JP2010536930A - 新規ブラジキニンｂ１アンタゴニスト - Google Patents

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Abstract

【課題】新規ブラジキニンＢ１アンタゴニストを提供する。
【解決手段】 本発明は、有益な特性を有する下記一般式(I)の化合物
【化１】
Figure 2010536930

（式中、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、本明細書の定義どおりである）、前記化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩、その製法、この薬理学的に有効な化合物を含む薬物、その製法及びその使用に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、有益な特性を有する、下記一般式Iの化合物
Figure 2010536930
 , (I)
（式中、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、本明細書で後述するとおりである）、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩、その製法、この薬理学的に有効な化合物を含む医薬組成物、その製法及びその使用に関する。
〔発明の詳細な説明〕
前記一般式I中、第1態様では、
R1は、
(a) 任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
(b) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(c) 任意に基R1.2で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキル基、
(d) C2-6-アルケニル基、
(e) C2-6-アルキニル基、
(f) 任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいアリール-C0-2-アルキレン基、
(g) 任意に1、2又は3個の基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（少なくとも1個のN、O又はS原子を含み、かつ任意に1、2又は3個のさらなるN原子を含んでもよく、さらにベンゾ縮合していてもよい）、
(h) 任意に基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含み、かつさらにベンゾ縮合していてもよい）、
(i) O-R1.1.1又は
(j) -NR1.1.3R1.1.4
を表し、
R1.1は、ハロゲン、-NO2、-CN、C3-6-シクロアルキル、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-C(O)R1.1.1、-S(O)2-R1.1.2、-O-S(O)2-R1.1.1、-CO2R1.1.1、-O-C(O)-R1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4、-NR1.1,3-C(O)-R1.1.1、-NR1.1,3-C(O)-R1.1.1、-NR1.1,3-CO2-R1.1.1、-C(O)-NR1.1.3R1.1.4を表し、
R1.1.1は、
(a) H、
(b) C1-4-アルキル、
(c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(d) 任意に1、2又は3個の基R1.1.1.1で置換されていてもよいフェニル基、
(e) C3-6-シクロアルキル、
(f) 任意に1、2又は3個の基R1.1.1.2で置換されていてもよいピリジル基
を表し、
R1.1.1.1は、相互独立に
(b) ハロゲン、-NO2、-CN、-OH、-O-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキル、
(c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R1.1.1.2は、相互独立にハロゲン又はC1-4-アルキルを表し、
R1.1.2は、
(a) C1-4-アルキル、
(b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(c) -O-C1-4-アルキル、
(d) 任意に1、2又は3個の基R1.1.1.1で置換されていてもよいフェニル基
を表し、
R1.1.3、
R1.1.4は、相互独立に
(a) H、
(b) 任意に1、2又は3個の基R1.1.4.1で置換されていてもよいC1-4-アルキル基、
(c) 任意に1、2又は3個の基R1.1.1.1で置換されていてもよいフェニル基、
(d) C3-6-シクロアルキル、
を表し、或いは
R1.1.3とR1.1.4が、それらが結合しているN原子と一緒に4員、5員又は6員ヘテロ環式環（さらにN、O及びSから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、或いは
R1.1.3とR1.1.4が、それらが結合しているN原子と一緒に環式イミドを形成し、
R1.1.4.1は、相互独立にハロゲン、-NH2、-NH(C1-4-アルキル)、-N(C1-4-アルキル)2又は-SO2-R1.1.2を表し、
R1.2は、ハロゲン、-NO2、-CN又はフェニルを表し、
R1.3は、
(a) ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-CO2R1.1.1、C1-6-アルキル、
(b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R1.4は、相互独立に
(a) ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-S(O)-R1.1.2、-S(O)2-R1.1.2、-NR1.1.3R1.1.4、C1-6-アルキル、
(b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、又は
(c) オキソ基
を表し、
R2は、
(a) H又はC1-4-アルキル、
(b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R3は、相互独立に
(a) H、ハロゲン、-CN、-OH、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、-O-C1-4-アルキル、-O-CF3、-O-C3-6-シクロアルキル、-N(C1-3-アルキル)2、-C(O)-NH2、-(SO2)NH2、-SO2-C1-3-アルキル、
(b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R4、R5、
R6、R7、
R8は、相互独立に
(a) H、ハロゲン、-CN、-OH,
(b) C1-6-アルキル（2個の隣接する置換基が一緒にトリメチレン又はテトラメチレン基を表すこともある）、
(c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(d) C3-7-シクロアルキル、
(e) -O-C1-6-アルキル（2個の隣接する置換基がメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を表すこともある）、
(f) -O-CF3、-O-C3-7-シクロアルキル、
(g) -NH2、-NH(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
(h) -C(O)-R8.1、
(i) -SO2-R8.2、
(j) 任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルの中から選択される）、
(k) 任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びトリアジニルの中から選択される）
を表し、
R8.1は、-NH2、-NH(C1-6-アルキル)、-N(C1-6-アルキル)2、N-アセチジニル、N-ピロリジニル、N-ピペリジニル、N-モルホリニル、-OH、-O-C1-8-アルキル、-O-C3-7-シクロアルキルを表し、
R8.2は、-NH2、-NH(C1-6-アルキル)、-N(C1-6-アルキル)2、N-アセチジニル、N-ピロリジニル、N-ピペリジニル、N-モルホリニルを表し、かつ
nは、数0、1、2、3又は4の1つを表し、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩。
本発明のさらなる実施形態は、式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びnが、前記第1態様の定義どおりであり、かつ
R1が、
(a) 任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
(b) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(c) 任意に基R1.2で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキル基、
(d) 任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいフェニル基、
(e) 任意に基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（少なくとも1個のN、O又はS原子を含み、かつ任意にさらに1、2又は3個のさらなるN原子を含んでもよい）、又は(f)任意に基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含む）
を表し、
R1.1が、C3-6-シクロアルキル、-OR1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4、-C(O)-NR1.1.3R1.1.4、-CN、-CO2R1.1.1、-S(O)2-C1-6-アルキル又は-O-S(O)2-C1-6-アルキルを表し、
R1.1.1が、
(a) H、
(b) C1-4-アルキル、
(c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、又は
(d) C3-6-シクロアルキル
を表し、
R1.1.3、
R1.1.4が、相互独立に
(a) H、
(b) C1-4-アルキル又は
(c) C3-6-シクロアルキル
を表し、かつ
R1.2が、ハロゲン、-NO2、-CN又はフェニルを表し、
R1.3が、
(a) ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-CO2R1.1.1、C1-6-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、かつ
R1.4が、
(a) ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4、C1-6-アルキル、
(b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、又は
(c) オキソ基
を表す、
前記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、式中、
R1が、
(a) 任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
(b) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(c) 任意に基R1.2で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキル基、
(d) 任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいフェニル基、
(e) 任意に基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（少なくとも1個のN、O又はS原子を含み、かつ任意にさらに1、2又は3個のさらなるN原子を含んでよい）、又は
(f) 任意に基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含む）
を表し、
R1.1が、C3-6-シクロアルキル、-OR1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4、-C(O)-NR1.1.3R1.1.4、-CN、-CO2R1.1.1、-S(O)2-C1-6-アルキル又は-O-S(O)2-C1-6-アルキルを表し、
R1.1.1が、
(a) H、
(b) C1-4-アルキル、
(c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、又は
(d) C3-6-シクロアルキル
を表し、
R1.1.3、
R1.1.4が、相互独立に
(a) H、
(b) C1-4-アルキル又は
(c) C3-6-シクロアルキル
を表し、
R1.2が、ハロゲン、-NO2、-CN又はフェニルを表し、
R1.3が、
(a) ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-CO2R1.1.1、C1-6-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R1.4が、
(a) ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4、C1-6-アルキル、
(b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、又は
(c) オキソ基
を表し、
R2が、H又はC1-3-アルキルを表し、
R3が、相互独立に
(a) H、ハロゲン、C1-3-アルキル、-O-C1-3-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R4が、H又はハロゲンを表し、
R5が、
(a) H、ハロゲン、
(b) C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(d) -O-C1-3-アルキル、
(e) -C(O)-O-C1-3-アルキル又は-C(O)-NH2
を表し、
R6が、
(a) H、ハロゲン、
(b) C1-3-アルキレン-R6.1、
(c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(d) -OH、-O-C1-4-アルキル、
(e) -O-CHF2、-O-CF3、
(f) -C(O)-O-R6.2、-CN、-C(O)-CH3、-C(O)-NH2又は
(g) ピロリル
を表し、
R6.1が、H、-OHを表し、
R6.2が、H、C1-3-アルキルを表し、
R7が、
(a) H、ハロゲン、
(b) C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(d) -O-C1-3-アルキル、
(e) -C(O)-NH2又は-C(O)-ピロリジニル
を表し、かつ
R8が、
(a) H、ハロゲン、
(b) C1-4-アルキル、
(c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(d) -O-C1-3-アルキル、
(e) -O-CF3、
(f) -CN、-C(O)-NH2又は
(g) ピロリル
を表す、
前記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、式中、
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びnが前記第1態様の定義どおりであり、かつ
R1が、
(a) 任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
(b) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(c) 任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいフェニル基、
(d) 任意に基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、インドリル、チエニル、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾイソキサジニルの中から選択される）、又は
(e) 任意に基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キナゾリニル及びキノキサジニルの中から選択される）
を表し、
R1.1が、C3-6-シクロアルキル、-OR1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4、-C(O)-NR1.1.3R1.1.4、-CN、-CO2R1.1.1、-S(O)2-C1-6-アルキル又は-O-S(O)2-C1-6-アルキルを表し、
R1.1.1が、
(a) H、
(b) C1-4-アルキル、
(c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、又は
(d) C3-6-シクロアルキル
を表し、
R1.1.3、
R1.1.4が、相互独立に
(a) H、
(b) C1-4-アルキル又は
(c) C3-6-シクロアルキル
を表し、
R1.3が、
(a) ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-CO2R1.1.1、C1-6-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、かつ
R1.4が、
(a) ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、C1-6-アルキル、
(b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、又は
(c) オキソ基
を表す、
前記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、式中、
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びnが、前記第1態様の定義どおりであり、かつ
R1が、下記基
Figure 2010536930
Figure 2010536930
から選択される基を表す、
前記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びnが、前記第1態様の定義どおりであり、かつ
R2が、H又はC1-3-アルキルを表す、
前記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8及びnが、前記第1態様の定義どおりであり、かつ
R3が、相互独立に
(a) H、ハロゲン、C1-3-アルキル、-O-C1-3-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表す、
前記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8及びnが、前記第1態様の定義どおりであり、かつ
R4が、H又はハロゲン
を表す、
前記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、式中、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8及びnが、前記第1態様の定義どおりであり、かつ
R5が、
(a) H、ハロゲン、
(b) C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(d) -O-C1-3-アルキル、
