WO2008119208A1

WO2008119208A1 - Dérivés de thiomorpholine substitués en n en tant qu'inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase iv et leurs utilisations pharmaceutiques

Info

Publication number: WO2008119208A1
Application number: PCT/CN2007/001757
Authority: WO
Inventors: Song Li; Wu Zhong; Junhai Xiao; Xinghai Ma; Lili Wang; Hongying Liu; Zhibing Zheng
Original assignee: Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd.
Priority date: 2007-04-03
Filing date: 2007-06-01
Publication date: 2008-10-09
Also published as: JP2010523502A; US8173643B2; US20100113433A1; HK1125922A1; CN101279955B; EP2130825A4; JP5400030B2; EP2130825A1; EP2130825B1; CN101279955A

Description

作为二肽肽激酶- I V抑制剂的

N -取代硫吗啉衍生物及其医药用途技术领域

本发明涉及作为二肽肽激酶 IV (Dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV))抑制剂的 N-取代硫吗啉化合物，其所有可能的异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或水合物或其前体药物；以及式 I化合物的制备方法、含有式 I化合物的药物组合物及述化合物在医疗领域的用途，特别是用于制备治疗和预防糖尿病（尤其是 Π型糖尿病）、高血糖症、 X综合征、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化以及各种免疫调节性疾病的药物的用途。背景技术

二肽肽激酶 IV(DPP-IV) 是一种在多种哺乳动物的组织中广泛表达多功能 Π型跨膜糖基^蛋白，它是一种 T 细胞活化抗原 CD26 ，也是一种腺苷脱氨酶 (ADA) 结合蛋白。人类 DPP- IV ( hDPP-IV) 的单链由 766 个氨基酸组成，分为 5 个结构区域：胞质区 (1 - 6) 、跨膜区（7 - 28) 、高度糖基化区 (29 - 323) 、牟胱氨酸富集区（324 - 551) 和催化区（552 - 766)，不同物种间这些 S域的长度稍有差异。可溶性 DPP-IV是一种大约为 210 ~ 290 kDa;的同型二聚体，也能聚合成高达 900 kDa 的复合物。 DPP-IV通过氨基端的一个由高度糖基化区和半胱氨酸富集区形成的疏水性螵旋与膜结合，羧基端的丝氨酸蛋白酶区域与 al δ水解酶同源。二聚体形式是其产生活性的前提 (异型二聚体则是一种成纤维细胞活性蛋白 FAP ) 。

普遍认为 DPP-IV在神经肽代谢、 T 细胞活化、癌细胞与内皮的附着以及 HIV进入淋巴细胞中起着重要的作用。 DPP-IV能特异性的将二肽从其中倒数笫二个氨基酸主要是脯氨酸、丙氨酸或羟脯氨酸的肽的 N-末端裂解下来。它的作用底物包括在 T₂DM 免疫应答信号传导过程中起重要作用的两种肠降血糖素：高血糖素样肽 1 的片段（GLP-l₇ -₃₆) 和抑胃肽（GIP ) 。 GLP_?1 和 GIP 分别是由胃黏膜 L 细胞及 K 细胞为了应答摄入的碳水化合物及脂肪而分泌的肠降血糖素，在餐后血糖浓度的稳定上着关键性作用。用餐之后，胃黏膜应激分泌 GLP-1 和 GIP，二者作用于胰腺以增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，调节血糖浓度。而体内的 DPP-IV则可将其水解后，产生相应的氨基端切断形式的 GIP₃.₄₂和 GLP-1₉ . 36，失去其胰岛素诱导活性。由此可见，抑制 DPP-ΙΫ就可以增强 GIP 和 GLP-1 的活性，葡萄糖耐受氷平将相应得以改善。

Marguet 等和 Omarello 等的 DPP-IV缺陷小鼠实验果表明， DPP-IV缺小鼠完全能够存活并具有正常的表型，同时与野生型小鼠相比 ,DPP- IV缺陷小鼠还有较高的葡萄糖耐受能力及高的血中胰岛素、 GLP-1 漆度。

