WO2008131840A2 - Probenhalterung für ein mikroskop - Google Patents

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WO2008131840A2
WO2008131840A2 PCT/EP2008/002681 EP2008002681W WO2008131840A2 WO 2008131840 A2 WO2008131840 A2 WO 2008131840A2 EP 2008002681 W EP2008002681 W EP 2008002681W WO 2008131840 A2 WO2008131840 A2 WO 2008131840A2
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WO
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sample
holder
chamber
sample chamber
microscope
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Application number
PCT/EP2008/002681
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English (en)
French (fr)
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WO2008131840A3 (de
Inventor
Helmut Lippert
Christopher Power
Christian Dietrich
Benno Radt
Original Assignee
Carl Zeiss Microimaging Gmbh
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Publication date
Application filed by Carl Zeiss Microimaging Gmbh filed Critical Carl Zeiss Microimaging Gmbh
Priority to US12/597,144 priority Critical patent/US8699133B2/en
Publication of WO2008131840A2 publication Critical patent/WO2008131840A2/de
Publication of WO2008131840A3 publication Critical patent/WO2008131840A3/de

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    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
    • G02B21/00—Microscopes
    • G02B21/24—Base structure
    • G02B21/26—Stages; Adjusting means therefor

Definitions

  • the invention relates to a sample holder for a microscope.
  • a sample holder for a microscope.
  • Such a sample holder comprises a sample chamber filled with an immersion liquid in which a sample embedded in a transparent embedding medium is located in a holder, the sample chamber having an upper opening.
  • the sample holder also includes means for translating the sample relative to a detection objective of the microscope, and means for rotating the sample about a substantially vertical axis of rotation lying in a plane that is nonzero to the optical axis of the detection objective Includes angle, ie not parallel to the optical axis, preferably in a plane substantially perpendicular to the optical axis.
  • the sample holder according to the invention is in particular in connection with the single-plane illumination microscopy (SPIM), also known as selective plane Illumina tion microscopy applicable.
  • SPIM single-plane illumination microscopy
  • confocal laser scanning microscopy scans the sample point-by-point in several depths of different depths and obtains three-dimensional image information from the sample
  • the SPIM technology is based on wide-field microscopy and enables the three-dimensional imaging of samples on the basis from optical sections through different levels of the sample.
  • the advantages of the SPIM technology include the increased speed at which image acquisition takes place, the less bleaching of biological samples as well as an extended penetration depth of the focus into the sample.
  • fluorophores contained in the sample or introduced into the sample are excited with laser light which is shaped into a so-called light sheet or passed over the sample in a manner that effectively, i. over the period of observation, the shape of a leaflet yields.
  • a light sheet illuminates a plane in the depth of the sample.
  • an image of the sample is obtained in this plane.
  • An essential part of this method is that the direction in which light is detected is perpendicular or at least at an angle deviating from zero degrees to the plane in which is illuminated.
  • a sample holder which allows an optimal alignment of the sample with regard to the acquisition of three-dimensional image data from different directions.
  • the sample is embedded in a gel which has been shaped into a circular cylinder, and this gel cylinder is introduced into a sample chamber filled with an immersion medium, for example water.
  • the refractive index of the gel should not differ significantly from the refractive index of the surrounding immersion medium.
  • the gel cylinder enclosing the sample is positioned in the sample chamber according to the prior art so that its axis of rotation is in the direction of gravity, which has advantages in the positioning of the sample in view of the deformability of the gel. It is stored so that it can be translated translationally for the image recordings within the sample chamber and optionally also rotated about its axis of rotation.
  • the optical axis of the detection objective which collects the detection light coming from the sample, is oriented approximately perpendicular to the axis of rotation of the gel cylinder and thus does not extend vertically, as in the classical microscope setup, but horizontally, i.e. horizontally. perpendicular to the direction of gravity.
  • the use of detection lenses is usually provided, which are designed as immersion or immersion objectives.
  • the dipping lenses protrude through a wall of the sample chamber into the sample chamber and, in order to prevent leakage of the immersion medium at the location of the lens feedthrough, are sealed against the sample chamber wall at their outer circumference.
  • Translation and rotation of the sample can be achieved in two ways. On the one hand can be moved in a complex manner, the surrounding optics, on the other hand, the sample can also be moved directly. This is achieved, at least for prior art rotation, by directly coupling a drive to a holder holding the sample. So there is between drive and sample holder - A -
  • a direct connection through a wall of the sample chamber having an opening therefor In order to avoid sealing problems, this usually the upper opening is chosen where there is no risk of leakage of immersion liquid from the chamber. Due to the drive holder and execution, however, the direct access to the sample or to the interior of the chamber via the upper opening is made more difficult or hindered, and therefore the insertion and removal of the sample is very cumbersome. Also, attaching additional instruments to manipulate the sample is difficult, controlling the environment in which the sample is located, such as temperature measurements, pH measurements, atmospheric composition measurements, etc. is also extremely cumbersome.
  • the object of the invention is therefore to provide a sample holder, which allows easy rotation and translation of the sample, but does not hinder the access to the sample from above through the upper opening by an access also used this engine mount. At the same time the possible occurrence of sealing problems should be avoided.
