WO2008015959A1

WO2008015959A1 - Pharmaceutical composition improved in absorption of pharmacologically active substance

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Publication number: WO2008015959A1
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Inventors: Masateru Miyake
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Publication date: 2008-02-07
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Description

明細書

薬理活性物質の吸収性が改善された医薬組成物

技術分野

[0001] 本発明は、薬理活性物質の吸収性が改善されており、生体内で薬理作用を効率的に発現できる経口医薬組成物に関する。

背景技術

[0002] 薬理活性物質には、経口投与しても胃内で不安定化され、所期の薬理作用が得られないものがある。また、特定の薬理活性物質には、胃内での滞留の間に胃障害を惹起することもある。そこで、今日では、消化管での吸収が求められる薬理活性物質は、胃で溶解することなぐ消化管下部に到達して吸収されるように製剤上の工夫が施され、腸溶性製剤として製剤化されている。

[0003] 従来より、腸溶性製剤として、 pH依存性のものが知られて!/、る。 pH依存性の腸溶性製剤は、胃内容液と消化管下部内溶液の pHの差を利用して、消化管下部で選択的な溶解が可能になるように製剤化されたものである。即ち、 pH依存性の腸溶性製剤は、酸性では分解せずに中性で分解するポリマー（例えば、セルロース誘導体、オイドラギット等）を用いてコーティングされており、胃内では pHが酸性であるため溶解せずに、消化管下部では pHが中性であるため溶解可能になっている（例えば、非特許文献 1及び 2参照）。しかしながら、従来の pH依存性の腸溶性製剤では、実際は、胃を通過した際に、薬理活性物質の分散性の低下を招き、その結果、生物学的利用率を低減してしまうことがよく認められている。

[0004] また、薬理活性物質の生物学的利用率を高めるには、胃で溶解されずに、消化器官に送達されることに加えて、消化管下部で十分に吸収されることも重要である。消化管下部は、水分が少ないため、たとえ薬理活性物質が消化管下部に送達されたとして、十分に吸収されないこともある。特に、この傾向は、難溶解性の薬理活性物質の場合に顕著に現れる。

[0005] 従来、薬理活性物質の吸収性を改善する方法として、以下のような手法が報告されている。経口投与により吸収されにくい薬理活性物質と共に、高級アルコールや脂肪酸等の親油性物質を配合することにより、薬理活性物質の吸収性を向上させ得ることが報告されている（例えば、特許文献 1参照）。また、親水性の薬理活性物質を少なくとも 2つの界面活性剤の組み合わせて配合することによつても、薬理活性物質の吸収性を向上させ得ることが報告されている（例えば、特許文献 2参照）。し力もながら、単に、薬理活性物質と共に親油性物質を配合したり、特定の界面活性剤を組み合わせて配合しても、薬理活性物質の吸収性の点で未だ満足できるものではなぐ実用化していく上では更なる改善が求められる。

このような従来技術を背景として、薬理活性物質が消化管下部で十分に吸収され、生体内で薬理作用を効率的に発現できる医薬組成物の開発が望まれていた。

非特許文献 1 : 1· Mharaj et al.， J. Pharm. Sci. 73， p.59 (1988)

非特許文献 2 : S. Y. Lin et al.， Pharm. Res., 4， p70 (1987)

非特許文献 3： Isabel Gomez-Orellana and Duncan R. Parton, Advances in the oral d elivery of proteins. Exptl. Opin. Ther. Patents, 9， 247-253， 1999.

非特許文献 4 : Rakhi B. Shar, Fukhrul Ahsan & Mansoor A. Khan, Oral delivery of pr oteins; Progress and prognostication. し Rev. Ther. Drug Carrier Systems, 19， 13 5-169， 2002.

非特許文献 5 : J. Gordon Still, Development of oral insulin; Progress and current stat us. Diabetes Metab. Res. Rev., 18， suppl. 1， S29- S37， 2002.

非特許文献 6 : Y. H. Lee, B. A. Perry, J. P. Sutyak, W. Stern and P. J. Sinko, Regio nal differences in intestinal spreading and pH recovery and the impact on salmon cal citonin in dogs. Pharm. Res., 17， 284-290， 2000.

非特許文献 7 : P. J. Sinko, Y. H. Lee, V. Makhey, G.D. Leesman, J. P. Gilligan and W. Stern, Biopharmaceutical approaches for developing and assessing oral peptide d elivery strategies and systems; in vitro permeability and in vivo oral absorption of sa lmon calcitonin (sTC). Pharm. Res., 16， 527-533， 1999.

特許文献 1 :特開平 10— 231254号公報

特許文献 2：特表 2003— 506476号公報

発明の開示発明が解決しょうとする課題

[0007] 本発明の目的は、上記従来技術の課題を解決することである。詳細には、薬理活性物質の吸収性が改善されており、生体内で薬理作用を効率的に発現できる経口医薬組成物を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0008] 本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、（A)薬理活性物質と共に、（B)薬物吸収促進剤、及び (C)生体内で溶解するワックスを組み合わせて配合すると、該薬理活性物質の消化管下部での吸収性を高めることが可能になり、その薬理作用を生体内で効果的に発揮させ得ることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて、更に改良を重ねることにより完成したものである。

