KR101525021B1 - 타달라필 함유 약제의 제조방법 - Google Patents

타달라필 함유 약제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 타달라필을 적합한 부형제와 혼합하고, 약 100 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 150 내지 약 200 ℃, 특히 약 200 ℃의 온도로 가열하는 것을 포함하는, 타달라필 함유 약제의 제조방법에 관한 것이다.

Description

타달라필 함유 약제의 제조방법{METHOD FOR THE PRODUCTION OF A MEDICAMENT CONTAINING TADALAFIL}
본 발명은 타달라필을 적합한 부형제와 혼합하고, 약 150 내지 약 200 ℃의 온도로 가열하는 것을 포함하는 타달라필 함유 약제의 제조방법에 관한 것이다.
타달라필(IUPAC 명: (6R,12aR)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸-1,2,3,4,6, 7,12,12a-옥타하이드로피라지노[2,1:6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온)은 발기부전 치료를 위해 경구 제제로 사용되는 PDE-V(포스포디에스테라지 V) 저해제 그룹에 속한다(참조예: WO01/08688). 타달라필은, 예를 들어 문헌[Daugan A. et al. (2003) J. Med. Chem., 46, 4533-4542]에 따라 제조될 수 있으며, 여기에서는 (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온으로 언급되었다.
타달라필은 수난용성이다; WO 01/08687호에 따르면, 물에 약 2 ㎍/ml 정도밖에 용해되지 않는다. 활성 물질이 난용성이어도 경구 제제가 충분한 생체이용성을 갖기 위해서는, 용해도의 개선이 필요하다.
EP 1 269 994 A2호는 활성 물질의 용해도를 향상시킬 목적으로 이른바 농도 개선 폴리머에 대해 개시하였다.
WO 96/38131호에서는 난용성 활성 물질을 함유하는 고체 분산체의 제조방법을 기술하였다. 활성 물질의 용해도는 공침전으로 개선된다고 알려져 있다. 그러나, 타달라필 활성 물질의 방출 시험에서는 공침전물을 함유하는 정제가 순수한 활성 물질을 함유하는 정제보다 활성 물질을 더 느리게 방출한다고 판명되었다. 더욱이, 공침전물에서는 고체 물질에 함침되지 않고 유리 상태인 타달라필 입자도 존재한다. 이들 유리 입자는 공침전물에 함침된 입자보다도 신속히 용해된다. 이에 따라 타달라필의 원치않는 바이모드(bimodal) 방출이 일어날 가능성이 있다. 그밖에도, 공침전물은 재현성이 용이치 않으며, 즉 대규모 생산이 복잡하다.
난용성 활성 물질의 용해도를 개선하기 위한 다른 다른 가능성은 WO 01/08688호 또는 WO 01/08686호에 기술된 바와 같이, 분쇄(grinding) 또는 미분화(micronizing)하여 활성 물질의 입자 표면적을 증가시키는 것이다. 급속 방출 경구 제제가 WO 01/08688호에 의해 공지되었다. 타달라필의 입자 크기를 40 ㎛ 아래로 감소시킴으로써 목적하는 용해도 또는 방출성을 이룰 수 있다. 그러나, 활성 물질의 분쇄 또는 미분화는 단점이 있다. 미분화된 입자는 응집물을 형성하려는 경향이 있다. 이로서 입자 크기를 한정하는 것이 곤란하고, 이에 따라서 용해도를 결정하는 것도 곤란하다. 활성 물질의 추가의 대전 가능성 또한 가공성에 불리하게 작용한다. 또 다른 가능한 단점은 분쇄된 활성 물질의 유동성이 불량하다는 것이다. 특히, 정제가 압축되거나, 캅셀이 충전되는 경우, 예를 들어 제립과 같은 추가의 가공 단계가 필요하다. 입자는 작지만, 충분한 용해도를 이루기 위해서는 상당한 계면활성제의 첨가를 필요로 하는 경우가 종종 있다.
타달라필 용액이 충전된 젤라틴으로 만들어진 연질 캅셀이 WO 01/08687호에 의해 공지되었다. 타달라필의 용매는 PEG(폴리에틸렌 글리콜) 400 NF LA와 폴리프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 다른 한편으로는, 캅셀에 타달라필 현탁물이 충전될 수 있다. 활성 물질에 대한 용매로 PEG 400 NF 만을 사용하여 젤라틴으로 만들어진 연질 캅셀이 WO 00/66099호에 의해 또한 공지되었다. 그러나, 연질 젤라틴 캅셀은 충전이 복잡하다는 단점이 있다. 예를 들어, 특수 기계 및 엄격한 습도와 온도가 조절되는 제조실이 요구된다. 이에 반해 경질 캅셀은 분말 공급 시스템 대신 반고체 물질용 공급 시스템을 갖춘 표준 캅셀 충전 장치에 의해 상대적으로 용이하게 충전이 가능하다. 캅셀 물질로서 젤라틴 외에도 셀룰로스를 기반으로 하는 물질을 사용하는 것도 가능하다.
