WO2008050871A1 - Crystalline carbapenem compounds - Google Patents

Crystalline carbapenem compounds Download PDF

Info

Publication number
WO2008050871A1
WO2008050871A1 PCT/JP2007/070951 JP2007070951W WO2008050871A1 WO 2008050871 A1 WO2008050871 A1 WO 2008050871A1 JP 2007070951 W JP2007070951 W JP 2007070951W WO 2008050871 A1 WO2008050871 A1 WO 2008050871A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
formula
solid composition
crystalline substance
alkali metal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2007/070951
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Eiki Shitara
Toshiro Sasaki
Yasuo Kojima
Shinichi Kitahara
Takashi Watanabe
Kazumi Ota
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha Ltd filed Critical Meiji Seika Kaisha Ltd
Publication of WO2008050871A1 publication Critical patent/WO2008050871A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention relates to potent rubapenem antibiotics, and more specifically, 1_ (2-amino-2-oxoethyl) -3-[[2-[(4S, 5R, 6S) -2-carboxyl, which is useful as a pharmaceutical product.
  • the present invention also relates to an antibacterial pharmaceutical composition comprising the crystal and a method for producing the crystal.
  • compound ( “I)” is a compound having a chemical structure represented by the following formula (I).
  • WO02 / 42312 Koyuki I and WO04 / 055027 Koyuki disclose this compound and a method for producing the same, and the compound power of formula (I) is only gram-negative bacteria. It is also disclosed that it exhibits excellent antibacterial activity against gram-positive bacteria and can be used as an antibacterial agent.
  • the present inventors have succeeded in obtaining crystals of the compound of formula (I).
  • the obtained crystals of the compound of the formula (I) are crystals that are extremely useful as pharmaceuticals, particularly antibacterial agents, while their handling and immediate storage stability are significantly improved in production on an industrial scale. It was.
  • the present invention is based on strength and knowledge.
  • the present invention provides 1- (2-amino-2-oxoethyl) -3-[[2-[() represented by the formula (I), which has excellent handleability and improved storage stability.
  • 4S, 5R, 6S) -2-Carboxy-6-[(lR) _l-hydroxychetyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-3-yl
  • the purpose is to provide crystals of imidazo [5,1-b] thiazol-7-yl] carbonyl] pyridinium or its solvates (ie, crystalline substances).
  • the crystalline substance according to the present invention is a crystalline substance of the compound of formula (I) or a solvate thereof.
  • the crystalline material is a hydrated crystalline material.
  • the crystalline substance according to the present invention has a diffraction angle (2 ⁇ ): 6 ⁇ 9 ⁇ 0 ⁇ 1 in a diffraction pattern by powder X-ray diffraction. °, 7 ⁇ 2 ⁇ 0 ° 1 °, 7 ⁇ 9 ⁇ 0. 1 °, 9.0 ⁇ 0. 1 °, 10.4 ⁇ 0. 1 °, 13. 9 ⁇ 0. 1 °, 19.5 Diffraction peaks are shown at ⁇ 0.1 ° and 23.5 ⁇ 0.1 °.
  • the crystalline material according to the present invention has a temperature of 30 ° C to
  • the differential scanning calorimetry curve obtained at a heating rate of 5 ° C / min up to 300 ° C shows an endothermic peak from 110 ° C to around 135 ° C.
  • a method for producing a crystalline substance of a compound of formula (I) or a solvate thereof according to the present invention includes: To the crude product of the compound of formula (I), an aqueous alkali metal halide salt solution is added at a ratio of 2 to 100 parts by weight with respect to 1 part by weight of the compound of formula (I). After dissolving the compound of (I), the obtained aqueous solution is placed at a low temperature to precipitate a solid composition containing an alkali metal halide salt, and in the obtained solid composition of the formula (I) It includes a step of crystallizing the compound.
  • This production method is, in other words, a method for producing a crystalline substance of the compound of formula (I), which is 2 to 100 parts by weight of an alkali metal halide per 1 part by weight of the compound of formula (I). Crystallizing the compound of formula (I) in a solid containing an alkali metal halide salt precipitated by adding an aqueous salt solution, dissolving under heating, and then placing under low temperature. Can be said.
  • the production method comprises a formula from a solid composition.
  • the crystallization of the compound of (I) may further include performing the crystallization by dissolving the solid composition in a suitable solvent and then cooling as necessary to precipitate crystals from the resulting solution.
  • a solid composition according to the present invention comprises a compound of the formula (I) and an alkali metal halide salt, Compound 1. It contains 0.9 to 0.9 mol of Omol; 1.5 mol of an alkali metal halide salt.
  • the solid composition according to the invention contains an alkali metal halide salt in a proportion of 0.9 to 1;
  • the solid composition according to the present invention has a diffraction angle (2 ⁇ ): 4 ⁇ 5 ⁇ 0 ⁇ 1 ° in an analysis pattern by powder X-ray analysis, 8. A diffraction peak is shown at 7 ⁇ 0.1 °.
  • the solid composition according to the present invention comprises 30 ° C to
  • the differential operating calorimetry curve obtained at a rate of 5 ° C / min up to 250 ° C shows an endothermic peak between 50 ° C and 90 ° C.
  • the solid composition according to the present invention comprises a crude product of the compound of formula (I) in an amount of 2 to 1 part by weight of the compound of formula (I); After adding a halogenated alkali metal salt aqueous solution in a proportion by weight to dissolve the compound of formula (I) under heating, The obtained aqueous solution is placed at a low temperature and precipitated.
  • the crystalline substance of the compound of the formula (I) or a solvate thereof according to the present invention can be advantageously used as a raw material for pharmaceuticals, particularly antibacterial agents.
  • the crystalline substance according to the present invention can be used for the prevention or treatment of bacterial infections.
  • the solid composition according to the present invention can also be used as a bulk powder for pharmaceuticals, particularly antibacterial agents, and can be used for the prevention or treatment of bacterial infections.
  • a pharmaceutical composition comprising a crystalline material or solid composition according to the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier. This pharmaceutical composition is preferably used as an antibacterial agent.
  • a bacterial infection comprising administering to an animal, including a human, a therapeutically or prophylactically effective amount of a crystalline material or solid composition according to the present invention.
  • an animal including a human, a therapeutically or prophylactically effective amount of a crystalline material or solid composition according to the present invention.
  • the crystalline substance of the compound of formula (I) or a solvate thereof obtained by the present invention is more suitable for production on an industrial scale than conventional lyophilized powder (amorphous)! It is easy to handle and has significantly improved storage stability. For this reason, it can be used very advantageously for pharmaceuticals, particularly as an antibacterial agent.
  • Omol of the compound of formula (I) Once isolated and crystallized from water, the crystalline material of the compound of formula (I) can be obtained in high purity without using column chromatography.
  • a solid composition containing 0.9 to 1.5 mol of a halogenated alkali metal salt obtained by the above production method for a compound of the formula (I) is also used as a pharmaceutical, particularly an antibacterial agent. It is available for use.
  • FIG. 1 is a powder X-ray diffraction pattern of a crystalline substance of the compound of the formula (I) obtained in Example 2.
  • FIG. 2 shows differential scanning calorimetry of the crystalline material of the compound of formula (I) obtained in Example 2. It is a constant curve.
  • FIG. 3 is a powder X-ray diffraction pattern of a freeze-dried powder of the compound of formula (I) obtained by the method according to WO02 / 42312.
  • FIG. 4 is a powder X-ray diffraction pattern of the compound obtained in Example 3.
  • FIG. 5 is a powder X-ray diffraction pattern of sodium chloride.
  • FIG. 6 is a differential scanning calorimetry curve of the compound obtained in Example 3.
  • FIG. 7 is a powder X-ray diffraction pattern of the compound obtained in Example 4.
  • FIG. 8 is a differential scanning calorimetry curve of the compound obtained in Example 4.
  • FIG. 9 is a powder X-ray diffraction pattern of the compound obtained in Example 5.
  • FIG. 10 is a differential scanning calorimetry curve of the compound obtained in Example 5.
  • the crystalline substance according to the present invention is a crystalline substance of the compound of formula (I) or a solvate thereof.
  • the crystalline substance means a crystal of a compound or a solvate thereof.
  • crystals having a plurality of different internal structures and physicochemical properties may be formed depending on the crystallization conditions.
  • the crystalline substance of the present invention may be any of the polymorphs that may be present as long as it is a crystal of the compound of formula (I) or a solvate thereof. It may be a mixture.
  • the compound of the formula (I) absorbs moisture and may have adsorbed water or become a hydrate. It may also absorb some other solvents and form solvates. Therefore, one embodiment of the present invention includes a crystalline solvate of the compound of formula (I). Specific examples of such solvates include hydrates and ethanol solvates, and preferred solvates include hydrates.
  • the crystalline substance according to the present invention is measured for physicochemical properties by a conventional powder X-ray diffraction measurement method, a differential scanning calorimetry (DSC) method, etc., and based on this, the crystalline material according to the present invention is measured. It can be confirmed whether or not.
  • the physicochemical characteristics of the crystalline substance of the compound of formula (I) or a solvate thereof About the property it can measure S according to description of the Example mentioned later.
  • the physicochemical properties of the crystalline substance of the hydrate of the compound of formula (I) will be described as a specific example.
  • the crystalline substance of the hydrate of the compound of the formula (I) shows its characteristic peak at the following diffraction angle [2 ⁇ (°)] in the powder X-ray diffraction pattern.
  • FIG. 1 shows a powder X-ray diffraction pattern of the crystalline substance of the hydrate of the compound of formula (I) obtained in Example 2 described later.
  • FIG. 3 shows a powder X-ray diffraction pattern of a freeze-dried powder of the compound of formula (I) obtained by the method according to WO02 / 42312.
