WO2008053652A1

WO2008053652A1 - Procédé de fabrication d'hydroxyadamantane-amine

Info

Publication number: WO2008053652A1
Application number: PCT/JP2007/068962
Authority: WO
Inventors: Hideaki Watanabe
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 2006-11-02
Filing date: 2007-09-28
Publication date: 2008-05-08
Also published as: JPWO2008053652A1; JP2013067649A; KR101109436B1; US8524951B2; KR20090077013A; TW200833649A; US20100105923A1; CN101578257A; EP2610241A1; US20110269971A1; EP2088136A4; EP2088136A1; US8084646B2

Description

明細書技術分野

[0001] 本発明は 1ーヒドロキシー 4 アミノアダマンタンの製造方法に関する。

背景技術

[0002] 1ーヒドロキシー 4 アミノアダマンタンは医薬品合成原料または中間体として有用な化合物であり、例えば特許文献 1、特許文献 2および特許文献 3に記載の 11 β ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有する化合物の合成中間体として利用可能である。

非特許文献 1および非特許文献 2には、 2—アミノアダマンタンに硝酸と硫酸の混合物などを反応させ、水酸化を行うことにより 1ーヒドロキシー4 アミノアダマンタンを製造する方法が記載されてレ、る。該反応では生成するジァステレオマーの比率はシン体に有利であり、シン体：アンチ体が 3 : 1から 1： 1であることが記載されている。

非特許文献 3の Tablel、 Entry6には、 5 ヒドロキシ一 2 ァダマンタノンとベンジルァミンを H /5%Pt— C存在下で反応させ、アンチ体：シン体が 1 : 1で得られること

2

が記載されている。また、 Table2、 Entry8には、 5 ヒドロキシ一 2 ァダマンタノンとペンジノレアミンを H /5%1¾ ( ぉょび八1 〇？^ 存在下で反応させ、アンチ体：

2 3

シン体が 2. 7 : 1で得られることが記載されている。これら 2つの実験例におけるアンチ体.シン体の生成比率は¹ H— NMRで測定されたものであり、いずれの化合物も単離されていない。

特許文献 1には、 5—ヒドロキシ一 2—ァダマンタノンと L (— )—l—フエニル一ェチノレアミンを、不均一触媒 (例えば、炭素に担持されているロジウム）の存在下で反応させ、得られるジァステレオマーをカラムクロマトグラフィーにより精製し、アンチ体を単離後、脱ベンジル化を受けさせることで 1ーヒドロキシー4 アミノアダマンタンのアンチ体を製造する方法が記載されて!/、る。

特許文献 2には、 5 ヒドロキシー 2 ァダマンタノンとアンモニア/メタノールを水素化ほう素ナトリウムの存在下で反応させ、得られるジァステレオマー混合物をアミド化に付し、得られるアミド体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、アンチ体を製造する方法が記載されている。

特許文献 3には、 1ーヒドロキシー4 アミノアダマンタンのジァステレオマー混合物とカルボン酸をアミド化に付し、得られるアミド体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、アンチ体を製造する方法が記載されている。

V、ずれの文献記載の方法にぉレ、ても、得られるジァステレオマー混合物をカラムク口マトグラフィ一で精製する必要があり、工業的利用は困難であった。

非特許文献 l : Zhumal Organicheskoi Khimii 1976, 12 (11) , 2369 非特許文献 2 : Khimiko Farmatsevticheskii Zhurnal 1986、 20 (7)、 810 非特許文献 3： Tetrahedron Letters47 (2006) 8063

特許文献 1：国際公開第 WO04/056745号パンフレット

特許文献 2：国際公開第 WO05/108368号パンフレット

特許文献 3 :国際公開第 WO05/016877号パンフレット

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0003] 本発明の目的は、医薬品の合成原料または中間体として有用な 1ーヒドロキシー 4

アミノアダマンタンの効率的な製造法を提供することである。

課題を解決するための手段

[0004] 本発明者は、 1ーヒドロキシー 4 アミノアダマンタンの効率的な製造法として、特許文献 1とは異なり、 5 ヒドロキシー2 ァダマンタノンと式 (I)で示されるベンジルアミンを、還元剤の存在下で反応させ、得られるジァステレオマーを結晶化により精製できることを見出した。また、得られたアンチ体に脱ベンジル化を受けさせることで 1ーヒドロキシー4 アミノアダマンタンのアンチ体を高純度で製造できることを見出した。本発明は、

(1)

式 (I) :

[化 1]

(式中、 R¹および R²は各々独立して水素、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキ：ニル、置換されていてもよいァリールスルホニル、置換されていてもよいスルたは R¹と R²は結合する炭素原子が隣接する場合、隣接する炭素原子と一緒になつて置換されて!/、てもよ!/、環を形成して!/、てもよ!/、）で示される化合物と 5— ヒドロキシー 2—ァダマンタノンを還元剤の存在下で反応させることを特徴とする、式 ( II) :

[化 2]

(式中、 R¹および R²は前記と同意義）で示される化合物の製造方法。

(2)

酸を添加した還元的アミノ化を包含する、前記（ 1 )記載の製造方法。

(3)

酸が有機酸および無機酸 (ただし、金属化合物からなる酸を除く）である、前記（2)記載の製造方法。

(4)

還元的ァミノ化において使用する還元剤がヒドリド還元剤である、前記（1)〜（3)のいずれかに記載の製造方法。

(5)

還元剤がトリァセトキシヒドロほう酸ナトリウム、水素化ほう素ナトリウム、テトラヒドロほう酸リチウム、ピリジンボラン錯体、テトラヒドロフランボラン錯体、硫化ジメチル一ボラン錯体、 2—ピコリンボラン錯体およびナトリウムからなる群から選択される還元剤である、前記（1)〜（3)のいずれかに記載の製造方法。

(6)

使用する溶媒が N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、キシレン、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、ジェチノレエーテノレ、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ァセトニトリノレ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 tert ーブタノール、トルエン、テトラヒドロフランおよび水からなる群から選択される溶媒である、前記（3)〜（5)の!/、ずれかに記載の製造方法。

(7)

使用する溶媒がジクロロメタン、メタノールまたはエタノールである、前記（6)記載の製造方法。

(8)

式 (II) :

[化 3]

(式中、 R¹および R²は前記（1)と同意義）で示される化合物から、式 (III)：

[化 4]

(式中、 R¹および R²は前記（1)と同意義）で示される化合物を分離することを特徴とする、式 (III)：で示される化合物の製造方法。

(9)

式（III)： [化 5]

(式中、 R¹および R²は前記（1)と同意義）で示される化合物を脱保護することを特徴とする、化合物（IV) :

[化 6]

で示される化合物の製造方法。

(10)

前記（8)記載の製造方法により式 (III)

[化 7]

(式中、 R¹および R²は前記（1)と同意義）で示される化合物を製造する工程を包含する、前記（9)記載の化合物（IV)：

[化 8]

で示される化合物の製造方法。

(11) 前記（1)から（7)の!/、ずれかに記載の製造方法により式 (II)

[化 9]

(式中、 R¹および R²は前記（1)と同意義）で示される化合物を製造する工程を包含する、前記（10)記載の化合物（IV)：

[化 10]

の製造方法。

(12)

式 (II) :

[化 11]

(式中、 R¹および R²は前記（1)と同意義）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。

(13)

式 (II) :

[化 12]

(式中、 R¹および R²は各々独立して水素、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルスノレホニル、置換されていてもよいァリールスルホニル、置換されていてもよいスルファモイルまたは R¹と R²は結合する炭素原子が隣接する場合、隣接する炭素原子と一緒になつて置換されて!/、てもよ!/、環を形成して!/、てもよ!/、）で示される化合物（ただし、 R¹および R²が同時に水素である場合を除く）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。

(14)

式（III)：

[化 13]

(15)

式（III)：

[化 14]

(16)

前記（9)〜（； 11)の!/、ずれかに記載の方法により化合物（IV)を得、得られた (IV)を、式（V)： A— R³— R⁴— R⁵— X

(式中、 Aは置換されて!/、てもよ!/、環式炭化水素基または置換されて!/、てもよ!/、複素環式基であり、 R³は単結合、—C ( =〇）—、 O または— NR⁶ であり、 R⁴は単結合または置換されていてもよいアルキレンであり、 R⁵は単結合または C ( =〇）一であり、 Xは水酸基、ハロゲンまたは水酸基から導かれる脱離基であり、 R⁶は水素または置換されて!/、てもよ!/、アルキルである）で示される化合物と反応させることを特徴とする、式 (VI)：

