KR20090038481A - 약리 활성 물질의 흡수성이 개선된 의약 조성물 - Google Patents

약리 활성 물질의 흡수성이 개선된 의약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명의 목적은 약리 활성 물질의 흡수성이 개선되어 있어, 생체내에서 약리 작용을 효율적으로 발현할 수 있는 경구 의약 조성물을 제공하는 것이다. (A) 약리 활성 물질과 함께, (B) 약물 흡수 촉진제 및 (C) 생체내에서 용해되는 왁스를 조합해서 배합하여 경구 의약 조성물을 조제한다.
약리 활성 물질, 약물 흡수 촉진제, 왁스, 경구 의약 조성물

Description

약리 활성 물질의 흡수성이 개선된 의약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION IMPROVED IN ABSORPTION OF PHARMACOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCE}
본 발명은 약리 활성 물질의 흡수성이 개선되어 있어, 생체내에서 약리 작용을 효율적으로 발현할 수 있는 경구 의약 조성물에 관한 것이다.
약리 활성 물질에는, 경구 투여해도 위내에서 불안정해져 소기의 약리 작용을 얻을 수 없는 것이 있다. 또한 특정 약리 활성 물질에는, 위내에서의 체류 동안에 위 장애를 야기하는 것도 있다. 따라서 오늘날에는 소화관에서의 흡수가 요구되는 약리 활성 물질은 위에서 용해되지 않고, 소화관 하부에 도달하여 흡수되도록 제제 상의 고안이 이루어져 장용성 제제로서 제제화되어 있다.
종래, 장용성 제제로서 pH 의존성의 것이 알려져 있다. pH 의존성의 장용성 제제는 위내 용액과 소화관 하부내 용액의 pH의 차이를 이용하여 소화관 하부에서 선택적인 용해가 가능해지도록 제제화된 것이다. 즉, pH 의존성의 장용성 제제는 산성에서는 분해되지 않고 중성에서 분해되는 폴리머(예를 들면 셀룰로오스 유도체, 유드라짓(Eudragit) 등)를 이용하여 코팅되어 있고, 위내에서는 pH가 산성이기 때문에 용해되지 않고, 소화관 하부에서는 pH가 중성이기 때문에 용해 가능하게 되어 있다(예를 들면 비특허문헌 1 및 2 참조). 그러나 종래의 pH 의존성의 장용성 제제에서는, 실제로는 위를 통과했을 때에 약리 활성 물질의 분산성의 저하를 초래하고, 그 결과, 생물학적 이용률이 줄어들게 되는 것이 충분히 인정되고 있다.
또한 약리 활성 물질의 생물학적 이용률을 높이려면, 위에서 용해되지 않고, 소화기관으로 송달되는 것에 더하여 소화관 하부에서 충분히 흡수되는 것도 중요하다. 소화관 하부는 수분이 적기 때문에, 설령 약리 활성 물질이 소화관 하부로 송달되었다고 해도 충분히 흡수되지 않는 경우도 있다. 특히, 이러한 경향은 난용해성의 약리 활성 물질인 경우에 현저히 나타난다.
종래, 약리 활성 물질의 흡수성을 개선하는 방법으로서 이하와 같은 방법이 보고되고 있다. 경구 투여에 의해 흡수되기 어려운 약리 활성 물질과 함께, 고급 알코올이나 지방산 등의 친유성 물질을 배합함으로써, 약리 활성 물질의 흡수성을 향상시킬 수 있는 것이 보고되고 있다(예를 들면 특허문헌 1 참조). 또한 친수성의 약리 활성 물질을 적어도 2가지의 계면 활성제를 조합해서 배합하는 것에 의해서도, 약리 활성 물질의 흡수성을 향상시킬 수 있는 것이 보고되고 있다(예를 들면 특허문헌 2 참조). 그러나 단지 약리 활성 물질과 함께 친유성 물질을 배합하거나 특정한 계면 활성제를 조합해서 배합하더라도, 약리 활성 물질의 흡수성 측면에서 아직 만족할 만한 것이 아니어서 실용화해 나가는데 있어서는 더욱 개선이 요구된다.
이와 같은 종래 기술을 배경으로 하여 약리 활성 물질이 소화관 하부에서 충 분히 흡수되어, 생체내에서 약리 작용을 효율적으로 발현할 수 있는 의약 조성물의 개발이 요망되었다.
비특허문헌 1： I. Mharaj et al., J. Pharm. Sci. 73, p.59(1988)
비특허문헌 2： S. Y. Lin et al., Pharm. Res., 4, p70(1987)
비특허문헌 3： Isabel Gomez－Orellana and Duncan R. Parton, Advances in the oral delivery of proteins. Exptl. Opin. Ther. Patents, 9, 247－253,1999.
비특허문헌 4： Rakhi B. Shar, Fukhrul Ahsan & Mansoor A. Khan, Oral delivery of proteins; Progress and prognostication. Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Systems, 19, 135－169, 2002.
비특허문헌 5： J. Gordon Still, Development of oral insulin; Progress and current status. Diabetes Metab. Res. Rev., 18, suppl. 1, S29－S37, 2002.
비특허문헌 6： Y. H. Lee, B. A. Perry, J. P. Sutyak, W. Stern and P. J. Sinko, Regional differences in intestinal spreading and pH recovery and the impact on salmon calcitonin in dogs. Pharm. Res., 17, 284－290, 2000.
비특허문헌 7： P. J. Sinko, Y. H. Lee, V. Makhey, G.D. Leesman, J. P. Gilligan and W. Stern, Biopharmaceutical approaches for developing and assessing oral peptide delivery strategies and systems; in vitro permeability and in vivo oral absorption of salmon calcitonin(sTC). Pharm. Res., 16, 527－533, 1999.
특허문헌 1：일본공개특허공보 평10－231254호
특허문헌 2：일본공표특허공보 2003－506476호
본 발명의 목적은 상기 종래 기술의 과제를 해결하는 것이다. 상세하게는 약리 활성 물질의 흡수성이 개선되어 있어, 생체내에서 약리 작용을 효율적으로 발현할 수 있는 경구 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자는 상기 과제를 해결하고자 예의 검토한바, (A) 약리 활성 물질과 함께, (B) 약물 흡수 촉진제 및 (C) 생체내에서 용해되는 왁스를 조합해서 배합하면, 상기 약리 활성 물질의 소화관 하부에서의 흡수성을 높이는 것이 가능해져, 그 약리 작용을 생체내에서 효과적으로 발휘시킬 수 있음을 알아내었다. 본 발명은 이러한 식견에 기초하여 더욱 개량을 거듭함으로써 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 하기에 게재한 발명을 제공한다:
항 1. (A) 약리 활성 물질, (B) 약물 흡수 촉진제 및 (C) 생체내에서 용해되는 왁스를 함유하는 것을 특징으로 하는 경구 의약 조성물.
