WO2008029912A1

WO2008029912A1 - Composé ayant un squelette de benzamide et une activité inhibitrice sélective de la cyclo-oxygénase (cox-1)

Info

Publication number: WO2008029912A1
Application number: PCT/JP2007/067493
Authority: WO
Inventors: Hiroki Kakuta; Kenji Sasaki; Hiroyuki Oda; Xiaoxia Zheng; Shun Harada
Original assignee: National University Corporation Okayama University
Priority date: 2006-09-07
Filing date: 2007-09-07
Publication date: 2008-03-13
Also published as: US20100069443A1; JPWO2008029912A1; EP2070908A4; EP2070908A1

Description

明細書

シクロォキシゲナーゼ l (COX-l)選択的阻害活性を有するベンズアミドを骨格とする化合物

技術分野

[0001] 本発明は鎮痛剤、抗炎症剤、抗がん剤、血小板凝集抑制剤及びシクロォキシゲナーゼ l (COX-l)選択的阻害剤に関する。

背景技術

[0002] シクロォキシゲナーゼ 1 (COX-1)選択的阻害剤は、胃腸障害なく鎮痛作用や血管新生抑制作用がみられること、また低阻害活性ではあるものの cox-i阻害作用を有するアスピリンに、血小板凝集抑制作用、大腸がんの死亡率低下作用がみられることが知られる。 cox-i選択的阻害剤の研究は、 cox-i阻害がインドメタシンなどの非ステロイド系抗炎症薬 (NSAIDs)の胃腸障害の原因と考えられてレ、たことから殆ど為されていなかった。しかしながら、この胃腸障害は COXのサブタイプのうち cox-i、 C OX-2の両方を阻害するときに見られるものであり、いずれかのみを阻害する場合においては胃腸障害が見られないことが報告されている。 2003年頃、 COX-2選択的阻害剤のレ、くつかに（口フエコキシブなど）心臓発作に関係することが報告されて以来、 COX-1阻害剤の研究は少しずつ再開されている。

[0003] その鎮痛作用を期待した COX-1選択的阻害剤としては、 3,4-ジァリールイソォキサゾール -5-酢酸（商品名：モフエゾラック）が臨床応用されて!/、る (特許文献 1参照）。特許文献 1：特開昭 56-59764号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0004] 本発明は新規な COX-1選択的阻害剤を提供することを目的とする。

[0005] また、モフエゾラックは酸性化合物である。 COX-1選択的阻害剤の有効成分が中性な!/、し塩基性の化合物であれば、当該化合物の代謝経路はモフエゾラックと異なるものと期待できることから、モフエゾラックなどの酸性 COX-1阻害剤に対する薬物過敏症が見られた場合における代替薬として期待できる。そこで本発明は中性ないし塩基性の化合物を有効成分として含む cox-i選択的阻害剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0006] 本発明者らは、強力なシクロォキシゲナーゼ阻害剤で知られるインドメタシンのシクロォキシゲナーゼ l(COX-l)内における立体構造を模倣し、種々のベンズァニリド誘導体を合成し、シクロォキシゲナーゼ阻害活性を調べたところ、アミノ基を有する化合物群に cox-i選択的な阻害活性を見出した。更にその化合物をピリジン環及びピリミジン環含有化合物と誘導体化したところ、水に対する溶解性が高ぐか

おいて鎮痛作用を示す化合物を発見するに至った。

[0007] 本発明は以下の発明を包含する。

[0008] (1)式：

[化 1]

[0009] (式中、 X及び Yの一方は COであり、かつ他方は NHであり；

W W³及び W⁴はそれぞれ独立に CH又は Nであり；

Z³及び Z⁴はそれぞれ独立に CH又は Nであり（ただしァミノ基が結合する Z²、 Z³又は Z⁴は CHである）；ァミノ基は 3位、 4位、 5位又は 6 位に位置する）

で表される化合物又はその塩。

[0010] (2) Xが COであり、 Yが NHであり、 Z¹が Nであり、 z Z³及び Z⁴が CHであり、 w W²、 W 及び W⁴が CHであり、かつアミノ基が 4位に位置する、 (1)記載の化合物（本明細書では「化合物 1」と称する）又はその塩。 [0011] (3) Xが COであり、 Yが NHであり、 Z¹が Nであり、 z Z³及び Z⁴が CHであり、 w\ W²、 W³ 及び W⁴が CHであり、ァミノ基が 6位に位置する、（1)記載の化合物 (本明細書では「化合物 2」と称する)又はその塩。

[0012] (4) Xが COであり、 Yが NHであり、 z z Z³及び Z⁴が CHであり、 w\ W²、 W³及び W⁴が

CHであり、かつアミノ基カ位に位置する、（1)記載の化合物 (本明細書では「化合物 3

」と称する)又はその塩。

[0013] (5) Xが COであり、 Y力 SNHであり、

W³及び W⁴が CHであり、かつアミノ基カ ¾位に位置する、（1)記載の化合物 (本明細書では「化合物 4 」と称する)又はその塩。

[0014] (6) X力 SNHであり、 Yが COであり、

W³及び W⁴が CHであり、かつアミノ基カ位に位置する、（1)記載の化合物 (本明細書では「化合物 5 」と称する)又はその塩。

[0015] (7) X力 SNHであり、 Yが COであり、

W³及び W⁴が CHであり、かつアミノ基カ ¾位に位置する、（1)記載の化合物 (本明細書では「化合物 6 」と称する)又はその塩。

[0016] (8) Xが COであり、 Y力 SNHであり、 Z¹及び Z⁴が Nであり、 Z²及び Z⁴が CHであり、

W²

、 W³及び W⁴が CHであり、かつアミノ基が 4位に位置する、 (1)記載の化合物（本明細書では「化合物 7」と称する）又はその塩。

[0017] (9) Xが COであり、 Y力 SNHであり、 Z¹が Nであり、∑ Z³及び Z⁴が CHであり、 W¹が Nであり、 W²、 W³及び W⁴が CHであり、かつアミノ基が 4位に位置する、 (1)記載の化合物（本明細書では「化合物 8」と称する）又はその塩。

[0018] (10) Xが COであり、 Y力 SNHであり、 Z¹が Nであり、∑ Z³及び Z⁴が CHであり、 W¹及び W² が Nであり、 W³及び W⁴が CHであり、かつアミノ基が 4位に位置する、 (1)記載の化合物

