WO2008116387A1 - Procédé de fabrication de taxol et de dérivés de taxol - Google Patents

Procédé de fabrication de taxol et de dérivés de taxol Download PDF

Info

Publication number
WO2008116387A1
WO2008116387A1 PCT/CN2008/000593 CN2008000593W WO2008116387A1 WO 2008116387 A1 WO2008116387 A1 WO 2008116387A1 CN 2008000593 W CN2008000593 W CN 2008000593W WO 2008116387 A1 WO2008116387 A1 WO 2008116387A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
paclitaxel
group
reaction
derivative
taxane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2008/000593
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ling Yang
Yanyan Zhang
Guangbo Ge
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Original Assignee
Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dalian Institute of Chemical Physics of CAS filed Critical Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
Publication of WO2008116387A1 publication Critical patent/WO2008116387A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present invention relates to a "one-pot process" suitable for industrial applications for the preparation of paclitaxel and its derivatives.
  • it relates to a reaction of selectively acetylating C(2') and C(10) hydroxyl groups by selectively acetylating a C(2') acetyl group by using a 10-deacetyl-taxane compound as a raw material,
  • the two-step reaction is placed in the same reaction system, and a "one-pot" synthesis is carried out to obtain a C(10) hydroxyacetylated docetaxan compound.
  • Paclitaxel (formula W, l) and docetaxel (formula V) are currently widely used as clinical first-line drugs for the treatment of different types of tumors.
  • Paclitaxel and 10-deacetyl-paclitaxel V Docetaxel can be obtained by extracting from Taxus, plant cell culture, biosynthesis, fungal fermentation and chemical semi-synthesis to obtain a large amount of 10-deacetyl-taxane compounds.
  • 10-deacetyl-paclitaxel formula IV, 2), 10-deacetyl-desmanectin and the like.
  • Taxol (Taxol) or other taxane compounds having extremely high antitumor activity can be obtained by acylating a hydroxyl group at the C(10) position.
  • Sisti et al. (US6048990, US6066749) dissolves 10-deacetyl-paclitaxel (alkane) having a protected hydroxyl group at the C(2,) position in a THF reaction system, and a lithium salt is added thereto to activate a hydroxyl group at the C(10) position. Further, TEA is added as an acid binding agent, and acetyl chloride is used as an acylating agent to selectively obtain paclitaxel having a C(2,)-hydroxyl group. Chattopadhyay et al.
  • the starting material can be completely converted into 10-deacetyl-paclitaxel.
  • the 2'-0-acetyl-paclitaxel mentioned in the present invention did not involve the 2'-0-acetyl-paclitaxel mentioned in the present invention as a raw material, and the problem of selectively hydrolyzing the C(2') acetyl group to obtain paclitaxel.
  • the invention relates to 10-deacetyl-paclitaxel ( ⁇ ) as a raw material, in a one-pot reaction, simultaneously completed
  • C(10) and C(2, M stand on the acetylation of two hydroxyl groups, and the subsequent two-step reaction process of C(2,) position deacetylation.
  • the completion of the acetylation of the C(10) hydroxyl group provides a means of adapting to industrial production in order to effectively utilize the taxane resources.
  • Disclosure of invention It is an object of the present invention to provide a method for selectively acetylating a C(10) hydroxyl group on 10-deacetyl-paclitaxel ( ⁇ ), which involves the addition of two at the C(2') and C(10) positions.
  • the two-step reaction process of hydroxyacetylation and subsequent deacetylation of the C(2') position is carried out in the same reaction system, which is a "one-pot method" suitable for industrial applications.
  • the present invention provides a process for preparing paclitaxel and a derivative thereof, which comprises the following steps: using a 10-deacetyl-taxane compound having the structural formula I as a raw material:
  • R1 is H, an OT, - OSi (T) 3 or an OCOT
  • R2 and R are the same or different and are a T or an OT
  • D is 11, C1 to C20 is a straight chain, a branch or a ring a hydrocarbon group, an aryl group, an aryl fluorenyl group, or a substituent of the above three hydrocarbon groups, the substituent includes a hydroxyl group, a C1 to C8 alkoxy group, an acetal, a ketal, a halogen, a nitro group and an amino group;
  • the reaction process is:
  • Rl, R2, and R3 are as defined above.
  • the present invention is specifically carried out by mixing a salt of a Group IIIB metal element as a catalyst with a 10-deacetyl-paclitaxel (alk H) o starting material in an inert organic solvent, and using acetic anhydride as an acylating agent.
  • the C (B2, ) and C (10) hydroxyl groups can be selectively activated to precede C ⁇ , :
  • the catalyst used in the selective acylation reaction is derived from a halide of a steroid metal element of the periodic table, a nitrate and a triflate.
  • Preferred are ruthenium chloride, ruthenium chloride, ruthenium fluoride, ruthenium nitrate, ruthenium nitrate, ruthenium nitrate, ruthenium trifluoromethanesulfonate, ruthenium trifluoromethanesulfonate, ruthenium trifluoromethylsulfonate.
  • the present invention subsequently relates to a method for selectively hydrolyzing a C(2') acetyl group,
  • the excess acetic anhydride in the previous reaction is removed by adding a certain amount of water to the system, while the alkaline substance is used to maintain the reaction system to be weakly alkaline.
