WO2008060190A2 - Ligand des récepteurs 5-ht6, composition pharmaceutique et procédé de fabrication et d'utilisation - Google Patents
Ligand des récepteurs 5-ht6, composition pharmaceutique et procédé de fabrication et d'utilisation Download PDFInfo
- Publication number
- WO2008060190A2 WO2008060190A2 PCT/RU2007/000624 RU2007000624W WO2008060190A2 WO 2008060190 A2 WO2008060190 A2 WO 2008060190A2 RU 2007000624 W RU2007000624 W RU 2007000624W WO 2008060190 A2 WO2008060190 A2 WO 2008060190A2
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- substituted
- general formula
- optionally substituted
- annelated
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 108091005435 5-HT6 receptors Proteins 0.000 title abstract 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 17
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004682 aminothiocarbonyl group Chemical group NC(=S)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 145
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- OARJKSSYYRVJLC-UHFFFAOYSA-N azepino[4,3-b]indole Chemical class C1=CC=NC=C2C3=CC=CC=C3N=C21 OARJKSSYYRVJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims 1
- AIKRNPPDTQIQIZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-b]indole Chemical class C1=CC=C2C3=CN=CC3=NC2=C1 AIKRNPPDTQIQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 C1-C5 -alkyloxy Chemical group 0.000 abstract description 92
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000005245 nitryl group Chemical group [N+](=O)([O-])* 0.000 abstract 2
- 125000006726 (C1-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 62
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 50
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 45
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 45
- LCIYFINKFGDAHD-UHFFFAOYSA-N azepane;3-nitrobenzoic acid Chemical compound C1CCCNCC1.OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LCIYFINKFGDAHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 40
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 15
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 14
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 14
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 11
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 5
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MJPPGVVIDGQOQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2-bromo-2-nitroethenyl)furan Chemical compound [O-][N+](=O)C(Br)=CC1=CC=C(Br)O1 MJPPGVVIDGQOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 0 *N1C2=CCCC=C2C2C1CCN(*)C2 Chemical compound *N1C2=CCCC=C2C2C1CCN(*)C2 0.000 description 3
- RMXBKBFEKGCARG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,3-b]indole Chemical class C1CCNCC2=C1NC1=CC=CC=C21 RMXBKBFEKGCARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOCQRDBFWSXQQI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(4-methoxy-3-piperazin-1-ylphenyl)-3-methyl-1-benzothiophene-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(NS(=O)(=O)C2=C(C3=CC(Cl)=CC=C3S2)C)C=C1N1CCNCC1 LOCQRDBFWSXQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- JXYGLMATGAAIBU-UHFFFAOYSA-N indol-3-ylmethylamine Chemical group C1=CC=C2C(CN)=CNC2=C1 JXYGLMATGAAIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPYYIXICUIEYCN-UHFFFAOYSA-N 1-N,1-N-diethyl-2-N-methylpyrrolidine-1,2-diamine Chemical compound CNC1N(CCC1)N(CC)CC MPYYIXICUIEYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YLUSMKAJIQOXPV-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-cyclopenta[b]quinolin-9-amine Chemical compound C1CCCC2=C1N=C1CCCC1=C2N YLUSMKAJIQOXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UMMKKSLCUIYBIJ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepino[4,3-b]indol-1-one Chemical compound O=C1NCCCC2=C1C1=CC=CC=C1N2 UMMKKSLCUIYBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- KEKBLSZOFATKIT-UHFFFAOYSA-N CC(N(CC1)Cc2c1[nH]c1c2cc(C)cc1)=O Chemical compound CC(N(CC1)Cc2c1[nH]c1c2cc(C)cc1)=O KEKBLSZOFATKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWJBLGNCNVZKGN-UHFFFAOYSA-N CC12c3cc(-c4ccncc4)ccc3N(CCc3cnccc3)C1CCCN(C)C2 Chemical compound CC12c3cc(-c4ccncc4)ccc3N(CCc3cnccc3)C1CCCN(C)C2 LWJBLGNCNVZKGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GADLJKAGURIXAQ-UHFFFAOYSA-N CCOC(CCN(CCC1)Cc2c1[nH]c1c2cc(C)cc1)=O Chemical compound CCOC(CCN(CCC1)Cc2c1[nH]c1c2cc(C)cc1)=O GADLJKAGURIXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZURMZXIRFHTQ-UHFFFAOYSA-N CCOC(C[n]1c2ccc(C)cc2c2c1CCCNC2)=O Chemical compound CCOC(C[n]1c2ccc(C)cc2c2c1CCCNC2)=O STZURMZXIRFHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMOAZFYVGHVGGC-UHFFFAOYSA-N CCOC(N(CC1)Cc(c2c3)c1[nH]c2ccc3OC)=O Chemical compound CCOC(N(CC1)Cc(c2c3)c1[nH]c2ccc3OC)=O BMOAZFYVGHVGGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSVKCHIAGOIUCK-UHFFFAOYSA-N CCOC(N(CC1)Cc2c1[nH]c1c2cc(C)cc1)=O Chemical compound CCOC(N(CC1)Cc2c1[nH]c1c2cc(C)cc1)=O HSVKCHIAGOIUCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVDYKZWEZKWNT-IRLDBZIGSA-N C[C@@]12N(Cc3ccccc3)c3ccc(C)cc3[C@H]1CN(C)CCC2 Chemical compound C[C@@]12N(Cc3ccccc3)c3ccc(C)cc3[C@H]1CN(C)CCC2 ZDVDYKZWEZKWNT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- KAIALOLTVVDLMI-UHFFFAOYSA-N C[n]1c(ccc(Cl)c2)c2c2c1CCN(Cc1ccccc1)C2 Chemical compound C[n]1c(ccc(Cl)c2)c2c2c1CCN(Cc1ccccc1)C2 KAIALOLTVVDLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DEWWALAOUVCEJM-XJDOXCRVSA-N Cc1ccc2N(CCc3cnccc3)C(CCCN(C)C3)[C@@H]3c2c1 Chemical compound Cc1ccc2N(CCc3cnccc3)C(CCCN(C)C3)[C@@H]3c2c1 DEWWALAOUVCEJM-XJDOXCRVSA-N 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- TVMCBZYXJZVFLY-UHFFFAOYSA-N Clc1c2[nH]c(CCN(Cc3ccccc3)C3)c3c2ccc1 Chemical compound Clc1c2[nH]c(CCN(Cc3ccccc3)C3)c3c2ccc1 TVMCBZYXJZVFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101800001751 Melanocyte-stimulating hormone alpha Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQRIOJLJJRNEFI-UHFFFAOYSA-N O=S(c1ccccc1)(N(CCC1)Cc(c2c3)c1[nH]c2ccc3F)=O Chemical compound O=S(c1ccccc1)(N(CCC1)Cc(c2c3)c1[nH]c2ccc3F)=O DQRIOJLJJRNEFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005452 alkenyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004670 alkyl amino thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- HPNSNYBUADCFDR-UHFFFAOYSA-N chromafenozide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C(=O)N(NC(=O)C=2C(=C3CCCOC3=CC=2)C)C(C)(C)C)=C1 HPNSNYBUADCFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005215 cycloalkylheteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005150 heteroarylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UVNXNSUKKOLFBM-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=CSC2=NC=CN21 UVNXNSUKKOLFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005490 ipidacrine Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940006116 lithium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005056 memory consolidation Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000003751 serotonin 6 antagonist Substances 0.000 description 1
- 108010064112 serotonin 6 receptor Proteins 0.000 description 1
- 108091005475 signaling receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000035025 signaling receptors Human genes 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- OGNAOIGAPPSUMG-UHFFFAOYSA-N spiro[2.2]pentane Chemical compound C1CC11CC1 OGNAOIGAPPSUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 125000002256 xylenyl group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)* 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N α-msh Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Definitions
- AD Alzheimer's disease
- other neurodegenerative diseases have been intensively carried out for many years, however, until now the main focus of the search remains an attempt to pharmacologically correct cholinergic deficiency [R. Maueuh, Sano M. Trempt of alzheimer's disése. N. Epgl. J. Med. 1999; 341: 1670-1679], which led to the creation of a number of drugs based on acetylcholinesterase inhibitors (tacrine, amiridine, arisept, etc.), which, however, have very limited clinical applicability.
- 5-HT 6 receptor antagonists Another attractive property of 5-HT 6 receptor antagonists is their ability to suppress appetite, which can lead to the creation on their basis of fundamentally new means for reducing excess weight and obesity [Visker SP, Dourish CT. Serotopipespert ligapds apd treatmept of obesity. Sirr. Orip. Ipstig. Drigs. 2004; 5: 377-388]. This effect was confirmed in many investigations [Nolepz J., Rauwels PJ., Diaz JL, Merse R., Codony X., Buschmann H.
- 5-HT 6 receptor antagonists appear to be particularly promising as potential agents for the treatment of AD, other central nervous system diseases and obesity due to their exceptional distribution within several regions of the brain, which excludes the possibility of manifestation of almost any peripheral side effects.
- annelated azaheterocyclic compounds including a 3- (aminomethyl) indole fragment, are able to effectively block 5-HT 6 receptors.
- “Aliphatic” radical means a radical obtained by removing a hydrogen atom from a non-aromatic CH bond.
- An aliphatic radical may additionally contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section.
- Representative aliphatic radicals include alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, heterocyclenyl, aralkenyl, aralkyl-hydroxyalkyl, aralkyloxycarbonylalkyl, aralkyl, aralkynyl, aralkyloxyalkenyl, heteroaralkenyl, heteroaralkyl, geteroaralkiloksialkenil, geteroaralkiloksialkil, heteroaralkenyl, annelated arylcycloalkyl, annelated heteroaryl cycloalkyl, annelated arylcycloalkenyl,
- Alkenyl means an aliphatic linear or branched hydrocarbon group containing from 2 to 7 carbon atoms and including a carbon-carbon double bond. Branched means that one or more lower alkyl groups, such as methyl, ethyl or propyl, are attached to a linear alkenyl chain.
- substituents for example, such as halogen, alkenyl
- Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentyl methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl and pyridylmethyloxycarbonylmethyl.
- Preferred alkenyl groups are ethenyl, propenyl, n-butenyl, isobutenyl, 3-methylbut-2-enyl, n-pentenyl and cyclohexylbutenyl.
- Alkenyloxyalkyl means an alkenyl-O-alkyl group in which alkyl and alkenyl are defined in this section.
- Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more "lower C 1 -C 4 alkyl" substituents.
- Alkyl may have one or more identical or different substituents (“alkyl substituents))), including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkilsulfonilgeteroaralkiloksi, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated
- Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentil, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl, methoxycarbonylmethyl and pyridylmethyloxycarbonylmethyl.
- alkyl substituents are cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkyl
- G G N-, G G NC ( O) -, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl.
- Alkyloxyalkyl means an alkyl-O-alkyl group in which the alkyl groups are independent of each other and are defined in this section. Preferred alkyloxyalkyl groups are methoxyethyl, ethoxymethyl, n-butoxymethyl, methoxypropyl and isopropyloxyethyl.
- Alkylthio means an alkyl-S group in which an alkyl group is defined in this section.
- Alkoxy means an alkyl-O— group in which alkyl is defined in this section.
- Preferred alkoxycarbonyl groups are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and tert-butyloxycarbonyl.
- Preferred alkoxycarbonylalkyl the groups are methoxycarbonylmethyl and ethoxycarbonylmethyl and methoxycarbonylethyl and ethoxycarbonylethyl.
- Annelated apylheterocycloalkenyl means annelated aryl and heterocycloalkenyl, the meaning of which is defined in this section. Annelated arylheterocycloalkenyl can bind through any possible atom of the ring system.
- the prefix "aza”, “okca” or “tia” before “heterocycloalkenyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
- Annelated arylheterocycloalkenyl may have one or more of the same or different “cyclic system substitutes”.
- Annelated apylheterocycloalkyl means annelated aryl and heterocycloalkyl, the meaning of which is defined in this section. Annelated arylheterocycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
- the prefix "aza”, “okca” or “tia” before “heterocycloalkyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
- Annelated arylheterocycloalkyl may have one or more of the same or different “substituents of the cyclic system)).
- Annelated heteroarylcycloalkenyl means annelated heteroaryl and cycloalkenyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroarylcycloalkenyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
- the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
- Annelated heteroarylcycloalkenyl may have one or more of the same or different “substituents of the cyclic system)).
- the nitrogen atom in the heteroaryl moiety may be oxidized to N-oxide.
- annelated heteroarylcycloalkenyls are 5,6-dihydroxinolinyl, 5,6-dihydroisoquinolinyl, 4,5-dihydro-S-benzenimidazole and the like.
- Annelated heteroarylcycloalkyl means annelated heteroaryl and cycloalkyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroarylcycloalkyl can bind through any possible atom of the cyclic system.
- the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
- Annelated heteroarylcycloalkyl may have one or more of the same or different “substituent ring system)).
- the nitrogen atom located in the heteroaryl part can be oxidized to N-oxide.
- heteroapyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
- Annelated heteroarylheterocyclenyl may have one or more of the same or different “cyclic system substitutes”.
- the nitrogen atom in the heteroaryl moiety may be oxidized to N-oxide.
- the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclenyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
- annelated heteroarylcycloalkenyls are l, 2-dihydro [2,7] naphthyridinyl, 7,8-dihydro [l, 7] naphthyridinyl, 6,7-dihydro-3H-imidazo [4,5-c] i-shridyl, etc.
- “Anelated heteroapylheterocyclyl” means annelated heteroaryl and heterocyclyl, the meanings of which are defined in this section. Annelated heteroaryl heterocyclyl can bind through any possible atom of the ring system. The prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heteroapyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Annelated heteroaryl heterocyclyl may have one or more of the same or different “substituents of the cyclic system)). The nitrogen atom in the heteroaryl moiety may be oxidized to N-oxide.
- heterocyclyl moiety can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
- Representatives of annelated heteroarylcycloalkenyls are 2,3-dihydro-1 H-pyrrolo [3, 4-b] quinolin-2-yl, 2,3-dihydro-1 H-pyrrolo [3,4-b] indol-2-yl, l, 2,3,4-tetpar ⁇ dpo [l, 5] naphthyridinyl and the like
- Alkenyl means an aryl-alkenyl group in which the meanings of aryl and alkenyl are defined in this section.
- 2-phenethyl is an aralkenyl group.
- Aralkyl means an alkyl group substituted with one or more aryl groups, in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section. Examples of aralkyl groups are benzyl, 2,2-diphenylethyl or phenethyl.
- Alkylamino means aryl-alkyl-NH—, in which the meanings of aryl and alkyl are defined in this section.
- Alkylthio means an aralkyl-S- group in which the meaning of aralkyl is defined in this section.
- Alkoxy means an aralkyl-O— group in which the meaning of aralkyl is defined in this section. For example, benzyloxy or 1- or 2-naphthylenmethoxy are aralkyl groups.
