WO2008155279A1 - Sterilisierbarer sensor zur überwachung von biochemischen prozessen in fermentern - Google Patents

Sterilisierbarer sensor zur überwachung von biochemischen prozessen in fermentern Download PDF

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probe
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Heike Barlag
Uwe Linnert
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Siemens Aktiengesellschaft
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    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
    • C12M41/30—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of concentration
    • C12M41/34—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of concentration of gas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
    • C12M41/26—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of pH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
    • C12M41/46—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of cellular or enzymatic activity or functionality, e.g. cell viability

Definitions

  • the present invention relates to a reactor for biological processes and a method for controlling a reactor for biological processes
  • Reactors for biological processes also called bioreactor or fermenter
  • containers in which microorganisms or cells can be cultivated under controlled conditions. They are used to obtain the cells or microorganisms themselves, to obtain metabolic products, for clarification processes and similar processes.
  • reactors used in so-called batch processes, i.
  • the reactor is charged once and emptied again after a certain reaction time to win the reaction product.
  • reactors are known that work continuously.
  • the reaction conditions inside the reactor are monitored by means of measuring probes or sensors.
  • parameters such as pH, oxygen content, temperature, optical density and concentration of specific substances, e.g. Glucose or lactate.
  • the data obtained from the sensor signals can be used for process control to control the reaction by influencing various controlled variables, e.g. Temperature, nutrient supply, oxygenation, stirring or flow rates and the like.
  • the biological process reactor according to the invention has a measuring probe, the measuring probe having a substrate, which is an adhesion substrate for cells, wherein the measuring probe is designed to detect at least one parameter which can be changed by the cells.
  • a cell adhesion substrate in the context of the present invention means any substrate suitable for the adhesion of cells, i. on which cells can adhere and grow.
  • cells includes both prokaryotes and eukaryotes, as well as genetically modified organisms (GMOs).
  • GMOs genetically modified organisms
  • Cells that grow as adherent cells usually grow on a suitable substrate or in a cell composite (e.g., a tissue), adhering to the substrate and to each other via adhesion molecules.
  • Cells can adhere to a variety of surface materials, e.g. Plastic, glass, silicon, provided that they can adhere to the substrate surface via their adhesion molecules.
  • the measuring probe is designed to detect operationally, ie during the reactor operation, at least one parameter which can be changed by the cells.
  • a cell-variable parameter is a parameter which is determined by the parameters on the substrate. send cells or under the influence of their metabolism over time is changeable.
  • the substrate preferably forms a measuring surface of a sensor element of the measuring probe.
  • the probe is operative in accordance with one aspect of the invention, i. during operation of the reactor, connected to a reactor controller.
  • the controller may also form part of the reactor. In this way, the reactor controller may control the reactor in response to signals received from the probe.
  • the reactor according to the invention has a volume of at least 100 ml, at least 1 l, at least 10 l, or at least 100 l.
  • the reactor according to the invention is preferably a batch reactor, ie a reactor which is operated in the batch process.
  • the reactor may be a stirred reactor, an airlifter reactor in which the circulation of the reaction medium is achieved by an ascending air flow, a fixed bed reactor and / or a loop reactor.
  • the parameter detected by the probe is selected from the group consisting of cell membrane potential, pH, oxygen turnover and cell adhesion.
  • the oxygen conversion can be measured by measuring the oxygen concentration or the carbon dioxide concentration.
  • the measured parameter may also be the concentration of a metabolite, ie a metabolite or product of the cells, e.g. Glucose, lactate etc.
  • a plurality of parameters is included.
  • Control may preferentially subject a plurality of parameters to a multivariate analysis, eg, an alternating regression or an alternating least squares method, or the like, as described in, for example, WO 00/17611.
  • Multivariate data analysis allows the determination of optimal growth conditions of cells or microorganisms taking into account several variable parameters without the need for each Parameter individually to know or determine an optimal value.
  • the controller may preferably be controlled via one or more control variables, e.g. Temperature, nutrient supply, gas supply, affecting the biological process in the reactor to achieve the desired growth conditions.
  • control variables e.g. Temperature, nutrient supply, gas supply
  • the controller may preferentially control one or more devices, e.g. Heating elements, cooling elements, stirrers, gassing devices, dosing pumps and the like.
  • the measuring probe can be provided as an integral part of the reactor or as a removable measuring probe which can be reintroduced into the reactor, so that in the latter case the measuring probe can be sterilized separately or else once usable measuring probe can be used.
  • the measuring probe preferably has a plurality of sensor elements.
  • the measuring probe may, for example, comprise a pH sensor element, a suitable pH sensor element being an ion-sensitive field-effect transistor (ISFET).
  • ISFET ion-sensitive field-effect transistor
  • a Clark electrode can be provided on the measuring probe for measuring the oxygen concentration, for example; Clark electrodes measure the reduction current that results when molecular oxygen on the Clark electrode is reduced by the electron flow together with H2O to OH ⁇ ions.
  • a temperature diode can be provided as a temperature sensor element on the measuring probe.
  • a sensor element for measuring the cell adhesion may be provided on the measuring probe, this may be for example a sensor element for impedance measurement with an interdigital electrode structure (IDES sensor).
  • a chip suitable for the reactor according to the invention as a measuring probe is, for example, under the name Bionas® Metabolie Chip SC100A from the company Bionas, Rostock, Germany available.
  • Sensor elements may be provided on the measuring probe, e.g. Sensor elements for determining the concentration of specific substances, in particular nutrients or metabolites, e.g. Glucose or lactate sensors.
  • Such measuring probes can detect the metabolic activity of the cells which adhere to the measuring probe by measuring local parameters (pH value, oxygen content, adhesion, membrane potential, etc.).
  • the measuring probe can be sterilized before the reactor is put into operation. It is only through the growth of the cells in the reactor that it becomes a biochemical sensor which can give valuable information about the biochemical processes or the state of the cells in the reactor. Thereby, incorrectly running processes, e.g. due to contamination with foreign germs are detected in time and stopped, which brings a significant time and money savings. Furthermore, processes can be optimized, which can lead to an increased product yield or shortened process runtime.
  • FIG. 1 shows a schematic representation of a reactor according to the invention.
  • the schematically illustrated exemplary reactor 1 is a batch reactor of the stirred tank type. It has a measuring probe 3, which is connected to a controller 7, a
  • the measuring probe 3 has a flat substrate on which adherent cells 5 can adhere and grow.
  • the sterile measuring probe is introduced into the likewise sterilized reactor, then the reactor is charged with a cell suspension and with nutrient medium and adjusted to reaction conditions (temperature, oxygen and carbon dioxide concentration), which allow cell growth.
  • adherent Cells 5 adhere to the measuring probe 3 and grow on this.
  • the measuring probe 3 now detects locally parameters that are influenced by the grown-up cells 5, eg pH, cell adhesion, membrane potential of the cells, oxygen content, etc.
  • the detected signals are forwarded to a controller 7, which controls an agitator 9, which controls the Stirring rate in the reactor controls.
  • the controller 7 may be connected to other devices (not shown), which influence the reaction, eg dosing pumps for nutrient supply, heating and / or cooling elements for
  • controller 7 may be connected to a display (not shown) which allows the operator to monitor the course of the reaction and to indicate the end of the reaction (e.g., end of the growth phase of the cells).