항 2. 항 1에 있어서, (A) 성분이 난용해성의 약리 활성 물질인 경구 의약 조성물.
항 3. 항 1에 있어서, (B) 성분이 중쇄 지방산염인 경구 의약 조성물.
항 4. 항 1에 있어서, (B) 성분이 탄소수 6∼18인 지방산의 알칼리 금속염인 경구 의약 조성물.
항 5. 항 1에 있어서, (C) 성분이 고급 지방산의 에스테르인 경구 의약 조성물.
항 6. 항 1에 있어서, (C) 성분이 글리세린 지방산 에스테르인 경구 의약 조성물.
항 7. 항 1에 있어서, (B) 성분이 중쇄 지방산염이며, 또한 (C) 성분이 고급 지방산의 에스테르인 경구 의약 조성물.
항 8. 항 1에 있어서, (B) 성분이 탄소수 6∼18인 지방산의 알칼리 금속염이며, 또한 (C) 성분이 글리세린 지방산 에스테르인 경구 의약 조성물.
항 9. 항 1에 있어서, 경구 의약 조성물의 총량 당 (A) 성분을 0.0001∼90 중량％, (B) 성분을 0.01∼90 중량％ 및 (C) 성분을 1∼95 중량％ 함유하는 경구 의약 조성물.
항 10. 항 1에 있어서, (B) 성분 100 중량부에 대해 (C) 성분이 1∼10000 중량부의 비율로 포함되는 경구 의약 조성물.
항 11. (B) 약물 흡수 촉진제 및 (C) 생체내에서 용해되는 왁스의, (A) 약리 활성 물질을 함유하는 경구 의약 조성물의 제조를 위한 사용.
항 12. 항 11에 있어서, (A) 성분이 난용해성의 약리 활성 물질인 경구 의약 조성물.
항 13. 항 11에 있어서, (B) 성분이 중쇄 지방산염인 사용.
항 14. 항 11에 있어서, (B) 성분이 탄소수 6∼18인 지방산의 알칼리 금속염인 사용.
항 15. 항 11에 있어서, (C) 성분이 고급 지방산의 에스테르인 사용.
항 16. 항 11에 있어서, (C) 성분이 글리세린 지방산 에스테르인 사용.
항 17. 항 11에 있어서, (B) 성분이 중쇄 지방산염이며, 또한 (C) 성분이 고급 지방산의 에스테르인 사용.
항 18. 항 11에 있어서, (B) 성분이 탄소수 6∼18인 지방산의 알칼리 금속염이며, 또한 (C) 성분이 글리세린 지방산 에스테르인 사용.
항 19. 항 11에 있어서, 경구 의약 조성물이 (A) 성분을 0.0001∼90 중량％, (B) 성분을 0.01∼90 중량％ 및 (C) 성분을 1∼95 중량％ 함유하는 사용.
항 20. 항 11에 있어서, (B) 성분 100 중량부에 대해 (C) 성분이 1∼10000 중량부의 비율로 사용되는 사용.
(발명의 효과)
본 발명의 경구 의약 조성물은 (A) 약리 활성 물질에 더하여, (B) 약물 흡수 촉진제 및 (C) 생체내에서 용해되는 왁스를 함유하고 있고, 이와 같은 특정 성분의 조합을 채용함으로써, 경구 투여된 약리 활성 물질이 소화관 하부에서 효율적으로 흡수되어, 그 약리 작용을 생체내에서 효과적으로 발휘하는 것이 가능해지고 있다. 종래의 기술에서는 난용해성의 약리 활성 물질은 소화관 하부에서 흡수되기 어려웠지만, 본 발명의 의약 조성물에 의하면, 난용해성의 약리 활성 물질이라도 소화관 하부에서 충분히 흡수되어, 생체내에서 그 약리 작용을 효율적으로 발휘시킬 수 있다.
도 1은 시험예 1에서 실시예 1, 비교예 1 또는 2의 장용성 캡슐제를 각각 비글 개에게 경구 투여했을 때의 혈중 약리 활성 물질(레바미피드)의 평균 농도의 경시 변화를 나타낸 도면이다.
이하, 본 발명의 경구 의약 조성물에 대해 상세히 설명한다. 또한 이하에서 경구 의약 조성물을 간단히 의약 조성물로 약기하는 경우도 있다.
(A) 약리 활성 물질
본 발명의 의약 조성물은 약리 활성 물질(이하, 간단히 ‘(A) 성분’으로 표기하는 경우도 있다)을 함유한다.
본 발명에서 사용되는 약리 활성 물질로서는, 약학적으로 허용되는 것으로서 약리 작용을 나타내는 이상 특별히 제한되지 않으며, 수용성, 지용성 또는 난(難)수용성 모두를 사용해도 좋다. 상기 약리 활성 물질의 일례로서, 안지오텐신 2 수용체 길항제(angiotensin Ⅱ receptor blockers(ARB)), 위장약, 영양제, 영양성 기름(nutritional oil), 오피오이드계 진통약, 칼슘 길항제, 과활동 방광 치료약, 각질 용해약, 강심약, 근이완제, 항악성종양약, 항바이러스약, 항염증약, 항균약, 항협심증약, 구충약, 항울약, 통합실조증 치료약, 항간질약, 항부정맥약, 진통약, 항 진균약, 항응고약, 항당뇨병약, 항통풍약, 항고혈압약, 항요실금약, 항말라리아약, 항편두통약, 항무스카린성약(antimuscarinic drugs), 항파킨슨약, 항히스타민약, 항비만약, 항불안약, 항부정맥약, 항양성전립선비대약, 흥분약, 골다공증 치료약, 코르티코스테로이드(corticosteroids), CCR5 수용체 길항제(HIV 진입 저해제(entry inhibitors)), 지질 조절약(lipid regulators), 진경약, 발기성 기능 부전 개선약, 면역 억제약, 항원충약, 항갑상선약, Cox―2 저해제, 최면약, 근이완약, 성호르몬, 진정약, 인지능력 향상제(cognition enhancers), 배뇨 장애 개선약, β 차단약, 필수 지방산, 비필수 지방산, 프로테아제 저해제, 마크로라이드계 항생물질(macrolide antibiotics), 이뇨약, 류코트리엔 길항약(leukotriene antagonists) 등의 각종 제제에 배합되는 통상의 약물을 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 약물은 1종 단독으로 사용해도 좋고 또한 2종 이상을 임의로 조합해서 사용해도 좋다.
