WO2008135566A2 - Messeinheit und verfahren zur optischen untersuchung einer flüssigkeit auf eine analytkonzentration - Google Patents

Messeinheit und verfahren zur optischen untersuchung einer flüssigkeit auf eine analytkonzentration Download PDF

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WO2008135566A2
WO2008135566A2 PCT/EP2008/055521 EP2008055521W WO2008135566A2 WO 2008135566 A2 WO2008135566 A2 WO 2008135566A2 EP 2008055521 W EP2008055521 W EP 2008055521W WO 2008135566 A2 WO2008135566 A2 WO 2008135566A2
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optical
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Andreas Breidenassel
Joachim Kaiser
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Siemens Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the invention relates to a measuring unit and a method for the optical examination of a liquid to a concentration of at least one analyte dissolved in the liquid and directly or indirectly labeled with a fluorescent dye.
  • a transparent first part is assembled with a transparent second part.
  • the first part has, at a contact surface between the first part and the second part, a recess extending into the first part, so that when the first part and the second part are assembled, a fluid measuring channel for receiving the liquid to be examined is formed.
  • Such a measuring unit is described, for example, in the technical article by J. Tschmelak et al. , "Automated Water Analyzer Computer Supported System (AWACSS) Part I: Project objectives, basic technology, immunoassay development, software design and networking", Biosensors and Bioelectronics 20 (2005), pages 1499 to 1508.
  • This known measuring unit is a (Through) flow cell, by means of which small concentrations of certain molecules in solution, referred to here as analytes, are quantified optically, in particular different analytes are detected simultaneously The emitted fluorescence light is detected as a measure of the analyte concentration of interest and evaluated.
  • the optical excitation in the fluid measuring channel takes place due to an interaction of an evanescent field of the guided in an optical waveguide excitation light with the dye with which the respective Ana- lyt is marked.
  • the evanescent field is to be understood as meaning the electromagnetic field component of the excitation light guided in the optical waveguide, which is exponentially attenuated outside the optical waveguide. This field component penetrates into the medium surrounding the actual light-conducting region. The penetration depth is limited to a few wavelengths.
  • the evanescent field exponentially decreases with increasing distance from the photoconductive region.
  • the labeling dyes of the analytes to be detected can therefore only interact with the evanescent field in a very narrow range and be excited to fluorescence. However, this excitation via the evanescent field leads to a very favorable signal-to-noise ratio.
  • the optical waveguide surrounded by the evanescent field is embodied as a planar, integrated optical waveguide. It runs in the lower part, ie the second part of the measuring unit and traverses the area of the fluid measuring channel.
  • the second part serving to supply the excitation light is relatively complicated due to the integrated optical waveguide. Its manufacture and connection of the fiber optic waveguide provided for coupling light into the integrated optical waveguide are costly.
  • An object of the invention is therefore to provide a measuring unit of the type described, which can be easily implemented.
  • the measuring unit comprises excitation means for the optical direct excitation of the dye of the analyte which has been introduced into the fluid measuring channel together with the liquid.
  • the excitation means comprise an input light path extending at least partially within the first part for supplying excitation light to the fluid measurement channel. It is an exit light path for exhaustion of fluorescent light generated in the fluid measuring channel due to the direct excitation of the dye by the excitation light.
  • the measuring unit according to the invention direct excitation of the dyes is used instead of the indirect excitation via the evanescent field of an integrated optical waveguide.
  • the fluid measuring channel in which the liquid with the analyte to be detected and labeled by means of the dye is located, is irradiated directly with the excitation light.
  • no elaborate optical waveguide is required for this purpose.
  • the second part of the measuring unit according to the invention which is designed in particular as a lower part, is very simple, for example designed as a transparent plate without integrated optical components.
  • the receptors applied to bind the analyte on the second part can not be (re) reprocessed after use, it can be easily and, above all, exchanged with little conversion and expense.
  • the second part is not used to supply the excitation light.
  • this function is performed by the first part, which is designed in particular as a top part, but which nevertheless can be produced with comparatively little effort.
  • the first part preferably contains no integrated optical components.
  • the excitation means are simple measures which, in particular, effect a conduction of the excitation light from an outer boundary wall of the first part through the interior of the first part to the fluid measurement channel.
  • a variant in which the excitation means comprise an optical scattering element is favorable. As a result, a homogenization is achieved. The otherwise often punctate or at least The beam of the excitation light, which is concentrated at least on a small cross-sectional area, is widened by the scattering element and distributed over a larger cross-sectional area, so that the fluid measuring channel is irradiated more uniformly with excitation light.
  • the input light path can be formed at least partially by an optical fiber embedded in the first part with a fiber end.
  • the excitation light can be guided smoothly and, above all, almost without transmission losses to a largely arbitrary position within the first part.
  • the output light path is formed at least partially by an optical fiber embedded in the second part in particular with a fiber end.
  • a fiber bundle can alternatively be used.
  • Fibers allow the fluorescent light to be collected close to its source.
  • the excitation means further comprises a sidewall inclined at a wall inclination angle to a surface normal of the contact surface, and the input light path extends within the first part between the inclined sidewall and the fluid measurement channel.
  • the inclined side wall is in particular the entry surface through which the excitation light enters the first part.
  • the angle of inclination is preferably chosen such that the excitation light which is obliquely injected into the first part, the fluid measuring channel and also the second part undergoes total reflection in the second part and is reflected back in the direction of the first part.
  • the excitation means comprise a beam-shaping or imaging optical
  • Input element for beam shaping of the excitation light and the beam-shaping optical input element is formed in particular as a curved or curved area on an outer boundary wall of the first part or as applied to an outer boundary wall of the first part diffractive structure.
  • a beam-shaping input element embodied, for example, as a lens, (micro) lens array or diffraction structure makes it possible to adapt the excitation light largely to the surface (s) to be illuminated within the fluid measuring channel.
  • Input element may be designed as a separate component or as an integral part of the first part.
  • a beam-forming or imaging optical output element is provided for beam shaping of the fluorescent light and the beam-shaping optical output element is applied in particular as a curved or curved area on an outer boundary wall of the second part or as an outer boundary wall of the second part diffractive structure is formed.
  • the beam-forming output element which can assume in particular the same types as stated above for the beam-forming input element, serves to detect the largest possible portion of the fluorescent light and / or to adapt the beam of the fluorescent light to a detector surface.
  • the jet-forming output element can also be designed as a separate component or as an integral part of the second part.
  • the fluid measuring channel has a shape extending in a longitudinal direction, for example a cuboid shape, with longitudinal side walls and two end walls, wherein an interior of the fluid channel is coated on the longitudinal side walls with a low-refractive material and the input light path within the first part between an outer boundary wall of the first part and one of the two end walls of the fluid-measuring channel runs.
  • the fluid measuring channel then acts like an optical waveguide.
  • the coated longitudinal side walls are subject to total reflection, so that the excitation light is kept within the fluid measuring channel for as long as possible and as many as possible of the dyes bound to the analytes can excite fluorescence. Entry and exit of the excitation light are ideally possible only at the end walls.
  • the low-breaking coating material is preferably an airgel having a refractive index n of from about 1.007 to about 1.24 or else teflon.
  • the material provided for the coating has a lower refractive index than the liquid in which the analyte is dissolved.
  • the second part consists of a plastic material and is designed in particular as an injection molded part.
  • This allows a particularly cost-effective production of the second part, so that the second part can be exchanged with reasonable effort.
  • the second part can then even be realized as a low-priced disposable component.
  • this results in the possibility for cost-effective integration of optically imaging elements in the second part.
  • optically imaging elements enhance e.g. the proportion of fluorescence light detected for the purpose of evaluation. The intensity of the fluorescent light arriving at the detector can thus be improved.
  • Another object of the invention is to provide a method of the type described, which can be carried out with little effort.
  • a method according to the features of claim 10 is given.
  • a measuring unit is used as described above.
  • the dye bound to the analyte is irradiated directly with excitation light supplied by means of the first part to the fluid measuring channel and thus excited to emit fluorescent light.
  • the emitted fluorescent light is at least partially received for further evaluation.
  • the inventive method has substantially the same embodiments and advantages that have already been described in connection with the measuring unit according to the invention and its embodiments.
