CN109651303A - 一种利用10-脱乙酰基紫杉醇合成紫杉醇的工艺 - Google Patents
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Abstract
一种利用10‑脱乙酰基紫杉醇合成紫杉醇的工艺，以10‑DAT为起始原料，经乙酸酐乙酰化，在碱性条件下，对2’位的乙酰基通过二甲胺进行水解，得到紫杉醇。此路线的特点为步骤短，生产周期缩短，不需要用到侧链，降低了原料成本。
Description
技术领域
本发明涉及药物有机合成技术领域，尤其是指一种利用10-脱乙酰基紫杉醇合成紫杉醇的工艺。
背景技术
紫杉醇是一种具有抗肿瘤活性的天然产物，1966年由美国化学家Wall和Wani教授从太平洋红豆杉树皮中分离而得。紫杉醇是一种作用机制非常新颖的抗微管药物，能促使微管蛋白聚合同时抑制其解聚，继而阻断细胞有丝分裂发挥抗癌作用。临床上广泛应用于乳腺癌、卵巢癌、头颈部癌及肺癌等恶性肿瘤的治疗，是目前最具潜力的抗癌肿瘤药物之一。现有制备紫杉醇的技术存在制作流程繁琐、原料成本高的缺陷。
发明内容
本发明提供一种利用10-脱乙酰基紫杉醇合成紫杉醇的工艺，其主要目的在于克服现有制备紫杉醇的技术存在制作流程繁琐、原料成本高的缺陷。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种利用10-脱乙酰基紫杉醇合成紫杉醇的工艺，包括以下步骤：
1)中间体产品的制备
a)按配比称取10-脱乙酰基紫杉醇（10-DAT）100g、三氯化铈8～12g、四氢呋喃1000ml、乙酸酐260～400ml；
b)取一第一反应瓶，往其中加入10-脱乙酰基紫杉醇100g、三氯化铈8～12g、四氢呋喃1000ml搅拌溶解；
c)将该第一反应瓶置于室温下并加入乙酸酐260～400ml，通过TLC监测其反应过程；反应完毕后，反应液加入0.8L饱和碳酸氢钠水溶液中，终止反应；
d)将反应液减压浓缩至不滴液，再将该浓缩液加入到二氯甲烷中溶解；去掉水层后获得的有机层先用饱和碳酸氢钠水溶液洗至碱性，再将该有机层用2L水、2L饱和食盐水溶液各洗涤一次；
e)将该有机层减压浓缩至500ml，再加入正己烷结晶，过滤得固体，将该固体放鼓风干燥箱内干燥，得到中间体产品2’位的乙酰基106g；
所述第一反应瓶中反应的反应式如下：
；
2)紫杉醇的制备
a)取一第二反应瓶，往其中加入所述中间体产品2’位的乙酰基106g、甲醇1.1L，置于室温下搅拌溶解；
b)往所述第二反应瓶内加入二甲胺100ml～200ml，通过TLC监测反应过程；往反应完毕后的反应液中加入1L二氯甲烷和3L水，分出有机层，先将该有机层用盐酸水溶液洗至弱酸性，再将该有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗至碱性，最后将该有机层用2L水、2L饱和食盐水溶液各洗涤一次；
c)将该有机层减压浓缩至300ml，经过柱层析，流动相为二氯甲烷与甲醇的混合液，再将获得的产品收集后减压浓缩至稠，加入正己烷结晶，抽滤获得固体，将该固体放鼓风干燥箱干燥，得到紫杉醇50g；
所述第二反应瓶中反应的反应式如下：
。
进一步的，所述10-脱乙酰基紫杉醇的纯度为80%。
进一步的，步骤1中，加入的三氯化铈为10g。
进一步的，步骤1中，加入的乙酸酐为300ml。
进一步的，步骤2中，加入的二甲胺为110ml。
和现有技术相比，本发明产生的有益效果在于:
本发明以10-DAT为起始原料，经乙酸酐乙酰化，在碱性条件下，对2’位的乙酰基通过二甲胺进行水解，得到紫杉醇。此路线的特点为步骤短，生产周期缩短，不需要用到侧链，降低了原料成本。
具体实施方式
下面说明本发明的具体实施方式。
一种利用10-脱乙酰基紫杉醇合成紫杉醇的工艺，包括以下步骤：
1)中间体产品的制备
a)按配比称取10-脱乙酰基紫杉醇（Ⅱ）100g、三氯化铈10g、四氢呋喃1000ml、乙酸酐300ml；
b)取一第一反应瓶，往其中加入10-脱乙酰基紫杉醇100g、三氯化铈10g、四氢呋喃1000ml搅拌溶解；
c)将该第一反应瓶置于室温下并加入乙酸酐300ml，通过TLC监测其反应过程；反应完毕后，反应液加入0.8L饱和碳酸氢钠水溶液中，终止反应；
d)将反应液减压浓缩至不滴液，再将该浓缩液加入到二氯甲烷中溶解；去掉水层后获得的有机层先用饱和碳酸氢钠水溶液洗至碱性，再将该有机层用2L水、2L饱和食盐水溶液各洗涤一次；
e)将该有机层减压浓缩至500ml，再加入正己烷结晶，过滤得固体，将该固体放鼓风干燥箱内干燥，得到中间体产品2’位的乙酰基（Ⅲ）106g，纯度75%；
所述第一反应瓶中反应的反应式如下：
；
2)紫杉醇的制备
a)取一第二反应瓶，往其中加入所述中间体产品2’位的乙酰基106g、甲醇1.1L，置于室温下搅拌溶解；
b)往所述第二反应瓶内加入二甲胺110ml，通过TLC监测反应过程；往反应完毕后的反应液中加入1L二氯甲烷和3L水，分出有机层，先将该有机层用盐酸水溶液洗至弱酸性，再将该有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗至碱性，最后将该有机层用2L水、2L饱和食盐水溶液各洗涤一次；
c)将该有机层减压浓缩至300ml，经过柱层析，流动相为二氯甲烷与甲醇的混合液，再将获得的产品收集后减压浓缩至稠，加入正己烷结晶，抽滤获得固体，将该固体放鼓风干燥箱干燥，得到紫杉醇（Ⅰ）50g，纯度90%；
所述第二反应瓶中反应的反应式如下：
。
本发明以10-DAT为起始原料，经乙酸酐乙酰化，在碱性条件下，对2’位的乙酰基通过二甲胺进行水解，得到紫杉醇。此路线的特点为步骤短，生产周期缩短，不需要用到侧链，降低了原料成本。
上述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的设计构思并不局限于此，凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动，均应属于侵犯本发明保护范围的行为。
Claims (5)
1.一种利用10-脱乙酰基紫杉醇合成紫杉醇的工艺，其特征在于，包括以下步骤：
1)中间体产品的制备
a)按配比称取10-脱乙酰基紫杉醇100g、三氯化铈8～12g、四氢呋喃1000ml、乙酸酐260～400ml；
b)取一第一反应瓶，往其中加入10-脱乙酰基紫杉醇100g、三氯化铈8～12g、四氢呋喃1000ml搅拌溶解；
c)将该第一反应瓶置于室温下并加入乙酸酐260～400ml，通过TLC监测其反应过程；反应完毕后，反应液加入0.8L饱和碳酸氢钠水溶液中，终止反应；
d)将反应液减压浓缩至不滴液，再将该浓缩液加入到二氯甲烷中溶解；去掉水层后获得的有机层先用饱和碳酸氢钠水溶液洗至碱性，再将该有机层用2L水、2L饱和食盐水溶液各洗涤一次；
e)将该有机层减压浓缩至500ml，再加入正己烷结晶，过滤得固体，将该固体放鼓风干燥箱内干燥，得到中间体产品2’位的乙酰基106g；
步骤1）中反应的反应式如下：
；
2)紫杉醇的制备
a)取一第二反应瓶，往其中加入所述中间体产品2’位的乙酰基106g、甲醇1.1L，置于室温下搅拌溶解；
b)往所述第二反应瓶内加入二甲胺100ml～200ml，通过TLC监测反应过程；往反应完毕后的反应液中加入1L二氯甲烷和3L水，分出有机层，先将该有机层用盐酸水溶液洗至弱酸性，再将该有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗至碱性，最后将该有机层用2L水、2L饱和食盐水溶液各洗涤一次；
c)将该有机层减压浓缩至300ml，经过柱层析，流动相为二氯甲烷与甲醇的混合液，再将获得的产品收集后减压浓缩至稠，加入正己烷结晶，抽滤获得固体，将该固体放鼓风干燥箱干燥，得到紫杉醇50g；
步骤2）中反应的反应式如下：
。
2.如权利要求1所述一种利用10-脱乙酰基紫杉醇合成紫杉醇的工艺，其特征在于：所述10-脱乙酰基紫杉醇的纯度为80%。
3.如权利要求1所述一种利用10-脱乙酰基紫杉醇合成紫杉醇的工艺，其特征在于：步骤1中，加入的三氯化铈为10g。
4.如权利要求1所述一种利用10-脱乙酰基紫杉醇合成紫杉醇的工艺，其特征在于：步骤1中，加入的乙酸酐为300ml。
5.如权利要求1所述一种利用10-脱乙酰基紫杉醇合成紫杉醇的工艺，其特征在于：步骤2中，加入的二甲胺为110ml。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1640871A (zh) * | 2004-01-16 | 2005-07-20 | 桂林晖昂生化药业有限责任公司 | 合成紫杉烷的制备工艺 |
| CN101274924A (zh) * | 2007-03-27 | 2008-10-01 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种制备紫杉醇及其衍生物的方法 |
| CN101503396A (zh) * | 2009-03-04 | 2009-08-12 | 沈阳天峰生物工程技术有限公司 | 一种紫杉醇的半合成方法 |
| CN102516207A (zh) * | 2011-12-19 | 2012-06-27 | 河南省科学院化学研究所有限公司 | 一种利用7-木糖10-去乙酰基紫杉烷制备紫杉醇的方法 |
-
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1640871A (zh) * | 2004-01-16 | 2005-07-20 | 桂林晖昂生化药业有限责任公司 | 合成紫杉烷的制备工艺 |
| CN101274924A (zh) * | 2007-03-27 | 2008-10-01 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种制备紫杉醇及其衍生物的方法 |
| CN101503396A (zh) * | 2009-03-04 | 2009-08-12 | 沈阳天峰生物工程技术有限公司 | 一种紫杉醇的半合成方法 |
| CN102516207A (zh) * | 2011-12-19 | 2012-06-27 | 河南省科学院化学研究所有限公司 | 一种利用7-木糖10-去乙酰基紫杉烷制备紫杉醇的方法 |
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Application publication date: 20190419 |