JP2013534237A - ブラジキニンb1受容体のアンタゴニストとしてのピリダジン誘導体 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
(式中、R1およびR2は、本明細書中で以下に記載されている通りに定義される)、その鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物および塩、特に有機または無機の酸または塩基との生理学的に許容されるその塩(これらは有益な特性を有する)、その調製、薬理学的に有効な化合物を含有する薬剤、その調製ならびにその使用に関する。
本発明は、二置換テトラヒドロフラニル化合物およびB1受容体アンタゴニストとしてのその使用、これらの化合物を含有する医薬組成物ならびに急性疼痛、内臓痛、神経障害性疼痛、炎症性および痛覚受容体媒介性疼痛、腫瘍痛ならびに頭痛の予防または治療のためにこれらを使用するための方法に関する。
R1は、H、ClまたはFを意味し、
R2は、ClまたはFを意味し、
その鏡像異性体、ジアステレオマー、混合物および塩、特に有機または無機の酸または塩基との生理学的に許容されるその塩。
本発明の主題は、本明細書中で上記に記述されている一般式Iの本発明による化合物(その塩を含む)であって、1個または複数の水素原子、例えば1、2、3、4または5個の水素原子が重水素で置き換えられている化合物を含む。
別途述べられていない限り、本明細書または請求項の中で与えられている化学式または名称は、すべての構造的に可能な熱力学的に安定した互変異性体と、さらにすべての立体異性体、光学異性体、幾何異性体(例えば鏡像異性体、ジアステレオマー、E/Z異性体など)、ラセミ体および個々の鏡像異性体の異なる構成要素の混合物、ジアステレオマーの混合物、または異性体および鏡像異性体が存在する上述の各形態の混合物との両方を包含する。
本発明はまた、一般式Iの化合物の溶媒和物、例えばその水和物を包含する。
本発明はまた、生理学的に許容される塩を含めたそれぞれの場合において特定されている化合物の塩、ならびに溶媒和物、例えばその水和物を包含する。
「生理学的に許容される塩」という用語は、本発明の目的のため、生理学的に許容される、すなわち特にヒトおよび/または哺乳動物における使用のための本発明による化合物の塩を好ましくは意味する。
「生理学的に許容される」という用語は、本発明の目的のため、合理的な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応もしくは他の問題または合併症なしに、ヒトまたは動物組織と接触させて使用するのに適しており、リスク/ベネフィット比のバランスがとれている化合物、成分、組成物および/または調製物を言及するために使用される。
さらに、一般式Iの化合物は、これらが適したカルボン酸官能基を含有する場合、特に医薬品用途のための、無機または有機の塩基との生理学的に許容されるその塩に変換することができる。この目的のための無機塩基の例として、アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または炭酸塩、アンモニア、水酸化亜鉛もしくは水酸化アンモニウムなどが挙げられる。有機アミンの例として、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミンまたはジシクロヘキシルアミンが挙げられる。
本発明による化合物は、これらがキラル要素を1つだけ有するが、これらが純粋な鏡像異性体、すなわち(R)または(S)形態としても得ることができる場合、ラセミ体として生じてもよい。
しかし、本出願はまた、一般式Iの化合物内に2つ以上のキラル要素がある場合存在する個々のジアステレオマーの対の対掌体またはその混合物、ならびに上述のラセミ体を構成する個々の光学活性鏡像異性体も含む。
炭素二重結合を有する化合物は、EおよびZの両形態で存在し得る。
化合物が異なる互変異性体形態で存在することができる場合、示された化合物は、1つの互変異性体形態に制限されることはなく、すべての互変異性体形態を含む。これはまた、特に窒素含有ヘテロアリールの場合にも適用される:
本発明によると、一般式Iの化合物は、それ自体知られている方法により、例えば以下の方法により得られる:
(A)アミドカップリング:
式IIのカルボン酸を、対応するカルボン酸塩化物に変換し、次いでこれを一般式IIIのアミン(式中、R1およびR2は本明細書中で上記に定義された通りである)と反応させることもまた可能である。カルボン酸塩化物の合成は、文献から知られている方法を使用して行われる(例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Volume E5/1を参照されたい)。
一般式IVの化合物(式中、R1およびR2は本明細書中で上記に定義された通りである)を調製する代替法は、一般式Vのニトリル(式中、R1は本明細書中で上記に定義された通りであり、Halはフッ素、塩素または臭素原子を意味する)と、一般式VIのアニリン(式中、R2は本明細書中で上記に定義された通りである)とのパラジウム触媒による反応である。Buchwald−Hartwig反応としても知られているこの反応の反応条件は、文献から知られている。
カニクイザルBK1受容体を発現するCHO細胞を「HAM’S F−12培地」内で培養する。培地をコンフルエントな培養物から取り除き、細胞をPBS緩衝液で洗浄し、削り取るか、またはVerseneを使用して分離し、遠心分離で単離する。次いで細胞を懸濁液中でホモジナイズし、ホモジネートを遠心分離し、再懸濁させる。タンパク質含有量を求めた後、200μlのホモジネート(50〜250μgタンパク質/アッセイ)を、周囲温度で60〜180分間、0.5〜5.0nMカリジン(DesArg10、Leu9)、[3,4−プロリル−3,43H(N)]および増加する濃度の試験物質と共に総体積250μlでインキュベートする。ポリエチレンイミン(0.3%)で前処理されたGF/Bグラスファイバーフィルターを介して急速な濾過を行うことによってインキュベーションを停止する。タンパク質結合放射能を、TopCount NXTで測定する。1.0μMカリジン(DesArg10)の存在下での結合した放射能を、非特異的結合と定義する。コンピュータ支援による非線形カーブフィッティングを使用して、試験物質に対する対応するKi値を求めることによって、濃度結合曲線を分析することができる。
これらの薬理学的特性を考慮して、新規化合物およびこれらの生理学的に許容される塩は、少なくともある程度ブラジキニン−B1受容体の刺激に起因する、またはブラジキニン−B1受容体の拮抗作用が症状の改善をもたらすことができる疾患および疾患の症状を治療するのに適している。
さらなる態様において、本発明は、薬剤としての使用のための、本発明による上述の一般式Iの化合物を包含する。
これらの薬理学的な効果を考慮すると、この物質は、
(a)急性疼痛、例えば歯痛、術中および術後の疼痛、外傷性疼痛、筋痛、熱傷、サンバーンに起因する疼痛、三叉神経痛、仙痛に起因する疼痛ならびに胃腸管または子宮の痙攣など;
(b)内臓痛、例えば慢性の骨盤痛、婦人科痛、月経前痛および月経痛、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎仙痛、胆嚢炎、前立腺炎、狭心症に起因する疼痛、過敏性大腸、非潰瘍性消化不良および胃炎、前立腺炎に起因する疼痛、非心臓性胸郭痛ならびに心筋虚血および心筋梗塞に起因する疼痛など;
(c)神経障害性疼痛、例えば有痛性神経障害、糖尿病性神経障害の疼痛、AIDSに伴う神経障害性疼痛、非ヘルペスに伴う神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経損傷、脳頭蓋外傷、毒素または化学療法に起因する神経損傷の疼痛、幻影疼痛、多発性硬化症、神経根裂傷および個々の神経の有痛性外傷性損傷の疼痛、ならびに例えば脳卒中、骨髄傷害または腫瘍の後の中心性疼痛など;
(d)以下の疾患と関連のある炎症性/痛覚受容体媒介性疼痛、例えば変形性関節炎、関節リウマチ、リウマチ熱、腱滑膜炎、滑液包炎、腱炎、痛風および痛風関節炎、外傷性関節炎、外陰部痛、筋肉および筋膜の損傷および疾患、若年性関節炎、椎骨炎、乾癬関節炎、筋炎、歯の疾患、インフルエンザおよび他のウイルス感染症、例えば風邪、全身性エリテマトーデスなど、または熱傷に起因する疼痛など、