  • the acetyl group having the C(2') position of the docetaxel of the formula II can be selectively hydrolyzed, and the reaction of the hydrolyzed acetyl group is carried out on the taxane C ( The acetyl group at position 10 has no effect.
  • C(10) hydroxyacylated docetaxel can be obtained with high selectivity under "one pot cooking” conditions.
  • the process flow and chemical reaction formula of the present invention are as shown in Formula V:
  • the acetal and ketal moieties referred to herein have the structural formula, wherein XI, X2, X3, X4 represents hydrogen or a hydrocarbyl group, and the hydrocarbyl group may be substituted by any substituent as defined herein, which may include an acetal or a ketal made from a saccharide or a substituted saccharide such as glucose or xylose ( Koppaka V. Rao, J. Heterocyclic Chem. 34, 676 (1997)), when this moiety is introduced into the docetaxel of the present invention as a protecting group for the C(7) hydroxyl group, the XI or X2 generation refers to the docetaxel moiety.
  • the alkaline substance used in the selective hydrolysis reaction is derived from I A, II A in the periodic table.
  • ⁇ ⁇ , ⁇ bismuth metal bicarbonate, hydrogen phosphate, carbonate, hydroxide. Its role is mainly to maintain the reaction under weak alkaline conditions.
  • These basic substances are preferably selected from the group consisting of: potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, disodium hydrogen phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, barium carbonate, barium carbonate, cadmium carbonate, lithium hydroxide, barium hydroxide, calcium hydroxide, Iron hydroxide.
  • the reaction time is also shortened accordingly.
  • the peroxide involved in the selective hydrolysis reaction is commercially available hydrogen peroxide, m-chloroperoxybenzoic acid, peracetic acid, peroxybenzoic acid, t-butyl hydroperoxide, and not less than 1 mole of docetaxel equivalent.
  • the ratio, as a reactant, is added to the reaction system to selectively react with the acyl group at the taxane C (2':) position.
  • the time required for the reaction to reach equilibrium will vary.
  • the above two-step selective acetylation reaction and selective hydrolysis reaction can be carried out smoothly at room temperature, but appropriate temperature rise is advantageous for the reaction to reach equilibrium as soon as possible, and it is generally preferred to carry out at -80 Torr to 100 °C. Since the hydroxyl group of the taxane C (7) at the room temperature is prone to epimerization in an alkaline environment, the reaction temperature can be appropriately lowered to below 0 ⁇ during the progress of the hydrolysis reaction, thereby reducing the side reaction to the target product. Impact.
  • the "one-pot" reaction is preferably carried out in an ether solvent having a good solubility for docetaxel, such as tetrahydrofuran, diethyl ether or the like.
  • a reaction can also occur in a good solvent of docetaxel such as methylene chloride, chloroform or ethyl acetate, except that the reaction time is slightly extended.
  • the system for the selective acetylation reaction in the first step is preferably a solvent which strictly removes water, and when the amount of water in the system exceeds a certain amount, the reaction rate can be lowered, and even the reaction cannot be performed.
  • Figure 1 is an LC-MS spectrum of 10-deacetyl-paclitaxel, an anion signal of 10-deacetyl-paclitaxel: [M-H]- at m/z 810.4;
  • Figure 2 is an LC-MS spectrum of 2,-0-acetyl-paclitaxel, a negative ion signal of 2,-0-acetyl-paclitaxel: [M-H]- at m/z 894.9;
  • Figure 3 is the LC-MS spectrum of paclitaxel, the negative ion signal of paclitaxel: [MH]- at m/z 852.3;
  • Figure 4 is an LC-MS spectrum of 10-deacetyl- cephalosporin, an anion signal of 10-deacetyl- cephalosporin: [MH]-at 788.3 m/z;
  • Figure 5 is the LC-MS spectrum of cephalosporin, the negative ion signal of cephalosporin: [M-H]-at 830.4m/z;
  • Figure 6 is an LC-MS spectrum of 10-deacetyl-7-xylose-paclitaxel, an anion signal of 10-deacetyl-7-xylose-paclitaxel: [M-H]-at 942.5 m/ Z;
  • Example 1 Catalytic acetylation using a variety of steroid metal element salts 10-Deacetyl-paclitaxel Preparation of paclitaxel
  • paclitaxel LC-MS spectrum is shown in Fig. 3).
  • the various catalysts used, the amount of catalyst, the reaction solvent, the acetylation reaction time and the yield of the final product paclitaxel are shown in Table 1.
  • Table 1 uses a variety of steroidal metal element salts to catalyze acetylation 10-deacetyl-paclitaxel to prepare paclitaxel. Amount of catalyst acetylation Paclitaxel
  • the present invention relates to a "one-pot process" suitable for industrial applications for the preparation of paclitaxel and its derivatives.
