WO2008050732A1 - Dérivé de l'iminopyridine et son utilisation - Google Patents

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WO2008050732A1
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Masato Yoshida
Tomohiko Suzaki
Yasuhisa Kohara
Haruhiko Kuno
Hiroshi Nagabukuro
Reiko Saikawa
Yuuichi Okabe
Shigemitsu Imai
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention is an excellent selective ⁇ -adrenergic receptor (hereinafter simply referred to as ⁇ -receptor).
  • the present invention relates to an iminoviridine derivative useful as a preventive / therapeutic agent for lower urinary tract diseases and the like, and a method for screening a compound having an ⁇ -adrenergic receptor antagonistic activity.
  • ⁇ receptors Adrenergic receptors
  • Non-patent Document 1 Non-patent Document 1
  • the ⁇ receptor gene was cloned from the late 1980s to the early 1990s, and as a result, it was revealed that there were three subtypes: ⁇ , ⁇ and ⁇ .
  • ⁇ receptor antagonists have various varieties because of their wide localization.
  • a Receptors are distributed more in the bladder and sacral parasympathetic nuclei than in other subtypes.
  • Non-Patent Documents 2 and 3 suggesting that it is strongly related to urine storage symptoms.
  • bladder capacity and single urination volume increased significantly.
  • Non-patent document 4 Recently, the expression level of ⁇ receptor mRNA has increased in the bladder of BPH patients and BPH model animals.
  • the isolated bladder muscles of BPH patients have enhanced ⁇ receptor-mediated contractile function
  • Non-patent document 7 has been reported, and the ⁇ receptor expressed in the bladder is BPH It has been suggested that it may be involved in pathological conditions. Based on the above, a receptor antagonist
  • Examples of the compound exhibiting selective ⁇ receptor antagonism include, for example,
  • Non-Patent Document 8 has a formula
  • Patent Document 1 has a formula
  • Patent Document 2 has a formula
  • Patent Document 3 has a formula
  • Non-Patent Document 9 has a formula
  • Patent Literature l WO00 / 04012
  • Patent Document 2 US3997666
  • Patent Document 3 WO00 / 04027
  • Patent Document 4 DD 263759
  • Patent Document 5 EP47977
  • Patent Document 6 DD 106377
  • Patent Document 7 Shoko 48-40544
  • Non-patent literature 1 Pharmaceutical journal 126, 187-198, 2006
  • Non-patent document 2 Molecular Brain Research 63, 254-261, 1999
  • Non-Patent Document 3 J. Urol. 160: 937-943., 1998
  • Non-Patent Document 4 J. Urol. 174: 370-4., 2005
  • Non-Patent Document 5 J. Urol. 170: 649-653., 2003
  • Non-Patent Document 6 J. Urol. 167: 1513-1521., 2002
  • Non-Patent Document 7 J. Urol. 173: 657-61 ⁇ , 2005
  • Non-Patent Document 8 Eur. J. Pharmacol., 272, (1995), R5-R6
  • Non-Patent Document 9 Eur. J. Pharmacol., 445, (2002), 21-29
  • Non-Patent Document 10 Heteroatom Chemistry (2004), 15 (4), 293-299
  • Non-patent literature ll Latvijas Kimijas Zurnals (1995), (3-4), 109-113
  • Non-Patent Document 12 Arzneisch- Anlagen (1995), 45 (9), 957-62
  • Non-Patent Literature III Journal of the Chinese Chemical Society (Taipei, Taiwan) (1993), 40 (2), 181-7
  • Non-Patent Document 14 Zhumal Strukturnoi Khimii (1988), 29 (5), 169-72
  • Non-Patent Document 15 Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1986), (4), 4 71-8
  • Non-Patent Document 16 Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1985), (3), 3 51-8
  • Non-Patent Document 17 Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1985), (2), 2 00-5
  • Non-Patent Document 18 Tetrahedron (1980), 36 (6), 785-9
  • Non-Patent Document 19 Zeitschrift fuer Naturforschung, section B: Anorganische Chemie, Orga nische Chemie (1980), 35B (4), 490-3
  • Non-Patent Document 20 Tetrahedron (1979), 35 (21), 2591-3
  • Non-Patent Document 21 Fette, Seifen, Anstrichstoff (1980), 82 (2), 82-6
  • Non-Patent Document 22 Tetrahedron (1979), 35 (6), 809-12
  • Non-Patent Document 23 Journal of the Chemical Society of Japan (1978), (5), 730-6
  • Non-Patent Document 24 Tetrahedron Letters (1977), (15), 1333-6
  • Non-Patent Document 25 Journal flier Praktician Chemie (Leipzig) (1976), 318 (5), 705-30
  • Non-Patent Document 26 Zeitschrift fuer Chemie (1973), 13 (9), 342-3
  • Non-Patent Document 27 Journal of Chemical Society [Section] C: Organic (1971), (10), 1892 -5
  • Non-Patent Document 28 Angewandte Chemie, International Edition in English (1971), 10 (1), 68-70
  • Non-patent document 29 Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1969), 17 (11), 2209-16
  • Non-patent document 30 Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1966), 14 (8), 861-6
  • Non-Patent Document 31 Doklady Akademii Nauk SSSR (1949), 66, 647-50
  • Non-Patent Document 32 Ann. (1925), 443, 272-309
  • the present invention develops a compound useful as a prophylactic / therapeutic agent for lower urinary tract diseases and the like and a screening method thereof, and provides a means for preventing and treating lower urinary tract diseases using the compound. Let's call it Mejiro.
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group or an optionally substituted heterocyclic group;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent;
  • R 3 has a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or a substituent. It may have a hydroxyl group or a substituent, may be! /, A thiol group;
  • R 4 may be a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group, having a substituent, may! /, Having a hydroxyl group or a substituent, may be! /, A thiol group;
  • R 5 may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group may have a substituent, may! /, May have a hydroxyl group or a substituent, may / !, a thiol group; and
  • R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a substituent, and a heterocyclic group. Or a salt thereof has an ⁇ -adrenergic receptor antagonistic action based on its unique chemical structure.
  • the present invention has been completed. Furthermore, the present inventors have shown that the bladder smooth muscle of the bladder outlet obstructed rat, which is a model animal of BPH, has an enhanced contractile function against ⁇ receptor stimulation, and the contraction is selectively performed by ⁇ receptor.
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group or an optionally substituted heterocyclic group;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent;
  • R 3 has a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or a substituent. It may have a hydroxyl group or a substituent, may be! /, A thiol group;
  • R 4 may be a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group, having a substituent, may! /, Having a hydroxyl group or a substituent, may be! /, A thiol group;
  • R 5 may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group may have a substituent, may! /, May have a hydroxyl group or a substituent, may / !, a thiol group; and R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a substituent, and a heterocyclic group.
  • a salt thereof hereinafter abbreviated as Compound (I)
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group or an optionally substituted heterocyclic group;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent;
  • R 3 has a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or a substituent. It may have a hydroxyl group or a substituent, may be! /, A thiol group;
  • R 4 may be a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group, having a substituent, may! /, Having a hydroxyl group or a substituent, may be! /, A thiol group;
  • R 5 may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group may have a substituent, may! /, May have a hydroxyl group or a substituent, may / !, a thiol group; and
  • R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, It has an acyl group or a substituent group! /, May! / Represents a heterocyclic group.
  • R 1 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group or an optionally substituted heterocyclic group;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent;
  • R 3 has a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or a substituent. It may have a hydroxyl group or a substituent, may be! /, A thiol group;
  • R 4 may be a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group, having a substituent, may! /, Having a hydroxyl group or a substituent, may be! /, A thiol group;
  • R 5 may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group may have a substituent, may! /, May have a hydroxyl group or a substituent, may / !, a thiol group; and
  • R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a substituent, and a heterocyclic group. Or a salt thereof;
  • R la has a substituent! /, May! /, A benzyl group
  • R 2a represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 3a has a substituent! /, May! /, A hydrocarbon group, has a substituent! /, May! /, A heterocyclic group, and may have a substituent An amino group, a hydroxyl group which may have a substituent, or a substituent, which may have a thiol group;
  • R 4a may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group, having a substituent, may! /, Having a hydroxyl group or a substituent, may be! /, A thiol group;
  • R 5a may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group may have a substituent, may! /, May have a hydroxyl group or a substituent, may / !, a thiol group; and
  • R 6a may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group, having a substituent may be / !, a hydroxyl group or having a substituent, may be /, a thiol group.
  • R la is (0 halogen atom, (ii) C alcohol optionally substituted with halogen atom.
  • R 2a is a hydrogen atom
  • R 3a is an amino group
  • R 4a is a hydrogen atom
  • R 5a is a halogen atom, a hydrogen atom, a methyl group, a cyano group or a methoxy group
  • R is C alkyl
  • R 2b represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 3b may have a substituent, may! /, A hydrocarbon group, may have a substituent, may! /, A heterocyclic group, or may have a substituent. ! /, With an amino group or substituent, may be! /, A thiol group;
  • R 4b may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an acyl group, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or a substituent. Hydroxyl group or May have a substituent, may! /, A thiol group;
  • R 5b represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted amino group, or an optionally substituted hydroxyl group. Or may have a substituent, may be! /, A thiol group; and
  • R 6b may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an acyl group, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or a substituent. It has a hydroxyl group or a substituent group! /, May! / Represents a thiol group.
  • R has a substituent! /, May! /, A phenyl group
  • R 2e represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, or an optionally substituted heterocyclic group
  • R de has a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or a substituent. It may have a hydroxyl group or a substituent, and may be! /, A thiol group;
  • R 4e may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group, having a substituent, may! /, Having a hydroxyl group or a substituent, may be! /, A thiol group;
  • R 5e may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group may have a substituent, may! /, May have a hydroxyl group or a substituent, may / !, a thiol group; and
  • R 6e may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group, a heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent.
  • An amino group, having a substituent may be / !, a hydroxyl group or having a substituent, may be /, a thiol group.
  • R le is (i) a halogen atom, (ii) a C alcohol optionally substituted with a halogen atom.
  • R 2e is a hydrogen atom
  • R 3e is an amino group
  • R 4e is a hydrogen atom
  • R 5c is a halogen atom
  • R lda has a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent, which may be! /
  • R ldb has a substituent! /, May ! / ⁇ Alkyl group or has a substituent, may! /, Aryl group
  • R lde has a substituent ! / ⁇ may be! /, Having an aryl group or substituent! /, May! /, A heterocyclic group
  • a thiol group which may be substituted or a hydroxyl group which may have a substituent is shown. (CH 3) may have a substituent. ),
  • R 2d is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, or an optionally substituted heterocyclic group;
  • R 3d may have a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 4d may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group, having a substituent, may! /, Having a hydroxyl group or a substituent, may be! /, A thiol group;
  • R 5d may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group may have a substituent, may! /, May have a hydroxyl group or a substituent, may / !, a thiol group; and
  • R 6d may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group, having a substituent may be / !, a hydroxyl group or having a substituent, may be /, a thiol group.
  • 1,6-dihydro-6-imino-1_ (2-methoxyethyl)-[3,4, -biviridine] -5-carboxylic acid amide, 1- [3_ (jetylamino) propyl] -1,6-dihydro-6- Imino- [3,4, -bipyridine] -5-carboxamide and
  • a allyl group which may have 1 or 3 substituents selected from a sulfonyl group, (vii) a cyano group, and (viii) an acyl group. ),
  • 1-6 1-3 represents an optionally substituted sulfonyl group, (vii) a cyano group, and (viii) a naphthyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from an acyl group. ),
  • It has 1 or 3 substituents selected from a sulfonyl group, (vii) cyano group, and (viii) an acyl group! /, May! /, Aryloxy group, or
  • It may have a substituent selected from a halogen atom, a cyano group, a methylsulfonyl group and an acyl group, and may be! /, An indul group,
  • a naphthyl group which may have a substituent selected from a halogen atom, a cyano group, a methylsulfonyl group and a acyl group, or
  • R 2d is a hydrogen atom
  • R 3d is an amino group
  • R 4d is a hydrogen atom
  • R 5d is a halogen atom, a hydrogen atom, a methyl group, a cyano group or a methoxy group
  • [13] relates to! / Of [5] to [12], a pharmaceutical comprising the compound or salt thereof according to any one of the above;
  • the present invention also provides
  • the therapeutic agent for lower urinary tract disease having receptor antagonistic action is administered at predetermined time intervals, the change in contraction tension at a certain time is measured for each administration, and the variation in the magnitude of the change in contraction tension obtained [14] the screening method according to [14], wherein the inhibitory effect of the prophylactic / therapeutic agent on the rhythmic contractile response in the bladder smooth muscle is evaluated based on
  • the compound (I) of the present invention has an excellent selective ⁇ receptor antagonism and lower urinary tract disease.
  • preventive / therapeutic agent It is useful as a preventive / therapeutic agent.
  • screening for preventive / therapeutic agents for lower urinary tract diseases etc. that antagonize ⁇ -adrenergic receptors is performed.
  • FIG. 1 is a diagram showing feyurefrine-induced contraction in sham surgery (Sham) and isolated bladder muscles of BOO model rats.
  • FIG. 2 is a graph showing the contraction induced by fused (Sham) and isolated bladder muscles of BOO model rats.
  • FIG. 3 is a graph showing the effects of various drugs on ⁇ receptor-stimulated contraction in isolated bladder muscle of BOO model rats.
  • the “hydrocarbon group which may have a substituent” includes an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, and a substituent.
  • cycloalkenyl group is an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, and a substituent.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C aryl group eg, phenyl, 1 naphthyl, 2-naphthyl, etc.
  • a substituent selected from 1-6 alkoxy groups eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • C alkoxy group eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy
  • a C aryloxy group (eg, phenoxy, etc.) optionally substituted with a substituent selected from a gen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom),
  • a gen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • (XX) C alkyl carbonyl group (eg, acetyl, ethylcarbonyl, propyl group)
  • (XXX) C alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylene
  • a 5- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to a carbon atom (e.g., pyrrolidinyl, tetrahydrofurinole, tetrahydrocenyl, Piperidyl, tetrahydrobiranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, etc.), the non-aromatic heterocyclic group is a C alkyl group (eg, methyl)
  • chloroalkyl group eg, bicyclo [3 ⁇ 1.1] heptyl, adamantyl, etc.
  • C alkyl group eg, methyl, ethyl, pro
  • Pinole isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, etc.), and the number of substituents is 1 to 4, preferably 1 to 3.
  • the "optionally substituted alkenyl group” includes the above-mentioned “having a substituent! /, May! /, Alkyl group” alkyl group. ! /, May! /, 1! /, And 4 substituents, preferably 1 to 3 C alkenyl groups (eg, bur, 1 pro
  • the ⁇ optionally substituted alkynyl group '' includes the above-mentioned ⁇ having a substituent! /, May! /, Alkyl group '' alkyl group! /, May! /, 1 substituent! /, And preferably 4 or preferably 1 to 3 C alkynyl groups (eg, etul, propylene, etc.)
  • Halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • a substituent selected from a ring group eg, morpholinyl, pyridyl, imidazopyridyl, benzimidazolyl, etc.
  • C / C alkyl group eg, methyl, ethyl, propyl, di
  • C aralkyl group eg, benzyl, 2-phenylethyl, 1 phenylethyl, 3
  • Phenylpropyl, 4-phenylbutyl, etc. A 5- to 8-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen in addition to carbon atoms (e.g. furyloxy, phenyloxy, pyrrolyloxy, oxa Zolyloxy, isoxazolyloxy, thiazolinoloxy, isothiazolyloxy, imidazolyloxy, virazolyloxy, 1,2,3 oxadiazolyloxy, 1,2,4 oxaziazolyloxy Xy, 1,3,4-oxaziazolyloxy
  • a 5- to 8-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen in addition to carbon atoms e.g. furyloxy, phenyloxy, pyrrolyloxy, oxa Zolyloxy, isoxazolyloxy, thiazolinoloxy, isothiazolyl
  • Etc. and preferably 1 to 3 C aralkyl groups (for example,
  • aralkyl group optionally having substituent (s) may be present in the aryl moiety and / or the alkylene moiety of the aralkyl group.
  • the ⁇ aryl group optionally having a substituent '' includes the aralkyl group of the above-mentioned ⁇ having a substituent! /, May! / Aralkyl group ''! /, May! /, C substituents (eg phenyl, naphthyl) which may have 1 substituent and 4 or preferably 1 to 3 substituents.
  • the ⁇ optionally substituted cycloalkyl group '' includes the aralkyl group of the above ⁇ having a substituent, may be! /, An aralkyl group ''! /, May! /, C cycloalkyl group which may have 1 or 4 substituents, preferably 1 to 3 substituents (eg cyclopropyl).
  • the “optionally substituted cycloalkenyl group” includes the aralkyl group of the above “having a substituent! /, May! /, Aralkyl group”. /, May! /, C cycloalkenyl groups optionally having 1 to 4, preferably 1 to 3 substituents (eg, Clopropenyl, cyclobutyr, cyclopentyl, cyclohexenyl, etc.).
  • the substituents of the “optionally substituted cycloalkenyl group” are bonded to each other to form a ring (cycloalkane ring (cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, cyclohexane ring, etc.) Ring), arene ring (benzene ring, naphthalene ring, etc.)
  • acyl group includes “an optionally substituted alkylcarbonyl group”, “an optionally substituted alkenylcarbonyl group”, and “a substituted group”. Moyo! /, Alkynylcarbonyl group ”,“ having substituents! /, Mayo! /, Aralkylcarbonyl group
  • the “optionally substituted alkylcarbonyl group” includes the above-mentioned “having a substituent! /, May! /, Alkyl group” alkyl group. ! /, May! /, C alkyl carbonyl group optionally having 1 to 4, preferably 1 to 3 substituents (
  • the ⁇ optionally substituted alkenylcarbonyl group '' includes the alkyl group of the above-mentioned ⁇ having a substituent, may be / !, an alkyl group ''! /, May! /, C 1 alkenyl-carbonyl optionally having 1 to 4 substituents, preferably 1 to 3 substituents
  • the ⁇ optionally substituted alkynylcarbonyl group '' includes the alkyl group of the above ⁇ having a substituent, may be / !, an alkyl group ''! /, May! /, Substituent 1 to 4, preferably 1 to 3 C alkynyl-carbonyl
  • the “aralkylcarbonyl group optionally having substituent (s)” refers to the aralkyl group of the above “having substituent (s)! /, Aralkyl group”. May have 1 to 4 substituents, preferably 1 to 3 substituents C aralkyl carbo
  • Nyl groups eg, benzylcarbonyl, 2-phenylethylcarbonyl, 1-phenylethylrecanolenoyl, 3-phenylpropylcarbonyl, etc.
  • arylcarbonyl group optionally having substituent (s) includes the aralkyl group of the above “having substituent (s)! /, Aralkyl group”. ! /, May! /, C-aryl carbonyl optionally having 1 to 4 substituents, preferably 1 to 3 substituents
  • cycloalkylcarbonyl group optionally having substituent (s) includes the aralkyl group of the above “having substituent (s), or aralkyl group”. ! /, May also be C-cycloalkyl optionally having 1 to 4 substituents, preferably 1 to 3 substituents
  • a carbonyl group eg, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl.
  • alkoxycarbonyl group optionally having substituent (s) includes the alkyl group of the above “having substituent (s)! /, Alkyl group”. ! /, May! /, C alkoxycarbonyl which may have 1 to 4, preferably 1 to 3 substituents
  • the “optionally substituted alkenyloxycarbonyl group” includes the above-mentioned “having a substituent! /, May! /, Alkyl group” alkyl group. ! /, May! /, C alkenyloxy which may have 1 to 4, preferably 1 to 3 substituents
  • a carbonyl group eg, butoxycarbonyl, 1-propenyloxycarbonyl, Noroxycanole poninoles, isopropenino oxycanole poninoles, butenino oxycanole poninoles, isobutyroxycarbonyl, etc.
  • the “optionally substituted alkynyloxycarbonyl group” includes the above-mentioned “having a substituent! /, May! /, Alkyl group” alkyl group. ! /, May! /, C 1 alkynyl monooxy which may have 1 to 4, preferably 1 to 3 substituents
  • Canoleponinole group eg, ethyninoreoxycanoleponinore, pronoreginoreoxycanoleponinore, butyroxycarbonyl, 1-hexoxycarbonyl
  • the “aralkyloxycarbonyl group optionally having a substituent” is the above-mentioned “having a substituent! /, May! /, Aralkyl group”.
  • the aralkyl group may have! /, And may have 1 to 4, preferably 1 to 3 substituents of C aralkyl.
  • Examples include an oxycarbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 2-phenylethyloxycanyl, etc.).
  • an oxycarbonyl group eg, benzyloxycarbonyl, 2-phenylethyloxycanyl, etc.
  • the “aralkyloxycarbonyl group optionally having substituent (s)” includes the aralkyl group of the above “having substituent (s) may be! /, Aralkyl group”. ! /, May also be C-aryloalkyl having 1 to 4, preferably 1 to 3 substituents.
  • cicarbonyl groups eg, phenyloxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl, etc.
  • cycloalkyloxycarbonyl group optionally having substituent (s) refers to the aralkyl group of the above “having a substituent! // may! / Aralkyl group”.
  • C-cycloanol which may have 1 to 4 and preferably 1 to 3 substituents which may have!
  • 3-8 oxycarbonyl group eg, cyclopropyloxycarbonyl, cycloptyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl.
  • a heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom may be added in addition to the carbon atom, which may be condensed with a benzene ring.
  • a 5- to 8-membered aromatic heterocyclic group containing 1 or 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom, which may be condensed with a benzene ring e.g.
  • examples of the “amino group optionally having a substituent” include an amino group and an amino group having a substituent.
  • amino group having a substituent means the above-mentioned “hydrocarbon group which may have a substituent”, “acyl group” and “having a substituent! /, And an amino group having one or two substituents selected from the group “moyo! /, Heterocyclic group”.
  • examples of the “hydroxyl group optionally having a substituent” include a hydroxyl group and a hydroxyl group having a substituent.
  • hydroxyl group having a substituent includes the above-mentioned “hydroxyl group having an optionally substituted V, hydrocarbon group” or “acyl group”.
  • examples of the “thiol group which may have a substituent” include a thiol group and a thiol group having a substituent.
  • examples of the “thiol group having a substituent” include the thiol groups having the “hydrocarbon group optionally having substituent” or the “acyl group”.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a substituent, which may be! /, A heterocyclic group. Show.
  • R 1 is preferably a hydrocarbon group, an acyl group or a substituent, which may have a substituent, may be! /, A heterocyclic group, and preferably a substituent. Even though the hydrocarbon group or the optionally substituted heterocyclic group is more preferable, the optionally substituted alkyl group and the substituted group may be used. Moyo! /, Aralkyl group is preferred.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a substituent, which may be! /, A heterocyclic group. Show.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or an amino which may have a substituent.
  • a group or a substituent may be! /, A hydroxyl group or a substituent may be! /, Or may be a thiol group.
  • R 3 is preferably an amino group which may have a substituent, particularly preferably an amino group.
  • R 4 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or a substituted group. It may have a group, an amino group, a substituent, or may have a hydroxyl group or a substituent, or may have a substituent.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or a substituted group. It may have a group, an amino group, a substituent, or may have a hydroxyl group or a substituent, or may have a substituent.
  • R 5 is preferably a halogen atom.
  • R 5 may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a substituent, may have a hydrocarbon group, an acyl group or a substituent! /, May! / A ring group is shown.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom.
  • R 1 may have a substituent! /, May! /, A hydrocarbon group, an amino group or a heterocyclic group that may have a substituent! /,
  • R 2 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent;
  • R 3 has a hydrogen atom, a hydrocarbon group that may have a substituent, a heterocyclic group that may have a substituent, an amino group that may have a substituent, or a substituent. It may have a hydroxyl group or a substituent, may be! /, A thiol group;
  • R 4 may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group, having a substituent, may! /, Having a hydroxyl group or a substituent, may be! /, A thiol group;
  • R 5 may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group may have a substituent, may! /, May have a hydroxyl group or a substituent, may / !, a thiol group; and
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an asinole group or a substituent! /, May! /, A heterocyclic group I like it!
  • R has a substituent! /, May! /, A benzyl group
  • R 2a represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 3a has a substituent! /, May! /, A hydrocarbon group, has a substituent! /, May! /, A heterocyclic group, and may have a substituent An amino group, a hydroxyl group which may have a substituent, or a substituent, which may have a thiol group;
  • R 4a may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group, having a substituent, may! /, Having a hydroxyl group or a substituent, may be! /, A thiol group;
  • R 5a may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group may have a substituent, may! /, May have a hydroxyl group or a substituent, may / !, a thiol group; and
  • R 6a may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group, having a substituent may be / !, a hydroxyl group or having a substituent, may be /, a thiol group.
  • R is C alkyl
  • R 2b represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 3b has a substituent! /, May! /, A hydrocarbon group, has a substituent! /, May! /, A heterocyclic group, has a substituent, Moyo! /, With an amino group or substituent! /, May! /, Thiol group;
  • R 4b may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an acyl group, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or a substituent. It may have a hydroxyl group or a substituent, and may be! /, A thiol group;
  • R 5b represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted amino group, or an optionally substituted hydroxyl group. Or may have a substituent, may be! /, A thiol group; and
  • R 6b may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an acyl group, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or a substituent. It has a hydroxyl group or a substituent group! /, May! / Represents a thiol group.
  • R lc has a substituent! /, May! /, A phenyl group
  • R 2e represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, or an optionally substituted heterocyclic group
  • R 3e has a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, and a substituent. It may have a hydroxyl group or a substituent, and may be! /, A thiol group;
  • R 4e may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group, having a substituent, may! /, Having a hydroxyl group or a substituent, may be! /, A thiol group;
  • R 5e may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group may have a substituent, may! /, May have a hydroxyl group or a substituent, may / !, a thiol group; and
  • R 6e may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group, a heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent.
  • An amino group, having a substituent may be / !, a hydroxyl group or having a substituent, may be /, a thiol group.
  • R lda has a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or a substituent, which may be! /
  • R ldb has a substituent! /, May ! / ⁇ Alkyl group or has a substituent, may! /, Aryl group
  • R lde has a substituent ! / ⁇ may be! /, Having an aryl group or substituent! /, May! /, A heterocyclic group
  • a cycloalkenyl group which may have a group, a naphthyl group which may have a substituent, a substituent,! /, May! /, An arylsulfonyl group or a substituent. Has! /, May! / Indicates a heterocyclic group. ),
  • a thiol group which may be substituted or a hydroxyl group which may have a substituent is shown. (CH 3) may have a substituent. ),
  • R 2d represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group or a substituent.
  • a heterocyclic group which may have;
  • R 3d has a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, and a substituent. It may have a hydroxyl group or a substituent, and may be! /, A thiol group;
  • R 4d may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group, having a substituent, may! /, Having a hydroxyl group or a substituent, may be! /, A thiol group;
  • R 5d may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group may have a substituent, may! /, May have a hydroxyl group or a substituent, may / !, a thiol group; and
  • R 6d may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group, having a substituent may be / !, a hydroxyl group or having a substituent, may be /, a thiol group.
  • 1,6-dihydro-6-imino-1_ (2-methoxyethyl)-[3,4, -biviridine] -5-carboxylic acid amide, 1- [3_ (jetylamino) propyl] -1,6-dihydro-6- Imino- [3,4, -bipyridine] -5-carboxamide and
  • R la has a substituent! /, May! /, And represents a benzyl group.
  • R la has a substituent! /, May! /, And represents a benzyl group.
  • a substituent selected from a cyclic group eg, morpholinyl, pyridyl, imidazopyridyl, benzimidazolyl, etc.
  • C / C alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl,
  • C aralkyl group eg, benzyl, 2-phenylethyl, 1 phenylethyl, 3
  • the number of substituents is 1 to 4, preferably 1 to 3.
  • Substituents of the ⁇ having a substituent may be! /, Benzyl group '' may be present in the benzene ring part and / or methylene part of the benzyl group! /, May! /, .
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • C alkoxy optionally substituted by halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom)
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • Groups eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobu 6
  • 1-6 ruaminosulfonyl group eg, dimethylaminosulfonyl, jetylaminosulfonyl, etc.
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • C alkoxy optionally substituted by halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom)
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • Groups eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobu 6
  • halogen atoms eg, fluorine atoms, chlorine source
  • C alkyl groups eg, methyl, di
  • Alkylaminosulfonyl groups (eg, dimethylaminosulfonyl, jetylaminosulfonyl, etc.) have 1! / And 3 substituents that can also be selected! /, May! /, Benzyleno groups / 2 R 2a has a hydrogen atom, a substituent! /, May! /, A hydrocarbon group, an acyl group or a substituent! /, May! /, A heterocyclic group is shown.
  • R 2a is preferably a hydrogen atom.
  • R 3a has a substituent! /, May! /, A hydrocarbon group, has a substituent! /, May! /, A heterocyclic group, and may have a substituent An amino group, a hydroxyl group which may have a substituent or a substituent, and a thiol group.
  • R 3a an amino group which may have a substituent is preferable, and an amino group is particularly preferable
  • R 4a may be a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • a good amino group may have a substituent, or may have a hydroxyl group or a substituent, or may have a thiol group.
  • R 4a is more preferably a hydrogen atom.
  • R 5a may be a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydrocarbon group that may have a substituent, an acyl group, a heterocyclic group that may have a substituent, or a substituent.
  • a good amino group may have a substituent, or may have a hydroxyl group or a substituent, or may have a thiol group.
  • R 5a is preferably a halogen atom, a hydrogen atom, a methyl group, a cyano group or a methoxy group, particularly a halogen atom, particularly a chlorine atom.
  • R 6a may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group, having a substituent may be! /, A hydroxyl group or having a substituent, may be! /, A thiol group.
  • R 6a is preferably a hydrogen atom.
  • R la is substituted with (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), (ii) no, a rogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom) No! /, C alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy,
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • a rogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • Killaminosulfonyl group eg, dimethylaminosulfonyl, jetylaminosulfonyl, etc.
  • R 2 hydrogen atom
  • R 3a is an amino group
  • R 4 hydrogen atom
  • R 5a is a halogen atom (especially a chlorine atom), a hydrogen atom, a methyl group, a cyano group or a methoxy group;
  • R la is (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom),
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • V may! /, C alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyl) substituted with halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine)
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • R 3a is an amino group
  • R 4 hydrogen atom
  • R 5a is a halogen atom (especially a chlorine atom).
  • R 6a is a hydrogen atom
  • 5-black mouth 1- (3_black mouth benzyl) -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-black mouth 1- (3,4-dichlorobenzyl) -2-imino-1 , 2-Dihydropyridine-3-carboxamide; 5-Chloro-2-2-imino-1- (3_methoxybenzyl) -1,2-dihydropyridine-3-carboxamide; 5-Chloro-1--1- (2,5-diflur O-benzyl) -2-imino-1,2-dihydropyridine-3-carboxamide;
  • R lb is C alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobuty
  • R lb is preferably butyl or neopentyl.
  • R 2b represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a substituent,! /, May /, and a heterocyclic group.
  • R 2b is preferably a hydrogen atom.
  • R 3b has a substituent! /, May! /, A hydrocarbon group, has a substituent! /, May! /, A heterocyclic group It may have a substituent, may be! /, May have an amino group or a substituent, and may have a thiol group.
  • an amino group which may have a substituent is preferable, and an amino group is particularly preferable
  • R 4b may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an acyl group, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or a substituent. It may have a hydroxyl group or a substituent, and may represent a thiol group.
  • R 4b is preferably a hydrogen atom.
  • R 5b represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted amino group, or an optionally substituted hydroxyl group. Alternatively, it may have a substituent and may represent a thiol group.
  • R 5b may be a hydrogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted amino group, or an optionally substituted group. It has a good hydroxyl group or substituent! /, May / !, and represents a thiol group.
  • R 5b is preferably a halogen atom, particularly a chlorine atom.
  • R 6b may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an acyl group, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or a substituent. It may have a hydroxyl group or a substituent, and may represent a thiol group.
  • R 6b is preferably a hydrogen atom.
  • Rib is butyl or neopentyl
  • R 2b is a hydrogen atom
  • R 3b is an amino group
  • R 4b is a hydrogen atom
  • R 5b is a halogen atom (especially a chlorine atom).
  • R lb is neopentyl
  • R is a hydrogen atom
  • R 3b is an amino group
  • R 4b is a hydrogen atom
  • R 5b is a halogen atom (especially a chlorine atom).
  • R le has a substituent! /, May! /, And represents a phenyl group.
  • the “having a substituent! /, May be a phenyl group” means the above “having a substituent! /, May! /, An aryl group”! /, ⁇ ! / ⁇ include phenyl groups which may have 1 to 4, preferably 1 to 3 substituents.
  • R le includes ⁇ halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), ( ⁇ ) halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom) Or C alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy,
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • C alkoxy groups eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • C alkoxy optionally substituted by halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom)
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • Groups eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobu 6
  • Pinole isopropinole, butinole, isobutinole, sec-butinole, tert-butinole, pentinore, neo Pentyl, hexyl, etc.), (iv) a C cycloalkyl group, (v) a C aryleno group, and (vi)
  • a phenyl group having 1 to 3 substituents selected from a C aryloxy group More preferred is a phenyl group having 1 to 3 substituents selected from a C aryloxy group.
  • R 2e represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a substituent,! /, May / !, and a heterocyclic group.
  • R 2e is preferably a hydrogen atom.
  • R 3e has a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, and a substituent. It may have a hydroxyl group or a substituent which may be! /, May! /, And represents a thiol group.
  • R 3e is preferably an amino group which may have a substituent, particularly an amino group.
  • R 4e may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group, having a substituent may be / !, a hydroxyl group or having a substituent, may be /, a thiol group.
  • R 4e is preferably a hydrogen atom.
  • R 5e may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group, having a substituent may be / !, a hydroxyl group or having a substituent, may be /, a thiol group.
  • R 5e is preferably a halogen atom, particularly a chlorine atom.
  • R 6e may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group, a heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent.
  • An amino group, having a substituent may be / !, a hydroxyl group or having a substituent, may be /, a thiol group.
  • R 6e is preferably a hydrogen atom.
  • R le is (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), (ii) substituted with a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom) V ⁇ ! / ⁇ C alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy,
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • V ⁇ ! / ⁇ C alkoxy group eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy
  • R is a hydrogen atom
  • R 3e is an amino group
  • R 4e is a hydrogen atom
  • R 5e is a halogen atom (especially a chlorine atom).
  • R le is substituted with (i) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), (ii) a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom) /, C alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy,
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • C alkoxy groups eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy
  • R is a hydrogen atom
  • R 3e is an amino group
  • R 4e is a hydrogen atom
  • R 5e is a halogen atom (especially a chlorine atom).
  • R 6e is a hydrogen atom
  • R ld has (1) a substituent having a substituent, may or may be a heterocyclic group, (2) having a substituent! /, Or may /! A cycloalkyl group, (3) — CR lda R ldb R lde (where R lda may have a hydrogen atom or a substituent! /, An alkyl group or a substituent! /, May! /, An aryl group) R ldb has a substituent! /, May! /, Has an alkyl group or a substituent! /, May! /, An aryl group; R lde has a substituent /, May! /, With aryl or substituents! /, May! /, Represents a heterocyclic group)), ( 4 ) Formula — CH R ldd (where R ldd Is an optionally substituted cycloalkyl group,
  • a cycloalkenyl group which may have a substituent, a substituent (the substituent may be included in the above-mentioned “having a substituent, may! / Aryl group”). ! /, The same as the substituent) may be present! /, The naphthyl group, the substituent may be present, or may be! /, The arylsulfonyl group or the substituent.
  • An optionally substituted heterocyclic group is shown. ), (5) — (CH) — R lde (where n is 2 to 5)
  • R lde represents an optionally substituted cycloalkyl group, an optionally substituted cycloalkenyl group, an optionally substituted aryl group, an acyl group, and a substituent group. It may have! /, May! /, An amino group, or may have a substituent, may / !, a thiol group or a hydroxyl group that may have a substituent. (CH 3) may have a substituent. ), (6)
  • Halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • 6-14 may have 1 to 3 substituents selected from aryl groups, and may be fused with a benzene ring, selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms 5- to 8-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms (e.g.
  • a cycloalkyl group a cycloalkenyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a thiol group which may have a substituent.
  • (CH 2) may have a substituent
  • Halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • 6-14 may have 1 to 3 substituents selected from aryl groups, and may be fused with a benzene ring, selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms 5- to 8-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms (e.g.
  • a allyl group which may have 1 or 3 substituents selected from a sulfonyl group, (vii) a cyano group, and (viii) an acyl group. ),
  • 1-6 represents a naphthyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from sulfonyl group, (vii) cyano group, and (viii) acyl group. ),
  • It has 1 or 3 substituents selected from a sulfonyl group, (vii) cyano group, and (viii) an acyl group! /, May! /, Aryloxy group, or
  • V and have 3! /, May! /, Substituted with aryl groups! /, May! /, Indicate a thiol group, (CH 3) may have a C alkyl group. ),
  • It may have a substituent selected from a halogen atom, a cyano group, a methylsulfonyl group and an acyl group, and may be! /, An indul group,
  • a naphthyl group which may have a substituent selected from a halogen atom, a cyano group, a methylsulfonyl group and a acyl group, or
  • a substituent having a substituent selected from a halogen atom, a cyano group, a methylsulfonyl group and an acyl group may be used, and a fluorenyl group is also preferred.
  • R 2d represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a substituent,! /, May / !, and a heterocyclic group.
  • R 2d is preferably a hydrogen atom.
  • R 3d has a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, and a substituent. It may have a hydroxyl group or a substituent which may be! /, May! /, And represents a thiol group.
  • R 1 is preferably an amino group which may have a substituent, and particularly preferably an amino group
  • R 4d may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group, having a substituent may be / !, a hydroxyl group or having a substituent, may be /, a thiol group.
  • R 4d is preferably a hydrogen atom!
  • R 5d may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • An amino group, having a substituent may be / !, a hydroxyl group or having a substituent, may be /, a thiol group.
  • R 5d is preferably a halogen atom, more preferably a halogen atom, particularly a chlorine atom, more preferably a halogen atom, a hydrogen atom, a methyl group, a cyano group and a methoxy group.
  • R 6d may have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted group.
  • R 6d is preferably a hydrogen atom.
  • Halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • 6-14 may have 1 to 3 substituents selected from aryl groups, and may be fused with a benzene ring, selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms 5- to 8-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms (e.g.
  • a cycloalkyl group a cycloalkenyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a thiol group which may have a substituent. (CH 3) may have a substituent. ),
  • R 2d is a hydrogen atom
  • R 3d is an amino group
  • R 4d is a hydrogen atom
  • R 5d is a halogen atom (especially a chlorine atom).
  • Halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • 6-14 may have 1 to 3 substituents selected from aryl groups, and may be fused with a benzene ring, selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms 5- to 8-membered aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms (e.g.
  • a allyl group which may have 1 or 3 substituents selected from a sulfonyl group, (vii) a cyano group, and (viii) an acyl group. ),
  • a naphthyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from a sulfonyl group, (vii) cyano group, and (viii) acyl group.
  • It has 1 or 3 substituents selected from a sulfonyl group, (vii) cyano group, and (viii) an acyl group! /, May! /, Aryloxy group, or
  • V and have 3! /, May! /, Substituted with aryl groups! /, May! /, Represents a thiol group, and (CH) may have a C alkyl group Good. ),
  • It may have a substituent selected from a halogen atom, a cyano group, a methylsulfonyl group and an acyl group, and may be! /, An indul group,
  • a naphthyl group which may have a substituent selected from a halogen atom, a cyano group, a methylsulfonyl group and a acyl group, or
  • R 2d is a hydrogen atom
  • R 3d is an amino group
  • R 4d is a hydrogen atom
  • R 5d is a halogen atom (especially chlorine atom), hydrogen atom, methyl group, cyan group or methoxy A group;
  • R 6d is a hydrogen atom.
  • examples of such a salt include a salt with an inorganic base, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, Examples include salts with basic or acidic amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and sodium salt; aluminum salt and the like.
  • salt with an organic base examples include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine. And salts with amin.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenes.
  • Examples include salts with sulfonic acid, P-toluenesulfonic acid and the like.
  • salt with basic amino acid examples include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • Compound (I) includes within its scope solvates, for example, hydrates.
  • Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 1 etc.) and the like.
  • Compound (I) may be a deuterium converter.
  • compound (I) When compound (I) has an asymmetric center, isomers such as enantiomers and diastereomers may exist. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention. In addition, conformational isomers may be produced, and such isomers or mixtures thereof are also included in Compound (I).
  • compound (I-A) can be produced by the following method A or a method analogous thereto.
  • Compound (I) can be produced using the following production method of compound (I-A) or a method analogous thereto.
  • the starting compound may be used as a salt.
  • those exemplified as the salt of compound (I) are used.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) and the compound represented by the formula (VII) used as raw materials may be used as they are, or may be known per se. Manufacture by a method similar to that.
  • the compound represented by the formula (VI) used as a raw material in this method can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • compound (II) is an aldehyde in the presence of a base (VI) [wherein X represents a halogen atom.
  • the compound (III) is produced by reacting with a compound represented by the formula:
  • Examples of the halogen atom represented by X include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • This reaction can usually be carried out by reacting the aldehyde (VI) in the presence of a base in a solvent inert to the reaction.
  • Examples of the base that can be used in this reaction include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, pyridine, trimethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8 -Dazabicyclo [5.4.0] Unde force-Amine such as 7-ene (DBU), sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium Metal alkoxides such as tert-butoxide, sodium hydride, potassium hydride, etc. Metal hydrides, etc. ! ⁇ 3 molar equivalents are preferred! /.
  • alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, pyridine, trimethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8 -Dazabicyclo [5.4.0]
  • Unde force-Amine such as 7-ene (DBU), sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium Metal alkoxides such as tert-but
  • the amount of aldehyde (VI) to be used is, for example, about! To 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents per 1 mol of the compound ( ⁇ ).
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, etherenoles such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dixanthane, and jetinoreethenole, and N, N-dimethylformamide (DMF). ), Dimethylacetamide (DMA), amides such as 1-methyl-2-pyridone, methanol, ethanol, propanol, tert-butanol, methoxides, water, and mixed solvents thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • etherenoles such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dixanthane, and jetinoreethenole
  • DMF N-dimethylformamide
  • DMA Dimethylacetamide
  • This reaction is usually carried out at ⁇ 50 ° C. to 200 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time for this reaction is usually 0.5 to 60 hours.
  • the compound (III) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like.
  • compound (IV) is produced by cyclization of compound (III) with amine (VII) in the presence of a base in an inert solvent.
  • the amount of the amine (VII) used is, for example, about 10 to 10 mole equivalent, preferably about 1 to 3 mole equivalent, relative to 1 mole of compound (III).
  • Examples of the base that can be used in this reaction include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, pyridine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde force-amines such as 7-ene (DBU), metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium diisopropyl Examples thereof include organic metals such as amide (LDA), and metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride.
  • alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, pyridine, trimethylamine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde force-amines such as 7-ene (DBU), metal alkoxide
  • the amount of these bases used is about 1 to 10 molar equivalents per 1 mol of compound (III). About 3 equivalents are preferred.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, di-xane, etherenols such as jetinoreethenole, N, N-dimethylformamide (DMF), and the like. ), Dimethylacetamide (DMA), amides such as 1-methylolene-2-pyrrolidone, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, tert-butanol and methoxyethanol, ketones such as acetone, and nitrinoles such as acetonitrile. Is mentioned.
  • This reaction is usually carried out at ⁇ 50 ° C. to 200 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time for this reaction is usually 0.1 to 60 hours.
  • the compound (IV) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • compound (IV) may be used in the next step (step 3) as it is without isolation and purification.
  • This step is a step of producing compound (I-A) by subjecting the compound represented by formula (IV) to a decarboxylation reaction.
  • a decarboxylation reaction a known decarboxylation reaction can be used.
  • a reaction such as heating reaction or using an acid or a base is used.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, etherenoles such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dixanthane, and jetinoreethenole, and N, N-dimethylformamide (DMF).
  • DMA Dimethylacetamide
  • amides such as 1-methyl-2-pyrididone, methanol, ethanol, propanol, tert-butanol, methoxides, nitriles such as acetonitrile, organics such as acetic acid and trifluoroacetic acid Examples include acids, water, and mixed solvents thereof.
  • Examples of the base that can be used in this reaction include potassium hydroxide and sodium hydroxide.
  • Alkali metal salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, pyridine, trimethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] unde force-7-en (DBU)
  • Metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, and metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride.
  • Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid; and organic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid.
  • the amount of the base or acid to be used is, for example, about 1 to 100 molar equivalents, preferably about 1 to 10 molar equivalents per 1 mol of compound (IV).
  • This reaction is usually carried out at ⁇ 50 ° C. to 200 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time for this reaction is usually 0.1 to 60 hours.
  • the compound (I-A) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, and the like.
  • the compound represented by the formula (VIII) used as a raw material in the present method can be produced by a method known per se or a method analogous thereto. For example, J.Org.Chem., (1954), 19, 1633 and Tetrahedron. Lett., (1994), 35 (32), 5775.
  • the formula (K) used as a raw material in the present method [wherein L is a leaving group, and R 1 is as defined above.
  • the compound represented by the above formula may be a commercially available product, or may be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • Examples of the leaving group represented by L include a halogen atom (eg, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc.), a substituted sulfonyloxy group (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, etc. C alkyl). Sulfonyloxy group; benzenesulfonylo
  • a halogen atom is preferably used.
  • This reaction is usually carried out by reacting compound (IX) with compound (IX) in a solvent inert to the reaction with a force S.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, etherenoles such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dixanthane, and jetinoreethenole, and N, N-dimethylformamide (DMF). ), Amides such as dimethylacetamide (DMA), methanol, ethanol, propanol, tert-butanol, alcohols such as methoxyethanol, ketones such as acetone, nitriles such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide ( And sulfoxides such as DMSO) and mixed solvents thereof.
  • DMA dimethylacetamide
  • methanol ethanol
  • propanol propanol
  • tert-butanol alcohols such as methoxyethanol
  • ketones such as acetone
  • nitriles such as aceton
  • the amount of compound (IX) to be used is, for example, about! To 5 molar equivalents, preferably about 1 to 3 molar equivalents per 1 mol of compound (VIII).
  • This reaction is usually carried out at 0 ° C to 200 ° C, preferably 20 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time for this reaction is usually 0.5 to 60 hours.
  • the compound (X) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • compound (X) may be used in the next step (step 2) as it is without isolation and purification.
  • This step is a step of producing compound (IB) from compound (X).
  • a compound in which R 2 is an optionally substituted hydrocarbon group in the compound (IB) can be produced by subjecting the compound (X) to a known substitution reaction.
  • this reaction can usually be carried out by reacting an electrophile with a catalyst, if necessary, in the presence of a base in a solvent inert to the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, etherenoles such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dixanthane, and jetinoreethenole, and N, N-dimethylformamide (DMF). ), Amides such as dimethylacetamide (DMA), methanol, ethanol, propanol, tert-butanol, alcohols such as methoxyethanol, ketones such as acetone, nitriles such as acetonitrile, dimethyl sulfoxide ( And sulfoxides such as DMSO) and mixed solvents thereof.
  • DMA dimethylacetamide
  • methanol ethanol
  • propanol propanol
  • tert-butanol alcohols such as methoxyethanol
  • ketones such as acetone
  • nitriles such as aceton
  • the base examples include organic bases such as trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like.
  • organic bases such as trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, picoline, N, N-dimethylaniline, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like.
  • the amount of the base to be used is, for example, about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (X).
  • the amount of the electrophile used is, for example, about! To 5 molar equivalents, preferably about! To 3 molar equivalents with respect to 1 mol of compound (X).
  • the amount of the catalyst used varies depending on the type of catalyst, but is usually about 0.0001 to about 1 monoequivalent, preferably about 0.01 to about 0.5 mol, relative to 1 mol of the substrate (compound (X)). It is about equivalent.
  • This reaction is usually carried out at 0 ° C to 200 ° C, preferably 20 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time for this reaction is usually 0.5 to 60 hours.
  • a compound in which R 2 is an acyl group can be produced by subjecting compound (X) to a known acylation reaction.
  • This reaction can usually be carried out by reacting an acylating agent in a solvent inert to the reaction in the presence of a base.
  • the solvent examples include hydrocarbons such as benzene and toluene, ethers such as ethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, and ethyl acetate.
  • hydrocarbons such as benzene and toluene
  • ethers such as ethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran
  • esters such as ethyl acetate
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane
  • ethyl acetate examples include esters, amides such as N, N dimethylformamide, aromatic amines such as pyridine, water, and the like, and they may be used in appropriate mixture.
  • Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, acetic acid Examples include acetates such as sodium, tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, and N methylmorpholine, and aromatic amines such as pyridine, picoline, N, N dimethylaniline, and 4-dimethylaminopyridine. .
  • the amount of the base to be used is, for example, about 1 to about 100 molar equivalents, preferably about 1 to about 10 molar equivalents, per 1 mol of compound (X).
  • acylating agent examples include carboxylic acid, sulfonic acid, phosphoric acid, carbonic acid or reactive derivatives thereof (for example, acid halide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active ester, etc.), isocyanate ester, isothiocyanic acid.
  • esters include esters.
  • the amount of these acylating agents to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to 1 mol of compound (X).
  • the reaction temperature is usually 10 ° C to 150 ° C, preferably about 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is usually about 5 minutes to 48 hours, preferably about 10 minutes to 16 hours. is there.
  • R 2 has a substituent! /, May! /, A compound that is a heterocyclic group, compound (X) is subjected to a known substitution reaction, etc. Can be manufactured.
  • the thus obtained compound (IB) can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
  • each symbol has the same meaning as described above.
  • compound (I-C) can be produced, for example, by the following method C or a method analogous thereto.
  • the raw material compound may be used as a salt.
  • a salt for example, those exemplified as the salt of compound (I) are used.
  • the raw material compound may be protected with a protecting group as generally used. In this case, after the reaction, if necessary, it is possible to remove the protecting group to obtain a Meshiro compound.
  • Formula (XI) used as a raw material in this method [wherein X is a halogen atom, and other symbols are as defined above. Can be produced, for example, by the above-mentioned method A, method B or a method analogous thereto.
  • This step is a step of producing compound (XII) by subjecting compound (XI) to a known substitution reaction.
  • the substitution reaction used here is a carbon monoxide insertion reaction using a transition metal catalyst, a Suzuki coupling reaction, a cyanating agent such as zinc cyanide V, a cyanation reaction, or the like. Can be mentioned.
  • Carbon monoxide insertion reaction or Suzuki coupling reaction can be carried out by a method known per se [eg, Chemical Reviews, 1995, 95, 2457, etc.] or a method analogous thereto.
  • a transition metal catalyst and a base the reaction is not adversely affected! / Can be carried out in a solvent.
  • the transition metal catalyst to be used include a noradium catalyst (for example, palladium acetate (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium chloride (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)).
  • nickel catalyst eg, nickel chloride, etc.
  • a ligand eg, triphenylphosphine, tri-tert-butylphosphine, etc.
  • metal oxide eg, copper oxide
  • the amount of the catalyst used varies depending on the type of catalyst, but is usually about 0.0001 to about 1 molar equivalent, preferably about 0.01 to about 0.5, relative to 1 mol of the substrate (compound (XI)).
  • About molar equivalents, and the amount of ligand used is usually about 0.0001 to about 4 molar equivalents, preferably about 0.01 to about 2 molar equivalents per mole of substrate (compound (XI)).
  • the amount of the medium to be used is about 0.0001 to about 4 molar equivalents, preferably about 0.01 to about 2 molar equivalents per 1 mol of the substrate (compound (XI)).
  • Examples of the base used include organic amines (for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylamine, N-methylmorpholine, 1,8 diazabicyclo [5.4.0] undeca-7-ene, pyridine, N, N dimethylaniline, etc.), alkali metal salts (for example, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), Metal hydrides (potassium hydride, sodium hydride, etc.), alkali metal alkoxides (sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert butoxide, potassium tert butoxide, etc.), anolelic disilazide (eg lithium disilazide) Zido, sodium disilazide, force Etc.).
  • organic amines for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropyl
  • alkali metal salts such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate and potassium phosphate
  • alkali metal alkoxides such as sodium tert butoxide and potassium — tert butoxide
  • organic amines such as triethylamine and diisopropylamine are suitable.
  • the amount of the base to be used is about 0.1 to about 10 molar equivalents, preferably about 1 to about 5 molar equivalents, per 1 mol of the substrate (compound (XI)).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • the solvent examples include hydrocarbons (for example, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (for example, black mouth form, 1, 2-dichloroethane, etc.), nitriles (eg, acetonitrile), ethers (eg, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc.), alcohol
  • hydrocarbons for example, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons for example, black mouth form, 1, 2-dichloroethane, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile
  • ethers eg, dimethoxyethane, tetrahydrofuran, etc.
  • alcohol examples thereof include methanol (eg, methanol, ethanol), aprotic polar solvent (eg, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexa
  • the reaction temperature is usually about 10 to about 200 ° C, preferably about 0 to about 150 ° C, and the reaction time is usually about 0.5 to about 48 hours, preferably about 0.5 to about It takes about 16 hours.
  • the cyanation reaction can be carried out according to a method known per se [eg, the method described in Synth. Commun., 24. 6. 1994. 887-890 etc.] or a method analogous thereto, for example, adversely affecting the reaction. Can be carried out by reacting with a cyanating agent in the presence of a transition metal catalyst and a base, if necessary.
  • Examples of the cyanating agent used here include zinc cyanide, copper cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide, and trimethylsilyl cyanide.
  • the amount of the cyanating agent used varies depending on the type of the cyanating agent, but is usually about 1 to about 10 molar equivalents, preferably about 1 to about 5 with respect to 1 mol of the substrate (compound (XI)). About the molar equivalent.
  • transition metal catalyst to be used examples include a noradium catalyst (for example, palladium acetate (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), palladium chloride (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0)).
  • nickel catalyst for example, nickel chloride.
  • the amount of catalyst used varies depending on the type of catalyst, but is usually about 0.0001 to about 1 monoequivalent, preferably about 0.01 to about 0.5, per mole of substrate (compound (XI)). It is about the molar equivalent.
  • Examples of the base used include organic amines (for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylamine, N-methylmorpholine, 1,8 diazabicyclo [5.4.0] undeca-7-ene, pyridine, N, N dimethylaniline, etc.), alkali metal salts (for example, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), Metal hydrides (potassium hydride, sodium hydride, etc.), alkali metal alkoxides (sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert butoxide, potassium tert butoxide, etc.), anolelic disilazide (eg lithium disilazide) Zido, sodium disilazide, force Etc.).
  • organic amines for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropyl

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Description

明 細 書
イミノビリジン誘導体およびその用途
技術分野
[0001] 本発明は、優れた選択的 α アドレナリン受容体（以下、単に α 受容体という。）
ID 1D
拮抗作用を有し、下部尿路疾患等の予防 ·治療剤として有用なイミノビリジン誘導体 および α アドレナリン受容体拮抗作用を有する化合物のスクリーニング方法に関す
1D 発明の背景
[0002] a アドレナリン受容体（以下 α 受容体と略す）は心臓血管系や下部尿路などに広
1 1
く分布し、交感神経反応活動に関与している。さらに高血圧、心肥大、排尿障害とい つた病態との関係も示唆されていることから α 受容体は以前から関心がもたれ、多く
1
の治療薬の開発が試みられてきた。また最近になり α 遮断薬が前立腺肥大 (ΒΡΗ) に伴う排尿障害に有効であることが明らかとなり、その市場性とあいまって再び、大き な関心となっている（非特許文献 1)。
1980年代後半から 1990年代前半にかけて α 受容体の遺伝子がクローニングさ れ、その結果、 α 、 α および α の 3つのサブタイプが存在することが明らかとな
1A IB 1D
つた。なかでも《 受容体は、血管、脳、脊髄、消化管、膀胱、腎臓など数多くの組
1D
織で発現していることが確認されている。 a 受容体の生理的機能について詳細に
1D
は解明されていないものの、その局在の広さから α 受容体拮抗薬はさまざまな疾
1D
患の治療薬に成り得る可能性が考えられる。
a 受容体は膀胱や仙髄の副交感神経核などで他のサブタイプに比べ多く分布し
1D
ていることが確認されており（非特許文献 2、 3)、蓄尿症状に強く関わっていると示唆 されている。実際、 a のノックアウトマウスでは、膀胱容量、 1回排尿量が有意に増
1D
加すると報告されている（非特許文献 4)。また最近になって、 BPH患者および BPH モデル動物の膀胱にお!/、て α 受容体 mRNAの発現量が増加すること（非特許文
1D
献 5および 6)、 BPH患者の摘出膀胱筋は α 受容体を介した収縮機能が亢進して
1D
いる可能性 (非特許文献 7)などが報告され、膀胱に発現する α 受容体が BPHの 病態に関与する可能性が示唆されている。以上のことから、 a 受容体拮抗薬は下
1D
部尿路疾患予防 ·治療剤等として有望である。
選択的 α 受容体拮抗作用を示す化合物としては、例えば、
1D
非特許文献 8には式
[0003] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0004] で表される化合物、
特許文献 1には式
[0005] 2]
Figure imgf000004_0002
[0006] で表される化合物、
特許文献 2には式
[0007] 3]
Figure imgf000004_0003
[0008] で表される化合物、
特許文献 3には式
[0009] [化 4]
Figure imgf000004_0004
[0010] で表される化合物、
非特許文献 9には式
[0011] [化 5]
Figure imgf000005_0001
[0012] で表される化合物が記載されている。
[0013] また、イミノビリジン誘導体としては、特許文献 4〜7および非特許文献 10〜32に記 載されて!/、るものが知られて!/、る。
[0014] 特許文献 l:WO00/04012
特許文献 2:US3997666
特許文献 3:WO00/04027
特許文献 4:DD 263759
特許文献 5:EP47977
特許文献 6: DD 106377
特許文献 7：特公昭 48-40544
非特許文献 1:薬学雑誌 126， 187-198， 2006
非特許文献 2： Molecular Brain Research 63， 254-261， 1999
非特許文献 3: ： J. Urol. 160: 937-943.， 1998
非特許文献 4: ： J. Urol. 174: 370-4.， 2005
非特許文献 5: ： J. Urol. 170: 649-653., 2003
非特許文献 6: ： J. Urol. 167: 1513-1521.， 2002
非特許文献 7: ： J. Urol. 173: 657-61·， 2005
非特許文献 8: Eur. J. Pharmacol., 272，（1995)， R5-R6
非特許文献 9: Eur. J. Pharmacol., 445，（2002)， 21-29
非特許文献 10:Heteroatom Chemistry (2004)， 15(4)， 293-299
非特許文献 ll:Latvijas Kimijas Zurnals (1995)， (3-4)， 109-113
非特許文献 12: Arzneimittel- Forschung (1995)， 45(9)， 957-62
非特許文献丄 3： Journal of the Chinese Chemical Society (Taipei, Taiwan) (1993)， 40( 2)， 181-7
非特許文献 14:Zhumal Strukturnoi Khimii (1988)， 29(5)， 169-72 非特許文献 15 : Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1986)，（4)， 4 71-8
非特許文献 16 : Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1985), (3)， 3 51-8
非特許文献 17 : Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1985)，（2)， 2 00-5
非特許文献 18 : Tetrahedron (1980)， 36(6)， 785-9
非特許文献 19 : Zeitschrift fuer Naturforschung, Teil B: Anorganische Chemie, Orga nische Chemie (1980)， 35B(4), 490-3
非特許文献 20 : Tetrahedron (1979), 35(21)， 2591-3
非特許文献 21 : Fette， Seifen, Anstrichmittel (1980)， 82(2)， 82 - 6
非特許文献 22 : Tetrahedron (1979)， 35(6)， 809-12
非特許文献 23 :日本化学会誌（1978)，（5), 730-6
非特許文献 24 : Tetrahedron Letters (1977)，（15)， 1333-6
非特許文献 25 : Journal flier Praktische Chemie (Leipzig) (1976), 318(5)， 705-30 非特許文献 26 : Zeitschrift fuer Chemie (1973)， 13(9)， 342-3
非特許文献 27 : Journal of Chemical Society [Section] C: Organic (1971)，（10)， 1892 -5
非特許文献 28 : Angewandte Chemie, International Edition in English (1971)， 10(1), 68-70
非特許文献 29 : Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1969)， 17(11), 2209-16 非特許文献 30 : Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1966)， 14(8), 861-6
非特許文献 31 : Doklady Akademii Nauk SSSR (1949)， 66， 647-50
非特許文献 32 : Ann. (1925)， 443， 272-309
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
本発明は、下部尿路疾患等の予防 ·治療剤として有用な化合物およびそのスクリー ユング方法を開発し、該化合物を用いた下部尿路疾患の予防'治療手段を提供する ことを目白勺とする。
課題を解決するための手段
[0016] 本発明者らは上記事情に鑑み鋭意検討した結果、式
[0017] [化 6]
Figure imgf000007_0001
[0018] 〔式中、
R1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R2は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい 複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基ま たは置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R4は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R5は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；およ び
R6は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基を示す。〕で表される化合物また はその塩が、その特異な化学構造に基づいて α アドレナリン受容体拮抗作用を有
1D
することを見出し、この知見に基づき本発明を完成した。 さらに、本発明者らは、 BPHのモデル動物である膀胱出口部閉塞ラットの膀胱平 滑筋は α 受容体刺激に対する収縮機能が亢進しており、収縮は選択的に α 受容
1 1D 体を拮抗する薬剤によって完全に抑制されたことから、その収縮機能の亢進のほとん どは α 受容体の機能変化に基づくことを見出し、この知見に基づき本発明を完成
1D
した。
[0019] すなわち、本発明は、
〔1〕式
[0020] [化 7]
Figure imgf000008_0001
[0021] 〔式中、
R1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R2は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい 複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基ま たは置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R4は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R5は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；およ び R6は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基を示す。〕で表される化合物また はその塩 (以下、化合物（I)と略記する）を含有してなる α アドレナリン受容体拮抗
1D
剤；
〔2〕下部尿路疾患予防'治療剤である〔1〕記載の α アドレナリン受容体拮抗剤；
1D
〔3〕哺乳動物に式
[0022] [化 8]
Figure imgf000009_0001
[0023] 〔式中、
R1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R2は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい 複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基ま たは置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R4は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R5は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；およ び
R6は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基を示す。〕で表される化合物また はその塩の有効量を投与することを特徴とする下部尿路疾患予防'治療方法； 〔4〕下部尿路疾患予防 ·治療剤を製造するための式
[0024] [化 9]
Figure imgf000010_0001
[0025] 〔式中、
R1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R2は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい 複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基ま たは置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R4は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R5は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；およ び
R6は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基を示す。〕で表される化合物また はその塩の使用；
〔5〕式 [0026] [化 10]
Figure imgf000011_0001
[0027] 〔式中、
Rlaは置換基を有して!/、てもよ!/、ベンジル基；
R2aは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R3aは置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基 、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基または置換 基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R4aは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R5aは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；およ び
R6aは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基を示 す。〕で表される化合物 (但し、
5-クロ口- 1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-フエニルメチル -3-ピリジンカルボキサミド、 5-ブロモ -1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-フエニルメチル -3-ピリジンカルボキサミド、 5-ァミノカルボニル -3-クロ口- 1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1-フエニルメチル -2-ピリジン力 ルボン酸および 5-ァミノカルボニル -3-ブロモ -1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1-フエニルメチル -2-ピリジン力 ルボン酸を除く）またはその塩；
〔6〕Rlaが、（0ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコ
1 -6 キシ基、（ίίί)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、 （ίν)アミノスルホ
1 -6
ニル基、 （V)ジ- Ν,Ν-C アルキルアミノスルホニル基、 （vi) C アルキル基で置換
1 -6 1 - 3
されていてもよいスルホニル基、（vii)シァノ基、および (viii)アミノ基、水酸基および C アルキル基から選ばれる置換基で置換されて!/、てもよ!/、アシノレ基から選ばれる置
1 - 3
換基を 1なレ、し 3個有して!/、てもよレ、ベンジル基；
R2aが、水素原子；
R3aが、ァミノ基;
R4aが、水素原子;
R5aが、ハロゲン原子、水素原子、メチル基、シァノ基またはメトキシ基；および
R6aが水素原子である〔5〕記載の化合物；
〔7〕式
[0028] [化 11]
Figure imgf000012_0001
[0029] 〔式中、
R は C アルキル；
1 - 6
R2bは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R3bは置換基を有してレ、てもよ!/、炭化水素基、置換基を有してレ、てもよ!/、複素環基 、置換基を有してレ、てもよ!/、ァミノ基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R4bは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ァシル基、置換基を有していてもよい複 素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基また は置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R5bは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基また は置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；および
R6bは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ァシル基、置換基を有していてもよい複 素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基また は置換基を有して!/、てもよ!/、チオール基を示す。〕で表される化合物（但し、
5- (ァミノカルボニル) -3-クロ口- 1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1-メチル -2-ピリジンカルボン 酸、
5- (ァミノカルボニル) -3-ブロモ -1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1-メチル -2-ピリジンカルボン 酸、
5- (ァミノカルボニル) -1-ブチル -3-クロ口- 1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 2-ピリジンカルボン 酸、
5- (ァミノカルボニル) -3-ブロモ -1-ブチル -1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 2-ピリジンカルボ ン酸および
5-クロ口- 1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-メチル -3-ピリジンカルボキサミドを除く）またはそ の塩；
〔8〕式
[0030] [化 12]
Figure imgf000013_0001
[0031] 〔式中、
R は置換基を有して!/、てもよ!/、フエニル基；
R2eは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基； Rdeは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよ い複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基 または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R4eは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R5eは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；およ び
R6eは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基を示 す。〕で表される化合物 (但し、
ジェチル 1，1 ' -(1，4-フエ二レン)ビス [2-ィミノ- 4,6-ジメチル -5- (フエニルジァゼニ ル) -1 ,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキシラート]、
ジェチノレ 1， 1 ' -( 1，4-フエ二レン)ビス {5_[(4-クロ口フエ二ノレ)ジァゼニル] -2-ィミノ- 4， 6-ジメチル- 1， 2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキシラ一ト}、
5- (ァミノカルボニル) -3-ブロモ -1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1-フエニル -2-ピリジンカルボ ン酸、
5-ブロモ -1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-フエニル -3-ピリジンカルボン酸アミド、
5-ァセチル -1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 4-メチル -1-フエニル -3-ピリジンカルボン酸ェチ ル、
5-ァセチル -1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-フエニル -4-(2-フエニルェテュル) -3-ピリジン カルボン酸ェチル、
5-ァセチル -1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-フエニル -4- [(フエニルヒドラゾノ)メチル ]-3-ピ リジンカルボン酸ェチル、
5-クロ口- 1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-フエニル -3-ピリジンカルボン酸アミド、 5-クロ口- 1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-(2-メチルフエニル) -3-ピリジンカルボン酸アミド、 5-クロ口- 1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-(3_メチルフエニル) -3-ピリジンカルボン酸アミド、 5-クロ口- 1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-(4-メチルフエニル) -3-ピリジンカルボン酸アミド、 5- (ァミノカルボニル) -3-クロ口- 1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1_(2-メチルフエニル) -2-ピリ ジン力ノレボン酸、
5- (ァミノカルボニル) -3-クロ口- 1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1-(3_メチルフエニル) -2-ピリ ジン力ノレボン酸、
5- (ァミノカルボニル) -3-クロ口- 1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1_(4-メチルフエニル) -2-ピリ ジン力ノレボン酸、
5- (ァミノカルボニル) -3-クロ口- 1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1-フエニル -2-ピリジンカルボ ン酸、
1,2-ジヒドロ- 1,4,6-トリフエニル -2- (フエ二ルイミノ) -3,5-ピリジンカルボン酸ジメチル および
4,6-ビス (ジェチルァミノ) -1,2-ジヒドロ- 1-フエニル -2- (フエ二ルイミノ) -3,5-ピリジン カルボン酸ジェチルは除く）またはその塩；
〔9〕Rleが、（i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコ
1 -6 キシ基、（iii)ハロゲン原子で置換された C アルキル基、（iv)C シクロアルキル基
1 -6 3-8
、（v)C ァリール基、および (vi)C ァリールォキシ基から選ばれる置換基を 1ない
6- 14 6- 14
し 3個有するフエニル基；
R2eが、水素原子；
R3eが、アミノ基；
R4eが、水素原子；
R5cが、ハロゲン原子；および
R6eが、水素原子である〔8〕記載の化合物；
〔10〕式 \Nへ NR2d 〔式中、
Rldは
(1)置換基を有してレ、てもよ!/、複素環基、
(2)置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアルキル基、
(3)式— CRldaRldbRlde (式中、 Rldaは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキ ル基または置換基を有してレ、てもよ!/、ァリール基； Rldbは、置換基を有して!/、てもよ!/ヽ アルキル基または置換基を有してレ、てもよ!/、ァリール基； Rldeは、置換基を有して!/ヽ てもよ!/、ァリール基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基を示す。 )、
(4)式— CH Rldd (式中、 Rlddは、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基
2
を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換 基を有してレ、てもよ!/、ァリ一ルスルホニル基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環 基を示す。）、
(5)式—（CH ) — Rlde (式中、 nは 2ないし 5の整数、 Rldeは置換基を有していてもよ
2 n
ぃシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有して いてもよいァリール基、ァシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有し ていてもよいチオール基または置換基を有していてもよい水酸基を示す。また、（CH ) は置換基を有していてもよい。）、
2 n
(6)置換基を有して!/、てもよ!/、インデュル基、
(7)置換基を有して!/、てもよ!/、ナフチル基または
(8)置換基を有して!/、てもよ!/、フルォレニル基；
R2dは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R3dは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよ い複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基 または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R4dは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R5dは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；およ び
R6dは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基を示 す。〕で表される化合物 (但し、
1 ,6-ジヒドロ- 1_(2-ヒドロキシェチル) -6-ィミノ- [3,4， -ビビリジン] -5-カルボン酸アミド
1 ,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1_(2-メトキシェチル) -[3，4，-ビビリジン] -5-カルボン酸アミド、 1-[3_ (ジェチルァミノ)プロピル] -1 ,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- [3,4， -ビビリジン] -5-カルボ ン酸アミドおよび
7_[[(5-ァミノ- 1 ,2,4-チアジアゾール -3-ィル) (メトキシィミノ)ァセチル]ァミノ] -3-K3- カルボキシ -2-ィミノ- 1(2H)_ピリジニル)メチル ]-8-ォキソ -5-チア- 1-ァザビシクロ [4.2 • 0]ォクト -2-ェン -2-カルボン酸は除く）またはその塩；
〔l l〕Rldが、
(1)ハロゲン原子および C ァリール基から選ばれる置換基を 1ないし 3個有してい
6- 14
てもよく、また、ベンゼン環と縮合していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原 子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香 族複素環基、
(2)ベンゼン環と縮合して!/、てもよ!/、C シクロアルキル基、
3-8
(3)式— CRlda Rldb Rldc' (式中、 Rlda 'は、水素原子; Rldb'は、 C アルキル基; Rldc' は、（i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ基、（
1-6
iii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（iv)アミノスルホニル基、（
1-6
V)ジ -Ν,Ν-C アルキルアミノスルホニル基、（vi)C アルキル基で置換されていて
1-6 1-3
もよぃスルホニル基、（vii)シァノ基、および (viii)ァシル基から選ばれる置換基を 1な いし 3個有していてもよいァリール基を示す。）、
(4)式— CH Rldd' (式中、 Rldd'は、（1)水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル
2
基、または (2)(i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコ
1-6 キシ基、（iii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（iv)アミノスルホ
1-6
ニル基、（V)ジ _N，N-C アルキルアミノスルホニル基、（vi)C アルキル基を有して
1-6 1-3 いてもよいスルホニル基、（vii)シァノ基、および (viii)ァシル基から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよいナフチル基を示す。）、
(5)式一（CH ) — Rlde' (式中、 nは 2ないし 5の整数、 Rldeは、
2 n
1)水酸基で置換されてレ、てもよ!/、シクロアルキル基、
2)水酸基で置換されて!/、てもよ!/、シクロアルケニル基、
3) (i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ基、（ii
1-6
i)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（iv)アミノスルホニル基、（V
1-6
)ジ-N，N-C アルキルアミノスルホニル基、（vi)C アルキル基で置換されていて
1-6 1-3
もよぃスルホニル基、（vii)シァノ基、および (viii)ァシル基から選ばれる置換基を 1な V、し 3個有して!/、てもよ!/、ァリール基、
4) (i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ基、（ii
1-6
i)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（iv)アミノスルホニル基、（V
1-6
)ジ-N，N-C アルキルアミノスルホニル基、（vi)C アルキル基で置換されていて
1-6 1-3
もよぃスルホニル基、（vii)シァノ基、および (viii)ァシル基から選ばれる置換基を 1な V、し 3個有して!/、てもよ!/、ァリールォキシ基、または
5) (i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ基、（iii
1-6
)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（iv)アミノスルホニル基、（V
1-6
)ジ-N，N-C アルキルアミノスルホニル基、（vi)C アルキル基で置換されていて
1-6 1-3
もよぃスルホニル基、（vii)シァノ基、および (viii)ァシル基から選ばれる置換基を 1な V、し 3個有して!/、てもよ!/、ァリール基で置換されて!/、てもよ!/、チオール基を示し、 (CH ) は C アルキル基を有していてもよい。）、
2 n 1 - 3
(6)ハロゲン原子、シァノ基、メチルスルホニル基およびァシル基から選ばれる置換 基を有してレ、てもよ!/、インデュル基、
(7)ハロゲン原子、シァノ基、メチルスルホニル基およびァシル基から選ばれる置換 基を有していてもよいナフチル基、または
(8)ハロゲン原子、シァノ基、メチルスルホニル基およびァシル基から選ばれる置換 基を有してレ、てもよ!/、フルォレニル基；
R2dが水素原子；
R3dがァミノ基；
R4dが水素原子；
R5dがハロゲン原子、水素原子、メチル基、シァノ基またはメトキシ基；および
R6dが水素原子である〔10〕記載の化合物；
〔12〕 5-クロ口- 1-(3_クロ口ベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミ ド、
5-クロ口- 1-(3，4-ジクロロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド
5-クロ口- 1-[(5-クロ口- 2-チェニル)メチル ]-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド、
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(1-ナフチル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド、
5-クロ口- l-[(lR)-2，3-ジヒドロ- 1H-インデン -1-ィル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド、
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[(1R)-1-フエニルェチル] -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミ ド、
5-クロ口- 1-[4-クロ口- 2- (メチルスルホニノレ)ベンジル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン -3-カノレポキサミド、
1-(3-クロ口ベンジル) -5-シァノ -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド、 5-クロ口- 1-(3_クロ口- 5-シァノベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキ サミド、
5-クロ口- 1-(5-シァノ -2-フルォロベンジル) -2-ィミノ- 1 ,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド、
5-クロ口- 1-(3_シァノ -5-フルォロベンジル) -2-ィミノ- 1 ,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド、
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(2，4，5-トリフルォロベンジル) -1 ,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキ サミド、
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[3_ (メチルスルホニル)ベンジル] -1 ,2-ジヒドロピリジン- 3-カル ボキサミドおよび
5-クロ口- 1-(3_シァノベンジル) -2-ィミノ- 1 ,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド 力 なる群より選択される化合物またはその塩。
〔 13〕〔5〕ないし〔 12〕の!/、ずれかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬 ；等に関する。
本発明はまた、
〔14〕膀胱出口部閉塞ラットの膀胱平滑筋張力を測定することを特徴とする、 a ァ
1D ドレナリン受容体拮抗作用を有する下部尿路疾患の予防 ·治療剤のスクリーニング方 法；
〔15〕 a アドレナリン受容体作動活性を有する薬物の添加により膀胱出口部閉塞ラ ットの膀胱平滑筋における律動性収縮反応を誘発あるいは増強し、 a アドレナリン
1D
受容体拮抗作用を有する下部尿路疾患の予防'治療剤を所定の時間間隔で投与し 、各投与について一定時間における収縮張力の変化を測定し、得られた収縮張力 の変化の大きさのバラツキに基づいて、該膀胱平滑筋における律動性収縮反応に対 する該予防 ·治療剤の抑制効果を評価することを特徴とする〔14〕記載のスクリーニン グ方法；
[ 16] a アドレナリン受容体作動活性を有する薬物を添加してから収縮張力の変 化の測定を開始するまでの時間を規定する力、、または α アドレナリン受容体拮抗
1D
作用を有する下部尿路疾患の予防'治療剤の投与回数を制限し、該薬物の添加後 に時間の経過とともに増加する α アドレナリン受容体が関与しない収縮成分を排除 することを特徴とする〔15〕記載のスクリーニング方法；等に関する。
発明の効果
[0035] 本発明の化合物 (I)は、優れた選択的 α 受容体拮抗作用を有し、下部尿路疾患
1D
等の予防 ·治療剤として有用である。また、本発明のスクリーニング方法によれば、 α アドレナリン受容体を拮抗する下部尿路疾患等の予防 ·治療剤のスクリーニングを
1D
迅速かつ簡便に行うことができる。
図面の簡単な説明
[0036] [図 1]図 1は、偽手術（Sham)及び BOOモデルラットの摘出膀胱筋におけるフエユレ フリン誘発収縮を示す図である。
[図 2]図 2は、偽手術（Sham)及び BOOモデルラットの摘出膀胱筋におけるフエユレ フリン誘発収縮を示すグラフである。
[図 3]図 3は、 BOOモデルラットの摘出膀胱筋における α 受容体刺激誘発収縮に対 する各種薬物の効果を示す図である。
[0037] 以下に本発明につ!/、て詳細に説明する。
本明細書中、「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、置換基を有してい てもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していて もよいアルキニル基、置換基を有していてもよいァラルキル基、置換基を有していて もよぃァリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していて もよ!/、シクロアルケニル基等が挙げられる。
[0038] 本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(ii)シァノ基、
(iii)水酸基、
(iv)ニトロ基、
(V)ホルミル基、
(vi)アミノ基、
(vii)モノーまたはジ C アルキルアミノ基（例、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピ
1 -6
ルァミノ、ジメチルアミ入ジェチルァミノ、ジプロピルアミノ等）、 (viii) C アルキル カルボニルァミノ基（例、ァセチルァミノ、ェチルカルボニルアミ
1 -6
ノ等）、
(ix) C アルコキシ カルボニルァミノ基（例、メトキシカルボニルァミノ、エトキシカ
1 -6
ノレボニノレアミノ、プロポキシカルボニルァミノ等）、
(X)ベンゼン環と縮合して!/、てもよ!/、C シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シク
3- 8
ロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等）、
(xi)ベンゼン環と縮合してレ、てもよ!/、C シクロアルケニル基（例、シクロプロぺニル
3- 8
、シクロブテュル、シクロペンテュル、シクロへキセニル等）、
(xii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）および C