  • This object is achieved in a sample holder of the type described above in that the means for rotating the sample have a rotary drive, with a magnetic coupling, which transmits the rotational movement of the holder through a wall of the sample chamber therethrough.
  • the transmission through a wall of the chamber implies that this does not happen through the top opening, but in a box-shaped chamber, for example through a side or bottom wall.
  • the drive on the outside of the sample chamber is provided with a magnet, a correspondingly aligned magnet is attached to the holder of the sample in the chamber. Both magnets are thus opposite, only separated by the wall of the sample chamber and possibly immersion liquid.
  • the magnetic coupling is preferably located on the underside of the sample chamber, which may be configured, for example, cuboid or cylindrical. Other forms depending on the examination device or the sample design are conceivable.
  • the means for translation on a translation drive the transmits the translational movement via the magnetic coupling to the holder.
  • This can be achieved, for example, by a motor block that contains the rotary drive is moved by a translation drive under the sample chamber. The magnetic opposite pole with the holder on the other side is then moved.
  • a single engine block can also be provided, wherein only the magnet below the sample chamber is translated or rotated in a mechanical way.
  • a movement in the Z direction, ie along the axis of rotation is possible only to a limited extent.
  • the entire sample chamber can be moved with the translation drive relative to the detection objective or the detection axis.
  • the means for rotating the sample have a belt and / or gear rotary drive which transmits the rotational movement to the holder.
  • the drive is arranged above the chamber, via belts and / or gears, the rotation is transmitted through the upper opening of the chamber to the holder of the sample.
  • the sample is mounted on a cantilever to ensure access to the sample. Care must be taken that the mechanics are not affected by the fluid in any way. Since seals can also be dispensed with in this embodiment, the problem of leaks does not arise.
  • this drive offers the advantage of even better positioning of the sample, in particular also in the Z direction, ie upwards or downwards.
  • the means for translating the sample comprise a mechanical arm coupled to a translation drive, wherein belt and / or gear rotary drive and the holder are attached to the mechanical arm.
  • this drive can also be used to remove the sample from the sample chamber, for example, to change.
  • Rotation and translation drive can also be integrated into a motor block, via a corresponding mechanism translation and rotation are then transferred to the sample holder.
  • the means for translation in both the magnetic drive and the gear drive comprise a movable in space sample table on which the sample chamber is arranged.
  • the sample chamber may be fixedly mounted on the sample table. Translation of the sample is thus accomplished by moving the entire sample chamber, with the sample in the sample chamber not moving relative thereto. This is advantageous when moving in the Z direction and in particular when an image stack has to be recorded, since a higher stability is achieved compared to a translation of the sample in the sample chamber. Vibrations that can occur during the positioning of the sample are avoided. Equivalent and with the same effect, the detection lens can be moved instead of the table. To compensate for the optical path lengths with regard to illumination and detection, it depends on the numerical aperture used. Partly to provide adaptive optical elements. This is particularly important in the generation of a light sheet, since this must be the thinnest where it hits the sample.
  • the sample chamber is designed cylindrical, wherein the sample is fixed in the holder relative to the sample chamber.
  • the sample chamber is mounted on a sample stage movable in space, the means for rotation comprising a rotary drive which rotates the sample chamber on the sample table about the axis of rotation of the sample chamber.
  • the holder with the sample is thus positioned in the center of the cylinder. In this way it can be achieved that the rotation is achieved by a movement of the entire chamber, without having to take into account the geometry of the chamber.
  • sample chambers such as cuboid or cube-shaped sample chambers can be mounted rotatably, but will be limited in such a case to certain rotation angles or will be preferred to use adaptive optical elements to compensate for optical path length differences at different angles of rotation.
  • Other polygonal shapes can be used for the sample chamber.
  • the sample holder according to the invention in a microscope with light-sheet-shaped illumination in a plane which forms a nonzero angle with the axis of rotation and the optical axis of the detection objective is particularly suitable in a single-plane illumination microscope (SPIM ), where the angles in In a particularly preferred embodiment, each 90 degrees.
  • SPIM single-plane illumination microscope
  • Fig.l the general structure of a sample holder with the beam paths in a SPIM
  • FIG. 2 shows a drive by means of a magnetic coupling
  • FIG. 3 shows a drive by means of a mechanical arm
  • FIG. 4 shows a drive via movement of the sample table with a cylindrical sample chamber.
  • Fig.l first, the general structure of a sample chamber (1) is shown.
  • the sample chamber 1 is filled with immersion liquid and has an upper opening which is in no way blocked by, for example, an engine mount.
  • a sample 3 embedded in a transparent embedding medium, for example a gel cylinder 2.
  • the sample 3 is located in or on a holder which is not shown here.
  • the gel cylinder 2 can rotate about its axis of symmetry.
  • the sample 3 can be easily changed in this way, and the properties of the immersion liquid can in this way easily - for example by adding pH-changing additives - to be influenced.
  • the arrow from the right indicates the direction from which the sample 3 is illuminated with a light sheet.
