基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
利用4-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基-环己基氨基甲酰基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲酸(0.9g，1.6mmol)并按照实施例99(f)的方法得到0.73g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(15H，d)，1.92(4H，d)，3.78(4H，s)，6.81(1H，d)，7.21(5H，m)，7.51(2H，d)，7.91(4H，dd)，8.30(1H，d)。g){4-[3-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-5-(4-甲氧基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
利用{4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-(4-甲氧基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.85g，0.14mmol)并按照实施例95(d)的方法得到0.87g所需产物。百分比纯度(LCMS)：94.4％，(M+1)＝633.2+1。
h)({4-[3-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-5-(4-甲氧基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
利用{4-[3-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-5-(4-甲氧基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.87g，1.4mmol)并按照实施例2(e)的方法得到0.89g所需产物。百分比纯度(LCMS)：64.5％，(M+1)＝675.1+1。
i){4-[3-(4-甲脒基-苯氧基)-5-(4-甲氧基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
利用({4-[3-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-5-(4-甲氧基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.89g，1.3mmol)并按照实施例2(f)的方法得到0.81g所需产物。百分比纯度(LCMS)：92.5％，(M+1)＝617.1+1。
j)N-(4-氨基-环己基)-3-(4-甲脒基-苯氧基)-5-(4-甲氧基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰胺
利用{4-[3-(4-甲脒基-苯氧基)-5-(4-甲氧基氨基甲酰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.8g，1.3mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.09mg所需产物。百分比纯度(HPLC)：95.11％，(LCMS)：96.41％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.24(4H，m)，1.92(4H，m)，3.11(2H，brs)，3.92(3H，s)，7.22(5H，m)，7.51(2H，d)，7.91(7H，m)，8.22(1H，d)，9.25(2H，s)，9.31(2H，s)，11.91(1H，brs)。
实施例102
N-(4-氨基-环己基)-3-(4-氨基甲基-苯氧基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺
中间体(a)-(f)与实施例84的相同。
g)(4-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
利用{4-[3-[4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯氧基]-5-(4-氰基苯氧基)苯甲酰基氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.3g，0.45mmol)并按照实施例95(d)的方法得到0.35g所需产物。百分比纯度(LCMS)：64.5％，(M+1)＝689.3+1。
h)N-(4-氨基-环己基)-3-(4-氨基甲基-苯氧基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺
利用0.3g(0.43mmol)(4-{3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯并按照实施例9(d)的方法得到0.15g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.81％，(LCMS)：95.62％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(4H，m)，1.8(4H，m)，2.9(1H，m)，3.8(1H，m)，4.15(2H，d)，6.7(1H，t)，7.3(6H，m)，7.5(2H，d)，7.7(2H，d)，7.9(3H，d)，8.2(3H，brs)，8.4(1H，d)，10.9(1H，brs)。
实施例103
3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酸4-氨基-环己基酯
中间体(a)和(b)与实施例26的相同。
c)3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸4-苄氧基羰基氨基-环己基酯
按照实施例9(e)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸1.0g(2.8mmol)和(4-羟基-环己基)-氨基甲酸苄基酯(0.69g，2.8mmol)得到0.8g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.21(4H，m)，1.32(4H，m)，3.12(1H，m)，3.32(1H，m)，4.51(2H，s)，5.21(2H，s)，7.3(10H，m)，7.89(2H，d)。
d)3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酸4-苄氧基羰基氨基-环己基酯
按照实施例2(d)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸4-苄氧基羰基氨基-环己基酯0.8g(1.36mmol)和其它试剂得到0.7g所需产物。百分比纯度(LCMS)：73.2％，(M+1)653.2+1。
e)3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酸4-苄氧基羰基氨基-环己基酯
按照实施例2(e)的方法利用3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酸4-苄氧基羰基氨基-环己基酯0.7g(1.22mmol)得到0.7g所需产物。百分比纯度(LCMS)：63.8％，(M+1)737.2+1。
f)3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酸4-氨基-环己基酯
将3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酸4-苄氧基羰基氨基-环己基酯0.7g(0.9mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.45g所需产物。百分比纯度(HPLC)：99.21％，(LCMS)：97.9％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.21(4H，m)，1.9(4H，m)，3.1(1H，m)，3.2(1H，m)，4.91(1H，brs)，7.35(6H，m)，8.01(7H，m)，9.2(8H，d)。
实施例104
3-(4-氨基甲基-苯氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酸4-氨基-环己基酯
中间体(a)与实施例42的相同。
b)3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-羟基-苯甲酸乙酯
利用1.3g(4.5mmol)3-(4-氰基-苯氧基)-5-羟基-苯甲酸乙酯并按照实施例95(d)的方法得到1.1g所需产物。百分比纯度(LCMS)：48.4％，(M+1)387.1+1。
c)3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸乙酯
利用3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-羟基-苯甲酸乙酯(1.1g，2.48mmol)并按照实施例42(b)的方法得到0.95g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.21(2H，m)，1.32(9H，s)，3.81(1H，s)，4.21(2H，d)，4.35(2H，m)，7.32(9H，m)，7.91(2H，d)。
d)3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸
将0.95g(2.06mmol)3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸乙酯利用实施例5(b)的方法水解得到0.85g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(9H，s)，4.1(3H，s)，7.21(9H，m)7.9(2H，d)，13.4(1H，brs)。
e)3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸4-苄氧基羰基氨基-环己基酯
按照实施例9(e)的方法利用3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸(0.85g，1.85mmol)和(4-羟基-环己基)-氨基甲酸苄基酯(0.50g，2.03mmol)得到0.5g所需产物。百分比纯度(LCMS)：67.0％，(M+1)691.2+1。
f)3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酸4-苄氧基羰基氨基-环己基酯
利用3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸4-苄氧基羰基氨基-环己基酯(0.6g，0.87mmol)并按照实施例95(d)的方法得到0.6g所需产物。百分比纯度(LCMS)：69.3％，(M+1)＝724+1。
g)3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酸4-苄氧基羰基氨基-环己基酯
利用3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酸4-苄氧基羰基氨基-环己基酯(0.6g，0.82mmol)并按照实施例2(e)的方法得到0.55g所需产物。百分比纯度(LCMS)：69.1％，(M+1)＝766.2+1。
h)3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酸4-氨基-环己基酯
将3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酸4-苄氧基羰基氨基-环己基酯0.55g(0.71mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.5g所需产物。百分比纯度(LCMS)：54.6％，(M+1)＝574.2+1。
i)3-(4-氨基甲基-苯氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酸4-氨基-环己基酯
将3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酸4-氨基-环己基酯0.5g(0.87mmol)利用实施例9(d)的方法处理得到0.2g所需产物。百分比纯度(HPLC)：94.21％，(LCMS)：96.9％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(4H，m)，1.91(4H，m)，3.1(1H，m)，4.11(2H，brs)，4.8(1H，m)，7.21(7H，m)，7.9(4H，m)，8.2(3H，m)，9.11(4H，d)。
实施例105
[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-2-萘基磺酰胺
中间体(a)和(b)与实施例26的相同。
c)[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
将3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸(2.0g，5.6mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(1.2ml，5.6mmol)和DIPEA(1ml，5.6mmol)的混合物溶于20ml叔丁醇并在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却并用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取(3x 50ml)。将合并的有机层用2x 50ml饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，将所得到的粗产物进行柱色谱，利用硅胶作为吸附剂并用乙酸乙酯和己烷的10-20％混合物洗脱得到1.0g所需产物。百分比纯度(LCMS)：89.6％，(M+1)＝427.1+1。