  • FIG. 1 shows an embodiment of an optical measuring unit with a directly illuminated fluid measuring channel and a diffuser comprising input light path in a perspective view
  • FIG. 2 shows the measuring unit according to FIG. 1 in a cross-sectional representation
  • FIG. 3 shows an embodiment of an optical measuring unit with a fiber bundle and a diffuser encompassing input light path
  • FIG. 4 shows an exemplary embodiment of an optical measuring unit with an input light path comprising optical fibers and an output light path comprising optical fibers
  • FIG. 5 shows an embodiment of an optical measuring unit with oblique irradiation of the excitation light an upper part of the measuring unit and total reflection of the excitation light in a lower part of the measuring unit
  • FIG. 6 shows an embodiment of an optical measuring unit with optical beam shaping elements as integrated
  • FIG. 7 shows an embodiment of an optical measuring unit with a coated on the longitudinal side walls fluid measuring channel and with radiation through the fluid measuring channel in the longitudinal direction.
  • an embodiment of an optical measuring unit 1 is shown in the form of a flow cell. It contains a in the embodiment shown cuboidal upper part 2 and a plate-shaped lower part 3, which consist of optically transparent material.
  • the upper part 2 is joined to a contact surface 4 with the lower part 3 to form a base body.
  • This compound is particularly solvable. It comprises a in FIG 1 and 2 not shown with sealing element.
  • the upper part 2 has on the contact surface 4 a rectangular recess, which is covered liquid-tight in the assembled state by means of the lower part 3.
  • the thus covered recess forms inside the measuring unit 1 a fluid measuring channel 5, which is provided with an inlet 6 and a drain 7.
  • the inlet 6 and the outlet 7 lead from the fluid measuring channel 5 to a remote from the lower part 3 from the outside accessible upper top wall 8 of the upper part 2.
  • the function of the upper part 2 and the lower part 3 can also be reversed in an alternative embodiment not shown.
  • the inlet 6 and the outlet 7 can also be arranged in the lower part 3 instead of in the upper part 2.
  • a lens 9 is arranged, which is spaced in the embodiment shown and in particular runs parallel to the fluid measuring channel 5.
  • the diffusing screen 9 is part of an input light path 10, which leads from an outer boundary wall of the upper part 2, for example from the top wall 8 or from a side wall 11 or 12, to the fluid measuring channel 5.
  • the input light path 10 in turn is a component of optical excitation means which are intended for the optical direct excitation of a fluorescent dye located in the fluid measuring channel 5 during the examination by means of an excitation light L A.
  • the dye passes with a liquid to be examined, such as a (waste) water sample in the fluid measuring channel 5.
  • a liquid to be examined such as a (waste) water sample in the fluid measuring channel 5.
  • analytes are dissolved whose concentrations are of interest and which are marked for easy optical identification with the fluorescent dye.
  • the excitation means comprise further components partly not shown in FIGS. 1 and 2, such as a light source for generating the excitation light L A and an optical transmission path realized in particular by means of a simple fiber optic waveguide for transmitting the excitation light L A from the light source the measuring unit 1.
  • a part of the excitation light L A is reflected as shown in FIG.
  • Another part passes through the lens 9 and, due to the scattering effect on the side facing the fluid-measuring channel 5, emerges again from the lens 9 with an illumination cross-section which is significantly larger than the cross-section of the incident light.
  • the diffuser 9 thus causes a homogenization of the area distribution of the excitation L A L, SO that the dyes are irradiated in the fluid measuring channel 5 within the largest possible area and excited to fluorescence.
  • the angle at which the excitation light L A impinges on the lens 9, does not play an essential role.
  • a vertical and an oblique incidence of light are possible. Both options are shown in the illustration according to FIG.
  • the excitation light L A can enter the upper part 2 through any outer boundary wall.
  • the upper top wall 8 and the side walls 11 and 12 are therefore possible light entry surfaces.
  • the light input path 10 assumes a different course within the upper part 2, depending on the light entry surface and location.
  • a plurality of separate measuring points for in particular different analytes are arranged in a known manner in the region of the fluid measuring channel 5.
  • These measuring points not shown in detail in FIGS. 1 and 2 have receptors which can enter into a chemical bond with one of the analytes dissolved in the liquid. They thus cause a fixation of molecules of this type of analyte on the surface of the lower part 3 in the region of the relevant measuring point.
  • the liquid to be examined with the dissolved analytes may optionally be mixed with a suitable solution containing antibodies and incubated before this amount of solution is then passed over the measuring points.
  • the dyes of the respective analytes bound at the measuring points are irradiated directly with the scattered and thus more uniformly distributed excitation light L A.
  • they emit a fluorescent light L F , of which a part passes through the lower part 3 and the measuring unit 1 as a measuring light signal L M to be detected and evaluated at an undistorted position.
  • outer side facing away from the fluid channel 5 side wall 13 of the lower part 3 leaves.
  • the side wall 13 is therefore a light exit surface.
  • the part of the lower part 3 traversed by the measuring light signal L M is to be understood as an output light path 14.
  • the measuring light signals L M originating from the respective measuring points are picked up by means of an optical element in the form of a rod lens 15 and supplied to a detection unit 16.
  • rod lenses 15 it is also possible to use other optical elements for collecting the measuring light signals L M , such as diffraction gratings applied on the lower side wall 13 or optical fibers or fiber bundles intended for direct light coupling.
  • Each measuring point can be assigned its own optical element for collecting the respectively associated measuring light signal L M.
  • four measuring points are provided for detecting four different analytes. This number is only to be understood as an example. Another and above all considerably larger number is also possible in principle.
  • the detection unit 16 is constructed in a known manner. It comprises a filter element 17 and detector elements 18 in the form of photodiodes or CCD or CMOS arrays.
  • the filter element 17 suppresses any residual parts of the excitation light L A which have reached the detection unit 16.
  • the fluorescent light L F of the measurement light signals L M has a different wavelength than the excitation light L A and can therefore pass through the filter element 17 unhindered.
  • the detector elements 18 convert the measurement light signals L M into further processable electrical signals.
  • FIG. 3 shows an embodiment of a measuring unit 19 with the fluid measuring channel 5, which in turn can be illuminated directly, and with an input light path 20, which likewise contains the diffusing screen 9.
  • the input light path 20 of the measuring unit 19 partially in the Upper part 2 embedded fiber bundles 21 for supplying the excitation light LA to the diffusing screen 9.
  • the fiber bundle 21 and individual feeding optical fibers can be used. Apart from the integrated fiber optic excitation, there is no other significant difference to the measuring unit 1.
  • FIG. 4 shows an exemplary embodiment of a measuring unit 22, which likewise comprises the directly illuminatable fluid measuring channel 5.
  • the measuring unit 22 includes an input light path 24 essentially formed by optical optical fibers 23 and an output light path 26 likewise essentially formed by optical optical fibers 25.
  • the optical fibers 23 are embedded in part in the upper part 2 and extend with its one fiber end almost to the fluid measuring channel 5. In this embodiment, no lens is provided.
  • the dyes are irradiated directly in this integrated fiber optic excitation by the exiting from the optical fibers 23 and on the remaining within the material of the upper part 2 light path in the fluid measuring channel 5 reaching excitation light L A.
  • excitation light L A When exiting the optical fibers 23, there is a beam expansion and thus at least a certain homogenization of the excitation light L A.
  • suitable measures such as a surface roughening of the end faces of the optical fibers 23, the homogenization can be increased.
  • the optical fibers 25 are partially embedded in the lower part 3 and extend with their one fiber end almost to the fluid measuring channel 5.
  • the fluorescent light L F is in this way very close to the place of its formation, namely very close to the respective measuring point, as a measurement light signal L M coupled into the optical fibers 25. In this integrated fiber-optic detection, only a small part of the fluorescent light L F is lost.
  • the feeding optical fibers 23, the measuring points for the analytes provided with the dyes and the discharging optical fibers 25 are arranged coordinated with each other in the measuring unit 22. In particular, one of the feeding optical fibers 23 and one of the discharging optical fibers 25 is provided per measuring point.
  • a detection as in the case of the measuring units 1 and 19 may also be provided.
  • FIG. 5 shows an embodiment of an optical measuring unit 27 with oblique irradiation of the excitation light L A.