[化 15]

で示される化合物の製造方法、

(17)

式（III)：

[化 16]

(式中、 R¹および R²は前記（1)と同意義）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の、結晶。

(18)

R¹および R²が各々独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキルまたは置換されて!/、てもよ!/、アルコキシである、前記（17)記載の結晶。

(19)

R¹および R²が水素であり、粉末 X線回折の主なピークの回折角 2 Θが 9.9、 14.8、 16. 0、 17.2, 17.5, 19.8度である、前記（17)または（18)記載の結晶。

を提供する。

発明の効果

[0005] 後述の試験結果力も明らかな通り、本発明の化合物 (IV)は医薬品等の合成原料または中間体として有用な化合物である。また、化合物 (IV)の新規製造方法は高収率かつ安全な方法として工業的製造に利用可能である。

発明を実施するための最良の形態

[0006] 本明細書中において「ノ、ロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。

特にフッ素、塩素および臭素が好ましい。

[0007] 「アルキル」とは、炭素数;!〜 10個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 t ert-ブチノレ、 n-ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 n-へキシノレ、イソへキシノレ、 n -ヘプチル、 n-ォクチル、 n-ノエル、 n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数 1 〜6または 1〜4個のアルキルであり、例えば、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピノレ、 n-ブチノレ、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 n_ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチル、 n-へキシル、イソへキシルが挙げられる。

「シクロアルキル」とは、炭素数 3〜； 15の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シク口プロピノレ、シクロフ、、チノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、シクロへプチノレ、シクロォクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。 [0008] 「橋かけ環式炭化水素基」とは、 2つ以上の環が 2個またはそれ以上の原子を共有している炭素数 5〜8の脂肪族環から水素を 1つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ [2· 1. 0]ペンチル、ビシクロ [2· 2. 1]ヘプチル、ビシクロ [2· 2. 2]オタチルおよびビシクロ [3. 2. 1]オタチル、トリシクロ [2. 2. 1. 0]ヘプチルなどが挙げられる。

[0009] 「スピロ炭化水素基」とは、 2つの炭化水素環が 1個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を 1つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ [3. 4]ォクチルなどが挙げられる。

[0010] 「ハロゲン化アルキル」とは、 1以上のハロゲン原子で置換されたアルキルを包含する

。アルキル部分およびハロゲン部分は上記と同様である。

[0011] 「ァルケニル」とは、上記「アルキル」に 1個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数 2〜8個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビュル、 1-プロぺニル、 2-プロぺニル、 1-ブテュル、 2-ブテュル、 3-ブテュル、 1,3-ブタジェニル、 3-メチル -2-ブテュル等が挙げられる。

[0012] 「シクロアルケニル」は、炭素数 3〜7個の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロぺニノレ、シクロブテニノレ、シクロペンテニノレ、シクロへキセニノレ、シクロヘプテュルが挙げられ、好ましくはシクロプロぺニル、シクロブテュル、シクロぺンテュル、シクロへキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。

[0013] 「アルキニル」とは、上記「アルキル」に 1個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数 2〜8個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、ェチュル、プロピニル、ブチュル等が挙げられる。

[0014] 「ァリール」とは、単環芳香族炭化水素基 (例:フエニル)及び多環芳香族炭化水素基

(例： 1 ナフチノレ、 2 ナフチノレ、 1 アントリノレ、 2 アントリノレ、 9 アントリノレ、 1 フエナントリル、 2 フエナントリノレ、 3 フエナントリノレ、 4 フエナントリノレ、 9 フエナントリル等）を意味する。好ましくは、フエニル又はナフチル（1 ナフチル、 2—ナフチル）が挙げられる。

[0015] 「ヘテロァリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および/又は窒素原子を環内に 1〜4個含んでいてもよい 5〜8員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および/又は窒素原子を環内に;!〜 4個含んでいてもよい 5〜8員の芳香環が、；!〜 4個の 5〜8員の芳香族炭素環もしくは他の 5〜8員の芳香族へテロ環と縮合して!/、る、置換可能な任意の位置に結合手を有して!/、てもよ!/、基を意味す

「ヘテロァリール」としては、例えば、フリル（例： 2 フリル、 3 フリル）、チェニル（例： 2 チェニル、 3 チェニル）、ピロリル（例： 1—ピロリル、 2 ピロリル、 3 ピロリル）、イミダゾリル（例： 1 イミダゾリル、 2 イミダゾリノレ、 4 イミダゾリル）、ピラゾリル（例： 1 ピラゾ 'リノレ、 3 ピラゾ 'リノレ、 4 ピラゾ 'リノレ）、卜リゾ 'リノレ列： 1 , 2, 4 卜リゾ '一ノレ 1ーィノレ、 1 , 2, 4 卜!; ゾーノレ 3—ィノレ、 1 , 2, 4 HJ ゾーノレ 4ーィノレ）、テトラゾリル（例： 1ーテトラゾリル、 2 テトラゾリル、 5 テトラゾリル）、ォキサゾリル（例 : 2 ォキサゾリル、 4ーォキサゾリル、 5 ォキサゾリル）、イソキサゾリル（例： 3 イソキサゾリル、 4 イソキサゾリル、 5 イソキサゾリル）、チアゾリル（例： 2 チアゾリル、 4 チアゾリル、 5—チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例： 3—イソチアゾリル、 4 イソチアゾリル、 5 イソチアゾリル）、ピリジル（例： 2 ピリジル、 3 ピリジル、 4 ピリジル）、ピリダジニル（例： 3—ピリダジニル、 4 ピリダジニル）、ピリミジニル（例： 2 ピリミジニノレ、 4 ピリミジニノレ、 5 ピリミジニル）、フラザニル（例： 3 フラザニル）、ピラジュノレ（例： 2 ピラジュル）、ォキサジァゾリノレ（例： 1 , 3, 4 ォキサジァゾールー 2 ィル）、ベンゾフリル（例： 2 べンゾ [b]フリル、 3 べンゾ [b]フリル、 4 一べンゾ [b]フリル、 5—べンゾ [b]フリル、 6—べンゾ [b]フリル、 7—べンゾ [b]フリル )、ベンゾチェニル（例： 2 べンゾ [b]チェニル、 3 べンゾ [b]チェニル、 4一べンゾ [b]チェニル、 5—べンゾ [b]チェニル、 6—べンゾ [b]チェニル、 7—べンゾ [b]チェニル）、ベンズイミダゾリル（例： 1一べンゾイミダゾリル、 2—べンゾイミダゾリル、 4一べンゾイミダゾリル、 5—べンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾォキサゾリル、キノキサリル（例： 2 キノキサリニル、 5 キノキサリニル、 6 キノキサリニル）、シンノリ二ル（例： 3—シンノリニル、 4—シンノリニル、 5—シンノリニル、 6—シンノリニル、 7—シンノリニル、 8 シンノリ二ル）、キナゾリル（例： 2 キナゾリニル、 4ーキナゾリニル、 5 —キナゾリニル、 6—キナゾリニル、 7—キナゾリニル、 8—キナゾリニル）、キノリル（例 : 2 キノリノレ、 3 キノリノレ、 4ーキノリノレ、 5 キノリノレ、 6 キノリノレ、 7 キノリノレ、 8— キノリル）、フタラジュル（例： 1 フタラジュル、 5—フタラジュル、 6—フタラジュル）、イソキノリル（例： 1—イソキノリル、 3—イソキノリル、 4 イソキノリル、 5—イソキノリル、 6 イソキノリル、 7 イソキノリル、 8 イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例： 2 プテリジニル、 4ープテリジニル、 6—プテリジニル、 7—プテリジニル）、カノレノゾリノレ、フェナントリジニル、アタリジニル（例： 1—アタリジニル、 2—アタリジニル、 3—アタリジニル、 4—アタリジニル、 9—アタリジニル）、インドリル（例： 1—インドリル、 2 インドリル、 3—インドリノレ、 4 インドリノレ、 5—インドリノレ、 6—インドリノレ、 7—インドリノレ）、イソィンドリノレ、フアナジニル（例： 1 フエナジニル、 2—フエナジ二ノレ）又はフエノチアジ二ノレ（例： 1—フエノチアジニル、 2 フエノチアジニル、 3 フエノチアジニル、 4 フエノチアジニル)等が挙げられる。