  • the diffraction pattern shown in FIG. 1 is a diffraction pattern of the crystalline substance produced in the examples, and the crystalline substance powder of the hydrate of the compound of formula (I) according to the present invention It is a specific example of an X-ray diffraction pattern. For this reason, the present invention is not limited to this. On the other hand, it can be said that the crystalline substance according to the present invention essentially has the characteristics of this diffraction pattern. Whether or not it has the characteristics of the diffraction pattern is, for example, as described above.
  • the crystalline material according to the present invention preferably has a characteristic peak in the specific diffraction angle as described above in a powder X-ray diffraction pattern.
  • the crystalline substance of the hydrate of the compound of formula (I) is 110 ° C to 135 ° in the differential scanning calorimetry curve obtained at a heating rate of 5 ° C / min from 30 ° C to 300 ° C. Wide endotherm near C Shows the peak.
  • FIG. 2 shows a differential scanning calorimetric curve of a crystalline substance of a hydrate of the compound of formula (I) obtained in Example 2 described later.
  • the crystalline material according to the present invention is preferably 110 ° C to around 135 ° C in a differential scanning calorimetry curve obtained at a heating rate of 5 ° C / min from 30 ° C to 300 ° C. Shows the endothermic peak.
  • the solid composition according to the present invention comprises a compound of the formula (I) and an alkali metal salt of a metal halide, and is based on 1. Omol of the compound of the formula (I). 0.9 ⁇ ; 1.5 It contains an alkali metal halide salt in a proportion of 5 mol.
  • the solid composition contains an alkali metal halide salt with respect to the compound of formula (I), which is isolated in the production process for obtaining a crystalline substance of the compound of formula (I). .
  • the solid composition is obtained by adding an alkali metal halide salt to the crude product of the compound of formula (I) in a proportion of 2 to 100 parts by weight with respect to 1 part by weight of the compound of formula (I). After adding an aqueous solution and dissolving the compound of the formula (I) under heating, the obtained aqueous solution can be placed at a low temperature and precipitated.
  • the solid composition according to the present invention is formed after the compound of formula (I) is dispersed and dissolved in an aqueous alkali metal halide salt solution, so that it is different from a simple physical mixture. It can be done.
  • the solid composition is precipitated from the halogenated aqueous solution, the ratio of the alkali metal halide salt adhering to the solid obtained depending on the state of washing can vary.
  • the solid composition typically contains from 0.9 to 1.5 mol of an alkali metal halide salt; 1. Omol of the compound of formula (I); Preferably, compound of formula (I) 1. 0.9 to 0.1 mol; 1. lmol alkali metal halide salt.
  • the solid composition according to the present invention may contain 0 to 20% (by weight) of water.
  • the solid composition according to the present invention is an important intermediate for producing crystals of the compound of the formula (I) because the solubility of the compound of the formula (I) in water is improved. .
  • the solid composition itself can be expected to be used as a raw material for preparations. Therefore, in the present invention, a pharmaceutical composition comprising the solid composition according to the present invention together with a pharmaceutically acceptable carrier. Compositions can be provided.
  • the solid composition according to the present invention is measured for physicochemical properties by a conventional powder X-ray diffraction measurement method, a differential scanning calorimetry (DSC) method, or the like. Thus, it can be confirmed whether or not it is a solid composition according to the present invention. Specifically, the physicochemical properties of the solid composition can be measured according to the description in the examples described later. In the following, the physicochemical properties of the solid composition will be explained.
  • the solid composition according to the present invention exhibits its characteristic peak at the following diffraction angle [2 ⁇ (°)] in the powder X-ray diffraction pattern.
  • the solid composition exhibits its characteristic peak at the following diffraction angle [2 ⁇ (°)] in an analysis pattern by powder X-ray diffraction.
  • Fig. 4, Fig. 7 and Fig. 9 show the powder X-ray diffraction patterns of the solid compositions obtained in Examples 3, 4 and 5 described later, respectively.
  • a powder X-ray diffraction pattern of sodium chloride is shown in FIG.
  • the diffraction patterns shown in FIG. 4, FIG. 7 and FIG. 9 are powder X-ray diffraction patterns of the solid compositions produced in the examples, and are specific examples of the solid composition according to the present invention. is there. Therefore, the present invention is not limited to these.
  • the solid composition according to the present invention essentially has the characteristics of this diffraction pattern. Whether or not it has the characteristics of the diffraction pattern can be determined, for example, based on the value of each diffraction angle at which the characteristic peak of 1) described above is observed. Further, if necessary, feature points may be selected based on the diffraction pattern, and compared and confirmed based on the selected feature points.
  • the solid composition according to the present invention is obtained at a heating rate of 5 ° C / min from 30 ° C to 250 ° C.
  • the differential operation calorimetry curve shows an endothermic peak around 50 ° C to 90 ° C.
  • FIG. 6, FIG. 8 and FIG. 10 show the differential scanning calorimetry curves of the solid compositions obtained in Examples 3, 4 and 5 described later, respectively.
  • the crystalline substance and the solid composition according to the present invention have excellent antibacterial activity, and have a wide and strong antibacterial activity against gram positive bacteria and gram negative bacteria. Furthermore, it has strong antibacterial activity against MRSA, PRSP, Haemophilus influenzae and / 3-lactamase producing bacteria. It is also stable against DHP-1, which has low toxicity. These are as described in WO02 / 42312. If necessary, the pharmacological activity of the crystalline substance and the solid composition according to the present invention can be determined by the test example described in WO02 / 42312. Can be confirmed according to 1-4.
  • the crystalline substance or solid composition according to the present invention can be suitably used for the treatment or prevention of infectious diseases caused by various pathogenic bacteria in animals including humans.
  • the pharmaceutical composition comprising the crystalline substance or solid composition according to the present invention can be administered via any route of administration, either oral or parenteral (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal). Can be administered to humans and non-human animals.
  • the pharmaceutical composition comprising the crystalline substance according to the present invention, or the pharmaceutical composition comprising the solid composition according to the present invention is in an appropriate dosage form depending on the route of administration, specifically the main composition.
  • an injection such as intravenous injection, intramuscular injection, capsule, tablet, granule, powder, pill, fine granule, oral tablet such as troche tablet, rectal administration agent, oily suppository, etc.
  • an injection such as intravenous injection, intramuscular injection, capsule, tablet, granule, powder, pill, fine granule, oral tablet such as troche tablet, rectal administration agent, oily suppository, etc.
  • preparations are commonly used excipients, fillers, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, solubilizers, It can be produced by conventional methods using additives for preparations such as preservatives, flavoring agents, soothing agents, stabilizers and the like.
  • non-toxic additive examples include lactose, sugar, glucose, starch, gelatin, magnesium carbonate, synthetic magnesium silicate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, or a salt thereof, gum arabic , Polyethylene glycol, syrup, petrolatum, glycerin, ethanol, propylene glycol, citrate, sodium chloride And sodium sulfite and sodium phosphate.
  • the dosage of the pharmaceutical composition according to the present invention can be appropriately changed by paying attention to the amount of the active ingredient contained therein, and further, the usage, patient age, sex, degree of symptoms, etc. are taken into consideration. And can be determined as appropriate.
  • the dosage of infectious diseases it is usually about 25 mg to 2000 mg per adult per day, preferably ⁇ 50 mg or more;! OOOmg dose, which can be divided into 1 to 1 or several times as an active ingredient Can be administered.
  • a therapeutically or prophylactically effective amount of a crystalline or solid composition according to the present invention is administered to an animal, including a human.
  • a method for the treatment or prevention of bacterial infections is provided.
  • the “preventive or therapeutic effective amount” means an amount necessary for the effect of prevention or treatment of the target bacterial infection to be exerted in the patient. It can be appropriately determined according to individual cases, taking into account age, weight, sex, disease differences, symptom severity, etc.
  • the crystalline substance of the compound of formula (I) or a solvate thereof according to the present invention can be preferably prepared according to the following scheme.
  • Crystalline substance of the compound of formula (I) [0050] That is, the crystalline substance of the present invention comprises an alkali metal halide in a ratio of 2 to 100 parts by weight based on 1 part by weight of the compound of formula (I) in the crude product of the compound of formula (I). After the salt aqueous solution is added and dissolved under heating, the obtained aqueous solution is placed at a low temperature to precipitate a solid composition containing an alkali metal halide salt, and then obtained. It can be obtained by crystallizing the compound of formula (I) in the solid composition.
  • the compound of the formula (I) can be produced according to the method disclosed in WO02 / 42312 and WO04 / 055027 or a method analogous thereto.
  • the compound of formula (I) produced here is usually obtained in the form of a crude product of the compound of formula (I).
  • the “crude product” of the compound of the formula (I) refers to a product containing the compound of the formula (I) produced by the method disclosed in the above publication. Accordingly, the crude product contains at least the compound of the formula (I), and may contain moisture and impurities generated during the production process. Further, this impurity can be removed during the crystallization process.
  • the addition ratio of the alkali metal halide aqueous solution to the compound of the formula (I) is preferably 4 to 50 parts by weight, more preferably 10 to 20 parts by weight with respect to 1 part by weight. It is more preferably 12 to 15 parts by weight.
  • the concentration of the alkali metal halide aqueous solution used is at least the compound of the formula (I)
  • the concentration is such that the solid composition can be precipitated from an aqueous solution obtained by adding an alkali metal halide aqueous solution at a ratio of 2 to 100 parts by weight with respect to 1 part by weight.
  • concentration is usually from 10% to saturated concentration, preferably from 15 to 25%, more preferably from 15 to 18%.
  • % used when expressing the content and concentration means that it is based on weight unless otherwise specified.