- Alkoxyalkyl means an aralkyl-0-alkyl group in which the meanings of aralkyl and alkyl are defined in this section.
- An example of an aralkyl-O-alkyl group is benzyloxyethyl.
- An example of an aralkoxycarbonylalkyl group is benzyloxycarbonylmethyl or benzyloxycarbonylethyl.
- Aryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
- Aryl may contain one or more of the same or different “cyclic system substitutes”.
- Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl.
- Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.
- Aminoyl means aryl-NCH ⁇ O), the group in which the meaning of aryl is defined in this section.
- Aminyl means an aryl-SO— group in which the meaning of aryl is defined in this section.
- “Apylcylphone” means apyl-SO 2 - the group in which the meaning of aryl is defined in this: section.
- aromatic radical includes the aryl and heteroaryl rings defined in this section.
- Aryl and heteroaryl rings may additionally contain substituents — aliphatic or aromatic radicals defined in this section.
- Representative aromatic radicals include aryl, annelated cycloalkenylaryl, annelated cycloalkylaryl, annelated heterocyclylaryl, annelated heterocyclylaryl, heteroaryl, annelated cycloalkylheteroaryl, annelated cycloalkenylheteroaryl heteroeryl heteroaryl.
- “Aromatic cycle” means a planar cyclic system in which all atoms of the cycle participate in the formation of a single conjugation system including, according to the Hückel rule, (4n + 2) ⁇ -electrons (n is a non-negative integer).
- aromatic cycles are benzene, naphthalene, anthracene and the like.
- hetero matric cycles ⁇ electrons and p electrons of heteroatoms participate in the conjugation system; their total number also equals (4n + 2).
- Examples of such cycles are pyridine, thiophene, pyrrole, furan, thiazole and the like.
- the aromatic cycle may have one or more “substitutes for the cyclic)) system and can be annelated with a non-aromatic cycle, heteroaromatic or heterocyclic system.
- acylamino means an acyl-NH— group in which the meaning of acyl is defined in this section.
- Hetero-linked loop means that a loop that attaches (annelates or condenses) to another loop or polycycle contains at least one heteroatom.
- Heteroapalkenyl means a heteroaryl alkenyl group in which heteroaryl and alkenyl are defined in this section.
- heteroaralkenyl includes a lower alkenyl group.
- Representatives of heteroarylalkenyls are A-pyridylvinyl, thienylethenyl, imidazolylethenyl, pyrazinylethenyl and the like.
- Heteroapalkyl means a heteroaryl-alkyl group in which heteroaryl and alkyl are defined in this section.
- heteroaralkyls are pyridylmethyl, thienylmethyl, furylmethyl, imidazolylmethyl, pyrazinylmethyl, and the like.
- “Heteroapalkyloxy” means a heteroarylalkyl-O— group in which heteroarylalkyl is defined in this section.
- Preferred heteroaralkyloxy groups are 4-pyridylmethyloxy, 2-thienylmethyloxy and the like.
- Heteroapyl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 5 to 14 carbon atoms, preferably from 5 to 10, in which one or more carbon atoms are substituted with heteroatoms or heteroatoms such as nitrogen, sulfur or oxygen.
- the prefix “aza”, “okca” or “tia” before “heterocycloalkyl” means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
- the nitrogen atom in the heteroaryl can be oxidized to an N-oxide.
- Heteroaryl may have one or more of the same or different “cyclic system substitutes”.
- Heterocycle means a non-aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 13 carbon atoms, preferably from 5 to 13 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur, and which contains, by at least one carbon-carbon double bond or carbon-nitrogen double bond.
- aza, "okca” or “thia” before heterocyclenyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Heterocyclenyl may have one or more of the same or different “substituents of the cyclic system)).
- Hydroalkyl means a HO-alkyl group in which the meaning of alkyl is defined in this section.
- “Substituent” means a chemical radical that attaches to the scaffold (fragment), for example, “alkyl substituent”, “amino substituent)),“ carboxyl substituent)), “carbamide substituent”, meaning) in this section.
- Alkyl substituent "means a substituent attached to alkyl, alkenyl, the meaning of which is defined in this section.
- alkyl substituents are cyclo alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, geteroaralkiloksikarbonil or G 1 G 2 N-,
- Amino group substituent "means a substituent attached to an amino group.
- Amino group substituent represents hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, acyl, aroyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, reteroarilamino- carbonyl geterotsiklilaminokarbonil, alkylaminothiocarbonyl, nile arilaminotiokarbo-, heteroarylaminothiocarbonyl, heterocyclylaminothiocarbonyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroarylheterocyclenyl, annelated heteroarylheterocyclyl, annelir Covered arylcycloalken
- the meaning of “carbamoyl substitutes” is defined in this section.
- Carboxyl substituent means a substituent attached to the oxygen of a carboxyl group, the meaning of which is defined in this section.
- the carboxy substituent is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkoxycarbonylalkyl, aralkoxycarbonylalkyl, heteroaralkyloxycarbonylalkyl or
- Deputy is nucleophilic. " means a chemical radical that attaches to scaffold by reaction with a nucleophilic reagent, for example, selected from the group of primary or secondary amines, alcohols, phenols, mercaptans and thiophenols.
- “Protection group” means a chemical radical that attaches to a scaffold or intermediate to synthesize the amino group in multifunctional compounds, including but not limited to: an amide substituent such as formyl, optionally substituted acetyl (eg trichloroacetyl, trifluoroacetyl, 3- phenylpropionyl and others), optionally substituted benzoyl and others; a carbamate substituent such as optionally substituted C 1 -C 7 alkyloxycarbonyl, for example, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), etc .; optionally substituted C 1 -C 7 alkyl substituent, for example, tert-butyl, benzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 9-phenylphyloinyl and the like; sulfonyl substituent
- “Inert substituent” (or “not interfering,”"Np-substitutesubstitu”) means a low or non-reactive radical, including but not limited to C 1 - C 7 alkyl, C 2 - C 7 alkenyl, C 2 - C 7 alkynyl , C 1 - C 7 alkoxy, C 7 - C 12 aralkyl substituted with inert substituents of aralkyl, C 7 - C 12 heterocyclylalkyl, substituted with inert substituents of heterocyclylalkyl, C 7 - C 12 alkaryl, C 3 - C 10 cycloalkyl, C 3 - C 10 cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, toluyl, xylenyl, biphenyl, C 2 - C 12 alkoxyalkyl, C 2 - C 10 alkylsulfinyl, C 2 - Ci 0 alkyl
- inert substituents are C 1 - C 7 alkyl, C 2 - C 7 alkenyl, C 2 - C 7 alkynyl, C 1 - C 7 alkoxy, C 7 - C 12 aralkyl, C 7 - C 12 alkaryl, C 3 - Cyu cycloalkyl, C 3 - C 10 cycloalkenyl substituted with inert substituents C 1 - C 7 alkyl, phenyl substituted with inert substituents phenyl, (CH 2 ) m -O- (C 1 - C 7 alkyl), - (CH 2 ) Jn -N (C 1 - C 7 alkyl) n , aryl substituted with inert substituents aryl, heterocyclyl and substituted with inert substituents heterocyclyl.
- Kapbocycle means a mono- or polycyclic system consisting only of carbon atoms. Carbocycles can be either aromatic or alicyclic.
- Alicyclic polycycles may have one or more common atoms.
- spiro-carbocycles are formed (for example, spiro [2.2] pentane), in the case of two
- “Combinational library” means a collection of compounds obtained by parallel synthesis designed to search for a hit or leader compound, and also to optimize the physiological activity of a hit or leader, each library compound containing a common scaffold, and the library is a collection of homologs and analogues.
- Methylene radical means —CH 2 — a group that contains one or two identical or different “alkyl substituents”, the meaning of which is defined in this section.
- Optionally substituted radical means a radical without substituents or containing one or more substituents.
- Optional annelated (condensed) cycle)> means a condensed or non-condensed cycle, the meanings of which are defined in this section.
- “Lower alkyl” means a linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms.
- Leader means a compound possessing the maximum physiological activity associated with a particular biotarget related to a specific (or several) pathology or disease.
- Compound-hit (“hit”) means a compound that exhibits the desired physiological activity during the initial screening process.
- Cylfonyl means G 3 -SO 2 - a group in which G 3 is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroaryl aryl, acyl, aryl, aryl arylheterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
- “Template” means a structural fragment common to a group of compounds or compounds included in a “combinational library)).
- Thiocarbamoyl may have one or more of the same or different “thiocarbamoyl substituents” G 1 and G 2 , including alkenyl, alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, the meaning of which is defined in this section.
- Cycloalkyl means a radical derived from a non-aromatic mono- or polycyclic system containing from 3 to 10 carbon atoms. Cycloalkyl may have one or more identical or different ((cyclic substituents)). Representative cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, decalin, norbornyl, adamant-1-yl and the like. Cycloalkyl can be annelated with an aromatic ring or heterocycle. Preferred ((cyclic substituents)) are alkyl, aralkoxy, hydroxy or G 1 G 2 N, the meaning of which is defined in this section.
- “Cycloalkoxy” means a cycloalkyl-O— group in which the meaning of cycloalkyl is defined in this section.
- “Pharmaceutical composition” means a composition comprising at least one biologically active compound (substance) and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers auxiliary, distributing and perceiving means, means of delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
- suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
- the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
- the prolonged action of the composition can be achieved using agents that delay the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
- suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
- excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
- grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
- lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
- the pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
- Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
- “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be prepared in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
- salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (A detailed description of the properties of such salts is given in Werg SM, et al, PHARMACECUTAL SALTS J.
- Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized.
- Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
- Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
- tetraalkylammonium hydroxides for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation.
- amino acids the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
- “Focussed library” means a combinatorial library, or a collection of several combinatorial libraries, or a collection of libraries and substances specially organized to increase the likelihood of finding hits and leaders or to increase the efficiency of their optimization.
- the design of focused libraries, as a rule is associated with a directed search for effectors (inhibitors, activators, agonists, antagonists, etc.) of specific biological targets (enzymes, receptors, ion channels, etc.).
- “Fragment” means the structural formula of a part of a molecule, (structural unit), common to a group of compounds or molecular framework, characteristic of a group of compounds or compounds that are part of a “combination library)).
- the “1,2-Ethylene radical” means -CH 2 -CH 2 - a group that contains one or more of the same or different “substituted alkyl”, the meaning of which is defined in this section.
- An object of the present invention is to provide novel 5-HT 6 receptor ligands.
- This goal is achieved by using annelated azaheterocyclic compounds of the general formula 1 or their racemates, or their optical isomers, or their geometric isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates as ligands of the 5-HT 6 receptor.
- R and R independently from each other represent a substituent of an amino group selected from hydrogen; substituted carbonyl; substituted aminocarbonyl; substituted aminothiocarbonyl; substituted sulfonyl; Ci-Cs alkyl optionally substituted with C 6 -Cu apyl, heterocyclyl, C 6 -C 10 arylaminocarbonyl, Cb-C 10 arylaminothiocarbonyl, C 5 -C 10 aheteroapyl, optionally substituted with carboxyl; optionally substituted aryl; R 1 Ic are 1 to 3 cyclic substituents independent of one another and selected from hydrogen, optionally substituted d-Cs-alkyl, C 1 -C 5 -alkyloxy, d-Cs-alkenyl, d-Cs-alkynyl , halogen, trifluoromethyl, nitrile, SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) carboxyl, optionally substituted
- more preferred azaheterocyclic compounds as ligands of the 5-HT 6 receptor are substituted pippolo [4,3-b] indoles of the general formula 1.1 or their racemates, or their optical isomers, or their geometric isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
- more preferred azaheterocyclic compounds as ligands of the 5-HT 6 receptor are substituted 1,2,3,4-tetrahydro-pyrpolo [4,3-b] indoles of the general formula 1.2 or their racemates, or their optical isomers, or their geometric isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
- R to? R and R have the above meaning.
- more preferred azaheterocyclic compounds as ligands of the 5-HT 6 receptor are substituted cis-1, 2,3,3a, 4,8b-hexahydro-pyrpolo [4,3-b] indoles of the general formula 1.3, or racemates thereof, or optical isomers, or their geometric isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
- R 1 Ic , R 2 and R 3 have the above meaning.
- more preferred azaheterocyclic compounds as ligands of the 5-HT 6 receptor are substituted ⁇ -carbolines of the general formula 1.4 or their racemates, or their optical isomers, or their geometric isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
- more preferred azaheterocyclic compounds as ligands of the 5-HT 6 receptor are substituted 1,2,3,4-tetrahydro- ⁇ -carbolines of the general formula 1.5 or their racemates, or their optical isomers, or their geometric isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
- R k , R and R have the above meaning.
- more preferred azaheterocyclic compounds as ligands of the 5-HT 6 receptor are substituted l, 2,3,4,4a, 9-hexahydro- ⁇ -carbolines of the general formula 1.6 or their racemates, or their optical isomers, or their geometric isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
- more preferred azaheterocyclic compounds as ligands of the 5-HT 6 receptor are substituted cis-l, 2,3,4,4a, 9a-hexahydro- ⁇ -carbin of the general formula 1.7 or their racemates, or their optical isomers, or their geometric isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
- R 1 I c, R 2 and R 3 have the above meaning.
- more preferred azaheterocyclic compounds as ligands of the 5-HT 6 receptor are substituted trans-l, 2,3,4,4a, 9a-hexahydro- ⁇ -carbolines of the general formula 1.8 or their racemates, or their optical isomers, or their geometric isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
- R k, R and R have the above meaning.
- more preferred azaheterocyclic compounds as ligands of the 5-HT 6 receptor are substituted azepino [4,3-b] indoles of the general formula 1.9 or their racemates, or their optical isomers, or their geometric isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
- more preferred azaheterocyclic compounds as ligands of the 5-HT 6 receptor are substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino [4,3-b] indoles of the general formula 1.10 or their racemates, or their optical isomers , or their geometric isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
- R 1 l , R 2 and R 3 have the above meaning.
- more preferred azaheterocyclic compounds as ligands of the 5-HT 6 receptor are substituted l, 2,3,4,5,5a, 6,10b-octahydro-azepino [4,3-b] indoles of the general formula 1.11, or racemates thereof or their optical isomers, or their geometric isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
- SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
- more preferred azaheterocyclic compounds as ligands of the 5-HT 6 receptor are substituted cis-1,2,3,4,5, 5a, 6,10b-octahydro-azepino [4,3-b] indoles of the general formula 1.12, or their racemates, or their optical isomers, or their geometric isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
- R ] k , R 2 and R 3 have the above meaning.
- more preferred azaheterocyclic compounds as ligands of the 5-HT 6 receptor are substituted trans, 2,3,4,5,5a, 6,10b-octahydro-azepino [4,3-b] indoles of the general formula 1.13 or their racemates or their optical isomers, or their geometric isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates.
- R 1 It , R 2 and R 3 have the above meaning.