[0009] 即ち、本発明は、下記に掲げる発明を提供する：

項 1. (A)薬理活性物質、（B)薬物吸収促進剤、及び (C)生体内で溶解するワックスを含有することを特徴とする、経口医薬組成物。

項 2. (A)成分が難溶解性の薬理活性物質である、項 1に記載の経口医薬組成物。項 3. (B)成分が中鎖脂肪酸塩である、項 1に記載の経口医薬組成物。

項 4. (B)成分が炭素数 6〜； 18の脂肪酸のアルカリ金属塩である、項 1に記載の経口医薬組成物。

項 5. (C)成分が高級脂肪酸のエステルである、項 1に記載の経口医薬組成物。項 6. (C)成分がグリセリン脂肪酸エステルである、項 1に記載の経口医薬組成物。項 7. (B)成分が中鎖脂肪酸塩であり、且つ (C)成分が高級脂肪酸のエステルである、項 1に記載の経口医薬組成物。

項 8. (B)成分が炭素数 6〜； 18の脂肪酸のアルカリ金属塩であり、且つ (C)成分がグリセリン脂肪酸エステルである、項 1に記載の経口医薬組成物。

項 9. 経口医薬組成物の総量当たり、（A)成分を 0. 000；!〜 90重量％、（B)成分を 0 . 0；!〜 90重量％重量％、及び (C)成分を;!〜 95重量％含有する、項 1に記載の経口医薬組成物。

項 10. (B)成分 100重量部に対して、（C)成分が;!〜 10000重量部の比率で含まれる、項 1に記載の経口医薬組成物。項 11. (B)薬物吸収促進剤及び (C)生体内で溶解するワックスの、（A)薬理活性物質を含有する経口医薬組成物の製造のための使用。

項 12. (A)成分が難溶解性の薬理活性物質である、項 11に記載の経口医薬組成物。

項 13. (B)成分が中鎖脂肪酸塩である、項 11に記載の使用。

項 14. (B)成分が炭素数 6〜； 18の脂肪酸のアルカリ金属塩である、項 11に記載の使用。

項 15. (C)成分が高級脂肪酸のエステルである、項 11に記載の使用。

項 16. (C)成分がグリセリン脂肪酸エステルである、項 11に記載の使用。

項 17. (B)成分が中鎖脂肪酸塩であり、且つ (C)成分が高級脂肪酸のエステルである、項 11に記載の使用。

項 18. (B)成分が炭素数 6〜； 18の脂肪酸のアルカリ金属塩であり、且つ (C)成分がグリセリン脂肪酸エステルである、項 11に記載の使用。

項 19. 経口医薬組成物が、（A)成分を 0. 000；!〜 90重量％、（B)成分を 0. 01-90 重量％重量％、及び (C)成分を;!〜 95重量％含有する、項 11に記載の使用。

項 20. (B)成分 100重量部に対して、（C)成分が 1〜； 10000重量部の比率で用いる、項 11に記載の使用。

発明の効果

[0010] 本発明の経口医薬組成物は、（A)薬理活性物質に加えて、（B)薬物吸収促進剤及び (C)生体内で溶解するワックスを含有しており、このような特定成分の組み合わせを採用することによって、経口投与された薬理活性物質が消化管下部で効率的に吸収され、その薬理作用を生体内で効果的に発揮することが可能になっている。従来の技術では、難溶解性の薬理活性物質は、消化管下部で吸収され難かったが、本発明の医薬組成物によれば、難溶解性の薬理活性物質であっても、消化管下部で十分に吸収されて、生体内でその薬理作用を効率的に発揮させることができる。

発明を実施するための最良の形態

[0011] 以下、本発明の経口医薬組成物について、詳細に説明する。なお、以下、経口医薬組成物を、単に医薬組成物と略記することもある。 (A)薬理活性物晳

本発明の医薬組成物は、薬理活性物質 (以下、単に「(A)成分」と表記することもある）を含有する。

[0012] 本発明で使用される薬理活性物質としては、薬学的に許容されるものであって、薬理作用を示す限り、特に制限されず、水溶性、脂溶性又は難水溶性のいずれを使用してもよい。当該薬理活性物質の一例として、アンジォテンシン 2受容体拮抗剤 (AR B) , 胃腸薬、栄養剤、栄養性油、ォピオイド系鎮痛薬、カルシウム拮抗剤，過活動膀胱治療薬，角質溶解薬、強心薬、筋弛緩剤、抗悪性腫瘍薬、抗ウィルス薬、抗炎症薬、抗菌薬、抗狭心症薬，駆虫薬、抗欝薬，統合失調症治療薬，抗癲癇薬、抗不整脈薬、鎮痛薬、抗真菌薬、抗凝固薬、抗糖尿病薬、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗尿失禁薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン様薬、抗パーキンソン薬、抗ヒスタミン薬、抗肥満薬、抗不安薬、抗不整脈薬，抗良性前立腺肥大薬、興奮薬、骨粗鬆症治療薬、コルチコステロイド， CCR5受容体拮抗剤 (HIVエントリー阻害剤），脂質調節薬、鎮痙薬、勃起性機能不全改善薬、免疫抑制薬、抗原虫薬、抗甲状腺薬、 Cox-2 阻害剤、催眠薬、筋弛緩薬、性ホルモン、鎮静薬、認識ェンハンサー，排尿障害改善薬， 13遮断薬、必須脂肪酸、非必須脂肪酸，プロテアーゼ阻害剤、マクロライド系抗生物質、利尿薬、ロイコトリェン拮抗薬等の各種製剤に配合される通常の薬物を挙げること力 Sできる。本発明において、薬物は、 1種単独で使用してもよぐまた 2種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

