WO2009000493A1 - Verfahren zur herstellung eines arzneimittels enthaltend tadalafil - Google Patents

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WO2009000493A1
WO2009000493A1 PCT/EP2008/005066 EP2008005066W WO2009000493A1 WO 2009000493 A1 WO2009000493 A1 WO 2009000493A1 EP 2008005066 W EP2008005066 W EP 2008005066W WO 2009000493 A1 WO2009000493 A1 WO 2009000493A1
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tadalafil
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polyvinylpyrrolidone
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Rainer Alles
Julia Schulze Nahrup
Katrin Rimkus
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Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of a medicament containing tadalafil, wherein tadalafil is mixed with suitable excipients and heated to a temperature of about 150 ° C to about 200 ° C.
  • Tadalafil (IUPAC name: (6R, 12aR) - 6 - (1,3-benzodioxol-5-yl) -2-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino [2, 1: 6,1] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione) belongs to the group of PDE-V (phosphodiesterase V) inhibitors used as an oral formulation for the treatment of erectile dysfunction (see e.g. WO01 / 08688).
  • the production of tadalafil can be carried out, for example, according to Daugan A. et al. (2003) J. Med. Chem., 46, 4533-4542, wherein it contains as (6R, 12aR) - 2, 3, 6, 7, 12, 12a - hexahydro - 2
  • the sparingly soluble in water tadalafil is soluble according to WO 01/08687 in water only to about 2 ug / ml. In order for oral formulations to have sufficiently high bioavailability despite the poor solubility of the active ingredient, it is necessary to improve the solubility.
  • EP 1 269 994 A2 describes so-called concentration-improving polymers in order to obtain an improvement in the solubility of active ingredients.
  • WO 96/38131 describes a process for preparing a solid dispersion which contains a sparingly soluble active substance.
  • the solubility of the active ingredient should be improved by coprecipitation.
  • attempts to release the active ingredient tadalafil have shown that tablets containing coprecipitates release the active ingredient more slowly than tablets containing pure active ingredient.
  • coprecipitates also contain proportions of tadalafil particles which are not embedded in the solid, but are free. These free particles dissolve faster than the particles embedded in the coprecipitate. This may possibly lead to an undesirable, bimodal release of the Tadalafil.
  • co-precipitates are difficult to reproduce, i. Large-scale production is complex.
  • Another possibility for improving the solubility of poorly soluble active substances is the surface enlargement of the active substance particles by grinding or micronizing, as disclosed in WO 01/08688 or WO 01/08686. From WO01 / 08688 are oral Known formulations with rapid release. The desired solubility or release could be achieved by reducing the Tadalafil particle size to less than 40 microns.
  • the grinding or micronizing of active ingredients can bring disadvantages. Micronized particles tend to agglomerate. This results in difficult-to-define particle sizes with again difficult defiesable solubility. A possible additional electrostatic charge of the drug also has a negative effect on the processability.
  • Another possible disadvantage is the poor flowability of the ground active substance. In particular, when tablets are pressed or capsules are to be filled, further processing steps, for. B. granulation required. Despite small particles, the addition of much surfactant is often necessary to achieve sufficient solubility.
  • soft capsules made of gelatin which are filled with a Tadalafil solution.
  • the solvent used for tadalafil is a mixture of PEG (polyethylene glycol) 400 NF LA and polypropylene glycol.
  • the capsules may be filled with a tadalafil suspension.
  • soft capsules made of gelatin are known, being used as solvent for the active ingredient exclusively PEG 400 NF.
  • Soft gelatin capsules however, have the disadvantage of complex filling. Here are z. As special machines and strictly air-conditioned production rooms needed. In contrast, hard capsules can be relatively easily filled with standard capsule filling machines that are equipped with semi-solid feeds instead of powder feeders. It can be used in addition to gelatin as capsule material on cellulose-based materials.
  • the object of the present invention was therefore to provide a process for the preparation of a medicament containing tadalafil, in which the abovementioned disadvantages and in particular the severe solubility of tadalafil are substantially avoided or circumvented.
  • tadalafil can be processed very well at elevated temperatures as a solid or semi-solid solution and higher active ingredient concentrations or proportions in the formulation could be achieved than was described, for example, in WO 01/08687.
  • the present invention therefore provides a process for the preparation of a medicament containing tadalafil, in which tadalafil with one or more suitable Excipients mixed and heated to a temperature of about 100 ° C to about 200 ° C, preferably about 150 ° C to about 200 0 C, in particular about 200 0 C is heated. In general, this is the minimum temperature above the softening temperature of the corresponding excipient.
  • the term "about” according to the present invention generally means +/- 5% and in particular +/- 2% of the respective physical size.
  • excipient generally includes all common excipients.
  • tadalafil was in the form of solid or semisolid solutions.
  • Fixed solutions are characterized by being transparent and strong.
  • Semisolid solutions are characterized by being transparent and doughy, i. not liquid, are. These are thus viscous or highly viscous (honey-like) solutions.
  • transparent means that the tadalafil usually present as a white powder is dissolved in the appropriate excipient.
  • Thickening takes place in one step, and then subsequently filled into capsules.
  • the mixture is up to about 2 hours, z. B. about 1 hour to about 3 hours, in particular about 1.5 hours to about 2.5 hours, heated above all about 2 hours to achieve a substantially complete melting of the excipients.
  • the heating can be carried out in a common oven.
  • the heating time can also be significantly less than one hour and when using an extruder, the heating time can be about 1 minute to about 5 minutes.
  • auxiliaries or solvents have been found according to the present invention: polyethylene glycol (PEG), copovidone, a Polyoxyethylenglykolmonostearat, glycerol-Polyethylenglykol-ricinoleat, polyvinylpyrrolidone and / or vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer.
  • PEG is hereby selected above all from PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 10000 and / or PEG 2000, preferably from PEG 400, PEG 4000, PEG 6000 and / or PEG 20000 and in particular from PEG 400 and / or PEG 4000.