본 발명에서 사용되는 약리 활성 물질의 구체적인 예로서는, 아시트레틴, 알벤다졸, 알부테롤, 아미노글루테티미드, 아미오다론, 암로디핀, 암페타민, 암포테리신 B, 아토르바스타틴, 아토바쿠온, 아지트로마이신, 바클로펜, 베클로메타손, 베나제프릴, 벤조나테이트, 베타메타손, 비칼루타마이드, 부데소니드, 부프로피온, 부설판, 부테나핀, 칼시페디올, 칼시포트리엔, 칼시트리올, 캄토테신, 칸데사탄, 캅사이신, 카바마제핀, 카로틴, 셀레콕시브, 세리바스타틴, 세티리진, 클로르페니라민, 콜레칼시페롤, 실로스타졸, 시메티딘, 신나리진, 시플로플록사신, 시사프라이드, 클라리트로마이신, 클레마스틴, 클로미펜, 클로미프라민, 클로피도그렐, 코데인, 조효소 Q10, 시클로벤자프린, 사이클로스포린, 다나졸, 단트롤렌, 덱스클로 르페니라민, 디클로페낙, 디쿠마롤, 디곡신, 디히드로에피안드로스테론, 디히드로에르고타민, 디히드로타키스테롤, 디리트로마이신, 도네제필, 에파비렌즈, 에포사탄, 에르고칼시페롤, 에르고타민, 필수 지방산 공급원, 에토돌락, 에토포시드, 파모티딘, 페노피브레이트, 펜타닐, 펙소페나딘, 피나스테리드, 플루코나졸, 플루르비프로펜, 플루바스타틴, 포스페니토인, 프로바트립탄, 푸라졸리돈, 가바펜틴, 겜피브로질, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리브라이드, 글리메피리드, 그리세오풀빈, 할로판트린, 이부프로펜, 이베사탄, 이리노테칸, 이질산 이소소르비드(isosorbide dinitrate), 이소트레티노인, 이트라코나졸, 이버멕틴, 케토코나졸, 케토롤락, 라모트리진, 란소프라졸, 레플루노마이드, 리시노프릴, 로페라마이드, 로라타딘, 로바스타틴, L―트리록신(thryroxine), 루테인, 리코펜, 메드록시프로게스테론, 미페프리스톤, 메플로퀸, 아세트산 메게스트롤, 메타돈, 메톡살렌, 메트로니다졸, 미코나졸, 미다졸람, 미글리톨, 미녹시딜, 미톡산트론, 몬테루카스트, 나부메톤, 날부핀, 넬피나비르, 니페디핀, 니솔디핀, 닐루타미드, 니트로푸란토인, 니자티진, 오메프라졸, 오프렐베킨, 에스트라디올, 옥사프로진, 파클리탁셀, 파라칼시톨, 파록세틴, 펜타조신, 피오글리타존, 피조티펜, 프라바스타틴, 프레드니솔론, 프로부콜, 프로게스테론, 슈도에페드린, 피리도스티그민, 라베프라졸, 랄록시펜, 로페콕시브, 레파글리니드, 리파부틴, 리파펜틴, 리멕솔론, 리타노비르, 리자트립탄, 로시글리타존, 사퀴나비르, 세르트랄린, 시부트라민, 구연산 실데나필, 심바스타틴, 시롤리무스, 스피로노락톤, 수마트립탄, 타크린, 타크로리무스, 타목시펜, 타무술로신, 타그레틴, 타자로텐, 텔미사탄, 테니포사이드, 테르비나핀, 테라 조신, 테트라히드로카나비놀, 티아가빈, 티클로피딘, 티로피브란(tirofibran), 티자니딘, 토피라메이트, 토포테칸, 토레미펜, 트라마돌, 트레티노인, 트로글리타존, 트로바플록사신, 유비데카레논, 발사탄, 벤라팍신, 베르테포르핀, 비가바트린, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 자피르루카스토, 지류톤(zileuton), 졸미트립탄, 졸피뎀, 조피클론, 아카보스, 아시클로버, 아세틸시스테인, 염화 아세틸콜린, 알라트로플록사신, 알렌드로네이트, 알글루세라제, 염산 아만타딘, 암베노늄, 아미포스틴, 염산 아밀로라이드, 아미노카프론산(aminocaproic acid), 암포테리신 B, 아프로티닌, 아스파라기나제, 아테노롤, 베실산 아트라큐리움, 아트로핀, 아지트로마이신, 아즈트레오남, BCG 백신, 바시트라신, 베카플러민, 벨라도나, 염산 베프리딜, 황산 블레오마이신, 인간 칼시토닌, 연어 칼시토닌, 카르보플라틴, 카페시타빈, 황산 카프레오마이신, 세파만돌 나페이트, 세파졸린 나트륨, 염산 세페핌(cefepim dihydrochloride), 세픽심, 세포니시드 나트륨, 세포페라존, 세포테탄 2 나트륨(cefotetan disodium), 세포탁심, 세폭시틴 나트륨, 세프티족심, 세프트리악손, 세프록심 악세틸, 세팔렉신, 세파피린 나트륨, 콜레라 백신, 시도포비르, 시스플라틴, 클라드리빈, 브롬화 클리디니움, 클린다마이신 및 클린다마이신 유도체, 시프로플록사신, 클로드로네이트, 콜리스틴 메타나트륨, 황산 콜리스틴, 코르티코트로핀, 코신트로핀, 크로몰린 나트륨, 시타라빈, 달테파린 나트륨, 다나파로이드, 데페록사민, 데닐루킨 디프티톡스, 데스모프레신, 디아트리조에이트 메글루민 및 디아트리조에이트 나트륨, 디사이클로민, 디다노신, 디리트로마이신, 염산 도파민, 디옥시리보뉴클레아제 α, 염화 독사쿠리움, 독소루비신, 에티드론산 2 나트륨, 에 날라프릴라트, 엔케팔린, 에녹사신, 에녹사파린 나트륨, 에페드린, 에피네프린, 에리트로마이신, 염산 에스몰롤, 팜시클로버, 플루다라빈, 플루옥세틴, 포스카네트 나트륨, 간시클로버, 겐타마이신, 글루카곤, 글리코피롤레이트, 고나도렐린, 황산 인디나비르, 인플루엔자 바이러스 백신, 이프라트로피움 