  • the method uses a 10-deacetyl-taxane compound containing a hydroxyl group at the C(2') and C(10) positions as a raw material, and is selectively acetylated with acetic anhydride under the catalysis of a metal element salt. (2' M and C (10) hydroxyl groups, followed by the addition of peroxides and basic substances in the reaction system, selective hydrolysis of the acetyl group at the C (2':) position, resulting in C (10) a hydroxyacetylated taxane compound.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

一种制备紫杉醇及其衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种适宜工业应用的"一锅法 "，用于制备紫杉醇及其衍生物。 尤其涉及以 10-去乙酰 -紫杉烷类化合物为原料，将选择性乙酰化 C(2')和 C(10) 位羟基的反应， 选择性水解 C(2' )位乙酰基的反应， 两步反应放在同一反应 体系中， 进行 "一锅法"合成， 得到 C(10)位羟基乙酰化的紫杉垸类化合物。 背景技术
紫杉醇 (Paclitaxel, 式 W，l)和多烯紫杉醇 (Docetaxel, 式 V)， 当前作为临 床一线用药而广泛应用于不同种类肿瘤的治疗。
Figure imgf000002_0001
式 IV 紫杉醇和 10-去乙酰-紫杉醇 式 V 多烯紫杉醇 通过红豆杉属植物提取， 植物细胞培养， 生物合成， 真菌发酵以及化学 半合成等手段可获得大量 10-去乙酰 -紫杉烷类化合物， 如 10-去乙酰-紫杉醇 (式 IV，2), 10-去乙酰-三尖杉宁碱等。通过酰化 C(10)位的羟基即可得到有极高 抗肿瘤活性的紫杉醇 (Taxol)或其它紫杉烷类化合物。由于该类紫杉垸在 C(l)， C(7), C(10)和 C(2， ）位上存在多个羟基， 且 C(2， ）位羟基对酰化反应的活性 远远高于其它位置上的羟基， 因此制备其 C(10)位羟基乙酰化的产物必然涉 及到对 C(2' ：)以及其它位置上羟基的保护和脱保护两步反应。 目前， 这方面 的工作主要分为以下两个方面：
(-) 10-去乙酰-紫杉醇 (垸)的乙酰化反应：
Rao等人 (J.HeteiOcycl.Chem.,1997， 34,pp.675)利用高碘酸盐氧化裂解 10- 去乙酰 -7-木糖-紫杉醇 C(7)位木糖基,在吡啶作为缚酸剂的条件下将 C(2' ) 和 C(10)位的羟基乙酰化之后，再用苯肼脱去 C(7)位上的残余基团,从而得到 C(2'〕 位乙酰化的紫杉醇 （US5200534; US5367086)。
Sisti等人 (US6048990, US6066749)将 C(2， ）位羟基被保护后的 10-去乙 酰-紫杉醇 (烷)溶解在 THF反应体系中， 向其中加入锂盐活化 C(10)位的羟基, 再加入 TEA作为缚酸剂， 乙酰氯作为酰化剂， 从而选择性的得到了 C(2， ) 位羟基被保护的紫杉醇。 Chattopadhyay等人 （US5856532 ) 将得到 10-去乙酰紫杉烷化合物， 采 用硅醚基保护其 C(7)和 C(2 ' )位的羟基后， 再在吡啶催化的条件下乙酰化 C( 10)位羟基， 最后脱硅醚保护基得到目标产物。
Fang 等人 (化学快报， 8(10), 1997， pp.847)发现 7-表 -10-去乙酰-紫杉醇中 C(7)羟基在吡啶， 乙酰氯的条件下很难被乙酰化。 因此， 他们用三乙基氯硅 垸保护 C(2 ' )位羟基， 在吡啶催化下乙酰化 C(10)位羟基， 脱去 C(2， ）位硅 醚保护基后， 得到 7-表-紫杉醇。
唐丁宁等人 （CN1640871A, WO2005/073209 ) 发现当反应体系中含有 氯化稀土， 氢氧化稀土， 氯氧化稀土， 或稀土元素的硫酸盐复盐时， 可采用 乙酸酐来选择性乙酰化 10-去乙酰-紫杉醇 C(10)和 C(2 ' )位的羟基， 再经过 ―步反应脱去 C(2 ' )位乙酰基即可得到紫杉醇。
(二)水解紫杉烷 C(2， ）位酰基。
Rao等人 (J.Heterocycl.Chem., 1997， 34,pp.675) 将得到 C(2， ）位羟基乙酰 化的紫杉醇溶于甲醇中， 在低浓度二甲胺作用下可选择性的脱去 o M立乙 酰基得到紫杉醇 （US5200534 ; US5367086)。
Mellado等人 （Biochem. Biophy. Res.Commun. , 1984， 124, pp.329 ) 采 用 2，， 7-0-双乙 Λ基一紫杉醇为原料，在碳酸氢钠的作用下，脱除 C (2， ) 位 的乙酰基， 得到 7-0-乙酰基-紫杉醇。 Kingston Nat.Prod.， 1990 , 53, pp.1 ) 认为采用这个方法脱除 C(2， M立乙酰基是一个冗长的过程，同时会伴随 C(13) 位侧链的脱除。 因此， 采用了氯乙酰基作为 C(2，)位羟基的保护基， 用硫代乙 醇胺来脱保护。