  • the polyvinylpyrrolidone preferably has a molecular weight of about 40,000 and the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer preferably has a molecular weight of about 60,000.
  • other suitable auxiliaries be added.
  • the heating can also be carried out advantageously in an extruder, whereby a homogeneous extrudate of active ingredient and excipient or solvent is obtained.
  • the extrusion according to the invention is preferably carried out at an outlet pressure of about 10 bar to about 100 bar, preferably from about 20 bar to about 100 bar, in particular from about 20 bar to about 50 bar.
  • subsequent temperature gradients are advantageous, in particular if vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer having a molecular weight of about 60,000 is used as adjuvant: gradient 1: 20-50-100-150-160-160-200 ° C with preferably about 50 bar outlet pressure or in particular gradient 2: 20-50-100- 150-200-200-200 ° C with preferably about 20 bar outlet pressure.
  • auxiliaries or solvents have been found to be particularly advantageous: polyvinylpyrrolidone and / or vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, in particular polyvinylpyrrolidone having a molecular weight of about 40,000 and / or vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer having a molecular weight of about 60,000.
  • the proportion of tadalafil in the solid or semi-solid solution or in the extrudate can therefore, according to the invention, be from about 2% by weight to about 15% by weight, preferably from about 3% by weight to about 10% by weight. %, especially at about 5 wt .-% to about 10 wt .-%, especially at about 7.5 wt .-% to about 10 wt .-% are. According to the present examples, approximately 7.5% by weight of tadalafil could be dissolved in the extrusion process according to the invention, otherwise even 10% by weight of tadalafil.
  • oral drug formulations of tadalafil can be prepared according to the present examples.
  • particularly drug formulations were advantageous as further excipient Ludipress ® or Kollidon ®, Kollidon ® CL, in particular, or mixtures of Avicel ®, Avicel ® PH 102 in particular, and Primojel ®; of Avicel and Kollidon ®, in particular Kollidon ® CL; from Fujicalin ® and Kollidon ®, in particular Kollidon ® CL; contain from L-HPC and LHI l and from Primojel ® and Ac-Di-Sol ®.
  • the pure extrudate of tadalafil and Kollidon ® VA 64 was particularly advantageous because in this case the drug was fastest released.
  • Another object of the present invention is therefore also a medicament containing a solid or semi-solid solution of tadalafil, which can be prepared by the process according to the invention, as described in more detail above.
  • the solid solution of tadalafil is prepared by extrusion.
  • the drug thus contains a solid or semi-solid solution of tadalafil, with preferably 80% of the tadalafil being released in vitro after 8-120 minutes, especially after 20 minutes.
  • the medicine is z. B. as a tablet or in the form of a capsule, advantageously without further excipients before.
  • the capsule is in particular a hard capsule z. On gelatin or HPMC basis.
  • the dose of active substance When administered orally in humans, the dose of active substance generally ranges from about 1 to 20 mg per day.
  • the following examples are intended to illustrate the invention without limiting it.
  • Aerosil ® (Degussa GmbH) highly dispersed, hydrophilic silica Avicel ® (102/200; FMC Corp.) Microcrystalline cellulose
  • Cellactose ® (Dairy Meggle Wasserburg GmbH & Co. KG): spray-dried mixture of 75% alpha-Lacotse monohydrate and 25% cellulose powder
  • Cetiol ® (Cognis GmbH): decyl CMC: carboxymethylcellulose Cremophor ® EL (BASF AG): glycerol polyethyl English ykolricinoleat DEP: diethyl DBS: dibutyl
  • Emdex ® J. Rettenmaier & Söhne GmbH & Co. KG: malto-dextrin with a 93- 99% proportion of dextrose Eudragit ® (Rohm & Haas GmbH): acrylic polymer
  • Fujicalin ® (Fuji Chemical Industry Co., Ltd.): calcium hydrogen phosphate dihydrate
  • Gelucire ® (Gattefosse): semi-synthetic glycerides based on hydrogenated vegetable oils
  • GMS glycerol monostearate
  • HPMC hydroxypropylmethyl cellulose Klucel ® (Hercules Inc.): hydroxypropyl cellulose
  • Kollidon ® Cl (BASF AG): crospovidone (crosslinked polyvinylpyrrolidone)
  • Kollidon ® VA 64 (BASF AG): copovidone (copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate; average molecular weight of 60000 +/- 15000)
  • Kollidon ® 30 (BASF AG): polyvinylpyrrolidone with a molecular weight of about 40,000
  • Labrafil ® (Gattefosse): transesterified and polyethoxylated, nonionic triglycerides
  • L-HPC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.): low-substituted hydroxypropyl Lubritab ® (Penwest Pharmaceuticals Co.): hydrogenated vegetable oil
  • Ludipress ® (BASF AG): composition of lactose Monohydrate (about 93.4%),
  • Kollidon ® 30 polyvinylpyrrolidone having a molecular weight of about 40000, about 3.2%
  • Kollidon ® CL crosslinked polyvinylpyrrolidone, approximately 3.4%) and water ( ⁇ 6%)
  • Lutrol ® (BASF AG): PEG
  • Microcelac ® (Dairy Meggle Wasserburg GmbH & Co. KG): spray-dried composition consisting of microcrystalline cellulose (25%) and alpha-lactose monohydrate (75%)
  • Miglyol ® (SASOL Germany GmbH): caprylic-capric acid triglyceride
  • PEG Polyethylene glycol with the corresponding molecular weight of z. B. 4000, 6000, 8000 and 20000
  • Pharmacoat ® (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.): hydroxypropylmethylcellulose
  • Pluronic ® BASF AG: polyoxyethylene polyoxypropylene block polymer
  • Primojel ® (Avebe BA): explosives based on sodium carboxymethyl cellulose and starch PRUV ® (JRS Pharma GmbH & Co. KG): sodium stearyl PVA: polyvinyl alcohol PVP: polyvinylpyrrolidone
  • PVP-VA copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl alcohol
  • SDS sodium dodecylsulfate
  • Solutol ® (BASF AG): diethylene Tagat ® (Goldschmidt AG): polyoxyethylene glycol monostearate TEC: triethyl
  • tadalafil 0.5 g was mixed with 4.5 g of a polymer (homogenized) and heated in an oven at 200 0 C for two hours. It was then cooled to room temperature (1 hour). The active ingredient content was 10% by weight.