  • the axis of rotation of the gel cylinder 2 is advantageous in the plane that forms the light sheet in focus.
  • the detection indicated by the other arrow out of the sheet plane, takes place perpendicular to the direction of illumination.
  • a sample holder, to which the sample chamber 1 belongs moreover also has means for translating the sample 3 relative to a detection objective and means for rotating the sample 3 about the axis of rotation of the gel cylinder 2.
  • FIG. 2 shows a sample holder in which the means for rotating the sample 3 have a rotary drive 4 which transmits a magnetic coupling which transmits the rotational movement to the holder through a wall of the sample chamber 1, here the underside.
  • a rotary drive 4 is shown with a magnet 5.
  • the rotary drive 4 in this case comprises a motor which generates the rotational movement and transmits to the magnet 5.
  • the magnet 6 can also be introduced directly into the gel cylinder 2.
  • the sample chamber 1 is arranged on a sample table 7.
  • the sample 3 can be moved in the three spatial directions, for example, by moving the sample table 7 with the sample chamber and the rotary drive 4.
  • Rotary drive 4 can be moved by means of a - not shown here - Translationsantriebes in the bottom of the sample chamber 1 and so the sample by means of magnetic coupling in the plane of the sample table is moved.
  • Rotary drive 4 and translation drive can also be integrated into a common unit, so that only the magnet 5 is moved.
  • the means for rotating the sample 3 comprise a above the sample chamber 1 arranged belt and / or gear rotary drive 8, which transmits the rotational movement to a holder 9.
  • the holder 9 is held on a boom 10 of a mechanical arm 11.
  • Belt and / or gear rotation drive 8 and the holder 9 are mounted on this mechanical arm 11 with its arm 10.
  • the mechanical arm 11 is also coupled to a translational drive 12.
  • the rotational movement is transmitted in the present example via gears 13 on the holder 9.
  • a corresponding gear is therefore also on the holder 9.
  • a belt drive can be used. In this way, the entire sample with the sample 3 can be moved independently of the sample chamber 1 in this.
  • the optical path length for example, can be kept constant in this way.
  • the mechanical arm 11 can be designed with its drives 8 and 12 so that it can touch down on the bottom of the sample chamber 1, so that the occurrence of vibrations in exclusive rotation of the sample 3 can be suppressed as possible.
  • the sample chamber 1 may be arranged on an additional movable sample table.
  • FIG. 4 shows a cylindrical sample chamber 1 which is arranged or mounted on a sample table 7 which can be moved in all three spatial directions.
  • the rotation of sample 3 is achieved in this case, the entire sample chamber 1 is rotated with the sample 3, for which a corresponding rotary drive is provided.
  • the chamber 1 need not necessarily be cylindrical, other shapes with, for example, polygonal cross-section are conceivable.
  • the cylindrical shape offers the advantage that the geometric beam relationships do not change during a rotation.
  • the stability of the sample 3 as a whole can be increased. In particular, vibration movements by changing the position of the sample 3 can be avoided.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Probenhalterung für ein Mikroskop, umfassend eine mit einer Immersionsflüssigkeit gefüllte Probenkammer, in der sich eine in ein transparentes Einbettmedium eingebettete Probe in einem Halter befindet, wobei die Probenkammer eine obere Öffnung aufweist, Mittel zur Translation der Probe relativ zu einem Detektionsobjektiv des Mikroskops, sowie Mittel zur Rotation der Probe um eine im wesentlichen vertikale Rotationsachse, die in einer Ebene liegt, die mit der optischen Achse des Detektionsobjektives einen von Null verschiedenen Winkel einschließt. Bei einer solchen Probenhalterung weisen die Mittel zur Rotation der Probe einen Rotationsantrieb mit einer Magnetkupplung oder einen oberhalb der Probenkammer angeordneten Riemen- und/oder Zahnrad-Rotationsantrieb auf, die die Rotationsbewegung auf den Halter übertragen, oder die Rotationsbewegung wird direkt über die Bewegung der gesamten Probenkammer erreicht.

Description

Probenhaiterung für ein Mikroskop
Die Erfindung betrifft eine Probenhalterung für ein Mikroskop. Eine solche Probenhalterung umfaßt eine mit einer Immersionsflüssigkeit gefüllte Probenkammer, in der sich eine in ein transparentes Einbettmedium eingebettete Probe in einem Halter befindet, wobei die Probenkammer eine obere Öffnung aufweist. Die Probenhalterung umfaßt außerdem Mittel zur Translation der Probe relativ zu einem Detektions- objektiv des Mikroskops, sowie Mittel zur Rotation der Probe um eine im wesentlichen vertikale Rotationsachse, die in einer Ebene liegt, die mit der optischen Achse des Detekti- onsobjektives einen von Null verschiedenen Winkel einschließt, d.h. nicht parallel zur optischen Achse liegt, bevorzugt in einer zur optischen Achse im wesentlichen senkrechten Ebene.