d)[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-胺
按照实施例9(d)的方法，利用[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯1.0g(2.34mmol)和其它试剂得到0.7g所需产物。百分比纯度(LCMS)：95.0％，(M+1)＝327.1+1。
e)[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-2-萘基磺酰胺
将[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-胺(0.35g，1.07mmol)和2-萘基磺酰氯(0.29g，1.28mmol)溶于10ml二氯甲烷并冷却至0℃。将0.18ml(2.14mmol)吡啶和15mg(0.107mmol)DMAP加入到反应混合物中并在室温下搅拌过夜。完成后，将反应混合物用50ml二氯甲烷稀释并用50ml 1N HCl溶液和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得到的粗产物进行柱色谱并用乙酸乙酯和己烷混合物洗脱得到0.4g所需产物。百分比纯度(LCMS)：90.4％M+1＝517.1+1。
f)[3，5-二-(4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基)-苯基]-2-萘基磺酰胺
按照实施例95(d)的方法利用[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-2-萘基磺酰胺0.45g(0.83mmol)得到0.41g所需产物。百分比纯度(LCMS)：94.3％，(M-1)＝583.2-1。
g)[3，5-二-(4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基)-苯基]-2-萘基磺酰胺
将[3，5-二-(4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基)-苯基]-2-萘基磺酰胺0.41g(0.71mmol)利用实施例2(e)的方法乙酰化得到0.43g所需产物。百分比纯度(LCMS)：88.3％，(M+1)＝667.2+1。
h)[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-2-萘基磺酰胺
将[3，5-二-(4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基)-苯基]-2-萘基磺酰胺0.43g(0.644mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.23g所需产物。百分比纯度(HPLC)：96.1％，(LCMS)：97.01％。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.7(1H，s)，6.8(2H，s)，7.15(4H，d)，8.1(3H，t)，8.45(1H，s)，9.2(6H，brs)，10.8(1H，brs)。
实施例106
[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-4-氟-苯磺酰胺
中间体(a)至(d)与实施例105的相同。
e)[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-4-氟-苯磺酰胺
按照实施例105(e)的方法利用[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-胺(0.08g，0.24mmol)和4-氟-苯磺酰氯(0.05g，0.27mmol)得到0.05g所需产物。1HNMR(DMSO-d6)：δ6.56(3H，d)，7.22(4H，d)，7.51(2H，d)，7.95(6H，d)。
f)[3，5-二-(4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基)-苯基]-4-氟-苯磺酰胺
利用实施例95(d)的方法，将[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-4-氟-苯磺酰胺0.4g(0.82mmol)进行处理以形成N-羟基甲脒基得到0.4g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.56(3H，d)，7.22(4H，d)，7.51(2H，d)，7.95(6H，d)，9.12(1H，brs)。
g)[3，5-二-(4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基)-苯基]-4-氟-苯磺酰胺
将[3，5-二-(4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基)-苯基]-4-氟-苯磺酰胺0.4g(0.72mmol)利用实施例2(e)的方法乙酰化得到0.42g所需产物。百分比纯度(LCMS)：57.3％，(M+1)＝635.2+1。
h)[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-4-氟-苯磺酰胺
将[3，5-二-(4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基)-苯基]-4-氟-苯磺酰胺0.42g(0.66mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.15g所需产物。百分比纯度(HPLC)：95.71％，(LCMS)：94.7％。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.71(3H，d)，7.15(4H，d)，7.51(2H，t)，7.91(6H，d)，9.2(8H，d)，10.9(1H，s)。
实施例107
4-氨基-环己烷甲酸[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
中间体(a)至(d)与实施例105的相同。
e){4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将N-甲基吗啉(0.75ml，6.57mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵(2.35g，6.16mmol)加入到搅拌着的溶于5.0ml DMF的4-叔丁氧基羰基氨基-环己烷甲酸的外消旋混合物(0.67g，2.05mmol)的溶液中。将溶于5ml DMF的0.50g(2.05mmol){4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯在室温下加入到反应混合物中并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物倒入冰水中得到白色固体化合物，将其滤出并溶于乙酸乙酯，然后将有机层用2x 50ml饱和碳酸氢钠和水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到粗产物，将其进行柱色谱，利用硅胶作为吸附剂并用40-60％乙酸乙酯∶己烷混合物洗脱得到0.65g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(9H，s)，1.32(4H，m)，2.31(4H，m)，3.21(1H，m)，3.52(1H，m)，6.12(1H，s)，7.21(6H，d)，7.91(4H，d)，10.01(1H，s)。
f)(4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
利用实施例95(d)的方法将{4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯0.8g(1.44mmol)进行处理以形成N-羟基甲脒基得到0.86g所需产物。百分比纯度(LCMS)：93.4％，(M+1)＝618.2+1。
g)(4-{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将(4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯0.86g(1.39mmol)利用实施例2(e)的方法乙酰化得到0.89g所需产物。百分比纯度(LCMS)：88.8％，(M+1)＝702.2+1。
h){4-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将(4-{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯0.89g(1.26mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.7g所需产物。(LCMS)：93.3％，(M+1)＝586.2+1。
i)4-氨基-环己烷甲酸[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
将{4-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯0.7g(1.19mmol)利用实施例9(d)的方法还原得到0.4g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.81％，(LCMS)：100％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.31(4H，m)，1.9(4H，m)，2.2(1H，m)，3.2(1H，m)，6.7(1H，s)，7.21(6H，dd)，7.91(7H，d)，9.31(8H，s)，10.1(1H，s)。
实施例108
反式-4-氨基-环己烷甲酸[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
中间体(a)至(d)与实施例105的相同。
e){反式-4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例107(e)的方法，利用反式-4-叔丁氧基羰基氨基-环己烷甲酸10.4g(42.79mmol)和[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-胺(14.0g，42.79mmol)得到12g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(4H，m)，1.31(9H，s)，1.8(4H，d)，2.21(1H，t)，3.1(1H，m)，6.81(1H，d)，7.04(1H，s)，7.2(6H，m)7.91(4H，dd)，10.0(1H，s)。
f)(反式-4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
利用实施例95(d)的方法，将{反式-4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯5.0g(9.05mmol)进行处理以形成N-羟基甲脒基得到5.2g所需产物。百分比纯度(LCMS)：88.9％，(M+1)＝618.2+1。
g)(反式-4-{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将(反式-4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯5.2g(8.40mmol)利用实施例2(e)的方法乙酰化得到5.50g所需产物。百分比纯度(LCMS)：91.6％，(M+1)＝702.1+1。
h){反式-4-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将(反式-4-{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯5.5g(7.831mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到4.2g所需产物。百分比纯度(LCMS)：98.3％，(M+1)＝586.1+1。
i)反式-4-氨基-环己烷甲酸[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
将{反式-4-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯3.8g(6.47mmol)利用实施例9(d)的方法还原得到2.5g所需产物。百分比纯度(HPLC)：99.1％，(LCMS)：99.9％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.22(4H，m)，1.9(4H，m)，2.1(1H，d)，3.1(1H，m)，6.7(1H，s)，7.35(5H，m)，7.91(7H，d)，9.25(8H，d)，10.3(1H，brs)。
实施例109
1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-甲酸[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
中间体(a)至(d)与实施例105的相同。
e)4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照实施例9(e)的方法，利用哌啶-1，4-二甲酸单叔丁酯0.7g(3.05mmol)和[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-胺(1.0g，3.05mmol)得到0.85g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.2(4H，m)，1.31(9H，s)，1.8(4H，d)，2.21(1H，t)，3.1(1H，m)，6.81(1H，d)，7.04(1H，s)，7.2(6H，m)，7.91(4H，dd)，10.0(1H，brs)。