  • the extrusion was carried out, depending on the mixture at an outlet temperature of 60-200 0 C and an outlet pressure of 10-100 bar.
  • the extruder had 7 individually heatable cylinders in which two screws convey the material from the entrance to the outlet nozzle. Cylinder 1 is the entrance, where the powder mixture is metered. Cylinder 7 is the output, so the nozzle.
  • the cylinders were preheated for several hours before use.
  • Various temperature gradients were set for the extrusion, of which the following two have been found to be particularly optimal:
  • the extrudate b of Example 3 was stored at 40 ° C for four weeks to study the stability of tadalafil. The experiment showed that essentially no difference was found in the chemical purity and release of tadalafil from the extrudate between the stored extrudate and the non-stored extrudate immediately after extrusion.
  • Extrudate b from Example 3 was ground in a Comil and sieved. The mixture was then mixed with auxiliaries and the mixture was pressed into tablets of 340 mg.
  • ground extrudate was used which was sieved through a 1000 ⁇ m sieve.
  • the milled extrudate was first sieved through a 800 ⁇ m sieve, then through a 500 ⁇ m sieve. Table 1
  • As Kollidon VA64, Kollidon ® 30, another PVP polymer or a polymer instead of PEG or HPMC is ground to an arbitrary, desired particle size and optionally sieved.
  • magnesium stearate, talc and / or colloidal silica are coated.
  • the granules are then in capsules (4), z.
  • a solubility enhancer, eg SDS may be added before or after extrusion.
  • a suitable hard capsule containing 20 mg of tadalafil is composed as follows: TABLE 2
  • a polymer (2), z. As Kollidon ® VA64, Kollidon ® 30, another PVP polymer or a polymer instead of PEG or HPMC is ground to an arbitrary, desired particle size and optionally sieved. Subsequently, the granules with other excipients (3), z.
  • cellulose cellulose derivatives, starches, starch derivatives, PVP, lactose, sugar or sugar alcohols, PEG, calcium sulfate, calcium phosphate, carrageenan, koaline and / or silica, mixed and then with a lubricant, for.
  • HPMC polymethacrylates, PVA, PVP, PEG, CMC and / or copolymers of PVA, PVP and PEG as a coating agent (4), dibutyl sebacate, PEG, propylene glycol, TEC, DBT and / or DEP as plasticizer (5) and stearic acid, Magnesium stearate, stearic acid, hydrogenated vegetable oils, ethylene oxide; Glycerol mono-, di- or tri-stearate, talc and / or SDS as moisture protection against sticking (6).
  • a solubility enhancer eg SDS, may be added before or after extrusion.
  • a suitable hard capsule with an amount of active ingredient of 20 mg tadalafil is composed as follows: TABLE 3
  • the active ingredient is in a heated adjuvant (2), z. B. PEG 600, Tagat ® and / or Cremophor ® EL with heating and optionally ultrasonic treatment dissolved, then with an excipient (3), z.
  • the semi-solid mass is filled in hard capsules by means of a capsule filling machine for semi-solid substances.
  • a solubility enhancer eg SDS, may be added before or after extrusion.
  • a suitable hard capsule with an amount of active ingredient of 20 mg tadalafil is composed as follows: TABLE 4
  • cellulose or HPC can also be used as thickener.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil, wobei Tadalafil mit geeigneten Hilfsstoffen vermischt und auf eine Temperatur von ca. 100 °C bis ca. 200 °C, vorzugsweise von ca. 150 °C bis ca. 200 °C, insbesondere von ca. 200 °C erhitzt wird.

Description

Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil, wobei Tadalafil mit geeigneten Hilfsstoffen vermischt und auf eine Temperatur von ca. 150°C bis ca. 200°C erhitzt wird.
Tadalafil (IUPAC-Name: (6R, 12aR) - 6 - (1, 3 - Benzodioxol- 5 -yl) - 2 - methyl- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12a-octahydropyrazino [2,1 : 6,1] pyrido [3, 4-b] indol- 1, 4 -dion) gehört zur Gruppe der PDE-V (Phosphordiesterase V) Hemmer, das als orale Formulierung zur Behandlung der erektilen Dysfunktion verwendet wird (siehe z. B. WO01/08688). Die Herstellung von Tadalafil kann beispielsweise nach Daugan A. et al. (2003) J. Med. Chem., 46, 4533-4542erfolgen, worin es als (6R, 12aR) - 2, 3, 6, 7, 12, 12a -hexahydro - 2
- methyl - 6 - (3, 4 -methyl endioxyphenyl) pyrazino [2',I ' : 6,1] pyrido [3, 4-b] indol - 1, 4
- dion bezeichnet wird.
Das in Wasser schwerlösliche Tadalafil ist gemäß WO 01/08687 in Wasser nur zu etwa 2 μg/ml löslich. Damit orale Formulierungen trotz der Schwerlöslichkeit des Wirkstoffs eine ausreichend hohe Bioverfligbarkeit haben, ist eine Verbesserung der Löslichkeit notwendig.
EP 1 269 994 A2 beschreibt sogenannte konzentrationsverbessernde Polymere, um eine Verbesserung der Löslichkeit von Wirkstoffen zu erhalten.