  • the concentration of the alkali metal halide aqueous solution to be added is 10% to saturation, and in this case, with respect to 1 part by weight of the compound of the formula (I) It is preferable to add the alkali metal halide aqueous solution at a ratio of 4 to 50 parts by weight! More preferably, the concentration of the alkali metal halide aqueous solution to be added is 15 to 25%, and at this time, the ratio of the added calorie of the alkali metal halide aqueous solution to 10 parts by weight of the compound of the formula (I) is 10 to 20% by weight.
  • the alkali metal halide salt to be added The concentration of the aqueous solution is 15 to 18%, and the addition ratio of the halogenated alkali metal salt aqueous solution to 12 parts by weight of the compound of the formula (I) is 12 to 15 parts by weight.
  • the heating temperature is preferably 45 to 60 ° C.
  • the resulting aqueous solution is treated with a solid adsorbent such as activated carbon to reduce impurities.
  • the cooling temperature for placing the obtained aqueous solution at a low temperature is preferably 0 to 10 ° C.
  • alkali metal halide salts include lithium chloride, sodium chloride, potassium chloride, lithium bromide, sodium bromide, potassium bromide, lithium iodide, sodium iodide, and iodide. Potassium etc. are mentioned.
  • Sodium chloride is preferable.
  • the solid composition containing the precipitated alkali metal halide salt can be isolated by, for example, filtration, centrifugation, or a gradient method.
  • the isolated solid composition may be washed with a suitable solvent as necessary.
  • the washing solvent include 10% to saturated alkali metal halide aqueous solution, water, acetone, methanol, ethanol, 2-propanol, and a mixed solvent thereof.
  • the solid composition thus obtained contains 0.9 to 1.5 mol of alkali metal halide salt with respect to 1.0 mol of the compound of formula (I). .
  • the solid composition has a solubility in water as compared with the compound of formula (I) produced according to the method disclosed in WO04 / 055027 having a concentration of 5 mg / ml or less at room temperature.
  • the room temperature is 50mg / ml or more. That is, the solid composition according to the present invention is superior in solubility in water as compared with the compounds described in the prior art.
  • the solid composition is, for example, an appropriate solvent. It is dissolved in (good solvent) and treated with a solid adsorbent such as activated carbon as necessary to reduce impurities, concentrate as necessary, and add a poor solvent as necessary. The method of cooling according to is mentioned. In this way, the compound of the formula (I) is brought into a supersaturated state, crystals are precipitated, and then the precipitated crystals are isolated and dried, whereby the desired crystals of the compound of the formula (I) are crystallized. Sexual substances can be obtained.
  • the cooling temperature for crystallization is preferably 0 to 10 ° C.
  • Examples of good solvents for dissolving the solid composition containing the alkali metal rogenated salt include water, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, and methanol.
  • the good solvent is water.
  • Examples of the poor solvent for crystallizing the compound of the formula (I) include alcohols such as ethanol, n-propanol, 2-propanol and butanol, ketones such as acetone and methylethylketone, and jetyl.
  • Examples include ethers such as ether and tetrahydrofuran, and esters such as methylol acetate and ethyl acetate.
  • Crystallization is achieved by, for example, concentrating an aqueous solution of the compound of formula (I) to a saturated state under heating at 30 to 60 ° C, and gradually cooling to 0 to 10 ° C. This is done by precipitating. Alternatively, crystals are precipitated by slowly adding a poor solvent such as ethanol or acetone to a saturated aqueous solution of the compound of formula (I) and cooling as necessary.
  • a poor solvent such as ethanol or acetone
  • the method for producing a crystalline substance of the hydrate of the compound of formula (I) is preferably 5 to 20 parts by weight with respect to 1 part by weight of the solid composition containing the alkali metal halide salt.
  • the solution is dissolved at room temperature to 40 ° C and then placed at a low temperature of 0 to 10 ° C for crystallization.
  • the obtained crystalline substance of the compound of the formula (I) is a stable crystal that is practically easy to handle, and compared with the lyophilized powder (amorphous) obtained by the method according to WO02 / 42312.
  • the storage stability was remarkably improved.
  • the compound of the formula (I) is higher! It was found to have purity (content)!
  • the content of the compound of formula (I) in the solid or crystal obtained in the examples is as follows.
  • the peak area obtained by the high performance liquid chromatography (HPLC) analysis was calculated according to the following formula.
  • Phosphate buffer powder (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (l / 15 mol / l, pH 6.8) was purely dissolved to make 1.0 L.
  • the moisture content of the example samples was measured by performing a coulometric titration method under the following conditions using the following apparatus.
  • Trace moisture analyzer Mitsubishi Chemical Corporation CA-03
  • the sodium chloride content of the example samples was measured by quantifying sodium ions by ion column chromatography under the following conditions.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • DSC220U manufactured by Seiko Instruments Inc. Measurement conditions: Pan: Aluminum open pan, Atmosphere: Nitrogen, Gas flow rate: 50 mL / min (Fig. 2), lOOmL / min (Figs. 6, 8, 10), Temperature increase rate: 5 ° C / min, Measurement temperature Range: 30 to 300 ° C ( Figure 2), and 30 to 250 ° C ( Figure 6, Figure 8, and Figure 10)
  • Example 1 Production of solid composition containing sodium chloride (1)
  • the solubility of the obtained solid composition was confirmed. Specifically, about 50 mg of the obtained solid composition was taken, and 1 ml of distilled water was added thereto. When this was shaken, it was visually confirmed that it had dissolved in about 1 minute.
  • Example 2 Production of crystalline cocoon of hydrate of compound of formula (I) (1)
  • the powder X-ray diffraction pattern of the obtained crystalline substance hydrate of the compound of formula (I) is shown in FIG. 1, and its differential scanning calorimetry (DSC) curve is shown in FIG.
  • the crystalline material obtained in Example 2 was estimated to be 2-3 hydrate from the results of single crystal X-ray diffraction.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed twice with 36 ml of a cooled 16.7% aqueous sodium chloride solution. Furthermore, it was washed twice with 36 ml of acetone.
  • Fig. 4 shows a powder X-ray diffraction pattern of the obtained solid composition
  • Fig. 5 shows a powder X-ray diffraction pattern of sodium chloride
  • Fig. 6 shows the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the solid composition.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed twice with 36 ml of a cooled 25.0% aqueous sodium chloride solution. Furthermore, it was washed twice with 36 ml of acetone.
  • Example 4 The solid composition obtained in Example 4 2. 38.5 ml of 15.5% aqueous sodium chloride solution was added to Og, and the mixture was heated to 49 ° C. and dissolved. The resulting solution was filtered through a membrane filter and washed with 8 ml of 15.5% aqueous sodium chloride solution. The filtrate and washings were combined and cooled to 20-25 ° C. After confirming crystallization, it was further cooled to 10 ° C and aged for 40 minutes. The crystallized product was separated, washed with a 15.5% aqueous sodium chloride solution and then washed with acetone, and dried to obtain 1.5 g of a solid composition.
  • Test Example 1 Stability test
  • Example 2 The crystalline substance of the compound of formula (I) obtained in Example 2 and the lyophilized powder obtained by the method according to WO02 / 4 2312 as a comparative example, respectively, at 40 ° C ⁇ 2 ° C, Airtight glass made of colorless, transparent, light-shielded aluminum foil, with a relative humidity of 75% After being stored in a vessel, the residual rate was measured by the liquid chromatography method described above after 1 month and 3 months.