f)4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-哌啶
按照实施例9(d)的方法，利用4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.85g，1.579mmol)得到0.54g所需产物。百分比纯度(LCMS)：90.6％，(M+1)＝438.1+1。
g)(2-{4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-哌啶-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例11(e)的方法，利用4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-哌啶(0.8g，1.82mmol)和(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.49g，2.19mmol)得到0.4g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.4(9H，s)，1.42(4H，m)，2.31(3H，m)，1.8(2H，t)，2.81(2H，m)，3.15(1H，m)，3.7(1H，m)，6.76(1H，s)，7.26(6H，m，)，7.86(4H，d)。
h)[2-(4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-哌啶-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
利用实施例95(d)的方法，将(2-{4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-哌啶-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯0.4g(0.687mmol)进行处理以形成N-羟基甲脒基得到0.4g所需产物。百分比纯度(LCMS)：91.1％，(M+1)＝647.2+1。
i)[2-(4-{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-哌啶-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将[2-(4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-哌啶-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯0.4g(0.618mmol)利用实施例2(e)的方法乙酰化得到0.45g所需产物。百分比纯度(LCMS)：61.9％，(M+1)＝731.2+1。
j)(2-{4-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-哌啶-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将[2-(4-{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-哌啶-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯0.5g(0.68mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.4g所需产物。百分比纯度(LCMS)：100％，(M+1)＝615.2+1。
k)1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-甲酸[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
将(2-{4-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-哌啶-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯0.4g(0.65mmol)利用实施例9(d)的方法还原得到0.25g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.91％，(LCMS)：99.6％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.22(4H，m)，2.1(4H，m)，2.8(2H，t)，3.2(2H，m)，3.5(1H，m)，6.1(1H，s)，7.2(5H，d)，7.9(4H，d)，8.22(2H，brs)，9.2(8H，d)，9.6(1H，brs)，10.5(1H，s)。
实施例110
1-(3-氨基-丙酰基)-哌啶-4-甲酸[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
中间体(a)至(f)与实施例109的相同。
g)(3-{4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例9(e)的方法，利用4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-哌啶1.0g(2.28mmol)和3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(0.431g，2.28mmol)得到0.95g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.4(9H，s)，1.42(4H，m)，2.31(3H，m)，1.8(2H，t)，2.81(2H，m)，3.15(1H，m)，3.7(1H，m)，6.76(1H，s)，7.26(6H，m)，7.86(4H，d)，10.01(1H，s)。
h)[2-(4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-哌啶-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
利用实施例95(d)的方法将(3-{4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯1.0g(1.64mmol)进行处理以形成N-羟基甲脒基得到1.0g所需产物。百分比纯度(LCMS)：98.5％，(M+1)＝675.2+1。
i)[2-(4-{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-哌啶-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将[2-(4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-哌啶-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯1.0g(1.48mmol)利用实施例2(e)的方法乙酰化得到0.1g所需产物。百分比纯度(LCMS)：99.9％，(M+1)＝759.2+1。
j)(3-{4-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯
将[2-(4-{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-哌啶-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯1.1g(1.45mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.93g所需产物。百分比纯度(LCMS)：99.9％，(M+1)＝643.2+2。
k)1-(3-氨基-丙酰基)-哌啶-4-甲酸[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
将(3-{4-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯0.93g(1.44mmol)利用实施例9(d)的方法还原得到0.3g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.9％，(LCMS)：94.9％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(4H，m)，1.92(4H，m)，2.5(2H，m)，3.05(3H，m)，4.1(1H，d)，6.7(1H，s)，7.35(6H，m)，7.6(2H，brs)，7.9(4H，d)，9.2(7H，d)，10.4(1H，s)。
实施例111
1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-甲酸[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
中间体(a)至(f)与实施例109的相同。
g)1-(3-羟基-丙酰基)-哌啶-4-甲酸[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-酰胺
按照实施例11(e)的方法，利用4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-哌啶1.5g(3.42mmol)和2-溴乙醇(0.647g，4.79mmol)得到1.1g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.11(4H，m)，2.52(2H，m)，3.15(4H，m)，3.21(1H，m)，3.31(1H，m)，4.21(1H，t)，6.76(1H，s)，7.31(6H，d)，7.92(4H，d)。
h)1-(3-羟基-丙酰基)-哌啶-4-甲酸{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基}-酰胺
利用实施例95(d)的方法，将1-(3-羟基-丙酰基)-哌啶-4-甲酸[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-酰胺1.1g(2.28mmol)进行处理以形成N-羟基甲脒基得到1.3g所需产物。百分比纯度(LCMS)：96.7％，(M+1)＝548.2+1。
i)1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-甲酸[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
将1-(3-羟基-丙酰基)-哌啶-4-甲酸{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基}-酰胺1.3g(2.37mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.55g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.18％，(LCMS)：98.8％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.91(4H，m)，3.2(6H，m)，3.5(5H，m)，6.7(1H，s)，7.35(6H，d)，7.91(4H，d)，9.25(8H，d)，10.5(1H，s)。
实施例112
顺式-4-氨基-环己烷甲酸[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
中间体(a)至(d)与实施例106的相同。
e){顺式-4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例9(e)的方法，利用顺式-4-叔丁氧基羰基氨基-环己烷甲酸1.0g(4.15mmol)和[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-胺(1.34g，4.15mmol)得到1.5g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.4(9H，s)，2.3(4H，m)，2.81(1H，m)，3.15(4H，m)，3.5(1H，m)，6.71(1H，s)，6.81(1H，brs)，7.21(6H，m)，7.92(4H，d)，10.0(1H，brs)。
f)(顺式-4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
利用实施例95(d)的方法，将{顺式-4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯1.56g(2.82mmol)进行处理以形成N-羟基甲脒基得到1.5g所需产物。百分比纯度(LCMS)：99.9％，(M+1)＝618.2+1。
g)(顺式-4-{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将(顺式-4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯1.5g(0.82mmol)利用实施例2(e)的方法乙酰化得到1.4g所需产物。百分比纯度(LCMS)：68.0％，(M+1)＝702.2+1。
h){顺式-4-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将(顺式-4-{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯1.4g(2.1mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到1.2g所需产物。百分比纯度(LCMS)：100％，(M+1)＝586.2+1。