[0017] 「ヘテロサイクル」とは、酸素原子、硫黄原子、及び/又は窒素原子を環内に;!〜 4個含んで!/、てもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有してレ、てもよ!/、非芳香族複素環式基を意味する。また、そのような非芳香族複素環式基がさらに炭素数 1〜4のアルキル鎖で架橋されて!/、てもよく、シクロアルカン（5〜6員環が好まし!/、）やべンゼン環が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは 5〜8員環である。例えば、 1 ピロリニノレ、 2 ピロリニノレ、 3 ピロリニノレ、 1—ピロリジニノレ、 2 ピロリジニノレ、 3 ピロリジニノレ、 1 イミダゾ'リニノレ、 2 イミダゾ'リニノレ、 4 イミダゾ'リニノレ、 1 イミダゾ'リジニノレ、 2—イミダゾ'リジニノレ、 4 イミダゾ'リジニノレ、 1—ビラゾリニル、 3—ビラゾリニル、 4—ビラゾリニル、 1—ビラゾリジニル、 3—ビラゾリジニル、 4—ビラゾリジニル、ピペリジノ、 2 ピペリジニル、 3 ピペリジニノレ、 4ーピぺリジニノレ、 1ーピペラジニノレ、 2 ピペラジニノレ、 2 モノレホリニノレ、 3 モノレホリニノレ、モルホリノ、テトラヒドロビラニル等があげられる。

[0018] 「環式炭化水素基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケ二ル」、「ァリール」を包含する。

「複素環式基」とは、上記「ヘテロァリール、ヘテロサイクル」を包含する。 [0019] 「アルコキシ」、「アルコキシカルボ二ル」、「アルキルスルホ二ル」、「アルキルカルボニル」および「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。

[0020] 「シクロアルキルスルホ二ル」、「シクロアルキルォキシカルボニル」および「シクロアルキルカルボニル」の「シクロアルキル」部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。

[0021] 「ァリールォキシ」、「ァリールォキシカルボ二ル」、「ァリールスルホニル」、「ァリールカルボニル」および「ァリールチオ」のァリール部分は、上記「ァリール」を意味する。

[0022] 「ヘテロァリールカルボ二ル」、「ヘテロァリールスルホニル」および「ヘテロァリールォキシカルボニル」のへテロァリール部分は、上記「ヘテロァリール」を意味する。

[0023] 「ヘテロサイクルカルボ二ル」、「ヘテロサイクルスルホニル」および「ヘテロサイクルォキシカルボニル」のへテロサイクル部分は、上記「ヘテロサイクル」を意味する。

[0024] 「ハロゲン化アルコキシ」のアルコキシ部分およびハロゲン部分は上記と同様である

〇

[0025] 「ァシル」とは、ホルミル、置換されて!/、てもよ!/、アルキルカルボニル、置換されて!/、てもよいアルケニルカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボニル、置換されてレ、てもよ!/ヽシクロアルケ二ルカルポニル、置換されて!/、てもよ!/ヽァリールカルボニル、置換されていてもよいへテロアリールカルボニル、置換されていてもよいへテ口サイクルカルボニルを意味する。

[0026] 「ァラルキル」とは、上記「ァリール」が;!〜 3個置換した上記「アルキル」を意味する。

[0027] 「ァラルキルカルボニル」のァラルキル部分は上記と同様である。

[0028] 「アルキレン」とは、メチレンが 1〜6個連続した 2価の基を包含し、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびへキサメチレン等が挙げられる。

[0029] R¹と R²は結合する炭素原子が隣接する場合、隣接する炭素原子と一緒になつて環を形成していてもよい。該環は、 5〜7員（好ましくは、 5員または 6員）の、ヘテロ原子を;!〜 3個含んでいてもよい、飽和または不飽和の環を意味する。たとえば、 R¹と R²が結合するベンゼン環と共に形成する環式基としては、以下の基が例示される。

[化 17]

[0030] 「水酸基から導かれる脱離基」とは、 OMs OTs OTf ONs等があげられる。ここで、「Ms」はメタンスルホニル基、「Ts」はパラトルエンスルホニル基、「丁はトリフルォロメタンスルホニル基、「Ns」はオルトニトロベンゼンスルホ二ル基を表す。

[0031] 「置換されて!/、てもよ!/、アルキル」、「置換されて!/、てもよ!/、アルコキシ」、「置換されていてもよいアルキルスルホ二ル」、「置換されていてもよいァリールスルホニル」、「置換されていてもよいスルファモイル」、「と R²が、隣接する炭素原子と一緒になつて形成する置換されていてもよい環」、「置換されていてもよい環式炭化水素基」、「置換されてレ、てもよ!/、複素環式基」、「置換されて!/、てもよ!/、アルキレン」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例： CF

3

、 CH CF、 CH CC1 )、アルキル（例：メチル、ェチル、イソプロピル、 tert ブチル)

2 3 2 3

、アルケニル（例：ビュル）、アルキニル（例：ェチュル）、シクロアルキル（例：シクロプ口ピル）、シクロアルケニル（例：シクロプロぺニノレ）、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ

、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン化アルコキシ（例： OCF )、アルケニルォキシ（例：

3

ビュルォキシ、ァリルォキシ）、ァリールォキシ（例：フエノキシ）、アルコキシカルボ二ノレ（例：メトキシカノレポ二ノレ、エトキシカノレポ二ノレ、 tert ブトキシカノレポ二ノレ）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルァミノ、ェチルアミノ、ジメチルァミノ）、ァシルァミノ（例：ァセチルァミノ、ベンゾィルァミノ）、ァラルキルァミノ（例：ベンジルアミ入トリチノレアミノ）、ヒドロキシァミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルァミノ、力ルバモリルァミノ、ヘテロサイクルカルボニルァミノ、ァリールスルホニルァミノ）、アジド、ァリール（例：フエ二ル）、ァラルキル（例：ベンジノレ）、シァノ、イソシァノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、ァノレキルチオ（例：メチルチオ）、アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスノレホニル）、置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイル（例：アルキル力ルバモイル（例：メチル力ルバモイル、ェチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、アルキルスルホ二ルカノレバモイル）、スルファモイル、ァシル（例：ホルミル、ァセチル）、ホノレミノレオキシ、ノヽロホノレミノレ、才キザ口、チ才ホノレミノレ、チ才力ノレボキシ、ジチ才力ノレボキシ、チ才力ノレバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホニル、スルフィエル、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グァニジノ、フタルイミド、ォキソ、シクロアルキル、シクロアノレケニノレ、ァリール、ヘテロァリール、ヘテロサイクル、アルキレン、置換されていてもよいァノレキレンジォキシ（一O CH—O— -O-CH -CH—O—、 -O-CH

2 2 2 2

-CH -CH O 等）、ヘテロァリールォキシ、ヘテロサイクルォキシ、アルコキシ

2 2

カルボニル、ァリールォキシカルボニル、ヘテロァリールォキシカルボニル、ヘテロサイタルォキシカルボニル、アルキルカルボニルォキシ、ァリールカルボニルォキシ、へテロアリールカルボニルォキシ、ヘテロサイクルカルボニルォキシ、アルキルカルボ二ノレ、ァリーノレカノレポ二ノレ、ヘテロァリールカルボニル、ヘテロサイクルカルボニル、ァノレキノレチォ、ァリーノレチォ、ヘテロァリーノレチォ、ヘテロサイクノレチォ、ァノレキノレスノレホニノレ、ァリーノレスノレホニノレ、ヘテロァリーノレスノレホニノレ、ヘテロサイタノレスノレホニノレ、チォカルバモイル」、「スルファモイル」等からなる群から選択される。；!〜 4個の当該置換基で置換されて!/、てもよ!/、。