브로마이드, 이포스파마이드, 라미부딘, 류코보린 칼슘, 아세트산 류프롤리드, 레보플록사신, 린코마이신 및 린코마이신 유도체, 로부카비르, 로메플록사신, 로라카베프, 브롬화 메펜졸레이트, 메살라민, 메테나민, 메토트렉세이트, 메스코폴라민, 염산 메트폴민, 메토프로롤, 메조실린 나트륨, 미바큐리움 클로라이드, 네도크로밀 나트륨, 네오스티그민 브롬화물, 네오스티그민 메틸 황산염, 뉴론틴, 노르플록사신, 아세트산 옥트레오티드, 오플록사신, 올파드로네이트, 옥시토신, 파미드론산 2 나트륨, 브롬화 판큐로늄, 파록세틴, 페플록사신, 이세티온산 펜타미딘, 펜토스타틴, 펜톡시필린, 페리시클로비르(periciclovir), 펜타가스트린, 펜톨라민 메실레이트, 페닐알라닌, 살리실산 피소스티그민, 페스트 백신(plague vaccine), 피페라실린 나트륨, 황산 폴리믹신 B, 염화 프랄리독심, 푸람린티드, 프레가발린, 프로파페논, 브롬화 프로판텔린, 브롬화 피리도스티그민, 광견병 백신, 레시드로네이트, 리바비린, 염산 리만타딘, 살메테롤 지나포에이트, 신칼라이드, 솔라톨, 소마토스타틴, 스파르플록사신, 스펙티노마이신, 스타부딘, 스트렙토키나제, 스트렙토조신, 석사메토니움 클로라이드, 염산 타크린, 황산 테르부탈린, 티오페타, 티카실린, 틸루드로네이트, 티모롤, 트란돌라프릴, 글루콘산 트리메트렉세이트, 트로스펙티노마이신, 트로바플록사신, 염화 튜보쿠라린, 요소(尿素), 유로키나제, 반코마이신, 발라시클로버, 발사탄, 바소프 레신 및 바소프레신 유도체, 브롬화 베쿠로니움, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 비타민 B12, 와파린 나트륨, 잘시타빈, 자나미비르, 졸란드로네이트, 지도부딘, 테오필린, 그레파플록사신, 카르테올롤, 프로카테롤, 레바미피드, 아리피프라졸, 톨밥탄, 아세트아미노펜, 케토프로펜, 나프록센, 피록시캄, 페니토인, 베라파밀, 염산 마프로틸린, 염산 파파베린, 노레피네프린, 염화 베르베린, 술파메톡사졸, 디아제팜, 염산 브롬헥신, 염산 디페니돌, 카페인, 염산 베라파밀, 키타사마이신, 조사마이신, 록시트로마이신, 미데카마이신, 이들의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 이성체, 유도체 등이 예시된다.
본 발명에 사용되는 약리 활성 물질로는, 상기 화합물 이외에, 펩티드 및 단백질도 들 수 있다. 구체적으로는 인터페론(인터페론―α,β,γ), 인터루킨(인터루킨―1∼11), 종양 괴사 인자(TNF―α,β), 악성백혈구 저지 인자(LIF), 에리트로포이에틴, 과립구 콜로니 자극 인자(G―CSF), 과립구―대식세포(macrophage) 콜로니 자극 인자(GM―CSF), 대식세포 콜로니 자극 인자(M―CFS), 트롬포이에틴, 혈소판 증식 자극 인자, 거핵구 증식 자극 인자, 인슐린, 성장 호르몬, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LH―RH), 부신 피질 자극 호르몬(ACTH), 아밀린, 옥시토신, 황체 형성 호르몬, 신경 성장 인자(NGF, NGF―2/NT―3), 상피세포 증식 인자(EGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 인슐린 유사 성장 인자(IGF), 형질 전환 성장 인자(TGF), 혈소판 유래 세포 성장 인자(PDGF), 간세포 성장 인자(HGF), 엔도텔린, 엔도텔린 인히비터, 엔도텔린 안타고니스트, 엔도텔린 생성 효소 저해제, 바소프레신, 레닌, 안지오텐신 I, 안지오텐신 II, 안지오텐신 III, 안지오텐신 I 인히비터, 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트, 심방 나트륨 이뇨 펩티드(ANP), 항부정맥 펩티드, 엔케팔린, 엔돌핀, 키오토르핀(kyotorphin), 뉴로트로픽 팩터(NTF), 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP), 아데닐산 시클라제 활성화 펩티드(PACAP), 갑상선 호르몬 방출 호르몬(TRH), 뉴로텐신, 칼시토닌, 아포프로테인 E, 갑상선 호르몬, 세크레틴, 가스트린 등이 예시된다.
본 발명에 있어서, 이러한 약리 활성 물질은 1종 단독으로 사용해도 좋고 또한 2종 이상을 임의로 조합해서 사용해도 좋다.
본 발명의 의약 조성물에 의하면, 통상적으로 경구 투여에서는 흡수성이 나쁜 약리 활성 물질에 대해서도 흡수성을 높여 약리 작용을 효율적으로 발현시킬 수 있다. 이러한 효과를 감안하면, 본 발명의 의약 조성물에 배합되는 약리 활성 물질의 적합한 일례로서 난흡수성의 약리 활성 물질을 들 수 있다. 여기에서 난흡수성의 약리 활성 물질이란, 체내로의 흡수성이 낮은 약리 성분이며, 경구 투여하면 불활성화하거나 약리 작용을 발휘하기 어려운 것을 의미한다. 이와 같은 난흡수성의 약리 활성 물질로서는, 펩티드, 단백질 및 난용해성의 약리 활성 물질이 예시된다.