  • the measuring unit 27 has an upper part 28 with oblique side walls 29 and 30. The latter are inclined with an angle of inclination with respect to the surface normal of the contact surface 4.
  • the oblique side wall 29 forms the light entry surface for the excitation light L A. It is thus part of the excitation means, which also comprise an input light path 31 running between the side wall 29 and the fluid measuring channel 5 within the upper part 28.
  • the input light path 31 obliquely impinges on the fluid measuring channel 5 to be illuminated.
  • the angle of inclination of the side wall 29 is chosen so that the excitation light L A experiences a total reflection after passing through the upper part 28 and the fluid measuring channel 5 in the lower part 3, in particular at its lower side wall 13. In order to prevents excitation light L A in the detection range of not shown in FIG 5 detection unit 16 passes.
  • an optical converging lens 32 is provided in the measuring unit 27, optionally, one of the light entry surface and the input light path 31. It is designed as a separate component.
  • FIG. 6 shows an exemplary embodiment of such an optical measuring unit 33, in which both an upper part 34 and a lower part 35 have an integrated optical beam-shaping element 36 or 37 as bulge of material in the relevant outer boundary wall 29 or 13.
  • the beam-shaping elements 36 and 37 may be concave or convex (see FIG. 6).
  • the beam-shaping elements 36 and 37 serve for bundling the input-side excitation light L A and the output-side measuring light signals L M.
  • the measuring units 27 and 33 are made substantially the same.
  • FIG. 7 shows an exemplary embodiment of an optical measuring unit 38. It again contains a cuboid upper part 39 and a plate-shaped lower part 40, which in the assembled state enclose a fluid measuring channel 41.
  • the fluid measuring channel 41 has coated longitudinal side walls 42 to 45, the coating being made of an optically low-refractive material, in the exemplary embodiment of an airgel. Of the total of six boundary walls 42 to 47 of the fluid measuring channel 41, only the two end side walls 46 and 47 are uncoated. The coating is therefore both in the provided in the upper part 39 for forming the fluid measuring channel 41 recess on three of the five inner walls as well as on the surface. surface of the lower part 40 is applied in the region of the fluid measuring channel 41.
  • an input light path 49 runs between an upper side end wall 48 and the uncoated front side wall 46 of the fluid measuring channel 41.
  • the upper side front side wall 48 is the light entry surface for the excitation light L A in the case of the measuring unit 38. idmesskanal 41 located dyes is determined.
  • the excitation light L A enters at the uncoated end wall 46 into the fluid measuring channel 41.
  • the excitation light L A propagates in a longitudinal direction 50 of the measuring unit 38. Due to the coated longitudinal side walls 42 to 45 and the total reflections occurring there, it is guided within the fluid measuring channel 41 until it has completely passed through the fluid measuring channel 41 in the longitudinal direction 50 and exits at the second uncoated front side wall 47. Due to their light-guiding effect, the coated longitudinal side walls 42 to 45 are to be understood as constituents of the excitation means. They ensure that the excitation light L A remains within the fluid measuring channel 41 as long as possible, so that it can irradiate and excite as many dyes as possible.
  • the excitation light L A directly irradiates the dyes, as in the other exemplary embodiments, and stimulates them for fluorescence.
  • the output-side treatment of the measuring light signals L M does not differ in the case of the measuring unit 38 from that described in connection with the other exemplary embodiments.
  • units 1, 19, 22, 27, 33 and 38 provided a direct illumination of the fluorescent dyes. This eliminates the need for the most expensive integrated optical waveguide.
  • the polarization-maintaining fiber-optic waveguides used in the evanescent excitation often for feeding the integrated optical waveguides are also expensive.
  • inexpensive standard optical waveguides can be used to supply the excitation light L A.
  • cheaper light sources can be used.
  • the production costs are thus significantly reduced overall.
  • the lower parts 3, 35 and 40 can be manufactured significantly cheaper, since they do not contain integrated optical waveguides. Due to the low production costs, the lower parts 3, 35 and 40 can also be used only once, ie as disposable lower parts. To run.
  • the direct illumination of the dyes used here has a considerably greater range in the depth direction.
  • the dyes to be excited can now be at a certain distance from the boundary wall of the fluid measurement channel 5 and 41 without the range of a stimulating evanescent field being too low.
  • Excitation by means of direct illumination is easily possible. There is no limit to only near-surface effects, such as evanescent stimulation. This results in a broader applicability with respect to the analytes to be bound by means of the receptors to a boundary wall of the fluid measuring channel 5 and 41.
  • the direct illumination of the dyes used here a more uniform excitation of all measuring points can be achieved. This improves the dynamics.
  • the measuring units 1, 19, 22, 27, 33 and 38 two important functions, namely the supply or coupling of the excitation light L A and the provision of the various measuring points in the fluid measuring channel 5, decoupled from each other by being assigned to different components .
  • the light supply and -einkopplung is primarily perceived by the tops 2, 28, 34 and 39, the measuring point provision, however, of the lower parts 3, 35 and 40, which serve as a carrier substrates for the receptors. Both functions are thus largely independent of each other. This is favorable since, for example, an exchange of used measuring points for new measuring points does not at the same time also result in an exchange of the still intact light supply and coupling.

Abstract

Die Messeinheit (1) ist zur optischen Untersuchung einer Flüssigkeit auf Konzentrationen von in der Flüssigkeit gelösten und mit fluoreszierenden Farbstoffen direkt oder indirekt markierten Analyten bestimmt. Ein transparentes erstes Teil (2) und ein transparentes zweites Teil (3) sind zusammengesetzt. Das erste Teil (2) hat an einer Kontaktfläche (4) zwischen dem ersten Teil (2) und dem zweiten Teil (3) eine sich in das erste Teil (2) erstreckende Aussparung, so dass bei zusammengesetztem ersten Teil (2) und zweiten Teil (3) ein Fluidmesskanal (5) zur Aufnahme der zu untersuchenden Flüssigkeit gebildet ist. Es sind Anregungsmittel (9; 10) zur optischen Direktanregung der Farbstoffe der zusammen mit der Flüssigkeit in den Fluidmesskanal (5) gelangten Analyten vorgesehen. Die Anregungsmittel enthalten einen innerhalb des ersten Teils (2) verlaufenden Eingangslichtpfad (10) zur Zuführung von Anregungslicht (LA) zum Fluidmesskanal (5). Ein Ausgangslichtpfad (14) ist zur Abführung von im Fluidmesskanal (5) aufgrund der Direktanregung der Farbstoffe durch das Anregungslicht (LA) erzeugtem Fluoreszenzlicht (LF, LM) vorgesehen.

Description

Beschreibung
Messeinheit und Verfahren zur optischen Untersuchung einer Flüssigkeit auf eine Analytkonzentration
Die Erfindung betrifft eine Messeinheit und ein Verfahren zur optischen Untersuchung einer Flüssigkeit auf eine Konzentration mindestens eines in der Flüssigkeit gelösten und mit einem fluoreszierenden Farbstoff direkt oder indirekt mar- kierten Analyten. Bei der Messeinheit ist ein transparentes erstes Teil mit einem transparenten zweiten Teil zusammengesetzt. Das erste Teil weist an einer Kontaktfläche zwischen dem ersten Teil und dem zweiten Teil eine sich in das erste Teil erstreckende Aussparung auf, so dass bei zusammengesetz- tem ersten Teil und zweiten Teil ein Fluidmesskanal zur Aufnahme der zu untersuchenden Flüssigkeit gebildet ist.
Eine derartige Messeinheit ist beispielsweise in dem Fachaufsatz von J. Tschmelak et al . , „Automated Water Analyser Com- puter Supported System (AWACSS) Part I: Project objectives, basic technology, immunoassay development, Software design and networking", Biosensors and Bioelectronics 20 (2005), Seiten 1499 bis 1508 beschrieben. Diese bekannte Messeinheit ist eine (Durch) Flusszelle, mittels derer geringe Konzentra- tionen bestimmter in Lösung befindlicher Moleküle, die hier als Analyte bezeichnet werden, quantitativ auf optischem Weg bestimmt werden. Es werden insbesondere verschiedene Analyte gleichzeitig detektiert. Der an das Analytmolekül gebundene Farbstoff wird durch Anregungslicht mit einem innerhalb des Absorptionsspektrums des Farbstoffs liegenden Wellenlängenbereich zur Fluoreszenz angeregt. Das emittierte Fluoreszenzlicht wird als Maß für die interessierende Analytkonzentration detektiert und ausgewertet.
