WO2008142333A2 - Procede de synthese de catalyseurs heterogenes au palladium, catalyseurs obtenus et utilisations de ces derniers - Google Patents
Procede de synthese de catalyseurs heterogenes au palladium, catalyseurs obtenus et utilisations de ces derniers Download PDFInfo
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- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/006—Palladium compounds
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- B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
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- B01J2231/4211—Suzuki-type, i.e. RY + R'B(OR)2, in which R, R' are optionally substituted alkyl, alkenyl, aryl, acyl and Y is the leaving group
- B01J2231/4227—Suzuki-type, i.e. RY + R'B(OR)2, in which R, R' are optionally substituted alkyl, alkenyl, aryl, acyl and Y is the leaving group with Y= Cl
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- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/82—Metals of the platinum group
- B01J2531/824—Palladium
Definitions
- the present invention relates to the field of chemistry, in particular organic chemistry and more particularly the field of heterogeneous palladium catalysts which are used to catalyze chemical reactions involving the formation of carbon-carbon bonds, in other words carbon-carbon coupling reactions. carbon.
- One of the objectives of organic synthesis is to perform chemical reactions that minimize the purification steps required to obtain a product complying with increasingly stringent standards.
- an ever increasing ecological will to reduce releases is redirecting the synthesis methods of many products.
- a requirement related to the concept of sustainable development consists in minimizing the quantities of reagents used.
- transition metal catalyzed reactions among the traditional catalysts, it is necessary to distinguish heterogeneous catalysts from homogeneous (or soluble) catalysts. The former are easily recoverable, but the latter offer much larger synthetic possibilities.
- Much work has been devoted to the development of increasingly complex soluble catalysts. They are, however, often expensive, and often lead to the presence of small amounts of metal derivatives in the reaction product, which requires additional purification steps often delicate.
- a major challenge today is to heterogenize the soluble palladium catalysts by fixing them on a solid support (mineral or organic), the goal being, ultimately, to maintain both the ease of use of the heterogeneous catalysts and the synthetic potentialities of recent homogeneous catalysts.
- Palladium is the transition metal that has one of the strongest, or even the strongest synthetic potential for the creation of new carbon-carbon bonds.
- the Suzuki reaction is a palladium-catalyzed coupling and is a particularly effective tool for the creation of aryl-aryl or aryl-vinyl bonds.
- the molecules thus produced often constitute basic structures for the preparation of more complex molecules that find applications in many very diverse fields such as pharmacochemistry, agrochemicals, semiconductor materials, etc.
- Suzuki's reaction is to react an aryl halide with a vinyl or aryl boronic acid. Bromides and more, aryl iodides are the coupling partners of choice for this transformation.
- Polymers are organic supports of choice for synthesizing heterogeneous catalysts.
- PdCl 2 grafted on a polystyrene-supported diphenylphosphino ligand was described in 2000 to achieve Suzuki couplings between aryl chloride and arylboronic acid (Inada, K. Miyaura, N. Tetrahedron Lett. 2000, 56, 8661).
- This coupling requires the use of large quantities of palladium (up to 30 megawatts) and remains mainly limited to the use of activated aryl chlorides (electrodeficient) or chloropyridines.
- the present invention aims to overcome at least some of the aforementioned drawbacks.
- the subject of the present invention is therefore a process for the synthesis of a heterogeneous palladium catalyst capable of catalyzing a CC coupling reaction, comprising the steps consisting essentially of providing a solid support on which covalent groups of compounds have been covalently attached.
- formula -PR 1 R 2 wherein R 1 represents an optionally substituted alkyl or optionally substituted cycloalkyl group, and R 2 represents an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group, and incorporating a catalytically effective amount of palladium into said support thus substituted.
- the incorporation of said catalytically effective amount of palladium into the aforementioned support thus substituted is advantageously at the level of the groups of formula -PR 1 R 2 mentioned above.
- a heterogeneous catalyst obtained by the implementation of the method according to the invention, that is to say a palladium heterogeneous catalyst capable of catalyzing a DC coupling reaction between two carbons comprising a solid support, preferably in the form of an organic polymer or copolymer, provided with at least one group -PR 1 R 2 , where R 1 and R 2 are as defined in the present description, and provided with a catalytically sufficient amount of palladium, advantageously fixed at said one or more groups -PR 1 R 2 .
- a catalyst according to the invention for catalyzing a Suzuki coupling reaction and particularly between an aryl halide or a heteroaryl halide and an arylboronic or heteroarylboronic acid, said halide of aryl or heteroaryl and / or arylboronic or heteroarylboronic acid which may carry one or more electron-donor or electron-withdrawing substituents and said halide being preferably a chloride.
- the subject of the present invention is therefore a process for the synthesis of a heterogeneous palladium catalyst capable of catalyzing a CC coupling reaction, comprising the steps consisting essentially of providing a solid support on which covalent groups of compounds have been covalently attached.
- formula -PR 1 R 2 wherein R 1 represents an optionally substituted alkyl group, or optionally substituted cycloalkyl, and R 2 represents an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group, and incorporating a catalytically effective amount palladium in said support thus substituted.
- alkyl denotes a hydrocarbon chain, linear or branched containing 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 8 carbon atoms and most preferably a tert-butyl group.
- cycloalkyl denotes a unicycle, a bicycle or a hydrocarbon tricycle comprising 3 to 11 carbon atoms, and optionally unsaturated by 1 or 2 unsaturations.
- aryl denotes for R 2 a group comprising at least one aromatic ring and comprising 6 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms, and most preferably a group chosen from the group formed by phenyl groups, naphthyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl or 4-methylphenyl.
- heteroaryl denotes for R 2 a monocyclic or bicyclic group in which at least one of the rings is aromatic, said group comprising from 5 to 11 members and from 1 to 4 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur.
- alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl means that these groups may be substituted with one to four identical or different substituents chosen from the following groups: alkyl, alkoxy, alkylthio, aryl, monoalkylamino or dialkylamino where
- alkyl denotes in turn a hydrocarbon chain, linear or branched containing 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 8 carbon atoms, - alkoxy, alkylthio, monoalkylamino or dialkylamino denote a grouping alkyl-oxy, alkyl-thio, alkyl-amino or dialkyl-amino whose linear or branched alkyl chain (s) each contain from 1 to 8 carbon atoms, and
- aryl denotes a group comprising at least one aromatic nucleus and comprising 6 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 10 carbon atoms.
- the solid support is an organic polymer or an organic copolymer and preferably the organic support comprises or is a copolymer of styrene and divinylbenzene.
- the organic carrier comprises or is a block copolymer of polystyrene and polyethylene oxide.
- the process according to the invention is characterized in that R 1 represents an optionally substituted alkyl group, or optionally substituted cycloalkyl group, and R 2 represents an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group, and incorporating a catalytically effective amount of palladium into said thus substituted support.
- the incorporation of said palladium can be done at the level of the aforementioned groups of formula -PR 1 R 2 .
- R 1 represents a C 1 to C 20 alkyl group, preferably a C 1 to C 12 alkyl group, more preferably a C 1 to C 8 alkyl group and, most preferably, a group tert-butyl.
- R 2 is a C 6 to C 20 aryl group, preferably a C 6 to C 12 aryl group, more preferably a C 6 to C 10 aryl group. and, most preferably, a group selected from the group consisting of phenyl, naphthyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl or 4-methylphenyl.
- the process according to the invention is further characterized in that the palladium is incorporated by treating the solid support having said groups of formula -PR 1 R 2 with a solution of at least one salt or at least one palladium complex, preferably a solution of Pd (PPh 3 ) 4 , so as to obtain a palladium content in the supported catalyst which is less than or equal to 5% by weight of said supported catalyst.