- the aim of the present invention is the creation of a pharmaceutical composition for the treatment and prevention of various diseases of the central nervous system of warm-blooded animals and humans whose pathogenesis is associated with 5-HT 6 receptors.
- compositions for the preparation of a medicament for the treatment and prevention of diseases and conditions of the central nervous system containing, as an active substance, a pharmaceutically effective amount of an azoheterocyclic compound of general formula 1 or its racemate or its optical isomer, or its geometric isomer, or its pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate
- the aim of the present invention is also a method for producing a pharmaceutical composition.
- the goal is achieved by a method of obtaining a pharmaceutical composition, which consists in mixing at least one azaheterocyclic compound of the general formula 1 or its racemate, or its optical isomer, or its geometric isomer, or its pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate with an inert filler and / or solvent.
- excipients By inert excipients and / or solvents (excipients) are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field.
- excipients diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field.
- the azaheterocyclic compounds of the general formula 1 of the present invention can be used in combination with other active ingredients, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions.
- the pharmaceutical composition of the present invention when using the pharmaceutical composition of the present invention in clinical practice, it can be mixed with various excipients and diluents.
- it may include traditional pharmaceutical carriers; for example, oral forms (such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).
- the carriers used in the pharmaceutical composition of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents are used in injection forms,
- SUBSTITUTE SHEET solubilizers, stabilizers; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
- Pharmaceutical preparations may be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically). If a medicinal substance is not stable under the conditions of the stomach, it can be used to make tablets coated with a film of a substance soluble in the stomach or intestines.
- the aim of the present invention is also a medicament for the treatment and prevention of diseases and conditions of the central nervous system (CNS), the pathogenesis of which is associated with 5-HT 6 receptors.
- CNS central nervous system
- the goal is achieved by a drug in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package for the treatment and prevention of diseases and conditions of the central nervous system (CNS), the pathogenesis of which is associated with 5-HT 6 receptors, which includes a pharmaceutical composition containing at least one ligand of the general formula 1.
- CNS central nervous system
- the clinical dosage of a pharmaceutical composition or medicine containing azaheterocyclic compounds of the general formula 1 as an active ingredient in patients can be adjusted depending on: the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, and also depending on age, sex and stage of the patient’s disease, with a daily dose in adults usually being 10-500 mg, preferably 50 ⁇ 300 mg. Therefore, during the preparation of the pharmaceutical compositions of the present invention as dosage units, the above effective dosage must be taken into account, with each dosage unit containing 10 ⁇ 500 mg of an azaheterocyclic compound of the general formula 1, preferably 50 ⁇ 300 mg. In accordance with the instructions of a doctor or pharmacist, these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times). The best embodiment of the invention
- FIG. 1 Concentration dependences of the degree of interaction of azaheterocyclic compounds of the general formula 1 with 5-HT 6 receptor: m - 1.5 (20), ⁇ - 1.10 (50), T - 1.10 (51), schreib - 1.10 (53), 4 - 1.13 ( 13).
- Azaheterocyclic compounds of the general formula 1, or their racemates, or their optical isomers, or their geometric isomers, or their pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates, are prepared according to known methods [Welch, WM, Barbert, CA, Weissmap, A. J Med. Chet. 1980, 23, 704-707. N. Varbulessu, S. Warpaz, C. si Greff - Rev. Chim.
- Example 1 Methods for the preparation of substituted l, 2,3,4-tetrahydro-pyrpolo [4,3-b] indoles of the general formula 1.2, z / ms-l, 2,3,3a, 8,8a-hexahydro-pirpolol [4 , 3-b] indoles of the general formula 1.3.
- Example 4 The study of the ligand activity to the 5-HT 6 receptor of azaheterocyclic compounds of the general formula 1.
- a focused library including 3537 azaheterocyclic compounds of the general formula 1, their geometric isomers and their pharmaceutically acceptable salts were tested for ligand activity to the 5-HT 6 receptor.
- Some examples of the tested azaheterocyclic compounds of general formula 1 are presented in tables 1-3, including: pppolo [4,3-b] indoles 1.2, 1.3 (table 1), ⁇ -carbolines 1.5, 1.6, 1.7 (table 2) and azepino [4,3-b] indoles 1.10, 1.12, 1.13 (Table 3).
- Ligand activity was determined by the ability of azaheterocyclic compounds of the general formula 1 to competitively displace tritium-labeled lysergic acid diethyl ester ([ 3 H] LSD), which specifically binds to serotonin 5-HT 6 receptors expressed in HeLa cell membranes [Mopsma FJ Jr, Shen Y, Ward RP, Namblyp MW and Sibley DR (1993). ⁇ lopipg apd expresiop administratf ieri and ran a serotopip reserter with high affiliate for trisuslis psushotroris drugs. MoI Pharmacol. 43: 320-327].
- Example 5 The measurements were carried out under the conditions described in example 1, except that the test compounds were taken in different concentrations and the percentage displacement [ 3 H] LSD was plotted as a function of the concentration of the compound ( Figure 1), from which IC 5O values were calculated (concentration of half-maximum blocking of [ 3 H] LSD binding) characterizing the apparent affinity of substituted azaheterocyclic compounds of the general formula 1 to the 5-HT 6 receptor (Table 5). Table 5. The values of the apparent affinity of azaheterocyclic compounds of the general formula 1 (IC 5 Q) to the 5-HT 6 receptor.
- Example 6 An example illustrating the preparation of tablets containing 100 mg of the active ingredient. 1600 mg of starch, 1600 mg of ground lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of azaheterocyclic compound 1.5 (20) or 1.10 (49) or 1.10 (53) are mixed and pressed into a block. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each. According to the invention, pharmaceutical compositions in the form of tablets are similarly prepared containing other azaheterocyclic compounds of the general formula 1 as an active ingredient.
- Example 7 Capsules containing 200 mg of azaheterocyclic compound 1.5 (20) or 1.10 (49) or 1.10 (53) according to the invention can be obtained by thoroughly mixing compound 1.5 (20) or 1.10 (49) or 1.10 (53) with lactose powder in 2: 1 ratio. The resulting powdery mixture is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.
- Example 8 Injectable compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection can be prepared by mixing 500 mg of the active ingredient with suitable solvents, for example, azaheterocyclic hydrochloride 1.10 (53) with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed and sterilized in an autoclave.
- suitable solvents for example, azaheterocyclic hydrochloride 1.10 (53) with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water.
- the invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ЛИГAHДЫ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
Область техники
Данное изобретение относится к новым лигандам серотонинового 5-HT6 рецептора, к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активной компоненты новые лиганды серотонинового 5-HT6 рецептора, к новым лекарственным средствам, применяемым для лечения болезней и состояний центральной нервной системы (ЦНС), в патогенезе которых существенную роль играют нейромедиаторные системы, модулируемые 5-HT6 рецепторами.
Предшествующий уровень техники
Разработка эффективных средств для лечения и предупреждения болезни Альцгеймера (БА) и других нейродегенеративных заболеваний интенсивно ведется на протяжении многих лет, однако, до сих пор основным направлением поиска остается попытка фармакологической коррекции холинергического дефицита [Мауеuх R., Sano M. Тrеаtmепt оf Аlzhаimеr's disеаsе. N. Епgl. J. Меd. 1999; 341 :1670-1679], приведшая к созданию ряда препаратов на основе ингибиторов ацетилхолинэстеразы (такрин, амиридин, арисепт и т.п.), имеющих, однако, весьма ограниченную клиническую применимость. В этой связи поиск высоко-эффективных средств лечения и ранней диагностики БА с принципиально новым механизмом действия становится все более актуальной задачей [Jеlliпgеr К. А. Аlzhеimеr 100 - highlights iп thе histоrу оf Аlzhеimеr rеsеаrсh. JNеиrаl Тrапsт. 2006 Осt 13; [Ерub аhеаd оf рriпt].
Одним из наиболее перспективных подходов в этом плане представляется использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов для лечения заболеваний, связанных с ЦНС, в частности БА и других нейродегенеративных заболеваний [Ноlепz J., Раuwеls P.J., Diаz J.L., Меrсе R., Codony X., Вusсhmаm H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11:283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе (ЦНС), причем главным образом в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Gе'rаrd С, Маrtrеs М.-Р., LеfеVrе К., Мiquеl М.-С, Vеrgе' D., Lanfumey L., Dоuсеt E., Hamon M., El Меstikаwу S. Immuпо-lосаlisаtiоп оf serotonin 5-HT6 rесерtоr-likе mаtеriаl iп thе rаt сепtrаl пеrvоus sуstеm. Вrаiп Rеsеаrсh. 1997; 746:207-219]. Кроме того, показано [Dаwsоп L.A., Nguуеп H.Q., Li P. Thе 5-HT(6) rесерtоr апtаgопist SB-271046
sеlесtivеlу enhances ехсitаtоrу neurotransmission in thе rаt frопtаl соrtех апd hiрросаmрus. Nеиrорsусhорhаrтасоϊоgу. 2001; 25:662-668], что 5-HT6 рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-HT6 рецепторов в формировании нормальной или «пaтoлoгичecкoй» памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-HT6 рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различных животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Fоlеу A.G., Мurрhу KJ., Нirst W.D., Gаllаghеr H.C., Hagan JJ., Upton N., Wаlsh F.S., Regan CM. Thе 5-HT(6) rесерtоr antagonist SB- 271046 rеvеrsеs sсороlаmiпе-disruрtеd сопsоlidаtiоп оf а раssivе аvоidапсе tаsk апd аmеliоrаtеs sраtiаl tаsk dеfiсits iп аgеd rаts. Nеиrорsусhорhаrтасоlоgу. 2004; 29:93-100. Riеmеr С, Воrrопi E., Lеvеt-Тrаfit В., Маrtiп J.R., PoIi S., Роrtеr R.H., Воs M. Iпfluепсе оf thе 5-HT6 rесерtоr оп асеtуlсhоliпе rеlеаsе iп thе соrtех: рhаrmасоlоgiсаl сhаrасtеrizаtiоп оf 4-(2-bromo-6-pyrrolidiп-l-ylpyridiпe-4-sulfoпyl)pheпylamiпe, а роtепt апd sеlесtivе 5-HT(6) rесерtоr antagonist J. Меd. Сhет. 2003; 46:1273-1276. Кiпg M. V., Wооllеу M.L., Торhаm I.A., Slеight AJ., Маrsdеп C.A., Fопе К.С. 5-HT(6) rесерtоr апtаgопists rеvеrsе dеlау- dерепdепt dеfiсits iп поvеl оbjесt disсrimiпаtiоп bу епhапсiпg сопsоlidаtiоп е ап еffесt sепsitivе tо NMDA rесерtоr апtаgопism. Nеurорhаrmасоlоgу 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-HT6 рецепторов [Fоlеу А.G, Мurрhу KJ., Нirst W.D., Gаllаghеr H.C., Hagan JJ., UрtопК, Wаlsh F.S., Regan CM. Thе 5-HT(6) rесерtоr antagonist SB-271046 rеvеrsеs sсороlаmiпе-disruрtеd сопsоlidаtiоп оf а раssivе аvоidапсе tаsk апd аmеliоrаtеs sраtiаl tаsk dеfiсits iп аgеd rаts. Nеиrорsусhорhаrтасоlоgу. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-HT6 рецепторов в когнитивных процессах, но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов [Ноlепz J., Раuwеls P.J., Diаz J.L., Меrсе R., Codony X., Buschmann H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drιιg Disс. Тоdау. 2006; 11 :283-299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов («мoлeкyляpныx инcтpyмeнтoв»), а затем и клинических кандидатов. В настоящее время четыре антагониста 5-HT6 рецепторов
находятся на разных стадиях клинических испытаний как потенциальные агенты для лечения БА и других когнитивных заболеваний [http://integrity.prous.com].
Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-HT6 рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [Viсkеr S.P., Dоurish CT. Sеrоtопiп rесерtоr ligапds апd thе trеаtmепt оf оbеsitу. Сиrr. Орiп. Iпvеstig. Drиgs. 2004; 5:377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях [Ноlепz J., Раuwеls PJ., Diаz J.L., Меrсе R., Codony X., Buschmann H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11:283-299. Dаviеs S.L. Drug disсоvеrу tаrgеts: 5-HT6 rесерtоr. Drиg Fиtиrе. 2005; 30:479-495], его механизм основан на подавлении антагонистами 5-HT6 рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцит- стимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище [Wооllеу М.L. 5-htб rесерtоrs. Сиrr. Drиg Tаrgеts СNSNеиrоl. Disоrd. 2004; 3:59-79].
Антагонисты 5-HT6 рецептора представляются особенно перспективными в качестве потенциальных средств для лечения БА, других ЦНС-болезней и ожирения вследствие их исключительного распределения внутри нескольких регионов головного мозга, что исключает возможность проявления практически любых периферических побочных эффектов.
Следует отметить, что в научной и патентной литературе описаны примеры лигандов 5-HT6 рецептора, относящиесяся к различным классам органических соединений [Ноlепz J., Раuwеls P.J., Diаz J.L., Меrсе R., Codony X., Buschmann H. Меdiсiпаl сhеmistrу strаtеgiеs tо 5-HT6 rесерtоr ligапds аs роtепtiаl соgпitivе епhапсеrs апd апtiоbеsitу аgепts. Drиg Disс. Тоdау. 2006; 11:283-299], среди них обнаружены эффективные антагонисты 5-HT6 рецептора, содержащие в качестве основного фармакофора 3-(aминoмeтил)индoльный фрагмент, такие как (а)- 1-бeнзoлcyльфoнил и (b) - l-(4-aминoбeнзoлcyльфoнил)-3-(димeтилaминoмeтил)-индoл [М.R. Рullаgurlа, M. Dukаt, V. Sеtоlа, В. Rоth апd R.А. Glеппоп. Nl-Вепzепеsulfопуlgrаmiпе апd Nl- Вепzепеsulfопуlskаtоlе: Nоvеl 5-HT6 Rесерtоr Ligапd Теmрlаtеs. Вiооrgапiс & Меdiсiпаl Сhеmistrу Lеttеrs, 2003, 13,3355-3359].
В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых биологически активных соединений, изобретатели обнаружили, что аннелированные азагетероциклические соединения, включающие 3-(aминoмeтил)индoльный фрагмент, способны эффективно блокировать 5-HT6 рецепторы.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым лигандам 5- гидрокситриптаминового (5-HT6) рецептора, представляющим собой аннелированные азагетероциклические соединения, включающие 3-(aминoмeтил)индoльный фрагмент; к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активных субстанций новые антагонисты 5-HT6 рецептора; а также к способу получения этой композиции; лекарственному средству для лечения и предупреждения развития различных заболеваний ЦНС, таких как болезнь БА, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, латиризм, боковой амиотрофический склероз, шизофрения и прочие невралогические и нейродегенеративные заболевания и различные психические расстройства; а также для понижения избыточного веса и лечения ожирения и др.
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании изобретения.
«Aзaгeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один атом азота, значение которых определено в данном разделе. Азагетероцикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклической)) системы.