WO 96/38131 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer Feststoffdispersion, die einen schwerlöslichen Wirkstoff enthält. Die Löslichkeit des Wirkstoffes soll durch eine Copräzipitation verbessert werden. Versuche zur Freisetzung des Wirkstoffe Tadalafil haben jedoch gezeigt, dass Tabletten, die Copräzipitate enthalten, den Wirkstoff langsamer freisetzen als Tabletten, die reinen Wirkstoff enthalten. Außerdem sind in Copräzipitaten auch Anteile an Tadalafil-Teilchen enthalten, die nicht im Feststoff eingebettet sind, sondern frei vorliegen. Diese freien Teilchen lösen sich schneller auf als die im Copräzipitat eingebetteten Teilchen. Das kann ggf. zu einer unerwünschten, bimodalen Freisetzung des Tadalafils fuhren. Darüber hinaus sind Copräzipitate nur schwer reproduzierbar, d.h. die großtechnische Herstellung ist aufwändig.
Eine andere Möglichkeit zur Löslichkeitsverbesserung von schwerlöslichen Wirkstoffen ist die Oberflächenvergrößerung der Wirkstoffteilchen durch Vermählen bzw. Mikronisieren, wie in WO 01/08688 oder WO 01/08686 offenbart. Aus der WO01/08688 sind orale Formulierungen mit schneller Freisetzung bekannt. Die gewünschte Löslichkeit bzw. Freisetzung konnte durch Verkleinerung der Tadalafil-Teilchengröße auf unter 40 μm erreicht werden. Das Mahlen bzw. Mikronisieren von Wirkstoffen kann jedoch Nachteile mit sich bringen. Mikronisierte Teilchen neigen zur Agglomeratbildung. Dadurch entstehen schwer definierbare Partikelgrößen mit wiederum schwer defϊnierbarer Löslichkeit. Eine mögliche zusätzliche elektrostatische Aufladung des Wirkstoffs wirkt sich zudem negativ auf die Verarbeitbarkeit aus. Ein weiterer möglicher Nachteil ist die schlechte Fließfähigkeit des gemahlenen Wirkstoffes. Insbesondere wenn Tabletten verpresst oder Kapseln befüllt werden sollen, werden weitere Verarbeitungsschritte, z. B. Granulierung, erforderlich. Trotz kleiner Partikel ist oftmals die Zugabe von viel Tensid notwendig, um eine ausreichende Löslichkeit zu erreichen.
Aus WO 01/08687 sind Weichkapseln aus Gelatine bekannt, die mit einer Tadalafil- Lösung gefüllt sind. Als Lösemittel für Tadalafil dient ein Gemisch aus PEG (Polyethylenglykol) 400 NF LA und Polypropylenglykol. Alternativ können die Kapseln mit einer Tadalafil-Suspension gefüllt sein. Auch aus WO 00/66099 sind Weichkapseln aus Gelatine bekannt, wobei als Lösemittel für den Wirkstoff ausschließlich PEG 400 NF verwendet wurde. Weichgelatinekapseln haben jedoch den Nachteil der aufwändigen Befüllung. Hierbei sind z. B. spezielle Maschinen und streng klimatisierte Fabrikationsräume nötig. Im Gegensatz dazu können Hart-Kapseln relativ einfach mit Standard-Kapselabfüllmaschinen befüllt werden, die anstatt Pulverzuführungen mit Zuführungen für halbfeste Substanzen ausgerüstet werden. Es kann dabei außer auf Gelatine als Kapselmaterial auch auf Cellulose-basierende Materialien zurückgegriffen werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war daher, ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil bereitzustellen, bei dem die oben genannten Nachteile und insbesondere die schwere Löslichkeit von Tadalafil im wesentlichen vermieden oder umgangen werden.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich Tadalafil bei erhöhten Temperaturen als feste oder halbfeste Lösung sehr gut verarbeiten ließ und höhere Wirkstoffkonzentrationen oder -anteile in der Formulierung erreicht werden konnten als beispielsweise in der WO 01/08687 beschrieben wurde.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil, bei dem Tadalafil mit einem oder mehreren geeigneten Hilfsstoffen vermischt und auf eine Temperatur von ca. 100°C bis ca. 200°C, vorzugsweise ca. 150°C bis ca. 2000C, insbesondere ca. 2000C erhitzt wird. Im allgemeinen liegt hierbei die Mindesttemperatur oberhalb der Erweichungstemperatur des entsprechenden Hilfsstoffes.
Der Begriff „ca." bedeutet gemäß der vorliegenden Erfindung im allgemeinen +/- 5% und insbesondere +/- 2% der jeweiligen physikalischen Größe.
Der Begriff „Hilfsstoff umfasst im allgemeinen alle gängigen Arzneimittelhilfsstoffe.
Aufgrund des erfindungsgemäßen Verfahrens konnten die oben genannten Nachteile im wesentlichen überwunden werden, da Tadalafil in Form von festen oder halbfesten Lösungen vorlag. Feste Lösungen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie transparent und fest sind. Halbfeste Lösungen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie transparent und teigartig, d.h. nicht flüssig, sind. Es handelt sich somit um viskose oder hochviskose (honigartige) Lösungen. Der Begriff transparent bedeutet hierbei, dass das üblicherweise als weißes Pulver vorliegende Tadalafil in dem geeigneten Hilfsstoff gelöst ist.
Bei festen und halbfesten Lösungen gibt es grundsätzlich keine Agglomerate, da der Wirkstoff molekulardispers in einem geeigneten Polymer verteilt ist. Dies hat den Vorteil, dass man ohne oder zumindest mit wenig Tensid auskommen kann. Bei festen und halbfesten Lösungen gibt es auch keine elektrostatische Aufladung. Bei festen Lösungen erfolgt im allgemeinen zudem das Lösen, Formen der Schmelze und Granulieren in einem
Prozessschritt, wobei sehr gut fließfähige Granulate, Pellets oder Micropartikel entstehen, die anschließend verpresst werden. Bei halbfesten Lösungen kann ebenfalls das Lösen und
Verdicken in einem Schritt erfolgen, um dann anschließend in Kapseln abgefüllt zu werden.