i)顺式-4-氨基-环己烷甲酸[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
将{顺式-4-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯1.2g(2.1mmol)利用实施例9(d)的方法还原得到1.0g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.7％，(LCMS)：100％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.82(4H，m)，1.9(4H，m)，3.11(1H，m)，3.8(1H，m)，6.7(1H，s)，7.21(6H，d)，7.91(7H，d)，9.21(8H，d)，10.1(1H，s)。
实施例113
[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-胺
中间体(a)至(d)与实施例105的相同。
e){3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基}-胺
利用实施例95(d)的方法，将[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-胺0.3g(0.917mmol)进行处理以形成N-羟基甲脒基得到0.34g所需产物。百分比纯度(LCMS)：100.0％，(M+1)＝393.1+1。
f)[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-胺
将{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基}-胺0.34g(0.864mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.15g所需产物。百分比纯度(HPLC)：96.6％，(LCMS)：99.5％。1H NMR(DMSO-d6)：δ5.9(1H，t)，6.2(2H，d)，7.35(4H，d)，7.9(4H，d)，9.11(4H，brs)，9.25(4H，brs)。
实施例114
1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-甲酸[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
中间体(a)至(f)与实施例109的相同。
g)1-环丙基甲基-哌啶-4-甲酸[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-酰胺
按照实施例11(e)的方法，利用4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-哌啶1.5g(3.42mmol)和溴甲基环丙烷(0.647g，4.79mmol)得到1.0g所需产物。百分比纯度(LCMS)：73.1％，(M+1)＝492.1+1。
h)1-环丙基甲基-哌啶-4-甲酸{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基}-酰胺
利用实施例95(d)的方法，将1-环丙基甲基-哌啶-4-甲酸[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-酰胺1.0g(2.03mmol)进行处理以形成N-羟基甲脒基得到1.1g所需产物。百分比纯度(LCMS)：100.0％，(M+1)＝558.2+1。
i)1-环丙基甲基-哌啶-4-甲酸{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基}-酰胺
将1-环丙基甲基-哌啶-4-甲酸{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基}-酰胺1.1g(1.97mmol)利用实施例2(e)的方法乙酰化得到1.6g所需产物。百分比纯度(LCMS)：57.70％，(M+1)＝642.2+1。
j)1-环丙基甲基-哌啶-4-甲酸[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
将1-环丙基甲基-哌啶-4-甲酸{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基}-酰胺1.6g(2.49mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.8g所需产物。百分比纯度(HPLC)：99.01％，(LCMS)：98.9％。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.3(2H，d)，0.6(2H，d)，1.1(1H，m)，1.82(4H，m)，3.05(4H，m)，3.1(2H，d)，6.7(1H，s)，7.2(5H，d)，7.98(4H，d)，9.11(8H，brs)，9.55(1H，brs)，10.5(1H，s)。
实施例115
N-(4-氨基-环己基)-3，5-二-[4-(N-甲氧基-甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺
中间体(a)至(c)与实施例27的相同。
d)(4-{3，5-二-[4-(N-甲氧基-甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将三乙胺(2.5ml，1.81mmol)在55℃下加入到{4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，1.81mmol)的15ml乙醇悬浮液中。将O-甲基-羟基胺盐酸盐溶液(0.91g的3ml水溶液(30％w/w))和巯基乙酸(0.51ml，7.24mmol)在55℃下于惰性氮气氛下加入到反应混合物中。将反应混合物在氮气氛下于90℃下搅拌40小时。反应完成后，真空除去溶剂并将残余物到倒入冰-水中得到白色固体产物，将其滤出并用水和己烷洗涤得到0.7g所需产物。百分比纯度(LCMS)：69.3％，(M+1)＝646+1。
e)N-(4-氨基-环己基)-3，5-二-[4-(N-甲氧基-甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺
利用(4-{3，5-二-[4-(N-甲氧基-甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.8g，1.23mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.51g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.3％，(LCMS)98.9％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.24(4H，m)，1.82(4H，m)，3.05(1H，m)，3.51(1H，m)，3.9(6H，s)，6.9(1H，t)，7.25(4H，d)，7.45(2H，d)，7.88(4H，d)，7.9(3H，brs)，8.45(1H，d)。
实施例116
4-氨基-环己烷甲酸[3-(4-氨基甲基-苯氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
中间体(a)至(c)与实施例104的相同。
d)3-(4-氨基甲基-苯氧基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸乙酯
利用10.0g(20.48mmol)3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸乙酯并按照实施例9(d)的方法得到7.4g所需产物。百分比纯度(LCMS)：82.0％，(M+1)＝388.4+1。
e)3-[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸乙酯
将7.4g(15.1mmol)3-(4-氨基甲基-苯氧基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸乙酯、氯甲酸苄基酯(3.8g，22.6mmol)和三乙胺(4.6g，45.4mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，减压除去溶剂，将所得到的残余物溶于冰水并用500ml x 2乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂并将所得到的粗产物通过柱色谱纯化，利用硅胶作为吸附剂，用乙酸乙酯∶己烷(10∶90)洗脱得到8.0g所需产物。百分比纯度(LCMS)：87.2％，(M+1)＝522.5+1。
f)3-[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸
将8.0g(15.32mmol)3-[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸乙酯利用实施例5(b)的方法水解得到7.0g所需产物。百分比纯度(LCMS)：91.6％，(M+1)＝494.5+1。
g)[3-[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
利用7.0g(14.1mmol)3-[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸并按照实施例105(c)的方法得到3.5g所需产物。百分比纯度(LCMS)：65.0％，(M+1)＝565.6+1。
h){4-[3-氨基-5-(4-氰基-苯氧基)-苯氧基]-苄基}-氨基甲酸苄基酯
利用1.0g(1.76mmol)[3-[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯并按照实施例9(d)的方法得到0.90g所需产物。百分比纯度(LCMS)：89.2％，(M+1)＝465.5+1。
i){4-[3-[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
利用0.9g(1.93mmol){4-[3-氨基-5-(4-氰基-苯氧基)-苯氧基]-苄基}-氨基甲酸苄基酯和0.47g(1.93mmol)(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯并按照实施例9(e)的方法得到1.0g所需产物。百分比纯度(LCMS)：91.0％，(M+1)＝690.7+1。
j)(4-{3-[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
利用实施例95(d)的方法，将{4-[3-[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯0.9g(1.30mmol)进行处理以形成N-羟基甲脒基得到1.0g所需产物。百分比纯度(LCMS)：74.4％，(M+1)＝723.8+1。
k)(4-{3-[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将(4-{3-[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯1.0g(1.38mmol)利用实施例2(e)的方法乙酰化得到1.10g所需产物。百分比纯度(LCMS)：78.2％，(M+1)＝765.8+1。
l){4-[3-(4-氨基甲基-苯氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将(4-{3-[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-5-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯1.1g(1.43mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.8g所需产物。百分比纯度(LCMS)：54.2％，(M+1)＝573.2+1。
m)4-氨基-环己烷甲酸[3-(4-氨基甲基-苯氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
将{4-[3-(4-氨基甲基-苯氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯0.80g(1.39mmol)利用实施例9(d)的方法处理得到0.50g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.3％，(LCMS)：100.0％。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.44(4H，m)，1.82(4H，m)，3.05(2H，m)，6.51(1H，s)，7.15(6H，m)，7.50(2H，d)，8.02(5H，d)，8.45(2H，m)，9.11(4H，brs)，10.11(1H，brs)。
实施例117
4-氨基-环己烷甲酸[3-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
中间体(a)和(b)与实施例49的相同。
c)[3-(4-氰基-苯氧基)-5-羟基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
利用3-(4-氰基-苯氧基)-5-羟基-苯甲酸(1.4g，5.4mmol)并按照实施例105(c)的方法得到1.0g所需产物。百分比纯度(LCMS)：86.7％，(M+1)＝326.3+1。
d)[3-(4-氰基-苯氧基)-5-羟基-苯基]-胺
利用[3-(4-氰基-苯氧基)-5-羟基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.06mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.67g所需产物。百分比纯度(LCMS)：92.5％，(M+1)＝226.2+1。