- a solution of at least one salt or at least one palladium complex preferably a solution of Pd (PPh 3 ) 4
- the method according to the invention is characterized in that, prior to the incorporation treatment of palladium, a solid support consisting essentially of a synthetic resin is partially available. halogenated, in that at least a portion of the halogen atoms of said support are substituted with a compound of general formula R 1 R 2 PLi and then palladium is incorporated in said substituted support thus obtained, preferably in the form of treating with a solution containing said palladium.
- the synthetic resin is chlorinated and / or brominated.
- the subject of the invention is also a heterogeneous palladium catalyst obtained by carrying out the process according to the invention, namely a heterogeneous palladium catalyst capable of catalyzing a DC coupling reaction between two sp 2 carbons comprising a solid support, preferably in the form of an organic polymer or copolymer, provided with at least one group -PR 1 R 2 , where R 1 and R 2 are as defined in the present description, and provided with a catalytically sufficient amount of palladium attached to said one or more groups -PR 1 R 2 .
- the catalyst obtained by the implementation of the process according to the invention is characterized in that:
- R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a phenyl group
- R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 2-methylphenyl group
- R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 3-methylphenyl group
- R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a 4-methylphenyl group
- - R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a naphthyl group, or
- R 1 is a tert-butyl group and R 2 is a tert-butyl group.
- the support is a polystyrene resin, preferably a resin known under the name "Merrifield polystyrene resin” or a polystyrene and poly (ethylene oxide) resin, preferably a resin known under the name "Tentagel resin”. ".
- the present invention also relates to the use of a catalyst according to the invention for catalyzing a Suzuki coupling reaction between an aryl halide or a heteroaryl halide and an arylboronic or heteroarylboronic acid, said aryl halide or heteroaryl and / or arylboronic or heteroarylboronic acid which may carry one or more electro-donating or electron-withdrawing substituents and said halide being preferably a chloride.
- arylboronic or “heteroarylboronic” is meant an aryl or heteroaryl group as defined above for R 2 and each having a group -B (OH) 2 .
- the coupling reaction is carried out in a solvent based on toluene and water, at a temperature of between 65 ° C. and 110 ° C. and in the presence of at least one alkaline fluoride, preferably in the presence of fluoride. cesium.
- the coupling reaction is carried out with the addition of at least one carbonated base, preferably cesium and / or sodium carbonate.
- the use according to the invention is characterized in that the aryl chloride is 4-chloroacetophenone, optionally substituted with one or more electron donor or electron-withdrawing groups, in that the aryl chloride is 2-chloropyridine, optionally substituted with one or more electron-donor or electron-withdrawing groups or in that the aryl chloride is chlorobenzene, optionally substituted with one or more electron-donor or electron-withdrawing groups.
- the use is characterized in that the arylboronic acid is phenylboronic acid optionally substituted with one or more electron-donor or electron-withdrawing groups or in that the heteroarylboronic acid is optionally 3-thiopheneboronic acid substituted by one or more electro-donating or electron-withdrawing groups.
- an amount of supported palladium contained in the catalyst of between 0.01 mequiv. and 5 megariv.
- palladium catalysts supported on a gel-type resin have been synthesized using a Merrifield polystyrene resin (PS-CH 2 Cl resin) or a brominated Tentagel resin (PS-PEG-resin). Br), both commercially available. These allow good accessibility to the active sites for palladium-catalyzed reactions taking place in hot aromatic solvents.
- PS-CH 2 Cl resin Merrifield polystyrene resin
- PS-PEG-resin brominated Tentagel resin
- the grafting of alkylarylphosphino ligands has been studied.
- the synthesis of the supported catalysts can for example be carried out in two steps: grafting of a phosphorus ligand by substitution of the halogen atom of the Merrifield resin or the Tentagel resin by an alkylaryl phosphino-lithium R 1 R 2 PLi (where R 1 and R 2 are as previously defined), followed by the introduction of palladium using a soluble palladium complex (Scheme 1).
- R 1 R 2 PLi employed in the context of a particularly preferred process can, for example, be obtained from lithium and chlorophosphines R 1 R 2 PCl (where R 1 and R 2 are as previously defined) . These can be generated by reacting an alkyl or aryl lithian with a dichloroaryl or dichloroalkylphosphine.
- reaction conditions have been developed using both tert-butyllithium and dichlorophenylphosphine as standard substrates for both standard and commercially available products.
- a particularly effective synthetic method given by way of non-limiting example, consists in adding at -40 ° C.
- Catalyst C5 comprises a phosphorus atom having identical groups R 1 and R 2 and does not form part of the present invention.
- Resin PS O Resin PS-PEG Scheme 2. Supported synthesized catalysts.
- reaction conditions were developed using 4-chloroacetophenone, phenylboronic acid as substrates (solid state phenylboronic acid is in the form of trimer boroxin, which is converted to acidic medium) and the catalyst C 1.
- Catalyst C1 supported on a PS resin and comprising 0.3% by weight of palladium makes it possible to obtain a total reaction between 4-chloroacetophenone and phenylboronic acid in the presence of 2.0 mequiv. of palladium supported (entry 1).
- the use of 1.0 mequiv. of palladium leads to a fall of the yield to 73% (entry 2).
- a better reactivity of the catalyst Cl is observed when the amount of palladium grafted on the polymeric support is only 0.1%. In this case, the yield is still quantitative in the presence of 0.5 mequiv. of palladium supported (entry 3). A decrease in the amount of palladium to 0.1 mequiv. However, there is a drop in yield (entry 4).
- the use of the supported catalyst C1 comprising 0.1% by weight of palladium has been extended to Suzuki couplings between various aryl chlorides and various boronic acids (see Table 3).
- the supported C1 catalyst (0.1% palladium) can be used successfully for Suzuki coupling of various arylboronic acids with 4-chloroacetophenone (Inputs 1-6). Moreover, this coupling can be extended to the use of various aryl chlorides carrying other electron-withdrawing substituents (entries 7-9) or electron-donor substituents (entries 11-15). Remarkably, couplings involving congested substrates are also possible (inputs 4, 14 and especially 15).
- Suzuki coupling has also been successfully extended to the use of 2-chloropyridine and 3-thiopheneboronic acid with yields of 88% and 64% respectively (Scheme 3). ).
- aryl chlorides instead of bromides or aryl iodides in Suzuki couplings is of interest in organic synthesis in order to reduce production costs on an industrial scale.
- heterogeneous palladium catalysts of the present invention can, unlike some of the present catalysts, readily be prepared on a large scale from commercial products. They make it possible to achieve effective Suzuki couplings between aryl chlorides and boronic acids. The quantities of palladium involved are relatively small and the coupling yields are comparable to those described by Buchwald (Walker, S.D. et al., Angew Chem, Int.Ed. 2004, 43, 1871.).
- the crude chlorophosphine (26.0 mmol, 10.1 equiv.) Obtained above is diluted in anhydrous THF (60 mL) and then added to lithium chips (78.0 mmol, 540 mg, 30.2 equiv.) under argon atmosphere.
- the reaction medium is stirred at room temperature for 20 h.
- the red anion solution in THF is then transferred to a suspension of Merrifield resin (charge: 0.86 mmol.g -1 chlorine, 3 g, 1 equiv) in anhydrous THF (60 mL) under an atmosphere.
- the reaction medium is stirred at ambient temperature for 72 hours and is then neutralized by adding a mixture of acetone / H 2 O 2: 1 by volume (30 ml) .
- the resin is vacuum filtered and washed successively.
- the resin thus obtained is then heated under reflux in EtOH / toluene 3: 1 by volume (50 mL) for 20 hours, after cooling to 80.degree. at room temperature, the resin is filtered under vacuum, washed with toluene and then with ether and finally dried under vacuum (0.1 mbar) for 20 hours.