(e)がんに伴う腫瘍痛、例えばリンパ性または骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍および広範な転移など;
(f)様々な起源の頭痛疾患、例えば群発性頭痛、片頭痛(前兆を伴うまたは伴わないもの)および緊張性頭痛など;
(g)混合した起源の疼痛、例えば腰痛を含めた慢性背痛、または線維筋痛など
の治療に適している。
(h)サンバーンおよび熱傷に起因する炎症性疾患または現象、歯ぐきの炎症、熱傷後の浮腫、脳浮腫および血管性浮腫、クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた腸の病気、過敏性腸症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎(間質性膀胱炎)、ブドウ膜炎、炎症性皮膚疾患(例えば乾癬および湿疹など)、結合組織の血管の疾患、捻挫および破断、ならびに炎症性症状を伴う筋骨格疾患、例えば急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症、反応性関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、およびさらに変形性関節炎など、ならびに他の起源の結合組織の炎症、ならびにすべての起源の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル病またはフェルティー症候群など;
(i)気道疾患に関連した炎症変化、例えばアレルギー性喘息(アトピー性および非アトピー性)を含めた気管支喘息、ならびに激しい活動時の気管支攣縮、職業誘発性喘息、既存の喘息のウイルス性または細菌性悪化および他の非アレルギー誘発性喘息疾患など;
(j)肺気腫、慢性気管支炎または慢性閉塞性気管支炎のウイルス性または細菌性悪化などを含めた慢性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、急性成人呼吸促拍症候群(ARDS)、気管支炎、肺炎症、アレルギー性鼻炎(季節性および一年中)、血管運動性鼻炎および肺の中のちりに起因する疾患、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、鉄沈着症、ケイ肺症、タバコ症および綿肺症、外部からのアレルギー性肺胞炎、嚢胞性線維症、気管支拡張症、アルファ1−アンチトリプシン欠損症における肺疾患ならびに咳など;
(k)真性糖尿病およびその作用(例えば糖尿病性脈管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症)および膵島炎における糖尿病の症状(例えば高血糖、利尿、タンパク質尿ならびに亜硝酸塩およびカリクレインの腎臓排泄の増加);
(l)細菌感染後または外傷後の敗血症および敗血症性ショック;
(m)そう痒(そう痒症)およびアレルギー性皮膚反応を引き起こす症候群;
(n)中枢神経系の損傷;
(o)創傷および組織損傷;
(p)前立腺肥大および過活動膀胱;
(q)血管の疾患、例えば結節性汎動脈炎、結節性多発性動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェーグナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、アテローム性動脈硬化症および結節性紅斑など;
(r)呼吸器、泌尿生殖器、胆管を含めた消化管または血管の構造および器官の運動性または痙攣の障害;
(s)術後の発熱
を治療するのに適しており、
(t)循環器疾患、例えば高血圧および関係する病気などの治療および予防のため;
(u)がんおよび関係する病気の治療および予防のため;
(v)精神疾患、例えばうつ病などの治療および予防のため;
(w)尿の失禁および関係する病気の治療および予防のため;
(x)病的肥満および関係する病気の治療および予防のため;
(y)アテローム性動脈硬化症および関係する病気の治療および予防のため;ならびに
(z)てんかんの治療および予防のため
に適している。
別の態様において、本発明は、上述の適応症における治療的使用のための薬剤を調製するための、本発明による上述の一般式Iの化合物の使用を包含する。
好ましくは、本発明による一般式Iの化合物は、変形性関節炎、関節リウマチまたはCOPDの治療のために使用される。
「治療」または「療法」という用語は、明白な急性または慢性の適応症を有する患者の治療上の処置を指し、一方では疾患の症状を緩和するための症候性(緩和的)治療を含み、他方では適応症の性質または重大さに応じて、病理学的状態を終結させ、病理学的状態の重症度を減少させ、または病理学的状態の進行を遅延させるという目的の、適応症の原因療法または治癒的治療を含む。
「患者」という用語は、好ましくはヒトを指す。
ヒトのための治療的薬物としてのこれらの適合性に加えて、これらの物質はまた、飼い慣らしたペット、珍しい動物および飼育動物の動物用の医学的治療に有用である。
疼痛を治療するために、本発明による化合物を、刺激物質、例えばカフェインまたは他の疼痛緩和活性化合物と併用することが有利であり得る。疼痛の原因を治療するのに適した活性化合物が入手可能である場合、これらを本発明による化合物と併用することができる。
例えば、以下の化合物を併用療法のために使用することができる:
非ステロイド性リウマチ治療薬(NSAR)、例えばプロピオン酸誘導体など、これは、アルミノプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェンおよびチアプロフェン酸の中から選択することができる;酢酸誘導体、これはインドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、イソキセパク、スリンダクおよびトルメチンの中から選択することができる;フェナム酸誘導体、これはメクロフェナム酸、メフェナム酸およびトルフェナム酸の中から選択することができる;ビフェニルカルボン酸誘導体;オキシカム、これはメロキシカム、ピロキシカムおよびテノキシカムの中から選択することができる;サリチル酸誘導体、これはアセチルサリチル酸およびスルファサラジンの中から選択することができる;ピラゾロン、これはアパゾンおよびフェプラゾン)の中から選択することができる;ならびにコキシブ、これはセレコキシブおよびエトリコキシブの中から選択することができる。
カンナビノイドアゴニスト、例えばGW−1000など;
ナトリウムチャネル遮断剤、これは例えばカルバマゼピン、メキシレチン、プレガバリン、テクチンおよびラルフィナミドの中から選択することができる。
N型カルシウムチャネル遮断薬、例えばジコノチドなど。
セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター、これは例えばデュロキセチンおよびアミトリプチリンの中から選択することができる。
コルチコステロイド、これは例えばベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンの中から選択することができる。
ロイコトリエンアンタゴニストおよび5−リポキシゲナーゼ阻害剤、これは例えばザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカストおよびジレウトンの中から選択することができる。
局所麻酔、これは例えばアンブロキソールおよびリドカインの中から選択することができる。
TRVP1アンタゴニスト、これは例えばAZD−1386、JTS−653およびPHE−377の中から選択することができる。
ニコチン受容体アゴニスト、例えばA−366833など。
P2X3受容体アンタゴニスト、例えばA−317491など。
抗NGF抗体およびNGFアンタゴニスト、これは例えばJNJ−42160443およびPPH207の中から選択することができる。
NK1およびNK2アンタゴニスト、例えばCP−728663など。
NMDAアンタゴニスト、これは例えばCNS−5161、AZ−756およびV−3381の中から選択することができる。
カリウムチャネルモジュレーター、例えばCL−888など。