이와 같은 난흡수성의 약리 활성 물질 중에서도 적합한 것으로서 난용해성의 약리 활성 물질을 들 수 있다. 본 발명에 있어서, 난용해성의 약리 활성 물질이란, 제14개정 일본약국방에서 말하는 용해성을 나타내는 용어인 「약간 녹기 어렵다」, 「녹기 어렵다」, 「매우 녹기 어렵다」 및 「거의 녹지 않는다」 중 어느 것의 용해성을 나타내는 약리 활성 물질이다. 일본약국방에 있어서의 약리 활성 물질의 용해성이란, 약리 활성 물질이 고형인 경우에는 분말로 한 후, 용매 중에 넣어 20±5 ℃에서 5분마다 30초 동안 세게 흔들어 섞을 때, 30분 이내에 녹는 정도를 말하며, 구체적으로는 「약간 녹기 어렵다」란 약리 활성 물질 1g 또는 1mL를 녹이는 데에 필요한 물의 양이 30mL 이상 100mL 미만; 「녹기 어렵다」란 약리 활성 물질 1g 또는 1mL를 녹이는 데에 필요한 물의 양이 100mL 이상 1000mL 미만; 「매우 녹기 어렵다」란 약리 활성 물질 1g 또는 1mL를 녹이는 데에 필요한 물의 양이 1000mL 이상 10000mL 미만; 「거의 녹지 않는다」란 약리 활성 물질 1g 또는 1mL를 녹이는 데에 필요한 물의 양이 10000mL 이상인 것을 나타낸다.
이와 같은 난용성 약물의 구체적인 예로서는, 레바미피드, 염산 마프로틸린, 염산 파파베린, 노르에피네프린, 염화 베르베린, 염산 세트락세이트, 설파메톡사졸, 메트로니다졸, 디아제팜, 시메티딘, 파모티딘, 염산 브롬헥신, 염산 디페니돌, 카페인, 디곡신, 염산 베라파밀, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 키타사마이신, 조사마이신, 록시트로마이신, 미데카마이신 등이 예시된다.
또한 본 발명의 의약 조성물은 소화기 하부에서의 뛰어난 흡수성에 더하여 서방성(徐放性) 또한 갖출 수 있으므로, 본 발명에 사용되는 약리 활성 물질로서는 서방성을 갖추고 있을 것이 요구되는 화합물이 바람직하다. 이와 같은 관점으로부터, 본 발명에 사용되는 약리 활성 물질로서, 바람직하게는 레바미피드, 테오필린, 실로스타졸, 케토프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 이트라코나졸, 피록시캄, 페니토인, 베라파밀, 프로부콜, 톨밥탄; 더 바람직하게는 테오필린, 실로스타졸, 프로부콜, 톨밥탄이 예시된다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서의 (A) 성분의 1일당 투여량에 대해서는, 상 기 (A) 성분의 종류, 환자의 연령이나 성별 등에 따라 다르지만, 통상적으로 성인 1일당 0.1∼2000mg, 바람직하게는 0.5∼1000mg을 기준으로 설정하면 된다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서의 (A) 성분의 배합 비율에 대해서는, 환자의 성별이나 연령, 투여 형태, 제제의 형상이나 제형, 사용하는 (A) 성분의 종류나 일일 투여량 등에 따라 적절히 설정하면 된다. 예를 들면 의약 조성물의 총량에 대해 (A) 성분이 0.0001∼90 중량％, 바람직하게는 0.005∼94 중량％, 더 바람직하게는 0.01∼90 중량％가 예시된다.
(B) 약물 흡수 촉진제
본 발명의 의약 조성물은 또한, 약물 흡수 촉진제(이하, 간단히 ‘(B) 성분’으로 표기하는 경우도 있다)를 함유한다. 약물 흡수 촉진제로서는, 상기 약리 활성 물질의 흡수를 촉진하는 화합물인 이상 특별히 제한되지 않고 공지된 것을 널리 사용할 수 있다. 약물 흡수 촉진제로서는, 예를 들면 중쇄 지방산염, 장쇄 지방산염, 담즙산염, 계면 활성제, 시클로덱스트린, 알킬사카라이드, 킬레이트화제, 알킬카르바메이트, 소르비탄 지방산 에스테르 등을 들 수 있다.
중쇄 지방산염으로서는, 예를 들면 탄소수 6∼13인 지방산의 염(특히 알칼리 금속염)을 들 수 있고, 구체적으로는 카프론산(caproic acid), 카프릴산(caprylic acid), 라우르산(lauric acid), 라우릴 황산 등의 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 등이 포함된다.
장쇄 지방산염으로서는, 예를 들면 탄소수 14∼20인 지방산의 염(특히 알칼 리 금속염) 등을 들 수 있고, 구체적으로는 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산(oleic acid), 리놀레산(linoleic acid), 리놀렌산(linolenic acid), 아라키돈산 등의 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 등이 포함된다.
담즙산염으로서는, 예를 들면 콜산, 글리코콜산, 타우로콜산, 데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 타우로데옥시콜산 등의 담즙산의 알칼리 금속염을 들 수 있고, 구체적으로는 콜산 나트륨, 글리코콜산 나트륨, 타우로콜산 나트륨, 데옥시콜산 나트륨, 케노데옥시콜산 나트륨, 타우로데옥시콜산 나트륨 등이 포함된다.
계면 활성제로서는, 예를 들면 음이온계 계면 활성제, 비이온계 계면 활성제 등을 들 수 있다. 비이온계 계면 활성제로서는, 예를 들면 모노스테아르산 글리세리드, 트리카프린산 글리세리드(glyceryl tricaprylate), 트리라우르산 글리세리드, 모노운데실렌산(monoundecylenate) 글리세릴, 펜타스테아르산 테트라글리세릴 등의 중쇄 지방산 글리세리드 이외에, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌라놀린, 폴리옥시에틸렌라놀린알코올, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌세틸에테르 등을 들 수 있다.
시클로덱스트린으로서는, 예를 들면 디메틸―β―시클로덱스트린, 히드록시프로필―β―시클로덱스트린, 술포부틸에테르―β―시클로덱스트린 등을 들 수 있다.
알킬사카라이드로서는, 예를 들면 카르복시플루오레세인, 라우릴말토시드 등을 들 수 있다.
킬레이트화제로서는, 예를 들면 EDTA 등의 폴리아미노카르복실산류, 구연산 등의 옥시카르복실산류, 디메틸글리옥심 등의 옥심류 등을 들 수 있다.