[0013] 本発明で使用される薬理活性物質の具体例としては、ァセトレチン、アルベンダゾール、アルブテロール、アミノグルテチミド、アミオダロン、アムロジピン、アンフェタミン、アンホテリシン B、アトノレバスタイン、アトバタウォン、アジスロマイシン、ノクロフェン、ベクロメタゾン、ベネゼプリノレ、ベンゾナテート、ベータメタゾン、ビカノレタニド、ブデソニド、ブプロピオン、ブスルファン、ブテナフィン、カルシフエジオール、カルシポトリエン、カルシトリオール、カンプトセシン、カンデサルタン、カプサイシン、カルバメゼピン、カロチン、セレコキシブ、セリバスタチン、セチリジン、クロノレフエ二ラミン、コレカノレシフェローノレ、シロスタゾーノレ、シメチジン、シンナリジン、シプロフロキサシン、シサプリド、クラリスロマイシン、クレマスチン、クロミフェン、クロミフ。ラミン、クロピドグレル、コデイン、補酵素 Q 10、シクロベンザプリン、サイクロスポリン、ダナゾール、ダントロレン、デキシクロルフエ二ラミン、ジクロフエナク、ジクマロール、ジゴキシン、デヒドロェピアンドロステロン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロタキステロール、ジリスロマイシン、ドネゼピル、エフアビレンズ、ェポサルタン、ェルゴカルシフエロール、エルゴタミン、必須脂肪酸供給源、エトドラック、エトポシド、ファモチジン、フエノフイブレート、フェンタニーノレ、フエキソフエナジン、フィナステリド、フルコナゾール、フルルビプロフェン、フルバスタチン、フォスフエニトイン、フロバトリプタン、フラゾリドン、ギヤバペンチン、ゲムフィブロジル、ダリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリセオフルビン、ハロファントリン、イブプロフェン、ィルベサルタン、イリノテカン、二硝酸イソソルビド、イトトレチノイン、イトラコナゾーノレ、ィベルメタチン、ケトコナゾーノレ、ケトロラタ、ラモトリジン、ラノソプラゾーノレ、レフノレノミド、リシノプリノレ、口ペラミド、口ラタジン、ロバスタチン、 L ースリロキシン、ノレティン、リコピン、メドロキシプロゲステロン、ミフェプリストン、メフロキン、酢酸メゲストローノレ、メタドン、メトキサレン、メトロニダゾル、ミコナゾーノレ、ミダゾラム、ミグリトーノレ、ミノキシジノレ、ミトザントロン、モンテノレカスト、ナフ"メトン、ナノレフ"フィン、ネルフィナビル、二フエジピン、ニルソルジピン、ニルタニド、ニトロフラントイン、二ザチジン、オメプラゾール、オプレベルキン、エストラジオール、ォキサプロジン、パクリタキセル、パラカルシトーノレ、ノロキセチン、ペンタゾシン、ピオグリタゾン、ピゾフエチン、プラバスタチン、プレドニゾロン、プロブコーノレ、プロゲステロン、プソィドエフエドリン、ピリドスチグミン、ラベブラゾール、ラロキシフェン、口フエコキシブ、レパグリニド、リフアブチン、リファペンチン、リメキソロン、リタノビノレ、リザトリブタン、ロシグリタゾン、サキナビル、セルトラリン、シブトラミン、クェン酸シルデナフィル、シンパスタチン、シロリムス、スピロノラタトン、スマトリブトフアン、タクリン、タクロリムス、タモキシフェン、タムスロジン、ターグレチン、タザ口テン、テノレミサ一タン、テニポシド、テノレビナフェン、テラゾシン、テトラヒドロ力ナビノール、チアガビン、チクロビジン、チロフイブラン、チザ二ジン、トピラメート、トポテカン、トレミフェン、トラマドール、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ュビデカノレノン、ノノレサ一タン、ベンラフアキシン、ベノレテポルフィン、ビガバトリン、ビタミン A、ビタミン D、ビタミン E、ビタミン、ザフィルルカスト、ジルートン、ゾノレミトリブタン、ゾルピデム、ゾピクロン、ァカルボース、ァシクロビノレ、ァセチルシスティン、塩化アセチルコリン、ァラトロフロキサシン、アレンドロネート、アルダルセラーゼ、塩酸ァマンタジン、アンべノニゥム、アミホスチン、塩酸アミ口ライド、アミノカプロン酸、アンホテリシン B、ァプロチュン、ァスパラギナーゼ、ァテノロ一ノレ、べシル酸ァトラタリウム、アト口ピン、ァジスロマイシン、ァズトレオナム、 BCGワクチン、バシトラシン、ベカレルミン、ベラドーナ，塩酸べプリジル、硫酸ブレオマイシン、ヒトカルシトニン、サケカルシトニン、カルポプラチン、力ぺシタビン、硫酸カプレオマイシン、セフアマンドーノレナフアート、セファゾリンナトリウム、塩酸セフエピム、セフィキシム、セフォニシドナトリウム、セフオペラゾン、セフォテタンニナトリウム、セフォタキシム、