1 -6 アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）から選ばれる置換基で置換され ていてもよい C ァリール基（例、フエニル、 1 ナフチル、 2—ナフチル等）、
6- 14
(Xiii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換され てレ、てもよ!/、C アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
1 -6
ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ等）、
(xiv) C ァラルキルォキシ基（例、ベンジルォキシ等）、
7- 16
(XV) C アルコキシ基（例、メトキシ等）、 C アルキル基（例、メチル等）およびハロ
1 -6 1 -6
ゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）から選ばれる置換基で 置換されていてもよい C ァリールォキシ基（例、フエノキシ等）、
6- 14
(xvi)カルボキシル基、
(xvii) C アルコキシ カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
1 -6
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル等）、
(xviii) C ァラルキルォキシ カルボニル基（例、ベンジルォキシカルボニル等）、
7- 16
(xix) C ァリールォキシ カルボニル基（例、フエノキシカルボニル等）、
6- 14
(XX) C アルキル カルボニル基（例、ァセチル、ェチルカルボニル、プロピル力ノレ
1 - 6
ボニル、イソプロピルカルボニル、 2, 2—ジメチルプロピルカルボニル等）、
(xxi) C シクロアルキル カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロプチ
3- 8
ノレカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロへキシルカルボニル等）、
(xxii) C ァラルキル カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、 (xxiii)力ルバモイル基、
(xxiv)チォカルバモイル基、
(XXV)モノーまたはジー C アルキル一力ルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ェ
1 -6
チルカルバモイル、プロピル力ルバモイル、イソプロピル力ルバモイル、ジメチルカノレ バモイル、ジェチルカルバモイル、ジプロピル力ルバモイル等）、
(xxvi)モノーまたはジー C ァラルキル一力ルバモイル基（例、ベンジルカルバモイ
7- 16
ノレ、ジベンジルカルバモイル等）、
(xxvii)チ才ーノレ基、
(xxviii) C アルキルチオ基（例、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ等）、
1 - 6
(xxix) C ァラルキルチオ基（例、ベンジルチオ等）、
7- 16
(XXX) C アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピ
1 -6
ノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ等）、
(xxxi) C シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル、シクロプチ
3-8
ノレスノレホニノレ、シクロペンチノレスノレホニノレ等）、
(xxxii) C ァリールスルホニル基（例、フエニルスルホニル、 1 ナフチルスルホニ
6- 14
ル、 2—ナフチルスルホニル等）、
(xxxiii) C ァラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル等）、
7- 16
(xxxiv)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子 を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基 (例、ピロリジニル、テトラヒド ロフリノレ、テトラヒドロチェニル、ピペリジル、テトラヒドロビラニル、モルホリニル、チォ モルホリニル、ピペラジニル等）、該非芳香族複素環基は、 C アルキル基 (例、メチ
1 -6
ル等）で置換されて!/、てもよい、
(XXXV)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子 を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基 (例、フリル、チェニル、ピロリ ル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ビラゾリ ノレ、 1 ,2,3 才キサジァゾリノレ、 1 ,2,4 才キサジァゾリノレ、 1 ,3,4—才キサジァゾリノレ 、フラザ二ノレ、 1 ,2,3 チアジアゾリノレ、 1 ,2,4 チアジアゾリノレ、 1 ,3,4—チアジアゾリ ノレ、 1，2,3 卜リ ゾ 'リノレ、 1，2,4 卜リ ゾ 'リノレ、テ卜ラゾ'リノレ、ピリジノレ、ピリダジニノレ、 ピリミジェル、ピラジュル、トリアジニル等）、該芳香族複素環基は、ハロゲン原子 (例 、塩素原子等）または C アルキル基 (例、メチル等）で置換されていてもよぐまた、
1 -6
ベンゼン環と縮合して!/、てもよ!/、（例、ベンゾチェ二ル等）、
(xxxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子 を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環 カルボニル基 (例、ピロリジ ニノレカノレポニノレ、テトラヒドロフリノレカノレポニノレ、テトラヒドロチェニノレカノレポニノレ、ピぺ リジルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チォモ ノレホリニルカルポニル、ピペラジニルカルボニル等）、
(xxxvii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原 子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環 カルボニル基 (例、フリル力 ノレボニノレ、チェニノレカノレポニノレ、ピロリノレカノレポニノレ、ォキサゾリノレカノレポニノレ、イソ ォキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾ リノレカノレポ二ノレ、ピラゾリルカルボニル、 1 ,2,3 ォキサジァゾリルカルボニル、 1 ,2,4 ォキサジァゾリルカルボニル、 1 ,3,4—ォキサジァゾリルカルボニル、フラザ二ルカ ルポニル、 1 ,2,3 チアジアゾリルカルボニル、 1 ,2,4 チアジアゾリルカルボニル、 1 ,3,4 -チアジアゾリノレカノレポ二ノレ、 1，2， 3—トリァゾリノレカノレポ二ノレ、 1 ,2,4 -トリアゾリ ノレカルボニル、テトラゾリルカルポニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル 、ピリミジェノレカノレポ二ノレ、ピラジュルカルポニル、トリアジ二ルカルポニル等）、
(xxxviii)ウレイド基、
(xxxix) C アルキル ウレイド基（例、メチルウレイド、ェチルウレイド、プロピルウレ
1 -6
イド等）、
(xxxx) C ァリール一ウレイド基（例、フエニルウレイド、 1—ナフチルウレイド、 2—
6- 14
ナフチノレゥレイド等）、
(xxxxi) C アルキレンジォキシ基（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ、プロピ
1 -4
レンジォキシ等）
(xxxxii)アミノスルホニル基、
(xxxxiii)モノ- N-C アルキルアミノスルホニル基（例、メチルアミノスルホニル、ェチ
1 -6
ルアミノスルホニル等）、 (xxxxiv)ジ -N，N-C アルキルアミノスルホニル基（例、ジメチルアミノスルホニル、ジ
1 -6
ェチルアミノスルホニル等）、
(xxxxv) C アルキル基（例、メチル等）で置換されていてもよい橋かけ式の C シ
1 -6 7- 10 クロアルキル基（例、ビシクロ [3· 1. 1]ヘプチル、ァダマンチル等）、
(xxxxvi) C ァリールチオ基（例、フエ二ルチオ等）
6- 14
等から選ばれる置換基を有してレ、てもよ!/、C アルキル基（例、メチル、ェチル、プロ
1 -6
ピノレ、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、ネオ ペンチル、へキシル等）が挙げられ、置換基の数は 1ないし 4個、好ましくは 1ないし 3 個である。
[0039] 本明細書中、「置換基を有していてもよいアルケニル基」としては、上記の「置換基 を有して!/、てもよ!/、アルキル基」のアルキル基が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4 個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい C アルケニル基（例、ビュル、 1 プロ
2 -6
ぺニル、ァリル、イソプロぺニル、ブテュル、イソブテュル等）等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキニル基」としては、上記の「置換基 を有して!/、てもよ!/、アルキル基」のアルキル基が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4 個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい C アルキニル基（例、ェチュル、プロパ
2 -6
ルギル、ブチュル、 1一へキシュル等）等が挙げられる。
[0040] 本明細書中、「置換基を有していてもよいァラルキル基」としては、
(i)上記の「置換基を有して!/、てもよ!/、アルキル基」のアルキル基が有して!/、てもよ!/ヽ 置換基、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、 C アルコキ
1 -6 シ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、 C ァリールスルホニル基および複素
6- 14
環基（例、モルホリニル、ピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル等）から選ばれ る置換基で置換されてレ、てもよ!/、C アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、ィ
1 -6
ソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチノレ 、へキシル等）、
(iii) C ァラルキル基（例、ベンジル、 2—フエニルェチル、 1 フエニルェチル、 3
7- 16
フエニルプロピル、 4 フエニルブチル等）、 (iv)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環 ォキシ基 (例、フリルォキシ、チ ェニルォキシ、ピロリルォキシ、ォキサゾリルォキシ、イソォキサゾリルォキシ、チアゾリ ノレオキシ、イソチアゾリルォキシ、イミダゾリルォキシ、ビラゾリルォキシ、 1,2,3 ォキ サジァゾリルォキシ、 1,2,4 ォキサジァゾリルォキシ、 1 ,3,4—ォキサジァゾリルォキ
、 1,3,4—チアジアゾリルォキシ、 1,2,3 トリアゾリルォキシ、 1,2,4 トリアゾリルォキ シ、テトラゾリルォキシ、ピリジルォキシ、ピリダジニルォキシ、ピリミジニルォキシ、ビラ ジニノレオキシ、トリアジニルォキシ等）、
等を 1ないし 4個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい C ァラルキル基（例、ベ
7- 12
ンジル、 2 フエニルェチル、 1 フエニルェチル、 3 フエニルプロピル等）が挙げら れる。本明細書中の「置換基を有していてもよいァラルキル基」の置換基は、ァラルキ ル基のァリール部および/またはアルキレン部に有していてもよい。
本明細書中、「置換基を有していてもよいァリール基」としては、上記の「置換基を 有して!/、てもよ!/、ァラルキル基」のァラルキル基が有して!/、てもよ!/、置換基を 1なレ、し 4個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい C ァリール基（例、フエニル、ナフチ
6- 14
ル等）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいシクロアルキル基」としては、上記の「置換 基を有してレ、てもよ!/、ァラルキル基」のァラルキル基が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な いし 4個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい C シクロアルキル基（例、シクロプ
3-8
口ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル）が挙げられる。なお、「置換 基を有してレ、てもよ!/、シクロアルキル基」の置換基同士が結合して環（シクロアルカン 環（シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロへキサン環等の C
3-6 シクロアルカン環）、ァレーン環（ベンゼン環、ナフタレン環等の C ァレーン環） )を
6- 10
形成していてもよい。
本明細書中、「置換基を有していてもよいシクロアルケニル基」としては、上記の「置 換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキル基」のァラルキル基が有して!/、てもよ!/、置換基を 1 ないし 4個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい C シクロアルケニル基（例、シ クロプロぺニル、シクロブテュル、シクロペンテュル、シクロへキセニル等）が挙げられ る。なお、「置換基を有していてもよいシクロアルケニル基」の置換基同士が結合して 環（シクロアルカン環（シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロへ キサン環等の C シクロアルカン環）、ァレーン環（ベンゼン環、ナフタレン環等の C
3-6 6 ァレーン環） )を形成して!/、てもよ!/、。
10
本明細書中、「ァシル基」としては、「置換基を有していてもよいアルキルカルボニル 基」、「置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基」、「置換基を有していても よ!/、アルキニルカルボニル基」、「置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキルカルボニル基
」、「置換基を有していてもよいァリールカルボニル基」、「置換基を有していてもよい シクロアルキルカルボニル基」、「置換基を有して!/、てもよ!/、アルコキシカルボニル基
」、「置換基を有していてもよいアルケニルォキシカルボニル基」、「置換基を有してい てもよ!/、アルキニルォキシカルボニル基」、「置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキルォ キシカルボニル基」、「置換基を有していてもよいァリールォキシカルボニル基」、「置 換基を有して!/、てもよ!/、シクロアルキルォキシカルボニル基」および「カルボキシル基 」等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基」としては、上記の 「置換基を有して!/、てもよ!/、アルキル基」のアルキル基が有して!/、てもよ!/、置換基を 1 ないし 4個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい C アルキル カルボニル基（
1 -6
例、メチルカルボニル、ェチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボ 二ノレ、ブチノレカノレポ二ノレ、イソブチノレカノレポニノレ、 sec-ブチノレカノレポニノレ、 tert-ブチ ノレカルボニル、ペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等）力 S挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基」としては、上記 の「置換基を有してレ、てもよ!/、アルキル基」のアルキル基が有して!/、てもよ!/、置換基 を 1ないし 4個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい C アルケニルーカルボニル
2-6
基（例、ビュルカルボニル、 1 プロぺニルカルボニル、ァリノレカノレポ二ノレ、イソプロぺ ニルカルボニル、ブテュルカルボニル、イソブテュルカルボニル等）等が挙げられる。 本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル基」としては、上記 の「置換基を有してレ、てもよ!/、アルキル基」のアルキル基が有して!/、てもよ!/、置換基 を 1ないし 4個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい C アルキニルーカルボニル
2-6
基（例、ェチニノレカノレポニノレ、プロノ ノレギノレカノレポニノレ、ブチニノレカノレポニノレ、 1一へ キシュルカルポニル等）等が挙げられる。
[0043] 本明細書中、「置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル基」としては、上記 の「置換基を有してレ、てもよ!/、ァラルキル基」のァラルキル基が有して!/、てもよ!/、置換 基を 1ないし 4個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい C ァラルキル カルボ
7- 12
ニル基（例、ベンジルカルボニル、 2—フエニルェチルカルボニル、 1 フエ二ルェチ ノレカノレポ二ノレ、 3—フエニルプロピルカルボニル等）力 S挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいァリールカルボニル基」としては、上記の「 置換基を有してレ、てもよ!/、ァラルキル基」のァラルキル基が有して!/、てもよ!/、置換基 を 1ないし 4個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい C ァリール カルボニル
6- 14
基（例、フエ二ルカルポニル、ナフチルカルボニル等）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル基」としては、 上記の「置換基を有してレ、てもよ!/、ァラルキル基」のァラルキル基が有して!/、てもよレヽ 置換基を 1ないし 4個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい C シクロアルキル
3-8
カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペン チルカルボニル、シクロへキシルカルボニル）力 S挙げられる。
[0044] 本明細書中、「置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基」としては、上記 の「置換基を有してレ、てもよ!/、アルキル基」のアルキル基が有して!/、てもよ!/、置換基 を 1ないし 4個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい C アルコキシ カルボニル
1 -6
基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロボ キシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 sec-ブトキシカルボ二 ノレ、 tert-ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、へキシロキシカルボニル等）力 S 挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルケニルォキシカルボニル基」としては 、上記の「置換基を有して!/、てもよ!/、アルキル基」のアルキル基が有して!/、てもよ!/、置 換基を 1ないし 4個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい C アルケニルーォキシ
2-6
カルボニル基（例、ビュルォキシカルボニル、 1 プロぺニルォキシカルボニル、ァリ ノレォキシカノレポ二ノレ、イソプロぺニノレォキシカノレポ二ノレ、ブテニノレオキシカノレポニノレ 、イソブテュルォキシカルボニル等）等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキニルォキシカルボニル基」としては 、上記の「置換基を有して!/、てもよ!/、アルキル基」のアルキル基が有して!/、てもよ!/、置 換基を 1ないし 4個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい C アルキニル一ォキシ
2-6
カノレポニノレ基（例、ェチニノレオキシカノレポニノレ、プロノ ノレギノレオキシカノレポニノレ、ブ チュルォキシカルボニル、 1一へキシュルォキシカルボニル等）等が挙げられる。
[0045] 本明細書中、「置換基を有していてもよいァラルキルォキシカルボニル基」としては 、上記の「置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキル基」のァラルキル基が有して!/、てもよ い置換基を 1ないし 4個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい C ァラルキル
7- 12
ォキシカルボニル基（例、ベンジルォキシカルボニル、 2—フエニルェチルォキシカ ニル等）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいァリールォキシカルボニル基」としては、 上記の「置換基を有してレ、てもよ!/、ァラルキル基」のァラルキル基が有して!/、てもよレヽ 置換基を 1ないし 4個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい C ァリールーォキ
6- 14
シカルボニル基（例、フエニルォキシカルボニル、ナフチルォキシカルボニル等）が挙 げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいシクロアルキルォキシカルボニル基」とし ては、上記の「置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキル基」のァラルキル基が有して!/、て もよい置換基を 1ないし 4個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい C シクロアノレ
3-8 キル ォキシカルボニル基（例、シクロプロピルォキシカルボニル、シクロプチルォキ シカルボニル、シクロペンチルォキシカルボニル、シクロへキシルォキシカルボニル） が挙げられる。
[0046] 本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環基」としては、
(1)前記の「置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキル基」のァラルキル基が有して!/、ても よい置換基を 1ないし 3個有していてもよぐまた、ベンゼン環と縮合していてもよい、 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1な いし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基 (例、ピロリジニル、テトラヒドロフリ ノレ、テトラヒドロチェニル、ピペリジル、テトラヒドロビラニル、モノレホリニノレ、チオモルホ リニノレ、ピぺラジュル、ァゼパニル、 1 , 4 ジァゼパニル等）および
(2)前記の「置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキル基」のァラルキル基が有して!/、ても よい置換基を 1ないし 3個有していてもよぐまた、ベンゼン環と縮合していてもよい、 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1な いし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基 (例、フリル、チェニル、ピロリル、ォ キサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1, 2,3 ォキサジァゾリル、 1,2,4 ォキサジァゾリル、 1,3,4—ォキサジァゾリル、フラ ザニル、 1,2,3 チアジアゾリル、 1,2,4 チアジアゾリル、 1,3,4—チアジアゾリル、 1 ，2,3 卜リ ゾ 'リノレ、 1，2，4 卜リ ゾ 'リノレ、テ卜ラゾ'リノレ、ピリジノレ、ピリダジニノレ、ピリミジ ニル、ピラジュル、トリアジニル等）が挙げられる。
[0047] 本明細書中、「置換基を有していてもよいアミノ基」とは、アミノ基および置換基を有 するアミノ基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有するアミノ基」とは、前記の「置換基を有していてもよい炭 化水素基」、「ァシル基」および「置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基」から選ばれる 置換基を 1または 2個有するァミノ基が挙げられる。
[0048] 本明細書中、「置換基を有していてもよい水酸基」としては、水酸基および置換基を 有する水酸基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有する水酸基」としては、前記の「置換基を有していてもよ V、炭化水素基」または「ァシル基」を有する水酸基が挙げられる。
[0049] 本明細書中、「置換基を有していてもよいチオール基」としては、チオール基および 置換基を有するチオール基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有するチオール基」としては、前記の「置換基を有していて もよい炭化水素基」または「ァシル基」を有するチオール基が挙げられる。
[0050] 本明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素 原子が挙げられる。
[0051] 本明細書中、「置換基を有していてもよいインデュル基」、「置換基を有していてもよ V、ナフチル基」および「置換基を有して!/、てもよ!/、フルォレニル基」の置換基としては 、上記の「置換基を有して!/、てもよ!/、ァリール基」のァリール基が有して!/、てもよ!/、置 換基と同様のものがあげられ、置換基の数は 1ないし 4個、好ましくは 1ないし 3個であ
[0052] 本明細書中、 R1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基ま たは置換基を有してレ、てもよ!/、複素環基を示す。
R1としては、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を有し てレ、てもよ!/、複素環基が好ましく、置換基を有してレ、てもよ!/、炭化水素基または置換 基を有していてもよい複素環基がより好ましぐなかでも、置換基を有していてもよい アルキル基および置換基を有してレ、てもよ!/、ァラルキル基が好ましレ、。
[0053] 本明細書中、 R2は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基ま たは置換基を有してレ、てもよ!/、複素環基を示す。
R2としては、水素原子が好ましい。
[0054] 本明細書中、 R3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有 していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していても よ!/、水酸基または置換基を有して!/、てもよ!/、チオール基を示す。
R3としては、置換基を有していてもよいアミノ基が好ましぐ特にアミノ基が好ましい
[0055] 本明細書中、 R4は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい 炭化水素基、ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していても ょレ、ァミノ基、置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/ヽチ ォーノレ基を示す。
R4としては、水素原子が好ましい。
[0056] 本明細書中、 R5は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい 炭化水素基、ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していても ょレ、ァミノ基、置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/ヽチ ォーノレ基を示す。
R5としては、ハロゲン原子が好ましい。 [0057] 本明細書中、 は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい 炭化水素基、ァシル基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基を示す。
R6としては、水素原子が好ましい。
[0058] 本発明におレ、て、化合物 (I)としては、
R1が置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、アシノレ基または置換基を有して!/、ても よい複素環基；
R2が水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R3が水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい 複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基ま たは置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R4が水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R5が水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；およ び
R6が水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 アシノレ基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基である化合物が好まし!/、。
[0059] 化合物（I)のうち、式
[0060] [化 14]
Figure imgf000032_0001
[0061] R は置換基を有して!/、てもよ!/、ベンジル基；
R2aは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R3aは置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基 、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基または置換 基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R4aは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R5aは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；およ び
R6aは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基を示 す。〕で表される化合物 (但し、
5-クロ口- 1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-フエニルメチル -3-ピリジンカルボキサミド、
5-ブロモ -1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-フエニルメチル -3-ピリジンカルボキサミド、
5-ァミノカルボニル -3-クロ口- 1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1-フエニルメチル -2-ピリジン力 ルボン酸および
5-ァミノカルボニル -3-ブロモ -1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1-フエニルメチル -2-ピリジン力 ルボン酸を除く）またはその塩 (以下、化合物（la)と略記する）；
式
[化 15] 6b \Nへ NR2b 〔式中、
R は C アルキル；
1 - 6
R2bは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R3bは置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基 、置換基を有してレ、てもよ!/、ァミノ基または置換基を有して!/、てもよ!/、チオール基；
R4bは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ァシル基、置換基を有していてもよい複 素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基また は置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R5bは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基また は置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；および
R6bは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ァシル基、置換基を有していてもよい複 素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基また は置換基を有して!/、てもよ!/、チオール基を示す。〕で表される化合物（但し、
5- (ァミノカルボニル) -3-クロ口- 1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1-メチル -2-ピリジンカルボン 酸、
5- (ァミノカルボニル) -3-ブロモ -1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1-メチル -2-ピリジンカルボン 酸、
5- (ァミノカルボニル) -1-ブチル -3-クロ口- 1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 2-ピリジンカルボン 酸、
5- (ァミノカルボニル) -3-ブロモ -1-ブチル -1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 2-ピリジンカルボ ン酸および 5-クロ口- 1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-メチル -3-ピリジンカルボキサミドを除く）またはそ の塩 (以下、化合物（lb)と略記する）；
式
[0064] [化 16]
Figure imgf000035_0001
[0065] 〔式中、
Rlcは置換基を有して!/、てもよ!/、フエニル基；
R2eは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R3eは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよ い複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基 または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R4eは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R5eは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；およ び
R6eは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基を示 す。〕で表される化合物 (但し、
ジェチル 1，1 ' -(1，4-フエ二レン)ビス [2-ィミノ- 4,6-ジメチル -5- (フエニルジァゼニ ル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキシラート]、
ジェチノレ 1， 1 ' -( 1，4-フエ二レン)ビス {5_[(4-クロ口フエ二ノレ)ジァゼニル] -2-ィミノ- 4， 6-ジメチル- 1， 2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキシラ一ト}、
5- (ァミノカルボニル) -3-ブロモ -1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1-フエニル -2-ピリジンカルボ ン酸、
5-ブロモ -1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-フエニル -3-ピリジンカルボン酸アミド、
5-ァセチル -1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 4-メチル -1-フエニル -3-ピリジンカルボン酸ェチ ル、
5-ァセチル -1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-フエニル -4-(2-フエニルェテュル) -3-ピリジン カルボン酸ェチル、
5-ァセチル -1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-フエニル -4- [(フエニルヒドラゾノ)メチル ]-3-ピ リジンカルボン酸ェチル、
5_クロ口— 1，2_ジヒド、口- -2- -ィミノ- - 1- -フエニル -3-ピ 'ジン zカノレポ ：ン酸アミド、
5_クロ口— 1，2_ジヒド、口- -2- -ィミノ- - 1- -(2-メチルフエ-ル) - -3-ピリ:ジン力ノレボン酸アミド、
5_クロ口— 1，2_ジヒド、口- -2- -ィミノ- - 1- _(3-メチルフエ-ル) - -3-ピリ:ジン力ノレボン酸アミド、
5_クロ口— 1，2_ジヒド、口- -2- -ィミノ- - 1- _(4-メチルフエ-ル) - -3-ピリ:ジン力ノレボン酸アミド、
5- (ァミノカルボニル) - 3- -ク ΠΠ- -1. ,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1- (2-メチルフエニル) -2-ピリ ジン力ノレボン酸、
5- (ァミノカルボニル) -3-クロ口- 1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1-(3-メチルフエニル) -2-ピリ ジン力ノレボン酸、
5- (ァミノカルボニル) -3-クロ口- 1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1_(4-メチルフエニル) -2-ピリ ジン力ノレボン酸、
5- (ァミノカルボニル) -3-クロ口- 1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1-フエニル -2-ピリジンカルボ ン酸、
1,2-ジヒドロ- 1,4,6-トリフエニル -2- (フエ二ルイミノ) -3,5-ピリジンカルボン酸ジメチル および
4,6-ビス (ジェチルァミノ) -1,2-ジヒドロ- 1-フエニル -2- (フエ二ルイミノ) -3,5-ピリジン カルボン酸ジェチルは除く）またはその塩 (以下、化合物（Ic)と略記する）；および [0066] [化 17]
Figure imgf000037_0001
[0067] 〔式中、
Rldは
(1)置換基を有してレ、てもよ!/、複素環基、
(2)置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアルキル基、
(3)式— CRldaRldbRlde (式中、 Rldaは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキ ル基または置換基を有してレ、てもよ!/、ァリール基； Rldbは、置換基を有して!/、てもよ!/ヽ アルキル基または置換基を有してレ、てもよ!/、ァリール基； Rldeは、置換基を有して!/ヽ てもよ!/、ァリール基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基を示す。 )、
(4)式— CH Rldd (式中、 Rlddは、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換
2
基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置 換基を有して!/、てもよ!/、ァリ一ルスルホニル基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素 環基を示す。）、
(5)式—（CH ) — Rlde (式中、 nは 2ないし 5の整数、 Rldeは置換基を有していてもよ
2 n
ぃシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有して いてもよいァリール基、ァシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有し ていてもよいチオール基または置換基を有していてもよい水酸基を示す。また、（CH ) は置換基を有していてもよい。）、
2 n
(6)置換基を有して!/、てもよ!/、インデュル基、
(7)置換基を有して!/、てもよ!/、ナフチル基または
(8)置換基を有して!/、てもよ!/、フルォレニル基；
R2dは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R3dは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよ い複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基 または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R4dは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R5dは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；およ び
R6dは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基を示 す。〕で表される化合物 (但し、
1,6-ジヒドロ- 1_(2-ヒドロキシェチル) -6-ィミノ- [3,4， -ビビリジン] -5-カルボン酸アミド
1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1_(2-メトキシェチル) -[3，4，-ビビリジン] -5-カルボン酸アミド、 1-[3_ (ジェチルァミノ)プロピル] -1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- [3,4， -ビビリジン] -5-カルボ ン酸アミドおよび
7_[[(5-ァミノ- 1,2,4-チアジアゾール -3-ィル) (メトキシィミノ)ァセチル]ァミノ] -3-K3- カルボキシ -2-ィミノ- 1(2H)_ピリジニル)メチル ]-8-ォキソ -5-チア- 1-ァザビシクロ [4.2 .0]ォクト -2-ェン -2-カルボン酸は除く）またはその塩 (以下、化合物（Id)と略記する） は新規化合物である。以下、化合物（la)〜化合物（Id)について詳細に説明する。
1.化合物（la)について
Rlaは置換基を有して!/、てもよ!/、ベンジル基を示す。該「置換基を有して!/、てもよ!/ヽ ベンジル基」の置換基としては、
(i)上記の「置換基を有して!/、てもよ!/、アルキル基」が有して!/、てもよ!/、置換基、 (ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、 C アルコ
1 -6 キシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、 C ァリールスルホニル基および複
6- 14
素環基（例、モルホリニル、ピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル等）から選ば れる置換基で置換されてレ、てもよ!/、C アルキル基（例、メチル、ェチル、プロピル、
1 -6
イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチ ノレ、へキシル等）、
(iii) C ァラルキル基（例、ベンジル、 2—フエニルェチル、 1 フエニルェチル、 3
7- 16
フエニルプロピル、 4 フエニルブチル等）
等が挙げられ、置換基の数は 1ないし 4個、好ましくは 1ないし 3個である。該「置換基 を有してレ、てもよ!/、ベンジル基」の置換基は、ベンジル基のベンゼン環部および/ま たはメチレン部に有して!/、てもよ!/、。
Rlaとしては、
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、（ii)ハロゲン 原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよい C アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ 6
トキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ等）、（iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原 子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基 (例、メチル、ェ
1 -6
チノレ、プロピノレ、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペン チル、ネオペンチル、へキシル等）、（iv)アミノスルホニル基、（V)ジ -Ν,Ν-C アルキ
1 - 6 ルアミノスルホニル基（例、ジメチルアミノスルホニル、ジェチルアミノスルホニル等）、
(vi) C アルキル基で置換されて!/、てもよ!/、スルホニル基、（vii)シァノ基、および (vi
1 - 3
ii)アミノ基、水酸基および C アルキル基から選ばれる置換基で置換されて!/、てもよ
1 - 3
Vヽァシル基から選ばれる置換基を 1な!/、し 3個有して!/、てもよ!/、ベンジル基が好ましく
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、（ii)ハロゲン 原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよい C アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ 6
トキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ等）、（iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原 子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基 (例、メチル、ェ
1 -6
チノレ、プロピノレ、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペン チル、ネオペンチル、へキシル等）、 （iv)アミノスルホニル基および（V)ジ -N N-C
1 - 6 アルキルアミノスルホニル基（例、ジメチルアミノスルホニル、ジェチルアミノスルホニ ル等）力も選ばれる置換基を 1な!/、し 3個有して!/、てもよ!/、ベンジノレ基がより好まし!/ヽ R2aは水素原子、置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、ァシル基または置換基を 有して!/、てもよ!/、複素環基を示す。
R2aとしては、水素原子が好ましい。
R3aは置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基 、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基または置換 基を有してレ、てもよ!/、チオール基を示す。
R3aとしては、置換基を有していてもよいアミノ基が好ましぐ特にアミノ基が好ましい
R4aは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基 、ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基 、置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基を示 す。
R4aとしては、水素原子がより好ましい。
R5aは、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基 、ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基 、置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基を示 す。
R5aとしては、ハロゲン原子、水素原子、メチル基、シァノ基およびメトキシ基が好ま しぐ特にハロゲン原子、とりわけ塩素原子が好ましい。
R6aは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基を示 す。
R6aとしては、水素原子が好ましい。
化合物（la)としては、
Rlaが (i)ハロゲン原子 (例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、（ii)ノ、 ロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていても よ!/、C アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
1 - 6
イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ等）、 （iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩 素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基 (例、メチル
1 -6
、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ぺ ンチル、ネオペンチル、へキシル等）、 （iv)アミノスルホニル基、 （V)ジ -Ν,Ν-C アル
1 - 6 キルアミノスルホニル基（例、ジメチルアミノスルホニル、ジェチルアミノスルホニル等）
、 (vi) C アルキル基で置換されていてもよいスルホニル基、 （vii)シァノ基、および（
1 - 3
viii)アミノ基、水酸基および C アルキル基から選ばれる置換基で置換されて!/、ても
1 - 3
よ!/ヽァシル基から選ばれる置換基を 1な!/、し 3個有して!/、てもよ!/、ベンジル基；
R2 水素原子；
R3aがァミノ基；
R4 水素原子；
R5aがハロゲン原子（特に塩素原子）、水素原子、メチル基、シァノ基またはメトキシ 基；および
R6aが水素原子である化合物が好ましく、
Rlaが (i)ハロゲン原子 (例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されて V、てもよ!/、C アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
1 -6
トキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ等）、 （iii)ハロゲン原子（例、フッ素原 子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基 (例、
1 -6
メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチ ノレ、ペンチル、ネオペンチル、へキシル等）、 （iv)アミノスルホニル基および（V)ジ -N, N-C アルキルアミノスルホニル基（例、ジメチルアミノスルホニル、ジェチルアミノス ルホニル等）力も選ばれる置換基を 1な!/、し 3個有して!/、てもよ!/、ベンジノレ基； 水素原子；
R3aがアミノ基；
R4 水素原子；
R5aがハロゲン原子（特に塩素原子）；および
R6aが水素原子である化合物がより好ましレ、。
[0071] 特に、
5-クロ口- 1-(3_クロ口ベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド； 5-クロ口- 1-(3，4-ジクロロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド; 5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(3_メトキシベンジル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド； 5-クロ口- 1-(2，5-ジフルォロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサ ミド、；
5-クロ口- 1-(3，5-ジフルォロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサ ミド、；
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[3_ (トリフルォロメチル)ベンジル] -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カル ボキサミド；
5-クロ口- 1-(2，4-ジクロロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド; および
5-クロ口- 1-[3-フルォロ -5- (トリフルォロメチル)ベンジル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリ ジン- 3-カルボキサミドおよびそれらの塩などが好ましい。
[0072] 2.化合物（lb)について
Rlbは C アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
1 - 6
ノレ、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、へキシル等）を示す。
Rlbとしては、ブチルおよびネオペンチル等が好ましレ、。
R2bは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有して!/、てもよ!/、複素環基を示す。
R2bとしては、水素原子が好ましい。
R3bは置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基 、置換基を有してレ、てもよ!/、ァミノ基または置換基を有して!/、てもよ!/、チオール基を 示す。
R3bとしては、置換基を有していてもよいアミノ基が好ましぐ特にアミノ基が好ましい
R4bは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ァシル基、置換基を有していてもよい複 素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基また は置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基を示す。
R4bとしては、水素原子が好ましい。
R5bは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基また は置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基を示す。
一つの態様において、 R5bは水素原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化 水素基、ァシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水 酸基または置換基を有して!/、てもよ!/、チオール基を示す。
また別の態様において、 R5bとしては、ハロゲン原子が好ましぐ特に塩素原子が好 ましい。
R6bは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ァシル基、置換基を有していてもよい複 素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基また は置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基を示す。
R6bとしては、水素原子が好ましい。
化合物（lb)としては、
Ribがブチルまたはネオペンチル；
R2bが水素原子；
R3bがアミノ基；
R4bが水素原子；
R5bがハロゲン原子（特に塩素原子）；および
R6bが水素原子である化合物が好ましく、
Rlbがネオペンチル； R が水素原子；
R3bがアミノ基；
R4bが水素原子；
R5bがハロゲン原子（特に塩素原子）；および
R6bが水素原子である化合物が特に好ましレ、。
[0074] 特に、
5-クロ口- 1-(2，2-ジメチルプロピル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド およびその塩などが好まし!/、。
[0075] 3.化合物（Ic)について
Rleは置換基を有して!/、てもよ!/、フエ二ル基を示す。該「置換基を有して!/、てもよレヽ フエニル基」とは、前記の「置換基を有して!/、てもよ!/、ァリール基」が有して!/、てもよ!/ヽ 置換基を 1ないし 4個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよいフエニル基が挙げられ
Rleとしては、 ωハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子） 、（ϋ)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換され てレ、てもよ!/、C アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
1 -6
ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ等）、（iii)ハロゲン原子（例、フッ素 原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基（
1 -6
例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert- ブチル、ペンチル、ネオペンチル、へキシル等）、（iv)C シクロアルキル基、（v)C
3- 8 6- 1 ァリール基および (vi)C ァリールォキシ基から選ばれる置換基を 1ないし 3個有し
4 6- 14
て!/、てもよ!/、フエニル基が好ましく、
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、（ii)ハロゲン 原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよい C アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ 6
トキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ等）、（iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原 子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換された C アルキル基 (例、メチル、ェチル、プロ
1 - 6
ピノレ、イソプロピノレ、ブチノレ、イソブチノレ、 sec-ブチノレ、 tert-ブチノレ、ペンチノレ、ネオ ペンチル、へキシル等）、（iv)C シクロアルキル基、（v)C ァリーノレ基、および (vi)
3-8 6- 14
C ァリールォキシ基から選ばれる置換基を 1ないし 3個有するフエニル基がより好
6 - 14
ましい。
R2eは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有して!/、てもよ!/、複素環基を示す。
R2eとしては、水素原子が好ましい。
R3eは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよ い複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基 または置換基を有して!/、てもよ!/、チオール基を示す。
R3eとしては、置換基を有していてもよいアミノ基が好ましぐ特にアミノ基が好ましい
R4eは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基を示 す。
R4eとしては、水素原子が好ましい。
R5eは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基を示 す。
R5eとしては、ハロゲン原子が好ましぐ特に塩素原子が好ましい。
R6eは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基を示 す。
R6eとしては、水素原子が好ましい。
化合物（Ic)としては、
Rleが（i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、 (ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されて Vヽてもよ!/ヽ C アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
1 -6
トキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ等）、（iii)ハロゲン原子（例、フッ素原 子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されて!/、てもよ!/、C アルキル基 (例、
1 -6
メチノレ、ェチノレ、プロピノレ、イソプロピノレ、ブチノレ、イソブチノレ、 sec-ブチノレ、 tert-ブチ ル、ペンチル、ネオペンチル、へキシル等）、（iv)C シクロアルキル基、（v)C ァリ
3-8 6- 14 ール基および (vi)C ァリールォキシ基から選ばれる置換基を 1ないし 3個有してい
6- 14
てもよいフエニル基；
R が水素原子；
R3eがアミノ基；
R4eが水素原子；
R5eがハロゲン原子（特に塩素原子）；および
R6eが水素原子である化合物が好ましく、
Rleが（i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、（ii)ハ ロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていても よ!/、C アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
1 - 6
イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ等）、（iii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩 素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換された C アルキル基 (例、メチル、ェチル、
1 - 6
プロピノレ、イソプロピノレ、ブチノレ、イソブチノレ、 sec-ブチノレ、 tert-ブチノレ、ペンチノレ、 ネオペンチル、へキシル等）、（iv)C シクロアルキル基、（v)C ァリーノレ基、および
3-8 6- 14
(vi)C ァリールォキシ基から選ばれる置換基を 1ないし 3個有するフエニル基；
6- 14
R が水素原子；
R3eがアミノ基；
R4eが水素原子；
R5eがハロゲン原子（特に塩素原子）；および
R6eが水素原子である化合物がより好ましレ、。
特に、
1-(4-ブチルフエニル) -5-クロ口- 2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド； 5-クロ口- 1-(2-クロ口フエニル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド；およ び
5-クロ口- 1-(3，4-ジクロロフエニル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミドぉ よびそれらの塩などが好ましレ、。
4.化合物（Id)について
Rldは（1)置換基を有してレ、てもよレ、複素環基、 (2)置換基を有して!/、てもよ!/ヽシク 口アルキル基、（3)式— CRldaRldbRlde (式中、 Rldaは、水素原子、置換基を有してい てもよ!/、アルキル基または置換基を有して!/、てもよ!/、ァリール基； Rldbは、置換基を有 して!/、てもよ!/、アルキル基または置換基を有して!/、てもよ!/、ァリール基； Rldeは、置換 基を有して!/、てもよ!/、ァリール基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基を示す。 )、（4)式— CH Rldd (式中、 Rlddは、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置
2
換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基（該置換基は、上記の「置換基 を有してレ、てもよ!/ヽァリール基」が有してレ、てもよ!/、置換基と同様である）を有してレヽ てもよ!/、ナフチル基、置換基を有してレ、てもよ!/、ァリ一ルスルホニル基または置換基 を有していてもよい複素環基を示す。）、（5)式—（CH ) — Rlde (式中、 nは 2ないし 5
2 n
の整数、 Rldeは置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していても よいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいァリール基、ァシル基、置換基を 有して!/、てもよ!/、ァミノ基、置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基または置換基を有 していてもよい水酸基を示す。また、（CH ) は置換基を有していてもよい。）、（6)置
2 n
換基を有して!/、てもよ!/、インデュル基、（7)置換基を有して!/、てもよ!/、ナフチル基ま たは（8)置換基を有して!/、てもよ!/、フノレオレニル基を示す。
Rldとしては、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）および C
6 - 14 ァリール基から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよぐまた、ベンゼン環と縮 合していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基 (例、フリル、チェ ニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリ ノレ、ピラゾリル、 1,2,3—ォキサジァゾリル、 1,2,4—才キサジァゾリル、 1 ,3,4—才キサ ジァゾリノレ、フラザ二ノレ、 1,2,3 チアジアゾリノレ、 1,2,4 チアジアゾリノレ、 1,3,4—チ ジ ゾ'リノレ、 1，2，3 トリ ゾ'リノレ、 1，2，4 トリ ゾ'リノレ、テトラゾ'リノレ、ピリジノレ、ピリダ ジニル、ピリミジェル、ピラジュル、トリアジニル等）、
(2)ベンゼン環と縮合して!/、てもよ!/、C シクロアルキル基、
3-8
(3)式— CRlda Rldb Rlde' (式中、 Rldaは、水素原子; Rldbは、置換基を有していても よいアルキル基; Rlde'は、置換基を有していてもよいァリール基を示す。）、
(4)式一 CH Rldd' (式中、 Rldd'は、置換基を有していてもよいシクロアルキル基また
2
は置換基を有していてもよいナフチル基を示す。）、
(5)式一 (CH ) — Rlde' (式中、 nは 2ないし 5の整数、 Rldeは置換基を有していても
2 n
よいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有し ていてもよいァリール基または置換基を有していてもよいチオール基を示す。また、（ CH ) は置換基を有していてもよい）、
2 n
(6)置換基を有して!/、てもよ!/、インデュル基、
(7)置換基を有して!/、てもよ!/、ナフチル基または
(8)置換基を有して!/、てもよ!/、フルォレニル基が好まし!/、。
また、 Rldとしては、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）および C
6 - 14 ァリール基から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよぐまた、ベンゼン環と縮 合していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基 (例、フリル、チェ ニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリ ル、ピラゾリル、 1,2,3 ォキサジァゾリル、 1,2,4 ォキサジァゾリル、 1 ,3,4—ォキサ ジァゾリノレ、フラザ二ノレ、 1,2,3 チアジアゾリノレ、 1,2,4 チアジアゾリノレ、 1,3,4—チ ジ ゾ'リノレ、 1，2，3 トリ ゾ'リノレ、 1，2，4 トリ ゾ'リノレ、テトラゾ'リノレ、ピリジノレ、ピリダ ジニル、ピリミジェル、ピラジュル、トリアジニル等）、
(2)ベンゼン環と縮合して!/、てもよ!/、C シクロアルキル基、
3-8
(3)式— CRlda Rldb Rldc' (式中、 Rlda 'は、水素原子; Rldb'は、 C アルキル基; Rldc'
1 - 3
は、（i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ基、（ iii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（iv)アミノスルホニル基、（
1 -6
V)ジ -Ν,Ν-C アルキルアミノスルホニル基、（vi) C アルキル基で置換されていて
1 -6 1 - 3
もよぃスルホニル基、（vii)シァノ基、および (viii)ァシル基から選ばれる置換基を 1な いし 3個有していてもよいァリール基を示す。）、
(4)式— CH Rldd' (式中、 Rldd'は、（1)水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル
2
基、または (2)(i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコ
1 -6 キシ基、（iii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（iv)アミノスルホ
1 -6
ニル基、（V)ジ _N，N-C アルキルアミノスルホニル基、（vi) C アルキル基を有して
1 -6 1 - 3 いてもよいスルホニル基、（vii)シァノ基、および (viii)ァシル基から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよいナフチル基を示す。）、
(5)式一（CH ) — Rlde' (式中、 nは 2ないし 5の整数、 Rldeは、
2 n
1)水酸基で置換されてレ、てもよ!/、シクロアルキル基、
2)水酸基で置換されて!/、てもよ!/、シクロアルケニル基、
3) (i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ基、（ii
1 -6
i)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（iv)アミノスルホニル基、（V
1 -6
)ジ-N，N-C アルキルアミノスルホニル基、（vi) C アルキル基で置換されていて
1 -6 1 - 3
もよぃスルホニル基、（vii)シァノ基、および (viii)ァシル基から選ばれる置換基を 1な
V、し 3個有して!/、てもよ!/、ァリール基、
4) (i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ基、（ii
1 -6
i)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（iv)アミノスルホニル基、（V
1 -6
)ジ-N，N-C アルキルアミノスルホニル基、（vi) C アルキル基で置換されていて
1 -6 1 - 3