  • the freeze-dried powder obtained by the method according to WO02 / 42312 is amorphous as its powder X-ray diffraction pattern has substantially no peak as shown in FIG. Estimated.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

明 細 書
結晶性力ルバぺネム化合物
関連出願の参照
[0001] 本願は、先行する日本国特許出願である特願 2006— 290643号（出願日： 2006 年 10月 26日 )に基づくものであって、その優先権の利益を主張するものであり、その 開示内容全体は参照することによりここに組み込まれる。
発明の背景
[0002] 発明の分野
本発明は、力ルバぺネム系抗生物質に関し、詳しくは、医薬品として有用な 1_(2-ァ ミノ- 2-ォキソェチル )-3-[[2-[(4S，5R，6S)-2-カルボキシ -6-[(lR)_l-ヒドロキシェチル] -4-メチル -7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン -3-ィル]イミダゾ [5，l-b]チ ァゾール -7-ィル]カルボニル]ピリジニゥムまたはその溶媒和物の結晶に関する。さら に本発明は、前記結晶を含んでなる抗菌性医薬組成物、および前記結晶の製造方 法にも関する。
[0003] 皆景枝術
1-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル )-3-[[2-[(4S，5R，6S)-2-カルボキシ -6-[(lR)_l-ヒドロキ シェチル] -4-メチル -7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン -3-ィル]イミダゾ [ 5， 1-b]チアゾール -7-ィル]カルボニル]ピリジニゥム（以下、本明細書において「化合 物（I)」と言うこと力 Sある）は、下記式 (I)の化学構造を示す化合物である。
[化 1]
Figure imgf000003_0001
WO02/42312号公幸 Iおよび WO04/055027号公幸 には、このィ匕合物および その製造方法について開示されており、また、式 (I)の化合物力 グラム陰性菌のみ ならずグラム陽性菌にも優れた抗菌活性を示し、抗菌剤として使用されうることも開示 されている。
しかしながら、これら先行技術文献には、式 (I)の化合物および溶媒和物の結晶に つ!/、ては何ら開示も示唆もされておらず、またその製造方法につ!/、ても示されて!/、な い。
[0005] 医薬品として製品化する観点から、式 (I)の化合物の工業的製造における取り扱い 易さを改善し、製剤化検討や製品の保存期間に関わる式 (I)の化合物の物理的安定 性の向上を図ることが望まれていた。
発明の概要
[0006] 本発明者らは今般、式 (I)の化合物の結晶を得ることに成功した。得られた式 (I)の 化合物の結晶は、医薬、特に抗菌剤としてきわめて有用な結晶である一方で、工業 的規模での製造において取り扱いやすぐまた保存安定性が著しく改善されたもの であった。本発明は力、かる知見に基づくものである。
[0007] よって、本発明は、取扱い性に優れかつ保存安定性が改善された、式 (I)で表され る 1-(2-ァミノ- 2-ォキソェチル )-3-[[2-[(4S，5R，6S)-2-カルボキシ -6-[(lR)_l-ヒドロキ シェチル] -4-メチル -7-ォキソ -1-ァザビシクロ [3.2.0]ヘプト -2-ェン -3-ィル]イミダゾ [ 5， 1-b]チアゾール -7-ィル]カルボニル]ピリジニゥムまたはその溶媒和物の結晶（すな わち、結晶性物質）の提供をその目的としている。
[0008] 本発明による結晶性物質は、式 (I)の化合物またはその溶媒和物の結晶性物質で ある。好ましくは、結晶性物質は、水和物の結晶性物質である。
[0009] 本発明の一つの好まし!/、態様によれば、本発明による結晶性物質は、粉末 X線回 折による回折パターンにおいて、回折角（2 θ ) : 6· 9 ± 0· 1° 、 7· 2 ± 0· 1° 、 7· 9 ± 0. 1° 、 9. 0 ± 0. 1° 、 10. 4 ± 0. 1° 、 13. 9 ± 0. 1° 、 19. 5 ± 0. 1° 、 23. 5 ± 0. 1° に回折ピークを示す。
[0010] 本発明の別の一つの好ましい態様によれば、本発明による結晶性物質は、 30°C〜
300°Cまでの 5°C/分の昇温速度で得られる示差走査熱量測定曲線において、 110 °Cから 135°C付近に吸熱ピークを示す。
[0011] 本発明による式 (I)の化合物またはその溶媒和物の結晶性物質の製造方法は、 式 (I)の化合物の粗生成物に、式 (I)の化合物 1重量部に対して 2〜； 100重量部の 割合でハロゲン化アルカリ金属塩水溶液を添加して、加温下にて式 (I)の化合物を 溶解させた後、得られた水溶液を低温下に置くことによってハロゲン化アルカリ金属 塩を含有する固体組成物を析出させ、得られた固体組成物中の式 (I)の化合物を結 晶化する工程を含むことを特徴とする。
なおこの製造方法は、換言すると、式 (I)の化合物の結晶性物質を製造する方法で あって、式（I)の化合物 1重量部に対して 2〜； 100重量部のハロゲン化アルカリ金属 塩水溶液を添加し、加温下に溶解させた後、低温下に置くことによって析出したハロ ゲン化アルカリ金属塩を含有する固体中の式 (I)の化合物を結晶化する工程を含む 、方法と言うことが出来る。
[0012] 本発明の一つの好ましい態様によれば、前記製造方法は、固体組成物中からの式
(I)の化合物の結晶化を、固体組成物を適当な溶媒に溶解させた後、必要に応じて 冷却して、得られた溶液から結晶を析出させることによって行うことをさらに含んでな
[0013] 本発明の別の態様によれば、本発明による固体組成物は、式 (I)の化合物と、ハロ ゲン化アルカリ金属塩とを含んでなるものであって、式（I)の化合物 1. Omolに対して 0. 9〜； 1. 5molの割合でハロゲン化アルカリ金属塩を含有するものである。好ましく は、本発明による固体組成物は、式（I)の化合物 1. Omolに対して 0. 9〜； 1. lmolの 割合でハロゲン化アルカリ金属塩を含有する。
[0014] 本発明の一つの好ましい態様によれば、本発明による固体組成物は、粉末 X線回 析による解析パターンにおいて、回折角（2 θ ) : 4· 5 ± 0· 1° 、8. 7 ± 0. 1° に回 折ピークを示す。
[0015] 本発明の別の一つの好ましい態様によれば、本発明による固体組成物は、 30°C〜
250°Cまでの 5°C/分の昇温速度で得られる示差操作熱量測定曲線にお!/、て、 50 °Cから 90°C付近に吸熱ピークを示す。
[0016] 本発明のさらに好ましい態様によれば、本発明による固体組成物は、式 (I)の化合 物の粗生成物に、式（I)の化合物 1重量部に対して 2〜； 100重量部の割合でハロゲ ン化アルカリ金属塩水溶液を添加して、加温下にて式 (I)の化合物を溶解させた後、 得られた水溶液を低温下に置き、析出させることによって得られるものである。
[0017] 本発明による式 (I)の化合物またはその溶媒和物の結晶性物質は、医薬品、特に 抗菌剤の原末として有利に使用できる。具体的には、本発明による結晶性物質は、 細菌感染症の予防または治療に用いることができる。また本発明による固体組成物も 、医薬品、特に抗菌剤の原末として使用でき、細菌感染症の予防または治療に用い ること力 Sできる。従って、本発明の別の態様によれば、本発明による結晶性物質また は固体組成物と、薬学上許容されうる担体とを含んでなる医薬組成物が提供される。 この医薬組成物は、好ましくは抗菌剤として用いられる。
[0018] 本発明のさらに別の態様によれば、本発明による結晶性物質または固体組成物の 治療上または予防上の有効量を、ヒトを含む動物に投与することを含んでなる、細菌 感染症の治療または予防方法が提供される。
また、本発明による別の態様によれば、抗菌剤を製造するための、本発明による結 晶性物質または固体組成物の使用が提供される。
[0019] 本発明により得られる式 (I)の化合物またはその溶媒和物の結晶性物質は、従来 の凍結乾燥粉末 (非晶体）に比較して工業的規模での製造にお!/、て取り极レ、やすく 、また保存安定性が著しく改善されたものである。このため、医薬、特に抗菌剤として の用途にきわめて有利に使用できる。
[0020] また、本発明による結晶性物質を得る製造工程において、式 (I)の化合物 1. Omol に対して 0. 9〜； 1. 5molのハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体組成物を一旦 単離した後、水から結晶化することによって、式 (I)の化合物の結晶性物質をカラムク 口マトグラフィーを使用せずに高純度で得ることが可能となった。
[0021] さらに、前記製造方法において得られる、式 (I)の化合物に対して 0. 9〜； 1. 5mol のハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体組成物もまた、医薬、特に抗菌剤の用 途に利用可能である。
図面の簡単な説明
[0022] [図 1]図は、実施例 2により得られた式 (I)の化合物の結晶性物質の粉末 X線回折パ ターンである。
[図 2]図は、実施例 2により得られた式 (I)の化合物の結晶性物質の示差走査熱量測 定曲線である。
[図 3]図は、 WO02/42312号公報による方法で得られた式 (I)の化合物の凍結乾 燥粉末の粉末 X線回折パターンである。
[図 4]図は、実施例 3により得られた化合物の粉末 X線回折パターンである。
[図 5]図は、塩化ナトリウムの粉末 X線回折パターンである。
[図 6]図は、実施例 3により得られた化合物の示差走査熱量測定曲線である。
[図 7]図は、実施例 4により得られた化合物の粉末 X線回折パターンである。
[図 8]図は、実施例 4により得られた化合物の示差走査熱量測定曲線である。
[図 9]図は、実施例 5により得られた化合物の粉末 X線回折パターンである。
[図 10]図は、実施例 5により得られた化合物の示差走査熱量測定曲線である。
発明の具体的説明
[0023] ^w
本発明による結晶性物質は、前記したように、式 (I)の化合物またはその溶媒和物 の結晶性物質である。
[0024] ここで結晶性物質とは、化合物の結晶またはその溶媒和物の結晶を意味する。一 般に、同じ化合物の結晶であっても、結晶化の条件によって複数の異なる内部構造 および物理化学的性質を有する結晶（結晶多形）が生成することがある。本発明の結 晶性物質は、式 (I)の化合物またはその溶媒和物の結晶であれば、このように存在し 得る結晶多形のいずれであってもよぐ 2以上の結晶多形の混合物であってもよい。
[0025] 式 (I)の化合物は、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合がある。ま た、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合もある。このため、本発明の一 つの態様としては、式 (I)の化合物の溶媒和物の結晶性物質が挙げられる。このよう な溶媒和物の具体例としては、水和物、エタノール和物等が挙げられ、好ましい溶媒 和物としては、水和物が挙げられる。