、セファレキシン、セファピリンナトリウム、コレラワクチン、シドフォビル、シスプラチン、クラドリビン、臭化クリジユウム、クリンダマイシンおよびクリンダマイシン誘導体、シプロフロキサシン、クロドロネート、コリスチンメタナトリウム、硫酸コリスチン、コルチコトロピン、コシントロピン、クロモリンナトリウム、シタラビン、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイド、デフエロキサミン、デニロイキンジフチトクス、デスモプレシン、ジアトリゾアートメダルミンおよびジァトリゾアートナトリウム、ジサイクロミン、ジダノシン、ジリスロマイシン、塩酸ドパミン、デォキシリボヌクレアーゼ α、塩化ドキサタリウム、ドキソルビシン、ェチドロン酸ニナトリウム、ェナラブリラート、エンケフアリン、エノキサシン、エノキサパリンナトリウム、エフェドリン、ェピネフリン、エリスロマイシン、塩酸エスモロール、ファムシクロビル、フルダラビン、フルォキセチン、ホス力ネットナトリウム、ガンシクロビル、ゲンタマイシン、グルカゴン、グリコピロレート、ゴナドレリン、硫酸インジナビル、インフルェンザウィルスワクチン、ィプラト口ピウムブロミド、ィホスフアミド、ラミブジン、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レポフロキサシン、リンコマイシンおよびリンコマィシン誘導体、ロブ力ビル、ロメフロキサシン、口ラカルべフ、臭化メペンゾレート、メサラミン、メテナミン、メトトレキサート、メトスコポラミン、塩酸メトホルミン、メトプロロール、メゾシリンナトリウム、ミバタリウムクロライド、ネドクロミルナトリウム、ネオスチグミン臭化物、ネオスチグミンメチル硫酸塩、ニューロンチン、ノルフロキサシン、酢酸ォクトレオチド、オフロキサシン、オルパドロネート、ォキシトシン、ノミドロン酸ニナトリウム、臭化パンクロ二ゥム、ノロキセチン、ぺノレフロキサシン、イセチオン酸ペンタミジン、ペントスタチン、ペントキシフィリン、ぺリシクロビル、ペンタガストリン、フェントラミンメシレート、フエ二ルァラニン、サリチル酸フィゾスチグミン、ペストワクチン、ピぺラシリンナトリウム、硫酸ポリミキシン B、塩化プラリドキシム、プラムリンチド、プレガバリン、プロパフェノン、臭化プロパンテリン、臭化ピリドスチグミン、狂犬病ワクチン、レシドロネート、リバノリン、塩酸リマンタジン、サルメテロールキシナホエート、シンカリド、ソラトーノレ、ソマトスタチン、スノノレフロキサシン、スぺクチノマイシン、スタブジン、ストレプトキナーゼ、ストレプトゾシン、スキサメトニゥムクロライド、塩酸タクリン、硫酸テルブタリン、チオペタ、チカルシリン、チルド口ネート、チモロール、トランドラプリル、ダルコン酸トリメトレキサート、トロスぺクチノマイシン、トロバフロキサシン、塩化ッポクラリン、尿素、ゥロキナーゼ、ノンコマイシン、ノラシクロビノレ、ノノレサノレタン、ノソプレシンおよびバソプレシン誘導体、臭化べクロ二ゥム、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビタミン B12、ヮルフアリンナトリウム、ザルシタビン、ザナミビル、ゾランドロネート、ジドブジン、テオフィリン、グレパフロキサシン、カルテオロール、プロ力テロール、レバミピド、ァリピプラゾール、トルバプタン，ァセトァミノフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、フエニトイン、ベラパミル、塩酸マプロチリン、塩酸パパべリン、ノルェピネフリン、塩化ベルべリン、スルファメトキサゾール、ジァゼパム、塩酸ブロムへキシン、塩酸ジフエ二ドール、カフェイン、塩酸ペラパミル、キタサマイシン、ジョサマイシン、ロキシスロマイシン、ミデカマイシン、これらの薬学的に許容される塩、これらの異性体、誘導体等が例示される。

本発明に使用される薬理活性物質には、上記化合物の他に、ペプチド、及びタンノク質も挙げること力 ^sできる。具体的には、インターフェロン (インターフェロン一 α、 β 、インターロイキン（インターロイキン一 1〜11)、腫瘍壊死因子（TNF— α、 β )、悪性白血球阻止因子（LIF)、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF )、顆粒球—マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF)、マクロファージコロニー刺激因子（M-CFS)、スロンボポイエチン、血小板増殖刺激因子、巨核球増殖刺激因子、インスリン、成長ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（LH-RH)、副腎皮質刺激ホルモン (ACTH)、アミリン、ォキシトシン、黄体形成ホルモン、神経成長因子（NG F、 NGF-2/NT-3)、上皮細胞増殖因子（EGF)、繊維芽細胞成長因子（FGF)、インスリン様成長因子（IGF)、形質転換成長因子（TGF)、血小板由来細胞成長因子（PDG F)、肝細胞成長因子（HGF)、エンドセリン、エンドセリンインヒビター、エンドセリンァンタゴ二スト、エンドセリン生成酵素阻害剤、バソプレシン、レニン、アンギオテンシン I 、アンギオテンシン II、アンギオテンシン III、アンギオテンシン Iインヒビター、アンギオテンシン II受容体アンタゴニスト、心房ナトリウム利尿ペプチド (ANP)、抗不整脈ぺプチド、エンケフアリン、エンドルフィン、キヨ一トルフィン、ニューロトロピックファクター（N TF)、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP)、アデ二ル酸シクラーゼ活性化ぺプチド（PACAP)、甲状腺ホルモン放出ホルモン（TRH)、ニューロテンシン、カルシトニン、アポプロテイン E、甲状腺ホルモン、セクレチン、ガストリン等が例示される。

[0015] 本発明において、これらの薬理活性物質は、 1種単独で使用してもよぐまた 2種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

[0016] 本発明の医薬組成物によれば、通常経口投与では吸収性の悪い薬理活性物質に対しても、吸収性を高めて薬理作用を効率的に発現させることができる。かかる効果を鑑みれば、本発明の医薬組成物に配合される薬理活性物質の好適な一例として、難吸収性の薬理活性物質が挙げられる。ここで、難吸収性の薬理活性物質とは、体内への吸収性が低い薬理成分であり、経口投与すると、不活性化したり、薬理作用を発揮し難いものを意味する。このような難吸収性の薬理活性物質としては、ぺプチド、タンパク質、及び難溶解性の薬理活性物質が例示される。