(本明細書では「化合物 9」と称する）又はその塩。

[0019] (11) X力 SNHであり、 Yが COであり、 Z¹が Nであり、∑ Z³及び Z⁴が CHであり、 ψ W²、

W³及び W⁴が CHであり、かつアミノ基が 4位に位置する、 (1)記載の化合物（本明細書では「化合物 10」と称する）又はその塩。

[0020] (12) X力 SNHであり、 Yが COであり、 Z¹が Nであり、∑ Z³及び Z⁴が CHであり、 W¹が Nであり、 W²、 W³及び W⁴が CHであり、かつアミノ基が 4位に位置する、 (1)記載の化合物（本明細書では「化合物 11」と称する）又はその塩。

[0021] (13) X力 SNHであり、 Yが COであり、 Z¹が Nであり、∑ Z³及び Z⁴が CHであり、 W²が Nであり、 W\ W³及び W⁴が CHであり、かつアミノ基が 4位に位置する、請求項 1記載の化合物（本明細書では「化合物 12」と称する）又はその塩。

[0022] (14) Xが COであり、 Yが NHであり、 Z¹が Nであり、 z Z³及び Z⁴が CHであり、 w\ W²、

W³及び W⁴が CHであり、かつアミノ基が 5位に位置する、請求項 1記載の化合物（本明細書では「化合物 13」と称する）又はその塩。

[0023] (15) Xが NHであり、 Yが COであり、 z z Z³及び Z⁴が CHであり、 W²が Nであり、 w

W³及び W⁴が CHであり、かつアミノ基が 4位に位置する、請求項 1記載の化合物（本明細書では「化合物 14」と称する）又はその塩。

[0024] (16) (1)〜(15)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮痛剤。

[0025] (17) (1)〜(15)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。

[0026] (18) (1)〜(15)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する杭がん剤。

[0027] (19) (1)〜(15)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血小板凝集抑制剤。

[0028] (20) (1)〜(15)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するシクロォキシゲナーゼ 1の選択的阻害剤。

[0029] (21)鎮痛を必要とする対象に、有効量の (1)〜(15)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における痛みを鎮める方法。

[0030] (22)炎症性疾患を予防又は治療する必要のある対象に、有効量の (1)〜(15)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における炎症性疾患の予防又は治療方法。

[0031] (23)がんを予防又は治療する必要のある対象に、有効量の (1)〜(15)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるがんの予防又は治療方法。

[0032] (24)血小板が存在する in vitro又は in vivoの環境中に、有効量の (1)〜(15)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を添加することを含む、 in vitro 又は in vivoにお!/、て血小板の凝集を抑制する方法。

[0033] (25)シクロォキシゲナーゼ 1が存在する in vitro又は in vivoの環境中に、有効量の (1)

〜(15)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を添加することを含む、 in vitro又は in vivoにおいてシクロォキシゲナーゼ 1を選択的に阻害する方法

[0034] (26)シクロォキシゲナーゼ 1の選択的阻害により改善され得る疾患又は症状の治療、予防又は改善を必要とする対象に、有効量の (1)〜(15)の!/、ずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における前記疾患又は症状の治療、予防又は改善方法。

[0035] (27)有効量の (1)〜(15)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、鎮痛のための医薬組成物。

[0036] (28)有効量の (1)〜(15)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、炎症性疾患の予防又は治療のための医薬組成物。

[0037] (29)有効量の (1)〜(15)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、がんの予防又は治療のための医薬組成物。

[0038] (30)有効量の (1)〜(15)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、 in vitro又は in vivoにおいて血小板の凝集を抑制するための組成物又は医薬組成物。

[0039] (31)有効量の (1)〜(15)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、 in vitro又は in vivoにおいてシクロォキシゲナーゼ 1を選択的に阻害するための組成物又は医薬組成物。

[0040] (32)有効量の (1)〜(15)のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する、シクロォキシゲナーゼ 1の選択的阻害により改善され得る疾患又は症状の治療、予防又は改善のための医薬組成物。

発明の効果 [0041] 本発明の化合物は、化学的に安定な新規骨格からなるシクロォキシゲナーゼ l(CO X-1)選択的阻害剤である。単純構造であるが故、工程数少なぐ高収率で大量合成力 Sできる。マウスを用いた試験により、高い鎮痛効果が示されている。また胃腸障害作用及び毒性がなレ、ことも確認された。既知のシクロォキシゲナーゼ 1選択的阻害剤であるモフエゾラックと異なり、塩基性の化合物である。本発明の化合物は、研究用試薬としても有用である。

[0042] 本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願 2006-242861号の明細書および/または図面に記載される内容を包含する。

発明を実施するための最良の形態

[0043] 本発明の化合物は、上記一般式で表される化合物である限りいずれであってもよい。

[0044] なかでも一般式中、

W²、 W³及び W⁴の組み合わせは、それらが属する芳香族環がベンゼン環、ピリジン環又はピリミジン環である組み合わせであることが好ましぐ Z¹ 、 Z³及び Z⁴の組み合わせは、それらが属する芳香族環がベンゼン環、ピリジン環又はピリミジン環である組み合わせであることが好ましい。

[0045] 本発明の化合物又は塩のなかでもより好ましいものは、上記の一般式中、 X及び Y の一方は COであり、かつ他方は NHであり； W¹及び W²は CH又は Nであり（ただし W¹及び W²が同時に Nであることはなく）、 W³及び W⁴が CHであり； Z¹が CH又は Nであり、 z Z³及び Z⁴が CHであり；アミノ基は 4位、 5位又は 6位に位置する化合物又はその塩であ

[0046] 本発明の化合物又は塩のなかでも特に好ましいものは、上記の一般式中、 X及び Y の一方は COであり、かつ他方は NHであり； W²が CH又は Nであり、 W¹, W³及び W⁴が C Hであり； Z¹が CH又は Nであり、 Z²、 Z³及び Z⁴が CHであり；アミノ基は 4位、 5位又は 6位に位置する化合物又はその塩であり、ァミノ基が 4位に位置する化合物又はその塩が最も好ましい。