Zheng等人 (Tetrahedron Letters , 1995， 36 , pp.2001 ) 采用紫杉醇为原料， 在 THF体系中含有双氧水和碳酸氢钠的条件下， 经过 24h， 可将 C(10M立乙 酰基完全脱去， 得到 10-去乙酰-紫杉醇。 在其专利 (US5629433)中， 他们发现 以 2 '， 7-0_双乙酰基一紫杉醇为原料， 在类似的条件下， 30分钟内即可脱除 C{2 ' )位乙酰基， 得到 7-0-乙酰基一紫杉醇， 紫杉醇， 10-去乙酰-紫杉醇等 产物， 当反应时间足够长时， 可将原料完全转化为 10-去乙酰-紫杉醇。 然而 在其在研究工作中， 并没有涉及到本发明中提到的 2'-0-乙酰基 -紫杉醇为原 料， 选择性水解 C(2 ' )位乙酰基得到紫杉醇的问题。
本发明涉及以 10-去乙酰-紫杉醇 (垸)为原料， 在一锅反应中， 同时完成
C(10)和 C(2， M立上两个羟基的乙酰化， 以及随后进行的 C(2， ）位去乙酰化 的两步反应过程。 通过本发明所述的方法， 可以高效， 清洁的完成 C(10)羟 基的乙酰化， 为有效利用紫杉烷资源， 提供了一条适应工业生产的途径。
发明的公开 本发明的目的在于提供一种选择性乙酰化 10-去乙酰-紫杉醇 (垸)上 C(10) 位羟基的方法， 该方法涉及到将 C(2 ' )和 C(10)位上两个羟基乙酰化， 以及 随后 C(2' )位去乙酰化的两步反应过程， 放在在同一反应体系中进行， '是一 种适宜工业应用的 "一锅法"。
为实现上述目的， 本发明提供了一种制备紫杉醇及其衍生物的方法， 其 特征在于： 以具有结构通式 I的 10-去乙酰 -紫杉烷类化合物为原料：
Figure imgf000004_0001
其中 R1为一 H， 一 OT， — OSi (T) 3或一 OCOT; R2和 R 相同或者不 同， 为一 T或一 OT; 其中的丁为11， C1至 C20的直链、 支链或环型烃基， 芳基， 芳垸基， 或上述三种烃基的取代物， 取代基包括羟基， C1至 C8的烷 氧基， 缩醛、 缩酮， 卤素， 硝基和氨基；
反应过程为：
——将上述原料溶于惰性有机溶剂；
一^■反应体系中加入催化当量的金属元素盐；
——使用不少于 2摩尔底物当量的乙酸酐作为酰化剂， 得到具有如下结 构通式 (式 Π )的紫杉烷：
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000005_0001
式 III 其中 Rl， R2, R3定义同前。
本发明的具体实施是通过以 IIIB族金属元素的盐作为催化剂， 于惰性有 机溶剂中与 10-去乙酰-紫杉醇 （烷 H） o原料混合， 在乙酸酐作为酰化剂的条件 下， 这些催化剂可以选择性的活化 C( B2， ）和 C(10)位的羟基,从而使其先于 C ό、 :
(1)， C (7)位的羟基酰化， 得到 2'- 0-乙酰基-紫杉醇 (烷)。
A .
该选择性酰化反应所采用的催化剂， 来自于元素周期表中 ΙΠΒ族金属元 素的卤化物， 硝酸盐以及三氟甲磺酸盐。 优选自氯化铈， 氯化镧， 氟化镧， 硝酸镧， 硝酸铈， 硝酸钇， 三氟甲基磺酸钪， 三氟甲基磺酸镱， 三氟甲基磺 酸镧。
为实现在 "一锅法"反应中， 直接得到 C(10)位羟基乙酰化的紫杉醇 (烷) 的目的， 本发明随后涉及到选择性水解 C(2' )位乙酰基的方法， 具体实施是 通过向体系中添加一定量的水来除去上一步反应中过量的乙酸酐， 同时采用 碱性物质来维持反应体系呈弱碱性。 此时， 在过氧化物的作用下， 可以选择 性的水解具有式 II结构通式的紫杉垸 C(2' )位的乙酰基， 同时， 该水解乙酰 基的反应对紫杉烷 C(10)位的乙酰基没有影响。 综合以上两步反应， 可以在 "一锅煮" 的条件下， 高选择性得到 C(10)羟基酰化的紫杉垸。 本发明所涉 及的工艺流程及化学反应通式如式 V所示：
Figure imgf000005_0002
式 V 其中 Rl， R2, R3定义同前。
ox1
x4~c-ox2
特别的， 本文所指的缩醛和缩酮部分具有结构通式 ， 其中 XI， X2, X3， X4代指氢或烃基， 且烃基可被本文所定义的任何取代基所取代， 该部分可以包括从糖类或取代糖类如葡萄糖或木糖制成的缩醛或缩酮 (Koppaka V.Rao,J.Heterocyclic Chem.34,676(1997)) ， 当该部分被作为 C(7) 位羟基的保护基进入本发明紫杉垸中时， XI或 X2代指紫杉垸部分。
该选择性水解反应所采用的碱性物质， 来自于元素周期表中 I A， II A,
ΙΙ Β， ΙΠΒ, 珊族金属元素的碳酸氢盐， 磷酸氢盐， 碳酸盐， 氢氧化物。 其作 用主要在于维持反应在弱碱性条件下进行。这些碱性物质优选自：碳酸氢钾， 碳酸氢钠， 磷酸氢二钠， 碳酸钠， 碳酸钾，碳酸钙， 碳酸铈 ， 碳酸镧， 碳酸 镉， 氢氧化锂， 氢氧化钡， 氢氧化钙， 氢氧化铁。 随着各种化合物碱性的增 强， 以及其在反应体系中添加量的增加， 该反应时间也会相应缩短。 ' 该选择性水解反应所涉及的过氧化物为市售双氧水， 间氯过氧苯甲酸， 过氧乙酸， 过氧苯甲酸， 叔丁基过氧化氢， 以不少于 1摩尔紫杉垸当量的比 例， 作为一种反应物加入到反应体系中， 选择性的与紫杉烷 C(2' ：)位的酰基 发生反应。 根据不同试剂对乙酰基的水解能力不同， 反应达到平衡所需的时 间也有所不同。
以上两步选择性乙酰化反应和选择性水解反应在室温下即可顺利进行， 但适当升温有利于反应尽快达到平衡， 一般优选在 -80Ό至 100°C进行。 由于 室温下紫杉烷 C(7)位羟基在碱性环境中容易发生表异构化反应， 因此， .在水 解反应进行过程中适当降低反应温度至 0Ό以下， 可减少该副反应对目标产 物的影响。
