WO2008007780A1 - Dérivé du pentadiènamide - Google Patents

Dérivé du pentadiènamide Download PDF

Info

Publication number
WO2008007780A1
WO2008007780A1 PCT/JP2007/064007 JP2007064007W WO2008007780A1 WO 2008007780 A1 WO2008007780 A1 WO 2008007780A1 JP 2007064007 W JP2007064007 W JP 2007064007W WO 2008007780 A1 WO2008007780 A1 WO 2008007780A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
unsubstituted
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/064007
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshisuke Nakasato
Osamu Saku
Eri Atsumi
Yoshiyuki Sugimoto
Hiroshi Ishida
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. filed Critical Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.
Priority to JP2008524861A priority Critical patent/JPWO2008007780A1/ja
Priority to CA002658097A priority patent/CA2658097A1/en
Priority to EP07790787A priority patent/EP2050734A1/en
Publication of WO2008007780A1 publication Critical patent/WO2008007780A1/ja
Priority to US12/352,377 priority patent/US20090203667A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/19—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to a pentagenamide derivative having a function of modifying the function of vanilloid receptor (TRPV1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Capsaicin trans-8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide
  • the main component of chili pepper acts on receptors that are present in primary afferent sensory nerves (mainly C fibers) and is irritating ( Pain) and the analgesic action that develops thereafter causes anti-inflammatory action.
  • this receptor has been cloned and named vanilloid receptor subtype 1 (VR1) [Nature, 1997, 389, p.816].
  • VR1 vanilloid receptor subtype 1
  • the receptor is one of a subfamily of Ca 2+ permeable ion channels with six transmembrane domains that are structurally related to the TRP (Transient Receptor Potential) channel family. This is now known as TRPV1.
  • TRPV1 is activated not only by capsaicin but also by thermal stimulation and proton stimulation.
  • Endogenous cannabinoids such as anandamide and leukotrien B as lipoxygenase (LOX) products and N-arachid as endogenous ligands.
  • Nildopamine NADA has been estimated. It was also revealed that inflammation-related substances such as ATP and brazicun act on metabotropic receptors and regulate TRPV1 activity via phospholipase C (PKC) activity. Furthermore, it is known that TRPV1-deficient mice not only lose pain response due to kabusaicin, but also diminish hyperalgesia during inflammation [Nature, 2000, 405, p.183]. This suggests that TRPVl may be involved in pain in various pathologies.
  • PLC phospholipase C
  • Capsai Sync Reem is used to treat neuropathic pain such as postherpetic neuralgia and diabetic neuropathy, and inflammatory pain such as rheumatoid arthritis.
  • RTX regiferatoxin
  • TRPV1 antagonists force psazepine and N- (4-tert-butylphenol) -4- (3-chloropyridine-2-yl) tetrahydrovirazine-1 (2H) -carboxamide (BCTC) It is known that the model is effective for neuropathic pain and inflammatory pain [The Journal of 'Pharmacology ⁇ ⁇ ⁇ And Experimental Sefhu.
  • TRPV1 activation is expected to lead not only to analgesia, but also to the prevention or treatment of symptoms and diseases related to TRPV1 activation.
  • agonists or antagonists that act to modify the function of TRPV1 are various pains including neuropathic pain and inflammatory pain, headaches such as migraine and cluster headache, overactive bladder and It is considered useful for bladder diseases such as interstitial cystitis, ulcerative colitis, sputum, allergic and non-allergic rhinitis, asthma and chronic obstructive pulmonary disease.
  • R 1A is a substituted or unsubstituted file, etc.
  • R 2A is a substituted or unsubstituted file, etc.
  • R 3A is a hydrogen atom, lower alkyl or the like,
  • R 4A is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic group, etc.
  • X A is an oxygen atom, etc.
  • Patent Document 1 discloses a compound represented by ⁇ ⁇ is ⁇ etc.).
  • Y B is an oxygen atom or a sulfur atom
  • * ⁇ is para-lene or *-(CH)-(X B )-(CH)-
  • n and r are independently 0 to 3
  • s 0 or 1
  • n 0 or 1
  • n + s is at least 2
  • R 1B and R 2B are independently a hydrogen atom, lower alkyl, cycloalkyl, lower alkyl, Het or aryl.
  • R 3B , R 4B and R 8B are each independently a hydrogen atom, lower alkyl or aryl.
  • R 5B and R 6B are independently a hydrogen atom or lower alkyl
  • R 7B is a hydrogen atom, lower alkyl, cycloalkyl, Het-lower alkyl or aryl.
  • Het is a monocyclic 5-membered or 6-membered heteroaromatic group or bicyclic heteroaromatic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen atom and sulfur nuclear energy. -Can be replaced with
  • a pentagenamide derivative represented by the asterisk means a binding point] has been reported as a compound showing activity as a platelet-promoting factor antagonist (see Patent Document 2).
  • Patent Document 3 an anti-hypercholesterolemic agent
  • Patent Document 4 an arteriosclerosis-improving drug
  • Patent Documents 1 and 2 an antimalarial drug
  • agonists or antagonists that modify the function of TRPV1 are various pains including neuropathic and inflammatory pain, headaches such as migraine and cluster headache, overactive bladder and It is expected to be a therapeutic agent for respiratory diseases such as bladder diseases such as interstitial cystitis, ulcerative colitis, epilepsy, allergic and non-allergic rhinitis, asthma and chronic obstructive pulmonary disease.
  • respiratory diseases such as bladder diseases such as interstitial cystitis, ulcerative colitis, epilepsy, allergic and non-allergic rhinitis, asthma and chronic obstructive pulmonary disease.
  • Patent Document 1 International Publication No. 03/049702 Pamphlet
  • Patent Document 2 US Pat. No. 4,788,206
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 7-316144
  • Patent Document 4 European Patent No. 0124791
  • Non-Patent Document 1 “Journal of Medicinal Chemistry”, 1969, pp. 946
  • Non-Patent Document 2 "Journal of Medicinal Chemistry” J, 1968, 11th, p. 749
  • An object of the present invention is to provide a pentagenamide derivative having a function of modifying the function of TRPV1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to the following (1) to (36).
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 2 is substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic ring Represents a group,
  • R 3 is a force representing a hydrogen atom or together with R 4 and the adjacent nitrogen atom, forms a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • R 4 represents substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic ring.
  • R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom or methyl) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a TRPV1 agonist comprising the pentagenamide derivative according to any one of (1) to (20) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a TRPV1 antagonist comprising the pentagenamide derivative according to any one of (1) to (20) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • TRPV1 Prevention of a disease associated with the function of TRPV1 comprising the pentagenamide derivative according to any one of (1) to (20) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and Z or Therapeutic agent.
  • a preventive and Z or therapeutic agent for pain comprising the pentagenamide derivative according to any one of (1) to (20) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a method for activating TRPV1, comprising a step of administering an effective amount of the pentagenamide derivative according to any one of (1) to (20) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for antagonizing TRPV1, comprising a step of administering an effective amount of the pentagenamide derivative according to any one of (1) to (20) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for the prevention and / or treatment of pain comprising the step of administering an effective amount of the pentagenamide derivative according to any one of (1) to (20) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • lower alkyl examples include linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, and more specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutynole, sec-butynole, tert -Butinole, pentinole, neopentinole, hexinole, heptinole, octyl, noel, decyl and the like.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 1 to 10 carbon atoms, and more specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, noradamantyl, adamantyl.
  • cycloalkenyl examples include cycloalkenyl having 3 to 10 carbon atoms, and more specifically, cycloprobe, cyclobuture, cyclopentale, cyclohexene, cycloheptyl, cycloota Examples thereof include tulle, cyclonone, and cyclodecyl.
  • aryl examples include aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically, phenol, naphthyl, indul, anthryl and the like.
  • Aryl is, for example, 1, 2,3,4-tetrahydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, dihydroquinoxalinyl, tetrahydroquinoxalinyl, dihydrobenzofuranyl, chromanyl.
  • aryls condensed with alicyclic heterocyclic groups such as isochromanyl and dihydrobenzoxazinyl may be used.
  • the aromatic heterocyclic group is selected from, for example, a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Examples thereof include a condensed aromatic heterocyclic group containing at least one atom, and more specifically pyridyl, pyridonyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinazolinyl, Quinoxalinyl, naphthyridinyl, cinnolinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, chael, furyl, thiazolyl, oxazolyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, isoxazolyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, purinyl , Carbazolyl, pyranyl, furazal, Examples include benzofurazar and thiadiazolyl.
  • alicyclic heterocyclic group for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, 3 to 8
  • a condensed alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom which is a condensed bicyclic or tricyclic member, and more specifically Pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, piperidino, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl containing morpholinyl
  • Thiomorpholine-containing thiomorpholier homopiperidin-containing homopiperidyl, homopiperazinyl, tetrahydropyridyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrobilanyl, dihydrobenzofuranyl, indolinyl, isoindolinyl, dihydroquinolyl, dihydroisoquinolyl, dihydro Biranyl, oxyrael, oxetanyl, thietanyl, aziridinyl, azetidinyl, azepar, oxazepar, etc.
  • the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom is an aromatic heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom or formed together with the adjacent nitrogen atom. Alicyclic heterocyclic group to be used.
  • aromatic heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom examples include, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic Aromatic heterocyclic groups may contain other nitrogen, oxygen or sulfur atoms), bicyclic or tricyclic fused with 3 to 8 membered rings and contain at least one nitrogen atom Condensed aromatic heterocyclic group (This condensed aromatic heterocyclic group may be other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom. Which may contain a yellow atom), and more specifically, pyrrolyl, imidazolyl, indolyl, indazolyl, carbazolyl and the like.
  • Examples of the alicyclic heterocyclic group formed together with adjacent nitrogen atoms include, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom.
  • the monocyclic alicyclic heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), at least one bicyclic or tricyclic fused 3 to 8 membered ring
  • a condensed alicyclic heterocyclic group containing a nitrogen atom the condensed alicyclic heterocyclic group may contain other nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms
  • the condensed alicyclic heterocyclic group may contain other nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms
  • Substituted or unsubstituted lower alkoxy [substituents in the substituted lower alkoxy are the same or different, for example 1 to 3 substituents, more specifically halogen, amino And mono- or di- (lower alkyl) amido-hydroxy, shea-containing lower-alkoxy, lower-alkoxycarb, lower-alkoxycarbo-ami-terminated lower-alkanoyl, cycloalkyl, lower-alkyl-substituted cycloalkyl, etc.]
  • unsubstituted cycloalkyloxy substituted cycloalkyloxy are the same or different, for example, 1 to 3 substituents, more specifically, halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, Lower alkanoyl, etc.), substituted or unsubstituted lower alkanol (the substituted lower alkanol).
  • the substituents in the canol are the same or different and include, for example, 1 to 3 substitutions, more specifically halogen and the like, and substituted or unsubstituted aryl (the substituents in the substituted aryl are the same).
  • substituents in the substituted aralkyl include The same or different, for example, 1 to 3 substituents, more specifically, halogen, hydroxy, lower alkoxy, etc.), substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group (the substituted aromatic heterocyclic ring)
  • the substituents in the group are the same or different, for example, 1 to 3 substituents, more specifically, halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, Lower alkanoyl, etc.), substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic aminosulfonyl (substituents in the substituted aromatic heterocyclic aminosulfol are the same or different, for example, having 1 to 3 substituents)
  • Specific examples include halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, lower al
  • the substituent in the substituted alicyclic heterocyclic group is a substituted or unsubstituted lower alkyl (the substituent in the substituted lower alkyl is the same or different, for example, 1 to 3 substituents, more specifically, Halogen, amino-containing hydroxy, hydroxy-imine-containing mono- or di-lower alkylamino-containing aromatic heterocyclic group, alicyclic heterocyclic group and the like.
  • the substituent in the substituted alicyclic heterocyclic group formed together with the substituted alicyclic heterocyclic group and the adjacent nitrogen atom may be oxo.
  • the substituent when the substituted aryl is an aryl fused with a substituted alicyclic heterocyclic group also includes oxo.
  • the heterocyclic group formed together with the alicyclic heterocyclic group, aromatic heterocyclic group and adjacent nitrogen atom has a nitrogen atom and Z or sulfur atom in the ring, Nitrogen atoms and Z or sulfur atoms should be oxidized.
  • lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, aromatic heterocyclic group and alicyclic heterocyclic group have the same meanings as described above.
  • halogen examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms.
  • the lower alkyl part of is the same as the lower alkyl.
  • the two lower alkyl moieties in the di-lower alkylamino and the di-lower alkyl strength rubamoyl may be the same or different.
  • the cycloalkylene moiety in the lower alkyl-substituted cycloalkyl has the same meaning as that obtained by removing one cycloalkyl hydrogen atom.
  • the cycloalkyl moiety in cycloalkyloxy has the same meaning as the above cycloalkyl.
  • the alkylene moiety in aralkyl, aralkyloxy and alicyclic heterocyclic alkyloxy has the same meaning as the above-mentioned lower alkyl force with one hydrogen atom removed.
  • Examples of the lower alkali include linear or branched alkenyl having 3 to 10 carbon atoms, and more specifically, aryl, 2-butyl, 3-butyl, 4- Examples include pentell, 5-hexel, 6-heptul, 6-octatur, 2,6-octagel, and 9-decel.
  • lower alkynyl examples include linear or branched alkyl having 3 to 6 carbon atoms, and more specifically, propargyl, 3-butyl, 3-hexyl, 4-methyl-2- Examples include pentyl.
  • the lower alkanoyl and the lower alkanoyl moiety of the lower alkanoylamino include, for example, linear or branched alkanoyl having 1 to 8 carbon atoms, and more specifically, formyl, acetyl and propionyl. , Butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, otatanyl and the like.
  • aralkyl portion of aralkyl, aralkyloxy, aralkyloxy, and arroyl is synonymous with the aforementioned ariel.
  • the alicyclic heterocyclic group moiety in the alicyclic heterocyclic oxy and alicyclic heterocyclic alkyloxy has the same meaning as the alicyclic heterocyclic group.
  • aromatic heterocyclic group moiety in the aromatic heterocyclic aminosulfonyl has the same meaning as the aromatic heterocyclic group.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of compound (I) include pharmaceutically acceptable metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, acid addition salts and the like.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt and zinc salt, and the like.
  • Examples of the ammonium salt that can be used include ammonium and tetramethyl ammonium salts.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable organic amine addition salt include morpholine and piperidine.
  • Examples of pharmaceutically acceptable amino acid addition salts include addition salts of amino acids such as lysine, glycine, and phenylalanine.
  • Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include hydrochloric acid. Salt, sulfate, phosphate, etc. Examples thereof include inorganic acid salts, acetate salts, maleate salts, fumarate salts, tartrate salts, organic acid salts such as citrate salts, and the like.
  • Some compounds (I) in the present invention may have various stereoisomers, positional isomers, tautomers, enantiomers and the like.
  • the present invention encompasses all these possible isomers and mixtures thereof, in any ratio.
  • TRPV1 function Diseases involved in TRPV1 function include various pains such as neuropathic pain, trigeminal neuralgia, diabetic pain, postherpetic neuralgia, HIV-related pain, fibromyalgia, inflammatory pain, cancer pain, etc. Headaches such as migraine and cluster headache, bladder diseases such as overactive bladder and interstitial cystitis, ulcerative colitis, epilepsy, allergic and non-allergic rhinitis, asthma ⁇ obstructive obstructive pulmonary disease Examples include respiratory diseases.
  • the defined group changes under the conditions of the implementation method, or when it is inappropriate to carry out the method, a method usually used in organic synthetic chemistry, for example, a functional group Protection, deprotection [For example, Protective Groups in Organic Synthesis 3 Edition, TW Greene, John 'Wylie ⁇ ⁇ &' Sands 'Incorporated (see John Wiley & Sons, Inc., 1999, etc.)] etc., and the order of reaction steps such as introduction of substituents can be changed as necessary. It can also be changed.
  • Compound (I) can be obtained, for example, according to the reaction steps described in the following production methods 1 to 3.
  • Et and Bu in the following production methods represent ethyl and butyl, respectively Production method 1
  • compound (la) in which R 5 , R 6 and R 7 are hydrogen atoms can be obtained, for example, by Production Method 1 shown below.
  • Compound (III) is a compound that uses Compound (II) in a solvent, preferably in the presence of 2 to 10 equivalents of carbon tetrabromide, and preferably in the presence of 4 to 10 equivalents of triphosphine phosphine. It can be produced by treating at a temperature between the boiling points for 5 minutes to 72 hours.
  • solvent examples include dichloromethane, chloroform, 1,2-dimethoxyethane (DME), dioxane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (VI) preferably comprises compound (III) preferably in the presence of 1 to 1.5 equivalents of compound (IV) or (V) in the solvent, preferably in the presence of 0.001 to 0.5 equivalents of a palladium catalyst. It can be produced by reacting for 5 minutes to 72 hours at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent used in the presence of 001 to 5 equivalents of a ligand, preferably 0.1 to 10 equivalents of a base. .
  • Compounds (IV) and (V) can be obtained as commercially available products, or publicly known methods [for example, “5th edition, Experimental Chemistry Course 18, Synthesis of Organic Compounds VI, Organic Synthesis Using Metals”, 5 Edition, p.97, Maruzen (2005)] or equivalent.
  • Examples of the radium catalyst include palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) diparadium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 1,1, -bis (diphenylphosphino) phenyl dichloropalladium 'dichloromethane 1: Examples include 1 item.
  • Examples of the ligand include tri (0-tolyl) phosphine, tri (2-furyl) phosphine, di-tert-butyldiphenylphosphine, and the like.
  • Examples of the base include potassium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methyl. Morpholine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7_undecene (DBU)
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, tetrahydrofuran (THF), DME, dioxane, ⁇ , ⁇ - Examples include dimethylformamide (DMF), ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide (DMA), ⁇ -methylpyrrolidone ( ⁇ ), water and the like, and these are used alone or in combination.
  • DMF dimethylformamide
  • DMA ⁇ -dimethylacetamide
  • ⁇ ⁇ -methylpyrrolidone
  • Compound (IXa) can be produced by subjecting compound (VI) and compound (VII) or (VIII) to the same reaction as in step 2.
  • Compound (Xa) is treated with Compound (IXa) in a solvent, preferably in the presence of 1 equivalent to a large excess of base, at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours. Can be manufactured.
  • Examples of the base include potassium carbonate, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide and the like.
  • the solvent examples include water-containing solvents such as methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, formaldehyde, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, It is used by adding water to NMP, pyridine, or a mixed solvent thereof.
  • water-containing solvents such as methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, formaldehyde, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, diethyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, It is used by adding water to NMP, pyridine, or a mixed solvent thereof.
  • Compound (la) is preferably (Step 5-1) Compound (Xa) without solvent or in a solvent, preferably in the presence of 0.1 to 10 equivalents of an appropriate additive, preferably 1 equivalent to a large excess. Treatment with an amount of chlorinating agent or bromine agent at a temperature between -20 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours; (step 5-2) 1 to 10 equivalents of compound (XI) and without solvent or in a solvent, preferably in the presence of 1 to 10 equivalents of base, at a temperature between -20 ° C and 150 ° C for 5 minutes to 72 It can manufacture by making it react for time.
  • Examples of chlorinating agents used in (Step 5-1) include thionyl chloride and salt oxalyl.
  • Examples of the brominating agent include thiobromide, oxyphosphorous phosphorus, and the like.
  • Examples of the additive used in (Step 5-1) include DMF, pyridine and the like.
  • Examples of the solvent used in (Step 5-1) include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, Examples thereof include pyridine, and these are used alone or in combination.
  • Examples of the base used in (Step 5-2) include potassium carbonate, potassium hydroxide, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methyl.
  • Examples include morpholine, pyridine, DBU, 4-dimethylaminopyridine (DMAP) and the like.
  • Solvents used in (Step 5-2) include, for example, methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, water and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
  • the compound (la) is preferably prepared in the presence of 0.5 to 5 equivalents of the compound (XI) and preferably 1 to 5 equivalents of a condensing agent in the compound (Xa). More preferably, in the presence of 1 to 5 equivalents of an additive, the reaction can be carried out at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • condensing agent examples include 1,3-dicyclohexanecarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide'hydrochloride (EDC), carbodiimidazole (CDI), iodine 2-Chlomouth 1-methylpyridium and the like.
  • DCC 1,3-dicyclohexanecarbodiimide
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide'hydrochloride
  • CDI carbodiimidazole
  • iodine 2-Chlomouth 1-methylpyridium examples include 1,3-dicyclohexanecarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide'hydrochloride (EDC), carbodiimidazole (CDI), iodine 2-Chlomouth 1-methylpyridium and the like.
  • Examples of the additive include 1-hydroxybenztriazole 'monohydrate (HOBt).
  • solvent examples include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, water, and the like. These may be used alone or in combination. Production method 2
  • a compound (lb) in which R 5 , R 6 and R 7 are hydrogen atoms and R 2 is the same group as R 1 can be obtained, for example, by Production Method 2 shown below. .
  • Compound (IXb) can be produced by subjecting compound (III) and preferably 2 to 10 equivalents of compound (IV) or (V) to a reaction similar to step 2 of production method 1.
  • Compound (Xb) can be produced by subjecting compound (IXb) to the same reaction as in Step 4 of Production Method 1.
  • Compound (lb) can be produced by subjecting compound (Xb) and compound (XI) to a reaction similar to step 5 of production method 1.
  • Compound (Xa) can also be obtained, for example, by Production Method 3 shown below.
  • Compound (XIII) is obtained by reacting Compound (XII) in a solvent, preferably in the presence of 1 to 10 equivalents of a base, preferably 1 to 20 equivalents of ethyl chloroformate, and a temperature between -78 ° C and room temperature. Thus, it can be produced from Kojiko by treating for 5 minutes to 72 hours.
  • Compound (XII) can be obtained as a commercial product, or can be obtained by a known method [for example, "5th Edition Experimental Chemistry Course 13, Synthesis of Organic Compounds I, Hydrocarbon 'Halides", p.283, Maruzen (2005)] or equivalent.
  • the base include lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, methyllithium, n-butyllithium, lithium lithium, sodium hydride, potassium hydride, methylmagnesium bromide, acetylmagnesium bromide, isopropyl chloride.
  • Examples thereof include magnesium. These may be used alone or in combination of two or more.
  • Examples of the solvent include THF, jetyl ether, DME, hexane, and the like, and these may be used alone or in combination.
  • Compound (XIV) is obtained by treating Compound (XIII) in a solvent, preferably 1 to 10 equivalents of a halogenating agent, at a temperature between ⁇ 20 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours. It can be manufactured.
  • halogenating agent examples include sodium iodide, potassium iodide, potassium bromide and the like. I can get lost.
  • solvent examples include acetone, 1,4-dioxane, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, THF, ethyl acetate, DMF, acetic acid, water and the like, and these can be used alone or in combination. .
  • Compound (XV) can be produced by subjecting compound (XIV) and preferably 1 to 5 equivalents of compound (VII) or (VIII) to the same reaction as in step 2 of production method 1.
  • Compound (XVI) is prepared by treatment with Compound (XV) and a solvent, preferably 1 to 10 equivalents of a reducing agent, at a temperature between ⁇ 78 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours. can do.
  • Examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, lithium borohydride, sodium borohydride and the like.
  • solvent examples include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, and the like. Used in or mixed.
  • Compound (XVII) is prepared by treating compound (XVI) with a solvent, preferably 1 to 10 equivalents of oxidizing agent, at a temperature between -20 ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 2 hours. can do.
  • a solvent preferably 1 to 10 equivalents of oxidizing agent
  • Examples of the oxidizing agent include manganese dioxide, chromic acid, pyridinium chromate, pyridinium chromate, potassium permanganate, sulfur trioxide-pyridine, oxone, Examples thereof include dimethyl sulfoxide (DMSO) Z salt oxalyl and the like.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Solvents include, for example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, pyridine, hydrochloric acid, acetic acid, propion Examples thereof include acids, acetic anhydride, sulfuric acid, water and the like, and these are used alone or in combination. Process 6
  • Compound (Ixc) is prepared by using Compound (XVII) preferably at -78 ° C in the presence of 1 to 10 equivalents of methyl trimethylphosphoro-lideneacetate and preferably 0.1 to 10 equivalents of base. By reacting at a temperature between the boiling points of 5 minutes and 72 hours.
  • Examples of the base include potassium acetate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylpropylamine, N-methyl.
  • Examples include morpholine, pyridine, DBU and the like.
  • solvent examples include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, and the like. Are used alone or in combination.
  • Compound (Xa) can be produced by subjecting compound (Ixc) to the same reaction as in Step 4 of Production Method 1.
  • the functional group contained in the compound (I) and the intermediate may be converted by other known methods [for example, Comprehensive Organic Transformations ⁇ RC Laloc (Larock), (1989)].
  • compound (I) having a desired functional group at a desired position can be obtained.
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods are separated and purified commonly used in synthetic organic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc. It can be separated and purified. Further, the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • compound (I) When the salt of compound (I) is obtained, if compound (I) is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is. It can be dissolved or suspended in a solvent and isolated or purified by adding an acid or base.
  • the compound (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents. These adducts are also included in the present invention.
  • This homogenate is 4. C, centrifuged at 1000 g for 10 minutes. 4. Supernatant C, centrifuged at 35000 g for 30 minutes, and the resulting precipitate was suspended in a homogenizing buffer. This was used as a tissue membrane specimen, and the protein concentration was determined using Protein Atsey stain (Bio-Rad, USA). The prepared specimen was stored at -80 ° C.
  • the amount of [ 3 H] RTX binding in the presence of 0.1 ⁇ mol / L RTX was regarded as nonspecific binding, and the specific binding was calculated by subtracting the total amount of [ 3 H] RTX binding to the membrane specimen.
  • the amount of [ 3 H] RTX-specific binding in the presence of the compound relative to the amount of [ 3 H] R TX-specific binding in the absence of the compound was calculated as a percentage.
  • the IC value of the compound in this experiment was determined by the logistic equation.
  • von Frey filaments with different stimulation intensities, stimulating the sole of the injury side of the strangulated nerve injury rat, finding the stimulation intensity to retract the legs, Dixon's up-down method
  • the pain threshold (Paw withdrawa 1 threshold) (g) was calculated according to “Annual Review of Pharmacology and Toxicology”, No. 20, p. 441-462 (1980)].
  • the average pain threshold of normal rats was 10 to 12 g.
  • test compound rats with less than 50% pain threshold force g were used, and the test compound was dissolved in 0.5% aqueous methylcellulose solution and orally administered at a volume of 5 mL / kg. One hour later, the pain threshold was measured using von Frey filament.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical products are used for animals and humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention may contain compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment.
  • these pharmaceutical preparations are produced by any method well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient together with one or more pharmaceutically acceptable carriers. Is done.
  • As the administration route it is desirable to use the most effective one in the treatment, and oral administration or parenteral administration such as intravenous administration can be mentioned.
  • Examples of the dosage form include tablets and injections.
  • Suitable for oral administration such as tablets, excipients such as lactose and mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, and surface activity such as fatty acid esters Agent, plasticizers such as glycerin, benzoic acid, and preservatives such as P-hydroxybenzoic acid esters.
  • an injection is preferably a sterile aqueous solution containing an active compound that is isotonic with the blood of the recipient, such as a salt solution, a glucose solution or Prepare a solution for injection using a carrier consisting of a mixture of saline and glucose solution.
  • an active compound that is isotonic with the blood of the recipient such as a salt solution, a glucose solution or Prepare a solution for injection using a carrier consisting of a mixture of saline and glucose solution.
  • auxiliary agents selected from excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers, preservatives, etc., exemplified for oral agents. Components can be added.
  • the dose and frequency of administration of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof vary depending on the administration form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, etc. In this case, 0.01 mg to 1 lg, preferably 0.05 to 50 mg per adult is administered once to several times a day. For parenteral administration such as intravenous administration, 0.001 to 100 mg, preferably 0.01 to 50 mg per adult is administered once to several times a day. However, these doses and the number of doses vary depending on the various conditions described above.
  • Proton nuclear magnetic resonance spectra (1H NMR) used in Reference Examples and Examples were measured at 270 MHz unless otherwise specified.
  • exchangeable hydrogen may not be clearly observed depending on the compound and measurement conditions.
  • hydrochloride hydrogen on the quaternary nitrogen atom may be observed.
  • Triphenyl-phosphine (88.6 g, 338 mmol) was added to a solution of carbon tetrabromide (50.7 g, 153 mmol) in dichloromethane (400 mL) at 0 ° C, and (E) -4-oxo- Ethyl 2-butenoate (10 .0 g, 76.8 mmol) in dichloromethane (65 mL) was carefully added and stirred for 30 minutes. Water (300 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Ethyl (E) -5,5-bis [4- (trifluoromethyl) phenol] -2,4-pentagenate (10.1 g, 24.4 mmol) obtained in step 1 was added to THF (50 mL) and It melt
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in water (1000 mL), and the pH was adjusted to 5 with 6 mol / L hydrochloric acid. The precipitated crystals were filtered and washed with water to give compound b (9.41 g, 100%) as pale yellow crystals.
  • Ciihf ( ⁇ omm 09 ⁇ ⁇ ' ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ) ⁇ (( ⁇ 1-2) ⁇ 4 (IOUIIII 9 ⁇ ' ⁇ 00 ⁇ ⁇ ) ⁇ ⁇
  • Step 3 3,3-bis [4- (trifluoromethyl) phenyl] -2-methylacrylic acid ethyl ester (410 mg, 1.02 mmol) obtained in step 2 was dissolved in dichloromethane (5 mL). A 1.01 mol / L diisobutylaluminum hydride toluene solution (2.20 mL, 2.18 mmol) was added at ° C, the temperature was raised to 0 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour. Methanol was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 30 minutes.
  • Triethyl phosphonoacetate (0.970 mL, 4.89 mmol) was dissolved in THF (10 mL), potassium-tert-butoxide (540 mg, 4.81 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 5 min. Further, a solution of 3,3-bis [4- (trifluoromethyl) phenol] -2-methylpropenal (347 mg, 0.969 mmol) obtained in step 3 in THF (5 mL) The mixture was heated to 60 ° C and stirred for 4 hours. After cooling, a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate.
  • Participant example 63 (E) -5.5-bis- (4- (trifluoromethyl) phenyl 1-3-methyl-2.4-pentadiene Step 1
  • Ethyl 3,3-bis [4- (trifluoromethyl) phenol] acrylate obtained in step 1 (323 mg, 0.832 mmol) was dissolved in dichloromethane (4.5 mL) at -78 ° C.
  • a 1.01 mol / L diisobutylaluminum hydride-toluene solution (1.81 mL, 1.83 mmol) was added, the temperature was gradually raised to 0 ° C, and the mixture was stirred for 1.5 hours.
  • Acetic acid was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 15 minutes.