[0026] 本発明による結晶性物質は、慣用の粉末 X線回折測定法や、示差走査熱量測定（ DSC)法などによって物理化学的特性を測定し、これによつて本発明よる結晶性物 質であるか否かを確認することができる。
具体的には、式 (I)の化合物またはその溶媒和物の結晶性物質の物理化学的特 性については、後述する実施例の記載に従い、測定すること力 Sできる。以下において は、式 (I)の化合物の水和物の結晶性物質を具体例とし、その物理化学的特性を説 明する。
[0027] 結晶性物晳の物理化学的特性：
1)結晶形態
黄色プリズム状晶
[0028] 2)粉末 X線回折パターン
式 (I)の化合物の水和物の結晶性物質は、粉末 X線回折パターンにおいて以下の 回折角 [2Θ (° )]にその特徴的なピークを示す。
回折角（2Θ):6.9±0.1° 、 7.2±0.1° 、 7.9±0.1° 、 9.0±0. 1° 、 10. 4±0.1° 、 13.9±0. 1° 、 19.5±0.1° 、 23.5±0.1°
[0029] 図 1に、後述する実施例 2において得られた式 (I)の化合物の水和物の結晶性物 質の粉末 X線回折パターンを示す。また、比較例として、 WO02/42312号公報に よる方法で得られた、式 (I)の化合物の凍結乾燥粉末の粉末 X線回折パターンを図 3 に示す。
[0030] ここで、図 1に示す回折パターンは、実施例において製造された結晶性物質の回 折パターンであって、本発明による式 (I)の化合物の水和物の結晶性物質の粉末 X 線回折パターンの具体例である。このため、本発明はこれに限定されるものではない 。一方で、本発明による結晶性物質であれば、本質的にこの回析パターンの特徴を 具備するものと言える。回析パターンの特徴を具備するか否かは、例えば、前述した
2)の特徴的なピークが見られる各回折角の値に基づいて判断することができる。さら に必要であれば、回折パターンに基づいて特徴点を選択し、それに基づいて比較し 、確認しても良い。したがって、本発明による結晶性物質は、好ましくは、粉末 X線回 折パターンにおレ、て、上記のような特定の回折角にお!/、て特徴的ピークを有するも のである。
[0031] 3)示差走査熱量曲線
式（I)の化合物の水和物の結晶性物質は、 30°C〜300°Cまでの 5°C/分の昇温速 度で得られる示差走査熱量曲線において、 110°Cから 135°C付近に幅の広い吸熱 ピークを示す。具体例として、図 2に、後述する実施例 2で得られた式 (I)の化合物の 水和物の結晶性物質の示差走査熱量曲線を示す。
このため、本発明による結晶性物質は、好ましくは、 30°C〜300°Cまでの 5°C/分 の昇温速度で得られる示差走査熱量測定曲線において、 110°Cから 135°C付近に 吸熱ピークを示す。
[0032] 固体組成物
前記したように、本発明による固体組成物は、式 (I)の化合物と、ハロゲン化アル力 リ金属塩とを含んでなるものであって、式（I)の化合物 1. Omolに対して 0. 9〜； 1. 5 molの割合でハロゲン化アルカリ金属塩を含有するものである。
[0033] ここで、固体組成物は、式 (I)の化合物の結晶性物質を得る製造工程において単 離される、式 (I)の化合物に対してハロゲン化アルカリ金属塩を含有するものである。 具体的には、例えば、固体組成物は、式 (I)の化合物の粗生成物に、式 (I)の化合物 1重量部に対して 2〜； 100重量部の割合でハロゲン化アルカリ金属塩水溶液を添カロ して、加温下にて式 (I)の化合物を溶解させた後、得られた水溶液を低温下に置き、 析出させることによって得ること力できる。
このように、本発明による固体組成物は、式 (I)の化合物がハロゲン化アルカリ金属 塩水溶液中で分散、溶解した後、形成されるものであるため、単なる物理的混合物と は区另リされうるものである。
[0034] また、該固体組成物は、ハロゲン化水溶液から析出させることから、洗浄の状況に よって得られる固体に付着するハロゲン化アルカリ金属塩の比率は変動しうる。した がって、本発明において、固体組成物は、典型的には、式 (I)の化合物 1. Omolに対 して 0. 9〜； 1. 5molのハロゲン化アルカリ金属塩を含有し、好ましくは、式（I)の化合 物 1. Omolに対して 0. 9〜； 1. lmolのハロゲン化アルカリ金属塩を含有する。さらに 、本発明による固体組成物は、 0〜20% (重量基準）の水分を含んでいてもよい。
[0035] 本発明による固体組成物は、式 (I)の化合物の水に対する溶解性が向上しているこ とから、式 (I)の化合物の結晶を製造する上で重要な中間体である。また、固体組成 物はそれ自体、製剤用原料として用いることが期待できる。このため、本発明におい ては、本発明による固体組成物を薬学上許容されうる担体とともに含んでなる医薬組 成物が提供されうる。
[0036] 本発明による固体組成物は、前記した結晶性物質の場合と同様に、慣用の粉末 X 線回折測定法や、示差走査熱量測定 (DSC)法などによって物理化学的特性を測 定し、これによつて本発明よる固体組成物であるか否かを確認することができる。具 体的には、固体組成物の物理化学的特性については、後述する実施例の記載に従 い、測定すること力 Sできる。以下においては、固体組成物の物理化学的特性を説明 する。
[0037] 固体組成物の物理化学的特性：
1)粉末 X線回折パターン
本発明による固体組成物は、粉末 X線回折パターンにおいて以下の回折角 [2 Θ ( ° )]にその特徴的なピークを示す。
回折角（2 Θ ) :4.5±0.1° 、 8.7±0.1°
[0038] 本発明の好ましい態様によれば、固体組成物は、粉末 X線回析による解析パター ンにおいて以下の回折角 [2 Θ (° )]にその特徴的なピークを示す。
回折角（2Θ):4.5±0.1° 、8.7±0.1° 、 27.5±0. 1° 、 31.9±0.1° 、45 .6±0.1° 、 56.6±0.1° 、 66.4±0. 1° 、 75.4±0.1° 、 84.1±0.1°
[0039] 図 4、図 7および図 9として、それぞれ後述する実施例 3、 4および 5において得られ た固体組成物の粉末 X線回折パターンを示す。また、比較例として、塩化ナトリウムの 粉末 X線回折パターンを図 5に示す。
[0040] ここで、図 4、図 7および図 9に示す回折パターンは、実施例において製造された固 体組成物の粉末 X線回折パターンであって、本発明による固体組成物の具体例であ る。したがって、本発明はこれらに限定されるものではない。一方で、本発明による固 体組成物であれば、本質的にこの回析パターンの特徴を具備するものと言える。回 析パターンの特徴を具備するか否かは、例えば、前述した 1)の特徴的なピークが見 られる各回折角の値に基づいて判断することができる。さらに必要であれば、回折パ ターンに基づいて特徴点を選択し、それに基づいて比較し、確認しても良い。
[0041] 2)示差走査熱量曲線
本発明による固体組成物は、 30°C〜250°Cまでの 5°C/分の昇温速度で得られる 示差操作熱量測定曲線にぉレ、て、 50°Cから 90°C付近に吸熱ピークを示す。
図 6、図 8および図 10として、それぞれ後記の実施例 3、 4および 5において得られ た固体組成物の示差走査熱量曲線を示す。
[0042] ^/ .mm
本発明による結晶性物質および固体組成物は、優れた抗菌活性を有するものであ り、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して幅広く強力な抗菌活性を有するもので ある。さらに、 MRSA、 PRSP、インフルエンザ菌および /3—ラクタマーゼ産生菌に対 し強い抗菌力を有している。また毒性も低ぐ DHP— 1に対しても安定である。これら は、 WO02/42312号公報に記載されている通りであり、必要であれば、本発明によ る結晶性物質および固体組成物の薬理活性は、 WO02/42312号公報に記載の試 験例 1〜4に従って確認することができる。
[0043] 従って、本発明による結晶性物質または固体組成物は、ヒトを含む動物の各種病 原性細菌に起因する感染症の治療または予防に好適に用いることができる。本発明 による結晶性物質または固体組成物を含んでなる医薬組成物は、経口または非経 口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で 、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。
[0044] 本発明による結晶性物質を含んでなる医薬組成物、または本発明による固体組成 物を含んでなる医薬組成物は、投与経路に応じて適当な剤形とされ、具体的には主 として静注、筋注等の注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トロ ーチ錠等の経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤等のいずれかの製剤形態に調製する こと力 Sでさる。
[0045] これらの製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、 表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤 、無痛化剤、安定化剤等の製剤用添加剤を用いて常法により製造することができる。
[0046] 使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、累糖、ブドウ糖、デンプン 、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケィ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネ シゥム、メチルセルロース、またはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロ ップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クェン酸、塩化ナトリウ ム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム等が挙げられる。
[0047] 本発明による医薬組成物の投与量は、そこに含まれる有効成分の量に着目して適 宜変更することができ、さらに、用法、患者の年齢、性別、症状の程度等を考慮して 適宜決定することができる。感染症の治療のためには、通常成人 1日 1人当たり約 25 mg〜2000mg、好まし <は 50mg〜； !OOOmgの投与量であり、これを 1曰 1回または 数回にわけて有効成分を投与することができる。
[0048] 従って前記したように、本発明のさらに別の態様によれば、本発明による結晶性物 質または固体組成物の治療上または予防上の有効量を、ヒトを含む動物に投与する ことを含んでなる、細菌感染症の治療または予防方法が提供される。なおここで、「予 防上または治療上の有効量」とは、 目的とする細菌感染症の予防または治療の効果 が患者において奏されるために必要な量をいい、通常、用法、患者の年齢、体重、 性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して個々の場合に応じて適宜決定できる
〇
[0049] 製造方法
本発明による式 (I)の化合物またはその溶媒和物の結晶性物質は以下のスキーム に従って好ましく製造することができる。