该 "一锅法"反应优选在对紫杉垸有较好溶解度的醚类溶剂中进行， 如 四氢呋喃， 乙醚等。 但在二氯甲垸， 氯仿， 乙酸乙酯等紫杉垸的良溶剂中反 应也可发生， 只是反应时间略有延长。 值得注意的是， 该技术中， 第一步选 择性乙酰化反应的体系优选为严格除水的溶剂， 当体系中的水分超过一定量 时， 可降低反应速度， 甚至导致反应无法进行。 但在在第二步选择性水解乙 酰基的反应中， 由于需要采用水来除去第一步反应中过量使用的乙酸酐， 因 此必须加入不少于 1摩尔乙酸酐当量的水。
附图的简要说明
图 1为 10-去乙酰-紫杉醇的 LC-MS谱图， 10-去乙酰 -紫杉醇的负离子信 号： [M- H]- at m/z 810.4;
图 2为 2，-0-乙酰基-紫杉醇的 LC-MS谱图， 2，-0-乙酰基-紫杉醇的负离 子信号： [M-H]- at m/z 894.9；
图 3为紫杉醇的 LC-MS谱图，紫杉醇的负离子信号： [M-H]- at m/z 852.3； 图 4为 10-去乙酰-三尖杉宁碱的 LC- MS谱图， 10-去乙酰-三尖杉宁碱的 负离子信号： [M-H]-at 788.3m/z;
图 5为三尖杉宁碱的 LC-MS谱图， 三尖杉宁碱的负离子信号： [M-H]-at 830.4m/z;
图 6 为 10-去乙酰 -7-木糖-紫杉醇的 LC-MS谱图， 10-去乙酰 -7-木糖-紫 杉醇的负离子信号： [M- H]-at 942.5m/Z ;
实现本发明的最佳方式
下列实施例是为了进一步说明本发明， 而不是要限制其范围。
实施例 1采用多种 ΠΙΒ族金属元素盐催化乙酰化 10-去乙酰 -紫杉醇制取 紫杉醇
称取 10-去乙酰-紫杉醇 (含量 62%， LC-MS谱图见图 1)的样品 lOOmg溶 于 lml反应溶剂中， 加入催化当量的 ΙΠΒ族金属元素的盐， 充分混合后， 缓 慢滴加约 3当量的乙酸酐， 室温下搅拌， TLC检测 10-去乙酰-紫杉醇完全转 化为 2，-0-乙酰基-紫杉醇 (LC-MS谱图见图 2)后， 加入 lml饱和 NaHCCy 液熄灭反应， 随后将反应移至冰水浴 (0°C)中进行， 缓慢滴加 lml30 %的双氧 7_K， 1.5h后 TLC检测反应完全。反应后料液用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干 燥， 真空旋蒸得紫杉醇 （LC-MS谱图见图 3)。 所采用的各种催化剂， 催化剂 量， 反应溶剂， 乙酰化反应时间及终产物紫杉醇的收率见表 1。
表 1采用多种 ΙΠΒ族金属元素盐催化乙酰化 10-去乙酰 -紫杉醇制取紫杉醇 催化剂量 乙酰化 紫杉醇
催化剂 (equiv) 反应溶剂 反应时间 (h) 收率 (％)
氯化铈 0.2 二氧六环 5 78 氯化镧 0.5 THF 3.5 85 氟化镧 0.3 THF 3 70 硝酸铒 0.2 氯仿 12 89 硝酸镧 0.3 THF 3 80
0.5 CH2C12 36 85 硝酸镧 0.1 二氧六环 28 73 硝酸钇 0.3 乙醚 3 70 三氟甲基磺酸钪 0.2 EtOAc 10 83 三氟甲基磺酸镱 0.1 THF 1 81 三氟甲基磺酸镧 0.1 THF: 氯仿 (1 :1) 1 88 实施例 2采用多种水解方法由 10-去乙酰 -紫杉醇制取紫杉醇
称取 10-去乙酰-紫杉醇 (含量 62%， LC-MS谱图见图 1)的样品 lOOmg溶 于 lml反应溶剂中， 加入催化当量的氯化铈， 充分混合后， 缓慢滴加约 3当 量的乙酸酐， 室温下搅拌 2小时后， 加入 Ιπ 水熄灭反应， 随后加入适量过 氧化物和碱性物质， 室温下反应， TLC检测反应完全。 反应后料液用乙酸乙 酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 真空旋蒸得紫杉醇（LC-MS谱图见图 3)。 所采用 的各种反应溶剂， 过氧化物， 碱性物质及其相应用量， 反应时间以及目标产 物紫杉醇的收率见表 2。
表 2采用多种水解方法由 10-去乙酰 -紫杉醇制取紫杉醇
碱性物
Figure imgf000008_0001
THF 30%双氧水 0.25ml 氢氧化钡 10 0.5 75
THF mCPBA lOOmg 磷碳氢氢氧酸氢二钠 150 3 85
THF mCPBA 50mg 碳碳碳氧氧氧碳酸酸钠 15 1 78
THF TBHP 0.3ml 碳氢酸化化化酸酸酸钾 15 1 75
镉锂钠铁钙铈镧
THF 过氧苯甲酸 lOmg 碳酸钙 15 1.5 81
THF: 氯仿
(1：1) 30%双氧水 0.25ml 50 2 85
THF 30%双氧水 0.25ml 50 0.5 87 乙腈 30%双氧水 0.5ml 50 1.5 83 乙腈 TBHP 0.3ml 10 0.5 60 二氧六环 TBHP 0.25ml 100 1.5 80 二氧六环 30%双氧水 0.5ml 10 0.5 70
D F mCPBA 50mg 50 3 65 实施例 3 "—锅法" 由 10-去乙酰-三尖杉宁碱制取三尖杉宁碱
称取 10-去乙酰 -三尖杉宁碱 (含量 85%， LC-MS 谱图见图 4)的样品 500mg,溶于 3ml四氢呋喃，加入 0.05g硝酸镧充分混合后， 缓慢滴加 0.25ml 乙酸酐， -78°C (干冰-乙醇)下反应 3个小时，升温至 0°C后，加入饱和 NaHC03 溶液 2ml熄灭反应， 随后加入 200mg mCPBA， 3h后 TLC检测反应完全。 反 应后料液用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 真空旋蒸得 0.47g 白色固体， 该物质经硅胶柱层析纯化后得到 0.39g三尖杉宁碱（含量 90%， 收率 78.5%, LC- MS谱图见图 5)。 实施例 4由 10-去乙酰 -7_木糖 -紫杉醇制取紫杉醇