もよぃスルホニル基、（vii)シァノ基、および (viii)ァシル基から選ばれる置換基を 1な V、し 3個有して!/、てもよ!/、ァリールォキシ基、または
5) (i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ基、（iii
1 -6
)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（iv)アミノスルホニル基、（V
1 -6
)ジ-N，N-C アルキルアミノスルホニル基、（vi) C アルキル基で置換されていて
1 -6 1 - 3
もよぃスルホニル基、（vii)シァノ基、および (viii)ァシル基から選ばれる置換基を 1な
V、し 3個有して!/、てもよ!/、ァリール基で置換されて!/、てもよ!/、チオール基を示し、 (CH ) は C アルキル基を有していてもよい。）、
2 n 1 - 3
(6)ハロゲン原子、シァノ基、メチルスルホニル基およびァシル基から選ばれる置換 基を有してレ、てもよ!/、インデュル基、
(7)ハロゲン原子、シァノ基、メチルスルホニル基およびァシル基から選ばれる置換 基を有していてもよいナフチル基、または
(8)ハロゲン原子、シァノ基、メチルスルホニル基およびァシル基から選ばれる置換 基を有してレ、てもよ!/、フルォレニル基も好ましレ、。
R2dは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有して!/、てもよ!/、複素環基を示す。
R2dとしては、水素原子が好ましい。
R3dは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよ い複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基 または置換基を有して!/、てもよ!/、チオール基を示す。
R としては、置換基を有していてもよいアミノ基が好ましぐ特にアミノ基が好ましい
R4dは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基を示 す。
R4dとしては水素原子が好まし!/、。
R5dは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基を示 す。
R5dとしては、ハロゲン原子、水素原子、メチル基、シァノ基およびメトキシ基が好ま しぐハロゲン原子がより好ましぐ特に塩素原子が好ましい。
R6dは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基を示 す。
R6dとしては、水素原子が好ましい。
化合物（Id)としては、
Rldが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）および C
6 - 14 ァリール基から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよぐまた、ベンゼン環と縮 合していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基 (例、フリル、チェ ニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリ ノレ、ピラゾリル、 1,2,3 ォキサジァゾリル、 1,2,4 才キサジァゾリル、 1 ,3,4—才キサ ジァゾリノレ、フラザ二ノレ、 1,2,3 チアジアゾリノレ、 1,2,4 チアジアゾリノレ、 1,3,4—チ ジ ゾ'リノレ、 1，2，3 トリ ゾ'リノレ、 1，2，4 トリ ゾ'リノレ、テトラゾ'リノレ、ピリジノレ、ピリダ ジニル、ピリミジェル、ピラジュル、トリアジニル等）、
(2)ベンゼン環と縮合して!/、てもよ!/、C シクロアルキル基、
3-8
(3)式— CRlda Rldb Rlde' (式中、 Rldaは、水素原子; Rldbは、置換基を有していても よいアルキル基; Rlde'は、置換基を有していてもよいァリール基を示す。）、
(4)式一 CH Rldd' (式中、 Rldd'は、置換基を有していてもよいシクロアルキル基また
2
は置換基を有していてもよいナフチル基を示す。）、
(5)式—（CH ) — Rlde' (式中、 nは 2ないし 5の整数、 Rldeは置換基を有していても
2 n
よいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有し ていてもよいァリール基または置換基を有していてもよいチオール基を示す。また、（ CH ) は置換基を有していてもよい。）、
2 n
(6)置換基を有して!/、てもよ!/、インデュル基、
(7)置換基を有して!/、てもよ!/、ナフチル基または
(8)置換基を有して!/、てもよ!/、フルォレニル基；
R2dが水素原子；
R3dがァミノ基； R4dが水素原子；
R5dがハロゲン原子（特に塩素原子）；および
R6dが水素原子である化合物が好ましレ、。
また、化合物（Id)としては、
Rldが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）および C
6 - 14 ァリール基から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよぐまた、ベンゼン環と縮 合していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基 (例、フリル、チェ ニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリ ノレ、ピラゾリル、 1,2,3 ォキサジァゾリル、 1,2,4 才キサジァゾリル、 1 ,3,4—才キサ ジァゾリノレ、フラザ二ノレ、 1,2,3 チアジアゾリノレ、 1,2,4 チアジアゾリノレ、 1,3,4—チ ジ ゾ'リノレ、 1，2，3 トリ ゾ'リノレ、 1，2，4 トリ ゾ'リノレ、テトラゾ'リノレ、ピリジノレ、ピリダ ジニル、ピリミジェル、ピラジュル、トリアジニル等）、
(2)ベンゼン環と縮合して!/、てもよ!/、C シクロアルキル基、
3-8
(3)式— CRlda Rldb Rldc' (式中、 Rlda 'は、水素原子; Rldb'は、 C アルキル基; Rldc'
1 - 3
は、（i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ基、（
1 -6
iii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（iv)アミノスルホニル基、（
1 -6
V)ジ _N，N-C アルキルアミノスルホニル基、 （vi) C アルキル基で置換されて！/、て
1 -6 1 - 3
もよぃスルホニル基、（vii)シァノ基、および (viii)ァシル基から選ばれる置換基を 1な いし 3個有していてもよいァリール基を示す。）、
(4)式— CH Rldd' (式中、 Rldd'は、（1)水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル
2
基、または (2)(i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコ
1 -6 キシ基、（iii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（iv)アミノスルホ
1 -6
ニル基、 （V)ジ _N，N-C アルキルアミノスルホニル基、 （vi) C アルキル基を有して
1 -6 1 - 3
いてもよいスルホニル基、（vii)シァノ基、および (viii)ァシル基から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよいナフチル基を示す。）、
(5)式一（CH ) — Rlde' (式中、 nは 2ないし 5の整数、 Rldeは、 1)水酸基で置換されてレ、てもよ!/、シクロアルキル基、
2)水酸基で置換されて!/、てもよ!/、シクロアルケニル基、
3) (i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ基、（ii
1-6
i)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（iv)アミノスルホニル基、（V
1-6
)ジ-N，N-C アルキルアミノスルホニル基、（vi) C アルキル基で置換されていて
1-6 1-3
もよぃスルホニル基、（vii)シァノ基、および (viii)ァシル基から選ばれる置換基を 1な
V、し 3個有して!/、てもよ!/、ァリール基、
4) (i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ基、（ii
1-6
i)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（iv)アミノスルホニル基、（V
1-6
)ジ-N，N-C アルキルアミノスルホニル基、（vi) C アルキル基で置換されていて
1-6 1-3
もよぃスルホニル基、（vii)シァノ基、および (viii)ァシル基から選ばれる置換基を 1な V、し 3個有して!/、てもよ!/、ァリールォキシ基、または
5) (i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ基、（iii
1-6
)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（iv)アミノスルホニル基、（V
1-6
)ジ-N，N-C アルキルアミノスルホニル基、（vi) C アルキル基で置換されていて
1-6 1-3
もよぃスルホニル基、（vii)シァノ基、および (viii)ァシル基から選ばれる置換基を 1な
V、し 3個有して!/、てもよ!/、ァリール基で置換されて!/、てもよ!/、チオール基を示し、 (CH ) は C アルキル基を有していてもよい。）、
2 n 1-3
(6)ハロゲン原子、シァノ基、メチルスルホニル基およびァシル基から選ばれる置換 基を有してレ、てもよ!/、インデュル基、
(7)ハロゲン原子、シァノ基、メチルスルホニル基およびァシル基から選ばれる置換 基を有していてもよいナフチル基、または
(8)ハロゲン原子、シァノ基、メチルスルホニル基およびァシル基から選ばれる置換 基を有してレ、てもよ!/、フルォレニル基；
R2dが水素原子；
R3dがァミノ基；
R4dが水素原子；
R5dがハロゲン原子（特に塩素原子）、水素原子、メチル基、シァノ基またはメトキシ 基；および
R6dが水素原子である化合物も好ましレ、。
[0081] 特に、
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(1-ナフチルメチル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド； 5-クロ口- 1- (シクロへキシルメチル )-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド
5-クロ口- 1-(2-フリルメチル )-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド； 5-クロ口- 1-(2，3-ジヒドロ- 1H-インデン -1-ィル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-力 ノレボキサミド；
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(2-フエニルェチル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド； 5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(3_フエニルプロピル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド； 5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(4-フエニルブチル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド； 5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(1-ナフチル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド：および 5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(2-フエニルプロピル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミドぉ よびそれらの塩などが好ましレ、。
[0082] 化合物（I)が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモ ユウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ 酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩； カルシウム塩、マグネシウム塩、ノ リウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩 等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピ コリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシノレ ァミン、 N, N'—ジベンジルエチレンジァミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との 塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ 酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス ルホン酸、 P—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オル二チン等との塩 が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、ァスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が 挙げられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
[0083] 化合物（I)は、溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に包含する。また、化合物（ I)は、同位元素（例、 3H、 14C、 35S、 1251等）等で標識されていてもよい。化合物（I)は 重水素変換体であってもよレ、。
化合物（I)が不斉中心を有する場合、ェナンチォマーあるいはジァステレオマー等 の異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の 範囲内に包含される。また、コンホメーシヨンによる異性体が生成する場合があるが、 このような異性体あるいはその混合物も化合物（I)に含まれる。
[0084] 次に、本発明の化合物（I)またはその塩の製造法について説明する。
化合物（I)のうち式 (I-A)
[0085] [化 18]
Figure imgf000055_0001
[0086] [式中、 Xはハロゲン原子を、その他の各記号は上記と同意義を示す。 ]で表される化 合物（以下、化合物（I-A)と略記する）は、以下に示す A法あるいはこれらに準ずる方 法により製造することが出来る。化合物 (I)は、以下に示す化合物 (I-A)の製造法あ るいはそれに準ずる方法を用いて製造することが出来る。なお以下の製造法の各ェ 程において、原料化合物は塩として用いてもよぐこのような塩としては、化合物（I)の 塩として例示したものが用いられる。
〔A法〕
[0087] [化 19]
Figure imgf000056_0001
(l-A)
[0088] 本法にお!/、て原料として用いる式 (Π)で表される化合物および式 (VII)で表される 化合物は、市販品をそのまま用いてもよぐあるいは、それ自体公知あるいはそれに 準じた方法により製造することあでさる。
また、本法において原料として用いる式 (VI)で表される化合物は、それ自体公知あ るいはそれに準じた方法により製造することができる。例えば J.Am.Chem.Soc., 1953，
75， 1909に記載された方法等に準じて製造できる。
[0089] (工程 1)
本工程は、化合物（II)を塩基存在下、アルデヒド類である (VI) [式中、 Xはハロゲン 原子を示す。 ]で表される化合物と反応させることにより、化合物（III)を生成させるェ 程である。
Xで示されるハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など が用いられる。
本反応は、通常、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、上記アルデヒド類 (VI) を反応させることにより fiうことカできる。
本反応で用いることができる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリメチルァミン、 N , N—ジメチルァニリン、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ力- 7-ェン（DBU)等のアミ ン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどの金属ァ ルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物などが挙げられ に；!〜 3モル当量程度が好まし!/、。
アルデヒド類である（VI)の使用量は、例えば、化合物（Π) 1モルに対して;!〜 5モル 当量、好ましくは 1〜3モル当量程度である。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶 媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒ ドロフラン、ジメトキシェタン、ジ才キサン、ジェチノレエーテノレなどのエーテノレ類、 N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルァセトアミド（DMA)、 1ーメチルー 2—ピ 口リドンなどのアミド類、メタノール、エタノール、プロパノール、 tert-ブタノール、メトキ ド類、水およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応は通常— 50°C〜200°C、好ましくは—10°C〜； 100°Cで行われる。本反応 の反応時間は、通常 0. 5時間〜 60時間である。
このようにして得られる化合物（III)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧 濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること ができる。
(工程 2)
本工程は、化合物（III)を不活性な溶媒中、塩基存在下でアミン類である (VII)と環 化させることにより、化合物（IV)を生成させる工程である。
アミン類である（VII)の使用量は、例えば、化合物（III) 1モルに対して;!〜 10モル当 量、好ましくは 1〜3モル当量程度である。
本反応で用いることができる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリメチルァミン、トリ ェチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ力- 7-ェン（ DBU)等のアミン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド などの金属アルコキシド類、 n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（LDA)な どの有機金属類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物などが挙げ られる。
これら塩基の使用量は、化合物（III) 1モルに対して 1〜； 10モル当量程度であり、 1 〜3当量程度が好ましい。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶 媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、テトラヒド 口フラン、ジメトキシェタン、ジ才キサン、ジェチノレエーテノレなどのエーテノレ類、 N, N ージメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルァセトアミド（DMA)、 1ーメチノレー 2—ピロ リドンなどのアミド類、メタノール、エタノール、プロパノール、 tert-ブタノール、メトキシ エタノールなどのアルコール類、アセトンなどのケトン類、ァセトニトリルなどの二トリノレ 媒が挙げられる。
本反応は通常— 50°C〜200°C、好ましくは—10°C〜； 100°Cで行われる。本反応 の反応時間は、通常 0. 1時間〜 60時間である。
このようにして得られる化合物（IV)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧 濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること 力 Sできる。また、化合物（IV)は、単離精製せず、反応混合物のまま次工程（工程 3)に 用いてもよい。
(工程 3)
本工程は、式 (IV)で表される化合物を脱炭酸反応に付すことにより化合物（I-A)を 生成させる工程である。本脱炭酸反応においては、公知の脱炭酸反応を用いること が出来る。例えば、加熱反応に付す、酸もしくは塩基を用いる等の反応が用いられる 。本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶 媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒ ドロフラン、ジメトキシェタン、ジ才キサン、ジェチノレエーテノレなどのエーテノレ類、 N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルァセトアミド（DMA)、 1ーメチルー 2—ピ 口リドンなどのアミド類、メタノール、エタノール、プロパノール、 tert-ブタノール、メトキ ド類、ァセトニトリルなどの二トリル類、酢酸、トリフルォロ酢酸などの有機酸類、水およ びこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応で用いることができる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリメチルァミン、 N , N—ジメチルァニリン、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデ力- 7-ェン（DBU)等のアミ ン類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどの金属ァ ルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物などが挙げられ る。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸；酢酸、トリフルォロ 酢酸などの有機酸などが挙げられる。
塩基または酸の使用量は、例えば、化合物（IV) 1モルに対して 1〜； 100モル当量、 好ましくは 1〜； 10モル当量程度である。
本反応は通常— 50°C〜200°C、好ましくは—10°C〜； 100°Cで行われる。本反応 の反応時間は、通常 0. 1時間〜 60時間である。
このようにして得られる化合物（I-A)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧 濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること ができる。
[0092] また、化合物（I)のうち式 (I-B)
[0093] [化 20]
Figure imgf000059_0001
[0094] [式中の各記号は上記と同意義を示す。 ]で表される化合物（以下、化合物 (I-B)と略 記する）は、 B法あるいはこれに準ずる方法により製造することが出来る。
〔B法〕
[0095] [化 21]
Figure imgf000059_0002
(VIII) (X) (I-B)
[0096] 本法において原料として用いる式 (VIII)で表される化合物は、それ自体公知あるい はそれに準じた方法により製造することができる。例えば、 J.Org.Chem., (1954), 19， 1633や Tetrahedron. Lett., (1994)， 35(32)， 5775に記載された方法等に準じて製造 できる。
また、本法において原料として用いる式 (K) [式中、 Lは脱離基を、 R1は上記と同意 義を示す。 ]で表される化合物は、市販品をそのまま用いてもよぐあるいは、それ自 体公知あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
(工程 1)
例えば、化合物 (VIII)を式 (K)で表される化合物のうち R1が置換基を有して!/、ても よい炭化水素基を示す化合物と反応させることにより、化合物 (X)を生成させることが 出来 。
Lで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子 、ヨウ素原子など）、置換スルホニルォキシ基（例えば、メタンスルホニルォキシ、エタ ンスルホニルォキシなどの C アルキルスルホニルォキシ基；ベンゼンスルホニルォ
1 - 6
キシ、 p—トルエンスルホニルォキシなどの C ァリ
6- 14 一ルスルホニルォキシ基；ベンジ ルスルホニルォキシ基などの c ァラルキルスルホニルォキシ基など）などが用いら
7- 16
れ、特にハロゲン原子が好ましく使用される。
本反応は、通常、反応に不活性な溶媒中、化合物 (VIII)に上記化合物 (IX)を反応 させることにより fiうこと力 Sでさる。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶 媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒ ドロフラン、ジメトキシェタン、ジ才キサン、ジェチノレエーテノレなどのエーテノレ類、 N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルァセトアミド（DMA)などのアミド類、メタノ 一ノレ、エタノール、プロパノール、 tert-ブタノール、メトキシエタノールなどのアルコー ル類、アセトンなどのケトン類、ァセトニトリルなどの二トリル類、ジメチルスルホキシド（ DMSO)などのスルホキシド類およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
化合物（IX)の使用量は、例えば、化合物（VIII) 1モルに対して;!〜 5モル当量、好 ましくは 1〜3モル当量程度である。
本反応は通常 0°C〜200°C、好ましくは 20°C〜150°Cで行われる。本反応の反応 時間は通常、 0. 5時間〜 60時間である。 このようにして得られる化合物 (X)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧 濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること 力 Sできる。また、化合物 (X)は、単離精製せず、反応混合物のまま次工程（工程 2)に 用いてもよい。
(工程 2)
本工程は、化合物 (X)より、化合物（I-B)を生成させる工程である。
例えば、化合物（I-B)のうち R2が置換基を有していてもよい炭化水素基である化合 物は、化合物 (X)を公知の置換反応に付すことなどにより製造することができる。例え ば、本反応は、通常、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、必要により触媒を用い 、親電子剤を反応させることにより行うことができる。
本反応において溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶 媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒ ドロフラン、ジメトキシェタン、ジ才キサン、ジェチノレエーテノレなどのエーテノレ類、 N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルァセトアミド（DMA)などのアミド類、メタノ 一ノレ、エタノール、プロパノール、 tert-ブタノール、メトキシエタノールなどのアルコー ル類、アセトンなどのケトン類、ァセトニトリルなどの二トリル類、ジメチルスルホキシド（ DMSO)などのスルホキシド類およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピ リジン、ピコリン、 N, N—ジメチルァニリンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリ ゥム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が挙げられる。塩基の使用量 は、例えば、化合物（X) 1モルに対して、約 1〜約 100モル当量、好ましくは約 1〜約 10モル当量程度である。
親電子剤の使用量は、例えば、化合物 (X) 1モルに対して;!〜 5モル当量、好ましく は；!〜 3モル当量程度である。触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、 基質（化合物（X) ) lモルに対して、約 0. 0001〜約 1モノレ当量、好ましくは約 0. 01 〜約 0. 5モル当量程度である。
本反応は通常 0°C〜200°C、好ましくは 20°C〜150°Cで行われる。本反応の反応 時間は通常、 0. 5時間〜 60時間である。 [0099] また、化合物（I-B)のうち R2がァシル基である化合物は、化合物（X)を公知のァシ ル化反応に付すことなどにより製造することができる。本反応は、通常、反応に不活 性な溶媒中、塩基存在下、ァシル化剤を反応させることにより行うことができる。
溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、ェチルエーテル、ジ ォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸ェチルなどのエステル類、クロ口 ホノレム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸ェチルなどのエステル類、 N, N ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ピリジンなどの芳香族ァミン類、水など が例示でき、適宜混合して用いても良い。また、塩基としては、例えば、水酸化ナトリ ゥム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力 リウムなどの炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、酢酸ナトリウム などの酢酸塩、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N メチルモルホリンなどの 3級アミ ン類、ピリジン、ピコリン、 N, N ジメチルァニリン、 4—ジメチルァミノピリジンなどの 芳香族ァミン類などが挙げられる。塩基の使用量は、例えば、化合物 (X) lモルに対 して、約 1〜約 100モル当量、好ましくは約 1〜約 10モル当量程度である。
ァシル化剤としては、例えば、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、炭酸あるいはそれら の反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなど )、イソシアン酸エステル、イソチォシアン酸エステルなどが挙げられる。
これらァシル化剤の使用量は、通常、化合物（X) lモルに対して 1〜； 10モル当量、 好ましくは 1〜 3モル当量である。
反応温度は、通常、 10°C〜； 150°C、好ましくは約 0°C〜100°C程度であり、反応 時間は、通常、 5分間〜 48時間、好ましくは 10分間〜 16時間程度である。
[0100] また、化合物（I-B)のうち R2が置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基である化合物は、 化合物 (X)を公知の置換反応に付すことなどにより製造することができる。
このようにして得られる化合物（I-B)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧 濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること ができる。
一方、化合物 (I)のうち式 (I-C)
[0101] [化 22]
Figure imgf000063_0001
[0102] [式中、各記号は上記と同意義を示す。 ]で表される化合物（以下、化合物 (I-C)と略 記する）は、例えば、以下に示す C法あるいはこれらに準ずる方法により製造すること が出来る。なお以下の製造法の各工程において、原料化合物は塩として用いてもよ ぐこのような塩としては、例えば化合物（I)の塩として例示したものが用いられる。ま た各工程において必要に応じて、原料化合物は、一般的に用いられるような保護基 で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去するこ とにより目白勺ィ匕合物を得ること力 Sできる。
〔c法〕
[0103] [化 23]
Figure imgf000063_0002
[0104] 本法において原料として用いる式 (XI) [式中、 Xはハロゲン原子を、その他の各記 号は上記と同意義を示す。 ]で表される化合物は、例えば上記 A法、 B法あるいはこ れらに準ずる方法により製造することができる。
[0105] (工程 1)
本工程は、化合物 (XI)を公知の置換反応に付すことにより、化合物 (XII)を生成さ せる工程である。ここで用いる置換反応としては、遷移金属触媒を用いた一酸化炭 素の揷入反応あるレ、は鈴木カップリング反応、またシアン化亜鉛等のシァノ化剤を用 V、たシァノ化反応等が挙げられる。
一酸化炭素の揷入反応または鈴木カップリング反応は、それ自体公知の方法 [例、 ケミカル レビューズ（Chemical Reviews)、 1995年、 95巻、 2457頁など]あるい はそれに準ずる方法により行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在 下、反応に悪影響を及ぼさな!/、溶媒中で実施できる。 用いる遷移金属触媒としては、例えば、ノ ラジウム触媒 (例えば、酢酸パラジウム（II )、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)、塩化パラジウム（II)、テトラキス（ト リフエニルホスフィン)パラジウム（0)など）、ニッケル触媒 (例えば、塩化ニッケルなど） などが挙げられ、必要に応じてリガンド（例えば、トリフエニルホスフィン、トリ一 tert— ブチルホスフィンなど）を添加したり、金属酸化物（例えば、酸化銅、酸化銀など）など を共触媒として用いたりしてもよい。触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通 常、基質 (化合物 (XI) ) 1モルに対して、約 0. 0001〜約 1モル当量、好ましくは約 0. 01〜約 0. 5モル当量程度、リガンドの使用量は、通常、基質 (化合物 (XI) ) 1モルに 対して、約 0. 0001〜約 4モル当量、好ましくは約 0. 01〜約 2モル当量程度、共触 媒の使用量は、基質 (化合物 (XI) ) 1モルに対して、約 0. 0001〜約 4モル当量、好 ましくは約 0. 01〜約 2モル当量程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類 (例えば、トリメチルァミン、トリェチルアミ ン、ジイソプロピルァミン、 N メチルモルホリン、 1 , 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥン デカ一 7—ェン、ピリジン、 N, N ジメチルァニリンなど）、アルカリ金属塩（例えば、 炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、 リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化 物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメト キシド、ナトリウムェトキシド、ナトリウム tert ブトキシド、カリウム tert ブトキシ ドなど）、ァノレカリジシラジド (例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、力リウ ムジシラジドなど）などが挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナ トリウム、リン酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ナトリウム tert ブトキシド、カリウム — tert ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；トリェチルァミン、ジイソプロピル ァミンなどの有機アミン類などが好適である。塩基の使用量は、基質 (化合物 (XI) ) 1 モルに対して約 0. 1〜約 10モル当量、好ましくは約 1〜約 5モル当量程度である。 用いる溶媒は、反応に悪影響を及ぼさないものであればよぐ該溶媒としては、例え ば、炭化水素類 (例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素 類（例えば、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタンなど）、二トリル類（例えば、ァセトニト リルなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシェタン、テトラヒドロフランなど）、アルコー ノレ類（例えば、メタノーノレ、エタノールなど）、非プロトン性極性溶媒 (例えば、 N, N- ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホロアミドなど）、水あ るいはそれらの混合物などが挙げられる。
反応温度は、通常、約 10〜約 200°C、好ましくは約 0〜約 150°C程度であり、反 応時間は、通常、約 0. 5〜約 48時間、好ましくは約 0. 5〜約 16時間程度である。 シァノ化反応は、それ自体公知の方法 [例、 Synth. Commun., 24. 6. 1994. 887-89 0などに記載の方法]あるいはそれに準ずる方法に従って行うことができ、例えば、反 応に悪影響を及ぼさない溶媒中、必要に応じて遷移金属触媒および塩基の存在下 、シァノ化剤と反応させることによって実施できる。
ここで用いるシァノ化剤としては、シアン化亜鉛、シアン化銅、シアン化ナトリウム、 シアン化カリウム、トリメチルシリルシアン等が挙げられる。シァノ化剤の使用量は、シ ァノ化剤の種類により異なるが、通常、基質 (化合物 (XI) ) 1モルに対して、約 1〜約 1 0モル当量、好ましくは約 1〜約 5モル当量程度である。
用いる遷移金属触媒としては、例えば、ノ ラジウム触媒 (例えば、酢酸パラジウム（II )、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)、塩化パラジウム（II)、テトラキス（ト リフエニルホスフィン)パラジウム（0)など）、ニッケル触媒 (例えば、塩化ニッケルなど） などが挙げられる。触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、基質 (化合 物（XI) ) 1モルに対して、約 0. 0001〜約 1モノレ当量、好ましくは約 0. 01〜約 0. 5モ ル当量程度である。
用いる塩基としては、例えば、有機アミン類 (例えば、トリメチルァミン、トリェチルアミ ン、ジイソプロピルァミン、 N メチルモルホリン、 1 , 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥン デカ一 7—ェン、ピリジン、 N, N ジメチルァニリンなど）、アルカリ金属塩（例えば、 炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、 リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化 物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメト キシド、ナトリウムェトキシド、ナトリウム tert ブトキシド、カリウム tert ブトキシ ドなど）、ァノレカリジシラジド (例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、力リウ ムジシラジドなど）などが挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナ トリウム、リン酸カリウムなどのアルカリ金属塩；ナトリウム tert ブトキシド、カリウム — tert ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；トリェチルァミン、ジイソプロピル ァミンなどの有機アミン類などが好適である。塩基の使用量は基質 (化合物 (XI) ) 1モ ノレに対して約 0. 1〜約 10モル当量、好ましくは約 1〜約 5モル当量程度である。 用いる溶媒は、反応に悪影響を及ぼさないものであればよぐ該溶媒としては、例え ば、炭化水素類 (例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素 類（例えば、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタンなど）、二トリル類（例えば、ァセトニト リルなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシェタン、テトラヒドロフランなど）、アルコー ノレ類（例えば、メタノーノレ、エタノールなど）、非プロトン性極性溶媒 (例えば、 N, N- ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホロアミドなど）、水あ るいはそれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、通常、約 10〜約 200°C、好ましくは約 0〜約 150°C程度であり、反 応時間は、通常、約 0. 5〜約 48時間、好ましくは約 0. 5〜約 16時間程度である。
[0107] このようにして得られる化合物 (XII)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧 濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること ができる。また、化合物 (XII)は、単離精製せず、反応混合物のまま次工程（工程 2) に用いてもよい。
[0108] (工程 2)
本工程は、化合物 (XII)を公知の付加反応に付すことにより、化合物（I-C)を生成さ せる工程である。
例えば、化合物（I-C)のうち R2が置換基を有していてもよい炭化水素基である化合 物は、化合物 (XII)を公知の置換反応に付すことにより製造することができる。本反応 は、通常、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、必要により触媒を用い、親電子剤 を反応させることにより fiうことカできる。
本反応に用いる溶媒は、反応が進行する限り特に限定されるものではない。該溶 媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒ ドロフラン、ジメトキシェタン、ジ才キサン、ジェチノレエーテノレなどのエーテノレ類、 N, N ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルァセトアミド（DMA)などのアミド類、メタノ 一ノレ、エタノール、プロパノール、 tert-ブタノール、メトキシエタノールなどのアルコー ル類、アセトンなどのケトン類、ァセトニトリルなどの二トリル類、ジメチルスルホキシド（ DMSO)などのスルホキシド類およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピ リジン、ピコリン、 N, N—ジメチルァニリンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリ ゥム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基などが挙げられる。塩基の使 用量は、例えば、化合物（XII) 1モルに対して、約 1〜約 100モル当量、好ましくは約 1〜約 10モル当量程度である。
親電子剤の使用量は、例えば、化合物 (XII) 1モルに対して;!〜 5モル当量、好まし くは 1〜3モル当量程度である。触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、通常、 基質（化合物（XII) ) 1モルに対して、約 0. 0001〜約 1モノレ当量、好ましくは約 0. 01 〜約 0. 5モル当量程度である。
本反応は通常 0°C〜200°C、好ましくは 20°C〜150°Cで行われる。本反応の反応 時間は通常、 0. 5時間〜 60時間である。
また、例えば化合物（I-C)のうち R2がァシル基である化合物は、化合物（XII)を公知 のァシル化反応に付すことなどにより製造することができる。本反応は、通常、反応に 不活性な溶媒中、塩基存在下、ァシル化剤を反応させることなどにより行うことができ 溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、ェチルエーテル、ジ ォキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸ェチルなどのエステル類、クロ口 ホノレム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸ェチルなどのエステル類、
N, N—ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ピリジンなどの芳香族ァミン類、水など が例示でき、適宜混合して用いても良い。また、塩基としては、例えば、水酸化ナトリ ゥム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力 リウムなどの炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、酢酸ナトリウム などの酢酸塩、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリンなどの 3級アミ ン類、ピリジン、ピコリン、 N, N—ジメチルァニリン、 4—ジメチルァミノピリジンなどの 芳香族ァミン類などが挙げられる。塩基の使用量は、例えば、基質 (化合物 (XII) ) 1 モルに対して、約 1〜約 100モル当量、好ましくは約 1〜約 10モル当量程度である。 ァシル化剤としては、例えば、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、炭酸あるいはそれら の反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなど )、イソシアン酸エステル、イソチォシアン酸エステルなどが挙げられる。
これらァシル化剤の使用量は、通常、基質 (化合物 (XII) ) 1モルに対して 1〜； 10モ ノレ当量、好ましくは 1〜3モル当量である。
反応温度は、通常、 10°C〜； 150°C、好ましくは約 0°C〜100°C程度であり、反応 時間は、通常、 5分間〜 48時間、好ましくは 10分間〜 16時間程度である。
[0110] また、化合物（I-C)のうち R2が置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基である化合物は 、化合物 (XII)を公知の置換反応に付すことなどにより製造することができる。
このようにして得られる化合物（I-C)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧 濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること ができる。
[0111] 上記 A法により得られる化合物（I-A)、上記 B法により得られる化合物 (X)および (I- B)、ならびに上記 C法により得られる化合物 (XII)および (I-C)を、単離精製し、ある いは単離精製せずに反応混合物のまま、種々のァシル化反応、アルキル化反応等 の縮合反応あるいは酸化反応、還元反応等、公知の反応に付すことにより、さらに誘 導化することも出来る。このような反応は、それ自体公知の方法に準じて行うことが出 来る。
[0112] 目的化合物および原料合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ 基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学など で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、 必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
このような保護基としては、例えば、 Wiley-Interscience社 1999年刊 Protective Gr oups in Organic Synthesis, 3rdEd.J (Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記 載されて!/ヽるもの力 S挙げられる。
[0113] ァミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、 C アルキル カルボニル基（例
1 -6
えば、ァセチル、プロピオニル基など）、フエニルカルボニル基、 C アルキルーォキ シカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基など）、ァリール ォキシカルボニル基（例えば、フエニルォキシカルボニル基など）、 C ァラルキル
7— 10
カルボニル基（例えば、ベンジルォキシカルボニル基など）、ベンジル基、ベンズヒ ドリル基、トリチル基、フタロイル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有し ていてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素
、臭素、ヨウ素原子）、 c アルキル カルボニル基（例えば、ァセチル、プロピオ二
1 - 6
ノレ、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は;!〜 3個程度 である。
[0114] カルボキシル基の保護基としては、例えば、 C アルキル基（例えば、メチル、ェチ
1 - 6
ノレ、 n—プロピル、 i—プロピル、 n ブチル、 tert ブチル基など）、フエニル基、トリ チル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これ らの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、ホル ミノレ基、 C アルキル カルボニル基（例えば、ァセチル、プロピオニル、プチルカ
1 -6
ルポニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は 1〜3個程度である。
[0115] ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、 C アルキル基（例えば、メチル、ェチ
1 -6
ノレ、 n—プロピル、 i—プロピル、 n ブチル、 tert ブチル基など）、フエニル基、 C ァラルキル基（例えば、ベンジル基など）、ホルミノレ基、 C アルキル カルボニル
10 1 - 6
基（例えば、ァセチル、プロピオニル基など）、ァリールォキシカルボニル基（例えば、 フエニルォキシカルボニル基など）、 c ァラルキル カルボニル基（例えば、ベン
7— 10
ジルォキシカルボニル基など）、ビラニル基、フラニル基、シリル基などが挙げられ、こ れらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲ ン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、 C アルキル基、フエニル基、 C ァラ
1 -6 7- 10 ルキル基、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は 1〜4個程度である。
[0116] 保護基の除去は、公知または Wiley-Interscience社 1999年刊 Protective Groups i n Organic Synthesis, 3 Ed.」 (Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts著リなどに記 載されている方法、あるいはそれに準ずる方法により行うことができる。例えば、酸、 塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フエニルヒドラジン、 N メチルジチォ力ルバミン酸 ナトリウム、テトラプチルアンモニゥムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法 が利用できる。
[0117] 上記の方法にお!/、て化合物（I-A)、化合物（I-B)、化合物（I-C)、化合物 (X)また は化合物 (XII)が遊離化合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無機酸（ 例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸など）、有機酸 (例えば、メタンスルホン酸、ベンゼ ンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シユウ酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸など） 、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシゥ ムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニゥムなど）または有機塩基（ 例えば、トリメチルァミン、トリエチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジェ タノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミンまたは N, N'—ジベンジ ノレエチレンジァミンなど）などとの塩を生成させることもでき、化合物（I)が塩の形態で 得られる場合は、常法に従って、遊離の化合物または他の塩に変換することもできる また、前記の各反応において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩 として用いてもよい。このような塩としては、例えば化合物（I)の塩として例示したもの が用いられる。
[0118] このような方法により生成した化合物（I)は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィ 一等の通常の分離手段により単離、精製すること力できる。
化合物 (I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場 合には、これらも化合物 (I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手 法 (例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品 として得ること力 Sできる。例えば、化合物（I)に光学異性体が存在する場合には、該化 合物から分割された光学異性体も化合物 (I)に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性 な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割すること により光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、 ジァステレオマー法等が用いられる。
[0119] 1)分別再結晶法 ラセミ体と光学活性な化合物（例、（ + )—マンデル酸、（一）—マンデル酸、（ + )— 酒石酸、（一）—酒石酸、（+ )—1ーフエネチルァミン、 （一） 1ーフエネチルァミン、 シンコニン、 （一） シンコニジン、ブルシン等）との塩を形成させ、これを分別再結晶 法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
2)キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する 方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、 ENANTIO— OVM (東ソ一社製）ある いは、 CHIRALシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の 混合物を添加し、水、種々の緩衝液 (例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒 (例、エタノー ル、メタノーノレ、イソプロパノール、ァセトニトリル、トリフノレオ口酢酸、ジェチルァミン等 )を単独であるいはこれらを混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を 分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、 CP— Chirasil— DeX CB ( ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
3)ジァステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬との化学反応によってジァステレオマーの混 合物とし、これを通常の分離手段 (例、分別再結晶法、クロマトグラフィー法等）等を 経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部 位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（I)が分子内に水酸 基または 1級、 2級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸 (例、 MTP Α〔α—メトキシ一 α - (トリフルォロメチル)フエニル酢酸〕、 (-)—メントキシ酢酸等) 等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジァステレオ マーが得られる。一方、化合物（I)がカルボキシル基を有する場合、該化合物と光学 活性アミンまたは光学活性アルコールとを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド 体またはエステル体のジァステレオマーが得られる。分離されたジァステレオマーは 、酸加水分解あるいは塩基性加水分解に付すことにより、元の化合物の光学異性体 に変換される。
化合物（I)は、結晶であってもよ!/、。
化合物（I)の結晶は、化合物（I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化するこ とによって製造すること力 Sできる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、 溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
[0121] 該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子 (溶媒組成、 p H、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、 飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には 、例えば濃縮法、徐冷法、反応法 (拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げ られる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類 (例、ベンゼン、トルェ ン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）、飽和 炭化水素類（例、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等）、エーテル類（例、ジェチル エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、二トリル類（例 、ァセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキ シド等）、酸アミド類 (例、 N, N—ジメチルホルムアミド等）、エステル類 (例、酢酸ェチ ル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等 が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合 (例、 1 : 1ないし 1： 100 (容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。 該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法 (封管法、気流法）、気相反応法 、化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、 温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレべリング法、フロートゾーン法）、 特殊成長法 (VLS法、液相エピタキシー法)等が挙げられる。
[0122] 結晶化法の好適な例としては、化合物（I)を 20〜120°Cの温度下に、適当な溶媒（ 例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の 温度以下 (例、 0〜50°C、好ましくは 0〜20°C)に冷却する方法等が挙げられる。 このようにして得られる化合物（I)の結晶は、例えばろ過等によって単離することが できる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末 X線回折による結晶解析の方法が一般的 である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な 方法等も挙げられる。
上記の製造法で得られる化合物（I)の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は
、高純度、高品質であり、吸湿性が低ぐ通常条件下で長期間保存しても変質せず、 安定性に極めて優れている。また、生物学的性質 (例、体内動態（吸収性、分布、代 謝、排泄)、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。
[0123] 本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器 (ャナコ、 ^^ー5000型）または03 C (示差走査熱量分析)装置（SEIKO, EXSTAR6000)等を用いて測定される融点 を意味する。
[0124] 化合物（I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反 応により化合物（I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等 を起こして化合物（I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物 (I)に変化する化合物をいう。化合物（I)のプロドラッグとしては、化合物（I)のァミノ基 がァシル化、アルキル化、リン酸化された化合物 [例、化合物（I)のァミノ基がエイコ サノィル化、ァラエル化、ペンチルァミノカルボニル化、（5 メチルー 2 ォキソ 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジル メチル化、ビバロイルォキシメチル化、 tert-ブチル化された化合物等]；化合物（I)の 水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（I)の 水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ二ル化、 フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物 (I)のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物 [例、化合物（I)のカルボ キシル基がェチルエステル化、フエニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボ ニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、 （5—メチルー 2—ォキソ 1 , 3—ジォキソレン 4 ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェ チルエステル化、メチルアミド化された化合物等]等が挙げられる。これらの化合物は 自体公知の方法によって化合物（I)力、ら製造すること力 Sできる。
また、化合物（I)のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7巻分子 設計 163頁から 198頁に記載されているような、生理的条件で化合物（I)に変化する ものであってもよい。
[0125] 化合物 (I)は優れた α アドレナリン受容体拮抗作用を有する。また、化合物 (I)の
1D
なかでも、選択的な α アドレナリン受容体拮抗作用を有する化合物が好ましい。こ
1D
こで選択的な《 アドレナリン受容体拮抗作用とは、少なくとも、 《 アドレナリン受
ID 1A
容体に対して 10倍以上、 α アドレナリン受容体に対して 10倍以上の拮抗活性を有
1B
することを意味する。化合物 (I)は、選択的な《 アドレナリン受容体拮抗作用を有
1D
することによって、 a 受容体あるいは α 受容体への拮抗作用に基づくと考えられ
1A 1B
る血圧低下作用等が低減されることから、副作用の少ない薬剤になりうると考えられる
[0126] 化合物 (I)は、 α アドレナリン受容体拮抗作用に基づき、哺乳動物 (例、マウス、ラ
1D
ット、ノ、ムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル、ヒト等）に対する総ての α
ID
アドレナリン受容体関連疾患、例えば、（1)下部尿路疾患（下記に記載する下部尿路 症状を有するすべての疾患を含み、例えば、過活動膀胱、前立腺肥大症、間質性膀 胱炎、慢性前立腺炎等を含む）、蓄尿症状 (昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、尿 失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持続性尿 失禁、その他の尿失禁、膀胱知覚亢進、低下及び欠如等）、排尿症状 (尿勢低下、 尿線分割、尿線散乱、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下等）、排尿後症状 (残尿感、排尿後尿滴下等）、性交に伴う症状 (性交痛、膣乾燥、尿失禁等）、骨盤臓 器脱に伴う症状 (異物感、腰痛等）、生殖器痛 ·下部尿路痛 (膀胱痛、尿道痛、外陰 部痛、膣痛、陰嚢痛、会陰痛、骨盤痛等）、生殖器 ·尿路痛症候群 (膀胱痛症候群、 尿道痛症候群、外陰痛症候群、膣症候群、陰嚢痛症候群、会陰痛症候群、骨盤痛 症候群等）、下部尿路機能障害を示唆する症状症候群 (過活動膀胱症候群、膀胱 出口部閉塞を示唆する下部尿路症状等）、多尿、尿路結石 (尿管、尿道)等、
(2)代謝性疾患〔例えば、糖尿病 (インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿 病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害等）、耐糖能異常、肥満、前 立腺肥大症、性的機能不全等〕、
(3)中枢神経疾患〔例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキ ンソン病、クロイツフェルト 'ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症 (ALS)、ハンチントン 舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症等）、精神疾患 (例、統合失調症（ 精神分裂病）、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、ァ ルコール依存症、薬物依存症、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気 質、神経過敏症、自閉症、失神、耽溺、性欲低下等）、中枢および末梢神経障害 (例 、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、 自律神経機能障 害、 自律神経機能異常、むち打ち症等）、記憶障害 (例、老年期認知症、健忘症、脳 血管認知症等）、脳血管障害 (例、脳出血、脳梗塞等の障害及びその後遺症 '合併 症、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害 等）、脳血管障害の再発および後遺症 (例、神経症候、精神症候、自覚症状、 日常 生活動作障害等）、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環 ·腎循環自動調節能 の障害または異常等〕、睡眠障害、
(4)性機能不全疾患〔例えば、男性勃起不全、射精障害、女性性機能不全等〕、
(5)消化器疾患〔例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン 病、ゥレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例、へリコパクター.ピロリ等）に起因す る異常 (例、胃炎、胃潰瘍等）、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、瞵炎、 大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、大食、便秘、下痢、腹 鳴等〕、
(6)炎症性もしくはアレルギー性疾患〔例えば、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管 アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルぺス、乾癬、気管支炎、喀痰、 網膜症、手術'外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾 患等〕、
(7)骨 ·関節疾患〔例えば、関節リウマチ (慢性関節リウマチ）、変形性関節炎、リウマ チ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞等の異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、 骨ページエツト病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患における 関節組織の破壊等〕、
(8)呼吸器疾患〔例えば、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓 ·肺塞栓、 肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞 性肺疾患、咳等〕、 (9)感染症〔HIV感染症、サイトメガロウィルス、インフルエンザウイルス、ヘルぺスゥ ィルス等のウィルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、 へリコパクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症 、急性ウィルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セ プシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群等〕、