- the resin obtained above (2.60 g) is suspended in anhydrous toluene (120 ml) under an argon atmosphere.
- Pd (PPh 3 ) 4 (28.1 mg) is added all at once.
- the reaction medium is degassed, placed under an argon atmosphere and finally heated at reflux for
- the losses of palladium are determined as follows: the crude reaction mixture is evaporated under reduced pressure, the residue is attacked with concentrated H 2 SO 4 and HNO 3 at reflux and the palladium is determined in the aqueous solution finally obtained.
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Abstract
La présente invention concerne le domaine de la chimie, en particulier de la chimie organique et plus particulièrement le domaine des catalyseurs hétérogènes au palladium qui sont utilisés pour catalyser des réactions chimiques impliquant la formation de liaisons carbone-carbone. Elle a pour objet un procédé de synthèse d'un catalyseur hétérogène au palladium susceptible de catalyser une réaction de couplage C-C, comprenant les étapes consistant essentiellement à mettre à disposition un support solide sur lequel on a fixé de façon covalente des groupements de formule -PR1R2, dans laquelle R1 représente un groupement alkyle, éventuellement substitué,ou cycloalkyle,éventuellement substitué, et R2 représente un groupement aryle,éventuellement substitué, ou un groupement hétéroaryle,éventuellement substitué,et à incorporer une quantité catalytiquement efficace de palladium dans ledit support ainsi substitué. Elle a également pour objet les catalyseurs obtenus et les utilisations desdits catalyseurs dans des réactions de couplage C-C.
Description
Procédé de synthèse de catalyseurs hétérogènes au palladium, catalyseurs obtenus et utilisations de ces derniers
La présente invention concerne le domaine de la chimie, en particulier de la chimie organique et plus particulièrement le domaine des catalyseurs hétérogènes au palladium qui sont utilisés pour catalyser des réactions chimiques impliquant la formation de liaisons carbone-carbone autrement dit de réactions de couplage carbone-carbone.
Des exemples de telles réactions sont connus sous les noms de réactions de Suzuki, de Heck ou de Sonogashira.
L'un des objectifs de la synthèse organique est d'effectuer des réactions chimiques qui minimisent les étapes de purification nécessaires à l'obtention d'un produit conforme à des normes de plus en plus sévères. Par ailleurs, une volonté écologique toujours plus poussée de réduire les rejets réoriente les méthodes de synthèse de nombreux produits. Enfin, une exigence, liée au concept de développement durable consiste à minimiser les quantités de réactifs utilisées. Dans le domaine des réactions catalysées par des métaux de transition, parmi les catalyseurs traditionnels, il faut distinguer les catalyseurs hétérogènes des catalyseurs homogènes (ou solubles). Les premiers sont facilement récupérables, mais les seconds offrent des possibilités synthétiques beaucoup plus grandes. De nombreux travaux ont été consacrés au développement de catalyseurs solubles de plus en plus complexes. Ils sont, cependant, souvent onéreux, et conduisent fréquemment à la présence de petites quantités de dérivés métalliques dans le produit de réaction, ce qui nécessite des étapes supplémentaires de purification souvent délicates. De plus, le métal doit, en général, être récupéré et totalement éliminé des rejets. Le développement de nouveaux catalyseurs hétérogènes possédant les propriétés des catalyseurs homogènes est la conséquence directe de ces critères économiques (diminution des coûts grâce à la réutilisation d'un catalyseur onéreux et une purification simplifiée des produits de réaction) et écologiques (réduction de la quantité de métal présente dans les rejets). Le métal employé se retrouve ainsi en quasi-totalité dans le catalyseur récupéré en fin de réaction.
Dans le cas particulier du palladium, il faut souligner que ce métal a un prix élevé (8 200 € le kg en octobre 2006). En outre, une pénurie de ce métal liée à la différence entre une production plus ou moins
constante et des applications dont le nombre ne cesse de s'accroître dans des domaines aussi variés que la bijouterie, l'automobile et la chimie commence à se faire sentir de plus en plus. On peut donc raisonnablement estimer que son prix restera élevé ou s'élèvera encore davantage dans les années à venir.
Un grand défi actuel est donc d'hétérogénéiser les catalyseurs au palladium solubles en les fixant sur un support solide (minéral ou organique), le but étant, en définitive, de conserver tout à la fois la facilité d'utilisation des catalyseurs hétérogènes et les potentialités synthétiques des catalyseurs homogènes récents.
Le palladium est le métal de transition qui présente un des plus forts, voire le plus fort potentiel synthétique pour la création de nouvelles liaisons carbone-carbone. La réaction de Suzuki est un couplage pallado- catalysé et constitue un outil particulièrement efficace pour la création de liaisons aryle-aryle ou aryle-vinyle. Les molécules ainsi produites constituent souvent des structures de base pour la préparation de molécules plus complexes qui trouvent des applications dans de nombreux domaines très variés tels que la pharmacochimie, l'agrochimie, les matériaux semiconducteurs... La réaction de Suzuki consiste à faire réagir un halogénure d'aryle avec un acide vinyl- ou aryl-boronique. Les bromures et plus encore, les iodures d'aryles sont des partenaires de couplage de choix pour effectuer cette transformation. Au cours des dernières années, l'utilisation de chlorures d'aryles pour les couplages de Suzuki, moins onéreux mais aussi beaucoup moins réactifs que leurs analogues bromes ou iodés a suscité un grand intérêt. Plusieurs catalyseurs homogènes permettant de coupler efficacement un chlorure d'aryle et un acide arylboronique ont été décrits dans la littérature. Ces catalyseurs homogènes permettent actuellement d'obtenir le produit de couplage désiré dans des conditions douces et avec un rendement élevé. Cependant, les systèmes catalytiques utilisés sont relativement onéreux et le catalyseur au palladium ne peut pas être récupéré en fin de réaction. Pour pallier ces inconvénients, quelques catalyseurs hétérogènes réutilisables où le palladium est immobilisé sur des supports inorganiques ou organiques ont été développés (Choudary, B. M.; Madhi, S.; Chowdari, N. S.; Kantam, M. L. ; Sreedhar, B. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 14127. Mori, K.; Yamaguchi, T.; Hara, T.; Mizukagi, T.; Ebitani, K.; Kaneda, K. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1 1572. Bulut, H.;
Artok, L.; Yilmaz, S. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 289. Shimizu, K.-I.; Kan- no, T.; Kodama, T.; Hagiwara, H.; Kitayama, Y. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5653. Baleizao, C; Corma, A.; Garcia, H.; Leyva, A. Chem. Commun. 2003, 606. Zhang, T. Y.; Allen, M. J. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5813. Fenger, I.; Le Drian, C. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4287 - ce catalyseur supporté au palladium est commercialisé par Fluka (catalyseur n° 10987). Inada, K.; Miyaura, N. Tetrahedron Lett. 2000, 56, 8661. Parrish, C. A.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2001, 66, 3820. Yamada, Y. M.; Takeda, K.; Takahashi, H.; Ikegami, S. J. Org. Chem. 2003, 68, 7733. Kang, T.; Feng, Q.; Luo, M. Synlett 2005, 15, 2305. Bedford, R. B.; Coles, S. J.; Hursthouse, M. B.; Scordia, V. J. M. J. Chem. Soc. Dalton Trans. 2005, 991. Lin, C-A.; Luo, F.-T. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7565. Kim, J.-H.; Kim, J.-W.; Shokouhimehr, M.; Lee, Y.-S. J. Org. Chem. 2005, 70, 6714. Glegola, K.; Framery, E.; Pietrusiewicz, K. M.; Sinou, D. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1728.).