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen Reaktor für biologische Prozesse, welcher eine Messsonde aufweist, wobei die Messsonde ein Substrat aufweist, welches ein Adhäsionssubstrat für Zellen ist. Durch das Aufwachsen der in dem Reaktor befindlichen Zellen auf die Messsonde wird daraus ein biochemischer Sensor, der Aussagen über die biochemischen Prozesse bzw. den Zustand der Zellen in dem Reaktor geben kann.

Description

Beschreibung
Sterilisierbarer Sensor zur Überwachung von biochemischen Prozessen in Fermentern
Die vorliegende Erfindung betrifft einen Reaktor für biologische Prozesse sowie ein Verfahren zur Steuerung eines Reaktors für biologische Prozesse
Reaktoren für biologische Prozesse, auch Bioreaktor oder Fermenter genannt, sind Behälter, in welchen Mikroorganismen o- der Zellen unter kontrollierten Bedingungen kultiviert werden können. Sie werden verwendet zur Gewinnung der Zellen oder Mikroorganismen selbst, zur Gewinnung von Stoffwechselproduk- ten, für Klärprozesse und ähnliche Verfahren.
Es gibt Reaktoren, die in sog. Batch-Verfahren verwendet werden, d.h. der Reaktor wird einmal beschickt und nach Ablauf einer bestimmten Reaktionsdauer wieder geleert, um das Reak- tionsprodukt zu gewinnen. Daneben sind auch Reaktoren bekannt, die kontinuierlich arbeiten.
Um eine optimale Produktausbeute zu erhalten, werden die Reaktionsbedingungen im Reaktorinneren mit Hilfe von Messsonden oder Sensoren überwacht. Dabei werden zum Beispiel Parameter überwacht, wie pH-Wert, Sauerstoffgehalt, Temperatur, optische Dichte und Konzentration von spezifischen Substanzen, wie z.B. Glukose oder Laktat. Die aus den Sensorsignalen gewonnenen Daten können zur Prozesssteuerung verwendet werden, um die Reaktionsführung durch Beeinflussung verschiedener Regelgrößen zu steuern, z.B. Temperatur, Nährstoffzufuhr, Sauerstoffzufuhr, Rühr- oder Fliesgeschwindigkeiten und ähnliche .
Bisher werden dabei zur Prozesssteuerung lediglich chemische oder physikalische Parameter verwendet, die durch den Einsatz klassischer sterilisierbarer Messsonden zugänglich sind. Biochemische Parameter, welche genauere Aussagen über den Zu- stand der Zellen oder Mikroorganismen in dem Reaktor ermöglichen, sind bisher nicht zugänglich. Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen Reaktor bzw. ein Verfahren zur Reaktorsteuerung bereit zu stellen, welcher die Reaktionsfüh- rung in Abhängigkeit von zellulären Parametern ermöglicht, welche präzisere Informationen über den Zustand der Zellen oder Mikroorganismen innerhalb des Reaktors nutzen.
Erfindungsgemäß wird dies erreicht durch einen Reaktor gemäß Anspruch 1 und das Verfahren gemäß Anspruch 6.
Der erfindungsgemäße Reaktor für biologische Prozesse weist eine Messsonde auf, wobei die Messsonde ein Substrat aufweist, welches ein Adhäsionssubstrat für Zellen ist, wobei die Messsonde ausgelegt ist, operativ mindestens einen durch die Zellen veränderlichen Parameter zu erfassen.
Ein Adhäsionssubstrat für Zellen bedeutet im Kontext der vorliegenden Erfindung jegliches Substrat, welches für die Adhä- sion von Zellen geeignet ist, d.h. auf welchem Zellen adhä- rieren und anwachsen können.
Der Begriff Zellen umfasst sowohl Prokaryonten als auch Euka- ryonten, sowie genetisch veränderte Organismen (GVO) . Zellen, die als adhärente Zellen wachsen, wachsen üblicherweise auf einem geeigneten Substrat oder in einem Zellverbund (z.B. ein Gewebe) , wobei sie auf dem Substrat und untereinander über Adhäsionsmoleküle adhärieren. Zellen können auf einer Vielzahl von Oberflächenmaterialien adhärieren, z.B. Kunststoff, Glas, Silizium, unter der Voraussetzung, dass sie über ihre Adhäsionsmoleküle an der Substratoberfläche anhaften können.