[0017] このような難吸収性の薬理活性物質の中でも好適なものとして、難溶解性の薬理活性物質が挙げられる。本発明において、難溶解性の薬理活性物質とは、第 14改正日本薬局方にいう溶解性を示す用語の「やや溶けにくい」、「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」及び「ほとんど溶けな!/、」の!/、ずれか溶解性を示す薬理活性物質である。日本薬局方における薬理活性物質の溶解性とは、薬理活性物質が固形の場合は粉末にした後、溶媒中に入れ、 20 ± 5°Cで 5分毎ごとに強く 30秒間振り混ぜるとき、 30 分以内に溶ける度合をいい、具体的には、「やや溶けにくい」とは薬理活性物質 lg 又は ImLを溶かすに要する水の量が 30mL以上 lOOmL未満；「溶けにくい」とは薬理活性物質 lg又は ImLを溶かすに要する水の量が lOOmL以上 lOOOmL未満；「極めて溶けにくい」とは薬理活性物質 lg又は ImLを溶かすに要する水の量が 1000 mL以上 lOOOOmL未満；「ほとんど溶けない」とは薬理活性物質 lg又は lmLを溶かすに要する水の量が lOOOOmL以上であることを示す。

[0018] このような難溶性の薬物の具体例としては、レバミピド、塩酸マプロチリン、塩酸パパベリン、ノルェピネフリン、塩化ベルべリン、塩酸セトラキサート、スルファメトキサゾール、メトロニダゾール、ジァゼパム、シメチジン、ファモチジン、塩酸ブロムへキシン、塩酸ジフエ二ドール、カフェイン、ジゴキシン、塩酸ペラパミル、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、ロキシスロマイシン、ミデカマイシン等が例示される。

[0019] また、本発明の医薬組成物は、消化器下部における優れた吸収性に加えて、徐放性をも備えることができるので、本発明に使用される薬理活性物質としては、徐放性を備えていることが求められる化合物が好ましい。このような観点から、本発明に使用される薬理活性物質として、好ましくは、レバミピド、テオフィリン、シロスタゾール、ケトプロフェン、ナプロキセン、ジクロフエナック、イトラコナゾーノレ、ピロキシカム、フエニトイン、ベラパミル、プロブコール，トルバプタン；更に好ましくはテオフィリン，シロスタゾ一ノレ、プロブコーノレ、トノレパプタンが例示される。

[0020] 本発明の医薬組成物における (A)成分の一日当たりの投与量については、該 (A)成分の種類、患者の年齢や性別等によって異なるが、成人 1日当たり、通常 0. ；!〜 200 Omg、好ましくは 0. 5〜； !OOOmgを目安として設定すれば'よい。

[0021] 本発明の医薬組成物における (A)成分の配合割合については、患者の性別や年齢、投与形態、製剤の形状や剤型、使用する (A)成分の種類や一日投与量等に応じて適宜設定すればよい。例えば、医薬組成物の総量に対して、（A)成分が 0. 000；!〜 9 0重量⁰ /₀、好ましく (ま 0. 005〜94重量⁰ /₀、更に好ましく (ま 0. 0；!〜 90重量⁰ /₀力列示される。

[0022] (B)薬物吸収促進剤

本発明の医薬組成物は、更に、薬物吸収促進剤（以下、単に「(B)成分」と表記することもある）を含有する。薬物吸収促進剤としては、上記薬理活性物質の吸収を促進する化合物である限り、特に制限されず、公知のものを広く使用できる。薬物吸収促進剤としては、例えば、中鎖脂肪酸塩、長鎖脂肪酸塩、胆汁酸塩、界面活性剤、シクロデキストリン、アルキルサッカライド、キレート化剤、アルキル力ルバメート、ソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。

[0023] 中鎖脂肪酸塩としては、例えば炭素数 6〜； 13の脂肪酸の塩 (特にアルカリ金属塩）が挙げられ、具体的にはカプロン酸、力プリル酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸等のアルカリ金属塩 (ナトリウム塩、カリウム塩等）等が包含される。

[0024] 長鎖脂肪酸塩としては、例えば炭素数 14〜20の脂肪酸の塩 (特にアルカリ金属塩

)等が挙げられ、具体的にはミリスチン酸、ノルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ァラキドン酸等のアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）等が包含される。

[0025] 胆汁酸塩としては、例えばコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、デォキシコール酸、ケノデォキシコール酸、タウロデオキシコール酸等の胆汁酸のアルカリ金属塩が挙げられ、具体的にはコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、デォキシコール酸ナトリウム、ケノデォキシコール酸ナトリウム、タウロデォキシコール酸ナトリウム等が包含される。

[0026] 界面活性剤としては、例えば、ァユオン系界面活性剤、非イオン系界面活性剤等力 S挙げられる。非イオン系界面活性剤としては、例えば、モノステアリン酸グリセリド、トリカプリン酸グリセリド、トリラウリン酸グリセリド、モノウンデシレン酸グリセリル、ペンタステアリン酸テトラグリセリル等の中鎖脂肪酸グリセリドの他、ポリソルベート 80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンラノリン

、ポリオキシエチレンラノリンアルコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル等が挙げられる。

[0027] シクロデキストリンとしては、例えばジメチル一 β—シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル一 β—シクロデキストリン、スルホブチルエーテル一 β—シクロデキストリン等が挙げられる。

[0028] アルキルサッカライドとしては、例えばカルボキシフルォレセイン、ラウリルマルトシド等が挙げられる。

[0029] キレート化剤としては、例えば EDTA等のポリアミノカルボン酸類、クェン酸等のォキシカルボン酸類、ジメチルダリオキシム等のォキシム類等が挙げられる。 [0030] アルキル力ルバメートとしては、例えば、 C -Cアルキルカーバメート、具体的には