Les polymères constituent des supports organiques de choix pour synthétiser des catalyseurs hétérogènes. Ainsi, on a décrit en 2000 l'utilisation de PdCl2 greffé sur un ligand diphénylphosphino supporté sur polystyrène pour réaliser des couplages de Suzuki entre un chlorure d'aryle et un acide arylboronique (Inada, K.; Miyaura, N. Tetrahedron Lett. 2000, 56, 8661). Ce couplage nécessite cependant l'utilisation d'importantes quantités de palladium (jusqu'à 30 méquiv.) et reste surtout limité à l'utilisation de chlorures d'aryles activés (électrodéficients) ou de chloropyridines. En 2001, on a décrit une synthèse en cinq étapes d'un ligand dialkylphosphino supporté sur une résine polystyrène. En présence de palladium et dans des conditions réactionnelles anhydres, celui-ci permet d'effectuer des couplages de Suzuki utilisant des bromures ou des chlorures d'aryles (Parrish, C. A.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2001, 66, 3820). Dans le cas des réactions faisant intervenir des chlorures d'aryles, il faut noter une assez faible réactivité du catalyseur hétérogène puisqu'il est nécessaire d'utiliser 10 méquiv. de palladium et jusqu'à 3 équiv. d'acide boronique pour obtenir un rendement quantitatif. Enfin, la possibilité de recycler le catalyseur hétérogène n'a été étudiée que dans le cas des couplages de Suzuki faisant intervenir des bromures d'aryles.
Plus récemment, on a développé divers palladacycles supportés sur polystyrène qui permettent de coupler des chlorures d'aryles avec des
acides boroniques (Bedford, R. B.; Coles, S. J.; Hursthouse, M. B.; Scordia, V. J. M. J. Chem. Soc. Dalton Trans. 2005, 991). L'inconvénient majeur de ces catalyseurs hétérogènes est l'impossibilité de les réutiliser après réaction. En 2006, une synthèse en quatre étapes d'un catalyseur comportant un ligand aryldicyclohexylphosphine supporté sur polymère permettant d'effectuer des couplages de Suzuki entre des chlorures d'aryles activés (électrodéficients) et l'acide phénylboronique ou A- méthylphénylboronique a été mise au point (Glegola, K.; Framery, E.; Pietrusiewicz, K. M.; Sinou, D. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1728). L'utilisation d'un seul chlorure d'aryle désactivé y a été rapportée et elle conduit à des rendements faibles voire nuls.
Il existe donc un réel besoin de développement de catalyseurs hétérogènes réutilisables au palladium faciles d'accès et permettant d'effectuer des couplages de Suzuki efficaces notamment entre des chlorures d'aryles et des acides boroniques.
La présente invention a pour but de pallier au moins certains des inconvénients précités.
A cet effet, elle a pour objet de nouveaux catalyseurs réutilisables au palladium supportés sur polymère. Ceux-ci sont rapidement et aisément synthétisés à grande échelle à partir de réactifs commerciaux et sont efficaces pour les couplages de Suzuki, en particulier ceux impliquant des chlorures d'aryles et de préférence des halogénoaryles et/ou acides arylboroniques aussi bien activés que désactivés, notamment dans des conditions non anhydres.
La présente invention a donc pour objet un procédé de synthèse d'un catalyseur hétérogène au palladium susceptible de catalyser une réaction de couplage C-C, comprenant les étapes consistant essentiellement à mettre à disposition un support solide sur lequel on a fixé de façon covalente des groupements de formule -PR1R2, dans laquelle R1 représente un groupement alkyle éventuellement substitué ou cycloalkyle éventuellement substitué, et R2 représente un groupement aryle éventuellement substitué, ou un groupement hétéroaryle éventuellement substitué, et à incorporer une quantité catalytiquement efficace de palladium dans ledit support ainsi substitué.
L 'incorporation de ladite quantité catalytiquement efficace de palladium dans le support précité ainsi substitué se fait avantageusement au niveau des groupements de formule -PR1R2 précités.
Elle a également pour objet un catalyseur hétérogène obtenu par la mise en œuvre du procédé selon l'invention, c'est-à-dire un catalyseur hétérogène au palladium susceptible de catalyser une réaction de couplage C-C entre deux carbones sp comprenant un support solide, de préférence sous la forme d'un polymère ou copolymère organique, pourvu d'au moins un groupement -PR1R2, où R1 et R2 sont tels que définis dans la présente description, et pourvu d'une quantité catalytiquement suffisante de palladium, avantageusement fixé au niveau dudit ou desdits groupements -PR1R2.
Enfin, elle a encore pour objet l'utilisation d'un catalyseur selon l'invention pour catalyser une réaction de couplage de Suzuki et particulièrement entre un halogénure d'aryle ou un halogénure d'hétéroaryle et un acide arylboronique ou hétéroarylboronique, ledit halogénure d'aryle ou d'hétéroaryle et/ou l'acide arylboronique ou hétéroarylboronique pouvant porter un ou plusieurs substituants électro-donneurs ou électro- attracteurs et ledit halogénure étant de préférence un chlorure. L'invention sera mieux comprise, grâce à la description ci- après, qui se rapporte à des modes de réalisation préférés, donnés à titre d'exemples non limitatifs.
La présente invention a donc pour objet un procédé de synthèse d'un catalyseur hétérogène au palladium susceptible de catalyser une réaction de couplage C-C, comprenant les étapes consistant essentiellement à mettre à disposition un support solide sur lequel on a fixé de façon covalente des groupements de formule -PR1R2, dans laquelle R1 représente un groupement alkyle, éventuellement substitué, ou cycloalkyle éventuellement substitué, et R2 représente un groupement aryle, éventuellement substitué, ou un groupement hétéroaryle, éventuellement substitué, et à incorporer une quantité catalytiquement efficace de palladium dans ledit support ainsi substitué.
L'incorporation de ladite quantité catalytiquement efficace de palladium dans le support précité ainsi substitué se fait avantageusement au niveau des groupements de formule -PR1R2 précités, notamment par la formation d'un complexe -PR1R2Pd.
Le terme alkyle désigne une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée contenant 1 à 20 atomes de carbone, de préférence 1 à 12 atomes de carbone, plus préférentiellement 1 à 8 atomes de carbone et de façon la plus préférentielle un groupement tert-butyle. Le terme cycloalkyle désigne un monocycle, un bicycle ou un tricycle hydrocarboné comportant 3 à 11 atomes de carbone, et éventuellement insaturé par 1 ou 2 insaturations.
Le terme aryle désigne pour R2 un groupement comportant au moins un noyau aromatique et comportant 6 à 20 atomes de carbone, de préférence 6 à 10 atomes de carbone et de façon la plus préférentielle un groupement choisi dans le groupe formé par les groupements phényle, naphtyle, 2-méthylphényle, 3-méthylphényle ou 4-méthylphényle.
Le terme hétéroaryle désigne pour R2 un groupement monocyclique ou bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, ledit groupement comportant de 5 à 11 chaînons et de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre.
L'expression "éventuellement substitué" affectée aux termes alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle signifie que ces groupements peuvent être substitués par un à quatre substituants identiques ou différents choisis parmi les groupements suivants : alkyle, alkoxy, alkylthio, aryle, monoalkylamino ou dialkylamino où
- alkyle désigne à son tour une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée contenant 1 à 20 atomes de carbone, de préférence 1 à 12 atomes de carbone, plus préférentiellement 1 à 8 atomes de carbone, - alkoxy, alkylthio, monoalkylamino ou dialkylamino désignent un groupement alkyle-oxy, alkyle-thio, akyl-amino ou dialkyl-amino dont la ou les chaînes alkyle linéaires ou ramifiées contiennent chacune de 1 à 8 atomes de carbone, et
- aryle désigne un groupement comportant au moins un noyau aromatique et comportant 6 à 20 atomes de carbone, de préférence 6 à 10 atomes de carbone.