Bei der bekannten Messeinheit erfolgt die optische Anregung in dem Fluidmesskanal aufgrund einer Wechselwirkung eines evanszenten Felds des in einem Lichtwellenleiter geführten Anregungslichts mit dem Farbstoff, mit dem der jeweilige Ana- lyt markiert ist. Unter dem evaneszentem Feld ist die elektromagnetische Feldkomponente des in dem Lichtwellenleiter geführten Anregungslichts zu verstehen, welche außerhalb des Lichtwellenleiters exponentiell gedämpft wird. Diese Feldkom- ponente dringt in das den eigentlichen lichtleitenden Bereich umgebende Medium ein. Die Eindringtiefe ist auf einige wenige Wellenlängen beschränkt. Das evaneszente Feld fällt mit zunehmendem Abstand vom lichtleitenden Bereich exponentiell ab. Die Markierungsfarbstoffe der zu detektierenden Analyte kön- nen also nur in einem sehr eng begrenzten Bereich mit dem evaneszenten Feld in Wechselwirkung treten und zur Fluoreszenz angeregt werden. Diese Anregung über das evaneszente Feld führt aber zu einem sehr günstigen Signal/Rausch- Verhältnis .
Bei der bekannten Messeinheit ist der von dem evaneszenten Feld umgebene Lichtwellenleiter als ein planarer integriert optischer Wellenleiter ausgeführt. Er verläuft in dem Unterteil, also dem zweiten Teil der Messeinheit und durchquert den Bereich des Fluidmesskanals . Das der Zuführung des Anregungslichts dienende zweite Teil ist aufgrund des integriert optischen Wellenleiters relativ aufwändig. Seine Herstellung und der Anschluss des zur Lichteinkopplung in den integriert optischen Wellenleiter vorgesehenen Faserlichtwellenleiters sind kostspielig.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht deshalb darin, eine Messeinheit der eingangs bezeichneten Art anzugeben, die sich einfach realisieren lässt.
Diese Aufgabe wird gelöst durch die Merkmale des unabhängigen Patentanspruchs 1. Bei der erfindungsgemäßen Messeinheit sind Anregungsmittel zur optischen Direktanregung des Farbstoffs des zusammen mit der Flüssigkeit in den Fluidmesskanal ge- langten Analyten vorgesehen. Die Anregungsmittel enthalten einen zumindest teilweise innerhalb des ersten Teils verlaufenden Eingangslichtpfad zur Zuführung von Anregungslicht zum Fluidmesskanal. Es ist ein Ausgangslichtpfad zur Abführung von im Fluidmesskanal aufgrund der Direktanregung des Farbstoffs durch das Anregungslicht erzeugtem Fluoreszenzlicht vorgesehen .
Bei der erfindungsgemäßen Messeinheit kommt anstelle der indirekten Anregung über das evaneszente Feld eines integriert optischen Wellenleiters eine Direktanregung der Farbstoffe zum Einsatz. Der Fluidmesskanal, in dem sich die Flüssigkeit mit dem zu detektierenden und mittels des Farbstoffs markier- ten Analyten befindet, wird direkt mit dem Anregungslicht bestrahlt. Hierzu ist insbesondere kein aufwändig herzustellender integriert optischer Wellenleiter erforderlich. Das insbesondere als Unterteil ausgeführte zweite Teil der erfindungsgemäßen Messeinheit ist sehr einfach, beispielsweise als transparente Platte ohne integriert optische Komponenten, ausgeführt. Es kann bei Bedarf, beispielsweise, wenn sich die zur Bindung des Analyten auf dem zweiten Teil aufgebrachten Rezeptoren nach einem Einsatz nicht (mehr) wiederaufbereiten lassen, problemlos und vor allem mit geringem Umrüst- und Kostenaufwand ausgetauscht werden. Das zweite Teil dient nicht der Zuführung des Anregungslichts. Diese Funktion wird bei der erfindungsgemäßen Messeinheit von dem insbesondere als Oberteil ausgeführten ersten Teil wahrgenommen, das aber trotzdem mit vergleichsweise geringem Aufwand hergestellt werden kann. Auch das erste Teil enthält vorzugsweise keine integriert optische Komponenten. Bei den Anregungsmitteln handelt es sich stattdessen um einfache Maßnahmen, die insbesondere eine Leitung des Anregungslichts von einer äußeren Begrenzungswand des ersten Teils durch das Innere des ersten Teils bis zum Fluidmesskanal bewerkstelligen.
Vorteilhafte Ausgestaltungen der erfindungsgemäßen Messeinheit ergeben sich aus den Merkmalen der von Anspruch 1 abhängigen Ansprüche.
Günstig ist eine Variante, bei der die Anregungsmittel ein optisches Streuelement umfassen. Dadurch wird eine Homogenisierung erreicht. Der ansonsten oft punktförmig oder zumin- dest auf eine kleine Querschnittsfläche konzentrierte Strahl des Anregungslichts wird durch das Streuelement aufgeweitet und auf eine größere Querschnittsfläche verteilt, so dass der Fluidmesskanal gleichmäßiger mit Anregungslicht bestrahlt wird.
Weiterhin kann der Eingangslichtpfad zumindest teilweise durch eine mit einem Faserende in das erste Teil eingebettete optische Faser gebildet sein. Ebenso ist die Einbettung (= Integration) eines Faserbündels mit mehreren Fasern möglich. Mittels einer optischen Faser kann das Anregungslicht problemlos und vor allem nahezu ohne Transmissionsverluste an eine weitgehend beliebig wählbare Stelle innerhalb des ersten Teils geführt werden.
Ähnliche Vorteile gelten auch für eine andere bevorzugte Variante, bei der der Ausgangslichtpfad zumindest teilweise durch eine mit einem Faserende insbesondere in das zweite Teil eingebettete optische Faser gebildet ist. Auch hier kann alternativ ein Faserbündel verwendet werden. Die optischen
Fasern ermöglichen ein Einsammeln des Fluoreszenzlichts nahe an dessen Entstehungsort.
Vorzugsweise umfassen die Anregungsmittel weiterhin eine un- ter einem Wandneigungswinkel gegenüber einer Oberflächennormalen der Kontaktfläche geneigte Seitenwand und der Eingangslichtpfad verläuft innerhalb des erste Teils zwischen der geneigten Seitenwand und dem Fluidmesskanal. Die geneigte Seitenwand ist insbesondere die Eintrittsfläche, durch die das Anregungslicht in das erste Teil eintritt. Der Neigungswinkel ist vorzugsweise so gewählt, dass das schräg in das erste Teil, den Fluidmesskanal und auch das zweite Teil eingestrahlte Anregungslicht im zweiten Teil eine Totalreflexion erfährt und in Richtung des ersten Teils zurückgeworfen wird. Dadurch gelangt, wenn überhaupt, nur ein vernachlässigbarer Teil des Anregungslichts zu einer Detektionseinheit, die zum Empfang des Fluoreszenzlichts bestimmt ist und üblicherweise auf der vom ersten Teil abgewandten Seite des zweiten Teils angeordnet ist. So wird an der Detektionseinheit eine erwünschte hohe Unterdrückung des Anregungslichts erreicht.
Bei einer anderen günstigen Ausgestaltung umfassen die Anre- gungsmittel ein strahlformendes oder abbildendes optisches
Eingangselement zur Strahlformung des Anregungslichts und das strahlformende optische Eingangselement ist insbesondere als gekrümmter oder gewölbter Bereich an einer äußeren Begrenzungswand des ersten Teils oder als auf eine äußere Begren- zungswand des ersten Teils aufgebrachte diffraktive Struktur ausgebildet. Ein solches beispielsweise als Linse, (Mik- ro) Linsenarray oder Beugungsstruktur ausgeführtes strahlformendes Eingangselement ermöglicht eine weitgehend beliebige Anpassung des Anregungslichts an die innerhalb des Fluid- messkanals zu beleuchtende/n Fläche/n. Das strahlformende
Eingangselement kann als gesonderte Komponente oder als integraler Bestandteil des ersten Teils ausgeführt sein.