称取 10-去乙酰 -7-木糖-紫杉醇 (含量 90%, LC- MS谱图见图 6)的样品 lg， 溶于 30ml甲醇 /水 (4:1)中， 加入 l .Og高碘酸钠和 3ml0.5M硫酸后， 室温下反 应 3个小时。 加入 30ml水熄灭反应， 反应后料液用乙酸乙酯萃取， 无水硫 酸钠干燥， 真空旋蒸得 0.98g白色固体。 将其溶于 5ml四氢呋喃， 加入 0.05g 三氟甲基磺酸镱， 充分混合后， 缓慢滴加 0.3πιΓ乙酸酐， 室温下反应 1..5个 小时， TLC检测反应完全， 加入饱和 NaHC03溶液 3ml熄灭反应，·随后加入 5ml双氧水 (浓度 30%)， 43 °C下反应 lh后， 加入饱和硫代硫酸钠溶液熄灭 反应。 料液用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 真空旋蒸得 0.83g白色固体。 将其溶于 20ml甲醇 /水 (4:1)中， 加入 3mi乙酸和 0.5ml苯肼， 50°C下反应 3 个小时后， 加入 50ml水熄灭反应， 乙酸乙酯萃取料液， 无水硫酸钠干燥， 真空旋蒸得 0.82g白色固体。， 该物质经硅胶柱层析纯化后得到 0.57g紫杉醇 (含量 88%， 收率 61.6%， LC-MS谱图见图 3 )。 实施例 5由多烯紫杉醇制取 10-O-乙酰基 -多烯紫杉醇
称取多烯紫杉醇 (含量 98%)的样品 lOOmg，溶于 1ml四氢呋喃，加入 lOmg 氯化镧充分混合后， 加入 0.05ml乙酸酐， 20°C下反应 1.5个小时， 加入 lml 冰水熄灭反应。 随后向料液中加入 50mg过氧苯甲酸， 300mg磷酸氢二钠， 室温下搅拌均匀。 3小时后 TLC检测反应完全， 乙酸乙酯萃取料液， 无水硫 酸钠干燥， 真空旋蒸得 87mg10-O-乙酰基 -多烯紫杉醇 （含量 95%， 收率 80.2% 实施例 6 从 10-去乙酰 -7-0- TES-紫杉醇制取 7-O-TES-紫杉醇
称取 10-去乙酰 -7-O-TES-紫杉醇 (含量 80%)的样品 100mg， 溶于 lml四 氢呋喃， 加入 lOmg三氟甲基磺酸镧， 充分混合后， 加入 0.05ml乙酸酐， 室 温下反应 1.5个小时， 加入 lml冰水熄灭反应。 随后向料液中加入 2ml30% 双氧水， lOOmg碳酸镉， 30 C下搅拌均匀。 2小时后 TLC检测反应完全， 乙 酸乙酯萃取料液， 无水硫酸钠干燥， 真空旋蒸得得到 7-O-TES-紫杉醇 71mg (含量 87%， 收率 73.9%)。 实施例 7 从由 2"，3"-双溴 -10-去乙酰 -三尖杉宁碱制取 2",3" -双溴 -三尖 杉宁碱
称取 2"， 3"-双溴 -10-去乙酰 -三尖杉宁碱 (含量 90%)的样品 50mg， 溶于 lml四氢呋喃， 加入 5mg硝酸镧充分混合后， 缓慢滴加 0.1ml乙酸酐， 室温 下反应 2个小时， 加入饱和 NaHC03溶液 lml熄灭反应， 随后向料液中加入 2ml30%双氧水， 20mg氢氧化锂， 30°C下搅拌均匀。 2小时后 TLC检测反应 完全， 乙酸乙酯萃取料液， 无水硫酸钠干燥， 真空旋蒸得得到 53mg白色固 体， 该物质经硅胶柱层析纯化后得到 43mg2",3" -双溴 -三尖杉宁碱 （含量 87%, 收率 79.6%)。
工业应用性 本发明涉及一种适宜工业应用的"一锅法 "，用于制备紫杉醇及其衍生物。 该方法以在 C(2' )和 C(10)位上同时含有羟基的 10-去乙酰-紫杉烷类化合物 为原料， 在金属元素盐的催化作用下， 使用乙酸酐选择性乙酰化 C(2' M立和 C(10)位上的羟基， 随后在反应体系中加入过氧化物和碱性物质， 选择性水解 C(2' ：)位上的乙酰基， 从而得到 C(10)位羟基乙酰化的紫杉烷类化合物。

Claims

权 利 要 求 i、一种制备紫杉醇及其衍生物的方法， 其特征在于： 以具有结构通式 I 的 10-去乙酰 -紫杉烷类化合物为原料：
Figure imgf000011_0001
其中 R1为一 H， 一 OT， — OSi (T) 3或一 OCOT; R2和 R3相同或者不 同， 为一 T或一 OT; 其中的 T为 H， C1至 C20的直链、 支链或环型烃基， 芳基， 芳烷基， 或上述三种烃基的取代物， 取代基包括羟基， C1至 C8的烷 氧基， 缩醛、 缩酮， 卤素， 硝基和氨基；
反应过程为：
——将上述原料溶于惰性有机溶剂； .
——反应体系中加入催化当量的金属元素盐； ·
——使用不少于 2摩尔底物当量的乙酸酐作为酰化剂， 得到具有如下结 构通式 (式 II )的紫杉烷:
Figure imgf000011_0002
式 II
艽中 R】， R2, R3定义同前； 待原料转化完全后：
——反应体系中加入不少于 1摩尔乙酸酐当量的水；
——反应体系中加入不少于 1摩尔紫杉烷底物当量的碱性物质；
——反应体系中含有不少于 1摩尔紫杉烷底物当量的过氧化物， 得到具 有结构通式 (式 III)的紫杉垸类化合物；
Figure imgf000011_0003
式 III
其中 Ri , R2, R3定义同前。
2、按照权利要求 1所述制备紫杉醇及其衍生物的方法， 其特征在于： 所 述紫杉垸原料是天然产物来源的在 C(2'：)和 C(10)位同时含有羟基的 10-去乙 酰-紫杉垸的单体或其混合物， 或者经由生物合成， 化学半合成或全合成手段 获得的在上述位置含有羟基的紫杉烷；
3、 按照权利要求 1 所述制备紫杉醇及其衍生物的方法， 其特征在于： 所述催化剂为 ΠΙΒ族金属元素的卤化物， 硝酸盐或者三氟甲磺酸盐。