Die erfindungsgemäße Probenhalterung ist insbesondere im Zusammenhang mit der Single-Plane-Illumination-Mikroskopie (SPIM), auch als Selective-Plane-Illumina tion-Mikroskopie bezeichnet, anwendbar. Während mit der konfokalen Laser- Scanning-Mikroskopie die Probe in mehreren unterschiedlich tiefen Ebenen Punkt für Punkt abgetastet wird und daraus dreidimensionale Bildinformationen der Probe gewonnen werden, so beruht die SPIM-Technologie auf der Weitfeldmikroskopie und ermöglicht die dreidimensionale bildliche Darstellung von Proben auf der Grundlage von optischen Schnitten durch verschiedene Ebenen der Probe.
Dabei bestehen die Vorteile der SPIM-Technologie u.a. in der größeren Geschwindigkeit, mit der die Bilderfassung erfolgt, einem geringeren Ausbleichen von biologischen Proben sowie einer erweiterten Eindringtiefe des Fokus in die Probe.
Prinzipiell werden bei der SPIM-Technologie Fluorophore, die in der Probe enthalten oder in die Probe eingebracht sind, mit Laserlicht angeregt, das zu einem sogenannten Lichtblatt geformt ist bzw. auf eine Weise über die Probe geführt wird, daß sich effektiv, d.h. über den Zeitraum der Beobachtung, die Form eines Lichtblatts ergibt. Dabei wird mit jeweils einem Lichtblatt eine Ebene in der Tiefe der Probe beleuchtet. Mittels dieser Beleuchtung wird ein Bild der Probe in dieser Ebene gewonnen. Wesentlicher Bestandteil dieses Verfahrens ist dabei, daß die Richtung, in der Licht detektiert wird, senkrecht oder zumindest in einem von Null Grad abweichenden Winkel zu der Ebene, in der beleuchtet wird, steht.
Die SPIM-Technologie ist beispielsweise beschrieben in Stelzer et al., Optics Letter 31,1477 (2006), in Stelzer et al., Science 305, 1007 (2004), in der DE 102 57 423 Al und in der WO 2004/0530558 Al.
Aus diesen Veröffentlichungen ist u.a. ein Probenhalter bekannt, der ein optimales Ausrichten der Probe im Hinblick auf die Gewinnung von dreidimensionalen Bilddaten aus verschiedenen Blickrichtungen ermöglicht. Dazu wird die Probe in ein Gel, welches zu einem Kreiszylinder geformt wurde, eingebettet und dieser Gelzylinder in eine mit einem Immersionsmedium, beispielsweise Wasser, gefüllte Probenkammer eingebracht. Dabei soll sich der Brechungsindex des Gels nicht wesentlich vom Brechungsindex des umgebenden Immersionsmediums unterscheiden. Der Gelzylinder, der die Probe umschließt, wird gemäß des Standes der Technik so in der Probenkammer positioniert, daß seine Rotationsachse in der Schwerkraftrichtung verläuft, was im Hinblick auf die Verformbarkeit des Gels Vorteile bei der Positionierung der Probe hat. Er wird so gelagert, daß er für die Bildaufnahmen innerhalb der Probenkammer translatorisch verschoben und optional auch um seine Rotationsachse gedreht werden kann.
Die optische Achse des Detektionsobjektivs, welches das von der Probe kommende Detektionslicht aufsammelt, ist dabei im Stand der Technik annähernd senkrecht zur Rotationsachse des Gelzylinders ausgerichtet und verläuft dadurch nicht wie beim klassischen Mikroskopaufbau vertikal, sondern horizontal, d.h. senkrecht zur Richtung der Schwerkraft.
Für Bildaufnahmen, die mit großem Abbildungsmaßstab und großer numerischer Apertur gewonnen werden sollen, ist in der Regel die Verwendung von Detektionsobjektiven vorgesehen, die als Tauch- bzw. Immersionsobjektive ausgeführt sind. Dabei ragen die Tauchobjektive durch eine Wand der Probenkammer in die Probenkammer hinein und sind, um das Auslaufen des Immersionsmediums an der Stelle der Objektivdurchführung zu verhindern an ihrem äußeren Umfang gegen die Probenkammerwand abgedichtet.
Translation und Rotation der Probe können dabei auf zweierlei Weisen erreicht werden. Zum einen kann in aufwendiger Weise die umgebende Optik bewegt werden, zum anderen kann die Probe auch direkt bewegt werden. Dies wird zumindest für die Rotation im Stand der Technik erreicht, indem ein Antrieb direkt mit einem Halter, der die Probe hält, gekoppelt ist. Zwischen Antrieb und Probenhalter besteht also - A -
eine direkte Verbindung durch eine Wand der Probenkammer, die dafür eine Öffnung aufweist. Um Dichtungsprobleme zu vermeiden, wird hierzu in der Regel die obere Öffnung gewählt, wo keine Gefahr des Auslaufens von Immersionsflüssigkeit aus der Kammer besteht. Aufgrund der Antriebshalte- rung und -ausführung wird dabei allerdings der direkte Zugang zur Probe bzw. zum Kammerinneren über die obere Öffnung erschwert bzw. behindert, das Einsetzen und Herausnehmen der Probe ist daher sehr umständlich. Auch das Anbringen zusätzlicher Instrumente zur Manipulation der Probe ist schwierig, eine Kontrolle der Umgebung, in der sich die Probe befindet, wie beispielsweise Temperaturmessungen, pH- Wert-Messungen, Messungen der atmosphärischen Zusammensetzung, etc. ist ebenfalls äußerst umständlich.