Günstig ist weiterhin eine Variante, bei der ein strahlfor- mendes oder abbildendes optisches Ausgangselement zur Strahlformung des Fluoreszenzlichts vorgesehen ist und das strahlformende optische Ausgangselement insbesondere als gekrümmter oder gewölbter Bereich an einer äußeren Begrenzungswand des zweiten Teils oder als auf eine äußere Begrenzungswand des zweiten Teils aufgebrachte diffraktive Struktur ausgebildet ist. Das strahlformende Ausgangselement, das insbesondere dieselben Bauformen wie vorstehend für das strahlformende Eingangselement angegeben annehmen kann, dient zur Erfassung eines möglichst großen Anteils des Fluoreszenzlichts und/oder zur Anpassung des Strahlbündels des Fluoreszenzlichts an eine Detektorfläche. Auch das strahlformende Ausgangselement kann als gesonderte Komponente oder als integraler Bestandteil des zweiten Teils ausgeführt sein.
Außerdem ist es vorzugsweise vorgesehen, dass der Fluid- messkanal eine sich in eine Längsrichtung erstreckende Form, beispielsweise eine Quaderform, mit Längsseitenwänden und zwei Stirnseitenwänden hat, wobei ein Innenraum des Fluid- messkanals an den Längsseitenwänden mit einem niedrig brechenden Material beschichtet ist und der Eingangslichtpfad innerhalb des ersten Teils zwischen einer äußeren Begrenzungswand des ersten Teils und einer der beiden Stirnseiten- wänden des Fluidmesskanals verläuft. Der Fluidmesskanal wirkt dann wie ein Lichtwellenleiter. An den beschichteten Längsseitenwänden kommt es zur Totalreflektion, so dass das Anregungslicht möglichst lange innerhalb des Fluidmesskanals gehalten wird und möglichst viele der an die Analyte gebunde- nen Farbstoffe zur Fluoreszenz anregen kann. Ein Eintritt und ein Austritt des Anregungslichts sind im Idealfall nur an den Stirnseitenwänden möglich. Geht man z.B. von einer wässrigen Analytlösung aus, so kommt als niedrig brechendes Beschich- tungsmaterial vorzugsweise ein Aerogel mit einem Brechungsin- dex n von etwa 1,007 bis etwa 1,24 oder auch Teflon in Frage. Insbesondere hat das zur Beschichtung vorgesehene Material also einen niedrigeren Brechungsindex als die Flüssigkeit, in der der Analyt gelöst ist.
Bei einer anderen vorteilhaften Ausgestaltung besteht das zweite Teil aus einem Kunststoffmaterial und ist insbesondere als Spritzgussformteil ausgeführt. Dies ermöglicht eine besonders kostengünstige Herstellung des zweiten Teils, so dass sich das zweite Teil mit vertretbarem Aufwand austauschen lässt. Das zweite Teil kann dann sogar auch als preisgünstige Einwegkomponente realisiert werden. Außerdem ergibt sich so die Möglichkeit zur kostengünstigen Integration von optisch abbildenden Elementen in das zweite Teil. Solche optisch abbildenden Elemente steigern z.B. den Anteil des zu Auswerte- zwecken erfassten Fluoreszenzlichts. Die am Detektor ankommende Intensität des Fluoreszenzlichts lässt sich so verbessern .
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfah- ren der eingangs bezeichneten Art anzugeben, das mit geringem Aufwand durchgeführt werden kann. Zur Lösung dieser Aufgabe wird ein Verfahren entsprechend den Merkmalen des Patentanspruchs 10 angegeben. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Messeinheit wie vorstehend beschrieben verwendet. Der an den Analyt gebundene Farbstoff wird direkt mit mittels des ersten Teils dem Fluidmesskanal zugeführtem Anregungslicht bestrahlt und so zur Abstrahlung von Fluoreszenzlicht angeregt. Das abgestrahlte Fluoreszenzlicht wird zumindest teilweise zur weiteren Auswertung empfangen .
Das erfindungsgemäße Verfahren hat im Wesentlichen dieselben Ausgestaltungen und Vorteile, die bereits im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen Messeinheit und deren Ausgestaltungen beschrieben worden sind.
Weitere Merkmale, Vorteile und Einzelheiten der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung von Ausführungsbeispielen anhand der Zeichnung. Es zeigt:
FIG 1 ein Ausführungsbeispiel einer optischen Messeinheit mit einem direkt beleuchteten Fluidmesskanal und einem eine Streuscheibe umfassenden Eingangslichtpfad in perspektivischer Ansicht,
FIG 2 die Messeinheit gemäß FIG 1 in einer Querschnittsdarstellung,
FIG 3 ein Ausführungsbeispiel einer optischen Messeinheit mit einem ein Faserbündel und eine Streuscheibe um- fassenden Eingangslichtpfad,
FIG 4 ein Ausführungsbeispiel einer optischen Messeinheit mit einem optische Fasern umfassenden Eingangslichtpfad und einem optische Fasern umfassenden Ausgangs- lichtpfad,
FIG 5 ein Ausführungsbeispiel einer optischen Messeinheit mit schräger Einstrahlung des Anregungslichts durch ein Oberteil der Messeinheit und Totalreflektion des Anregungslichts in einem Unterteil der Messeinheit,
FIG 6 ein Ausführungsbeispiel einer optischen Messeinheit mit optischen Strahlformungselementen als integrierte
Bestandteile des Ober- und des Unterteils, und
FIG 7 ein Ausführungsbeispiel einer optischen Messeinheit mit einem an den Längsseitenwänden beschichteten Fluidmesskanal und mit Durchstrahlung des Fluid- messkanals in Längsrichtung.
Einander entsprechende Teile sind in FIG 1 bis 7 mit denselben Bezugszeichen versehen.
In FIG 1 und FIG 2 ist ein Ausführungsbeispiel einer optischen Messeinheit 1 in Form einer Durchflussmesszelle gezeigt. Sie enthält ein bei dem gezeigten Ausführungsbeispiel quaderförmiges Oberteil 2 und ein plattenförmiges Unterteil 3, die aus optisch transparentem Material bestehen. Das Oberteil 2 ist an einer Kontaktfläche 4 mit dem Unterteil 3 zu einem Grundkörper zusammengefügt. Diese Verbindung ist insbesondere lösbar. Sie umfasst ein in FIG 1 und 2 nicht mit dargestelltes Dichtungselement. Das Oberteil 2 hat an der Kon- taktfläche 4 eine quaderförmige Aussparung, die im zusammengesetzten Zustand mittels des Unterteils 3 flüssigkeitsdicht abgedeckt ist. Die so abgedeckte Aussparung bildet im Inneren der Messeinheit 1 einen Fluidmesskanal 5, der mit einem Zulauf 6 und einem Ablauf 7 versehen ist. Der Zulauf 6 und der Ablauf 7 führen von dem Fluidmesskanal 5 an eine von dem Unterteil 3 abgewandte von außen zugängliche obere Deckwand 8 des Oberteils 2. Die Funktion des Oberteils 2 und die des Unterteils 3 können bei einem nicht gezeigten alternativen Ausführungsbeispiel auch vertauscht sein. Ebenso können der Zu- lauf 6 und der Ablauf 7 anstelle im Oberteil 2 auch im Unterteil 3 angeordnet sein. Im Oberteil 2 ist eine Streuscheibe 9 angeordnet, die bei dem gezeigten Ausführungsbeispiel beabstandet und insbesondere parallel zu dem Fluidmesskanal 5 verläuft. Die Streuscheibe 9 ist Bestandteil eines Eingangslichtpfads 10, der von einer äußeren Begrenzungswand des Oberteils 2, beispielsweise von der Deckwand 8 oder von einer Seitenwand 11 oder 12, zu dem Fluidmesskanal 5 führt.