(e) -C(O)-O-C1-3-アルキル又は-C(O)-NH2
を表す、
前記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8及びnが、前記第1態様の定義どおりであり、かつ
R6が、
(a) H、ハロゲン、
(b) C1-3-アルキレン-R6.1、
(c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(d) -OH、-O-C1-4-アルキル、
(e) -O-CHF2、-O-CF3、
(f) -C(O)-O-R6.2、-CN、-C(O)-CH3、-C(O)-NH2又は
(g) ピロリル
を表し、
R6.1が、H又は-OHを表し、かつ
R6.2が、H又はC1-3-アルキルを表す、
前記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8及びnが、前記第1態様の定義どおりであり、かつ
R7が、
(a) H、ハロゲン、
(b) C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(d) -O-C1-3-アルキル、
(e) -C(O)-NH2又は-C(O)-ピロリジニル
を表す、
前記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びnが、前記第1態様の定義どおりであり、かつ
R8が、
(a) H、ハロゲン、
(b) C1-4-アルキル、
(c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(d) -O-C1-3-アルキル、
(e) -O-CF3、
(f) -CN、-C(O)-NH2又は
(g) ピロリル
を表す、
前記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、式中、
R1が、下記基
Figure 2010536930
から選択される基を表し、
R2が、H又は-CH3を表し、
R3が、H、F、-CF3、-CH3又は-O-CH3を表し、
R4が、H又はClを表し、
R5が、H、Cl、C1-3-アルキル、-CF3、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-O-C1-3-アルキル又は-C(O)-NH2を表し、
R6が、H、F、Cl、C1-3-アルキル、-CF3、-O-C1-4-アルキル、-OCF3、-C(O)-NH2又はピロリルを表し、
R7が、H、F、Cl、C1-3-アルキル、-CF3、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-NH2又は-C(O)-ピロリジニルを表し、かつ
R8が、H、F、Cl、Br、C1-4-アルキル、-CF3、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、-C(O)-NH2、-OCF3又はピロリルを表す、
前記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、式中、
R1が、下記基
Figure 2010536930
Figure 2010536930
から選択される基を表し、
R2が、H、-CH3又は-C2H5を表し、
R3が、H、F、Cl、-CF3、-CH3又は-O-CH3を表し、
R4が、H又はClを表し、
R5が、H、Cl、C1-3-アルキル、-CF3、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-O-C1-3-アルキル又は-C(O)-NH2を表し、
R6が、H、F、Cl、Br、-CN、C1-3-アルキル、-CF3、-COOH、-COO-C1-3-アルキル、-CH(OH)CH3、-OH、-O-C1-4-アルキル、-OCF3、-OCHF2、-C(O)-CH3、-C(O)-NH2又はピロリルを表し、
R7が、H、F、Cl、C1-3-アルキル、-CF3、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-NH2又は-C(O)-ピロリジニルを表し、かつ
R8が、H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、-CF3、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、-C(O)-NH2、-OCF3又はピロリルを表す、
前記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、下記一般式Iaの化合物
Figure 2010536930
 、(Ia)
（式中、
R1は、任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基を表し、
R1.1は、ハロゲン、-NO2、-CN、C3-6-シクロアルキル、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-C(O)R1.1.1、-S(O)2-R1.1.2、-O-S(O)2-R1.1.1、-CO2R1.1.1、-O-C(O)-R1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4、-NR1.1.3-C(O)-R1.1.1、-NR1.1.3-C(O)-R1.1.1、-NR1.1.3-CO2-R1.1.1又は-C(O)-NR1.1.3R1.1.4を表し、
R1.1.1は、
(a) H、
(b) C1-4-アルキル、
(c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、又は
(d) C3-6-シクロアルキル
を表し、
R1.1.2は、
(a) C1-4-アルキル、
(b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、又は
(c) -O-C1-4-アルキル
を表し、
R1.1.3、
R1.1.4は、相互独立に
(a) H、
(b) 任意に1、2又は3個の基R1.1.4.1で置換されていてもよいC1-4-アルキル基又は
(c) C3-6-シクロアルキル
を表し、
R2は、
(a) H、C1-4-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R4は、H又はハロゲンを表し、
R6は、
(a) H、ハロゲン、
(b) C1-3-アルキレン-R6.1、
(c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(d) -OH、-O-C1-4-アルキル、
(e) -O-CHF2、-O-CF3、
(f) -C(O)-O-R6.2、-CN、-C(O)-CH3、-C(O)-NH2又は
(g) ピロリル
を表し、
R6.1は、H、-OHを表し、
R6.2は、H、C1-3-アルキルを表し、かつ
R8は、
(a) H、ハロゲン、
(b) C1-4-アルキル、
(c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(d) -O-C1-3-アルキル、
(e) -O-CF3、
(f) -CN、-C(O)-NH2又は
(g) ピロリル
を表す）、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、式中、
R1が、下記基
Figure 2010536930
から選択される基を表し、
R2が、H、-CH3又は-C2H5を表し、
R4が、H又はClを表し、
R6が、Cl又は-O-C1-4-アルキルを表し、かつ
R8が、F又は-CF3を表す、
一般式Iaの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、下記一般式Iaの化合物
Figure 2010536930
 、(Ia)
（式中、
R1は、
(a) 任意に1、2又は3個の基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（少なくとも1個のN、O又はS原子を含み、かつ任意にさらに1、2又は3個のさらなるN原子を含んでよく、かつさらにベンゾ縮合していてもよい）、又は
(b) 任意に基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含み、かつさらにベンゾ縮合していてもよい）
を表し、
R1.4は、相互独立に
(a) ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-S(O)-R1.1.2、-S(O)2-R1.1.2、-NR1.1.3R1.1.4、C1-6-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R1.1.1は、
(a) H、
(b) C1-4-アルキル、
(c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、又は
(d) C3-6-シクロアルキル
を表し、
R1.1.2は、
(a) C1-4-アルキル、
(b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、又は
(c) -O-C1-4-アルキル
を表し、
R1.1.3、
R1.1.4は、相互独立に
(a) H、
(b) 任意に1、2又は3個の基R1.1.4.1で置換されていてもよいC1-4-アルキル基又は
(c) C3-6-シクロアルキル
を表し、
R2は、
(a) H、C1-4-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R4は、H又はハロゲンを表し、
R6は、
(a) H、ハロゲン、
(b) C1-3-アルキレン-R6.1、
(c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(d) -OH、-O-C1-4-アルキル、
(e) -O-CHF2、-O-CF3、
(f) -C(O)-O-R6.2、-CN、-C(O)-CH3、-C(O)-NH2又は
(g) ピロリル
を表し、
R6.1は、H、-OHを表し、
R6.2は、H、C1-3-アルキルを表し、かつ
R8は、
(a) H、ハロゲン、
(b) C1-4-アルキル、
(c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(d) -O-C1-3-アルキル、
(e) -O-CF3、
(f) -CN、-C(O)-NH2又は
(g) ピロリル
を表す）、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩を含む。
本発明のさらなる実施形態は、式中、
R1が、下記基
Figure 2010536930
から選択される基を表し、
R2が、H、-CH3又は-C2H5を表し、
R4が、H又はClを表し、
R6が、F、Cl、Br、-CN、-CH3、-CF3、-COOH、-COO-CH3、-CH(OH)CH3、-OH、-O-CH3、-OCF3、-OCHF2、-C(O)-CH3、-C(O)-NH2又はピロリルを表し、かつ
R8が、H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、-CF3、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、-C(O)-NH2、-OCF3又はピロリルを表す、
一般式Iaの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩を含む。
前記一般式Iの最も特に好ましい化合物の例として下記化合物：
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩が挙げられる。
〔使用する用語及び定義〕
特に断らない限り、全ての置換基は相互に独立である。例えば1つの基に置換基として複数のC1-6-アルキル基がある場合、3つのC1-6-アルキル置換基の場合、相互独立に、1つがメチル、1つがn-プロピル及び1つがtert-ブチルを意味しうる。
この出願の範囲内では、可能な置換基の定義において、これらの置換基を構造式の形で表すこともできる。存在する場合、置換基の構造式中のアスタリスク(*)は、分子の残部への連結点であるものと解釈する。
この発明の主題は、1個以上の水素原子、例えば1、2、3、4又は5個の水素原子が重水素と置き換わっている、本発明の化合物をもその塩を含めて包含する。
用語「C1-3-アルキル」(他の基の一部であるものを含む)は、1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、用語「C1-4-アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、用語「C1-6-アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、用語「C1-8-アルキル」は、1〜8個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。これらの例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル及びn-オクチルが挙げられる。上記基について必要に応じて略語Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Buなどを使用することもできる。特に断らない限り、定義プロピル及びブチルは、問題の基の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソプロピルを含み、ブチルはイソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を包含する。
さらに前記用語は、各メチレン基が2個までのフッ素原子で置換されていてもよく、各メチル基が3個までのフッ素原子で置換されていてもよい当該基をも包含する。
用語「C0-2-アルキレン」は、0〜2個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、C0-アルキレン基は結合を表す。これらの例として、メチレン、エチレン及びエタン-1,1-ジイルが挙げられる。
さらに前記基は、各メチレン基が2個までのフッ素原子で置換されていてもよい当該基をも包含する。
用語「C3-7-シクロアルキル」(他の基の一部であるものを含む)は、3〜7個の炭素原子を有する環式アルキル基を意味し、用語「C3-6-シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子を有する環式アルキル基を意味する。これらの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが挙げられる。特に断らない限り、環式アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
用語「C2-6-アルケニル」(他の基の一部であるものを含む)は、少なくとも1つの二重結合を有するという条件で、2〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニル基を意味する。2〜4個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。これらの例として、エテニル又はビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルが挙げられる。特に断らない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルは、問題の基の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロペニルは1-プロペニル及び2-プロペニルを含み、ブテニルは1-ブテニル、2-ブテニル及び3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル等を包含する。
用語「C2-6-アルキニル」(他の基の一部であるものを含む)は、少なくとも1つの三重結合を有するという条件で、2〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキニル基を意味する。2〜4個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。これらの例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニルが挙げられる。特に断らない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは、問題の基の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロピニルは1-プロピニル及び2-プロピニルを含み、ブチニルは1-ブチニル、2-ブチニル及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を包含する。
本発明の範囲内の「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。特に断らない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンとみなされる。
用語「ヘテロ環式環」は、安定した4員、5員又は6員単環式ヘテロ環式環系を意味し、飽和していても一不飽和でもよく、さらに炭素原子が、窒素、酸素及びイオウの中から選択される1又は2個のヘテロ原子を持っていてもよい。窒素及びイオウの両ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい。前述したヘテロ環は、炭素原子又は窒素原子を介して分子の残部に結合していてよい。例として、以下の化合物を挙げる。
Figure 2010536930
「環式イミド」としては、例えばスクシンイミド、マレイミド及びフタルイミドが挙げられる。
用語「アリール」(他の基の一部であるものを含む)は、6又は10個の炭素原子を有する芳香環系を意味する。これらの例として、フェニル、1-ナフチル又は2-ナフチルが挙げられ；好ましいアリール基はフェニルである。特に断らない限り、芳香族基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、複数の基は同一又は異なっていてよい。
用語「ヘテロアリール」は、酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有し、かつさらに芳香族系を形成するために十分な共役二重結合を含む5員又は6員ヘテロ環式芳香族基を意味する。これらのヘテロアリールはさらにフェニル環にベンゾ縮合して、9員又は10員二環式ヘテロアリールを形成しうる。
下記基は、5員又は6員ヘテロ環式芳香族基の例である。
Figure 2010536930
下記基は、9員又は10員ヘテロ環式芳香族基の例である。
Figure 2010536930
特に断らない限り、前述したヘテロアリールは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、複数の基は同一又は異なっていてよい。さらに、ヘテロアリール基中に存在する窒素原子が酸化され、ひいてはN-オキシドを形成していてもよい。
用語「オキソ基」は、炭素原子における酸素置換基を意味し、カルボニル基-C(O)-の形成につながる。非芳香族炭素原子に置換基としてオキソ基を導入すると、-CH2基が-C(O)基に変換することとなる。芳香族炭素原子にオキソ基を導入すると、-CH基が-C(O)基に変換することとなり、結果として芳香族性を失う。