  • HZ ' Z H VS f' P
  • HZ ' Z H VS f' P
  • Participant Example 142 (2E.4Z) -5- (4.4.5.5-Tetramethyl- ⁇ 1.3.2 Todoxaborolane-2-yl) -5- ⁇ 4- (Trifluoromethyl) phenyl 1 -2.4-Ethyl pentagenate (compound ez)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

明 細 書
ペンタジェナミド誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、バニロイド受容体 (TRPV1)の機能を修飾する作用を有するペンタジェ ナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩等に関する。
背景技術
[0002] 唐辛子の主成分であるカプサイシン（トランス- 8-メチル -N-バニリル- 6-ノネンアミド )は、一次求心性感覚神経 (主として C繊維）に存在する受容体に作用して、刺激性（ 痛み)とその後に発現する鎮痛作用ゃ抗炎症作用を惹起する。近年、この受容体が クロー-ングされ、バニロイド受容体サブタイプ 1 (VR1)と名づけられた [ネイチヤー（N ature)、 1997年、第 389卷、 p.816]。その後、該受容体は TRP (Transient Receptor Po tential,一過性受容体電位)チャネルファミリーに構造的に関係する 6回膜貫通領域 を有する Ca2+透過性の高いイオンチャネルのサブファミリーの一つであることが明らか となり、現在では TRPV1と呼ばれている。 TRPV1は、カプサイシンのみならず、熱刺激 やプロトン刺激によっても活性ィ匕される。また内因性のリガンドとして内因性カンナビ ノイドのアナンダミドやロイコトリェン B等のリポキシゲナーゼ (LOX)産物、 N-ァラキド
4
二ルドパミン (NADA)が推定されている。また、 ATPやブラジキュンのような炎症関連 物質が代謝型受容体に作用し、ホスホリパーゼ C (PKC)活性ィ匕を介して、 TRPV1活 性を制御していることも明らかになった。さらに TRPV1欠損マウスではカブサイシンに よる痛み反応が消失して 、るだけでなく、炎症時の痛覚過敏が減弱して 、ることが知 られている [ネイチヤー（Nature) , 2000年、第 405卷、 p.183]。このことから TRPVlは、 種々の病態での痛みに関与する可能性が示唆されている。
[0003] カプサイシンが一次求心性感覚神経上の TRPV1に作用すると、カチオンチャンネ ルが開口し、膜が脱分極されサブスタンス P等の神経ペプチドの遊離が起こり、痛み を惹起する。しかし持続的な TRPV1活性ィ匕は、求心性神経を痛み刺激に対して不応 答にさせ (脱感作）、逆に鎮痛作用を示すことが知られて!/ヽる [ファーマコロジカル ·レ ビューズ（Parmacological Reviews)、 1999年、第 51卷、 ρ.159]。実際、カプサイシンク リームが帯状疱疹後神経痛や糖尿病性神経障害のような神経因性疼痛や、リウマチ 性関節炎等の炎症性疼痛の治療に用いられている。また、カブサイシンや類縁物質 であるレジ-フェラトキシン (RTX)の膀胱内注入は、鎮痛作用と同様の脱感作によつ て、脊髄損傷患者等で認められる膀胱機能障害を軽減させる [ライフサイエンシーズ (Life Sciences)、 1992年、第 51卷、 p.1777 ;ジャーナル'ォブ 'ゥロロジー（Journal of Urology) , 1997年、第 158卷、 ρ.2087]ο
[0004] TRPV1作動薬による脱感作のみならず、 TRPV1拮抗薬もまた、神経伝達物質の放 出の遮断に至り、鎮痛作用を示す。 TRPV1拮抗薬である力プサゼピンや N-(4-tert- ブチルフエ-ル) -4-(3-クロ口ピリジン- 2-ィル)テトラヒドロビラジン- 1(2H)-カルボキサ ミド (BCTC)が動物モデルにぉ ヽて神経因性疼痛や炎症性疼痛に有効性を示すこと が知られて 、る [ザ ·ジャーナル ·ォブ 'ファーマコロジ^ ~ ·アンド ·ェクスペリメンタル · セフヒュ. ~~ "/"イクス (The Journal of Pharmacology and Expenmantal Therapeutics)、 2 003年、第 304卷、 p.56 ;同、 2003年、第 306卷、 p.387]。このように TRPV1の活性化を 抑制することは、鎮痛のみならず、 TRPV1の活性化に関連する症状や病気の予防、 または治療に結びつくことが期待される。
[0005] それゆえに、 TRPV1の機能を修飾する作用を有する作動薬または拮抗薬は、神経 因性疼痛や炎症性疼痛をはじめとする各種疼痛、偏頭痛や群発頭痛等の頭痛、過 活動膀胱や間質性膀胱炎等の膀胱疾患、潰瘍性大腸炎、搔痒、アレルギー性及び 非アレルギー性の鼻炎、喘息 ·慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患に有用である と考えられている。
TRPV1リガンドとして、式（a)
[0006] [化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1Aは置換もしくは非置換のフエ-ル等であり、
R2Aは置換もしくは非置換のフエ-ル等であり、 R3Aは水素原子、低級アルキル等であり、
R4Aは飽和または不飽和の 5もしくは 6員環複素環基等であり、
XAは酸素原子等であり、
ΥΑは ΝΗ等である）で表される化合物が特許文献 1に記載されて 、る。
一方、式 (b)
[0007] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0008] [式中、 YBは酸素原子または硫黄原子であり、
*Αは、パラフエ-レンまたは * -(CH ) - (XB) - (CH ) -であり、
2 n m 2 r
ΧΊま、酸素原子、硫黄原子または- CH=CH-であり、
n及び rは、独立に 0〜3であり、
sは 0または 1であり、
mは 0または 1であり、
ただし mが 1であるとき、 n+sは少なくとも 2であり、
R1B及び R2Bは、独立に、水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、低級ァルケ-ル、 Hetまたはァリールであり、
R3B、 R4B及び R8Bは、独立に水素原子、低級アルキルまたはァリールであり、
R5B及び R6Bは、独立に水素原子または低級アルキルであり、
R7Bは水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、 Het-低級アルキルまたはァリール であり、
Hetは窒素原子及び硫黄原子力 選択される 1または 2個の異種原子を含有する単 環の 5員または 6員の複素芳香族基または 2環の複素芳香族基であり、低級アルキル 、ハロゲンまたはフエ-ルで置換されてもよぐ
星印は結合点を意味する]で表されるペンタジェナミド誘導体が、血小板促進因子 拮抗剤としての活性を示すィ匕合物として報告されて ヽる (特許文献 2参照)。 [0009] また、 5,5-ジフエ-ルペンタ- 2,4-ジェナミド誘導体を含む抗高コレステロール血症 剤 (特許文献 3参照)、動脈硬化改善薬 (特許文献 4参照)、抗マラリア薬 (非特許文 献 1、 2参照）が知られている。
上述のとおり、 TRPV1の機能を修飾する作用を有する作動薬または拮抗薬は、神 経因性疼痛や炎症性疼痛をはじめとする各種疼痛、偏頭痛や群発頭痛等の頭痛、 過活動膀胱や間質性膀胱炎等の膀胱疾患、潰瘍性大腸炎、搔痒、アレルギー性及 び非アレルギー性の鼻炎、喘息 ·慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患の治療剤と して期待でさる。
特許文献 1：国際公開第 03/049702号パンフレット
特許文献 2：米国特許第 4788206号明細書
特許文献 3：特開平 7-316144号公報
特許文献 4:欧州特許第 0124791号明細書
非特許文献 1 :「ジャーナル'ォブ 'メディシナル 'ケミストリー（Journal of Medicinal Che mistry)」、 1969年、第 12卷、 946頁
非特許文献 2 :「ジャーナル'ォブ 'メディシナル 'ケミストリー（Journal of Medicinal Che mistry) J , 1968年、第 11卷、 749頁
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明の目的は、 TRPV1の機能を修飾する作用を有するペンタジェナミド誘導体 またはその薬学的に許容される塩等を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明は以下の（1)〜（36)に関する。
(1)式 (I)
[0012] [化 3]
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素 環基を表し、
R2は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケ-ル、 置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換も しくは非置換の脂環式複素環基を表し、
R3は水素原子を表す力 または R4及び隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしく は非置換の複素環基を形成し、
R4は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置 換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もし くは非置換の脂環式複素環基を表すか、または R3及び隣接する窒素原子と一緒に なって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、
R5、 R6及び R7は、同一または異なって水素原子またはメチルを表す)で表されるペン タジェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(2) R5、 R6及び R7が、それぞれ水素原子である前記（1)記載のペンタジェナミド誘導 体またはその薬学的に許容される塩。
(3) R3及び R4が、隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を 形成する前記（1)または (2)記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容 される塩。
(4) R3及び R4が、隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換のチオモルホ リノを形成する前記（1)または (2)記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に 許容される塩。
(5) R3及び R4が、隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換のピペリジノ または置換もしくは非置換のピペラジニルを形成する前記（1)または（2)記載のペン タジェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(6) R3が、水素原子である前記（1)または (2)記載のペンタジェナミド誘導体またはそ の薬学的に許容される塩。
(7) R4が、置換もしくは非置換のァリールである前記 (6)記載のペンタジェナミド誘導 体またはその薬学的に許容される塩。 (8) R4が、置換もしくは非置換のジヒドロべンゾォキサジ-ルである前記（6)記載のぺ ンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(9) R4が、置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリルである前記 (6)記載のペンタジ ェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(10) R4が、置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記 (6)に記載のペンタジ ェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[0014] (11) R4が、置換もしくは非置換のインダゾリルである前記 (6)記載のペンタジェナミド 誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(12) R4が、置換もしくは非置換のイソキノリルである前記 (6)記載のペンタジェナミド 誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(13) R1が、置換もしくは非置換のァリールである前記（1)〜（12)の 、ずれかに記載の ペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(14) R1が、 4- (トリフルォロメチル)フエ-ルである前記（1)〜（12)の!、ずれかに記載の ペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(15) R2が、置換もしくは非置換のァリールである前記（1)〜（14)の 、ずれかに記載の ペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(16) R2が、置換もしくは非置換のフエ-ルである前記（1)〜（14)の 、ずれかに記載 のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(17) R2が、置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換されたフエ-ルである前記（1 )〜（14)のいずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容され る塩。
[0015] (18) R2が、 4- (トリフルォロメチル)フエ-ルである前記（1)〜（14)の!、ずれかに記載の ペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(19) R2が、置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記（1)〜（14)の 、ずれか に記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(20) R2が、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のピリミジニルで ある前記（1)〜（14)の 、ずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的 に許容される塩。 (21)前記（1)〜（20)の 、ずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的 に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(22)前記（1)〜（20)の 、ずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的 に許容される塩を有効成分として含有する TRPV1作動薬。
(23)前記（1)〜（20)の 、ずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的 に許容される塩を有効成分として含有する TRPV1拮抗薬。
(24)前記（1)〜（20)の 、ずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的 に許容される塩を有効成分として含有する TRPV1の機能に関与する疾患の予防及 び Zまたは治療剤。
[0016] (25)前記（1)〜（20)の 、ずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的 に許容される塩を有効成分として含有する疼痛の予防及び Zまたは治療剤。
(26)疼痛が神経因性疼痛である前記 (25)記載の予防及び Zまたは治療剤。
(27)前記（1)〜（20)の 、ずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 TRPV1の作動方法。
(28)前記（1)〜（20)の 、ずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 TRPV1の拮抗方法。
(29)前記（1)〜（20)の 、ずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、 TRPV1の機能に関与する疾患の 予防及び Zまたは治療方法。
(30)前記（1)〜（20)の 、ずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、疼痛の予防及び Zまたは治療方 法。
(31)疼痛が神経因性疼痛である前記 (30)記載の予防及び Zまたは治療方法。
[0017] (32) TRPV1作動薬の製造のための、前記（1)〜（20)のいずれかに記載のペンタジ ェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
(33) TRPV1拮抗薬の製造のための、前記（1)〜（20)の!、ずれかに記載のペンタジ ェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
(34) TRPV1の機能に関与する疾患の予防及び Zまたは治療剤の製造のための、前 記（1)〜（20)の 、ずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容 される塩の使用。
(35)疼痛の予防及び Zまたは治療剤の製造のための、前記（1)〜（20)のいずれか に記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
(36)疼痛が神経因性疼痛である前記 (35)記載の使用。
発明を実施するための最良の形態
[0018] 以下、式 (I)で表される化合物をィ匕合物（I)という。他の式番号の化合物についても 同様である。
式 (I)の各基の定義にぉ ヽて、
低級アルキルとしては、例えば炭素数 1〜10の直鎖状または分枝鎖状のアルキル が挙げられ、より具体的には、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチノレ、 sec-ブチノレ、 tert-ブチノレ、ペンチノレ、ネオペンチノレ、へキシノレ、へプチノレ、 ォクチル、ノエル、デシル等が挙げられる。
[0019] シクロアルキルとしては、例えば炭素数 1〜10のシクロアルキルが挙げられ、より具 体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへ プチル、シクロォクチル、シクロデシル、ノルァダマンチル、ァダマンチル、ビシクロ [2. 2.1]ヘプチル、ビシクロ [2.2.2]ォクチル、ビシクロ [3.3.0]ォクチル、ビシクロ [3.3.1]ノ- ル等が挙げられる。
[0020] シクロアルケ-ルとしては、例えば炭素数 3〜10のシクロアルケ-ルが挙げられ、より 具体的には、シクロプロべ-ル、シクロブテュル、シクロペンテ-ル、シクロへキセ- ル、シクロヘプテュル、シクロオタテュル、シクロノネ-ル、シクロデセ-ル等が挙げら れる。
ァリールとしては、例えば炭素数 6〜14のァリールが挙げられ、より具体的にはフエ -ル、ナフチル、インデュル、アントリル等が挙げられる。なお、ァリールは、例えば 1, 2,3,4-テトラヒドロキノリル、 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロキノキサリニル、テ トラヒドロキノキサリニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、イソクロマニル、ジヒドロ ベンゾォキサジニル等の、脂環式複素環基と縮合したァリールであっても良!、。
[0021] 芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8員の環が 縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少な くとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはピリジ ル、ピリドニル、ピラジ -ル、ピリミジニル、ピリダジ -ル、キノリル、イソキノリル、フタラ ジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾ リル、イミダゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、チェ-ル、フリル、チアゾリル、ォキサゾ リル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソォキサゾリル、ベンゾトリアゾリ ル、ベンゾチアゾリル、ベンゾォキサゾリル、プリニル、アタリジニル、カルバゾリル、ピ ラニル、フラザ-ル、ベンゾフラザ-ル、チアジアゾリル等が挙げられる。
[0022] 脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基、 3〜8員の環が 縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少な くとも 1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等が挙げられ、より具体的にはピロリ ジニル、ピロリドニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリ入モルホリニル
、チオモルホリ入チォモルホリエル、ホモピペリジ入ホモピペリジル、ホモピペラジニ ル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロフラ ニル、テトラヒドロビラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、イソインドリニル、ジ ヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、ジヒドロビラニル、ォキシラエル、ォキセタニル、チ エタニル、アジリジニル、ァゼチジニル、ァゼパ -ル、ォキサゼパ-ル等が挙げられる
[0023] 隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、隣接する窒素原 子と一緒になつて形成される芳香族複素環基または隣接する窒素原子と一緒になつ て形成される脂環式複素環基が挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になつて形成される芳香族複素環基としては、例えば少 なくとも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基 (該単環性芳 香族複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、 3 〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮環性 芳香族複素環基 (該縮環性芳香族複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫 黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはピロリル、イミダゾリル、ィ ンドリル、インダゾリル、カルバゾリル等が挙げられる。
[0024] 隣接する窒素原子と一緒になつて形成される脂環式複素環基としては、例えば少 なくとも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基 (該単環性脂 環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、 3 〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮環性 脂環式複素環基 (該縮環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫 黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピロリドニル 、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリ入チオモルホリ入ホモピベリジ入ホモピぺラジ ニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニル、 イソインドリ-ル、ジヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル等が挙げられる。
[0025] 置換低級アルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケ-ル、置換ァリール、置 換芳香族複素環基、置換脂環式複素環基、隣接する窒素原子と一緒になつて形成 される置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1 〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、ァミノ、ヒドロキシイミ入アミジノ、ヒドロキ シアミジノ、ニトロ、メルカプト、シァ入カノレボキシ、メチレンジォキシ、エチレンジォキ シ、力ルバモイル、スルファモイル、スルファモイルォキシ、低級アルケ-ル、シクロア ルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル、モノもしくはジ低級アルキル 力ルバモイル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルチオ、ァリールォキシ、ァラ ルキルォキシ、ァロイル、低級アルコキシカルボ-ルアミ入モノもしくはジ (置換もしく は非置換の低級アルキル)ァミノ [該置換低級アルキルアミ入低級アルキル (置換低 級アルキル)ァミノ及びジ置換低級アルキルァミノにおける置換基としては、同一また は異なって、例えば置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコ キシ等が挙げられる]、置換もしくは非置換の低級アルカノィルァミノ (該置換低級ァ ルカノィルァミノにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3 の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、シァノ等が挙げられる）、置換もしくは非置 換の低級アルキルスルホ-ル（該置換低級アルキルスルホ-ルにおける置換基とし ては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキ シ、シァノ等が挙げられる）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ [該置換低級アル コキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、より具 体的にはハロゲン、アミ入モノもしくはジ (低級アルキル)アミ入ヒドロキシ、シァ入低 級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル、低級アルコキシカルボ-ルアミ入低級ァ ルカノィル、シクロアルキル、低級アルキル置換シクロアルキル等が挙げられる]、置 換もしくは非置換のシクロアルキルォキシ (該置換シクロアルキルォキシにおける置 換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン 、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノィル等が挙げられる）、置 換もしくは非置換の低級アルカノィル (該置換低級アルカノィルにおける置換基とし ては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン等が挙げ られる）、置換もしくは非置換のァリール (該置換ァリールにおける置換基としては、同 一または異なって、例えば置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ニトロ、ヒドロキ シ、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換のァラルキル (該置換ァラ ルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、より具 体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置 換の芳香族複素環基 (該置換芳香族複素環基における置換基としては、同一または 異なって、例えば置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル 、低級アルコキシ、低級アルカノィル等が挙げられる）、置換もしくは非置換の芳香族 複素環アミノスルホニル (該置換芳香族複素環アミノスルホ -ルにおける置換基とし ては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキ シ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノィル等が挙げられる）、置換もしく は非置換の脂環式複素環基 (該置換脂環式複素環基における置換基としては、同 一または異なって、例えば置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級 アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノィル等が挙げられる）、置換もしくは非置換 の脂環式複素環ォキシ (該置換脂環式複素環ォキシにおける置換基としては、同一 または異なって、例えば置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、低級ァ ルキル、低級アルコキシ、低級アルカノィル等が挙げられる）、置換もしくは非置換の 脂環式複素環アルキルォキシ (該置換脂環式複素環アルキルォキシにおける置換 基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、ヒ ドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノィル等が挙げられる）等が挙 げられる。なお、置換ァリール、置換芳香族複素環基、置換脂環式複素環基、隣接 する窒素原子と一緒になつて形成される置換芳香族複素環基及び隣接する窒素原 子と一緒になつて形成される置換脂環式複素環基における置換基は、置換もしくは 非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または 異なって、例えば置換数 1〜3の、より具体的にはハロゲン、アミ入ヒドロキシ、ヒドロキ シイミ入シァ入モノもしくはジ低級アルキルアミ入芳香族複素環基、脂環式複素環 基等が挙げられる)であってもよい。また、置換脂環式複素環基及び隣接する窒素原 子と一緒になつて形成される置換脂環式複素環基における置換基はォキソであって もよい。また、置換ァリールが置換された脂環式複素環基と縮合したァリールである 場合の置換基もォキソを含む。さらに、脂環式複素環基、芳香族複素環基及び隣接 する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基が、その環内に窒素原子及び Zま たは硫黄原子を有する場合、該窒素原子及び Zまたは硫黄原子は酸化されて ヽて ちょい。
[0026] ここで、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケ-ル、ァリール、芳香族複素環 基及び脂環式複素環基はそれぞれ前記と同義である。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
低級アルコキシ、低級アルコキシカルボ-ル、低級アルコキシカルボ-ルアミ入モ ノもしくはジ低級アルキルアミ入モノもしくはジ低級アルキル力ルバモイル、低級アル キル置換シクロアルキル、低級アルキルスルフィエル、低級アルキルスルホ-ル及び 低級アルキルチオの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。なお、 ジ低級アルキルアミノ及びジ低級アルキル力ルバモイルにおける 2つの低級アルキル 部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。
[0027] 低級アルキル置換シクロアルキルにおけるシクロアルキレン部分は、前記シクロア ルキルカ 水素原子を 1つ除いたものと同義である。
シクロアルキルォキシにおけるシクロアルキル部分は、前記シクロアルキルと同義で ある。 ァラルキル、ァラルキルォキシ及び脂環式複素環アルキルォキシにおけるアルキレ ン部分は、前記低級アルキル力も水素原子を 1つ除いたものと同義である。
[0028] 低級ァルケ-ルとしては、例えば炭素数 3〜10の直鎖状または分枝鎖状のァルケ -ルが挙げられ、より具体的にはァリル、 2-ブテュル、 3-ブテュル、 4-ペンテ-ル、 5- へキセ -ル、 6-ヘプテュル、 6-オタテュル、 2, 6-ォクタジェ -ル、 9-デセ-ル等が挙 げられる。
低級アルキニルとしては、例えば炭素数 3〜6の直鎖状または分枝鎖状のアルキ- ルが挙げられ、より具体的にはプロパルギル、 3-ブチュル、 3-へキシュル、 4-メチル- 2-ペンチ-ル等が挙げられる。
[0029] 低級アルカノィル及び低級アルカノィルァミノの低級アルカノィル部分としては、例 えば炭素数 1〜8の直鎖状または分枝鎖状のアルカノィルが挙げられ、より具体的に はホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル 、ビバロイル、へキサノィル、ヘプタノィル、オタタノィル等が挙げられる。
ァラルキル、ァリールォキシ、ァラルキルォキシ及びァロイルのァリール部分は、前 記ァリールと同義である。
[0030] 脂環式複素環ォキシ及び脂環式複素環アルキルォキシにおける脂環式複素環基 部分は、前記脂環式複素環基と同義である。
芳香族複素環アミノスルホニルにおける芳香族複素環基部分は、前記芳香族複素 環基と同義である。
化合物 (I)の薬学的に許容される塩としては、例えば薬学的に許容される金属塩、 アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩、酸付加塩等が挙げられる。薬学 的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩 、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等 が挙げられ、薬学的に許容されるアンモ-ゥム塩としては、アンモ-ゥム、テトラメチル アンモ-ゥム等の塩が挙げられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例 えばモルホリン、ピぺリジン等の付加塩が挙げられ、薬学的に許容されるアミノ酸付 加塩としては、例えばリジン、グリシン、フエ二ルァラニン等のアミノ酸の付加塩が挙げ られ、薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の 無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩等の有機酸 塩等が挙げられる。
[0031] 本発明における化合物（I)の中には種々の立体異性体、位置異性体、互変異性体 、鏡像異性体等が存在し得るものがある。本発明はこれらの可能な全ての異性体及 びそれらの混合物を包含し、その混合比につ 、ても任意の比率でよ!、。
TRPV1の機能に関与する疾患としては、例えば神経因性疼痛、三叉神経痛、糖尿 病性疼痛、帯状疱疹後神経痛、 HIV関連痛、線維筋痛症、炎症性疼痛、癌性疼痛 等の各種疼痛、偏頭痛や群発頭痛等の頭痛、過活動膀胱や間質性膀胱炎等の膀 胱疾患、潰瘍性大腸炎、搔痒、アレルギー性及び非アレルギー性の鼻炎、喘息 曼 性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患等が挙げられる。
[0032] 次に、化合物 (I)の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化する カゝ、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で通常用いられる方法 、例えば、官能基の保護、脱保護 [例えば、プロテクティブ'グループス'イン'オーガ ニック'シンセシス弟三版 (Protective Groups in Organic Synthesis 3 Editionノ、グリ ーン（T. W. Greene)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポレイテッド（John W iley & Sons, Inc.) , 1999年等参照]等の手段に付すことにより容易に製造することが できる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
[0033] 化合物（I)は、例えば以下の製造法 1〜3に記載の反応工程に従って得ることがで きる。なお、以下の製造法における Et及び Buは、それぞれェチル及びブチルを表す 製造法 1
化合物 (I)のうち、 R5、 R6及び R7が水素原子である化合物 (la)は、例えば以下に示 す製造法 1によって得ることができる。
[0034] [化 4] 工程 2 工程 3
Figure imgf000017_0001
f B(OH)2 (IV) OEt R2B(OH)2 (VII) or R1SnBu (V) or R2SnBu3 (VIII)
Figure imgf000017_0002
[0035] (式中、
Figure imgf000017_0003
R3及び R4はそれぞれ前記と同義である）
工程 1
化合物（III)は、化合物（II)を溶媒中、好ましくは 2〜10当量の四臭化炭素、及び好 ましくは 4〜10当量のトリフエ-ルホスフィン存在下、 0 °C力も用いる溶媒の沸点の間 の温度で、 5分間〜 72時間処理することにより製造することができる。
[0036] 化合物（II)は市販品として得られる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジメトキシェタン（DME)、ジ ォキサン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程 2
化合物 (VI)は、化合物（III)を好ましくは 1〜1.5当量の化合物（IV)または (V)と、溶 媒中、好ましくは 0.001〜0.5当量のパラジウム触媒の存在下、必要により好ましくは 0. 001〜5当量の配位子、好ましくは 0.1〜10当量の塩基の存在下、 0 °Cから用いる溶媒 の沸点の間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより製造することができる。
[0037] 化合物（IV)及び (V)は市販品として得られる力、または公知の方法 [例えば、「第 5 版実験化学講座 18、有機化合物の合成 VI、金属を用いる有機合成」、第 5版、 p.97、 丸善 (2005年) ]でもしくはそれに準じて得ることができる。
ノ《ラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパ ラジウム、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム、 1, 1，-ビス (ジフエニルホスフィ ノ)フエ口センジクロロパラジウム'ジクロロメタン 1： 1付カ卩物等が挙げられる。
[0038] 配位子としては、例えばトリ (0-トリル)ホスフィン、トリ (2-フリル)ホスフィン、ジ -tert-ブ チルジフエ-ルホスフィン等が挙げられる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウ ム、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチル モルホリン、ピリジン、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]-7_ゥンデセン（DBU)等が挙げられる
[0039] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジク ロロェタン、トルエン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラ ン（THF)、 DME、ジォキサン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（DMF)、 Ν,Ν-ジメチルァセト アミド（DMA)、 Ν-メチルピロリドン (ΝΜΡ)、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混 合して用いられる。
工程 3
化合物 (IXa)は、化合物 (VI)と化合物 (VII)または (VIII)とを、工程 2と同様な反応 に付すことにより製造することができる。
工程 4
化合物 (Xa)は、化合物（IXa)を溶媒中、好ましくは 1当量〜大過剰量の塩基の存在 下、 0 °Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 72時間処理することにより製 造することができる。
[0040] 塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリ ゥム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。
溶媒としては、水を含む溶媒が挙げられ、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメ タン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタン、トルエン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチ ルエーテル、 THF、 DME、ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、ピリジン、これらの混合溶 媒等に水を添加して用いられる。
工程 5
化合物 (la)は、（工程 5-1)化合物 (Xa)を無溶媒でまたは溶媒中、必要により好まし くは 0.1〜10当量の適当な添加剤の存在下、好ましくは 1当量〜大過剰量の塩素化 剤または臭素ィヒ剤で、 -20 °Cと 150 °Cの間の温度で、 5分間〜 72時間処理し、（工程 5-2)得られたィヒ合物を好ましくは 1〜10当量の化合物 (XI)と、無溶媒でまたは溶媒 中、必要により好ましくは 1〜10当量の塩基の存在下、 -20 °Cと 150 °Cの間の温度で 、 5分間〜 72時間反応させることにより製造することができる。
[0041] (工程 5-1)で用いられる塩素ィ匕剤としては、例えば塩化チォニル、塩ィ匕ォキザリル 、ォキシ塩化リン等が挙げられ、臭素化剤としては、例えば臭化チォ -ル、ォキシ臭 ィ匕リン等が挙げられる。
(工程 5-1)で用いられる添加剤としては、例えば DMF、ピリジン等が挙げられる。 (工程 5-1)で用いられる溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジク ロロェタン、トルエン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 DME、 ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、ピリジン等が挙げられ、これらは単独でまたは混合し て用いられる。
[0042] (工程 5-2)で用いられる塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸 ィ匕ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、ピリジン、 DBU、 4-ジメチルァミノピリジン（DMAP)等が挙げられ る。