1 4

、メチルカルバメート、ェチルカルバメート、ブチルカルバメート等が挙げられる。

[0031] ソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えばモノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、セスキォレイン酸ソルビタン等が挙げられる。

[0032] 本発明において、薬物吸収促進剤は、 1種単独で又は 2種以上混合して使用され

[0033] 上記薬物吸収促進剤の内、好ましくは中鎖脂肪酸塩であり、更に好ましくは炭素数 6〜； 18の脂肪酸のアルカリ金属塩、特に好ましくはラウリル硫酸、力プリン酸、及びラゥリン酸のアルカリ金属塩、より好ましくはラウリル硫酸のアルカリ金属塩が例示される

[0034] 本発明の医薬組成物における (B)成分の配合割合については、例えば、該医薬組成物の総量に対して 0. 0；!〜 90重量％、好ましくは 0. ；!〜 80重量％、更に好ましくは；!〜 70重量％が例示される。

[0035] (C)牛体内で溶解するヮックス

本発明の医薬組成物は、上記 (A)及び (B)成分に加えて、生体内で溶解するヮックス（以下、単に「(C)成分」と表記することもある）を含有する。ここで、生体内で溶解するワックスとは、常温（15°C)で半固体状又は固体状、好ましくは固体状を示し、生体内（消化管下部）において溶融する性質を有するワックスを指す。生体内で溶解するワックスとして、具体的には、融点が 40°C以下、好ましくは 3；!〜 40°Cであるワックスが例示される。当該融点については、「第 14改正日本薬局方一般試験法 14.凝固点測定法」に従って測定される。

[0036] 本発明に使用されるワックスは、その由来については特に制限されず、動物由来、植物由来、合成、又は半合成のいずれであってもよい。

[0037] 本発明に使用されるワックスの具体例として、高級脂肪酸、高級脂肪酸のエステル、高級アルコール、高級アルコールのエステル等が挙げられる。

[0038] 高級脂肪酸としては、例えば、炭素数 12〜28の高級脂肪酸が挙げられ、具体的には、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、ノルミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、ノナデカン酸、ァラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、モンタン酸等が挙げられる。

[0039] 高級脂肪酸のエステルとしては、例えば、上記高級脂肪酸のエステル (具体的には、グリセリン脂肪酸エステル、エチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコーノレ脂肪酸エステル、ソルビトール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等）；動物又は植物から得られる飽和脂肪酸のグリセライド、その混合物、及びこれらのグリセライドの硬化油脂；ォレイン酸、リノール酸、リシノール酸等の不飽和脂肪酸のダリセライド、及びその混合物等が例示される。また、グリセリン脂肪酸エステルの具体例として、高級飽和脂肪酸のモ入ジ又はトリグリセライド；好ましくは炭素数 12〜； 18の飽和脂肪酸のモ入ジ又はトリダリセライド；更に好ましくは炭素数 12〜； 18 の飽和脂肪酸のトリダリセライドが例示される。

[0040] 高級アルコールとしては、例えば、ペンタデカノール、へキサデ力ノール、ヘプタデ力ノール、ォクタデカノール、ノナデ力ノール、エイコサデカノール、羊毛アルコール等が例示される。

[0041] 高級アルコールのエステルとしては、例えば、コレステリールパルミテート、植物ステロールのパルミテート等が挙げられる。

[0042] 本発明において、上記ワックスは、 1種単独で使用してもよぐまた 2種以上を任意に組み合わせて使用してもょレ、。

[0043] 上記ワックスの内、好ましくは高級脂肪酸のエステルであり、更に好ましくはグリセリン脂肪酸エステル、特に好ましくは高級飽和脂肪酸のトリダリセライド、より好ましくは炭素数 12〜； 18の飽和脂肪酸のトリダリセライドが例示される。

[0044] 本発明の医薬組成物における (C)成分の配合割合については、例えば、該医薬組成物の総量に対して;!〜 95重量％、好ましくは 5〜95重量％、更に好ましくは 10〜9

0重量％が例示される。

[0045] (A)〜(C)成分の組み合わせ熊様

本発明の医薬組成物は、上記 (A)〜(C)成分を含む限り、その各成分の組み合わせ態様については、特に限定されないが、以下の具体的組み合わせ態様を採用することによって、薬理活性物質の吸収性をより一層向上させることができる： (B)成分が中鎖脂肪酸塩であり、且つ (C)成分が高級脂肪酸のエステルである組み合わせ;好ましくは (B)成分が炭素数 6〜； 18の脂肪酸のアルカリ金属塩であり、且つ (C) 成分がグリセリン脂肪酸エステルである組み合わせ；更に好ましくは (B)成分がラウリノレ硫酸、力プリン酸又はラウリン酸のアルカリ金属塩であり、且つ (C)成分が高級飽和脂肪酸のモ入ジ又はトリダリセライドである組み合わせ；より好ましくは (B)成分がラウリル硫酸のアルカリ金属塩であり、且つ (C)成分が炭素数 12〜 18の飽和脂肪酸のトリダリセライドである組み合わせ。

[0046] また、薬理活性物質の吸収性の改善を一層顕著ならしめるという観点から、本発明の医薬組成物において、上記 (B)及び (C)成分は、更に以下の比率を充足することが望ましい： (B)成分 100重量分に対して、（C)成分が 1〜； 10000重量部、好ましくは 10 〜5000重量部、更に好まし <は 100〜5000重量部。