[0047] 本発明の化合物又は塩のなかでも特に好ましいものは、上記の一般式中、 X力 SCO であり、 Yが NHであり；

Z³及び Z⁴が CHであり；アミノ基は 4位、 5位又は 6位に位置する化合物又はその塩である。 [0048] 本発明の化合物又は塩のなかでも特に好ましいものは、上記の一般式中、 X力 SNH であり、 Yが COであり； W¹及び W²は CH又は Nであり（ただし W¹及び W²が同時に Nであることはなく）、 W³及び W⁴力 SCHであり； Z¹が CH又は Nであり、 Z²、 Z³及び Z⁴が CHであり；アミノ基は 4位、 5位又は 6位に位置する化合物又はその塩である。

[0049] 本発明の化合物の好ましい具体例としては上記化合物 1〜14が挙げられる。

[0050] 本発明の一般式で表される化合物に包含される全ての化合物が COX-1選択的阻害作用を有することは本願明細書に開示された実験結果及び技術常識に基づき合理的に説明できる。その根拠は以下の通りである。 (0本発明の化合物に含まれる芳香環 (ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環等）は立体構造的に類似しており、互換性があることが知られている。また本明細書記載の実施例においても芳香環の種類に関わらず COX-1選択的阻害作用が確認されている。 (ii) -X-Y-が- CO-NH -であっても- NH-CO-であっても、同様の COX-1選択的阻害作用を有することが実施例において確認されている。 (iii)アミノ基をオルト位、メタ位、パラ位のいずれの位置に有する化合物につ!/、ても COX-1選択的阻害作用が確認されて!/、る。

[0051] なお in vitroアツセィにおいて、各々の化合物における COX-1阻害作用が確認されたことから、上記一般式で表される化合物は COX-1に対する分子生物学試薬としても有用と考えられる。

[0052] 本発明の化合物は薬理学的に許容される塩の形態で使用することもできる。薬学的に許容される塩としては、たとえば塩酸塩、硫酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩などの無機酸塩や、酢酸塩、クェン酸塩など有機酸塩が挙げられる。

[0053] 本発明に係る化合物又はその塩は、水との水和物や、低級アルコール等との溶媒和物の形態であってよい。本発明に係る化合物又はその塩の範囲内には、それらの水和物又は溶媒和物の形態も包含される。

[0054] 次に本発明の化合物の合成方法を、 -X-Y-が- CO-NH-である場合と- X-Y-が- N

H-CO-である場合とに分けて説明する。

[0055] -X-Y-が- CO-NH -である化合物は以下のスキームにより合成することができる。下記スキーム中、 w w²、 w³、 w⁴、 z Z²、 Z³及び Z⁴の定義及びアミノ基の結合位置につ!/、ては上記の通りである _c

[化 2]

厣料 1 中間体 A

中間体 A' 目的化合物

[0056] 以下に上記スキームに沿った合成の手順の一例を以下に示す。原料 1及び 2は巿販の試薬を使用することができる。

[0057] 原料 1にアンモニア水を室温撹拌しながら加え、 3時間程度反応させる。次いで反応混合物を水中に移したのち、酢酸ェチルで抽出する。酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。次いでろ過し、減圧下溶媒留去により粗生成物を得る。粗生成物を酢酸ェチル /へキサンの混合溶媒で再結晶して中間体 Aを得る。

[0058] 中間体 Aに原料 2、炭酸セシウム、 4,5-ビス (ジフエニルフォスフイノ) -9,9-ジメチルキサンチン、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジォキサンを加え、アルゴン置換した後、一晩加熱還流する。反応混合物をセライト濾過し、水中に移したのち、酢酸ェチルで抽出する。酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥する。次いでろ過し、減圧下溶媒留去により、粗生成物を得る。次に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 :2)により分離し、目的フラクションを減圧下溶媒留去により処理して粗生成物を得る。これを酢酸ェチル /へキサンの混合溶媒で再結晶し、中間体 A'を得る。 [0059] 中間体 A'を酢酸ェチルに溶かしパラジウム炭素を触媒量加え、水素風船下で室温撹拌し一晩程度反応させる。反応混合物をセライト濾過し、減圧下溶媒留去により粗生成物を得る。これを酢酸ェチル /へキサンの混合溶媒で再結晶し、目的化合物を得る。

[0060] -X-Y-が- NH-CO -である化合物は以下のスキームにより合成することができる。下記スキーム中、 w\ w²、 w³、 w⁴、 z z²、 z³及び z⁴の定義及びアミノ基の結合位置につ!/ヽては上記の通りである。

[化 3]

原料 3 中間体 B

[0061] 以下に上記スキームに沿った合成の手順の一例を示す。原料 3及び 4は市販の試薬を使用すること力できる。

[0062] 原料 3に室温下、撹拌しながらアンモニア水を加え、 3時間程度反応させる。次いで反応混合物を水中に移したのち、酢酸ェチルで抽出する。酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。次いでろ過し、減圧下溶媒留去により粗生成物を得る。粗生成物を酢酸ェチル /へキサンの混合溶媒で再結晶して中間体 Bを得る。

[0063] 中間体 Bに原料 4、炭酸セシウム、 4,5-ビス (ジフエニルフォスフイノ) -9,9-ジメチルキサンチン、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジォキサンを加え、アルゴン置換した後、一晩加熱還流する。反応混合物をセライト濾過し、水中に移したのち、酢酸ェチルで抽出する。酢酸ェチル層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥する。次いでろ過し、減圧下溶媒留去により、粗生成物を得る。次に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 :2)により分離し、目的フラクションを減圧下溶媒留去により処理して粗生成物を得る。これを酢酸ェチル /へキサンの混合溶媒で再結晶し、中間体 B 'を得る。

[0064] 中間体 B 'を酢酸ェチルに溶かしパラジウム炭素を触媒量加え、水素風船下で室温撹拌し一晩程度反応させる。反応混合物をセライト濾過し、減圧下溶媒留去により粗生成物を得る。これを酢酸ェチル /へキサンの混合溶媒で再結晶し、目的化合物を得る。

[0065] 本発明の化合物を対象、具体的にはヒト、マウス、ラット、ゥシなどの哺乳動物、特にヒトに投与することにより、これらの哺乳動物にいて COX-1を選択的に阻害することができる。従って本発明の化合物を対象に有効量投与することにより、 COX-1選択的阻害により治療、予防又は改善され得る疾患又は症状を治療、予防又は改善することができる。このような疾患又は症状としては、がん（特に大腸がん）、疼痛、炎症、血栓発生に起因する心疾患、脳血栓などが挙げられるがこれらには限定されない。