(10)癌〔例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、瞵癌、胃癌、肺 癌、大腸癌 (結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頸部癌（舌癌、咽 頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、 胆管癌、子宮癌 (子宮体癌、子宮頸癌）、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リ ンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌 、小児固形癌、力ポジ肉腫、 AIDSに起因する力ポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組 織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟 骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病等の腫瘍、ホジキン病等〕、
(11)循環器疾患〔例えば、急性冠動脈症候群 (例、急性心筋梗塞、不安定狭心症等 )、末梢動脈閉塞症、レイノ一病、バージャ一病、冠動脈インターペンション (経皮的 冠動脈形成術 (PTCA)、ァテレクトミー (DCA)、ステント留置等）後の再狭窄、冠動 脈バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターペンション (血管形 成術、ァテレクトミー、ステント留置等）及びバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患 (例、心筋梗塞、狭心症等）、心筋炎、間歇性跛行、ラタネ梗塞、動脈硬化症 (例、ァ テローム性動脈硬化症等）、心不全 (急性心不全、うつ血性を含む慢性心不全）、不 整脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症等〕、
(12)疼痛〔例えば、頭痛、偏頭痛、神経痛、膀胱痛を含む骨盤内臓痛等〕、
(13)自己免疫疾患〔例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎 、重症筋無力症、多発性硬化症、シエーダレン症候群、ベーチェット病等〕、
(14)肝疾患〔例えば、慢性を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患等〕、
(15)瞵疾患〔例えば、慢性を含む瞵炎等〕、
(16)腎疾患〔例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管 症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症等〕、 (17)内分泌疾患〔例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アル ドステロン症等〕、
(18)その他の疾患
(a)移植片拒絶反応〔例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症 '高血圧 •臓器障害 ·血管肥厚、移植片対宿主疾患等〕、
(b)血液 ·血球成分の性状異常〔例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常 、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫 性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群 (DIC)、多発性骨髄症等〕、
(c)婦人科疾患〔例えば、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾 患、乳腺疾患、月経前期症候群、骨盤臓器脱 (Pelvic Organ Prolapse) (例、膣前壁 脱、膣尖端の脱、膣後壁脱、子宮脱等）、骨盤底筋群の脆弱化により臓器が正常位 置から脱出する他の疾患 (例、直腸脱等)等〕、
(d)皮膚疾患〔例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、搔痒等〕、
(e)眼疾患〔例えば、緑内障、高眼圧症等〕、
(f)耳鼻咽喉疾患〔例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、 嚥下障害等〕、
(g)環境 ·職業性因子による疾患〔例えば、放射線障害、紫外線 ·赤外線 'レーザー 光線による障害、高山病等〕、
(h)運動失調、硬直、振せん、運動障害、無動症、
(i)慢性疲労症候群、
(j)乳児突然死症候群、
(k)吃逆（しゃっくり）、
(1)動悸、眩暈、胸やけ等を起こす疾患の予防、治療薬として有用である。
これらの疾患のうち、特に、化合物 (I)は、過活動膀胱、腹圧性尿失禁等の下部尿 路疾患改善剤やこれらの下部尿路疾患の予防、治療薬として有用である。
化合物 (I)を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊フィルム 等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤等の液剤のいずれであってもよい。
本発明の予防'治療剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠 、コーティング、滅菌処理、乳化等の慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に 関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項等を参照できる。また本発明の製剤は、 有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放 剤の調製は、特開平 9— 263545号公報に記載の方法に準ずることができる。
[0128] 本発明の製剤において、化合物（I)の含有量は、製剤の形態によって相違する力 通常、製剤全体に対して 0. 01〜； 100重量％、好ましくは 0. ；!〜 50重量％、さらに好 ましくは 0. 5〜20重量％程度である。
化合物（I)を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に 許容され得る担体、例えば、賦形剤（例、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リ ン酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニ ルピロリドン等）、滑沢剤（例、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸力 ノレシゥム、タルク等）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク等） 、希釈剤 (例、注射用水、生理食塩水等）、必要に応じて添加剤 (例、安定剤、保存 剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤等)等と常法により混合し 、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形剤または注射剤等の液剤の形 態で経口的または非経口的に投与することができる。また、化合物（I)は局所投与製 剤に成形して投与すると関節疾患の患部に直接投与することもできる。この場合は、 注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤 (例、筋肉内、皮下、臓器、関節 部位等への注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、 軟膏剤等)等として投与することもできる。
[0129] 例えば、注射剤とするには、化合物（I)を分散剤（例、 Tween80, HCO— 60等の 界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の 多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等 張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、 炭酸カルシウム等）、 pH調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性 懸濁剤とすることにより、実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油等 の植物油あるいはこれにレシチン等のリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸 トリグリセリド (例、ミグリオール 812等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用 できる注射剤とする。
本発明の予防'治療剤は、他の薬剤と共に用いることもできる。
化合物 (I)と配合又は併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例え ば、以下のようなものが用いられる。
( 1 )その他の下部尿路疾患（下部尿路症状に代表される症状を有するすべての疾患 を含む）の予防'治療剤、アドレナリン《 1受容体遮断薬 (例、タムスロシン、ゥラビジ ル、ナフトビジル、シロドシン、ドキサゾシン、アルフゾシン等）、抗コリン薬（例、ォキシ ブチュン、プロピベリン、ダリフエナシン、トルテロジン、ソリフエナシン、テミベリン、塩 化トロスピウムまたはこれらの塩等）、 NK—1受容体拮抗薬 (例、アブレピタント、カソ ピタント、 LY686017等）、アドレナリン /3 3受容体作動薬（列、ソラベダロン、 ΥΜ— 1 78、 KRP— 204、 KUC— 7483、 ΜΝ— 246、 CL— 316243等）、 TRPV1受容体作 動薬 (例、レジュフェラトキシン、カブサイシン製剤等）、 TRPV1受容体拮抗薬 (例、 S Β— 705498、 NGD— 8243等）、ボツリヌストキシン製剤（例、 ΒΤΧ— Α等）、ァドレ ナリン α 1受容体作動薬 (例、塩酸エフェドリン、塩酸ミトドリン等）、アドレナリン /3 2受 容体作動薬 (例、クレンブテロール等）、ノルアドレナリン取り込み阻害物質、ノルアド レナリンおよびセロトニン取り込み阻害物質 (例、デュロキセチン等）、 3環性抗うつ薬 (例、塩酸イミプラミン等）、平滑筋刺激薬 (例、塩酸セリメべリン等）、女性ホルモン薬 (例、結合型エストロゲン (プレマリン)、エストリオール等)等。
(2)糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ゥシ、ブタの勝臓力 抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、 イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミ ンインスリン亜 'ロ、；インスリンのフラグメント又は誘導体 (例、 INS— 1等）等〕、インスリ ン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレ イン酸塩、 JTT— 501、 MCC— 555、 YM— 440、 GI— 262570、 KRP— 297、 FK 614、 CS— 01 1等）、 a—ダルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ァカルボース 、ミグリトーノレ、エミダリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホノレミン、ブ ホルミン等）、スルホニルゥレア剤（例、トルプタミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロ ルプロパミド、トラザミド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、グリメピリド等）やその他の インスリン分泌促進剤（例、レバグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシゥ ム塩水和物、 GLP— 1、ナテグリニド等）、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤（例、 NVP— DPP— 278、 PT— 100、 P32/98等）、 β 3ァゴニスト（例、 CL— 316243、 SR- 58611 -A, UL— TG— 307、 AJ— 9677、 AZ40140等）、アミリンァゴニスト (例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、 糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコースー6—ホスファタ ーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、 SGLT (sodium- glucose cotransporter) 阻害剤 (例、 T— 1095等)等。
(3)糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタツト、ェパルレスタツト、ゼナレスタツト、ゾ ポルレスタツト、フィダレスタツト（SNK— 860)、ミナルレスタツ HARI— 509)、 CT— 112等）、神経栄養因子（例、 NGF、 NT— 3等）、 AGE阻害剤（例、 ALT— 945、ピ マゲジン、ピラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥムブロミド（ALT— 766)、 EXO 226等）、活性酸素消去薬 (例、チォクト酸等）、脳血管拡張剤 (例、チアプリド等） 等。
(4)抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバス タチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルパスタチン、セリバスタチン又はそれら の塩 (例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤、トリグリセリド低下作用を 有するフイブラート系化合物（例、ベザフイブラート、クロフイブラート、シムフイブラート 、クリノフイブラート等）等。
(5)降圧剤
アンジォテンシン変換酵素阻害剤 (例、カプトプリル、ェナラプリル、デラプリル等）、 アンジォテンシン II拮抗剤（例、口サルタン、カンデサルタン シレキセチル等）、カル シゥム拮抗剤（例、マニジピン、二フエジピン、アムロジピン、エホニジピン、二カルジ ピン等）、クロ二ジン等。
½)抗肥満剤 中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シ ブトラミン、アンフエプラモン、デキサンフエタミン、マジンドーノレ、フエ二ノレプロパノー ルァミン、クロべンゾレックス等）、瞵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタツト等）、 13 3ァゴ 二スト（例、 CL- 316243, SR— 58611— A、 UL— TG— 307、 AJ— 9677、 AZ40 140等）、ペプチド性食欲抑制薬 (例、レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子）等） 、コレシストキニンァゴニスト（例、リンチトリプト、 FPL— 15849等）等。
(7)利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテ ォブロミン等）、チアジド系製剤（例、ェチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチア ジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロ口チアジド、ペンフ ルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラク トン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、ァセタゾラミド等）、クロルベンゼン スルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、ァゾセミド、ィ ソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
(8)化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスフアミド、ィフォスフアミド等）、代謝拮抗剤（例、メソ トレキセート、 5—フルォロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリア マイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シス プラチン、カルポプラチン、エトポシド等、なかでも 5—フルォロウラシル誘導体である フルツロンあるいはネオフルッロン等。
(9)免疫療法剤
微生物又は細菌成分 (例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増 強活性のある多糖類 (例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手 法で得られるサイト力イン (例、インターフェロン、インターロイキン（IL)等）、コロニー 刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでも IL 1、 I L— 2、 IL—12等。
( 10)動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メグステロールアセテート）〔ジャーナル'ォブ 'クリニカル •ォンコロジー (Journal of Clinical Oncology)、第 12巻、 213〜225頁、 1994 年〕、メトクロブラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記 と同様）、脂肪代謝改善剤 (例、エイコサペンタエン酸等）〔プリティシュ 'ジャーナル' ォブ'キャンサー（British Journal of Cancer)、第 68巻、 314〜318頁、 1993 年〕、成長ホルモン、 IGF— 1、あるいは悪液質を誘導する因子である TNF— a、 LI F、 IL 6、オンコスタチン Mに対する抗体等。
( 1 1 )消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロォキシゲナーゼ 阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロ キシカム、セレコキシブ、口フエコキシブ等）等。
( 12)その他
糖化阻害剤（例、 ALT— 71 1等）、神経再生促進薬（例、 Y— 128、 VX853、 pros aptide等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロ キセチン、パロキセチン、ドキセピン等の抗うつ薬）、抗てんかん薬 (例、ラモトリジン、 カルバマゼピン）、抗不整脈薬 (例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例 、 ABT— 594)、エンドセリン受容体拮抗薬（例、 ABT— 627)、モノアミン取り込み阻 害薬 (例、トラマドル）、インドールァミン取り込み阻害薬 (例、フロキセチン、パロキセ チン）、麻薬性鎮痛薬 (例、モルヒネ）、 GABA受容体作動薬 (例、ギヤバペンチン）、 GABA取り込み阻害薬 (例、チアガビン）、 a 受容体作動薬 (例、クロ二ジン）、局所
2
鎮痛薬 (例、カブサイシン）、プロテインキナーゼ C阻害剤（例、 LY— 333531 )、抗 不安薬 (例、ベンゾジァゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬 (例、シルデナフィル )、ドーパミン受容体作動薬 (例、アポモルフイン)、ドーパミン受容体拮抗薬 (例、ハロ ペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クェン酸タンドスピロン、スマトリブタン）、 セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン 取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠 導入剤 (例、トリァゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、 a 受容体遮断薬 (例、タムスロシ ン）、筋弛緩薬 (例、ノ クロフェン等）、カリウムチャンネル開口薬 (例、ニコランジル）、 カルシウムチャンネル遮断薬 (例、二フエジピン）、アルツハイマー病予防 ·治療薬 (例 、ドネぺジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬 (例、 L—ドーパ） 、多発性硬化症予防 ·治療薬 (例、インターフェロン /3— la)、ヒスタミン H受容体阻 害薬 (例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬 (例、ランソプラゾール、オメブラ ゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、 NK— 2受容体アンタゴニスト、 HIV感染症治療薬 (サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン）、慢性閉塞性肺 疾患治療薬（サルメテロール、チォトロピウムブロミド、シロミラスト）等。
[0131] 抗コリン剤としては、例えば、アト口ピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シク 口ペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルべナクチジ ゥム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化ィプラトピウム、トリへキ シフエ二ジル、ォキシブチニン、プロピベリン、ダリフエナシン、トルテロジン、テミベリ ン、塩化トロスピウム又はその塩 (例、硫酸アト口ピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化 水素酸ホマト口ピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、 塩酸トリへキシフエ二ジル、塩酸ォキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）等が用いら れ、なかでも、ォキシブチニン、プロピベリン、ダリフエナシン、トノレテロジン、テミベリン 、塩化トロスピウム又はその塩 (例、塩酸ォキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）が好 適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 (例、ジスチグミン等）等も使用す ること力 Sでさる。
[0132] NK— 2受容体アンタゴニストとしては、例えば、 GR159897, GR149861 , SR48 968 (saredutant) , SR144190, YM35375, YM38336, ZD7944、 L— 74398 6、 MDL105212A, ZD6021 , MDL105172A, SCH205528、 SCH62373, R 113281等のピぺリジン誘導体、 RPR— 106145等のペルヒドロイソインドール誘 導体、 SB— 414240等のキノリン誘導体、 ZM— 253270等のピロ口ピリミジン誘導 体、 MEN11420 (nepadutant) , SCH217048、 L— 659877、 PD- 147714 (C AM— 2291)、 MEN10376、 S16474等のプソイドペプチド誘導体、その他、 GR1 00679、 DNK333、 GR94800、 UK— 224671、 MEN10376, MEN10627,又 はそれらの塩等が挙げられる。
[0133] 併用に際しては、化合物 (I)と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物 (I)また はその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に 投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用 いられている投与量に準ずればよぐ投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等に より適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物 (I)と併用薬物とが組み合 わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（1)化合物（I)またはそ の医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2)化 合物（I)またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化 して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3)化合物（I)またはその医 薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製 剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4)化合物 (I)またはその医薬組成 物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異 なる投与経路での同時投与、（5)化合物 (I)またはその医薬組成物と併用薬物また はその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での 時間差をおレ、ての投与 (例、化合物（I)またはその医薬組成物；併用薬物またはその 医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の併用剤における化合物 (I)と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ル ート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における化合物（I)の含有量は、製剤の形態によって相 違するが、通常製剤全体に対して約 0. 01ないし 100重量％、好ましくは約 0. 1ない し 50重量％、さらに好ましくは約 0. 5ないし 20重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、 通常製剤全体に対して約 0. 01ないし 100重量％、好ましくは約 0. 1ないし 50重量 %、さらに好ましくは約 0. 5ないし 20重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違 する力 通常製剤全体に対して約 1ないし 99. 99重量％、好ましくは約 10ないし 90 重量％程度である。
また、化合物 (I)および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有 量でよい。 投与量は、化合物 (I)または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、 患者の年令等によっても異なるが、例えば、腹圧性尿失禁の成人患者に経口的に投 与する場合、 1日当たり体重 lkgあたり化合物（I)として約 0. 005〜50mg、好ましく は約 0. 05〜； 10mg、さらに好ましくは約 0. 2〜4mgを;!〜 3回程度に分割投与でき 本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物 (I)の種類と含 量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物 (例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、ィヌ、 ゥサギ、牛、豚等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与に より適用する場合には、 1週間に約 0. 1から約 lOOmgの化合物（I)が投与製剤から 放出されるようにすればよい。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能で ある。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、 感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等に よって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳 動物 lkg体重あたり約 0. 001~2000mg,好ましくは約 0. 01~500mg,さらに好ま しくは、約 0.；!〜 lOOmg程度であり、これを通常 1日 1〜4回に分けて投与する。
[0135] 本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を 先に投与した後、化合物 (I)を投与してもよいし、化合物 (I)を先に投与し、その後で 併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効 成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用 薬物を投与した後 1分〜 3日以内、好ましくは 10分〜 1日以内、より好ましくは 15分 〜；!時間以内に化合物 (I)を投与する方法が挙げられる。化合物 (I)を先に投与する 場合、化合物 (I)を投与した後、 1分〜 1日以内、好ましくは 10分〜 6時間以内、より 好ましくは 15分力も 1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、低毒性で安全に使用することができる。特に以下に示す 実施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れているので、経口用製 剤のために有利に使用できる。
[0136] 本発明はまた、下部尿路疾患等の予防'治療剤として有用な α アドレナリン受容 体拮抗作用を有する化合物のスクリーニング方法を提供する。
本発明のスクリーニング方法は、膀胱出口部閉塞ラットの膀胱平滑筋張力を測定 することを特徴とする。膀胱平滑筋の張力（収縮張力）の測定方法は特に制限されず 、公知のいかなる方法も使用することができる力 例えば、後述の試験例 2、 3および 4に記載のマグヌス槽を用いた方法等が好ましく挙げられる。膀胱平滑筋の収縮を誘 発するために使用される α 受容体刺激剤 アドレナリン受容体作動活性を有する 薬物)もまた特に制限されず、例えば、ノルェピネフリン、フエ二レフリンなどが挙げら れる。
[0137] 本発明における膀胱平滑筋の収縮張力の評価方法については、公知のいかなる 方法も使用することができる力 例えば、一定時間における収縮張力の平均値およ び最大値を評価する方法（レ、ずれも絶対値または α 受容体刺激前の値からの変化 を含む）、および収縮張力の変化を記録したチャート上の曲線下面積などを評価す る方法などが好ましく用いられる。また、 a 受容体刺激により誘発される収縮反応が 収縮および弛緩を繰り返す律動的な張力変化であることを特徴とすることから、 a 受 容体刺激剤の添加により膀胱出口部閉塞ラットの膀胱平滑筋における律動性収縮 反応を誘発あるいは増強し、 α アドレナリン受容体拮抗作用を有する下部尿路疾
1D
患の予防 ·治療剤を所定の時間間隔で投与し、各投与について一定時間における 収縮張力の変化を測定し、得られた収縮張力の変化の大きさのバラツキに基づいて 律動的な張力変化の変位の大きさを評価する方法が有用である。具体的な方法とし ては、例えば、収縮張力の変化の大きさの標準偏差、標準誤差などを評価する方法 が好ましく用いられる。上記の膀胱平滑筋の収縮張力の評価に基づいて、 a 受容 体刺激誘発収縮 (律動性収縮反応）に対する種々の濃度での試験化合物（ a アド
1D レナリン受容体拮抗作用を有する下部尿路疾患の予防'治療薬）の抑制活性 (抑制 率)を測定し、得られた抑制活性 (抑制率）の値に従って該試験化合物をスクリーニン グすること、すなわち、該試験化合物の α アドレナリン受容体拮抗作用を評価する
1D
ことができる。
[0138] 上記の α 受容体刺激により誘発される収縮反応が収縮および弛緩を繰り返す律 動的な張力変化において、 α 受容体刺激剤の添加後に時間が経過すると α アド レナリン受容体が関与しない収縮成分が増加してくることから、試験化合物の α ァ
1D ドレナリン受容体拮抗作用を正確に評価するためには、 α 受容体の刺激を開始して から（α 受容体刺激剤を添加してから)収縮張力の変化を測定するまでの時間を規 定すること、もしくは、試験化合物を累積的に投与する場合、その回数を制限すること が好ましい。これによつて、 a 受容体刺激剤の添加後に時間の経過とともに増加す る α アドレナリン受容体が関与しない収縮成分を排除することができる。
1D
実施例
以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説 明する力 本発明は実施例により限定されるものではなぐまた本発明の範囲を逸脱 しなレ、範囲で変化させてもょレ、。
(LC MS測定条件）
下記の実施例において、 HPLC-マススペクトル (LC-MS)は以下の条件により測定し た。
測定機器：マイクロマス社 Quattro Microおよびアジレントテクノロジ一社 HP1100 、あるいは島津製作所 高速液体クロマトグラフ質量分析計 LCMS_2010A、あるいは ウォーターズ社 MUXシステム（マイクロマス社 ZQ)
カラム：資生堂 Capcelpak C 18 UG-120, 1 ·5 X 35 mm、あるいは野村化学 Devel osil Combi-RP-5, 2.0 X 35 mm
溶媒： A液； 5mM酢酸アンモニゥム /2%ァセトニトリル/水、 B液； 5mM酢酸アンモニゥ ム /95%ァセトニトリル/水
グラジェントサイクル： 0.00分（A液 100%) , 2.00分（B液 100%) , 3.00分（B液 100%)， 3. 01分（A液 100%)， 3.80分（A液 100%)
流速： 0.5 ml/min
検出法： UV 220nm
イオン化法：電子衝撃イオン化法（Electron Spray Ionization: ESI)
(分取 HPLC条件）
下記の実施例において、分取 HPLCによる精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム カラム：資生堂 Capcelpak C18 UG- 120， S- 5 M， 20 x 50 mm、あるいは YMC CombiPrep Hydrosphere C18 HS- 340- CC， S_5 M， 20 x 50 mm
溶媒： A液； 0.1%トリフルォロ酢酸含有水、 B液； 0.1%トリフルォロ酢酸含有ァセトニト リル
グラジェントサイクル： 0.00分（A液/ B液 = 95/5)， 1.10分（A液/ B液 = 95/5)， 5.00分 (A液/ B液 = 0/100)， 6.40分 (A液/ B液 = 0/100)， 6.50分 (A液/ B液 = 95/5) 流速： 20 ml/min
検出法： UV 220nm
(その他の条件）
^-NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてブルカー社製 AV -400M (400MHz)、 AVANCE300 (300MHz)、 AVANCEII300 (300MHz) で測定し、全 δ値を ppmで示した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限 り各溶媒の容積混合比である。％は特に断らない限り重量パーセントを意味する。本 明細書中における室温（常温）とは、約 10°Cから約 35°Cの温度を表す。
[0140] 参考例 1
2-シァノ -2-(3，4-ジクロロ- 5-ォキソ -2,5-ジヒドロフラン- 2-ィル)ァセトアミド
ムコクロ口酸（15· lg)および 2-シァノアセトアミド（7.53g)をメタノール（53.6ml)に溶解 し、攪拌しながら氷冷下で 2.5N水酸化ナトリウム水溶液（53.6ml)を滴下した。室温ま で昇温し、室温でさらに 3時間攪拌した。反応混合物を氷水を含む 1N塩酸に注ぎ、メ タノールを減圧留去した後、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。エタノール-ジイソプロピルエーテル より結晶化して、題記化合物 (3.74g)を淡褐色結晶として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ ppm 4.84 (1 H， d， J=3.2 Hz), 5.91 (1 H， d， J=4.0 Hz), 7.85
6
(1 H， br. s.)， 8.03 (1 H， br. s.).
[0141] 実施例 1
5-クロ口 _2-ィミノ- 1-(3-メチルベンジル) -1,2-ジヒドロピリジン _3-カルボキサミド 'トリフ ルォロ酢酸塩
2-シァノ -2-(3，4-ジクロロ- 5-ォキソ -2,5-ジヒドロフラン- 2-ィノレ)ァセトアミドのェタノ ール溶液（0.10M, 1.0ml)に 3-メチルベンジルァミン（0.24M) (表 1— 1、ァミン 1)とトリ ェチルァミン（0.36M)のエタノール溶液（0.50ml)を室温で加え、室温で 18時間攪拌 した。反応混合物を分取 HPLCで精製することにより題記化合物（2mg)を得た。 HPLC純度 83%。 MS m/z 276 (M + H+)。
[0142] 実施例 1の方法に準じて、表 1 1に示す対応するァミン 2〜； 18を用い、以下に示 す実施例 2〜； 18の化合物を得た。
[0143] 実施例 2
5-クロ口 -2-ィミノ- 1-(4-メチルベンジル) -1,2-ジヒドロピリジン -3-カルボキサミド 'トリフ ルォロ酢酸塩
HPLC純度 100%。 MS m/z 276 (M + H+)。
[0144] 実施例 3
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[(5-メチルビラジン- 2-ィル)メチル ]-1，2-ジヒドロピリジン- 3-カル ボキサミド · 2トリフルォロ酢酸塩
HPLC純度 100%。 MS m/z 278 (M + H+)。
[0145] 実施例 4
5-クロ口- 1-(3-フルォロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド'ト リフルォロ酢酸塩
HPLC純度 100%。 MS m/z 280 (M + H+)。
[0146] 実施例 5
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(2-メトキシベンジル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド 'トリ フルォロ酢酸塩
HPLC純度 90%。 MS m/z 292 (M + H+)。
[0147] 実施例 6
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(3-メトキシベンジル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド 'トリ フルォロ酢酸塩
HPLC純度 100%。 MS m/z 292 (M + H+)。
[0148] 実施例 7
5-クロ口- 1-(2-クロ口ベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン -3-カルボキサミド 'トリフ ルォロ酢酸塩
HPLC純度 100%。 MS m/z 296 (M + H+)。
[0149] 実施例 8
5-クロ口- 1-(4-クロ口ベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド 'トリフ ルォロ酢酸塩
HPLC純度 100%。 MS m/z 296 (M + H+)。
[0150] 実施例 9
5-クロ口- 1-(2，3-ジフルォロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミ ド'トリフルォロ酢酸塩
HPLC純度 100%。 MS m/z 298 (M + H+)。
[0151] 実施例 10
5-クロ口- 1-(2，5-ジフルォロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミ ド'トリフルォロ酢酸塩
HPLC純度 100%。 MS m/z 298 (M + H+)。
[0152] 実施例 11
5-クロ口- 1-(3，5-ジフルォロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミ ド'トリフルォロ酢酸塩
HPLC純度 100%。 MS m/z 298 (M + H+)。
[0153] 実施例 12
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(1-ナフチルメチル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド 'トリフ ルォロ酢酸塩
HPLC純度 91 %。 MS m/z 312 (M + H+)。
[0154] 実施例 13
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[2- (トリフルォロメチル)ベンジル] -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド 'トリフルォロ酢酸塩
HPLC純度 100%。 MS m/z 330 (M + H+)。
'H-NMR (CD OD) δ ppm 5.67 (2 H， s)， 7.11 (1 H， d， J=8.0 Hz), 7.63-7.70 (2 H， m)
， 7.91 (1 H， d， J=8.0 Hz), 8.27 (1 H， d， J=4.0 Hz), 8.64 (1 H， d， J=1.0 Hz). [0155] 実施例 14
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[3- (トリフルォロメチル)ベンジル] -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド 'トリフルォロ酢酸塩
HPLC純度 100%。 MS m/z 330 (M + H+)。
[0156] 実施例 15
5-クロ口- 1-(2，4-ジクロロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド'ト リフルォロ酢酸塩
HPLC純度 100%。 MS m/z 330 (M + H+)。
[0157] 実施例 16
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[4- (トリフルォロメトキシ)ベンジル] -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カル ボキサミド 'トリフルォロ酢酸塩
HPLC純度 100%。 MS m/z 346 (M + H+)。
[0158] 実施例 17
5-クロ口- 1-[3-フルォ口- 5- (トリフルォロメチル)ベンジル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジ ン -3-カルボキサミド ·トリフルォロ酢酸塩
HPLC純度 100%。 MS m/z 348 (M + H+)。
[0159] 実施例 18
1-[3，5-ビス (トリフルォロメチル)ベンジル] -5-クロ口- 2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3- カルボキサミド 'トリフルォロ酢酸塩
HPLC純度 96%。 MS m/z 398 (M + H+)。
[0160] 実施例 19
5-クロ口- 1-(3-クロ口ベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド
2-シァノ -2-(3，4-ジクロロ -5-ォキソ -2,5-ジヒドロフラン- 2-ィル)ァセトアミド（0.5g)の テトラヒドロフラン溶液（10ml)に、 3-クロ口ベンジルァミン（0.45g) (表 1— 1、ァミン 19) とトリエチルァミン (0.32g)のテトラヒドロフラン溶液（3ml)を氷冷下加え、室温に昇温 後 18時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、結晶をろ取した。得られた結晶をジメチ ノレスルホキシド（5ml)—水（5ml)の混合液に加え、 80°Cで 1時間攪拌した。反応液を 濃縮後、残渣を分取 HPLCで精製し、得られた画分を PL-HCO MP (200mgカートリツ ジ、ポリマーラボラトリー社)で処理して題記化合物（0.33g)を得た。
HPLC純度 100%。 MS m/z 297 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 4.87 (2 H， s)， 5.82 (1 H， br. s.)， 6.31 (1 H， br. s.)， 7.07 -
7.12 (1 H， m)， 7.19 (1 H， s)， 7.25 (1 H， d， J=2.6 Hz), 7.33 - 7.39 (2 H， m)， 8.25 (1 H， d， J=2.3 Hz), 10.80 (1 H， br. s.).
[0161] 実施例 19の方法に準じて、表 1—1〜表 1—2に示す対応するァミン 20〜68を用 い、以下に示した実施例 20〜68の化合物を得た。
[0162] 実施例 20
5-クロ口- 1-(3，4-ジクロロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 100%。 MS m/z 331 (M + H+)。
'H-NMR (CD OD) δ ppm 5.09 (2 H， s)， 7.19 (1 H， dd， J=8.3, 1.5 Hz), 7.46 (1 H， d
， J=1.5 Hz), 7.51 (1 H， d， J=8.5 Hz), 7.75 (2 H， d， J=1.9 Hz).
[0163] 実施例 21
5-クロ口- 1-(2-クロ口- 6-フエノキシベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド
HPLC純度 99%。 MS m/z 388 (M + H+)。
[0164] 実施例 22
5-クロ口- 2-ィミノ- 1- (テトラヒドロフラン- 2-ィルメチル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド
HPLC純度 90%。 MS m/z 256 (M + H+)。
[0165] 実施例 23
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(2-フエニルェチル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 99%。 MS m/z 276 (M + H+)。
'H-NMR (CD OD) δ ppm 3.03 (2 H， t， J=7.2 Hz), 3.95 (2 H， t， J=7.2 Hz), 6.80 (1
H， d， J=2.6 Hz), 7.12 - 7.17 (2 H， m)， 7.29 - 7.38 (3 H， m)， 8.14 (1 H， d， J=2.4 Hz)
[0166] 実施例 24
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(3-フエニルプロピル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 99%。 MS m/z 290 (M + H )。
:H-NMR (CDCl ) δ ppm 2.05 - 2.15 (2 H， m)， 2.74 (2 H， t， J=7.3 Hz), 3.67 (2 H， d
， J=7.0 Hz), 5.86 (1 H， br. s.)， 7.06 (1 H， d， J=2.6 Hz), 7.20 (2 H， d， J=7.2 Hz), 7.2 3 - 7.28 (1 H， m)， 7.30 - 7.37 (2 H， m)， 8.18 (1 H， d， J=2.6 Hz), 10.97 (1 H， br. s.).
[0167] 実施例 25
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(4-フエニルブチル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 88%。 MS m/z 304 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 1.65 - 1.83 (4 H， m)， 2.68 (2 H， t， J=7.1 Hz), 3.68 (2 H， t
， J=7.2 Hz), 5.88 (1 H， br. s.)， 7.11 (1 H， d， J=2.6 Hz), 7.15 - 7.19 (2 H， m)， 7.19 - 7.25 (1 H， m)， 7.28 - 7.34 (2 H， m)， 8.20 (1 H， d， J=2.6 Hz), 10.98 (1 H， br. s.).
[0168] 実施例 26
5-クロ口- 1- (シクロへキシルメチル )-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 100%。 MS m/z 268 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 0.92 - 1.06 (2 H， m)， 1.10 - 1.33 (4 H， m)， 1.69 - 1.89 (5
H， m)， 3.51 (2 H， d， J=7.2 Hz), 5.86 (1 H， br. s.)， 6.15 (1 H， br. s.)， 7.09 (1H， d， J= 2.6 Hz), 8.21 (1 H， d， J=2.3 Hz), 11.11 (1 H， br. s.).
[0169] 実施例 27
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-{2-[3- (トリフルォロメチノレ)フエ二ノレ]ェチル }-l，2-ジヒドロピリジン -3-カノレポキサミド
HPLC純度 97%。 MS m/z 344 (M + H+)。
[0170] 実施例 28
5-クロ口- 1-(2，2-ジメチルプロピル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 95%。 MS m/z 242 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 1.05 (9 H， s)， 3.54 (2 H， s)， 5.82 (1 H， br. s.)， 6.36 (1 H， br. s.)， 7.08 (1 H， d， J=2.8 Hz), 8.20 (1 H， d， J=2.6 Hz), 11.09 (1 H， br. s.).
[0171] 実施例 29
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(2-フエニルプロピル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 99%。 MS m/z 290 (M + H+)。 :H-NMR (CDC1 ) δ ppm 1.41 (3 H， d， J=7.2 Hz), 3.20 - 3.31 (1 H， m)， 3.65 (1 H， dd， J=14.5, 8.5 Hz), 3.92 (1 H， dd， J=14.5, 6.6 Hz), 5.86 (1 H， br. s.)， 6.62 (1H， d， J=2.6 Hz), 7.13 - 7.16 (2 H， m)， 7.28 - 7.31 (1 H， m)， 7.32 - 7.38 (2 H， m)， 8.14 (1 H， d， J=2.6 Hz), 10.99 (1 H， br. s.).
[0172] 実施例 30
5-クロ口- 1-(2，2-ジフエニルェチル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 99%。 MS m/z 352 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 4.30 (2 H， d， J=8.0 Hz), 4.40 (1 H， t， J=7.5 Hz), 5.87 (1
H， br. s.)， 6.42 (1 H， d， J=2.6 Hz), 7.17 - 7.22 (4 H， m)， 7.27 - 7.31 (2 H， m)， 7.32 - 7.38 (4 H， m)， 8.12 (1 H， d， J=2.6 Hz), 10.95 (1 H， br. s.).
[0173] 実施例 31
5-クロ口- 1-(3，3-ジフエニルプロピル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 92%。 MS m/z 366 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 2.49 (2 H， q, J=7.9 Hz), 3.66 (2 H， t， J=7.5 Hz), 3.93 (1
H， t， J=8.0 Hz), 5.85 (1 H， br. s.)， 6.92 (1 H， d， J=2.6 Hz), 7.20 - 7.28 (6 H， m)， 7. 30 - 7.37 (4 H， m)， 8.19 (1 H， d， J=2.6 Hz), 10.97 (1 H， br. s.).
[0174] 実施例 32
5-クロ口 _l-(2，3-ジヒドロ- IH -インデン _1-ィル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン _3-カル ボキサミド
HPLC純度 99%。 MS m/z 288 (M + H+)。
:H-NMR (CDCl ) δ ppm 2.11 (1 H， br. s.)， 2.70 - 2.80 (1 H， m)， 2.99 - 3.18 (2 H， m)， 5.63 (1 H， br. s.)， 5.92 (1 H， br. s.)， 6.78 (1 H， br. s.)， 7.19 (1 H， d， J=7.5 Hz), 7.30 - 7.37 (1 H， m)， 7.39 - 7.43 (2 H， m)， 8.18 (1 H， d， J=2.1 Hz), 10.94 (1 H， br. s.).
[0175] 実施例 33
5-クロ口- 1-(2，3-ジヒドロ- IH-インデン -2-ィル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カル ボキサミド
HPLC純度 99%。 MS m/z 288 (M + H+)。 H-NMR (CDCl ) δ ppm 3.14 (2 H， dd， J=17.1, 3.0 Hz), 3.59 (2 H， dd， J=17.0, 7.9
Hz), 5.11 (1 H， br. s.)， 6.17 (1 H， br. s.)， 7.07 (1 H， d， J=2.6 Hz), 7.25 - 7.34 (4 H， m)， 7.39 (1 H， s)， 8.00 (1 H， br. s.).
[0176] 実施例 34
1-[(3S，5S，7S)-1-ァダマンチルメチル] -5-クロ口- 2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カル ボキサミド
HPLC純度 98%。 MS m/z 320 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 1.59 (6 H， d， J=2.6 Hz), 1.61 - 1.77 (6 H， m)， 2.05 (3 H， br. s.)， 3.42 (2 H， s)， 5.85 (1 H， br. s.)， 7.05 (1 H， d， J=2.8 Hz), 8.22 (1 H， d， J=2.4 Hz), 11.12 (1 H， br. s.).
[0177] 実施例 35
5-クロ口- l-{[(lS，2R，5S)-6，6-ジメチルビシクロ [3丄1]ヘプタ -2-ィル]メチル }-2-ィミノ-
1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド
HPLC純度 99%。 MS m/z 308 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 0.92 (1 H， d， J=10.0 Hz), 1.14 (3 H， s)， 1.25 (3 H， s)， 1.4
6 - 1.59 (1 H， m)， 1.86 - 2.08 (5 H， m)， 2.36 - 2.45 (1 H， m)， 2.47 - 2.58 (1 H， m)， 3.63 - 3.77 (2 H， m)， 5.85 (1 H， br. s.)， 7.09 (1 H， d， J=2.8 Hz), 8.21 (1H， d， J=2.6 Hz), 11.05 (1 H， br. s.).
[0178] 実施例 36
5-クロ口- 1-(2-フリルメチル )-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド
HPLC純度 99%。 MS m/z 252 (M + H+)。
:H-NMR (CDCl ) δ ppm 4.82 (2 H， s)， 5.83 (1 H， br. s.)， 6.40 - 6.42 (1 H， m)， 6.4
3 - 6.46 (1 H， m)， 7.21 (1 H， d， J=2.6 Hz), 7.46 (1 H， d， J=1.3 Hz), 8.18 (1 H， d， J= 2.4 Hz), 10.81 (1 H， br. s.).
[0179] 実施例 37
5-クロ口- 1-[2-(2-クロ口フエ二ノレ)ェチル ]-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキ サミド
HPLC純度 99%。 MS m/z 310 (M + H+)。 [0180] 実施例 38
5-クロ口- 1-[2-(3-クロ口フエ二ノレ)ェチル ]-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキ サミド
HPLC純度 96%。 MS m/z 310 (M + H+)。
[0181] 実施例 39
5-クロ口- 1-[2-(4-クロ口フエ二ノレ)ェチル ]-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキ サミド
HPLC純度 98%。 MS m/z 310 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 3.00 (2 H， t， J=7.2 Hz), 3.92 (2 H， t， J=7.2 Hz), 5.86 (1 H
， br. s.)， 6.81 (1 H， d， J=2.8 Hz), 7.08 (2 H， d， J=8.3 Hz), 7.32 (2 H， d， J=8.3 Hz), 8 .16 (1 H， d， J=2.1 Hz), 10.87 (1 H， br. s.).
[0182] 実施例 40
5-クロ口- 1-[2-(2，4-ジクロロフエ二ノレ)ェチル ]-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン _3-カル ボキサミド
HPLC純度 97%。 MS m/z 344 (M + H+)。
[0183] 実施例 41
5-クロ口- 1-[2-(3，4-ジクロロフエ二ノレ)ェチル ]-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン -3-カル ボキサミド
HPLC純度 99%。 MS m/z 344 (M + H+)。
[0184] 実施例 42
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[2-(3-メトキシフエ二ノレ)ェチル ]-1，2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキ サミド
HPLC純度 95%。 MS m/z 306 (M + H+)。
[0185] 実施例 43
5-クロ口- 1-[2-(3，4-ジメトキシフエ二ノレ)ェチル ]-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カル ボキサミド
HPLC純度 94%。 MS m/z 336 (M + H+)。
[0186] 実施例 44 l-[2-(4-ブロモフエ二ノレ)ェチル ]-5-クロ口- 2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキ サミド
HPLC純度 97%。 MS m/z 354 (M + H+)。
[0187] 実施例 45
5-クロ口- 1-[2-(3-フルオロフェニノレ)ェチル ]-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド
HPLC純度 90%。 MS m/z 294 (M + H+)。
[0188] 実施例 46
5-クロ口- 1-(2-シクロへキサ -1-ェン -1-ィルェチル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3- カノレポキサミド
HPLC純度 95%。 MS m/z 280 (M + H+)。
[0189] 実施例 47
5-クロ口- 1-[(5-クロ口- 2-チェニル)メチル ]-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキ サミド
HPLC純度 98%。 MS m/z 302 (M + H+)。
[0190] 実施例 48
5-クロ口- 1-[2-(5-クロ口- 2-チェ二ノレ)ェチル ]-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カル ボキサミド
HPLC純度 98%。 MS m/z 316 (M + H+)。
[0191] 実施例 49
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[2-(1Η-インデン -3-ィル)ェチル ]-1，2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド
HPLC純度 90%。 MS m/z 314 (M + H+)。
[0192] 実施例 50
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[2-(2-ナフチル)ェチル ]-1，2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 84%。 MS m/z 326 (M + H+)。
[0193] 実施例 51
1-(1-ベンゾチェン- 2-ィルメチル) -5-クロ口- 2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド
HPLC純度 94%。 MS m/z 318 (M + H+)。
[0194] 実施例 52
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(4-フエノキシベンジル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 97%。 MS m/z 354 (M + H+)。
[0195] 実施例 53
1- (ビフエニル -4-ィルメチル) -5-クロ口- 2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミ ド、
HPLC純度 96%。 MS m/z 338 (M + H+)。
[0196] 実施例 54
1- (ビフエニル -2-ィルメチル) -5-クロ口- 2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミ ド、
HPLC純度 99%。 MS m/z 338 (M + H+)。
[0197] 実施例 55
1- (ビフエニル -3-ィルメチル) -5-クロ口- 2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミ ド、
HPLC純度 99%。 MS m/z 338 (M + H+)。
[0198] 実施例 56
5-クロ口- 1-[(3'，5'-ジクロロビフエニル -4-ィル)メチル ]-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド
HPLC純度 99%。 MS m/z 406 (M + H+)。
[0199] 実施例 57
5-クロ口- 1-[(3'，4'-ジクロロビフエニル -4-ィル)メチル ]-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド
HPLC純度 98%。 MS m/z 406 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 4.94 (2 H， s)， 5.83 (1 H， br. s.)， 7.29 (2 H， d， J=3.0 Hz),
7.30 (1 H， d， J=1.7 Hz), 7.39 (1 H， dd， J=8.3, 2.1 Hz), 7.52 (1 H， d， J=8.0 Hz), 7.58 (2 H， d， J=8.1 Hz), 7.65 (1 H， d， J=2.1 Hz), 8.27 (1 H， d， J=2.4 Hz), 10.79 (1 H， br . s.).
[0200] 実施例 58
5-クロ口- 1-(3-シクロへキシルプロピル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサ ミド、
HPLC純度 94%。 MS m/z 296 (M + H+)。
[0201] 実施例 59
5-クロ口- 1-{4- [(ジメチルァミノ)スルホニル]ベンジル }-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3 -カルボキサミド
HPLC純度 99%。 MS m/z 369 (M + H+)。
[0202] 実施例 60
5-クロ口- 1-[2-(2-クロ口フエニル) -2-モルホリン- 4-ィルェチル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロ ピリジン- 3-カルボキサミド
HPLC純度 91 %。 MS m/z 395 (M + H+)。
[0203] 実施例 61
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(2-フエノキシプロピル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 95%。 MS m/z 306 (M + H+)。
[0204] 実施例 62
5-クロ口- 1-[2-(3，5-ジクロロフエニル) -2-フエニルェチル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジ ン -3-カルボキサミド
HPLC純度 90%。 MS m/z 420 (M + H+)。
[0205] 実施例 63
5-クロ口- 1-[2-(3，4-ジクロロフエニル) -2-フエニルェチル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジ ン -3-カルボキサミド
HPLC純度 99%。 MS m/z 420 (M + H+)。
[0206] 実施例 64
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[(1-メチルビペリジン- 2-ィル)メチル ]-1，2-ジヒドロピリジン- 3-力 ノレボキサミド
HPLC純度 80%。 MS m/z 283 (M + H+)。 [0207] 実施例 65
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[4- (モルホリン- 4-ィルメチノレ)ベンジル] -1,2-ジヒドロピリジン- 3- カノレポキサミド
HPI ^i¾¾91 %。 MS m/z 361 (M + H+) 0
[0208] 実施例 66
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[4- (ピラジン- 2-ィルォキシ)ベンジル] -1,2-ジヒドロピリジン- 3-力 ノレボキサミド
HPLC純度 97%。 MS m/z 356 (M + H+)。
[0209] 実施例 67
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[2-(4-メトキシフエノキシ)ェチル ]-1，2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド
HPLC純度 93%。 MS m/z 322 (M + H+)。
[0210] 実施例 68
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[2- (フエ二ルチオ)ェチル ]-1，2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミ ド、
HPLC純度 94%。 MS m/z 308 (M + H+)。
[0211] 実施例 69
1-(4-ブチルフエニル) -5-クロ口- 2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド
2-シァノ -2-(3，4-ジクロロ -5-ォキソ -2,5-ジヒドロフラン- 2-ィル)ァセトアミド（0.5g)の エタノール溶液（10ml)に、 4-ブチルァニリン（0.95g) (表 1— 2、ァミン 69)をカロえ、室 温で 17時間攪拌した。トリェチルァミン (0.65g)を加え、室温でさらに 5時間攪拌した。 反応混合物を濃縮後、ジメチルスルホキシド（5ml)—水（5ml)の混合液に溶解し、 80 °Cで 3時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を分取 HPLCで精製し、得られた画分 を PL-HCO MP (200mgカートリッジ、ポリマーラボラトリー社）で処理して題記化合物（
0.15g)を得た。
HPLC純度 94%。 MS m/z 304 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 0.96 (3 H， t， J=7.3 Hz), 1.32 - 1.45 (2 H， m)， 1.60 - 1.69
(2 H， m)， 2.70 (2 H， d， J=8.0 Hz), 5.84 (1 H， br. s.)， 6.18 (1 H， br. s.)， 7.18 - 7.23 ( 3 H， m)， 7.39 (2 H， d， J=8.1 Hz), 8.28 (1 H， d， J=2.8 Hz), 10.97 (1 H， br. s.).
[0212] 実施例 69の方法に準じて、表 1—2〜表 1—4に示す対応するァミン 70〜118を用 い、以下に示した実施例 70〜 118の化合物を得た。
[0213] 実施例 70
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(4-フエノキシフエニル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 95%。 MS m/z 340 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 5.84 (1 H， br. s.)， 6.19 (1 H， br. s.)， 7.08 - 7.17 (4 H， m)，
7.18 - 7.29 (4 H， m)， 7.40 - 7.45 (2 H， m)， 8.28 (1 H， d， J=2.6 Hz), 10.94 (1 H， br. s.).
[0214] 実施例 71
5-クロ口- 1-(2，3-ジヒドロ- 1H-インデン -5-ィル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カル ボキサミド
HPLC純度 96%。 MS m/z 288 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 2.09 - 2.25 (2 H， m)， 2.89 - 3.09 (4 H， m)， 5.85 (1 H， br. s.)， 6.19 (1 H， br. s.)， 7.04 (1 H， dd， J=7.9, 1.5 Hz), 7.14 (1 H， s)， 7.19 (1 H， d， J=2 .6 Hz), 7.40 (1 H， d， J=7.7 Hz), 8.27 (1 H， d， J=2.6 Hz), 11.02 (1 H， br. s.).
[0215] 実施例 72
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(1-ナフチル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド
HPLC純度 99%。 MS m/z 298 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 5.84 (1 H， br. s.)， 5.95 (1 H， br. s.)， 7.22 (1 H， d， J=2.6 H z)， 7.51 (1 H， d， J=6.4 Hz), 7.54 - 7.68 (4 H， m)， 7.99 - 8.03 (1 H， m)， 8.07 (1 H， d ， J=8.3 Hz), 8.39 (1 H， d， J=2.8 Hz), 10.91 (1 H， br. s.).