综上所述，抑制血浆 DPP-IV活性具有降血糖作用，其作用机理至少有以下三个：其一保护胰岛素的活性，生理情况下循环血中完整 GLP-1的半衰期不足 lmin， DPP-IV降解 GLP-1后的无活性代谢物能与 GLP-1 受体结合拮抗活性 GLP-1,使单独注射 GLP-1 的效果短暂，而 DPP- IV抑制剂能完全保护内源性甚至外源 -性的 GLP-1不被 DPP-IV所灭活。已知 GLP-1具有多种生理活性，包括促进胰岛素基因的表达，促进细胞的生长，抑剁胰升血糖素的分泌，增加饱腹感，减少摄食，抑制胃拍空，使血糖水平趋于正常化，而且 DPP-IV抑制剂除能提高 GLP-1的水平，也减少 GLP-1代谢物的拮抗作用。此外小肠上部 k细胞分泌的 GIP 通过作用于 G蛋白偶联受体，引起腺苷酸环化酶活性提高，激活酶 A2.升高细胞内钙离子水平，促进胰岛素舞放。 GIP也鸽促进前胰岛素基因的转录与翻译，上调质膜的葡萄糖转运和增加 β细胞己糖激酶活性，因此 GIP对 Π型糖尿病（T2DM)有治疗作用。但与 GLP-1相似，内源性的 GIP也迅速被 DPP-IV灭活。 Dkcon 等对猪静脉注射 GIP后，放射免疫法显示完整的 GIP免疫活性只有 14.5%。当使用 DPP-IV抑制剂后 GIP免疫活性提高到 49%，显示 DPP-IV虽然不是体内唯一降解 GIP的酶，但在其灭中起重要作用。可见 DPP-IV抑制剂能保护活性的肠促胰岛素而发挥其作用。

其二刺激胰岛细胞再生， Pospisilik 等对链脲佐菌章诱导 DM雄性鼠给予 P32/98 (—种 DPP-IV抑制剂）， 2次 /d， 7;周后用免疫组化分析发现胰岛数目比对照组增加 35%, 总细胞数增加 120%，胰岛细胞分数增加产品品种 12%，且血浆胰岛素水平接近正常。 DPP-IV抑制剂刺激胰岛素再生，提高细胞存活的作用，可能是提高 GLP-1与胰岛内巢蛋白阳性的胰岛衍生前体细胞 (NIP)表面的 GLP-1受体转合而促进 NIP细胞分化为胰岛细胞。

其三改善糖耐量及胰岛素敏感性，研究表明 DPP- IV抑制剂不仅对 DM有治疗作用，而且对延緩 DM的发生和发展有预防作用。

Sudre等以 FE999011 (—种长效 DPP-IV抑制剂）治疗肥胖小鼠，证实 FE999011呈剂量依赖性地减慢葡萄糖的释放，以 10m /kg， 2次 /d应用 FE999011能提高糖耐量。以上述同等剂量长期治疗，能使肥胖小鼠高血糖的发生推迟 21d，同时可改善多饮多食等症状，减少高甘油三酯血症的发生，防止血中游离脂肪酸升高，且治疗后基础血浆 GLP-1水平提高，胰腺的 GLP-1受体基因表达明显上调。因此研究者认为 DPP-IV抑制剂能延緩由于糖耐量异常发展为 Π型糖尿病。另有研究提示应用 DPP-IV抑制剂后，可改善糖耐量异常，提高胰岛素敏感性，并使细胞对葡萄糖的应得到改善。所以，抑制 DPP-IV可以提供 II型糖尿病性和其他 DPPrl 调节疾病的治疗方法。发明内容

本发明的目的是提供一类新颖结构类型的二肽肽酶 IV ( DPP-W )抑制剂，道过抑制二肽肽激酶 IV活性，保护肠岛素不被降解，改善糖耐量异常及增加胰岛素敏感性，达到降僞血糖的目的，从而可以有效的治疗糖尿病和其他 DPP-I 调节的疾病。

本发明提供如权利要求中所定义的通式 I的新型化合，或其所有可能的异构体，其药学上可接受的盐、其溶剂化物 7J合物，或其前体药物，

其中：

R1选自氢、氰基、卤素或者三氟甲基；

A为氨基酸，所述氨基酸侧链至少含有一个官能团；

B为以共价键与 A侧链官能团相连接的化合物，选自由 0 - 5 个氨基酸組成的多肽。

在本发明的一个实施方式中，通式 I中的 A为 a -氨基酸。在本发明的另一个实方式中，通式 I中的 A为天然 α -氨基酸。

在本发明的另一个实施方式中，通式 I中的 A为非天然氨基在本发明的另一个实施方式中，通式 I中的 A选自亮氨酸、缬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸，优选缬氨酸。