따라서, 본 발명이 다루고자 하는 문제는 상기 언급된 단점 및 특히 타달라필의 난용성을 실질적으로 제거하였거나, 극복한 타달라필 함유 약제의 제조방법을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 의해 타달라필은 승온에서 고체 또는 반고체 용액으로 매우 용이하게 가공될 수 있고, 예를 들어 WO 01/08687호에 기술된 것보다 제제중의 활성 물질의 농도 또는 비율을 더 높일 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 목적은 타달라필을 하나 이상의 적합한 부형제와 혼합하고, 약 100 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 약 150 내지 약 200 ℃, 특히 약 200 ℃의 온도로 가열하여, 타달라필 함유 약제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 일반적으로, 최저 온도는 상응하는 부형제의 연화점 보다 높다.
용어 "약"은 본 발명에 따르면, 일반적으로 각각의 물리적 양의 ±5% 및 특히 ±2%임을 의미한다.
용어 "부형제"는 일반적으로 모든 통상의 약제 부형제를 포함한다.
본 발명에 따른 방법을 기반으로, 타달라필이 고체 또는 반고체 용액이기 때문에, 상기 언급된 단점들이 실질적으로 극복될 수 있다. 고체 용액은 투명하면서 고체인 것을 특징으로 한다. 반고체 용액은 투명하면서 페이스트형, 즉 액체가 아닌 것을 특징으로 한다. 이에 따르면, 용액은 점성이거나 꿀과 같은 고점성이다. 용어 "투명한"이란 보통 백색 분말 형태인 타달라필이 적합한 부형제에 용해되었음을 의미한다.
고체 및 반고체 용액의 경우에는, 활성 물질이 분자 분산물로서 적합한 폴리머에 분배되기 때문에 근본적으로 응집물이 존재하지 않는다. 이는 계면활성제가 거의 필요치 않거나 전혀 필요치 않다는 장점이 있다. 고체 및 반고체 용액의 경우에는 대전이 없다. 또한, 일반적으로 고체 용액의 경우에는, 용해, 용융물 형성 및 제립화가 단일 공정 단계로 일어나, 유동성이 매우 우수한 과립, 펠렛 또는 마이크로입자를 생성한 다음에 압축이 된다. 반고체 용액의 경우, 용해 및 농후화가 단일 단계로 수행된 뒤, 캅셀 충전이 이어진다.
고체 및 반고체 용액은 공침전물 분말에 비해 유기 용매가 필요치 않은 이점을 가진다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은 친환경적이다. 용매 회수가 필요없다. 예를 들어, 생성물에 용매 잔류의 위험이 없고, 폭발의 위험도 없다. 공정 단계가 또한 훨씬 적고 짧아 가공동안 활성 물질의 분해 위험성을 감소시킨다. 더욱이, 공침전물 분말과 비교해 볼 때, 분쇄된 압출물은 유동성이 훨씬 좋아 타정 및 캅셀 충전시에 계량 일치성이 보다 뛰어나다.
특정 구체예에 있어서, 혼합물은 부형제를 실질적으로 완전 용융시키기 위하여 약 2 시간 이하, 예를 들어 약 1 내지 약 3 시간, 특히 약 1.5 내지 약 2.5 시간, 매우 특히 약 2 시간동안 가열된다. 이러한 가열은 통상의 스토브에서 수행될 수 있다. 호모지나이저(homogenizer)를 사용하는 경우, 가열 시간은 1 시간보다 훨씬 짧을 수도 있으며, 압출기가 사용되는 경우, 가열 시간은 약 1 분 내지 약 5 분이다.
폴리에틸렌 글리콜(PEG), 코포비돈, 폴리옥시에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 글리세롤-폴리에틸렌 글리콜-리시놀리에이트, 폴리비닐-피롤리돈 및/또는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머가 본 발명에 따른 부형제 또는 용매로서 특히 적합한 것으로 밝혀졌다. PEG는 특히 PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 10000 및/또는 PEG 20000, 바람직하게는 PEG 400, PEG 4000, PEG 6000 및/또는 PEG 20000 및 특히 PEG 400 및/또는 PEG 4000으로부터 선택된다. 폴리비닐피롤리돈의 분자량은 바람직하게는 약 40000이고, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머의 분자량은 바람직하게는 약 60000이다. 상기 언급된 부형제 외에, 그밖의 적합한 부형제가 첨가될 수도 있다.
가열은 유리하게는 압출기에서 또한 수행될 수 있어서 활성 물질 및 부형제 또는 용매의 균질 압출물을 얻을 수 있다. 본 발명에 따른 압출은 바람직하게는 약 10 내지 약 100 바(bar), 바람직하게는 약 20 내지 약 100 바, 특히 약 20 내지 약 50 바의 배출 압력(discharge pressure)에서 수행된다. 특히, 압출기의 온도 구배가 약 20 ℃(입구 온도) 에서 약 200 ℃(출구 온도)인 경우가 유리하다. 예를 들어, 특히, 바람직하게는 분자량이 약 60000인 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머가 부형제로 사용되는 경우, 하기 온도 구배(근사값)가 유리하다:
구배 1: 바람직하게는 약 50 바의 배출 압력과 함께, 20-50-100-150-160-160-200 ℃, 또는 특히
구배 2: 바람직하게는 약 20 바의 배출 압력과 함께, 20-50-100-150-200-200-200 ℃.