Eine Möglichkeit um dieses Problem zu vermeiden besteht darin, die Motoraufhängung durch eine seitliche oder die untere Kammerwand zu führen. Zur Vermeidung des Auslaufens von Immersionsflüssigkeit aus der Kammer ist hierzu allerdings eine entsprechende Dichtung vorzusehen. Insbesondere im Falle eines längeren Gebrauchs besteht jedoch hier das Risiko des Auftretens von Lecks aufgrund von Abnutzungserscheinungen und Materialermüdungserscheinungen.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, eine Probenhalterung zu schaffen, die eine einfache Rotation und Translation der Probe ermöglicht, dabei jedoch den Zugang zur Probe von oben durch die obere Öffnung nicht durch eine diesen Zugang ebenfalls nutzende Motoraufhängung behindert. Gleichzeitig soll das mögliche Auftreten von Dichtungsproblemen vermieden werden. Diese Aufgabe wird bei einer Probenhalterung der eingangs beschriebenen Art dadurch gelöst, daß die Mittel zur Rotation der Probe einen Rotationsantrieb aufweisen, mit einer Magnetkupplung, die die Rotationsbewegung auf den Halter durch eine Wandung der Probenkammer hindurch überträgt. Die Übertragung durch eine Wandung der Kammer impliziert, daß dies nicht durch die obere Öffnung geschieht, sondern bei einer kastenförmigen Kammer beispielsweise durch eine seitliche oder die untere Wand. Auf diese Weise kann auf eine Öffnung der Probenkammer auf der Seite oder unten mit anschließender Abdichtung verzichtet werden, außerdem wird die obere Öffnung nicht blockiert. Da die Kupplung nicht von oben erfolgt, blockiert keine Motoraufhängung die obere Öffnung, die Probe ist daher weiterhin frei zugänglich. Eine aufwendige Mechanik wird nicht benötigt.
Der Antrieb auf der Außenseite der Probenkammer ist dabei mit einem Magneten versehen, ein entsprechend ausgerichteter Magnet ist am Halter der Probe in der Kammer befestigt. Beide Magnete liegen sich also gegenüber, nur getrennt durch die Wandung der Probenkammer und ggf. Immersionsflüssigkeit. Die Magnetkupplung befindet sich dabei bevorzugt an der Unterseite der Probenkammer, die beispielsweise quaderförmig oder zylinderförmig ausgestaltet sein kann. Auch andere Formen in Abhängigkeit von der Untersuchungseinrichtung oder der Probengestaltung sind denkbar. Bei jeder Drehung des Motors und des Antriebs dreht sich der Halter, an dem der Magnet in der Probenkammer befestigt ist, entsprechend mit. Dieser Aufbau ermöglicht ein besonders einfaches manuelles Austauschen verschiedener Probenexemplare.
In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung weisen die Mittel zur Translation einen Translationsantrieb auf, der die Translationsbewegung über die Magnetkupplung auf den Halter überträgt. Dies kann beispielsweise erreicht werden, indem ein Motorblock, der den Rotationsantrieb enthält durch einen Translationsantrieb unter der Probenkammer verschoben wird. Der magnetische Gegenpol mit dem Halter auf der anderen Seite wird dann mitbewegt. Alternativ kann auch ein einziger Motorblock vorgesehen sein, wobei auf mechanische Weise nur der Magnet unterhalb der Probenkammer trans- latiert oder rotiert wird. Eine Bewegung in Z-Richtung, d.h. entlang der Rotationsachse, ist dabei jedoch nur in eingeschränktem Maße möglich. Hierzu kann beispielsweise die gesamte Probenkammer mit dem Translationsantrieb relativ zum Detektionsobjektiv bzw. der Detektionsachse bewegt werden.