[0066] 本発明の化合物は、薬学的に許容される担体又は添加物を共に含む医薬組成物の形態で哺乳動物に投与され得る。このような担体及び添加物の例としては、水、薬学的に許容される有機溶剤、コラーゲン、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン

、カルボキシビュルポリマー、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ぺクチン、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフイン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソノレビトール、ラタトース、薬学的に許容される界面活性剤などの他、リボゾームなどの人工細胞構造物などが挙げられる。使用される添加物は、医薬組成物の剤形に応じて上記の中から適宜又は組み合わせて選択される。

[0067] 本発明の化合物は、経口経路又は非経口経路のいずれでも投与することができる [0068] 本発明の化合物を経口的に投与する場合、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤などの固形製剤、あるいは液剤、シロップ剤などの液体製剤等として製剤化して使用することができる。特に顆粒剤及び散剤は、カプセル剤として単位投与剤形とすることができる。液体製剤の場合は、使用する際に再溶解させる乾燥生成物の形態であってもよい

[0069] 固形製剤は製剤上一般に使用される結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤などの添加剤を含有することができる。また液体製剤は製剤上一般に使用される安定剤、緩衝剤、矯味剤、保存剤、芳香剤、着色剤などの添加剤を含有することができる

[0070] また非経口的に投与する場合は、注射剤、坐剤、皮膚外用剤などの剤形とすることができる。例えば注射剤は、本発明の化合物を溶液、懸濁液、乳液などに溶解又は懸濁して調製されるものであり、通常単位投与量アンプル又は多投与量容器の形態で提供される。また注射剤は、使用する際に適当な担体、例えば発熱物質不含の滅菌水に再溶解させる粉剤であってもよい。注射手法としては、例えば点滴静脈内注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、皮内注射が挙げられる。これらの非経口投与剤形は、通常それらの組成物中に薬学上一般的に使用される乳化剤、懸濁剤などの添加剤を含有する。

[0071] 医薬組成物中における本発明の化合物の量、並びに患者に対する本発明の化合物の投与量は、対象とする疾患又は症状を治療、予防又は改善することができる量であれば特に限定されず、用途、剤形、投与経路などに応じて適宜決定することできる。投与量の一例を挙げれば、例えば、 1日にっき患者体重 lkg当たり 1 50 mgであ

[0072] 本発明の化合物は、治療対象を特に限定しない COX-1選択的阻害剤の有効成分としても用いること力 Sできる。本発明の COX-1選択的阻害剤は、上記の医薬組成物と同様にして製剤化することが可能である。本発明の COX-1選択的阻害剤は生物学的研究試薬としても利用できる。

[0073] 以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例

[実施例 1]

の成，

以下の合成スキームに従って、 4- (トリフルォロメチノレ) "ら化合物 C及び C 'を経て化合物 1を調製した。

[化 4]

化合物 Cの合成

4- (トリフルォロメチル) -ベンゾイルク口ライド (417 mg， 2 mmol)に、アンモニア水 (2 m L)を室温撹拌しながら加え、 3時間反応させた。 TLCプレート（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2)で反応終了を確認後、水（10 mL)にあけ、酢酸ェチル（10 mL X 3)で抽出した。酢酸ェチル層を水（10 mL X 2)、飽和食塩水（10 mL)で洗浄、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒留去により粗生成物（355 mg， 2.0 mmol)を得た。これを酢酸ェチル /へキサンの混合溶媒で再結晶し、化合物 Cを得た（白色針状結晶、 359 mg)。収率 95%。融点 186.5- 187.5°C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO_d6) δ： 7. 63 , 8.19 (共に br s，共に 1 H, NH又は OH)， 8.06 (d， 2H， J = 8.0 Hz, Ar- H)， 7.84 (d， 2H， J = 8.0 Hz, Ar-H)

化 C 'の成，

化合物 C (352 mg， 1.9 mmol)に、 2_クロ口- 5_ニトロピリジン (295 mg， 1.9 mmol),炭酸セシウム (668 ml, 2. 1 mmol), 4，5_ビス (ジフエニルフォスフイノ) -9,9-ジメチルキサンチン (214 mg， 0.4 mmol),トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（82 mg， 0. 1 mmo 1)，ジォキサン（15 ml)を加え、アルゴン置換した後、ー晚加熱還流した。 TLCプレート (酢酸ェチル：へキサン =1:2)で反応終了を確認後、セライト濾過し、水（70 mL)にあけ、酢酸ェチル（70 mL X 3)で抽出した。酢酸ェチル層を水（70 mL X 2)、飽和食塩水（ 70 mL)で洗浄、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒留去により、粗生成物（852 mg， 2.7 mmol)を得た。次に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:2)により分離、目的フラクションを減圧下溶媒留去により粗生成物（495 mg)を得た。これを酢酸ェチル /へキサンの混合溶媒で再結晶し、化合物 C' を得た（白色針状結晶、 530 mg)。収率 92%。融点 115- 116。C。 'H-NMR (300 MHz, D MSO-d6) δ： 11.82 (s， 1H， NH), 8.69 (dd， 1H， J = 9.0, 3.0 Hz, Ar— H)， 8.45 (dd， 1H ， J = 9.0, 1.0 Hz, Ar-H), 8.22 (d， 2H， J = 8.0 Hz, Ar— H)， 7.91 (m， 3H， Ar— H) 目白勺 1の成，

化合物 C' (500 mg, 1.6 mmol)を酢酸ェチル (4 mL)に溶かしパラジウム炭素（1杯)を加え、水素風船下で室温撹拌しー晚反応させた。 TLC (酢酸ェチル：へキサン =1:2) で反応終了を確認後、セライト濾過し、減圧下溶媒留去により粗生成物（413 mg, 1.5 mmol)を得た。これを酢酸ェチル /へキサンの混合溶媒で再結晶し、目的化合物 1を得た（白色板状結晶、 314 mg)。収率 70%。融点 140.5-141.5°C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 10.62 (s， 1H， NH), 8.16 (d， 2H， J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.84 (d， 2H， J = 9.0 Hz, Ar-H), 7.75 (dd， 2H， J = 3.0, 1.0 Hz, Ar-H), 7.03 (dd， 1H， J = 9.0, 3.0 Hz,

Ar-H), 5.22 (s， 2H， NH )