一般式Iの化合物が適切な塩基性官能、例えばアミノ基を含む場合、特に医薬用途のため該化合物をその無機又は有機酸との生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的のための無機酸の例として、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸が挙げられ、使用可能な有機酸としてはリンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。
さらに、一般式Iの化合物が適切なカルボン酸官能を含む場合、所望により該化合物をその無機又は有機塩基との付加塩に変換することができる。無機塩基の例として、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、又は炭酸塩、アンモニア、水酸化亜鉛若しくは水酸化アンモニウムが挙げられ；有機アミンの例としてはジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン又はジシクロヘキシルアミンが挙げられる。
本発明の化合物は、キラル要素を1つだけ有するという条件で、ラセミ化合物として存在しうるが、純粋なエナンチオマーとして、すなわち(R)又は(S)形でも得られる。
しかし、本出願は、一般式Iの化合物に1つより多くのキラル要素がある場合に得られる対掌体の個々のジアステレオマー対又はその混合物、並びに上記ラセミ化合物を構成する個々の光学的に活性なエナンチオマーをも包含する。
〔調製方法〕
本発明により、一般式Iの化合物は、それ自体当業者には既知の方法、例えば、以下の方法によって得られる。
(A)アミドカップリング：
Figure 2010536930
(B)アミドカップリング：
Figure 2010536930
(C)アルデヒド又はケトンの還元的アミノ化；アルデヒド又はケトンから既に形成されたオキシムの還元：
Figure 2010536930
(D)4-フルオロ-アルデヒド又はケトンにおける求核置換：
Figure 2010536930
(E)ニトリル基の還元：
Figure 2010536930
(F)4-フルオロ-ベンゾニトリルにおける求核置換：
Figure 2010536930
（hBK1受容体結合の方法の説明）
hBK1を発現するCHO細胞をダルベッコ変法培地で培養する。コンフルエントな培養から培地を取り除き、細胞をPBS緩衝液で洗浄し、こすり落として遠心分離で単離する。次に細胞を懸濁液中でホモジナイズし、このホモジネートを遠心分離かつ再懸濁させる。タンパク質含量を決定し、このようにして得られた膜標本を次に-80℃で凍結させる。
解凍後、200μlのホモジネート(50〜100μgのタンパク質/アッセイ)を室温で、0.5〜1.0nMのカリジン(DesArg10, Leu9)、[3,4-プロリル-3,43H(N)]及び総体積250μl中漸増濃度の試験物質と60分間インキュベートする。ポリエチレンイミン(0.3%)で前処理したGF/Bガラス繊維フィルターによる急速ろ過でインキュベーションを終了する。タンパク質結合放射能をTopCount NXTで測定する。1.0μMのカリジン(DesArg10, Leu9)、[3,4-プロリル-3,43H(N)]の存在下で結合した放射能として非特異性結合を定義する。コンピュータ支援非線形曲線フィッティングを利用して濃度/結合曲線を解析する。このようにして得られたデータを用いて、試験物質に対応するKiを決定する。
〔適応症〕
新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、その薬理学的特性のため、少なくとある程度ブラジキニン-B1受容体の刺激によって引き起こされる疾患及び疾患の症状を治療するために適している。
その薬理学的効果に鑑みて本物質は下記疾患の治療に適している。
(a)急性疼痛、例えば歯痛、手術周囲及び手術後の痛み、外傷痛、筋肉痛、熱傷、日焼けに起因する痛み、三叉神経痛、疝痛に起因する痛み、並びに胃腸管又は子宮のれん縮；
(b)内臓痛、例えば慢性骨盤痛、婦人科疼痛、月経前及び月経中の痛み、膵炎、消化管潰瘍、間質性膀胱炎に起因する痛み、腎疝痛、狭心症に起因する痛み、過敏性腸、非潰瘍性胃腸障害及び胃炎に起因する痛み、非心臓性胸郭痛並びに心筋虚血及び心筋梗塞に起因する痛み；
(c) 神経因性疼痛、例えば有痛性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー疼痛、AIDS関連神経因性疼痛、腰痛症、非ヘルペス関連神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経損傷、脳頭蓋外傷、毒素又は化学療法に起因する神経損傷の痛み、幻肢痛、多発性硬化症、神経根断裂及び個々の神経への有痛性外傷に起因する損傷の痛み；
(d)骨関節炎、リウマチ性関節炎、リウマチ熱、腱-滑膜炎、腱炎、痛風、外陰部痛、筋肉と筋膜に対する損傷及び筋肉と筋膜の疾患(筋損傷、線維筋痛症)、骨関節炎、若年性関節炎、脊椎炎、痛風-関節炎、乾癬-関節炎、線維筋痛症、筋炎、片頭痛、歯科疾患、インフルエンザ及び他のウイルス感染症、例えば風邪、全身性エリテマトーデス等の疾患に関連する炎症性/痛覚受容体媒介疼痛；
(e)リンパ性又は骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍及び広範な転移などの癌に関連する外傷性疼痛、
(f)頭痛疾患、例えば種々起源の頭痛、群発性頭痛、片頭痛(前兆あり又は無し)及び緊張性頭痛。
本化合物は、下記疾患を治療するためにも適している。
(g)アレルギー性喘息(アトピー性及び非アトピー性)を含めた気管支喘息などの気道の疾患に関連する炎症性変化並びに労作時の気管支れん縮、職業的に誘発された喘息、現存する喘息及び他のアレルギーではなく誘発された喘息性疾患のウイルス性又は細菌性悪化；
慢性閉塞性肺疾患(COPD)、例えば肺気腫、急性成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、気管支炎、肺炎症、アレルギー性鼻炎(季節性及び一年中)、血管運動性鼻炎及び肺内の粉塵に起因する疾患、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿沈着症、珪肺症(chalicosis)、鉄沈着症、珪肺症(silicosis)、タバコ症及び綿肺症；
(h)日焼け及び熱傷、熱傷外傷後の浮腫、脳浮腫及び血管浮腫、腸の病気、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎(間質性膀胱炎)、ブドウ膜炎；炎症性皮膚疾患(例えば乾癬及び湿疹)、結合組織の血管疾患、狼瘡、捻挫及び骨折に起因する炎症現象；
(i)糖尿病とその影響(例えば糖尿病性脈管障害、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症)及び膵島炎における糖尿病性症状(例えば高血糖症、多尿、タンパク尿及び亜硝酸塩とカリクレインの腎排泄の増加)；
(j)神経変性疾患、例えばパーキンソン病及びアルツハイマー病；
(k)敗血症及び細菌感染後又は外傷後の敗血症性ショック；
(l)痒み及びアレルギー性皮膚反応を引き起こす症候群；
(m)骨粗しょう症；
(n)てんかん；
(o)中枢神経系への損傷；
(p)創傷及び組織損傷；
(q)歯肉の炎症；
(r)良性前立腺肥大症及び過活動膀胱；
(s)そう痒症；
(t)白斑症；
(u)呼吸器、尿生殖器、胃腸管又は血管領域の運動障害及び
(v)術後熱。
用語「治療」又は「療法」は、顕在性、急性又は慢性適応症のある患者の治療的処置を意味し、この用語は、一方では疾患の症状を軽減するための症候性(対症的)治療を含み、他方では、適応症の性質又は重さとは無関係に、病的状態を終わらせ、病的状態の重症度を低減させ、又は病的状態の進行を遅らせるという目的で該適応症の必然的又は治癒的処置を包含する。
別の態様では、本発明は、急性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛又は痛覚受容体によって媒介される疼痛、癌性疼痛及び頭痛疾患の急性的及び予防的治療用医薬組成物を調製するための一般式Iの化合物の使用に関する。この使用は、該治療を必要とする患者に有効量の一般式Iの化合物又はその生理学的に許容しうる塩を投与する工程を含むことを特徴とする。
これらの物質は、ヒトの治療薬として適することに加え、飼育動物、珍動物及び家畜の獣医学的治療にも有用である。
〔併用〕
疼痛を治療するため、本発明の化合物を、カフェイン等の刺激物質又は他の疼痛緩和活性化合物と併用することが有利なことがある。疼痛の原因を治療するのに適した活性化合物を入手できれば、これらを本発明の化合物と併用することができる。疼痛治療とは関係なく、他の薬物治療の必要も示される場合、例えば高血圧又は糖尿病のため、必要な活性化合物を本発明の化合物と併用することができる。
例えば、以下の化合物を併用療法で使用できる。
非ステロイド性抗リウマチ薬(NSAR)：COX-2インヒビター、例えばプロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキス酸、カルプロフェン、フェンフフェン、フェノプロフェン、フィウプロフェン、フィウルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルコフェナク、イソキセパク、オキスピナキス、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラク)、フェナム酸誘導体(メクロフェナム酸、メフェナム酸、トルフェナム酸)、ビフェニル-カルボン酸誘導体、オキシカム(イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム)、サリチル酸誘導体(アセチルサリチル酸、スルファサラジン、もちろメサラジン、オルサラジンも)、及びピラゾロン(アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、もちろんプロピフェナゾン及びメタミゾールも)、及びコキシブ(セレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ)。
オピオイド受容体アゴニスト、例えばモルヒネ、プロポキシフェン(Darvon)、トラマドール、ブプレノルフィン。
カンナビノイドアゴニスト、例えばGW-1000、KDS-2000、SAB-378、SP-104、NVP001-GW-843166、GW-842166X、PRS-211375。
ナトリウムチャネルブロッカー、例えばカルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリギン、プレガバリン、テクチン、NW-1029、CGX-1002。
N型カルシウムチャネルブロッカー、例えばジコニチド、NMED-160、SP1-860。
セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性モジュレーター、例えばSR-57746、パロキセチン、ズロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム。
副腎皮質ステロイド、例えばベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びトリアムシノロン。
ヒスタミンH1-受容体アンタゴニスト、例えばブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンアミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリルアミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、レボセチリジン。
ヒスタミンH2-受容体アンタゴニスト、例えばシメチジン、ファモチジン、及びラニチジン。
プロトンポンプインヒビター、例えばオメプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール。
ロイコトリエンアンタゴニスト及び5-リポキシゲナーゼヘマー(hemmer)、例えばザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジロイトン。
局部麻酔薬、例えばアンブロキソール、リドカイン。
VR1アゴニスト及びアンタゴニスト、例えばNGX-4010、WL-1002、ALGRX-4975、WL-10001、AMG-517。
ニコチン受容体アゴニスト、例えばABT-202、A-366833、ABT-594、BTG-102、A-85380、CGX1204。
P2X3受容体アンタゴニスト、例えばA-317491、ISIS-13920、AZD-9056。
NGFアゴニスト及びアンタゴニスト、例えばRI-724、RI-1024、AMG-819、AMG-403、PPH 207。
NK1及びNK2アンタゴニスト、例えばDA-5018、R-116301、CP-728663、ZD-2249。
NMDAアンタゴニスト、例えばNER-MD-11、CNS-5161、EAA-090、AZ-756、CNP-3381。
カリウムチャネルモジュレーター、例えばCL-888、ICA-69673、レチガビン。
GABAモジュレーター、例えばラコサミド。
セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性モジュレーター、例えばSR-57746、パロキセチン、ズロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム、フリバンセリン。
抗片頭痛薬、例えばスマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エルトリプタン。
疼痛緩和効果を得るために必要な薬用量は、静脈内投与の場合、便宜上0.01〜3mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜1mg/kgであり、経口投与の場合、0.1〜8mg/kg(体重)、好ましくは0.5〜3mg/kgであり、各場合1日1〜3回である。本発明に従って調製した化合物を静脈内、皮下、筋肉内、直腸内、鼻腔内、吸入によって、経皮又は経口投与することができ、吸入のためにはエアロゾル製剤が特に適している。妥当な場合、1種以上の通例の不活性な担体及び／又は希釈剤、例えばトウモロコデンプン、ラクトース、ショ糖、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセリン、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば硬化脂肪、又はその適宜の混合物と共に、本化合物を通例の医薬製剤、例えば錠剤、コーディング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、液剤、定量エアロゾル剤又は座剤に組み入れることができる。
〔実験セクション〕
一般的に、調製した化合物の質量スペクトル及び／又は1H NMRスペクトルがある。溶離剤について与えた比率は、問題の溶媒の体積の単位である。アンモニアでは、与えた体積単位は、水中のアンモニア濃縮溶液に基づいている。
特に断らない限り、仕上げのために使用する酸、塩基及び塩溶液は、指定濃度を有する水系である。
クロマトグラフ精製では、Milliporeのシリカゲル(MATREXTM、35〜70μm)又はAlox(E. Merck、Darmstadt、Alumina 90標準化、63〜200μm、品番1.01097.9050)を使用する。
実験の説明では、以下の略語を使用する。
TLC 薄層クロマトグラム
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート
tert 三級
TBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート
THF テトラヒドロフラン
以下の分析用HPLC法を使用した。
方法1：カラム：XTerra（登録商標） MS C18、2.5μM、4.6×30mm
検出：210〜420nm
溶離剤A：水/0.1%ギ酸
溶離剤B：アセトニトリル/0.1%ギ酸
勾配：
Figure 2010536930
方法2：カラム：Microsorb C18、3μM、4.6×50mm
検出：220〜320nm
溶離剤A：水/0.1%TFA
溶離剤B：アセトニトリル/0.1%TFA
勾配：
Figure 2010536930
方法3：カラム：XTerra（登録商標） MS C18、3.5μM、4.6×50mm
検出：210〜420nm
溶離剤A：水/0.1%ギ酸
溶離剤B：アセトニトリル/0.1%ギ酸
勾配：
Figure 2010536930
方法4：カラム：Zorbax Stable Bond C18、3.5μM、4.6×75mm
検出：230〜360nm
溶離剤A：水/0.1%ギ酸
溶離剤B：アセトニトリル/0.1%ギ酸
勾配：
Figure 2010536930
方法5：カラム：Interchim Strategy C18、5μM、4.6×50mm
検出：220〜320nm
溶離剤A：水/0.1%TFA
溶離剤B：アセトニトリル
勾配：
Figure 2010536930
方法6：カラム：Merck Cromolith Speed ROD RP18e、4.6×50mm
検出：190〜400nm
溶離剤A：水/0.1%ギ酸
溶離剤B：アセトニトリル/0.1%ギ酸
勾配：
Figure 2010536930
逆相クロマトグラフィーでは以下の調製方法を用いた。
方法1：カラム：AXIA Gemini C18 10μM、100×30mm
検出：210〜500nm
溶離剤A：水/0.1%トリフルオロ酢酸
溶離剤B：アセトニトリル
勾配：
Figure 2010536930
方法2：カラム：Atlantis C18 5μM、100×30mm
検出：210〜500nm
溶離剤A：水/0.1%トリフルオロ酢酸
溶離剤B：アセトニトリル
勾配：
Figure 2010536930
以下のマイクロ波装置を用いた：Biotage EmrysOptimizer（登録商標）、CEM Explorer（登録商標）、CEM Discover（登録商標）。
実施例1：ピリミジン-5-カルボン酸 {1-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-3-フルオロ-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
1a)1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸エチル
200mLのTHF中の6.80g(54.8mmol)のピリミジン-5-カルボン酸、18.82mL(135mmol)のトリエチルアミン及び19.27g(60mmol)のTBTUの溶液を周囲温度で30分間撹拌した。次に9.11g(55mmol)の1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩を加えて混合物をさらに一晩撹拌した。次に混合物をエバポレートし、残留物を200mLの水と撹拌し、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。中間生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン＋0〜4%のメタノール)で精製した。
収率：理論の88%
C11H13N3O3(235.24)
質量スペクトル：[M+H]+ = 236
1b)1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸
200mLのメタノール中の11.0g(46.76mmol)の1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸エチルの溶液に65mLの2N水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を50℃で1時間撹拌した。次にそれを濃酢酸で中和し、真空中で蒸発乾固させた。このようにして得られた粗生成物をクロマトグラフィーで精製した。
収率：理論の52%
C9H9N3O3(207.19)