(工程 5-2)で用いられる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン 、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタン、トルエン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチル エーテル、 THF、 DME、ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、ピリジン、水等が挙げられ、 これらは単独でまたは混合して用いられる。
[0043] また、別法として、化合物（la)は、化合物 (Xa)を好ましくは 0.5〜5当量の化合物 (XI )と、溶媒中、好ましくは 1〜5当量の縮合剤の存在下、必要により好ましくは 1〜5当量 の添加剤の存在下、 -20 °Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 72時間反応 させること〖こよっても製造することができる。
縮合剤としては、例えば 1,3-ジシクロへキサンカルポジイミド (DCC)、 1-ェチル -3-( 3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド '塩酸塩（EDC)、カルボ-ルジイミダゾール（ CDI)、ヨウ化 2-クロ口- 1-メチルピリジ-ゥム等が挙げられる。
[0044] 添加剤としては、例えば 1-ヒドロキシベンズトリアゾール '一水和物（HOBt)等が挙 げられる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジク ロロェタン、トルエン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 DME、 ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、ピリジン、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混 合して用いられる。 製造法 2
化合物（I)のうち、 R5、 R6及び R7が水素原子であり、 R2が R1と同一の基である化合物 (lb)は、例えば以下に示す製造法 2によって得ることができる。
[化 5]
Figure imgf000020_0001
[0046] (式中、
Figure imgf000020_0002
R3及び ITはそれぞれ前記と同義である）
工程 1
化合物（IXb)は、化合物（III)と好ましくは 2〜 10当量の化合物（IV)または (V)とを、 製造法 1の工程 2と同様な反応に付すことにより製造することができる。
工程 2
化合物 (Xb)は、化合物 (IXb)を製造法 1の工程 4と同様な反応に付すことにより製 造することができる。
工程 3
化合物 (lb)は、化合物 (Xb)と化合物 (XI)とを、製造法 1の工程 5と同様な反応に付 すこと〖こより製造することができる。
製造法 3
化合物 (Xa)は、例えば以下に示す製造法 3によっても得ることができる。
[0047] [化 6]
Figure imgf000021_0001
(IXc) (Xa)
[0048] (式中、 R1及び R2はそれぞれ前記と同義であり、 Xはハロゲンを表す）
工程 1
化合物 (XIII)は、化合物 (XII)を溶媒中、好ましくは 1〜10当量の塩基の存在下、好 ましくは 1〜20当量のクロロギ酸ェチルと、 -78 °C〜室温の間の温度で、 5分間〜 72時 間処理すること〖こより製造することができる。
[0049] 化合物 (XII)は、市販品として得られるか、または公知の方法 [例えば、「第 5版実験 化学講座 13、有機化合物の合成 I、炭化水素 'ハロゲン化物」、 p.283、丸善 (2005年） ]でもしくはそれに準じて得ることができる。塩基としては、例えばリチウムジイソプロピ ルアミド、リチウムビス (トリメチルシリル)アミド、メチルリチウム、 n-ブチルリチウム、水素 ィ匕リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、臭化メチルマグネシウム、臭化工チル マグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム等が挙げられる。これらは、単独でまた は 2つ以上を組み合わせて用いられる。
[0050] 溶媒としては、例えば THF、ジェチルエーテル、 DME、へキサン等が挙げられ、こ れらは単独でまたは混合して用いられる。
工程 2
化合物 (XIV)は、化合物 (XIII)を溶媒中、好ましくは 1〜10当量のハロゲン化剤と、 -20 °Cと用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 72時間処理することにより製造す ることがでさる。
[0051] ハロゲン化剤としては、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化カリウム等が挙 げられる。
溶媒としては、例えばアセトン、 1,4-ジォキサン、ァセトニトリル、クロ口ホルム、ジクロ ロメタン、 THF、酢酸ェチル、 DMF、酢酸、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混 合して用いることができる。
工程 3
化合物 (XV)は、化合物 (XIV)と、好ましくは 1〜5当量の化合物 (VII)または (VIII)と を、製造法 1の工程 2と同様な反応に付すことにより製造することができる。
工程 4
化合物 (XVI)は、化合物 (XV)と溶媒中、好ましくは 1〜10当量の還元剤で、 -78 °C と用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 72時間処理することにより製造すること ができる。
[0052] 還元剤としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミ- ゥム、水素化ビス (2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジク ロロェタン、トルエン、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 DME、ジォキサン、 D MF、 DMA, NMP等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程 5
化合物 (XVII)は、化合物 (XVI)と溶媒中、好ましくは 1〜10当量の酸化剤で、 -20 °Cから用いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 2時間処理することにより製造する ことができる。
[0053] 酸化剤としては、例えば二酸ィ匕マンガン、クロム酸、クロ口クロム酸ピリジ-ゥム、ニク ロム酸ピリジ-ゥム、過マンガン酸カリウム、三酸ィ匕硫黄—ピリジン、ォキソン、ジメチ ルスルホキシド (DMSO) Z塩ィ匕ォキサリル等が挙げられる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢 酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 DME、ジォキサン、 DMF、 DMA 、 NMP, DMSO,ピリジン、塩酸、酢酸、プロピオン酸、無水酢酸、硫酸、水等が挙げ られ、これらは単独でまたは混合して用いられる。 工程 6
化合物（Ixc)は、化合物（XVII)を好ましくは 1〜10当量のトリフエ-ルホスホラ-リデ ン酢酸メチルと、溶媒中、好ましくは 0.1〜10当量の塩基の存在下、 -78 °Cから用いる 溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより製造することができ る。
[0054] 塩基としては、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸ィ匕カリウム、水 酸ィ匕ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、トリェチルァミン、ジイソ プロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、ピリジン、 DBU等が挙げられる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1,2-ジク ロロェタン、トルエン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 DME、 ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いら れる。
工程 7
化合物 (Xa)は、化合物 (Ixc)を製造法 1の工程 4と同様な反応に付すことにより製造 することができる。
[0055] 化合物（I)及び中間体に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の 方法 [例えば、コンプリへンシブ ·オーガニック ·トランスフォーメーションズ (Comprehe nsive Organic Transformations)ゝ R.C.ラロック（Larock)著、（1989年）]によって行うこ とちでさる。
上記の方法を適宜組み合わせて行うことにより、所望の位置に所望の官能基を有 する化合物（I)を得ることができる。
[0056] 上記各製造方法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される 分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィ 一等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製すること なく次の反応に供することも可能である。
化合物（I)の塩を取得した 、とき、化合物（I)が塩の形で得られるときはそのまま精 製すればよぐまた、遊離の形で得られるときは、化合物 (I)を適当な溶媒に溶解また は懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。 [0057] また、化合物（I)及びその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物 の形で存在することもある力 これらの付加物も本発明に包含される。
上記製造法によって得られる化合物（I)の具体例を表 1〜6に示す。
[0058] [表 1]
Figure imgf000024_0001
[0059] [表 2-1]
Figure imgf000025_0001
[0060] [表 2- 2] [£-Z [1900]
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
[0062] [表 2-4] 表 2 - 4
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
[0064] [表 2- 6]
Figure imgf000030_0001
[0065] [表 2-7]
Figure imgf000031_0001
[ε挲] 900]
Figure imgf000032_0001
L00 90/L00ZdT/13d οε 08..00/800Ζ OAV
Figure imgf000033_0001
[0068] [表 4-1]
Figure imgf000034_0001
化合物番号 R1 R2 K4 塩
Figure imgf000034_0002
2] 表 4- 2
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
表 4— 4
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
表 4 - 6
Figure imgf000039_0001
]
表 4一 7
Figure imgf000040_0001
表 4 - 8
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
]
191 i ト OC(CH3|3 〔^、 、ェ
192 - CF3 、ト。 ζ丄
193 - . - ¾ Or
Figure imgf000043_0001
kJ
195 —CF3 ；> 义 A
Figure imgf000043_0002
198 -CF3 r、
199 く CF3
200 CF3
Figure imgf000043_0003
Λ
I
201 ヽ -CF3 o
j — -1]
Figure imgf000044_0001
12]
Figure imgf000045_0001
225
226 4
227 Λ ocHs
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
232 n
Figure imgf000046_0003
■」 ]
Figure imgf000047_0001
244 CF3 CH3 、 - '人 N 0 ]
Figure imgf000048_0001
6]
Figure imgf000049_0001
]
表 4-17 I
Figure imgf000050_0001
]
表 4-18
Figure imgf000051_0001
]
- 19
Figure imgf000052_0001
]
表 4- 20
Figure imgf000053_0001
1]
Figure imgf000054_0001
[0089] [表 5-1]
Figure imgf000055_0001
[0090] [表 5- 2]
Figure imgf000056_0001
[9挲] [1600]
Figure imgf000056_0002
z-s拏
L00 90/L00ZdT/13d 9 08..00/800Z OAV [0092] 上記製造法における中間体の具体例を表 7〜10に示す。
[0093] [表 7-1]
表
Figure imgf000057_0001
7 - 1
化 物番号 R1
- CF3 - CF3
Figure imgf000057_0002
-OCF3 OCF3
Figure imgf000057_0003
-C(CH3)3 · ~ i^. ~ C(CH3)3
Figure imgf000057_0004
-CH3 — CH3
Figure imgf000057_0005
[0094] [表 7-2] 表 7-2
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
[0096] [表 7-4] 表 7- 4
Figure imgf000060_0001
表 7- 5
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
表 8-1
化合物番号 R la R 2a R 8a a Br Br — CH2CH3
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000062_0004
Figure imgf000062_0005
Figure imgf000062_0006
2]
Figure imgf000063_0001
[0100] [表 9]
Figure imgf000064_0001
[0101] [表 10- 1]
Figure imgf000065_0001
[0102] [表 10- 2] 表 10-2
Figure imgf000066_0001
cs - CF3 一、 。 d
Figure imgf000066_0002
CH3 cu - CF3
CH3
Figure imgf000066_0003
] 表 10- 3
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
[0105] [表 10- 5] 表 10 - 5
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
[6- Οΐ挲] [6010]
Figure imgf000072_0001
8-0ΐ¾
L00 90/L00ZdT/13d 01 08..00/800Ζ OAV 表 10- 9
fh - CF3 N-COCH3
-0 m-v^
CF3 -CH3
fj -CF3 -CHO fk - CF3 - N 0
Figure imgf000073_0001
fq -CF3 - jT。 N(CH3)2
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
[0111] [表 10- 11]
Figure imgf000075_0001
次に、代表的な化合物 (I)の薬理作用について試験例により具体的に説明する。 試,験例 1：ラット脊^! 用いた fal siniferatoxin (falRTX)結合 ,験
1)組織膜標本の作製
SPF/VAFラット（日本チャールズ 'リバ一社)より脊髄を摘出し、氷冷したホモジナイ ズ用緩衝液（10 mmol/L HEPES/NaOH, 5 mmol/L KCl, 5.8 mmol/L NaCl, 2 mmol/ L MgCl , 0.75 mmol/L CaCl , 12 mmol/L glucose, 137 mmol/L sucrose, pH 7.4)中
2 2
でホモジナイズした。このホモジネートを 4。C、 1000 gの条件で 10分間遠心した。上清 を 4。C、 35000 gの条件で 30分間遠心し、得られた沈殿をホモジナイズ用緩衝液にて 懸濁した。これを組織膜標本とし、タンパク質濃度をプロテインアツセィ染色液 (バイ ォ 'ラッド社、米国）を用いて決定した。作製した標本は- 80 °Cにて保存した。
2) [3H]RTX結合実験
公知の方法 [ザ ·ジャーナル ·ォブ ·ファーマコロジ^ ~ ·アンド ·ェクスペリメンタル ·セ ラピュ ~~ティックス (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics) 267 :728-733 (1993)]を改変して実施した。アツセィ用緩衝液（10 mmol/L HEPES/NaOH , 5 mmol/L KC1, 5.8 mmol/L NaCl, 2 mmol/L MgCl , 0.75 mmol/L CaCl , 12 mmol
2 2
/L glucose, 137 mmol/L sucrose, 0.25 mg/mL bovine serum albumin, pH 7.4)にて 希釈した膜標本溶液 400 L (タンパク質量約 50 μ g)、試験化合物溶液 50 μ L、 [¾ ]RTX (パーキンエルマ一ライフサイエンス社、米国） 50 μ Lを混合し、 37 °Cで 60分間 インキュベートした。反応混合物を氷上に移し、予め氷冷した 2 mg/mL a acid glyco
1 protein (シグマ社）を 50 μ Lカ卩えた後に 4 °C、 12000 gの条件で 15分間遠心した。得ら れた沈殿にアツセィ用緩衝液 0.4 mLを加えて 4 °C、 12000 gの条件で 15分間遠心す る操作を 2回行った後、遠心により得られた沈殿を 0.5 mLの 0.1 mol/L NaOH水溶液 により懸濁した。 7 mLのウルチマゴールド (パッカード社、米国）をカ卩えた後、溶液中 の放射活性を液体シンチレーシヨンカウンター（LS6500:ベックマン'コールター社、 米国あるいは TRI- CARB 2700TR:パッカード社、米国）にて測定した。 0.1 μ mol/L RTX存在下での [3H]RTX結合量を非特異的結合とし、これを膜標本への全 [3H]RTX 結合量力も差し引くことによって特異的結合を算出した。化合物非存在下での [3H]R TX特異的結合量に対する、化合物存在下での [3H]RTX特異的結合の置換量を百分 率で算出した。本実験における化合物の IC 値をロジスティック式により求めた。
50
[0113] ロジスティック式は、曲線回帰プログラム XLfit (IDBS社）上で以下の式（プログラム上 の 205式）にフィッティングさせた。
[0114] [数 1]
Figure imgf000076_0001
Y :阻害率
X：試験化合物濃度
本試験において、化合物 10、 11、 25、 59、 68、 74、 163、 178、 188、 191、 229、 240、 2 57、 270、 310及び 314は、 IC < 10 nmol/Lの活性を示した。
50
,験例 2 : 掘件ネ申 谢翥ラットに: ける ·のネ申 ¾ 乍 ffl Mosconi, Krugerらの方法 [ペイン（Pain)、 1996年、第 64卷、 ρ37- 57]を一部改変し て、絞扼性神経損傷ラットを作製した。
[0116] 雄性 Crl:CD (SD)ラットを用い、ペントバルビタール麻酔下で、左後肢の坐骨神経を 剥離し、剥離部分に長さ 2 mmのポリエチレンチューブ（商品名：Intramedic、サイズ: P E- 60、 Becton Dickinson社製）を覆い被せた。術後 14〜21日目に、ラットを床カ ッシ ュ状のステンレス製の 5連ケージ（幅 750 X奥行き 210 X高さ 170 mm)〖こ入れ、少なく とも 20分間環境に慣れさせ後、痛みの評価を行った。
[0117] 痛みの評価は、 von Frey filament (商品名： toucn test sensory evaluator、型番： mo del 58011、室町機械 (株)製)を用いて行い、結果を痛覚閾値として算出した。つまり 、刺激強度の異なる von Frey filamentを用いて絞扼性神経損傷ラットの損傷側の足 裏に刺激を与え、足を引っ込める刺激強度を求め、 Dixonの up down法 [ァ-ユアル' レビュー 'ォブ 'ファーマコ口ジー'アンド'トキシコロジー (Annual Review of Pharmacol ogy and Toxicology)、第 20卷、 p. 441-462 (1980年） ]により痛覚閾値（Paw withdrawa 1 threshold) (g)を算出した。なお、正常ラットの疼痛閾値は平均 10〜12 gを示した。
[0118] 試験化合物の評価には、 50%痛覚閾値力 g未満のラット用い、試験化合物は 0.5% メチルセルロース水溶液に溶解し、 5 mL/kgの容量を経口投与した。その 1時間後に von Frey filamentを用いて、疼痛閾値を測定した。
その結果、化合物 63、 74、 163、 178、 188、 191、 229、 240、 257、 270、 310及び 314は 20 mg/kg以下用量で痛覚閾値の優位な増加作用を示した。即ち、化合物（I)は神経 因性疼痛抑制作用を有することが分力つた。
[0119] 化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可 能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製 剤は、動物及び人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物 (I)またはその薬学的に許容さ れる塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有 することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種もし くはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野にぉ 、てよく知られて 、る 任意の方法により製造される。 [0120] 投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましぐ経口また は、例えば静脈内等の非経口を挙げることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等が挙げられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖、マンニット等の賦形剤、澱粉等の崩壊 剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤 、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤、安息香酸、 P-ヒドロキシ 安息香酸エステル類等の防腐剤等を用いて製造できる。
[0121] 非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活 性ィ匕合物を含む滅菌水性剤カゝらなり、例えば、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブ ドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結 合剤、界面活性剤、可塑剤、防腐剤等から選択される 1種もしくはそれ以上の補助成 分を添加することができる。
[0122] 化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩の投与量及び投与回数は、投与形態 、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常 経口の場合、成人一人当り 0.01 mg〜l g、好ましくは 0.05〜50 mgを一日 1回ないし数 回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人当り 0.001〜100 mg、好 ましくは 0.01〜50 mgを一日 1回ないし数回投与する。し力しながら、これら投与量及 び投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
[0123] 以下に、参考例及び実施例により、本発明を詳細に説明する。
参考例及び実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル (1H NMR)は、特に 指示がない限りは 270 MHzで測定されたものである。またプロトン核磁気共鳴スぺタト ルにおいて化合物及び測定条件によっては交換性水素が明瞭には観測されないこ とがあり、塩酸塩の場合は 4級窒素原子上の水素が観測される場合がある。尚、 は 巾広 、シグナルを意味する。
参考例 1： (E)- 5,5-ジブロモ- 2,4-ペンタジェン酸ェチル（化合物 a)
四臭化炭素（50.7 g, 153 mmol)のジクロロメタン（400 mL)溶液に、 0 °Cにてトリフエ -ルホスフィン（88.6 g, 338 mmol)をカ卩え、さらに (E)- 4-ォキソ -2-ブテン酸ェチル（10 .0 g, 76.8 mmol)のジクロロメタン（65 mL)溶液を注意深く加え、 30分間攪拌した。反 応混合物に水（300 mL)を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣にアセトン一へ キサン（1 : 10、 300 mL)をカ卩ぇ攪拌し、ろ過した。さらに残渣をアセトン一へキサン（1： 10、 200 mL)、続いて酢酸ェチルーへキサン（1 : 3、 200 mL)で洗浄し、ろ液を合わせ た。得られた混合物を、減圧濃縮し、化合物 aを無色結晶（21.1 g, 97%)として得た。 JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.04 (
3
d, J = 15.2 Hz, IH), 7.08 (d, J = 10.7 Hz, IH), 7.29 (dd, J= 10.7, 15.2 Hz, IH). 参考例 2： (E)- 5,5-ビス「4- (トリフルォロメチル)フエニル 1-2,4-ペンタジェン酸（化合物 bl
工程 1
化合物 a (8.58 g, 30.0 mmol)、 4- (トリフルォロメチル)フエ-ルホウ酸（14.3 g, 75.0 m mol)、テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（1.73 g, 1.50 mmol)、炭酸ナトリウ ム（9.54 g, 90.0 mmol),ジォキサン（100 mL)及び水（50 mL)の混合物をアルゴン気 流下、 5時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応混合物に水と酢酸ェチルを加え、 水層と有機層を分離し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン/酢酸ェチル =9/1)で精製し、（E)- 5, 5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -2,4-ペンタジェン酸ェチル（10.12 g, 81%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.15 (
3
d, J = 15.0 Hz, IH), 6.89 (d, J = 11.6 Hz, IH), 7.29 (dd, J = 11.6, 15.0 Hz, IH), 7.3 3-7.39 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
工程 2
工程 1で得られた (E)- 5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェン酸 ェチル（10.1 g, 24.4 mmol)を THF (50 mL)及びメタノール（50 mL)に溶解し、 1 mol/ L水酸化リチウム水溶液 (50 mL)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物を減圧 濃縮後、水（1000 mL)に溶解し、 6 mol/L塩酸にて pHを 5に調整した。析出した結晶 をろ過後、水で洗浄し、化合物 b (9.41 g, 100%)を淡黄色結晶として得た。
Figure imgf000080_0001
"(HS OVL-LZ-L '(Ηΐ
<ZH O'SI '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) L '{HZ L-^L '{HZ '^) ZZ'L-eVL '(HZ CF -O ΓΖ '(HI 'ZH 9·ΐΐ = f 'Ρ) ΖΖ·9 '(Ηΐ
Figure imgf000080_0002
H N HT
°
Figure imgf000080_0003
•(HI 'ZH L-fl '9·ΐΐ = f 'PP) 8S"Z '(Η8 'ω) εε* - ΓΖ '(Ηΐ 'ZH 9·ΐΐ = f 'Ρ) ΐ8·9 '(Ηΐ
Figure imgf000080_0004
Η Ν ΗΤ τ
Figure imgf000080_0005
•(W 'ω) ΐΖ·Ζ— 9S'Z 'ω) 6^" - S" '(HI 'ΖΗ O'SI 'νπ = f 'ΡΡ) 6 Z'L '(Ηΐ 'ΖΗ = f 'Ρ) 88·9 '(Ηΐ
Figure imgf000080_0006
H N HT
TP
雞べェ 、 ベ - ' / ェ /^^CI / fw)- ε」 - s's- (3)： m ^
•(HI
'ZH O'SI '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) WL '(HS 8，· - O '(HS 'ω) - 6 '(Η2 'ω) ZZ'L-6 VL '(Ηΐ 'ΖΗ 9·ΐΐ = f 'Ρ) ΐ8·9 '(Ηΐ
Figure imgf000080_0007
H N HT
。 >n 3呦^ 翁^ ^ 拳 w^ ^^^ ^
o( ^»雞べェ ベ - s - / ェ - s's- (3)：
\ΗΖ 'ΖΗ Z'S = f
'Ρ) ZVl '(HS 'ZH Z'S = f 'P) 09"Z '(HI '^H S'SI '9·ΐΐ = f 'PP) SS^ '(H 'ω) 6S"Z-0 S"Z '(Ηΐ 'ZH 9·ΐΐ = f 'Ρ) 88·9 '(Ηΐ
Figure imgf000080_0008
H N HT
L00 90/L00ZdT/13d 8Z 08..00/800Z OAV PP) 9ε·8 '(Ηΐ 'ΖΗ 0·8 '0 = f ' Ρ) £Z'S '(Ηΐ '^Η 0 = f ZVS '(Ηΐ '^Η 0 = f ' ) S0'8 '(Ηΐ 'ZH 0·8 = f S8"Z '(HS W L-W L '(HI '^H S'll = f 'P) OVL '(HI ' ZH rST 'S'll = f 'ΡΡ) Ζ6·9 '(Ηΐ '^Η Γ3ΐ = f 'Ρ) ΐε·9： ( d 9 ' oS O) 醒 HT
。： ·Π 呦 ^' ）雞べェ 、 ベ - / ェ cH - ε) - S'S- (3):ΐΐ ^^攀
•(Ηΐ 'ZH Z' l 'S'll = f 'ΡΡ) 9VL '(H '^Η Z'S = f 'Ρ) \τΐ '{HZ 'ΖΗ Z'S = f 'Ρ) ZVL '(HZ 'ΖΗ Z'S = f 'P) 60"Z '(HI '^H S'll = ΓΡ) 9 Z"9 '(HI 'ZH 2"ST = f 'Ρ) 00·9 '(HS 's) WZ '(HS 's) 9S"2：
Figure imgf000081_0001
H N HT
。： ·Π
Figure imgf000081_0002
"(Ηΐ 'ZH Z' l '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) 6Z'L '(Η8 'ω) WZ— 80 '(Ηΐ '^Η 9·ΐΐ = ΓΡ) ε S'9 '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ' 1 = f 'Ρ) 86'S '(HS ZZ'Z '(HS 's) SO ：
Figure imgf000081_0003
H N HT
。： ·Π
^'A )飆べェ 、 ベ - · ( / ェ ^ - - s's- (3)： e ^
•(HI 's) ε8·8 '(
Ηΐ 's) 0Γ8 ΗΖ 'ω) 60·8- S0'8 ΗΖ 'ω) ΐ6·Ζ— 06 '(Ηΐ '^Η S'll = f 'Ρ) WL '(Ηΐ ' ΖΗ 6'fl 'S"n = f 'ΡΡ) Ζ6"9 '(Ηΐ '^Η 6^ΐ = f 'Ρ) Γ9： (^dd 9 ' oS O) Η Ν Ητ
1!呦^
)雞べェ 、 ベ - L - ε-ベ /^^ΰ / fw)- 9」 - s's- (3)： m ^
"(Ηΐ 'ZH O'SI '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) OS'Z '{HZ ZVLSZ' L HZ 'ω) Z'L-ZZ'L HZ 92" -S2" '(H2 'ω) SI'Z— ΐΐ·Ζ '(Ηΐ '^Η 0"3ΐ = ΓΡ) Ζ ·9 '(Ηΐ 'ΖΗ 9·ΐΐ = f 'Ρ) ΐ0·9 '(Η6 <s) 9ε·ΐ '(Η6 <s) ΖΖ'Ι：
Figure imgf000081_0004
Η Ν ΗΤ
L00 90/L00ZdT/13d 61 08..00/800Ζ OAV vu/ O /-00 o-ooifcld 08/-/-0080SAV 0∞
氍¾u^,ao λ λ^ssK:Ηヽ U.H l-l ..
一()() C) gpp 1 89ΐΐΐ ε∞9ΐ 060938ΗH Γ fΗH f N H = =：SSZZ - - - - - - -...
一 J(( C) Q P 6ΐS 0r69ΐ ΐ9≥9OSζHsΗa H：SSιI - - ,.. )氍稿))l,ia λ λss KlΗ/：-l .
一)() C) gppp P Γΐ9π 69ΐ ΐΐOSH3 fΗH3 fa N H = =：SS ZZI - - - - - -·..
()(pSΐH fΓΖΗ - - - *
()pSH f - •
Figure imgf000082_0001
s 一()()() C) gp Pΐ ri 9ε sεε εOSΗHs fΗΗa H =：SSZssI * - - - - - - ,.-.
)(()ppΐΐοS 6S9 fHS ζH f = - - - -.. ^έ氍^德^)^,a 9ΐ λ λ^ss KΗ/ U/，/.H- .. 一(() C) 9ρ 1ΐ ε999ΐI π938ΗΗ3 f SΗΗ f Ν Η = =：SSΖΖ - - - - - *... ) ΐΐ·9 '(ΗΖ 'ΖΗ ΓΖ = f SVf '(HZ '^Η ΓΖ = f 2"ΐ： ( d g ' \JQJ) 醒 HT
。 (%ΐ6 <s 6Ζ·ΐ) ^エ邈べエ ^べ S—[
ェ ( ^ ΰ / )- ]- S- / ェ - S コ W^^Mf （ΐ/6ΐ = / ェ邈
Figure imgf000083_0001
^^m^mm、 つ
¾、 マ /^ ム邈^氺雜 ^ ^ ^m^ mM^。 >nffl 回 / ェ mm ^n ^m-^ ^、 m °^n«^#£ie-^o0 oz ^m ^ m ID εει)(ο)マ ベ ベ^ fk、ベ ) (H iou™ '§ w )邈べ Λ ^ /
ェ 、（louiui S 8 SOS)ベ ( / fi — S)fH (l0UIUI 89"S '§ 86"T)bi¾J^
»^»^
Figure imgf000083_0002
[62 TO]
•(HS 'ω
) SL'L-OL'L ΗΖ 'ΖΗ VS = f 'Ρ) WL '(Ηΐ '^Η 8 ΐ = f 'Ρ) 00· '(Ηΐ '^Η S"ST = f 'Ρ
) 02"9 '(Η2 'ΖΗ ΓΖ = f LZ'f '(HS '^Η ΓΖ = f Γΐ： ( d 9 ' \ Q ) 醒 Ητ
^^Λ(^^(, ^Μ、つ辛爵 s教 瀚缀 ^ ^ ^^^^^mw
Figure imgf000083_0003
m 回 ェ邈 4§ I 氺最軍 ¾靱^
^- ^、 。 ·η#¾^翻 9、 a oz ^m ^ m ιζ)^ ss)ベ ^
Figure imgf000083_0004
Figure imgf000083_0005
vii <s π ）邈べ ci ^ / -ェ ( ^ ci /
Ciihf (\omm 09·ΐ '§ω ΐ ε)^^^( (ί 1-2)ίί4 (IOUIIII 9 ΐ '§ 00·ε)Β呦
(b^j^j ェ翱
Figure imgf000083_0006
"(HS 'ZH 2"8 = f 'P) 6S"Z '(HS 'ZH Z'S = f 'P) 8^" '(HI '^H 2"ST 'Ζ'ΐΐ = f 'PP) ZS"Z '(HS '^H Z'S =
f 'P) 0S"Z '(HS 'ZH 2"8 = f 'P) 0S"Z '(HI '^H Ζ·ΐΐ = f 'Ρ) 88·9 '(Ηΐ '^Η S"9S = f
L00 90/L00ZdT/13d 08..00/800Z OAV OAV
星0
)(( p 69SΐΐΗΗ - -.
Figure imgf000084_0001
稿 ()」 ()() ^l ffFsos^sAsZ3:l！ヽ Uヽヽ：：H Il Ill . 一)() C) 9PPρ P Γΐπ69ΐ ΐΐ οε9OSΗ33 f ΖΗΗ3 fa Ν Η = =：SS ΖΖI - - - - - -·...
)()(ρ 9S 9εΐZZH fζΗ - - - *..
一)() C) ρPPρ P∞寸 ΐπ 9ΐ∞寸 ΐ 2ε9OSH3 fΗΗ faN H = =：SS ZΖI - - - - - -..... HZ <ZH Z'L = f 'Ρ) WL '(Ηΐ '^Η 0"3ΐ 'Ζ'ΐΐ = f 'ΡΡ) 9Z'L '(Ηΐ '^Η Ζ·ΐΐ = f 'Ρ) Π •Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ 8· = f 'Ρ) 66·9 '(Ηΐ '^Η 0"3ΐ = f 'Ρ) IZ'9 -(mdd 9 ' oS O) Η Ν Ητ
^n^¾^^^¾^¾#^^8ip}% 、、 ¾τ¾邈 -エ^- ε;？ b呦^ - - L -ェ ( ^ ΰ / fH)- s- ( / - ε-べェ ^)- s- (z '3s):ss ^^攀
•(HI 's -iq) ΐ '(Ηΐ 'ΖΗ re Τΐ = f 'ρρ) ΐ8" '(HS '^Η rs = f 'ρ) ζζ-ζ '{ηζ 'ΖΗ rs = f 'ρ) 09-ζ '(ΗΪ '^Η Γ SI Vn = f 'ρρ) wi '(ΗΪ 'ΖΗ re 'ex = f 'ρρ) ζ '(HI '^Η ex 'ΓΪ = f 'ρρ) erz
'(Ηΐ 'ΖΗ = f 'Ρ) 60"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ Γ3ΐ = f 'Ρ) 92"9： (^dd 9 ' oS O) Η Ν ΗΤ
- - L -ェ ( ^ ΰ / fH)- W- S -( / - べェ ^)- S- (Zy3S):W^^零
\HZ 'ω) SS'L-LS'L HZ 'ZH VS = f 'P) 9Z"Z HZ 'ZH = f 'P) S9"Z '(Ηΐ '^Η Γ3ΐ '3·ΐΐ = f 'ΡΡ) 0^" '(Ηΐ '^Η S"U = f ' P) 80· '(Ηΐ 'ω) SV9-LV9 '(Ηΐ '^Η Γ3ΐ = f 'Ρ) ΐ2"9： (^dd 9 ' oS O) Η Ν Ητ
。 >η ^ 翁 ^^8 拳ヽ ¾ ^邈 ^ /fi - ε;？ &呦^ ベ - - L -ェ ( ^ ΰ / fH)- S- / - ε-ベ )- S- (Z '3S):SS ^^攀
•(Ηΐ 'ω) 96"Z-S6"Z '(Ηΐ 'ΖΗ 0"3ΐ 'Ζ'ΐΐ = f 'ΡΡ) Ζ8"Ζ '(Η2 '^Η 0 •8 = f 'Ρ) 8ΓΖ '{ΗΖ 'ΖΗ 0·8 = f 'Ρ) 09"Ζ '(Ηΐ '^Η Ζ·ΐΐ = f 'Ρ) 69·9 '(Ηΐ 'ω) 89"9-Ζ9 •9 '(Ηΐ 'ΖΗ ε·ε = f 'Ρ) ΐ3"9 '(Ηΐ '^Η 0"3ΐ = f 'Ρ) ΐ2"9： (^dd 9 ' oS O) Wi Ητ
ベ - - L -ェ ( ^ ΰ / fH)- S- / - ベ )- S- (Z '3S):^ ^^攀 •(HI 's -iq) WZ\ '(HI 's) Ζ9·8 '(Ηΐ '^Η 6"Z = f 'Ρ) Ζ0·8 '(Ηΐ '^Η 6"Ζ = f 'Ρ) 00·8 '(Η2 'ZH VS = f 'Ρ) 9Ζ"Ζ '(Η2 '^Η ·8 = f 'Ρ) ·Ζ '(Ηΐ '^Η S"U = f 'Ρ) ΐ^ '(Ηΐ '
L00 90/L00ZdT/13d 88 08..00/800Ζ OAV Η Ι = ί 'Ρ) 62"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ 9·ΐΐ = f 'Ρ) 8ΓΖ '(Ηΐ '^Η m '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) 90"Ζ '(Η2
'ω) Z^L-WL '(Ηΐ 'ZH \ = Γ 'Ρ) 6Γ9 '(HS 's) ζ'Ζ： ( d g ' oS O) 醒 HT
-(HZ 'ZH VS = f 'Ρ) 00·8 '(HZ <ZH ·8 = f 'P) SZ'Z
'(HZ 'ZH ·8 = f 'P) OS'Z '(H2 'ZH VS = f 'P) S Z '(HI '^H 9·ΐΐ = f 'P) 0S"Z '(HI ' ZH 0"ST '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) 96·9 '(Ηΐ 'ΖΗ 0"3ΐ = f 'Ρ) LZ'9 -(mdd 9 ' oS O) 醒 HT
- / ェ ( ^ ci^ / iH)- 1」- S -( / ェ / /^ - t)-g-(W3S):8S ^^零
•(Ηΐ 'ZH 8"Z = f 'Ρ) 96· '(H 'ω) S - O
'(Ηΐ 'ΖΗ 8"Ζ = f 'Ρ) ZS'Z '(Η2 '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) 6VL '(Ηΐ '^Η Ζ"Π = f 'Ρ) 82"Ζ '(Ηΐ ' ΖΗ ΐ'9ΐ 'Ζ'ΐΐ = f 'ΡΡ) ΐ6·9 '(Ηΐ 'ΖΗ Γ3ΐ = f 'Ρ) S2"9 :(radd 9 ' oS O) Η醒 Ητ
(ΒΒ呦 飆べェ べ
- - L -ェ ( ^ ΰ / fw)- w- s- / ェ / ^- ε)- s- (z '3s):^ ^^攀
•(Ηΐ 'ZH ε- = f 'Ρ) 90"8 '(Ηΐ '^Η S- = f ' 1) 68'Ζ '(ΗΖ 'ΖΗ ·8 = f 'Ρ) LUL '(Ηΐ '^Η S- = f 'Ρ) 0Z-Z '(Η ' ) Z^L-WL '(Ηΐ ' ΖΗ 0'9ΐ 'ΥΙΙ = f 'ΡΡ) 9 9 '(Ηΐ 'ΖΗ 0'9ΐ = f 'Ρ) ΐε·9
Figure imgf000086_0001
Η Ν Ht
(z呦^' )雞べェ 、 べ
- - L -ェ ( ^ ΰ / fH)- W- S- / ェ / ^- S- (Z 3S):9S ^^攀 βετο]
•(HS ^UL-ZUL '(Ηΐ 'ω) 8S'Z- SS'Z ■OOt通 OOZdf/ェ:) d ャ8 08..00/800J ΟΛ\ /-oof/v: 90/-00zfcl£/ 9808/-/-0080S OAV
Figure imgf000087_0001
一)(3 () 0ΐρρ Q £5ΐΐoI O pΓ f gHΗ f S9ossaN H = =Ζ：sdl · - - - - - ,.
))( J J(p H fS 9SpS H fH 6εS 0ε6ΐΐζ HΗ = =-— * - *-. * *· (S 98HHZ - ..