압출기, 압출 다이, 스크류 형상 및/또는 재료 처리량에 따라서, 동일한 결과, 즉, 적합한 부형제 또는 적합한 부형제 혼합물중에 타달라필의 투명 용액을 이루기 위해 기타 파라미터들이 이용될 수 있다.
하기 부형제 또는 용매가 본 발명에 따른 압출 공정에 특히 유리한 것으로 입증되었다: 폴리비닐피롤리돈 및/또는 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머, 특히 분자량 약 40000의 폴리비닐피롤리돈 및/또는 분자량 약 60000의 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머.
본 발명에 따른 방법에 의해, 놀랍게도, 고체 또는 반고체 용액으로 기존에 알려진 것보다 더 높은 비율의 타달라필을 얻을 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 고체 또는 반고체 용액 또는 압출물중 타달라필의 비율은 약 2 내지 약 15 wt%, 바람직하게는 약 3 내지 약 10 wt%, 특히 약 5 내지 약 10 wt% 및 매우 특히 약 7.5 내지 약 10 wt%이다. 본 발명의 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 압출 공정에서 약 7.5 wt%, 또는 심지어 10 wt%의 타달라필이 용해될 수 있다.
본 발명에 따라, 타달라필의 경구 약제가 본 발명의 실시예에 따라 생성될 수 있다. 특히, 추가의 약제 부형제로서 Ludipress® 또는 Kollidon®, 특히 Kollidon® CL, 또는 Avicel®의 혼합물, 특히 Avicel® PH 102 및 Primojel®의 혼합물; Avicel® 및 Kollidon®, 특히 Kollidon® CL의 혼합물; Fujicalin® 및 Kollidon®, 특히 Kollidon® CL의 혼합물; L-HPC 및 LH11의 혼합물; 및 Primojel® 및 Ac-Di-Sol®의 혼합물을 함유하는 약제가 유리하다. 놀랍게도, 활성 물질이 가장 빨리 방출되기 때문에, 타달라필 및 Kollidon® VA 64의 순수한 압출물이 특히 유리하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 상기에 상세히 설명되어 있는 본 발명에 따른 방법으로 생성될 수 있는 고체 또는 반고체 타달라필 용액을 함유하는 약제이다. 특히, 타달라필의 고체 용액은 압출로 생성된다. 따라서, 약제는 바람직하게는 타달라필의 80%가 시험관내에서 8 내지 120 분 후, 특히 20 분 후에 방출되는 고체 또는 반고체 타달라필 용액을 함유한다. 약제는 예를 들어, 유리하게는 약제 부형제가 없는 정제 또는 캅셀 형태이다. 캅셀은 특히 예를 들어 젤라틴 또는 HPMC를 기반으로 하는 경질 캅셀이다.
인간에 경구적으로 사용하기 위한 활성 물질의 용량은 일반적으로 1일 약 1 내지 20 mg의 범위이다.
하기 실시예로 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하나, 제한의 의도는 없다.
실시예
약제 부형제 및 약어
Ac-Di-Sol® (FMC Corp.): 크로스카멜로스(가교화 소듐 카복시메틸셀룰로스)
Aerosil® (Degussa GmbH) 미세 분산된 친수성 실리카
Avicel® (102/200; FMC Corp.): 미정질 셀룰로스
Cellactose® (Molkerei Meggle Wasserburg GmbH & Co. KG): 75% 알파-락토스 일수화물 및 25% 셀룰로스 분말의 스프레이 건조 혼합물
Cetiol® (Cognis GmbH): 올레산 올레일 에스테르
CMC: 카복시메틸셀룰로스
Cremophor® EL(BASF AG): 글리세롤-폴리에틸렌 글리콜 리시놀리에이트
DEP: 디에틸 프탈레이트
DBS: 디부틸 세바케이트
Emdex® (J. Rettenmaier & Soehne GmbH & Co. KG): 93-99% 덱스트로즈 함량의 말토-덱스트린
Eudragit® (Roehm & Haas GmbH): 아크릴 폴리머
Flowlac® (Molkerei Meggle Wasserburg GmbH & Co. KG): 스프레이 건조 알파-락토스 일수화물
Fujicalin® (Fuji Chemical Industry Co., Ltd): 인산수소칼슘 이수화물
Gelucire® (Gattefosse): 경화 식물유를 기반으로 한 반합성 글리세라이드
GMS: 글리세롤 모노스테아레이트
HPMC: 하이드록시프로필 메틸셀룰로스
Klucel® (Hercules Inc.): 하이드록시프로필셀룰로스
Kollidon® CL(BASF AG): 크로스포비돈(가교화 폴리비닐피롤리돈)
Kollidon® VA 64(BASF AG): 코포비돈(비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 코폴리머; 평균 분자량 60000±15000)
Kollidon® 30(BASF AG): 분자량 약 40000의 폴리비닐피롤리돈
Labrafil® (Gattefosse): 트랜스에스테르화 및 폴리에톡실화 비이온성 트리글리세라이드