Die Aufgabe wird für eine Probenhalterung der eingangs beschriebenen Art auch dadurch gelöst, daß die Mittel zur Rotation der Probe einen Riemen- und/oder Zahnrad- Rotationsantrieb aufweisen, der die Rotationsbewegung auf den Halter überträgt. Der Antrieb ist dabei oberhalb der Kammer angeordnet, über Riemen und/oder Zahnräder wird die Rotation durch die obere Öffnung der Kammer hindurch auf den Halter der Probe übertragen. Die Probe ist auf einem Ausleger befestigt, so daß der Zugang zur Probe gewährleistet bleibt. Es muß darauf geachtet werden, daß die Mechanik nicht von der Flüssigkeit in irgendeiner Weise beeinträchtigt wird. Da auch bei dieser Ausführung auf Dichtungen verzichtet werden kann, tritt das Problem von Lecks nicht auf. Gegenüber der indirekten Variante mit magnetischer Kupplung bietet dieser Antrieb den Vorteil einer noch besseren Positionierung der Probe insbesondere auch in Z- Richtung, d.h. nach oben oder unten. In einer bevorzugten Ausgestaltung dieser Ausführung umfassen die Mittel zur Translation der Probe einen an einen Translationsantrieb gekoppelten mechanischen Arm, wobei Riemen- und/oder Zahnrad-Rotationsantrieb sowie der Halter am mechanischen Arm befestigt sind. Auf diese Weise kann die Probe unabhängig von der Probenkammer in dieser bewegt werden, und zwar in allen drei Richtungen, wobei auch in Z- Richtung entlang der Rotationsachse gegenüber der magnetischen Variante ein erheblicher Spielraum zur Verfügung steht. So kann dieser Antrieb auch dazu verwendet werden, die Probe aus der Probenkammer zu entfernen, beispielsweise zum Wechseln. Rotations- und Translationsantrieb können dabei auch in einen Motorblock integriert sein, über eine entsprechende Mechanik werden Translation und Rotation dann auf den Probenhalter übertragen.
Dabei kann es zweckmäßig sein, daß die Mittel zur Translation sowohl beim magnetischen Antrieb als auch beim Zahnrad-Antrieb einen im Raum verfahrbaren Probentisch umfassen, auf dem die Probenkammer angeordnet ist. Die Probenkammer kann beispielsweise fest auf dem Probentisch montiert sein. Eine Translation der Probe wird also erreicht, indem die ganze Probenkammer bewegt wird, wobei die Probe in der Probenkammer sich relativ zu dieser nicht bewegt. Dies ist bei Bewegung in Z-Richtung und insbesondere dann von Vorteil, wenn ein Bildstapel aufgenommen werden muß, da gegenüber einer Translation der Probe in der Probenkammer eine höhere Stabilität erreicht wird. Vibrationen, die beim Positionieren der Probe auftreten können, werden vermieden. Äquivalent und mit der gleichen Wirkung kann anstelle des Tisches auch das Detektionsobjektiv bewegt werden. Zum Ausgleich der optischen Weglängen bzgl. Beleuchtung und Detek- tion ist es je nach verwendeter numerischer Apertur vor- teilhaft, dabei adaptive optische Elemente vorzusehen. Dies ist insbesondere bei der Erzeugung eines Lichtblattes wichtig, da dieses dort, wo es die Probe trifft, am dünnsten sein muß .
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung, die insbesondere für die Verwendung von Luftobjektiven bei der De- tektion geeignet ist, ist die Probenkammer zylinderförmig ausgestaltet, wobei die Probe im Halter relativ zur Probenkammer fixiert ist. Die Probenkammer ist auf einem im Raum verfahrbaren Probentisch montiert, wobei die Mittel zur Rotation einen Rotationsantrieb umfassen, der die Probenkammer auf dem Probentisch um die Rotationsachse der Probenkammer rotiert. Der Halter mit der Probe ist also im Zentrum des Zylinders positioniert. Auf diese Weise kann erreicht werden, daß die Rotation durch eine Bewegung der gesamten Kammer erreicht wird, ohne hierbei auf die Geometrie der Kammer Rücksicht nehmen zu müssen. Auch anders geformte Probenkammern, beispielsweise quader- oder würfelförmige Probenkammern können rotierbar gelagert sein, jedoch wird man in einem solchen Fall auf gewisse Rotationswinkel eingeschränkt sein bzw. wird man bevorzugt adaptive optische Elemente verwenden, um optische Weglängenunterschiede bei unterschiedlichen Rotationswinkeln auszugleichen. Auch andere polygonale Formen sind für die Probenkammer verwendbar.
Besonders geeignet läßt sich die erfindungsgemäße Proben- halterung in einem Mikroskop mit lichtblattförmiger Beleuchtung in einer Ebene, die mit der Rotationsachse und der optischen Achse des Detektionsobjektivs einen von Null verschiedenen Winkel einschließt, bevorzugt in einem Sin- gle-Plane-Illumination- Mikroskop (SPIM) , wo die Winkel in einer besonders bevorzugten Ausgestaltung jeweils 90 Grad betragen .
Die Erfindung soll im Folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden. In den dazugehörigen Zeichnungen zeigt
Fig.l den generellen Aufbau einer Probenhalterung mit den Strahlengängen in einem SPIM,
Fig.2 einen Antrieb mittels Magnetkupplung, und Fig.3 einen Antrieb mittels mechanischem Arm, sowie Fig.4 einen Antrieb über Bewegung des Probentischs mit zylinderförmiger Probenkammer.