Figure imgf000088_0001
•(HI 'ZH 8· ΐ '8·ΐΐ = f 'PP) 88"Z '(HS '^H 8"Z = f 'P) 6S'Z
'(HS 'ZH 8"Z = f 'P) OS"Z '(HI '^H 8·ΐΐ = f 'P) Z0"9 '(HI '^H 8· ΐ = f 'P) 6'S '(HI
'ω) ΐΟ·ε— 6 '(HS 'ω) ΐ8·ΐ— 69·ΐ '(HS 'ω) 9Π— 80·ΐ： (^dd 9 ' p-OS O) Η Ν Ητ
。：
べ - L -ェ ( ^ ΰ / fH)- s - /^^ /^- s- (was) ε ^^攀 [esTO]
"(HS 'ZH ·8 = f 'Ρ) SZ"Z '(Η2 '^Η ·8 = f 'Ρ) Ϊ3"Ζ '(Η9
'ω) 9rz-eo"z '(ΗΪ 'ΖΗ ΐ· ΐ = f 'ρ) 6ΐ·9 '(Ηε 's) ε8·ε： ( a 9 ' p-os^a) 醒 HT
。 ，
- - L -ェ ( ^ ΰ / fH)- W- S- ( -ェ ^ ^EH - W- S- (Z 3S):9S ^^零
"(HS 'ZH VS = f 'P) VL HZ 'ΖΗ Ζ·8 = f 'P) 8S"Z
'(HS 'ZH Γ8 = f 'P) IS'Z '(HS '^H Ζ·8 = f 'P) Z '(HI '^H 9'Zl = f 'Ρ) Ϊ2" '(Ηΐ ' ZH m '9'Zl = f 'PP) WL '(HI '^H V \ = f 'P) ZZ'9 -(mdd 9 ' P-OS^a) 醒 HT
Figure imgf000088_0002
•(HI 'ZH Γ8 = f 'P) '(HI 's) ZO'S '(HI '^H Γ8 = f '
) S'L '(HS 'ω) ΐνΐ-ΐ ΐ HZ 'ΖΗ Z'S = f 'P) WL '(HI '^H S'll = f 'P) SS" '(HI ' ZH O'SI 'S'll = f 'ΡΡ) Ζ6·9 '(Ηΐ '^Η 0"3ΐ = f 'Ρ) 6Ζ'9 -(mdd 9 ' P-OS^a) Η醒 Ητ
( 呦^ ' )雞べェ 、 べ
- -し ェ /·^ / fH)- S- / ェ cH-- ε)- S- (Ζ Ή : ε ^^攀
L00 90/L00ZdT/13d 98 08..00/800Z OAV ^ (\omm 9^εο ·ιε)(ο)マ ベ ベ^ fk、ベ 、) (H、0OU™ ^( fi :-2)fi (louiui ε·ΐ ,§ω 90 ） ^エ邈 fi^ -ェ - ε -、 E- ε- (z)
\ΗΖ 'ω) SS- -2S" '(HS 'ω) LZ'L-WL '(Ηΐ ' s) ε9·9 ΗΖ 'ΖΗ ΓΖ = f 6Z'f '(HS 'ΖΗ ΓΖ = f Γΐ： ( d g ' \ Q ) 醒 HT
¾(%96 ,§ω SS8) ^エ邈 fi^ -ェ - ε -、 E- ε- (Z) C)T^ - : -^M^
m、 >n¾;¾、 マ ム邈^氺雜 ^ ^ ^m^m ^ ^
-^ m^、氺最軍 α 靱 簠斜萆 m 回 ェ邈 4§ ^n ^m-^
、
Figure imgf000089_0001
m z-zm ^{\omm 6 '§
Figure imgf000089_0002
(louiui 6 '§ω SIS) ^エ邈べ cl / ェ -
(ire ^ ^ べェ べ - - L -ェ ( ^ ΰ / fH)- W- S- -ェ - S- (Z 3S):0W ^零 [9S 10]
\ 'ω) 99"Z-S9"Z '(Ηΐ 'ZH O'SI 'V\\ = f 'PP) 89"Z '(HI
<ZH ·ΐΐ = f 'Ρ) 8Γ9 '(HI 'ZH ε·3ΐ '9 = f 'ΡΡ) ΐΐ·9 '(Ηΐ 'ω) Z8"S-98"S '(Η2 'ω) 8 ε^— 9ε· '(Η2 'ZH V = f 88·ε ΗΖ 'ω) 60 — 90 ： ( d 9 ' p-OS O) 醒 Ητ
Figure imgf000089_0003
/·^ ΰ / fH)- S- / - べ - HS- ci、 ¾^- 9'ε)- S- (W3S):6S ^^攀
"(HS 'ZH ε·8 = f 'P) VL HZ 'ZH S"8 = f 'P) S9"Z '(HI '^H S"ST ' 'ΐΐ = f 'PP
) ZVL '(HI 'ZH Vll = f 'P) 28"9 '(HI '^H S'SI = f 'Ρ) ΪΓ9 '(HI U'S- ( 'S '(HS
'ω) SS'S— '(Η2 88"T-Z8"T 'ω) 99·ΐ— S9'I： (^dd g ' p-OS O) H N HT
( 呦^' ） ^^o^-v
L00 90/L00ZdT/13d Z8 08..00/800Z OAV ナトリウム（286 mg, 2.70 mmol)を 1,4-ジォキサン（6.8 mL)と水（2.7 mL)に溶解し、 70 °Cで 17時間攪拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 19/1)で 精製することにより、（Z)-3-フエニル -3-[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]アクリル酸ェ チル（240 mg, 56%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.12 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 6.44 (s
3
, 1H), 7.25-7.41 (m, 7H), 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
工程 3
(Z)- 3-フエ-ル -3-[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]アクリル酸ェチル（240 mg, 0.74 8 mmol)を THF (4.0 mL)に溶解し、 1.01 mol/L水素化ジイソブチルアルミニウム—ト ルェン溶液 (2.75 mL, 2.78 mmol)をカ卩えて、 -78 °Cで 5時間攪拌した。昇温後、反応 混合物に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去する ことにより、（Z)- 3-フエ-ル- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル- 2-プロペン- 1-オール（20 1 mg, 97%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 4.20 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.32 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.16—7
3
.30 (m, 7H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
工程 4
(Z)- 3-フエ-ル- 3- (4-トリフルォロメチルフエ-ル)- 2-プロペン- 1-オール（201 mg, 0.723 mmol)をジクロロメタン（4.0 mL)に溶解し、二酸化マンガン（630 mg, 7.25 mmol )を加えて、室温で 4時間攪拌した。反応混合物をろ過後、溶媒を減圧留去すること により、（Z)- 3-フエ-ル- 3- [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]プロペナール（194 mg, 97 %)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.47 (m, 7H), 7.74 (d, J =
3
8.0 Hz, 2H), 9.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
工程 5
(Z)- 3-フエ-ル -3-[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]プロペナール（194 mg, 0.702 m mol)をジクロロメタン（2.0 mL)に溶解し、（トリフエ-ルホスホルァ-リデン)酢酸メチル（ 290 mg, 0.868 mmol)を加えて、室温で 24時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢 酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン /酢酸ェチル = 19/1)で精製することにより、化合物 an (191 mg, 82%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 3.72 (s, 3H), 6.10 (dd, J = 0.7, 15.2 Hz, IH), 6.86 (d, J =
3
11.7 Hz, IH), 7.23-7.35 (m, 8H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
[0138] 参考例 41 : (2E.4Z)- 5-フエニル -5-「4- (トリフルォロメチル)フエニル 1-2,4-ペンタジェン 化合物 anを用い、参考例 18の工程 2と同様な方法でィ匕合物 aoを合成した。 JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 6.20 (d, J = 14.9 Hz, IH), 6.98 (dd, J = 11.7, 14.9 Hz
6
, IH), 7.17 (d, J = 11.7 Hz, IH), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 12.35 (br s, IH).
参者例 42 : (2E.4Z)- 5-ブロモ -5- (4- tert-ブチルフ 二ル)- 2.4-ペンタジェン酸ェチル ( D
化合物 aと 4-tert-ブチルフエニルホウ酸を用い、参考例 17と同様な方法で化合物 ap を合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 1.31-1.35 (m, 12H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.12 (d
6
, J = 15.3 Hz, IH), 6.93 (d, J = 10.7 Hz, IH), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 10.7, 15.3 Hz, IH).
参考例 43： (2E.4E)- 5- (4- tert-ブチルフエ二ル)- 5-フエニル- 2,4-ペンタジェン酸（化 合物 aa)
化合物 apとフエニルホウ酸を用い、参考例 18と同様な方法で化合物 aqを合成した。 1H NMR (DMSO-d , δ ppm): 1.27 (s, 9H), 6.05—6.16 (m, IH), 7.01-7.11 (m, 2H), 7
6
.16-7.20 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45-7.53 (m, 3H).
[0139] 参考例 44: (2E.4Z)- 5- (4- tert-ブチルフエ二ル)- 5- (3-シァノフエ二ル)- 2,4-ペンタジ ヱン酸 (化合物 ar) (ΛΒ呦^ ' )雞べェ 、 べ - - ェ /·^ cl / fH)- S」- S- / ェ / ^ - S)- S- (W3S):8 ^攀
ΗΖ 'ω) 29"Z-9S"Z '(Η9 'ω) 0S"Z-6S"Z ΗΖ 'ω) fZ'L- 9ΓΖ '(Ηΐ 'ZH Ζ·ΐΐ = f 'Ρ) S8'9 '(Ηΐ '^Η S"ST = f 'Ρ) 0Γ9： ( d 9 ' \ Q ) 醒 HT
。 >n nB呦^ 翁 ^^8 拳 w^ ^^^ ^
Figure imgf000092_0001
•(HI 's) 88"Z
'(Ηΐ 'ZH 6"Z = f 'P) S8"Z '(HI '^H 'SI '9 ΐ = f 'PP) Z '(HI '^H 6"Z = f 'P) S9" Z '(HI 'ZH 6"Z = f 2S" '(HI '^H 9 ΐ 'Ζ = f 'PP) 00· '(Ηΐ '^Η 'SI 'Ζ = f 'P P) 02"9 HZ 'ZH ΓΖ = f LZ'f '(HS '^H ΓΖ = f Γΐ： ( d g ' \ Q ) 醒 HT
。 >n 呦
、 翁^; Ζΐί^ 拳ヽ ¾ ^邈 ^ / ェ ( / ΰ fH)- ？ B呦^;
Figure imgf000092_0002
•(HI 's -iq) ZZ'Zl '(Ηΐ
'ω) Z^'L-WL '(Ηΐ 'ZH Z' l Ό'ΖΙ = f 'ΡΡ) S8"Z '(Η2 '^Η ·8 = f 'Ρ)„·Ζ '(Η2 '^Η f •8 = f 'Ρ) ΐε" '(Ηΐ 'ΖΗ ε·ε '8·ΐ = f 'ΡΡ) 99·9 '(Ηΐ 'ΖΗ 0 ΐ = f 'Ρ) ΐ9·9 '(Ηΐ '^Η ε· ε = ΓΡ) 6V9 '(Ηΐ 'ΖΗ ζ·3ΐ = f 'Ρ) εΐ·9 '(Η6 <S) OS"!： (^dd 9 ' oS O) H N HT 。 ·Π 翁 ^^8 拳、、 ¾f¾邈 ^ /fi - 呦
べェ べ - / - ベ )- S- / ェ ^ :- —w- S- (Z '3S):SW ^攀 •(HI 'ZH S'Z = f 'Ρ) S6"Z HZ 'ω) Ζ·Ζ— ( 'Z '(Ηΐ '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) WL ΗΖ 'ΖΗ VS = ί 'Ρ) WL '{HZ 'ΖΗ VS = ί 'Ρ) 7 L '(Ηΐ '^Η 9·ΐΐ = f 'Ρ) fVL '(Ηΐ '^Η O'SI '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) ΐ6·9 '(Ηΐ 'ΖΗ 0"3ΐ = f 'Ρ) ΖΓ9 '(Η6 's) 2"ΐ： (^dd Q ' oS O) H N HT
Figure imgf000092_0003
ヽ ¾f¾邈 -ェ , /^ - ？ 呦 .00l790/.00Zdf/X3d 06 08..00/800Z OAV
Figure imgf000093_0001
[Ϊ Ο]
"(Ηΐ 'ZH 9"Z = f 'P) ZL'L '(HS 'ω) L-ZV L '(HS qz~ L- fVL '(HI 'ZH Ζ·ΐΐ = f 'Ρ) 98·9 '(Ηΐ
Figure imgf000093_0002
H N HT
^^ZB呦^^ 翁^; 8ΐί^ 拳ヽ ¾ ^邈 ^ /-ェ , ^- ε;^呦
(ΖΒ呦^' ）難べェ べ
- - ェ ΰ / fH)- S- / ェ / ^ - S)- S- (Z '3S):SS ^^攀
"(HOT 'ω) 0S"Z- ΐΓΖ '(Ηΐ 'ΖΗ 9·ΐΐ = f 'Ρ) 6Γ9 '(Ηΐ '^Η Γ3ΐ = f 'Ρ) S0'9： ( d g ' \ Q ) 醒 HT
ェ べ L -ェ 、 ^H^ci / fH)— W— S— -ェ — S— (W3S):IS ^^零
•(HI 'ZH V 1 'ZH 9 Ϊ = f 'PP) ZL'L HZ 'ΖΗ 9·8 = f 'P) Z9"Z '(HS ' ZH 9·8 = f 'P) ZZ'L '(HI '^H 9 ΐ 'ΖΗ 8 = f 'PP) 26"9 '(HI '^H V 1 '^H 8 = f 'P
P) 9Γ9 '(HS 'ZH VL = f 9Z'f '(HS '^H ΓΖ = f SS"T： C^W 9 ^DQD) H N HT
。： ΧΒ
^¾^ ^^ ΐ p}% 、 ¾f ¾邈 ^ / ェ ( 、^ H ΰ fH)- ^呦^ べェ 、 べ - L -ェ 、 ^H^ci / fH)- W- S- rci l- S- (Z 3S):0S ^^零
•(HI 'ZH Z' l 'ZH 6·ΐΐ = f 'PP) 6Z'S '(HS 'ω
) 69"Z-T9"Z '(HS T9"Z-9^"Z '(Ηΐ '^Η VZ '8·ΐ = f 'ΡΡ) IS'9 '(Ηΐ '^Η 6·ΐΐ = f 'Ρ
) 6ε·9 '(Ηΐ 'ZH ΥΖ = f 'Ρ) ZS"9 '(Ηΐ
Figure imgf000093_0003
Η Ν ΗΤ
ベ - - L -ェ ( ^ ΰ / fH)- ε」- S- / - ベ )- S- (Z '3S):6 ^攀
•(Ηΐ 'ZH Ζ·Ζ 'VI = f ' Ρ) 9Ζ"Ζ '(Η9 'ω) 89" -^" '(Η2 'ω) ^" - Ϊ2" '(Ηΐ 'ZH S"U = f 'Ρ) ΐ6·9 '(Ηΐ '^Η 0"3ΐ = f 'Ρ) 9Γ9： (^dd 9 つ dつ） H N Ητ
。： ·， .00l790/.00Zdf/X3d 1-6 08..00/800Z OAV •9 '(Ηΐ 'ΖΗ VZ = f 'Ρ) 6V9 '(Ηΐ '^Η Γ3ΐ = f 'Ρ) ΖΓ9： ( d g ' p-OS O) 醒 HT
(sq呦^
Figure imgf000094_0001
β ΐθ]
•(HI 'ZH VI = f 'P) ZL'L '
(HI 'ZH VI = f 8S"Z '(H2 W L-ZY L '(HS 'ω) S" -22" '(H2 '^H 9·8 = f 'P)
LVL '(HI 'ZH Ζ·ΐΐ = f 'Ρ) 98·9 '(Ηΐ '^Η 0"3ΐ = f 'Ρ) ΐΐ·9： ( d g ' \ Q ) 醒 HT
^^pq呦^^ 翁^; 8ΐί^ 拳、、 ¾ ^邈 ^ / ェ , 、- ？ qq呦
Figure imgf000094_0002
"(HOT 'ω) en- fVL '(Ηΐ 'ZH ε·ΐΐ = f 'Ρ) 6Γ9 '(Ηΐ '^Η Γ3ΐ = f 'Ρ) S0'9： ( d g ' \ Q ) 醒 HT
T
Figure imgf000094_0003
•(HI 'ZH V 1 '9 ΐ = f 'PP) 2 " '(H2 '^H S'8
= f 'P) 8S"Z HZ 'ZH S'8 = f 'P) SS"Z '(HI '^H 9 Ϊ = f 'P) 26"9 '(HI '^H 'SI = f ' P) 3Γ9 HZ 'ZH ΓΖ = f 9 '(HS '^Η ΓΖ = f SS"T： ( d 9 ' IDQD) 醒 HT
^λ ) ^エ雞べェ べ ' / ェ cm - S- S- (Z '3S)： ½ ^^攀
•(HI 'ZH Γ3ΐ 'Ζ'ΖΙ = f 'ΡΡ) LZ'S '(Ηΐ '^Η 8·ΐ = f 'Ρ) 29"Ζ '(Η2 '^Η 9·8 = f 'Ρ
) ZVL '{ΗΖ 'ΖΗ 9·8 = [ 'Ρ) S2" '(Ηΐ '^Η '8·ΐ = f 'ΡΡ) IS'9 '(Ηΐ '^Η ST = f 'Ρ)
0 ·9 '(Ηΐ 'ZH Ζ'ΖΙ = f 'Ρ) 8ε·9 '(Ηΐ '^Η Γ3ΐ = f 'Ρ) Ζ0·9： ( d 9 ' \ Q ) 醒 Ητ
(sq呦^' )雞べェ 、 .00l790/.00Zdf/X3d 36 08..00/800Z OAV H 2-8 = f 'Ρ) 6ΓΖ '(Ηΐ 'ΖΗ VZ '8·ΐ = f 'ΡΡ) 6 ·9 '(Ηΐ '^Η VZ = ί 'Ρ) W9 '(Ηΐ '^Η
8·ΐΐ = f 'Ρ) 0 ·9 '(Ηΐ 'ΖΗ = ί 'Ρ) S0'9 '(HS 's) 6S ： C"dd g ' ϋαθ) H N Ητ
(!q呦^
'λ )雞べェ べ - ' ( ェ ^ - S- / - ベ )- S- (Z '3S)： ΐ9|ιί}^ K ]
"(Ηΐ 'ζ
Η 9"Z 'S'l = f '^Ρ) ML '(Ηΐ '^Η 9"Ζ '8 = f 'Ρ¾ 93"Ζ '(Η2 'ω) ·Ζ '(Ηΐ '^Η
0"3ΐ '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) ΖΊ ΗΖ 'ΖΗ 0·6 = f 'Ρ) 9ΓΖ '(Η2 '^Η 0·6 = f 'Ρ) ZVL '(Ηΐ '^Η
9·ΐΐ = f 'Ρ) 98·9 '(Ηΐ 'ΖΗ 0"3ΐ = f 'Ρ) Z0"9 '(HS S"2：
Figure imgf000095_0001
H N HT
Figure imgf000095_0002
\ ¾ ^邈 -ェ , /^ - ？ jq呦
Figure imgf000095_0003
•(Η 'ω) 8^" - S" '(Η 'ω) ^" - Γ '(Η2 'ω) 9ΓΖ-60"Ζ '(Ηΐ '^Η
·ΐΐ = f 'Ρ) 08·9 '(Ηΐ 'ΖΗ 0"3ΐ = f 'Ρ) ΐ0·9 '(HS 9S ： (^dd 9 つ αつ） Η Ν Ητ
0^a^¾s <¾?^^ ¾^¾#^ ^8 ΐ P}% ヽ ¾^邈 ^ / ェ ; jq呦
Figure imgf000095_0004
•(HI 'ZH V 1 '9 ΐ = f 'ΡΡ) SZ"Z '(Η2 '^Η ·8 = f 'Ρ) ·Ζ
'{ΗΖ 'ΖΗ ·8 = f 'Ρ) 8ΓΖ '(Ηΐ '^Η 9 ΐ = f 'Ρ) ΐ6·9 '(Ηΐ '^Η 'SI = f 'Ρ) ΐΐ·9 '{ΗΖ
'ΖΗ rz = f es^ '(Ηε 's) s£'z '(Ηε 'ZH ΓΖ = f εε·ΐ： C^w 9 つ αつ） Η Ν ΗΤ
。 ，
Figure imgf000095_0005
ヽ ¾ ^邈 ^ / ェ - 呦
(jq呦^
Figure imgf000095_0006
•(Ηΐ
'ΖΗ 6·ΐ 'Ζ = f 'ΡΡ) '(Ηΐ 'ΖΗ Γ3ΐ 'S'll = f 'ΡΡ) S8"Z '(Η2 '^Η 8·8 = f 'Ρ) 8 •Ζ '{ΗΖ 'ΖΗ 8·8 = [ 'Ρ) 6S"Z '(Ηΐ '^Η VZ '6·ΐ = f 'ΡΡ) 99·9 '(Ηΐ '^Η S'll = f 'Ρ) S9 .00l790/.00Zdf/X3d 86 08..00/800Ζ OAV z, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 11.8, 15.2 Hz, 1H).
[0144] 参考例 62 : (E)- 5,5-ビス「4- (トリフルォロメチル)フエニル 1-4-メチル -2,4-ペンタジェン
(ィ
工程 1
4- (トリフルォロメチル)フエ-ルホウ酸（2.17 g, 11.4 mmol)、リン酸カリウム（3.63 g, 1 7.1 mmol)、ビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウムジクロリド（400 mg, 0.570 mmol)及 び水（0.308 mL, 17.1 mmol)をトルエン（20 mL)に懸濁し、 4- (トリフルォロメチル)ベン ゾイルクロリド（1.69 mL, 11.4 mmol)を加え、 110 °Cまで昇温し、 1時間攪拌した。反 応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =9/1)で精製し、 4,4，-ビス (トリフルォロメ チル)ベンゾフエノン（2.95 g, 81%)を無色結晶として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 4H).
3
工程 2
カリウム- tert-ブトキシド（752 mg, 6.70 mmol)を THF (8 mL)に溶解し、 2-ホスホノプ ロピオン酸トリェチル（1.44 mL, 6.70 mmol)を加え、室温で 5分間攪拌した。さらにェ 程 1で得られた 4,4，-ビス (トリフルォロメチル)ベンゾフエノン（426 mg, 1.34 mmol)を T HF(7 mL)に溶解した溶液を加え、 60 °Cで 2時間攪拌した。冷却後、反応混合物に 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 19/1)で精製し、 3,3-ビス [4- (トリフ ルォロメチル)フエ-ル] -2-メチルアクリル酸ェチル（357 mg, 66%)を無色結晶として 得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz,
3
2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7. 62 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
[0145] 工程 3 工程 2で得られた 3,3-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエニル] -2-メチルアクリル酸ェチ ル（410 mg, 1.02 mmol)をジクロロメタン（5 mL)に溶解し、 -78 °Cにて 1.01 mol/L水 素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液（2.20 mL, 2.18 mmol)をカ卩え、 0 °Cま で昇温し、 1時間攪拌した。反応混合物にメタノールを加え、さらに 30分間攪拌した。 反応混合物に (+)-酒石酸ナトリウムカリウム四水和物飽和水溶液をカ卩え、酢酸ェチル で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下 溶媒を留去した。残渣 (372 mg)はそのまま次の反応に用いた。残渣 (372 mg)及び 二酸化マンガン（440 mg, 5.06 mmol)をジクロロメタン（5 mL)に懸濁し、室温で 24時 間攪拌した。反応混合物を、セライトを用いてろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =9/1)で精製し、 3,3-ビ ス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -2-メチルプロペナール（348 mg, 95%)を淡黄色油 状物質として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.98 (s, 3H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz
3
, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.60 (s, 1H).
工程 4
ホスホノ酢酸トリェチル（0.970 mL, 4.89 mmol)を THF(10 mL)に溶解し、 0 °Cにて カリウム- tert-ブトキシド（540 mg, 4.81 mmol)をカ卩え、 5分間攪拌した。さらに工程 3で 得られた 3,3-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -2-メチルプロペナール（347 mg, 0 .969 mmol)を THF (5 mL)に溶解した溶液を加え、 60 °Cに昇温して 4時間攪拌した。 冷却後、反応混合物に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =9/1)で精 製し、（E)-5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -4-メチル -2,4-ペンタジェン酸ェ チル (403 mg, 97%)を無色油状物質として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz,
3
2H), 6.11 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.50 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
工程 5 工程 4で得られた (E)- 5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -4-メチル -2,4-ペン タジェン酸ェチル（402 mg, 0.938 mmol)をメタノール（4 mL)に溶解し、 2 mol/L水酸 化ナトリウム水溶液 (0.940 mL, 1.88 mmol)をカ卩え、 60 °Cで 1時間攪拌した。冷却後、 減圧下溶媒を留去し、残渣に水、 1 mol/L塩酸を加えた。クロ口ホルムで抽出し、有 機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =9/1)で精製 し、化合物 bj (241 mg, 64%)を無色結晶として得た。
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 1.95 (s, 3H), 6.11 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 15
6
.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
参者例 63 : (E)- 5.5-ビス「4- (トリフルォロメチル)フ ニル 1-3-メチル -2.4-ペンタジェン 工程 1
カリウム- tert-ブトキシド（546 mg, 4.88 mmol)を THF (6 mL)に懸濁し、ジェチル (2- ォキソプロピル)ホスホネート（900 mg, 4.88 mmol)の THF(3 mL)溶液をカ卩え、 0でで 15分間攪拌した。さらに 4,4，-ビス (トリフルォロメチル)ベンゾフエノン（300 mg, 0.945 mmol)を THF (4 mL)に溶解した溶液を加え、室温で 5時間攪拌した。冷却後、反応 混合物に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、へキサンで抽出し、有機層を飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで、 4,4- ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 3-ブテン- 2-オン（274 mg, 81%)を無色油状物 質として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 2.08 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (
3
d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
工程 2
カリウム- tert-ブトキシド（428 mg, 3.83 mmol)を THF (6 mL)に懸濁し、ホスホノ酢酸 トリェチル（0.758 mL, 3.83 mmol)の THF (4 mL)溶液を加え、 0 °Cで 15分間攪拌した 。さらに工程 1で得られた 4,4-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 3-ブテン- 2-オン（ 274 mg, 0.765 mmol)を THF (4 mL)に溶解した溶液を加え、 50 °Cに昇温して 6時間 攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチル で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下 溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =
10/1)で精製し、（E)- 5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 3-メチル -2,4-ペンタ ジェン酸ェチル (319 mg, 73%)を無色油状物質として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz,
3
2H), 6.18 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
工程 3
工程 2で得られた (E)- 5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -3-メチル -2,4-ペン タジェン酸ェチル（319 mg, 0.745 mmol)と水酸化リチウム '一水和物（94 mg, 2.24 m mol)を THF (3 mL)、メタノール（1 mL)と水（1 mL)に溶解し、室温で 5時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、水を加えた後に、 2 mol/L塩酸〖こより pH 4とした。析出した結 晶をろ過後、乾燥することにより、化合物 bk (299 mg,定量的）を得た。
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 2.03 (s, 3Η), 6.19 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.
6
0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2 H).
参者例 64: (E)- 5.5-ビス「4- (トリフルォロメチル)フ ニル 1-2-メチル -2.4-ペンタジェン 工程 1
カリウム- tert-ブトキシド（546 mg, 4.88 mmol)を THF (6 mL)に懸濁し、ホスホノ酢酸 トリェチル（0.966 mL, 4.88 mmol)の THF (4 mL)溶液を加え、 0 °Cで 15分間攪拌した 。さらに 4,4，-ビス (トリフルォロメチル)ベンゾフエノン（300 mg, 0.945 mmol)を THF (3 mL)に溶解した溶液を加え、室温で 3時間攪拌した。冷却後、反応混合物に飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液を加え、へキサンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、 3,3-ビス [4- (トリフルォロメチ ル)フエ-ル]アクリル酸ェチル（323 mg, 88%)を無色油状物質として得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7. 67 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
工程 2
工程 1で得られた 3,3-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]アクリル酸ェチル（323 m g, 0.832 mmol)をジクロロメタン（4.5 mL)に溶解し、 -78 °Cにて 1.01 mol/L水素化ジ イソブチルアルミニウム—トルエン溶液（1.81 mL, 1.83 mmol)をカ卩え、 0 °Cまで徐々 に昇温し、 1.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸を加え、さらに 15分間攪拌した。反 応混合物に (+)-酒石酸ナトリウムカリウム四水和物飽和水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで 抽出し、有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をそのまま次の反応に用いた。前記の残渣を ジクロロメタン（8 mL)に溶解し、二酸化マンガン（723 mg, 8.32 mmol)をカ卩え、室温で 24時間攪拌した。反応混合物を、セライトを用いてろ過し、減圧下溶媒を留去した。 残渣（148 mg)はそのまま次の反応に用いた。カリウム- tert-ブトキシド（241 mg, 2.15 mmol)を THF (4 mL)に溶解し、 2-ホスホノプロピオン酸トリェチル（0.46 mL, 2.15 mm ol)の THF (2 mL)溶液を加え、 0 °Cで 15分間攪拌した。さらに前記の残渣（148 mg, 0 .430 mmol)を THF (3 mL)に溶解した溶液を加え、室温で 8時間攪拌した。反応混合 物に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =20/1)で精製し、（E)-5,5-ビス [ 4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2-メチル -2,4-ペンタジェン酸ェチル（111 mg, 31%) を無色結晶として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.08 (s, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz,
3
2H), 6.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
工程 3
工程 2で得られた (E)- 5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -2-メチル -2,4-ペン タジェン酸ェチル（111 mg, 0.259 mmol)と水酸化リチウム '一水和物（33 mg, 0.778 mmol)を THF (2 mL)、メタノール（1 mL)と水（1 mL)に溶解し、室温で 5時間攪拌した べェ べ ' /-ェ ^ - S- / ェ ェ- S- (Z '3S)： 89 ^^攀
"(HS 'ZH Ζ·8 = f 'P) ZYL HZ 'ΖΗ Ζ·8 = f 'P) TS"Z '(HI 'ZH 6'fl '9·ΐΐ = f 'PP) fVL '(HS 60· - 96·9 '(Ηΐ '^Η 6· ΐ = f 'Ρ) ZV9 '(Ηΐ 'ΖΗ ΐ·9 = f '^es) 89"^ '(Η9 'ΖΗ ΐ·9 = f 'Ρ) ΐε·ΐ： (^dd Q ' oS O) H N HT
。： ·Π 。。呦
べ · S—( / ェ ^^^ci l C — W— S—( / ェ cm — W— S— ： 9|ϋ>^
"(HOT 'ω) 22· - 8"9 '(Ηΐ '^Η 8'W = f 'Ρ) Z0"9 '(Ηΐ '^Η ΐ·9 = f '； s) 89· '(Ηε 's) l£'Z '(Η9 'ΖΗ ΐ·9 = f 'Ρ) ΐε·ΐ： (^dd g ' oS O) H N HT
。： q。呦
"(HS 'ZH
8·8 = f 'P) S^" '{HZ <ZH 8·8 = f 'P) L '(Η9 'ω) 8ΓΖ-Ζ6"9 '(Ηΐ '^Η 9· ΐ = f 'Ρ) 2 ΐ·9 ΗΖ 'ΖΗ 0"Ζ = f 60·， '(HS '^Η 0"Z = f 9S"T： ( d g ' oS O) 醒 HT
Figure imgf000101_0001
、、 ¾f¾邈 -ェ ^ ^EHェ- wqq呦
^ ^翱
Figure imgf000101_0002
"(HS 'ΖΗ 0·8 = f 'Ρ) Z9"Z
'(HS 'ZH 0·8 = f 'Ρ) 09· ΗΖ 'ΖΗ 0·8 = f 'Ρ) ZYL ΗΖ 'ΖΗ 0·8 = f 'Ρ) 8S"Z '(HT'^H e-n = f 'ρ) '(HI 'ZH e-n = f 'ρ) 06·9 '(HI 'S) ινζ： C^w g 'ϋαο) ^nn HT
^nffi^。 つ;
Figure imgf000101_0003
° .00l790/.00Zdf/X3d 66 08..00/800Z OAV /vu/ O /-00 oz-ooifcld 08/-/-0080SAV 00 _■
一)(( () 9 P 6963εε 699εΐOS fΗΗΗ fa N H = =：s§ΖI - - - - * *..·
(6 ΐΗ .
德 ()」L ()」()〔〕 ^≥ェl^i寸寸s690ΐο^gs333:l Uヽ,ヽ Uヽ，：HH Il| ll .
)氍L S λλΗヽI .
一)() s) () gρq P ΐ∞寸 ΐ 0S9ΐs寸OSΗ fΗg gga H = J：sddΖssI - - - - - ,....
()( J((Ps寸∞寸 SC3寸sHH f ZHSZHzH =ZIl - - - - - • ....
稿 ()」L (^」()l f^, Λ>ε寸sc^g3ζ3:l Uヽヽ Uヽ,：HH Ilιιι .
一() s) C) gp P S9ΐ 66∞寸OSΗHS fHS fsa H = =：SSZZI - - - - ,....
)Ρ 0 Γ
Figure imgf000102_0001
/稿 ()」 ()() ^Η l f^ーΛ寸2^g^sz3:::ΐlヽ Uヽ,ヽ,：¾HΗ I Il- -l .
一()() C) Qp P 6ΐ80ΐ2ΐ 6Γ96 εΐOSΗH Γ fHa H =：SSZsιI - - - - - ,.
()(pS Ϊ9H f3ΖH - - ..