알킬카르바메이트로서는, 예를 들면 C1―C4 알킬카르바메이트, 구체적으로는, 메틸카르바메이트, 에틸카르바메이트, 부틸카르바메이트 등을 들 수 있다.
소르비탄 지방산 에스테르로서는, 예를 들면 모노라우르산 소르비탄, 모노팔미트산 소르비탄, 세스키스테아르산 소르비탄, 세스키올레산 소르비탄 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 약물 흡수 촉진제는 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합해서 사용된다.
상기 약물 흡수 촉진제 중, 바람직하게는 중쇄 지방산염이며, 더 바람직하게는 탄소수 6∼18인 지방산의 알칼리 금속염, 특히 바람직하게는 라우릴 황산, 카프린산(capric acid) 및 라우르산의 알칼리 금속염, 보다 바람직하게는 라우릴 황산의 알칼리 금속염이 예시된다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서의 (B) 성분의 배합 비율에 대해서는, 예를 들면 상기 의약 조성물의 총량에 대해 0.01∼90 중량％, 바람직하게는 0.1∼80 중량％, 더 바람직하게는 1∼70 중량％가 예시된다.
(C) 생체내에서 용해되는 왁스
본 발명의 의약 조성물은 상기 (A) 및 (B) 성분에 더하여, 생체내에서 용해되는 왁스(이하, 간단히 ‘(C) 성분’으로 표기하는 경우도 있다)를 함유한다. 여 기에서 생체내에서 용해되는 왁스란, 상온(15℃)에서 반고체상 또는 고체상, 바람직하게는 고체상을 나타내고, 생체내(소화관 하부)에서 용융되는 성질을 가지는 왁스를 가리킨다. 생체내에서 용해되는 왁스로서, 구체적으로는 융점이 40℃ 이하, 바람직하게는 31∼40℃인 왁스가 예시된다. 상기 융점에 대해서는 「제14개정 일본약국방 일반 시험법 14. 응고점 측정법」에 따라 측정된다.
본 발명에 사용되는 왁스는 그 유래에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 동물 유래, 식물 유래, 합성 또는 반합성 중 어느 것이어도 좋다.
본 발명에 사용되는 왁스의 구체적인 예로서, 고급 지방산, 고급 지방산의 에스테르, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르 등을 들 수 있다.
고급 지방산으로서는, 예를 들면 탄소수 12∼28인 고급 지방산을 들 수 있고, 구체적으로는 라우르산, 트리데칸산, 미리스트산, 펜타데칸산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 노나데칸산, 아라킨산, 베헨산, 리그노세린산, 세로틴산, 몬탄산 등을 들 수 있다.
고급 지방산의 에스테르로서는, 예를 들면 상기 고급 지방산의 에스테르(구체적으로는 글리세린 지방산 에스테르, 에틸렌글리콜 지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 소르비톨 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르 등); 동물 또는 식물로부터 얻어지는 포화 지방산의 글리세리드, 그 혼합물 및 이들의 글리세리드의 경화 유지; 올레산, 리놀레산, 리시놀레산 등의 불포화 지방산의 글리세리드 및 그 혼합물 등이 예시된다. 또한 글리세린 지방산 에스테르의 구체적인 예로서, 고급 포화 지방산의 모노, 디 또는 트리글리세리드; 바람직하게 는 탄소수 12∼18인 포화 지방산의 모노, 디 또는 트리글리세리드; 더 바람직하게는 탄소수 12∼18인 포화 지방산의 트리글리세리드가 예시된다.
고급 알코올로서는, 예를 들면 펜타데칸올, 헥사데칸올, 헵타데칸올, 옥타데칸올, 노나데칸올, 에이코사데칸올, 양모 알코올 등이 예시된다.
고급 알코올의 에스테르로서는, 예를 들면 콜레스테릴팔미테이트, 식물 스테롤의 팔미테이트 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 왁스는 1종 단독으로 사용해도 좋고 또한 2종 이상을 임의로 조합해서 사용해도 좋다.
상기 왁스 중, 바람직하게는 고급 지방산의 에스테르이며, 더 바람직하게는 글리세린 지방산 에스테르, 특히 바람직하게는 고급 포화 지방산의 트리글리세리드, 보다 바람직하게는 탄소수 12∼18인 포화 지방산의 트리클리세리드가 예시된다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서의 (C) 성분의 배합 비율에 대해서는, 예를 들면 상기 의약 조성물의 총량에 대해 1∼95 중량％, 바람직하게는 5∼95 중량％, 더 바람직하게는 10∼90 중량％가 예시된다.
(A)∼(C) 성분의 조합 형태
본 발명의 의약 조성물은 상기 (A)∼(C) 성분을 포함하는 이상 그 각 성분의 조합 형태에 대해서는 특별히 한정되지 않지만, 이하의 구체적인 조합 형태를 채용함으로써, 약리 활성 물질의 흡수성을 한층더 향상시킬 수 있다:
(B) 성분이 중쇄 지방산염이며, 또한 (C) 성분이 고급 지방산의 에스테르인 조합; 바람직하게는 (B) 성분이 탄소수 6∼18인 지방산의 알칼리 금속염이며, 또한 (C) 성분이 글리세린 지방산 에스테르인 조합; 더 바람직하게는 (B) 성분이 라우릴 황산, 카프린산(capric acid) 또는 라우르산의 알칼리 금속염이며, 또한 (C) 성분이 고급 포화 지방산의 모노, 디 또는 트리글리세리드인 조합; 보다 바람직하게는 (B) 성분이 라우릴 황산의 알칼리 금속염이며, 또한 (C) 성분이 탄소수 12∼18인 포화 지방산의 트리글리세리드인 조합.
또한 약리 활성 물질의 흡수성을 한층더 현저히 개선하고자 하는 관점으로부터, 본 발명의 의약 조성물에 있어서, 상기 (B) 및 (C) 성분은 추가로 이하의 비율을 충족하는 것이 바람직하다: (B) 성분 100 중량부에 대해 (C) 성분이 1∼10000 중량부, 바람직하게는 10∼5000 중량부, 더 바람직하게는 100∼5000 중량부.