In Fig.l ist zunächst der allgemeine Aufbau einer Probenkammer (1), dargestellt. Die Probenkammer 1 ist mit Immersionsflüssigkeit gefüllt und weist eine obere Öffnung auf, die in keiner Weise beispielsweise durch eine Motoraufhängung blockiert ist. In der Probenkammer 1 befindet sich eine in ein transparentes Einbettmedium, beispielsweise einen Gelzylinder 2 eingebettete Probe 3. Die Probe 3 befindet sich in oder auf einem Halter, der hier nicht dargestellt ist. Der Gelzylinder 2 kann um seine Symmetrieachse rotieren. Durch die obere, frei zugängliche Öffnung der Probenkammer 1 ist diese für einen Benutzer leicht zugänglich, die Probe 3 kann auf diese Weise leicht gewechselt werden, auch die Eigenschaften der Immersionsflüssigkeit können auf diese Weise leicht - beispielsweise durch Zugabe von pH- Wert-veränderenden Zusätzen - beeinflußt werden. Der von rechts kommende Pfeil deutet die Richtung an, aus der die Probe 3 mit einem Lichtblatt beleuchtet wird. Die Rotationsachse des Gelzylinders 2 liegt dabei vorteilhaft in der Ebene, die das Lichtblatt im Fokus bildet. Die Detektion, angedeutet durch den anderen Pfeil aus der Blattebene heraus , findet senkrecht zur Beleuchtungsrichtung statt. Eine Probenhalterung, zu der die Probenkammer 1 gehört, weist darüber hinaus auch Mittel zur Translation der Probe 3 relativ zu einem Detektionsobjektiv und Mittel zur Rotation der Probe 3 um die Rotationsachse des Gelzylinders 2 auf.
In Fig.2 ist eine Probenhalterung gezeigt, bei der die Mittel zur Rotation der Probe 3 einen Rotationsantrieb 4 aufweisen, der eine Magnetkupplung, die die Rotationsbewegung auf den Halter durch eine Wandung der Probenkammer 1, hier die Unterseite, hindurch überträgt. Unterhalb der Probenkammer 1 ist ein Rotationsantrieb 4 mit einem Magneten 5 dargestellt. Der Rotationsantrieb 4 umfaßt dabei einen Motor, der die Rotationsbewegung erzeugt und auf den Magneten 5 überträgt.
Durch die Drehung des Magneten 5 wird ein entsprechender, gegenpoliger Magnet 6 in der Probenkammer 1, an dem der nichtgezeigte Halter für den Gelzylinder 2 befestigt ist, ebenfalls in Rotation versetzt, so daß sich der Halter mit der Probe 3 dreht. Der Magnet 6 kann dabei auch direkt in den Gelzylinder 2 eingebracht sein. Dabei ist die Probenkammer 1 auf einem Probentisch 7 angeordnet. Die Probe 3 kann in den drei Raumrichtungen verfahren werden, indem beispielsweise der Probentisch 7 mit der Probenkammer und dem Rotationsantrieb 4 verfahren wird. Alternativ oder zur Ergänzung kann der Probentisch 7 an der Stelle, wo die Probenkammer 1 angeordnet bzw. montiert ist, eine Aussparung aufweisen, so daß der Rotationsantrieb 4 mittels eines - hier nicht gezeigten - Translationsantriebes im Bereich der Unterseite der Probenkammer 1 verschoben werden kann und so die Probe mittels der magnetischen Kupplung in der Ebene des Probentisches verschoben wird. Rotationsantrieb 4 und Translationsantrieb können dabei auch in eine gemeinsame Einheit integriert sein, so daß nur der Magnet 5 bewegt wird.
Bei der in Fig.3 gezeigten Probenhalterung umfassen die Mittel zur Rotation der Probe 3 einen oberhalb der Probenkammer 1 angeordneten Riemen- und/oder Zahnrad- Rotationsantrieb 8, der die Rotationsbewegung auf einen Halter 9 überträgt. Der Halter 9 wird auf einem Ausleger 10 eines mechanischen Arms 11 gehalten. Riemen- und/oder Zahnrad-Rotationsantrieb 8 sowie der Halter 9 sind auf diesem mechanischen Arm 11 mit seinem Ausleger 10 befestigt. Der mechanische Arm 11 ist außerdem an einen Translationsantrieb 12 gekoppelt. Die Rotationsbewegung wird im vorliegenden Beispiel über Zahnräder 13 auf den Halter 9 übertragen. Ein entsprechendes Zahnrad befindet sich daher auch am Halter 9. Alternativ kann auch ein Riemenantrieb verwendet werden. Auf diese Weise läßt sich der gesamte Probenarm mit der Probe 3 unabhängig von der Probenkammer 1 in dieser bewegen. Die optische Weglänge beispielsweise kann auf diese Weise konstant gehalten werden. Der mechanische Arm 11 kann dabei mit seinen Antrieben 8 und 12 so ausgestaltet sein, daß auf er auf den Boden der Probenkammer 1 aufsetzen kann, so daß das Auftreten von Schwingungen bei ausschließlicher Rotation der Probe 3 möglichst unterdrückt werden kann. Auch hier kann die Probenkammer 1 auf einem zusätzlich verfahrbaren Probentisch angeordnet sein.