[化 2] 式 （I ) の化合物の粗生成物 ハロゲン化アル力リ金属塩水溶液
析 ロゲン化アル力 リ金属塩含有固体組成物 水などの良溶媒
Figure imgf000012_0001
式 （I ) の化合物の結晶性物質 [0050] すなわち、本発明の結晶性物質は、式 (I)の化合物の粗生成物に、式 (I)の化合物 1重量部に対して 2〜； 100重量部の割合でハロゲン化アルカリ金属塩水溶液を添カロ して、加温下にて溶解させた後、得られた水溶液を低温下に置くことによって、ハロゲ ン化アルカリ金属塩を含有する固体組成物を析出させ、次いで、得られた固体組成 物中の式 (I)の化合物を結晶化することによって得ることができる。
[0051] 式（I)の化合物は、 WO02/42312号公報および WO04/055027号公報に開 示された方法またはそれに準ずる方法に従って製造することができる。ここで製造さ れる式 (I)の化合物は、通常、式 (I)の化合物の粗生成物の形態で得られる。
ここで、式 (I)の化合物の「粗生成物」とは、前記公報に開示された方法によって生 成される、式 (I)の化合物を含む生成物をいう。従って、該粗生成物は、式 (I)の化合 物を少なくとも含んでなり、他に、水分や製造過程で生じた不純物を含み得るもので ある。またこの不純物は、結晶化の過程で除去され得るものである。
[0052] 式 (I)の化合物に対するハロゲン化アルカリ金属塩水溶液の添加の割合は、好まし くは 1重量部に対して、 4〜50重量部であり、より好ましくは 10〜20重量部であり、さ らに好ましくは 12〜 15重量部である。
[0053] 使用されるハロゲン化アルカリ金属塩水溶液の濃度は、少なくとも、式 (I)の化合物
1重量部に対して 2〜； 100重量部の割合でハロゲン化アルカリ金属塩水溶液を加え て得られる水溶液から固体組成物を析出させることが出来る濃度である。このような 濃度は、通常、 10%〜飽和濃度であり、好ましくは 15〜25%であり、より好ましくは 1 5〜； 18%である。
なお本明細書において、含量および濃度を表す場合に使用される「％」は、特に言 及が無い限り、重量基準であることを意味する。
[0054] 本発明の一つの好ましい態様によれば、添加するハロゲン化アルカリ金属塩水溶 液の濃度は、 10%〜飽和であって、このとき、式 (I)の化合物 1重量部に対して 4〜5 0重量部の割合でハロゲン化アルカリ金属塩水溶液を添加することが好まし!/、。より 好ましくは、添加するハロゲン化アルカリ金属塩水溶液の濃度が 15〜25%であって 、このとき式 (I)の化合物 1重量部に対するハロゲン化アルカリ金属塩水溶液の添カロ 割合は 10〜20重量部であり、さらに好ましくは、添加するハロゲン化アルカリ金属塩 水溶液の濃度が 15〜； 18%であって、このとき式 (I)の化合物 1重量部に対するハロ ゲン化アルカリ金属塩水溶液の添加割合は 12〜； 15重量部である。
[0055] 加温する温度としては、 45〜60°Cが好ましい。式 (I)の化合物の溶解後、必要に 応じて活性炭などの固体吸着剤を用いて、得られた水溶液を処理することにより、不 純物を減らす操作を行ってもょレ、。得られた水溶液を低温下に置く冷却温度としては 、 0〜； 10°Cが好ましい。
[0056] 本発明において、ハロゲン化アルカリ金属塩としては、塩化リチウム、塩化ナトリウム 、塩化カリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、沃化リチウム、沃化ナトリ ゥム、および、沃化カリウムなどが挙げられる。好ましくは、塩化ナトリウムである。
[0057] 析出したハロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体組成物は、例えば、濾過、遠心 分離、または傾斜法によって単離することができる。単離した固体組成物は、必要に 応じて、適当な溶媒で洗浄してもよい。洗浄溶媒としては、 10%〜飽和のハロゲン化 アルカリ金属塩水溶液の他、水、アセトン、メタノール、エタノール、または 2—プロパ ノール、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
[0058] このようにして得られる固体組成物は、単離乾燥後において、式 (I)の化合物 1. 0 molに対して 0. 9〜； 1. 5molのハロゲン化アルカリ金属塩を含有する。また、該固体 組成物は、水に対する溶解性において、 WO04/055027号公報に開示された方 法に準じて製造した式 (I)の化合物が室温で 5mg/ml以下であるのに比較して、室 温で 50mg/ml以上である。すなわち、先行技術に記載の化合物に比べて、本発明 による固体組成物は水に対する溶解性が優れている。
[0059] ノ、ロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体組成物から、式 (I)の化合物の結晶性物 質を製造するための結晶化方法としては、例えば、該固体組成物を適当な溶媒（良 溶媒）に溶解し、必要に応じて活性炭などの固体吸着剤を用いて処理することにより 不純物を減らす操作を行い、必要に応じて濃縮し、必要に応じて貧溶媒を加えて、 必要に応じて冷却する方法が挙げられる。このようにして、式 (I)の化合物を過飽和 状態に導き、結晶を析出させ、次いで、析出した結晶を単離して、乾燥させることによ つて、 目的とする式 (I)の化合物の結晶性物質を得ることができる。
[0060] 式 (I)の化合物の溶液を扱う場合、式 (I)の化合物の分解を抑えるため、通常 0〜6 o°cの温度で取り扱うことが好ましレ、。
結晶化させるための冷却温度としては 0〜； 10°Cが好適である。
[0061] ノ、ロゲン化アルカリ金属塩を含有する固体組成物を溶解させるための良溶媒として は、例えば、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、および、メタノールが挙 げられる。好ましくは、良溶媒は水である。
[0062] 式（I)の化合物を結晶化させるための貧溶媒としては、エタノール、 n—プロパノー ノレ、 2—プロパノール、ブタノール等のアルコール類、アセトン、メチルェチルケトン等 のケトン類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、および、酢酸メチ ノレ、酢酸ェチルのようなエステル類が挙げられる。
[0063] 結晶化は、例えば、式 (I)の化合物の水溶液を 30〜60°Cの加温下に飽和状態ま で濃縮し、 0〜； 10°Cまで、徐々に冷却することによって結晶を析出させることにより行 われる。あるいは、式 (I)の化合物の飽和状態の水溶液に、エタノールまたはアセトン のような貧溶媒を徐々に加え、必要に応じて冷却することによって、結晶を析出させ
[0064] 例えば、式 (I)の化合物の水和物の結晶性物質の製造方法としては、ハロゲン化ァ ルカリ金属塩を含有する固体組成物 1重量部に対して好ましくは 5〜20重量部の水 を加え、室温〜 40°Cで溶解させた後、これを 0〜； 10°Cの低温下に置くことによって結 晶化する方法が挙げられる。
[0065] 得られた式 (I)の化合物の結晶性物質は、実用的に取り扱いやすい安定な結晶で あり、 WO02/42312号公報による方法で得られる凍結乾燥粉末（非晶体）と比較し て、著しく保存安定性の改善が認められた。また、 WO02/42312号公報による方 法で得られる凍結乾燥粉末および WO04/055027号公報による方法で得られた 固体（沈殿物）に比較して、より高!/、式 (I)の化合物の純度 (含量)を有して!/、ることが 認められた。
実施例
[0066] 以下本発明を実施例によりさらに説明する力 本発明はこれらに限定されるもので はない。
なお、実施例において得られた固体または結晶中の式 (I)の化合物の含量は、下 記の高速液体クロマトグラフィー（HPLC)分析によって得られるピーク面積から下記 の式に従って算出した。
[0067] [HPLC分析条件]
カラム： ナカライテスタ株式会社製 Cosmosil 5C18— MS、 4. 6x150mm 移動相組成： l/15mol/l
リン酸緩衝液： メタノール = 8 : 2
リン酸緩衝剤粉末（和光純薬株式会社製）（l/15mol/l、 pH6. 8)を純粋に溶解 させて 1. 0Lとした。
検出波長： 315nm
流速： 1ml/分
カラム温度： 30°C
[0068] [HPLC分析]
各実施例で得られたサンプルおよび式 (I)の化合物の標準サンプル約 5mgを正確 に秤量し、水に溶解させて 10mlとした溶液を用いて HPLC分析を行った。
[0069] [算出式]
式 (I)の化合物の標準品の含量（84. 8%)は下記の算出式に従って求めた： 式 (I)の化合物の標準品の含量（％) =
(式 (I)の化合物の標準品のピーク面積/全ピーク面積（ = 0. 997) x (100 (%) - 水分含量（14. 9%) )
[0070] HPLC分析による結晶中の式 (I)の化合物の含量（％)の算出式：
各実施例サンプル中の式 (I)の化合物の濃度（mg/ml) =
(各実施例サンプルのピーク面積/式 (I)の化合物の標準品のピーク面積) X式 (I)の 化合物の標準品の濃度 X式 (I)の化合物の標準品の含量
[0071] 各実施例サンプルの含量（％) =
(各実施例サンプル中の式 (I)の化合物の濃度 (mg/ml) /各実施例サンプルの濃 度（mg/ml) ) xl00
[0072] 実施例サンプルの水分含量は、下記装置を使用し、下記の条件にて電量滴定法を 行うことによって測定した。 微量水分測定装置 (三菱化学株式会社製 CA- 03)
陽極液：アクアミクロン AX (三菱化学株式会社製）
陰極液：アクアミクロン CXU (三菱化学株式会社製）
[0073] 実施例サンプルの塩化ナトリウム含量は、下記の条件のイオンカラムクロマトグラフ ィ一でナトリウムイオンを定量することによって測定した。
[0074] 測定条件：
イオンカラムクロマトグラフィー装置 (株式会社島津製作所製、 PIA— 1000) カラム： Shim— Pack IC— C3 (S) 2. Oxl 00mm (株式会社島津製作所製） 移動相： IC MC3— 1 (株式会社島津製作所製）
流速： 0. 2ml/分
[0075] 塩化ナトリウム含量の算出方法：
塩化ナトリウム 19. 81mgを水 100mlに溶解させ標準液とした。この標準液; 1〃1を イオンクロマトグラフィーにより分析するとナトリウムイオンの保持時間は約 4. 0分、ピ ーク面積値は 2846623であった。
各サンプルは約 10mgを水 10mlに溶解させ、その 1 1をイオンクロマトグラフィー により分析した。
各サンプル中の塩化ナトリウム濃度（mg/ml) =
(各サンプルのナトリウムイオンのピーク面積/標準液のピーク面積 ) x標準液の濃度 各サンプル中の塩化ナトリウム含量（％) =
各サンプルの塩化ナトリウム濃度（mg/ml) /各サンプルの式 (I)の化合物の濃度（
Figure imgf000017_0001
[0076] 粉末 X線回折の測定条件は以下の通りであった。
装置： RINT2100 (理学電気株式会社製）
測定条件： X線： CuK a 、管電圧： 40kV、管電流： 20mA、スキャンステップ： 0. 02° 、スキャンスピード： 4° /min、走査軸： 2 Θ / Θ、走査範囲： 2 Θ = 3〜40° ( 図 1)、 2 Θ = 3〜； 120° (図 4,図 7,および図 9)
[0077] また、示差走査熱量 (DSC)の測定条件は以下の通りであった。