Erfindungsgemäß ist die Messsonde ausgelegt, operativ, d.h. während des Reaktorbetriebs, mindestens einen durch die ZeI- len veränderlichen Parameter zu erfassen. Im Kontext der vorliegenden Erfindung ist ein durch Zellen veränderlicher Parameter ein Parameter, welcher durch die auf dem Substrat wach- senden Zellen bzw. unter dem Einfluss von ihrem Stoffwechsel im Zeitverlauf veränderbar ist.
Bevorzugt bildet das Substrat eine Messfläche eines Sensorelements der Messsonde. Die Messsonde ist gemäß einem Aspekt der Erfindung operativ, d.h. während des Betriebs des Reaktors, mit einer Reaktorsteuerung verbunden. Die Steuerung kann auch einen Bestandteil des Reaktors bilden. Auf diese Weise kann die Reaktorsteuerung in Reaktion auf von der Messsonde empfangenen Signale den Reaktor steuern.
Der erfindungsgemäße Reaktor hat ein Volumen von mindestens 100 ml, mindestens 1 1, mindestens 10 1, oder mindestens 100 1. Der erfindungsgemäße Reaktor ist bevorzugt ein Batch- Reaktor, also ein Reaktor der im Batch-Verfahren betrieben wird. Der Reaktor kann ein Rührreaktor sein, ein Airliftreaktor, bei dem die Umwälzung des Reaktionsmediums durch einen aufsteigenden Luftstrom erreicht wird, ein Festbettreaktor und/oder ein Schlaufenreaktor sein.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ist der Parameter, welcher durch die Messsonde erfasst wird, aus der Gruppe gewählt, die aus Zellmembranpotential, pH-Wert, Sauerstoffumsatz und Zelladhäsion besteht. Der Sauerstoffumsatz kann durch Messen der Sauerstoffkonzentration oder auch der Koh- lendioxidkonzentration gemessen werden. Ferner kann der gemessene Parameter auch die Konzentration eines Metaboliten, also eines Stoffwechseledukts oder -produkts der Zellen sein, z.B. Glukose, Laktat etc.
Bevorzugt wird eine Mehrzahl von Parametern umfasst. Die
Steuerung kann eine Mehrzahl von Parametern bevorzugt einer multivariaten Analyse unterziehen, z.B. einer alternierenden Regression oder einem Verfahren der alternierenden kleinsten Fehlerquadrate oder ähnliche, wie z.B. beschrieben in der Veröffentlichung WO 00/17611. Die multivariate Datenanlyse ermöglicht die Bestimmung optimaler Wachstumsbedingungen von Zellen oder Mikroorganismen unter Berücksichtigung von mehreren veränderlichen Parametern ohne das Erfordernis, für jeden Parameter einzeln einen optimalen Wert zu kennen oder zu ermitteln .
Die Steuerung kann bevorzugt über eine oder mehrere Steuer- großen, z.B. Temperatur, Nährstoffversorgung, Gasversorgung, den biologischen Prozess im Reaktor beeinflussen, um die gewünschten Wachstumsbedingungen zu erreichen. Dazu kann die Steuerung bevorzugt eine oder mehrere Einrichtungen steuern, z.B. Heizelemente, Kühlelemente, Rührwerke, Begasungseinrich- tungen, Dosierpumpen und ähnliche.
Bei der biologischen Prozessführung ist es wichtig, dass sämtliche Prozesse unter sterilen Bedingungen laufen. Die Reaktoren müssen daher vor der Beschickung sterilisiert werden, Bei dem erfindungsgemäßen Reaktor kann die Messsonde als integraler Bestandteil des Reaktors oder auch als entfernbare und in den Reaktor wieder einbringbare Messsonde vorgesehen sein, so dass in letzterem Fall die Messsonde separat sterilisiert werden kann oder auch eine einmal verwendbare Mess- sonde zum Einsatz kommen kann.