GABAモジュレーター、例えばバクロフェンなど。
抗片頭痛薬物、例えばスマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタンおよびエレトリプタンなど。
一般式Iの化合物はまた、他の薬理学的活性物質と一緒に使用されてもよい。ベータ模倣薬、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE−IV阻害剤、LTD4受容体アンタゴニスト、MAPキナーゼの阻害剤、EGFR阻害剤、H1受容体アンタゴニスト、H4受容体アンタゴニスト、PAFアンタゴニスト、PI3キナーゼ阻害剤、CXCR1および/またはCXCR2受容体アンタゴニストおよび鎮咳薬の中から選択される種類の活性物質を使用することが好ましい。
・6−ヒドロキシ−8−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−メトキシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−エチル}−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、
・8−{2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、
・8−{2−[2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、
・8−{2−[2−(4−エトキシ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、
・8−{2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、
・N−(5−{2−[3−(4,4−ジエチル−6−フルオロ−2−オキソ−4H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−1−イル)−1,1−ジメチル−プロピルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−2−ヒドロキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド、
・N−(5−{2−[3−(4,4−ジエチル−6−メトキシ−2−オキソ−4H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−1−イル)−1,1−ジメチル−プロピルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−2−ヒドロキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド、
・N−(5−{2−[1,1−ジメチル−3−(2−オキソ−4,4−ジプロピル−4H−ベンゾ[d][1,3]オキサジン−1−イル)−プロピルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−2−ヒドロキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド、
・8−{2−[1,1−ジメチル−3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、
・8−{2−[1,1−ジメチル−3−(6−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、
・8−{2−[1,1−ジメチル−3−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−プロピルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−6−ヒドロキシ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン、
・N−[2−ヒドロキシ−5−((1R)−1−ヒドロキシ−2−{2−[4−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−エチル)−フェニル]−ホルムアミド、
・8−ヒドロキシ−5−((1R)−1−ヒドロキシ−2−{2−[4−(6−メトキシ−ビフェニル−3−イルアミノ)−フェニル]−エチルアミノ}−エチル)−1H−キノリン−2−オン、
・8−ヒドロキシ−5−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−(6−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ)−エチル]−1H−キノリン−2−オン、
・5−[(1R)−2−(2−{4−[4−(2−アミノ−2−メチル−プロポキシ)−フェニルアミノ]−フェニル}−エチルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン、
・[3−(4−{6−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ヘキシルオキシ}−ブチル)−5−メチル−フェニル]−ウレア、
・4−((1R)−2−{6−[2−(2,6−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エトキシ]−ヘキシルアミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−ヒドロキシメチル−フェノール、
・3−(3−{7−[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチル−フェニル)−エチルアミノ]−ヘプチルオキシ}−プロピル)−ベンゼンスルホンアミド、
・4−((1R)−2−{6−[4−(3−シクロペンタンスルホニル−フェニル)−ブトキシ]−ヘキシルアミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−ヒドロキシメチル−フェノール、
・N−1−アダマンタニル−2−{3−[(2R)−2−({(2R)−2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)−フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド、
・(1R)−5−{2−[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニル−エトキシ)−ヘキシルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン、
・(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシル−メチル)フェノール、
・(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシル−メチル)フェノール、
・(R,S)−4−(2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシル−メチル)フェノール、
・(R,S)−4−(2−{[6−(4,4−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシル−メチル)フェノール、
・(R,S)−5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン、
・4−(1R)−2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシル−メチル)フェノール、
・(R,S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−(1−ヒドロキシ−2−{[4,4,5I5−テトラフルオロ−6−(3−フェニルプロポキシ)−ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール、
・(R,S)−[5−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−ヒドロキシ−フェニル]ホルムアミド、