«Aлифaтичecкий» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода от неароматической C-H связи. Алифатический радикал может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралкенил, аралкил- оксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил,
гетероаралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, аннелированные арилциклоалкил, аннелированные гетероарил- циклоалкил, аннелированные арилциклоалкенил, аннелированные гетероарилцикло- алкенил, аннелированные арилгетероциклил, аннелированные гетероарилгетероциклил, аннелированные арилгетероцикленил, аннелированные гетероарилгетероцикленил. «Aлкeнил» означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую углерод-углеродную двойную связь. Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилокси- карбонил или G1G2N-, G1G2NCC=O)-, G1G2NSO2-, где G1 и G2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G1 и G2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентил- метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метокси- этил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридил- метилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, З-мeтилбyт-2-eнил, н-пентенил и циклогексилбутенил.
«Aлкeнилoкcи» означает алкенил-О- группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительным алкенилокси группами являются аллилокси и 3- бутенилокси.
«Aлкeнилoкcиaлкил» означает алкенил-О-алкил группу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе.
«Aлкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низшиx C1-C4 aлкильныx» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («aлкильныx заместителей))), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси,
арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NCC=O)-, G1G2NCC=S)-, G1G2NSO2-, где G1 и G независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G1 и G2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или
1 9 1 9
G G N-, G G NC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Aлкилoкcиaлкил» означает алкил-О-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изо-пропилоксиэтил.
«Aлкилтиo» означает алкил-S группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе.
«Aлкoкcи» означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе.
Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изо- пропокси и н-бутокси.
«Aлкoкcикapбoнил» означает aлкил-O-C(=O)- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил.
«Aлкoкcикapбoнилaлкил» означает aлкил-O-C(=O)-aлкил- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкоксикарбонилалкильными
группами являются метокси-карбонилметил и этокси-карбонилметил и метокси- карбонилэтил и этокси-карбонилэтил.
«Aминo гpyппa», означает G1G2N- группу, замещенную или незамещенную «зaмecтитeлeм амино гpyппы» G1 и G2, значение которых определено в данном разделе, например, амино (H2N-), метиламино, диэтиламино, пирролидин, морфолин, бензиламино или фенетиламино.
«Aннeлиpoвaнный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «aннeлиpoвaн», имеют как минимум два общих атома.
«Aннeлиpoвaнный apилгeтepoциклoaлкeнил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкeнил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкенил может иметь один или несколько одинаковых или разных «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы». Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкенилов являются индолинил, Ш-2-oкcoxинoлинил, 2H-l-oкcoизoxинoлинил, 1,2- дигидрохинолинил и т.п.
«Aннeлиpoвaнный apилгeтepoциклoaлкил» означает аннелированные арил и гетероциклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилгетероциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный арилгетероциклоалкил может иметь один или несколько одинаковых или разных «зaмecтитeлeй циклической системы)). Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S- диоксида. Представителями аннелированных арилгетероциклоалкилов являются индолил, 1,2,3,4-тeтpaгидpoизoxинoлин, 1,3-бeнзoдиoкcoл и т.п.
«Aннeлиpoвaнный apилциклoaлкeнил» означает аннелированные арил и циклоалкенил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкенил может иметь один или несколько
одинаковых или разных «зaмecтитeлeй циклической системы)). Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются 1,2-дигидpoнaфтaлин. инден и т.п. «Aннeлиpoвaнный apилциклoaлкил» означает аннелированные арил и циклоалкил, значение которых определено в данном разделе. Аннелированный арилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Аннелированный арилциклоалкил может иметь один или несколько одинаковых или разных «зaмecтитeлeй циклической системы)). Представителями аннелированных арилциклоалкенилов являются инданин, 1,2,3,4-тeтpaгидpoнaфтaлин, 5,6,7,8- тeтpaгидpoнaфт-1-ил и т.п.
«Aннeлиpoвaнный гeтepoapилaлциклoaлкeнил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкенил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкенил может иметь один или несколько одинаковых или разных «зaмecтитeлeй циклической системы)). Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6-дигидpoxинoлинил, 5,6- дигидроизохинолинил, 4,5-дигидpo-Ш-бeнзимидaзoлил и т.п.
«Aннeлиpoвaнный гeтepoapилaлциклoaлкил» означает аннелированные гетероарил и циклоалкил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилциклоалкил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилциклоалкил может иметь один или несколько одинаковых или разных «зaмecтитeлeй циклической системы)). Атом азота, находящийся в гетероарильной части могжет быть окисленным до N-оксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 5,6,7,8-тeтpaгидpoxинoлинил, 5,6,7,8-тeтpaгидpoизoxинoлинил, 4,5,6,7-тeтpaгидpo-Ш-бeнзимидaзoлил и т.п. «Aннeлиpoвaнныe гeтepoapилгeтepoциклeнил» означает аннелированные гетероарил и гетероцикленил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы,
соответственно. Аннелированный гетероарилгетероцикленил может иметь один или несколько одинаковых или разных «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы». Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикленильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются l,2-дигидpo[2,7]нaфтиpидинил, 7,8-дигидpo[l,7]нaфтиpидинил, 6,7-диrидpo- ЗH-имидaзo[4,5-c]iшpидил и т.п.
«Aннeлиpoвянный гeтepoapилгeтepoциклил» означает аннелированные гетероарил и гетероциклил, значения которых определены в данном разделе. Аннелированный гетероарилгетероциклил может связываться через любой возможный атом циклической системы. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoapил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Аннелированный гетероарилгетероциклил может иметь один или несколько одинаковых или разных «зaмecтитeлeй циклической системы)). Атом азота, находящийся в гетероарильной части, может быть окисленным до N-оксида. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклильной части, могут быть окисленными до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями аннелированных гетероарилциклоалкенилов являются 2,3-дигидpo- 1 Н-пирроло [3 ,4-b]xинoлин-2-ил, 2,3 -дигидро- 1 Н-пирроло [3,4-b]индoл-2-ил, l,2,3,4-тeтparøдpo[l,5]нaфтиpидинил и т.п.
«Apaлкeнил» означает арил-алкенил- группу, в которой значения арил и алкенил определены в данном разделе. Например, 2-фeнeтeнил является аралкенил группой. «Apaлкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими арильными группами, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе. Примерами аралкильных групп являются бензил, 2,2-дифeнилэтил или фенетил. «Apaлкилaминo» означает арил-алкил-NН-, в которой значения арил и алкил определены в данном разделе.
«Apaлкилcyльфинил» означает аралкил-SО- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Apaлкилcyльфoнил» означает аралкил-SОг- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Apaлкилтиo» означает аралкил-S- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе.
«Apaлкoкcи» означает аралкил-О- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Например, бензилокси или 1- или 2-нaфтилeнмeтoкcи являются аралкильными группами.
«Apaлкoкcиaлкил» означает apaлкил-0-aлкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкил-О-алкильной группы является бензилоксиэтил.
«Apaлкoкcикapбoнил» означает apaлкил-O-C(=O)- группу, в которой значение аралкил определено в данном разделе. Примером аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил .
«Apaлкoкcикapбoнилaлкил» означает apaлкил-O-C(=O)-aлкил- группу, в которой значения аралкил и алкил определены в данном разделе. Примером аралкоксикарбонилалкильной группы является бензилоксикарбонилметил или бензилоксикарбонилэтил.
«Apил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более одинаковых или разных «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы». Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.
«Apилкapбaмoил» означает арил-NНС^О)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Apилoкcи» означает арил-О- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилокси групп являются фенокси и 2-нaфтилoкcи. «Apилoкcикapбoнил» означает apил-OC(=0)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилоксикарбонильных групп являются феноксикарбонил и 2-нaфтoкcикapбoнил.
«Apилcyльфинил» означает арил-SО- группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
«Apилcyльфoнил» означает apил-SO2- группу, в которой значение арил определено в данном: разделе.
«Apилтиo» означает арил-S- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилтио групп являются фенилтио и 2-нaфтилтиo. «Apoилaминo» означает ароил-NН- группу, в которой значение ароил определено в данном разделе.
«Apoил» означает apил-C(=:O)- группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Примерами ароильных групп являются бензоил, 1- й 2-нaфтoил. «Apoмaтичecкий» радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода от ароматической C-H связи. «Apoмaтичecкий» радикал включает арильные и гетероарильные циклы, определенные в данном разделе. Арильные и гетероарильные циклы могут дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители ароматических радикалов включают арил, аннелированный циклоалкениларил, аннелированный циклоалкиларил, аннелированный гетероциклиларил, аннелированный гетероциклениларил, гетероарил, аннелированный циклоалкилгетероарил, аннелированный циклоалкенилгетероарил, аннелированный гетероцикленилгетероарил и аннелированный гетероциклилгетероарил. «Apoмaтичecкий цикл» означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n + 2) π-электронов (п — целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае «гeтepoapoмaтичecкиx циклoв» в системе сопряжения участвуют π-электроны и р- электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n + 2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклической)) системы и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.
«Aцил» означает H-C(=O)- или aлкил-C(=O)-, циклoaлкил-C(=O)-, гeтepoциклил-C(=O)-5 гeтepoциклилaлкил-C(=0)-, apил-C(=O)- apилaлкил-C(=O)-, или гeтepoapил-C(=O)-, гeтepoapилaлкил-C(=O)- группу, в которых алкил-, циклоалкил-, гетероциклил-, гетероциклилалкил, арил-, арилалкил, гетероарил-, гетероарилалкил- определены в данном разделе.
«Aцилaминo» означает ацил-NН- группу, в которой значение ацил определено в данном разделе.
«1,2-Bинильный paдикaл» означает -CH=CH- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных заместителя aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.
«Гaлoгeн» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.
«Гeтepoaннeлиpoвaнный цикл» означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум один гетероатом.
«Гeтepoapaлкeнил» означает гетероарил-алкенил- группу, в которой гетероарил и алкенил определены в данном разделе. Предпочтительно гетероаралкенил включает низшую алкенильную группу. Представителями гетероарилалкенилов являются A- пиридилвинил, тиенилэтенил, имидазолилэтенил, пиразинилэтенил и т.п. «Гeтepoapaлкил» означает гетероарил-алкил- группу, в которой гетероарил и алкил определены в данном разделе. Представителями гетероаралкилов являются пиридилметил, тиенилметил, фурилметил, имидазолилметил, пиразинилметил и т.п. «Гeтepoapaлкилoкcи» означает гетероарилалкил-О- группу, в которой гетероарилалкил определен в данном разделе. Предпочтительными гетероаралкилокси группами являются 4-пиpидилмeтилoкcи, 2-тиeнилмeтилoкcи и т.п.
«Гeтepoapил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед «гeтepoциклoaлкил» означает наличие в циклической системе, атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окислен до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько одинаковых или разных «зaмecтитeлeй циклической cиcтeмы». Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, охазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиaдиaзoлил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидaзo[l,2- аjпиридинил, имидaзo[2,l-b]тиaзoлил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-тpиaзинил, тиенопирролил, фуропирролил и др.
«Гeтepoapилcyльфoнилкapбaмoил» означает гeтepoapил-SO2-NH-C(=O)- группу, в которой значение гетероарил определено в данном разделе.
«Гeтepoapoил» означает гeтepoapил-C(=O)- группу, в которой гетероарил определен в данном разделе. Предпочтительными гетероароил группами являются никотиноил, тиеноил, пиразолоил и т.п.
«Гeтepoцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле, по крайней мере, один гетероатом, значение которых определено в данном разделе. Предпочтительными гетероатомами являются азот, кислород и сера. Гетероцикл может иметь один или более «зaмecтитeлeй циклической)) системы.
«Гeтepoциклeнил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 13 атомов углерода, преимущественно от 5 до 13 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, и которая содержит, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероцикленилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероцикленил может иметь один или несколько одинаковых или разных «зaмecтитeлeй циклической системы)). Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклениле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероцикленилов являются 1,2,3,4-тeтpaгидpoпиpидил, 1,2-дигидpoпиpидил, 1,4-дигидpoпиpидил, 2-пиppoлинил, 3-пиppoлинил, 2-имидaзoлил, 2-пиpaзoлинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил и т.п. «Гeтepoциклил» означает радикал, образованный от гетероцикла.
«Гeтepoциклилoкcи» означает гетероциклил-О- группу, в которой значение гетероциклил определено в данном разделе.
«Гидpaт» означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя.
«Гидpoкcиaлкил» означает НО-алкил- группу, в которой значение алкил определено в данном разделе.
«3aмecтитeль» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, «зaмecтитeль aлкильный», «зaмecтитeль амино группы)), «зaмecтитeль карбоксильный)), «зaмecтитeль кapбaмoильный», «зaмecтитeль циклической системы)), значения которых определены в данном разделе. Заместитель aлкильный» означает заместитель, присоединенный к алкилу, алкенилу, значение которых определено в данном разделе. Заместитель алкильный представляет собой водород, алкил, галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил,
аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилrетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-, G1G2NCC=O)-, G1G2NSO2-, где G1 и G2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или G1 и G2 вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этокси- карбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилокси- карбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются цикло- алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или G1G2N-,
1 О
G G NC(J=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «зaмecтитeлeй aлкильныx» определено в данном разделе.
Заместитель амино гpyппы» означает заместитель, присоединенный к амино группе. Заместитель амино группы представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ацил, ароил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, rетероариламино- карбонил, гетероциклиламинокарбонил, алкиламинотиокарбонил, ариламинотиокарбо- нил, гетероариламинотиокарбонил, гетероциклиламинотиокарбонил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкокси- карбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил.
Заместитель кapбaмoильный» означает заместитель, присоединенный к карбамоильной группе, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбамоильный представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-aлкил, аннелированный гетероарилцикло-
алкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетеро- цикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилцикло- алкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «зaмecтитeлями кapбaмoильными» являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G1G2N-, G1G2NC(=O)-aлкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Значение «зaмecтитeлeй кapбaмoильныx» определено в данном разделе.
Заместитель кapбoкcильный» означает заместитель, присоединенный к кислороду карбоксильной группы, значение которой определено в данном разделе. Заместитель карбоксильный представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или
1 0 1 0
G G N-, G G NC(=O)-aлкил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Предпочтительными «зaмecтитeлями карбоксильными)) являются алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, алкоксикарбонилалкил, аралкоксикарбонилалкил, гетероаралкилоксикарбонилалкил или G1G2N- алкил, G1G2NC(=O)-aлкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил. Заместитель нyклeoфильный» . означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.