德L ()」 ()() ^≥ェp，寸 S^寸2^gsz3:^ヽ Uヽ,ヽ U：HHI Il -l .. φ^奪 η¾ ^. 。
一 ) s)() C) g Ι o ΐ Ϊ2寸ε ΐ 62ΐυυrsH fΗΗ fα Ν Η = =：SSZΖ - - - - -.· )()()(pppq寸 Sΐπ寸9ΐ寸I 0Γ9ΐH fΗH s f ΓΗH S fΗ = = = JZZZs - - - . - - - - - -.-. •8 = f 'Ρ) IS'Z '(Η9 'ω)
Figure imgf000103_0001
0· ΐ = f 'Ρ) 8Γ9 '{HZ <s) '(HS ΐ
ΖΊ ΗΖ 'ΖΗ 0· = f SS '(Η2 '^Η 0· = f ZVO -(mdd 9 ' oS O) 醒 Ητ
/ fH)- S- ェ ci l ^ /^ - ΐ)- s- c'ss):1^ ^攀 [SSTO]
HZ 'ZH VS = f 'P) HZ 'ZH VS = f 'P) OS'Z Hf Z'L- 0'L '( HZ 'ZH 9·8 = f 'Ρ) 96·9 '(Ηΐ '^Η 0· ΐ = f 'Ρ) 8Γ9 '(Ηΐ '^Η Z'L = f '^m ) 9Γ HZ
'ω) 6^"2-2^"2 '(Η2 'ω) SI'S- 90 '(Η2 'ω) 98·ΐ- ΐ9·ΐ： (^dd 9 ' oS O) Η Ν Ητ
。 。呦 ^ ！^ ^エ邈べェ;^ ^ベ - S -[ / ェ ( ^ ΰ /
(Η)- ]- s -( / -ェ 、^ ic^ /^- - s- (ζ 3 ^ ^m^z x
•(H2 'ZH 9·8 = f 'Ρ)
9S"Z '(Ηΐ 'ZH Γ3ΐ '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) S^" '(Η2 '^Η 9·8 = f 'Ρ) 0VL ΗΖ 'ΖΗ S'8 = f 'Ρ
) 60"Ζ '(Η2 'ZH S'8 = f 'Ρ) S8"9 '(Ηΐ '^Η 9·ΐΐ = f 'Ρ) 2Ζ"9 '(Ηΐ '^Η Γ3ΐ = f 'Ρ) 80·
9 '(Ηΐ 'ZH 0"Ζ = f ) 69· '(Η2 '^Η Z'L = f 6ΐ· ΗΖ 'ω) IS —^ '(Η2 'ω
) 92"2-6rS '(Η2 'ω) S6'I— S9'I '(HS '^Η Z'L = f 82"ΐ： ( d 9 ' \ Q ) 醒 ΗΤ
°- (%99 '§ω ΐ SI) ^エ邈べエ ^ベ - — [ -ェ ( ^ ] S— ( -ェ 、^^ 、— ) S— (Z '3S) ^^-j
π·ΐ 'Ί^ os'o) ^エ； ^邈ベ^ / 、 、厶 ¾ iou™ 9ΐ·ΐ ,§ω κ)ε)ベ ΐ¾Χ
io( ^»雞べェ 、 べ - - L / ェ /^ cl / fH)- S- / ェ ΰ /^- S- (Z '3S):SZ ^^攀 [Ϊ3ΐ0]
\HZ 'ΖΗ ·8 = f 'Ρ) ZS"Z '(Ηΐ
'ZH V 1 'S'll = f 'PP) SVL '(HZ 'ΖΗ ·8 = f 'P) TF '(H2 '^H VS = f 'P) Z0"Z '(HZ
L00 90/L00ZdT/13d vov 08..00/800Z OAV (TO呦^' ）雞べェ 、 べ — - ェ /·^ ci / fH)- S- / ェ ^ /^ - ΐ)- ε」- S- (Z '3S):8Z ^^攀
•(HI 's -iq) 9ε ΐ '{ΗΖ
'ZH ε·8 = f 'ρ) ε ·
Figure imgf000104_0001
'(HI l S'L = f in '(HS 'ω) z'
L-WL '{HZ 'ω) 9 -9-2 -9 '(Ηΐ '^Η ε· ΐ = f 'Ρ) 6Γ9 '{HZ 'ΖΗ 0"Z = f 'Ρ) '(Ηΐ 'ω) εΠ— 8Γΐ '(Η2 'ω) 6S -2S '(Η2 'ω) ΓΟ— 8^0： (^dd g ' oS O) H N HT
。
(ura呦^ 飆べェ べ · L -ェ ( ^ ΰ / fH)— W— S— L -ェ 、^EH ci l /^)— ε」— S— (Z 3S):^ ^^零
\ΗΖ 'Ζ
Η ·8 = f 'Ρ) 9S'Z '(HS 'ω) ZVL-^Z-L '(Ηΐ 'ω) L-^ L '(Ηΐ '^Η ΐ·8 '6·ΐ = f 'ΡΡ) 88·9 '(Η2 'ω) ΐ8·9- 9 '(Ηΐ 'ω) Ζ9·9- 99·9 '(Ηΐ '^Η 'SI = f 'Ρ) 0Γ9 '(Ηΐ 's -iq) Ζ V ΗΖ 'ΖΗ Z'L = f 6Vf '(HS '^Η S"Z = f LZ'l -(mdd 9 ' oS O) H N HT
。 ·Π I3呦^
( ^) ^エ飆べェ 、 ベ - - L -ェ ( ^ ΰ / fH)- W- S- ( -ェ ^ ^ 、 3- ε)- S- (Ζ Ή :9Ζ ^^零
"(Ηΐ 's jq) ιε ΐ
Figure imgf000104_0002
'(Η ΐ 'ΖΗ Q-fl = f 'Ρ) 6Γ9 '{HZ 'ΖΗ 8'S = f 'Ρ) 8 · '{HZ 'ΖΗ 8'S = f 'Ρ) 9S' '(Η2 Ζ ΐ· '(Η2 'ZH VL = f 28"ΐ '(HS '^Η ·Ζ = f S6 ： ( d 9 ' oS O) 醒 Ητ
( 呦 ^' ）雞べェ 、 べ — '2— L / ェ ( ^ / fH)- s- Z-ェ A ^ H ( - ε-ベ ^ ^ /^ェ- ε)」- s- (z '3s):sz ^^攀
•(HI 's -iq) £'ZI HZ 'ZH S"8 = f 'P) U'L HZ 'ZH £
L00 90/L00ZdT/13d 08..00/800Z OAV ΗΖ 'ΖΗ VS = f 'Ρ) U'L '(HZ 'ΖΗ ·8 = f 'P) SS"Z '(HI '^H 8"Z = f ' ) WL '(HS ' ω) ΐ2· -20" HZ 'ω) 28"9-ZZ"9 '(Ηΐ '^Η 9'fl = f 'Ρ) 02"9 HZ 'ZH Z'S = f 'Ρ) 8，· f HZ 'ZH Z'S = f 'P) 8 HZ 's) 90·， '(HS 's) SS'I： ( d g ' oS O) 醒 HT
。 ^呦^
^^p ^^ ^M ^m^ ヽ ¾r¾ 一, ベ ^^ - ε- ^ - ε
(DO呦^' ）雞べェ 、 べ — —し / ェ ( ^ ϋ /
(Η)- s- ェ L ^ Η ( - ε-ベ ^ ^ /^ - ε)」- ε- s- (z '3s):i8 ^^攀
ΗΖ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) WL ΗΖ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) SS"Z '(Ηΐ 'ΖΗ 8"Ζ = f S Z '(HS 'ω) \Ζ' L-W L ΗΖ 'ω) S8'9— 08·9 '(Η ΐ 'ΖΗ Ζ· ΐ = f 'Ρ) ΟΖ'9 '{ΗΖ 'ΖΗ 0·9 = f 'Ρ)„· '(Η2 '^Η 0·9 = f 'Ρ) SS^ '{HZ <s) ΐ ΐ· '(Η2 'ZH VL = f LV\ '(HS '^Η ·Ζ = f 88 ： ( d 9 ' p-OS O) 醒 Ητ
。 d。呦
(e 呦^^ 飆べェ 、 ベ — - / ェ ( ^^ cl / fW)- w- S- ( ェ L ^ H ( - ε-ベ ^^ ^エ- ε)」- ε}- S- (Ζ Ή :08^^零 [ ο]
"(HS 'ZH ΐ·8 = f 'Ρ) Wl '(Η
Z 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) SS"Z '(Ηΐ 'ΖΗ ΐ·8 = f S^" '(HS 'ω) \Ζ' L-W L HZ 8Z"9-SZ •9 '(HI 'ZH ζ-fl = f 'P) OZ'9 '(HS '^H 9·9 = f WT '(HS '^H 9·9 = f 29"ΐ '(Ηΐ
'ω) 58 -8Ζ '(Η2 'ω) WO— 0 ·0 ΗΖ 'ω) εΐ·0— 80·0： (^dd g ' p-OS O) H N HT
(03呦^^ )雞べェ 、 べ y L -ェ (
^ ΰ / fH)- S- L -ェ ェ ci l 、- ε」- S- (Z '3S):6Z ^^攀
•(HI 's -iq) Z'Zl '(HS 'ZH ΐ
•8 = f 'P) HZ 'ZH Γ8 = f 'P) 2S" '(HI '^H Γ8 = f ΐ ·Ζ '(HS 'ω) ·Ζ— ΐ0·
'(Ηΐ 'ZH 9"Z = f 'Ρ) 9Γ9 '(Ηΐ 'ω) 9- U'9 '(Ηΐ '^Η ε· ΐ = f 'Ρ) 6Γ9 '{HZ <s) 9Ζ- S '(HS 's) 9ΐ·ΐ '(Η2 'ω) SS'O- 6 ·0 '(Η2 'ω) 8S -SS ： ( d g ' p-OS O) 醒 HT
。 呦^
L00 90/L00ZdT/13d £0V 08..00/800Z OAV = f 'Ρ) 'L '(HZ 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) IS'Z '(Η9 'ω) ZZ'L-WL '(Ηΐ '^Η 9· ΐ = f 'Ρ) 8Γ9
'(Ηΐ 'ΖΗ 6'S = f ' ) 69·， '(Η9 'ΖΗ 6"S = f 'Ρ) ΖΖ'\： ( d g ' oS O) 醒 HT
。： ·Π n。呦
(no呦^' ）雞べェ べ - - L / ェ /^ ci / fH)- S- / ェ ^^^fm : - S- (Z '3S):S8 ^^攀
HZ 'ΖΗ ε·8 = f '
P) SZ"Z HZ 'ΖΗ ε·8 = f 'P) Z^l '(HI l 0·8 = f ZVl '(HS 'ω) ΖΊ-£0Ί HZ '
8 ·9- εΓ9 '(Ηΐ 'ΖΗ Q-fl = f 'Ρ) ΟΖ'9 '(Η 'ω) '{ΗΖ 'ω) seX- ST '(Ηΐ
'ω) 06·ΐ '(Η2 'ω) 89·ΐ— 9·ΐ '(Η2 'ω) 6ε·ΐ— ： (^dd 9 ' oS O) Η Ν Ητ
rw)— w— s— L -ェ A^^EH - べ ΰ、 ^½4 )— ε」— s— (Ζ Ή : 8^^零
\ΗΖ 'ΖΗ S'8 = f 'Ρ) SZ"Z ΗΖ 'ΖΗ S'8 = f 'Ρ) WL '(Η9 '
Wl-Wl '(Ηΐ 'ΖΗ 0· ΐ = f 'Ρ) 8Γ9 '(Η 'ω) '(Η2 'ω) 6S"S-SS"S '(Ηΐ
'ω) orS— 96·ΐ '(Η2 'ω) Ζ·ΐ— 69·ΐ '(Η2 'ω) WI— 6S'I： (^dd 9 ' oS O) H N HT
(s。呦 ^' ）雞べェ 、 べ - - / ェ /·^ ci
(H)- S- L -ェ - べ S- (Z '3S):S8 ^^攀 [SSTOj
\ΗΖ 'ΖΗ VS = f 'Ρ) SZ"Z '(Η2 '^Η V
8 = ΓΡ) Ζ^Ι '(Η9 'ω) IZ'L-LO'L '(Ηΐ '^Η STT = f 'Ρ) 6Γ9 '(Η2 '^Η 8'S = f 'Ρ) SS" f ΗΖ 'ΖΗ 8'S = f 'Ρ) εε· HZ 's) £Vf '(HS 's) OFT： ( d g ' p-OS O) 醒 HT
^ ^^^ ^M ^m^ ヽ ¾r¾ 一, ^ ベ^^^ - ε- ^ - ε
( 呦^' ）雞べェ 、 ベ — — L / ェ ( ^ /
(H)- s- ( ェ L ^ H ( - ε-ベ ^ ^ /^ - ε)」- s- ess) 8 ^^攀
L00t90/L00Zdr/lDd 0 V 08..00/800Z OAV Ηΐ 's -iq) βΖ'ΖΙ HZ 'ZH VS = f 'P) 'L '(HZ 'ΖΗ ·8 = f 'P) 2S" '(H9 'ω) ZZ'L- 0 •Z '(HI 'ZH V \ = f 'Ρ) 6Γ9 '(HZ 'ΖΗ 9·9 = f OVf '(HZ 'ΖΗ 9·9 = f 9"ΐ '(Ηΐ 'ω) 26 -08 '(Η2 'ω) 6 ·0- ε ·0 '(Η2 'ω) 8Γ0-2Γ0： (^dd 9 ' oS O) Η Ν Ητ
<¾?^ (¾^Il0'¾?^ ^¾^¾ ^^S p}%
Figure imgf000107_0001
(Λ3呦^' ）雞べェ 、 べ - L / ェ ( ^ ΰ / fH)- S- L -ェ ェ ci l 、- S- (Z '3S):68 ^^攀
•(HI 's -iq) LZ'Zl '(Ηΐ 's -iq) 8Γ6 HZ 'ΖΗ S"8 = f ' P) ZVl '(HZ <ZH ε·8 = f 'P) IS'Z '(HI 'ZH O'SI '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) 6ΓΖ '(HS 0 -66 •9 HZ 'ZH 9·8 = f 'Ρ) Z8"9 '(Ηΐ '^Η O'SI = f 'Ρ) 9Γ9： (^dd g ' oS O) H N HT
。 >n x。呦^ 。呦^ ^a^) ^^s¾ o)8Tp}%
(X3呦^ 雞べェ 、 べ - - L -ェ ( ^ ΰ / fH)- W- S- ( -ェ ^ ^ 、 3- W- S- (Z 3S):88^^零
•(HI 's -iq) ΐ '(Η2 'ZH S'8 = f 'P) SZ"Z '(H Z 'ZH S'8 = f 'P) IS'Z '(H2 '^H 8"Z = f 'P) SS"Z Hf 'ω) ΓΖ— ΐΐ·Ζ '(Ηΐ 'ω) fZ'9~L ΐ·9 ΗΖ 'ΖΗ 9"Ζ = f 0Z"2 '(HS '^Η 9"Z = f ΖΊ -(mdd 9 ' oS O) 醒 HT
Figure imgf000107_0002
ヽ ¾f¾邈 ^ / ェ ェ- 呦^
- - L -ェ ( ^ ΰ / fH)- S- / ェ ^エ- S- 8 ^^攀
•(HI 's -iq) OZ'Zl '(HI 's) C8" '(H2 'ZH ε·8 = f 'P) L HZ 'ZH S"8 = f 'P) 09· '(Η2 'ω) W L-W L '(HI '^H 9·ΐ ΐ = ΓΡ) Ζ8·9 '(Ηΐ 'ZH V 1 = f 'Ρ) ΖΓ9 '(HS 's) W£ -(mdd 9 ' oS O) 醒 HT 。 ·Π Λ。呦^ 翁^^ 8 拳 B ^ /— ½
Figure imgf000107_0003
/·^ ΰ / fH)- S- / - /— ^ - Ηΐ- ^ - ΐ)- S- (Z '3S):98 ^^攀
•(H2 'ZH ε·8
L00 90/L00ZdT/13d 90V 08..00/800Z OAV •(Ηΐ 'ΖΗ 6· '8
= f 'ΡΡ) OS'8 '{ΗΖ 'ΖΗ ΐ·8 = [ 'Ρ) Ϊ9"Ζ '{ΗΖ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) 9S"Z '{ΗΖ 'ω) ^" -ΘΓ
'(Ηΐ 'ΖΗ 6· 'Γΐ = [ 'ΡΡ) ΟΓΖ '(Ηΐ '^Η 9·ΐΐ = f 'Ρ) ΐ6·9 '(Ηΐ '^Η S'SI '8 = f 'ΡΡ
) Γ9 '(Η2 'ΖΗ Z'L = f IZ'f '(HS '^Η Z'L = f 62"ΐ： (^dd 9 つ αつ） H N ΗΤ
(qp呦^^ ) ^エ雞べェ 、 べ - - L -ェ /·^ ci / fH)- S- / - べ;^ fi cm - s- (Z '3S):S6 ^^攀
•(H ΐ 's -iq) 9£'Zl HZ 'ZH S'8 = f 'P) HZ 'ZH S'8 = f 'P) WL '(Η9 'ω) ·Ζ—
'(Ηΐ 'ZH Z' = f 'Ρ) 6Γ9 HZ 's) 88·， '(HS 's) C T： ( d 9 ' p-OS^a) 醒 HT
。 (%ooi ,§ω κ)ε)ΒΡ呦
^ C)T^ ^¾ -^@M¾¾、 ·η¾;¾、 マ ム邈^氺雜
^^am^WfM^。 回 ε マ
Figure imgf000108_0001
^) — ^ (ΐω 6)d L¾0。raui 99 '§ω SII)呦 ΰ 氺一 ·マ ^ίί^濯氺 ^ (\om in i i-Q 'Sin 00ε) ^エ邈べェ;^ ^ベ — S—[ / -ェ ( ^ ci / fH)— ]— S— [ /
-ェ ( 、^ , ) - ] - s- (z 3ζ_η 。呦^ ェっ ^翁^ πί^¾ϊ第
(sp呦^ ^^o^-vz-i / ェ /^ ΰ / fH)- S- / ェ / ^) - 」 - S- (Z '3S):I6 ^^攀
•(HI 's -iq) £'ΖΙ ΗΖ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) ΗΖ 'ΖΗ Γ8 = f ' Ρ) IS'Z '(Η9 'ω) 9VL-ZQ-L '(Ηΐ '^Η ΐ· ΐ = f 'Ρ) 8Γ9 '{HZ 'ΖΗ Z'L = f 'Ρ) 68Τ '(Ηΐ
'ω) 2"T-S2"T '(Η2 'ω) ε9 -93 '(Η2 'ω) 8S -SS ： (^dd g ' p-OS^a) H N HT
(Z3呦^^ )雞べェ 、 べ ' L -ェ
/·^ ΰ / fH)- S- / ェ ci l /^)- 」- S- (Z '3S):06 ^^攀 [ZSTO]
·(
L00t90/L00Zdr/lDd 90 V 08..00/800Z OAV "(Ηΐ 's jq) £τι HZ 'ΖΗ vs = f 'ρ) εζ-ζ ΗΖ 'ΖΗ VS = f 'ρ) WL ΗΖ 'ΖΗ VS = f 'ρ) 8ε·
Ζ 'ω) 9ΓΖ-ΪΓΖ '(Ηΐ 'ω) 9Γ9 '(HS 's) S ： ( d g ' oS O) 醒 Ητ
。：
- / ェ /^ ΰ / fH)- S- / ェ ^ /^ - S- ^'3 ： 6 ^^攀 [63 TO]
"(Ηΐ 'ΖΗ O'S = f 'Ρ
) 8Γ8 '{ΗΖ 'ΖΗ ε·8 = [ 'Ρ) WI '{ΗΖ 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) 9S'Z '(Ηΐ '^Η 9·ΐΐ = f 'Ρ) fZ'L
'(Ηΐ 'ΖΗ O'SI '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) 90· '(Ηΐ 's) Ζ9"9 '(Ηΐ '^Η O'S = f 'Ρ) ·9 '(Ηΐ '^Η 0· 3ΐ = f 'Ρ) ZZ'9 'ω) '(Η9 'ω) 8S'I- ·ΐ： ( d 9 ' p-OS O) 醒 Ητ ¾¾。P呦^^ ^エ邈べエ ^べ S -[ / ェ ( ^ ci / fH)- ]- S- \Λ^- - ^(^{Λ^-\- ^(^^)-Ζ-^-{τΥ Ζ)、ェっ^翁^ ¾ェ《81 拳
ZW
•(HI 'ZH O'S 'Ζ = f 'ΡΡ) £Z'S HZ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) 8S"Z HZ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) ZVL '(Ηΐ 'ω) 2^· -εε· '(HI 'ΖΗ Ζ·ΐΐ = f 'Ρ) S8'9 '(Ηΐ ZV9 '(Ηΐ 'ΖΗ O'S
'Ζ'Ι = ί 'ΡΡ) 8ε·9 '(Ηΐ 'ΖΗ 'Ζ = f 'ΡΡ) 0Γ9 '(Η2 '^Η ΓΖ = f 6Vf '(Hf
) eST-SST '(Η9 'ω) 99·ΐ— S9'I '(HS '^Η ΓΖ = f 82"ΐ： ( d g ' \ Q ) 醒 HT
。 '§ω 0·86) ^エ邈べエ ^べ - S -[
ェ ( ^ ΰ / fH)— S— [ / —トベ;^ ( — ΐ—ベ fi )— Ώ— S— (Z '3S)、(A
^m^ ^。 _nffl 回 / ェ邈 4a ^n ^m-^ ^ ο--η«
Figure imgf000109_0001
trw oss'o)ベ;^ ri 。^ 0OUIUI
Sri trW OOS'O)ベ ^ ^エ / ci l - N'N loraui ¾·0 '§ω oos)
Figure imgf000109_0002
ΐ¾Χ
(op呦^' ）雞べェ べ - y L / ェ (
^ el / fH)- S- L -トべ fi ( - ΐ-ベ fi ) 」- S- (Z '3S):S6 ^^攀 [83 TO]
L00t90/L00Zdr/lDd 10 V 08..00/800Z OAV (!P呦^' ）難べエ ^べ
- - L -ェ ( ^ ΰ / fH)- S- / ェ - S- (Z '3S):66 ^^攀
"(Ηΐ 's -iq) Οζ'Ζ
I HZ 'ΖΗ VS = f 'P) 69"Z '(HS 'ω) 6VL-9VL '(HS 'ω) 02"Z-86"9 '(HI '^H V \ = f 'Ρ) 9Γ9 '(HS 'ω) ΐ6·ε- 68·ε '(HS '^Η 6·9 = f Ϊ6 ： ( d 9 ' p-OS O) 醒 Ητ
o-m v ^^m ^^ ^Mu^zm ヽ ¾r¾/— ^ェ
- - L -ェ ( ^ ΰ / fH)- S- / ェ ェ - S- (Z '3S):86 ^^攀
(HZ 'ΖΗ ·8 = f 'P) 69"Z '(HS LVL-OVL '(HS SI'Z— S6'9 '(HI '^H 9· ΐ = f 'P
) 3Γ9 '(HI 'ZH Γ9 = f ' s) sf '(Η9 'ω) 6·0— 98·0： (^dd g ' p-OS O) H N HT
^m^v ^^ ^^^Mu^ ^ヽ ¾r¾ 一, s
L / ェ ( ^ ci / fH)- W- S- ( -ェ ^ ^p^ci l C - S- 6| ^零 [0910] "(HS 'ZH ΐ·8 = f 'Ρ) 8S"Z '(Η2 '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) '(Ηΐ 'ω) ZS"Z-TS"Z '(Ηΐ '
ΖΗ rex '3·π = f 'ρρ) ζτι '{ wr - S6'9 '(HI 'ZH rei = f 'p) fV9 '(HI 'S -iq
) SL'f HZ 'ZH 2" = f ΖΓ '(HS '^Η Z'L = f 92"ΐ： ( d g ' \ Q ) 醒 HT
m¾^^ p呦^ (jp呦^^ ) ^エ雞べェ 、 べ
Figure imgf000110_0001
•(HI 's -iq) ovzi '(HI 'ZH re = f 'p
) 9Γ8 '(HS 'ZH ε·8 = f 'P) Z '(HS '^H ε·8 = f 'P) ZS-Z '(HI '^H 9·ΐΐ = f 'P) ^"
'(HI 'ZH 6'fl '9·ΐΐ = f 'PP) 60· '(Ηΐ '^Η Γ3 = f 'Ρ) Ζε·9 '(Ηΐ 's) 92"9 '(Ηΐ '^Η 6· η = ί 'ρ) ^·9 '{ 'ω) ΐ ·ε— 9ε·ε '(Η 96·ΐ— S6'i： C^w g ' os^a) ^nn HT
(sp呦^' ）雞べェ 、 べ - ' / ェ
/^^ΰ / fH)- S- L - べ fi /- fici - ΐ) 」- S- (Z '3S):S6 ^^攀
L00t90/L00Zdr/lDd 80 V 08..00/800Z OAV -M^m ^^m ^^ ^MM^6 ^ ヽ ¾ ^べ ^ [ ι]
(rap呦^' ）雞べェ べ — - ェ /·^ ci / (H)- s- - ε-ベ - べ^ ^ 」)- - s- (ζ Ή¾:εοΐ ^^攀
•(HI 's -iq) βΖ'ΖΙ '(Ηΐ 'ΖΗ τζ = ί
'Ρ) 68"Ζ ΗΖ 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) ΗΖ 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) SS"Z ΗΖ 'ω) £'L~OZ'L '(Ηΐ 'ΖΗ ε·ΐΐ = f 'Ρ) Ζ6·9 '(Ηΐ 'ΖΗ 6·8 = f 'Ρ) 0Γ9 '(Ηΐ '^Η 8· ΐ = f 'Ρ) ΖΓ9 '(Η '^Η Ζ •S = f '；) WZ 'ω) SZ"T-2Z"T '(H 'ω) SS'I— IS'I： (radd 9 ' oS O) Wi HT
°^ ¾lP^^ <¾^ilPi¾?^ ¾^¾#^^S6p}% ヽ ¾ ^べ
(IP呦^^ )雞べェ 、 べ ' L -ェ ( ■^^ΰ / fH)- W- S- L - S-ベ ィ ι ( / - ΐ-ベ )- 9」- S- (Ζ Ή Οΐ ^^零
•(HI 'ZH VZ = f 'Ρ) 92"8 '(Η2 '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) Ϊ9"Ζ '(Η 'ω) ·Ζ— 9 S" '(Ηΐ 'ΖΗ Γ3ΐ 'S"n = f 'ΡΡ) ΖΊ '(Ηΐ '^Η S'll = f 'Ρ) 26"9 '(Ηΐ '^Η Γ3ΐ = f 'Ρ ) Γ9 '(Η2 'ΖΗ 2" = f ΐ '(HS '^Η Z'L = f 62"ΐ： ( d g ' \ Q ) 醒 ΗΤ
{wm^' ) ^エ飆べェ 、 べ -
L / ェ ( ^ ci / fH)— W— S—( / — ε—ベ ィ i cm^—9)—S—(Z '3S):I0I^^^
•(HI 's -iq) WZ\ '{HZ <s) OS'8 '{HZ 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) 9ΓΖ '{HZ <ZH ε·8 = f 'P) 6S'Z '(HI '^H 9·ΐΐ = f 'P) 2S" '(HI '^H 8· ΐ '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) S0"Z '(Ηΐ 'ZH 8'W = f 'P) 62"9 '(HS 's) 10· ： (^dd 9 ' oS O) Wi HT
。 >n fp呦
^ ^¾^ ^^8Tp}%# ¾f¾邈 ( ^f ^ - S)- 呦
Figure imgf000111_0001
-ェ /^^ci / fH)— S— / — S—ベ fi ^^ H S— (Ζ Ή¾:00ΐ ^^攀
"(Ηΐ 's -iq) OZ'Zl '
(HZ 'ZH 9·8 = f 'P) 69"Z '(HS OS'Z— S 'Z '(H 'ω) Z2"Z-60"Z '(Ηΐ '^Η Γ3ΐ 'ε'ΐΐ = f 'ΡΡ) ΐ6·9 '(Ηΐ 'ΖΗ Γ3ΐ = f 'Ρ) 9Γ9 '(HS 's) ： (^dd g ' oS O) H N HT
L00 90/L00ZdT/13d 60V 08..00/800Z OAV /vu/ O /-oosoz-ooifcld 08/-/-0080SAV 0 _ _■■
一( J s)() 91ε8∞ε寸 ε∞εε 6938HζζHS f N H = :lZbι- - - - * ..··.
)()()(ppp επ Ϊ9ΐ 6S9ΐΐ 609寸 6SH fΓΗH f SSΗH fH = = = ZZZ - - - - - - - -....
德)」(¾」) SS≥。。|<¾上¾9寸2寸ョ3入入33:ヽヽヽ：||||-||| .
(¾)氍^ ( ^p λ λΗヽ Uヽ,ヽu,H.
一 )( J() C) gp Ιsrsΐ∞∞ΐ¾ΐε99ΐΐυυΗΗH Ζ fα N H =：SSZ Iι - - - - -....
Figure imgf000112_0001
奪 。
一)( C) 9 P 090ε寸ε 06εΐOSΗ f ζΗΗ fa Η = =：SSΖΖI - - - *...
( εΐεΐ卜Η -.
)(pp ΐ 6寸ε fΗ - - H).
[0163] 参考例107 : (2£,42)-5-「4-^^-ジメチルァミノ)フ ニル1-5-「4-(トリフルォロメチル)フ ェニル 1-2,4-ペンタジェン酸（化合物 da)
化合物 qと 4-(N,N-ジメチルァミノ)フエニルホウ酸を用い、参考例 18と同様な方法で 化合物 dqを合成した。
1H NMR (DMSO-d , δ ppm): 2.98 (s, 6H), 6.14 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8
6
.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 11.6, 15.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 12.25 (br s, 1H). 参考例 108 : (2E,4Z)- 5-「6- (ァゼチジン- 1-ィル)ピリジン- 3-ィル 1- 5-「4- (トリフルォロメ チル)フエニル 1-2.4-ペンタジェン酸（化合物 ）
参考例 93と同様にして、ピぺリジンの代りにァゼチジンを用い、化合物 dkから化合 物 drを得た。
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 2.39 (quint, J = 7.4 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 7.4 Hz, 4H),
6
6.19 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 11.5, 14.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H
), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.33 (br s, 1H).
参者例 109 : (2E.4Z)- 5-「2- (ピロリジン- 1-ィル)ピリミジン- 5-ィル 1- 5-「4- (トリフルォロメ チル)フ ニル 1-2.4-ペンタジェン酸（化合物 ds)
化合物 qと 2- (ピロリジン- 1-ィル)ピリミジン- 5-ィルホウ酸を用い、参考例 18と同様な 方法で化合物 dsを合成した。
1H NMR (DMSO-d , δ ppm): 1.94—1.99 (m, 4H), 3.53—3.58 (m, 4H), 6.22 (d, J = 14
6
.0 Hz, 1H), 7.08-7.23 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8 .17 (d, J = 0.5 Hz, 2H), 12.39 (br s, 1H).
[0164] 参考例 110： (2E,4Z)-5-「4- (テトラヒドロピラン- 4-ィルォキシ)フ ニル l-5-「4- (トリフル ォロメチル)フ ニル 1-2,4-ペンタジェン酸（化合物 dt)
テトラヒドロ- 2H-ピラン- 4-オールを用い、参考例 73と同様な方法でィ匕合物 ch力も化 合物 dtを得た。
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 1.57-1.70 (m, 2Η), 1.99—2.05 (m, 2H), 3.47—3.60 (m, )()( J((poΐ C2∞Γ9ΐ S9寸Ϊ9寸s ΐ6ε ssszsΗH fΗHH s =Zl Ι - - - - - -.....
〔〕 ^2 sn9ΐο^g^3ζ:
Figure imgf000114_0001
l f^ーΛΛε寸33::l Uヽ,ヽ:,.HΗ Ilι-ι ..
^έ氍ίL 4 S λλΗヽI . 一()() C) 9ρ P Γ9ΐ 09 ε9寸9099ΐOSΗΗ fΗΗ fa ΗΝ Η = =：SSΖΖI - - - - - *...
)ρ ΐ 6 Γ
()(Ps SH f卜H - - •.
」L(」()^。£ムふ6½Λ¾ε寸2Sλ3ζ3πヽヽ Π，ヽ;.Η II Ι Ιιι ..
(¾)氍¾L (^^p S λ λ<Η ϋヽ UヽxHI .
s¾。¾ム,s入 H&ヽ〜-l , 一)( J( J C) ρ P 0εΐ寸 εs 0026ΐs寸 9ΪΪΪOS3HH3aN H：SSιΙI - - .......