Der Eingangslichtpfad 10 ist seinerseits Bestandteil von op- tischen Anregungsmitteln, die zur optischen Direktanregung eines während der Untersuchung im Fluidmesskanal 5 befindlichen fluoreszierenden Farbstoffs mittels eines Anregungslichts LA bestimmt sind. Der Farbstoff gelangt mit einer zu untersuchenden Flüssigkeit, wie z.B. einer (Ab-) Wasserprobe, in den Fluidmesskanal 5. In der Flüssigkeit sind Analyte gelöst, deren Konzentrationen interessieren und die zur leichteren optischen Identifizierung mit dem fluoreszierenden Farbstoff markiert sind. In der Regel befinden sich in der zu untersuchenden Flüssigkeit mehrere verschiedene Analyte.
Neben dem Eingangslichtpfad 10 umfassen die Anregungsmittel weitere zum Teil in FIG 1 und 2 nicht dargestellte Komponenten, wie eine Lichtquelle zur Erzeugung des Anregungslichts LA und eine insbesondere mittels eines einfachen Glasfaser- Lichtwellenleiters realisierte optische Übertragungsstrecke zur Übertragung des Anregungslichts LA von der Lichtquelle zu der Messeinheit 1.
Die bei der Messeinheit 1 innerhalb des Eingangslichtpfads 10 angeordnete Streuscheibe 9 streut das mit geringem Strahlquerschnitt einfallende Anregungslicht LA. Ein Teil des Anregungslichts LA wird wie in FIG 1 ersichtlich reflektiert. Ein anderer Teil durchquert die Streuscheibe 9 und tritt aufgrund der streuenden Wirkung auf der dem Fluidmesskanal 5 zugewand- ten Seite mit einem gegenüber dem Querschnitt des einfallenden Lichts deutlich vergrößerten Beleuchtungsquerschnitt aus der Streuscheibe 9 wieder aus. Die Streuscheibe 9 bewirkt also eine Homogenisierung der Flächenverteilung des Anregungs- lichts LA, SO dass die Farbstoffe in dem Fluidmesskanal 5 innerhalb eines möglichst großen Flächenbereichs bestrahlt und zur Fluoreszenz angeregt werden.
Für die beschriebene vorteilhafte streuende Wirkung spielt der Winkel, unter dem das Anregungslicht LA auf die Streuscheibe 9 auftrifft, keine wesentliche Rolle. Ein senkrechter und auch ein schräger Lichteinfall sind möglich. Beide Optionen sind in der Darstellung gemäß FIG 2 gezeigt. Das Anre- gungslicht LA kann in das Oberteil 2 durch eine beliebige äußere Begrenzungswand eintreten. Die obere Deckwand 8 und die Seitenwände 11 und 12 sind also mögliche Lichteintrittsflächen. Der Lichteingangspfad 10 nimmt je nach Lichteintrittsfläche und -ort einen anderen Verlauf innerhalb des Oberteils 2 an.
An dem Unterteil 3 sind in bekannter Weise im Bereich des Fluidmesskanals 5 mehrere voneinander getrennte Messstellen für insbesondere jeweils verschiedene Analyte angeordnet. Diese in FIG 1 und 2 nicht näher gezeigten Messstellen haben Rezeptoren, die eine chemische Bindung mit jeweils einem der in der Flüssigkeit gelösten Analyte eingehen können. Sie bewirken so im Bereich der betreffenden Messstelle eine Fixierung von Molekülen dieses Analyttyps an der Oberfläche des Unterteils 3. Die Rezeptoren können als einfache Moleküle oder auch als Abfolge von Molekülschichten (= Sandwich- Assays) ausgebildet sein. Die zu untersuchende Flüssigkeit mit den gelösten Analyten kann ggf. mit einer geeigneten Lösung, die Antikörper enthält, vermischt und inkubiert werden, ehe dieses Lösungsgemenge dann über die Messstellen geführt wird.
Die Farbstoffe der an den Messstellen jeweils gebundenen Analyte werden direkt mit dem gestreuten und damit gleichmäßiger verteilten Anregungslicht LA bestrahlt. Infolge dieser Anregung senden sie ein Fluoreszenzlicht LF aus, von dem ein Teil das Unterteil 3 passiert und die Messeinheit 1 als zu detek- tierendes und auszuwertendes Messlichtsignal LM an einer un- teren vom Fluidmesskanal 5 abgewandten Seitenwand 13 des Unterteils 3 verlässt. Die Seitenwand 13 ist also eine Lichtaustrittsfläche. Der von dem Messlichtsignal LM durchquerte Teil des Unterteils 3 ist als ein Ausgangslichtpfad 14 zu verstehen.
Die von den jeweiligen Messstellen stammenden Messlichtsignale LM werden bei dem Ausführungsbeispiel gemäß FIG 1 mittels eines optischen Elements in Form einer Stablinse 15 aufgesam- melt und einer Detektionseinheit 16 zugeführt. Anstelle der Stablinsen 15 können auch andere optische Elemente zum Aufsammeln der Messlichtsignale LM verwendet werden, wie z.B. auf der unteren Seitenwand 13 aufgebrachte Beugungsgitter oder zur direkten Lichteinkopplung bestimmte Lichtleitfasern oder Faserbündel. Jeder Messstelle kann ein eigenes optisches Element zum Aufsammeln des jeweils zugehörigen Messlichtsignals LM zugeordnet sein. Bei dem Ausführungsbeispiel gemäß FIG 1 sind also vier Messstellen zur Erfassung vier verschiedener Analyte vorgesehen. Diese Anzahl ist aber nur beispiel- haft zu verstehen. Eine andere und vor allem auch erheblich größere Anzahl ist grundsätzlich ebenfalls möglich.
Die Detektionseinheit 16 ist in bekannter Weise aufgebaut. Sie umfasst ein Filterelement 17 sowie Detektorelemente 18 in Form von Photodioden oder CCD- oder CMOS-Arrays. Das Filterelement 17 unterdrückt etwaige bis zur Detektionseinheit 16 gelangte Restanteile des Anregungslichts LA. Das Fluoreszenzlicht LF der Messlichtsignale LM hat dagegen eine andere Wellenlänge als das Anregungslicht LA und kann daher das Filter- element 17 ungehindert passieren. Die Detektorelemente 18 wandeln die Messlichtsignale LM in weiter verarbeitbare elektrische Signale um.
In FIG 3 ist ein Ausführungsbeispiel einer Messeinheit 19 mit dem wiederum direkt beleuchtbaren Fluidmesskanal 5 und mit einem Eingangslichtpfad 20, der ebenfalls die Streuscheibe 9 enthält, gezeigt. Im Unterschied zur Messeinheit 1 enthält der Eingangslichtpfad 20 der Messeinheit 19 teilweise in das Oberteil 2 eingebettete Faserbündel 21 zur Zuführung des Anregungslichts LA zu der Streuscheibe 9. Grundsätzlich können anstelle der Faserbündel 21 auch einzelne zuführende Lichtwellenleiter verwendet werden. Abgesehen von der integrierten faseroptischen Anregung besteht kein anderer wesentlicher Unterschied zu der Messeinheit 1.
In FIG 4 ist ein Ausführungsbeispiel einer Messeinheit 22 gezeigt, die ebenfalls den direkt beleuchtbaren Fluidmesskanal 5 umfasst. Darüber hinaus enthält die Messeinheit 22 einen im Wesentlichen durch optische Lichtleitfasern 23 gebildeten Eingangslichtpfad 24 und einen ebenfalls im Wesentlichen durch optische Lichtleitfasern 25 gebildeten Ausgangslichtpfad 26.
Die Lichtleitfasern 23 sind zum Teil in das Oberteil 2 eingebettet und erstrecken sich mit ihrem einen Faserende fast bis an den Fluidmesskanal 5. Bei diesem Ausführungsbeispiel ist keine Streuscheibe vorgesehen. Die Farbstoffe werden auch bei dieser integrierten faseroptischen Anregung direkt durch das aus den Lichtleitfasern 23 austretende und über die innerhalb des Materials des Oberteils 2 verbleibende Lichtwegstrecke in den Fluidmesskanal 5 gelangende Anregungslicht LA bestrahlt. Beim Austritt aus den Lichtleitfasern 23 kommt es zu einer Strahlaufweitung und somit zumindest zu einer gewissen Homogenisierung des Anregungslichts LA. Mittels geeigneter Maßnahmen, wie z.B. einer Oberflächenaufrauung der Endstirnflächen der Lichtleitfasern 23 kann die Homogenisierung gesteigert werden.