[0216] 実施例 73
5-クロ口- 1-(2-クロ口フエニル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 98%。 MS m/z 282 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 5.87 (1 H， br. s.)， 6.04 (1 H， br. s.)， 7.07 (1 H， d， J=2.4 H z)， 7.38 - 7.42 (1 H， m)， 7.51 - 7.57 (2 H， m)， 7.68 (1 H， dd， J=7.2, 2.3 Hz), 8.30 ( 1 H， d， J=2.6 Hz), 10.89 (1 H， br. s.). [0217] 実施例 74
5-クロ口- 1-(4-クロ口フエニル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 96%。 MS m/z 282 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 5.83 (1 H， br. s.)， 6.16 (1 H， br. s.)， 7.14 (1 H， d， J=2.6 H z)， 7.29 (2 H， d， J=8.5 Hz), 7.59 (2 H， d， J=8.5 Hz), 8.28 (1 H， d， J=2.6 Hz), 10.84 (1 H， br. s.).
[0218] 実施例 75
5-クロ口- 1-(3，4-ジクロロフエニル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 95%。 MS m/z 316 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 5.82 (1 H， br. s.)， 6.25 (1 H， br. s.)， 7.12 (1 H， d， J=2.6 H z)， 7.23 (1 H， dd， J=8.7, 2.4 Hz), 7.50 (1 H， d， J=2.3 Hz), 7.70 (1 H， d， J=8.5 Hz),
8.27 (1 H， d， J=2.6 Hz), 10.76 (1 H， br. s.).
[0219] 実施例 76
5-クロ口 _l-(3，5-ジクロロフエニル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン _3-カルボキサミド HPLC純度 96%。 MS m/z 316 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 5.84 (1 H， br. s.)， 6.23 (1 H， br. s.)， 7.12 (1 H， d， J=2.8 H z)， 7.30 (2 H， d， J=1.9 Hz), 7.57 (1 H， t， J=1.8 Hz), 8.27 (1 H， d， J=2.6 Hz), 10.74 ( 1 H， br. s.).
[0220] 実施例 77
5-クロ口- 1-(9H-フルオレン- 2-ィル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 97%。 MS m/z 336 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 3.99 (2 H， s)， 5.84 (1 H， br. s.)， 6.25 (1 H， br. s.)， 7.25 -
7.28 (1 H， m)， 7.32 (1 H， dd， J=8.0, 1.2 Hz), 7.37 - 7.51 (3 H， m)， 7.61 (1 H， d， J=7 .3 Hz), 7.86 (1 H， d， J=7.3 Hz), 7.97 (1 H， d， J=8.1 Hz), 8.30 (1 H， d， J=2.6 Hz), 10 .97 (1 H， br. s.).
[0221] 実施例 78
5-クロ口- 1-(4-シクロへキシルフェニル )-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサ ミド、 HPLC純度 98%。 MS m/z 330 (M + H+)。
:H-NMR (CDC1 ) δ ppm 1.23 - 1.34 (1 H， m)， 1.35 - 1.50 (4 H， m)， 1.75 - 1.83 (1
H， m)， 1.86 - 1.94 (4 H， m)， 2.59 (1 H， t， J=10.6 Hz), 5.82 (1 H， br. s.)， 6.19 (1 H， br. s.)， 7.19 (1 H， d， J=2.8 Hz), 7.22 (2 H， d， J=8.3 Hz), 7.41 (2 H， d， J=8.5 Hz), 8. 27 (1 H， d， J=2.6 Hz), 10.99 (1 H， br. s.).
[0222] 実施例 79
1-ビフエニル -3-ィル -5-クロ口- 2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 99%。 MS m/z 324 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 5.84 (1 H， br. s.)， 6.28 (1 H， br. s.)， 7.24 - 7.27 (1 H， m)，
7.28 - 7.33 (1 H， m)， 7.39 - 7.45 (1 H， m)， 7.49 (2 H， t， J=7.3 Hz), 7.54 (1H， s)， 7. 60 (2 H， d， J=7.2 Hz), 7.67 (1 H， t， J=7.9 Hz), 7.78 (1 H， d， J=7.9 Hz), 8.30 (1 H， d ， J=2.6 Hz), 10.95 (1 H， br. s.).
[0223] 実施例 80
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(1-フエニルェチル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 98%。 MS m/z 276 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 1.79 (3 H， d， J=7.0 Hz), 5.35 (1 H， q, J=6.9 Hz), 5.85 (1
H， br. s.)， 7.21 - 7.26 (3 H， m)， 7.34 - 7.46 (3 H， m)， 8.19 (1 H， d， J=2.4 Hz), 10.8 8 (1 H， br. s.).
[0224] 実施例 81
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(1，2，3，4-テトラヒドロナフタレン- 1-ィル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3- カノレポキサミド
HPLC純度 99%。 MS m/z 302 (M + H+)。
:H-NMR (CDCl ) δ ppm 1.76 - 1.99 (2 H， m)， 2.03 - 2.31 (2 H， m)， 2.76 - 3.08 (2
H， m)， 5.42 (1 H， br. s.)， 5.89 (1 H， br. s.)， 6.85 (1 H， d， J=1.9 Hz), 6.97 (1 H， d， J =7.7 Hz), 7.19 - 7.33 (4 H， m)， 8.17 (1 H， d， J=1.9 Hz), 10.90 (1 H， br. s.).
[0225] 実施例 82
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(5，6，7，8-テトラヒドロナフタレン- 1-ィル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3- カノレポキサミド HPLC純度 100%。 MS m/z 302 (M + H+)。
:H-NMR (CDCl ) δ ppm 1.75 - 1.86 (4 H， m)， 2.45 (2 H， br. s.)， 2.86 (2 H， br. s.)，
5.83 (1 H， br. s.)， 5.92 (1 H， br. s.)， 7.03 (1 H， d， J=7.2 Hz), 7.11 (1 H， d， J=2.4 H z)， 7.25 - 7.33 (2 H， m)， 8.30 (1 H， d， J=l. l Hz), 10.98 (1 H， br. s.).
[0226] 実施例 83
1-ビフエニル -2-ィル -5-クロ口- 2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 99%。 MS m/z 324 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 5.77 (1 H， br. s.)， 6.19 (1 H， br. s.)， 6.94 (1 H， d， J=2.6 H z)， 7.22 (2 H， dd， J=2.0, 7.1 Hz), 7.33 - 7.40 (4 H， m)， 7.54 - 7.59 (1 H， m)， 7.61 - 7.63 (2 H， m)， 8.14 (1 H， d， J=2.1 Hz), 10.90 (1 H， br. s.).
[0227] 実施例 84
5-クロ口- 1-(3-フルォロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 99%。 MS m/z 280 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 4.89 (2 H， s)， 5.84 (1 H， br. s.)， 6.91 (1 H， d， J=9.2 Hz),
7.00 (1 H， d， J=7.5 Hz), 7.03 - 7.11 (1 H， m)， 7.25 (1 H， d， J=2.6 Hz), 7.35 - 7.44 ( 1 H， m)， 8.25 (1 H， d， J=2.4 Hz), 10.73 (1 H， br. s.).
[0228] 実施例 85
5-クロ口- 1-(3，5-ジフルォロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミ ド、
HPLC純度 99%。 MS m/z 298 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 4.88 (2 H， s)， 5.84 (1 H， br. s.)， 6.74 (2 H， d， J=5.8 Hz),
6.78 - 6.86 (1 H， m)， 7.23 (1 H， d， J=2.4 Hz), 8.22 (1 H， d， J=2.1 Hz), 10.56 (1 H， br. s.).
[0229] 実施例 86
5-クロ口- 1-(3，4-ジフルォロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミ ド、
HPLC純度 99%。 MS m/z 298 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 4.87 (2 H， s)， 5.87 (1 H， br. s.)， 6.93 - 6.99 (1 H， m)， 7.0 0 - 7.07 (1 H， m)， 7.17 - 7.26 (2 H， m)， 8.22 (1 H， d， J=2.4 Hz), 10.57 (1 H， br. s.).
[0230] 実施例 87
5-クロ口- 1-(2-ェチルフエニル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 98%。 MS m/z 276 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 1.20 (3 H， t， J=7.6 Hz), 2.49 (2 H， q, J=7.5 Hz), 5.85 (1
H， br. s.)， 5.92 (1 H， br. s.)， 7.13 (1 H， d， J=2.1 Hz), 7.21 (1 H， d， J=7.7 Hz), 7.38 - 7.45 (1 H， m)， 7.46 - 7.55 (2 H， m)， 8.31 (1 H， d， J=2.4 Hz), 10.95 (1 H， br. s.).
[0231] 実施例 88
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(2-イソプロピルフエニル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 92%。 MS m/z 290 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 1.18 (3 H， d， J=7.0 Hz), 1.22 (3 H， d， J=6.8 Hz), 2.71 - 2.
85 (1 H， m)， 5.83 (1 H， br. s.)， 5.91 (1 H， br. s.)， 7.12 (1 H， d， J=2.4 Hz), 7.18 (1 H ， d， J=7.7 Hz), 7.36 - 7.44 (1 H， m)， 7.54 (2 H， d， J=4.1 Hz), 8.30 (1 H， d， J=2.3 Hz )， 10.95 (1 H， br. s.).
[0232] 実施例 89
5-クロ口- 1-(2，3-ジヒドロ- 1H-インデン -4-ィル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カル ボキサミド
HPLC純度 99%。 MS m/z 288 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 2.08 - 2.19 (2 H， m)， 2.76 (2 H， t， J=7.4 Hz), 2.98 - 3.10
(2 H， m)， 5.84 (1 H， br. s.)， 6.01 (1 H， br. s.)， 7.05 (1 H， d， J=7.5 Hz), 7.16 (1 H， d， J=2.6 Hz), 7.31 - 7.42 (2 H， m)， 8.28 (1 H， d， J=2.6 Hz), 10.98 (1 H， br. s.).
[0233] 実施例 90
5-クロ口- 1-(2，3-ジクロロフエニル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 100%。 MS m/z 316 (M + H+)。
:H-NMR (CDCl ) δ ppm 5.84 (1 H， br. s.)， 5.98 (1 H， br. s.)， 7.04 (1 H， d， J=2.4 H z)， 7.34 (1 H， dd， J=1.2, 7.8 Hz), 7.47 (1 H， t， J=8.0 Hz), 7.70 (1 H， dd， J=1.2, 8.2 Hz), 8.29 (1 H， d， J=2.4 Hz), 10.76 (1 H， br. s.).
[0234] 実施例 91 5-クロ口- 1-[2-(2-クロロフエノキシ)プロピル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド
HPLC純度 98%。 MS m/z 340 (M + H+)。
:H-NMR (CDCl ) δ ppm 1.46 (3 H， d， J=6.2 Hz), 3.86 (1 H， dd， J=8.9, 15.0 Hz), 4.
13 - 4.23 (1 H， m)， 4.63 - 4.83 (1 H， m)， 6.85 (1 H， d， J=8.1 Hz), 6.90 - 6.96 (1 H， m)， 7.14 - 7.20 (1 H， m)， 7.36 (1 H， dd， J=1.5, 7.9 Hz), 7.43 (1 H， d， J=2.6 Hz), 8. 03 (1 H， br. s.).
[0235] 実施例 92
5-クロ口- 2-ィミノ- l-[(lS，2R)-2-フエニルシクロプロピル] -1,2-ジヒドロピリジン- 3-力 ノレボキサミド
HPLC純度 94%。 MS m/z 288 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 1.59 - 1.66 (1 H， m)， 1.74 (1 H， q, J=6.8 Hz), 2.26 - 2.34
(1 H， m)， 2.96 - 3.03 (1 H， m)， 5.87 (1 H， br. s.)， 6.73 (1 H， br. s.)， 7.19 (2 H， d， J =7.2 Hz), 7.28 - 7.34 (2 H， m)， 7.35 - 7.41 (2 H， m)， 8.20 (1 H， d， J=2.4 Hz), 11.01 (1 H， br. s.).
[0236] 実施例 93
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(1-フエニルプロピル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 100%。 MS m/z 290 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 1.04 (3 H， t， J=7.3 Hz), 2.06 - 2.28 (2 H， m)， 5.13 (1 H， b r. s.)， 5.92 (1 H， br. s.)， 7.24 - 7.28 (2 H， m)， 7.30 (1 H， d， J=2.4 Hz), 7.33 - 7.47 ( 3 H， m)， 8.23 (1 H， d， J=2.3 Hz), 10.80 (1 H， br. s.).
[0237] 実施例 94
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[(5-メチルビラジン- 2-ィル)メチル ]-l，2-ジヒドロピリジン- 3-カル ボキサミド
HPLC純度 98%。 MS m/z 278 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 2.61 (3 H， s)， 4.97 (2 H， s)， 5.81 (1 H， br. s.)， 6.61 (1 H， br. s.)， 7.39 (1 H， d， J=2.6 Hz), 8.18 (1 H， br. s.)， 8.46 (1 H， s)， 8.50 (1 H， s)， 10.8 9 (1 H， br. s.). [0238] 実施例 95
5-クロ口- 2-ィミノ- 1- (ピリジン- 3-ィルメチル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 96%。 MS m/z 263 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 4.95 (2 H， s)， 5.84 (1 H， br. s.)， 6.22 (1 H， br. s.)， 7.26 -
7.28 (1 H， m)， 7.36 (1 H， dd， J=4.7, 7.9 Hz), 7.52 (1 H， d， J=7.3 Hz), 8.23 (1 H， br. s.)， 8.58 (1 H， d， J=2.3 Hz), 8.62 - 8.65 (1 H， m)， 10.84 (1 H， br. s.).
[0239] 実施例 96
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(2-ピリジン- 3-ィルェチル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミ ド、
HPLC純度 98%。 MS m/z 277 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 3.06 (2 H， t， J=7.2 Hz), 3.96 (2 H， t， J=7.3 Hz), 5.87 (1 H
， br. s.)， 6.31 (1 H， br. s.)， 6.84 (1 H， d， J=2.6 Hz), 7.27 - 7.30 (1 H， m)， 7.43 - 7.4 8 (1 H, m)， 8.14 (1 H， br. s.)， 8.50 (1 H， d， J=2.1 Hz), 8.57 (1 H， dd， J=1.5, 4.9 Hz) ， 11.09 (1 H， br. s.).
[0240] 実施例 97
5-クロ口- 1-[(6-クロ口ピリジン- 3-ィル)メチル ]-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド
HPLC純度 99%。 MS m/z 298 (M + H+)。
'H-NMR (CD OD) δ ppm 5.14 (2 H， s)， 7.44 (1 H， d， J=8.3 Hz), 7.68 (1 H， br. s.)，
7.74 (1 H， dd， J=2.2, 8.3 Hz), 7.80 (1 H， d， J=2.4 Hz), 8.33 (1 H， d， J=2.4 Hz).
[0241] 実施例 98
5-クロ口- 2-ィミノ- 1- (ピリジン- 2-ィルメチル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 94%。 MS m/z 263 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 4.98 (2 H， s)， 5.79 (1 H， br. s.)， 6.59 (1 H， br. s.)， 7.22 (1
H， d， J=7.8 Hz), 7.30 (1 H， dd， J=5.0, 7.5 Hz), 7.39 (1 H， d， J=2.4 Hz), 7.70 - 7.78 (1 H， m)， 8.24 (1 H， br. s.)， 8.63 (1 H， d， J=4.9 Hz), 10.94 (1 H， br. s.).
[0242] 実施例 99
5-クロ口- 2-ィミノ- 1- (ピリジン- 4-ィルメチル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 89%。 MS m/z 263 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 4.92 (2 H， s)， 5.82 (1 H， br. s.)， 6.10 (1 H， br. s.)， 7.13 (2
H， d， J=5.9 Hz), 7.25 (1 H， d， J=2.7 Hz), 8.29 (1 H， br. s.)， 8.66 (2 H， d， J=6.1 Hz) ， 10.83 (1 H， br. s.).
[0243] 実施例 100
5-クロ口- 1-[3- (シクロプロピルメトキシ)ベンジル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-力 ノレボキサミド
HPLC純度 94%。 MS m/z 332 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 0.35 (2 H， q, J=4.9 Hz), 0.61 - 0.71 (2 H， m)， 1.20 - 1.33
(1 H， m)， 3.79 (2 H， d， J=7.1 Hz), 4.83 (2 H， s)， 5.79 (1 H， br. s.)， 6.25 (1 H， br. s. )， 6.72 (1 H， s)， 6.78 (1 H， d， J=7.6 Hz), 6.87 (1 H， dd， J=2.2, 8.3 Hz), 7.24 (1 H， d ， J=2.7 Hz), 7.32 (1 H， t， J=7.9 Hz), 8.25 (1 H， br. s.)， 10.95 (1 H， br. s.).
[0244] 実施例 101
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[3-(2，2，2-トリフルォロエトキシ)ベンジル] -1,2-ジヒドロピリジン- 3 -カルボキサミド
HPLC純度 97%。 MS m/z 360 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 4.36 (2 H， q, J=8.1 Hz), 4.87 (2 H， s)， 5.77 (1 H， br. s.)，
6.22 (1 H， br. s.)， 6.80 (1 H， s)， 6.87 - 6.94 (2 H， m)， 7.24 (1 H， d， J=2.7 Hz), 7.38 (1 H， t， J=8.1 Hz), 8.26 (1 H， br. s.)， 10.88 (1 H， br. s.).
[0245] 実施例 102
l-(3-tert-ブチルベンジル) -5-クロ口- 2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 91 %。 MS m/z 318 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 1.32 (9 H， s)， 4.87 (2 H， s)， 5.80 (1 H， br. s.)， 6.26 (1 H， br. s.)， 6.96 (1 H， d， J=7.3 Hz), 7.23 (1 H， s)， 7.25 (1 H， d， J=2.7 Hz), 7.34 (1 H， t， J=7.7 Hz), 7.38 - 7.42 (1 H， m)， 8.26 (1 H， br. s.)， 10.99 (1 H， br. s.).
[0246] 実施例 103
1-(1-ベンゾチェン- 7-ィルメチル) -5-クロ口- 2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド HPLC純度 97%。 MS m/z 318 (M + H )。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 5.09 (2 H， s)， 5.78 (1 H， br. s.)， 6.27 (1 H， br. s.)， 7.12 (1
H， d， J=7.1 Hz), 7.31 (1 H， d， J=2.7 Hz), 7.42 (1 H， d， J=4.0 Hz), 7.46 (1 H， d， J=5 • 4 Hz), 7.52 (1 H， d， J=4.0 Hz), 7.87 (1 H， d， J=7.8 Hz), 8.29 (1 H， br. s.)， 10.94 (1 H, br. s.).
[0247] 実施例 104
5-クロ口- 1-[(5-クロ口- 1-ベンゾチェン- 2-ィル)メチル ]-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド
HPLC純度 97%。 MS m/z 352 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 5.11 (2 H， br. s.)， 5.82 (1 H， br. s.)， 6.41 (1 H， br. s.)， 7.
18 (1 H， s)， 7.29 (1 H， d， J=2.7 Hz), 7.33 (1 H， dd， J=2.2, 8.6 Hz), 7.69 - 7.74 (2 H ， m)， 8.26 (1 H， br. s.)， 10.89 (1 H， br. s.).
[0248] 実施例 105
1-(1-ベンゾチェン- 4-ィルメチル) -5-クロ口- 2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド
HPLC純度 98%。 MS m/z 318 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 5.19 (2 H， s)， 5.81 (1 H， br. s.)， 6.30 (1 H， br. s.)， 7.07 (1
H， d， J=7.3 Hz), 7.20 (1 H， d， J=2.7 Hz), 7.34 - 7.41 (2 H， m)， 7.64 (1 H， d， J=5.6 Hz), 7.93 (1 H， d， J=8.3 Hz), 8.27 (1 H， br. s.)， 10.95 (1 H， br. s.).
[0249] 実施例 106
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(1-メチル -1H-インダゾール -4-ィル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-力 ノレボキサミド
HPLC純度 88%。 MS m/z 302 (M + H+)。
:H-NMR (CDCl ) δ ppm 4.18 (3 H， s)， 5.84 (1 H， br. s.)， 6.21 (1 H， s)， 7.14 (1 H， dd， J=0.9, 6.8 Hz), 7.25 (1 H， d， J=2.6 Hz), 7.53 - 7.63 (2 H， m)， 7.86 (1 H， s)， 8.3 4 (1 H， d， J=2.6 Hz), 10.91 (1 H， br. s.).
[0250] 実施例 107
1-(1-ベンゾフラン- 4-ィル) -5-クロ口- 2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 98%。 MS m/z 288 (M + H )。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 5.84 (1 H， br. s.)， 6.18 (1 H， br. s.)， 6.66 (1 H， d， J=1.5 H z)， 7.22 - 7.26 (2 H， m)， 7.50 (1 H， t， J=7.9 Hz), 7.71 (1 H， d， J=8.3 Hz), 7.75 (1 H ， d， J=2.2 Hz), 8.31 - 8.35 (1 H， m)， 10.92 (1 H， br. s.).
[0251] 実施例 108
1-(1-ベンゾチェン- 4-ィル) -5-クロ口- 2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 98%。 MS m/z 304 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 5.84 (1 H， br. s.)， 6.07 (1 H， s)， 7.13 (1 H， d， J=5.4 Hz),
7.24 (1 H， d， J=2.7 Hz), 7.35 (1 H， d， J=7.6 Hz), 7.54 (1 H， t， J=7.9 Hz), 7.63 (1 H， d， J=5.4 Hz), 8.07 (1 H， d， J=8.1 Hz), 8.35 (1 H， dd， J=1.3, 2.6 Hz), 10.91 (1 H， br . s.).
[0252] 実施例 109
1-(1-ベンゾチェン- 3-ィルメチル) -5-クロ口- 2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド
HPLC純度 99%。 MS m/z 318 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 5.07 (2 H， s)， 5.82 (1 H， br. s.)， 6.39 (1 H， br. s.)， 7.21 (1
H， d， J=2.7 Hz), 7.26 (1 H， s)， 7.43 - 7.50 (2 H， m)， 7.65 - 7.69 (1 H， m)， 7.90 - 7 .96 (1 H， m)， 8.25 (1 H， br. s.)， 10.97 (1 H， br. s.).
[0253] 実施例 110
5-クロ口- 1-[2-(3-フルオロフエノキシ)プロピル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カル ボキサミド
HPLC純度 96%。 MS m/z 324 (M + H+)。
:H-NMR (CDCl ) δ ppm 1.42 (3 H， d， J=6.1 Hz), 3.79 (1 H， br. s.)， 4.03 (1 H， br. s.)， 4.71 (1 H， br. s.)， 5.85 (1 H， br. s.)， 6.32 (1 H， br. s.)， 6.53 - 6.59 (1 H， m)， 6.6 2 (1 H， dd， J=2.0, 8.3 Hz), 6.65 - 6.71 (1 H， m)， 7.16 - 7.24 (1 H， m)， 7.25 (1 H， d， J=2.7 Hz), 8.12 (1 H， br. s.)， 11.01 (1 H， br. s.).
[0254] 実施例 111
5-クロ口- 1-[2-(3-クロロフエノキシ)プロピル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド
HPLC純度 96%。 MS m/z 340 (M + H+)。
:H-NMR (CDCl ) δ ppm 1.42 (3 H， d， J=6.1 Hz), 3.78 (1 H， dd， J=8.8, 14.9 Hz), 4.
03 - 4.15 (1 H， m)， 4.72 (1 H， br. s.)， 5.84 (1 H， br. s.)， 6.72 (1 H， dd， J=2.3, 8.3 H z)， 6.85 (1 H， t， J=2.2 Hz), 6.95 (1 H， dd， J=1.0, 7.8 Hz), 7.18 (1 H， t， J=8.2 Hz), 7 .24 (1 H， d， J=2.9 Hz), 8.03 (1 H， br. s.)， 10.99 (1 H， br. s.).
[0255] 実施例 112
5-クロ口- 1-[2-(3，4-ジクロロフエノキシ)プロピル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-力 ノレボキサミド
HPLC純度 100%。 MS m/z 374 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 1.41 (3 H， d， J=6.4 Hz), 3.78 (1 H， br. s.)， 3.98 - 4.17 (1
H， m)， 4.69 (1 H， br. s.)， 5.81 (1 H， br. s.)， 6.31 (1 H， br. s.)， 6.70 (1 H， dd， J=2.9, 8.8 Hz), 6.96 (1 H， d， J=2.9 Hz), 7.22 (1 H， d， J=2.7 Hz), 7.31 (1 H， d， J=8.8 Hz), 1 0.94 (1 H， br. s.).
[0256] 実施例 113
5-クロ口- 2-ィミノ- 1- (ビラゾロ [l，5-a]ピリジン- 2-ィルメチル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3- カノレポキサミド
HPLC純度 99%。 MS m/z 302 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 5.04 (2 H， s)， 5.80 (1 H， br. s.)， 6.43 (1 H， s)， 6.64 - 6.76
(1 H， m)， 6.79 - 6.86 (1 H， m)， 7.11 - 7.20 (1 H， m)， 7.39 (1 H， d， J=2.7 Hz), 7.48 - 7.52 (1 H， m)， 8.22 (1 H， br. s.)， 8.42 (1 H， dd， J=1.0, 7.1 Hz), 11.01 (1 H， br. s.)
[0257] 実施例 114
1-(1-ベンゾフラン- 2-ィルメチル) -5-クロ口- 2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキ サミド
HPLC純度 97%。 MS m/z 302 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 4.97 (2 H， s)， 5.79 (1 H， br. s.)， 6.55 (1 H， br. s.)， 6.79 (1
H， s)， 7.24 - 7.29 (1 H， m)， 7.32 (1 H， d， J=2.7 Hz), 7.34 - 7.36 (1 H， m)， 7.49 (1 H， d， J=8.8 Hz), 7.57 (1 H， d， J=7.8 Hz), 8.23 (1 H， br. s.)， 10.98 (1 H， br. s.).
[0258] 実施例 115
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(3-ピリジン- 2-ィルベンジル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサ ミド、
HPLC純度 95%。 MS m/z 339 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 4.97 (2 H， s)， 5.78 (1 H， br. s.)， 6.31 (1 H， br. s.)， 7.22 (1
H， d， J=7.6 Hz), 7.27 - 7.31 (1 H， m)， 7.31 (1 H， d， J=2.7 Hz), 7.52 (1 H， t， J=7.8 Hz), 7.70 - 7.74 (1 H， m)， 7.77 - 7.82 (1 H， m)， 7.91 - 7.96 (2 H， m)， 8.27 (1 H， br • s.)， 8.70 - 8.73 (1 H， m)， 10.98 (1 H， br. s.).
[0259] 実施例 116
5-クロ口- l-[3-(l-ヒドロキシ -1-メチルェチル)ベンジル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン -3-カノレポキサミド
HPLC純度 98%。 MS m/z 320 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 1.58 (6 H， s)， 4.89 (2 H， s)， 5.79 (1 H， br. s.)， 6.29 (1 H， br. s.)， 7.04 (1 H， d， J=7.8 Hz), 7.25 - 7.27 (1 H， m)， 7.35 - 7.40 (1 H， m)， 7.42 - 7 .46 (2 H， m)， 8.25 (1 H， br. s.)， 11.06 (1 H， br. s.).
[0260] 実施例 117
5-クロ口- 1-[(2-エトキシピリジン- 4-ィル)メチル ]-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-力 ノレボキサミド
HPLC純度 98%。 MS m/z 307 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 1.39 (3 H， t， J=7.1 Hz), 4.36 (2 H， q, J=7.0 Hz), 4.82 (2
H， s)， 5.81 (1 H， br. s.)， 6.12 (1 H， br. s.)， 6.49 (1 H， s)， 6.67 - 6.72 (1 H， m)， 7.23 (1 H， d， J=2.6 Hz), 8.17 (1 H， d， J=5.3 Hz), 8.29 (1 H， br. s.)， 10.88 (1 H， br. s.).
[0261] 実施例 118
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[(1S)_1-フエニルェチル] -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド HPLC純度 97%。 MS m/z 276 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 1.79 (3 H， d， J=7.0 Hz), 5.39 (1 H， d， J=6.6 Hz), 5.87 (1
H， br. s.)， 7.21 - 7.26 (3 H， m)， 7.33 - 7.46 (3 H， m)， 8.20 (1 H， d， J=2.4 Hz), 10.8 1 (1 H， br. s.).
[0262] 実施例 119
5-クロ口- 1-(3-クロ口ベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド '塩酸 塩
実施例 19で得た 5-クロ口- 1-(3_クロ口ベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-力 ルポキサミド（O. lg)を酢酸ェチル（2ml)に溶解し、 4N塩酸 酢酸ェチル溶液（0.5ml )を加えた。析出した結晶をろ取して題記化合物（85mg)を得た。
HPLC純度 100%。 MS m/z 297 (M + H+)。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ppm 5.61 (2 H， s)， 7.22 - 7.29 (1 H， m)， 7.39 - 7.53 (4 H， m)， 8.22 (1 H， s)， 8.71 (1 H， d， J=2.1 Hz), 8.73 (1 H， br. s.)， 8.85 (1 H， d， J=2.1 Hz )， 9.56 (2 H， br. s.).
[0263] 実施例 120
1-ベンジル -5-ブロモ -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド
ムコブロム酸（2.5g)および 2-シァノアセトアミド（0.82g)をメタノール（10ml)に溶解し 、攪拌しながら氷冷下で 1.5N水酸化ナトリウム水溶液（10ml)を滴下した。室温まで昇 温し、室温でさらに 4時間攪拌した。反応混合物を氷水を含む 1N塩酸に注ぎ、メタノ ールを減圧留去した後、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた飴状化合物、ベンジルァミン (3. 12g)およびトリェチルァミン（5.9g)のエタノール溶液（50ml)を室温で 8時間攪拌した。 反応液を濃縮し、ジメチルスルホキシド（5ml)—水（5ml)の混合液を加え、 80°Cで 1時 間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を分取 HPLCで精製し、得られた画分を PL-HC 0 MP (200mgカートリッジ、ポリマーラボラトリー社）で処理して題記化合物（10mg)を 得た。
HPLC純度 96%。 MS m/z 307 (M + H+)。
'H-NMR (CDCl ) δ ppm 4.90 (2 H， s)， 5.84 (1 H， br. s.)， 7.21 (1 H， d， J=7.2 Hz),
7.30 - 7.46 (5 H， m)， 8.33 (1 H， br. s.)， 10.83 (1 H， br. s.).
[0264] 実施例 121
l-(3-クロ口べンジル )_2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン _3-カルボキサミド '臭化水素酸塩 2-ァミノニコチンアミド（O. lg)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（3ml)に 1- (ブロモ メチル )_3-クロ口ベンゼン (0.3g)を加えて 80°Cで 15時間攪拌した。析出した結晶をろ 取し、酢酸ェチルで洗浄して題記化合物（90mg)を得た。
HPLC純度 99%。 MS m/z 262 (M + H+)。
'H-NMR (DMSO-d ) δ ppm 5.57 (2 H， s)， 7.14 (1 H， t， J=7.1 Hz), 7.18 (1 H， d， J=
6
5.6 Hz), 7.41 - 7.49 (3 H， m)， 8.11 (1 H， s)， 8.42 (1 H， d， J=6.6 Hz), 8.50 (1 H， d， J =7.1 Hz), 8.56 (1 H， br. s.)， 9.33 (2 H， br. s.).
[0265] 実施例 122
l-(2，5-ジクロロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド '臭化水素 酸塩
2-ァミノニコチンアミド（0.2g)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（5ml)に、 2，5_ジク ロロべンジルブロマイド（0.39g) (表 2、ブロマイド 122)を加え、 80°Cにて 14時間攪拌 後、反応液を酢酸ェチルにて希釈した。析出物をろ取した後、酢酸ェチルで洗浄し、 得られた析出物をメタノール 酢酸ェチル系にて再結晶し題記化合物（0.21g)を得 た。
'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 5.52 (2 H， s) 6.95 (1 H， d， J=2.27 Hz) 7.06 - 7.17 (1 H，
6
m) 7.50 - 7.59 (1 H， m) 7.63 - 7.71 (1 H， m) 8.13 (1 H， s) 8.23 (1 H， d， J=5.30 Hz)
8.52 (1 H， d， J=6.82 Hz) 8.59 (1 H， s) 9.45 (2 H， s).
[0266] 実施例 122の方法に準じて、表 2に示す対応するブロマイド 123〜133を用い、以 下に示した実施例 123〜133の化合物を得た。
[0267] 実施例 123
1-(3，4-ジクロロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド '臭化水素 酸塩
:H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.54 (2 H， s) 7.08 - 7.17 (1 H， m) 7.22 (1 H， dd， J=8.52,
6
2.08 Hz) 7.66 (1 H， d， J=1.89 Hz) 7.70 (1 H， d， J=8.33 Hz) 8.09 (1 H， s) 8.40 (1 H， d， J=6.82 Hz) 8.49 (1 H， d， J=6.44 Hz) 8.55 (1 H， s) 9.33 (2 H， s).
[0268] 実施例 124
l-(2，3-ジクロロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド '臭化水素 酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.57 (2 H， s) 6.70 (1 H， d， J=6.82 Hz) 7.09 - 7.19 (1 H，
6
m) 7.37 (1 H， t， J=7.95 Hz) 7.70 (1 H， dd， J=8.14, 1.33 Hz) 8.13 (1 H， s) 8.29 (1 H， dd， J=6.63, 1.33 Hz) 8.55 (1 H， dd， J=7.57, 1.14 Hz) 8.59 (1 H， s) 9.42 (2 H， s).
[0269] 実施例 125
l-(3-シァノベンジル )_2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン _3-カルボキサミド '臭化水素酸塩 'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 5.62 (2 H， s) 7.14 (1 H， dd， J=7.54, 6.78 Hz) 7.53 - 7.6
6
9 (2 H， m) 7.79 (1 H， s) 7.83 - 7.92 (1 H， m) 8.09 (1 H， s) 8.42 (1 H， dd， J=6.69, 1. 41 Hz) 8.52 (1 H， d， J=7.54 Hz) 8.56 (1 H， s) 9.34 (2 H， s).
[0270] 実施例 126
l-(3-クロ口- 4-フルォロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド '臭 化水素酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 5.52 (2 H， s) 7.12 (1 H， t， J=7.06 Hz) 7.30 (1 H， s) 7.49
6
(1 H， t， J=8.85 Hz) 7.64 (1 H， d， J=6.59 Hz) 8.09 (1 H， s) 8.39 (1 H， s) 8.49 (1 H， d， J=7.35 Hz) 8.55 (1 H， s) 9.34 (2 H， s).
[0271] 実施例 127
l-(3-クロ口- 2-フルォロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド '臭 化水素酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 5.66 (2 H， s) 6.93 (1 H， t， J=7.06 Hz) 7.11 - 7.18 (1 H，
6
m) 7.19 - 7.29 (1 H， m) 7.60 - 7.69 (1 H， m) 8.12 (1 H， s) 8.33 (1 H， d， J=6.59 Hz) 8.54 (1 H， d， J=7.53 Hz) 8.58 (1 H， s) 9.38 (2 H， s).
[0272] 実施例 128
l-[3-(4-フルオロフエノキシ)ベンジル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミ ド-臭化水素酸塩
:H-NMR (DMSO-d ) d ppm 5.54 (2 H， s) 6.90 - 7.01 (3 H， m) 7.04 - 7.16 (3 H， m)
6
7.19 - 7.30 (2 H， m) 7.41 (1 H， t， J=7.82 Hz) 8.09 (1 H， s) 8.39 (1 H， d， J=6.59 Hz) 8.49 (1 H， d， J=6.97 Hz) 8.55 (1 H， s) 9.29 (2 H， s).
[0273] 実施例 129 l-(3-ブロモベンジル )_2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン _3-カルボキサミド '臭化水素酸 塩
'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 5.55 (2 H， s) 7.09 - 7.17 (1 H， m) 7.20 (1 H， d， J=7.72
6
Hz) 7.38 (1 H， t， J=7.91 Hz) 7.52 - 7.64 (2 H， m) 8.09 (1 H， s) 8.41 (1 H， dd， J=6.6 9， 1.22 Hz) 8.45 - 8.51 (1 H， m) 8.55 (1 H， s) 9.31 (2 H， s).
[0274] 実施例 130
l-[3-クロ口- 4- (トリフルォロメトキシ)ベンジル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カル ボキサミド ' ·臭化水素酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 5.58 (2 H， s) 7.09 - 7.18 (1 H， m) 7.30 (1 H， dd， J=8.52
6
， 2.08 Hz) 7.63 (1 H， dd， J=8.52, 1.33 Hz) 7.69 (1 H， d， J=2.27 Hz) 8.09 (1 H， s) 8. 41 (1 H， dd， J=6.82, 1.14 Hz) 8.50 (1 H， dd， J=7.57, 1.14 Hz) 8.55 (1 H， s) 9.34 (2 H， s).
[0275] 実施例 131
l-(3-クロ口- 5-フルォロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド '臭 化水素酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 5.57 (2 H， s) 7.07 - 7.21 (2 H， m) 7.27 (1 H， s) 7.45 -
6
7.54 (1 H， m) 8.09 (1 H， s) 8.41 (1 H， dd， J=6.63, 1.33 Hz) 8.51 (1 H， dd， J=7.57, 1 •14 Hz) 8.55 (1 H， s) 9.34 (2 H， s).
[0276] 実施例 132
1- (ビフエニル -3-ィルメチル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド '臭化 水素酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 5.63 (2 H， s) 7.10 - 7.18 (1 H， m) 7.22 (1 H， d， J=7.91
6
Hz) 7.36 - 7.44 (1 H， m) 7.45 - 7.56 (3 H， m) 7.67 (4 H， dd， J=8.10, 6.78 Hz) 8.09 (1 H， s) 8.45 - 8.52 (2 H， m) 8.53 - 8.59 (1 H， m) 9.34 (2 H， s).
[0277] 実施例 133
2-ィミノ- 1-(3-フエノキシベンジル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド '臭化水素 酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 5.54 (2 H， s) 6.89 - 7.06 (5 H， m) 7.07 - 7.22 (2 H， m) 7.36 - 7.46 (3 H， m) 8.09 (1 H， s) 8.39 (1 H， dd， J=6.59, 1.13 Hz) 8.48 (1 H， d， J=7 .54 Hz) 8.54 (1 H， s) 9.29 (2 H， s).
[0278] 実施例 134
l-(3，5-ジクロロベンジル) -2ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド '塩酸塩
2-ァミノニコチンアミド（0.18g)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（3ml)に、 3，5_ジ クロ口べンジルクロライド（0.31g)を加え、 80°Cにて 14時間攪拌後、反応液を酢酸ェチ ルにて希釈した。析出物をろ取した後、酢酸ェチルで洗浄し、得られた析出物をメタ ノール 酢酸ェチル系にて再結晶し題記化合物（0.10g)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 5.62 (2 H， s) 7.12 (1 H， t， J=7.19 Hz) 7.42 (2 H， d， J=l.
6
51 Hz) 7.66 (1 H， s) 8.09 (1 H， s) 8.44 (1 H， d， J=6.06 Hz) 8.55 (1 H， d， J=7.57 Hz) 8.64 (1 H， s) 9.49 (2 H， s).
[0279] 実施例 135
5-ブロモ -l-(3-クロ口ベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド '臭化 水素酸塩
2-ァミノ- 5-ブロモニコチンアミド（0.15g)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（3ml) に、 3-クロ口べンジルブロマイド（0.17g)を加え、 80°Cにて 4時間攪拌後、反応液を酢 酸ェチルにて希釈した。析出物をろ取した後、酢酸ェチルで洗浄し、得られた析出 物をメタノール 酢酸ェチル系にて再結晶し題記化合物（0.05g)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.53 (2 H， s) 7.12 - 7.26 (1 H， m) 7.39 - 7.52 (3 H， m) 8
6
.20 (1 H， s) 8.57 (1 H， s) 8.66 (1 H， d， J=2.20 Hz) 8.83 (1 H， d， J=2.20 Hz) 9.41 (2 H， s).
[0280] 実施例 136
5-クロ口- 1-(3-シァノベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド '臭化 水素酸塩
(工程 1) 2-ァミノニコチンアミド（0.5g)の濃塩酸溶液（3ml)に 30%過酸化水素水（0.3 ml)を滴下した。 60°Cにて 1時間攪拌後、反応液を水にて希釈し、さらに 1規定水酸化 ナトリウム水溶液を用いて反応液を塩基性にした。酢酸ェチル及び THFの混合溶液 で抽出後、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、反応溶媒を減圧 濃縮し、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 2-ァミノ- 5_ クロ口ニコチンアミドを結晶として得た（0.25 g)。
'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 7.36 (2 H， s) 7.46 (1 H， s) 7.99 - 8.07 (2 H， m) 8.10 (1
6
H， d， J=2.65 Hz).
(工程 2)工程 1で得られた 2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミド（0.14g)の N, N ジメチ ルホルムアミド溶液（3ml)に、 3-シァノベンジルブロマイド（0.19g)を加え、 105°Cにて 5 時間攪拌後、反応液を酢酸ェチルにて希釈した。析出物をろ取した後、酢酸ェチル で洗浄し、得られた析出物をメタノール 酢酸ェチル系にて再結晶し題記化合物（8 5mg)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 5.60 (2 H， s) 7.64 (2 H， d， J=4.92 Hz) 7.79 - 7.90 (2 H，
6
m) 8.21 (1 H， s) 8.60 (1 H， s) 8.65 (1 H， d， J=2.27 Hz) 8.80 (1 H， d， J=2.27 Hz) 9.4 4 (2 H， s).
[0281] 実施例 136の方法に準じて、表 2に示す対応するブロマイド 137〜； 148を用い、以 下に示した実施例 137〜； 148の化合物を得た。
[0282] 実施例 137
5-クロ口- 1-(3-フルォ口- 4-メトキシベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド '·臭化水素酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 3.84 (3 H， s) 5.44 (2 H， s) 7.13-7.34 (3H， m) 8.18 (1 H，
6
s) 8.55 (1 H， s) 8.58 (1 H， dd， J=1.8 Hz) 8.74 (1H， d， J=2.1Hz) 9.38 (2 H， s).
[0283] 実施例 138
5-クロ口- 1-(5-フルォ口- 2-メトキシベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド '·臭化水素酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 3.83 (3 H， s) 5.40 (2 H， s) 7.03 (1 H， dd， J=9.09, 3.03
6
Hz) 7.09 - 7.16 (1 H， m) 7.19 - 7.29 (1 H， m) 8.20 (1 H， s) 8.57 (1 H， s) 8.62 (2 H， dd， J=9.66, 2.08 Hz) 9.38 (2 H， s).
[0284] 実施例 139
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(3-メチルベンジル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド '臭化 水素酸塩 Ή-NMR (DMSO-d ) d ppm 2.31 (3 H， s) 5.50 (2 H， s) 7.00 - 7.24 (3 H， m) 7.31 (1
6
H， t， J=7.57 Hz) 8.20 (1 H， s) 8.58 (1 H， s) 8.62 (1 H， d， J=1.89 Hz) 8.76 (1 H， d， J = 1.89 Hz) 9.38 (2 H， s).
[0285] 実施例 140
5-クロ口- 1-[(3-クロ口- 2-チェニル)メチル ]-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキ サミド '·臭化水素酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 5.67 (2 H， s) 7.20 (1 H， d， J=5.46 Hz) 7.80 (1 H， d， J=5
6
.46 Hz) 8.23 (1 H， s) 8.53 (1 H， d， J=2.26 Hz) 8.55 - 8.62 (2 H， m) 9.59 (2 H， s).
[0286] 実施例 141
5-クロ口- 1-(2，5-ジメトキシベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド '塩酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 3.70 (3 H， s) 3.77 (3 H， s) 5.38 (2 H， s) 6.74 - 7.09 (3
6
H， m) 8.18 (1 H， s) 8.48 - 8.66 (3 H， m) 9.35 (2 H， s).
[0287] 実施例 142
5-クロ口- 1-(3-エトキシベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド '臭 化水素酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 1.32 (3 H， t， J=6.97 Hz) 4.02 (2 H， q, J=6.97 Hz) 5.48 (
6
2 H， s) 6.81 (1 H， d， J=8.10 Hz) 6.87 - 6.98 (2 H， m) 7.33 (1 H， t， J=8.01 Hz) 8.19 (1 H， s) 8.56 (1 H， s) 8.60 (1 H， d， J=2.26 Hz) 8.76 (1 H， d， J=2.26 Hz) 9.36 (2 H， s ) ·
[0288] 実施例 143
5-クロ口- 1-(3，5-ジメトキシベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド •臭化水素酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 3.74 (6 H， s) 5.45 (2 H， s) 6.48 (2 H， d， J=1.89 Hz) 6.53
6
(1 H， t， J=2.08 Hz) 8.20 (1 H， s) 8.58 (1 H， s) 8.61 (1 H， d， J=2.27 Hz) 8.76 (1 H， d， J=2.27 Hz) 9.34 (2 H， s).
[0289] 実施例 144
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[3- (トリフルォロメトキシ)ベンジル] -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カル ボキサミド '·臭化水素酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.60 (2 H， s) 7.26 (1 H， d， J=7.57 Hz) 7.36 - 7.46 (2 H，
6
m) 7.56 (1 H， t， J=7.76 Hz) 8.21 (1 H， s) 8.59 (1 H， s) 8.64 (1 H， s) 8.83 (1 H， s) 9. 44 (2 H， s).
[0290] 実施例 145
メチル 3_{[3- (ァミノカルボニル) -5-クロ口- 2-イミノビリジン- 1(2H)_ィル]メチル }べンゾ アート ·臭化水素酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 3.87 (3 H， s) 5.61 (2 H， s) 7.46 - 7.63 (2 H， m) 7.92 - 8
6
.00 (2 H， m) 8.20 (1 H， s) 8.56 (1 H， d) 8.61 (1 H， d， J=1.89 Hz) 8.83 (1 H， d， J=1.8 9 Hz) 9.42 (2 H， s).
[0291] 実施例 146
5-クロ口- 1-[3- (ジフルォロメトキシ)ベンジル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド '·臭化水素酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.61 (2 H， s) 6.93 - 7.57 (5 H， m) 8.20 (1 H， s) 8.70 (2
6
H， s) 8.83 (1 H， s) 9.55 (2 H， s).
[0292] 実施例 147
5-クロ口- 1-(2-フルォ口- 5-メトキシベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド '·臭化水素酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 3.73 (3 H， s) 5.56 (2 H， s) 6.77 (1 H， dd， J=6.12, 2.92 H
6
z) 6.96 - 7.04 (1 H， m) 7.21 - 7.30 (1 H， m) 8.21 (1 H， s) 8.59 (1 H， s) 8.63 (1 H， d ， J=1.88 Hz) 8.68 (1 H， d， J=0.75 Hz) 9.45 (2 H， s).
[0293] 実施例 148
1_[3- (ァミノカルボ二ノレ)ベンジル] -5-クロ口- 2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド '·臭化水素酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.59 (2 H， s) 7.39 - 7.55 (3 H， m) 7.76 (1 H， s) 7.88 (1
6
H， d， J=7.95 Hz) 8.03 (1 H， s) 8.20 (1 H， s) 8.59 (1 H， s) 8.64 (1 H， d， J=2.27 Hz) 8 .81 (1 H， d， J=2.27 Hz) 9.40 (2 H， s).
[0294] 実施例 149 5-クロ口- 1-[4-クロ口- 2- (メチルスルホニル)ベンジル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド '臭化水素酸塩
2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミド（0.15g)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（3ml)に 、 1- (ブロモメチル) -4-クロ口 -2- (メチルスルホニル)ベンゼン（0.37g)を加え、 100°Cに て 14時間攪拌後、反応液を酢酸ェチルにて希釈した。析出物をろ取した後、酢酸ェ チルで洗浄し、得られた析出物をメタノール 酢酸ェチル系にて再結晶し題記化合 物（50mg)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 3.46 (3 H， s) 5.82 (2 H， s) 7.04 (1 H， d， J=8.33 Hz) 7.76
6
(1 H， dd， J=8.33, 2.27 Hz) 8.08 (1 H， d， J=2.27 Hz) 8.24 (1 H， s) 8.63 (1 H， s) 8.67 (2 H， d， J=4.16 Hz) 9.58 (2 H， s).
[0295] 実施例 150
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[4- (メチルスルホニル)ベンジル] -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド '·臭化水素酸塩
2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミド（0.15g)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（3ml)に 、 1- (ブロモメチル) -4- (メチルスルホニル)ベンゼン（0.33g)を加え、 100°Cにて 8時間 攪拌後、反応液を酢酸ェチルにて希釈した。析出物をろ取した後、酢酸ェチルで洗 浄し、得られた析出物をメタノール 酢酸ェチル系にて再結晶し題記化合物（126mg )を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 3.23 (3 H， s) 5.66 (2 H， s) 7.52 (2 H， d， J=8.33 Hz) 7.96
6
(2 H， d， J=8.33 Hz) 8.21 (1 H， s) 8.59 (1 H， s) 8.64 (1 H， d， J=1.89 Hz) 8.82 (1 H， d， J=2.27 Hz) 9.42 (2 H， s).
[0296] 実施例 151
l-(3-クロ口ベンジル) -5-シァノ -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド '臭化 水素酸塩
2-ァミノ- 5-シァノニコチンアミド（0.15g)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（3ml) に、 3-クロ口べンジルブロマイド（0.29g)を加え、 100°Cにて 8時間攪拌後、反応液を酢 酸ェチルにて希釈した。析出物をろ過した後、酢酸ェチルで洗浄し、得られた析出 物をメタノール 酢酸ェチル系にて再結晶し題記化合物（0.09g)を得た。 Ή-NMR (DMSO-d ) d ppm 5.56 (2 H， s) 7.28 (1 H， d， J=5.68 Hz) 7.38 - 7.55 (3 H，
6
m) 8.25 (1 H， s) 8.56 (1 H， s) 8.75 (1 H， s) 9.20 (1 H， s) 9.53 (1 H， s) 10.35 (1 H， s ) ·
[0297] 実施例 152
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[2-メトキシ -5- (メチルスルホニル)ベンジル] -1,2-ジヒドロピリジン -3-カルボキサミド '臭化水素酸塩
2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミド（0.15g)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（3ml)に 、 2- (ブロモメチル) -1-メトキシ -4- (メチルスルホニノレ)ベンゼン（0.29g)を加え、 100°C にて 4時間攪拌後、反応液を酢酸ェチルにて希釈した。析出物をろ取した後、酢酸ェ チルで洗浄し、得られた析出物をメタノール 酢酸ェチル系にて再結晶し題記化合 物（l lOmg)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 3.17 (3 H， s) 3.92 (3 H， s) 5.47 (2 H， s) 7.74 (1 H， s) 7.
6
98 (1 H， dd， J=8.67, 2.26 Hz) 8.21 (1 H， s) 8.59-8.66 (3 H， m) 9.40 (2 H， s).
[0298] 実施例 153
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-{[5- (トリフルォロメチル) -2-フリル]メチルト 1,2-ジヒドロピリジン- 3 -カルボキサミド '塩酸塩
2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミド（0.15g)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（3ml)に 、 2- (ブロモメチル) -5- (トリフルォロメチル)フラン（0.30g)を加え、 100°Cにて 4時間攪 拌後、反応液を酢酸ェチルにて希釈した。析出物をろ取した後、酢酸ェチルで洗浄 し、得られた析出物をメタノール 酢酸ェチル系にて再結晶した。得られた結晶を炭 酸水素ナトリウム水溶液に溶解後、酢酸ェチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー（酢酸ェチル 100%→酢酸ェチル:メタノール =5: 1)で処理し黄色固体 を得た。得られた固体をメタノールに溶解後、 2規定塩酸一メタノール溶液 (0.3ml)を 加えた。溶媒を減圧濃縮後、メタノール 酢酸ェチル系にて結晶化し題記化合物（4 5mg)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 5.67 (2 H， s) 6.91 (1 H， d， J=2.65 Hz) 7.28 (1 H， d， J=2
6
.27 Hz) 8.19 (1 H， s) 8.61 (2 H， d， J=1.89 Hz) 8.80 (1 H， d， J=1.89 Hz) 9.65 (2 H， s )·
[0299] 実施例 154
5-クロ口- 1-[2-クロ口- 4- (メチルスルホニル)ベンジル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド '臭化水素酸塩
2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミド（0.15g)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（3ml)に 、 1- (ブロモメチル) -2-クロ口 -4- (メチルスルホニル)ベンゼン（0.37g)を加え、 100°Cに て 14時間攪拌後、反応液を酢酸ェチルにて希釈した。析出物をろ取した後、酢酸ェ チルで洗浄し、得られた析出物をメタノール 酢酸ェチル系にて再結晶し題記化合 物（90mg)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 3.31 (3 H， s) 5.61 (2 H， s) 7.04 - 7.21 (1 H， m) 7.73 -
6
7.89 (1 H， m) 8.10 - 8.18 (1 H， m) 8.20 - 8.30 (1 H， m) 8.59 - 8.65 (1 H， m) 8.66 - 8.74 (2 H， m) 9.59 (2 H， s).
[0300] 実施例 155
l-(3-クロ口ベンジル) -2-ィミノ- 5-メチル -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド '臭化 水素酸塩
2-ァミノ- 5-メチルニコチンアミド（0.15g)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（3ml) に、 3-クロ口べンジルブロマイド（0.31g)を加え、 100°Cにて 6時間攪拌後、反応液を酢 酸ェチルにて希釈した。析出物をろ取した後、酢酸ェチルで洗浄し、得られた析出 物をメタノール 酢酸ェチル系にて再結晶し題記化合物（0.15g)を得た。
:H-NMR (DMSO-d ) d ppm 2.24 (3 H， s) 5.51 (2 H， s) 7.13 - 7.22 (1 H， m) 7.38 -
6
7.48 (3 H， m) 8.07 (1 H， s) 8.31 (1 H， s) 8.44 (1 H， s) 8.49 (1 H， s) 9.11 (2 H， s).
[0301] 実施例 156
5-クロ口- 1-(5-シァノ -2-フルォロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド '·臭化水素酸塩
2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミド（0.15g)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（3ml)に 、 3- (ブロモメチル) -4-フルォロベンゾニトリル（0.29g)を加え、 100°Cにて 14時間攪拌 後、反応液を酢酸ェチルにて希釈した。析出物をろ取した後、酢酸ェチルで洗浄し、 得られた析出物をメタノール 酢酸ェチル系にて再結晶し題記化合物（60mg)を得 た。
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.59 (2H， s)， 7.59 (1H， dd， J= 10.2, 8.7 Hz), 7.71 (1H， d d， J= 7.2, 1.9 Hz), 7.94-8.06 (1H， m)， 8.23 (1H， s)， 8.61 (1H， s)， 8.64-8.70 (2H， m) ， 9.29-9.77 (2H， m).
実施例 157
5-クロ口- 1-{3-クロ口- 5- [(メチルァミノ)カルボニル]ベンジル }_2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピ リジン- 3-カルボキサミド ·臭化水素酸塩
(工程 1)メチル 3-クロ口- 5- [(メチルァミノ)カルボ二ノレ]ベンゾアート（2.5g)のテトラヒ ドロフラン：エタノール = 10: 1混合溶液（110ml)にテトラヒドロほう酸リチウム（0.36g)を 室温にて加えた。 60°Cにて 4時間攪拌後、反応溶液を氷にてタエンチし、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を 1規定塩酸、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル）で処理して 3-クロ口- 5- (ヒドロキシメチル) -N-メチルベンズアミド（1.2g)を 得た。
'H-NMR (CDC1 ) d ppm 2.98 (3 H， t， J=5.49 Hz) 3.15 (1 H， s) 4.65 (2 H， s) 6.50 (1
H， s) 7.42 (1 H， s) 7.56 (2 H， d， J=9.84 Hz).
(工程 2)トリフエニルホスフィン（1.45g)をァセトニトリル（50ml)に懸濁後、臭素（0.29 ml)を加え 40°Cにて 30分攪拌した。反応液に工程 1で得られた 3-クロ口- 5- (ヒドロキシ メチル) -N-メチルベンズアミド（l. lg)のァセトニトリル溶液（10ml)を加え、 90°Cにて 5 時間攪拌後、反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液にてタエンチし、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を 減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へ キサン =2:3)で処理して 3- (ブロモメチル) -5-クロ口- N-メチルベンズアミド（0.44g)を得 た。
:H-NMR (CDC1 ) δ ppm 2.91 - 3.14 (3 H， m) 4.43 (2 H， s) 6.39 (1 H， s) 7.44 - 7.5
4 (1 H， m) 7.67 (2 H， d， J=1.88 Hz).
(工程 3) 2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミド（0.15g)の N, N—ジメチルホルムアミド溶 液（3ml)に、 3- (ブロモメチル) -5-クロ口- N-メチルベンズアミド（0.28g)を加え、 100°C にて 12時間攪拌後、反応液を酢酸ェチルにて希釈した。溶媒を除去後、得られた析 出物をメタノールに溶解し、酢酸ェチルを加え結晶化した。得られた結晶をメタノー ルー酢酸ェチル系にて再結晶し題記化合物（0.1 lg)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 2.77 (3 H， d， J=4.52 Hz) 5.57 (2 H， s) 7.60 (1 H， s) 7.6
6
6 (1 H， s) 7.89 (1 H， s) 8.21 (1 H， s) 8.52 - 8.69 (3 H， m) 8.81 (1 H， d， J=1.70 Hz) 9.41 (2 H， s).
[0303] 実施例 158
5-クロ口- 1-[2-クロ口- 5- (メチルスルホニル)ベンジル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド '塩酸塩
2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミド（0.15g)の N, N—ジメチルホルムアミド溶液（3ml)に 、 2- (ブロモメチル) -1-クロ口 -4- (メチルスルホニル)ベンゼン（0.30g)を加え、 100°Cに て 4時間攪拌後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にてタエンチし、酢酸ェチルに て抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留 去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル 100%→酢酸ェチル: メタノール =4: 1)で処理し黄色固体を得た。得られた固体をメタノールに溶解後、 2規 定塩酸—メタノール溶液 (0.1ml)を加えた。溶媒を減圧濃縮後、メタノール—酢酸ェ チル系にて結晶化し題記化合物（5mg)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 3.25 (3 H， s) 5.62 (2 H， s) 7.88 - 7.95 (1 H， m) 7.96 -
6
8.03 (1 H， m) 8.27 (1 H， s) 8.67 (1 H， d， J=2.07 Hz) 8.75 (2 H， s) 9.62 (2 H， s).
[0304] 実施例 159
l-[3- (ァミノカルボニル) -5-クロ口ベンジル] -5-クロ口- 2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3 -カルボキサミド '臭化水素酸塩
(工程 1)メチル 3- (ァミノカルボニル) -5-クロ口べンゾアート（2.2g)のテトラヒドロフラ ン：エタノール = 10: 1混合溶液（33ml)にテトラヒドロほう酸リチウム（0.34g)を室温にて 加えた。 60°Cにて 2時間攪拌後、反応溶液を氷にてタエンチし、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を 1規定塩酸、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチ ル：へキサン =5: 1)で処理して 3-クロ口 -5- (ヒドロキシメチル)ベンズアミド（0.95g)を得 た。
:H-NMR (DMSO-d ) d ppm 4.54 (2 H， d， J=5.84 Hz) 5.41 (1 H， t， J=5.75 Hz) 7.48 (
6
1 H， s) 7.51 (1 H， s) 7.78 (2 H， s) 8.06 (1 H， s).
(工程 2)トリフエニルホスフィン（1.27g)をァセトニトリル（50ml)に懸濁後、臭素（0.25 ml)を加え 30分攪拌した。反応液に工程 1で得られた 3-クロ口- 5- (ヒドロキシメチル)ベ ンズアミド（0.90g)を加え、 85°Cにて 2時間攪拌後、反応溶液を水にてタエンチし、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1: 1)で処理して 3- (ブロモメチル) -5-ク ロロべンズアミド（0.54g)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 4.74 (2 H， s) 7.57 (1 H， s) 7.71 (1 H， t， J=1.70 Hz) 7.86
6
(1 H， t， J=1.70 Hz) 7.91 (1 H， t， J=1.51 Hz) 8.11 (1 H， s).
(工程 3) 2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミド（0.15g)の N, N ジメチルホルムアミド溶 液（3ml)に、工程 2で得た 3- (ブロモメチル) -5-クロ口べンズアミド（0.26g)を加え、 100 °Cにて 3時間攪拌後、反応液を酢酸ェチルにて希釈した。析出物をろ取した後、酢 酸ェチルで洗浄し、得られた析出物をメタノール 酢酸ェチル系にて再結晶し題記 化合物（l lOmg)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) d ppm 5.57 (2 H， s) 7.61 (2 H， s) 7.67 (1 H， s) 7.94 (1 H， s) 8.
6
14 (1 H， s) 8.20 (1 H， s) 8.59 (1 H， s) 8.63 (1 H， d， J=1.51 Hz) 8.81 (1 H， d， J=1.14 Hz) 9.42 (2 H， s).
実施例 160
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(3-メトキシベンジル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド '塩 酸塩
2-シァノ -2-(3，4-ジクロロ -5-ォキソ -2,5-ジヒドロフラン- 2-ィル)ァセトアミド（0.5g)の エタノール (5ml)溶液に 3-メトキシベンジルァミン（410 1)とトリエチノレアミン（450〃 1) のエタノール溶液（3ml)を 0°Cで加え、室温で 24時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留 去し、残渣を分取 HPLCで精製した。得られた黄色油状物に 4規定塩酸 酢酸ェチ ル溶液（lml)を室温で加え、析出した結晶をろ過し、再結晶を行い題記化合物（110 mg)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 3.76 (3H， s)， 5.53 (2H， s)， 6.79-6.87 ( 1H， m)， 6.92—7.00
6
(2H， m)， 7.28-7.39 (1H， m)， 8. 19 (1H， s)， 8.66 (2H， d， J= 2. 1 Hz), 8.79 (1H， d， J= 2. 1 Hz), 9.47 (2H， br_s).
[0306] 実施例 161
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[3- (トリフルォロメチル)ベンジル] - 1 ,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド '塩酸塩
実施例 160の方法に準じて、 2-シァノ _2-(3，4-ジクロロ -5-ォキソ -2,5-ジヒドロフラ ン- 2-ィル)ァセトアミドに対して、 1-[3_ (トリフルォロメチル)フエニル]メタンアミンを反 応させ、題記の化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.71 (2H， s)， 7.52-7.59 (1H， m)， 7.65 (1H， t， J= 7.8 Hz),
6
7.72-7.79 (1H， m)， 7.86 (1H， s)， 8.21 ( 1H， s)， 8.73 (2H， d， J= 1.9 Hz), 8.89 (1H， d， J= 1.9 Hz), 9.41-9.81 (2H， m).
[0307] 実施例 162
5-クロ口- 1-(2，5-ジフルォロベンジル) -2-ィミノ- 1 ,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミ ド-塩酸塩
実施例 160の方法に準じて、 2-シァノ _2-(3，4-ジクロロ -5-ォキソ -2,5-ジヒドロフラ ン- 2-ィル)ァセトアミドに対して、 1-(2，5-ジフルオロフェニル)メタンアミンを反応させ、 題記の化合物を得た。
:H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.66 (2H， s)， 7.05—7.49 (3H， m)， 8.22 (1H， s)， 8.65-8.84
6
(3H， m)， 9.67 (2H， br- s).
[0308] 実施例 163
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(2，4，5-トリフルォロベンジル) - 1 ,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサ ミド ·塩酸塩
実施例 160の方法に準じて、 2-シァノ _2-(3，4-ジクロロ -5-ォキソ -2,5-ジヒドロフラ ン -2-ィル)ァセトアミドに対して、 1-(2，4，5-トリフルオロフェニル)メタンアミンを反応さ せ、題記の化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.59 (2H， s)， 7.44-7.61 (1H， m)， 7.64-7.78 (1H， m)， 8.2 2 (1H， s)， 8.59-8.80 (3H， m)， 9.63 (2H， br- s).
[0309] 実施例 164
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(3，4，5-トリフルォロベンジル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサ ミド ·塩酸塩
実施例 160の方法に準じて、 2-シァノ _2-(3，4-ジクロロ -5-ォキソ -2,5-ジヒドロフラ ン -2-ィル)ァセトアミドに対して、 1-(3，4，5-トリフルオロフェニル)メタンアミンを反応さ せ、題記の化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.67 (2H， s)， 7.04-7.21 (lH，m)， 7.27-7.43 (1H， m)， 8.22
6
(lH，s)， 8.61-8.81 (3H， m)， 9.47-9.83 (2H， m).
[0310] 実施例 165
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(2，3，6-トリフルォロベンジル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサ ミド ·塩酸塩
実施例 160の方法に準じて、 2-シァノ _2-(3，4-ジクロロ -5-ォキソ -2,5-ジヒドロフラ ン -2-ィル)ァセトアミドに対して、 1-(2，3，6-トリフルオロフェニル)メタンアミンを反応さ せ、題記の化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.71 (2H， s)， 7.18-7.35 (1H， m)， 7.53-7.75 (1H， m)， 8.2
6
4 (1H， s)， 8.62 (1H， d， J= 2.2 Hz), 8.68 (1H， d， J= 2.2 Hz), 8.74 (1H， s)， 9.67 (2H， s ) ·
[0311] 実施例 166
5-クロ口- l-[(2R)-3，4-ジヒドロ- 2H-クロメン -2-ィルメチル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリ ジン- 3-カルボキサミド '塩酸塩
実施例 160の方法に準じて、 2-シァノ _2-(3，4-ジクロロ -5-ォキソ -2,5-ジヒドロフラ ン- 2-ィル)ァセトアミドに対して、 l-[(2R)-3，4-ジヒドロ- 2H -クロメン -2-ィル]メタンアミ ン '塩酸塩を反応させ、題記の化合物を得た。
:H-NMR (DMSO-d ) dppm 1.62-1.82 (1H， m)， 2.17-2.32 (1H， m)， 2.69—2.93 (2H， m
6
)， 4.29-4.64 (2H， m)， 4.68-4.82 (1H， m)， 6.63 (1H， d， J= 8.1 Hz), 6.79-6.89 (1H， m )， 7.00-7.13 (2H， m)， 8.20 (1H， s)， 8.57-8.76 (3H， m)， 9.53-9.80 (2H， m).
[0312] 実施例 167 5-クロ口- 1-(2，3-ジヒドロ- 1,4-ベンゾジォキシン- 2-ィルメチル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロ ピリジン- 3-カルボキサミド '塩酸塩
実施例 160の方法に準じて、 2-シァノ _2-(3，4-ジクロロ -5-ォキソ -2,5-ジヒドロフラ ン -2-ィル)ァセトアミドに対して、 1-(2，3-ジヒドロ- 1,4-ベンゾジォキシン- 2-ィル）メタ ンァミンを反応させ、題記の化合物を得た。
:H-NMR (DMSO-d ) dppm 4.16 (1H， dd， J= 11.4, 5.9 Hz), 4.43-4.91 (4H， m)， 6.74
6
-6.99 (4H， m)， 8.20 (1H， s)， 8.44 (1H， d， J= 2.3 Hz), 8.58—8.76 (2H， m)， 9.59—9.93 (2H， m).
[0313] 実施例 168
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[(1R)-1-フエニルェチル] -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド '塩酸塩
2-シァノ -2-(3，4-ジクロロ -5-ォキソ -2,5-ジヒドロフラン- 2-ィル)ァセトアミド（l.Og)の メタノール (10ml)溶液に (R)-(+)_フエニルェチルァミン（1.6 ml)とトリエチルァミン（1.8 ml)のエタノール溶液（5ml)を室温で加え、 50°Cで 24時間攪拌した。反応溶媒を減圧 下留去した後、 DMSO(lOml)を加え、 80°Cで 3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残 渣を酢酸ェチルと水で分液した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/
1- 4/1)で精製した。得られた黄色油状物に 4規定塩酸 酢酸ェチル溶液（lml)を加 え、析出した結晶をろ過し、再結晶を行い題記化合物（260mg)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 1.90 (3H， d， J= 6.5 Hz), 6.20 (1H， q, J=6.5 Hz), 7.30-7·
6
57 (5H， m)， 8.22 (1H， s)， 8.37 (1H， d， J= 2.3Hz), 8.54-8.73 (2H， m)， 9.80 (2H， s). [ a ]25 = +136.0 (c 1.0, MeOH).
D
[0314] 実施例 169
5-クロ口- l-[(lR)-2，3-ジヒドロ- 1H-インデン -1-ィル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3 -カルボキサミド '塩酸塩
実施例 168の方法に準じ、 2-シァノ _2-(3，4-ジクロロ -5-ォキソ -2,5-ジヒドロフラン-
2-ィル)ァセトアミドに対して、（R)_ (-) -ァミノインダンを反応させ、題記の化合物を得た Ή-NMR (DMSO-d ) dppm 2.15-2.31 (1H， m)， 2.67—3.04 (2H， m)， 3.08—3.23 (1H， m
6
)， 6.20 (1H， t， J= 6.5 Hz), 7.31-7.51 (4H， m)， 7.56 (1H， s)， 8.23 (1H， s)， 8.52-8.59 (1H， m)， 8.66 (1H， s)， 9.79 (2H， br-s).
[0315] 実施例 170
5-クロ口- l-[(lS)-2，3-ジヒドロ- 1H-インデン -1-ィル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3 -カルボキサミド '塩酸塩
実施例 168の方法に準じ、 2-シァノ _2-(3，4-ジクロロ -5-ォキソ -2,5-ジヒドロフラン- 2-ィル)ァセトアミドに対して、（S)-(+)_ァミノインダンを反応させ、題記の化合物を得た
〇
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 2.13—2.32 (1H， m)， 2.70—3.03 (2H， m)， 3.07—3.22 (1H， m
6
)， 6.15-6.31 (1H， m)， 7.31-7.51 (4H， m)， 7.52-7.61 (1H， m)， 8.23 (1H， s)， 8.59 (1H， d， J= 1.9 Hz), 8.69 (1H， s)， 9.64-10.04 (2H， m).
[0316] 実施例 171
5-クロ口- 1-(4-シァノ -2-フルォロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド '塩酸塩
2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミド (150mg)と 4- (ブロモメチル) -3-フルォロベンゾニトリ ノレ (282 mg)の DMF(3ml)溶液を 100°Cで 24時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸ェ チルを加え、析出した結晶をろ過した。得られた結晶をメタノール (3ml)に溶解させ、 酢酸ェチルと重曹水で分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒 を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /メタノー ル= 1/0〜9/1)で精製した。得られた黄色油状物に 4規定塩酸 酢酸ェチル溶液を 加え、析出した結晶をろ過し、再結晶して掲題化合物 (47mg)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.70 (2H， s)， 7.27 (1H， t， J= 7.9 Hz), 7.72 (1H， dd， J= 7.
6
9， 1.2 Hz), 8.00 (1H， dd， J= 10.4, 1.2 Hz), 8.23 (1H， s)， 8.67-8.77 (3H， m)， 9.62 (2 H, br-s).
[0317] 実施例 172
5-クロ口- 1-(3-フルォ口- 5-メチルベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド '·臭化水素酸塩 2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミド (150 mg)と 1- (ブロモメチル) -3-フルォ口- 5-メチルベ ンゼン (270mg)の DMF(3ml)溶液を 100°Cで 24時間撹拌した。室温に冷却した後、酢 酸ェチルを加え、析出した結晶をろ過し、再結晶して掲題化合物 (139mg)を得た。 :H-NMR (DMSO-d ) dppm 2.32 (3H， s)， 5.49 (2H， s)， 6.90-7.12 (3H， m)， 8.20 (1H，
6
s)， 8.57 (1H， s)， 8.62 (1H， d， J= 2.3 Hz), 8.75 (1H， d， J= 2.3 Hz), 9.19-9.61 (2H， m) [0318] 実施例 173
5-クロ口- 1-(2-フルォ口- 5-メチルベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド '·臭化水素酸塩
実施例 172の方法に準じ、 2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミドに対して 2- (ブロモメチル )-1-フルォ口- 4-メチルベンゼンを反応させ、題記の化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 2.25 (3H， s)， 5.54 (2H， s)， 6.91 (1H， d， J= 7.2 Hz), 7.13
6
-7.31 (2H， m)， 8.23 (1H， s)， 8.54—8.71 (3H， m)， 9.26—9.65 (2H， m).
[0319] 実施例 174
5-クロ口- 1-(3，5-ジフルォロ -2-メトキシベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-力 ルポキサミド '臭化水素酸塩
実施例 172の方法に準じ、 2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミドに対して 1- (ブロモメチル )-3，5-ジフルォ口- 2-メトキシベンゼンを反応させ、題記の化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 3.87—3.92 (3H， m)， 5.40—5.53 (2H， m)， 6.85—6.96 (1H， m
6
)， 7.27-7.51 (1H， m)， 8.21 (1H， s)， 8.52-8.70 (3H， m)， 9.17-9.71 (2H， m).
[0320] 実施例 175
5-クロ口- 1-(3-フルォ口- 4-メチルベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド '·臭化水素酸塩
実施例 172の方法に準じ、 2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミドに対して 4- (ブロモメチル )-2-フルォ口- 1-メチルベンゼンを反応させ、題記の化合物を得た。
:H-NMR (DMSO-d ) dppm 2.23 (3H， s)， 5.49 (2H， s)， 6.99-7.07 (1H， m)， 7.14-7.22
6
(1H， m)， 7.29-7.38 (1H， m)， 8.19 (1H， s)， 8.53-8.62 (2H， m)， 8.77 (1H， d， J= 2.1 H z)， 9.21-9.58 (2H， m). [0321] 実施例 176
5-クロ口- 1-(2，4-ジフルォロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミ ド-臭化水素酸塩
実施例 172の方法に準じ、 2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミドに対して 1- (ブロモメチル )-2，4-ジフルォロベンゼンを反応させ、題記の化合物を得た。
:H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.54 (2H， s)， 7.06-7.29 (2H， m)， 7.35-7.47 (1H， m)， 8.2
6
1 (1H， s)， 8.52-8.71 (3H， m)， 9.32-9.61 (2H， m).
[0322] 実施例 177
5-クロ口- 1-(5-フルォ口- 2-メチルベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド '·臭化水素酸塩
実施例 172の方法に準じ、 2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミドに対して 2- (ブロモメチル )-4-フルォ口- 1-メチルベンゼンを反応させ、題記の化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 2.29 (3H， s)， 5.44 (2H， s)， 6.47-6.60 (1H， m)， 7.05-7.18
6
(1H， m)， 7.30-7.42 (1H， m)， 8.22 (1H， s)， 8.53—8.70 (3H， m)， 9.08—9.74 (2H， m).
[0323] 実施例 178
5-クロ口- 1-(4-フルォ口- 3-メチルベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド '塩酸塩
実施例 171の方法に準じ、 2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミドに対して 4- (ブロモメチル )-1-フルォ口- 2-メチルベンゼンを反応させ、題記の化合物を得た。
:H-NMR (DMSO-d ) dppm 2.23 (3H， d， J= 1.5 Hz), 5.48 (2H， s)， 7.16-7.22 (2H， m)
6
， 7.29 (1H， d， J= 7.2 Hz), 8.19 (1H， s)， 8.56-8.66 (2H， m)， 8.74 (1H， d， J= 2.3 Hz), 9.22-9.68 (2H， m).
[0324] 実施例 179
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[3- (メチルスルホニル)ベンジル] -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド '塩酸塩
2-シァノ -2-(3，4-ジクロロ -5-ォキソ -2,5-ジヒドロフラン- 2-ィル)ァセトアミド（0.5g)の メタノール (5ml)溶液に 1-[3_ (メチルスルホニル)フエニル]メタンァミン塩酸塩（1.4g)とト リエチルァミン (0.9ml)のエタノール溶液（3ml)を室温で加え、 24時間攪拌した。反応 溶媒を減圧下留去した後、 DMSO(5ml)を加え、 80°Cで 4時間撹拌した。溶媒を減圧 留去し、酢酸ェチルと水で分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン =4/ 1-1/0)で精製した。得られた黄色油状物に 2規定塩酸 メタノール溶液（lml)を室温 で加え、析出した結晶をろ過し、再結晶を行い題記化合物（78mg)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 3.24 (3H， s)， 5.66 (2H， s)， 7.57 (1H， d， J= 7.9 Hz), 7.69
6
(1H， t， J= 7.9 Hz), 7.88-8.05 (2H， m)， 8.20 (1H， s)， 8.55-8.70 (2H， m)， 8.85 (1H， d， J= 2.3 Hz), 9.33-9.68 (2H， m).
[0325] 実施例 180
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(3-モルホリン- 4-ィルベンジル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド '塩酸塩
実施例 179の方法に準じ、 2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミドに対して 1-(3_モルホリン -4-ィルフヱニル)メタンアミンを反応させ、題記の化合物を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 3.08-3.18 (4H， m)， 3.70-3.79 (4H， m)， 5.49 (2H， s)， 6.6
6
6 (1H， d， J= 7.2 Hz), 6.93-7.13 (2H， m)， 7.26 (1H， t， J= 8.0 Hz), 8.19 (1H， s)， 8.60 -8.69 (2H， m)， 8.73—8.79 (1H， m)， 9.48 (2H， br— s).
[0326] 実施例 181
5-クロ口- 1-(3-シァノ -5-フルォロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド '·臭化水素酸塩
(工程 1) 3-シァノ -5-フルォロ安息香酸（l.Og)のメタノール溶液（20ml)に TMSジァ ゾメタン（2Mジェチルエーテル溶液、 5ml)を 0°Cにて加えた後、 1時間攪拌した。反応 溶液を水にてタエンチ後、酢酸ェチルで希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶 液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去 し、メチル 3-シァノ -5-フルォロベンゾアート（0.58g)を得た。 1 H-NMR (CDCl ) δ ρ
3 m 3.98 (3 H， s) 7.55 (1 H， d， J=7.57 Hz) 7.97 (1 H， d， J=8.33 Hz) 8.14 (1 H， s).
(工程 2)工程 1で得たメチル 3-シァノ -5-フルォロベンゾアート（0.55g)のテトラヒド 口フラン：エタノール = 10: 1混合溶液（22ml)にテトラヒドロほう酸リチウム（0.10g)を 0°C にて加えた。 55°Cにて 1時間攪拌後、反応溶液を氷にてタエンチし、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を 1規定塩酸、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥後、溶媒を減圧留去し、 3-フルォ口- 5- (ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル（0.29g
)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ppm 1.94 (1 H， s) 4.77 (2 H， s) 7.21 - 7.31 (1 H， m) 7.36 (1 H
， dd， J=9.14, 0.85 Hz) 7.47 (1 H， s).
(工程 3)トリフエニルホスフィン（1.91g)をァセトニトリル（50ml)に懸濁後、臭素（0.38 ml)を加え 30分攪拌した。反応液に工程 1、 2の方法で合成した 3-フルォ口- 5- (ヒドロ キシメチル)ベンゾニトリル（l. lg)を加え、 85°Cにて 2時間攪拌後、反応溶液を水にて タエンチし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られ た残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:5)で処理して 3- (ブロモメチル) -5-フルォロベンゾニトリル（0.69g)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ppm 4.44 (2 H， s) 7.28 - 7.33 (1 H， m) 7.34 - 7.41 (1 H， m) 7.
49 (1 H， s).
(工程 4) 2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミド（0.15g)の N, N ジメチルホルムアミド溶 液（3ml)に、工程 3で得られた 3- (ブロモメチル) -5-フルォロベンゾニトリル（0.29g)を 加え、 100°Cにて 14時間攪拌後、反応液を酢酸ェチルにて希釈した。析出物をろ取 した後、酢酸ェチルで洗浄し、得られた析出物をメタノール 酢酸ェチル系にて再 結晶し題記化合物 (69mg)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.58 (2H， s)， 7.60—7.67 (1H， m)， 7.69 (1H， s)， 7.86—7.95
(1H， m)， 8.21 (1H， s)， 8.59 (1H， s)， 8.64 (1H， d， J= 2.1 Hz), 8.75 (1H， d， J= 2.1 Hz )， 9.44 (2H， br-s).
実施例 182
5-クロ口- 1-(3-クロ口- 5-シァノベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサ ミド ·臭化水素酸塩
(工程 1)メチル 3- (ァミノカルボニル) -5-クロ口べンゾアート（2.2g)の N, N ジメチ ルホルムアミド溶液（15ml)に塩化チォニル（2ml)を 0°Cにて加えた。 80°Cにて 1時間 攪拌後、反応溶液を氷にてタエンチし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を炭酸水素 ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶 媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へキサ ン = 1： 1 )で処理してメチル 3-クロ口- 5-シァノベンゾァート（ 1.15g)を白色固体として得 た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ppm 3.97 (3 H， s) 7.80 - 7.84 (1 H， m) 8.21 (1 H， t， J=1.41 Hz
) 8.23 - 8.26 (1 H， m).
(工程 2)工程 1で得た 3-クロ口- 5-シァノベンゾアート（1.13g)のテトラヒドロフラン：ェ タノール = 10: 1混合溶液（33ml)にテトラヒドロほう酸リチウム（0.19g)を 0°Cにて加えた 。 60°Cにて 2時間攪拌後、反応溶液を氷にてタエンチし、酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を 1規定塩酸、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へ キサン =1 : 1)で処理して 3-クロ口 -5- (ヒドロキシメチノレ)ベンゾニトリル（0.60g)を白色固 体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ppm 1.97 (1 H， t， J=5.65 Hz) 4.75 (2 H， d， J=5.84 Hz) 7.56 (2
H， s) 7.61 (1 H， s).
(工程 3)トリフエニルホスフィン（0.94g)をァセトニトリル（20ml)に懸濁後、臭素（0.19 ml)を加え 30分攪拌した。反応液に工程 2で得られた 3-クロ口- 5- (ヒドロキシメチル)ベ ンゾニトリル (0.60g)のァセトニトリル溶液（10ml)を加え、 80°Cにて 4時間攪拌後、反応 溶液を水にてタエンチし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶 液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去 した。得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 :2 )で処理して 3- (ブロモメチル) -5-クロ口べンゾニトリル（0.31g)を白色固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ ppm 4.42 (2 H， s) 7.58 (2 H， d， J=1.70 Hz) 7.62 (1 H， t， J=1.79
Hz).
(工程 4) 2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミド（0.15g)の N, N ジメチルホルムアミド溶 液（3ml)に、工程 3で得られた 3- (ブロモメチル) -5-クロ口べンゾニトリル（0.29g)を加え 、 100°Cにて 14時間攪拌後、反応液を酢酸ェチルにて希釈した。析出物をろ取した 後、酢酸ェチルで洗浄し、得られた析出物をメタノール 酢酸ェチル系にて再結晶 し題記化合物 (80mg)を得た。
:H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.56 (2H， s)， 7.74—7.80 (1H， m)， 7.81—7.88 (1H， m)， 8.0
6
2-8.14 (1H， m)， 8.21 (1H， s)， 8.53-8.70 (2H， m)， 8.71-8.81 (1H， m)， 9.21-9.66 (2H ，m).
[0328] 実施例 183
5-クロ口- 1-(3-シァノ -4-フルォロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド '·臭化水素酸塩
2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミド（0.15g)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（3ml)に 、 5- (ブロモメチル) -2-フルォロベンゾニトリル（0.29g)を加え、 100°Cにて 14時間攪拌 後、反応液を酢酸ェチルにて希釈した。析出物をろ取した後、酢酸ェチルで洗浄し、 得られた析出物をメタノール 酢酸ェチル系にて再結晶し題記化合物（71mg)を得 た。
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.56 (2H， s)， 7.61 (1H， t， J=9.0 Hz), 7.74-7.84 (1H， m)，
6
7.94 (1H， dd， J=2.3, 6.0 Hz), 8.21 (1H， s)， 8.56-8.67 (2H， m)， 8.78 (1H， d， J=2.3 H z)， 9.44 (2H， br-s).
[0329] 実施例 184
5-クロ口- 1-(3-クロ口- 4-シァノベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサ ミド '·臭化水素酸塩
2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミド（0.14g)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（3ml)に 、 4- (ブロモメチル) -2-クロ口べンゾニトリル（0.28g)を加え、 100°Cにて 14時間攪拌後、 反応液を酢酸ェチルにて希釈した。析出物をろ取した後、酢酸ェチルで洗浄し、得 られた析出物をメタノール 酢酸ェチル系にて再結晶し題記化合物（85mg)を得た。 'H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.60 (2H， s)， 7.39 (1H， dd， J=8.0, 1.6 Hz), 7.75 (1H， d，
6
J=1.6 Hz), 8.03 (1H， d， J=8.0 Hz), 8.20 (1H， s)， 8.52-8.67 (2H， m)， 8.74 (1H， s)， 9. 24-9.64 (2H， m).
[0330] 実施例 185
5-クロ口- 1-(4-クロ口- 3-シァノベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサ ミド '·臭化水素酸塩 2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミド（0.15g)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（3ml)に 、 5- (ブロモメチル) -2-クロ口べンゾニトリル（0.31g)を加え、 100°Cにて 14時間攪拌後、 反応液を酢酸ェチルにて希釈した。析出物をろ取した後、酢酸ェチルで洗浄し、得 られた析出物をメタノール 酢酸ェチル系にて再結晶し題記化合物（93mg)を得た。 'H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.57 (2H， s)， 7.69 (1H， dd， J=8.5, 2.3 Hz), 7.78—7.86 (1
6
H， m)， 7.97 (1H， d， J=2.3 Hz), 8.21 (1H， s)， 8.55-8.67 (2H， m)， 8.77 (1H， d， J=2.3 Hz), 9.44 (2H， br-s).