Gegenüber den Copräzipitat-Pulvern haben feste und halbfeste Lösungen den weiteren Vorteil, dass keine organischen Lösemittel notwendig sind. Das erfindungsgemäße
Verfahren ist somit umweltfreundlich. Es ist keine Lösemittelrückgewinnung erforderlich.
Auch gibt es z. B. keine Gefahr von Restlösemittel im Produkt und keine
Explosionsgefahr. Auch sind die Verfahrensschritte wesentlich weniger und kürzer, wodurch die Gefahr des Wirkstoffabbaus während der Verarbeitung reduziert wird. Des Weiteren besitzen gemahlene Extrudate gegenüber den Copräzipitat-Pulvern bessere
Fließeigenschaften, was eine bessere Dosierungskonstanz bei der Tablettierung und
Kapselabfüllung gewährleistet. In einer besonderen Ausfuhrungsform wird die Mischung bis zu ca. 2 Stunden, z. B. ca. 1 Stunde bis ca. 3 Stunden, insbesondere ca. 1,5 Stunden bis ca. 2,5 Stunden, vor allem ca. 2 Stunden erhitzt, um ein im wesentlichen vollständiges Schmelzen der Hilfsstoffe zu erreichen. Die Erhitzung kann hierbei in einem gängigen Ofen durchgeführt werden. Bei Anwendung eines Homogenisators kann die Erhitzungsdauer auch deutlich unter einer Stunde betragen und bei Anwendung eines Extruders kann die Erhitzungsdauer bei ca. 1 Minute bis ca. 5 Minuten betragen.
Als besonders geeignete Hilfsstoffe oder Lösemittel haben sich gemäß der vorliegenden Erfindung erwiesen: Polyethylenglykol (PEG), Copovidon, einem Polyoxyethylenglykolmonostearat, Glycerin-Polyethylenglykol-ricinoleat, Polyvinyl- pyrrolidon und/oder Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat. PEG ist hierbei vor allem ausgewählt aus PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 10000 und/oder PEG 2000, vorzugsweise aus PEG 400, PEG 4000, PEG 6000 und/oder PEG 20000 und insbesondere aus PEG 400 und/oder PEG 4000. Das Polyvinylpyrrolidon besitzt vorzugsweise ein Molekulargewicht von ca. 40000 und das Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat vorzugsweise ein Molekulargewicht von ca. 60000. Neben den oben genannten Hilfsstoffen können auch weitere geeignete Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Die Erhitzung kann vorteilhafterweise auch in einem Extruder erfolgen, wodurch ein homogenes Extrudat aus Wirkstoff und Hilfsstoff bzw. Lösemittel erhalten wird. Die erfindungsgemäße Extrusion erfolgt hierbei vorzugsweise bei einem Auslassdruck von ca. 10 bar bis ca. 100 bar, vorzugsweise von ca. 20 bar bis ca. 100 bar, insbesondere von ca. 20 bar bis ca. 50 bar. Insbesondere ist es vorteilhaft, wenn am Extruder ein Temperaturgradient von ca. 20°C (Einlasstemperatur) bis ca. 200°C (Auslasstemperatur) vorliegt. Beispielsweise sind nachfolgende Temperaturgradienten (ca. -Werte) vorteilhaft, insbesondere wenn als Hilfsstoff Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat mit vorzugsweise einem Molekulargewicht von ca. 60000 verwendet wird: Gradient 1 : 20-50- 100- 150-160- 160-200°C mit vorzugsweise ca. 50 bar Auslassdruck oder insbesondere Gradient 2: 20-50-100- 150-200-200-200°C mit vorzugsweise ca. 20 bar Auslassdruck.
Je nach Extruder, Auslassdüse, Schneckenkonfiguration und/oder Materialdurchsatz können auch andere Parameter zur Anwendung gelangen, um das gleiche Ergebnis zu erreichen, d. h. eine transparente Lösung von Tadalafil in dem geeigneten Hilfsstoff oder der geeigneten Hilfsstoffmischung. Für das erfindungsgemäße Extrusionsverfahren haben sich folgende Hilfsstoffe oder Lösemittel als besonders vorteilhaft gezeigt: Polyvinylpyrrolidon und/oder Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat, insbesondere Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von ca. 40000 und/oder Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Molekulargewicht von ca. 60000.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren konnten überraschenderweise auch höhere Tadalfϊl-Anteile in der festen oder halbfesten Lösung als bisher bekannt war erhalten werden. Der Tadalafil-Anteil in der festen oder halbfesten Lösung bzw. im Extrudat kann erfϊndungsgemäß daher bei ca. 2 Gew.-% bis ca. 15 Gew.-%, vorzugsweise bei ca. 3 Gew.- % bis ca. 10 Gew.-%, insbesondere bei ca. 5 Gew.-% bis ca. 10 Gew.-%, vor allem bei ca. 7,5 Gew.-% bis ca. 10 Gew.-% liegen. Gemäß den vorliegenden Beispielen konnten bei dem erfindungsgemäßen Extrusionsverfahren ca. 7,5 Gew.-% Tadalafil gelöst werden, ansonsten sogar 10 Gew.-% Tadalafil.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können orale Arzneimittelformulierungen von Tadalafil gemäß den vorliegenden Beispielen hergestellt werden. Hierbei waren besonders Arzneimittelformulierungen vorteilhaft, die als weiteren Arzneimittelhilfsstoff Ludipress® oder Kollidon®, insbesondere Kollidon® CL, oder Mischungen aus Avicel®, insbesondere Avicel® PH 102, und Primojel®; aus Avicel und Kollidon®, insbesondere Kollidon® CL; aus Fujicalin® und Kollidon®, insbesondere Kollidon® CL; aus L-HPC und LHI l und aus Primojel® und Ac-Di-Sol® enthalten. Überraschenderweise war das reine Extrudat aus Tadalafil und Kollidon® VA 64 besonders vorteilhaft, da in diesem Fall der Wirkstoff am schnellsten freigesetzt wurde.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch ein Arzneimittel enthaltend eine feste oder halbfeste Lösung von Tadalafil, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, wie oben näher beschrieben, herstellbar ist. Insbesondere wird die feste Lösung von Tadalafil mittels Extrusion hergestellt. Das Arzneimittel enthält somit eine feste oder halbfeste Lösung von Tadalafil, wobei vorzugsweise 80% des Tadalafils in vitro nach 8-120 Minuten, insbesondere nach 20 Minuten freigesetzt wird. Das Arzneimittel liegt z. B. als Tablette oder in Form einer Kapsel, vorteilhafterweise ohne weitere Arzneimittelhilfsstoffe, vor. Die Kapsel ist insbesondere einer Hartkapsel z. B. auf Gelatine- oder HPMC-Basis.