質量スペクトル：[M+H]+ = 208 [M-H]- = 206
1c)4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-3-フルオロ-ベンゾニトリル
10mLのDMSO中の1.6mL(15mmol)の4-クロロ-2-フルオロフェノールと1.68g(15mmol)のカリウムtert.ブトキシドの溶液を周囲温度で1時間撹拌した。次に2.1g(15mmol)の3,4-ジフルオロ-ベンゾニトリルを加えて混合物を60℃で一晩撹拌した。次に混合物を約50mLの水と混合してから30mlの酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を塩化ナトリウム 溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させてエバポレートした。このようにして得られた生成物をさらに何ら精製せずにさらに反応させた。
収率：理論の98%。
C13H6ClF2NO(265.64)
Rf=0.90 薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン＋エタノール50:1)：
1d)4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-3-フルオロ-ベンジルアミン
30mLのメタノール性アンモニア溶液中、ラネーニッケルを添加して50psi(3.4×105Pa)の水素圧下で50℃にて1.0g(3.76mmol)の4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-3-フルオロ-ベンゾニトリルを水素化した。次に触媒をろ別して、ろ液を蒸発乾固させた。このようにして得られた粗生成物をさらに何ら精製せずにさらに反応させた。
収率：理論の99%
C13H10ClF2NO(269.67)
質量スペクトル：[M+H]+ = 270/72
1e)ピリミジン-5-カルボン酸-{1-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-3-フルオロ-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド塩酸塩
15mLのテトラヒドロフラン中の250mg(1.2mmol)の1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)の溶液に0.5mL(3.6mmol)のトリエチルアミン、0.433g(1.35mmol)のTBTU及び325.5mg(1.2mmol)の4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-3-フルオロ-ベンジルアミンを加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に混合物を蒸発乾固させ、このようにして得られた粗生成物をクロマトグラフィーで精製した。精製した生成物を約4mLの酢酸エチルに溶かし、エーテル塩酸溶液を滴下して塩酸塩を沈殿させてからろ別して乾燥させた。
収率：理論の56%
C22H17ClF2N4O3×HCl(496.31)
質量スペクトル：[M-H]- = 457/59
薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン＋エタノール9:1)：Rf=0.48
実施例2：ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{1-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
Figure 2010536930
2a)1-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-エタノン
40mLのDMSO中の2.45g(17.7mmol)の4-フルオロ-アセトフェノンと2.60g(17.7mmol)の4-クロロ-2-フルオロフェノールの溶液を8.0g(57.9mmol)の炭酸カリウムと混合し、混合物を120℃で32時間撹拌した。次にそれを真空中で蒸発乾固させ、残留物を約50mLの水と混合し、40mLの酢酸メチルで3回抽出した。抽出物を2N炭酸カリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させてエバポレートする。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン)で精製した。
収率：理論の72%
C14H10ClFO2(264.68)
質量スペクトル：[M+H]+ = 265
Rf=0.18 薄層クロマトグラフィー(酸化アルミニウム、石油エーテル＋ジクロロメタン 4:1)
2b)1-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-エタノン-オキシム
100mLのエタノール中の3.4g(12.8mmol)の1-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-エタノンと3.0mLのヒドロキシルアミン溶液(水中50%)の混合物を5時間還流させた。次に混合物を蒸発乾固させ、残留物を約15mLの水と混合し、10mLの酢酸エチルで3回抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させてエバポレートした。このようにして得られた生成物をさらに何ら精製せずにさらに反応させた。
収率：理論の72%
C14H11ClFNO2(279.69)
質量スペクトル：[M+H]+ = 280
Rf=0.55 薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン＋メタノール 50:1)
2c)1-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-エチルアミン
2.60g(9.3mmol)の1-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-エタノン-オキシムを20mLのメタノールに溶かしてから30mLの7Nメタノール性アンモニア溶液と混合し、0.2gのラネーニッケルの添加後、周囲温度及び50psi(3.4×105Pa)の水素圧で水素化した。次に触媒をろ別し、ろ液をエバポレートした。このようにして得られた粗生成物をさらに何ら精製せずにさらに反応させた。
収率：理論の89%
C14H13ClFNO(265.71)
質量スペクトル：[M-NH2]+ = 249/51
Rf=0.36 薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン＋メタノール 9:1)
2d)ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{1-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
実施例(1e)と同様に、1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸と1-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-フェノキシ)-フェニル]-エチルアミンから表題化合物を調製した。
収率：理論の29%
C23H20ClFN4O3(454.88)
質量スペクトル：[M+H]+ = 455/57
Rf=0.44 薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン＋メタノール 9:1)
実施例7：ピリミジン-5-カルボン酸 {1-[3-フルオロ-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
7a)3-フルオロ-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンズアルデヒド
4.9g(40mmol)の4-メトキシ-フェノールと4.4ml(40mmol)の3,4-ジフルオロベンズアルデヒドを40mlのDMAに溶かしてマイクロ波(CEM Explorer)内で110℃にて15分間撹拌してから塩基性Aloxでろ過し、DMFで洗浄して回転エバポレーションで濃縮した。勾配(シクロヘキサン＋10〜25%の酢酸エチル)を利用して残留物をKGカラムで分離し、回転エバポレーションで濃縮した。
収率：理論の57%
C14H11FO3(246.24)
質量スペクトル：[M+H]+ = 247
7b)3-フルオロ-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンジルアミン
73.9mg(0.3mmol)の3-フルオロ-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンズアルデヒドを5mlのメタノール性アンモニアに溶かし、Ra-Niと混合して35℃及び3バールのH2圧で約9時間振とうさせた。
触媒を吸引ろ過で除去し、溶液を真空中でエバポレートし、3mlのDMFに溶かしてクロマトグラフィーで精製した。
収率：理論の67%
C14H14FNO2(247.27)
質量スペクトル：[M-NH2]+ = 231
7c)ピリミジン-5-カルボン酸-{1-[3-フルオロ-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
24.7mg(0.1mmol)の3-フルオロ-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンジルアミンを1mlのDMFに溶かした。20.7mg(0.1mmol)の1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bで調製した)をもDMFに溶かして35.3mg(0.11mmol)及び21μlのトリエチルアミン(0.15mmol)を加えた。周囲温度で一晩振とうさせ、逆相クロマトグラフィーで精製した。
収率：理論の65%
C23H21FN4O4(436.44)
質量スペクトル：[M+H]+ = 437
実施例9：ピリミジン-5-カルボン酸 {1-[4-(4-カルバモイル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
9a)4-(4-ホルミル-フェノキシ)-ベンズアミド
3.1g(23mmol)の4-ヒドロキシベンズアミドと2.8g(23mmol)の4-フルオロベンズアルデヒドをDMSOに溶かし、4.4g(32mmol)のK2CO3と混合して140℃で一晩撹拌し、塩基性Aloxでろ過し、DMFで洗浄し、回転エバポレーションで濃縮してクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、ジクロロメタンと10〜20%メタノールの勾配)で精製した。まだいくらかのDMFが存在する場合、混合物を水と摩砕し、吸引ろ過して乾燥させた。
収率：理論の57%
C14H11NO3(241.25)
質量スペクトル(EI):M+. = 241
9b)4-(4-アミノメチル-フェノキシ)-ベンズアミド
実施例(7b)と同様に、出発原料として4-(4-ホルミル-フェノキシ)-ベンズアミドを使用した。
C14H14N2O2(242.28)
質量スペクトル：[M-NH2]+ = 226
9c)ピリミジン-5-カルボン酸-{1-[4-(4-カルバモイル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
実施例(7c)と同様に、4-(4-アミノメチル-フェノキシ)-ベンズアミドから出発して表題化合物を調製した。
収率：理論の69%
C23H21N5O4(431.54)
質量スペクトル：[M+H]+ = 432
実施例10:ピリミジン-5-カルボン酸 [1-(2,6-ジメチル-4-フェノキシ-ベンジルカルバモイル)-シクロプロピル]-アミド
Figure 2010536930
10a)2,6-ジメチル-4-フェノキシ-ベンズアルデヒド
2.3g(25mmol)のフェノールと3.8g(25mmol)の2,6-ジメチル-4-フルオロベンズアルデヒドを60mlのDMAに溶かし、4.8g(35mmol)のK2CO3と混合し、マイクロ波(CEM Discoverer)内で150℃にて5分間撹拌し、塩基性Aloxでろ過し、DMFで洗浄し、回転エバポレーションで濃縮してアセトニトリル/水の混合物に取った。結晶化した物質をろ別して乾燥させた。
収率：理論の83%
C15H14O2(226.28)
質量スペクトル：[M+H]+ = 227
10b)2,6-ジメチル-4-フェノキシ-ベンジルアミン
実施例(7b)と同様に、出発原料として2,6-ジメチル-4-フェノキシ-ベンズアルデヒドを使用した。
C15H17NO(227.31)
質量スペクトル：[M-NH2]+ = 211
10c)ピリミジン-5-カルボン酸 [1-(2,6-ジメチル-4-フェノキシ-ベンジルカルバモイル)-シクロプロピル]-アミド
実施例(7c)と同様に、2,6-ジメチル-4-フェノキシ-ベンジルアミンから出発して表題化合物を調製した。
収率：理論の53%
C24H24N4O3(416.48)
質量スペクトル：[M+H]+ = 417
実施例14:ピリミジン-5-カルボン酸 (1-{4-[3-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェノキシ]-ベンジルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
Figure 2010536930
14a)3-(4-ホルミル-フェノキシ)-安息香酸
5.3g(35mmol)の3-ヒドロキシ-安息香酸メチルと4.3g(35mmol)の4-フルオロベンズアルデヒドをDMSOに溶かし、5.8g(42mmol)のK2CO3を加えてから80℃で6時間撹拌した。次にそれを塩基性AloxとCeliteでろ過し、回転エバポレーションで濃縮してクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、シクロヘキサンと5〜30%の酢酸エチルの勾配)で精製した。
これを次に50mlのメタノール及び24mlの2M NaOHと混合し、混合物を周囲温度で2時間撹拌し、メタノールを除去した。残留物を水で希釈し、44mlの1M塩酸と混合すると、その間に生成物が沈殿した。水で洗浄して乾燥させた。
収率：理論の63%
C14H10O4(242.23)
質量スペクトル：[M-H]- = 241
14b)4-[3-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェノキシ]-ベンズアルデヒド
1g(4.1mmol)の3-(4-ホルミル-フェノキシ)-安息香酸を25mlのDMFに溶かし、0.86ml(4.95mmol)のDIPEA及び1.32g(4.1mmol)のTBTUと混合し、周囲温度で5分間撹拌してから0.29g(4.1mmol)のピロリジンを加えた。混合物を周囲温度で撹拌し、塩基性Aloxでろ過し、回転エバポレーションで濃縮してクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、ジクロロメタンと0〜10%のメタノールの勾配)で精製した。
収率：理論の41%
C18H17NO3(295.34)
質量スペクトル：[M+H]+ = 296
14c)[3-(4-アミノメチル-フェノキシ)-フェニル]-ピロリジン-1-イル-メタノン
実施例(9b)と同様に、出発原料として4-[3-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェノキシ]-ベンズアルデヒドを使用した。
C18H20N2O2(296.37)
質量スペクトル：[M-NH2]+ = 280
14d)ピリミジン-5-カルボン酸 (1-{4-[3-(ピロリジン-1-カルボニル)-フェノキシ]-ベンジルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
実施例(7c)と同様に、[3-(4-アミノメチル-フェノキシ)-フェニル]-ピロリジン-1-イル-メタノンから出発して表題化合物を調製した。
収率：理論の77%
C27H27N5O4(485.54)
質量スペクトル：[M+H]+ = 486
実施例39:ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{1-[4-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
Figure 2010536930
39a)1-[4-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-エタノン
138mg(1mmol)の4-フルオロアセトフェノンを取り、124mg(1mmol)の4-メトキシフェノールをDMSOに溶かしてそれに加えてから200mg(1.45mmol)のK2CO3を加え、混合物を80℃で8時間、次に100℃で6時間撹拌してから120℃で3時間及び140℃で3時間撹拌した。反応混合物を塩基性Aloxでろ過し、DMF/メタノール=9/1で洗浄して回転エバポレーションで濃縮した。この物質を逆相クロマトグラフィーで精製した。
収率：理論の32%
C15H14O3(242.27)
質量スペクトル：[M+H]+ = 243
39b)1-[4-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-エチルアミン
78mg(0.32mmol)の1-[4-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-エタノンを10mlの7Mメタノール性アンモニアに溶かして50mgのラネーニッケルと混合した。混合物を50℃及び3バールの水素圧で6時間振とうさせた。ラネーニッケルを2回以上加え、水素化を2時間及び同一条件下で6時間続けた。触媒を吸引ろ過で除去し、残留物をエバポレートした。
収率：理論の73%
C15H17NO2(243.31)
質量スペクトル：[M-NH2]+ = 227
39c)ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{1-[4-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
実施例(7c)と同様に、1-[4-(4-メトキシ-フェノキシ)-フェニル]-エチルアミンから出発して表題化合物を調製した。
収率：理論の32%
C24H24N4O4(432.48)
質量スペクトル：[M+H]+ = 433
実施例40：ピリミジン-5-カルボン酸-{1-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-2-フルオロ-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
40a)4-(2-クロロフェノキシ)-2-フルオロベンズアルデヒド
142mg(1mmol)の2,4-ジフルオロベンズアルデヒドを5mlのDMSOに溶かして取り、200mg(1.45mmol)のK2CO3と混合した。128mg(1mmol)の2-クロロフェノールを10mlのDMSOに溶かして加え、周囲温度で2日間撹拌した。反応混合物を塩基性Aloxでろ過し、DMFで洗浄して回転エバポレーションで濃縮した。該物質を逆相クロマトグラフィーで精製した。
収率：理論の48%。
C13H8ClFO2(250.66)
質量スペクトル：[M+H]+ = 251/253
40b)4-(2-クロロフェノキシ)-2-フルオロベンジルアミン
148mg(0.59mmol)の4-(2-クロロフェノキシ)-2-フルオロベンズアルデヒドを10mlの7Mメタノール性アンモニアに溶かして50mgのラネーニッケルを加えた。混合物を35℃及び3バールの水素圧で4時間振とうさせた。吸引ろ過で触媒を除去し、残留物をエバポレートして逆相クロマトグラフィーで精製した。