・(R,S)−4−[2−({6−[2−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール、
・(R、S)−N−[3−(1,1−ジフルオロ−2−{[6−({2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]−ウレア、
・3−[3−(1,1−ジフルオロ−2−{[6−({2−ヒドロキシ−2−[4−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}−アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン−2,4−ジオン、
・(R,S)−4−[2−({6−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール、
・4−((1R)−2−{[4,4−ジフルオロ−6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシル−メチル)フェノール、
・(R,S)−4−(2−{[6−(3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシ−エチル)−2−(ヒドロキシルメチル)フェノール、
・(R,S)−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−4,4−ジフルオロヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)フェノール、
・(R,S)−4−(2−{[6−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシル−メチル)フェノール、
・3−[2−(3−クロロ−フェニル)−エトキシ]−N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−7−イル)−エチルアミノ]−エチル}−プロピオンアミド、
・N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−N−{2−[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−7−イル)−エチルアミノ]−エチル}−3−(2−ナフタレン−1−イル−エトキシ)−プロピオンアミド、
・7−[2−(2−{3−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチルアミノ]−プロピルスルファニル}−エチルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−ヒドロキシ−3H−ベンゾチアゾール−2−オン
の中から選択される化合物であり、これらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態であってもよい。好ましくは、本発明に従い、ベータ模倣薬の酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−p−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
・トロペノール 2,2−ジフェニルプロピオネート−メトブロミド、
・スコピン 2,2−ジフェニルプロピオネート−メトブロミド、
・スコピン 2−フルオロ−2,2−ジフェニルアセテートメトブロミド、
・トロペノール 2−フルオロ−2,2−ジフェニルアセテートメトブロミド、
・トロペノール 3,3’,4,4’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
・スコピン 3,3’,4,4’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール 4,4’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・スコピン 4,4’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール 3,3’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・スコピン 3,3’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール 9−ヒドロキシ−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール 9−フルオロ−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン 9−ヒドロキシ−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン 9−フルオロ−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール 9−メチル−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン 9−メチル−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン 2,2−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン 9−ヒドロキシ−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン 9−メチル−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン 9−メチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン 9−ヒドロキシ−フルオレン−9−カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピンメチル 4,4’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール 9−ヒドロキシ−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン 9−ヒドロキシ−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール 9−メチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン 9−メチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール 9−エチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール 9−ジフルオロメチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド、および
・スコピン 9−ヒドロキシメチル−キサンテン−9−カルボキシレートメトブロミド
の中から選択することができる。
・16,17−ブチリデンジオキシ−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−17−(メチルチオ)アンドロスタ−4−エン−3−オン(RPR−106541)、
・(S)−フルオロメチル6,9−ジフルオロ−17−[(2−フラニルカルボニル)オキシ]−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボチオネート、
・(S)−(2−オキソ−テトラヒドロフラン−3S−イル)6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボチオネート、および
・シアノメチル6−アルファ,9−アルファ−ジフルオロ−11−ベータ−ヒドロキシ−16アルファ−メチル−3−オキソ−17アルファ−(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17ベータ−カルボキシレート