「置換されて!/、てもよ!/、シクロアルキル」、「置換されて!/、てもよ!/、シクロアルケニル」、「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいへテロアリール」、「置換されていてもよいへテロサイクル」、「置換されていてもよいアルキレン」、「置換されていてもよいアルキレンジォキシ」、「置換されていてもよいへテロアリールォキシ」、「置換されて!/、てもよ!/、ヘテロサイクルォキシ」、「置換されて!/、てもよ!/、アルコキシカルボ二ル」、「置換されていてもよいァリールォキシカルボ二ル」、「置換されていてもよいへテロアリールォキシカルボニル」、「置換されていてもよいへテロサイクルォキシカルボニル」、「置換されて!/、てもよ!/、アルキルカルボニルォキシ」、「置換されて!/、てもよ!/ヽァリールカルボニルォキシ」、「置換されていてもよいへテロアリールカルボ二ルォキシ」、「置換されていてもよいへテロサイクルカルボ二ルォキシ」、「置換されていてもよいアルキルカルボ二ル」、「置換されていてもよいァリールカルボ二ル」、「置換されて V、てもよ!/、ヘテロァリールカルボニル」、「置換されて!/、てもよ!/、ヘテロサイクルカルボ二ル」、「置換されていてもよいアルキルチオ」、「置換されていてもよいァリールチオ」、「置換されていてもよいへテロアリールチオ」、「置換されていてもよいへテロサイクルチオ」、「置換されていてもよいアルキルスルホ二ル」、「置換されていてもよいァリ一ルスルホニル」、「置換されていてもよいへテロアリールスルホニル」、「置換されていてもよいへテロサイクルスルホニル」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例： CF 、 CH CF 、 CH CC1 )、アルキ

3 2 3 2 3 ル（例：メチノレ、ェチル、イソプロピル、 tert—ブチル）、アルケニル（例：ビニノレ）、アルキニル（例：ェチュル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル）、シクロアルケニル（例：シクロプロぺニル）、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン化アルコキシ（例： OCF )、アルケニルォキシ（例：ビュルォキシ、ァリルォキシ）、ァ

3

リールォキシ（例：フエノキシ）、アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、ェトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル）、ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいァミノ（ί列：ァノレキノレアミノ（ί列：メチノレアミノ、ェチノレアミノ、ジメチノレアミノ）、アシノレアミノ（例：ァセチルアミ入ベンゾィルァミノ）、ァラルキルァミノ（例：ベンジルァミノ、トリチルァミノ）、ヒドロキシァミノ、アルコキシカルボニルァミノ、アルキルスルホニルァミノ、力ルバモリノレアミノ、ヘテロサイクルカルボニルァミノ、ァリールスルホニルァミノ）、アジド、ァリール（例：フエニル）、ァラルキル（例：ベンジル）、シァ入イソシァ入イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ（例：メチルチオ）、アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイル（例：アルキル力ルバモイル（例：メチルカルバモイル、ェチルカルバモイノレ、ジメチルカルバモイル）、アルキルスルホ二ルカルバモイル）、スルファモイル、ァシノレ（例：ホノレミノレ、ァセチノレ）、ホノレミノレオキシ、ノヽロホノレミノレ、ォキザ口、チォホノレミノレ、チォカルボキシ、ジチォカルボキシ、チォカルバモイル、スルフィノ、スルフォ、スルホニル、スルフィエル、スノレホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グァニジノ、フタルイミド、ォキソ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ァリール、ヘテロァリール、ヘテロサイクル、アルキレン、アルキレンジォキシ（一 O— CH — O— O— CH

2 2

-CH — O— -O-CH -CH -CH—O—等）、ヘテロァリーノレォキシ、ヘテロ

2 2 2 2

サイクルォキシ、アルコキシカルボニル、ァリールォキシカルボニル、ヘテロァリーノレォキシカルボニル、ヘテロサイクルォキシカルボニル、アルキルカルボニルォキシ、ァリールカルボニルォキシ、ヘテロァリールカルボニルォキシ、ヘテロサイクルカルボ二ノレォキシ、アルキルカルボニル、ァリールカルボニル、ヘテロァリールカルボニル、へテロサイクルカルボニル、アルキルチオ、ァリールチオ、ヘテロァリールチオ、ヘテロサイクノレチォ、ァノレキノレスノレホニノレ、ァリーノレスノレホニノレ、ヘテロァリーノレスノレホニノレ

、ヘテロサイクルスルホニル等からなる群から選択される。；!〜 4個の当該置換基で置換されていてもよい。

[0033] 「置換されて!/、てもよ!/、ァミノ」「置換されて!/、てもよ!/、力ルバモイル」「置換されて V、てもよ!/、チォ力ルバモイル」「置換されて!/、てもよ!/、スルファモイル」の置換基としては、ァノレキノレ、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ァリーノレ、ヘテロァリール、アルキルカルボニル、ァリールカルボニル、ヘテロァリールカルボニル、へテ口サイクルカルボニル、アルコキシカルボニル、ァリールォキシカルボニル、ヘテロァリールォキシカルボニル、ヘテロサイクルォキシカルボニル、スルファモイル、アルキノレスノレホニノレ、カノレバモイノレ、シクロアノレキノレスノレホニノレ、ァリーノレスノレホニノレ、へテロアリーノレスノレホニノレ、ヘテロサイタノレスノレホニノレ、アシノレ、ヒドロキシ、スノレホニノレ、スルフィエル、ァミノなどが挙げられる。

[0034] 本発明化合物のうち、式 (I)で示される化合物としては、以下の態様が好ましい。

[0035] [化 19]

式 (V)及び式 (VI)中の Aとしては、好ましくは、置換されていてもよい複素環式基である。さらに好ましくは、置換されていてもよいへテロアリール又は置換されていてもよいへテロサイクルが挙げられる。より好ましくは、フラン、チォフェン、ピロール、ピラゾール、トリァゾーノレ、ォキサゾール、チアゾーノレ、イソチアゾール、ピリジン、モルホリン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピロリジン、テトラヒドロチォフェン、ベンゾォキサジン、ベンゾフラン、ピロ口ピリジンが挙げられる。限定されないが、特に、イソキサゾ一ノレ及びピラゾールが好ましい。また、 Aとして、置換されていてもよい環式炭化水素基が挙げられる。好ましくは、フエ二ノレである。

置換基としては、—OR⁷、—SR⁷、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよぃァルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロサイクル、式：—CH = CH-C (R^aR^b)— R^c— R^dで示される基又は式： - (CR^eR^f) — C (R^aR^b)— R^c— R^d

m

で示される基等が挙げられる。

R^a及び R^bは各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル又はハロゲンであり、又はと R^bは隣接する炭素原子と一緒になつて置換されて!/、てもよ!/、環を形成していてあよく、

は一（CH ) n—（ここで nは 0〜3の整数である。）であり、

2

R^dは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シァノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよぃシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロサイタル、式：— C ( =〇）— NR¾^hで示される基又は式：— NRiR^jで示される基であり、 R^e及び R^fは各々独立して水素、ハロゲン又は置換されていてもよいアルキルであり、及び R^hは各々独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよぃァルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキルスルホニル、置換されて!/、てもよ!/ヽァリ一ルスルホニル、置換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールスルホニル、置換されていてもよいへテロサイクルスルホニル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよい力ルバモイル若しくはと R^hは隣接する窒素原子と一緒になって置換されてレ、てもよ!/、環を形成してレ、てもよく、

及び R^jは各々独立して水素、カルボキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよぃァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよいへテロサイクル、置換されていてもよいァシル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいチォカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されて!/、てもよ!/、シクロアルキルスルホニル、置換されて!/、てもよ!/、ァリールスルホニル、置換されていてもよいへテロアリールスルホニル、置換されていてもよいへテロサイクルスルホニル、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよ Vヽシクロアルキルォキシカルボニル、置換されて!/、てもよ!/、ァリールォキシカルボ二ル、置換されていてもよいへテロアリールォキシカルボニル、置換されていてもよいへテロサイクルォキシカルボニル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されて!/、てもよ!/ヽシクロアルキルカルボニル、置換されて!/、てもよ!/ヽァリ一ルカルポニル、置換されていてもよいへテロアリールカルボニル、置換されていてもよいへテロサイクルカルボニル、置換されていてもよいスルファモイル、若しくは 1^と R^jは隣接する窒素原子と一緒になつて置換されて!/、てもよ!/、環を形成してレ、てもよく、