収率：理論の43%
C13H11ClFNO(251.69)
質量スペクトル：[M+H]+ = 252/254
40c)ピリミジン-5-カルボン酸-{1-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-2-フルオロ-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
実施例(7c)と同様に、4-(2-クロロフェノキシ)-2-フルオロベンジルアミンから出発して表題化合物を調製した。
収率：理論の67%
C22H18ClFN4O3(440.86)
質量スペクトル：[M+H]+ = 441/443
実施例43:ピリミジン-5-カルボン酸-{1-[2-フルオロ-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
43a)2-フルオロ-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンズアルデヒド
実施例(40a)と同様に、出発原料として2,4-ジフルオロベンズアルデヒドよ4-メトキシフェノールを使用した。
収率：理論の47%
C14H11FO3(246.24)
質量スペクトル：[M+H]+ = 247
43b)2-フルオロ-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンジルアミン
180mg(0.73mmol)の2-フルオロ-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンズアルデヒドを180μl(3mmol)のヒドロキシルアミン溶液(水中50%)と5mlのDMF中100℃で1時間撹拌してから周囲温度で一晩撹拌した。混合物をエバポレートし、10mlの7Mメタノール性アンモニアに溶かして50mgのラネーニッケルと混合した。それを次に周囲温度及び3バールの水素圧で4時間振とうさせた。吸引ろ過で触媒を除去し、残留物をエバポレートして逆相クロマトグラフィーで精製した。
収率：理論の52%
C14H14FNO2(247.27)
質量スペクトル：[M-NH2]+ = 231
43c)ピリミジン-5-カルボン酸-{1-[2-フルオロ-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
実施例(7c)と同様に、2-フルオロ-4-(4-メトキシ-フェノキシ)-ベンジルアミンから出発して表題化合物を調製した。
収率：理論の64%
C23H21FN4O4(436.45)
質量スペクトル：[M+H]+ = 437
実施例44：ピリミジン-5-カルボン酸 (1-{1-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-2-フルオロ-フェニル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
Figure 2010536930
44a)1-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-2-フルオロ-フェニル]-エタノン
156mg(1mmol)の2,4-ジフルオロアセトフェノンを5mlのDMSOに溶かして取り、200mg(1.45mmol)のK2CO3と混合した。128mg(1mmol)の2-クロロフェノールを5mlのDMSOに溶かして前記混合物に加え、混合物を周囲温度で2日間撹拌した。反応混合物を塩基性Aloxでろ過し、DMFで洗浄して回転エバポレーションで濃縮した。該物質を逆相クロマトグラフィーで精製した。
収率：理論の35%
C14H10ClFO2(264.69)
質量スペクトル：[M+H]+ = 265/267
44b)1-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-2-フルオロ-フェニル]-エチルアミン
実施例(43b)と同様に、1-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-2-フルオロ-フェニル]-エタノンを出発原料として使用した。
収率：理論の49%
C14H13ClFNO(265.72)
質量スペクトル：[M-NH2]+ = 249/251
44c)ピリミジン-5-カルボン酸 (1-{1-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-2-フルオロ-フェニル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
実施例(7c)と同様に、1-[4-(2-クロロ-フェノキシ)-2-フルオロ-フェニル]-エチルアミンから出発して表題化合物を調製した。
収率：理論の56%
C23H20ClFN4O3(454.89)
質量スペクトル：[M+H]+ = 455/457
実施例49:ピリミジン-5-カルボン酸-{1-[4-(2-イソプロピル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
49a)4-(2-イソプロピル-フェノキシ)-ベンジルアミン
27mg(0.2mmol)の2-イソプロピル-フェノールを2mlのDMSOに溶かした。次に41.4mg(0.3mmol)のK2CO3及びDMSO中4-フルオロ-ベンズアルデヒドの0.2M溶液1mlを加えて混合物を100℃で一晩振とうさせた。それを次に塩基性Aloxでろ過し、DMFで洗浄し、回転エバポレーションで濃縮した。残留物を2mlのメタノールに溶かして7mlの7Mメタノール性アンモニアを加え、Ra-Niを加えて混合物を55℃及び3.5バールのH2圧で7時間振とうさせた。吸引ろ過で触媒を除去し、メタノールで洗浄し、該溶液を真空中でエバポレートし、2mlのDMFに溶かしてクロマトグラフィーで精製した。
収率：LCMSのUVクロマトグラフィーにより14%
C16H19NO(241.34)
質量スペクトル：[M-NH2]+ = 225
49b)ピリミジン-5-カルボン酸-{1-[4-(2-イソプロピル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
実施例(7c)と同様に、1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸と4-(2-イソプロピル-フェノキシ)-ベンジルアミンから表題化合物を調製した。
収率：理論の89%
C25H26N4O3(430.51)
質量スペクトル：[M+H]+ = 431
実施例74：ピリミジン-5-カルボン酸 {1-[2-クロロ-4-(2-クロロ-フェノキシ)-ベンジル-カルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
74a)2-クロロ-4-(2-クロロ-フェノキシ)-ベンゾニトリル
40mLのDMSO中の1.17g(7.54mmol)の2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリルと0.97g(7.54mmol)の2-クロロフェノールの溶液を3.2g(23.16mmol)の炭酸カリウムと混合し、120℃で一晩撹拌した。次に混合物を真空中で蒸発乾固させ、残留物を水と混合して酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させてエバポレートした。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン)で精製した。
収率：理論の60%
C13H7Cl2NO(264.106)
質量スペクトル：[M+NH4]+ = 281/3/5
74b)2-クロロ-4-(2-クロロ-フェノキシ)-ベンジルアミン
1.2g(4.54mmol)の2-クロロ-4-(2-クロロ-フェノキシ)-ベンゾニトリルを30mLのメタノールに溶かし、30mlの7Mメタノール性アンモニアを加えてから混合物に150mgのラネーニッケルを加えた。それを50psi(3.4×105Pa)の水素圧下50℃で振とうさせた。触媒を吸引ろ過で分別し、ろ液をエバポレートした。
収率：理論の98%
C13H11Cl2NO(268.14)
質量スペクトル：[M+H]+ = 268/70/2
74c)ピリミジン-5-カルボン酸 {1-[2-クロロ-4-(2-クロロ-フェノキシ)-ベンジル-カルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
85mg(0.84mmol)のトリエチルアミン、130mg(0.40mmol)のTBTU及び100mg(0.37mmol)の2-クロロ-4-(2-クロロ-フェノキシ)-ベンジルアミンを30mLのテトラヒドロフランと5mLのDMF中の80mg(0.38mmol)の1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)の溶液に加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に混合物を蒸発乾固させ、残留物を2M炭酸カリウム溶液と混合した。それを酢酸エチルで抽出し、有機相を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させてエバポレートした。このようにして得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィーで精製した。該画分をエバポレートして水相にし、アンモニアで塩基性にして酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄してエバポレートした。残留物を乾燥させてエバポレートした。残留物をエーテルとエバポレートして乾燥させた。
収率：理論の29%
C22H18Cl2N4O3(457.31)
質量スペクトル：[M+H]+ = 457/9/61
Rf=0.7 薄層クロマトグラフィー (シリカゲル、ジクロロメタン＋メタノール 9:1)
実施例75：ピリミジン-5-カルボン酸 (1-{1-[2-クロロ-4-(2-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
Figure 2010536930
75a)1-[2-クロロ-4-(2-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-エタノン
2-クロロ-4-フルオロアセトフェノンと2-クロロフェノールから出発して実施例74a)と同様に得た。
収率：理論の77%
C14H10Cl2O2(281.13)
質量スペクトル：[M+H]+ = 281/3/5
75b)1-[2-クロロ-4-(2-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-エタノン-オキシム
60mLのエタノール中の2.4g(8.54mmol)の1-[2-クロロ-4-(2-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-エタノンと0.76mLのヒドロキシルアミン溶液(水中50%)の混合物を24時間還流させた。次に混合物を蒸発乾固させて残留物をクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、塩化メチレン)で精製した。
収率：理論の73%
C14H11Cl2NO2(296.15)
質量スペクトル：[M+H]+ = 296/8/300
75c)1-[2-クロロ-4-(2-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-エチルアミン
1.8g(6.08mmol)の1-[2-クロロ-4-(2-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-エタノン-オキシムを50mLのメタノールに溶かして50mLの7Mメタノール性アンモニアの添加後、400mgのラネーニッケルを加えた。混合物をRT及び50psi(3.4×105Pa)の水素圧で振とうさせた。触媒を吸引ろ過し、ろ液をエバポレートした。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、ジクロロメタン:メタノール=50:1→9:1)で精製した。
収率：理論の42%
C14H13Cl2NO(282.16)
質量スペクトル：[M+H]+ = 282/4/6
75d)ピリミジン-5-カルボン酸 (1-{1-[2-クロロ-4-(2-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
実施例(74c)と同様に、1-[2-クロロ-4-(2-クロロ-フェノキシ)-フェニル]-エチルアミンから出発して表題化合物を調製した。
収率：理論の35%
C23H20Cl2N4O3(471.34)
質量スペクトル：[M+H]+ = 471/473/475
Rf=0.15 薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン＋メタノール 19:1)
実施例76：ピリミジン-5-カルボン酸 {1-[2-クロロ-4-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
76a)2-クロロ-4-(2-クロロ-4-メトキシ-フェノキシ)-ベンゾニトリル
77mLのDMSO中の3.0g(19.28mmol)の2-クロロ-4-フルオロベンゾニトリル3.06g(19.28mmol)の2-クロロ-4-メトキシフェノールの溶液を5.32g(38.57mmol)の炭酸カリウムと混合し、120℃で2時間撹拌した。次に混合物を真空中で蒸発乾固させ、残留物をジクロロメタンに取って半飽和炭酸カリウム溶液で1回及び水で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてエバポレートした。
収率：理論の100%
C14H9Cl2NO2(294.13)
質量スペクトル：[M-H]- = 292/4/6
76b)2-クロロ-4-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-ベンゾニトリル
0.5g(1.7mmol)の2-クロロ-4-(2-クロロ-4-メトキシ-フェノキシ)-ベンゾニトリル及びジクロロメタン中1Mの三臭化ホウ素2.21mL(2.21mmol)を5.5mLのジクロロメタン中でRTにて5日間撹拌した。混合物を慎重にメタノールと混合してから水とジクロロメタンを加えた。相を分け、水相をジクロロメタンで2回以上抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてエバポレートした。
収率：理論の100%
C13H7Cl2NO2(280.11)
質量スペクトル：[M-H]- = 278/80/2
76c)4-(4-アミノメチル-3-クロロ-フェノキシ)-3-クロロ-フェノール-トリフルオロ酢酸塩
74mg(1.96mmol)の水素化アルミニウムリチウムを取り、0℃で3mLのTHFを滴下した。次に3mLのTHF中の498mg(1.78mmol)の2-クロロ-4-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-ベンゾニトリルをゆっくり0℃で滴下した。反応混合物をRTで一晩撹拌してから0℃で2M水酸化ナトリウム溶液と混合してCeliteでろ過した。混合物をTHFで洗浄し、ろ液を硫酸ナトリウム上で乾燥させてエバポレートした。残留物をクロマトグラフィー(逆相)で精製した。
収率：理論の21%
C13H11Cl2NO2(284.14)
質量スペクトル：[M-NH2]+ = 267/9/71
76d)ピリミジン-5-カルボン酸 {1-[2-クロロ-4-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
5mLのDMF中の100mg(0.48mmol)の1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)の溶液に269μl(1.93mmol)のトリエチルアミンと166mg(0.52mmol)のTBTUを加え、混合物をRTで10分間撹拌した。次に30mLのTHFに溶かした147mg(0.37mmol)の4-(4-アミノメチル-3-クロロ-フェノキシ)-3-クロロ-フェノール-トリフルオロ酢酸塩を加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物をクロマトグラフィー(逆相)で精製した。
収率：理論の43%
C22H18Cl2N4O4(473.31)
質量スペクトル：[M+H]+ = 473/5/7
実施例77：1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミン)-シクロプロパンカルボン酸 4-(2-クロロ-4-メトキシ-フェノキシ)-ベンジルアミド
Figure 2010536930
77a)1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミン)-シクロプロパンカルボン酸 4-(2-クロロ-4-メトキシフェノキシ)-ベンジルアミド
150mg(0.43mmol)の1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸4-(2-クロロ-4-メトキシ-フェノキシ)-ベンジルアミドを15mLのジクロロメタンに溶かし、90μl(0.65mmol)のトリエチルアミンと72μl(0.52mmol)のトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌してから水と混合してエバポレートした。残留物をDMFに溶かしてクロマトグラフィー(逆相)で精製した。
収率：理論の29%
C20H18ClF3N2O4(442.82)
質量スペクトル：[M-H]- = 441/3
実施例78：ピリミジン-5-カルボン酸 {1-[4-(4-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
78a)4-(4-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-ベンズアルデヒド
2mLのDMSO中の50mg(0.40mmol)の4-フルオロベンズアルデヒドと83.6mg(0.40mmol)の4-ブロモ-2-クロロフェノールの溶液を80mg(0.58mmol)の炭酸カリウムと混合して120℃で一晩撹拌した。反応混合物をAlox Bでろ過し、ジクロロメタンで洗浄してエバポレートした。残留物をクロマトグラフィー(逆相)で精製した。
収率：理論の16%
C13H8BrClO2(311.56)
質量スペクトル：[M+H]+ = 311/3/5
78b)4-(4-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-ベンズアルデヒド-オキシム
2mLのDMF中で20mg(0.06mmol)の4-(4-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-ベンズアルデヒドを20μl(0.33mmol)のヒドロキシルアミン溶液(水中50%)と80℃で1時間撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィー(逆相)で精製した。
収率：理論の86%
C13H9BrClNO2(326.57)
質量スペクトル：[M+H]+ = 326/8/30
78c)4-(4-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-ベンジルアミン
18mg(0.06mmol)の4-(4-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-ベンズアルデヒド-オキシムを2mLのメタノールに溶かしてから37mg(0.15mmol)の塩化ニッケル(II)六水和物と21mg(0.56mmol)の水素化ホウ素ナトリウムをゆっくり加えた。反応混合物をRTで一晩撹拌してからクロマトグラフィー(逆相)で精製した。