化合物 2の合成

化合物 2は、 2-クロ口- 5-ニトロピリジンに代えて 2-クロ口- 3-ニトロピリジンを使用した以外は化合物 1と同一の手順で調整した。

収率 78%。融点 207-208°C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO_d6) δ： 10.57 (s， 1H， NH), 8.20 (d， 2H， J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.89 (d， 2H， J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.72 (m， 1H， Ar-H) ， 7.16 (dd， 1H， J = 8.0, 1.5 Hz, Ar-H), 7.08 (m， 1H， Ar-H), 5.10 (s， 2H， NH ) 化合物 3の合成

以下の合成スキームに従って、 4-二トロア二リンから化合物 Dを経て化合物 3を調製した。 [化 5]

化合物 Dの合成

4-二トロア二リン (276 mg， 2 mmol)に、ドライジクロロメタン (20 ml)、トリェチルァミン (0· 3 ml 2 mmol), 4_ (トリフルォロメチル) -ベンゾイルク口ライド (0.3 ml, 2 mmol)を順次室温撹拌しながら加え、 1.5時間反応させた。 TLC (酢酸ェチル：へキサン =1 :4)で反応終了を確認後、水 (50 mL)にあけ、ジクロロメタン (50 mL X 3)で抽出した。ジクロロメタン層を水 (50 mL X 2)で洗浄、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒留去により、粗生成物（700 mg， 2 mmol)を得た。次に、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 :6)により分離、目的フラクションを減圧下溶媒留去により、粗生成物 (410 mg)を得た。これを酢酸ェチル /へキサンの混合溶媒で再結晶し、目的化合物 Dを得た（白色針状結晶、 404 mg)。収率 65%。融点 196_198°C。 'Η-Ν MR (300 MHz, DMSO-d6) δ： 11.10 (s， 1H， NH), 8.29 (d， 2H， J = 9.5 Hz, Ar— H)， 8 .18 (d， 2H， J = 8.0 Hz, Ar— H)， 8.07 (d， 2H， J = 9.5 Hz, Ar— H)， 7.95 (d， 2H， J = 8.0 Hz, Ar-H)

目白勺 3の成，

化合物 D (345 mg, 1.1 mmol)を酢酸ェチル (20 mL)に溶かしパラジウム炭素（1杯)を加え、水素風船下で室温撹拌し 2時間反応させた。 TLC (酢酸ェチル：へキサン =1 :2) で反応終了を確認後、セライト濾過し、減圧下溶媒留去により粗生成物（303 mg, 1.0 mmol)を得た。これを酢酸ェチル /へキサンの混合溶媒で再結晶し、目的化合物 3を得た（白色粉状結晶、 279 mg)。収率 89%。融点 223_224°C。 [0078] 'H-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ： 10.09 (s， 1H， NH), 8.11 (d， 2H， J = 8.0 Hz, Ar- H)， 7.87 (d， 2H， J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.38 (s， 2H， J = 9.0 Hz, Ar-H), 6.55 (d， 2H， J = 9.0 Hz, Ar-H), 4.96 (s， 2H， NH )

化合物 4の合成

化合物 4は、 4-二トロア二リンに代えて 3-二トロア二リンを使用した以外は化合物 3と同一の手順で調整した。

[0079] 収率 74%。融点 159-162°C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO_d6) δ： 10.16 (s， 1H， NH), 8.10 (d， 2H， J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.89 (d， 2H， J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.09 (dd， 1H， J = 2. 2， 1.8 Hz, Ar-H), 6.97 (t， 1H， J = 8.0 Hz, Ar-H), 6.86 (d， 1H， J = 8.0 Hz, Ar-H), 6 .33 (ddd, 1H， J = 8.0, 2.2, 1.8 Hz, Ar-H), 5.12 (s， 2H， NH )

化合物 5の合成

化合物 5は、 4-二トロア二リンに代えて 4-ァミノべンゾトリフルォロライドを、 4- (トリフルォロメチル) -ベンゾイルク口ライドに代えて 4-ニトロべンゾイルク口ライドを使用した以外は化合物 3と同一の手順で調整した。

[0080] 収率 75%。融点 232- 233。C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO_d6) δ： 10.10 (s， 1H， NH), 7.98 (d， 2H， J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.73 (dd， 2H， J = 7.0, 2.0 Hz, Ar-H), 7.66 (d， 2H， J = 8.5 Hz, Ar-H), 6.63 (dd， 2H， J = 7.0, 2.0 Hz, Ar-H), 5.80 (s， 2H， NH )

化合物 6の合成

化合物 6は、 4-二トロア二リンに代えて 4-ァミノべンゾトリフルォロライドを、 4- (トリフルォロメチル) -ベンゾイルク口ライドに代えて 3-ニトロべンゾイルク口ライドを使用した以外は化合物 3と同一の手順で調整した。

[0081] 収率 89%。融点 213- 216。C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ： 10.20 (s， 1H， NH), 8.00 (d， 2H， J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.70 (d， 2H， J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.17 (t， 1H， J = 7.5 Hz, Ar-H), 7.05 (m， 2H， Ar-H), 6.77 (m， 1H， Ar-H), 5.40 (s， 2H， NH )

化合物 10の合成

以下の合成スキームに従って、 2-ブロモ -5-ニトロピリジンから化合物 E及び E'を経て化合物 10を調整した。

[化 6]

化合物 Eの合成

シアン化銅 (I) (662 mg, 7.34 mmol)およびシアン化ナトリウム (I) (242 mg, 4.93 mmol) を N，N-ジメチルホルムアミド（7.5 mL)に溶解し、 150°Cで 25分間撹拌した。この溶液に 100°Cで完全に溶解させた 2-ブロモ -5-ニトロピリジン（113 mg, 0.700 mmol)の N，N -ジメチルホルムアミド（2.5 mL)溶液を加え、 150°Cで 100分間加熱撹拌した。 TLC ( 酢酸ェチル：へキサン =1 :3)により反応の終了を確認後、 1 Mのリン酸一カリウム水溶液（10 mL)で反応を停止し、酢酸ェチル（50 mL X 3)で抽出した。酢酸ェチル層を水 (100 mL)、飽和食塩水（100 mL)で洗浄した。硫酸マグネシウムにより乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル:へキサン =1 :7→1 :3)により分離し、黄色オイル状目的化合物 E (624 mg, 4.19 mmol)を得た。収率 85%。 'H-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 9.54 (dd， 1H， J = 2.5, 0.7 Hz, Py-H), 8.6