[0047] その他仟意添加成分

本発明の医薬組成物には、上記 (A)〜(C)成分に加えて、必要に応じて、水溶性高分子、水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子等の高分子物質を原料中に適当量配合することもできる。このような高分子物質として、具体的には、ヒドロキシセセテートサクシネート、セノレロースアセテートフタレート、ェチノレセノレロース、酢酸セノレロース、ポリビニノレピロリドン、ヒドロキシェチノレセノレロース、メチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート、カノレメロース、カノレメロースナトリウム、ヒドロキシェチルセルロース、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、アミノアルキルメタクリレートコポリマー E、アルキルメタクリレートコポリマー RS、メタクリレートコポリマ一： L、メタタリレートコポリマー S、カルボキシビュルポリマー、ポリビュルァセタールジェチルアミ二アセテート、ポリビュルアルコール、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ゼラチン、セラック等が挙げられる。

[0048] また、上記の他、本発明の医薬組成物には、イオン交換樹脂、可溶化剤、可塑剤、希釈剤，甘味料、滑沢剤、賦形剤又は充填剤、酵素阻害剤、抗接着剤、抗凝固剤、消泡剤、結合剤、 pH調整剤または緩衝剤、キレート剤、凝析剤、結合剤、香料減感剤、矯味剤、保存剤抗酸化剤、凍結防止剤、着色剤、不透明化剤、冷却剤、溶媒、濃厚剤、崩壊剤等の添加剤を適当量配合してもよい。このような添加剤の具体例としては、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールァミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールァミン、リゾホスファチジルグリセロール、リン、 PVP—ホスファチジノレエタノーノレアミン、マクロゴーノレ 400,マクロゴーノレ 4000、マクロゴール 600、マクロゴール 10000、マクロゴール 6000、乳糖、白糖、マンニトール、塩化ナトリウム、ブドウ糖、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケィ酸塩、水、エタノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、デキストリン、プルラン、クェン酸、無水クェン酸、クェン酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム二水和物、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、ポリソルベート 80、第 4級アンモニゥム塩基、精製タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール、コロイド状ケィ酸、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、 (カロテン、酸化チタン、食用色素（例えば、食用青色 1号等）、銅クロロフィル、リボフラビン、ァスコルビン酸、アスパルテーム、アマチヤ、塩化ナトリウム、果糖、サッカリン、粉糖等が例示でき

[0049] これらの添加剤の配合割合は、医薬組成物の用途や製剤形態に応じて適宜設定すること力 Sでさる。

[0050] 医薬組成物の形熊

本発明の医薬組成物は、経口投与が可能であることを限度として、その製剤形態については制限されないが、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤等が挙げられる。また、本発明の医薬組成物は、マイクロカプセル、ソフトカプセル、ハードカプセル等に充填されて、カプセル剤の形態をとることもできる。カプセル剤の形態にする場合には、腸溶性カプセルを採用してもよ!/、。

[0051] 医薬組成物の製造方法

本発明の医薬組成物は、公知の製造方法に従って製造することができる。即ち、上記 (A)〜(C)成分、及び必要に応じて他の添加剤を所定量添加して加熱混合した後、得られた混合物を用いて目的の製剤形態に成形することによって、本発明の医薬組成物が調製される。

実施例

[0052] 以下、実施例及び試験例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

[0053] 実施例 1 腸溶性カプセル剤

レバミピド 10g、ラウリル硫酸ナトリウム（東京化成工業社製） 5g、及び Wit印 sol H-1 5 (炭素数 12〜； 18の飽和脂肪酸のトリダリセライド、融点 33. 5-35. 5°C、 Dynamil N obel社製（ドイツ）） 55gを加えて、加温スターラー（設定温度 80°C、 IWA I GLASS 1 社製)を用いて混合液にした後、得られた混合液 700mgを腸溶性カプセル (素材：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、シオノギクオリカプス社製）に流し込み、腸溶性カプセル剤（1カプセル当たりのレバミピド含量： lOOmg)を得た

[0054] 実施例 2 腸溶性カプセル剤

レバミピド 20g、ラウリル硫酸ナトリウム（東京化成工業社製） 20g、及び Witepsol H-1 5 (炭素数 12〜； 18の飽和脂肪酸のトリダリセライド、融点 33. 5-35. 5°C、 Dynamil N obel社製（ドイツ）） 100gを加えて、加温スターラー（設定温度 80°C、 IWAKI GLASS 1 社製)を用いて混合液にした後、得られた混合液 150mgを腸溶性カプセル (素材：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、シオノギクオリカプス社製）に流し込み、腸溶性カプセル剤を得た。

[0055] 実施例 3 ソフトカプセル剤

レバミピド 20g、ラウリル硫酸ナトリウム（東京化成工業社製） 20g、及び Wit印 sol (ミツバ貿易） 100gを加えて、加温スターラー（設定温度 80°C、 IWAKI GLASS1社製）を用いて混合液にした後、得られた混合液 150mgをソフトカプセルに流し込み、ソフト力プセル剤を得た。

[0056] 実施例 4 錠剤

レバミピド 20g、ラウリン酸ナトリウム（東京化成工業社製） 20g、 Witepsol H_15 (炭素数 12〜； 18の飽和脂肪酸のトリグリセライド、融点 33. 5—35. 5°C、 Dynamil Nobel 社製（ドイツ）） 100g、コーンスターチ（日本食品化工社製） 100g、及び結晶セルロース（旭化成社製） lOOgを混合し、更にステアリン酸 Mg (太平化学社製） 0· 5gを添カロし、これを直径 8. 5mmの臼で打錠して、錠剤（1錠剤当たりの重量： 340. 5mg)を得た。

[0057] 実施例 5 錠剤

レバミピド 20g、ラウリン酸ナトリウム（東京化成工業社製） 20g、 Witepsol H_15 (炭素数 12〜； 18の飽和脂肪酸のトリグリセライド、融点 33. 5—35. 5°C、 Dynamil Nobel 社製（ドイツ）） 100g、コーンスターチ（日本食品化工社製） 100g、及び結晶セルロース（旭化成社製） lOOgを混合し、更にステアリン酸 Mg (太平化学社製） 0· 5gを添カロし、これを直径 9. 0mmの臼で打錠し、錠剤（1錠剤当たりの重量： 340. 5mg)を得た。