本发明最优选的化合物为：

化合物 1: (R)-3-氰基 -4-(2-氨基 -3-甲基-丁酰基）硫吗啉盐酸盐;或

化合物 2: (R)-3-氰基 -4-(2-氨基 -4-甲基-戊酰基）硫吗啉盐酸盐；

或其所有可能的异构体、可药用盐、溶剂合物或水合物，或其前体药物。本发明的另一方面涉及通式 I化合物或其药用盐或水合物的制备方法。

本发明通式 I 化合物可通过下面的反应路线制备，使经过 BOC保护的 A与 00 - 3-酰胺硫吗啉按下式进行反应：

其中， A为氨基酸，所迷氨基酸侧链至少含有一个官能闳，优选缬氨酸和亮氨酸。

具体来说，将氨基酸进行 B0C保护后以等摩尔和（R) -3-酰胺硫吗啉溶于干燥的 THF中，加入 1. 5倍量的 EDCI和 1. 5倍量的 H0BT, 再滴加 2倍量二异丙基乙胺，室温搅拌 12h ~ 16h。反应完毕后减压浓缩，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥 4h后，减压除去溶剂，残留物溶于干燥的 THF中，加入 2 倍量的三氟醋酐，搅拌 lh后，用饱和的 NaHC0₃ 水洗，直没有气泡出现，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠千燥 4h，硅胶柱层析分离 (乙酸乙酯：环己烷 =1: 4)，得无色油状物，溶于 3N的盐乙酸乙酯中，搅拌 5h, 得到本发明化合物。如有需要，将式（ί )化合物按照本领域常规的方法转变为其药学上可接受的盐或其溶剂化物或水合物或前体药物。

本发明另一方面涉及式 III化合物的制备方法，式 III化合物是合成式 I化合物的关键中间体，本发明提供一种新型的简便易行、适合大规模合成的立体专一性成环反应，可以得到立^专一的式 III化合物，式 III化合物再通过氨化转变成式 II化^物，式 II化合物进而可与 Α反应得到式 I化合物。

丄、

式 III 式 II 本发明通式 III化合物可通过下面的反应路线制备:

式 IV 式 III

具体来说，在水中、在缚酸剂碱作用下，使式 IV化合物进行立体选择性关环得到式 III化合物。所述的缚酸剂碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠等，优选碳酸氢钠。

具体的式 III 化合物 (R)-3-羧酸甲酯硫吗啉盐酸盐的制备可参见实施例 1。本发明还涉及含有式（I )化合物或其所有可能异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或水合物或前体药物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

"药物组合物" 是指一种或多种活性成分，和一种或多种构成载体的惰性成分，以及直接或间接地由这些成分中的任意两种或多种的结合、络合或聚集，或由一种或多种成分的分解，或由一种或多种成分的其它类型反应或相互作用产生的任何产物。因此，本发明的药物组合物包括将本发明化合物与药学上可接受的载体混合制成的任何組合物。

本发明的药物组合物中还可以包含一种或多种其它化合物作为活性成分，例如一种或多种其它 DPP-IV抑制剂，所述的其它活性成分选自胰岛素敏化剂、 PPAR.激动剂、双胍类或 PTP-1B抑制剂等。

本发明的另一方面涉及本发明式（ I )化合物或其所有可能异构体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或水合物或其前侔药物用于制备与二肽肽激酶 IV相关疾病的药物的用途，所述与二肽肽激酶 IV相关的疾病包括但不限于糖尿病 (尤其是 II型糖尿病 Ϊ、高血糖症、 X综合征、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化以及各种免疫调节性疾病。

本发明的另一方面涉及与二肽肽激酶 Π 相关疾病的治疗方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的本发明式（ I ) 化合物或其所有可能异构体、其药学上可接受的盐、其溶 ¾化物或水合物或其前体药物，所述与二肽肽激酶 IV相关的疾病包括但不限于糖尿病 (尤其是 II型糖尿病）、高血糖症、 X综合征、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化以及备种免疫调节性疾病。具体实施方式