L-HPC(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd): 저치환 하이드록시프로필셀룰로스
Lubritab® (Penwest Pharmaceuticals Co.): 경화 식물유
Ludipress® (BASF AG): 락토스 일수화물(약 93.4%), Kollidon® 30(분자량 약 40000의 폴리비닐피롤리돈; 약 3.2%), Kollidon® CL(가교화 폴리비닐피롤리돈; 약 3.4%) 및 물(= 6%)을 포함하는 조성물
Lutrol® (BASF AG): PEG
Microcelac® (Molkerei Meggle Wasserburg GmbH & Co. KG): 미정질 셀룰로스(25%) 및 알파-락토스 일수화물(75%)의 스프레이 건조 조성물
Miglyol® (SASOL Germany GmbH): 카프릴-카프르산 트리글리세라이드
PEG: 예를 들어 4000, 6000, 8000 및 20000의 분자량에 해당하는 폴리에틸렌 글리콜
Pharmacoat® (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd): 하이드록시프로필 메틸셀룰로스
Pluronic® (BASF AG): 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 폴리머
Povidone: 폴리비닐피롤리돈
Primojel® (Avebe B.A.): 소듐 카복시메틸셀룰로스 및 전분을 기반으로 한 붕해제
PRUV® (JRS Pharma GmbH & Co. KG): 소듐 스테아릴 푸마레이트
PVA: 폴리비닐 알콜
PVP: 폴리비닐피롤리돈
PVP-VA: 비닐피롤리돈 및 비닐 알콜의 코폴리머
SDS: 소듐 도데실설페이트
Solutol® (BASF AG): 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르
Tagat® (Goldschmidt AG): 폴리옥시에틸렌 글리콜 모노스테아레이트
TEC: 트리에틸 시트레이트.
실시예 1
폴리머 용융물에서 타달라필의 용해 시험
0.5 g의 타달라필을 4.5 g의 폴리머와 혼합하고(균질화하고), 스토브에서 2 시간동안 200 ℃로 가열하였다. 이어서, 실온으로 방냉하였다(1 시간). 활성 물질의 바율은 10 wt%이었다.
용해 시험 결과, 상기 조건에서 타달라필은 PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 20000 및 Kollidon® VA64에 가장 잘 용해되었으며, PEG 4000(Lutrol® 4000 P)에서의 용해도가 가장 뛰어난 것으로 나타났다. 그 다음 순은 Kollidon® VA64이었다. PEG 6000, PEG 8000(Lutrol® 8000 P) 및 PEG 20000도 여전히 적합하였다.
실시예 2
액체 폴리머에서 타달라필의 용해 시험
1. 0.5 g의 타달라필을 4.5 g의 액체 부형제와 혼합하고, 2 시간동안 초음파처리하였다. 이 조건에서 타달라필은 용해되지 않은 채로 남아 있었다. 2 시간동안 80 ℃로 가열하여도 활성 물질은 전혀 용해되지 않았다.
2. 다른 실험으로, 0.5 g의 타달라필을 4.5 g의 액체 부형제(활성 물질 비율: 10 wt%)와 혼합하고, 스토브에서 2 시간동안 200 ℃로 가열하였다. 이어서, 실온으로 방냉하였다(1 시간).
상기 용해 시험 결과에 따르면, 상기 조건에서 타달라필은 Tagat® PEG 400 및 Cremophor® EL에 가장 잘 용해되었으며, PEG 400이 또 다시 가장 좋은 결과를 나타낸 것으로 증명되었다.
실시예 3
용융 압출
용융 압출을 위해, 92.5 wt% Kollidon® VA 64 및 7.5 wt% 타달라필을 혼합하였다. 이어서, 이들을 Turbula T10B 믹서에서 5 분간 혼합한 후, 1000 rpm Quadro Comil U5 밀에서 1000 rpm으로 혼합하고, 1000 ㎛ 체상에서 체질하였다. 그 다음에, Turbula T10B 믹서에서 30 분간 다시 혼합하였다.
혼합물에 따라, 압출은 60 내지 200 ℃의 출구 온도 및 10 내지 100 바의 배출 압력에서 실시하였다. 압출기는 7개의 개별적으로 가열가능한 배럴을 구비하고 있으며, 여기에서는 두 스크류가 재료들을 입구에서 배출 노즐로 운반한다. 배럴 (1)은 주입구이며, 이곳으로 분말 혼합물이 공급된다. 배럴 (7)은 출구, 즉 압출 다이이다. 배럴은 사용전 수 시간동안 예열되었다. 압출에 다양한 온도 구배를 설정하였는데, 하기 두 조건이 특히 적합한 것으로 입증되었다:
a: 20 / 50 / 100 / 150 / 160 / 160 / 200 ℃; (resultant pressure) ~ 50 바
b: 20 / 50 / 100 / 150 / 200 / 200 / 200; 종결 압력 ~ 20 바.
선택한 조건에서, 압출물은 직경 1.0 내지 1.5 mm의 스트랜드 형태로 얻어졌으며, 실온으로 냉각된 후, 2 단계로 분쇄되었다. 평균 입자 크기는 약 1000 ㎛이었다. 이어서, 생성물의 투명성에 대해 조사하였다. 상기 온도 구배에 따라 투명한 생성물이 얻어지는 것으로 나타났다. 요컨대, 이는 Kollidon® VA 64 중 고체 타달라필 용액이었다.