e){反式-4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-羟基-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例9(e)的方法，利用反式-4-叔丁氧基羰基氨基-环己烷甲酸0.72g(2.96mmol)和[3-(4-氰基-苯氧基)-5-羟基-苯基]-胺(0.67g，2.96mmol)得到1.0g所需产物。百分比纯度(LCMS)：73.5％，(M+1)＝451.5+1。
f){反式-4-[3-(3-氨基-4-硝基-苯氧基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
利用{反式-4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-羟基-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(1.5g，5.29mmol)和5-氟-2-硝基-苯基胺(0.91g，5.82mmol)按照实施例42(b)的方法得到1.6g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.45(9H，s)，1.8(4H，m)，2.5(4H，m)，3.2(1H，m)，6.48(2H，m)，6.75(1H，d)，7.24(2H，m)，7.51(4H，m)，7.78(2H，d)，8.05(1H，d)，8.38(1H，d)。
g){反式-4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-(3，4-二氨基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将{反式-4-[3-(3-氨基-4-硝基-苯氧基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，1.7mmol)、锌(1.11g，17.02mmol)和氯化铵(0.91g，17.02mmol)溶于20ml甲醇并在60℃下搅拌2小时。反应完成后，将内含物通过硅藻土过滤并将滤液浓缩得到0.8g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.45(9H，s)，1.78(4H，m)，2.45(4H，m)，3.2(1H，m)，4.42(2H，s)，6.45(2H，m)，6.5(1H，d)，6.71(2H，m)，7.15(2H，d)，7.3(2H，s)，7.8(2H，d)，8.28(1H，d)。
h){反式-4-[3-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将{反式-4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-(3，4-二氨基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.9g，1.61mmol)和溴化氰(0.25g，2.42mmol)溶于10ml乙醇并在80℃下搅拌4小时。反应完成后，将混合物冷却至室温并真空浓缩得到0.9g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.4(9H，s)，1.8(4H，m)，2.5(4H，m)，3.1(1H，m)，3.8(1H，m)，6.46(1H，brs)，6.7(1H，d)，6.95(3H，m)，7.17(5H，m)，7.4(4H，m)，7.78(2H，d)，8.4(1H，d)，8.51(2H，s)，12.4(2H，brs)。
i)(反式-4-{3-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
利用实施例95(d)的方法，将{反式-4-[3-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯0.9g(1.54mmol)进行处理以形成N-羟基甲脒基得到0.85g所需产物。百分比纯度(LCMS)：100.0％，(M+1)＝615.3+1。
j){反式-4-[3-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将(反式-4-{3-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯0.85g(1.38mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.7g所需产物。百分比纯度(LCMS)：99.8％，(M+1)＝599.2+1。
k)4-氨基-环己烷甲酸[3-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
将{4-[3-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯0.7g(0.45mmol)利用实施例9(d)的方法处理得到0.23g所需产物。百分比纯度(HPLC)：96.9％，(LCMS)：100％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.40(4H，m)，1.82(4H，m)，3.0(1H，m)，3.67(1H，m)，6.92(2H，m)，7.12(1H，s)，7.22(2H，d)，7.38(3H，m)，7.78(5H，m)，8.40(1H，d)，8.62(2H，s)，9.25(4H，brs)。
实施例118
4-氨基-环己烷甲酸[3，5-二-(4-甲脒基-苄氧基)-苯基]-酰胺
中间体(a)和(b)与实施例75的相同。
c)[3，5-二-(4-氰基-苄氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
利用3，5-二-(4-氰基-苄氧基)-苯甲酸(1.6g，4.2mmol)并按照实施例105(c)的方法得到0.65g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.3(9H，s)，5.2(4H，s)，6.48(1H，s)，6.9(2H，d)，7.72(2H，m)，7.81(2H，d)，7.91(4H，m)9.52(1H，s).
d)[3，5-二-(4-氰基-苄氧基)-苯基]-胺
利用[3，5-二-(4-氰基-苄氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.6g，1.32mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.37g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ5.2(4H，s)，6.48(1H，s)，6.9(2H，d)，7.72(2H，m)，7.81(2H，d)，7.91(4H，m)。
e){4-[3，5-二-(4-氰基-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例107(e)的方法，利用反式-4-叔丁氧基羰基氨基-环己烷甲酸0.255g(1.04mmol)和[3，5-二-(4-氰基-苄氧基)-苯基]-胺(0.37g，1.04mmol)得到0.39g所需产物。百分比纯度(LCMS)：94.8％，(M-1)＝580.0-1。
f)(4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苄氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
利用实施例95(d)的方法，将{4-[3，5-二-(4-氰基-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯0.39g(0.672mmol)进行处理以形成N-羟基甲脒基得到0.4g所需产物。百分比纯度(LCMS)：100.0％，(M+1)＝646.2+1。
g){4-[3，5-二-(4-甲脒基-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将乙酸酐(0.36ml，3.72mmol)加入到(4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苄氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(0.40g，0.62mmol)的10ml乙酸溶液中并将反应混合物搅拌3小时。反应完成后，在室温下加入锌粉(0.4g，6.2mmol)并将形成的混合物搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液浓缩至干。将产物用冷二乙醚洗涤并干燥得到0.52g所需产物。百分比纯度(LCMS)：100.0％，(M-1)＝615.2-1。
h)4-氨基-环己烷甲酸[3，5-二-(4-甲脒基-苄氧基)-苯基]-酰胺
将{4-[3，5-二-(4-甲脒基-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯0.52g(0.846mmol)利用实施例9(d)的方法处理得到0.3g所需产物。百分比纯度(HPLC)：94.49％，(LCMS)：99.4％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.24(4H，m)，1.41(4H，m)，2.1(1H，m)，2.31(1H，m)，5.2(4H，s)，6.71(1H，s)，7.01(3H，s)，7.90(8H，dd)，9.11(1H，s)，9.25(8H，brs)。
实施例119
4-氨基-环己烷甲酸[3，5-二-(3-甲脒基-苄氧基)-苯基]-酰胺
中间体(a)和(b)与实施例77的相同。
c)[3，5-二-(3-氰基-苄氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
利用3，5-二-(3-氰基-苄氧基)-苯甲酸(2.2g，5.7mmol)并按照实施例105(c)的方法得到0.85g所需产物。
d)[3，5-二-(3-氰基-苄氧基)-苯基]-胺
利用[3，5-二-(3-氰基-苄氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.8g，1.76mmol)并按照实施例9(d)的方法得到0.6g所需产物。百分比纯度(LCMS)：100.0％，(M+1)＝355.0+1。
e){4-[3，5-二-(3-氰基-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例107(e)的方法，利用反式-4-叔丁氧基羰基氨基-环己烷甲酸0.41g(1.68mmol)和[3，5-二-(3-氰基-苄氧基)-苯基]-胺(0.6g，1.68mmol)得到0.61g所需产物。百分比纯度(LCMS)：79.8％，(M-1)＝580.0-1。
f)(4-{3，5-二-[3-(N-羟基甲脒基)-苄氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
利用实施例95(d)的方法，将{4-[3，5-二-(3-氰基-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯0.6g(1.03mmol)进行处理以形成N-羟基甲脒基得到0.615g所需产物。百分比纯度(LCMS)：100％，(M+1)＝646.2+1。
g){4-[3，5-二-(3-甲脒基-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
利用(4-{3，5-二-[3-(N-羟基甲脒基)-苄氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯0.61g(0.94mmol)并按照实施例118(g)的方法得到0.6g所需产物。百分比纯度(LCMS)：100％，(M-1)＝614.-1。
h)4-氨基-环己烷甲酸[3，5-二-(3-甲脒基-苄氧基)-苯基]-酰胺
将{4-[3，5-二-(3-甲脒基-苄氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯0.6g(0.97mmol)利用实施例9(d)的方法处理得到0.3g所需产物。百分比纯度(HPLC)：85.98％，(LCMS)：98.14％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.44(4H，m)，1.82(4H，m)，3.05(1H，m)，3.31(1H，m)，5.2(4H，s)，6.71(1H，s)，7.15(2H，s)，7.88(2H，m)，7.9(8H，m)，9.11(4H，brs)，9.25(6H，brs)，10.01(1H，s)。
实施例120
反式-4-甲基-环己烷甲酸[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
Figure BDA0000109739890001781
中间体(a)至(d)与实施例105的相同。
e)反式-4-甲基-环己烷甲酸[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-酰胺
按照实施例107(e)的方法，利用反式-4-甲基-环己烷甲酸0.21g(1.52mmol)和[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-胺(0.50g，1.52mmol)得到0.65g所需产物。百分比纯度(LCMS)：85.4％，(M+1)＝451.1+1。
f)反式-4-甲基-环己烷甲酸{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基}-酰胺
利用实施例95(d)的方法，将反式-4-甲基-环己烷甲酸[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-酰胺0.65g(1.44mmol)进行处理以形成N-羟基甲脒基得到0.80g所需产物。百分比纯度(LCMS)：82.7％，(M+1)＝517.2+1。