Avantageusement, le support solide est un polymère organique ou un copolymère organique et de préférence le support organique comprend ou est un copolymère de styrène et de divinylbenzène. Selon une variante, le support organique comprend ou est un copolymère à blocs de polystyrène et de poly(oxyde d'éthylène).
Selon un premier aspect le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que R1 représente un groupement alkyle, éventuellement substitué, ou cycloalkyle, éventuellement substitué, et R2 représente un groupement aryle, éventuellement substitué, ou un groupement hétéroaryle, éventuellement substitué, et à incorporer une quantité catalytiquement efficace de palladium dans ledit support ainsi substitué. L'incorporation dudit palladium peut se faire au niveau des groupements de formule -PR1R2 précités.
De façon avantageuse, R1 représente un groupement alkyle en C1 à C2O, de préférence un groupement alkyle en C1 à C12, plus préférentiellement un groupement alkyle en C1 à C8 et, de façon la plus préférée, un groupement tert-butyle.
Par ailleurs, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que R2 est un groupement aryle en C6 à C20, de préférence un groupement aryle en C6 à C12, plus préférentiellement un groupement aryle en C6 à C10 et, de façon la plus préférée, un groupement choisi dans le groupe formé par les groupements phényle, naphtyle, 2-méthylphényle, 3-méthylphényle ou 4-méthylphényle.
Le procédé selon l'invention est encore caractérisé en ce que le palladium est incorporé en traitant le support solide présentant lesdits groupements de formule -PR1R2 avec une solution d'au moins un sel ou d'au moins un complexe de palladium, de préférence une solution de Pd(PPh3)4, de façon à obtenir une teneur en palladium dans le catalyseur supporté qui soit inférieure ou égale à 5 % en masse dudit catalyseur supporté.
Selon un mode de réalisation particulier décrit plus en détail ci- après, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on met, préalablement au traitement d'incorporation du palladium, à disposition un support solide consistant essentiellement en une résine synthétique partiellement halogénée, en ce qu'on substitue au moins une partie des atomes d'halogène dudit support par un composé de formule générale R1R2PLi puis en ce qu'on incorpore le palladium dans ledit support substitué ainsi obtenu, de préférence en le traitant avec une solution contenant ledit palladium. Avantageusement, la résine synthétique est chlorée et/ou bromée.
L'invention a également pour objet un catalyseur hétérogène au palladium obtenu par la mise en œuvre du procédé selon l'invention, à savoir un catalyseur hétérogène au palladium susceptible de catalyser une réaction de couplage C-C entre deux carbones sp2 comprenant un support solide, de préférence sous la forme d'un polymère ou copolymère organique, pourvu d'au moins un groupement -PR1R2, où R1 et R2 sont tels que définis dans la présente description, et pourvu d'un quantité catalytiquement suffisante de palladium fixé au niveau dudit ou desdits groupements -PR1R2. De manière préférée, le catalyseur obtenu par la mise en œuvre du procédé selon l'invention est caractérisé en ce que :
- R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement phényle,
- R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement 2- méthy lphény le ,
- R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement 3- méthy lphény le,
- R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement 4- méthy lphény le, - R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement naphtyle, ou
- R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement tert- butyle.
Avantageusement, le support est une résine de polystyrène, de préférence une résine connue sous la dénomination « résine polystyrène de Merrifield » ou une résine de polystyrène et de poly(oxyde d'éthylène), de préférence une résine connue sous la dénomination « résine Tentagel ».
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un catalyseur selon l'invention pour catalyser une réaction de couplage de Suzuki entre un halogénure d'aryle ou un halogénure d'hétéroaryle et un acide arylboronique ou hétéroarylboronique, ledit halogénure d'aryle ou d'hétéroaryle et/ou l'acide arylboronique ou hétéroarylboronique pouvant porter un ou plusieurs substituants électro-donneurs ou électro-attracteurs et ledit halogénure étant de préférence un chlorure. Par "arylboronique" ou "hétéroarylboronique" on entend un groupement aryle ou hétéroaryle tels que précédemment définis pour R2 et présentant chacun un groupement -B(OH)2.
Préférentiellement, la réaction de couplage est effectuée dans un solvant à base de toluène et d'eau, sous une température comprise entre 65 0C et 110 0C et en présence d'au moins un fluorure alcalin, de préférence en présence de fluorure de césium. Selon un autre aspect, la réaction de couplage est effectuée avec l'adjonction d'au moins une base carbonatée, de préférence du carbonate de césium et/ou de sodium.
De manière préférée, l'utilisation selon l'invention est caractérisée en ce que le chlorure d'aryle est la 4-chloroacétophénone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements électrodonneurs ou électro-attracteurs, par le fait que le chlorure d'aryle est la 2- chloropyridine, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements électro-donneurs ou électro-attracteurs ou par le fait que le chlorure d'aryle est le chlorobenzène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements électro-donneurs ou électro-attracteurs.
De même, l'utilisation est caractérisée en ce que l'acide arylboronique est l'acide phénylboronique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements électro-donneurs ou électro-attracteurs ou en ce que l'acide hétéroarylboronique est l'acide 3-thiophèneboronique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements électro-donneurs ou électro-attracteurs.
De façon avantageuse, on utilise, dans la réaction de couplage, une quantité de palladium supporté contenu dans le catalyseur comprise entre 0,01 méquiv. et 5 méquiv. Dans le cadre de la présente invention, il a été notamment synthétisé des catalyseurs au palladium supporté sur une résine de type gel en utilisant une résine polystyrène de Merrifield (résine PS-CH2Cl) ou une résine Tentagel bromée (résine PS-PEG-Br), toutes deux disponibles commercialement. Celles-ci permettent une bonne accessibilité aux sites actifs pour des réactions pallado-catalysées se déroulant dans des solvants aromatiques à chaud. Dans le cadre de l'invention, le greffage de ligands alkylarylphosphino a été étudié.
De façon pratique, la synthèse des catalyseurs supportés peut par exemple être réalisée en deux étapes : greffage d'un ligand phosphore par substitution de l'atome d'halogène de la résine de Merrifield ou de la résine Tentagel par un alkylaryl-phosphino-lithium R1R2PLi (où R1 et R2
sont tels que précédemment définis), suivie de l'introduction du palladium à l'aide d'un complexe soluble de palladium (schéma 1).
Des études complémentaires, réalisées par la demanderesse sur des catalyseurs au palladium supporté sur des diarylphosphinopolystyrènes ont conduit à de mauvais résultats dans le couplage de Suzuki entre des chlorures d'aryles et des acides arylboroniques.
Les composés R1R2PLi susvisés employés dans le cadre d'un procédé particulièrement préféré peuvent, par exemple, être obtenus à partir de lithium et de chlorophosphines R1R2PCl (où R1 et R2 sont tels que précédemment définis). Celles-ci peuvent être générées par réaction d'un alkyl- ou d'un aryl-lithien avec une dichloroaryl- ou dichloroalkyl- phosphine. A titre d'exemple, des conditions réactionnelles ont été mises au point en utilisant comme substrats modèles le tert-butyllithium et la dichlorophénylphosphine tous deux des produits courants et commercialement disponibles. Un procédé de synthèse particulièrement efficace, donné à titre d'exemple non limitatif, consiste à additionner à -40 0C un équivalent de dichlorophénylphosphine à une solution de tert- butyllithium dans du cyclohexane. Etant donné que les chlorophosphines sont souvent sensibles à l'air, leur purification est souvent délicate et fastidieuse. Il a alors été mis au point une procédure permettant la réalisation directe de l'étape suivante. Ainsi, après réaction entre le tert- butyllithium et la dichlorophénylphosphine, le milieu réactionnel est centrifugé pour éliminer les sels de lithium, le surnageant est prélevé et les solvants sont éliminés par distillation. La chlorophosphine brute ainsi obtenue présente une pureté supérieure à 90 % (déterminée par RMN 31P et 1H) et peut directement être engagée dans l'étape d'échange chlore-lithium pour générer le composé R1R2PLi. Celui-ci réagit alors avec la résine de Merrifield à 25 0C pendant 72 h. Le palladium est enfin introduit sur le polymère par réaction avec Pd(PPh3)4 à 100 0C dans le toluène pour conduire au catalyseur supporté Cl (schéma 1).