실시예 4
압출물의 안정성
실시예 3으로부터 얻은 압출물 b를 40 ℃에서 4 주간 저장하여 타달라필의 안정성에 대해 조사하였다. 이 시험에 의하면, 압출물로부터 타달라필의 방출 및 화학적 순도 면에서, 저장된 압출물과 압출직 후 비저장 압출물 간에는 실질적인 차이가 관찰되지 않은 것으로 나타났다.
실시예 5
압출물로부터 정제 제조
실시예 3으로부터 얻은 압출물 b를 Comil에서 분쇄하고, 체질하였다. 이어서, 부형제와 혼합하고, 혼합물을 340 mg 정제로 압축하였다. 분쇄된 압출물을 1000 ㎛ 체상에서 체질하여 제제 1A 내지 1H에 사용하였다. 제제 2A 내지 2F의 경우에는, 분쇄된 압출물을 먼저 800 ㎛ 체상에서 체질한 후, 500 ㎛ 체상에서 체질하였다.
제제 부형제 타달라필 비율
(중량%)
1A Avicel® 200(8%)
Flowlac® (5%)
Fujicalin® (8.1%)
마그네슘 스테아레이트(0.5%)		 78.4
1B Microcelac® (21.1%)
마그네슘 스테아레이트(0.5%)		 78.4
1C
 Kollidon® VA 64(8%)
Flowlac® (5%)
Primojel® (4.1%)
Lubritab® (4%)
마그네슘 스테아레이트(0.5%)		 78.4
1D Ludipress® (21.1%)
마그네슘 스테아레이트(0.5%)		 78.4
1E Kollidon® CL(21.1%)
마그네슘 스테아레이트(0.5%)		 78.4
1F Cellactose® (21.l%)
마그네슘 스테아레이트(0.5%)		 78.4
1G Avicel® PH 102(16.1%)
Primojel® (5%)
마그네슘 스테아레이트(0.5%)		 78.4
1H Emdex® (21.1%)
마그네슘 스테아레이트(0.5%)		 78.4
2A Ludipress® (16.4%)
소듐 스테아릴 푸마레이트(0.3%)		 83.3
2B Avicel® 101(11.4%)
Kollidon® CL(5%)
소듐 스테아릴 푸마레이트(0.3%)		 83.3
2C Kollidon® CL(10.8%)
소듐 스테아릴 푸마레이트(0.3%)		 88.9
2D Fujicalin® (5.8%)
Kollidon® CL(5%)
소듐 스테아릴 푸마레이트(0.3%)		 88.9
2E L-HPC LH11(10.8%)
소듐 스테아릴 푸마레이트(0.3%)		 88.9
2F Primojel® (5.4%)
Ac-Di-Sol® (5.4%)
소듐 스테아릴 푸마레이트(0.3%)		 88.9
정제 1D 및 1G 및 2A 내지 2F가 (기계적) 안정성이 가장 우수한 것으로 나타났다.
실시예 6
고체 타달라필 용액을 함유한 속방성 경질 캅셀 제조
활성 물질 (1) 및 폴리머 (2), 예를 들어 Kollidon® VA64, Kollidon® 30, 그밖의 다른 몇몇 PVP 폴리머 또는 PEG 또는 HPMC 외의 폴리머의 용융-압출물을 임의의 목적하는 입자 크기 분포로 분쇄하고, 임의로 체질하였다. 임의로, 과립을 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및/또는 콜로이드성 실리카와 같은 추가의 부형제 (3)로 코팅하였다. 이어서, 캅셀 (4), 예를 들면 젤라틴 또는 HPMC를 기반으로 한 경질 캅셀에 과립을 충전하였다. 임의로, 압출 전 후에 SDS와 같은 용해도 촉진제를 첨가할 수도 있다. 활성 물질로 20 mg 양의 타달라필을 함유하는 적합한 경질 캅셀의 조성은 다음과 같다:
No. 성분 기능 비율(약)
1 타달라필 활성 물질 5-10%
2 코포비돈 고체 용매 85-95%
3 마그네슘 스테아레이트
탈크
콜로이드성 SiO2 		윤활제,
유동성 증진제		 0-5%
4 젤라틴 또는 HPMC의
경질 캅셀		 외피
실시예 7
고체 타달라필 용액을 함유한 속방성 정제 제조
활성 물질 (1) 및 폴리머 (2), 예를 들어 Kollidon® VA64, Kollidon® 30, 그밖의 다른 몇몇 PVP 폴리머 또는 PEG 또는 HPMC 외의 폴리머의 용융-압출물을 임의의 목적하는 입자 크기 분포로 분쇄하고, 임의로 체질하였다. 이어서, 과립을 다른 부형제 (3), 예를 들면 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 전분, 전분 유도체, PVP, 락토스, 당 또는 당 알콜, PEG, 황산칼슘, 인산칼슘, 카라게난, 카올린 및/또는 실리카와 혼합한 다음, 윤활제, 예를 들면 소듐 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 경화 식물유, 에틸렌 옥사이드; 글리세롤 모노-, 디- 또는 트리-스테아레이트, 탈크 및/또는 SDS를 첨가하였다. 이어, 혼합물을 정제로 압축하고, 추가의 부형제 및 안료 (4)-(7)의 수성 또는 유기 분산물로 코팅하였다. 이들 추가의 부형제로는 코팅제 (4)로서 HPMC, 폴리메타크릴레이트, PVA, PVP, PEG, CMC 및/또는 PVA, PVP 및 PEG의 코폴리머; 가소제 (5)로서 디부틸 세바케이트, PEG, 프로필렌 글리콜, TEC, DBT 및/또는 DEP; 점착 대비 습기 방지제 (6)로서 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 경화 식물유, 에틸렌 옥사이드; 글리세롤 모노-, 디- 또는 트리-스테아레이트, 탈크 및/또는 SDS를 예로 들 수 있다. 임의로, SDS와 같은 용해도 촉진제가 압출 전 후에 첨가될 수 있다. 활성 물질로 20 mg 양의 타달라필을 함유하는 적합한 경질 캅셀의 조성은 다음과 같다:
No. 성분 기능 비율(약)
1 타달라필 활성 물질 3-8%
2 코포비돈 고체 용매 20-80%
3 부형제 충전제, 결합제, 붕해제,