Bevorzugt weist die Messsonde eine Mehrzahl von Sensorelementen auf. Die Messsonde kann beispielsweise ein pH-Wert- Sensorelement aufweisen, ein geeignetes pH-Sensorelement ist ein ionensensitiver Feldeffekt-Transistor (ISFET). Ferner kann auf der Messsonde zur Messung der Sauerstoffkonzentrati- on z.B. eine Clark-Elektrode vorgesehen sein; Clark- Elektroden messen den Reduktionsstrom, der entsteht, wenn molekularer Sauerstoff auf der Clark-Elektrode durch den Elekt- ronenfluss zusammen mit H2O zu OH~-Ionen reduziert wird. Ferner kann auf der Messsonde eine Temperaturdiode als Temperatur-Sensorelement vorgesehen sein. Ferner kann auf der Messsonde ein Sensorelement zum Messen der Zelladhäsion vorgesehen sein, dies kann beispielsweise ein Sensorelement zur Im- pedanzmessung mit einer Interdigitalelektrodenstruktur (IDES- Sensor) sein. Ein für den erfindungsgemäßen Reaktor als Messsonde geeigneter Chip ist z.B. unter der Bezeichnung Bionas® Metabolie Chip SClOOO von der Firma Bionas, Rostock, Deutschland erhältlich.
Weitere Sensorelemente können auf der Messsonde vorgesehen sein, z.B. Sensorelemente zur Konzentrationsbestimmung spezifischer Substanzen, insbesondere von Nährstoffen oder Metabo- liten, z.B. Glukose- oder Laktatsensoren.
Derartige Messsonden können die Stoffwechselaktivität der Ze- len, welche auf der Messsonde anhaften, durch Messung von lokalen Parametern (pH-Wert, Sauerstoffgehalt, Adhäsion, Membranpotential etc.) erfasst werden. Die Messsonde ist vor Inbetriebnahme des Reaktors sterilisierbar. Erst durch das Aufwachsen der in dem Reaktor befindlichen Zellen wird sie dann zu einem biochemischen Sensor, der wertvolle Aussagen über die biochemischen Prozesse bzw. den Zustand der Zellen in dem Reaktor geben kann. Dadurch können falsch laufende Prozesse, z.B. aufgrund von Kontamination mit Fremdkeimen rechtzeitig erkannt und gestoppt werden, was eine erhebliche Zeit- und Geldersparnis bringt. Ferner können Prozesse optimiert werden, was zu einer erhöhten Produktausbeute oder verkürzten Prozesslaufzeit führen kann. Im Folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispiels und der beigefügten FIGUR 1 erläutert:
FIG 1 zeigt eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Reaktors .
Der schematisch dargestellte, beispielhafte Reaktor 1 ist ein Batch-Reaktor vom Rührkessel-Typ. Er weist eine Messsonde 3 auf, welche mit einer Steuerung 7 verbunden ist, die ein
Rührwerk 9 steuern kann. Die Messsonde 3 weist ein flaches Substrat auf, auf welchem adhärente Zellen 5 anhaften und wachsen können. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die sterile Messsonde in den ebenfalls sterilisierten Reaktor eingebracht, anschließend wird der Reaktor mit einer Zellsuspension und mit Nährmedium beschickt und auf Reaktionsbedingungen (Temperatur, Sauerstoff- und Kohlendioxidkonzentration) eingestellt, welche Zellwachstum ermöglichen. Adhärente Zellen 5 haften an der Messsonde 3 an und wachsen auf dieser fest. Die Messsonde 3 erfasst nun lokal Parameter, die von den aufgewachsenen Zellen 5 beeinflusst werden, z.B. pH-Wert, Zelladhäsion, Membranpotential der Zellen, Sauerstoffgehalt, etc. Die erfassten Signale werden an eine Steuerung 7 weitergeleitet, welche ein Rührwerk 9 steuert, welches die Rührgeschwindigkeit in dem Reaktor steuert. Die Steuerung 7 kann mit weiteren Einrichtungen verbunden sein (nicht gezeigt) , welche die Reaktionsführung beeinflussen, z.B. Dosierpumpen zur Nährmittelversorgung, Heiz- und/oder Kühlelemente zur
Temperatursteuerung, SauerstoffVersorgung, etc. Ferner kann die Steuerung 7 mit einer Anzeige verbunden sein (nicht gezeigt) , welche dem Bedienpersonal ein Überwachen des Reaktionsverlaufs ermöglicht und das Reaktionsende (z.B. Ende der Wachstumsphase der Zellen) anzeigen kann.
Es wird darauf hingewiesen, dass das beschriebene Beispiel lediglich zur Veranschaulichung dient und innerhalb des Um- fangs der Erfindung viele Modifikationen und Änderungen bzw. andere Ausführungsformen denkbar sind.