下面的具体实施例是本发明的优选实施方案，用于说明本发明，但不对本发明构成任何限制。

化合物的熔点由 RY-1熔点仪测定，温度计未较正。质谱由 Micromass ZabSpec 高分辨率质谱仪测定； ¹H-NM 由 JNM-ECA-400超导 NMR仪测定，工作频率 ¹H-NMR 400MHz。实施例 1

(R)-3-酰胺硫吗啉的制备

步骤 1 2-羟乙基半胱氨酸的制备

取 L-半胱氨酸 109.5g(0.9mol)，置于 2000ml的烧瓶中，；溶于 1000 ml水中。再加入 lmol/1的 NaOH溶液 24ml，置冰浴申，取环氧乙烷 96ml(1.8mol) , 水浴下緩慢滴加半胱氨酸溶液中，：搅拌一小时，撤去冰浴恢复至室温再反应一小时。将混合物用无水乙醚 1000ml 分四次提取，留水层。蒸干水层得黄色晶体，用水：乙醇 =85ml:350ml重结晶，滤出后用 95%的乙醇 2000ml冼涤，烘干得白色晶体 121.8g，收率为 74.3%。

D₂0) δ: 2.80 (t, 2H， /= 6.036Hz) ， 3.08 (dd, 1H， J,=7.48Hz, 2=14.80Hz) ,3 18(dd,lH,/!=4.27Hz, J₂= 14.81Hz ) , 3.77-3.81 (m, 2H) 3.96 (dd, 1H，

步骤 2 2-氯乙基半胱氨酸的制备

取出 40g(0.24mol)2-羟乙基半胱氨酸，置于 1000ml的烧軏中，加入浓盐酸 550ml，加热回流 7小时，回流结束，室温静置析出白色晶体。滤出烘干得白色晶体 41.6g，收率为 QS o H-NMR OOMHz, D₂0) δ：， 3.01- 3.04(m, 2H) , 3.12(dd,lH,

， 3.26 (dd,lH,

， 3.78- 3.84 (m,2H) 4.27-4.30 (m,lH) 步骤 3 2-氯乙基半胱酸甲酯盐酸盐的制备

取 2-氯乙基半胱氨酸 39g(0.21mol),溶于 500ml无水甲醇中，冰浴冷却。在冰浴的条件下緩慢滴 80ml(l.lmol)氯化亚砜，加毕，升至室温，在室温下反 24小时。减压蒸去溶剂，用无水甲醇 (200 mi x 2)溶解后再蒸干，以除去多余的氯化亚砜。所得固体用: 50ml 无水甲醇和 160ml无水乙醚重结晶，得白色晶体 37.5g，收率为 76.1%。。 H-NMR (400MHz， D₂0) δ: 2.99-3.049 (m， 2H) 3.20(dd， 1H,

15.034Hz), ， 3.78-3.82(m, 2H)， 3. 90(s, 3H) 4.45 (dd,lH, /!=4.50Hz, ₂=7.48Hz) 步骤 4 (R)-3-羧酸甲酯硫吗啉盐酸盐的制备

取 20g(0.085mol)2-氯乙基半胱氨酸甲酯盐酸盐，溶于 200 ml 水中，冰浴下滴加 7.2g(0.085mol)碳酸氢钠于 120 ml水的爝液，冰浴下再恒温反应 1 小时后停止反应，用乙酸乙酯 (100ml ^ 3)萃取三次，合并酯层，用无水硫酸钠千燥 4小时，减压蒸除¾剂，残留物溶于 400ml无水甲醇中，常温下搅拌反应 5天，减 θέ蒸去溶剂，残留物用无水甲醇 /乙酸乙酯重结晶，得白色晶体 8.9g，；收率为 49.2%。 iH-NMR OOM HZ, DMSO-d₆) δ: 2.86-2.88(m,lH) ， 2.96-2.99(m,lH) 3.06-3.22(m, 3H) 3.48-3.50 (m，lH),， 3.78 (s, 3H|) 4.42 (dd, 1H， !=3.52Hz, J₂= 8.56Hz) 10.1(brs, 2H) 步骤 5 (R)-3-酰胺硫吗啉的制备