g)反式-4-甲基-环己烷甲酸{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基}-酰胺
将反式-4-甲基-环己烷甲酸{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基}-酰胺0.80g(1.54mmol)利用实施例2(e)的方法乙酰化得到1.00g所需产物。百分比纯度(LCMS)：82.7％，(M+1)＝601.2+1。
h)反式-4-甲基-环己烷甲酸[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯基]-酰胺
将反式-4-甲基-环己烷甲酸{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基}-酰胺1.00g(1.66mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.40g所需产物。百分比纯度(HPLC)：98.4％，(LCMS)：98.2％。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.9(5H，m)，1.32(3H，m)，1.7(4H，m)，2.2(1H，m)，3.05(2H，m)，7.31(6H，m)，7.92(4H，d)，9.1(4H，brs)，9.3(4H，brs)，10.1(1H，s)。
实施例121
4-[3-[(4-氨基-环己烷羰基)-氨基]-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲酰胺
中间体(a)-(e)与实施例117的相同。
f){反式-4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-(4-甲酰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例42(b)的方法，利用{反式-4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-羟基-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.21mmol)和4-氟苯甲醛(0.475ml，4.43mmol)得到0.4g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.11(4H，m)，1.29(9H，s)，1.8(4H，m)，2.11(1H，m)，3.15(1H，m)，6.82(1H，d)，7.34(6H，m)，7.86(2H，d)，7.92(2H，d)，10.11(1H，s).
g)4-[3-[(反式-4-叔丁氧基羰基氨基-环己烷羰基)-氨基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲酸
按照实施例92(e)的方法，利用{反式-4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-(4-甲酰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(0.4g，0.72mmol)得到0.15g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.21(9H，s)，1.32(4H，m)，1.8(4H，m)，2.11(1H，m)，2.62(1H，m)，6.62(1H，s)，6.81(1H，m)，7.26(5H，m)，7.92(3H，dd)，10.1(1H，s)。
h){反式-4-[3-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例94(f)的方法，利用4-[3-[(反式-4-叔丁氧基羰基氨基-环己烷羰基)-氨基]-5-(4-氰基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲酸(0.15g，0.26mmol)得到0.12g所需产物。百分比纯度(LCMS)：86.7％，(M+1)＝570.2+1。
i)(反式-4-{3-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
利用实施例95(d)的方法，将{反式-4-[3-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯0.12g(0.21mmol)进行处理以形成N-羟基甲脒基得到0.12g所需产物。百分比纯度(LCMS)：55.5％，(M+1)＝603.2+1.
j)(反式-4-{3-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-5-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
将(反式-4-{3-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯0.12g(0.198mmol)利用实施例2(e)的方法乙酰化得到0.13g所需产物。百分比纯度(LCMS)：50.0％，(M+1)＝645+1。
k){反式-4-[3-(4-甲脒基-苯氧基)-5-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将(反式-4-{3-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-5-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯基氨基甲酰基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯0.13g(0.2mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.1g所需产物。百分比纯度(LCMS)：73.6％，(M+1)＝587+1。
l)4-[3-[(反式-4-氨基-环己烷羰基)-氨基]-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯氧基]-苯甲酰胺
将{反式-4-[3-(4-甲脒基-苯氧基)-5-(4-氨基甲酰基-苯氧基)-苯基氨基甲酰基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯0.1g(0.17mmol)利用实施例9(d)的方法处理得到0.03g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.1％，(LCMS)：100.0％(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.44(4H，m)，1.82(4H，m)，2.2(1H，t)，3.05(1H，m)，6.71(1H，s)，7.11(2H，s)，7.30(3H，m)，7.88(7H，m)，9.1(2H，brs)，9.25(2H，brs)，10.1(1H，s)。
实施例122
3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-N-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
中间体(a)-(d)与实施例32的相同。
e)3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-N-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
按照实施例11(e)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺0.5g(1.14mmol)和溴甲基-环丙烷(0.231g，1.71mmol)得到0.4g所需产物。百分比纯度(LCMS)：45.0％，(M+1)＝492.2+1
f)N-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺
利用实施例95(d)的方法，将3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-N-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺0.4g(0.812mmol)进行处理以形成N-羟基甲脒基得到0.4g所需产物。百分比纯度(LCMS)：100％，(M+1)＝558+1。
g)N-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺
将N-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺0.4g(0.716mmol)利用实施例2(e)的方法乙酰化得到0.45g所需产物。百分比纯度(LCMS)：29.1％，(M+1)＝642.2+1。
h)3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-N-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
将N-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺0.45g(0.7mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.25g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.24％，(LCMS)：100％。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.3(2H，m)，0.6(2H，d)，1.1(1H，m)，1.82(2H，m)，2.13(3H，m)，3.05(4H，m)，3.6(2H，d)，7.15(1H，m)，7.22(2H，m)，7.40(4H，d)，7.5(2H，d)，7.9(4H，d)，8.6(1H，d)，9.21(8H，brs)，9.6(1H，brs)。
实施例123
3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-N-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺
中间体(a)-(d)与实施例32的相同。
e)3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-N-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺
按照实施例11(e)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺0.5g(1.14mmol)和2-溴乙醇(0.214g，1.71mmol)得到0.4g所需产物。百分比纯度(LCMS)：76.2％，(M+1)＝482+1。
f)3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-N-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺
利用实施例95(d)的方法，将3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-N-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺0.4g(0.829mmol)进行处理以形成N-羟基甲脒基得到0.4g所需产物。百分比纯度(LCMS)：100％，(M+1)＝548.2+1。
g)3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-N-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺
向搅拌着的3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-N-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺0.35g(0.638mmol)的15ml甲醇溶液中加入甲酸铵(201mg，3.192mmol)，然后加入乙酸(0.36ml)。在惰性氮气氛下搅拌10分钟后，加入Pd/C(102mg，0.957mmol)并将形成的混合物继续在60℃下搅拌5小时。通过TLC监测反应进程。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤并用甲醇(20ml)洗涤。将所得到的滤液真空浓缩得到0.15g所需产物。百分比纯度(HPLC)：95.4％，(LCMS)：100％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.82(2H，m)，2.01(2H，m)，3.2(4H，m)，3.61(4H，m)，4.01(1H，m)，7.21(1H，s)，7.35(4H，d)，7.50(2H，d)，7.91(4H，d)，8.6(1H，d)，9.2(8H，brs)，9.4(1H，brs)。
实施例124
4-[3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-甲酸乙酯
中间体(a)-(d)与实施例32的相同。
e)4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-甲酸乙酯
按照实施例11(e)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-N-哌啶-4-基-苯甲酰胺0.5g(1.14mmol)和氯甲酸乙酯(0.186g，1.71mmol)得到0.4g所需产物。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.21(3H，t)，1.42(4H，m)，1.81(3H，d)，2.92(2H，m)，4.12(2H，m)，7.26(5H，d)，7.52(2H，d)，7.92(4H，d)，8.41(1H，d).