Des analyses élémentaires effectuées sur le catalyseur Cl ont montré que plus de 95 % de la quantité introduite de palladium se fixe sur le support polymérique. Cette séquence réactionnelle a aisément été transposée à la synthèse de 10 g de catalyseur Cl . Il convient encore de noter que le catalyseur Cl ainsi obtenu est parfaitement stable à l'air et à
l'humidité et ne nécessite aucune précaution particulière d'utilisation et de stockage.
La méthodologie de synthèse décrite ci-dessus a ensuite été transposée avec succès à la préparation des catalyseurs supportés C2-C5 (cf. schémas 1 et 2). Le catalyseur C5 comporte un atome de phosphore présentant des groupements R1 et R2 identiques et ne fait pas partie de la présente invention.
Par ailleurs, le catalyseur C6, analogue de Cl a été préparé en remplaçant le polymère dit de « Merrifield » par un polymère « Tentagel » brome (cf. schéma 2).
Cl : Résine PS, R1 = tert-Butyle ; R2 = Phényle C2 : Résine PS, R1 = tert-Butyle ; R2 = 2-Méthyl-phényle C3 : Résine PS, R1 = tert-Butyle ; R2 = 3-Méthyl-phényle C4 : Résine PS, R1 = tert-Butyle ; R2 = 1-Naphtyle C5 : Résine PS, R1 = R2 = tert-Butyle
^P Polystyrène réticulé (PS), copolymère de styrène et de divinylbenzène
Schéma 1. Synthèse des catalyseurs au palladium supporté C1-C5.
Résine PS O Résine PS-PEG
Schéma 2. Catalyseurs supportés synthétisés.
Les conditions réactionnelles ont été mises au point en utilisant comme exemples de substrats la 4-chloroacétophénone, l'acide phénylboronique (à l'état solide l'acide phénylboronique est sous forme de boroxine trimère, qui se transforme en milieu aqueux en acide) et le catalyseur C 1.
Les couplages de Suzuki ont été réalisés dans un mélange toluène / EtOH / H2O 5 : 1 : 1 (en volume) en utilisant du carbonate de sodium comme base. Les rendements ont été estimés par RMN 1H du brut réactionnel (cf. tableau 1).
Tableau 1. Couplage pallado-catalysé entre la 4-chloroacétophénone et l'acide phénylboronique.
Entrée Catalyseur Teneur Quantité de Température Rendement massique en catalyseur (0C) estimé (%)(3)
Pd du (méquiv. de catalyseur Pd)(2)
(%)(1)
1 Cl 0,3 2,0 100 100
2 Cl 0,3 1,0 100 73
3 Cl 0,1 0,5 100 100
4 Cl 0,1 0,1 100 < 20
5 C2 0,3 2,0 100 14
6 C3 0,3 2,0 100 95
7 C4 0,3 2,0 100 18
8 C5 0,3 2,0 100 84
9 C6 0,1 0,5 100 100
10 C6 0,1 0,1 100 98
11 C6 0,1 0,05 100 87
12 C6 0,1 0,5 65 90
(1): la teneur en palladium du catalyseur a été déterminée par analyse élémentaire.
(2): Utilisation de 1,0 équiv. de 4-chloroacétophénone, 1,1 équiv. d'acide phénylboronique, 1,2 équiv. de Na2CO3 et la quantité indiquée de palladium.
(3): Les rendements ont été calculés par RMN IH du brut réactionnel.
Le catalyseur Cl supporté sur une résine PS et comportant 0,3 % en masse de palladium permet d'obtenir une réaction totale entre la 4-chloroacétophénone et l'acide phénylboronique en présence de 2.0 méquiv. de palladium supporté (entrée 1). L'utilisation de 1,0 méquiv. de palladium conduit à une chute du rendement à 73 % (entrée 2). Une meilleure réactivité du catalyseur Cl est observée lorsque la quantité de palladium greffée sur le support polymérique n'est que de 0,1 %. Dans ce cas, le rendement est encore quantitatif en présence de 0,5 méquiv. de palladium supporté (entrée 3). Une diminution de la quantité de palladium à 0,1 méquiv. engendre cependant une baisse de rendement (entrée 4). Les catalyseurs C2-C5 plus encombrés que Cl sont moins efficaces en présence de 2,0 méquiv. de palladium supporté (entrées 1 et 5-8). La nature du support polymérique a ensuite été modifiée en remplaçant le support PS par un support PS-PEG. On constate que le catalyseur C6 correspondant est aussi efficace que Cl en présence de 0,5 méquiv. de palladium (entrées 3 et 9). Le catalyseur C6 offre cependant une meilleure réactivité que Cl lorsque la quantité de palladium introduite n'est que de 0,1 méquiv. : un rendement de 98 % est ainsi obtenu (entrées 4 et 10). En utilisant 0,05 méquiv. de palladium (C6) le rendement est encore élevé et atteint 87 % (entrée 11). Enfin, une diminution de la température à 65 0C, conduit à une légère baisse de rendement (entrée 12).
Recyclage des catalyseurs au palladium supportés sur polymère :
La possibilité de recycler puis de réutiliser le catalyseur a également été étudiée dans le cadre de la présente invention. Ainsi, après la réaction de couplage de Suzuki, le catalyseur est filtré puis lavé et enfin séché sous vide. Il est ensuite réutilisé dans un nouveau couplage de Suzuki entre la 4-chloroacétophénone et l'acide phénylboronique. Plusieurs conditions réactionnelles (A-E) ont été mises au point puis testées (cf. tableau 3).
Tableau 2. Tests de recyclage des catalyseurs Cl et C6.
Catalyseur C1 ou C6
Conditions A-E
Conditions A : PhB(OH)2 (1.1 équiv), Na2CO3 (1.2 équiv), 0.5 méquiv Pd (Cl), Toluène / EtOH / H2O 5 : 1 : 1, 10O0C, 2Oh Conditions B : PhB(OH)2 (1.4 équiv), Cs2CO3 (1.55 équiv), 2.0 méquiv Pd (Cl), Toluène (+ 10 μL H2O), 10O0C, 2Oh Conditions C : PhB(OH)2 (1.4 équiv), Cs2CO3 (1.55 équiv), 3.0 méquiv Pd (Cl),Toluène (+ 10 μL H2O), 65°C, 2Oh Conditions D : PhB(OH)2 (1.4 équiv), CsF (1.55 équiv), 4.0 méquiv Pd (Cl),Toluène (+ 10 μL H2O), 1000C, 2Oh Conditions E: PhB(OH)2 (1.1 équiv), Na2CO3 (1.2 équiv), 1.0 méquiv Pd (C6),Toluène / EtOH / H2O 5 : 1 : 1, 1000C, 2Oh
Utilisation^ 1ère 2ème 3ème 4ème 5ern 6ème 7ème
Conditions A{Z> 100 32 < 10 - -
Conditions B(2) 88 75 - - -
Conditions C(2) 100 87 - - -
Conditions D(2) 94 95 100 98 100 98 98
Conditions E(2) 100 100 97 84 65
(1) Catalyseur Cl ou C6 à 0,1 % en masse de palladium. (2) Les rendements ont été calculés par RMN 1H du brut réactionnel.