3

8 (dd， 1H， J = 8.4, 2.5 Hz, Py-H), 7.98 (dd， 1H， J = 8.4, 0.7 Hz, Py-H)

化合物 E'の合成

化合物 E (247 mg, 1.66 mmol)に、 10 N HC1 (3 mL)をカロえ、アルゴン置換した後、 19 時間加熱還流した。 TLC (酢酸ェチル：へキサン =1 :3)により反応の終了を確認後、減圧下溶媒留去により、粗生成物（351 mg)を得た。粗生成物（100 mg, 0.595 mmol) に、 4-ァミノべンゾトリフルオライド（113 mg, 0.700 mmol), 1_ェチル -3_(3_ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩（134 mg, 0.700 mmol), 1_ヒドロキシベンゾトリァゾ一ルー水和物（95 mg, 0.700 mmol)を加え、 N，N_ジメチルホルムアミド（3 mUで溶解させた後、 1日室温で撹拌した。 TLCプレート（酢酸ェチル：へキサン =1 : 1)で反応終了を確認後、水（20 mL)により反応を停止後、酢酸ェチル（20 mL X 2)にて抽出した。酢酸ェチル層を水（20 mL)、飽和食塩水（20 mUで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:5)により分離し、白色粉末状目的化合物 E' (39 mg, 0.125 mmol) を得た。収率 21%。 'H-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 10.04 (s， 1H， NH), 9.46 (dd， 1H，

J = 2.5, 0.7 Hz, Py-H), 8.74 (dd， 1H， J = 8.6, 2.5 Hz, Py— H)， 8.54 (dd， 1H， J = 8.6, 0.7 Hz, Py-H), 7.92 (d， 2H， J = 8.4 Hz, Ar— H)， 7.68 (d， 2H， J = 8.4 Hz, Ar— H) 目的化合物 10の合成

化合物 E' (6 mg, 0.019 mmol)を酢酸ェチル（0.5 mUに溶解し、パラジウム炭素（ 1 杯)を加え、水素雰囲気下、室温で 2時間撹拌した。 TLC (酢酸ェチル：へキサン =1:2) にて反応の終了を確認後、セライトろ過し、減圧下溶媒留去により粗生成物（6 mg)を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチノレ:へキサン =1: 1→3: 1)により分離し、白色粉末状目的化合物 10 (3 mg, 0.012 mmol)を得た。収率 64%,融点 155- 156。C。 'H-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 9.94 (s， 1H， NH), 8.09 (d， 1H， J = 8.5 Hz, P y-H), 8.01 (dd， 1H， J = 2.8, 0.7 Hz, Py-H), 7.88 (d， 2H， J = 8.5 Hz, Ar— H)， 7.62 (d ， 2H， J = 8.5 Hz, Ar-H), 7.09 (dd， 1H， J = 8.5, 2.8 Hz, Py-H), 4.13 (s， 2H， NH ) 化合物 E"の合成

化合物 E， 'は 4-ァミノべンゾトリフルオリドに代えて 5-ァミノ- 2-トリフルォロメチルピリジンを使用した以外は化合物 E'と同一の手順で調整した。

[0083] 収率 40%。 'H-NMR (300 MHz, CDC1 ) δ： 10.25 (s， 1H， NH), 9.48 (dd， 1H， J = 2.4,

0.7 Hz, Py-H), 8.93 (d， 1H， J = 2.4 Hz, Py-H), 8.76 (dd， 1H， J = 8.5, 2.4 Hz, Py-H )， 8.63 (dd， 1H， J = 8.2, 2.4 Hz, Py-H), 8.55 (dd， 1H， J = 8.5, 0.7 Hz, Py-H), 7.77 (d， 1H， J = 8.2, Py-H)

化合物 11の合成

化合物 11は E'に代えて E' 'を使用した以外は化合物 10と同一の手順で調整した。

[0084] 収率 67%。融点 212.5-213°C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO_d6) δ： 10.84 (s， 1H， NH),

9.21 (d， 1H， J = 2.0 Hz, Py-H), 8.60 (dd， 1H， J = 8.4, 2.0 Hz, Py-H), 8.04 (d， 1H， J = 2.6 Hz, Py-H), 7.87 (dd， 2H， J = 8.4, 1.5 Hz, Py-H), 7.05 (dd， 1H， J = 8.4, 2.6 Hz, Py-H), 6.23 (s， 2H， NH )

化合物 E' "の合成

化合物 E， ' 'は 4-ァミノべンゾトリフルオリドに代えて 2-ァミノ- 5-トリフルォロメチルピリジンを使用した以外は化合物 E'と同一の手順で調整した。

[0085] 収率 4%。 'H-NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ： 10.55 (br s， 1H， NH), 9.48 (dd， 1H， J = 2.4

， 0.6 Hz, Py-H), 8.73 (dd， 1H， J = 8.6, 2.4 Hz, Py-H), 8.66 (dd， 1H， J = 1.5, 0.9 H z， Py-H), 8.54 (m， 2H， Py-H), 8.03 (dd， 1H， J = 8.6, 2.4 Hz, Py-H)

化合物 12の合成

化合物 12は E'に代えて E' ' 'を使用した以外は化合物 10と同一の手順で調整した

〇

[0086] 収率 52%。融点 214.5-216.5°C。 'H-NMR (500 MHz, CDC1 ) δ ： 10.51 (s， 1H， NH), 8

.59 (m， 1H， Py-H), 8.54 (d， 1H， J = 8.9 Hz, Py-H), 8.08 (d， 1H， J = 8.6 Hz, Py-H), 8.04 (d， 2H， J = 2.7 Hz, Py-H), 7.95 (d， 1H， J = 8.9 Hz, Py-H), 7.08 (dd， 1H， J = 8.2, 2.7 Hz, Py-H), 4.16 (s， 2H， NH )

化合物 13の合成

以下の合成スキームに従って、 4- (トリフルォロメチル) -ベンゾイルク口ライドから化合物 F及び F'を経て化合物 13を調整した。

[化 7]