収率：理論の46%
C13H11BrClNO(312.59)
質量スペクトル：[M+H]+ = 295/7/9
78d)ピリミジン-5-カルボン酸 {1-[4-(4-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
7μl(0.05mmol)のトリエチルアミンと8.4mg(0.03mmol)のTBTUを1mLのDMF中の5.4mg(0.03mmol)の1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロ-プロパンカルボン酸(1bから)の溶液に加えてRTで5分間撹拌した。次に8mg(0.03mmol)の4-(4-ブロモ-2-クロロ-フェノキシ)-ベンジルアミンを加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィー(逆相)で精製した。
収率：理論の84%
C22H18BrClN4O3(501.76)
質量スペクトル：[M-H]- = 499/501/3
実施例79：ピリミジン-5-カルボン酸 {1-[4-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
79a)4-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンズアルデヒド
4-フルオロベンズアルデヒドと4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-ベンゼノールから出発して実施例78a)と同様に調製した。
収率：理論の30%
C14H8BrF3O2(345.11)
質量スペクトル：[M+H]+ = 345/7
79b)4-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンズアルデヒド-オキシム
4-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンズアルデヒドから出発して78b)と同様に調製し、それをクロマトグラフィー精製せずに直接さらに反応させた。
収率：理論の100%
C14H9BrF3NO2(360.13)
質量スペクトル：[M+H]+ = 360/2
79c)4-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルアミン-トリフルオロ酢酸塩
4-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンズアルデヒド-オキシムから出発し、78c)と同様であるが、10分だけの反応時間で調製した。
収率：理論の52%
C14H11BrF3NO(346.15)
質量スペクトル：[M+H]+ = 346/8
79d)ピリミジン-5-カルボン酸 {1-[4-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)
-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
実施例(78d)と同様に、4-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルアミン-トリフルオロ酢酸塩から出発して表題化合物を調製した。
収率：理論の80%
C23H18BrF3N4O3(535.32)
質量スペクトル：[M+H]+ = 535/7
実施例81：ピリミジン-5-カルボン酸 (1-{1-[4-(4-ジフルオロメトキシ-フェノキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
Figure 2010536930
81a)1-[4-(4-ジフルオロメトキシ-フェノキシ)-フェニル]-エタノン
10mLのDMSO中の666μl(5.52mmol)の4-フルオロアセトフェノンと883mg(5.52mmol)の4-(ジフルオロメトキシ)フェノールの溶液を1.91g(13.78mmol)の炭酸カリウムと混合して100℃で一晩撹拌した。反応混合物を250mLの半飽和塩化ナトリウム溶液上に注ぎ、2回tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥させてエバポレートした。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル)で精製した。
収率：理論の89%
C15H12F2O3(278.25)
質量スペクトル：[M+H]+ = 279
81b)1-[4-(4-ジフルオロメトキシ-フェノキシ)-フェニル]-エタノン-オキシム
5mLのエタノール中の1.37g(4.92mmol)の1-[4-(4-ジフルオロメトキシ-フェノキシ)-フェニル]-エタノンと1.16mLのヒドロキシルアミン溶液(水中50%)の混合物を3時間還流させた。次に混合物を濃縮し、エタノールと数回エバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、石油エーテル/酢酸エチル)で精製した。
収率：理論の94%
C15H13F2NO3(293.27)
質量スペクトル：[M+H]+ = 294
81c)1-[4-(4-ジフルオロメトキシ-フェノキシ)-フェニル]-エチルアミン
1.35g(4.60mmol)の1-[4-(4-ジフルオロメトキシ-フェノキシ)-フェニル]-エタノン-オキシムを50mlの7Mメタノール性アンモニアに溶かしてから100mgのラネーニッケルと混合した。混合物をRT及び50psi(3.4×105Pa)の水素圧で一晩振とうさせた。触媒を吸引ろ過で除去し、ろ液をエバポレートした。
収率：理論の99%
C15H15F2NO2(279.28)
質量スペクトル：[M-NH2]+ = 263
81d)ピリミジン-5-カルボン酸 (1-{1-[4-(4-ジフルオロメトキシ-フェノキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
376μl(2.70mmol)のトリエチルアミンと0.52g(1.62mmol)のTBTUを5mLのDMF中の0.28g(1.35mmol)の1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロ-プロパンカルボン酸(1bから)溶液に加え、混合物をRTで5分間撹拌した。次に0.42g(1.50mmol)の1-[4-(4-ジフルオロメトキシ-フェノキシ)-フェニル]-エチルアミンを加え、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィー(逆相)で精製した。アセトニトリルを蒸留して除去し、水相をアンモニアで塩基性にしてジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させてエバポレートした。
収率：理論の66%
C24H22F2N4O4(468.45)
質量スペクトル：[M-H]- = 467
実施例82：ピリミジン-5-カルボン酸 (1-{1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
Figure 2010536930
82a)1-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-ベンゼン
18g(166.67mmol)のベンジルアルコールを148mLのNMP中の6.7g(167.50mmol)の水素化ナトリウムの溶液にゆっくり加えた。反応混合物をRTで30分間撹拌してから、515mLのNMP中の27g(139.09mmol)の1-フルオロ-4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-ベンゼンの溶液を加え、これをRTで30分間及び100℃で2時間撹拌した。RTに冷ました後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させてエバポレートした。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル)で精製した。
収率：理論の76%
C15H13F3O2(282.26)
質量スペクトル：[M+] = 282
Rf=0.4 薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル 7:93)
82b)4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノール
30g(106.28mmol)の1-ベンジルオキシ-4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-ベンゼンを60mLの酢酸エチルに溶かしてから3gのパラジウム/C(10%)と混合した。混合物をRT及び50psi(3.4×105Pa)の水素圧で4時間振とうさせた。反応混合物をCeliteで吸引ろ過し、ろ液をエバポレートした。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル)で精製した。
収率：理論の97%
C8H7F3O2(192.14)
質量スペクトル：[M-H]- = 191
Rf=0.2 薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル 1:10)
82c)4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンゾニトリル
60mLのDMSO中の4g(20.82mmol)の4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノールと2.52g(20.82mmol)の4-フルオロベンゾニトリルの溶液を5.75g(41.64mmol)の炭酸カリウムと混合して120℃で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させてエバポレートした。残留物をクロマトグラフィー(逆相)で精製した。
収率：理論の52%
C15H10F3NO2(293.24)
質量スペクトル：[M-H]- = 292
82d)1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-エタノン
4.87mL(6.82mmol)の臭化メチルマグネシウム(THF中1.4M)を窒素雰囲気下に置いて-20℃に冷却してから、2.5mLのジエチルエーテル中の0.5g(1.71mmol)の4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンゾニトリルを滴下した。この添加後、混合物を-20℃でさらに15分間撹拌してからRTに戻した。反応混合物を氷/塩化アンモニウム冷媒混合物にゆっくり加えてからジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥させてエバポレートした。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチルエステル)で精製した。
収率：理論の62%
C16H13F3O3(310.27)
質量スペクトル：[M+H]+ = 311
82e)1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-エタノン-オキシム
1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-エタノンから出発して実施例81b)と同様に調製した。
収率：理論の95%
C16H14F3NO3(325.28)
質量スペクトル：[M+H]+ = 326
82f)1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-エチルアミン
1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-エタノン-オキシムから出発して実施例2c)と同様に調製した。
収率：理論の100%
C16H16F3NO2(311.30)
質量スペクトル(EI): [M*+] = 311
82g)ピリミジン-5-カルボン酸 (1-{1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-エチルアミンから出発して実施例76d)と同様に調製した。
収率：理論の53%
C25H23F3N4O4(500.47)
質量スペクトル：[M+H]+ = 501
実施例83：N-{1-[4-(2-クロロ-4-メトキシ-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-5-リフルオロメチル-ニコチンアミド
Figure 2010536930
83a)N-{1-[4-(2-クロロ-4-メトキシ-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-5-トリフルオロメチル-ニコチンアミド
102μl(0.73mmol)のトリエチルアミンと117mg(0.36mmol)のTBTUを6mLのDMF中の73.7mg(0.37mmol)の1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸の溶液に加え、混合物をRTで5分間撹拌した。次に96.6mg(0.37mmol)の4-(2-クロロ-4-メトキシ-フェノキシ)-ベンジルアミンを加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をAlox Bでろ過し、DMFで洗浄し、ろ液をエバポレートした。10mlのジクロロメタン/トリフルオロ酢酸=1/1を残留物に加え、これをRTで1時間振とうさせた。反応混合物をエバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(逆相)で精製した。対応する画分を凍結乾燥した。35mg(0.18mmol)の5-(トリフルオロメチル)ニコチン酸を2mlのDMFに溶かし、52μl(0.37mmol)のトリエチルアミン及び59mg(0.18mmol)のTBTUと混合してRTで10分間撹拌した。次に凍結乾燥した1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-4-(2-クロロ-4-メトキシ-フェノキシ)-ベンジルアミドを加え、混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を直接クロマトグラフィー(逆相)で精製した。
収率：理論の21%
C25H21ClF3N3O4(519.90)
質量スペクトル：[M+H]+ = 520
実施例84：ピリミジン-5-カルボン酸 {1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
84a)4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルアミン
2.53g(8.63mmol)の4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンゾニトリル(82cから)を100mlの7Mメタノール性アンモニアに溶かしてから250mgのラネーニッケルと混合した。混合物をRT及び50psi(3.4×105Pa)の水素圧で3時間振とうさせた。吸引ろ過して触媒を除去し、ろ液をエバポレートした。
収率：理論の90%
C15H14F3NO2(297.27)
質量スペクトル：[M-NH2]+ = 281
84b)ピリミジン-5-カルボン酸 {1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルアミンから出発して実施例78d)と同様に調製した。
C24H21F3N4O4(486.44)
質量スペクトル：[M+H]+ = 487
実施例85：1-(4-ジメチルアミノ-ブチリルアミノ)-シクロプロパンカルボン酸 4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルアミド
Figure 2010536930
85a)1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸 4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルアミド
540μl(3.85mmol)のトリエチルアミンと864mg(2.69mmol)のTBTUを45mLのDMF中の541.5mg(2.69mmol)の1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸の溶液に加え、混合物をRTで5分間撹拌した。次に800mg(2.69mmol)の4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルアミン(84aから)を加えて混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物をAlox Bでろ過し、DMF/MeOH=9/1で洗浄し、ろ液をエバポレートした。20mlのジクロロメタン/トリフルオロ酢酸/水=50/45/5を残留物に加え、混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物をエバポレートし、残留物をジクロロメタンに溶かして10mLの1M水酸化ナトリウム溶液で抽出した。ジクロロメタン相を分別してエバポレートした。
収率：理論の79%
C19H19F3N2O3(380.36)
質量スペクトル：[M+H]+ = 381
85b)1-(4-ジメチルアミノ-ブチリルアミノ)-シクロプロパンカルボン酸 4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルアミド
1.44mg(11μMol)の4-ジメチルアミノ-酪酸を100μlのDMFに溶かし、3.5μl(24.95μMol)のトリエチルアミン及び100μlのDMF中の3.37mg(10.5μMol)のTBTUを加え、混合物をRTで10分間撹拌した。次に100μlのDMF中の3.80mg(10μMol)の1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルアミドを加えて混合物を周囲温度で3日間振とうさせた。Alox Bでろ過し、DMF/MeOH=9/1で洗浄し、ろ液をエバポレートした。
収率：理論の73%
C25H30F3N3(493.53)
質量スペクトル：[M+H]+ = 494
実施例100：1-(2-シアノ-アセチルアミノ)-シクロプロパンカルボン酸 4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルアミド
Figure 2010536930
100a)1-(2-シアノ-アセチルアミノ)-シクロプロパンカルボン酸 4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルアミド
シアノ酢酸と1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルアミド(85aから)から出発して実施例85b)と同様に調製した。さらに、残留物を最終的にクロマトグラフィー(逆相)で精製した。
収率：理論の25%
C22H20F3N3(447.42)
質量スペクトル：[M+H]+ = 448
実施例106：3-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 {1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
106a)3-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 {1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