装置： DSC220U (セイコーインスツルメント株式会社製） 測定条件： パン:アルミニウム製開放パン、雰囲気：窒素、ガス流量： 50mL/min (図 2)、および lOOmL/min (図 6, 8, 10)、昇温速度： 5°C/min、測定温度範囲： 30〜300°C (図 2)、および 30〜250°C (図 6,図 8,および図 10)
[0078] 実施例 1： 塩化ナトリウムを含有する固体組成物の製造（1)
式（I)の化合物（式（I)の化合物の含量 86· 0%、水分 13. 1 %) 8. 53g (正味 7. 3 36g)に、 30%塩化ナトリウム 36. 7mlを加え、加温攪拌した。液温が 52°Cに達した 時点で溶解を確認した。ここに、蒸留水 73. 4mlを加えた後、 30〜35°Cの温度にて 3時間攪拌したところ、固体が析出した。さらに、 5〜； 10°Cで 1時間、 0°Cで 1時間攪 拌した後、析出した固体をろ過し、冷却した 10%塩化ナトリウム 14. 7mlで洗浄した。 得られた固体を 5%含水アセトンに加え室温で 30分攪拌した後、ろ過して、乾燥する ことによって、固体組成物 6. 651gを得た。
[0079] 得られた固体組成物の分析結果は以下のとおりであった。
HPLCピーク面積比： 99. 5%
式 (I)の化合物の含量： 78. 1 % (重量基準）、
水分： 12. 4%、
塩化ナトリウム： 9. 3%
[0080] 'H-NMR CDMSO-d ) δ : 1. 15— 1. 20 (6Η, m)、 3. 18 (1H, dd, J = 2. 20,
6
6. 86Hz)、 3. 45- 3. 55 (1H, m)、 3. 91—4. 01 (1H、 m)、 4. 12 (1H, dd, J = 2. 20, 9. 34Hz)、 5. 20 (1H, d, J = 4. 95Hz)、 5. 65 (2H, s)、 7. 76 (1H, s)、 8. 35 (1H, dd, J = 6. 04, 7. 97Hz)、 8. 38— 8. 44 (3H, m)、 9. 22 (1H, d, J = 6. 04Hz)、 9. 51 (1H, d, J = 7. 97Hz)、 9. 78 (1H, s)
[0081] 得られた固体組成物の溶解性を確認した。具体的には、得られた固体組成物約 50 mgを取り、ここに蒸留水 lmlを加えた。これを振とうしたところ、約 1分間で溶解したこ とが目視で確認された。
[0082] 実施例 2： 式 (I)の化合物の水和物の結晶性物晳の製造（1)
式（I)の化合物（式（I)の化合物の含量 80. 9%、水分 5. 0%) 1668gを、 50°Cに 加温した 16. 7%塩化ナトリウム水溶液 16. 1Lに投入し、これを 48〜53°Cで攪拌し て式 (I)の化合物を溶解させた。ここに、活性炭 67gを入れ、同温度で 5分間攪拌し た後、ろ過した。ろ過した活性炭を 16. 7%塩化ナトリウム水溶液 4. 03Lを用いて洗 浄した。ろ液、洗浄液を併せ冷却したところ、固体が析出した。 0〜5°Cでさらに 12時 間攪拌した後、析出した固体をろ過して、この固体を冷却した 16. 7%塩化ナトリウム 水溶液 2. 69Lを用いて洗浄した。
[0083] 得られた固体を、 30〜35°Cに加温した蒸留水 16. 1Lに溶解した。ここに、活性炭
67gを投入し、同温度で 5分間攪拌した後、ろ過した。ろ過した活性炭を、蒸留水 4. 03Lを用いて洗浄した。ろ液と、洗浄液を併せて冷却したところ、結晶が析出した。 0 〜5°Cで更に 18時間攪拌した後、析出した結晶をろ過して、これを冷却した蒸留水 5 . 4Lを用いて洗浄した。得られた結晶を乾燥して、式 (I)の化合物の水和物の結晶 性物質を 1352. 55g得た。
[0084] 得られた結晶性物質の分析結果は以下のとおりであった。
HPLCピーク面積比： 99. 7%、
式（I)の化合物の含量： 84. 6%、
水分： 15. 1 %
[0085] 'H-NMR CDMSO-d ) δ : 1. 15— 1. 20 (6Η, m)、 3. 13— 3. 18 (1H, m)、 3
6
. 45- 3. 55 (1H, m)、 3. 91—4. 01 (1H、 m)、 4. 08— 4. 13 (1H, m)、 5. 10 ( 1H, s)、 5. 58 - 5. 75 (2H, m)、 7. 76 (1H, s)、 8. 28 (1H, s)、 8. 32— 8. 37 ( 2H, m)、 8. 40 (1H, s)、 9. 16 (1H, d, J = 5. 50Hz)、 9. 51 (1H, d, J = 8. 2Hz )、 9. 80 (1H, s)
[0086] 得られた式 (I)の化合物の水和物の結晶性物質の粉末 X線回折パターンを図 1に 示し、かつ、その示差走査熱量 (DSC)曲線を図 2に示した。
実施例 2にお!/、て得られた結晶性物質は、単結晶 X線回折の結果から 2〜3水和 物と推定された。
[0087] 実施例 3 : 塩化ナトリウムを含有する固体組成物の製造（2)
式（I)の化合物（式（I)の化合物の含量 78. 5%、水分 4. 45%) 22. 9gを、予め 54 °Cに加温した 16. 7%塩化ナトリウム水溶液 216mlに投入し、これを約 30分間攪拌 して、式 (I)の化合物を溶解させた。得られた水溶液に活性炭 0. 9gを投入し、 54°C で 5分間攪拌した。得られた懸濁液を、メンブランフィルタ一にて濾過し、 16. 7%塩 化ナトリウム水溶液 54mlにて洗浄した。濾液と洗浄液を併せ、激しく攪拌した後、液 温を 25°Cに冷却した。晶析を確認後、 5°Cにて終夜熟成攪拌した。
析出した結晶を濾取し、冷却した 16. 7%塩化ナトリウム水溶液 36mlにて 2回洗浄 した。さらに、アセトン 36mlにて 2回洗浄した。
得られた湿状結晶を無加熱で 3時間減圧乾燥し、式 (I)の化合物と塩化ナトリウムを 含有する固体組成物 20. Og (収率 87. 6%)を得た。
[0088] 得られた固体組成物の分析結果は以下のとおりであった。
HPLCピーク面積比： 99. 3%、
式（I)の化合物の含量： 78. 7%、
水分： 7. 6%、
塩化ナトリウム： 10. 8%
(なお、この値は、塩化ナトリウムの式 (I)の化合物に対するモル比 1. 2に相当する
)
[0089] 得られた固体組成物の粉末 X線回析パターンを図 4に、塩化ナトリウムの粉末 X線 回折パターンを図 5に示した。また固体組成物の示差走査熱量 (DSC)曲線を図 6に 示した。
[0090] : ナトリウム》 すろ ί本 成, の 1¾告(3)
式（I)の化合物（式（I)の化合物の含量 78. 5%、水分 4. 45%) 22. 9gを、予め 54 °Cに加温した 25. 0%塩化ナトリウム水溶液 216mlに投入し、これを約 30分間攪拌 して、式 (I)の化合物を溶解させた。得られた水溶液に活性炭 0. 9gを投入し、 54°C で 5分間攪拌した。得られた懸濁液を、メンブランフィルタ一にて濾過し、 25. 0%塩 化ナトリウム水溶液 54mlにて洗浄した。濾液と洗浄液を併せ、激しく攪拌した後、液 温を 25°Cに冷却した。晶析を確認後、 5°Cにて終夜熟成攪拌した。
析出した結晶を濾取し、冷却した 25. 0%塩化ナトリウム水溶液 36mlにて 2回洗浄 した。さらに、アセトン 36mlにて 2回洗浄した。
得られた湿状結晶を無加熱で 3時間減圧乾燥し、式 (I)の化合物と塩化ナトリウムを 含有する固体組成物 21. 4g (収率 91. 6%)を得た。
[0091] 得られた固体組成物得の分析結果は以下のとおりであつた。 HPLCピーク面積比： 99. 1 %、
式（I)の化合物の含量： 77. 0%、
水分： 13. 2%、
塩化ナトリウム： 9. 1 %
(なお、この値は、塩化ナトリウムの式 (I)の化合物に対するモル比 1. 0に相当する
)
[0092] 得られた固体組成物の粉末 X線回析パターンを図 7に示し、かつ、その示差走査 熱量 (DSC)曲泉を図 8に示した。
[0093] 実施例 5 : 塩化ナトリウムを含有する固体組成物の製造 (4)
実施例 4にて得られた固体組成物 2. Ogに、 15. 5%塩化ナトリウム水溶液 38. 5ml を加えて、 49°Cに加温し、溶解させた。得られた溶液を、メンブランフィルタ一にて濾 過し、 15. 5%塩化ナトリウム水溶液 8mlにて洗浄した。濾液および洗浄液を併せ、 2 0〜25°Cに冷却した。晶析を確認後、さらに 10°Cに冷却し、 40分間熟成させた。晶 析物を分離して、 15. 5%塩化ナトリウム水溶液にて掛け洗浄し、続いてアセトンにて 掛け洗浄し、これを乾燥して、固体組成物 1. 5gを得た。
[0094] 得られた固体の分析結果は以下のとおりであつた。
HPLCピーク面積比： 99. 6%、
式（I)の化合物の含量： 77. 4%、
水分： 6. 5%、
塩化ナトリウム： 13. 7%
(なお、この値は、塩化ナトリウムの式 (I)の化合物に対するモル比 1. 5に相当する
)
[0095] 得られた固体組成物の粉末 X線回析パターンを図 9に示し、かつ、その示差走査 熱量 (DSC)曲線を図 10に示した。
[0096] 試験例 1 : 安定性試験
実施例 2で得られた式 (I)の化合物の結晶性物質、および比較例として WO02/4 2312号公報による方法で得られた凍結乾燥粉末を、それぞれ、 40°C ± 2°Cで、相 対湿度 75%とした、無色透明で、かつアルミホイルを用いて遮光したガラス製気密容 器中に保存し、 1ヶ月、および 3ヶ月後に前述の液体クロマトグラフィ法によって残存 率を測定した。
なお、 WO02/42312号公報による方法で得られた凍結乾燥粉末は、図 3に示す とおり、その粉末 X線回折パターンが実質的にピークを示さないハローパターンであ ることから非晶体であると推定された。
[0097] 結果は表 1に示される通りであった。
[0098] [表 1] 表 1
化合物 貯蔵開始時の残存率 1 ヶ月後の残存率 3力月後の残存率
(%) (%) (%) 実施例 2で得られた
1 0 0. 00 9 9. 9 7 9 7. 9 4 結晶性物質
漏 2/42312で得られ
1 0 0. 0 3 9. 9 2. 5 た凍結乾燥粉末

Claims

請求の範囲 [1] 下式 (I)の化合物またはその溶媒和物の結晶性物質:
[化 1]
Figure imgf000023_0001
[2] 水和物の結晶性物質である、請求項 1に記載の結晶性物質。
[3] 粉末 X線回折による回折パターンにおいて、回折角（2 Θ) :6.9±0. 1° 、 7.2土
0. 1° 、 7.9±0.1° 、 9.0±0.1° 、 10.4±0.1° 、 13.9±0.1° 、 19.5±0
. 1° 、23.5±0.1° に回折ピークを示す、請求項 1に記載の結晶性物質。
[4] 30°C〜300°Cまでの 5°C/分の昇温速度で得られる示差走査熱量測定曲線にお いて、 110°Cから 135°C付近に吸熱ピークを示す、請求項;!〜 3のいずれか一項に 記載の結晶性物質。
[5] 請求項 1〜4のいずれか一項に記載の結晶性物質の製造方法であって、
請求項 1に記載の式 (I)の化合物の粗生成物に、式 (I)の化合物 1重量部に対して
2〜； 100重量部の割合でハロゲン化アルカリ金属塩水溶液を添加して、加温下にて 式 (I)の化合物を溶解させた後、得られた水溶液を低温下に置くことによってハロゲ ン化アルカリ金属塩を含有する固体組成物を析出させ、得られた固体組成物中の式