[0087] 化合物 Fの合成

4- (トリフルォロメチル) -ベ, mg， 2 mmol)に、アンモニア水（2 mL)を加え、室温下 3時間反応させた。 TLC (酢酸ェチル：へキサン =1:2)にて反応の終了を確認後、水（10 mL)により反応を停止後、酢酸ェチル（10 mL X 3)で抽出した。酢酸ェチル層を水（10 mL X 2)、飽和食塩水（10 mL)で洗浄、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒留去により粗生成物（355 mg， 2.0 mmol)を得た。これを酢酸ェチル /へキサンの混合溶媒で再結晶し、化合物 Fを得た（白色針状結晶、 359 mg)。収率 95%。融点 186.5-187.5°C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO_d6) δ： 7.6 3， 8.19 (共に br s，共に 1H， NH又は OH), 8.06 (d， 2H， J = 8.0 Hz, Ar_H)， 7.84 (d， 2 H， J = 8.0 Hz, Ar-H)

化 F'の成，

化合物 F (392 mg， 2.07 mmol)に、 2-クロ口- 4-ニトロピリジン（328 mg， 2.07 mmol), 炭酸セシウム（237 mg， 0.41 mmol), 4，5_ビス (ジフエニルフォスフイノ) -9,9-ジメチルキサンチン (92 mg， 0.10 mmol),トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (743 mg， 2.2 8 mmol),ジォキサン (15 mL)を加え、アルゴン雰囲気下、ー晚加熱還流した。 TLC ( 酢酸ェチル：へキサン =1:2)により反応の終了を確認後、セライトろ過し、水（150 mL) に加え反応を停止した後、酢酸ェチル（70 mL X 3)で抽出した。酢酸ェチル層を水（ 70 mL X 2)、飽和食塩水（70 mL)で洗浄、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒留去により粗生成物（1.024 g)を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 1:3)により分離、白色粒状目的化合物 F'を得た（310 mg， 1.00 mmol) ₀収率 48%。融点 207.0-208.0°C。 'H-NMR (DMSO_d6) δ： 11.71 (s，

1H， NH), 8.94 (dd， 1H， J = 2.0, 1.0 Hz, Ar-H), 8.77 (dd， 1H， J = 5.5, 1.0 Hz, Ar- H)， 8.23 (d， 2H， J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.92 (dd， 3H， J = 5.5, 2.0 Hz, Ar-H)

目的化合物 13の合成

化合物 F' (310 mg， 1.00 mmol)を酢酸ェチル (10 mL)に溶解しパラジウム炭素（ 1杯 )を加え、水素雰囲気下、室温にて 3時間反応させた。 TLC (酢酸ェチル：へキサン =1: 2)で反応終了を確認した後、セライト濾過し、減圧下溶媒留去により粗生成物（255 m g)を得た。これを酢酸ェチル /へキサンの混合溶媒で再結晶し、目的化合物 13を得た（白色粒状結晶、 191 mg)。収率 91%。融点 221.0_223.0°C。 'H-NMR (DMSO_d6) δ： 10.53 (s， 1H， NH), 8.15 (d， 2H， J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.85 (d， 2H， J = 8.0 Hz, Ar— H)， 7.80 (d， 1H， J = 6.0 Hz, Py- H)， 7.43 (d， 1H， J = 2.0 Hz, Py- H)， 6.30 (dd， 1H， J

= 6.0, 2.0 Hz, Py-H), 6.17 (s， 2H， NH )

目的化合化化化化化化物 14の合成

合合合合合合合合合

化合物 14は物物物物物物物物物、 4- (トリフルォロメチル) -ベンゾイルク口ライドに代えて 4-ニトロべンゾィルクロライドを、 2-クロ口- 4-ニトロピリジンに代えて 2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル) -ピリジンを使用した以外は化合物 13と同一の手順で調整した。収率 94%。融点 167.5-16 9.0。C。 NMR (300MHz, DMSO— d6) d : 10.68 (s， 1H， NH), 8.71 (s， 1H， Py-H), 8. 38 (d， 1H， J = 8.8Hz, Py-H), 8.17 (d， 1H， J = 8.8 Hz, Py-H), 7.81 (d， 2H， J = 8.7 H z， Ar-H), 6.58 (d， 2H， J = 8.7 Hz, Ar— H)， 5.91 (s， 1H， NH )

[実施例 2]

雪

In vitro試験 (1)

Cayman社製シクロォキシゲナーゼ阻害剤スクリーニングアツセィキット (760111)を用いて、化合物 1〜6， 10， 11， 14を対象に 100 ^ Mにおけるシクロォキシゲナーゼ 1 (CO X-1)およびシクロォキシゲナーゼ 2 (COX-2)に対する阻害率 (%)を算出した。

[0088] その結果、中でも化合物 1は COX-1に対する阻害率が 98%と高活性であった。

[表 1] 各化合物 100 ί Μにおける阻害率 (¾)

COX-1 COX-2

1 98 24

2 32 27

3 63 30

4 76 31

71 14

70 41

0 23 15

1 23 20

4 15

[0089] In vitro試験 (2)

表 1で特に COX-1選択的阻害率が高力た化合物 1と 14を対象に、同じく Cayman 社製シクロォキシゲナーゼ阻害剤スクリーニングアツセィキット (760111)を用いて、シクロォキシゲナーゼ 1 (COX-1)およびシクロォキシゲナーゼ 2 (COX-2)に対する阻害活性値 IC を算出した。化合物 1の各 COXに対する IC は、 1 (COX_l)、〉100 μ

M (COX-2)であった。化合物 14の各 COXに対する IC は、 30 M (COX_l)、〉100 M (COX-2)であった。なおアスピリンの各 COXに対する IC は、 100 μ M (COX-1)

、〉100 μ Μ (COX-2)であった。

[表 2] ic₅₀ [μΜ]

COX-1 COX-2

アスピリン 100 >100

化合物 1 1 >100

化合物 14 30 >100

In vivo試験

1)西乍,ライジング

鎮痛試験には、一般的な試験法であるマウスを用いた酢酸ライジング試験を用いた。マウス一群 10-11匹に対し、経口投与により化合物を 30 mg/kg投与し、その 30分後に痛み刺激を与える物質として 0.7%酢酸溶液を腹腔内投与した (0. lmL/lOg)。酢酸溶液を投与後、 10分後から 10分間に渡りマウス特有のライジング行動の回数をカウントした。なおこれは、マウスに酢酸溶液のような刺激物質を投与すると、独特な苦悶症状であるライジンダ行動が発現することを利用した試験である。その結果、ライジング回数は、化合物 1を非投与の場合、平均 22回であったのに対し、化合物 1を 30 mg/kg 投与の場合、平均 5回であった。さらに、化合物 1を 10 mg/kg投与の場合では、平均 1 0回であった。同様に、化合物 14を 30 mg/kg投与の場合、平均 6回であった。すなわち、化合物 14の投与によりライジング回数は有意に抑制されたことから、化合物 14の鎮痛効果が示された。