37μl(0.26mmol)のトリエチルアミンと84.4mg(0.26mmol)のTBTUを5mLのDMF中の33.4mg(0.26mmol)の3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸の溶液に加え、混合物をRTで10分間撹拌した。次に100mg(0.26mmol)の1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルアミド(85aから)を加え、混合物を周囲温度で4時間及び40℃で一晩撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィー(逆相)で精製した。
収率：理論の12%
C24H22F3N3O5(489.44)
質量スペクトル：[M+H]+ = 490
実施例107：3-メトキシ-イソオキサゾール-5-カルボン酸 {1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
107a)3-メトキシ-イソオキサゾール-5-カルボン酸 {1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
3-メトキシ-イソオキサゾール-5-カルボン酸から出発して実施例106a)と同様に調製した。反応時間はRTで4時間だった。
収率：理論の25%
C24H22F3N3O6(505.44)
質量スペクトル：[M+H]+ = 506
実施例108：5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 {1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
108a)5-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸 {1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
3-メチル-イソオキサゾール-4-カルボン酸から出発して実施例106a)と同様に調製した。RTで一晩反応を行った。
収率：理論の45%
C24H22F3N3O5(489.44)
質量スペクトル：[M+H]+ = 490
実施例109：N-{1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-マロン酸モノアミドモノエチルエステル
Figure 2010536930
109a)N-{1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-マロン酸モノアミドモノエチルエステル
87μl(0.50mmol)のDIPEAと80.9mg(0.25mmol)のTBTUを100μlのDMF中の33.27mg(0.25mmol)のマロン酸モノエチルの溶液に加え、混合物をRTで5分間撹拌した。次に83mg(0.17mmol)の1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルアミド-トリフルオロ酢酸塩(85aから)を加えて混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィー(逆相)で精製した。
収率：理論の76%
C24H25F3N2O6(494.46)
質量スペクトル：[M+H]+ = 495
実施例113：2-メトキシ-N-{1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-ニコチンアミド
Figure 2010536930
113a)2-メトキシ-N-{1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-ニコチンアミド
2-メトキシニコチン酸から出発して実施例109a)と同様に調製した。反応時間はRTで24時間だった。
収率：理論の61%
C26H24F3N3O5(515.48)
質量スペクトル：[M+H]+ = 516
実施例114：N-{1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-マロン酸モノアミド
Figure 2010536930
114a)N-{1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}マロン酸モノアミド
33mg(0.067mmol)のN-{1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-マロン酸モノアミドモノエチルエステル(109aから)を20mLのTHF中1mLの水酸化ナトリウム溶液1Mと共にRTで1時間撹拌した。反応混合物をエバポレートし、残留物をクロマトグラフィー(逆相)で精製した。
収率：理論の26%
C22H21F3N2O6(466.41)
質量スペクトル：[M+H]+ = 467
実施例116：6-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸 {1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
116a)6-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸 {1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
6-メトキシ-2-ピリジンカルボン酸から出発して実施例109a)と同様に調製した。RTで一晩反応を行った。
収率：理論の53%
C26H24F3N3O5(515.48)
質量スペクトル：[M+H]+ = 516
実施例118：6-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸 {1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
118a)6-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸 {1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
74μl(0.43mmol)のDIPEA及び57.7mg(0.18mmol)のTBTUを100μlのDMF中の20mg(0.14mmol)の6-ヒドロキシピコリン酸の溶液に加え、混合物をRTで5分間撹拌した。次に71mg(0.14mmol)の1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルアミド-トリフルオロ酢酸塩(84aから)を加えて混合物を周囲温度で3日間撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィー(逆相)で精製した。
収率：理論の52%
C25H22F3N3O5(501.46)
質量スペクトル：[M+H]+ = 502
実施例119：2-メトキシ-N-{1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-イソニコチンアミド
Figure 2010536930
119a)2-メトキシ-N-{1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-イソニコチンアミド
2-メトキシ-4-ピリジンカルボン酸から実施例118a)と同様に調製した。反応時間はRTで2時間だった。
収率：理論の51%
C26H24F3N3O5(515.48)
質量スペクトル：[M+H]+ = 516
実施例120：2-フルオロ-N-{1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-イソニコチンアミド
Figure 2010536930
120a)2-フルオロ-N-{1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-イソニコチンアミド
68μl(0.48mmol)のTEAと57mg(0.19mmol)のTBTUを2mLのDMF中の23mg(0.16mmol)の6-フルオロ-ニコチン酸の溶液に加えて混合物をRTで5分間撹拌した。次に80mg(0.16mmol)の1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルアミド-トリフルオロ酢酸塩(85aから)を加えて混合物を周囲温度で2時間撹拌した。さらに57mg(0.19mmol)のTBTU、68μl(0.48mmol)のTEA及び23mg(0.16mmol)の6-フルオロ-ニコチン酸を加えて混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィー(逆相)で精製した。
収率：理論の33%
C25H21F4N3O4(503.46)
質量スペクトル：[M+H]+ = 504
実施例125：オキサゾール-5-カルボン酸 {1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
125a)オキサゾール-5-カルボン酸 {1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
57.5μl(0.41mmol)のTEAと48mg(0.15mmol)のTBTUをの1.5mLのDMF中の15.4mg(0.14mmol)のオキサゾール-5-カルボン酸の溶液に加えて混合物をRTで5分間撹拌した。次に67.5mg(0.14mmol)の1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルアミド-トリフルオロ酢酸塩(85aから)を加えて混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィー(逆相)で精製した。
収率：理論の25%
C23H20F3N3O5(475.42)
質量スペクトル：[M+H]+ = 476
実施例129：6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸 {1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
129a)6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸 {1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
28μl(0.20mmol)のTEAと118.8mg(0.30mmol)のHATUを5mLのDMF中の27.7mg(0.20mmol)の6-メチルピコリン酸の溶液に加えて混合物をRTで5分間撹拌した。次に112μl(0.81mmol)のTEAと100mg(0.20mmol)の1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸 4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルアミド-トリフルオロ酢酸塩(85aから)を加えて混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィー (逆相)で精製した。
収率：理論の80%
C26H24F3N3O4(499.48)
質量スペクトル：[M+H]+ = 500
実施例139：N-{1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-コハク酸-モノアミド
Figure 2010536930
10mLのTHF中の82mg(0.166mmol)のN-{1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}- コハク酸-モノアミド-メチルエステル(実施例132の生成物)と2mLの水酸化ナトリウム溶液(1N)の溶液を周囲温度で2時間撹拌してから0.1N塩酸で中和してエバポレートした。固形残留物を約3mLのジクロロメタン中で撹拌し、ろ別して再びエバポレートした。
収率：理論の98%
C23H23F3N2O6(480.43)
質量スペクトル：[M+H]+ = 481
実施例140：ピリミジン-5-カルボン酸 {1-[4-(4-シアノ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
5mLのDMF中の100mg(0.32mmol)のピリミジン-5-カルボン酸[1-(4-ヒドロキシ-ベンジルカルバモイル)-シクロプロピル]-アミド、60.5mg(0.32mmol)の4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンゾニトリル及び110mg(0.8mmol)の炭酸カリウムの溶液を110℃で2時間撹拌した。冷却後、混合物を約3mLのアセトンで希釈し、ろ過してエバポレートした。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(逆相)で精製した。
収率：理論の82%
C24H18F3N5O3(481.43)
質量スペクトル：[M+H]+ = 481
実施例148：2-メタンスルフィニル-ピリミジン-5-カルボン酸 {1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
186mg(1.08mmol)の3-クロロ過安息香酸を約5℃で10mLのジクロロメタン中の575mg(1.08mmol)の2-メチルチオ-ピリミジン-5-カルボン酸{1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド(実施例144の生成物)の溶液に加えた。次に冷却を止めて反応混合物を周囲温度でさらに3時間撹拌した。溶液の半分を蒸発させ、このようにして得られた粗生成物をクロマトグラフィー(逆相HPLC)で精製した。
収率：理論の6%
C25H23F3N4O5S(548.54)
質量スペクトル：[M+H]+ = 549
実施例149：2-メタンスルホニル-ピリミジン-5-カルボン酸 {1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
実施例148の粗生成物混合物の半分をさらに186mgの3-クロロ過安息香酸と混合し、周囲温度で2時間撹拌した。溶液をエバポレートした後、このようにして得られた粗生成物をクロマトグラフィー(逆相HPLC)で精製した。
収率：理論の47%
C25H23F3N4O6S(564.54)
質量スペクトル：[M+H]+ = 565
実施例152：2-シアノ-ピリミジン-5-カルボン酸 {1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
2mLのDMF中の50mg(0.089mmol)の2-メタンスルホニル-ピリミジン-5-カルボン酸{1-[4-(4-メトキシ-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド(実施例149の生成物)の溶液を9mg(0.13mmol)のシアン化カリウムと混合してからマイクロ波内で100℃にて10分間加熱した。次に混合物を2mLの濃アンモニア溶液と混合してジクロロメタンで抽出した。エバポレーション後に得られた粗生成物をクロマトグラフィー(逆相HPLC)で精製した。
収率：理論の51%
C25H20F3N5O4(511.45)
質量スペクトル：[M+H]+ = 512
実施例163：ピリミジン-5-カルボン酸 {1-[4-(4-アセチル-2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
Figure 2010536930
10mLのジクロロメタン中の70mg(0.14mmol)のピリミジン-5-カルボン酸(1-{4-[4-(1-ヒドロキシエチル)-2-トリフルオロメチル-フェノキシ]-ベンジルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド(実施例153の生成物)の溶液を300mg(3.5mmol)の二酸化マンガンと混合し、周囲温度で3日間撹拌した。次に混合物をろ過してエバポレートした。このようにして得られた粗生成物をクロマトグラフィー(逆相HPLC)で精製した。
収率：理論の21%
C25H21F3N4O4(498.45)
質量スペクトル：[M+H]+ = 499
前記実施例と同様に、残りの化合物を調製する。
最終化合物の表：
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
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Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
中間化合物IIIの表
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
Figure 2010536930
以下の実施例は、活性物質として一般式Iのいずれかの所望化合物を含む医薬製剤を示すが、本発明の範囲をそれに限定するものではない。
実施例I
10ml当たり75mgの活性化合物を含む乾燥アンプル
組成：
活性化合物 75.0mg
マンニトール 50.0mg
注射用水を加えて 10.0mlへ
製造：
活性化合物とマンニトールを水に溶かす。装薬アンプルを凍結乾燥させる。注射用水を用いて溶かし、すぐに使える溶液を与える。
実施例II
50mgの活性化合物を含む錠剤
組成：
(1)活性化合物 50.0mg
(2)ラクトース 98.0mg
(3)トウモロコシデンプン 50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン 15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
215.0mg
製造：
(1)、(2)及び(3)を混合し、(4)の水溶液と顆粒化する。乾燥顆粒に(5)を混ぜ合わせる。この混合物から、両面が面取りされ、片面に分割溝のある二平面の錠剤をプレス加工する。
錠剤の直径：9mm。
実施例III
350mgの活性化合物を含む錠剤
組成：
(1)活性化合物 350.0mg
(2)ラクトース 136.0mg
(3)トウモロコシデンプン 80.0mg
(4)ポリビニルピロリドン 30.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
600.0mg
製造：
(1)、(2)及び(3)を混合し、(4)の水溶液と顆粒化する。乾燥顆粒に(5)を混ぜ合わせる。この混合物から、両面が面取りされ、片面に分割溝のある二平面の錠剤をプレス加工する。
錠剤の直径：12mm。
実施例IV
50mgの活性化合物を含むカプセル剤
組成：
(1)活性化合物 50.0mg
(2)トウモロコシデンプン（乾燥） 58.0mg
(3)ラクトース（粉末） 50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
160.0mg
製造：
(1)を(3)と摩砕する。この摩砕薬を(2)と(4)の混合物に激しくかき混ぜながら加える。この粉末混合物をカプセル充填機で3号サイズの硬ゼラチンツーピースカプセルに詰める。
実施例V
350mgの活性化合物を含むカプセル剤
組成：
(1)活性化合物 350.0mg
(2)トウモロコシデンプン（乾燥） 46.0mg
(3)ラクトース（粉末） 30.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 4.0mg
430.0mg
製造：
(1)を(3)と摩砕する。この摩砕薬を(2)と(4)の混合物に激しくかき混ぜながら加える。この粉末混合物をカプセル充填機で0号サイズの硬ゼラチンツーピースカプセルに詰める。
実施例VI
100mgの活性化合物を含む座剤
1座剤は下記成分を含む：
活性化合物 100.0mg
ポリエチレングリコール(M.W. 1500) 600.0mg
ポリエチレングリコール(M.W. 6000) 460.0mg
ポリエチレンソルビタンモノステアラート 840.0mg
2000.0mg