[0331] 実施例 186
5-クロ口- 1-(5-クロ口- 2-シァノベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサ ミド ·塩酸塩
2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミド（0.15g)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（3ml)に 、 2- (ブロモメチル) -4-クロ口べンゾニトリル（0.31g)を加え、 100°Cにて 14時間攪拌後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でタエンチし、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =3:2〜4： 1)で精 製した。得られた黄色油状物に 2規定塩酸—メタノール溶液（lml)を室温で加え、得 られた析出物をメタノール 酢酸ェチル系にて再結晶し題記化合物（2mg)を得た。 'H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.76 (2H， s)， 7.04 (1H， d， J=8.5 Hz), 7.74 (1H， dd， J=8.5
6
， 2.3 Hz), 8.20-8.28 (2H， m)， 8.62-8.81 (3H， m)， 9.38—9.85 (2H， m).
[0332] 実施例 187
5-クロ口- 1-(4-クロ口- 2-シァノベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサ ミド ·塩酸塩
2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミド（0.16g)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（3ml)に 、 2- (ブロモメチル) -5-クロ口べンゾニトリル（0.32g)を加え、 100°Cにて 14時間攪拌後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でタエンチし、酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =3:2〜4： 1)で精 製した。得られた黄色油状物に 2規定塩酸—メタノール溶液（lml)を室温で加え、得 られた析出物をメタノール 酢酸ェチル系にて再結晶し題記化合物（3mg)を得た。 'H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.75 (2H， s)， 7.24 (1H， d， J=2.0 Hz), 7.68 (1H， dd， J=8.3
6
， 2.0 Hz), 8.05 (1H， d， J=8.3 Hz), 8.23 (1H， s)， 8.60-8.78 (3H， m)， 9.38-9.81 (2H， m).
[0333] 実施例 188
5-クロ口- 1-(2-クロ口- 5-シァノベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサ ミド ·塩酸塩
(工程 1) 4-クロ口- 3-メチルベンゾニトリル（lg)の t-ブチル酢酸溶液 (10ml)に、 N-ブ 口モスクシンイミド（1.5g)とァゾビスイソブチロニトリル（0.05g)を加え、 90°Cにて 12時間 撹拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でタエンチし、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留 去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =0 : 1〜1:9)で精製して、 3- (ブロモメチル) -4-クロ口べンゾニトリル (1.5g)を白色固体とし て得た。
(工程 2) 2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミド（0.15g)の N, N ジメチルホルムアミド溶 液（3ml)に、 3- (ブロモメチル) -4-クロ口べンゾニトリル（0.31g)を加え、 100°Cにて 14時 間攪拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でタエンチし、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減 圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =3:2 〜19: 1)で精製した。得られた黄色油状物に 2規定塩酸一メタノール溶液（lml)を室 温で加え、得られた析出物をメタノール 酢酸ェチル系にて再結晶し題記化合物（4 3mg)を得た。
:H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.65 (2H， s)， 7.41 (1H， dd， J=8.2, 1.5 Hz), 7.78 (1H， d，
6
J=1.5 Hz), 8.02 (1H， d， J= 8.2 Hz), 8.21 (1H， s)， 8.61-8.71 (2H， m)， 8.78 (1H， d， J= 2.1 Hz), 9.37-9.69 (2H， m).
[0334] 実施例 189
5-クロ口- 1-(2-シァノ -5-フルォロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド '塩酸塩 2-ァミノ- 5-クロ口ニコチンアミド（0.15g)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（3ml)に 、 2- (ブロモメチル) -4-フルォロベンゾニトリル（0.29g)を加え、 100°Cにて 14時間攪拌 後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でタエンチし、酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =3:2〜 19: 1) で精製した。得られた黄色油状物に 2規定塩酸 メタノール溶液（lml)を室温で加え 、得られた析出物をメタノール 酢酸ェチル系にて再結晶し題記化合物（34mg)を得 た。
'H-NMR (DMSO-d ) dppm 5.76 (2H， s)， 7.07 (1H， dd， J=9.6, 2.3 Hz), 7.40-7.51 (1
6
H， m)， 8.12 (1H， dd， J=8.7, 5.5 Hz), 8.23 (1H， s)， 8.58-8.77 (3H， m)， 9.40-9.81 (2H ，m).
[表 1-1]
Figure imgf000140_0001
1-2]
Figure imgf000141_0001
1-3]
Figure imgf000142_0001
1-4]
Figure imgf000143_0001
2]
Figure imgf000144_0001
[0340] 以下、参考例 1及び実施例;!〜 189の化合物の構造式を表 3— 1〜表 3— 13に示 す。
[0341] [表 3-1]
Figure imgf000145_0001
3 - 2]
Figure imgf000146_0001
3-3]
Figure imgf000147_0001
3-4]
Figure imgf000148_0001
3-5]
Figure imgf000149_0001
3-6]
Figure imgf000150_0001
3-7] 実施例 9 0 実施例 9 実施例 9 2
Figure imgf000151_0001
実 9 3 実 9 4 実 9 5
Figure imgf000151_0002
実施 実 実施
Figure imgf000151_0003
実 実施例 1 0 0 実施例 1 0 1
Figure imgf000151_0004
実施例 1◦ 2 実施例 1 0 3 実施例 1 0 4
Figure imgf000151_0005
3-8] 実施例 105 実施例 106 実施例 107
NH2
、
Figure imgf000152_0001
&) 実施例 108 実施例 109 実施例 11 o
α
、 H NH2
Figure imgf000152_0002
。 F 実施例 111 実施例 112 実施例 113
、 H
Figure imgf000152_0003
実施例 114 実施例 115 実施例 116
o 。 o 、入 NH 、人 NH
H
実施例 117 実施例 118 実施例 119 入 NH
HC1 r。
Figure imgf000152_0004
3-9]
Figure imgf000153_0001
-10]
Figure imgf000154_0001
3- 11]
Figure imgf000155_0001
3-12]
Figure imgf000156_0001
3-13]
Figure imgf000157_0001
試験例 1
a 受容体結合阻害活性の測定
1D
以下に記載の遺伝子操作法は、成書（Maniatisら、モレキュラー 'クローニング、 Col d Spring Harbor Laboratory、 1989年）に記載されている方法もしくは試薬の添付プ ロトコールに記載されている方法などに従った。
(i)ヒトアドレナリン α 受容体の発現プラスミド作製
1D
ヒト肝臓 cDNAから、 PCR法でアドレナリン 受容体遺伝子のクローニングを行つ
1D
た。 200ngのヒト脳海馬 cDNAライブラリー（宝酒造）を铸型とし、 DEBRA A.ら (J.Phar amacol.Exp.Ter., 272， 134-142 (1995))が報告しているアドレナリン α 受容体遺伝
1D
子塩基配列を参考に作製したプライマーセット 5' - CCGACGGCCGCTAGCG
〕を各 50pmolずつ添加し、 TaKaRa LA—TaqDNA Polymerase (宝酒造）を使 用して、 PCR反応を Gene Amp PCR System 9700 (Applied Biosystems)にて 行った（反応条件： 94°Cで 15秒間、 68°Cで 3分 30秒間を 45サイクル)。
上記で得られた PCR断片を制限酵素 Nhel (宝酒造）と Kpn I (宝酒造)で消化し た後、ァガロースゲル電気泳動して DNA断片を回収した。その DNA断片と Nhelと Kpn Iで消化した動物細胞用発現プラスミド pcDNA3. l/Zeo (Invitrogen)を混合 し、 DNA Ligation Kit Ver. 2 (宝酒造）で連結して、大腸菌 JM109のコンビテ ントセルを形質転換することでプラスミド pcDNA3. 1/Zeo-Adre a を得た。
1D
(ii)ヒトアドレナリン α 受容体発現用プラスミドの CHO— K1細胞への導入と膜画分
1D
の調製
10%ゥシ胎児血清（TRACE SCIENCETIFIC)を含むハム F 12培地（Invitrogen)を 用いて 150cm2培養フラスコ（Coming Coaster)で継代培養しておいた CHO— K1細 胞を 0. 5g/L トリプシン一 0. 2g/L EDTA (Invitrogen)で剥がした後、細胞を D -PBS (-) (Invitrogen)で洗浄して遠心（lOOOrpm, 5分）した。次に、ジーンパル サー II (BioRad)を用いて、下記の条件に従って、 DNAを細胞に導入した。即ち、 0. 4cmギャップのキュベット（BioRad)に D— PBS (― ) 700 1で懸濁した lxlO7個の細 胞と lO /i gの pcDNA3. 1/Zeo-Adre a を加え、電圧 0· 25kV、キャパシタンス
1D
960 H F下でエレクト口ポレーシヨンを実施した。 10%ゥシ胎児血清および 250 μ g/ mL Zeocin (Invitrogen)を含むハム Fl 2培地で培養することにより、 Zeocin耐性株 を選択した。
このようにして得られた Zeocin耐性株を複数株選択し、各株をセルカルチャーフラ スコ 150cm2にセミコンフルェントになるまで培養し、細胞膜画分を次の要領で調製 した。
セミコンフルェントになった細胞を 0· 02%EDTA含有 D— PBS (—）で剥がし、遠 心分離で細胞を回収し、膜調製用バッファー（10 mM NaHCO pH 7.4、プロテア一 ゼインヒビタ一力クテル (ロシュ)）に懸濁し、ポリトロンホモジナイザー（モデル PT— 31 00, INEMATICA AG)にて 20000rpmで 20秒間を 3回処理することで細胞を破砕 した。細胞破砕後、 2000rpmで 10分間遠心分離して、膜画分を含む上清を得た。 その上清を超遠心機（モデル L8— 70M,ローター 70Ti,ベックマン）にて 30000rp mで 1時間遠心分離して、膜画分を含む沈殿物を得た。得られた各クローンの膜画 分を次に示す結合実験に供した。
96ウェルマイク口プレートに結合アツセィバッファー (50 mM Tris- HC1， 10 mM MgCl ， 0.5% BSA,プロテアーゼインヒビターカクテル ρΗ7·5)で希釈した膜画分（20 g/ ゥエル）およびリガンドである [3H]プラゾシン（2· 5ηΜ,パーキンエルマ一ライフサイ エンス）を添加し、室温で 1時間反応させた。非特異的な結合の測定には、さらにフエ ントールァミン（Sigma)を 10〃 Μになるように添加した。次に、セルハーべスター（パ 一キンエルマ一ライフサイエンス）を使用して反応液を濾過することで膜画分をュニ フィルター GF/C (パーキンエルマ一ライフサイエンス）に移し、氷冷した 50mM Tr isバッファー（ρΗ7· 5)で 3回洗浄した。フィルターを乾燥後、マイクロシンチ 0 (パー キンエルマ一ライフサイエンス）をフィルターに加え、トップカウント（パーキンエルマ一 ライフサイエンス）で放射活性を計測した。膜画分を用いた結合測定で最も優れた S /Β値 (全結合放射活性/非特異的結合放射活性)を示した株を用いて、次に示す 化合物評価用の膜画分を上記と同様の方法にて調製し、以下の化合物評価に用い た。
(iii)実施例化合物の評価
96ウェルマイク口プレートに結合アツセィバッファーで希釈した膜画分（20 μ g/wel 1)、化合物および [3H]—プラゾシン（2· 5ηΜ,パーキンエルマ一ライフサイエンス） を添加し、室温で 1時間反応させた。非特異的な結合の測定には、さらに coldのリガ ンドであるフェントールァミン（Sigma)を 10〃 Mになるように添加した。次に、セルハー ベスター（パーキンエルマ一ライフサイエンス）を使用して反応液を濾過することで膜 画分をュニフィルター GF/C (パーキンエルマ一ライフサイエンス）に移し、冷却した 50mM Trisバッファー（pH7. 5)で 3回洗浄した。フィルターを乾燥後、マイクロシ ンチ 0 (パーキンエルマ一ライフサイエンス）をフィルターに加え、トップカウント（パー キンエルマ一ライフサイエンス）で放射活性を計測した。
[3H]—プラゾシンの膜画分への結合量を 50%にまで減少させるのに必要な化合 物の濃度（IC )を GlaphPadPrism Ver3. 2 (GlaphPad Software)にて算出した。
50
上記の方法で測定した結果（1 11 Mにおける α 受容体結合阻害率）を表 4に示す
1D
〇
[0357] [表 4]
試験化合物 結合阻害率（％)
19 99. 1
20 100. 5
23 81. 8
26 75. 7
32 93. 9
149 96. 0
151 69. 5
156 91. 8
168 94. 7
169 100. 3
181 95. 4
182 99. 2
[0358] 試験例 2 膀胱出口部閉塞 (BOO)モデルラットの摘出膀胱筋における α 受容体 刺激誘発収縮
(i) 7週齢の Wistar系雄性ラット（日本クレア、東京）を使用した。 BOOラットの作製は 既芊! ^こ従レヽ ίτつ 7こ (Hasmmoto T, Nagabukuro H and Doi T: Effects of the selective acetylcholinesterase inhibitor TAK-802 on the voiding behavior and bladder mass in crease in rats with partial bladder outlet obstruction. J Urol. 174: 1137—41·， 2005.) 。ペントバルビタール (50 mg/kg i.p.、大日本住友製薬、大阪)麻酔後、下腹部を正 中切開し膀胱を露出した。前立腺を剥離した後、外径 1.2 mmのガラス棒を添えて尿 道を結紮し、ガラス棒を取り除いて尿道の部分閉塞を作製した。結紮の手技のみ施さ なかった動物を偽手術ラットとした。手術後、腹部を縫合し、ペニシリン (2000 IU/rat 、ペニシリン Gカリウム、明治製菓、東京)を皮下投与した。閉塞手術後 2週間から 4週 間経過した動物を使用した。
(ii)摘出膀胱筋の収縮反応
(1)膀胱筋標本の作製
BOOモデルラットまたは偽手術ラットを断頭屠殺し、膀胱を摘出した。膀胱三角部 を除く膀胱体部より縦方向に長さ 7-10 mm、幅約 3 mmの筋条片を、各膀胱から 4_6標 本作製した。
(2)張力の測定
作製した膀胱筋標本を、 95% 0 - 5% COガスを通気した modified Krebs液を満たし たマグヌス槽内に懸垂した。収縮張力は等尺性ひずみトランスデューサー（TSD 125C 、 Biopac systems, Santa Barbara, CA、 USA)にて測定し、アンプ（DA100C、 Biopac s ystems)および多チャンネルデータ解析装置（MP100A-CE、 Biopac systems)を介し て PC (ThinkCentre、 IBM, USA)のハードディスクに記録した。データの取り込みは、 専用ソフトウェア（Acqknowledge 3.8.1. , Biopac systems)を用い、サンプリング間隔は 0.2秒（5 Hz)とした。標本を約 1 gの負荷をかけて懸垂し、 1時間以上の平衡期間の後 、以下の実験を行った。
フエ二レフリン（10— 8 - 10— 4 mol/L)は 3倍公比で累積的に処置し、張力の変化を観 察した。試験終了後に 100 mmol/L Cl-modified Krebs液にて収縮を誘発した。
(3)データの解析
フエ二レフリン刺激による張力変化は、以下に示す 2方法 [%KC1法および標準偏 差（Stddev)法]により評価した。
(3— 1 ) %KC1法
フエユレフリンを累積的に処置した各濃度の観察時間終了直前 1分間の最大張力 を測定した。また、フエ二レフリン処置直前 1分間および 100 mmol/L KC1処置直前 1 分間における最大張力と、 100 mmol/L KC1誘発収縮の最大張力を測定した。フエ二 レフリンの各濃度における張力変化 (各濃度処置後の最大張力 薬物処置前の最 大張力）を算出し、 100 mmol/L KC1誘発収縮張力（100 mmol/L KC1処置後の最大 張力 処置前の最大張力）により標準化した。
(3— 2) Stddev法
フエユレフリン処置直前 3分間、ならびに累積的に処置した各濃度の観察時間終了 直前 3分間の標準偏差を測定し、その差 (各濃度処置後の標準偏差 薬物処置前 の標準偏差)を算出することにより、持続的かつ律動的な振動を伴う収縮反応の大き さを数値化した。
(iii) BOOモデルラットの摘出膀胱筋における α 受容体刺激誘発収縮
摘出膀胱筋標本にフエ二レフリンを累積的に処置したところ、 BOOモデルラットにお いて、偽手術ラットに比べ顕著に大きな持続的かつ律動的な振動を伴う収縮反応が 濃度依存的に認められた（図 1および 2を参照）。
試験例 3 膀胱出口部閉塞 (BOO)モデルラットの摘出膀胱筋における α 受容体刺 激誘発収縮に対する SNAP-8719の作用
(i) 7週齢の Wistar系雄性ラット（日本クレア、東京）を使用した。 BOOラットの作製は 既芊! ^こ従レヽ ίτつ 7こ (Hasmmoto T, Nagabukuro H and Doi T: Effects of the selective acetylcholinesterase inhibitor TAK-802 on the voiding behavior and bladder mass in crease in rats with partial bladder outlet obstruction. J Urol. 174: 1137—41·， 2005.) 。ペントバルビタール (50 mg/kg i.p.、大日本住友製薬、大阪)麻酔後、下腹部を正 中切開し膀胱を露出した。前立腺を剥離した後、外径 1.2 mmのガラス棒を添えて尿 道を結紮し、ガラス棒を取り除いて尿道の部分閉塞を作製した。手術後、腹部を縫合 し、ペニシリン (2000 IU/rat,ペニシリン Gカリウム、明治製菓、東京）を皮下投与した
。閉塞手術後 2週間から 4週間経過した動物を使用した。
(ii)摘出膀胱筋の収縮反応
(1)膀胱筋標本の作製
BOOモデルラットを断頭屠殺し、膀胱を摘出した。膀胱三角部を除く膀胱体部より 縦方向に長さ 7-10 mm、幅約 3 mmの筋条片を、各膀胱から 4_6標本作製した。
(2)張力の測定 作製した膀胱筋標本を、 95% 0 - 5% COガスを通気した modified Krebs液を満たし たマグヌス槽内に懸垂した。収縮張力は等尺性ひずみトランスデューサー（TSD 125C 、 Biopac systems, Santa Barbara, CA、 USA)にて測定し、アンプ（DA100C、 Biopac s ystems)および多チャンネルデータ解析装置（MP100A-CE、 Biopac systems)を介し て PC (ThinkCentre、 IBM, USA)のハードディスクに記録した。データの取り込みは、 専用ソフトウェア（Acqknowledge 3.8.1. , Biopac systems)を用い、サンプリング間隔は 0.2秒（5 Hz)とした。標本を約 1 gの負荷をかけて懸垂し、 1時間以上の平衡期間の後 、以下の実験を行った。
フエ二レフリン (3 mol/L)を処置し、収縮を誘発した。収縮反応が安定した後（〉20 分）、溶媒を 30分間隔で 0〜4回処置した後に SNAP-8719 (1 mol/L)を処置し、 30 分間張力を観察した。
(3)データの解析
フエユレフリン処置直前及び処置後に収縮が安定した後（約 20分間の観察時間終 了直前）の 5分間の標準偏差をそれぞれ測定し、その差を 100%とした。 SNAP-8719処 置後観察時間 (30分間)終了直前 5分間の標準偏差を測定し、抑制率を算出した。溶 媒処置群において溶媒を繰り返し処置するごとにフエ二レフリン誘発収縮の変動率を 算出し、 SNAP-8719の抑制率を対応する溶媒処置群の変動率により補正した。
(iii) BOOモデルラットの摘出膀胱筋における α 受容体刺激誘発収縮に対する SNA P-8719の作用
フエ二レフリン誘発収縮が安定した後、溶媒を 30分間隔で 0-4回処置した後、 SNAP -8719 (1 mol/L)を処置し、 30分間の収縮張力の変化を観察した。その結果、 SNA P-8719による抑制率は 51.2 ± 12.4、 47.4 ± 9.1 , 66.6 ± 8.7、 36.3 ± 9.4及び 8.7 土 32.3% (それぞれ溶媒を 0〜4回処置後の溶媒補正値、平均値土標準誤差、要素 数 N=5-8)であった。このことより、薬物を累積処置する場合、 4および 5回目の処置は 抑制作用を正確に評価できない可能性が示唆された。したがって、薬物の累積処置 による評価は 30分間隔で 3濃度までとした。
試験例 4 膀胱出口部閉塞 (BOO)モデルラットの摘出膀胱筋における α 受容体刺 激誘発収縮に対する各種薬物の効果 (i) 7週齢の Wistar系雄性ラット（日本クレア、東京）を使用した。 BOOラットの作製は 既幸!^こ従レヽ TTつ 7こ (Hashimoto T, Nagabukuro H and Doi T: Effects of the selective acetylcholinesterase inhibitor TAK-802 on the voiding behavior and bladder mass in crease in rats with partial bladder outlet obstruction. J Urol. 174: 1137—41 ·， 2005.) 。ペントバルビタール (50 mg/kg i.p.、大日本住友製薬、大阪)麻酔後、下腹部を正 中切開し膀胱を露出した。前立腺を剥離した後、外径 1.2 mmのガラス棒を添えて尿 道を結紮し、ガラス棒を取り除いて尿道の部分閉塞を作製した。手術後、腹部を縫合 し、ペニシリン (2000 IU/rat,ペニシリン Gカリウム、明治製菓、東京）を皮下投与した
。閉塞手術後 2週間から 4週間経過した動物を使用した。
(ii)摘出膀胱筋の収縮反応
( 1 )膀胱筋標本の作製
BOOモデルラットを断頭屠殺し、膀胱を摘出した。膀胱三角部を除く膀胱体部より 縦方向に長さ 7-10 mm、幅約 3 mmの筋条片を、各膀胱から 4_6標本作製した。
(2)張力の測定
作製した膀胱筋標本を、 95% 0 - 5% COガスを通気した modified Krebs液を満たし たマグヌス槽内に懸垂した。収縮張力は等尺性ひずみトランスデューサー（TSD 125C 、 Biopac systems, Santa Barbara, CA、 USA)にて測定し、アンプ（DA100C、 Biopac s ystems)および多チャンネルデータ解析装置（MP100A-CE、 Biopac systems)を介し て PC (ThinkCentre、 IBM, USA)のハードディスクに記録した。データの取り込みは、 専用ソフトウェア（Acqknowledge 3.8.1. , Biopac systems)を用い、サンプリング間隔は 0.2秒（5 Hz)とした。標本を約 1 gの負荷をかけて懸垂し、 1時間以上の平衡期間の後 、以下の実験を行った。
フエ二レフリン (3 mol/L)を処置し、収縮を誘発した。収縮反応が安定した後（〉20 分）、薬物を 10倍公比、 30分間隔で累積的に 3回処置して張力の変化を観察した。
(3)データの解析
a 受容体刺激による張力変化は、以下に示す 2方法 [平均法および標準偏差 (Std dev)法]により評価した。
(3— 1 )平均法 フエユレフリン処置直前及び処置後に収縮が安定した後 (約 20分間の観察時間終 了直前)の 1分間の平均張力をそれぞれ測定し、その差を 100%とした。薬物の各濃度 の処置後観察時間（30分間）終了直前 1分間の平均張力を測定し、各濃度における 薬物の抑制率を算出した。溶媒処置群において溶媒を 3回処置するごとにフエ二レフ リン誘発収縮の変動率を算出し、各濃度における薬物の抑制率を対応する溶媒処 置群の変動率により補正した。各濃度の抑制率に基づき、前臨床パッケージ (SASィ ンスティチュートジャパン、 Ver. 5.0)から平均張力を 50%抑制する濃度（IC 値)を算
50
Jtjレに。
(3— 2) Stddev法
フエユレフリン処置直前及び処置後に収縮が安定した後（約 20分間の観察時間終 了直前）の 5分間の標準偏差をそれぞれ測定し、その差を 100%とした。薬物の各濃度 の処置後観察時間（30分間）終了直前 5分間の標準偏差を測定し、各濃度における 薬物の抑制率を算出した。溶媒処置群において溶媒を 3回処置するごとにフエ二レフ リン誘発収縮の変動率を算出し、各濃度における薬物の抑制率を対応する溶媒処 置群の変動率により補正した。各濃度の抑制率に基づき、前臨床パッケージ (SASィ ンスティチュートジャパン、 Ver. 5.0)にて持続的かつ律動的な振動を伴う収縮反応を 30%抑制する濃度 (IC 値)を算出した。
30
(iii) a 受容体拮抗作用を有する既知化合物のフエユレフリン誘発収縮抑制効果
1D
フエ二レフリン (3 a mol/L)添加により誘発される律動的な収縮反応に対する各種 a 受容体拮抗作用を有する既知化合物の作用を、平均法および Stddev法で評価
1D
した。その結果、 BPH治療薬として使用されているタムスロシンおよびナフトビジルは 、 V、ずれもフエ二レフリン誘発収縮反応を抑制した。また選択的 α 拮抗薬である SN
1D
AP-8719および ΒΜΥ7378は、いずれもフエ二レフリン誘発収縮反応を抑制した（図 3 および表 5を参照）。以上の成績より、フエ二レフリン誘発収縮抑制効果は α 受容
1D 体を介して作用したと考察される。
[表 5] BOOモデルラットの摘出膀胱筋における α！受容体刺激誘発収縮に対する各種薬物 の効果
フエ二レフリン誘発
収縮に対する抑制作用
化合物
(stddev法） IC60 (平均法:
nmol/し nmol/L
タムスロシン 9. 4 34
ナフトビジル 3800 1500
SNAP- 8719 180 360
BMY 7378 89 270
[0362] なお、タムスロシン1)、ナフトビジル υ、 SNAP-87192)および BMY 7378 の α
ID
体拮抗作用につレ、ては、以下の参考文献を参照されたレ、。
1 Takei, R.， Ikegaki, L， Shibata, K. et al. : Naftopidil, novel alphal-adrenoceptor antagonist, displays selective inhibition of canine prostatic pressure and high affinity binding to cloned human alph 1 -adrenoceptors . Jpn. J. Pharmacol., 79: 447， 1999
2) Konkel， M. J霧， Wetzel, J. Μ·， Cahir, M. et al. : Synthesis and structure-activity re lationship of fluoro analogues of 8-{2-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-l-yl]ethyl}-8- azaspiro[4.5]decane-7,9-dione as selective alpha( 1 d)-adrenergic receptor antagonis ts. J. Med. Chemリ 48: 3076， 2005
3) Leonardi, Α·， Barlocco, D.， Montesano, F. et al. : Synthesis, screening, and molec ular modeling of new potent and selective antagonists at the alpha Id adrenergic rec eptor. J. Med. Chem., 47: 1900， 2004
[0363] 製剤例 1
(1)実施例 1の化合物 lOmg
(2)乳糖 60mg
(3)コーンスターチ 35mg
z—ス 3mg
2mg 実施例 1で得られた化合物 10mg、乳糖 60mgおよびコーンスターチ 35mgの混合 物を、 10重量0 /0ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液 0. 03mL (ヒドロキシプロ ピルメチルセルロースとして 3mg)を用いて顆粒化した後、 40°Cで乾燥し、篩過する 。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム 2mgと混合し、圧縮する。得られる素錠を 、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティン グする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艷出してコート錠を得る。
[0364] 製剤例 2
(1)実施例 1の化合物 10mg
(2)乳糖 70mg
(3)コーンスターチ 50mg
(4)可溶性デンプン 7mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3mg
実施例 1で得られた化合物 1 Omgとステアリン酸マグネシウム 3mgを可溶性デンプ ンの水溶液 0. 07mL (可溶性デンプンとして 7mg)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖 7 Omgおよびコーンスターチ 50mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
産業上の利用可能性
[0365] 本発明の化合物 (I)は、優れた選択的 α 受容体拮抗作用を有し、下部尿路疾患
1D
等の予防 ·治療剤として有用である。また、本発明のスクリーニング方法によれば、 α アドレナリン受容体を拮抗する下部尿路疾患の予防'治療剤のスクリーニングを迅
1D
速かつ簡便に行うことができる。
本出願は、 日本で出願された特願 2006— 287957を基礎としておりその内容は本 明細書に全て包含される。

Claims

請求の範囲
[1] 式
[化 1]
Figure imgf000168_0001
〔式中、
R1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R2は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい 複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基ま たは置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R4は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R5は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；およ び
R6は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基を示す。〕で表される化合物また はその塩を含有してなる α アドレナリン受容体拮抗剤。
1D
[2] 下部尿路疾患予防 ·治療剤である請求項 1記載の α アドレナリン受容体拮抗剤。
1D
[3] 哺乳動物に式 [化 2]
Figure imgf000169_0001
〔式中、
R1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R2は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい 複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基ま たは置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R4は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R5は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；およ び
R6は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基を示す。〕で表される化合物また はその塩の有効量を投与することを特徴とする下部尿路疾患予防'治療方法。 下部尿路疾患予防 ·治療剤を製造するための式
[化 3]
Figure imgf000170_0001
〔式中、
R1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R2は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい 複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基ま たは置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R4は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R5は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；およ び
R6は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基を示す。〕で表される化合物また はその塩の使用。
式
[化 4]
Figure imgf000171_0001
〔式中、
R は置換基を有して!/、てもよ!/、ベンジル基；
R2aは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R3aは置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基 、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基または置換 基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R4aは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R5aは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；およ び
R6aは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基を示 す。〕で表される化合物 (但し、
5-クロ口- 1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-フエニルメチル -3-ピリジンカルボキサミド、 5-ブロモ -1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-フエニルメチル -3-ピリジンカルボキサミド、 5-ァミノカルボニル -3-クロ口- 1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1-フエニルメチル -2-ピリジン力 ルボン酸および
5-ァミノカルボニル -3-ブロモ -1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1-フエニルメチル -2-ピリジン力 ルボン酸を除く）またはその塩。
[6] Rlaが、（i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ
1 -6 基、（iii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（iv)アミノスルホニル
1 - 6
基、（V)ジ -Ν,Ν-C アルキルアミノスルホニル基、（vi) C アルキル基で置換され
1 -6 1 - 3
ていてもよいスルホニル基、（vii)シァノ基、および (viii)アミノ基、水酸基および C
1 - 3 アルキル基から選ばれる置換基で置換されてレ、てもよ!/、ァシル基から選ばれる置換 基を 1な!/、し 3個有して!/、てもよ!/、ベンジル基；
R2aが、水素原子；
R3aが、アミノ基；
R4aが、水素原子；
R5aが、ハロゲン原子、水素原子、メチル基、シァノ基またはメトキシ基；および
R6aが水素原子である請求項 5記載の化合物。
[7] 式
[化 5]
R4b 0
R6b人 N人 NR2b
R1 b
〔式中、
Rlbは C アルキル；
1 - 6
R2bは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R3bは置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基 、置換基を有してレ、てもよ!/、ァミノ基または置換基を有して!/、てもよ!/、チオール基；
R4bは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ァシル基、置換基を有していてもよい複 素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基また は置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基； R5bは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基また は置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；および
R6bは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、ァシル基、置換基を有していてもよい複 素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基また は置換基を有してレ、てもよレ、チオール基を示す。〕で表される化合物（但し、
5- (ァミノカルボニル) -3-クロ口- 1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1-メチル -2-ピリジンカルボン 酸、
5- (ァミノカルボニル) -3-ブロモ -1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1-メチル -2-ピリジンカルボン 酸、
5- (ァミノカルボニル) -卜ブチル -3-クロ口- 1，6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 2-ピリジンカルボン 酸、
5- (ァミノカルボニル) -3-ブロモ -1-ブチル -1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 2-ピリジンカルボ ン酸および
5-クロ口- 1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-メチル -3-ピリジンカルボキサミドを除く）またはそ の塩。
式
[化 6]
Figure imgf000173_0001
〔式中、
Rlcは置換基を有してレ、てもよ!/、フエニル基；
R2eは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R3eは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよ い複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基 または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R4eは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R5eは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；およ び
R6eは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基を示 す。〕で表される化合物 (但し、
ジェチル 1，1 ' -(1，4-フエ二レン)ビス [2-ィミノ- 4,6-ジメチル -5- (フエニルジァゼニ ル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキシラート]、
ジェチノレ 1， 1 ' -( 1，4-フエ二レン)ビス {5_[(4-クロ口フエ二ノレ)ジァゼニル] -2-ィミノ- 4， 6-ジメチル -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボンキシラート }、
5- (ァミノカルボニル) -3-ブロモ -1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1-フエニル -2-ピリジンカルボ ン酸、
5-ブロモ -1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-フエニル -3-ピリジンカルボン酸アミド、
5-ァセチル -1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 4-メチル -1-フエニル -3-ピリジンカルボン酸ェチ ル、
5-ァセチル -1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-フエニル -4-(2-フエニルェテュル) -3-ピリジン カルボン酸ェチル、
5-ァセチル -1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-フエニル -4- [(フエニルヒドラゾノ)メチル ]-3-ピ リジンカルボン酸ェチル、
5-クロ口- 1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-フエニル -3-ピリジンカルボン酸アミド、
5-クロ口- 1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-(2-メチルフエニル) -3-ピリジンカルボン酸アミド、 5-クロ口- 1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1-(3-メチルフエニル) -3-ピリジンカルボン酸アミド、 5-クロ口- 1,2-ジヒドロ- 2-ィミノ- 1_(4-メチルフエニル) -3-ピリジンカルボン酸アミド、 5- (ァミノカルボ二ル)- 3-クロ口- 1,6-ジヒドロ- 6 -ィミノ- 1_(2-メチルフエニル) -2-ピリ ジンカルボン酸、
5- (ァミノカルボニル) -3-クロ口- 1,6-ジヒドロ- 6 -ィミノ- 1_(3-メチルフエニル) -2-ピリ ジンカルボン酸、
5- (ァミノカルボニル) -3-クロ口- 1,6-ジヒドロ- 6 -ィミノ- 1_(4-メチルフエニル) -2-ピリ ジンカルボン酸、
5- (ァミノカルボニル) -3-クロ口- 1,6-ジヒドロ- 6 -ィミノ- 1-フエニル -2 -ピリジンカルボ ン酸、
1，2 -ジヒドロ- 1,4,6-トリフエニル -2- (フエ二ルイミノ) -3,5-ピリジンカルボン酸ジメチル および
4，6 -ビス (ジェチルァミノ) - 1 ,2-ジヒドロ- 1-フエニル -2- (フエ二ルイミノ) -3, 5-ピリジン カルボン酸ジェチルは除く）またはその塩。
Rlcが、（i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ
1 -6 基 （ίίί)ハロゲン原子で置換された C アルキル基、（iv)C シクロアルキル基、（V)
1 -6 3-8
C ァリール基、および (vi)C ァリールォキシ基から選ばれる置換基を 1ないし 3
6 - 14 6- 14
個有するフエニル基；
R2cが、水素原子；
R3cが、アミノ基；
R4cが、水素原子；
R5。が、ハロゲン原子；および
R6cが、水素原子である請求項 8記載の化合物
式
[化 7] \Nへ NR2d
〔式中、
Rldは
(1)置換基を有してレ、てもよ!/、複素環基、
(2)置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアルキル基、
(3)式— CRldaRldbRlde (式中、 Rldaは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキ ル基または置換基を有してレ、てもよ!/、ァリール基； Rldbは、置換基を有して!/、てもよ!/ヽ アルキル基または置換基を有してレ、てもよ!/、ァリール基； Rldeは、置換基を有して!/ヽ てもよ!/、ァリール基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基を示す。 )、
(4)式— CH Rldd (式中、 Rlddは、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換
2
基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置 換基を有して!/、てもよ!/、ァリ一ルスルホニル基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素 環基を示す。）、
(5)式—（CH ) — Rlde (式中、 nは 2ないし 5の整数、 Rldeは置換基を有していてもよ
2 n
ぃシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルケニル基、置換基を有して いてもよいァリール基、ァシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有し ていてもよいチオール基または置換基を有していてもよい水酸基を示す。また、（CH ) は置換基を有していてもよい。）、
2 n
(6)置換基を有して!/、てもよ!/、インデュル基、
(7)置換基を有して!/、てもよ!/、ナフチル基または
(8)置換基を有して!/、てもよ!/、フルォレニル基；
R2dは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、ァシル基または置換基を 有していてもよい複素環基；
R3dは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよ い複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基 または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R4dは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；
R5dは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基；およ び
R6dは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、 置換基を有してレ、てもよ!/、水酸基または置換基を有してレ、てもよ!/、チオール基を示 す。〕で表される化合物 (但し、
1,6-ジヒドロ- 1_(2-ヒドロキシェチル) -6-ィミノ- [3,4， -ビビリジン] -5-カルボン酸アミド
1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- 1_(2-メトキシェチル) -[3，4，-ビビリジン] -5-カルボン酸アミド、 1-[3_ (ジェチルァミノ)プロピル] -1,6-ジヒドロ- 6-ィミノ- [3,4， -ビビリジン] -5-カルボ ン酸アミドおよび
7_[[(5-ァミノ- 1,2,4-チアジアゾール -3-ィル) (メトキシィミノ)ァセチル]ァミノ] -3-K3- カルボキシ -2-ィミノ- 1(2H)_ピリジニル)メチル ]-8-ォキソ -5-チア- 1-ァザビシクロ [4.2 • 0]ォクト -2-ェン -2-カルボン酸は除く）またはその塩。
Rldが、
(1)ハロゲン原子および C ァリール基から選ばれる置換基を 1ないし 3個有してい
6- 14
てもよく、また、ベンゼン環と縮合していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原 子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香 族複素環基、
(2)ベンゼン環と縮合して!/、てもよ!/、C シクロアルキル基、
3-8
(3)式— CRlda Rldb Rldc' (式中、 Rlda 'は、水素原子; Rldb'は、 C アルキル基; Rldc' は、（i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ基、（
1-6
iii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（iv)アミノスルホニル基、（
1-6
V)ジ -Ν,Ν-C アルキルアミノスルホニル基、（vi)C アルキル基で置換されていて
1-6 1-3
もよぃスルホニル基、（vii)シァノ基、および (viii)ァシル基から選ばれる置換基を 1な いし 3個有していてもよいァリール基を示す。）、
(4)式— CH Rldd' (式中、 Rldd'は、（1)水酸基で置換されていてもよいシクロアルキル
2
基、または (2)(i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコ
1-6 キシ基、（iii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（iv)アミノスルホ
1-6
ニル基、（V)ジ _N，N-C アルキルアミノスルホニル基、（vi)C アルキル基を有して
1-6 1-3 いてもよいスルホニル基、（vii)シァノ基、および (viii)ァシル基から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよいナフチル基を示す。）、
(5)式一（CH ) — Rlde' (式中、 nは 2ないし 5の整数、 Rldeは、
2 n
1)水酸基で置換されてレ、てもよ!/、シクロアルキル基、
2)水酸基で置換されて!/、てもよ!/、シクロアルケニル基、
3) (i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ基、（ii
1-6
i)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（iv)アミノスルホニル基、（V
1-6
)ジ-N，N-C アルキルアミノスルホニル基、（vi)C アルキル基で置換されていて
1-6 1-3
もよぃスルホニル基、（vii)シァノ基、および (viii)ァシル基から選ばれる置換基を 1な V、し 3個有して!/、てもよ!/、ァリール基、
4) (i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ基、（ii
1-6
i)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（iv)アミノスルホニル基、（V
1-6
)ジ-N，N-C アルキルアミノスルホニル基、（vi)C アルキル基で置換されていて
1-6 1-3
もよぃスルホニル基、（vii)シァノ基、および (viii)ァシル基から選ばれる置換基を 1な V、し 3個有して!/、てもよ!/、ァリールォキシ基、または
5) (i)ハロゲン原子、（ii)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルコキシ基、（iii
1-6
)ハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、（iv)アミノスルホニル基、（V
1-6
)ジ-N，N-C アルキルアミノスルホニル基、（vi)C アルキル基で置換されていて
1-6 1-3
もよぃスルホニル基、（vii)シァノ基、および (viii)ァシル基から選ばれる置換基を 1な V、し 3個有して!/、てもよ!/、ァリール基で置換されて!/、てもよ!/、チオール基を示し、 (CH ) は C アルキル基を有していてもよい。）、
2 n 1 - 3
(6)ハロゲン原子、シァノ基、メチルスルホニル基およびァシル基から選ばれる置換 基を有してレ、てもよ!/、インデュル基、
(7)ハロゲン原子、シァノ基、メチルスルホニル基およびァシル基から選ばれる置換 基を有していてもよいナフチル基、または
(8)ハロゲン原子、シァノ基、メチルスルホニル基およびァシル基から選ばれる置換 基を有してレ、てもよ!/、フルォレニル基；
R2dが水素原子；
R3dがァミノ基；
R4dが水素原子；
R5dがハロゲン原子、水素原子、メチル基、シァノ基またはメトキシ基；および
R6dが水素原子である請求項 10記載の化合物。
5-クロ口- 1-(3-クロ口ベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド、 5-クロ口- 1-(3，4-ジクロロベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド
5-クロ口- 1-[(5-クロ口- 2-チェニル)メチル ]-2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド、
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(1-ナフチル) -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド、
5-クロ口- l-[(lR)-2，3-ジヒドロ- 1H-インデン -1-ィル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド、
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[(1R)-1-フエニルェチル] -1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミ ド、
5-クロ口- 1-[4-クロ口- 2- (メチルスルホニノレ)ベンジル] -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン -3-カノレポキサミド、
1-(3-クロ口ベンジル) -5-シァノ -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド、 5-クロ口- 1-(3_クロ口- 5-シァノベンジル) -2-ィミノ- 1,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキ サミド、 5-クロ口- 1-(5-シァノ -2-フルォロベンジル) -2-ィミノ- 1 ,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド、
5-クロ口- 1-(3_シァノ -5-フルォロベンジル) -2-ィミノ- 1 ,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボ キサミド、
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-(2，4，5-トリフルォロベンジル) -1 ,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキ サミド、
5-クロ口- 2-ィミノ- 1-[3_ (メチルスルホニル)ベンジル] -1 ,2-ジヒドロピリジン- 3-カル ボキサミドおよび
5-クロ口- 1-(3_シァノベンジル) -2-ィミノ- 1 ,2-ジヒドロピリジン- 3-カルボキサミド 力 なる群より選択される化合物またはその塩。
[13] 請求項 5ないし 12のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[14] 膀胱出口部閉塞ラットの膀胱平滑筋張力を測定することを特徴とする、 a ァドレ
1D ナリン受容体拮抗作用を有する下部尿路疾患の予防'治療剤のスクリーニング方法
〇
[15] a アドレナリン受容体作動活性を有する薬物の添加により膀胱出口部閉塞ラットの 膀胱平滑筋における律動性収縮反応を誘発あるいは増強し、 a アドレナリン受容
1D
体拮抗作用を有する下部尿路疾患の予防'治療剤を所定の時間間隔で投与し、各 投与について一定時間における収縮張力の変化を測定し、得られた収縮張力の変 化の大きさのバラツキに基づいて、該膀胱平滑筋における律動性収縮反応に対する 該予防 ·治療剤の抑制効果を評価することを特徴とする請求項 14記載のスクリー二 ング方法。
[16] a アドレナリン受容体作動活性を有する薬物を添加してから収縮張力の変化の測 定を開始するまでの時間を規定する力、、または α アドレナリン受容体拮抗作用を有
1D
する下部尿路疾患の予防 ·治療剤の投与回数を制限し、該薬物の添加後に時間の 経過とともに増加する α アドレナリン受容体が関与しない収縮成分を排除すること
1D
を特徴とする請求項 15記載のスクリーニング方法。
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