取（ R )-3-羧酸甲醋硫吗啉盐酸盐 8.9g( 0.042mol )溶于 ^OOml 的无水甲醇中，通入氨气反应 48h后，蒸干溶剂，残留物用无水乙醇溶解，滤出不溶物，蒸干溶剂，残留物用无水甲醇 /无水乙醚重结晶，得白色晶体 5.44g，收率为 89.2%。 iH-NMR OOM Mz, CDC1₃) S:】H-NMR (400HMZ, CDCI₃) δρρπι: 2.45 ~ 2.47(d, 1H J=8.4Hz) 2.50一 2.55(m, 2H) 2.56 ~ 2.58(m， 1H ) 3.21 ~ 3.28(m, 2H) 5.33(s,lH) 7.08(s,lH) 7.26(s,lH) 实施例 2

化合物 l: (R)-3-氰基 -4-(2-氨基 -3-甲基-丁酰基）硫吗啉盐酸盐的制备

取 Boc-VaL 0.217g(0.001mol)和实施例 1制备（R)-3-瞵胺硫吗啉 0.147g(0.001mol)溶于 20ml 干燥的 THF 中，加入 0.29g(0.0015mol)EDCI和 0.18g HOBT(0.0015mol)，再滴加 · 异丙基乙胺 0.35ml(0.002mol), 室温搅拌 12h。反应完毕后减压浓缩，加 20ml的水稀幹，用乙酸乙酯 50ml x 3萃取，有机相用无水硫酸钠干燥 4h后，減压除去溶剂，残留物溶于 20ml干燥的 THF中，加入 2.8ml(0.002mol)三氟乙酸酐，搅拌 lh后，用饱和的 NaSC0₃ 水溶液洗涤，直到没有气泡出现，用乙酸乙酯 (50ml X 3)萃取，无水硫酸钠干燥 4h，硅胶柱层析分离（AcOEt: Cyclohexane =1:4)，得无色油状物，溶于 30ml 3N的盐酸乙酸乙酯中，搅拌 5h，出现白色沉淀，滤出后用乙酸乙酯洗涤滤饼，得到目标物为白色固体

0.072g, 收率为 27.2%。 ^-NMR (400HMZ, DMSO) 6ppm:

0.90 ~ 0.95(m, 6H) 2.01 ~ 2.06 (m， 1H) 2.50(s, 1H) 2.85 -

3.01(m, 3H) 3.39 - 3.44(m, 1H) 4.33 ~ 4.44(m， 2H) 6.15(s, 1H) 8.43(brs, 3H) FAB-MS m/e:228 [M+l] 实施例 3

化合物 2: (R)-3-氰基 -4-(2-氨基 -4-甲基-戊酰基）硫吗啉盐酸盐的制备

取 Boc-Leu 0.231g(0.001mol)和实施例 1制备的（R)-3-酰胺硫吗啉 0.147g(0.001mol)溶 20ml 干燥的 THF 中，加入 0.29g(0.0015mol)EDCI和 0.18g HOBT(0.0015mol)，再滴加二异丙基乙胺 0.35ml(0.002mol)，室温搅拌 12h。反应完毕后减压浓缩，加 20ml的水稀释，用乙酸乙酯 (50ml < 3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥 4h后，减压除去溶剂，残留物溶于 20ml干燥的 THF中，加入 2.8ml(0.002mol)三氟醋酐，搅拌 lh后，用饱和的 NaHC0₃水溶液洗涤，直到没有气泡出现，乙酸乙酯 (50ml X 3)萃取，无水硫酸钠干燥 4h，硅胶柱层析分离（乙酸乙酯：环己垸 =1:4), 得无色油状物，溶于 30ml 3N的盐酸乙酸乙酯中，搅拌 5h,出现白色沉淀，滤出后用乙酸乙酯洗涤滤饼，得到目标物为白色固体 0.096_g，收率为 34.8%。 iH-NMR (400HMZ, D₂0) δρριιι: 0.77 ~ 0.81(m, 6H) 1.41 ~ 1.61 (m， 1H) 2.48 - 2.52(d, 1H J=7.6Hz) 2.68 ~ 2.28(m， 2H) 2,90 - 2.95(m， 1H) 3.51 ~ 3.57(t, 2H J=12.4Hz) 3.88 - 3.93(d, 1H J=14.4Hz) 3.35 ~ 3.70 (m, 1H) 5.97(s; 1H) EI-MS m/e:241【M+】。实施例 4 测定化合物 1和 2的 DI -IV肽酶活性的抑制率和