(I)の化合物を結晶化する工程を含む、方法。
[6] 固体組成物中からの式 (I)の化合物の結晶化を、固体組成物を適当な溶媒に溶解 させた後、必要に応じて冷却して、得られた溶液から結晶を析出させることによって 行うことをさらに含んでなる、請求項 5に記載の方法。
[7] 請求項 1に記載の式 (I)の化合物と、ハロゲン化アルカリ金属塩とを含んでなる固体 組成物であって、 式（I)の化合物 1. Omolに対して 0. 9〜； 1. 5molの割合でハロゲン化アルカリ金属 塩を含有する、固体組成物。
[8] 式（I)の化合物 1. Omolに対して 0. 9〜； 1. lmolの割合でハロゲン化アルカリ金属 塩を含有する、請求項 7に記載の固体組成物。
[9] 粉末 X線回析による解析パターンにおいて、回折角（2 Θ ) : 4. 5 ± 0. 1° 、 8. 7土
0. 1° に回折ピークを示す、請求項 7または 8に記載の固体組成物。
[10] 30°C〜250°Cまでの 5°C/分の昇温速度で得られる示差操作熱量測定曲線にお いて、 50°Cから 90°C付近に吸熱ピークを示す、請求項 7〜9のいずれか一項に記載 の固体組成物。
[11] 請求項 1に記載の式 (I)の化合物の粗生成物に、式 (I)の化合物 1重量部に対して
2〜； 100重量部の割合でハロゲン化アルカリ金属塩水溶液を添加して、加温下にて 式 (I)の化合物を溶解させた後、得られた水溶液を低温下に置き、析出させることに よって得られる、請求項 7〜； 10のいずれか一項に記載の固体組成物。
[12] 請求項 1〜4のいずれか一項に記載の結晶性物質または請求項 7〜； 11のいずれ か一項に記載の固体組成物と、
薬学上許容されうる担体
とを含んでなる、医薬組成物。
[13] 抗菌剤として用いられる、請求項 12に記載の医薬組成物。
[14] 請求項 1〜4のいずれか一項に記載の結晶性物質または請求項 7〜； 11のいずれ か一項に記載の固体組成物の治療上または予防上の有効量を、ヒトを含む動物に 投与することを含んでなる、細菌感染症の治療または予防方法。
[15] 抗菌剤を製造するための、請求項 1〜4のいずれか一項に記載の結晶性物質また は請求項 7〜； 11のいずれか一項に記載の固体組成物の使用。
PCT/JP2007/070951 2006-10-26 2007-10-26 Crystalline carbapenem compounds Ceased WO2008050871A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006-290643 2006-10-26
JP2006290643A JP2010013356A (ja) 2006-10-26 2006-10-26 結晶性カルバペネム化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008050871A1 true WO2008050871A1 (en) 2008-05-02

Family

ID=39324655

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2007/070951 Ceased WO2008050871A1 (en) 2006-10-26 2007-10-26 Crystalline carbapenem compounds

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2010013356A (ja)
WO (1) WO2008050871A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025171341A2 (en) 2024-02-08 2025-08-14 Aconcagua Bio, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with calcitonin receptor and/or amylin receptor activity

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6061157B2 (ja) * 2013-01-31 2017-01-18 株式会社島津製作所 核医学診断装置

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002042312A1 (en) * 2000-11-24 2002-05-30 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Novel carbapenem derivatives
WO2004055027A1 (ja) * 2002-12-13 2004-07-01 Meiji Seika Kaisha, Ltd. ２−置換カルバペネム誘導体の中間体および製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002042312A1 (en) * 2000-11-24 2002-05-30 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Novel carbapenem derivatives
WO2004055027A1 (ja) * 2002-12-13 2004-07-01 Meiji Seika Kaisha, Ltd. ２−置換カルバペネム誘導体の中間体および製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Jikken Kagaku Koza 1 Kihon Sosa I", vol. 4TH ED., 5 November 1990, MARUZEN CO., LTD., pages: 188, XP003021885 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2025171341A2 (en) 2024-02-08 2025-08-14 Aconcagua Bio, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with calcitonin receptor and/or amylin receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010013356A (ja) 2010-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6144488B2 (ja) Ｌ−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法
US5407929A (en) Triazolylthiomethylthio cephalosporin hydrochhloride, its crystalline hydrate and the production of the same
SE452322B (sv) Kristallina 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(d-alfa-amino-alfa-fenylacetamido) penicillanat-p-toluensulfonat-hydrat och farmaceutiska kompositioner derav
EP3322704B1 (en) Crystalline form of n-[(3-amino-3-oxetanyl)methyl]-2-(2,3-dihydro-1,1-dioxido-1,4-benzothiazepin-4(5h)-yl)-6-methyl-4-quinazolinamine for the treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infections
JP7682923B2 (ja) ゲポチダシンの結晶形態
WO2009128421A1 (ja) ピラゾール誘導体の１／２フマル酸塩
CA2944210C (en) Crystalline forms
JP2004528336A (ja) アジスロマイシン水和物の１，２−プロピレングリコール包接化合物、その製造方法およびそれを含む医薬組成物
KR102912761B1 (ko) [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-아미노-2-옥소-티아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일)-4-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일]프로필]아세테이트의 고체 형태
WO2011007870A1 (ja) ２－［［［２－［（ヒドロキシアセチル）アミノ］－４－ピリジニル］メチル］チオ］－ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－３－ピリジンカルボキサミドのベンゼンスルホン酸塩、その結晶、その結晶多形およびそれらの製造方法
JP3317649B2 (ja) 結晶形態のカルバペネム化合物
WO2008050871A1 (en) Crystalline carbapenem compounds
FI62311C (fi) Foerfarande foer framstaellning av kristallint natrium- och kaiumcefalexinmonohydrat
KR880001299B1 (ko) 7β-(2D-2-아미노-2-카르복시-에틸티오아세트아미드)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르본산나트륨염 7수화물의 제조방법
JP2575590B2 (ja) トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法
US5068322A (en) Crystalline cephalosporin compounds
JP2739328B2 (ja) ベンズイミダゾール化合物の精製方法
KR830001415B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
WO2002088147A1 (en) Sulfate of cephem compound
KR950010084B1 (ko) 결정성 세팔로스포린 화합물, 그의 제조법 및 그의 제조 중간체
KR20220091233A (ko) 다파글리플로진 전구약물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2006121151A1 (ja) １－メチルカルバペネム化合物の結晶
JPH09124653A (ja) 水和物結晶及びその製造方法
CN104513190B (zh) 一种双吲哚酰腙化合物及其盐
KR20110103711A (ko) 신규 결정형의 자나미비어 수화물 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07830685

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 07830685

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP