CN104710297B - 抗肿瘤活性化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

抗肿瘤活性化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

抗肿瘤活性化合物及其制备方法和应用，它涉及抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。提供可以抗肿瘤的活性化合物及其制备方法和应用，本发明有望于挽救更多人的生命。抗肿瘤活性化合物Ⅰ的分子式为C14H18O4，分子量为250，分子结构式为4‑Butoxy‑5,8‑dihydroxy‑3,4‑dihydro‑2H‑naphthalen‑1‑one。抗肿瘤活性化合物Ⅱ的分子式为C12H14O4，分子量为223，分子结构式为4‑Ethoxy‑5,8‑dihydroxy‑3,4‑dihydro‑2H‑naphthalen‑1‑one。本发明抗肿瘤活性化合物Ⅰ和Ⅱ对常见肿瘤细胞均具有明显的抑制作用。

Description

抗肿瘤活性化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及抗肿瘤化合物及其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止生长，他的生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其明显。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最终造成患者死亡。
世界卫生组织(WHO)此前发布研究报告，警告未来将出现癌症病例大爆发的情况，呼吁民众调整生活方式，必须考虑限制酒精和糖分的摄入，以及戒烟。报告说，中国的癌症在2012年的发病个案几乎占了全球一半，高居第一位，并预测2035年全球新癌症病例将增加近一半。
报告主要以2012年的数据为主，当年有1400万人被诊断患癌，报告预测，到2025年，全球每年新增患癌病例将增至1900万，到2030年将增至2200万，到2035年将增至2400万，即20年时间将增加近五成。
癌症已经成为威胁人类的头号杀手，而且有大爆发的风险。
发明内容
本发明的目的是提供可以抗肿瘤的活性化合物及其制备方法和应用，本发明有望于挽救更多人的生命。
本发明抗肿瘤活性化合物Ⅰ的分子式为C14H18O4，分子量为250，分子结构式为：
上述抗肿瘤活性化合物Ⅰ按以下步骤制备：
一、北青龙衣用乙醇进行加热提取，浓缩成浸膏，然后用水分散，依次用石油醚、二氯甲烷进行萃取；
二、利用硅胶吸附柱色谱法分离二氯甲烷萃取物：用二氯甲烷萃取物上样硅胶柱，然后用氯仿和甲醇的混合液洗脱，氯仿和甲醇的混合液中氯仿与甲醇的体积比为100:7；氯仿和甲醇的洗脱液再上样硅胶柱，并用石油醚和乙酸乙酯的混合液洗脱，石油醚和乙酸乙酯的混合液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为100:20；之后用石油醚和乙酸乙酯的洗脱液上样Sephadex-LH20色谱柱，用甲醇水溶液洗脱，甲醇水溶液中甲醇和水的体积比为60:40；干燥，即得到抗肿瘤活性化合物Ⅰ。
本发明抗肿瘤活性化合物Ⅰ为白色无定型粉末，易溶于甲醇，UV光谱(MeOH)在232nm处出现最大吸收峰，分子量为250，分子式为C14H18O4，经过1H-NMR谱、13C-NMR谱、HSQC和HMBC谱的综合分析，确定分子结构为4-Butoxy-5,8-dihydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one。
本发明抗肿瘤活性化合物Ⅱ的分子式为C12H14O4，分子量为223，分子结构式为：
上述抗肿瘤活性化合物Ⅱ按以下步骤制备：
一、北青龙衣用乙醇进行加热提取，浓缩成浸膏，然后用水分散，依次用石油醚、二氯甲烷进行萃取；
二、利用硅胶吸附柱色谱法分离二氯甲烷萃取物：用二氯甲烷萃取物上样硅胶柱，然后用氯仿和甲醇的混合液洗脱，氯仿和甲醇的混合液中氯仿与甲醇的体积比为100:7；氯仿和甲醇的洗脱液再上样硅胶柱，并用石油醚和乙酸乙酯的混合液洗脱，石油醚和乙酸乙酯的混合液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为100:50；之后用石油醚和乙酸乙酯的洗脱液上样Sephadex-LH20色谱柱，用甲醇水溶液洗脱，甲醇水溶液中甲醇和水的体积比为55:45；干燥，即得到抗肿瘤活性化合物Ⅱ。
本发明抗肿瘤活性化合物Ⅱ为淡黄色无定型粉末，易溶于甲醇，UV光谱(MeOH)在235nm处出现最大吸收峰，分子量为223，分子式为C12H14O4，经过1H-NMR谱、13C-NMR谱、HSQC和HMBC谱的综合分析，确定分子结构为4-Ethoxy-5,8-dihydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one。
本发明方法获得抗肿瘤活性化合物Ⅰ纯度高，达98.6％以上。
本发明方法获得抗肿瘤活性化合物Ⅱ纯度高，达99.1％以上。
本发明的抗肿瘤活性化合物Ⅰ和Ⅱ从北青龙衣(juglans mandshurica Maxim)中分离得，虽然之前已有文献记载北青龙衣含有抗癌成分，但均与抗肿瘤活性化合物Ⅰ和Ⅱ不同。
应用MTT法进行体外抗肿瘤药敏试验，实验结果证明本发明抗肿瘤活性化合物Ⅰ和Ⅱ对宫颈癌细胞株Hela、人肝癌细胞株Bele7402、HepG-2、人非小细胞肺癌细胞株NCI-H460、人乳腺癌细胞株MCF-7、人卵巢癌细胞株SKOV3、Caski、人胃腺癌细胞株BGC-823、MGC-803、SGC9701、人食道癌细胞株Ec9706、人白血病细胞株K562、人肺腺癌细胞株SPC-A-I、人黑色素瘤细胞株A875等多种肿瘤细胞均具有明显的抑制作用。
可将本发明的抗肿瘤活性化合物Ⅰ和Ⅱ制成注射剂、冻干粉针、输液剂或口服制剂(包括片剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、口服液和缓控释制剂)抗癌药物。
具体实施方式
本发明技术方案不局限于以下所列举具体实施方式，还包括各具体实施方式间的任意组合。
具体实施方式一：本实施方式抗肿瘤活性化合物Ⅰ的分子式为C14H18O4，分子量为250，分子结构式为：
具体实施方式二：本实施方式抗肿瘤活性化合物Ⅰ按以下步骤制备：
一、北青龙衣用乙醇进行加热提取，浓缩成浸膏，然后用水分散，依次用石油醚、二氯甲烷进行萃取；
二、利用硅胶吸附柱色谱法分离二氯甲烷萃取物：用二氯甲烷萃取物上样硅胶柱，然后用氯仿和甲醇的混合液洗脱，氯仿和甲醇的混合液中氯仿与甲醇的体积比为100:7；氯仿和甲醇的洗脱液再上样硅胶柱，并用石油醚和乙酸乙酯的混合液洗脱，石油醚和乙酸乙酯的混合液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为100:20；之后用石油醚和乙酸乙酯的洗脱液上样Sephadex-LH20色谱柱，用甲醇水溶液洗脱，甲醇水溶液中甲醇和水的体积比为60:40；干燥，即得到抗肿瘤活性化合物Ⅰ。
本实施方式步骤一中乙醇加热提取温度为90±2℃。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式二的不同点是：步骤一中乙醇的浓度为95％。其它步骤及参数与实施方式二相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式二或三的不同点是：步骤一中石油醚和二氯甲烷的用量均与浸膏水分散液等体积。其它步骤及参数与实施方式二或三相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式二、三或四的不同点是：步骤一中浸膏用10～25倍体积的水分散。其它步骤及参数与实施方式二、三或四相同。
具体实施方式六：本实施方式抗肿瘤活性化合物Ⅱ的分子式为C12H14O4，分子量为223，分子结构式为：
具体实施方式七：本实施方式抗肿瘤活性化合物Ⅱ按以下步骤制备：
一、北青龙衣用乙醇进行加热提取，浓缩成浸膏，然后用水分散，依次用石油醚、二氯甲烷进行萃取；
二、利用硅胶吸附柱色谱法分离二氯甲烷萃取物：用二氯甲烷萃取物上样硅胶柱，然后用氯仿和甲醇的混合液洗脱，氯仿和甲醇的混合液中氯仿与甲醇的体积比为100:7；氯仿和甲醇的洗脱液再上样硅胶柱，并用石油醚和乙酸乙酯的混合液洗脱，石油醚和乙酸乙酯的混合液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为100:50；之后用石油醚和乙酸乙酯的洗脱液上样Sephadex-LH20色谱柱，用甲醇水溶液洗脱，甲醇水溶液中甲醇和水的体积比为55:45；干燥，即得到抗肿瘤活性化合物Ⅱ。
本实施方式步骤一中乙醇加热提取温度为90±2℃。
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式七的不同点是：步骤一中乙醇的浓度为95％。其它步骤及参数与实施方式七相同。
具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式七或八的不同点是：步骤一中石油醚和二氯甲烷的用量均与浸膏水分散液等体积。其它步骤及参数与实施方式七或八相同。
具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式七、八或九的不同点是：步骤一中浸膏用10～25倍体积的水分散。其它步骤及参数与实施方式七、八或九相同。
具体实施方式十一：本实施方式抗肿瘤活性化合物Ⅰ和/或Ⅱ作为抗癌药物的应用。
实施例1
制备抗肿瘤活性化合物：
一、取北青龙衣20kg放入体积浓度为95％的100L乙醇中加热至90±2℃回流提取3次、每次2小时，合并提取液；然后将乙醇提取液减压浓缩，得到浓缩浸膏；再将浸膏用18倍体积的水分散，然后依次用与水分散物等体积的石油醚、二氯甲烷进行萃取，每种溶剂分别萃取3次，回收溶剂；
二、利用硅胶吸附柱色谱法分离二氯甲烷萃取物：用二氯甲烷萃取物上样硅胶柱，然后用氯仿和甲醇的混合液洗脱，氯仿和甲醇的混合液中氯仿与甲醇的体积比为100:7；氯仿和甲醇的洗脱液再上样硅胶柱，并用石油醚和乙酸乙酯的混合液洗脱，石油醚和乙酸乙酯的混合液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为100:20；之后用石油醚和乙酸乙酯的洗脱液上样Sephadex-LH20色谱柱，用甲醇水溶液洗脱，甲醇水溶液中甲醇和水的体积比为60:40；干燥，即得到抗肿瘤活性化合物Ⅰ；
三、利用硅胶吸附柱色谱法分离二氯甲烷萃取物：用二氯甲烷萃取物上样硅胶柱，然后用氯仿和甲醇的混合液洗脱，氯仿和甲醇的混合液中氯仿与甲醇的体积比为100:7；氯仿和甲醇的洗脱液再上样硅胶柱，并用石油醚和乙酸乙酯的混合液洗脱，石油醚和乙酸乙酯的混合液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为100:50；之后用石油醚和乙酸乙酯的洗脱液上样Sephadex-LH20色谱柱，用甲醇水溶液洗脱，甲醇水溶液中甲醇和水的体积比为55:45；干燥，即得到抗肿瘤活性化合物Ⅱ。
本实施例步骤一获得乙醇浸膏3423g，平均分成两份分别进行步骤二和步骤三的操作。本实施例获得抗肿瘤活性化合物Ⅰ为17.8mg；本实施例获得抗肿瘤活性化合物Ⅱ为6.8mg。
本实施例抗肿瘤活性化合物Ⅰ为白色无定型粉末，经过1H-NMR谱、13C-NMR谱、HSQC和HMBC谱的综合分析，确定分子结构为4-Butoxy-5,8-dihydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one。
本实施例抗肿瘤活性化合物Ⅱ为淡黄色无定型粉末，经过1H-NMR谱、13C-NMR谱、HSQC和HMBC谱的综合分析，确定分子结构为4-Ethoxy-5,8-dihydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one。
抗肿瘤活性化合物Ⅰ和Ⅱ属于四氢萘醌类化合物。
本实施例抗肿瘤活性化合物Ⅰ易溶于甲醇，UV光谱(MeOH)在232nm处出现最大吸收峰，分子量为250，分子式为C14H18O4。
本实施例抗肿瘤活性化合物Ⅱ易溶于甲醇，UV光谱(MeOH)在235nm处出现最大吸收峰，分子量为223，分子式为C12H14O4。
表1为抗肿瘤活性化合物Ⅰ和Ⅱ的1H和13NMR数据(DMSO-d6，TMS)。
表1
aRecorded at 150MHz。bRecorded at 600MHz。
实验：
①分别取抗肿瘤活性化合物Ⅰ和Ⅱ分别用二甲基亚砜(DMSO)溶解，再用培养液(含10％胎牛血清的RPMI1640培养液)配制成抗肿瘤活性化合物浓度为2mg/ml的储备液置于-20℃保存。临用前，用培养液稀释抗肿瘤活性化合物至终浓度分别为2.5μg/ml、5.0μg/ml、10μg/ml、25.0μg/ml、50μg/ml、100μg/ml和200μg/ml，且其中任意稀释供试液中DMSO终浓度控制在0.01％以下。
②将宫颈癌细胞株Hela、人肝癌细胞株Bele7402、HepG-2、人非小细胞肺癌细胞株NCI-H460、人乳腺癌细胞株MCF-7、人卵巢癌细胞株SKOV3、Caski、人胃腺癌细胞株BGC-823、MGC-803、SGC9701、人食道癌细胞株Ec9706、人白血病细胞株K562、人肺腺癌细胞株SPC-A-I和人黑色素瘤细胞株A875分别用0.25％的胰酶消化后，悬浮于含10％胎牛血清的RPMI1640培养液中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液进行细胞计数，之后用培养液稀释至浓度为20000个细胞/ml。
③取顺铂用DMSO溶解，用培养液(含10％胎牛血清的RPMI1640培养液)配制成顺铂浓度为1mg/ml的储备液置于-20℃保存。临用前，再用培养液稀释至终浓度分别为50μg/mL、25μg/mL、12.5μg/mL、6.25μg/mL、3.12μg/mL、1.56μg/mL、0.78μg/mL和0.39μg/mL，且其中任一稀释供试品中DMSO终浓度控制在0.01％以下，作为阳性对照药。
④在96孔培养板的每一个孔中加入100μl生长良好的肿瘤细胞(约2000个细胞/孔)，24小时培养待细胞完全贴壁后，每孔分别加入100μl供试液(抗肿瘤活性化合物Ⅰ、Ⅱ和顺铂)，每组平行设六个复孔，并设阴性对照(加培养基和癌细胞，不加药)和空白对照(只加培养基，不加癌细胞)。置于37℃、CO2浓度为5％的条件下分别培养48h和72h。然后，每孔加入MTT液20μl(5mg/L)，继续培养4h，弃去培养液，每孔加入100μl DMSO，待结晶完全溶解后，用酶标仪与490nm处侧吸光度值，即OD值。计算细胞增殖抑制率。每组供试品重复实验3次，取平均值。
细胞增殖抑制率＝100％-细胞存活率；
IC50：肿瘤细胞抑制率为50％时药物的质量浓度。
试验结果：
阴性对照，细胞生长良好，无生长抑制现象，说明试验方法可行。供试液组所测得的IC50值如表2所示。
表2
实验数据统计抗肿瘤活性化合物Ⅰ和Ⅱ对肿瘤细胞的IC50浓度在8.6～120.78μg/mL范围内，说明抗肿瘤活性化合物Ⅰ和Ⅱ具有明显的抗肿瘤作用，且化合物Ⅰ略强于化合物Ⅱ；抗肿瘤活性化合物Ⅰ和Ⅱ的敏感株相似，对抑制人胃腺癌细胞株BGC-823、SGC7901、MGC803、人卵巢癌细胞株Caski、人黑色素瘤细胞株A875细胞增殖作用明显，效果优于其他肿瘤细胞株。培养72h的肿瘤细胞抑制效果均优于48h。
实施例2
取抗肿瘤活性化合物Ⅰ和/或Ⅱ加入缓释剂、稀释剂、崩解剂等辅料适量，混匀，制成颗粒，干燥，压制成片，包衣或喷薄膜衣即得片剂抗癌药物；或者加入适宜的基质，滴制成缓释滴丸剂。
取抗肿瘤活性化合物Ⅰ和/或Ⅱ加入适量增溶剂，研磨，再加入少量注射用水进行稀释，混匀，然后加入氯化钠适量，溶解后再加注射用水至规定量，滤过，灌封，灭菌，即得输液剂；或者加入适量增溶剂冻干喷粉，即得注射剂或冻干粉针。

Claims (7)

1.抗肿瘤活性化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于抗肿瘤活性化合物Ⅰ按以下步骤制备：
一、北青龙衣用乙醇进行加热提取，浓缩成浸膏，然后用水分散，依次用石油醚、二氯甲烷进行萃取；
二、利用硅胶吸附柱色谱法分离二氯甲烷萃取物：用二氯甲烷萃取物上样硅胶柱，然后用氯仿和甲醇的混合液洗脱，氯仿和甲醇的混合液中氯仿与甲醇的体积比为100:7；氯仿和甲醇的洗脱液再上样硅胶柱，并用石油醚和乙酸乙酯的混合液洗脱，石油醚和乙酸乙酯的混合液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为100:20；之后用石油醚和乙酸乙酯的洗脱液上样Sephadex-LH20色谱柱，用甲醇水溶液洗脱，甲醇水溶液中甲醇和水的体积比为60:40；干燥，即得到抗肿瘤活性化合物Ⅰ，抗肿瘤活性化合物Ⅰ分子结构式为
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤活性化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于步骤一中乙醇的浓度为95％。
3.根据权利要求1所述的抗肿瘤活性化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于步骤一中石油醚和二氯甲烷的用量均与浸膏水分散液等体积。
4.根据权利要求3所述的抗肿瘤活性化合物Ⅰ的制备方法，其特征在于步骤一中浸膏用10～25倍体积的水分散。
5.抗肿瘤活性化合物Ⅱ的制备方法，其特征在于抗肿瘤活性化合物Ⅱ按以下步骤制备：
一、北青龙衣用乙醇进行加热提取，浓缩成浸膏，然后用水分散，依次用石油醚、二氯甲烷进行萃取；
二、利用硅胶吸附柱色谱法分离二氯甲烷萃取物：用二氯甲烷萃取物上样硅胶柱，然后用氯仿和甲醇的混合液洗脱，氯仿和甲醇的混合液中氯仿与甲醇的体积比为100:7；氯仿和甲醇的洗脱液再上样硅胶柱，并用石油醚和乙酸乙酯的混合液洗脱，石油醚和乙酸乙酯的混合液中石油醚与乙酸乙酯的体积比为100:50；之后用石油醚和乙酸乙酯的洗脱液上样Sephadex-LH20色谱柱，用甲醇水溶液洗脱，甲醇水溶液中甲醇和水的体积比为55:45；干燥，即得到抗肿瘤活性化合物Ⅱ，抗肿瘤活性化合物Ⅱ分子结构式为
6.根据权利要求5所述的抗肿瘤活性化合物Ⅱ的制备方法，其特征在于步骤一中乙醇的浓度为95％。
7.根据权利要求5所述的抗肿瘤活性化合物Ⅱ的制备方法，其特征在于步骤一中石油醚和二氯甲烷的用量均与浸膏水分散液等体积；步骤一中浸膏用10～25倍体积的水分散。
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