유동 개선제, 윤활제		 20-80%
4 HPMC,
폴리메타크릴레이트		 코팅 물질 코팅:
5 디부틸 세바케이트 가소제 1-5%
6 스테아르산 점착 대비 습윤 방지제
7 철 산화물 안료
실시예 8
반고체 타달라필 용액을 함유한 캅셀 제조
활성 물질을 가열 부형제 (2), 예를 들어 PEG 600, Tagat® 및/또는 Cremophor® EL에 가열 및 임의로 초음파 처리하면서 용해시킨 다음, 반고체 물질에 적합한 호모지나이저에서 부형제 (3), 예를 들어 Aerosil® 200 또는 실리카, 하이드록시에틸셀룰로스 또는 다른 셀룰로스 에테르와 혼합하고, 냉각시켰다. 반고체 매스를 반고체 물질용 캅셀 충전기로 경질 캅셀에 충전시켰다. 임의로, SDS와 같은 용해도 촉진제가 압출 전 후에 첨가될 수 있다. 활성 물질로 20 mg 양의 타달라필을 함유하는 적합한 경질 캅셀의 조성은 다음과 같다:
No. 성분 기능 비율(약)
1 타달라필 활성 물질 2-10%
2 PEG 600 액체 용매 50%
3 실리카 농후제 10-50%
4 젤라틴 또는 HPMC의 경질 캅셀 외피
농후제로서 실리카 대신 셀룰로스 또는 HPC를 사용하는 것도 가능하다.
실시예 9
활성 물질의 방출 시험
물(pH 7; 0.5% SDS) 1000 mL에서 37 ℃ 및 50 rpm(미국 약전에 준한 방법, 장치 II)으로 타달라필의 방출 시험을 수행하였다.
정제 1D 및 1G에 대한 시험관내 방출 시험에 따르면 약 50 내지 60 분 후(1D) 또는 약 120 분 후(1G)에 활성 물질의 80%가 방출된 것으로 나타났다. 그러나, 실시예 3의 압출물로 얻은 순수 과립은 80%의 타달라필 활성 물질이 약 8 내지 10 분 후에 이미 방출되었기 때문에, 상기 언급된 정제보다 더 신속히 시험관내 방출된 것으로 나타났다.
부형제를 변화시켜 압출물과 함께 조성물의 방출에 영향을 미침으로써, 타달라필의 80%가 약 20 분 후에 방출되도록 할 수 있다.

Claims (19)

  1. 타달라필을 하나 이상의 적합한 부형제와 혼합하고 100℃ 내지 200℃의 온도로 가열하며, 여기서 하나 이상의 적합한 부형제가 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 코포비돈, 폴리옥시에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 글리세롤-폴리에틸렌 글리콜-리시놀리에이트, 폴리비닐-피롤리돈 및 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머로 구성되는 군에서 선택되는 1 이상으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 타달라필 함유 약제의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 타달라필을 150℃ 내지 200℃의 온도로 가열하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 타달라필을 200℃의 온도로 가열하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, PEG가 PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 10000 및 PEG 20000으로 구성되는 군에서 선택되는 1 이상으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, PEG가 PEG 400, PEG 4000, PEG 6000 및 PEG 20000으로 구성되는 군에서 선택되는 1 이상으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, PEG가 PEG 400 및 PEG 4000으로 구성되는 군에서 선택되는 1 이상으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈의 분자량이 40000이고, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머의 분자량이 60000임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 가열이 압출기 또는 호모지나이저에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈 및 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머로 구성되는 군에서 선택되는 1 이상이 압출동안 부형제로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서 분자량 40000의 폴리비닐피롤리돈 및 분자량 60000의 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 코폴리머로 구성되는 군에서 선택되는 1 이상이 압출동안 부형제로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 약제 중에 타달라필의 비율이 2 wt% 내지 15 wt%임을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 약제 중에 타달라필의 비율이 3 wt% 내지 10 wt%임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 약제 중에 타달라필의 비율이 5 wt% 내지 10 wt%임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 11 항에 있어서, 약제 중에 타달라필의 비율이 7.5 wt% 내지 10 wt%임을 특징으로 하는 방법.