Die Wirkstoffdosis bewegt sich bei oraler Anwendung beim Menschen im allgemeinen im Bereich von ca. 1 -20 mg pro Tag. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern ohne sie zu beschränken.
Beispiele
Arzneimittelhilfsstoffe und Abkürzungen
Ac-Di-SoI (FMC Corp.): Croscarmellose (quervemetzte Natriumcarboxymethylcellu- lose)
Aerosil® (Degussa GmbH) hochdisperses, hydrophiles Siliziumdioxid Avicel® (102/200; FMC Corp.): Microkristalline Cellulose
Cellactose® (Molkerei Meggle Wasserburg GmbH & Co. KG): sprühgetrocknetes Gemisch aus 75% alpha-Lacotse Monohydrat und 25% Cellulosepulver
Cetiol® (Cognis GmbH): Ölsäureoleylester CMC: Carboxymethylcellulose Cremophor® EL (BASF AG): Glycerin-Polyethyl engl ykolricinoleat DEP: Diethylphthalat DBS: Dibutylsebacat
Emdex® (J. Rettenmaier & Söhne GmbH & Co. KG): Malto-Dextrin mit einem 93- 99%igem Anteil an Dextrose Eudragit® (Röhm & Haas GmbH): Acrylpolymer
Flowlac® (Molkerei Meggle Wasserburg GmbH & Co. KG): sprühgetrocknetes alpha- Lactose-Monohydrat
Fujicalin® (Fuji Chemical Industry Co., Ltd): Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat
Gelucire® (Gattefosse): halbsynthetische Glyceride auf Basis von hydrierten pflanzlichen Ölen
GMS: Glycerinmonostearat
HPMC: Hydroxypropylmethyl cellulose Klucel® (Hercules Inc.): Hydroxypropylcellulose
Kollidon® Cl (BASF AG): Crospovidon (vemetztes Polyvinylpyrrolidon)
Kollidon® VA 64 (BASF AG): Copovidon (Copolymerisat aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat; mittleres Molekulargewicht 60000 +/- 15000) Kollidon® 30 (BASF AG): Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von ca. 40000
Labrafil® (Gattefosse): umgeesterte und polyoxyethylierte, nichtionogene Triglyceride L-HPC (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd): niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose Lubritab® (Penwest Pharmaceuticals Co.): hydriertes Pflanzenöl Ludipress® (BASF AG): Zusammensetzung aus Lactose-Monohydrat (ca. 93,4%),
Kollidon® 30 (Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von ca. 40000; ca. 3,2%), Kollidon® CL (vernetztes Polyvinylpyrrolidon; ca. 3,4%) und Wasser (< 6%)
Lutrol® (BASF AG): PEG
Microcelac® (Molkerei Meggle Wasserburg GmbH & Co. KG): sprühgetrocknete Zusammensetzung aus mikrokristalliner Cellulose (25%) und alpha- Lactose-Monohydrat (75%)
Miglyol® (SASOL Germany GmbH): Capryl-Caprinsäure-Triglycerid
PEG: Polyethylenglykol mit dem entsprechenden Molekulargewicht von z. B. 4000, 6000, 8000 und 20000 Pharmacoat® (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd): Hydroxypropylmethylcellulose Pluronic® (BASF AG): Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymer Povidon: Polyvinylpyrrolidon
Primojel® (Avebe B. A.): Sprengmittel auf der Basis von Natriumcarboxymethylcellulose und Stärke PRUV® (JRS Pharma GmbH & Co. KG): Natriumstearylfumarat PVA: Polyvinylalkohol PVP: Polyvinylpyrrolidon
PVP-VA: Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylalkohol SDS: Natriumdodecylsulfat
Solutol® (BASF AG): Diethylenglykolmonoethylether Tagat® (Goldschmidt AG): Polyoxyethylenglykolmonostearat TEC: Triethylcitrat
Beispiel 1 Lösungsversuche von Tadalafil in Polymer schmelzen
0,5 g Tadalafil wurde mit 4,5 g eines Polymers vermischt (homogenisiert) und zwei Stunden in einem Ofen auf 200 0C erhitzt. Anschließend wurde auf Raumtemperatur abgekühlt (1 Stunde). Der Wirkstoffanteil betrug 10 Gew.-%.
Als Ergebnis der Lösungsversuche konnte festgestellt werden, dass sich Tadalafil unter diesen Bedingungen am besten in PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 20000 und Kollidon® VA64 löste, wobei PEG 4000 (Lutrol® 4000 P) sich wiederum am besten löste. Danach folgte Kollidon® VA64. Immer noch geeignet waren PEG 6000, PEG 8000 (Lutrol® 8000 P) und PEG 20000.
Beispiel 2
Lösungsversuche von Tadalafil in flüssigen Polymeren
1. 0,5 g Tadalafil wurde mit 4,5 g eines flüssigen Hilfsstoffs gemischt und für zwei Stunden mit Ultraschall behandelt. Unter dieser Bedingung blieb Tadalafil ungelöst.