R⁷は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール又は置換されていてもよいへテロサイクルであり、

mは各々独立して 1〜3の整数である。

R¹は、好ましくは、単結合である。

R²は、好ましくは、単結合である。

R³は、好ましくは、 C ( =〇）一である。

Xは、好ましくは、水酸基である。

式 (V)及び式 (VI)で表される化合物及びそれらの調製方法の詳細は、国際公開第 2006/132197号パンフレット、国際公開第 2007/058346号パンフレット、 PC T/JP2007/056538,特願 2007— 132259ίこ集合白勺 ίこ記載されてレヽる。

以下に示すように、本発明化合物のうち、式 (II)で示される化合物は式 (ΙΓ )および式 (ΙΓ ' )で示される化合物と同等であり、式 (III)で示される化合物は式 (ΠΓ )および式 (ΠΓ ' )で示される化合物と同等であり、式 (IV)で示される化合物は式 (IV' )および式 (IV' ' )で示される化合物と同等である。

[化 20]

( IV ) ( IV ) ( IV¹' )

また、本発明化合物のうち、式 (ΙΓ ' )で示される化合物は式 (III)で示される化合物および式 (ΠΓ ' ' )で示される化合物の混合物を意味する。

[化 21]

[0038] 「有機酸」とは、酸性を示す有機化合物の総称であり、例えば、ギ酸、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、クェン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフノレォロ酢酸などが挙げられる。

「無機酸」とは、酸性を示す無機化合物の総称であり、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。

「金属化合物からなる酸」とは、塩基と結合する時に電子対を受け取ることができる酸のうち、金属元素を含有する化合物を意味する、例えば Al (i— OPr) 、 A1C1、 BF

3 3

、 TiCl、 FeCl、 ZnCl、 SnClなどが挙げられる。

3 4 3 2 4

[0039] 「ヒドリド還元剤」とは、求核剤として水素供与することができる試薬を意味する。

例えば、トリァセトキシヒドロほう酸ナトリウム、水素化ほう素ナトリウム、テトラヒドロほう酸リチウム、ピリジンボラン錯体、テトラヒドロフランボラン錯体、 2—ピコリンボラン錯体、硫化ジメチルーボラン錯体、シァノ水素化ほう素ナトリウム、水素化トリェチルほう素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、 Red— A1〔水素化ビス（2—メトキシエトキシ）ァルミニゥムナトリウム〕、 L— Selectride〔水素化トリ（sec ブチル）ほう素リチウム〕、 K Selectride〔水素化トリ（sec ブチル）ほう素カリウム〕、 DIBAL— H (水素化ジィソブチルアルミニウム）等が挙げられる。

[0040] 還元的ァミノ化では、上記ヒドリド還元剤を使った還元以外に、触媒存在下で水素添加反応により還元することもできる。触媒としては、ルテニウム、ロジウム、パラジゥム、白金、ニッケルからなる触媒を用いることができる。触媒存在下で水素添加反応を行う場合は反応系中でヒドリドが発生するので、該反応条件も上記「ヒドリド還元剤」に包含される。

また、ナトリウムを用いた還元的アミノ化を行うこともできる。

[0041] 本発明化合物の塩としては、製薬上許容される塩が好ましレ、。製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。

塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩；トリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールァミン塩、トリエタノールアミン塩、プロ力イン塩、メダルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジァミン塩等の脂肪族ァミン塩； N，N-ジベンジルエチレンジァミン、ベネタミン塩等のァラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族ァミン塩；テトラメチルアンモニゥム塩、テトラエチルァモニゥム塩、ベンジルトリメチルアンモニゥム塩、ベンジルトリェチルアンモニゥム塩、ベンジルトリブチルアンモニゥム塩、メチルトリオクチルアンモニゥム塩、テトラプチルアンモニゥム塩等の第 4級アンモニゥム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。

酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クェン酸塩、ァスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられ

[0042] 溶媒和物とは、本発明化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物等が挙げられる。水和物としては、 1水和物、 2水和物等を挙げることができる。

[0043] 化合物（IV)は例えば以下の方法で合成することができる。

[化 22]

(式中、 R¹および R²は前記と同意義であり、式 (I)で示される化合物および 5—ヒドロキシー 2—ァダマンタノンは公知の化合物を用いてもよぐ公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。 )

[0044] (第 1工程）

式 (I)で示される化合物と 5—ヒドロキシー 2—ァダマンタノンを還元剤存在下で反応させる工程である。

反応は、溶媒としては、 N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロへキサン、へキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2 ージクロロェタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸ェチルなど) 、ケトン類（例、アセトン、メチルェチルケトンなど）、二トリル類（例、ァセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 tert—ブタノールなど )、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタンなど）、二トリル類（例、ァセトニトリルなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 tert—ブタノールなど）および水等である。

限定されないが、好ましくは、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、キシレン、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、ジェチノレエーテノレ、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ァセトニトリノレ、メタノーノレ、エタノール、イソプロパノーノレ、 tert—ブタノ一ノレ、トノレェン、テトラヒドロフランおよび水である。

さらに好ましくは、ジクロロメタン、メタノール、エタノールである。

溶媒の使用量は特に限定されず、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、 5—ヒドロキシー2—ァダマンタノンの重量を v ( g)としたとき、溶媒の最少量は約 lv (ml)、好ましくは約 2v (ml)、より好ましくは約 3v (ml)である。最大量は特に限定されないが、生産効率の点を考慮すると約 20v (ml) 、好ましくは約 15v (ml)、より好ましくは約 10v (ml)である。このようにして調製した溶液に化合物（I)と酸を添加すればよ!/、。

化合物（I)は使用量を直接反応液に添加してもよぐ溶媒に溶解してから添加してもよい。使用量は、 5—ヒドロキシ一 2—ァダマンタノンに対し、 1〜； ! · 5当量用いること力 Sできる。

酸は 5—ヒドロキシー2—ァダマンタノンに対し、；!〜 5当量、好ましくは;!〜 2当量用いること力 Sできる。酸としては、酢酸、ギ酸、クェン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルォロ酢酸、リン酸、塩酸、硫酸などの酸を用いることができる。また、該工程においては、酸を用いなくても反応は進行する力好ましくは使用する。酸としては、酢酸が好ましい。

該反応液は特に制限されないが、イミン体を形成するために、通常約 0〜50°C、好ましくは約 20〜40°Cで通常 5分〜 5時間、好ましくは 10分〜 2時間攪拌すればよいこのようにして調製した反応液を、特に制限されないが、約 20〜； 10°C、好ましくは約— 10〜5°Cに冷却し、還元剤をゆっくり添加する。還元剤としては、例えばトリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム、水素化ほう素ナトリウム、テトラヒドロほう酸リチウム、ピリジンボラン錯体、テトラヒドロフランボラン錯体、 2—ピコリンボラン錯体、硫化ジメチル —ボラン錯体、ナトリウム、シァノ水素化ほう素ナトリウム、水素化トリェチルほう素リチゥム、水素化リチウムアルミニウム、 Red—Al〔水素化ビス（2—メトキシエトキシ）アルミユウムナトリウム〕、 L- Selectride〔水素化トリ（sec ブチル）ほう素リチウム〕、 K— S electride〔水素化トリ（sec ブチル）ほう素カリウム〕、 DIBAL— H (水素化ジイソブチルアルミニウム）等を用いることができる。好ましくは、トリァセトキシヒドロほう酸ナトリゥム、水素化ほう素ナトリウム、テトラヒドロほう酸リチウム、ピリジンボラン錯体、テトラヒドロフランボラン錯体、 2—ピコリンボラン錯体、ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムおよび Red—Alである。好ましくは、水素化ほう素ナトリウムである。使用量は、特に制限されないが、 0. 5〜； 15当量、好ましくは;!〜 10当量用いることができる。

該反応液は、特に制限されないが、約 20〜40°C、好ましくは約 20〜30°Cで通常 1 0分〜 36時間、好ましくは 30分〜 24時間攪拌すればよい。

(第 2工程）

ジァステレオマー混合物から結晶化により精製し、アンチ体を得る工程である。結晶化に用いる溶媒は、特に制限されな!/、が、可溶溶媒に該混合物を溶解させた後、貧溶媒を加えて結晶を析出させることができる。可溶溶媒としては、例えばエステル類（例、酢酸メチル、酢酸ェチルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 tert ブタノールなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルェチルケトンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、 1 , 2— ジメトキシェタンなど）、芳香族炭化水素類 (例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）およびハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタンなど）等である。