Figure imgf000115_0001
L / ェ /^^ci / fH)- S- / - ε-ベ ィ1 ^ - 9)- S- (Z '3S)： 8Π|ιί}^
•(HI 's -iq) 9ε ΐ ΗΖ 'ΖΗ VS = f 'Ρ) SZ"Z ΗΖ 'ΖΗ ·8 = f 'Ρ) WL '(HS 'ω) ZZ'L~L6'9 ΗΖ 'ω) 89 •9— S9'9 '(Ηΐ ' ζ-fl = f 'Ρ) 8Γ9 '{H 'ω) TC^-OS^： (^dd 9 ' oS O) Η Ν Ητ
。 ·Π ^呦^
^ ^ΜΜ^ι P}% 、、 ¾f¾邈 -ェ / ^^^^ベ ^エ- ？ &呦
( 呦^ 飆べェ べ — —し / ェ ( ^
/ fH)- w- s -( / - 9-べ^^ ;^ べ A ^^- ε )- S- (Ζ Ή ΐΐΙΆ^零
•(HI 's -iq) ΐ '(Η2 'ΖΗ VS = f 'Ρ) SZ"Z '(Η Ζ 'ΖΗ ·8 = [ 'Ρ) SS"Z '(HS 'ω) ΐ2· -εθ" '(Ηΐ 'ΖΗ 2"ΐ = f 'Ρ) 9Γ9 '(Ηΐ '^Η 8"Ζ = f 'Ρ) 69·9 '(Ηΐ 'ΖΗ θτΐ 'Ζ'Ι = ί 'ΡΡ) 6Γ9 '{HZ <S) 2Γ9： (^dd 9 ' oS O) H N HT
；] 翁^; 8 拳ヽ ¾ ^邈 ^ / ェ ^:^^ベ ^ - ？ b呦
(zp呦^ 飆べェ べ · L -ェ ( ^ ΰ / fH)- W- S -( / - S - /— ；^ LS'I」 、ベ > >- S- (Ζ Ή :9ΐΐ ^^零
"(HS 'ΖΗ ·8 = f 'Ρ) SZ"Z '(Η2 '^Η ·8 = f 'Ρ) 23" '(Η2 'ΖΗ S"Z = f 'Ρ) 0^" '(Η2 'ω) 9Z'L-Z0'L ΗΖ 'ω) ΖΓ9- ΪΓ9 '(Ηΐ '^Η ε· ΐ = ΓΡ) 0 2"9 '(Η2 'ΖΗ ΓΖ = f £0'f '(HS '^Η ΓΖ = f 2S"T： ( d 9 ' oS O) 醒 Ητ
(Λρ呦^' )難べェ 、 べ - - L -ェ ( ^ ΰ / fH)- S- / ェ ェ- ε)- S- (Z '3S):SII ^^攀
•(HI 's -iq) WZl '{HZ <ZH Γ8 = f 'P) Ul '(HS Γ8 = f 'P) 2S" '(HI '^H 9"Z = f ΐ ·Ζ '(HS 'ω) 02"Z-S0"Z '(HS 'ω) 08·9- 9 '(Ηΐ ' Q-fl = f 'Ρ) 6Γ9 '(Ηΐ ，9· 8S' '(HS '^H 6·ΐΐ 'S^ = f 'P¾ S8T '(HS
L00 90/L00ZdT/13d ε 08..00/800Z OAV (J3呦^' ）雞べエ ^べ [ / -ェ
/·^ ΰ / fH)- S- L -ェ (/ ^^^- N'N)- S」- S- (Z '3S): ΐ ^^攀
•(HI 's -iq) LZ'Zl '(HI 'ZH VZ = f 'P) Z6"Z '(HZ 'ΖΗ ·8 = f 'P) WL HZ 'ZH VS = f 'P) WL '(HI '^H 6·8 'VZ = f 'PP) SS"Z '(HI '^H 9· ΐ ' ·ΐΐ = f 'ΡΡ) Ϊ2" '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ·ΐΐ = f 'Ρ) ΖΟ"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ 6·8 = f 'Ρ) 6·9 '(Ηΐ '^Η 9· η = f 'ρ) οζ'9
Figure imgf000116_0001
H N HT
(ss呦^' ）雞べェ 、 べ — L / -ェ ( ^
Figure imgf000116_0002
•(Η2 'ΖΗ ·8
= f 'Ρ) SZ'Z '(Ηΐ 'ΖΗ 0·8 = f Z9"Z '(HS 'ω) SS'Z— OS'Z '(HS 62" -S2" '(HI ' ZH 6'fl 'S'll = f 'PP) ZO'L '(HI
Figure imgf000116_0003
醒 HT
。： Ρ3
、 翁^; 8 拳、、 ¾ ^邈 ^ / ェ ( ^^ ΰ fH)- 呦
(ps呦^ 飆べェ べ L -ェ ( ^ ΰ / fH)- W- S- L -ェ 、 ^H^ci / fH)- S」- S- (Z '3S):0SI ^^零
"(Ηΐ 's -iq) VZI '(Ηΐ 'ZH re = f 'Ρ) 09·8 HZ 'ZH S"8 = f 'P) SZ'Z '(H2 '^H S"8 = f 'P) 2S" '( HI 'ZH Ζ·ΐΐ = f 'P) 62"Z '(HI 's) ΓΖ '(Ηΐ '^Η Γ3 = f 'Ρ) 60· '(Ηΐ '^Η O'SI 'Ζ'ΐΐ = f 'ΡΡ) Ζ6·9 '(Ηΐ 'ZH O'SI = f 'Ρ) 9Ζ'9 '(HS 's) ： ( d 9
Figure imgf000116_0004
醒 Ητ
( 呦^^ ) ^^o^-vz- L / ェ /^^CI / fw)- s- ( / - べ ィ1 ^ - s- (z '3¾： enm^
•(HI 's -iq) ZVZl '(HI 'ZH VZ = f 'P) 0S"8 HZ 'ΖΗ Ζ·8 = f 'P) SZ"Z '(HS 'ω ) W -TS- '(HI 'ZH Γ8 = f 'P) TF '(HI '^H 9·ΐΐ = f 'P) SZ'L '(HI '^H O'SI '9·ΐΐ = f 'PP) '(Ηΐ 'ZH O'SI = f 'P) Z'9 '(HS 's) ZS ： ( d g ' oS Q) 醒 HT .00l790/.00Zdf/X3d 08..00/800Z OAV (!3呦^' ）雞べエ ^べ ^^ i/ ェ ^ ί/·^ ΰ / fH)- S- - S-ベ fi (/ ^^^- Ν'Ν) 」- S- (Z '3S):9SI ^^攀
"(HI 'ZH ε'
2 = f 'Ρ) Ζ6Ί ΗΖ 'ΖΗ VS = f 'Ρ) SZ"Z ΗΖ 'ΖΗ VS = f 'Ρ) 9S"Z '(Ηΐ '^Η 6·8 'Ζ'Ζ = ί 'ΡΡ) \ΥΙ '(Ηΐ 'ZH L-fl 'VII = ί 'ΡΡ) ΖΖ'Ι '(Ηΐ '^Η Υ\\ = f 'Ρ) 60· '(Ηΐ '^Η 6·
8 = ΓΡ) 06·9 '(Ηΐ 'ZH m = f 'Ρ) ΖΖ'9 '(Η9 's) SFS： ( d g ' p-OS O) 醒 HT
o-M^d ^^mv ^^ ^M ^6 ^0ヽ ¾r¾べ^
( 呦^' ）雞べェ 、 べ — - / ェ /·^
ΰ / fH)- S- L - S-ベ；^ fi (/ ^^^- N'N)- 9」- S- (Z '3S):SSI ^^攀 [8910]
"(HI 's -iq
) ΐ '(Ηΐ 'ZH Ζ'Ζ = f 'Ρ) Ζ6Ί ΗΖ 'ΖΗ VS = f 'Ρ) WL HZ 'ZH 8"Z = f 'P) WL
'{HZ 'ω) 0S"Z-6FZ '(Ηΐ 'ZH 9·ΐΐ = f 'Ρ) ZO'L '(Ηΐ '^Η S'6 = f 'Ρ) 26"9 '(Ηΐ '^Η 8· W = f 'Ρ) 6Γ9 '{Hf 'ω) '(Η9 'ω) ΐ9·ΐ— 6S'I ： (mdd 9 ' oS O) H N HT / fH)- W- S- L - S-ベ ィ i ( / - 1-ベ ィ i )- 9」- S- (Z '3S):WI ^^零
•(HI 's -iq) WZ\ HZ 'ZH ·8 = f 'P) U'Z '(HS 9S"Z-TS"Z '(HI '^H 0· S = ΓΡ) ZVL '(HI 's) 6S"Z '(H2 -60 '(Ηΐ '^Η ·8 = f 'Ρ) 6·9 '(Ηΐ '^Η 0· ε = ΓΡ) 6 ·9 '(Ηΐ 'ZH O'fl = f 'Ρ) ΖΓ9 '(HS 's) S8T： ( d g ' p-OS O) 醒 Ητ
。：
(3S呦^' ）雞べェ 、 べ - ' / ェ
/·^ ΰ / fH)- S- / - S - /—、 ベ - Ηΐ- ^ - ΐ)- S- (Z '3S):SSI ^^攀
•(HI 's -iq) ZZ'Zl '(HZ <ZH ε·8 = f 'P) ZVL '(HZ
'ZH ε·8 = f 'P) SS'Z '(HI 'ZH 6"Z = f 0S"Z '(H2 ΉΓΖ '(Ηΐ 'ω) S8'9— 6Ζ·
9 '(Η2 'ω) LV9-fV9 '(Ηΐ 'ω) ·9- '(Η9 <s) 06 ： ( d 9 ' oS O) 醒 Ητ
。 つ 3呦^
^ ^ΜΜ^ι P}% 、、 ¾f¾邈 -ェ (,^ - Ν'Ν)- ？ &呦
L00 90/L00ZdT/13d S 08..00/800Z OAV
Figure imgf000118_0001
/ fH)- S- L -ェ ( - ΐ- 一 ΰ。^Μ/^^^- S )- S- (Z '3S):0SI ^^攀 [ΟΖΐΟ]
ΗΖ 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) 93"Ζ '(Ηΐ 'ω) ^ L-W L ΗΖ 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) 2
VI ΗΖ 'ΖΗ VS = f 'Ρ) 66·9 '(HS 'ω) εΓ9- S9'9 '(Ηΐ '^Η Γ3ΐ = f 'Ρ) 90·9 ΗΖ 'ΖΗ
0"Ζ = f 61 '(Η2 's -iq) S8"S '(HS
Figure imgf000118_0002
H N HT
。 つ^^^1113
^^ ^M ^ΐ¾ Ο)8ΐ P}% \ \ ¾f ¾邈 ^ / ェ , ^ - 呦
(ura呦^' ） ^エ雞べェ 、 べ
- L -ェ ( ^ ΰ / fH)- W- S- ( -ェ / - W- S- (Z '3S):6SI ^^零
•(HI 's -iq) ZVZI '{HZ <ZH VS = f 'P
) SZ"Z '(Η SS'Z- OS'Z HZ 'ΖΗ 9·8 = f 'P) 9S"Z '(HI '^H Ζ·ΐΐ = f 'P) Z '(HI ' ZH 6'fl 'Γΐΐ = f 'PP) S0"Z '(Ηΐ 'ZH 6'fl = f 'P) S2"9： ( d g ' p-OS O) 醒 HT
、 翁^; 8 拳ヽ ¾ ^邈 ^ / ェ ( 、^ ΰ fH)- 呦^
(p ^)飆べェ べ - L -ェ
( ^ ΰ / fH)- W- S- L -ェ 、 ^H^ci / fH)- W- S- (Z '3S):8SI ^^零
"(Ηΐ 's -iq)
9£'Zl '(HI 's -iq) S9"6 HZ 'ZH S'8 = f 'P) SZ"Z HZ 'ZH S'8 = f 'P) 2S" '(HI '^H Z
•z = f οε" '(HI 'ZH 8·ε = f 'p) erz '(HI 'ZH ε·ΐ = f 'p) sr '(HI 88·9- 8·9
HZ 'ω) C9"9-ZS"9 '(Ηΐ '^Η ε^ΐ '8·9 = f 'Ρ;) 6Γ9： (^dd g ' p-OS O) H N HT
Figure imgf000118_0003
[6910]
\HZ 's -iq) 6Γ8 '(H2 '^H S"8 = f 'P) SZ'Z HZ 'ZH S"8 = f 'P) 6S"Z '(H2 'ω ) £Z'L-60'L '(HI 'ZH S'£l = f 'P) ZZ'9 '(H9 's) 0Z'£ -(mdd 9 ' P— OSWd) 匪 HT
L00 90/L00ZdT/13d 9 08..00/800Z OAV vu/ /-00 o-ooifcld 08/-/-0080S L _ _■■ SG齄 (o ϊ¾¾ ol sso πΐοIヽ目πsss。ι 1·o , -....
丫〕〔 (^()。 Y寸上 H2^丄z 3:ヽヽ Uヽヽ；ヽーH
(齄〔 ( ¾^％ λλ^: ΗΗ/ UヽπιH 。
(丫〔 (¾ U(¾ ^≥。 Y上 Hr^丄ggz3:ヽ,ヽヽ Uヽヽ；ヽ〜Hlll
一() s)() ()p Pΐ ε寸 ΐ92OSΗH fgHa H =：sddZssI * - - - < -...
Figure imgf000119_0001
) s) s) J(pp∞寸 f sszH f ZH fZH;ZZΙ - - - - - -...
( s寸U寸∞Η LH =ZI - •, .
德」 (¾」() ^。ΓΓιεΐ9寸λλ3ζ,ヽヽヽ：ιιιιιιι
(¾)氍^ (S λ λΗ/Uヽa,9HI .
一)(( C)p P寸 ΐΓ9寸寸 εε寸寸OS f ΖHΗaN H =：SSιI - - -.
)()pΐ寸Η f s卜 - .. 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) Z9'L '(Ηΐ 'ΖΗ ΥΖ = f 'Ρ) LVL '(Ηΐ '^Η 6·ΐΐ = f 'Ρ) 06·9 '(Ηΐ '^Η · ε = ΓΡ) Ζ9·9 '(Ηΐ 'ΖΗ Γ3ΐ = f 'Ρ) SZ'9 '(HS 's) 6 Τ： ( d g ' oS O) 醒 HT
。：
Figure imgf000120_0001
-ェ /^ ΰ / fH)- S- / - べェ ^ /^ - S)- S- (Z '3S):9SI ^^攀
"(HZ SS'Z— 06 '(HI
'ω) WL-eVL '(Ηΐ 'ω) Z0"Z-06"9 '(Ηΐ 'ω) 0S'9— ·9： (^dd Q ' p-OS O) H N HT
。 ·Π S3呦^
Figure imgf000120_0002
ヽ ¾f¾邈 -ェ ΰ / - , /^ - ε;？ b呦
(S3呦^ ^^ >^-vz-\A^ ェ ( ^ ΰ / fH)- W- S- ( -ェ ci / - / /^ - ε)- S- (Z '3S):SSI ^^零
HZ <S) ΖΓ
8 ΗΖ 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) SZ"Z '(HS 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) 6S'Z ΗΖ 'ω) 52· - 0" '(Ηΐ 'ΖΗ ε· η = f 'ρ) £Ζ'9 'ω) 8·ε— 08·ε '(Η9 99"i- s"i： c^w g ' p-os^a) H N HT
Figure imgf000120_0003
/ fH)- w- S- / - s-ベ ( / - 1-ベ ィ i ) - S」- S- (Ζ Ή : εΐ ^^零
•(Ηΐ 'ZH VZ = f 'P) WL '{HZ 'ΖΗ Γ8 = f 'P) Ul '(HZ 'ZH Γ8 = f 'P) SS'Z HZ 'ω) 0S"Z-02"Z '(HI '^H 9·ΐΐ = f 'P) 00· '(Ηΐ '^Η 6·8 = f ' Ρ) SS'9 '(Ηΐ 'ΖΗ 8· ΐ = f 'Ρ) ΖΓ9 '(Ηΐ 'ω) 9Γ '{ΗΖ 'ω) S9'S- 8S'S '(Η2 'ω) 6 0 - ΐ6·ΐ ΗΖ 'ω) 8 ·ΐ- ΐ '(HS 'ZH S'9 = f 'Ρ) 6ΐ·ΐ： ( d g ' p-OS^a) 醒 HT
(DS呦^' ）雞べェ 、 べ — —し / ェ ( ^ / rw)- s- - ε-ベ f / - ΐ-ベ fici。;M/^ - 9」- s- (ζ Ή¾:εει ^^攀
•(Ηΐ 's -iq
L00 90/L00ZdT/13d 8 08..00/800Z OAV vu/ O /-00 o-ooifcld 08/-/-0080SAV 6_
氍 λ λΗ /UH. 一)( J( J C) gp P 2Γ9 οεεδεεOS fHHaSN H =：SSιI - - - ,..
z.
)()()(ppPP 98 ZS Iΐ οεSH fLLHH fsΗH fH = = ZZZ - - - - - - - -.-..
稿 ()」 ()」()〔^d。lf「ー上ssε§Sλgz3l！ 1ヽ,ヽヽ Uヽ：：H II ι ll . 一)(( C) gp P ΐΓ9ε9OS f 3HHa έΝ H =：SSI - - - ,
)(p s∞ΐ 6 £ fΗ = - -.·
Figure imgf000121_0001
/稿)」)()Hlffls6sANsz3ar:l k：ll---l .
氍 λ λΗヽ u.
一(() C) Qρ PS 09ΐ ε ΐ∞ε9OSHΗH fa H =：SSZI - - - - ,...
(¾)氍^ S λ λΗ,X9I . 一)() C) 9PPρ P 0 ΐ εοΐΐOSΗ fΗΗ fa Ν Η = =：SS ΖΖI - - - - - (()( J(ρ 99ΐ ΐΐπΐΐZΗ Z:ΗΗ fΗΗ =ΖII - - - - - - *... 参考例 141 : (2E,4Z)- 5-(4-メチル - 3,4-ジヒドロ- 2H-ベンゾ「1,41ォキサジン- 7-ィル) -5 -「4- (トリフルォロメチル)フ ニル 1-2,4-ペンタジェン酸（化合物 ev)
化合物 qと 4-メチル - 7-(4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボロラン- 2-ィル) -3,4- ジヒドロ- 2H-1,4-ベンゾキサジンを用い、参考例 18と同様な方法で化合物 eyを合成 した。
1H NMR (DMSO-d , δ ppm): 2.91 (s, 3H), 3.32—3.33 (m, 2H), 4.25-4.27 (m, 2H), 6
6
.14 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 6. 79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 11.7, 15.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
参者例 142 : (2E.4Z)- 5-(4.4.5.5-テトラメチル-「1.3.2トジォキサボロラン- 2-ィル) - 5-「4- (トリフルォロメチル)フエニル 1-2.4-ペンタジェン酸ェチル（化合物 ez)
化合物 q (4.00 g, 11.5 mmol)、ビス (ピナコラト)二ホウ素（4.36 g, 17.2 mmol)、 [1,1し ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム (II) (730 mg, 0.894 mmol)と酢 酸カリウム（3.37 g, 34.3 mmol)を 1,4-ジォキサン（80 mL)に溶解し、 100 °Cで 6.5時間 攪拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =9/1)で精製することに より、化合物 ez (2.20 g, 49%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 12H), 4.24 (q, J = 7.4 H
3
z, 3H), 6.06 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.51-7.60 (m, 4H), 8.0 7 (dd, J = 11.7, 15.1 Hz, 1H).
参考例 143 : (2E.4Z)- 5-「5- (ジメチルアミノメチル)フラン- 2-ィル 1-5-「4- (トリフルォロメ チル)フエニル 1-2,4-ペンタジェン酸（化合物 fa)
工程 1
5-ブロモ -2-フルフラール（500 mg, 2.86 mmol)をジクロロメタン（50 mL)に溶解し、 ジメチルァミン '一塩酸塩（1.12 g, 13.7 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ 1.27 g, 5.99 mmol)とトリエチルァミン（1.90 mL, 13.6 mmol)を加え、室温で 2時間攪 拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
Figure imgf000123_0001
•(HI 'ZH rST '8·ΐΐ = f 'PP) S6"Z '{HZ <ZH re = f 'Ρ) 8ΓΖ '{HZ <ZH ΐ •8 = f 'P) 09· '(Ηΐ 'ZH 8·ΐΐ = f 'Ρ) 8S'9 '(Ηΐ '^Η ST = f 'Ρ) 6S"9 '(Ηΐ '^Η ST '6
= f 'ΡΡ) 0ε·9 '(Ηΐ 'ZH Γ3ΐ = f 'Ρ) ΖΓ9 '(HS 's) 9S"2： ( d 9 ' p-OS O) 醒 ΗΤ
- L / ェ ( ^ ci / fH)- W- S -( / - ベ ^ - S)- S- (Z '3S):SW ^^零
'(Ηΐ '
ZH Γ3ΐ '6·ΐΐ = f 'ΡΡ) Wl '{HZ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) 8Ζ-Ζ '(Η2 '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) Ϊ9"Ζ '(Ηΐ
'ΖΗ 6·ΐΐ = f 'Ρ) 39"9 '(Ηΐ 'ZH ST = f 'Ρ) 6 ·9 '(Ηΐ '^Η ST = f 'Ρ) ε ·9 '(Ηΐ '^Η ΐ· 3ΐ = f 'Ρ) 8Γ9 '(Η9 'ω) 09T-9ST Hf 'ω) S S— S ： (^dd 9 ' p-OS O) H N HT
Figure imgf000123_0002
( 呦^^ ji 飆べェ ベ — — / ェ ( ^^ci
/ fH)- w- s- L - ベ ( ^ / - べ ίϊ^ ¾)- s」- s- (Ζ Ή :„Ϊ ^^零 [ezTO]
•(HI 'ZH 0"3ΐ '6·ΐΐ = f 'ΡΡ) S6"Z '(Η2 '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) 8ΓΖ ΗΖ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ
) 09"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ 6·ΐΐ = f 'Ρ) Ζ9"9 '(Ηΐ '^Η ST = f 'Ρ) 6 ·9 '(Ηΐ '^Η ST = f 'Ρ) 9 ·9
'(Ηΐ 'ΖΗ 0"3ΐ = f 'Ρ) 6Γ9 ΗΖ 's) W£ '(Η9 's) ΙΖ'Ζ -(mdd 9 ' P-OS O) Η醒 Ητ
£Z'9 '(HI 'ZH = f 'Ρ) 8Γ9
Figure imgf000123_0003
°- (%9Z ΐ ）ベ έ ( ^ ,^ ^ s- rci i — s、C)Tコ W^^Mf (6/ΐ =ベ ^^/ / ェ邈 4S)— ^ Mム マ
^ίί/ ¾«、つ辛爵 ϊί教 瀚缀、碰 9
Figure imgf000123_0004
.00l790/.00Zdf/X3d 1-31. 08..00/800Z OAV OAV
u9§
一)()() 9PPp P 09π 969ΐ 0OSH fΗH faN H = = :l ZZI - - - - - -·.
)(pΐ fΗ - - *
Figure imgf000124_0001
()()()qΐ Tΐ τε6s∞ΗΗH Jsss - - - - - •.
一)()( C) QPPp P sΐ 0εOS fzΗH fΗa H = =：SSZI - - - - - ,.
)p 0π fΖ = -..
(s s∞H ..
德)」)()〔u ≥Γ，9ετΐ2oSλ丄Nsz3ヽ： II ι Ι--l ..
(¾)氍¾L (^ ^m S λ λ^:<Ηヽ Uヽ,ヽHI . 化合物 qと N-tert-ブトキシカルボ-ル -1,2,3, 6-テトラヒドロピリジン- 4-ィルホウ酸ピ ナコールエステルを用い、参考例 18の工程 1と同様な方法で (2E,4Z)- 5-(N-tert-ブト キシカルボ-ル -1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 4-ィル) -5-[4- (トリフルォロメチル)フエ- ル]- 2, 4_ペンタジェン酸ェチルを合成した。
工程 2
(2E,4Z)- 5- (N- tert-ブトキシカルボ-ル- 1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 4-ィル) - 5- [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェン酸ェチル（200 mg, 0.444 mmol)に、 4 .0 mol/L塩酸 Z酢酸ェチル溶液 (4.0 mL)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応混合 物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去する ことにより、（2E,4Z)- 5- (1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 4-ィル) -5- [4- (トリフルォロメチル） フエ-ル]- 2,4-ペンタジェン酸ェチル（106 mg, 68 %)を得た。
工程 3
(2E,4Z)- 5- (1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 4-ィル) -5- [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -2,4-ペンタジェン酸ェチル（106 mg, 0.301 mmol)をジクロロメタン（3.2 mL)に溶解し 、トリェチルァミン（0.0840 mL, 0.603 mmol)とァセチルクロリド（0.0320 mL, 0.450 mm ol)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)で精製することにより、（2E,4Z)- 5-(N-ァセチル -1,2,3,6-テトラヒドロピリ ジン- 4-ィル) -5- [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェン酸ェチル（68.7 m g, 58%)を得た。
工程 4
(2E,4Z)- 5-(N-ァセチル -1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-ィル)-5-[4-(トリフルォロメ チル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェン酸ェチルを用い、参考例 18の工程 2と同様な方法 で化合物 lhを合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 2.11 (s, 3H), 3.69 (td, J = 5.6, 15.2 Hz, 2H), 4.23—4.
6
27 (m, 2H), 5.79-5.80 (m, 1H), 6.08 (dd, J = 3.5, 15.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 3.5, 1 "(HS 'ZH VS = f 'Ρ) 80·8 HZ 'ZH VS = f 'P) 99· Hf 'ω) Z^LSVL HZ 'ω) 9Z'L-£VL '(HI 'ZH VZ\ = f 'P) ZZ'9 '(HS 's) ： (mdd g ' oS O) H N HT
Figure imgf000126_0001
ヽ ¾f¾邈 ^ /-ェ ( ベ^ - 呦
Figure imgf000126_0002
ェ /^ ΰ / fH)— S— /-ェ /- ベ — S— (Ζ Ή¾: ΐ ^^攀
•(HI 's-iq) 82"2ΐ '{HZ 'ΖΗ ΐ·8 = f ' Ρ) Ζ·Ζ ΗΖ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) Ζ^Ι '(Ηΐ 'ω) 62" -Sr '(HS 'ω) 90"Z-26"9 '(Ηΐ '^Η 0· 3ΐ = f 'Ρ) ΖΓ9 '(Η 'ω) '(Η 'ω) SS'S— ^·ε： (^dd 9 ' oS O) Η Ν Ητ
。 ·Π
( 呦^^ ]) 飆べェ べ ' L -ェ
•(HI 's) 60 Ϊ '{HZ <ZH 0·8 = f 'P) Z6"Z '(HS '^H Z'S = f 'P) 6S'Z '(Hf 'ω) ΐ ·Ζ—
Z '(HI 'ZH S'll 'Z'S = f 'PP) SZ'L '(HI '^H S'll = f 'Ρ) 06·9 '(Ηΐ '^Η 2"ST = ΓΡ) 9 ΐ·9 '(Η2 'ΖΗ ΓΖ = f 6Vf '(HS '^Η ΓΖ = f 2"ΐ： ( d 9 ' oS O) 醒 Ητ
L -ェ /·^ cl / fH)- S- / ェ - S- (3 '3S):SSI ^^攀
•(HS 'ω) 6S'Z— 6S' HZ 'ΖΗ 9·8 = f 'Ρ) ZVL ΗΖ 'ΖΗ 9 •8 = f 'Ρ) S6'9 '(Ηΐ 'ZH VII = f 'Ρ) ·9 '(Ηΐ '^Η 8· ΐ = f 'Ρ) 80·9 '(Ηΐ 's -iq) O'S HZ 'ZH O'S = f 80·， '(HS 'ω) '(H6 's) LVl -(mdd 9 ' \DQD) 醒 HT
(H呦^^ )雞べェ べ / ェ /·^ ci / fH) — 」 S— L -ェ ( ^4ェ/ -^ -お - S- (Z '3S):ISI^^攀
•(HS 'ω) S9"Z-2S"Z '(Ηΐ 'ZH VI
L00 90/L00ZdT/13d 08..00/800Z OAV 参考例 155： (2E.4E)- 5-フエ-ル- 5-「4- (トリフルォロメタンスルホ -ル)フエ-ル 1- 2,4- ペンタジェン酸 (化合物 fin)
工程 1
参考例 40の工程 5と同様にして、市販の 4-トリフルォロメタンスルホ-ルベンズアル デヒドから (E)-3-[4- (トリフルォロメタンスルホ -ル)フエ-ル]アクリル酸メチルを得た。 工程 2
参考例 40の工程 3と同様にして、（E)-3-[4- (トリフルォロメタンスルホ -ル)フエ-ル] アクリル酸メチルから (E)-3-[4- (トリフルォロメタンスルホ -ル)フエ-ル]- 2-プロペン- 1 -オールを得た。
工程 3
参考例 40の工程 4と同様にして、（E)-3-[4- (トリフルォロメタンスルホ -ル)フエ-ル] - 2-プロペン- 1-オールから (E)-3-[4- (トリフルォロメタンスルホ -ル)フエ-ル]プロペナ ールを得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 4.41—4.45 (m, 2H), 6.61 (td, J = 4.8, 15.9 Hz, 1H), 6.75
3
(d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
工程 4
(E)- 3- [4- (トリフルォロメタンスルホ -ル)フエ-ル]プロペナール（99.8 mg, 0.378 mm ol)、ヨウ化ベンゼン（123 mg, 0.601 mmol)、酢酸パラジウム（10.8 mg, 0.0481 mmol) 、テトラプチルアンモ-ゥムブロミド（125 mg, 0.387 mmol)と酢酸ナトリウム（49.5 mg, 0 .603 mmol)を DMF (3.0 mL)に溶解し、 70 °Cで 8時間攪拌した。放冷後、反応混合物 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 8/2)で精製することにより、 ( E)- 3-フエ-ル- 3- [4- (トリフルォロメタンスルホ -ル)フエ-ル]プロペナール（75.1 mg,
75%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26-7.53 (m, 5H), 7.63-7.66 (
3
m, 2H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
工程 5 参考例 40の工程 5と同様にして、（E)- 3-フエ-ル- 3-[4- (トリフルォロメタンスルホ- ル)フエ-ル]プロペナールから (E)- 5-フエ-ル -5-[4- (トリフルォロメタンスルホ -ル)フ ェ-ル ]-2, 4-ペンタジェン酸メチルを得た。
工程 6
参考例 18の工程 2と同様にして、（E)- 5-フエ-ル- 5-[4- (トリフルォロメタンスルホ- ル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェン酸メチルから化合物 finを得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 6.25 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 11.6, 15.0 Hz, 1
3
H), 7.22-7.33 (m, 3H), 7.40-7.42 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
参者例 156 : (2E.4Z)- 5-「2- (ピペリジン- 1-ィル)チアゾール -4-ィル 1フ ニル- 5-「4- (ト リフルォロメチル)フエニル 1- 2.4-ペンタジェン酸（化合物 fa)
工程 1
化合物 q (1.55 g, 4.43 mmol)、テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（513 mg, 0.443 mmol)とトリブチル（1-エトキシビュル)スズ（2.05 g, 5.68 mmol)をトルエン（46 mL)に溶解し、 2時間過熱還流した。放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン/酢酸ェチル = 19/1)で精製することにより、（Z)- 6-エトキシ -5-[4- (トリフ ルォロメチル)フエ-ル] -2,4,6-ヘプタトリエン酸ェチル（1.28 g, 85%)を得た。
工程 2
(Z)- 6-エトキシ -5-[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -2,4,6-ヘプタトリエン酸ェチル（ 1.28 g, 3.77 mmol)を THF (64 mL)に溶解し、 2 mol/L塩酸（38 mL)を加え、室温で 3 0分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 9/1)で精製することにより、（ 2E,4Z)- 5-ァセチル -5-[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェン酸ェチル (883 mg, 75%)を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz , 2H), 6.14 (dd, J = 0.7, 15.3 Hz, IH), 6.58 (dd, J = 0.7, 11.8 Hz, IH), 7.45 (dd, J = 0.7, 8.1 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 11.8, 15.3 Hz, IH), 7.67 (dd, J = 0.7, 8.7 Hz, 2H). 工程 3
(2E,4Z)- 5-ァセチル- 5-[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェン酸ェチ ル（221 mg, 0.707 mmol)を THF (6.6 mL)に溶解し、ピロリドンヒドロトリブロミド（428 m g, 0.863 mmol)をカ卩え、室温で 24時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後 、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチ ル =9/1)で精製することにより、（2E,4Z)- 5- (ブロモアセチル )- 5-[4- (トリフルォロメチ ル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェン酸ェチル（165 mg, 60%)を得た。
工程 4
(2E,4Z)-5- (ブロモアセチル )- 5-[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェン 酸ェチル（80.4 mg, 0.206 mmol)をエタノール（2.4 mL)に溶解し、 1-ピぺリジンチォ カルボキサミド (36.7 mg, 0.254 mmol)をカ卩え、 60°Cで 1時間攪拌した。反応混合物に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =9/1)で精製することにより、（2E ,4Z)- 5-[2- (ピペリジン- 1-ィル)チアゾール -4-ィル]フエ-ル -5-[4- (トリフルォロメチル )フエ-ル]- 2,4-ペンタジェン酸ェチル（54.2 mg, 60%)を得た。
工程 5
参考例 18の工程 2と同様にして、（2E,4Z)-5-[2- (ピペリジン- 1-ィル)チアゾール -4- ィル]フエ-ル- 5-[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェン酸ェチルから化 合物 ftiを得た。
1H NMR (DMSO-d , δ ppm): 1.61-1.62 (m, 6H), 3.47-3.48 (m, 4H), 6.12 (d, J = 15
6
.1 Hz, IH), 6.22 (s, IH), 6.87 (dd, J = 12.1, 15.1 Hz, IH), 7.34 (d, J = 12.1 Hz, IH ), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
参考例 157 : (2E.4E)- 5- (4-フルオロフ工ニル )-5-「2- (ピペリジン- 1-ィル) -6- (トリフル ォロメチル)ピリジン- 3-ィル 1-2, 4-ペンタジェン酸（化合物 fo) 工程 1
市販の 2-クロ口- 6- (トリフルォロメチル)ニコチン酸（2.02 g, 8.97 mmol)をピペリジン（ 5.7 mL)に溶解し、室温で 30時間攪拌した。反応混合物に 1.0 mol/L塩酸を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後、溶媒を減圧留去することにより、 2- (ピペリジン- 1-ィル) -6- (トリフルォロメチル )ニコチン酸 (2.41 g, 98%)を得た。
工程 2
実施例 10と同様にして、 5-ァミノイソキノリンの代りに Ν,Ο-ジメチルヒドロキシルアミ ン'塩酸塩を用い、 Ν-メトキシ- Ν-メチル -3-[2- (ピペリジン- 1-ィル) -6- (トリフルォロメ チノレ)ピリジン]力ノレボキサミドを得た。
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 1.62—1.63 (m, 6Η), 3.29 (s, 3H), 3.46-3.47 (m, 7H), 6
6
.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H).