の中から選択される化合物であり、これらのラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態であってもよく、その塩および誘導体、その溶媒和物および/または水和物の形態であってもよい。すべてのステロイドの言及には、存在し得る任意のその塩または誘導体、水和物もしくは溶媒和物の言及が含まれる。ステロイドの可能な塩および誘導体の例は以下であってよい:アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩またはフロ酸塩など。
・5−[(N−(2,5−ジクロロ−3−ピリジニル)−カルボキサミド]−8−メトキシ−キノリン(D−4418)、
・N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニル)−カルボキサミド]−8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)−キノリン(D−4396(Sch−351591))、N−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−インドール−3−イル]グリオキシルアミド(AWD−12−281(GW−842470))、9−[(2−フルオロフェニル)メチル]−N−メチル−2−(トリフルオロメチル)−9H−プリン−6−アミン(NCS−613)、
・4−[(2R)−2−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−2−フェニルエチル]−ピリジン(CDP−840)、
・N−[(3R)−3,4,6,7−テトラヒドロ−9−メチル−4−オキソ−1−フェニルピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾジアゼピン−3−イル]−4−ピリジンカルボキサミド(PD−168787)、
・4−[6,7−ジエトキシ−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)−1−ナフタレニル]−1−(2−メトキシエチル)−2(1H)−ピリジノン(T−440)、
・2−[4−[6,7−ジエトキシ−2,3−ビス(ヒドロキシメチル)−1−ナフタレニル]−2−ピリジニル]−4−(3−ピリジニル)−1(2H)−フタラジノン(T−2585)、
・ベータ−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド(CDC−801)、
・イミダゾ[1,5−a]ピリド[3,2−e]ピラジン−6(5H)−オン、9−エチル−2−メトキシ−7−メチル−5−プロピル−(D−22888)
・5−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−3−[(3−メチルフェニル)メチル]−、(3S,5S)−2−ピペリジノン(HT−0712)、
・4−[1−[3,4−ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−(3−メチル−1−オキシド−4−ピリジニル)エチル]−アルファ,アルファ−ビス(トリフルオロメチル)−ベンゼンメタノール(L−826141)、
・N−(3,5−ジクロロ−1−オキソ−ピリジン−4−イル)−4−ジフルオロメトキシ−3−シクロプロピルメトキシベンズアミド、
・(−)p−[(4aR*,10bS*)−9−エトキシ−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−8−メトキシ−2−メチルベンゾ[s]−[1,6]ナフチリジン−6−イル]−N,N−ジイソプロピルベンズアミド、
・(R)−(+)−1−(4−ブロモベンジル)−4−[(3−シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−2−ピロリドン、
・3−(シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)−1−(4−N’−[N−2−シアノ−S−メチル−イソチオウレイド]−ベンジル)−2−ピロリドン、
・cis[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸]、
・2−カルボメトキシ−4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)−シクロヘキサン−1−オン、
・cis[4−シアノ−4−(3−シクロプロピルメトキシ−4−ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン−1−オール]、
・(S)−(−)−エチル[4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)ピロリジン−2−イリデン]アセテート、
・9−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−7−エチル−3−(2−チエニル)−9H−ピラゾロ[3,4−c]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジンおよび
・9−シクロペンチル−5,6−ジヒドロ−7−エチル−3−(tert−ブチル)−9H−ピラゾロ[3,4−c]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン
の中から選択される化合物であり、これらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態であってもよい。好ましくは、本発明に従い、酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−p−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
・4−[6−アセチル−3−[3−(4−アセチル−3−ヒドロキシ−2−プロピルフェニルチオ)プロポキシ]−2−プロピルフェノキシ]−酪酸(MN−001)、
・1−(((R)−(3−(2−(6,7−ジフルオロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(2−ヒドロキシ−2−プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン−酢酸、
・1−(((1(R)−3(3−(2−(2,3−ジクロロチエノ[3,2−b]ピリジン−5−イル)−(E)−エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸および
・[2−[[2−(4−tert−ブチル−2−チアゾリル)−5−ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
の中から選択される化合物であり、これらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態であってもよい。好ましくは、本発明に従い、酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−p−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。LTD4受容体アンタゴニストが形成可能であってもよい塩または誘導体とは、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩またはフロ酸塩などを意味する。
・ベンタマピモド(AS−602801)
・ドラマピモド、
・5−カルバモイルインドール(SD−169)、
・6−[(アミノカルボニル)(2,6−ジフルオロフェニル)アミノ]−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ピリジンカルボキサミド(VX−702)、
・アルファ−[2−[[2−(3−ピリジニル)エチル]アミノ]−4−ピリミジニル]−2−ベンゾチアゾールアセトニトリル(AS−601245)、
・9,12−エポキシ−1H−ジインドロ[1,2,3−fg:3’.2’.1’−kl]ピロロ[3,4−i][1.6]ベンゾジアゾシン−10−カルボン酸(CEP−1347)、および