貧溶媒としては、例えば飽和炭化水素類 (例、シクロへキサン、へキサンなど）、ェ一テル類（例、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなど）、芳香族炭化水素類 (例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）および水等を用いること力 Sできる。可溶溶媒と貧溶媒の体積比率は、 5 ヒドロキシー 2 ァダマンタノンの重量を v (g)としたとき、特に制限されないが、可溶溶媒の量は約 2v (ml)以下、好ましくは約 1. 5v (ml)、より好ましくは約 lv (ml)であり、貧溶媒の量は、約 20v (ml)以下、好ましくは約 15v (ml)、より好ましくは約 l Ov (ml)である。可溶溶媒のみで結晶化を行える場合は、貧溶媒は使用しなくてもょレ、。

該結晶化は、特に制限されないが、約 20〜40°C、好ましくは約 0〜30°Cで攪拌すれば'よい。

得られた結晶はろ過等により得ることができる。この時、シン体はろ液に溶解しているため、晶析による精製効果が得られる。

[0046] 第 2工程で製造される式 (III)で表わされる化合物の結晶は、粉末 X線回折によつて X線回折パターンを得ることができる。

該結晶は安定で、上記の製造工程を行う上で又は式 (VI)で表わされるジァステレオマーを有効成分として含有する医薬組成物を製造する上で取り扱い易ぐまた高純度であることから医薬組成物を製造するために有用な結晶である。

式 (III)で表わされる化合物の結晶については、後記実施例 2に X線回折パターンを示す（X線回折測定条件：管球 CuK a線、管電圧 40kV、管電流 40mA、 dsin θ =η λ (ηは整数、 dは面間隔（単位:オングストローム）、 Θは回折角（単位：度）））。これらの結晶は、各回折角又は面間隔の値によつて特徴づけられる。

[0047] (第 3工程）

式 (III)で示される化合物を脱べンジル化に付し、式 (IV)で示される化合物を製造する工程である。

溶媒としては、第 1工程記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 tert ブタノールなど )である。溶媒の使用量は特に限定されず、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、式 (III)で示される化合物の重量を v (g) としたとき、溶媒の最少量は約 lv (ml)、好ましくは約 2v (ml)、より好ましくは約 3v (m 1)である。最大量は特に限定されないが、生産効率の点を考慮すると約 30v (ml)、好ましくは約 25v (ml)、より好ましくは約 20v (ml)である。このようにして調製した溶液に不均一触媒を加え、水素ガスの存在下で接触還元を行えばよ!/、。

不均一触媒は、例えばパラジウム/炭素触媒、プラチナ/炭素触媒などを用いること力できる。使用量は、特に制限されないが、 0. 00；! 1当量、好ましくは 0. ；! 1当量用いることができる。

該反応液は、特に制限されないが、約 0 80°C、好ましくは約 20 40°Cで通常 1 時間〜 36時間、好ましくは 2時間〜 24時間攪拌すればよい。

該工程は、常圧の水素ガス雰囲気下で行うことができる力加圧雰囲気下で行うこともできる。

[化 23]

( IV ) ( VI )

(第 4工程）

式 (IV)で示される化合物と式 (V)で示される化合物を反応させ、式 (VI)で示される化合物を製造する工程である。

溶媒としては、第 1工程記載の溶媒を用いることができる。

R⁵がー C ( =〇)一であり、 Xが水酸基の場合は、該工程において縮合剤および塩基を用いることができる。縮合剤としては、例えば 1 , 1—カルボニルジイミダゾール、ジシクロへキシルカルポジイミドまたは水溶性カルポジイミド（1ーェチルー 3— (3 ' ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド）等が使用できる。塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩 (例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリゥムェトキシド、カリウム tert ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 DBU 2, 6 - など）などが挙げられる。 R⁵がー C ( =〇）一であり、 Xがハロゲンである場合は、該工程において上記記載の塩基を用いることができる。

が C ( = O) であり、 R⁴が置換されて!/、てもよ!/、アルキレンであり、が単結合であり、 Xがハロゲンまたは水酸基から導かれる脱離基である場合は、該工程にお!/、て上記の塩基を用いることができる。

反応条件は、特に制限されないが、約— 20〜； 100°C、好ましくは約— 10〜80°Cで通常 1時間〜 36時間、好ましくは 1時間〜 24時間攪拌すればよい。

こうして得られた化合物 (VI)は 11 βーヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤および Dipeptidyl PeptidaseIV (DPP IV)阻害剤、 Jak3阻害剤等として有用である。以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。

実施例 1

[0049] 式（I) :

[化 24]

が、式 (VII)：

[化 25]

である場合、 5ーヒドロキシ 2 ァダマンタノンと式 (VII)で示される化合物との還元的アミノ化を行った結果を表 1に示す。

[0050] [表 1] ）精製後（NMR比）

¾験番号 R² 還元剤 (eq.) 齚酸精製 f NMR比

溶媒温度 (°c) AntiiSyn Anti:cyn

1 H H Na8HCOAc)₃ (1.1 eq.) 1.3eq. 0→ r.t 17： 1 ―

2 H H NaBH₄(l.1eq.) 1-3eq. CH2CI 3.7： t 20： 1

3 H H Na8H₄{1-1eq.) 2.1eq, CHつ J 3.6： 1

4 H H NaBH₄ (0.18eq.) 1.3eq. CH2CI2 0― r 5.5： 1 ―

5 H H NaBH₄ (1.1 eq.) 1.3eq. eOH 0^→ r.t. 4： 1

6 H H NaBH₄(1.1eq.) 1.3eq. 0 4： 1 ―

7 H H NaBH₄(1.1eq.) 1.3eq. r.t 4: 1 一

8 H H NaBH₄ (l.1eq.) .3eq. 50 1.8： 1 ―

9 H H NaBH₄(1.leq.) .3eq. CHjC 2.5： 1 ―

10 H H LiBH₄ (1.1eq.) 1.3eq. CH₂CI₂ - THF 0 r.t. 2.5； 1 ―

11 H H BH₃-Pyr¾dine (l.leq.) 1.3eq. MeOH 0 r.t. 1.7： 1 ―

12 H H 2-Picoiine^Borane{ 1.1 eq.) t.teq. MeOH r.t 2: 1

13 H H Na(10eq.) 1.3eq. THF-IPA r,t 1.7 : 1 ―

14 H H NaBH₄ (1.1eq,) Oeq. CHJCIJ 0→ r.t 2 : 1 ―

15 O e H NaBH₄(1.1eq.) 1.3eq.

0 r丄 2.2 : 1 45： 1

16 F H NaBH₄ (1.1eq.) 1.3eq. 0― r.t. 4： 1 13： 1

17 CI H NaBH₄ (1,1 eq.) 1.3eq. CH2CI2 0→ "L 3： 1 14： 1

13 Me H NaBH„ (1.1 eq.) 1.3eq. CJH₂ ¾ 0→ r.t 5： 50: 1

(ここで、 r. t.は室温を意味する。 )

実施例 2

→ i

[化 26]

(実験番号 2)

5—ヒドロキシー2—ァダマンタノン（9. 98g 60mmol)をジクロロメタン（150ml)に溶解し、化合物 1—1(7. 21ml, 66mmol)と酢酸（4.46ml, 78mmol)を加え室温で 1時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（2. 50g 66mmol)をゆっくり加えた。室温で 6時間攪拌し、室温で終夜放置した。反応液を氷冷し、水（30ml)を加え攪拌した後、 2M塩酸（70ml)を加えた。水層をクロ口ホルム（20ml)で洗浄し、有機層に 2M塩酸（10ml)と水（40ml)を加えて抽出した。水層を合併し、 2M水酸化ナトリウム水溶液（70ml)を加えて pH = 8に調整し、クロ口ホルム（100ml)を加えて抽出した。水層をクロ口ホルム（50ml)で再度抽出し、有機層を飽和食塩水（50ml)で洗浄した。有機層を合併後、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を減圧留去し、固体（11.4 g、粗収率 = 73. 8%)を得た。この固体は NMR分析（300MHz)により、アンチ体とシン体が 3. 7対 1の比率で存在する混合物（II 1)であった。

この固体を酢酸ェチル（10ml)に加温溶解し、へキサン（100ml)を加えて 15分間攪拌後、氷冷下 1時間攪拌した。生成した結晶を濾過し、結晶（6. 24g、粗収率 = 40. 4%)を得た。この結晶は NMR分析（300MHz)により、アンチ体〔化合物（III 1)〕とシン体が 20対 1の比率で存在する混合物であり、晶析による精製効果が認められた

〇

化合物（III一；!）¹ H NMR (300 MHz, CDC1 ): δ 1.34 - 2.09 (m， 13H)， 2.79 (s， 1H)， 3

.78 (s， 2H)， 7.24 - 7.36 (m， 5H).