Auch eine Erwärmung auf 80 °C für zwei Stunden erbrachte keine Auflösung des Wirkstoffes. 2. In einem weiteren Experiment wurde eine Mischung aus 0,5 g Tadalafil mit 4,5 g eines flüssigen Hilfsstoffs gemischt (Wirkstoffanteil: 10 Gew.-%) und für zwei Stunden im Ofen auf 200 °C erhitzt. Anschließend wurde auf Raumtemperatur abgekühlt (1 Stunde).
Als Ergebnis dieser Lösungsversuche konnte festgestellt werden, dass sich Tadalafil unter diesen Bedingungen am besten in Tagat®, PEG 400 und Cremophor® EL löste, wobei PEG
400 wiederum das beste Ergebnis zeigte.
Beispiel 3 Schmelzextrusion
Für die Schmelzextrusion wurden 92,5 Gew.-% Kollidon® VA 64 und 7,5 Gew.-% Tadalafil gemischt. Anschließend wurde fünf Minuten lang in einem Mischer Turbula TlOB gemischt und anschließend bei 1000 U/min in einer Quadro Comil U5 Mühle bei 1000 U/min über einen 1000 μm Sieb gesiebt. Danach wurde nochmals 30 Minuten in dem Mischer Turbula TlOB gemischt.
Die Extrusion erfolgte je nach Mischung bei einer Auslasstemperatur von 60-200 0C und einem Auslassdruck von 10-100 Bar. Der Extruder hatte 7 individuell beheizbare Zylinder, in denen zwei Schnecken das Material vom Eingang zur Austrittsdüse transportieren. Zylinder 1 ist der Eingang, dort wird die Pulvermischung eindosiert. Zylinder 7 ist der Ausgang, also die Düse. Die Zylinder wurden mehrere Stunden vor dem Einsatz vorgewärmt. Für die Extrusion wurden verschiedene Temperaturgradienten eingestellt, von denen sich die beiden folgenden als besonders optimal gezeigt haben:
a: 20 / 50 / 100 / 150 / 160 / 160 / 200 °C; resultierender Druck ~ 50 bar b: 20 / 50 / 100 / 150 / 200 / 200 / 200; resultierender Druck ~ 20 bar
Unter den gewählten Bedingungen wurden Extrudate in Form von Strängen mit 1,0 bis 1,5 mm im Durchmesser erhalten, welche auf Raumtemperatur abgekühlt und in zwei Schritten gemahlen wurden. Die durchschnittliche Teilchengröße betrug ca. 1000 μm. Anschließend wurde die Transparenz der Produkte untersucht. Hierbei zeigte sich, dass die obigen Temperaturgradienten zu transparenten Produkten führten. Es lag also eine feste Lösung von Tadalafil in Kollidon® VA 64 vor.
Beispiel 4
Stabilität der Extrudate
Das Extrudat b aus Beispiel 3 wurde vier Wochen bei 40 °C gelagert, um die Stabilität von Tadalafil zu untersuchen. Der Versuch zeigte, dass in Bezug auf die chemische Reinheit und Freisetzung des Tadalafil aus dem Extrudat im wesentlichen kein Unterschied zwischen dem gelagerten Extrudat und dem nicht-gelagerten Extrudat direkt nach der Extrusion festgestellt wurde.
Beispiel 5
Herstellung von Tabletten aus Extrudat
Extrudat b aus Beispiel 3 wurde in einer Comil gemahlen und gesiebt. Anschließend wurde mit Hilfsstoffen gemischt und die Mischung zu Tabletten ä 340 mg gepresst. Für die Formulierungen 1 A-IH wurde gemahlenes Extrudat verwendet, das über ein 1000 μm Sieb gesiebt wurde. Für die Formulierungen 2A - 2F wurde das gemahlene Extrudat erst über ein 800 μm, dann über ein 500 μm Sieb gesiebt. Tabelle 1
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Hierbei zeigten die Tabletten ID und IG sowie 2 A bis 2F die beste (mechanische) Stabilität.
Beispiel 6
Herstellung einer schnell freisetzenden Hartkapsel mit einer festen Tadalqfil Lösung
Ein Schmelzextrudat aus Wirkstoff (1) und einem Polymer (2), z. B. Kollidon VA64, Kollidon® 30, einem anderen PVP-Polymer oder einem Polymer anstelle von PEG oder HPMC, wird auf eine beliebige, gewünschte Teilchengrößenverteilung gemahlen und ggf. gesiebt. Optional kann das Granulat mit weiteren Hilfsstoffen (3), z. B. Magnesium-stearat, Talk und/oder kolloidales Siliziumdioxid, beschichtet werden. Das Granulat wird anschließend in Kapseln (4), z. B. Hartkapseln auf Gelatine- oder HPMC-Basis abgefüllt. Optional kann vor oder nach der Extrusion ein Löslichkeitsverbesserer, z.B. SDS, hinzugefügt werden. Eine geeignete Hartkapsel mit einer Wirkstoffmenge von 20 mg Tadalafil setzt sich wie folgt zusammen: Tabelle 2
Figure imgf000013_0001
Beispiel 7
Herstellung einer schnell freisetzenden Tablette mit einer festen Tadalafil Lösung
Ein Schmelzextrudat aus Wirkstoff (1) und einem Polymer (2), z. B. Kollidon® VA64, Kollidon® 30, einem anderen PVP -Polymer oder einem Polymer anstelle von PEG oder HPMC, wird auf eine beliebige, gewünschte Teilchengrößenverteilung gemahlen und ggf. gesiebt. Anschließend werden die Körnchen mit anderen Hilfsstoffen (3), z. B. Cellulose, Cellulosederivate, Stärken, Stärkederivate, PVP, Lactose, Zucker oder Zuckeralkohole, PEG, Calciumsulfat, Calciumphosphat, Carrageenan, Koalin und/oder Siliziumdioxid, gemischt und danach mit einem Schmiermittel, z. B. Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, hydrierte Pflanzenöle, Ethylenoxid; Glycerin-mono-, dioder tri-stearate, Talk und/oder SDS, versetzt. Die Mischung wurde dann zu Tabletten gepresst und mittels einer wässrigen oder organischen Dispersion aus weiteren Hilfsstoffen und Pigmenten (4)-(7) beschichtet. Die weiteren Hilfsstoffe sind hierbei z. B. HPMC, Polymethacrylate, PVA, PVP, PEG, CMC und/oder Copolymere aus PVA, PVP und PEG als Beschichtungsmittel (4), Dibutylsebacat, PEG, Propylenglycol, TEC, DBT und/oder DEP als Weichmacher (5) und Stearinsäure, Magnesiumstearat, Stearinsäure, hydrierte Pflanzenöle, Ethylenoxid; Glycerin-mono-, di- oder tri-stearat, Talk und/oder SDS als Feuchtigkeitsschutz gegen Verklebung (6). Optional kann vor oder nach der Extrusion ein Löslichkeitsverbesserer, z.B. SDS, hinzugefügt werden. Eine geeignete Hartkapsel mit einer Wirkstoffmenge von 20 mg Tadalafil setzt sich wie folgt zusammen: Tabelle 3