In Fig.4 schließlich ist eine zylinderförmige Probenkammer 1 dargestellt, die auf einem in allen drei Raumrichtungen verfahrbaren Probentisch 7 angeordnet bzw. montiert ist. Die Rotation der Probe 3 wird in diesem Fall erreicht, in- dem die gesamte Probenkammer 1 mit der Probe 3 rotiert wird, wofür ein entsprechender Rotationsantrieb vorgesehen ist. Die Kammer 1 muß nicht notwendigerweise zylinderförmig sein, auch andere Formen mit beispielsweise polygonalem Querschnitt sind denkbar. Die Zylinderform bietet jedoch bei der Beleuchtung und Detektion den Vorteil, daß sich die geometrischen Strahlverhältnisse bei einer Drehung nicht ändern. Indem nicht die Probe 3 selbst in der Kammer 1, sondern die Kammer 1 bzw. der Tisch 7 bewegt werden, kann die Stabilität der Probe 3 insgesamt erhöht werden. Insbesondere Vibrationsbewegungen durch das Verändern der Position der Probe 3 können vermieden werden.
Bezugszeichenliste
1 Probenkammer
2 Gelzylinder
3 Probe
4 Rotationsantrieb
5, 6 Magnet
7 Probentisch
8 Rotationsantriebe
9 Halter
10 Ausleger
11 Arm
12 Translationsantrieb
13 Zahnrad

Claims

Patentansprüche
1. Probenhalterung für ein Mikroskop, umfassend eine mit einer Iπunersionsflüssigkeit gefüllte Proben- kammer (1), in der sich eine in ein transparentes Einbettmedium eingebettete Probe (3) in einem Halter (9) befindet, wobei die Probenkammer (1) eine obere Öffnung aufweist,
Mittel zur Translation der Probe (3) relativ zu einem Detektionsobjektiv des Mikroskops, sowie
Mittel zur Rotation der Probe (3) um eine im wesentlichen vertikale Rotationsachse, die in einer Ebene liegt, die mit der optischen Achse des Detektionsobjek- tivs einen von Null verschiedenen Winkel einschließt, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel zur Rotation der Probe einen Rotationsantrieb (4) aufweisen, mit einer Magnetkupplung, die die Rotationsbewegung auf den Halter (9) durch eine Unterseite der Probenkammer (1) hindurch überträgt.
2. Probenhalterung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel zur Translation einen Translationsantrieb aufweisen, der die Translationsbewegung über die Magnetkupplung auf den Halter überträgt.
3. Probenhalterung für ein Mikroskop, umfassend eine mit einer Immersionsflüssigkeit gefüllte Probenkammer (3), in der sich eine in ein transparentes Einbettmedium eingebettete Probe (3) in einem Halter (9) befindet, wobei die Probenkammer (1) eine obere Öffnung aufweist,
Mittel zur Translation der Probe (3) relativ zu einem Detektionsobjektiv des Mikroskops, sowie Mittel zur Rotation der Probe (3) um eine im wesentlichen vertikale Rotationsachse, die in einer Ebene liegt, die mit der optischen Achse des Detektionsob- jektivs einen von Null verschiedenen Winkel einschließt, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel zur Rotation der Probe (3) einen oberhalb der Probenkammer angeordneten Riemen- und/oder Zahnrad- Rotationsantrieb (8) aufweisen, der die Rotationsbewegung auf den Halter (9) überträgt.
4. Probenhalterung nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel zur Translation der Probe (3) einen an einen Translationsantriebe (12) gekoppelten mechanischen Arm (11) umfassen, wobei Riemen- und/oder Zahnrad-Rotationsantrieb (8) sowie der Halter (9) am mechanischen Arm (11) befestigt sind.
5. Probenhalterung nach einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Mittel zur Translation der Probe einen im Raum verfahrbaren Probentisch (7) umfassen, auf dem die Probenkammer (1) angeordnet ist.
6. Probenhalterung für ein Mikroskop, umfassend eine mit einer Immersionsflüssigkeit gefüllte Probenkammer (1), in der sich eine in ein transparentes Einbettmedium eingebettete Probe (3) in einem Halter (9) befindet, wobei die Probenkammer (1) eine obere Öffnung aufweist,
Mittel zur Translation der Probe (3) relativ zu einem Detektionsobjektiv des Mikroskops, sowie Mittel zur Rotation der Probe (3) um eine im wesentlichen vertikale Rotationsachse, die in einer Ebene liegt, die mit der optischen Achse des Detektionsobjek- tivs einen von Null verschiedenen Winkel einschließt, dadurch gekennzeichnet, daß die Probenkammer (1) zylindrisch ausgestaltet ist, wobei die Probe (3) im Halter (9) relativ zur Probenkammer (1) fixiert ist, und die Probenkammer (1) auf einem im Raum verfahrbaren Probentisch (7) montiert ist, wobei die Mittel zur Rotation einen Rotationsantrieb umfassen, der die Probenkammer (1) auf dem Probentisch (7) um die Rotationsachse der Probenkammer (7) rotiert.
7. Verwendung einer Probenhalterung nach einem der vorgenannten Ansprüche in einem Mikroskop mit lichtblattförmiger Beleuchtung in einer Ebene, die mit der Rotationsachse und der optischen Achse des Detektionsobjek- tivs einen von Null verschiedenen Winkel einschließt, bevorzugt in einem Single-Plane-Illumina tion-Mikroskop.
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