Die Lichtleitfasern 25 sind zum Teil in das Unterteil 3 eingebettet und erstrecken sich mit ihrem einen Faserende fast bis an den Fluidmesskanal 5. Das Fluoreszenzlicht LF wird auf diese Weise sehr nahe am Ort seiner Entstehung, nämlich sehr nahe an der jeweiligen Messstelle, als Messlichtsignal LM in die Lichtleitfasern 25 eingekoppelt. Bei dieser integrierten faseroptischen Detektion geht nur ein geringer Teil des Fluoreszenzlichts LF verloren. Die einspeisenden Lichtleitfasern 23, die Messstellen für die mit den Farbstoffen versehenen Analyte und die abführenden Lichtleitfasern 25 sind bei der Messeinheit 22 aufeinander abgestimmt angeordnet. Pro Messstelle ist insbesondere eine der einspeisenden Lichtleitfasern 23 und eine der abführenden Lichtleitfasern 25 vorgesehen.
Anstelle der bei der Messeinheit 22 vorgesehenen integrierten faseroptischen Detektion kann bei einem alternativen nicht gezeigten Ausführungsbeispiel auch eine Detektion wie bei den Messeinheiten 1 und 19 vorgesehen sein.
Die vorstehend anhand der Ausführungsbeispiele gemäß FIG 3 und 4 beschriebene Verwendung von integrierten Lichtleitfasern 23 und 25 oder integrierten Faserbündeln 21 vereinfacht die Einkopplung des Anregungslichts LA in den Fluidmesskanal 5 und/oder die Auskopplung des Fluoreszenzlichts LF bzw. des Messlichtsignals LM aus dem Fluidmesskanal 5 erheblich. So lässt sich auch eine höhere Messgenauigkeit erzielen.
In FIG 5 ist ein Ausführungsbeispiel einer optischen Messeinheit 27 mit schräger Einstrahlung des Anregungslichts LA gezeigt. Die Messeinheit 27 hat ein Oberteil 28 mit schrägen Seitenwänden 29 und 30. Letztere sind mit einem Neigungswinkel gegenüber der Oberflächennormalen der Kontaktfläche 4 geneigt. Bei dem Ausführungsbeispiel gemäß FIG 5 bildet die schräge Seitenwand 29 die Lichteintrittsfläche für das Anregungslicht LA. Sie ist damit Teil der Anregungsmittel, die außerdem einen zwischen der Seitenwand 29 und dem Fluidmesskanal 5 innerhalb des Oberteils 28 verlaufenden Eingangslichtpfad 31 umfassen. Der Eingangslichtpfad 31 trifft schräg auf den zu beleuchtenden Fluidmesskanal 5.
Der Neigungswinkel der Seitenwand 29 ist so gewählt, dass das Anregungslicht LA nach dem Durchlaufen des Oberteils 28 und des Fluidmesskanals 5 im Unterteil 3, insbesondere an deren unterer Seitenwand 13 eine Totalreflektion erfährt. Damit wird verhindert, dass Anregungslicht LA in den Erfassungsbereich der in FIG 5 nicht mit dargestellten Detektionseinheit 16 gelangt.
Zur Bündelung des Anregungslichts LA ist bei der Messeinheit 27 optional eine der Lichteintrittsfläche und dem Eingangslichtpfad 31 vorgeschaltete optische Sammellinse 32 vorgesehen. Sie ist als gesondertes Bauelement ausgeführt.
Alternativ können derartige strahlformende optische Elemente aber auch integrierte Bestandteile der jeweiligen Messeinheit sein. In FIG 6 ist ein Ausführungsbeispiel einer solchen optischen Messeinheit 33 gezeigt, bei der sowohl ein Oberteil 34 als auch ein Unterteil 35 ein integriertes optisches Strahlformungselement 36 bzw. 37 als Materialwölbung in der betreffenden äußeren Begrenzungswand 29 bzw. 13 aufweist. Je nach Anforderung und in Abhängigkeit der verwendeten Materialien können die Strahlformungselemente 36 und 37 konkav oder konvex (siehe FIG 6) ausgebildet sein. Die Strahlformungsele- mente 36 und 37 dienen zur Bündelung des eingangsseitigen Anregungslicht LA bzw. der ausgangsseitigen Messlichtsignale LM. Abgesehen von den integrierten Strahlformungselementen 36 und 37 sind die Messeinheiten 27 und 33 im Wesentlichen gleich ausgeführt.
In FIG 7 ist ein Ausführungsbeispiel einer optischen Messeinheit 38 gezeigt. Sie enthält wieder ein quaderförmiges Oberteil 39 und ein plattenförmiges Unterteil 40, die im zusammengesetzten Zustand einen Fluidmesskanal 41 umschließen. Der Fluidmesskanal 41 hat im Gegensatz zu dem Fluidmesskanal 5 beschichtete Längsseitenwände 42 bis 45, wobei die Beschich- tung aus einem optisch niedrig brechenden Material, im Ausführungsbeispiel aus einem Aerogel, besteht. Von den insgesamt sechs Begrenzungswänden 42 bis 47 des Fluidmesskanals 41 sind lediglich die beiden Stirnseitenwände 46 und 47 unbeschichtet. Die Beschichtung ist also sowohl in der im Oberteil 39 zur Bildung des Fluidmesskanals 41 vorgesehenen Aussparung an drei der fünf Innenwände als auch auf der Oberflä- che des Unterteils 40 im Bereich des Fluidmesskanals 41 aufgebracht .
Zwischen einer Oberteilstirnseitenwand 48 und der unbeschich- teten Stirnseitenwand 46 des Fluidmesskanals 41 verläuft innerhalb des Oberteils 39 ein Eingangslichtpfad 49. Die Oberteilstirnseitenwand 48 ist bei der Messeinheit 38 die Lichteintrittsfläche für das Anregungslicht LA, das auch bei diesem Ausführungsbeispiel zur Direktbeleuchtung der im FIu- idmesskanal 41 befindlichen Farbstoffe bestimmt ist.
Das Anregungslicht LA tritt an der unbeschichteten Stirnseitenwand 46 in den Fluidmesskanal 41 ein. Innerhalb des Fluidmesskanals 41 breitet sich das Anregungslicht LA in einer Längsrichtung 50 der Messeinheit 38 aus. Es wird aufgrund der beschichteten Längsseitenwände 42 bis 45 und der deshalb dort auftretenden Totalreflektionen innerhalb des Fluidmesskanals 41 geführt, bis es den Fluidmesskanal 41 komplett in Längsrichtung 50 durchlaufen hat und an der zweiten unbeschichte- ten Stirnseitenwand 47 austritt. Aufgrund ihrer lichtführenden Wirkung sind die beschichteten Längsseitenwände 42 bis 45 als Bestandteile der Anregungsmittel zu verstehen. Sie sorgen dafür, dass das Anregungslicht LA möglichst lange innerhalb des Fluidmesskanals 41 bleibt, so dass es möglichst viele Farbstoffe bestrahlen und anregen kann.
Auf dem Weg durch den Fluidmesskanal 41 bestrahlt das Anregungslicht LA wie auch bei den anderen Ausführungsbeispielen die Farbstoffe direkt und regt diese zur Fluoreszenz an. Die ausgangsseitige Behandlung der Messlichtsignale LM unterscheidet sich bei der Messeinheit 38 nicht von der im Zusammenhang mit den andern Ausführungsbeispielen beschriebenen.
Im Folgenden werden besondere Wirkungsweisen und Vorteile der Messeinheiten 1, 19, 22, 27, 33 und 38 beschrieben.
Anstelle der bekannten Fluoreszenzanregung mittels indirekter Wechselwirkung mit dem evaneszenten Feld ist bei allen Mess- einheiten 1, 19, 22, 27, 33 und 38 eine direkte Beleuchtung der fluoreszierenden Farbstoffe vorgesehen. Dadurch kann auf die besonders teuren integriert optischen Wellenleiter verzichtet werden.