Claims

Patentansprüche
1. Reaktor für biologische Prozesse, aufweisend eine Messsonde, wobei die Messsonde ein Substrat aufweist, das ein Adhäsionssubstrat für Zellen ist, wobei die Messsonde ausgelegt ist, operativ mindestens einen durch die Zellen veränderlichen Parameter zu erfassen.
2. Reaktor nach Anspruch 1, wobei der Reaktor ein Batch- Reaktor ist.
3. Reaktor nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Messsonde o- perativ mit einer Steuerung verbunden ist.
4. Reaktor nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der mindestens eine Parameter aus der Gruppe gewählt ist, die aus Zellmembranpotential, pH-Wert, Sauerstoffumsatz und Zelladhäsion besteht.
5. Reaktor nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Messsonde eine Mehrzahl von Sensorelementen aufweist .
6. Verfahren zur Steuerung eines Reaktors für biologische Prozesse, aufweisend:
a) Einbringen einer Messsonde in den Reaktor, wobei die Messsonde ein Substrat aufweist, welches ein Adhäsionssubstrat für Zellen ist, wobei die Mess- sonde ausgelegt ist, operativ mindestens einen durch die Zellen veränderlichen Parameter zu erfassen,
b) Einbringen von Zellen in den Reaktor und Anwachsen lassen der Zellen auf dem Adhäsionssubstrat, und c) Erfassen des mindestens einen Parameters durch die Messsonde und Weiterleiten des resultierenden Signals der Messsonde an eine Steuerung.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei der mindestens eine
Parameter aus der Gruppe gewählt ist, die aus Zellmembranpotential, pH-Wert, Sauerstoffumsatz und Zelladhäsion besteht.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, wobei eine Mehrzahl von Parametern erfasst wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Mehrzahl der er- fassten Parameter einer multivariaten Datenanalyse zu- geführt wird.
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