  15. 고체 또는 반고체 타달라필 용액을 함유하는 약제로서, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조될 수 있고, 분자 분산물로서의 하나 이상의 적합한 부형제에 분배되는 것을 특징으로 하는 약제.
  16. 제 15 항에 있어서, 정제 또는 캅셀의 형태임을 특징으로 하는 약제.
  17. 제 16 항에 있어서, 경질 캅셀의 형태임을 특징으로 하는 약제.
  18. 제 15 항에 따른 고체 또는 반고체 타달라필 용액을 함유하는 약제로서, 시험관내에서 타달라필의 80%가 8 내지 120분 후에 방출됨을 특징으로 하는 약제.
  19. 제 18 항에 있어서 시험관내에서 타달라필의 80%가 20분 후에 방출됨을 특징으로 하는 약제.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101634382B1 (ko) 2015-10-20 2016-06-28 미래제약 주식회사 타다라필 경구용 액제

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007028869A1 (de) 2007-06-22 2008-12-24 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US20110263606A1 (en) * 2010-04-26 2011-10-27 Horst Zerbe Solid oral dosage forms comprising tadalafil
DE102010017463B4 (de) * 2010-06-18 2014-02-20 Eickhoff Antriebstechnik Gmbh Planetenbolzen, Planetenträger, Planetengetriebe und Verfahren zur drehfesten Befestigung eines Planetenbolzens an einen Planetenträger
WO2012107092A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Synthon Bv Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin
WO2012107090A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Synthon Bv Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant
WO2012107541A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Synthon Bv Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin
WO2014003678A1 (en) * 2012-06-28 2014-01-03 Xspray Microparticles Ab Pharmaceutical compositions comprising ambrisentan and solid dispersion particles containing tadalafil
WO2014003677A1 (en) * 2012-06-28 2014-01-03 Xspray Microparticles Ab Pharmaceutical compositions comprising solid dispersion particles containing tadalafil
WO2014125352A1 (en) * 2013-02-14 2014-08-21 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical compositions comprising tadalafil
KR102223105B1 (ko) * 2013-04-11 2021-03-04 주식회사 씨티씨바이오 분산안정화제로 폴리에틸렌글리콜계 고분자 및/또는 비닐피롤리돈계 고분자를 포함하는 타다라필 유리염기 함유 필름 제형
US11116769B2 (en) 2013-04-11 2021-09-14 Ctc Bio, Inc. Tadalafil free base-containing film dosage form containing polyethylene glycol-based polymer and/or vinyl pyrrolidone-based polymer as dispersion stabilizer
MX2015016865A (es) * 2013-07-05 2016-04-07 Synthon Bv Composicion farmaceutica que comprende una dispersion solida de tadalafilo.
WO2015000853A1 (en) * 2013-07-05 2015-01-08 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising a solid dispersion of tadalafil
KR101538985B1 (ko) * 2014-09-02 2015-07-24 주식회사 서울제약 타다라필 구강붕해필름 및 이의 제조방법
CN104523644B (zh) * 2015-01-27 2017-06-20 江苏联环药业股份有限公司 一种快速溶出的氯雷他定片剂及其制备工艺
KR20160138796A (ko) 2015-05-26 2016-12-06 삼아제약 주식회사 타달라필을 유효성분으로 함유하는 신규한 속효성 세립제형
BR112018069785A2 (pt) 2016-03-31 2019-01-29 SpecGx LLC formas de dosagem dissuasivas de abuso de liberação prolongada
EA028561B1 (ru) * 2016-12-28 2017-11-30 Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Твердые лекарственные формы тадалафила
EP3749370A1 (de) * 2018-02-07 2020-12-16 Smawa GmbH Pharmazeutische formulierungen, verfahren zum herstellen einer pharmazeutischen formulierung sowie ein arzneimittel umfassend eine solche
CN112206213A (zh) * 2020-10-26 2021-01-12 广州汇元医药科技有限公司 一种枸橼酸西地那非组合物及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001008687A1 (en) * 1999-08-03 2001-02-08 Lilly Icos Llc Beta-carboline pharmaceutical compositions
WO2003000343A2 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
CN101741732A (zh) * 2009-11-30 2010-06-16 中国人民解放军国防科学技术大学 容延网络中网络节点存储器的扩展管理方法

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU171662B (hu) 1975-07-18 1978-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sposob poluchenija novykh, opticheski aktivnykh proizvodnykh apovinkaminola i ikh kislotnykh adduktov
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
EP0297866A3 (en) 1987-07-01 1989-12-13 The Boots Company PLC Therapeutic agents
GB9301192D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
GB9401090D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
US6548490B1 (en) 1997-10-28 2003-04-15 Vivus, Inc. Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
US20040014761A1 (en) 1997-10-28 2004-01-22 Place Virgil A. Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors
EP1120120A4 (en) 1998-10-05 2009-04-29 Eisai R&D Man Co Ltd TABLETS DISSOLVING DIRECTLY IN MOUTH
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