f)4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-哌啶-1-甲酸乙酯
利用实施例95(d)的方法，将4-[3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-哌啶-1-甲酸乙酯0.4g(0.784mmol)进行处理以形成N-羟基甲脒基得到0.40g所需产物。百分比纯度(LCMS)：87.6％，(M+1)＝576.2+1。
g)3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-N-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺
利用实施例123(g)的方法，将4-{3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-哌啶-1-甲酸乙酯0.4g(0.52mmol)进行还原得到0.2g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.4％，(LCMS)：100％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.22(3H，m)，1.41(2H，m)，1.7(2H，d)，2.81(2H，brs)，4.1(5H，q)，7.21(1H，t)，7.35(4H，d)，7.50(2H，d)，7.9(4H，d)，8.45(1H，d)，9.2(8H，brs)。
实施例125
3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-N-环己基-苯甲酰胺
中间体(a)和(b)与实施例26的相同。
c)3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-N-环己基-苯甲酰胺
按照实施例9(e)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸0.5g(1.4mmol)和环己基胺(0.14g，1.4mmol)得到0.61g所需产物。百分比纯度(LCMS)：78.1％，(M+1)＝437.0+1。
d)N-环己基-3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺
按照实施例95(d)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-N-环己基-苯甲酰胺0.61g(1.4mmol)和其它试剂得到0.65g所需产物。百分比纯度(LCMS)：85.1.0％，(M+1)＝503.1+1。
e)N-环己基-3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺
按照实施例2(e)的方法，利用N-环己基-3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺0.65g(1.29mmol)得到0.76g所需产物。百分比纯度(LCMS)：39.0％，(M+1)＝587.2+1。
f)3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-N-环己基-苯甲酰胺
将(4-{3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯0.76g(1.29mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.25g所需产物。百分比纯度(HPLC)：95.01％，(LCMS)：100％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.22(4H，m)，1.91(6H，m)，3.11(1H，t)，7.15(1H，s)，7.2(4H，d)，7.50(2H，d)，7.78(4H，d)，8.45(1H，d)，9.21(8H，brs)。
实施例126
3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-N-环己基甲基-苯甲酰胺
中间体(a)和(b)与实施例26的相同。
c)3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-N-环己基甲基-苯甲酰胺
按照实施例9(e)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸0.5g(1.26mmol)和环己基甲基胺(0.143g，1.26mmol)得到0.60g所需产物。百分比纯度(LCMS)：97.6％，(M+1)＝451.1+1。
d)N-环己基甲基-3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺
按照实施例95(d)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-N-环己基甲基-苯甲酰胺0.60g(1.22mmol)和其它试剂得到0.65g所需产物。百分比纯度(LCMS)：89.0％，(M+1)＝517.2+1。
e)N-环己基甲基-3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺
按照实施例2(e)的方法，利用N-环己基甲基-3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺0.65g(1.16mmol)得到0.5g所需产物。百分比纯度(LCMS)：72.0％，(M+1)＝601.2+1。
f)3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-N-环己基甲基-苯甲酰胺
将N-环己基甲基-3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰胺0.5g(0.78mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.25g所需产物。百分比纯度(HPLC)98.9％，(LCMS)：100％。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.8(2H，t)，1.2(3H，m)，1.62(6H，d)，3.1(2H，t)，7.15(1H，s)，7.25(4H，d)，7.50(2H，d)，7.91(4H，d)，8.61(1H，t)，9.25(4H，brs)。
实施例127
3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-N-(4-甲基-环己基)-苯甲酰胺
中间体(a)和(b)与实施例26的相同。
c)3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-N-(4-甲基-环己基)-苯甲酰胺
按照实施例9(e)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酸0.5g(1.26mmol)和4-甲基环己基胺(0.143g，1.26mmol)得到0.6g所需产物。百分比纯度(LCMS)：84.6％，(M+1)＝451.1+1。
d)3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-N-(4-甲基-环己基)-苯甲酰胺
按照实施例95(d)的方法，利用3，5-二-(4-氰基-苯氧基)-N-(4-甲基-环己基)-苯甲酰胺0.6g(1.22mmol)和其它试剂得到0.65g所需产物。百分比纯度(LCMS)：43.8％，(M+1)＝517.2+1。
e)3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-N-(4-甲基-环己基)-苯甲酰胺
按照实施例2(e)的方法，利用3，5-二-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-N-(4-甲基-环己基)-苯甲酰胺0.65g(1.16mmol)得到0.7g所需产物。百分比纯度(LCMS)：75.2％，(M+1)＝601.2+1。
f)3，5-二-(4-甲脒基-苯氧基)-N-(4-甲基-环己基)-苯甲酰胺
将3，5-二-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-N-(4-甲基-环己基)-苯甲酰胺0.7g(1.16mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.25g所需产物。百分比纯度(HPLC)：97.7％，(LCMS)：97.1％。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.9(3H，d)，1.3(4H，m)，1.52(4H，m)，3.05(1H，m)，3.61(1H，m)，7.15(1H，m)，7.42(4H，d)，7.50(2H，t)，7.91(4H，d)，9.11(4H，brs)，9.25(4H，brs)。
实施例128
N-(4-氨基-环己基)-3-(3-溴-苯氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰胺
中间体(a)和(c)与实施例49的相同。
d){4-[3-(3-溴-苯氧基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将溶于30ml二氯甲烷的{4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-羟基-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸异丙基酯(1.0g，2.2mmol)和乙酸铜(0.4g，2.2mmol)加入到100ml容量的密封试管中。将3-溴苯基硼酸(0.667g，3.32mmol)、
Figure BDA0000109739890001861
分子筛(3.0g)和0.438g(5.53mmol)吡啶的20ml二氯甲烷溶液加入到密封试管中的反应混合物中并将反应混合物在室温下搅拌20小时。反应完成后，加入2.0g硅胶并将混合物过滤。将所得到的滤液减压浓缩并进行柱色谱得到0.3g所需产物。百分比纯度(LCMS)：86.0％，(M+1)＝605.1+1。
e)(4-{3-(3-溴-苯氧基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例95(d)的方法，利用{4-[3-(3-溴-苯氧基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯0.3g(0.49mmol)和其它试剂得到0.30g所需产物。百分比纯度(LCMS)：72.0％，(M+1)＝581.8+1(Boc酸)。