4、按照权利要求 3所述制备紫杉醇及其衍生物的方法， 其特征在于： 所 述催化剂选自氯化铈， 氯化镧， 氟化镧， 硝酸镧， 硝酸铈， 硝酸钇， 三氟甲 基磺酸钪， 三氟甲基磺酸镱， 三氟甲基磺酸镧；
5、按照权利要求 1所述制备紫杉醇及其衍生物的方法， 其特征在于： 所 述过氧化物选自双氧水， 间氯过氧苯甲酸 (mCPBA)，过氧乙酸， 过氧苯甲酸， 叔 Γ基过氧化氢 (TBHP)。
6、按照权利要求 1所述制备紫杉醇及其衍生物的方法， 其特征在于： 所 述碱性物质选自 I A， II A, ΠΒ， ΙΙΙΒ, 珊族金属元素的碳酸氢盐， 磷酸氢 盐， 碳酸盐， 或氢氧化物。
7、按照权利要求 6所述制备紫杉醇及其衍生物的方法， 其特征在于： 所 述碱性物质选自碳酸氢钾，碳酸氢钠， 磷酸氢二钠， 碳酸钠， 碳酸钾，碳酸钙， 碳酸铈 ， 碳酸镧， 碳酸镉， 氢氧化锂， 氢氧化钡， 氢氧化钙， 氢氧化铁。
8、按照权利要求 1所述制备紫杉醇及其衍生物的方法， 其特征在于： 所 述惰性有机溶剂选自丙酮， 四氢呋喃 (THF)， 二氧六环， Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (DMF), 乙腈中的一种或一种以上的混合体系。
9、按照权利要求 1所述制备紫杉醇及其衍生物的方法， 其特征在于： 所 述反应温度为 -80°C至 100°C。
PCT/CN2008/000593 2007-03-27 2008-03-26 Procédé de fabrication de taxol et de dérivés de taxol Ceased WO2008116387A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200710010742.2 2007-03-27
CN2007100107422A CN101274924B (zh) 2007-03-27 2007-03-27 一种制备紫杉醇及其衍生物的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008116387A1 true WO2008116387A1 (fr) 2008-10-02

Family

ID=39788041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2008/000593 Ceased WO2008116387A1 (fr) 2007-03-27 2008-03-26 Procédé de fabrication de taxol et de dérivés de taxol

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN101274924B (zh)
WO (1) WO2008116387A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101508645B (zh) * 2009-03-23 2012-05-23 浙江工业大学 一种二乙酰大黄酸的制备方法
CN101863861A (zh) * 2009-04-16 2010-10-20 山东靶点药物研究有限公司 一种简便高效地制备紫杉醇类似物Larotaxel的方法
CN102516207B (zh) * 2011-12-19 2014-10-08 河南省科学院化学研究所有限公司 一种利用7-木糖10-去乙酰基紫杉烷制备紫杉醇的方法
CN109651303A (zh) * 2018-12-12 2019-04-19 福建紫杉园生物有限公司 一种利用10-脱乙酰基紫杉醇合成紫杉醇的工艺

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629433A (en) * 1994-07-18 1997-05-13 Hauser, Inc. Selective process for the deacylation and deacetylation of taxol and taxanes
EP1285920A1 (en) * 2001-07-31 2003-02-26 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 Ester sustituted taxanes as antitumor agents
WO2004007473A1 (en) * 2002-07-15 2004-01-22 Cipla Limited Process for preparing of paclitaxel
CN1205196C (zh) * 1997-08-18 2005-06-08 佛罗里达州立大学 选择性衍生紫杉烷的方法
CN1303077C (zh) * 2004-01-16 2007-03-07 桂林晖昂生化药业有限责任公司 合成紫杉烷的制备工艺

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040132991A1 (en) * 2002-10-09 2004-07-08 Phytogen Life Sciences Inc. Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629433A (en) * 1994-07-18 1997-05-13 Hauser, Inc. Selective process for the deacylation and deacetylation of taxol and taxanes