«3aмecтитeль циклической системы)) означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической циклической системе, включая водород, алкилалкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси, арилокси, ацил, ароил, галоген, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфо- нил, гетероарилсульфонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, гетероарилсульфинил, алкилтио, арилтио, гетероарилтио, аралкилтио, гетероаралкилтио, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, амидино, G1G2N-, G!G2N-aлкил-, G G NC(=O)- или G G2NSO2-, где G и G представляют собой независимо друг от друга
водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил, или заместитель G1G2N-, в котором один из G1 и G2 может быть ацил или ароил, а значение другого из G1 и G2 определено выше, или «зaмecтитeлeм циклической системы)) являются G1G2NC(=O)- или G1G2NSO2-, в котором G1 и G2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют через G1 и G2 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными «зaмecтитeлями циклической системы)) являются алкоксикарбонил, алкокси, галоген, арил, аралкокси, алкил, гидрокси, арилокси, нитро, циано, алкилсульфонил, гетероарил или G1G N-. Если циклическая система является насыщенной или частично насыщенной, то заместитель циклической системы)) может иметь значение метилен (CH2=), оксо (O=) или тиоксо (S=).
«3aмecтитeль элeктpoфильный» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатов.
«3aщитнaя гpyппa» (PG) означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель такой, как формил, необязательно замещенный ацетил (например трихлорацетил, трифторацетил, 3-фeншшpoпиoнил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель такой, как необязательно замещенный C1-C7 алкилоксикарбонил, например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет- бутилоксикарбонил, 9-флyopeнилмeтилoкcикapбoншi (Fmос) и др.; необязательно замещенный C1-C7 алкильный заместитель, например, трет-бутил, бензил, 2,4- диметоксибензил, 9-фeнилфлyopeнил и др.; сульфонильный заместитель, например, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно «3aщитныe гpyппы» описаны в книге: Рrоtесtivе grоuрs iп оrgапiс sупthеsis, Тhird Еditiоп Grеепе, T. W. апd Wuts, P.G.M. 1999, р. 494-653. Издательство Jоhп Wilеу & Sопs, Iпс, Nеw Уоrk, Сhiсhеstеr, Wеiпhеim, Вrisbапе, Тоrопtо, Siпgароrе.
«3aщищeнный первичный или вторичный aмин» означает группу формулы G G N-, в которой один из G и G представляет собой защитную группу PG, а значение другого из G и G представляет собой водород, алкенил, алкил, аралкил, арил, аннелированный
арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил, гетераралкил, гетероарил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, гетероцикленил или гетероциклил.
«Инepтный зaмecтитeль» (или «нe мeшaющий», "Nоп-iпtеrfеriпg substituепt") означает низко- или нереакционноспособный радикал, включая, но не ограничивая C1 - C7 алкил, C2 - C7 алкенил, C2 - C7 алкинил, C1 - C7 алкокси, C7 - C12 аралкил, замещенный инертными заместителями аралкил, C7 — C12 гетероциклилалкил, замещенный инертными заместителями гетероциклилалкил, C7 — C12 алкарил, C3 - C10 циклоалкил, C3 - C10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C2 - C12 алкоксиалкил, C2 — C10 алкилсульфинил, C2 - Ci0 алкилсульфонил, (CH2)In-O-(C1 - C7 алкил), -(CH2)Hi-N(C1-C7 aлкил)n, арил, замещенный галогенами, инертными заместителями арил, замещенный инертными заместителями алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный инертными заместителями гетероциклил и нитроалкил; где ш и п имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инepтными заместителями)) являются C1 - C7 алкил, C2 - C7 алкенил, C2 - C7 алкинил, C1 - C7 алкокси, C7 - C12 аралкил, C7 - C12 алкарил, C3 - Сю циклоалкил, C3 - C10 циклоалкенил, замещенный инертными заместителями C1 - C7 алкил, фенил, замещенный инертными заместителями фенил, (CH2)m-O-(C1 - C7 алкил), -(CH2)Jn-N(C1 - C7 aлкил)n, арил, замещенный инертными заместителями арил, гетероциклил и замещенный инертными заместителями гетероциклил.
«Kapбaмoил» означает G1G2NC(^=O)- группу. Карбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeлeй кapбaмoильныx» G1 и G2, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Kapбaмoилaзaгeтepoцикл» означает азагетероцикл, содержащий в качестве «зaмecтитeля циклической системы)), по крайней мере, одну карбамоильную группу, значение «aзaгeтepoцикл», «зaмecтитeль циклической системы)) и «кapбaмoильнaя группа)) определены в данном разделе. «Kapбoкcи» означает HOC(=O)- (карбоксильную) группу.
«Kapбoкcиaлкил» означает HOC(=O)-aлкил- группу, в которой значение алкил определено в данном разделе.
«Kapбoцикл» означает моно- или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода. Карбоциклы могут быть как ароматическими, так и алициклическими.
Алициклические полициклы могут иметь один и более общих атомов. В случае одного общего атома образуются спиро-карбоциклы (например, cпиpo[2.2]пeнтaн), в случае двух
— разнообразные конденсированные системы (например, декалин), в случае трех - мостиковые системы (например, бициклo[3.3.1]нoнaн), в случае большего числа - различные полиэдрические системы (например, адамантан). Алициклы могут быть
«нacыщeнными», например, циклогексан, или «чacтичнo насыщенными)), например, тетралин.
«Koмбинaтopнaя библиoтeкa» означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска соединения-хита или -лидера, а таюке для оптимизации физиологической активности хита или лидера, причем каждое соединение библиотеки содержит общий скэффолд, а библиотека является коллекцией гомологов и аналогов.
«Meтилeнoвый paдикaл» означает -CH2- группу, которая содержит один или два одинаковых или различных «зaмecтитeля aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.
«Heapoмaтичecкий цикл» (насыщенный цикл или частично насыщенный цикл) означает неароматическую циклическую или полициклическую систему, формально образованную в результате полной или частичной гидрогенизации непредельных C=C или C=N связей. Неароматический цикл может иметь один или более заместителей циклическою) системы и может быть аннелирован с ароматическими, гетероароматическими или гетероциклическими системами. Примерами неароматических циклов являются циклогексан или пиперидин, примерами частично насыщенного цикла - циклогексен или пиперидеин.
«Heoбязaтeльнo ароматический цикл» означает цикл, который может быть как ароматическим циклом, так и неароматическим циклом, значение которых определены в данном разделе.
«Heoбязaтeльнo замещенный paдикaл» означает радикал без заместителей или содержащий один или несколько заместителей.
Необязательно аннелированный (конденсированный) цикл)> означает конденсированный или неконденсированный цикл, значение которых определены в данном разделе.
«Hизший aлкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.
«Coeдинeниe-лидep» («лидep») означает соединение, обладающее максимальной физиологической активностью, связанной с конкретной биомишенью, относящейся к определенной (или нескольким) патологии или болезни.
«Coeдинeниe-xит» («xит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.
«Cyльфaмoильнaя гpyiraa» означает G G NSO2- группу, замещенную или незамещенную ((заместителем амино гpyппы» G1 и G2, значения которых определены в данном разделе.
«Cyльфoнил» означает G3-SO2- группу, в которой G3 представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, значение которых определено в данном разделе. «Teмплeйт» означает структурный фрагмент, общий для группы соединений или соединений, входящих в «кoмбинaтopнyю библиотеку)).
«Tиoкapбaмoил» означает G1G2NC(=S)- группу. Тиокарбамоил может иметь один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeлeй тиoкapбaмoильныx» G1 и G2, включая алкенил, алкил, арил, гетероарил, гетероциклил, значение которых определено в данном разделе.
«Циклoaлкил» означает радикал, полученный из неароматической моно- или полициклической системы, включающей от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько одинаковых или разных ((заместителей циклической системы)). Представителями циклоалкильньгх групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант- 1 -ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическими циклом или гетероциклом. Предпочтительными ((заместителями циклической системы)) являются алкил, аралкокси, гидрокси или G1G2N, значение которых определено в данном разделе.
«Циклoaлкилкapбoнил» означает циклoaлкил-C(=O)- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе. Представителями циклоалкилкарбонильных групп являются циклопропилкарбонил или циклогексилкарбонил.
«Циклoaлкoкcи» означает циклоалкил-О- группу, в которой значение циклоалкил определено в данном разделе.
«Фapмaцeвтичecкaя кoмпoзиция» обозначает композицию, включающую в себя, по крайней мере, одно биологически активное соединение (субстанцию) и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введено животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные
формы введения, аэрозоли, имплантаτы, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фapмaцeвтичecки приемлемая coль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены iп situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Веrgе S.M., еt аl, "Рhаrmасеutiсаl Sаlts" J. Рhаrm. Sсi. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, тpиc(гидpoкcимeтил)aминoмeтaн и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты — лизин, орнитин и аргинин.
«Фoкycиpoвaннaя библиoтeкa» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).
«Фpaгмeнт» (скэффолд) означает структурную формулу части молекулы, (структурную единицу), общий для группы соединений или молекулярный каркас, характерный для группы соединений или соединений, входящих в «кoмбинaтopнyю библиотеку)). «1,2-Этилeнoвый paдикaл» озачает -CH2-CH2- группу, которая содержит один или несколько одинаковых или различных «зaмecтитeлeй aлкильныx», значение которых определено в данном разделе.
Целью настоящего изобретения является создание новых лигандов 5-HT6 рецептора.
Поставленная цель достигается применением в качестве лигандов 5-HT6 рецептора аннелированных азагетероциклических соединений общей формулы 1 или их рацематов, или их оптических изомеров, или их геометрических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов.
где: R и R независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода; замещенного карбонила; замещенного аминокарбонила; замещенного аминотиокарбонила; замещенного сульфонила; Сi-Сs-алкила, необязательно замещенного C6-Cю-apилoм, гетероциклилом, C6-C10-apилaминoкapбo- нилом, Cб-C10-apилaминoтиoкapбoнилoм, C5-C10-aзaгeтepoapилoм, необязательно замещенным карбоксилом, нитрильной группой; необязательно замещенным арилом; R1Ic представляют собой от 1 до 3 заместителей циклической системы, не зависящих друг от друга и выбранных из водорода, необязательно замещенного d-Сs-алкила, C1-C5- алкилокси, d-Сs-алкенила, d-Сs-алкинила, галогена, трифторметила, нитрила, ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
карбоксила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, замещенного сульфонила, необязательно замещенного карбоксила; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (^) представляет одинарную или двойную связь; n=l,2 или 3.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-HT6 рецептора являются замещенные пиppoлo[4,3- b]индoлы общей формулы 1.1 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
1.1 где: R k5 R , R и пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( — ) имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-HT6 рецептора являются замещенные 1,2,3,4- тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-HT6 рецептора являются замещенные цис- l,2,3,3a,4,8b-гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
1.3 где: R1 Ic, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-HT6 рецептора являются замещенные γ-карболины общей формулы 1.4 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
где: R1 Ic, R2 , R3 и пунктирная линия с сопровождающе ее сплошной линией (щ) имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-HT6 рецептора являются замещенные 1,2,3,4- тетрагидро-γ-карболины общей формулы 1.5 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
1 0 1^ где: R k, R и R имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-HT6 рецептора являются замещенные l,2,3,4,4a,9a- гексагидро-γ-карболины общей формулы 1.6 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-HT6 рецептора являются замещенные цис- l,2,3,4,4a,9a-гeкcaгидpo-γ-кapбoлины общей формулы 1.7 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
1.7 где: R1 Ic, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-HT6 рецептора являются замещенные транс- l,2,3,4,4a,9a-гeкcaгидpo-γ-кapбoлины общей формулы 1.8 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
1 О 1 где: R k, R и R имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-HT6 рецептора являются замещенные aзeпинo[4,3- b]индoлы общей формулы 1.9 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
где: R1 Ic, R2 , R3 и пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (™) имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-HT6 рецептора являются замещенные 1,2,3,4,5,6- гeкcaгидpo-aзeпинo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.10 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
1.10 где: R1 л, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-HT6 рецептора являются замещенные l,2,3,4,5,5a,6,10b-oктaгидpo-aзeпинo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.11, или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
1.11 где: R k, R и R имеют вышеуказанное значение.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-HT6 рецептора являются замещенные цис- 1,2,3,4,5, 5a,6,10b-oктaгидpo-aзeпинo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.12, или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Согласно изобретению более предпочтительными азагетероциклическими соединениями в качестве лигандов 5-HT6 рецептора являются замещенные транс- l,2,3,4,5,5a,6,10b-oктaгидpo-aзeпинo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.13 или их рацематы или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты.
Целью настоящего изобретения является также создание фармацевтической композиции для лечения и предупреждения развития различных заболеваний ЦНС теплокровных животных и людей, патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами.
Поставленная цель достигается фармацевтической композицией для получения лекарственного средства для лечения и предупреждения болезней и состояний центральной нервной системы (ЦНС), патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами, содержащей в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество азогетероциклического соединения общей формулы 1 или его рацемата, или его оптического изомера, или его геометрического изомера, или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
где: R1IJ, R2, R3, пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (^) и п имеют вышеуказанные значения.
Целью настоящего изобретения также является способ получения фармацевтической композиции.
Поставленная цель достигается способом получения фармацевтической композиции, заключающимся в смешении, по крайней мере, одного азагетероциклического соединения общей формулы 1 или его рацемата, или его оптического изомера, или его геометрического изомера, или его фармацевтически приемлемой соли и/или гидрата с инертным наполнителем и/или растворителем.
Под инертными наполнителями и/или растворителями (эксципиентами) подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Азагетероциклические соединения общей формулы 1, по настоящему изобретению, могут использоваться в комбинации с другими активными ингредиентами, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.
При использовании фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с различными наполнителями и разбавителями. Для изготовления различных форм она может включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты. Фармацевтические препараты могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Если какое-либо лекарственное вещество в условиях желудка не является стабильным, можно использовать его для изготовления таблеток, покрытых пленкой вещества, растворимого в желудке или кишечнике.
Целью настоящего изобретения также является лекарственное средство для лечения и предупреждения болезней и состояний центральной нервной системы (ЦНС), патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами.
Поставленная цель достигается лекарственным средством в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку для лечения и предупреждения болезней и состояний центральной нервной системы (ЦНС), патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами, включающим в свой состав фармацевтическую композицию, содержащую, по крайней мере, один лиганд общей формулы 1.
Клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного средства, содержащего в качестве активного ингредиента азагетероциклические соединения общей формулы 1 у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10-500 мг, предпочтительно 50~300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг азагетероциклического соединения общей формулы 1 предпочтительно - 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз). Лучший вариант осуществления изобретения
Изобретение поясняется чертежами:
Фиг. 1. Концентрационные зависимости степени взаимодействия азагетероциклических соединений общей формулы 1 с 5-HT6 рецептором: м - 1.5(20), α - 1.10(50), T- 1.10(51), о - 1.10(53), 4 - 1.13(13).