融点： 106。C

粉末 X線回折の結果を表 2および図 1に示す。

[表 2]

Angle d value Intensity %

2-Theta ⁰ Angstrom %

9.2 9,56 6.4

9.5 9.30 7.2

9.9 8.95 52.5

12.5 7.05 4.0

12.9 6.85 5.5

14.8 5.97 57.2

15.2 5.83 23.5

15.4 5.75 15.3

16.0 5.54 65.5

16.6 5.33 13.7

17.2 5.14 84.3

17.5 5.05 100.0

18.3 4.84 1 1 .7

18.6 4.78 9,5

19.1 4.65 6.3

19,8 4.47 86,0

20.7 4.28 21.0

21.2 4.19 22.0

21.5 4.13 35.6

22.2 4.00 4.5

23.2 3.84 4.7

24.0 3.70 1 1.1

24,4 3.65 8.3

24,7 3.60 5.7

25.9 3.44 7.8

26.5 3.36 5.1

27.7 3.22 4.6

28.6 3.1 1 7.7

29.1 3.07 5.5

30.1 2.97 18.4

30.9 2.89 7.5

31.4 2,85 7.1

32.4 2.76 4.7

33.6 2.66 5.0

35.2 2.55 7.0 主なピークの回折角： 2 Θ =9.9, 14.8, 16.0, 17.2, 17.5, 19.8度実施例 3

[化 27]

化合物 III— 1 (150mg)をテトラヒドロフラン（3ml)に溶解し、 10%パラジウム一炭素（ 30mg)を加え水素ガスを 2. 5時間導入した。触媒を濾別した後、濾液を減圧留去し、化合物 IVの残渣（100mg、粗収率 = 102· 6%)を得た。

化合物（IV) NMR (300 MHz, d - DMSO): δ 1.17 - 1.95 (m 11H), 2.50 (m， 2H)， 2

.84 (brs, 1H).

¹³C NMR (75.4 MHz, CDC1 ): δ 29.3 (2C)， 30.0 (1C)， 36.8 (2C)， 44.8 (2C)， 45.6 (1

C)， 54.3 (1C)， 67.5 (1C).

実施例 4

[化 28]

(実験番号 15)

5 ヒドロキシ一 2 ァダマンタノン（0. 99g、 6mmol)をジクロロメタン（15ml)に溶解し、ィ匕合物（1— 2) (含量 98%) (0. 88ml, 6. 6mmol)と酢酸（0. 45ml, 7. 8mmol )を加え室温で 20分間攪拌した後、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（0. 25g、 6. 6 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を氷冷し、 2M塩酸（8ml)と水（15ml) を加え、しばらく攪拌した。水層をクロ口ホルム（15mlおよび 10ml)で洗浄し、有機層に水（15ml)を加えて抽出した。水層を合併し、 2M水酸化ナトリウム水溶液（9ml)を加えて pH = 8〜9に調整し、クロ口ホルム（15ml)を加えて抽出した。水層をクロロホルム（10ml)で再度抽出し、有機層を飽和食塩水（15ml)で洗浄した。有機層を合併後、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を減圧留去して無色オイル（1. 54g、粗収率 = 89. 3%)を得た。このオイルは NMR分析（300MHz)により、アンチ体とシン体が 2. 2対 1の比率で存在する混合物（II 2)であった。

このオイルを酢酸ェチル（2ml)に加温溶解し、ヘプタン（30ml)を加えて攪拌後生成した結晶を濾過し、結晶（0. 36g、粗収率 = 20. 8%)を得た。この結晶は NMR分析（300MHz)により、アンチ体〔化合物（III 2)〕とシン体が 45対 1の比率で存在する混合物であり、晶析による精製効果が認められた。化合物（III— 2) NMR (300 MHz, CDC1 ): δ 1.33 - 2.07 (m， 13H)， 2.76 (s， 1H)， 3

.70 (s， 2H)， 3.80 (s， 3H)， 6.86 (dd， J = 2.1Hz, 6.6Hz, 2H)， 7.26 (d， J = 8.4 Hz, 2H). 融点： 75 °C.

実施例 5

[化 29]

(実験番号 16)

5 ヒドロキシ一 2 ァダマンタノン（0. 99g、 6mmol)をジクロロメタン（15ml)に溶解し、ィ匕合物（1— 3) (含量 97%) (0. 78ml, 6. 6mmol)と酢酸（0. 45ml, 7. 8mmol )を加え室温で 15分間攪拌した後、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（0. 25g、 6. 6 mmol)を加え、室温で 2日間攪拌した。反応液を氷冷し、 2M塩酸（8ml)と水（15ml )を加え、しばらく攪拌した。水層をクロ口ホルム（15mlおよび 10ml)で洗浄し、有機層に水（15ml)を加えて抽出した。水層を合併し、 2M水酸化ナトリウム水溶液（9ml )を加えて pH = 8〜9に調整し、クロ口ホルム（15ml)を加えて抽出した。水層をクロ口ホルム（10ml)で再度抽出し、有機層を飽和食塩水（15ml)で洗浄した。有機層を合併後、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を減圧留去して無色オイル（1. 51g、粗収率 = 91. 4%)を得た。このオイルは NMR分析（300MHz)により、アンチ体とシン体が約 4対 1の比率で存在する混合物（II 3)であった。

このオイルを酢酸ェチル（2ml)に加温溶解し、ヘプタン（30ml)を加えて攪拌後生成した結晶を濾過し、結晶（0. 32g、粗収率 = 19. 2%)を得た。この結晶は NMR分析（300MHz)により、アンチ体〔化合物（III 3)〕とシン体が約 13対 1の比率で存在する混合物であり、晶析による精製効果が認められた。

化合物（III 3) NMR (300 MHz, CDC1 ): δ 1.34 - 2.06 (m， 13H)， 2.76 (s， 1H)，

3.73 (s， 2H)， 6.97- 7.03 (m， 2H)， 7.65 - 7.33 (m， 2H).

融点： 79 °C.

実施例 6 [0055] [化 30]

(実験番号 17)

5 ヒドロキシ一 2 ァダマンタノン（0. 99g、 6mmol)をジクロロメタン（15ml)に溶解し、ィ匕合物（1— 4) (含量 98%) (0. 82ml, 6. 6mmol)と酢酸（0. 45ml, 7. 8mmol )を加え室温で 20分間攪拌した後、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（0. 25g、 6. 6 mmol)を加え、室温で 2日間攪拌した。反応液を氷冷し、 2M塩酸（8ml)と水（15ml )を加え、しばらく攪拌した。水層をクロ口ホルム（15mlおよび 10ml)で洗浄し、有機層に水（15ml)を加えて抽出した。水層を合併し、 2M水酸化ナトリウム水溶液（9ml )を加えて pH = 8〜9に調整し、クロ口ホルム（15ml)を加えて抽出した。水層をクロ口ホルム（10ml)で再度抽出し、有機層を飽和食塩水（15ml)で洗浄した。有機層を合併後、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を減圧留去して無色オイル（1. 35g、粗収率 = 77. 1 %)を得た。このオイルは NMR分析（300MHz)により、目的のアンチ体とシン体が約 3対 1の比率で存在する混合物（II 4)であった。

このオイルを酢酸ェチル（2ml)に加温溶解し、ヘプタン（30ml)を加えて攪拌後生成した結晶を濾過し、結晶（0. 31g、粗収率 = 17. 7%)を得た。この結晶は NMR分析（300MHz)により、アンチ体〔化合物（111— 4)〕とシン体が約 14対 1の比率で存在する混合物であり、晶析による精製効果が認められた。

化合物（111 4) NMR (300 MHz, CDC1 ): δ 1.34 - 2.05 (m， 13H)， 2.75 (s， 1H)，

3.74 (s， 2H)， 7.27-7.29 (m， 4H).