CN1205196C (zh) * 1997-08-18 2005-06-08 佛罗里达州立大学 选择性衍生紫杉烷的方法
EP1285920A1 (en) * 2001-07-31 2003-02-26 Florida State University Research Foundation, Inc. C10 Ester sustituted taxanes as antitumor agents
WO2004007473A1 (en) * 2002-07-15 2004-01-22 Cipla Limited Process for preparing of paclitaxel
CN1303077C (zh) * 2004-01-16 2007-03-07 桂林晖昂生化药业有限责任公司 合成紫杉烷的制备工艺

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
QUN Y.Z. ET AL.: "Deacetylation of paclitaxel and other taxanes", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 36, no. 12, 1995, pages 2001 - 2004 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN101274924B (zh) 2010-11-10
CN101274924A (zh) 2008-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1993018018A1 (en) Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol
CN1829722A (zh) 区域选择性合成cci－779
CN100491339C (zh) 一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺
SA99191247B1 (ar) أميدات عطرية aromatic amides حديثة وطريقة لتحضيرها ولاستخدامها كعقاقير
CN104817574A (zh) 新型喜树碱衍生物及其抗肿瘤应用
WO2008116387A1 (fr) Procédé de fabrication de taxol et de dérivés de taxol
CA2859296C (en) Method for manufacturing neuraminic acid derivatives
CA2205745C (en) Method for the preparation of baccatin iii and derivatives thereof from 10-deacetylbaccatin iii
WO2020010560A1 (zh) 一种亚磷酰胺类化合物、其制备方法及应用
WO2008116388A1 (fr) Procédé de fabrication de taxol, de baccatine et de dérivés de ces substances
CN110128449B (zh) 7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐及其制法和应用
Xu et al. Synthesis of C4‐Acyl‐tetrofuranosides and C5‐Acyl‐pentopyranosides Enabled by the Liebeskind‐Srogl Cross‐Coupling Reaction
CN109836465B (zh) 一种制备盐酸表柔比星的方法
CN108610386A (zh) 一种取代苄基或取代苯基β-D-己糖醛酸糖苷的制备方法
CN113372375B (zh) 一种坦西莫司中间体的制备方法
CN116789559B (zh) 一种曲霉明a及其类似物的合成方法
CA2319833A1 (en) Glycosidation of 4,5-epoxymorphinan-6-ols
CN101143858B (zh) 一种选择性酰化紫杉烷c(10)和c(2')位羟基的方法
CN110577559B (zh) α-L-艾杜糖醛酸酶测定用荧光糖苷酶底物的合成方法
CN102166211A (zh) 一种含1,2,3-三氮唑的1-脱氧野尻霉素衍生物作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的应用
CA1296345C (en) Ascorbic acid ester
CN101139329A (zh) 一种选择性酰化紫杉烷c(10)位羟基的方法
CN121135790A (zh) 一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂中间体的制备方法
CN118239997A (zh) 4'-叠氮腺嘌呤核苷及其类似物的合成方法及其作为乙肝病毒cccDNA抑制剂的用途
JP2022135241A (ja) テトラアシルグルコノラクトン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08715041

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 08715041

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1