HUP0001632A3 (en) 1999-04-30 2001-12-28 Lilly Icos Llc Wilmington Pharmaceutical compositions comprising selective phosphodiestherase inhibitors
US6943166B1 (en) * 1999-04-30 2005-09-13 Lilly Icos Llc. Compositions comprising phosphodiesterase inhabitors for the treatment of sexual disfunction
UA71629C2 (en) 1999-08-03 2004-12-15 Lilli Icos Llc Composition containing free drug particulate form of ?-carboline (variants), method for its manufacture (variants), and method for treating sexual dysfunction
US6821975B1 (en) 1999-08-03 2004-11-23 Lilly Icos Llc Beta-carboline drug products
ATE297196T1 (de) 1999-12-20 2005-06-15 Nicholas J Kerkhof Verfahren zur herstellung von nanometer partikeln durch fliessbett- sprühtrocknung
US20030139384A1 (en) 2000-08-30 2003-07-24 Dudley Robert E. Method for treating erectile dysfunction and increasing libido in men
EP1269994A3 (en) 2001-06-22 2003-02-12 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers
DK1471890T3 (da) 2002-02-07 2007-01-08 Pharmacia Corp Farmaceutisk doseringsform til mukös afgivelse
US20080226723A1 (en) 2002-07-05 2008-09-18 Celonova Biosciences, Inc. Loadable Polymeric Particles for Therapeutic Use in Erectile Dysfunction and Methods of Preparing and Using the Same
MXPA05001707A (es) 2002-08-30 2005-04-19 Pharmacia Corp Formas de dosificacion farmaceutica solidas que presentan un perfil de liberacion de farmaco reproducible,.
US20050019641A1 (en) 2003-06-18 2005-01-27 Toshiyuki Aoyama Fuel tank for fuel-cell and fuel cell system
RU2006127475A (ru) 2003-12-29 2008-02-10 Джейсон МАКДЭВИТТ (US) Композиции и способы лечения рецидивирующих медицинских состояний
US20050196418A1 (en) 2004-03-04 2005-09-08 Yu Ruey J. Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs
DE102004023069A1 (de) * 2004-05-11 2005-12-08 Bayer Healthcare Ag Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil
US20060276442A1 (en) 2004-09-08 2006-12-07 Woodward John R Methods of female sexual enhancement
US20060127479A1 (en) 2004-10-08 2006-06-15 Natrajan Kumaraperumal Solvent free taste masked pharmaceutical compositions
US8367105B2 (en) 2004-11-10 2013-02-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby
MX2007010433A (es) * 2005-02-25 2007-10-11 Teva Pharma Tadafil que tiene un tamano de particula grande y un proceso para la preparacion del mismo.
DE102005016981A1 (de) 2005-04-13 2006-10-19 Bayer Healthcare Ag Kombination zur Therapie bei benigner Prostatahyperplasie
JP2008546786A (ja) 2005-06-23 2008-12-25 シェーリング コーポレイション Ｐｄｅ５インヒビターの迅速吸収性経口処方物
US20070009589A1 (en) 2005-07-07 2007-01-11 Kandarapu Raghupathi Extended release compositions
CN1742732A (zh) * 2005-09-20 2006-03-08 杭州恒丰医药科技有限公司 西力士滴丸及其制备方法
JP2009542648A (ja) 2006-07-07 2009-12-03 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド タダラフィル及び少なくとも１種の担体を含んでなる固体組成物
AU2008245597A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid dosage forms
DE102007028869A1 (de) 2007-06-22 2008-12-24 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil
US20090004281A1 (en) 2007-06-26 2009-01-01 Biovail Laboratories International S.R.L. Multiparticulate osmotic delivery system
US20090047330A1 (en) 2007-08-17 2009-02-19 Ramesh Bangalore Oral fast dissolving films for erectile dysfunction bioactive agents
EP2240162A4 (en) 2007-12-06 2013-10-09 Bend Res Inc NANOTE PARTICLES WITH A NON-IONIZABLE POLYMER AND AN AMIN-FUNCTIONALIZED METHACRYLATE COPOLYMER
US7957504B2 (en) 2008-10-20 2011-06-07 Los Alamos National Security, Llc Method and apparatus for measuring enrichment of UF6
DE102009033396A1 (de) 2009-07-16 2011-01-20 Ratiopharm Gmbh Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung
DE102009035211A1 (de) 2009-07-29 2011-02-17 Ratiopharm Gmbh Copräzipitate umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, ihre Herstellung und Verwendung

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001008687A1 (en) * 1999-08-03 2001-02-08 Lilly Icos Llc Beta-carboline pharmaceutical compositions
WO2003000343A2 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
CN101741732A (zh) * 2009-11-30 2010-06-16 中国人民解放军国防科学技术大学 容延网络中网络节点存储器的扩展管理方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101634382B1 (ko) 2015-10-20 2016-06-28 미래제약 주식회사 타다라필 경구용 액제

Also Published As

Publication number Publication date
EA201070046A1 (ru) 2010-06-30
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