・4−[3−(4−クロロフェニル)−5−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピリミジン(SC−409)
の中から選択される化合物であり、これらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物の形態であってもよい。
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジエチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−((S)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−エチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−({4−[N−(テトラヒドロピラン−4−イル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−({4−[N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N−シクロプロピル−N−メチル−アミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、
・4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6,7−ビス−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[3−(モルホリン−4−イル)−プロピルオキシ]−6−[(ビニルカルボニル)−アミノ]−キナゾリン、
・4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン、
・4−{[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]アミノ}−6−(5−{[(2−メタンスルホニル−エチル)アミノ]メチル}−フラン−2−イル)キナゾリン、
・4−[(R)−(1−フェニル−エチル)アミノ]−6−{[4−((R)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−[(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−({4−[N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−1−オキソ−2−ブテン−1−イル}アミノ)−7−[(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、
・4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−{[4−(5,5−ジメチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−[(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−7−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−6−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[1−(tert−ブチルオキシカルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−アミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−3−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(メトキシメチル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(ピペリジン−3−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−エトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−7−ヒドロキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{trans−4−[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{trans−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{trans−4−[(モルホリン−4−イル)スルホニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−(2−アセチルアミノ−エトキシ)−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(テトラヒドロピラン−4−イルオキシ)−7−(2−メタンスルホニルアミノ−エトキシ)−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(モルホリン−4−イル)スルホニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−エトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−アセチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(tert−ブチルオキシカルボニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(ピペリジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(cis−4−{N−[(4−メチル−ピペラジン−1−イル)カルボニル]−N−メチル−アミノ}−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{cis−4−[(モルホリン−4−イル)カルボニルアミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、
・4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7(2−メトキシ−エトキシ)−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{cis−4−[N−(2−メトキシ−アセチル)−N−メチル−アミノ]−シクロヘキサン−1−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−[1−(2−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−エチニル−フェニル)アミノ]−6−{1−[(モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(cis−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メチル−モルホリン−4−イル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(S,S)−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−イル)−カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−エチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(2−メトキシエチル)カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−{1−[(3−メトキシプロピル−アミノ)−カルボニル]−ピペリジン−4−イルオキシ}−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[cis−4−(N−アセチル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−メチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[trans−4−(N−メタンスルホニル−N−メチル−アミノ)−シクロヘキサン−1−イルオキシ]−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(trans−4−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−1−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−[2−(2,2−ジメチル−6−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ]−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)アミノ]−6−(1−シアノ−ピペリジン−4−イルオキシ)−7−メトキシ−キナゾリン、