Auch die sonstigen optischen Komponenten vereinfachen sich bei einem Verzicht auf integriert optische Wellenleiter. So entfällt die aufwändige Ankopplung der integriert optischen Wellenleiter an zu- oder abführende Faserlichtwellenleiter (= Pigtailing) . Die bei der Evaneszenzanregung oft zur Speisung der integriert optischen Wellenleiter verwendeten pola- risationserhaltenden Faserlichtwellenleiter sind ebenfalls teuer. Bei den Messeinheiten 1, 19, 22, 27, 33 und 38 können zur Zuführung des Anregungslichts LA preiswerte Standard- lichtwellenleiter verwendet werden. Außerdem können kostengünstigere Lichtquellen zum Einsatz kommen. Der Fertigungsaufwand sinkt also insgesamt erheblich. Auch die Unterteile 3, 35 und 40 können deutlich kostengünstiger hergestellt werden, da sie keine integriert optischen Wellenleiter enthal- ten. Aufgrund des niedrigen Herstellungsaufwands lassen sich die Unterteile 3, 35 und 40 auch für eine nur einmalige Verwendung, also als Einweg-Unterteile, ausführen.
Gegenüber der Anregung mittels eines evaneszenten Felds mit der in Tiefenrichtung exponentiell abnehmenden Feldstärke hat die hier verwendete direkte Beleuchtung der Farbstoffe eine erheblich größere Reichweite in die Tiefenrichtung. Besonders bei der Verwendung von Sandwich-Assays als Rezeptoren können sich nun die anzuregenden Farbstoffe in einem gewissen Ab- stand zur Begrenzungswand des Fluidmesskanals 5 und 41 befinden, ohne dass die Reichweite eines anregenden evaneszenten Felds zu gering wäre. Eine Anregung mittels direkter Beleuchtung ist hingegen problemlos möglich. Es gibt keine Begrenzung auf nur oberflächennahe Effekte wie bei der Evaneszenz- anregung. Dadurch resultiert eine breitere Anwendbarkeit hinsichtlich der mittels der Rezeptoren an eine Begrenzungswand des Fluidmesskanals 5 und 41 anzubindenden Analyte. Im Gegensatz zur Evaneszenzanregung mittels eines integriert optischen Wellenleiters kann mit der hier verwendeten direkten Beleuchtung der Farbstoffe eine gleichmäßigere Anregung aller Messstellen erreicht werden. Dadurch wird die Dynamik verbessert.
Bei den Messeinheiten 1, 19, 22, 27, 33 und 38 werden zwei wichtige Funktionen, nämlich die Zuführung bzw. Einkopplung des Anregungslichts LA und die Bereitstellung der verschiede- nen Messstellen im Fluidmesskanal 5, voneinander entkoppelt, indem sie verschiedenen Komponenten zugeordnet werden. Die Lichtzuführung und -einkopplung wird in erster Linie von den Oberteilen 2, 28, 34 und 39 wahrgenommen, die Messstellenbereitstellung dagegen von den Unterteilen 3, 35 und 40, die als Trägersubstrate für die Rezeptoren dienen. Beide Funktionen sind damit weitgehend unabhängig voneinander. Dies ist günstig, da z.B. ein Austausch von verbrauchten Messstellen gegen neue Messstellen dann nicht zugleich auch einen Austausch der noch intakten Lichtzuführung und -einkopplung be- dingt.

Claims

Patentansprüche
1. Messeinheit zur optischen Untersuchung einer Flüssigkeit auf eine Konzentration mindestens eines in der Flüssigkeit gelösten und mit einem fluoreszierenden Farbstoff direkt oder indirekt markierten Analyten, wobei a) ein transparentes erstes Teil (2; 28; 34; 39) mit einem transparenten zweiten Teil (3; 35; 40) zusammengesetzt ist, b) das erste Teil (2; 28; 34; 39) an einer Kontaktfläche (4) zwischen dem ersten Teil (2; 28; 34; 39) und dem zweiten Teil (3; 35; 40) eine sich in das erste Teil (2; 28; 34; 39) erstreckende Aussparung aufweist, so dass bei zusammengesetztem ersten Teil (2; 28; 34; 39) und zweiten Teil (3; 35; 40) ein Fluidmesskanal (5; 41) zur Aufnahme der zu untersuchenden Flüssigkeit gebildet ist, c) Anregungsmittel (9; 10; 20; 21; 23; 24; 29; 31; 32; 36; 42 - 45; 49) zur optischen Direktanregung des Farbstoffs des zusammen mit der Flüssigkeit in den Fluidmesskanal (5; 41) gelangten Analyten vorgesehen sind und die Anregungsmittel einen zumindest teilweise innerhalb des ersten Teils (2; 28; 34; 39) verlaufenden Eingangslichtpfad (10; 20; 24; 31; 49) zur Zuführung von Anregungslicht (LA) zum Fluidmesskanal (5; 41) enthalten, und d) ein Ausgangslichtpfad (14; 26) zur Abführung von im Fluidmesskanal (5; 41) aufgrund der Direktanregung des Farbstoffs durch das Anregungslicht (LA) erzeugtem Fluoreszenzlicht (LF, LM) vorgesehen ist.
2. Messeinheit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Anregungsmittel ein optisches Streuelement (9) umfassen.
3. Messeinheit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Eingangslichtpfad (20; 24) zumindest teilweise durch eine mit einem Faserende in das erste Teil (2) eingebettete optische Faser (21; 23) gebildet ist.
4. Messeinheit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Ausgangslichtpfad (26) zumindest teilweise durch eine mit einem Faserende insbesondere in das zweite Teil (3) eingebettete optische Faser (25) gebildet ist.
5. Messeinheit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Anregungsmittel eine unter einem Wandneigungswinkel gegenüber einer Oberflächennormalen der Kontaktfläche (4) geneigte Seitenwand (29) umfassen und der Eingangslichtpfad (31) innerhalb des ersten Teils (28; 34) zwischen der geneigten Seitenwand (29) und dem Fluidmesskanal (5) verläuft.
6. Messeinheit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Anregungsmittel ein strahlformendes optisches Eingangs- element (32; 36) zur Strahlformung des Anregungslichts (LA) umfassen und das strahlformende optische Eingangselement (36) insbesondere als gekrümmter Bereich an einer äußeren Begrenzungswand (29) des ersten Teils (34) oder als auf eine äußere Begrenzungswand des ersten Teils aufgebrachte diffraktive Struktur ausgebildet ist.
7. Messeinheit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein strahlformendes optisches Ausgangselement (37) zur Strahlformung des Fluoreszenzlichts (LF, LM) vorgesehen ist und das strahlformende optische Ausgangselement (37) insbesondere als gekrümmter Bereich an einer äußeren Begrenzungswand (13) des zweiten Teils (35) oder als auf eine äußere Begrenzungswand des zweiten Teils aufgebrachte diffraktive Struktur ausgebildet ist.
8. Messeinheit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Fluidmesskanal (41) eine sich in eine Längsrichtung (50) erstreckende Form mit Längsseitenwänden (42 - 45) und zwei Stirnseitenwänden (46, 47) hat, wobei ein Innenraum des FIu- idmesskanals (41) an den Längsseitenwänden (42 - 45) mit einem niedrig brechenden Material beschichtet ist und der Eingangslichtpfad (49) innerhalb des ersten Teils (39) zwischen einer äußeren Begrenzungswand (48) des ersten Teils (39) und einer der beiden Stirnseitenwänden (46, 47) des FIu- idmesskanals (41) verläuft.
9. Messeinheit nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das zweite Teil (3; 35; 40) aus einem Kunststoffmaterial be¬ steht und insbesondere als Spritzgussformteil ausgeführt ist.
10. Verfahren zur optischen Untersuchung einer Flüssigkeit auf eine Konzentration mindestens eines in der Flüssigkeit gelösten und mit einem fluoreszierenden Farbstoff direkt oder indirekt markierten Analyten mittels einer Messeinheit (1; 19; 22; 27; 33; 38) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei a) der an den Analyt gebundene Farbstoff direkt mit mittels des ersten Teils (2; 28; 34; 39) dem Fluidmesskanal (5;
41) zugeführtem Anregungslicht (LA) bestrahlt wird und so zur Abstrahlung von Fluoreszenzlicht (LF, LM) angeregt wird, und b) das abgestrahlte Fluoreszenzlicht (LF, LM) zumindest teil- weise zur weiteren Auswertung empfangen wird.
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