融点： 91 °C.

実施例 7

[0056] [化 31]

(実験番号 18)

5 ヒドロキシ一 2 ァダマンタノン（0. 99g、 6mmol)をジクロロメタン（15ml)に溶解し、ィ匕合物（1— 5) (含量 97%) (0. 87ml, 6. 6mmol)と酢酸（0. 45ml, 7. 8mmol )を加え室温で 30分間攪拌した後、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（0. 25g、 6. 6 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を氷冷し、 2M塩酸（8ml)と水（15ml) を加え、しばらく攪拌した。水層をクロ口ホルム（15mlおよび 10ml)で洗浄し、有機層に水（15ml)を加えて抽出した。水層を合併し、 2M水酸化ナトリウム水溶液（9ml)を加えて pH = 8〜9に調整し、クロ口ホルム（15ml)を加えて抽出した。水層をクロロホルム（10ml)で再度抽出し、有機層を飽和食塩水（15ml)で洗浄した。有機層を合併後、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を減圧留去して無色オイル（1. 15g、粗収率 = 70. 6%)を得た。このオイルは NMR分析（300MHz)により、目的のアンチ体とシン体が約 5対 1の比率で存在する混合物（II 5)であった。

このオイルを酢酸ェチル（2ml)に加温溶解し、ヘプタン（20ml)を加えて攪拌後生成した結晶を濾過し、結晶（0. 53g、粗収率 = 32. 7%)を得た。この結晶は NMR分析（300MHz)により、アンチ体〔化合物（III— 5)〕とシン体が約 50対 1の比率で存在する混合物であり、晶析による精製効果が認められた。

化合物（III 5) NMR (300 MHz, CDC1 ): δ 1.32 - 2.07 (m， 13H)， 2.33 (s， 3H)，

2.77 (s， 1H)， 3.72 (s， 2H)， 7.13 (d， J = 8.1 Hz, 2H)， 7.23 (d， J = 8.1Hz, 2H).

m.p. = 103 °C.

実施例 8

[化 32]

化合物 V— l(150mg)のジメチルホルムアミド溶液（DMF) (5ml)に、窒素雰囲気下、モノヒドロキシ一 2 ァダマンタナミン (140mg)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT) (31mg)、 l-(3-ジメチルァミノプロピル) -3-ェチルカルポジイミド塩酸塩 (WSC) (174mg )、トリェチルァミン (TEA) (180 1)を加え、室温で 14時間攪拌した。反応終了後、 2N 塩酸水溶液 (30ml)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物 VI— l(226mg)を得た。

NMR:(CDC13); δ 1.06(d,J=6.6Hz,6H), 1.53-2.20(m, 14H),3.72(s,3H),3.98(d,J=6.6Hz, 2H),6.25-6.30(m,lH),7.71(s, lH)

(参考例 1)

実施例 2で得られた濾過時の母洗液を減圧濃縮し溶媒を留去した後、シリカゲルク口マトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 100 : 0〜94： 6)を行ない、式（111—1，）： [化 33]

に相当するフラクション溶液を集めた。この溶液を減圧濃縮すると油状物が得られ、しばらく室温で放置すると化合物（III- 1 ' )の固体（0. 98g)が得られた。

化合物（III一；！，）¹ H NMR (300 MHz, CDC1 ): δ 1.46 - 1.71 (m， 9H)， 2.06—2.15 (m

4H)， 2.67 (dd， J = 2.4Hz, 2.4Hz, 1H)， 3.77 (s， 2H)， 7.24—7.34 (m， 5H).

融点： 72 °C.

(比較例 1)

特許文献 1記載の方法により、化合物 (VIII)：

[化 34]

を 11 · Og (アンチ体：シン体 = 3 : 1)製造した。得られた化合物（VIII)に AcOEt (l l mUを加え溶解し、室温下、へキサン（l lOmUをゆっくり加えた。溶液が薄く濁った後、しばらく攪拌すると少量の油状物が壁面に付着した力結晶の析出は認められなかった。

産業上の利用可能性

[0060] 本発明方法により、化合物（III)および (IV)を効率的に製造することが可能であり、工業的製法として有用である。

図面の簡単な説明

[0061] [図 1]実施例 2で得られた化合物（III 1)の結晶の粉末 X線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角度（2 Θ、単位:度）を示す。

Claims

請求の範囲

式 (I) :

(式中、 R¹および R²は各々独立して水素、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルスノレホニル、置換されていてもよいァリールスルホニル、置換されていてもよいスルファモイルまたは R¹と R²は結合する炭素原子が隣接する場合、隣接する炭素原子と一緒になつて置換されて!/、てもよ!/、環を形成して!/、てもよ!/、）で示される化合物と 5— ヒドロキシー 2—ァダマンタノンを還元剤の存在下で反応させることを特徴とする、式 ( II) :

[化 2]

[2] 酸を添加した還元的アミノ化を包含する、請求項 1記載の製造方法。

[3] 酸が有機酸および無機酸 (ただし、金属化合物からなる酸を除く）である、請求項 2記載の製造方法。

[4] 還元的ァミノ化において使用する還元剤がヒドリド還元剤である、請求項;!〜 3のいずれかに記載の製造方法。

[5] 還元剤がトリァセトキシヒドロほう酸ナトリウム、水素化ほう素ナトリウム、テトラヒドロほう酸リチウム、ピリジンボラン錯体、テトラヒドロフランボラン錯体、硫化ジメチル一ボラン錯体、 2—ピコリンボラン錯体およびナトリウムからなる群から選択される還元剤である

、請求項；!〜 3のいずれかに記載の製造方法。 [6] 使用する溶媒が N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、キシレン、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、ジェチノレエーテノレ、ジォキサン、 1 , 2—ジメトキシェタン、ァセトニトリノレ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 tert ーブタノール、トルエン、テトラヒドロフランおよび水からなる群から選択される溶媒である、請求項 3〜5のいずれかに記載の製造方法。

[7] 使用する溶媒がジクロロメタン、メタノールまたはエタノールである、請求項 6記載の製造方法。

[8] 式 (II) :

[化 3]

(式中、 R¹および R²は請求項 1と同意義）で示される化合物から、式 (III)：

[化 4]

(式中、 R¹および R²は請求項 1と同意義）で示される化合物を分離することを特徴とする、式 (III)：で示される化合物の製造方法。

式（III)：

[化 5]

(式中、 R¹および R²は請求項 1と同意義）で示される化合物を脱保護することを特徴とする、化合物（IV) :

[化 6]

で示される化合物の製造方法。

請求項 8記載の製造方法により式 (III)

[化 7]

(式中、 R¹および R²は請求項 1と同意義）で示される化合物を製造する工程を包含する、請求項 9記載の化合物（IV)：

[化 8]

で示される化合物の製造方法。

請求項 1から 7のいずれかに記載の製造方法により式 (II)

[化 9]

(式中、および R²は請求項 1と同意義）で示される化合物を製造する工程を包含する、請求項 10記載の化合物（IV)：

[化 10]

の製造方法,

式 (II) :

[化 11]

(式中、 R¹および R²は請求項 1と同意義）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。

式 (II) :

[化 12]

(式中、 R¹および R²は各々独立して水素、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルスノレホニル、置換されていてもよいァリールスルホニル、置換されていてもよいスルファモイルまたは R¹と R²は結合する炭素原子が隣接する場合、隣接する炭素原子と一緒になつて置換されて!/、てもよ!/、環を形成して!/、てもよ!/、）で示される化合物（ただし、 R¹および R²が同時に水素である場合を除く）もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。式（III)：

[化 13]

式（III)：

[化 14]

請求項 9〜； 11のいずれかに記載の方法により化合物（IV)を得、得られた (IV)を、式 (V)： A— R³— R⁴— R⁵— X

[化 15]

で示される化合物の製造方法。

式（III)：

[化 16]

(式中、 R¹および R²は請求項 1と同意義）で示される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の、結晶。

[18] R¹および R²が各々独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキルまたは置換されて!/、てもよ!/、アルコキシである、請求項 17記載の結晶。

[19] R¹および R²が水素であり、粉末 X線回折の主なピークの回折角 2 Θが 9.9、 14.8、 16.

0、 17.2、 17.5、 19.8度である、請求項 17または 18記載の結晶。