Азагетероциклические соединения общей формулы 1 или их рацематы, или их оптические изомеры, или их геометрические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты получают известными методами [Wеlсh, W.M., Наrbеrt, C.A., Wеissmап, A. J Меd. Сhет. 1980, 23, 704-707. N. Ваrbulеsсu, С. Воrпаz, С. si Grеff - Rеv. Сhim. (Вuсurеsti), 1971, v.22, р. 269. Lеrmопtоvа N.N., Lukоуапоv N.V., Sеrkоvа T.P., Lukоуапоvа E.A., Bachurin S. О. Dimеbоп imрrоvеs lеаrпiпg iп апimаls with ехреrimепtаl Аlzhеimеr's disеаsе. BuIl Ехр ВЫ Меd. 2000, 129(6), 544-546. Zеfirоv, N.S.; Аfапаsiеv, A.Z.; Аfапаsiеvf, S. V.; Васhuriп, S. E.; Тkасhепkо, S. E,; Grigоriеv, V. V.; Jurоvskауа, M. А.; Сhеtvеrikоv, V.P.; Вukаtiпа, E.E,; Grigоriеv, LV. US 6187785, 2001], многие из них коммерчески доступны от американской фирмы СhеmDiv, Iпс (Sап Diеgо, CA: www. сhеmdiv.соm).
Ниже приводятся конкретные примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают объема настоящего изобретения.
Пример 1. Способы получения замещенных l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3- b]индoлoв общей формулы 1.2, z/мc-l,2,3,3a,8,8a-гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.3.
А. Получение l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.2. Вещества получают по методике, описанной для 2-кapбэтoкcи-7-фтop- 1,2,3, 4-тeтpaгидpo- пиppoлo[4,3-b]индoлa 1.2(3) [Wеlсh, W.M., Наrbеrt, C.A., Wеissmап, A. J Меd. Сhет. 1980, 23, 704-707], в том числе: 2-кapбэтoкcи-l,2,3,4-тeтpaгидpo-πиppoлo[4,3-b]индoл 1.2(1), LC-MS: m/z 231 [М+Н] и другие, некоторые из них представлены в табл. 1.
Б. Способ получения замещенных z/wc~l,2,3,3a,8,8a-гeкcarидpo-пиppoлo[4,3- b]индoлoв общей формулы 1.3. Перемешивают в атмосфере водорода 2,7 ммоль соответствующего замещенного l,2,3,8-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoлa 1.2 и 150 мг PtO2 в 20 мл этанола 12-48 часов при 2O0C. После завершения гидрирования (контроль по LC MS) реакционную массу фильтруют, упаривают в вакууме, хроматографируют на силикагеле, импрегнированном Et3N. Получают г/wc~l,2,3,3a,4,8b-гeкcaгидpo- пиppoлo[4,3-b]индoлы 1.3, в том числе: г/мc-2-(пиpидин-3-илмeтил)-l,2,3,Зa,4,8b- гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.3(1), LC-MS: m/z 252 [М+Н]; г/мc-7-мeтил-2-(3- фтopбeнзил)-l,2,3,3a,4,8b-гeкcaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoл 1.3(2), LC-MS: m/z 283 [М+Н] и другие, некоторые из них представлены в табл. 1.
Таблица 1. Примеры лигандов 5-HT6 рецептора в ряду замещенных пиppoлo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.2 и 1.3. Замещенные пиppoлo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2
6
7
10 11 12
13 14 15
16 17 18
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Таблица 1.
46 47 48
55 56
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Таблица 1.
16 17 18
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Пример 2. Способ получения замещенных l,2,3,4~тeтparидpo-γ-кapбoлинoв общей формулы 1.5. Синтез замещенных 2,3,4,5-тeтparидpo-γ-кapбoлинoв осуществляют по известной реакции замещенного фенилгидразина (или его солей с минеральными кислотами) с 1-зaмeщeнными пипepидин-4-oнaми [N. Ваrbulеsсu, С. Воrпаz, С. si Grеff - Rеv. Сhim. (Вuсurеsti), 1971, v.22, р. 269], в том числе 2,8-димeтил-2,3,4,5-тeтpaгидpo-Ш- пиpидo[4,3-b]индoл 1.5(2), LC-MS: m/z 201 [М+Н] и другие; некоторые их них представлены в табл. 2.
Таблица 2. Примеры лигандов 5-HT6 рецептора в ряду замещенных γ-карболинов общей формулы 1.5, 1.6, 1.7. 1,2,3,4-Teтpaгидpo-γ-кapбoлины общей формулы 1.5
I9 20 21
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
аблица 2.
37 38 39
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Таблица 2.
43 44 45
46 47 48
49 50 51
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Таблица 2.
52 53
Замещенные l,2,3,4,4a,9a-гeкcaгидpo-γ-кapбoлины общей формулы 1.6
19 20 21
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Таблица 2.
22 23 24
25 26 27
28 29 30
37 38 39
Замещенные г/мc-l,2,3,4,4a,9a-гeкcaгидpo-γ-кapбoлины 1.7
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Пример 3. Способы получения замещенных l,2,3,4,5,6-гeкcaгидpo-aзeпинo[4,3- b]индoлoв общей формулы 1.10, г^c-l,2,3,4,5,5a,6,10b-oктaгидpo-aзeпинo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.12, m/?αwc-l,2,3,4,5,5a,6Д0b-oктaгидpo-aзeпинo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.13.
A. Замещенные l,2,3,4,5,6-гeкcaгидpo-aзeпинo[4,3-Ъ]индoлы общей формулы 1.10 получают восстановлением соответствующих 3,4,5,6-тeтpaгидpo-2H-aзeпинo[4,3- b] индол- 1-oнoв алюмогидридом лития по методике, описанной для 1,2,3,4,5,6- гeкcaгидpo-aзeпинo[4,3-b]индoлa [Ваsсор, S.-L; Lаrопzе, J.-Y.; Sарi, J. Мопаtsh. Сhетiе 1999, 130, 1159-1166], в том числе: 9-мeтил-Г,2,3,4,5,6-гeкcaгидpo-aзeпинo[4,3-b]индoл 1.10(1), LC-MS: m/z 201 [М+Н]; 9-фтop-l,2,3,4,5,6-гeкcaгидpo-aзeпинo[4,3-b]индoл 1.10(2), LC-MS: m/z 205 [М+Н]; 7,9-димeтил-l,2,3,4,5,6-гeкcaгидpo-aзeпинo[4,3-b]индoл 1.10(3), LC-MS: m/z 215 [М+Н] и другие, некоторые из них представлены в табл. 1.
Б. Способ получения замещенных г^c-l,2,3,4,5,5a,6,10b-oктaгидpo-aзeшшo[4,3- b]индoлoв общей формулы 1.12. Смесь 2 ммолей соответствующего 1,2,3,4,5,6- гeкcaгидpo-aзeпинo[4,3-b]индoлa 1.10 и 500 мг (8 ммоля) NaBH3CN в 6 мл уксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре 12 ч (контроль по LCMS). После завершения реакции уксусную кислоту упаривают в вакууме, остаток кипятят 10 мин с водной 17,5% соляной кислотой. Прозрачный раствор охлаждают, подщелачивают насыщенным водным NaOH, продукт экстрагируют подходящим органическим растворителем. Экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле импрегнированном триэтиламином (элюент: гексан- CHCl3-Et3N 4:4:2). Получают г/wc-l,2,3,4,5,5a,6,10b-oктaгидpo-aзeпинo[4,3-b]индoлы 1.12, в том числе: г/мc-9-мeтил-l,2,3,4,5,5a,6,10b-oктaгидpo-aзeпинo[4,3-b]индoл 1.12(2), LC- MS: m/z 203 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.82-6.80 (m, 2H), 6.47-6.45 (m, 2H), 4.14- 4.09 (m, IH), 3.63-3.57 (m, IH), 3.20-3.16 (m, IH), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, IH), 2.23 (s, 3H), 1.87-1.75 (m, 3H), 1.57-1.48 (m, IH), 13C NMR (CDCl3): δ= 20.66, 28.26, 33.01, 48.96, 51.13, 51.98, 62.41, 108.47, 124.67, 127.26, 127.91, 130.49, 148.35; цuc-9-фτop- l,2,3,4,5,5a,6,10b-oктaгидpo-aзeпинo[4,3-b]индoл 1.12(3), LC-MS: m/z 207 [М+Н] и другие, некоторые из них представлены в табл. 3.
B. Способ получения wjзαнc-l,2,3,4,5,5a,6Д0b-oктaгидpo-aзeпинo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.13. К 10 мл 1 M раствора BH3 в THF при перемешивании и 0-50C прибавляют 5 ммоль l,2,3,4,5,6-гeкcaгидpo-aзeпинo[4,3-b]индoлa 1.10, растворенного в 25 мл THF. Реакцион-ную смесь кипятят 1 час в атмосфере аргона. После окончания реакции (контроль LC MS) растворитель отгоняют в вакууме, к остатку прибавляют 50
мл 10% водной HCl и кипятят в течение 30 мин. После окончания гидролиза (контроль по LC MS) реакционную массу упаривают в вакууме на половину и подщелачивают 10% водным KOH. Продукт экстрагируют дихлорметаном, экстракт сушат поташем, растворитель упаривают в вакууме, а остаток хроматографируют на силикагеле импрегнированным Et3N. Получают «гpαнc-l,2,3,4,5,5a,6,10b-oктaгидpo-aзeпинo[4,3- b]индoлы 1.13 с выходом 60-80%, в том числе: mpαнc-2,9-димeтил- 1,2,3, 4,5,5 a,6,l Ob- oктaгидpo-aзeпинo[4,3-b]индoл 1.13(5), LC-MS: m/z 217 [М+Н], 1H NMR (400 MHz, DМSО-dб): 6.77 (s, IH), 6.75 (d, IH, J=7.69 Hz), 6.40 (d, IH, J=7.69 Hz), 5.42 (br.s, IH), 3.70 (m, IH), 3.24 (m, IH), 3.05 (m, IH), 2.68 (m, IH), 2.52 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)5 2.05 (m, IH), 1.80-1.55 (m, 3H); mpαнc-2-бeнзил-9-мeтил-l,2,3,4,5,5a,6,10Ъ-oктaгидpo- aзeпинo[4,3-b]индoл 1.13(6), LC-MS: m/z 293 [М+Н] и другие, некоторые из них представлены в табл. 3.
Таблица 3. Примеры лигандов 5-HT6 рецептора в ряду замещенных aзeпинo[4,3-b]индoлoв общей формулы 1.10, 1.12, 1.13.
Замещенные l,2,3,4,5,6-гeкcaгидpo-aзeпинo[4,3-b]индoлы 1.10
10 И 12
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Таблица 3.
13 14 15 16
17 18 19 20
21 22 23
24 25 26
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Таблица 3.
27 28 29
36 37 38
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Таблица 3.
48 49 50
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Таблица 3.
60 61 62
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Таблица 3.
63 64 65
69 70 71
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Таблица 3.
25 26
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Таблица 3.
Замещенные wψαнc-l,2,3,4,5,5a,6,10b-oктaгидpo-aзeпинo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.13
10 11 12
13 14 15 16
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Таблица 3.
Пример 4. Изучение лигандной активности к 5-HT6 рецептору азагетероциклических соединений общей формулы 1. Фокусированную библиотеку, включающую 3537 азагетероциклических соединений общей формулы 1, их геометрических изомеров и их фармацевтически приемлемых солей испытали на лигандную активность к 5-HT6 рецептору. Некоторые примеры испытанных азагетероциклических соединений общей формулы 1 представлены в таблицах 1-3, в том числе: пиppoлo[4,3-b]индoлы 1.2, 1.3 (табл. 1), γ-карболины 1.5, 1.6, 1.7 (табл. 2) и aзeпинo[4,3-b]индoлы 1.10, 1.12, 1.13 (табл. 3). Лигандную активность определяли по способности азагетероциклических соединений общей формулы 1 конкурентно вытеснять меченный тритием диэтиловый эфир лизергиновой кислоты ([3H]ЛCД), специфически связывающийся с серотониновыми 5-HT6 рецепторами, экспрессированными в мембранах HeLa клеток [Мопsmа FJ Jr, Shen Y, Wаrd RP, Наmbliп MW and Sibley DR (1993). Сlопiпg апd ехрrеssiоп оf а поvеl sеrоtопiп rесерtоr with high аffiпitу fоr triсусliс рsусhоtrорiс drugs. MoI Рhаrmасоl. 43:320-327]. Клеточные мембраны, инкубировали с 1.5 нМ [3H] ЛСД в течение 2 часов при 37°C без и в присутствии 10 мкМ концентрации испытуемых соединений в среде содержащей: 50 mМ Тris-НСl, рН 7.4, 150 mМ NaCl, 2 mМ аскорбиновую кислоту и 0.001% бычий сывороточный альбумин.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Неспецифическое связывание [3H] ЛСД определялось в присутствии 5 мкМ серотонина (5-HT). После инкубации мембранные суспензии фильтровали через стеклянные микроволоконные фильтры GF/А (Мilliроr, USA) и оставшаяся радиоактивность измерялась на сцинтилляционном счетчике Микробета 1840 (РеrkiпЕlmеr). Исследованные соединения эфективно взаимодействуют с 5-HT6 рецептором. В таблице 4 приведены эффективности взаимодействия некоторых из испытанных соединений общей формулы 1 с 5-HT6 рецептором.
Таблица 4. Примеры эффективности взаимодействия азагетероциклических соединений общей формулы 1 с 5-HT6 рецептором.
Пример 5. Измерения проводились в условиях, описанных в примере 1, за исключением того, что испытуемые соединения брались в различных концентрациях и процент вытеснения [3H] ЛСД наносился на график как функция концентрации соединения (рисунок 1), из которой рассчитывали величины IC5O (концентрация полумаксимального блокирования связывания [3H] ЛСД), характеризующие кажущееся сродство замещенных азагетероциклических соединений общей формулы 1 к 5-HT6 рецептору (таблица 5).
Таблица 5. Величины кажущегося сродства азагетероциклических соединений общей формулы 1 (IC5Q) К 5-HT6 рецептору.
Пример 6. Пример, иллюстрирующий приготовление таблеток, содержащих 100 мг активного ингредиента. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг азагетероциклического соединения 1.5(20) или 1.10(49) или 1.10(53) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Согласно изобретению аналогичным образом получают фармацевтические композиции в виде таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента другие азагетероциклические соединения общей формулы 1.
Пример 7. Капсулы, содержащие 200 мг азагетероциклического соединения 1.5(20) или 1.10(49) или 1.10(53) согласно изобретению могут быть получены тщательным смешиванием соединения 1.5(20) или 1.10(49) или 1.10(53) с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 8. Инъекционные композиции для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций могут быть приготовлены смешиванием 500 мг активного ингредиента с подходящими растворителями, например, гидрохлорида азагетероциклического соединения 1.10(53) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.
Claims
1. Применение в качестве лигандов 5-HT6 рецептора азагетероциклических соединений общей формулы 1 или их рацематов, или их оптических изомеров, или их геометрических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов.