f)(4-{3-(3-溴-苯氧基)-5-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例2(e)的方法，利用(4-{3-(3-溴-苯氧基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯0.30g(4.69mmol)得到0.31g所需产物。百分比纯度(LCMS)：71.0％，(M+1)＝580.1+1(脱Boc)。
g){4-[3-(3-溴-苯氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将{4-[3-{4-[(乙酰基-羟基-氨基)-亚氨基-甲基]-苯氧基}-5-(3-溴-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯0.31g(4.55mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.25g所需产物。百分比纯度(LCMS)：60.0％，(M+1)＝623.9+1。
h){4-[3-(3-溴-苯氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将{4-[3-(3-溴-苯氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯0.25g(4.01mmol)利用实施例9(d)的方法处理得到0.1g所需产物。百分比纯度(HPLC)：96.2％，(LCMS)：97.8％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.41(4H，d)，1.9(4H，m)，3.05(1H，m)，7.15(1H，m)，7.21(1H，m)，7.42(4H，d)，7.91(5H，d)，8.5(1H，d)，9.11(2H，brs)，9.25(2H，brs)。
实施例129
N-(4-氨基-环己基)-3-(4-溴-苯氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰胺
中间体(a)和(c)与实施例49的相同。
d){4-[3-(4-溴-苯氧基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例128(c)的方法，利用{4-[3-(4-氰基-苯氧基)-5-羟基-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.21mmol)和4-溴苯基硼酸(0.67g，3.32mmol)得到0.32g所需产物。百分比纯度(LCMS)：55.7％，(M+1)＝605.1+1(脱Boc；-100)。
e)(4-{3-(4-溴-苯氧基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例95(d)的方法，利用3{4-[3-(4-溴-苯氧基)-5-(4-氰基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯0.32g(0.52mmol)和其它试剂得到0.30g所需产物。百分比纯度(LCMS)：37.5％，(M+1)＝640.1+1。
f)(4-{3-(4-溴-苯氧基)-5-[4-(N-乙酰基羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
按照实施例2(e)的方法，利用(4-{3-(4-溴-苯氧基)-5-[4-(N-羟基甲脒基)-苯氧基]-苯甲酰基氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯0.30g(4.69mmol)得到0.31g所需产物。百分比纯度(LCMS)：38.6％，(M+1)＝584+1(脱Boc；-100)。
g){4-[3-(4-溴-苯氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
将{4-[3-{4-[(乙酰基-羟基-氨基)-亚氨基-甲基]-苯氧基}-5-(4-溴-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯0.31g(4.55mmol)利用实施例2(f)的方法还原得到0.25g所需产物。百分比纯度(LCMS)：22.8％，(M+1)＝522.1+1(脱Boc；-100)。
h)N-(4-氨基-环己基)-3-(4-溴-苯氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰胺
将{4-[3-(4-溴-苯氧基)-5-(4-甲脒基-苯氧基)-苯甲酰基氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯0.1g(4.01mmol)利用实施例9(d)的方法处理得到0.1g所需产物。百分比纯度(HPLC)：93.6％，(LCMS)：100％。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.41(4H，d)，1.9(4H，m)，3.05(1H，m)，3.61(1H，m)，7.15(1H，m)，7.21(1H，m)，7.42(1H，d)，7.6(1H，d)，7.91(4H，d)，8.5(1H，d)，9.11(2H，brs)，9.25(2H，brs)。
缩写词：
DMF-N，N-二甲基甲酰胺
THF-四氢呋喃
TEA-三乙基胺
EDC-1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HOBT-羟基苯并三唑
DIPEA-N，N-二异丙基乙基胺
PyBop-苯并三唑-1-基-氧基三(吡咯烷-1-基)
Figure BDA0000109739890001891
六氟磷酸盐
Na2CO3-碳酸钠
RT-室温

Claims (16)

1.式(I)化合物或其可药用盐或酯
Figure FDA0000109739880000011
其中
P1和P2独立地是键或C1-3烷基；
A是CH或N；
B是CH或N；
R1是氢、氨基、-NH-SO2-ZR9R13、-NR4-CO-ZR9R13、-CO-NR7R8、-CO-O-ZR9R13、-CO-NR4-RX-ZR9R13或下式的基团
Figure FDA0000109739880000012
其中式(II)的环部分是5-12元饱和、部分饱和的或芳香族的环，其可以是单环或二环并且还可含有1-3个选自N、O、S或其组合的杂原子；
R3是-C(NR17)NH2，或在A是CH的情况下，R3还可以是氨基C1-7烷基；
R10、R14和R15独立地是氢、卤素、羟基、C1-7烷基、卤代C1-7烷基或-C(NR17)NH2；
Q是氢或卤素，条件是R1和Q不同时是氢；
R4是氢或C1-7烷基；
Z是5-12元饱和、部分饱和的或芳香族的环，其可以是单环或二环，并且可含有1-3个选自N、O、S或其组合的杂原子；
R9和R13独立地是氢、卤素、羟基、羧基、C1-7烷基、羧基C1-7烷基、羟基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基、RANH2或-CORBNH2；
RA、RB和RX独立地是键或C1-7烷基；
R7和R8独立地是氢、氨基C1-7烷基、羧基C1-7烷基，或在A是CH的情况下，R7和R8独立地还可以是C1-7烷基，
条件是R7和R8不同时是氢；
R2是C1-7烷基、氨基C1-7烷基、羧基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基C1-7烷基、C1-7烷基氨基、羧基C1-7烷基氨基、RDC(NR17)NH2或式(III)的基团
Figure FDA0000109739880000021
y＝0-2；RD是键或C1-7烷基；G是CH或N；
R11是氢、卤素、氨基、羧基、氨基C1-7烷基、C1-7烷氧基羰基、卤代C1-7烷氧基、-C(NR17)NH2、-NHCORGNH2、RJNHCOORU或-CONR19R20；
RG是C1-7烷基；RJ是键或C1-7烷基；RU是氢或C1-7烷基；
R12和R16独立地是氢、卤素或C1-7烷基；或R12和R16与它们所连接的碳原子一起形成5或6元饱和、部分饱和的或芳香族的环，该环可含有1-3个选自N、O、S或其组合的杂原子，该环可以是取代的；
R17是氢、-OH、C1-7烷氧基、-O(CO)OR18或-(CO)OR18；
R18是C1-7烷基；
R19和R20独立地是氢、C1-7烷基或C1-7烷氧基。
2.权利要求1所述的化合物，其中A是CH且B是CH。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中R3是-C(NR17)NH2且R10、R14和R15是氢。
4.权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R2是式(III)的基团，其中G是CH、y是0-1、R11是-C(NR17)NH2或氨基C1-7烷基且R12和R16是氢。
5.权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中P1和P2是键。
6.权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中P1是键且P2是-CH2-。
7.权利要求1至6中的任一项所述的化合物，其中R1是式(II)的基团。
8.权利要求7所述的化合物，其中式(II)的环部分是6或10元饱和、部分饱和的或芳香族的环，其可以是单环或二环并且可含有另一个杂原子N。
9.权利要求8所述的化合物，其中式(II)的环部分是哌啶基、哌嗪基、九氢-喹啉基或3，4-二氢-1H-喹啉基。
10.权利要求1所述的化合物，其中R1是-NR4-CO-ZR9R13、-CO-O-ZR9R13或-CO-NR4-RX-ZR9R13。
11.权利要求10所述的化合物，其中Z是6或10元饱和、部分饱和的或芳香族的环，其可以是单环或二环并且可含有1或2个N原子。
12.权利要求11所述的化合物，其中Z是环己基、哌啶基、苯基、萘基或喹啉基。
13.权利要求12所述的化合物，其中Z是环己基或哌啶基、R4是氢、RX是键、R9是RANH2且R13是氢。
14.包含式(I)化合物和可药用载体的药物组合物。
15.治疗蛋白裂解酶依赖性病症的方法，该方法包括向需要所述治疗的个体施用治疗有效量的式(I)化合物。
16.治疗癌症的方法，该方法包括向需要所述治疗的个体施用治疗有效量的式(I)化合物。
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