기타 임의 첨가 성분
본 발명의 의약 조성물로는, 상기 (A)∼(C) 성분에 더하여, 필요에 따라 수용성 고분자, 수불용성 고분자, 장용성 고분자, 위용성 고분자 등의 고분자 물질을 원료 중에 적당량 배합할 수도 있다. 이와 같은 고분자물질로서, 구체적으로는 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 아세트산 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 카멜로오스, 카멜로오스나트륨, 히드록시에 틸셀룰로오스, 시클로덱스트린, 시클로덱스트린 유도체, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 메타크릴레이트 코폴리머 L, 메타크릴레이트 코폴리머 S, 카르복시비닐 폴리머, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알코올, 알긴산 나트륨, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르, 젤라틴, 셸락 등을 들 수 있다.
또한 상기 이외에, 본 발명의 의약 조성물로는, 이온 교환 수지, 가용화제, 가소제, 희석제, 감미료, 활택제, 부형제 또는 충전제, 효소 저해제, 항접착제, 항응고제, 소포제, 결합제, pH 조정제 또는 완충제, 킬레이트제, 응집제(coagulants), 결합제, 향료 감감제(flavor desentisers), 교미제(flavoring agents), 보존제 항산화제, 동결 방지제, 착색제, 불투명화제, 냉각제, 용매, 농후제, 붕해제 등의 첨가제를 적당량 배합해도 좋다. 이와 같은 첨가제의 구체적인 예로서는, 레시틴, 리솔레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딘산, 포스파티딜세린, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜글리세롤, 리소포스파티딘산, 리소포스파티딜세린, PEG―포스파티딜에탄올아민, PVP―포스파티딜에탄올아민, 마크로골 400, 마크로골 4000, 마크로골 600, 마크로골 10000, 마크로골 6000, 유당, 백당, 만니톨, 염화 나트륨, 포도당, 탄산 칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산염, 물, 에탄올, 단미 시럽(simple syrup), 포도당액, 전분액, 젤라틴액, 덱스트린, 풀루란, 구연산, 무수 구연산, 구연산 나트륨, 구연산 나트륨 2 수화물, 무수 인산 1 수소 나트륨, 무수 인산 2 수소 나트륨, 인산 수소 나트륨, 폴리소르베이트 80, 제4급 암모늄염기, 정 제 탤크, 스테아르산염, 폴리에틸렌글리콜, 콜로이드상 규산, 황 산화철, 황색 32 산화철, 32 산화철, β 카로틴, 산화 티타늄, 식용 색소(예를 들면 식용 청색 1호 등), 구리 클로로필, 리보플라빈, 아스코르브산, 아스파탐, 감차, 염화 나트륨, 과당, 사카린, 분당(powder sugar) 등을 예시할 수 있다.
이들 첨가제의 배합 비율은 의약 조성물의 용도나 제제 형태에 따라 적절히 설정할 수 있다.
의약 조성물의 형태
본 발명의 의약 조성물은 경구 투여가 가능한 것을 한도로 하여 그 제제 형태에 대해서는 제한되지 않지만, 예를 들면 정제, 과립제, 산제, 액제, 현탁제 등을 들 수 있다. 또한 본 발명의 의약 조성물은 마이크로캡슐, 소프트 캡슐, 하드 캡슐 등에 충전되어 캡슐제의 형태를 취할 수도 있다. 캡슐제의 형태로 하는 경우에는 장용성 캡슐을 채용해도 좋다.
의약 조성물의 제조 방법
본 발명의 의약 조성물은 공지된 제조 방법에 따라 제조할 수 있다. 즉, 상기 (A)∼(C) 성분 및 필요에 따라 다른 첨가제를 소정량 첨가해서 가열 혼합한 후, 얻어진 혼합물을 이용하여 목적하는 제제 형태로 성형함으로써 본 발명의 의약 조성물이 조제된다.
(실시예)
이하, 실시예 및 시험예 등에 기초하여 본 발명을 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이것들에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 장용성 캡슐제
레바미피드 10g, 라우릴 황산 나트륨(도쿄 가세이(東京化成) 공업사제) 5g 및 Witepsol H―15(탄소수 12∼18인 포화 지방산의 트리글리세리드, 융점 33.5∼35.5℃, Dynamil Nobel사제(독일)) 55g을 첨가해서, 가온 교반기(설정 온도 80℃, IWAKI GLASS사제)를 이용하여 혼합액으로 한 후, 얻어진 혼합액 700mg을 장용성 캡슐(소재: 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 시오노기 퀄리캡
(Shionogi Qualicaps)사제)에 흘려넣어 장용성 캡슐제(1 캡슐당 레바미피드 함량: 100mg)를 얻었다.
실시예 2 장용성 캡슐제
레바미피드 20g, 라우릴 황산 나트륨(도쿄 가세이 공업사제) 20g 및 Witepsol H―15(탄소수 12∼18인 포화 지방산의 트리글리세리드, 융점 33.5∼35.5℃, Dynamil Nobel사제(독일)) 100g을 첨가해서, 가온 교반기(설정 온도 80℃, IWAKI GLASS사제)를 이용하여 혼합액으로 한 후, 얻어진 혼합액 150mg을 장용성 캡슐(소재: 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 시오노기 퀄리캡사제)에 흘려넣어 장용성 캡슐제를 얻었다.
실시예 3 소프트 캡슐제
레바미피드 20g, 라우릴 황산 나트륨(도쿄 가세이 공업사제) 20g 및 Witepsol(미츠바 무역) 100g을 첨가해서, 가온 교반기(설정 온도 80℃, IWAKI GLASS사제)를 이용하여 혼합액으로 한 후, 얻어진 혼합액 150mg을 소프트 캡슐에 흘려넣어 소프트 캡슐제를 얻었다.
실시예 4 정제
레바미피드 20g, 라우르산 나트륨(도쿄 가세이 공업사제) 20g, Witepsol H―15(탄소수 12∼18인 포화 지방산의 트리글리세리드, 융점 33.5∼35.5℃, Dynamil Nobel사제(독일)) 100g, 콘스타치(니폰 쇼쿠힝 가코(日本食品化工)사제) 100g 및 결정 셀룰로오스(아사히 가세이(旭化成)사제) 100g을 혼합하고, 추가로 스테아르산 Mg(다이헤이(太平) 화학사제) 0.5g을 첨가하고, 이것을 지름 8.5mm의 절구로 타정하여 정제(1 정제당 중량: 340.5mg)를 얻었다.