где R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода; замещенного карбонила; замещенного аминокарбонила; замещенного аминотиокарбонила; замещенного сульфонила; d-C5-aлкилa, необязательно замещенного Сб-Сш-арилом, необязательно замещенного гетероциклилом, Сб-Сш-ариламинокарбонилом, C6-C10-apилaминoтиoкapбoнилoм, C5-C10-aзaгeтepoapилoм, необязательно замещенным карбоксилом, нитрильной группой; необязательно замещенным арилом;
R^-представляют собой от 1 до 3 заместителей циклической системы, не зависящих друг от друга и выбранных из водорода, необязательно замещенного СrСs-алкила, C1-C5- алкилокси, Ci-C5-aлкeнилa, Сt-Сs-алкинила, галогена, трифторметила, нитрила, карбоксила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, замещенного сульфонила, необязательно замещенного карбоксила; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (™) представляет одинарную или двойную связь; n=l,2 или 3.
2. Применение по п.l, отличающееся тем, что в качестве азагетероциклических соединений используют замещенные пиppoлo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.1.
3. Применение по п.l, отличающееся тем, что в качестве азагетероциклических соединений используют замещенные l,2,3,4-тeтpaгидpo-пиppoлo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.2.
4. Применение по п.l, отличающееся тем, что в качестве азагетероциклических соединений используют замещенные циc-l,2,3,3a,4,8b-гeкcaraдpo-пиppoлo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.3.
5. Применение по п.l, отличающееся тем, что в качестве азагетероциклических соединений используют замещенные γ-карболинов общей формулы 1.4.
1.4 где: R1 I0 R2, R3 и пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (^z) имеют вышеуказанное значение.
6. Применение по п.l, отличающееся тем, что в качестве азагетероциклических соединений используют замещенные 1,2,3,4-тeтpaгидpo-γ-кapбoлины общей формулы 1.5.
7. Применение по п.l, отличающееся тем, что в качестве азагетероциклических соединений используют замещенные l,2,3,4,4a,9a-гeкcaгидpo-γ-кapбoлины общей формулы 1.6.
1.6 где: R k, R и R имеют вышеуказанное значение.
8. Применение по п.l, отличающееся тем, что в качестве азагетероциклических соединений используют замещенные циc-l,2,3,4,4a,9a-гeкcaгидpo-γ-кapбoлины общей формулы 1.7.
1.7 где: R1 Ic, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение.
9. Применение по п.l, отличающееся тем, что в качестве азагетероциклических соединений используют замещенные транс- 1, 2,3, 4,4a,9a-гeкcaгидpo-γ-кapбoлины общей формулы 1.8.
1.8 где: R1 Ii, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение.
10. Применение по п.l, отличающееся тем, что в качестве азагетероциклических соединений используют замещенные aзeпинo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.9.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
1.9 где: RXk, R2, R3 и пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией (^r) имеют вышеуказанное значение.
11. Применение по п.l, отличающееся тем, что в качестве азагетероциклических соединений используют замещенные l,2,3,4,5,6-гeкcaгидpo-aзeпинo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.10.
12. Применение по п.l, отличающееся тем, что в качестве азагетероциклических соединений используют замещенные l,2,3,4,5,5a,6,10b-oктaгидpo-aзeпинo[4,3-b]индoлы общей формулы 1.11.
13. Применение по п.l, отличающееся тем, что в качестве азагетероциклических соединений используют замещенные циc-l,2,3,4,5,5a,6,10b-oктaгидpo-aзeпинo[4,3- b]индoлы общей формулы 1.12.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
1.12 где: R1 Ic, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение.
14. Применение по п.l, отличающееся тем, что в качестве азагетероциклических соединений используют замещенные тpaнc-l,2,3,4,5,5a,6,10b-oктaгидpo-aзeпинo[4,3- b]индoлы общей формулы 1.13.
1.13 где: R1 Ic, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение.
15. Фармацевтическая композиция для получения лекарственного средства для лечения и предупреждения болезней и состояний центральной нервной системы (ЦНС), патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами, содержащая в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество лиганда по любому из пунктов 1-14.
16. Способ получения фармацевтической композиции по п.15, заключающийся в смешении, по крайней мере, одного лиганда по любому из пунктов 1-14 с инертным наполнителем и/или растворителем.
17. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку для лечения и предупреждения болезней и состояний центральной нервной системы (ЦНС), патогенез которых связан с 5-HT6 рецепторами, включающий в свой состав, по крайней мере, один лиганд по любому из пунктов 1-14 или фармацевтическую композицию по п.15.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12/741,006 US20110046368A1 (en) | 2006-11-16 | 2007-11-15 | Ligands of 5-ht6 receptors, a pharmaceutical composition, method for the production and use thereof |
EP07861047A EP2184064A4 (en) | 2006-11-16 | 2007-11-15 | 5-HT6 RECEPTOR LIGAND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND METHOD OF MANUFACTURE AND USE |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2006140353 | 2006-11-16 | ||
RU2006140353/04A RU2329044C1 (ru) | 2006-11-16 | 2006-11-16 | Лиганды 5-ht6 рецепторов, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2008060190A2 true WO2008060190A2 (fr) | 2008-05-22 |
WO2008060190A3 WO2008060190A3 (fr) | 2008-07-24 |
Family
ID=39402120
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/RU2007/000624 WO2008060190A2 (fr) | 2006-11-16 | 2007-11-15 | Ligand des récepteurs 5-ht6, composition pharmaceutique et procédé de fabrication et d'utilisation |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110046368A1 (ru) |
EP (1) | EP2184064A4 (ru) |
RU (1) | RU2329044C1 (ru) |
WO (1) | WO2008060190A2 (ru) |
Cited By (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009055828A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Medivation Technologies, Inc. | New tetracyclic compounds |
US20100249105A1 (en) * | 2008-09-29 | 2010-09-30 | Abbott Laboratories | Indole and indoline derivatives and methods of use thereof |
EP2236511A4 (en) * | 2007-12-21 | 2011-04-13 | Alla Chem Llc | LIGANDS OF ALPHA ADRENOCEPTORS AND OF DOPAMINE, HISTAMIN, IMIDAZOLIN AND SEROTONIN RECEPTORS AND THEIR APPLICATION THEREOF |
EP2327703A1 (en) * | 2008-08-22 | 2011-06-01 | IVASHCHENKO, Andrey Alexandrovich | Ligand with a broad spectrum of pharmacological activity, a pharmaceutical composition, a medicinal agent and a method of treatment |
WO2011084434A2 (en) * | 2009-12-17 | 2011-07-14 | Abbott Laboratories | Aza-ring fused indole and indoline derivatives |
US8362277B2 (en) | 2009-01-09 | 2013-01-29 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
US8575186B2 (en) | 2009-10-05 | 2013-11-05 | Albany Molecular Research, Inc. | Epiminocycloalkyl[b] indole derivatives as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators and uses thereof |
US8604074B2 (en) | 2009-01-09 | 2013-12-10 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
US8618299B2 (en) | 2009-07-01 | 2013-12-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azapolycycle MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
US8629158B2 (en) | 2009-07-01 | 2014-01-14 | Albany Molecular Research, Inc. | Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
US8637501B2 (en) | 2009-07-01 | 2014-01-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
US8697700B2 (en) | 2010-12-21 | 2014-04-15 | Albany Molecular Research, Inc. | Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
US8716308B2 (en) | 2008-01-11 | 2014-05-06 | Albany Molecular Research, Inc. | (1-azinone)-substituted pyridoindoles |
US8735440B2 (en) | 2009-01-09 | 2014-05-27 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods for treating amyotrophic lateral sclerosis using pro-neurogenic compounds |
US8741919B2 (en) | 2009-04-29 | 2014-06-03 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use |
US8815843B2 (en) | 2011-02-18 | 2014-08-26 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods of treating diabetes |
US8993765B2 (en) | 2010-12-21 | 2015-03-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
US8999977B2 (en) | 2008-03-24 | 2015-04-07 | Medivation Technologies, Inc. | Bridged heterocyclic compounds and methods of use |
US9006234B2 (en) | 2009-09-23 | 2015-04-14 | Medivation Technologies, Inc. | Bridged heterocyclic compounds and methods of use |
US9034865B2 (en) | 2010-02-18 | 2015-05-19 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use |
US9035056B2 (en) | 2011-02-18 | 2015-05-19 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use |
US9040519B2 (en) | 2010-02-18 | 2015-05-26 | Medivation Technologies, Inc. | Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use |
US9045482B2 (en) | 2009-09-23 | 2015-06-02 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use |
US9063126B2 (en) | 2008-09-29 | 2015-06-23 | Abbvie Inc. | Indole and indoline derivatives and methods of use thereof |
US9067949B2 (en) | 2011-01-19 | 2015-06-30 | Albany Molecular Research, Inc. | Benzofuro[3,2-c] pyridines and related analogs as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators for the treatment of obesity, metabolic syndrome, cognition and schizophrenia |
US9073925B2 (en) | 2009-07-01 | 2015-07-07 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
US9079904B2 (en) | 2009-09-23 | 2015-07-14 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use |
US9095572B2 (en) | 2009-01-09 | 2015-08-04 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
US9115137B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-08-25 | Medivation Technologies, Inc. | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-B]indole compounds and methods of use thereof |
US9187471B2 (en) | 2010-02-19 | 2015-11-17 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido [4,3-b] indole and pyrido [3,4-b] indole derivatives and methods of use |
US9193728B2 (en) | 2010-02-18 | 2015-11-24 | Medivation Technologies, Inc. | Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use |
US9199985B2 (en) | 2011-02-18 | 2015-12-01 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods for treatment of hypertension |
US9243281B2 (en) | 2013-11-11 | 2016-01-26 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Neuroprotective chemicals and methods for identifying and using same |
US9255094B2 (en) | 2009-04-29 | 2016-02-09 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use |
US9260429B2 (en) | 2008-03-24 | 2016-02-16 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use |
US9409910B2 (en) | 2008-10-31 | 2016-08-09 | Medivation Technologies, Inc. | Azepino[4,5-B]indoles and methods of use |
US9434747B2 (en) | 2011-02-18 | 2016-09-06 | Medivation Technologies, Inc. | Methods of treating diabetes |
US9616048B2 (en) | 2009-01-09 | 2017-04-11 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Anti-depression compounds |
US9701676B2 (en) | 2012-08-24 | 2017-07-11 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
US9902713B2 (en) | 2013-11-11 | 2018-02-27 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Neuroprotective compounds and use thereof |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2317989C1 (ru) * | 2006-08-24 | 2008-02-27 | Андрей Александрович Иващенко | ЗАМЕЩЕННЫЕ АЗЕПИНО[4,3-b]ИНДОЛЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
RU2404180C1 (ru) * | 2009-05-22 | 2010-11-20 | Андрей Александрович Иващенко | Замещенные 8-сульфонил-2,3,4,5-тетрагидро-1н-гамма-карболины, лиганды, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения |
SG11201407999TA (en) * | 2012-06-01 | 2015-01-29 | Univ Singapore | ICMT Inhibitors |
CN103130802B (zh) * | 2013-01-22 | 2015-05-13 | 天津大学 | 一种四氢-γ-咔啉类衍生物的合成方法 |
TW201710258A (zh) * | 2015-06-23 | 2017-03-16 | 碩騰服務公司 | 咔啉抗寄生蟲藥 |
WO2018033918A1 (en) | 2016-08-18 | 2018-02-22 | Vidac Pharma Ltd. | Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
CN110746429B (zh) * | 2018-12-10 | 2022-11-25 | 广州华睿光电材料有限公司 | 含金刚烷的化合物、高聚物、混合物、组合物及电子器件 |
WO2023178111A2 (en) * | 2022-03-14 | 2023-09-21 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US618785A (en) | 1899-01-31 | Frederick c |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3925409A (en) * | 1974-04-01 | 1975-12-09 | Pfizer | 4-Aryl-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo{8 3,4-b{9 indoles |
US4224329A (en) * | 1979-01-23 | 1980-09-23 | Pfizer Inc. | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
GB9418326D0 (en) * | 1994-09-12 | 1994-11-02 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
RU2140417C1 (ru) * | 1995-10-17 | 1999-10-27 | Институт физиологически активных веществ РАН | Производные гидрированных пиридо(4,3-b)индолов, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения |
RU2106864C1 (ru) * | 1995-10-23 | 1998-03-20 | Николай Серафимович Зефиров | Средство для лечения болезни альцгеймера |
BR0211608A (pt) * | 2001-08-08 | 2006-04-04 | Upjohn Co | 1h-pirido[4,3-b]indóis terapêuticos |
EP1581221B1 (en) * | 2002-12-19 | 2011-05-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic gamma-carbolines as serotonin receptor agonists and antagonists |
RU2283108C2 (ru) * | 2003-12-08 | 2006-09-10 | Сергей Олегович Бачурин | ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ |
WO2006101434A1 (en) * | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Astrazeneca Ab | NOVEL TETRAHYDRO-1H-PYRIDO [4,3-b] INDOLE DERIVATIVES AS CB1’ RECEPTOR LIGANDS |
-
2006
- 2006-11-16 RU RU2006140353/04A patent/RU2329044C1/ru not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-11-15 WO PCT/RU2007/000624 patent/WO2008060190A2/ru active Application Filing
- 2007-11-15 EP EP07861047A patent/EP2184064A4/en not_active Withdrawn
- 2007-11-15 US US12/741,006 patent/US20110046368A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US618785A (en) | 1899-01-31 | Frederick c |
Non-Patent Citations (23)
Title |
---|
BASCOP, S.-I.; LARONZE, J.-Y.; SAPI, J. MONATSH. CHEMIE, vol. 130, 1999, pages 1159 - 1166 |
BERGE S.M. ET AL.: "Pharmaceutical Salts", J.PHARM.SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19, XP002675560, DOI: doi:10.1002/jps.2600660104 |
DAVIES S.L.: "Drug discovery targets: 5-HT6 receptor", DRUG FUTURE, vol. 30, 2005, pages 479 - 495, XP002441202, DOI: doi:10.1358/dof.2005.030.05.907630 |
FOLEY A.G. ET AL.: "The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats", NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 29, 2004, pages 93 - 100 |
GE'RARD C. ET AL.: "Immuno-localisation of serotonin 5-HT6 receptor-like material in the rat central nervous system", BRAIN RESEARCH., vol. 746, 1997, pages 207 - 219, XP002452337 |
GREEN, T.W.; WUTS, P.G.M.: "Protective groups in organic synthesis", 1999, JON WILEY & SONS, INC., pages: 494 - 653 |
HOLENZ J. ET AL.: "Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", DRUG DISC. TODAY, vol. 11, 2006, pages 283 - 299 |
HOLENZ J. ET AL.: "Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", DRUG DISC. TODAY, vol. 11, 2006, pages 283 - 299, XP025027086, DOI: doi:10.1016/j.drudis.2006.02.004 |
HOLENZ J. ET AL.: "Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", DRUG DISC. TODAY., vol. 11, 2006, pages 283 - 299, XP025027086, DOI: doi:10.1016/j.drudis.2006.02.004 |