Claims (19)

  1. 下記一般式Iの化合物
    Figure 2010536930
     , (I)
    （式中、
    R1は、
    (a) 任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
    (b) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
    (c) 任意に基R1.2で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキル基、
    (d) C2-6-アルケニル基、
    (e) C2-6-アルキニル基、
    (f) 任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいアリール-C0-2-アルキレン基、
    (g) 任意に1、2又は3個の基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（少なくとも1個のN、O又はS原子を含み、かつ任意に1、2又は3個のさらなるN原子を含んでもよく、さらにベンゾ縮合していてもよい）、
    (h) 任意に基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含み、かつさらにベンゾ縮合していてもよい）、
    (i) O-R1.1.1又は
    (j) -NR1.1.3R1.1.4
    を表し、
    R1.1は、ハロゲン、-NO2、-CN、C3-6-シクロアルキル、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-C(O)R1.1.1、-S(O)2-R1.1.2、-O-S(O)2-R1.1.1、-CO2R1.1.1、-O-C(O)-R1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4、-NR1.1,3-C(O)-R1.1.1、-NR1.1,3-C(O)-R1.1.1、-NR1.1,3-CO2-R1.1.1、-C(O)-NR1.1.3R1.1.4を表し、
    R1.1.1は、
    (a) H、
    (b) C1-4-アルキル、
    (c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
    (d) 任意に1、2又は3個の基R1.1.1.1で置換されていてもよいフェニル基、
    (e) C3-6-シクロアルキル、
    (f) 任意に1、2又は3個の基R1.1.1.2で置換されていてもよいピリジル基
    を表し、
    R1.1.1.1は、相互独立に
    (b) ハロゲン、-NO2、-CN、-OH、-O-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキル、
    (c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
    を表し、
    R1.1.1.2は、相互独立にハロゲン又はC1-4-アルキルを表し、
    R1.1.2は、
    (a) C1-4-アルキル、
    (b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
    (c) -O-C1-4-アルキル、
    (d) 任意に1、2又は3個の基R1.1.1.1で置換されていてもよいフェニル基
    を表し、
    R1.1.3、
    R1.1.4は、相互独立に
    (a) H、
    (b) 任意に1、2又は3個の基R1.1.4.1で置換されていてもよいC1-4-アルキル基、
    (c) 任意に1、2又は3個の基R1.1.1.1で置換されていてもよいフェニル基、
    (d) C3-6-シクロアルキル、
    を表し、或いは
    R1.1.3とR1.1.4が、それらが結合しているN原子と一緒に4員、5員又は6員ヘテロ環式環（さらにN、O及びSから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、或いは
    R1.1.3とR1.1.4が、それらが結合しているN原子と一緒に環式イミドを形成し、
    R1.1.4.1は、相互独立にハロゲン、-NH2、-NH(C1-4-アルキル)、-N(C1-4-アルキル)2又は-SO2-R1.1.2を表し、
    R1.2は、ハロゲン、-NO2、-CN又はフェニルを表し、
    R1.3は、
    (a) ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-CO2R1.1.1、C1-6-アルキル、
    (b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
    を表し、
    R1.4は、相互独立に
    (a) ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-S(O)-R1.1.2、-S(O)2-R1.1.2、-NR1.1.3R1.1.4、C1-6-アルキル、
    (b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、又は
    (c) オキソ基
    を表し、
    R2は、
    (a) H又はC1-4-アルキル、
    (b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
    を表し、
    R3は、相互独立に
    (a) H、ハロゲン、-CN、-OH、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、-O-C1-4-アルキル、-O-CF3、-O-C3-6-シクロアルキル、-N(C1-3-アルキル)2、-C(O)-NH2、-(SO2)NH2、-SO2-C1-3-アルキル、
    (b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
    を表し、
    R4、R5、
    R6、R7、
    R8は、相互独立に
    (a) H、ハロゲン、-CN、-OH,
    (b) C1-6-アルキル（2個の隣接する置換基が一緒にトリメチレン又はテトラメチレン基を表すこともある）、
    (c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
    (d) C3-7-シクロアルキル、
    (e) -O-C1-6-アルキル（2個の隣接する置換基がメチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基を表すこともある）、
    (f) -O-CF3、-O-C3-7-シクロアルキル、
    (g) -NH2、-NH(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
    (h) -C(O)-R8.1、
    (i) -SO2-R8.2、
    (j) 任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルの中から選択される）、
    (k) 任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びトリアジニルの中から選択される）
    を表し、
    R8.1は、-NH2、-NH(C1-6-アルキル)、-N(C1-6-アルキル)2、N-アセチジニル、N-ピロリジニル、N-ピペリジニル、N-モルホリニル、-OH、-O-C1-8-アルキル、-O-C3-7-シクロアルキルを表し、
    R8.2は、-NH2、-NH(C1-6-アルキル)、-N(C1-6-アルキル)2、N-アセチジニル、N-ピロリジニル、N-ピペリジニル、N-モルホリニルを表し、かつ
    nは、数0、1、2、3又は4の1つを表す）、
    そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩。
  2. 式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びnが、請求項1の定義どおりであり、かつ
    R1が、
    (a) 任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
    (b) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
    (c) 任意に基R1.2で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキル基、
    (d) 任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいフェニル基、
    (e) 任意に基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（少なくとも1個のN、O又はS原子を含み、かつ任意にさらに1、2又は3個のさらなるN原子を含んでもよい）、又は(f)任意に基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含む）
    を表し、
    R1.1が、C3-6-シクロアルキル、-OR1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4、-C(O)-NR1.1.3R1.1.4、-CN、-CO2R1.1.1、-S(O)2-C1-6-アルキル又は-O-S(O)2-C1-6-アルキルを表し、
    R1.1.1が、
    (a) H、
    (b) C1-4-アルキル、
    (c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、又は
    (d) C3-6-シクロアルキル
    を表し、
    R1.1.3、
    R1.1.4が、相互独立に
    (a) H、
    (b) C1-4-アルキル又は
    (c) C3-6-シクロアルキル
    を表し、かつ
    R1.2が、ハロゲン、-NO2、-CN又はフェニルを表し、
    R1.3が、
    (a) ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-CO2R1.1.1、C1-6-アルキル又は
    (b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
    を表し、かつ
    R1.4が、
    (a) ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4、C1-6-アルキル、
    (b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、又は
    (c) オキソ基
    を表す、
    請求項1に記載の一般式Iの化合物、
    そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩。
  3. 式中、
    R1が、
    (a) 任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
    (b) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
    (c) 任意に基R1.2で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキル基、
    (d) 任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいフェニル基、
    (e) 任意に基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（少なくとも1個のN、O又はS原子を含み、かつ任意にさらに1、2又は3個のさらなるN原子を含んでよい）、又は
    (f) 任意に基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含む）
    を表し、
    R1.1が、C3-6-シクロアルキル、-OR1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4、-C(O)-NR1.1.3R1.1.4、-CN、-CO2R1.1.1、-S(O)2-C1-6-アルキル又は-O-S(O)2-C1-6-アルキルを表し、
    R1.1.1が、
    (a) H、
    (b) C1-4-アルキル、
    (c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、又は
    (d) C3-6-シクロアルキル
    を表し、
    R1.1.3、
    R1.1.4が、相互独立に
    (a) H、
    (b) C1-4-アルキル又は
    (c) C3-6-シクロアルキル
    を表し、
    R1.2が、ハロゲン、-NO2、-CN又はフェニルを表し、
    R1.3が、
    (a) ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-CO2R1.1.1、C1-6-アルキル又は
    (b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
    を表し、
    R1.4が、
    (a) ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4、C1-6-アルキル、
    (b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、又は
    (c) オキソ基
    を表し、
    R2が、H又はC1-3-アルキルを表し、
    R3が、相互独立に
    (a) H、ハロゲン、C1-3-アルキル、-O-C1-3-アルキル又は
    (b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
    を表し、
    R4が、H又はハロゲンを表し、
    R5が、
    (a) H、ハロゲン、
    (b) C1-3-アルキル、
    (c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
    (d) -O-C1-3-アルキル、
    (e) -C(O)-O-C1-3-アルキル又は-C(O)-NH2
    を表し、
    R6が、
    (a) H、ハロゲン、
    (b) C1-3-アルキレン-R6.1、
    (c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
    (d) -OH、-O-C1-4-アルキル、
    (e) -O-CHF2、-O-CF3、
    (f) -C(O)-O-R6.2、-CN、-C(O)-CH3、-C(O)-NH2又は
    (g) ピロリル
    を表し、
    R6.1が、H、-OHを表し、
    R6.2が、H、C1-3-アルキルを表し、
    R7が、
    (a) H、ハロゲン、
    (b) C1-3-アルキル、
    (c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
    (d) -O-C1-3-アルキル、
    (e) -C(O)-NH2又は-C(O)-ピロリジニル
    を表し、かつ
    R8が、
    (a) H、ハロゲン、
    (b) C1-4-アルキル、
    (c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
    (d) -O-C1-3-アルキル、
    (e) -O-CF3、
    (f) -CN、-C(O)-NH2又は
    (g) ピロリル
    を表す、
    請求項1に記載の一般式Iの化合物、
    そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩。
  4. 式中、
    R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びnが請求項1の定義どおりであり、かつ
    R1が、
    (a) 任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
    (b) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
    (c) 任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいフェニル基、
    (d) 任意に基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、インドリル、チエニル、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾイソキサジニルの中から選択される）、又は
    (e) 任意に基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、キナゾリニル及びキノキサジニルの中から選択される）
    を表し、
    R1.1が、C3-6-シクロアルキル、-OR1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4、-C(O)-NR1.1.3R1.1.4、-CN、-CO2R1.1.1、-S(O)2-C1-6-アルキル又は-O-S(O)2-C1-6-アルキルを表し、
    R1.1.1が、
    (a) H、
    (b) C1-4-アルキル、
    (c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、又は
    (d) C3-6-シクロアルキル
    を表し、
    R1.1.3、
    R1.1.4が、相互独立に
    (a) H、
    (b) C1-4-アルキル又は
    (c) C3-6-シクロアルキル
    を表し、
    R1.3が、
    (a) ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-CO2R1.1.1、C1-6-アルキル又は
    (b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
    を表し、かつ
    R1.4が、
    (a) ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、C1-6-アルキル、
    (b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、又は
    (c) オキソ基
    を表す、
    請求項1に記載の一般式Iの化合物、
    そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩。
  5. 式中、
    R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びnが、請求項1の定義どおりであり、かつ
    R1が、下記基
    Figure 2010536930
    Figure 2010536930
    から選択される基を表す、
    請求項1に記載の一般式Iの化合物、
    そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩。
  6. 式中、
    R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びnが、請求項1の定義どおりであり、かつ
    R2が、H又はC1-3-アルキルを表す、
    請求項1に記載の一般式Iの化合物、
    そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩。
  7. 式中、
    R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8及びnが、請求項1の定義どおりであり、かつ
    R3が、相互独立に
    (a) H、ハロゲン、C1-3-アルキル、-O-C1-3-アルキル又は
    (b) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
    を表す、
    請求項1に記載の一般式Iの化合物、
    そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩。
  8. 式中、
    R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8及びnが、請求項1の定義どおりであり、かつ
    R4が、H又はハロゲン
    を表す、
    請求項1に記載の一般式Iの化合物、
    そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩。
  9. 式中、
    R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8及びnが、請求項1の定義どおりであり、かつ
    R5が、
    (a) H、ハロゲン、
    (b) C1-3-アルキル、
    (c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
    (d) -O-C1-3-アルキル、
    (e) -C(O)-O-C1-3-アルキル又は-C(O)-NH2
    を表す、
    請求項1に記載の一般式Iの化合物、
    そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩。
  10. 式中、
    R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8及びnが、請求項1の定義どおりであり、かつ
    R6が、
    (a) H、ハロゲン、
    (b) C1-3-アルキレン-R6.1、
    (c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
    (d) -OH、-O-C1-4-アルキル、
    (e) -O-CHF2、-O-CF3、
    (f) -C(O)-O-R6.2、-CN、-C(O)-CH3、-C(O)-NH2又は
    (g) ピロリル
    を表し、
    R6.1が、H又は-OHを表し、かつ
    R6.2が、H又はC1-3-アルキルを表す、
    請求項1に記載の一般式Iの化合物、
    そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩。
  11. 式中、
    R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8及びnが、請求項1の定義どおりであり、かつ
    R7が、
    (a) H、ハロゲン、
    (b) C1-3-アルキル、
    (c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
    (d) -O-C1-3-アルキル、
    (e) -C(O)-NH2又は-C(O)-ピロリジニル
    を表す、
    請求項1に記載の一般式Iの化合物、
    そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩。
  12. 式中、
    R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びnが、請求項1の定義どおりであり、かつ
    R8が、
    (a) H、ハロゲン、
    (b) C1-4-アルキル、
    (c) C1-3-アルキル（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
    (d) -O-C1-3-アルキル、
    (e) -O-CF3、
    (f) -CN、-C(O)-NH2又は
    (g) ピロリル
    を表す、
    請求項1に記載の一般式Iの化合物、
    そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩。
  13. 式中、
    R1が、下記基
    Figure 2010536930
     から選択される基を表し、
    R2が、H又は-CH3を表し、
    R3が、H、F、-CF3、-CH3又は-O-CH3を表し、
    R4が、H又はClを表し、
    R5が、H、Cl、C1-3-アルキル、-CF3、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-O-C1-3-アルキル又は-C(O)-NH2を表し、
    R6が、H、F、Cl、C1-3-アルキル、-CF3、-O-C1-4-アルキル、-OCF3、-C(O)-NH2又はピロリルを表し、
    R7が、H、F、Cl、C1-3-アルキル、-CF3、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-NH2又は-C(O)-ピロリジニルを表し、
    R8が、H、F、Cl、Br、C1-4-アルキル、-CF3、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、-C(O)-NH2、-OCF3又はピロリルを表す、
    請求項1に記載の一般式Iの化合物、
    そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩。
  14. 式中、
    R1が、下記基
    Figure 2010536930
    Figure 2010536930
    から選択される基を表し、
    R2が、H、-CH3又は-C2H5を表し、
    R3が、H、F、Cl、-CF3、-CH3又は-O-CH3を表し、
    R4が、H又はClを表し、
    R5が、H、Cl、C1-3-アルキル、-CF3、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-O-C1-3-アルキル又は-C(O)-NH2を表し、
    R6が、H、F、Cl、Br、-CN、C1-3-アルキル、-CF3、-COOH、-COO-C1-3-アルキル、-CH(OH)CH3、-OH、-O-C1-4-アルキル、-OCF3、-OCHF2、-C(O)-CH3、-C(O)-NH2又はピロリルを表し、
    R7が、H、F、Cl、C1-3-アルキル、-CF3、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-NH2又は-C(O)-ピロリジニルを表し、かつ
    R8が、H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、-CF3、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、-C(O)-NH2、-OCF3又はピロリルを表す、
    請求項1に記載の一般式Iの化合物、
    そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩。
  15. 請求項1に記載の一般式Iの下記化合物、
    Figure 2010536930
    Figure 2010536930

    Figure 2010536930

    Figure 2010536930

    Figure 2010536930

    Figure 2010536930

    Figure 2010536930

    Figure 2010536930

    Figure 2010536930

    Figure 2010536930

    Figure 2010536930

    Figure 2010536930

    Figure 2010536930

    Figure 2010536930

    Figure 2010536930

    Figure 2010536930

    Figure 2010536930

    Figure 2010536930

    Figure 2010536930

    Figure 2010536930

    Figure 2010536930

    Figure 2010536930

    Figure 2010536930
    そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及びその塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩。
  16. 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物と無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩。
  17. 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物又は請求項16に記載の塩を、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
  18. 急性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛／痛覚受容体媒介疼痛、癌性疼痛及び頭痛疾患の急性的及び予防的治療用医薬組成物を調製するための請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  19. 請求項17に記載の医薬組成物の調製方法であって、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物を非化学的方法で1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする方法。
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