En utilisant les conditions réactionnelles mises au point précédemment (conditions A), une diminution du rendement est observée lors de la seconde utilisation du catalyseur supporté Cl . Des tests de stabilité de Cl ont ensuite été réalisés pour expliquer la chute du rendement
observée. Pour cela, Cl a tout d'abord été chauffé à 100 0C dans un mélange toluène / EtOH / H2O pendant 20 h. Puis la 4-chloroacétophénone, l'acide phénylboronique et Na2CO3 ont successivement été ajoutés et le milieu réactionnel a été chauffé à 100 0C pendant 20 h. Le rendement observé est alors de 30 %. Ce résultat semblent montrer que le catalyseur Cl se dégrade dans un solvant protique à chaud. Il convient dans ce cas d'utiliser des conditions réactionnelles différentes permettant d'utiliser Cl dans un solvant non pro tique.
A cette fin, il a été montré que la réaction de couplage de Suzuki entre la 4-chloroacétophénone et l'acide phénylboronique peut également être réalisée dans le toluène à 100 0C ou à 65 0C en utilisant du Cs2CO3 comme base (tableau 2, conditions B et C) en présence de traces d'eau (10 μL). Le rendement du couplage après la seconde utilisation de Cl est ainsi considérablement amélioré. De meilleurs résultats de recyclage peuvent être obtenus en utilisant du CsF comme base (tableau 2, conditions D) : le catalyseur Cl peut ainsi être employé plus de sept fois avec un rendement supérieur à 94 % à chaque utilisation.
Par ailleurs, il a été montré que les pertes de palladium en présence de CsF (conditions D) ne sont que de l'ordre de 0,1 % en masse de la quantité de palladium introduite. Dans ces conditions, l'utilisation de plus faibles quantités de palladium semble provoquer une baisse de rendement.
Le recyclage du catalyseur C6, qui présente une meilleure affinité pour les solvants protiques, a également été évalué (tableau 2, conditions E), le rendement du couplage de Suzuki après la quatrième utilisation étant encore de 87 %.
Extension à l'utilisation d'autres acides arylboroniques et chlorures d'aryles :
A titre d'exemple non limitatif, l'utilisation du catalyseur supporté Cl comportant 0,1 % en masse de palladium a été étendu à des couplages de Suzuki entre divers chlorures d'aryles et divers acides boroniques (cf. tableau 3).
Tableau 3. Couplages pallado-catalysés entre divers chlorures d'aryles et acides arylboroniques.
Entrée ïυ R4 R, R6 Rendement isolé ( ^%ÂÂW
1 4-Ac H H 90
2(3) 4-Ac H 3-NO2 78
3 4-Ac H 4-Me 90
4 4-Ac H 2-Me 86
5 4-Ac H 4-OMe 93
6(3) 4-Ac H 3-NH2 69
7 3-Ac H H 78
8 2-Ac H H 90
9 4-NO2 H H 86
10 H H H 98
11 4-OMe H H 72
12 4-Me H H 86
13 3-Me H H 79
14 2-Me H H 82
15 2-Me 6-Me H 88
(1) Utilisation de 1,0 équiv. de chlorure d'aryle, 1,4 équiv. d'acide boronique, 1,55 équiv. de CsF et 4 méquiv. de Pd. (2) Rendement isolé, calculé après purification du brut réactionnel sur colonne de gel de silice. (3) Ajout de 0,5 mL d'EtOH dans le milieu réactionnel.
Le catalyseur supporté Cl (0,1 % de palladium) peut être utilisé avec succès pour le couplage de Suzuki de divers acides arylboroniques avec la 4-chloroacétophénone (entrées 1-6). Par ailleurs, ce couplage peut être étendu à l'utilisation de divers chlorures d'aryles portant d'autres
substituants électro-attracteurs (entrées 7-9) ou des substituants électrodonneurs (entrées 11-15). De manière remarquable, des couplages faisant intervenir des substrats encombrés sont également possibles (entrées 4, 14 et surtout 15).
Dans la plupart des cas une simple filtration sur gel de silice permet de purifier le produit de couplage. En utilisant les conditions réactionnelles mises au point précédemment, le couplage de Suzuki a également été étendu avec succès à l'utilisation de la 2-chloropyridine et de l'acide 3-thiophèneboronique avec des rendements de 88 % et 64 % respectivement (schéma 3).
Catalyseur C1 (4 méquiv Pd), CsF
Toluène (+ 10 μL H2O)
CsF
Schéma 3. Extension du couplage de Suzuki à l'utilisation de la 2- chloropyridine et de l'acide 3 -thiophèneb oronique.
L'utilisation de chlorures d'aryles au lieu de bromures ou d'iodures d'aryles dans les couplages de Suzuki présente un intérêt certain en synthèse organique afin de réduire les coûts de production à l'échelle industrielle.
Les catalyseurs hétérogènes au palladium de la présente invention peuvent, contrairement à certains des catalyseurs actuels, aisément être préparés à grande échelle à partir de produits commerciaux. Ils permettent notamment de réaliser des couplages de Suzuki efficaces entre des chlorures d'aryles et des acides boroniques. Les quantités de palladium mises en jeu sont relativement faibles et les rendements des couplages sont comparables à ceux décrits par Buchwald (Walker, S. D. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1871.).
Les catalyseurs hétérogènes développés peuvent enfin être aisément recyclés, puis réutilisés plus de sept fois sans baisse de rendement.
Préparation du catalyseur C 1 :
a) Synthèse de la tert-butylchlorophénylphosphine.
A une solution de tert-butyllithium 1,5 M dans le pentane
(31,2 mmol, 20,8 mL, 1,2 équiv.) mélangée à du cyclohexane anhydre (90 mL) sous atmosphère d'argon est additionnée, en plusieurs portions à -40 0C, la dichlorophénylphosphine (26,0 mmol, 3,53 mL, 1,0 équiv.). Le milieu réactionnel est agité à -40 0C pendant une heure, puis à température ambiante pendant 20 h. Le milieu réactionnel est ensuite centrifugé (3000 tours/min pendant 3 min) sous atmosphère d'argon. Le surnageant est transféré dans un ballon flambé sous atmosphère d'argon. Les solvants sont distillés sous argon et la chlorophosphine est séchée sous vide (0,1 mbar) pendant 20 h. Des analyses RMN 3 IP et IH effectuées sur la chlorophosphine brute ont montré que celle-ci est obtenue avec une pureté supérieure à 90 %. Ladite cholorophosphine est directement engagée dans la réaction suivante d'échange chlore-lithium.
b) Synthèse du (tert-butyl)phénylphosphinopolystyrène
La chlorophosphine brute (26,0 mmol, 10,1 équiv.) obtenue précédemment est diluée dans du THF anhydre (60 mL) puis est ajoutée sur des copeaux de lithium (78,0 mmol, 540 mg, 30,2 équiv.) sous atmosphère d'argon. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 h. La solution rouge d'anion dans le THF est ensuite transférée sur une suspension de résine de Merrifield (charge : 0,86 mmol.g"1 de chlore, 3 g, 1 équiv.) dans du THF anhydre (60 mL) sous atmosphère d'argon. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 72 h. Il est ensuite neutralisé par ajout d'un mélange acétone / H2O 2 : 1 en volume (30 mL). La résine est filtrée sous vide et lavée successivement à l'eau, à l'acétone, au chloroforme, au toluène et au diéthyléther. La résine ainsi obtenue est ensuite chauffée à reflux dans un mélange EtOH / toluène 3 : 1 en volume (50 mL) pendant 20 h. Après refroidissement à température ambiante, la résine est filtrée sous vide, lavée au toluène puis à l'éther et enfin séchée sous vide (0,1 mbar) pendant 20 h.