KING M.V. ET AL.: "5-HT(6) receptor antagonists reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation e an effect sensitive to NMDA receptor antagonism", NEUROPHARMACOLOGY, vol. 47, 2004, pages 195 - 204, XP002423399, DOI: doi:10.1016/j.neuropharm.2004.03.012 |
L.A.; NGUYEN H.Q.; LI P.: "The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus", NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 25, 2001, pages 662 - 668 |
LERMONTOVA N.N. ET AL.: "Dimebon improves learning in animals with experimental Alzheimer's disease", BULL EXP BIOL MED., vol. 129, no. 6, 2000, pages 544 - 546, XP002632282 |
M.R. PULLAGURLA ET AL.: "Nl-Benzenesulfonylgramine and NI-Benzenesulfonylskatole: Novel 5-HT6 Receptor Ligand Templates", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 13, 2003, pages 3355 - 3359 |
MAYEUX R.; SANO M.: "Treatment of Alzhaimer's disease", N. ENGL. J. MED., vol. 341, 1999, pages 1670 - 1679 |
MONSMA FJ JR ET AL.: "Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs", MOL PHARMACOL., vol. 43, 1993, pages 320 - 327, XP002093842 |
N. BARBULESCU; C. BOMAZ, C., SI GREFF - REV. CHIM., vol. 22, 1971, pages 269 |
N. BARBULESCU; C. BORNAZ; C. SI GREFF, REV. CHIM., vol. 22, 1971, pages 269 |
RIEMER C. ET AL.: "Influence of the 5-HT6 receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-l-ylpyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-HT(6) receptor antagonist", J. MED. CHEM., vol. 46, 2003, pages 1273 - 1276 |
See also references of EP2184064A4 |
VICKER S.P.; DOURISH C.T.: "Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity", CURR. OPIN. INVESTIG. DRUGS., vol. 5, 2004, pages 377 - 388, XP008070835 |
WELCH, W.M.; HARBERT, C.A.; WEISSMAN, A., J MED. CHEM., vol. 23, 1980, pages 704 - 707 |
WELCH, W.M.; HARBERT, C.A.; WEISSMAN, A., J. MED. CHEM., vol. 23, 1980, pages 704 - 707 |
WOOLLEY M.L.: "5-ht6 receptors", CURR. DRUG TARGETS CNS NEUROL. DISORD., vol. 3, 2004, pages 59 - 79 |
Cited By (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009055828A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Medivation Technologies, Inc. | New tetracyclic compounds |
US9096591B2 (en) | 2007-10-25 | 2015-08-04 | Medivation Technologies, Inc. | Tetracyclic compounds |
US8999978B2 (en) | 2007-10-25 | 2015-04-07 | Medivation Technologies, Inc. | Tetracyclic compounds |
US8338408B2 (en) | 2007-10-25 | 2012-12-25 | Medivation Technologies, Inc. | Tetracyclic compounds |
US9181240B2 (en) | 2007-10-25 | 2015-11-10 | Medivation Technologies, Inc. | Tetracyclic compounds |
US9034880B2 (en) | 2007-10-25 | 2015-05-19 | Medivation Technologies, Inc. | Tetracyclic compounds |
EP2236511A4 (en) * | 2007-12-21 | 2011-04-13 | Alla Chem Llc | LIGANDS OF ALPHA ADRENOCEPTORS AND OF DOPAMINE, HISTAMIN, IMIDAZOLIN AND SEROTONIN RECEPTORS AND THEIR APPLICATION THEREOF |
US9296743B2 (en) | 2008-01-11 | 2016-03-29 | Albany Molecular Research, Inc. | (1-azinone)-substituted pyridoindoles |
US9650378B2 (en) | 2008-01-11 | 2017-05-16 | Albany Molecular Research, Inc. | (1-azinone)-substituted pyridoindoles |
US8716308B2 (en) | 2008-01-11 | 2014-05-06 | Albany Molecular Research, Inc. | (1-azinone)-substituted pyridoindoles |
US9115137B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-08-25 | Medivation Technologies, Inc. | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-B]indole compounds and methods of use thereof |
US9034869B2 (en) | 2008-03-24 | 2015-05-19 | Medivation Technologies, Inc. | Bridged heterocyclic compounds and methods of use |
US9260429B2 (en) | 2008-03-24 | 2016-02-16 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use |
US9469641B2 (en) | 2008-03-24 | 2016-10-18 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use |
US9051314B2 (en) | 2008-03-24 | 2015-06-09 | Medivation Technologies, Inc. | Bridged heterocyclic compounds and methods of use |
US8999977B2 (en) | 2008-03-24 | 2015-04-07 | Medivation Technologies, Inc. | Bridged heterocyclic compounds and methods of use |
EP2327703A4 (en) * | 2008-08-22 | 2012-01-04 | Ivashchenko Andrey Alexandrovich | LIGAND HAVING AN EXTENDED RANGE OF PHARMACOLOGICAL ACTIVITY, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, MEDICINE AND METHOD OF TREATMENT |
EP2327703A1 (en) * | 2008-08-22 | 2011-06-01 | IVASHCHENKO, Andrey Alexandrovich | Ligand with a broad spectrum of pharmacological activity, a pharmaceutical composition, a medicinal agent and a method of treatment |
US9625475B2 (en) | 2008-09-29 | 2017-04-18 | Abbvie Inc. | Indole and indoline derivatives and methods of use thereof |
US9063126B2 (en) | 2008-09-29 | 2015-06-23 | Abbvie Inc. | Indole and indoline derivatives and methods of use thereof |
US20100249105A1 (en) * | 2008-09-29 | 2010-09-30 | Abbott Laboratories | Indole and indoline derivatives and methods of use thereof |
US9409910B2 (en) | 2008-10-31 | 2016-08-09 | Medivation Technologies, Inc. | Azepino[4,5-B]indoles and methods of use |
US9481676B2 (en) | 2008-10-31 | 2016-11-01 | Medivation Technologies, Inc. | Azepino[4,5-B]indoles and methods of use |
US8791149B2 (en) | 2009-01-09 | 2014-07-29 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods of treating traumatic brain injury using pro-neurogenic compounds |
US9156787B2 (en) | 2009-01-09 | 2015-10-13 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
US9278923B2 (en) | 2009-01-09 | 2016-03-08 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
US8877797B2 (en) | 2009-01-09 | 2014-11-04 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods for treating Parkinson's disease using pro-neurogenic compounds |
US10183011B2 (en) | 2009-01-09 | 2019-01-22 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Anti-depression compounds |
US8604074B2 (en) | 2009-01-09 | 2013-12-10 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
US10172827B2 (en) | 2009-01-09 | 2019-01-08 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
US9962368B2 (en) | 2009-01-09 | 2018-05-08 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
US9884820B2 (en) | 2009-01-09 | 2018-02-06 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
US9616048B2 (en) | 2009-01-09 | 2017-04-11 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Anti-depression compounds |
US9446042B2 (en) | 2009-01-09 | 2016-09-20 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
US9095571B2 (en) | 2009-01-09 | 2015-08-04 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
US8748473B2 (en) | 2009-01-09 | 2014-06-10 | Board Of The Regents Of The University Of Texas System | Methods of treating post-traumatic stress disorder using pro-neurogenic compounds |
US8735440B2 (en) | 2009-01-09 | 2014-05-27 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods for treating amyotrophic lateral sclerosis using pro-neurogenic compounds |
US8362277B2 (en) | 2009-01-09 | 2013-01-29 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
US9095572B2 (en) | 2009-01-09 | 2015-08-04 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
US9255094B2 (en) | 2009-04-29 | 2016-02-09 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use |
US8741919B2 (en) | 2009-04-29 | 2014-06-03 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use |
US8927571B2 (en) | 2009-04-29 | 2015-01-06 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use |
US8637501B2 (en) | 2009-07-01 | 2014-01-28 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
US9073925B2 (en) | 2009-07-01 | 2015-07-07 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
US8629158B2 (en) | 2009-07-01 | 2014-01-14 | Albany Molecular Research, Inc. | Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
US8618299B2 (en) | 2009-07-01 | 2013-12-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azapolycycle MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
US9079904B2 (en) | 2009-09-23 | 2015-07-14 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use |
US9199996B2 (en) | 2009-09-23 | 2015-12-01 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use |
US9085580B2 (en) | 2009-09-23 | 2015-07-21 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use |
US9006234B2 (en) | 2009-09-23 | 2015-04-14 | Medivation Technologies, Inc. | Bridged heterocyclic compounds and methods of use |
US9580425B2 (en) | 2009-09-23 | 2017-02-28 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[3,4-b] indoles and methods of use |
US9271971B2 (en) | 2009-09-23 | 2016-03-01 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use |
US9045482B2 (en) | 2009-09-23 | 2015-06-02 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-B]indoles and methods of use |
US8575186B2 (en) | 2009-10-05 | 2013-11-05 | Albany Molecular Research, Inc. | Epiminocycloalkyl[b] indole derivatives as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators and uses thereof |
US8809532B2 (en) | 2009-12-17 | 2014-08-19 | Abbvie Inc. | Aza-ring fused indole and indoline derivatives |
WO2011084434A2 (en) * | 2009-12-17 | 2011-07-14 | Abbott Laboratories | Aza-ring fused indole and indoline derivatives |
WO2011084434A3 (en) * | 2009-12-17 | 2011-11-17 | Abbott Laboratories | Aza-ring fused indole and indoline derivatives |
US9040519B2 (en) | 2010-02-18 | 2015-05-26 | Medivation Technologies, Inc. | Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use |
US9034865B2 (en) | 2010-02-18 | 2015-05-19 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use |
US9193728B2 (en) | 2010-02-18 | 2015-11-24 | Medivation Technologies, Inc. | Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use |
US9433626B2 (en) | 2010-02-18 | 2016-09-06 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-B]indole and pyrido[3,4-B]indole derivatives and methods of use |
US9187471B2 (en) | 2010-02-19 | 2015-11-17 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido [4,3-b] indole and pyrido [3,4-b] indole derivatives and methods of use |
US8697700B2 (en) | 2010-12-21 | 2014-04-15 | Albany Molecular Research, Inc. | Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
US8993765B2 (en) | 2010-12-21 | 2015-03-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof |
US9067949B2 (en) | 2011-01-19 | 2015-06-30 | Albany Molecular Research, Inc. | Benzofuro[3,2-c] pyridines and related analogs as serotonin sub-type 6 (5-HT6) modulators for the treatment of obesity, metabolic syndrome, cognition and schizophrenia |
US9527854B2 (en) | 2011-02-18 | 2016-12-27 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods for treatment of hypertension |
US9550782B2 (en) | 2011-02-18 | 2017-01-24 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods for treating diabetes |
US9035056B2 (en) | 2011-02-18 | 2015-05-19 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use |
US9434747B2 (en) | 2011-02-18 | 2016-09-06 | Medivation Technologies, Inc. | Methods of treating diabetes |
US9199985B2 (en) | 2011-02-18 | 2015-12-01 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods for treatment of hypertension |
US8815843B2 (en) | 2011-02-18 | 2014-08-26 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods of treating diabetes |
US9211287B2 (en) | 2011-02-18 | 2015-12-15 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]indole derivatives and methods of use |
US9006263B2 (en) | 2011-02-18 | 2015-04-14 | Medivation Technologies, Inc. | Compounds and methods for treatment of hypertension |
US9701676B2 (en) | 2012-08-24 | 2017-07-11 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
US9243281B2 (en) | 2013-11-11 | 2016-01-26 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Neuroprotective chemicals and methods for identifying and using same |
US9645139B2 (en) | 2013-11-11 | 2017-05-09 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Neuroprotective chemicals and methods for identifying and using same |
US9902713B2 (en) | 2013-11-11 | 2018-02-27 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Neuroprotective compounds and use thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2184064A2 (en) | 2010-05-12 |
RU2329044C1 (ru) | 2008-07-20 |
EP2184064A4 (en) | 2010-05-12 |
WO2008060190A3 (fr) | 2008-07-24 |
US20110046368A1 (en) | 2011-02-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2008060190A2 (fr) | Ligand des récepteurs 5-ht6, composition pharmaceutique et procédé de fabrication et d'utilisation | |
JP5580731B2 (ja) | 置換された2,3,4,5−テトラヒドロ−1h−ピリド[4,3−b]インドール、その製造のための方法及び使用 | |
RU2303597C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, способы ее получения и применения | |
RU2302417C1 (ru) | 1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека | |
WO2009082268A2 (ru) | ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | |
EA017818B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | |
WO2008024029A1 (fr) | Azépino[4,3-b]indoles substitués, composition pharmaceutique, procédé de fabrication et d'utilisation | |
WO2007136300A2 (fr) | Indoles substitués et procédé de production et d'utilisation de ceux-ci | |
JP5575663B2 (ja) | 置換された2−アミノ−3−(スルホニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−セロトニン5−HT6受容体アンタゴニスト、その調製のための方法及び使用 | |
WO2009136813A1 (ru) | 2-aминo-3-cyльфoнил-тeтpaгидpo-пиpaзoлo[1,5-a]пиpидo-пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы их получения и применения | |
AU2011345414B2 (en) | Substituted methyl amines, serotonin 5-HT6 receptor antagonists, methods for the production and use thereof | |
WO2009093934A2 (ru) | Замещенные 3-cyльфoнил-[1,2,3]тpиaзoлo[1,5-a]пиpимидины - антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, лекарственная субстанция, фамацевтическая композиция, лекарственный препарат и способы их получения | |
RU2369600C1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
JP6000318B2 (ja) | 置換された3−アリールスルホニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、セロトニン5−HT6受容体アンタゴニスト、その調製のための方法及び使用 | |
RU2304584C1 (ru) | Производные носкапина (варианты), комбинаторная и фокусированная библиотеки, фармацевтическая композиция, способы их получения (варианты) и применения | |
JP5898233B2 (ja) | 置換された水素化チエノ−ピロロ[3,2−c]ピリジン、リガンド、医薬組成物及び上記を使用するための方法 | |
RU2603770C2 (ru) | Замещенные пиразинопиримидиноны как блокаторы trpa1 каналов, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения | |
WO2007136302A2 (fr) | Substances actives, composition pharmaceutique et procédé de fabrication et d'utilisations correspondants | |
WO2008026965A1 (fr) | Pyrrolo[4,3-b]indoles substitués, bibliothèques focalisées ou combinatoires, composition pharmaceutique, procédé de fabrication et d'utilisation | |
RU2376291C1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,5-ДИАМИНО-4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | |
RU2393159C1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АЛКИЛСУЛЬФАНИЛ-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-а]-ПИРИМИДИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | |
RU2391343C1 (ru) | ТЕТРАГИДРО-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДО-ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | |
WO2010134846A1 (ru) | Замещенные 8-cульфohил-2,3,4,5-tetpaгидpo-1h-гamma- карболины, лиганды, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 07861047 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A2 |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2007861047 Country of ref document: EP |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 12741006 Country of ref document: US |