・3−シアノ−4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(N,N−ジメチルアミノ)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ}−7−エトキシ−キノリン;
・[4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−{[4−(ホモモルホリン−4−イル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]−アミノ}−7−[(S)−(テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ]−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−(2−{4−[(S)−(2−オキソ−テトラヒドロフラン−5−イル)カルボニル]−ピペラジン−1−イル}−エトキシ)−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[2−((S)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−7−[4−((S)−6−メチル−2−オキソ−モルホリン−4−イル)−ブチルオキシ]−6−[(ビニルカルボニル)アミノ]−キナゾリン、および
・4−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アミノ]−6−[(4−{N−[2−(エトキシカルボニル)−エチル]−N−[(エトキシ−カルボニル)メチル]アミノ}−1−オキソ−2−ブテン−1−イル)アミノ]−7−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン
の中から選択される化合物であり、これらのラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態であってもよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物および/または水和物の形態であってもよい。好ましくは、本発明に従い、酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−p−トルエンスルホン酸塩の中から選択される。
・6−(2−クロロフェニル)−8.9−ジヒドロ−1−メチル−8−[(4−モルホリニル)カルボニル]−4H,7H−シクロ−ペンタ−[4,5]チエノ−[3,2−f][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ジアゼピン
の中から選択される化合物であり、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態であってもよい。好ましくは、本発明に従い、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、メタンスルホン酸水素塩、硝酸水素塩、マレイン酸水素塩、酢酸水素塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−p−トルエンスルホン酸塩の中から選択される酸付加塩が使用される。
・5−(キノキサリン−6−イルメチレン)チアゾリジン−2,4−ジオン(AS−605240)、
・2−[(6−アミノ−9H−プリン−9−イル)メチル]−5−メチル−3−(2−メチルフェニル)−4(3H)−キナゾリノン(C−87114)および
・2−メチル−2−[4−[3−メチル−2−オキソ−8−(キノリン−3−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]フェニル]プロピオニトリル(BEZ−235)、
の中から選択される化合物であり、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物の形態であってもよい。
本発明に従い使用される鎮咳物質は、好ましくはハイドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンおよびデキストロメトルファン(dextramethorphane)の中から選択される化合物であり、これらのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態であってもよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物の形態であってもよい。
質量スペクトルおよび/または1H−NMRスペクトルは、調製した化合物に対して一般的に入手可能である。溶出液に対して特定されている比は、それぞれの溶媒の体積による単位に関する。アンモニアの場合特定されている体積による単位は、水中アンモニア濃縮溶液に基づく。
別途述べられていない限り、反応溶液の後処理において使用される酸、塩基および塩の溶液は、記載の濃度を有する水性の系である。
クロマトグラフィー精製のために、Milliporeから得られたシリカゲル(MATREX(商標)、35〜70μM)またはAlox(E.Merck、Darmstadt、酸化アルミニウム90標準、63〜200μM、品目番号1.01097.9050)を使用する。
TLC 薄層クロマトグラム
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)
RP 逆相
Rt 保持時間
tert 第3級
TBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
XPhos 2−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−イソプロピル−1,1’−ビフェニル
6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−カルボン酸(3−{[5−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−3−フルオロ−ピリジン−2−イルメチル]−カルバモイル}−テトラヒドロ−フラン−3−イル)−アミド
C11H14BrFN2O2(305.14)
MS(ESI):[M+H]+=305/7
HPLC:Rt=2.31分(方法1)
C18H18ClF4N3O2(419.8)
MS(ESI):[M+H]+=420
[M−H]−=418
HPLC:Rt=2.89分(方法1)
C18H18ClF4N3O2(319.7)
MS(ESI):[M+H]+=320/1
HPLC:Rt=1.73分(方法1)
C14H19N3O5(309.3)
薄層クロマトグラム(シリカゲル;ジクロロメタン/エタノール19:1):Rf=0.16
C10H11N3O5(253.2)
1H-NMR(d6-DMSO): δ=2.32(m, 2H); 3.84(t, 2H); 3.95(d, 1H); 4.12(d, 1H); 7.28(s, 1H); 8.10(s, 1H); 9.21(広幅なS; 1H) ppm.