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Beispiel 8 Herstellung einer Kapsel mit einer halbfesten Lösung von Tadalafil
Der Wirkstoff wird in einem erhitzten Hilfsstoff (2), z. B. PEG 600, Tagat® und/oder Cremophor® EL unter Erhitzen und ggf. Ultraschallbehandlung aufgelöst, anschließend mit einem Hilfsstoff (3), z. B. Aerosil® 200 oder Siliziumdioxid, Hydroxyethylcellulose oder andere Celluloseether, in einem für halbfeste Stoffe geeigneten Homogenisator gemischt und abgekühlt. Die halbfeste Masse wird in Hartkapseln mittels einer Kapselfüllmaschine für halbfeste Stoffe abgefüllt. Optional kann vor oder nach der Extrusion ein Löslichkeitsverbesserer, z.B. SDS, hinzugefügt werden. Eine geeignete Hartkapsel mit einer Wirkstoffmenge von 20 mg Tadalafil setzt sich wie folgt zusammen: Tabelle 4
Figure imgf000015_0002
Anstelle von Siliziumdioxid können auch Cellulose oder HPC als Verdicker verwendet werden.
Beispiel 9
Wirkstofffreisetzungsversuche
Versuche zur Freisetzung von Tadalafϊl wurden in 1000 mL Wasser (pH 7; 0,5% SDS) bei 37 °C und 50 Upm (Methode nach US Pharmacopoeia, Apparatur II) durchgeführt.
In vitro Freisetzungsversuche mit Tabletten ID und IG ergaben, dass 80% des Wirkstoffs nach ca. 50-60 Minuten (ID) bzw. nach ca. 120 Minuten (IG) freigesetzt wurde. Das reine Granulat aus Extrudat b aus Beispiel 3 zeigte jedoch eine deutlich schnellere in vitro Freisetzung als die oben genannten Tabletten, da 80% des Wirkstoffes Tadalafil bereits nach ca. 8-10 Minuten freigesetzt wurden.
Durch Variation der Hilfsstoffe ist es möglich, die Freisetzung einer Zusammensetzung mit Extrudat so zu beeinflussen, dass 80% des Tadalafils nach ca. 20 Minuten freigesetzt wird.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil, dadurch gekennzeichnet, dass Tadalafil mit einem oder mehreren geeigneten Hilfsstoffen vermischt und auf eine Temperatur von ca. 100°C bis ca. 200°C, vorzugsweise von ca.
150°C bis ca. 200°C, insbesondere von ca. 200°C erhitzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Hilfsstoffe ausgewählt werden aus Polyethylenglykol (PEG), Copovidon, einem Polyoxyethylenglykolmonostearat, Glycerin-Polyethylenglykol-ricinoleat, Polyvinyl- pyrrolidon und/oder Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das PEG ausgewählt ist aus PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 1000 und/oder PEG 20000, insbesondere aus PEG 400, PEG 4000, PEG
6000 und/oder PEG 20000 und vor allem aus PEG 400 und/oder PEG 4000.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyvinylpyrrolidon ein Molekulargewicht von ca. 40000 und das Vinylpyrrolidon-Vinylacetat- Copolymerisat ein Molekulargewicht von ca. 60000 besitzt.
5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die Erhitzung in einem Extruder oder Homogenisator erfolgt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Extrusion als Hilfsstoff Polyvinylpyrrolidon und/oder Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat insbesondere Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von ca. 40000 und/oder Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Molekulargewicht von ca. 60000 verwendet wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass der Tadalafil- Anteil ca. 2 Gew.-% bis ca. 15 Gew.-%, vorzugsweise ca. 3 Gew.-% bis ca. 10 Gew.- %, insbesondere ca. 5 Gew.-% bis ca. 10 Gew.-%, vor allem ca. 7,5 Gew.-% bis ca. 10 Gew.-% in dem Arzneimittel beträgt.
8. Arzneimittels enthaltend eine feste oder halbfeste Lösung von Tadalafil, dadurch gekennzeichnet, dass es nach einem Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1-8 herstellbar ist.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel als Tablette oder in Form einer Kapsel, vorzugsweise einer Hartkapsel, vorliegt.
10. Arzneimittel enthalten eine feste oder halbfeste Lösung von Tadalafil, dadurch gekennzeichnet dass 80% des Tadalafils in vitro nach 8-120 Minuten, vorzugsweise nach 20 Minuten freigesetzt wird.
11. Arzneimittel nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass es nach einem Verfahren gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 -8 herstellbar ist.
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