[表 3] ライジング回数 (回)

化合物なし 22

アスピリン (30m_g/kg) 15

アスピリン (10mg/k_g) 17

化合物 1 (30mg/kg) 5

化合物 1 (10mg/kg) 10

化合物 14(30mg/kg) 6

[0091] 2)杭炎症作用（力ラゲユン浮腫試験)

抗炎症試験法には、ラットを用いた力ラゲニン浮腫試験を用いた。ラットー群 5-8匹に対し 30 mg/kgの化合物を経口投与し、その 1時間後に浮腫を発生させる物質である 1%力ラゲニン溶液を後肢足踱に皮下投与した (O. lmL/匹)。その後、 1、 2、 3時間後に後肢足踱の浮腫の厚さを測定した。その結果、力ラゲニン投与 3時間後の浮腫に対する抑制率は、アスピリンにおいて 16%であったのに対し、化合物 1を投与した場合には 31%の抑制率が認められた。

[表 4] 浮睡抑制率 (K)

化合物なし 0

アスピリン (30mg kg) 16

化合物 l(30mg/kg) 31

[0092] 3) 胃

ラットー群 3-5匹に対し 30 mg/kgの化合物 1を経口投与し、 5時間後にエーテルを用いて死亡させ胃を摘出した。摘出した胃を開いた後、実体顕微鏡を用いて胃全体の撮影を行った後、胃潰瘍の長さを算出した。その結果、アスピリンが有意な胃潰瘍形成を認めたのに対し、化合物 14を投与した場合には胃潰瘍形成が認められなかつた。

[表 5] 胃潰瘍総長 (mm)

アスピリン (30mg/kg) 1.61

化合物 1 (30mg/kg) 0.09

化合物 14(30mg/k_g) 0.01

[0093] 4)毒件試験

マウス一群 3匹に対し、 1 g/kgの化合物 1を腹腔内投与し、 10日間観察した。

[0094] 化合物を非投与の場合のマウス群と比較すると、化合物 1を投与しても死亡しなかつたとともに、急激な体重減少、毛並みの変化、尾部の壊死などは見られな力た。

[0095] マウス一群 5匹に対し、 300 mg/kgの化合物 14を腹腔内投与し、 14日間観察した。

化合物を非投与の場合のマウス群と比較すると、化合物 14を投与しても死亡しなかつたとともに、急激な体重減少、毛並みの変化、尾部の壊死などは見られな力た。

[0096] 本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。

Claims

請求の範囲 [1] 式:

[化 1]

(式中、 X及び Υの一方は COであり、かつ他方は NHであり；

W、 W³及び W⁴はそれぞれ独立に CH又は Nであり；

で表される化合物又はその塩。

[2] Xが COであり、 Y力 SNHであり、 Z¹が Nであり、 Z²、 Z³及び Z⁴が CHであり、

W³ 及び W⁴が CHであり、かつアミノ基が 4位に位置する、請求項 1記載の化合物又はその

[3] Xが COであり、 Y力 SNHであり、 Z¹が Nであり、 Z²、 Z³及び Z⁴が CHであり、

W³ 及び W⁴が CHであり、かつアミノ基が 6位に位置する、請求項 1記載の化合物又はその

[4] Xが COであり、 Y力 SNHであり、

Z²、 Z³及び Z⁴が CHであり、 W³及び W⁴が C

Hであり、かつアミノ基カ位に位置する、請求項 1記載の化合物又はその塩。

[5] Xが COであり、 Y力 SNHであり、

W²、 W³及び W⁴が C

Hであり、かつアミノ基カ ¾位に位置する、請求項 1記載の化合物又はその塩。

[6] Xが NHであり、 Yが COであり、

W²、 W³及び W⁴が C

[7] Xが NHであり、 Yが COであり、

W²、 W³及び W⁴が C

[8] Xが COであり、 Y力 SNHであり、 Z¹及び Z⁴が Nであり、 Z²及び Z⁴が CHであり、 ψ W²、

W³及び W⁴が CHであり、かつアミノ基が 4位に位置する、請求項 1記載の化合物又はその塩。

[9] X力 SCOであり、 Y力 SNHであり、 Z¹が Nであり、 Z²、 Z³及び Z⁴が CHであり、 W¹が Nであり

、 W²、 W³及び W⁴が CHであり、かつアミノ基が 4位に位置する、請求項 1記載の化合物又はその塩。

[10] Xが COであり、 Y力 SNHであり、 Z¹が Nであり、

Z³及び Z⁴が CHであり、 W¹及び W²が Nであり、 W³及び W⁴が CHであり、かつアミノ基が 4位に位置する、請求項 1記載の化合物又はその塩。

[11] X力 SNHであり、 Yが COであり、 Z¹が Nであり、 Z²、 Z³及び Z⁴が CHであり、

[12] Xが NHであり、 Yが COであり、 Z¹が Nであり、∑ Z³及び Z⁴が CHであり、 W¹が Nであり、 W²、 W³及び W⁴が CHであり、かつアミノ基が 4位に位置する、請求項 1記載の化合物又はその塩。

[13] Xが NHであり、 Yが COであり、 Z¹が Nであり、∑ Z³及び Z⁴が CHであり、 W²が Nであり、 W¹, W³及び W⁴が CHであり、かつアミノ基が 4位に位置する、請求項 1記載の化合物又はその塩。

[14] Xが COであり、 Y力 SNHであり、 Z¹が Nであり、 z Z³及び Z⁴が CHであり、 w\ W²、 W³ 及び W⁴が CHであり、かつアミノ基が 5位に位置する、請求項 1記載の化合物又はその

[15] Xが NHであり、 Yが COであり、

[16] 請求項 1〜15のいずれか 1項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する鎮痛剤。

[17] 請求項 1〜15のいずれか 1項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。

[18] 請求項 1〜15のいずれか 1項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する杭がん剤。

[19] 請求項 1〜15のいずれか 1項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血小板凝集抑制剤。

[20] 請求項 1〜15のいずれか 1項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するシクロォキシゲナーゼ 1の選択的阻害剤。