c) Synthèse du catalyseur supporté Cl (à 0,1 % en masse de palladium)
La résine obtenue précédemment (2,60 g) est mise en suspension dans du toluène anhydre (120 mL) sous atmosphère d'argon. Du Pd(PPh3)4 (28,1 mg) est ajouté en une fois. Le milieu réactionnel est dégazé, placé sous atmosphère d'argon et enfin chauffé à reflux pendant
20 h. Après refroidissement à température ambiante, le catalyseur Cl est lavé au toluène (3 fois) puis au diéthyléther (3 fois). Il est enfin séché sous vide (0,1 mbar) pendant 20 h. On obtient ainsi le catalyseur supporté Cl (résine jaune pâle) qui est parfaitement stable à l'air et à l'humidité.
d) Couplage de Suzuki entre la 4-chloroacétophénone et l'acide phénylboronique
A une solution de 4-chloroacétophénone (0,65 mmol, 84 μL,
1,0 équiv.), d'acide phénylboronique (0,91 mmol, 111 mg, 1,4 équiv.), de CsF (1,01 mmol, 153 mg, 1,55 équiv.) dans un mélange toluène (3,5 mL) / H2O (10 μL) est ajouté le catalyseur supporté Cl préparé précédemment (277 mg, 4 méquiv. de palladium, résine à 0,1% en masse de palladium). Le milieu réactionnel est dégazé sous argon puis chauffé à 100 0C pendant 20 h. Après refroidissement à température ambiante, le catalyseur Cl est filtré sous vide et rincé 3 fois à l'acétate d'éthyle (3x20 mL). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4 puis reconcentrée sous vide. Le mélange réactionnel brut est enfin filtré sur gel de silice pour obtenir la 4-phénylacétophénone (0,62 mmol, 122 mg, solide blanc) avec un rendement isolé de 96 %.
e) Pertes en palladium
Les pertes en palladium sont déterminées de la façon suivante : le mélange réactionnel brut est évaporé sous pression réduite, le résidu est attaqué par H2SO4 concentré et HNO3 fumant à reflux et le palladium est dosé dans la solution aqueuse finalement obtenue.
Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits. Des modifications restent possibles, notamment du point de vue de la constitution des divers éléments ou par substitution
i'équivalents techniques, sans sortir pour autant du domaine de protection ie l'invention.
Claims
REVENDICATIONS
1) Procédé de synthèse d'un catalyseur hétérogène au palladium susceptible de catalyser une réaction de couplage C-C, comprenant les étapes consistant essentiellement à mettre à disposition un support solide sur lequel on a fixé de façon covalente des groupements de formule -PR1R2, dans laquelle R1 représente un groupement alkyle, éventuellement substitué, ou cycloalkyle, éventuellement substitué, et R2 représente un groupement aryle, éventuellement substitué, ou un groupement hétéroaryle, éventuellement substitué, et à incorporer une quantité catalytiquement efficace de palladium dans ledit support ainsi substitué. 2) Procédé selon la revendication 1, dans lequel le support solide est un polymère organique ou un copolymère organique.
3) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le support organique comprend ou est un copolymère de styrène et de divinylbenzène. 4) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le support organique comprend ou est un copolymère à blocs de polystyrène et de poly(oxyde d'éthylène).
5) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R1 représente un groupement alkyle en C1 à C20, de préférence un groupement alkyle en C1 à C12, plus préférentiellement un groupement alkyle en C1 à C8 et, de façon la plus préférée, un groupement tert-butyle.
6) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R2 est un groupement aryle en C6 à C20, de préférence un groupement aryle en C6 à C12, plus préférentiellement un groupement aryle en C6 à C10 et, de façon la plus préférée, un groupement choisi dans le groupe formé par les groupements phényle, naphtyle, 2-méthylphényle, 3- méthylphényle ou 4-méthylphényle.
7) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le palladium est incorporé en traitant le support solide présentant lesdits groupements de formule -PR1R2 avec une solution d'au moins un sel ou d'au moins un complexe de palladium, de préférence une solution de Pd(PPh3)4, de façon à obtenir une teneur en palladium dans le
catalyseur supporté qui soit inférieure ou égale à 5 % en masse dudit catalyseur supporté.
8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on met, préalablement au traitement d'incorporation du palladium, à disposition un support solide consistant essentiellement en une résine synthétique partiellement halogénée, en ce qu'on substitue au moins une partie des atomes d'halogène dudit support par un composé de formule générale R1R2PLi puis en ce qu'on incorpore le palladium dans ledit support substitué ainsi obtenu, de préférence en le traitant avec une solution contenant ledit palladium.
9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la résine synthétique est chlorée et/ou bromée.
10) Catalyseur hétérogène au palladium obtenu par la mise en œuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes. 11) Catalyseur obtenu par la mise en œuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement phényle.
12) Catalyseur obtenu par la mise en œuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement 2-méthylphényle.
13) Catalyseur obtenu par la mise en œuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement 3-méthylphényle.
14) Catalyseur obtenu par la mise en œuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement 4-méthylphényle.
15) Catalyseur obtenu par la mise en œuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement naphtyle. 16) Catalyseur obtenu par la mise en œuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R1 est un groupement tert-butyle et R2 est un groupement tert-butyle.
17) Catalyseur selon l'une quelconque des revendications 10 à 16, caractérisé en ce que le support est une résine de polystyrène, de préférence une résine connue sous la dénomination « résine polystyrène de Merrifield ».
18) Catalyseur selon l'une quelconque des revendications 10 à 16, caractérisé en ce que le support est une résine de polystyrène et de poly(oxyde d'éthylène), de préférence une résine connue sous la dénomination « résine Tentagel ». 19) Utilisation d'un catalyseur selon l'une quelconque des revendications 10 à 18 pour catalyser une réaction de couplage de Suzuki tel que entre un halogénure d'aryle ou un halogénure d'hétéroaryle et un acide arylboronique ou hétéroarylboronique, ledit halogénure d'aryle ou d'hétéroaryle et/ou l'acide arylboronique ou hétéroarylboronique pouvant porter un ou plusieurs substituants électro-donneurs ou électro-attracteurs et ledit halogénure étant de préférence un chlorure.
20) Utilisation selon la revendication 19, caractérisée en ce que la réaction est effectuée dans un solvant à base de toluène et d'eau, sous une température comprise entre 65 0C et 110 0C et en présence d'au moins un fluorure alcalin, de préférence en présence de fluorure de césium.
21) Utilisation selon la revendication 19 ou 20, caractérisée en ce que la réaction est effectuée avec l'adjonction d'au moins une base carbonatée, de préférence du carbonate de césium et/ou de sodium.
22) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 19 à 21, caractérisée en ce que le chlorure d'aryle est la 4-chloroacétophénone, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements électrodonneurs ou électro-attracteurs.
23) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 19 à 21, caractérisée en ce que le chlorure d'aryle est la 2-chloropyridine, éventuellement substituée par un ou plusieurs groupements électrodonneurs ou électro-attracteurs.
24) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 19 à 21, caractérisée en ce que le chlorure d'aryle est le chlorobenzène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements électro-donneurs ou électro-attracteurs.
25) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 19 à 24, caractérisée en ce que l'acide arylboronique est l'acide phénylboronique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements électro-donneurs ou électro-attracteurs. 26) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 19 à
24, caractérisée en ce que l'acide hétéroarylboronique est l'acide 3-
thiophèneboronique éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements électro-donneurs ou électro-attracteurs.
27) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 19 à 26, caractérisée en ce que l'on utilise une quantité de palladium supporté contenu dans le catalyseur comprise entre 0,01 méquiv. et 5 méquiv.
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