C23H19ClF4N6O4(554.9)
MS(ESI):[M+H]+=555
[M−H]−=553
薄層クロマトグラム(シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール/アンモニア9:1:0.1):Rf=0.35
以下の例は、一般式Iの任意の所望の化合物を活性物質として含有する医薬調製物について記載しているが、ただし、本発明の範囲はこれに制限されない:
10ml当たり75mgの活性物質を含有する乾燥アンプル
組成:
活性物質 75.0mg
マンニトール 500mg
注射用水 全量10.0ml
生成:
活性化合物およびマンニトールを水に溶解する。充填されたアンプルを冷凍乾燥させる。注射用水を使用して溶解することによって、使える状態の溶液を得る。
50mgの活性化合物を含む錠剤
組成:
(1)活性化合物 50.0mg
(2)ラクトース 98.0mg
(3)トウモロコシデンプン 50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン 15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
215.0mg
生成:
(1)、(2)および(3)を混合し、(4)の水溶液で顆粒状にする。(5)を混和して乾燥顆粒とする。この混合物を圧縮して、両側に斜面があり片側に分割する溝がある2平面の錠剤を得る。
錠剤の直径:9mm。
350mgの活性化合物を含む錠剤
組成:
(1)活性化合物 350.0mg
(2)ラクトース 136.0mg
(3)トウモロコシデンプン 80.0mg
(4)ポリビニルピロリドン 30.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
600.0mg
生成:
(1)、(2)および(3)を混合し、(4)の水溶液で顆粒状にする。(5)を混和して乾燥顆粒とする。この混合物を圧縮して、両側に斜面があり片側に分割する溝がある2平面の錠剤を得る。
錠剤の直径:12mm。
50mgの活性化合物を含むカプセル剤
組成:
(1)活性化合物 50.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン 58.0mg
(3)粉末ラクトース 50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
160.0mg
生成:
(3)と共に(1)を粉砕する。激しい混合しながらこの粉砕物を(2)と(4)との混合物に添加する。
カプセル充填装置の中で、この粉末混合物をサイズ3の硬質ゼラチンツーピースカプセルの中に充填する。
350mgの活性化合物を含むカプセル剤
組成:
(1)活性化合物 350.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン 46.0mg
(3)粉末ラクトース 30.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
430.0mg
生成:
(3)と共に(1)を粉砕する。激しく撹拌しながらこの粉砕物を(2)と(4)との混合物に添加する。
カプセル充填装置の中で、この粉末混合物をサイズ0の硬質ゼラチンツーピースカプセルの中に充填する。
100mgの活性化合物を含む坐剤
1つの坐剤は、以下を含む:
活性化合物 100.0mg
ポリエチレングリコール(M.W.1500) 600.0mg
ポリエチレングリコール(M.W.6000) 460.0mg
ポリエチレンモノステアリン酸ソルビタン 840.0mg
2000.0mg
Claims (8)
- 無機または有機の酸または塩基との、請求項1または2の1項に記載の化合物の生理学的に許容される塩。
- 請求項1または2に記載の化合物または請求項3に記載の生理学的に許容される塩を、1つまたは複数の不活性担体および/または希釈剤と場合により一緒に含有する薬剤。
- 薬剤として使用するための、請求項1、2または3のいずれか1項に記載の一般式Iの化合物。
- 急性疼痛、内臓痛、神経障害性疼痛、炎症性/痛覚受容体媒介性疼痛、腫瘍痛ならびに頭痛疾患の急性および予防的治療のための薬剤の製造のための、請求項1、2または3の1項に記載の一般式Iの化合物。
- 変形性関節炎の急性および予防的治療のための薬剤の製造における、請求項1、2または3のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項1、2または3のいずれか1項に記載の化合物が、非化学的方法により1つまたは複数の不活性担体および/または希釈剤に組み込まれることを特徴とする、請求項4に記載の薬剤を調製するための方法。
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