[0058] 実施例 6 顆粒剤

レバミピド 20g、ラウリン酸ナトリウム（東京化成工業社製） 20g、 Witepsol H_15 (炭素数 12〜； 18の飽和脂肪酸のトリグリセライド、融点 33. 5—35. 5°C、 Dynamil Nobel 社製（ドイツ）） 100g、コーンスターチ（日本食品化工社製） 100g、及び結晶セルロース（旭化成社製） 100gを、ニーダー（岡田精ェ社製 NSK-150)に投入して混合後、適量の水溶液を加えて練合物を得る。得られた練合物を 0.8 mm穴のドームダイを装着した押し出し造粒機（不二バウダル社製ドームグラン DG-L1)により押し出し造粒に供した後、更に球形整粒機（不二バウダル社製マルメライザ一 QJ-400)により球形整粒する。得られた顆粒を乾燥し、顆粒剤を得る。

[0059] 実施例 7 顆粒剤

更に実施例 6の顆粒剤に対して、 6重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 2 重量％ポリエチレングリコール、 1重量％タルク及び 1重量％酸化チタンを含むコーティング液を噴霧して、コーティング顆粒を得る。

[0060] 比較例 1 腸溶性カプセル剤

レバミピド lOOmgを腸溶性カプセル（素材：ヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテートサクシネート、シオノギクオリカブス社製）に収容して、腸溶性カプセル剤を得た

〇

[0061] 比較例 2 腸溶性カプセル剤レバミピド lOOmg及びラウリン酸ナトリウム（東京化成工業社製） 50mgを腸溶性力プセル（素材：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、シオノギクオリ力ブス社製）に収容して、腸溶性カプセル剤を得た。

[0062] 試験例 1

実施例 1の腸溶性カプセル剤を 4匹のビーグル犬に空腹下経口投与し、経時的に採血を行い血中薬物濃度（レバミピドの血中濃度）を測定した。また、比較のために、比較例 1及び 2の腸溶性カプセル剤をを用いて、同様に試験を行った。

[0063] 得られた血中薬物濃度推移を図 1に、また薬物動態学パラメータの平均値を表 1に示す。この結果から、レバミピド及びラウリン酸ナトリウムを混合した製剤では、レバミピドの吸収性の改善効果は殆ど認められな力、つた（比較例 2の結果参照）。これに対して、レバミピド、ラウリン酸ナトリウム及び高級飽和脂肪酸のトリグリセリドを配合した製剤では、レノ^ピドの吸収性が著しく改善された。特に、投与 3時間後において、血中レバミピドの濃度は、実施例 1の製剤では、比較例 2の製剤に比べて 4倍以上にも達していた（図 1参照）。

[0064] [表 1]

C_Eai： ng m

MRT_10h：平均滞留時間（hr)

[0065] 以上の結果から、薬理活性物質、薬物吸収促進剤、及び生体内で溶解するヮックスを組合わせて配合することによって、薬理活性物質の消化管下部における吸収性が向上し、該薬理活性物質の薬理作用を効果的に発揮させることが可能になることが確認された。

[0066] また、以上の結果から、薬理活性物質としてレバミピドに代えて、他の難溶性薬理活性物質（例えば、テオフィリン，シロスタゾール、プロブコール、トルバプタン等）を用いても、該薬理活性物質の消化管下部における吸収性が向上し、該薬理活性物質の薬理作用を効果的に発揮させ得ると理解される。

図面の簡単な説明

[図 1]試験例 1において、実施例 1、比較例 1又は 2の腸溶性カプセル剤をそれぞれビーグル犬に経口投与した際の血中の薬理活性物質（レバミピド）の平均濃度の経時変化を示す図である。

Claims

請求の範囲

[I] (A)薬理活性物質、（B)薬物吸収促進剤、及び (C)生体内で溶解するワックスを含有することを特徴とする、経口医薬組成物。

[2] (A)成分が難溶解性の薬理活性物質である、請求項 1に記載の経口医薬組成物。

[3] (B)成分が中鎖脂肪酸塩である、請求項 1に記載の経口医薬組成物。

[4] (B)成分が炭素数 6〜； 18の脂肪酸のアルカリ金属塩である、請求項 1に記載の経口医薬組成物。

[5] (C)成分が高級脂肪酸のエステルである、請求項 1に記載の経口医薬組成物。

[6] C)成分がグリセリン脂肪酸エステルである、請求項 1に記載の経口医薬組成物。

[7] (B)成分が中鎖脂肪酸塩であり、且つ (C)成分が高級脂肪酸のエステルである、請求項 1に記載の経口医薬組成物。

[8] (B)成分が炭素数 6〜； 18の脂肪酸のアルカリ金属塩であり、且つ (C)成分がグリセリン脂肪酸エステルである、請求項 1に記載の経口医薬組成物。

[9] 経口医薬組成物の総量当たり、（A)成分を 0. 000；!〜 90重量％、（B)成分を 0. 01

〜90重量％重量％、及び (C)成分を;!〜 95重量％含有する、請求項 1に記載の経口医薬組成物。

[10] (B)成分 100重量部に対して、（C)成分が;!〜 10000重量部の比率で含まれる、請求項 1に記載の経口医薬組成物。

[I I] (B)薬物吸収促進剤及び (C)生体内で溶解するワックスの、（A)薬理活性物質を含有する経口医薬組成物の製造のための使用。