工程 3
N-メトキシ- N-メチル -3-[2- (ピペリジン- 1-ィル) -6- (トリフルォロメチル)ピリジン]カル ボキサミド（535 mg, 1.69 mmol)を THF (10 mL)に溶解し、 1.00 mol/L臭化 4-フルォロ フエ-ルマグネシウム THF溶液（5.00 mL, 5.00 mmol)をカ卩え、室温で 24時間攪拌 した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を 減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =9/1) で精製することにより、 3-(4-フルォロベンゾィル )-2- (ピペリジン- 1-ィル) -6- (トリフル ォロメチル)ピリジン（330 mg, 55%)を得た。
工程 4
3-(4-フルォロベンゾィル )-2- (ピペリジン- 1-ィル) -6- (トリフルォロメチル)ピリジン（4 00 mg, 1.14 mmol)とホスホノ酢酸トリェチル（2.30 mL, 11.6 mmol)をトルエン（20 mL )に溶解し、水素化ナトリウム (276 mg, 11.5 mmol)を加え、 100°Cで 5日間攪拌した。 放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 19/1)で精製することにより、 (E)- 3- (4-フルオロフェ-ル )-3- [2- (ピペリジン- 1-ィル) -6- (トリフルォロメチル)ピリジ ン -3-ィル]アクリル酸ェチル（205 mg, 43%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 1.24—1.35 (m, 3H), 1.55—1.56 (m, 6H), 4.01—4.32 (m, 6H
3
), 6.20 (s, IH), 6.38 (dd, J = 0.8, 15.3 Hz, IH), 7.08 (dd, J = 11.6, 15.3 Hz, IH), 7. 37-7.56 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 0.8, 8.6 Hz, 2H).
工程 5
参考例 40の工程 3と同様にして、（E)- 3- (4-フルオロフェ-ル )-3- [2- (ピペリジン- 1- ィル) -6- (トリフルォロメチル)ピリジン- 3-ィル]アクリル酸ェチルから (E)- 3-(4-フルォ 口フエ-ル)- 3-[2- (ピペリジン- 1-ィル) -6- (トリフルォロメチル)ピリジン- 3-ィル] -2-プ 口ペン- 1-オールを得た。
工程 6
参考例 40の工程 4と同様にして、（E)- 3- (4-フルオロフェ-ル )-3- [2- (ピペリジン- 1- ィル) -6- (トリフルォロメチル)ピリジン- 3-ィル] -2-プロペン- 1-オールから (E)- 3- (4-フ ルォロフエ-ル)- 3-[2- (ピペリジン- 1-ィル) -6- (トリフルォロメチル)ピリジン- 3-ィル]プ 口ペナールを得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.21-1.50 (m, 6Η), 3.26-3.29 (m, 4H), 6.53 (d, J = 7.7 H
3
z, IH), 7.07-7.38 (m, 5H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, IH), 9.61 (d, J = 8.0 Hz, IH).
工程 7
参考例 40の工程 5と同様にして、（E)- 3- (4-フルオロフェ-ル )-3- [2- (ピペリジン- 1- ィル) -6- (トリフルォロメチル)ピリジン- 3-ィル]プロペナールから (E)-5-(4-フルオロフェ -ル) -5-[2- (ピペリジン- 1-ィル) -6- (トリフルォロメチル)ピリジン- 3-ィル] -2,4-ペンタ ジェン酸メチルを得た。
工程 8
参考例 18の工程 2と同様にして、（E)- 5-(4-フルオロフェ-ル )- 5-[2- (ピペリジン- 1- ィル) -6- (トリフルォロメチル)ピリジン- 3-ィル] -2,4-ペンタジェン酸メチルから化合物 f 0を得た。
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 1.18-1.38 (m, 6Η), 3.14—3.22 (m, 4H), 6.20 (d, J = 14
6
.1 Hz, IH), 7.06-7.38 (m, 7H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, IH). •(HI 's-iq) ζζ'ΖΙ '{ΗΖ 'ΖΗ ΐ·
8 = ΓΡ) SZ"Z ΗΖ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) WL '(Η9 'ω) Z'L- 0'L '(Ηΐ '^Η 6ΤΪ = f 'Ρ) 8ΐ·
9 ΗΖ 'ω) 81'ト31' '(Η2 'ω) ΐΖ·ε— 89·ε '(HS 's) εεχ： (uidd 9 ' oS O) Η醒 Ητ
°
(sj呦^' ）雞べェ 、 べ - ' L -ェ /·^ ΰ / fH)— S— L -ェ エ^^ H S— (Ζ Ή¾:ΐ9ΐ ^^攀 Ζ ΗΖ 'ΖΗ 9·8 = f 'Ρ) WL ΗΖ 'ΖΗ 9·8 = f 'Ρ) 0S"Z '(Η 'ω) 82"Z-S0"Z '(Ηΐ '^Η ε· η = ί 'ρ) 9Γ9 '{ 9^"ε-3^·ε '(ΗΘ 8·ΐ— 9·ΐ： C^w g ' os^a) ^nn HT
Figure imgf000132_0001
、、 ¾r¾邈 ^ / ェ ( / -卜ベ fi )- 呦^
— — L -ェ ( — ΐ—ベ ィ 1 )― 」 S—( / ェ cm — W— S— (3 Ή :09ΐΙΆ^零
\ΗΖ 'ΖΗ ε·8 = f
'Ρ) 'L ΗΖ 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) OS'Z '(Η9 'ω) 8ΓΖ-ΪΓΖ '(Ηΐ 'ω) 9- ΐ·9 '(Η2 '^Η 8· = f '(Η2 'ΖΗ 8· = f Ζ '(Η9 'S) S8 ： ( d g ' p-OS^a) 醒 HT
。
^^ ^ ^^ ^Mu^zm ^ヽ ¾r¾ /— ^ェ,^ - s
(DJ呦^^ )雞べェ 、 べ - ' L -ェ (
^ ΰ / fH)- S- / ェ ェ/ ^^ S- (Z '3S):6SI ^^攀
•(Ηΐ 'ZH O'Z = f 'Ρ) 88· ΗΖ 'ΖΗ ·8 = f 'Ρ) 89· ΗΖ 'ΖΗ VS = f 'Ρ) 9S"Z '(Η Z 'ω) SVLS£'L HZ 'ω) 20"Z-86"9 '(Ηΐ '^Η Z' l = f 'Ρ) 6Γ9 ΗΖ 'ΖΗ S"S = ί) f
8·ε ΗΖ 'ΖΗ ε-3 = f 99·ε '(Ηε 's) ετ '(Ηε 's) ·ε： c^w g 'α〇εαつ） Η Ν ΗΤ
。 屯^^] Ρ呦^
、 ¾r¾ベ ^ ( / エ ^ H — — wax^c ^ ^mM^ ^
( 呦^^ )雞べェ べ - - / ェ /·^ ci / fW)- s- L - ε-ベ / ΰ : ^ -卜 - ε)- 9」- s- (z '3¾:8si ^^攀
L00t90/L00Zdr/lDd 0£V 08..00/800Z OAV ¾^TJ べェ - - 1 /- ェ /^ ΰ / fH)- S- / - ε -ベ;^ fi ^^ ^m l- 9)- S- (Ζ Ή¾:99ΐ ^^攀 [ 8ΐ0]
•(Ηΐ
<s 9ε ΐ '{
Figure imgf000133_0001
'{ 9S" -os- '(HI ζ·π = f 'p) erz '(HI '
ZH 8· ΐ 'Γΐΐ = f 'ΡΡ) 66·9 '(Ηΐ '^Η 8· ΐ = f 'Ρ) 6Γ9： ( d g ' oS O) 醒 HT 翁^;? 8 拳、、 ¾ ^邈 ^ / ェ ( 、^ ΰ fH)- wqq呦^ ^
— — / ェ ΰ / fH)— S— / ェ cm — S— (3 '3S):S9I ^^攀
•(HI 's -iq) SZ'Zl '(H8
'ω) IS'Z— 66·9 '(Ηΐ 'ZH 9'fl = f 'Ρ) 6Γ9 '(H9 's) OS'Z -(mdd 9 ' oS O) 醒 HT
。 A1呦 ^ ^¾^¾翁^; SIfi 拳ヽ ¾f¾べ^
S- L - ε-ベ ィ ι ( ^^ ΰ / fH)- 9- (/ $ -t^/ )-2J-e-(3^-32)： ^9ΐ|ϋ>^
•(HI 's -iq) WZ\ HZ 'ZH Z'S = f 'P) SZ"Z HZ 'ZH Z'S
= f 'P) IS'Z '(H9 T2- -S0" '(Ηΐ '^Η ε· ΐ = f 'Ρ) 8Γ9 '(Η2 '^Η ε- = f 00·，
'(Η2 'ZH Z'L = f ' ) LV\ '(HS '^Η S"Z = f Ϊ0·ΐ： ( d 9 ' oS O) 醒 ΗΤ
呦^ 。呦^ 翁^; εζί^ 拳ヽ ¾f¾ 一 , :
L / ェ /·^ ΰ / fH)- S- / ェ ^^^fm :- S- (Z '3S):S9I ^^攀 [S8T0]
.(HI 'ZH V
Z = r?) ΐ0·8 '(Ηΐ 'ZH Ζ·Ζ = f 'Ρ) 06· '(Ηΐ '^Η ΐ·6 ' 'Ζ = ί 'ΡΡ) WL '(Ηΐ '^Η 8·8
'VZ = ί 'ΡΡ) SZ'L '(Ηΐ 'ΖΗ 0"3ΐ '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) 3ΓΖ '(HS 'ω) 06·9— 8Γ9 '(Ηΐ '^Η O'S ΐ = f 'Ρ) 66'S '(Η8 'ω) ΗΖΙ 'ω) 09·ΐ— ½·ΐ： (^dd 9 ' oS O) Η Ν Ητ
。： 姆
べェ 、 ベ — — — S—ベ；^ fi / — ΐ—ベ；^ fi )— 9」 — S'S— (3):S9I ^^攀
L00t90/L00Zdr/lDd V£V 08..00/800Z OAV ピぺリジンの代りにプロパノールを用い、参考例 93と同様な方法でィ匕合物 dkから化 合物 fxを得た。
1H NMR (DMSO-d , δ ppm): 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.82 (sext, J = 7.0 Hz, 2H),
6
4.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.07 (dd, J = 1.0, 15.6 Hz, IH), 6.68—6.86 (m, 2H), 7.26-7 .52 (m, 4H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, IH), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, IH), 8.03 (d, J = 2.8 Hz, IH).
参考例 167 : (2E,4Z)-5-(l-メチル - 6-ォキソ - 1,6-ジヒドロピリジン- 3-ィル) -5-「4- (トリフ ルォロメチル)フ ニル 1-2,4-ペンタジェン酸（化合物 IV)
工程 1
市販の 5-ブロモ -2(1H)-ピリドン（1.01 g, 5.79 mmol)、ヨウ化メチル（1.80 mL, 28.9 mmol)と炭酸カリウム（4.01 g, 29.0 mmol)をァセトニトリル（30 mL)に溶解し、室温で 3 時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口 ホルム/メタノール =9/1)で精製することにより、 5-ブロモ -1-メチル -2(1H)-ピリドン（1 .05 g, 96%)を得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 3.53 (s, 3Η), 6.50 (d, J = 8.6 Hz, IH), 7.35 (dd, J = 2.4,
3
8.6 Hz, IH), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, IH).
工程 2
化合物 ezと 5-ブロモ -1-メチル -2(1H)-ピリドンを用い、参考例 18と同様な方法でィ匕 合物 fyを合成した。
1H NMR (DMSO-d , δ ppm): 3.48 (s, 3H), 6.22 (d, J = 14.7 Hz, IH), 6.48 (d, J = 9
6
.4 Hz, IH), 7.07 (d, J = 11.5 Hz, IH), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74-7.77 (m, 3H), 12.39 (br s, IH).
参考例 168 : (2E,4Z)- 5-「4- (チェタン- 3-ィルォキシ)フ ニル l-5-「4- (トリフルォロメチ ル)フエ二ル，- 2,4-ペンタジェン酸（化合物 fz)
論文 [ケミカル 'レビューズ（Chemical Reviews)、第 102卷、 pp.29- 60 (2002年）]記載 の方法に準じて調製したチェタン- 3-オールを用い、参考例 73と同様な方法でィ匕合 物 ch力 化合物 fzを得た。
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 3.45—3.50 (m, 2Η), 3.53—3.59 (m, 2H), 5.42-5.47 (m, /vu/ O /-00 oz-ooifcld 08/-/-0080SAV εε_· )()( pp 6寸s εΐ9ΐH fΗ - - -.
(¾)氍¾ (^S λ λ<Η/UヽsHI . ^^奪奪 ^p: s i 。
一)( C) g PiS 86寸ε6寸 ε9寸6寸OS f gHsa H un：SSb Ι 1I < ,.....
Figure imgf000135_0001
德)」L ()」()^^|rί寸22 ΐS λsz3卜 K:ιd，ヽヽ Uヽ Uヽ,ヽ卜：H II ll .
( ¾)氍^L (ぶ S λλΗヽ Uヽ,。HI .
¾/德 (」L()」() ^|r^lίΛΐ寸2ε ΐS^sz3卜::ι Ηヽ,ヽヽヽ,：Η -I- ll . 1-ェチルプロパノールを用い、参考例 73と同様な方法で化合物 ch力 化合物 hdを 合成した。
1H NMR (DMSO-d , δ ppm): 0.94 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.66 (quint, J = 6.6 Hz, 4H),
6
4.30 (quint, J = 6.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.02-7.24 (m, 6H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 12.32 (br s, 1H).
参考例 174： (E)- 5,5-ビス (4-エトキシフヱ二ル)- 2,4-ペンタジェン酸（化合物 he)
化合物 aと 4-エトキシフエニルホウ酸を用い、参考例 2と同様な方法でィ匕合物 heを合 成し 7こ。
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.0
6
3 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.04 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.86—6.92 (m, 3H), 7.00-7.16 (m, 5H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 12.12 (br s, 1H).
参者例 175 : (2E.4E)- 5- (4-エトキシフエ二ル)- 5-「4- (トリフルォロメトキシ)フエニル 1-2. 4-ペンタジェン酸（化合物 ）
化合物 axと 4-エトキシフエニルホウ酸を用い、参考例 18と同様な方法でィ匕合物 hl^ 合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.10 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.1
6
3 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 6.97-7.19 (m, 6H), 7.34-7.44 (m, 4H), 12.29 (br s, 1H). 参者例 176： 4-アミノ- 2-「2- (モルホリノ -4-ィル)エトキシ 1フエノール（化合物 118の合成 に使用）
工程 1
市販の 2-メトキシ- 5-二トロフエノール（900 mg, 5.3 mmol)を DMF (6.0 mL)に溶解し 、氷浴下、水素化ナトリウム（640 mg)及び N-(2-クロロェチル)モルホリン塩酸塩（1.49 g)を加えた後、 110 °Cで 4.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 2-(2-モルホリノ- 4-ィルェトキシ)- 4-ニトロア -ソーノレ（1.43 g, 95%)を得た。
工程 2
4-メトキシ- 3- (2-モルホリノ- 4-ィルエトキシ)ニトロベンゼン（405 mg, 1.4 mmol)を D MF (3.0 mL)に溶解し、 1-ドデカンチオール（2.92 g)及びナトリウムメトキシド（778 mg )を加え、 80 °Cで 5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 19/1)で精製す ることにより、 4--トロ- 2- (2-モルホリノ- 4-ィルエトキシ)フエノール（275 mg, 71%)を得 た。
工程 3
4--トロ- 2- (2-モルホリノ- 4-ィルエトキシ) -フエノール（268 mg, 1.0 mmol)を DMF (4 .0 mL)に溶解し、 10%パラジウム 炭素（50 mg)を加え、水素雰囲気下、 60 °Cで 4時 間攪拌した。セライト濾過後、溶媒を留去することで 4-ァミノ- 2-[2- (モルホリノ- 4-ィル )ェトキシ]フエノール（207 mg, 87%)を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 239
参者例 177 : 2-アミノビラジン- 3-メタノール (化合 #1131の合成に使用)
工程 1
水素化リチウムアルミニウム（760 mg)を THF (50 mL)に懸濁させ、氷浴下、市販の 2 -アミノビラジン- 3-カルボン酸（1.5 g, 10 mmol)をカ卩えた後、 60 °Cで 4時間加熱した。 反応混合物を 0 °Cに冷却後、硫酸ナトリウム 10水和物（6.0 g)を加え室温で 1時間攪 拌した。セライト濾過後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製して 2-アミノビラジン- 3-メタノール (655 mg, 52%)を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 126
参考例 178： 5-(2-ァミノフ ニル) -3H-「1,3,41ォキサジァゾール- 2-オン（化合物 133 の合成に使用）
工程 1
クロ口ホルム（10 mL)及び飽和重曹水（10 mL)の混合液を 0 °Cに冷却後、ヒドラジ ン 1水和物（0.59 mL)及び 2-二トロべンゾイルクロリド（1.5 g, 10 mmol)をカ卩え、室温で 30分間攪拌した。有機層を分離後、水層をクロ口ホルムで洗浄した。有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、 2-ニトロベンゾィルヒドラジド (800 mg, 55%)を得た。 工程 2
2--トロベンゾィルヒドラジド（800 mg, 4.4 mmol)を DMF (20 mL)に溶解し、 1,1-力 ルポニルジイミダゾール（1.0 g)を加え、 80 °Cで終夜攪拌した。溶媒を留去後、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで 5-(2--トロフエニル) -3H-[1,3, 4]ォキサジァゾール- 2-オン（450 mg, 49%)を得た。
工程 3
5- (2-二トロフエ-ル)- 3H- [1,3,4]ォキサジァゾール- 2-オン（450 mg, 2.2 mmol)を D MF (20 mL)に溶解し、 10%パラジウム-炭素 (45 mg)を加え、室温で 6時間攪拌した。 セライト濾過し溶媒を留去することで 5-(2-ァミノフエ-ル) -3H- [1,3,4]ォキサジァゾ一 ノレ- 2-オン（315 mg, 82%)を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 178
参者例 179： 3-(2-アミノフエニル)ピラゾール- 1-カルボン酸 tert-ブチル（化合物 136の に )^
市販の 2-(1Η-ピラゾール -3-ィル)ァ-リン（537 mg, 3.4 mmol)をジクロロメタン（5.0 mL)に溶解し、ジ -tert-ブチルジカルボキシレート（770 mg)及び 4-ジメチルァミノピリ ジン（10 mg)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水及び酢酸ェチルを加え て抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより 3-(2-ァミノフエ-ル)-ピラゾール -1 -カルボン酸 tert-ブチル（247 mg, 27%)を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 260
参考例 180： (4-ァミノべンズイミダゾール -2-ィル)メタノール（化合物 142の合成に使 i
餘文 [ケミカル &ファーマシューティカル 'ブルーティン（Chemical&Pharmaceutical Bulltin)、第 43卷、 pp.493-498 (1995年）]記載の方法に準じて調製した (4-ニトロベン ズイミダゾール- 2-ィル)メタノール（206 mg, 1.1 mmol)をエタノール（4.0 mL)に溶解し 、塩化スズ (II) 2水和物（1.0 g)をカ卩えて 70 °Cで 3時間攪拌した。氷水を注ぎ飽和重 曹水で中和後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去することで (4-ァミノべンズイミダゾール -2-ィル)メタノール（102 mg, 63%) を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 164
参考例 181： 5-(2-ァミノべンジリデン)チアゾリジン- 2,4-ジオン（化合物 143の合成に mi
工程 1
2-二トロべンズアルデヒド（1.5 g, 10 mmol)、チアゾリジン- 2,4-ジオン（1.2 g)及び酢 酸ナトリウム (2.6 g)を酢酸 (6.0 mL)中、還流下終夜攪拌した。反応混合物に水をカロ え、得られた結晶を濾取し、ピリジン エタノールで再結晶することで 5-(2-二トロベン ジリデン)チアゾリジン- 2,4-ジオン（810 mg, 63%)を得た。
工程 2
5- (2-二トロべンジリデン)チアゾリジン- 2,4-ジオン（344 mg, 1.4 mmol)を酢酸ェチ ル（10 mL)に溶解し、 10%パラジウム—炭素（70 mg)を混合し、水素雰囲気下 50 °C で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、溶媒を留去し 5-(2-ァミノベンジリデ ン)チアゾリジン- 2, 4-ジオン（310 mg,定量的収率）を得た。
参者例 182：キナゾリン- 2.8-ジァミン（化合物 144、 147の合成に使用）
工程 1
市販の 2-クロ口- 3-ニトロ安息香酸（2.0 g, 10 mmol)、塩化ォキサリル（5.0 mL)及び DMF (1.0 mL)を混合し、 60 °Cで 2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、 0でに 冷却して DMF (15 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (400 mg)をカ卩えて室温で終 夜攪拌した。反応混合物に氷水を加えた後、酢酸ェチルで抽出して有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製することで 2-クロ口- 3-ニトロべンジルアルコール（1.5 g, 78%)を得た。 工程 2
2-クロ口- 3-ニトロべンジノレアノレコーノレ（1.5 g, 7.8 mmol)をクロロホノレム（30 mL)に 溶解し、二酸ィ匕マンガン (9.0 g)を混合し、 40 °Cで終夜攪拌した。反応混合物をセラ イト濾過後、溶媒を留去し 2-クロ口- 3-ニトロべンズアルデヒド（1.3 g, 89%)を得た。 工程 3
2-クロ口- 3-二トロべンズアルデヒド（1.1 g, 5.9 mmol)をジメチルァセトアミド（5.0 mL )に溶解し、 160 °Cでグァ-ジン炭酸塩 (3.2 g)を加えた。 20分後、室温に冷却し水を 加え析出した結晶を濾取して 2-ァミノ- 8--トロキナゾリン（680 mg, 60%)を得た。 工程 4
2-ァミノ- 8-二トロキナゾリン（190 mg, 1.0 mmol)を DMF (2.0 mL)及びエタノール（2. 0 mL)に溶解し、塩化スズ (II) 2水和物（1.0 g)をカ卩えて 70 °Cで 1時間攪拌した。氷水 を注ぎ飽和重曹水で中和後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、溶媒を留去することでキナゾリン- 2,8-ジァミン（157 mg, 98%)を得た。 ESIMS m/z: [M+H]+ 161
参考例 183： (5-ァミノべンズイミダゾール -2-ィル)メタノール（化合物 145の合成に使 l
参考例 180の方法に準じて得られた (5-二トロべンズイミダゾール -2-ィル)メタノール から、（5-ァミノべンズイミダゾール -2-ィル)メタノールを合成した。
ESIMS m/z: [M+H]+ 164
参者例 184: 5-ァミノ- 2H-イソキノリン-トオン (化合 #1146の合成に使用）
工程 1
市販の 5-ニトロイソキノリン（5.6 g, 32 mmol)をジクロロメタン（80 mL)に溶解し、メチ ルトリオキソレニウム（380 mg)及び過酸化水素水（30%, 40 mL)を加え、室温で 1.5時 間攪拌した。反応混合物をクロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。溶媒を留去し 5-二トロイソキノリン- N-ォキシド (5.9 g, 97%)を得た。
工程 2
5-二トロイソキノリン- N-ォキシド（1.0 g, 5.3 mmol)を無水酢酸（5.0 mL)と混合し、 還流下終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、 10%炭酸カリウム水溶液を加え 30 分間攪拌した。生じた結晶を濾取して 5-ニトロ- 2H-イソキノリン- 1-オン (820 mg, 82% )を得た。
工程 3
5—二トロ— 2H—イソキノリン— 1—オン（1.1 g, 5.5 mmol)を DMF (15 mL)に溶解し、 10%パ ラジウム 炭素（100 mg)を加え、 50 °Cで終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過 後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより 5- ァミノ- 2H-イソキノリン- 1-オン（620 mg, 70%)を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 161
[0192] 参考例 185 : 5-ァミノイソキノリン- 1-カルボ二トリル (化合物 151の合成に使用）
工程 1
参考例 184の工程 1で得られた 5-二トロイソキノリン- N-ォキシド（500 mg, 2.6 mmol) をクロ口ホルムに溶解し、氷浴下シアン化カリウム（760 mg)を添加後、ベンゾイルク口 リドを加え 1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸カリウム水溶液を加えてクロ口ホル ムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより 5-ニトロイソキノリン- 1-カルボ-ト リル（315 mg,60%)を得た。
工程 2
5--トロイソキノリン- 1-カルボ-トリル（315 mg, 1.6 mmol)を DMF(4.0 mL)及びエタ ノール (4.0 mL)と混合し、塩化スズ (11) 2水和物（1.4 g)を加え、 70 °Cで 1.5時間攪拌 した。反応混合物を氷水に注ぎ、飽和重曹水及び酢酸ェチルを加え、抽出した。有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製することにより 5-ァミノイソキノリン- 1-カルボ-トリル（146 mg, 56 %)を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 170
参者例 186： (6-アミノ- 3.4-ジヒドロ- 2H-ベンゾ「1.41ォキサジン- 2-ィル)メタノール（化 合物 159の合成に使用）
WO2005/044802記載の方法に準じて調製した (6-二トロ- 3,4-ジヒドロ- 2H-ベンゾ [1 ,4]ォキサジン- 2-ィル)メタノール（317 mg, 1.5 mmol)をエタノール（10 mL)に溶解し 、 10%パラジウム—炭素 (30 mg)を加えて水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応 混合物をセライト濾過し、溶媒を留去して (6-ァミノ- 3,4-ジヒドロ- 2H-ベンゾ [1,4]ォキ サジン- 2-ィル)メタノール（270 mg,定量的収率）を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 181
[0193] 参考例 187：「5-クロ口- 6- (ピペラジン- 1-ィル)ピリジン- 3-ィル 1メタノール（化合物 323 の合成に使用） 工程 1
5.6-ジクロロニコチン酸ェチル（660 mg, 3.0 mmol) , 1- (tert-ブトキシカルボ-ル)ピ ペラジン（671 mg)及び Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン（388 mg)を Ν-メチルピロリド ン (3.0 mL)に溶解し、マイクロウエーブ照射下 130 °Cで 10分間攪拌した。反応混合 物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより 6_[l-(t ert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 4-ィル] -5-クロ口ニコチン酸ェチル（1.4 g, 95%) を得た。
工程 2
6-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 4-ィル] -5-クロ口ニコチン酸ェチル（1.4 g, 3.8 mmol)を THF(20 mL)に溶解し、水素化ホウ素リチウム（100 mg)を加え、室温 で 2日間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出後、有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して 2-[l-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラ ジン- 4-ィル] -3-クロ口ピリジン- 5-メタノール（745 mg, 60%)を得た。
工程 3
2-[l-(tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン- 4-ィル] -3-クロ口ピリジン- 5-メタノール（ 745 mg, 2.3 mmol)をジクロロメタン（6.0 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（2.0 mL)を 加え、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、 pH 6に調整した後 、ボンデシル SCX (バリアン製、 0.180 g)を充填したカラムで固相抽出した後、溶媒を 留去して [5-クロ口- 6- (ピペラジン- 1-ィル)ピリジン- 3-ィル]メタノール（300 mg, 58%)を 得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 228
参考例 188：「(2-ピぺラジン- 1-ィル)ピリジン- 3-ィル 1メタノール（化合物 325の合成に mi
参考例 187と同様に、 2-クロ口ニコチン酸ェチルから [(2-ピぺラジン- 1-ィル)ピリジン -3-ィル]メタノールを得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 194
参考 ： 2- (2-ァミノフエ-ル 1プロパン- 1,3—ジオール (化合物 162の合成に使用） 餘文 [ジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー（Journal of Organic Chemistry)ゝ 第 51卷、 pp.3143-3147 (1986年) ]記載の方法に準じて調製した 2-(2- -トロフエニル） プロパン- 1,3-ジオール（2.3 g, 12 mmol)をエタノール（5.0 mL)に溶解し、 10%パラジ ゥムー炭素（100 mg)を加え、水素雰囲気下室温で 6時間攪拌した。反応混合物をセ ライト濾過し、溶媒を留去することにより 2-(2-ァミノフエ-ル)プロパン- 1,3-ジオール（ 2.0 g,定量的収率)を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 168
参考例 190 : 1-(2-ァミノフ ニル)ェタン- 1,2-ジオール (化合物 163の合成に使用） 市販の 1- (2-二トロフエ-ル)ェタン- 1,2-ジオール（500 mg, 2.7 mmol)を酢酸ェチル (15 mL)に溶解し、 10%パラジウム一水素（50 mg)を加え、水素雰囲気下 40 °Cで 6時 間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、溶媒を留去することにより H2-ァミノフエ ニル)ェタン- 1,2-ジオール（402 mg, 96%)を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 154
参者例 191 : 5-ァミノ- 1 H-キノキサリン- 2-オン (化合 #1165の合成に使用)
工程 1
グリシン（1.8 g)及び炭酸水素ナトリウム (3.7 g)を水（12 mL)に溶解し、 2-クロ口- 1,3 -ジニトロベンゼン（4.0 g, 20 mmol)のメタノール溶液（40 mL)を滴下し、 4時間加熱 還流した。反応混合物を減圧濃縮後、 1.0 mol/L塩酸で pH 3に調整し、析出した結 晶を濾取後、エタノール（100 mL)に溶解し、濃硫酸（1.1 mL)をカ卩えて終夜加熱還流 した。反応混合物を減圧濃縮後、水を加えて析出した結晶を濾取して (2,6-ジニトロフ ェ-ルァミノ)酢酸ェチル（3.3 g, 70%)を得た。
工程 2
(2,6-ジ-トロフエ-ルァミノ)酢酸ェチル（1.0 g, 4.2 mmol)を DMF (10 mL)及びエタ ノール（20 mL)に溶解し、 10%パラジウム 炭素（200 mg)を加え、水素雰囲気下室温 で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、溶媒を留去し、クロ口ホルム (40 mL) 、 DMF (3.0 mL)及び二酸ィ匕マンガン (7.0 g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混 合物をセライト濾過後、溶媒を留去して 5-ァミノ- 1H-キノキサリン- 2-オン (386 mg, 58 %)を得た。 ESIMS m/z: [M+H]+ 162
参考例 192： 3-ァミノ- 2-クロ口ピリジン- 4-メタノール (化合物 170の合成に使用）及び 3 -ァミノ- 2,6-ジクロロピリジン- 4-メタノール (化合物 171の合成に使用）
論文 [ジャーナル'ォブ 'ヘテロサイクリック 'ケミストリー（Journal of Heterocyclic Ch emistry)、第 23卷、 pp.1253- 1255 (1986年）]記載の方法に準じて調製した 3-ァミノ- 2 -クロ口イソニコチン酸メチル（822 mg, 4.4 mmol)を THF (20 mL)に溶解し、水素化ホ ゥ素リチウム (378 mg)を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢 酸ェチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して 3- ァミノ- 2-クロ口ピリジン- 4-メタノール (492 mg, 71%)を得た。上記論文記載の方法で 同時に生成した 3-ァミノ- 2,6-ジクロロイソニコチン酸メチルについても同様の方法で 3-ァミノ- 2,6-ジクロロピリジン- 4-メタノールへと変換した。
ESIMS m/z: [M+H]+ 159 (3—ァミノ— 2—クロ口ピリジン— 4—メタノール）， 193 (3—ァミノ— 2,6 -ジクロ口ピリジン- 4-メタノール）
参者例 193 : (5-ァミノ- 2-ォキソ -1.2.3.4-テトラヒドロキノリン- 3-ィル)カルノ ミン酸 tert- ブチル ( ·172の Hfeに
工程 1
論文 [バイオオーガニック &メディシナル 'ケミストリ^ ~ ·レターズ（Bioorganic and Me dicinal Chemistry Letters)、第 10卷、 pp.1459-1462 (2000年）]記載の方法に準じて 調製した 3- (2,6-ジニトロフエ-ル)- 2-ヒドロキシプロピオン酸メチル（6.2 g, 23 mmol) 、トリェチルァミン（3.8 mL)を THF (100 mL)に溶解し、氷浴下メタンスルホユルクロリ ド (3.2 g)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して 3_(2,6- ジニトロフエ-ル) -2-メタンスルホ-ルォキシプロピオン酸メチル（8.0 g,定量的収率） を得た。
工程 2
3-(2,6-ジ-トロフエ-ル) -2-メタンスルホ-ルォキシプロピオン酸メチル（8.0 g, 23 mmol)を DMF (20 mL)及びアジィ匕ナトリウム（1.7 g)と混合し、 60 °Cで 7時間攪拌した 。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 することにより 2-アジド- 3-(2,6-ジニトロフエ-ル)プロピオン酸メチル（3.2 g, 48%)を得 た。
工程 3
2-アジド- 3- (2,6-ジニトロフエ-ル)プロピオン酸メチル（3.2 g, 11 mmol)を THF (40 mL)、水（3.0 mL)及びトリフエ-ルホスフィン (2.6 g)と混合し、室温で 1時間攪拌した 後、ジ -tert -プチルジカーボネート (2.2 g)を加えて更に終夜攪拌した。反応混合物 に酢酸ェチル、飽和重曹水を加えて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。更に DM F (10 mL)及びエタノール（10 mL)を加え、 10%パラジウム 炭素（100 mg)を加え、水 素雰囲気下室温で 3日間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、減圧濃縮し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して (5-ァミノ- 2-ォキソ -1,2,3,4-テトラヒド 口キノリン- 3-ィル)力ルバミン酸 tert-ブチル（887 mg, 29%)を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 278
参者例 194： (4-アミノ- 2.3-ジヒドロべンゾフラン- 2-ィル)メタノール（化合物 174の合成 に使用）
工程 1
3-二トロフエノール（20 g, 0.15 mol)、ァリルブロミド（19 g)及び炭酸カリウム（22 g)を 混合し、アセトン (300 mL)中で 2日間加熱還流した。沈殿物を濾過後、濾液を濃縮し 、 10%炭酸カリウム水溶液をカ卩ぇ酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、溶媒を留去することにより 3- (ァリルォキシ)ニトロベンゼン (26 g, 99% )を得た。
工程 2
3- (ァリルォキシ)ニトロベンゼン（26 g, 0.15 mol)を 1,3-ジクロロベンゼン（100 mL) 中、 150 °Cで 3日間加熱攪拌した。沈殿物を濾過後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製することにより 2-ァリル- 3-二トロフエノール（1.3 g, 5 %)を得た。
工程 3 2-ァリル- 3--トロフエノール（179 mg, 1.0 mmol)及び 3-クロ口過安息香酸（282 mg) をクロ口ホルム (4.0 mL)中、 9時間加熱還流した。反応混合物を飽和重曹水で洗浄 後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製することにより (4--トロ- 2,3-ジヒドロべンゾフラン- 2-ィル )メタノール（148 mg, 76%)を得た。
工程 4
(4-二トロ- 2,3-ジヒドロべンゾフラン- 2-ィル)メタノール（129 mg, 0.66 mmol)を酢酸 ェチル（2.5 mL)及びエタノール（2.5 mL)に溶解し、 10%パラジウム-炭素（50 mg)を 加え、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、溶媒を留 去することにより (4-ァミノ- 2,3-ジヒドロべンゾフラン- 2-ィル)メタノール（110 mg,定量 的収率)を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 166
参者例 195： 5-アミノクロマン- 3-オール（化合物 175の合成に使用）
工程 1
参考例 194の工程 2で得られた 2-ァリル- 3-二トロフエノール（1.7 g, 9.7 mmol)と無水 酢酸 (1.1 mL)をピリジン (10 mL)中、室温で 30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃 縮後、酢酸ェチルで希釈させ、希塩酸、飽和重曹水、食塩水で順次洗浄した。有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより 3-ァセトキシ -2-ァリ ルニトロベンゼン（2.1 g, 99%)を得た。
工程 2
3-ァセトキシ- 2-ァリル-トロベンゼン（2.1 g, 9.6 mmol)及び 3-クロ口過安息香酸（3. 6 g)をクロ口ホルム (22 mL)中、室温で終夜攪拌した。反応混合物を亜硫酸ナトリウム 水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製するこ とにより 3-ニトロ- 2- (ォキシラニルメチル)フエノール（2.0 g, 87%)を得た。
工程 3
3--トロ- 2- (ォキシラ -ルメチル)フエノール（2.0 g, 8.4 mmol)及びヨウ化ナトリウム（ 1.3 g)をアセトン（10 mL)中、 50 °Cで 3時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮後、酢 酸ェチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒 を留去して 3-ァセトキシ- 5--トロクロマン（1.6 g, 81%)を得た。
工程 4
3-ァセトキシ- 5-ニトロクロマン（1.6 g, 6.8 mmol)をエタノール（10 mL)に溶解し、 2.0 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (4.0 mL)を加え、室温で 40分間攪拌した。希塩酸で 中和後、酢酸ェチルで抽出し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留 去することにより 5-二トロクロマン- 3-オール（1.4 g,定量的収率）を得た。
工程 5
5-二トロクロマン- 3-オール（1.4 g, 6.8 mmol)を酢酸ェチル（20 mL)に溶解し、 10% パラジウム—炭素 (300 mg)を加え、水素雰囲気下室温で 5時間攪拌した。反応混合 物をセライト濾過後、溶媒を留去することにより 5-アミノクロマン- 3-オール（1.0 g, 92% )を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 166
参者例 196 : 5-ァミノ- 1.4-ジヒドロべンゾ「dl「1.3lォキサジン- 2-オン（化合物 176の合 に
工程 1
論文 [ジャーナル'ォブ 'ヘテロサイクリックケミストリー（Journal of Heterocyclic Che mistry)、第 23卷、 pp.1253-1255 (1986年）]記載の方法に準じて調製した 2-ァミノ- 6- ニトロ安息香酸メチル（2.7 g, 14 mmol)と水素化ホウ素リチウム（1.0 g)を THF (20 mL )中、室温で終夜攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトダラ フィ一で精製することにより 2-ァミノ- 6-二トロべンジルアルコール（1.5 g, 65%)を得た 工程 2
2-ァミノ- 6-二トロべンジルアルコール（400 mg, 2.4 mmol)及びカルボ-ルジイミダ ゾール (500 mg)を THF (6.0 mL)中、 60 °Cで終夜攪拌した。反応混合物を酢酸ェチ ルで希釈後、希塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を 留去することにより 5--トロ- 1,4-ジヒドロべンゾ [d][l, 3]ォキサジン- 2-オン（295 mg, 6 4%)を得た。
工程 3
5--トロ- 1,4-ジヒドロべンゾ [d][l, 3]ォキサジン- 2-オン（295 mg, 1.5 mmol)を DMF ( 10 mL)及びエタノール（5.0 mL)に溶解し、 10%パラジウム 炭素（80 mg)を加え、水 素雰囲気下室温で 2日間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、溶媒を留去するこ とにより 5-ァミノ- 1,4-ジヒドロべンゾ [d][l, 3]ォキサジン- 2-オン（204 mg, 83%)を得た。 ESIMS m/z: [M+H]+ 165.