ICso

步骤 1 DPP-IV制备

人结肠癌细包系细胞 ( Caco-2 ) 培养： Caco-2 细胞培养于 DMEM (高糖，含 10%胎牛血清， 1%NAA )培养基中，按照 1: 1或 1: 2的比例传代细胞，使细胞生长接近融合，继续培养 2-3 周，每 2-3天换液一次，观察细胞出现刷状缘突起表明细胞已分化，收集细胞。

制备：用预冷的 PBS洗细胞 2-3次，每培养瓶细胞加入 0.5-lml 冰冷的 10mMTris-Hcl (含 0.15MNaCl，0.04t.i.u 抑肽酶 aprotinin，O.5%非离子去垢剂 P40， PH8), 使细胞溶解，收乘至离心管中， 4°C， 35000g离心 30min,取上清液，测定蛋白含量，低温冰箱保存。步骤 2: DPP-IV活性测定及化合物筛选

实臉分为：酶对照组，底物对照组，酶反应对照组，牝合物组，在 96孔板中进行，反应体系 150μ1。在 96孔板中化会物组加入稀释好的受试化合物， 30 1/孑；在酶对照组中加入 20μ1 DPP-IV酶液，化合物組中也加入 20μ1 DPP-IV酶液；加 N分析緩冲液（ 25Mm Tris-Hcl ΡΗ7·4，含 140mM NaCl,10Mm KCl，i%牛血清白蛋白），酶对照组加 130 μ 1，底物对照组加 125μ1, 酶反应对照组加 105μ1，化合物组加 75μ1; 加入 25μ1底物（ )开始反应，反应时间 lOmin在室温下进行。酶对照組不加底物；反应 lOmin后加入 19μ1/孔 25%水醋酸终止反应；酶标仪 405nM:波长测定吸光度，计算的抑制率见下表。

化合物編号浓度 ( n ) 抑制率（％ ) ICso

10 7.65±0.68

30 13.15±1.92

化合物 1 100 40.27±3.09 188.7±26.4

300 73.02±1.74

1000 101.01±1.36

100 24.07±2,41

化合物 1

300 47.16±0.64

Claims

权利要求

1. 式（I )化合物，其所有可能的异构体，其药学上可接受的盐，其溶剂化物或水合物，或其前体药物，

其中：

R1选自氢、氰基、卤素或者三氟甲基；

A为氨基酸，所述氨基酸侧链至少含有一个官能团；

B 为以共价键与 A侧链官能团相连接的化合物，选自由 0 - 5 个氨基酸组成的多肽。

2. 根据权利要求 1的化合物，其中通式 I中的 A为 α -氨基酸，优选天然 a -氨基酸。

3. 根据权利要求 1的化合物，其中通式 I中的 Α为非天然氨基酸。

4. 根据权利要求 1的化合物，其中通式 I中的 A选自亮氨酸、缬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸，优选缬氨酸。

5. 才艮据权利要求 1的化合物，其选自：

(R)-3-氰基 -4-(2-氨基 -3-甲基-丁酰基）硫吗啉盐酸盐；

(R)-3-氰基 -4-(2-氨基 -4-甲基-戊酰基）硫吗啉盐酸盐；或其所有可能的异构体、可药用盐、溶剂合物或水合物或前体药物。

6. 权利要求 1 - 6任一项的化合物的制备方法，该方法包括使经过 BOC保护的 A与（R) -3-酰胺硫吗啉按下式进行反应：

CONH

其中， A为氨基酸， ^述氨基酸侧链至少含有一个官能团;。

7. 权利要求 6 的方法，其中该方法中的关键中间体 00 -3- 酰胺硫吗啉如下制备：在水中并在縛酸剂碱作用下，使式 IV化合物进行立体选择性关环得到式 III化合物：

式 IV 式 III 。

然后,使式 III化合物绎氨化作用转变成 00 -3-酰胺硫吗啉。

8. 药物组合物，其含有式（I )化合物，或其所有可能异桕体、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或水合物或其前体药物^及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

9. 权利要求 1的化合物用于制备二肽肽激酶 IV抑制剂的用途。

10. 权利要求 1的化合物用于制备治疗和 /或预防与二肽舦激酶 IV相关疾病的药物的用途，所述与二肽肽激酶 IV相关疾病 &括但不限于糖尿病（尤其是 II型糖尿病）、高血糖症、 X综合征、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化以及各种免疫调节性疾病。