실시예 5 정제
레바미피드 20g, 라우르산 나트륨(도쿄 가세이 공업사제) 20g, Witepsol H―15(탄소수 12∼18인 포화 지방산의 트리글리세리드, 융점 33.5∼35.5℃, Dynamil Nobel사제(독일)) 100g, 콘스타치(니폰 쇼쿠힝 가코사제) 100g 및 결정 셀룰로오스(아사히 가세이사제) 100g을 혼합하고, 추가로 스테아르산 Mg(다이헤이 화학사 제) 0.5g을 첨가하고, 이것을 지름 9.0mm의 절구로 타정하여 정제(1 정제당 중량: 340.5mg)를 얻었다.
실시예 6 과립제
레바미피드 20g, 라우르산 나트륨(도쿄 가세이 공업사제) 20g, Witepsol H―15(탄소수 12∼18인 포화 지방산의 트리글리세리드, 융점 33.5∼35.5℃, Dynamil Nobel사제(독일)) 100g, 콘스타치(니폰 쇼쿠힝 가코사제) 100g 및 결정 셀룰로오스(아사히 가세이사제) 100g을 혼련기(kneader)(오카다 세이코(岡田精工)사제 NSK―150)에 투입하여 혼합 후, 적량의 수용액을 첨가해서 혼련물을 얻는다. 얻어진 혼련물을 0.8mm 구멍의 돔다이를 장착한 압출 조립기(후지(不二) 파우달사제 돔그랜 DG―L1)에 의해 압출 조립한 후, 추가로 구형 정립기(후지 파우달사제 Marumerizer QJ―400)에 의해 구형 정립한다. 얻어진 과립을 건조하여 과립제를 얻는다.
실시예 7 과립제
실시예 6의 과립제에 대해 추가로 6 중량％ 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 2 중량％ 폴리에틸렌글리콜, 1 중량％ 탤크 및 1 중량％ 산화 티타늄을 포함하는 코팅액을 분무하여 코팅 과립을 얻는다.
비교예 1 장용성 캡슐제
레바미피드 100mg을 장용성 캡슐(소재: 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 시오노기 퀄리캡사제)에 수용하여 장용성 캡슐제를 얻었다.
비교예 2 장용성 캡슐제
레바미피드 100mg 및 라우르산 나트륨(도쿄 가세이 공업사제) 50mg을 장용성 캡슐(소재: 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 시오노기 퀄리캡사제)에 수용하여 장용성 캡슐제를 얻었다.
시험예 1
실시예 1의 장용성 캡슐제를 4마리의 비글 개에게 공복 상태에서 경구 투여하고, 경시적으로 채혈을 하여 혈중 약물 농도(레바미피드의 혈중 농도)를 측정하였다. 또한 비교를 위해 비교예 1 및 2의 장용성 캡슐제를 이용하여 동일하게 시험을 하였다.
얻어진 혈중 약물 농도의 추이를 도 1에, 그리고 약물 동태학 파라미터의 평균값을 표 1에 나타낸다. 이 결과로부터, 레바미피드 및 라우르산 나트륨을 혼합한 제제에서는, 레바미피드의 흡수성 개선 효과는 거의 인정되지 않았다(비교예 2의 결과 참조). 이에 대해, 레바미피드, 라우르산 나트륨 및 고급 포화 지방산의 트리글리세리드를 배합한 제제에서는, 레바미피드의 흡수성이 현저히 개선되었다. 특히, 투여 3시간 후에 있어서, 혈중 레바미피드의 농도는 실시예 1의 제제에서는 비교예 2의 제제에 비해 4배 이상에 도달하고 있었다(도 1 참조).
[표 1]
투여 제제 약물 동태학 파라미터
AUC10hr(hr·ng／mL) Cmax(ng／mL) MRT10hr(hr)
실시예 1 1027±487 274±152 5.3±1.2
비교예 1 244±180 119±73 3.8±1.7
비교예 2 365±242 142±61 4.9±1.5
AUC10hr:투여후 10시간까지의 혈청중 농도―시간 곡선하 면적(ng·hr／mL)
Cmax:최고 혈중 농도(ng／mL)
MRT10h:평균 체류 시간(hr)
이상의 결과로부터, 약리 활성 물질, 약물 흡수 촉진제 및 생체내에서 용해되는 왁스를 조합해서 배합함으로써, 약리 활성 물질의 소화관 하부에서의 흡수성이 향상되고, 상기 약리 활성 물질의 약리 작용을 효과적으로 발휘시키는 것이 가능해지는 것이 확인되었다.
또한 이상의 결과로부터, 약리 활성 물질로서 레바미피드 대신에 다른 난용성 약리 활성 물질(예를 들면 테오필린, 시로스타졸, 프로부콜, 톨밥탄 등)을 이용해도 상기 약리 활성 물질의 소화관 하부에서의 흡수성이 향상되고, 상기 약리 활성 물질의 약리 작용을 효과적으로 발휘시킬 수 있다고 이해된다.

Claims (11)

  1. (A) 약리 활성 물질, (B) 약물 흡수 촉진제 및 (C) 생체내에서 용해되는 왁스를 함유하는 것을 특징으로 하는
    경구 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    (A) 성분이 난용해성의 약리 활성 물질인
    경구 의약 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    (B) 성분이 중쇄 지방산염인
    경구 의약 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    (B) 성분이 탄소수 6∼18인 지방산의 알칼리 금속염인
    경구 의약 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    (C) 성분이 고급 지방산의 에스테르인
    경구 의약 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    (C) 성분이 글리세린 지방산 에스테르인
    경구 의약 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    (B) 성분이 중쇄 지방산염이며, 또한 (C) 성분이 고급 지방산의 에스테르인
    경구 의약 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    (B) 성분이 탄소수 6∼18인 지방산의 알칼리 금속염이며, 또한 (C) 성분이 글리세린 지방산 에스테르인
    경구 의약 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    경구 의약 조성물의 총량 당 (A) 성분을 0.0001∼90 중량％, (B) 성분을 0.01∼90 중량％ 및 (C) 성분을 1∼95 중량％ 함유하는
    경구 의약 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    (B) 성분 100 중량부에 대해 (C) 성분이 1∼10000 중량부의 비율로 포함되는
    경구 의약 조성물.
  11. (B) 약물 흡수 촉진제 및 (C) 생체내에서 용해되는 왁스의, (A) 약리 활성 물질을 함유하는 경구 의약 조성물의 제조를 위한
    사용.
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