実施例 1
[0200] (E)-l- (チオモルホリノ)- 5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]ペンタ- 2,4-ジェン- 1-オン (化合物 1)
化合物 b (97 mg, 0.25 mmol)を塩化チォ -ル（2 mL)に溶解し、 2時間加熱還流した 。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタン (2 mL)に溶解し、チオモルホリン（ 0.030 mL, 0.30 mmol)とトリエチルァミン（0.052 mL, 0.38 mmol)をカ卩え、室温で 4時 間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を 1 mol/L塩酸 、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、 溶媒を減圧留去し、残渣をジェチルエーテル Zへキサンで再結晶することにより、化 合物 1 (84 mg, 71 %)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 2.63—2.66 (m, 4H), 3.88—3.91 (m, 4H), 6.58 (d, J = 14.7
3
Hz, IH), 6.91 (d, J = 11.6 Hz, IH), 7.30 (dd, J = 11.6, 14.7 Hz, IH), 7.32 (d, J = 8. 1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); APCIMS m/z: [M+H]+ 472.
実施例 2
[0201] (E)- 5,5-ジフエ-ル -1- (チオモルホリノ)ペンタ- 2,4-ジェン -1-オン（化合物 2)
実施例 1と同様にして、化合物 cから化合物 2を得た。
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 2.61-2.65 (m, 4Η), 3.89 (brs, 4H), 6.46 (d, J = 14.7 Hz,
3
IH), 6.81 (d, J = 11.6 Hz, IH), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.26-7.34 (m, 5H), 7.34-7.42 (m , 4H); APCIMS m/z: [M+H]+ 336.
実施例 3 -Ζτΐ '{ΗΖ 'ω) VL-ZVL '(Ηΐ '^Η Ζ·ΐΐ = f 'Ρ) 8Γ9 '(Ηΐ '^Η V \ = f 'Ρ) ZV9 '(Hf
's-iq) 68·ε 'ω) S9 — '(Η6 'S) SS'I '(Η6 'S) SS'I： C^w g 'ειοαο) H N HT
)ベ -卜べェ 、— ^ベ (,fi ¾ ^)— ΐ— ( -ェ ^ :— S'S— (3) [S020]
9 m
-fOf +[H
+n]： z/ui S IDdV -ΟΛΖ 'm) 6S"Z-9S"Z '(Ηΐ '^Η V \ '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) \ΖΊ ΗΖ 'ω) 0
Ζ-Ι-ΐτΐ '{ΗΖ 'ω) '{ΗΖ '^) ΓΖ— ΐΐ·Ζ '(Ηΐ '^Η 9·ΐΐ = f 'Ρ) 8Γ9 '(Ηΐ '^Η
= f 'ρ) os'9 'ω) 06·ε- 8·ε 'ω) ^z-z^z： ( a g ' IOQD) 醒 HT
(s呦
^ ベ —卜べェ 、— ^ベ (,ίί ¾ ^)— ΐ— ( -ェ crn^— S'S— (3) [W)S0]
•W)S +[H+ ]： z/ui S IDdV： (HI
<ZH -fl '9·ΐΐ = f 'PP) WL '(H8 L-^VL '(HI '^H 9·ΐΐ = f 'Ρ) 08·9 '(Ηΐ '^Η
= f 'ρ) ΐ6·ε— 88·ε '(H 'ω) ^ζ-ζ^ζ： C^w g 'ϋαο) H N HT
(^j^ べ - 1- べェ; ^- ベ [ -ェ ( 、 ^E i^l / fH)- S'S- (,fi ¾ ^)- ΐ- (3) [S020]
f +[H+ ]： z/ui S IDdV： (Ηΐ 'ω) 69"Z-Z9"Z '(HS 'ω) 09"Z-9S"Z '(HS 'ω) 9^" -S^" ' (Ηΐ 'ω) 3ε· -2ε· '(Ηΐ 'ZH S'W '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) 92"Z '(Ηΐ 'ZH 9·ΐΐ = f 'Ρ) ΐ6·9 '(Ηΐ
'ΖΗ = f 'Ρ) 6S"9 's-iq) 06·ε 'ω) wz-z^z： ( d g ' IOQD) 醒 HT
-べェ - ベ [ -ェ ( ^ ci / fH)- S] - S'S- (,fi ¾ ^)- ΐ- (3) [2020] .00l790/.00Zdf/X3d IP I 08..00/800Z OAV 7.26 (m, 2H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 11.7, 14.7 Hz, 1 H); APCIMS m/z: [M+H]+ 448.
実施例 7
[0206] (E)-l-(l-ォキソチオモルホリン- 4-ィル) -5, 5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]ぺ ンタ- 2,4-ジェン -1-オン（化合物 7)
(E)-l- (1,1-ジォキソチオモルホリン- 4-ィル) -5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル ]ペンタ -2,4-ジェン -1-オン（化合物 8)
化合物 1 (124 mg, 0.263 mmol)をジクロロメタン（3 mL)に溶解し、氷冷下、メタクロ口 過安息香酸 (92 mg, 0.526 mmol)を加え、室温で 7時間攪拌した。反応混合物に 1 m ol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を水、飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /メタノール = 10/1)で精製し、化合物 7 (58 mg, 44%)と化合物 8 (67 mg, 52%)を得た。
化合物 7
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 2.63-2.73 (m, 2H), 2.83-2.87 (m, 2H), 3.99 (brs, 4H), 6.
3
59 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 4H), 7.33 (dd, J = 11.6, 14.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H); APCIMS m/ z: [M+H]+ 488.
化合物 8
JH NMR (CDC1 , δ ppm): 3.05—3.08 (m, 4H), 4.11 (brs, 4H), 6.60 (d, J = 14.5 Hz,
3
1H), 6.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 4H), 7.37 (dd, J = 11.6, 14.7 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H); APCIMS m/z: [M- H]— 502. 実施例 8
[0207] (E)-l- [4- (3-クロ口ピリジン- 2-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] -5,5-ビス [4- (トリフルォロメチ ル)フエ-ル]ペンタ- 2,4-ジェン -1-オン（ィ匕合物 9)
実施例 1と同様にして、チオモルホリンの代りに 4-(3-クロ口ピリジン- 2-ィル)ピぺラジ ンを用い、化合物 bから化合物 9を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 3.38 (brs, 4H), 3.76—3.83 (m, 4H), 6.66 (d, J = 14.5 Hz,
§
〕60s
Figure imgf000151_0001
一() ()。 9。ρ 1 ΐ ε69ΐΐ SS93899ΐ 9ΐΗΗ f Η憂 Η : = =：s§ ίdsΖ - - - -.. 寸 ΐ z.
)(( J( J v siv 6ΐ 8898ΐ 0S8ΐ∞ε∞dΗSSΗΗ 3ζ ：ssI- - - - -....· IDdV '(Ηΐ 's) ΓΟΐ '(HS 'ω) WL-WL '(HS 'ω) 8Z"Z-SZ"Z '(Ηΐ 'ω) 69· -99 '(Η2
'ΖΗ Z'S = f 'Ρ) 9S"Z ΗΖ 'ΖΗ Z'S = f 'Ρ) OS'Z '(Ηΐ '^Η 9·ΐΐ = f 'Ρ) SS" '(Η2 'ω) 6S
"Z-82"Z '(Ηΐ 'ω) Ζτΐ-^ΥΙ '(Ηΐ '^Η ^ΐ '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) ΟΓΖ '(Ηΐ '^Η ^ΐ = ΓΡ) 9
8·9 '(Η2 'ΖΗ 8·9 = f LVf '(HS '^Η 8·9 = f ΐ ·ΐ ： ( d 9 ' oS O) 醒 Ητ
。 W呦^ 呦^ 呦^ 、 工^^べ
— [ / ェ ( ^ ci / fH)— S'S—( / — ΐ—ペ ^^ ェ— Z)— N— (3) [2 ISO]
•90S+[H+ ]： z/ui S IDdV： (HI 's) 98·6 '(Η2 '^Η 2"8 = f 'Ρ) 68"Z '(Η2 'ZH 2"8 = f 'P) SZ'Z '(HS ^L-LVL '(Ηΐ '^Η 9·ΐΐ = f 'Ρ) TS"Z ' (HS 'ω) S2- -80" '(Ηΐ 'ZH Ζ· ΐ '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) '(Ηΐ '^Η Ζ· ΐ = f 'Ρ) 29"9 '(Ηΐ
'ω) I(TS— 86· ΗΖ 'ω) ΐ9·ε— SS'S '(Η2 'ω) 9L'Z~ZL'Z -(mdd 9 ' oS O) Η Ν Ητ
。 ει呦^ 呦^
'S— [ / ェ ( ^ ci / fH)— S'S— [ / ェ ( ^エ 、^ 、 — S)— ¾— N— (3) [ΠΖΟ
Figure imgf000152_0001
•8TS +
[Η+ ]： z/ui S IDdV -0ΛΖ 'ΖΗ Z'S = f 'Ρ) OL'L ΗΖ 'ΖΗ Z'S = f 'Ρ) 8S"Z HZ 'ω) OS
-L-LVL '(HI 'ZH 9'fl '9·ΐΐ = f 'PP) 8S"Z '(H9 SS '(HI 's) i '(HI '^H
9·ΐΐ = f 'Ρ) ΐ6·9 '(Ηΐ 'ZH 9· ΐ = f 'Ρ) Z'9 '(Η6 <s) OS"! ： (^dd 9 つ αつ） H N HT
ベ - ェ ( ^ cl / fH)- S'S- ( / ェ ^ :-お- - N- (3) [0Ϊ20]
•SIS IH+ ]
L00 90/L00ZdT/13d 09 V 08..00/800Z OAV 9·ΐΐ = f 'Ρ) TS"Z ΗΖ 'ω) ^L-ZVL '(Ηΐ 'ΖΗ 6· ΐ '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) WL '(Ηΐ '^Η 6· ΐ = f 'Ρ) ε9·9 '(Ηΐ 'ω) SS'S- OS'S '(Η2 'ω) 0S' -6 ' ： ( d g ' oS O) 醒 HT
'S— [ / ェ ( ^ ci / fH)— S'S— [ / ェ ( ^ ^^ 、 — S)— ¾— N— (3) [ 1Z0
- £ +[H+ ]： z/ui Sm
DdV： (HI 's) ε·0ΐ '(Η2 'ZH ε·8 = f 'Ρ) 06"Z '(Ηΐ 'ω) S8"Z-08"Z '(Η2 '^Η ε·8 = f 'Ρ)
SZ'Z ΗΖ 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) WL ΗΖ 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) SVL '(Ηΐ '^Η 9·ΐΐ = f 'Ρ) SS"Z '( Η2 'ω) Ϊ2- -9Γ '(Ηΐ 'ZH VW '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) 30"Ζ '(Ηΐ 'ω) 90· - 00 '(Ηΐ '^Η Ζ· ΐ = f 'Ρ) 8 ·9 '(Ηΐ 's) '(Η2 ZVZ '(Η9 <s) εΐ·ΐ： ( d g ' oS O) 醒 HT
。 9ΐ呦^ 、 ¾i¾ベ fi- (
(9ΐ呦^：] 、 エ ^べ — s—[ / -ェ
( ^ / (H)- s's -[ / ェ ( ΰ : ^ - ^^ 、 - s)- ¾- N- (3)
Figure imgf000153_0001
'Ζ£ βΛ+Vi]： z/ui S IDdV '(Ηΐ 's) LV6 HZ 'ΖΗ Z'S = f 'P) 68"Z HZ 'ZH Z'S =
f 'P) SZ"Z '(H2 'ZH Z'S = f 'P) WL HZ 'ZH Z'S = f 'P) SVL '(HI '^H 9·ΐΐ = f 'P)
82"Z '(Ηΐ 'ω) εζ· -ΐζ· '(Ηΐ '^Η U \ '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) S0"Z '(Η2 'ω) Ζ0· - 06·9 '(Ηΐ ' ΖΗ Ζ· ΐ = f 'Ρ) 89·9 '(Ηΐ 'ω) Ϊ8· -6Γ '(Ηΐ 'ω) 88Τ-Ζ8Τ '(HS 'ω) ^Z-ZVZ '(Ηΐ
'ω) 9^"2-8S"2 '(Ηΐ 'ω) 88"T-S8"T '(Ηΐ 'ω) ΐ9·ΐ— SS'I： C^W g ' p-OS O) H N HT
(SI呦^：] 、 エ ^べ — s—[ / -ェ ( ^
Figure imgf000153_0002
[ST 20]
•9SS JH+ ]： z/ui sn
L00 90/L00ZdT/13d V9V 08..00/800Z OAV L '(Ηΐ 'ZH Vll = f 'P) ZO"Z '(HI '^H U \ = f 'Ρ) 08·9： ( d g ' p-OS O) 醒 HT
Figure imgf000154_0001
ェ ベ — [ / ェ ( ^ ci / fH)— S'S—( / — S—ベ ίί,^Ρ)— N— (3) [8 ISO]
' 09 +[H+
Vi]： z/ui S IDdV： (HI 's) ε·0ΐ '(Ηΐ 's) Ζ0·8 HZ 'ΖΗ Z'S = f 'Ρ) 06"Z HZ 'ΖΗ Z'S
= f 'P) LVL '(HS S6"Z-SZ"Z '(HZ S^L-LVL '(HI '^H 9·ΐΐ = f 'Ρ) '(Ηΐ '
ZH m '9·π = f 'pp) zvL '(HI 'ZH m = f 'ρ) 8·9： ( a g ' p-os^a) 醒 HT 措 ^w ^m-^ ^。 >n# ^翻 si、 ¾累 ^m^(omm ΤΘ ' ODACI
^iy^ ^ :、止^^、つ (ιω ε)νι^α¾θοωιιι s o 08)ΟΪ呦 ^
( ^ ci / fH)- S'S -[ / - ΐ -ペ (^^ / ¾ )- Ζ]- Ν- (3) [ Ϊ20]
•SIS jH+n ： z/ui S IDdV： (HI 's) 9 ΐ '(Ηΐ 'ω) 8·8— S8'8 '(Ηΐ 'ω) 8 ·8 - ·8 '(Ηΐ 'ω) 82"8-S2"8 '(HS 'ω) C6"Z-T6"Z '(HS 'ω) 8Z"Z-^Z"Z '(Η2 '^Η ΐ·8 = f 'Ρ
) 9S'Z '{ΗΖ 'ΖΗ ΐ·8 = [ 'Ρ) IS'Z '(Ηΐ 'ω) ZV L-^ L '(Ηΐ '^Η Ζ·ΐΐ = f 'Ρ) ΓΖ '(Ηΐ ' ZH m 'Γΐΐ = f 'ΡΡ) ZYL '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ· ΐ = f 'Ρ) 39"9： ( d g ' p-OS^a) 醒 HT
Figure imgf000154_0002
ェ ベ - [ / ェ ( ^ ci / fH)- S'S -( / - Z-ベ ίί,^Ρ)- N- (3) [9 ISO]
Li m
DdV： (HI 's) 09·6 HZ 'ZH Z'S = f 'P) 68· HZ 'ZH Z'S = f 'P) SZ'Z '(Ηΐ 'ω) W L- SS'Z HZ 'ZH Z'S = f 'P) WL HZ 'ZH Z'S = f 'P) SVL '(Ηΐ 'ω) ZVL-OVL '(HI '^H
L00 90/L00ZdT/13d Z9V 08..00/800Z OAV ) L^L-WL '(HS Z^L-WL '(Ηΐ 0VL- ^L '(Ηΐ '^Η ·ΐΐ = f 'Ρ) 6ΓΖ '(Ηΐ ' ΖΗ 8'W = f 'ΡΡ) ΐΟ"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ 8'W = f 'Ρ) ΖΖ'9： (^dd 9 ' oS O) Η Ν ΗΤ
Figure imgf000155_0001
ェ ベ — [ / ェ ( ^ ci / fH)— S'S—( / ェ , ^ S)— N— (3) \ΖΖϋ\ zz m
•I0S +[H+ ]： z/ui S IDdV '(HS '^H Z"8 = f 'P) OL'L HZ 'ZH Z"8 = f
'P) 09"Z '(HI 'ZH Vfl 'Vll = f 'PP) 8S"Z '(Η8 'ω) ε ' - 6 '(Ηΐ 's) 6ΓΖ '(Ηΐ '^Η
·ΐΐ = f 'Ρ) 26"9 '(Ηΐ 'ZH Vfl = ί 'Ρ) 0ε·9 '{HZ <s) ： g 'ϋαθ) H N Ητ
Figure imgf000155_0002
[ / ェ ( ^ ci / fH)- S'S -[ / ェ ( ^ , )- ¾- N- (3) [0220]
Figure imgf000155_0003
S IDdV： (HI 's) 98·8 '(HS '^H 0·8 = f 'P) SZ"Z '(HS '^H 0·8 = f 'P) 29"Z '(HI 's) ΐ
9"Z '(HI 'ZH L-fl 'Vll = f 'PP) 9S'Z '(HS '^H 0·8 = f 'P) S^" '(HS '^H 0·8 = f 'P)
WL '(HI 'ZH Vll = f 'P) LO'L '(HI '^H V \ = f 'Ρ) 08·9： ( d g ' \ Q ) 醒 HT
。 呦^ 呦^
/— 、 、 ^ [ ε'ι],^ - ベ fi,^ ^,^ - s
Figure imgf000155_0004
iiz ^)、 エ^^べ —
S—[ / -ェ ( ^ ci / fH)— S'S—( / — S— /— 、 ; ^ ^ [ ε'ΐ])— N— (3) [6 ISO] oz m
•SIS +[H
+n]： z/ui S IDdV： (HI 's-iq) SS'OI '(HI 's) ΐε·6 '(Ηΐ 'ZH Γ9 = f 'P) SS'8 '(HI '^H
8"Z = f 'Ρ) 8Γ8 '(HI 'ZH Γ9 = f 'P) ZO'S '(HI '^H 8"Z = f 'P) S6"Z '(HS '^H 0·8 = f 'P) ZL'L HZ 'ZH 0·8 = f 'P) 09"Z '(HS '^H 0·8 = f 'P) 6S"Z '(HS '^H 0·8 = f 'P) IS' .00l790/.00Zdf/X3d 891- 08..00/800Z OAV ) ZS'Z '(Η2 'ω) £9'L-1 'L '(ΗΖ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) 6VL '(Ηΐ '^Η S'll = f 'Ρ) ΙΖ' I '(Ηΐ '
ΖΗ 'S'II = f 'ρρ) erz '(HI '^H S'W = f 'ρ) ε9·9 -(mdd 9 ' os^a) 醒 HT
Figure imgf000156_0001
ェ ベ - [ / ェ ( ^ ci / fH)- s's -( / - ε-ベ fi,^)- N- (3) zzo\ τβ +[H+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's) Z'Ol
'(Ηΐ 'ω) 99·8— S9'8 '(Ηΐ 'ω) OS'8— 6Γ8 '(Ηΐ 'ω) ΐ0·8- 00·8 '{HZ 'ΖΗ S'8 = f 'Ρ) 98· Ζ '(Η2 'ΖΗ Z'S = f 'Ρ) ZL'L ΗΖ 'ΖΗ Z'S = f 'Ρ) WL ΗΖ 'ΖΗ Z'S = f 'Ρ) 9VL '(Ηΐ ' ΖΗ Ζ·ΐΐ = f 'Ρ) ε^· '(Ηΐ 'ΖΗ m 'Ζ·ΐΐ = f 'ΡΡ) 60"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ· ΐ = f 'Ρ) 9S.9 '(Η
ΐ 'ω) ore-zo"s '(HS 'ω)
Figure imgf000156_0002
° 呦^ 呦^ ヽ ¾ί¾ベ fi
( ^ ΰ、 ¾- s- -
Figure imgf000156_0003
-ェ ( ^ ci / fH)- S'S -[ / - ε -ベ;^ fi ( ^ 、^ ci、 ¾- S]- N- (3) [ZZZO
"8 ^+[H+ ]： z/ui S IS3： (HI 's) 98·8 '(Η2
'ZH Γ8 = f 'P) ZL'L HZ 'ΖΗ Γ8 = f 'Ρ) Ϊ9"Ζ '(Ηΐ 's) S'Z '(HI '^H S'W 'Ζ'ΐΐ = f ' pp)
Figure imgf000156_0004
'(HI ΖΓΖ-ΪΓΖ '{ηζ zo"z-oo-z '(HI 'ZH ζ·π = f 'P) 26"9 '(Ηΐ 'ω) 06·9— 8·9 '(Ηΐ '^Η = f 'Ρ) ε·9： (^dd 9 つ αつ） H N Ητ
^、、 ¾r¾/—,ェ , ^ — ) 6)¾·ο)ベ ίί,^^,^ — s
Figure imgf000156_0005
ベ — [ / ェ ( ^ ci / fH)— S'S—( / ェ ^^ 、 — S)— Ν— (3) \_ΖΖΖϋ\
-fff IH-V]： z/ui S
IS3： (Ηΐ 'ω) C6"Z-06"Z HZ 'ZH S'8 = f 'P) fS'L HZ 'ZH S'8 = f 'P) OL'L '(Ηΐ 'ω
L00 90/L00ZdT/13d 9V 08..00/800Z OAV /vu/ O /-00 oz-ooifcld 08/-/-0080SAV 991·
+〔)( J( Vεΐ SSヨΐ 8686∞ΐ 8989∞3ΗI3 gΗΗ+：Ss|| - - - ......
Z〔 (丫 U (丫() s§ ^≥, Yヽ寸a9^ss丄 λ N3K:-ヽ Uヽ,ヽヽヽ〜H I-lI- -
一()() C) gpp 1ΐπ S9ΐ寸 ΐ38ΗH s fΗH z f N H = =：SSZZ - - - - - - --..
〕9S0
Figure imgf000157_0001
^奪 s 。
一)()() C) gppp P ΐΐ s寸 S9εOS fΗH fΗa έΝ H = =：SSZsI - - - - - - ,.
)(psΐ f zszH - -.
)p S8 H fZ = -.
()(pΐ 05ΐΗ fΗ - - - +〔) VS sivョHd：Ss -
〔 (丫 U ()() s§ ^≥,^ Λ/寸aヽε^ssΝ3K: /"/,//、H—-lι-- - (^呦 ^ ^ エ ^べ - S [ / -ェ ( ^ ci /
τ0 +[Η+η]： z/ui S IDdV '(Ηΐ 's) 60·εΐ '(Ηΐ 's)
62 Ϊ '(Ηΐ 's) ΐε·8 '(Η2 '^Η 0·8 = f 'Ρ) Ϊ6"Ζ '(HS 'ω) S8' - ΟΓΖ '{ΗΖ 'ΖΗ 0·8 = f 'Ρ
) 93"Ζ '(Η2 'ΖΗ 0·8 = f 'Ρ) OS'Z '(Ηΐ '^Η S'll = f 'Ρ) \Ζ' L ΗΖ 'ω) 82" -T2" '(Ηΐ
'ΖΗ 9'fl 'S'll = f 'ΡΡ) ΐΓΖ '(Ηΐ '^Η 9'fl = f 'Ρ) 28"9： ( d g ' p-OS O) 醒 HT
ヽ ¾r
¾ 一 ^ベ — HI — ) d w )ベ fi,^^,^ — s
Figure imgf000158_0001
S -[ / ェ ( ^ ci / fH)- S'S -( / - /— 、^ベ - Ηΐ)- N- (3) [6220] οε m
•I0S +[H+ ]： z/ui S IDdV： (HI 's) Γΐΐ '(Ηΐ 's) 88·6 HZ 'ΖΗ
Z'S = f 'Ρ) Ϊ6"Ζ HZ 'ΖΗ Z'S = f 'Ρ) SZ"Z '(Ηΐ '^Η ΓΖ = f 'Ρ) OL'L ΗΖ 'ΖΗ Z'S = f 'Ρ) SS'Z HZ 'ZH Z'S = f 'P) OS'Z HZ 'ω) W L-ZZ' L '(HI '^H Γ8 = f 'Ρ) ΓΖ HZ
'ω) 0rZ-S6"9 '(HI 'ZH = f 'Ρ) Ζ8·9 '(Ηΐ 's) 9： ( d 9 ' p-OS O) 醒 Ητ
Figure imgf000158_0002
(οε呦 、 ェ 、 ベ — [ / ェ ( ^ ci / fH)— S'S—( / — /—、 ベ )— N— (3) [8220]
+[H+ ]： z/ui SVi
IDdV： (HI 's) gZ'Ol '(HI 's) ZZ'6 '(HI '^H 6·9 = f 'P) S0'8 '(HS 'ω) 26"Z-Z8"Z '(HS
'ω) Ϊ8·Ζ— SZ'Z '(HS Z9'L-9VL '(HI '^H 9·ΐΐ = f 'P) 2S" '(HI '^H 8· ΐ 'ΖΗ 9·ΐ ΐ = f 'ΡΡ) ΐΓΖ '(Ηΐ 'ΖΗ 8· ΐ = f 'Ρ) S8"9 '(HS 9 ： ( d 9 ' p-OS O) 醒 HT
°
L00 90/L00ZdT/13d 991- 08..00/800Z OAV /vu/ O /-00 oz-ooifcld 08/-/-0080SAV Ζ9_·
HZ -
69.
)(p ss寸S fH = - -. +〔〕/s SOvHId+：s z • 〔 (丫 U (丫()〔〕 ^≥, Y^寸a2ΐε20 λ^ss z3K¾:ヽ Uヽ,ヽヽ UヽヽHH—-l 1l-
一)(() C) Qpp P 0寸S 9ΐΐοΐ 9寸 ΐ 99OSHΗH fSa H =：SSZιI - - - - - ,..
((εSΗH f - - +〔)()() vpO siv寸 οζΐΐ 086寸 8ΐ ¾∞SSHdΗH fΗ：s =sZs - - - - - - .....
Figure imgf000159_0001
〔 (丫 U (¾()〔〕 ^≥, Y ^寸asss λ^ssz3K¾:ヽ Uヽ,ヽヽ UヽヽHH—-llll-
一)() C) gppp Pΐ9πsΐΐ 89OSH fΗH fSa N H = =：SSZZI - - - - - - -·.
)()( J((Ρp ∞寸S S89寸 9寸ε S寸∞sΐ ΓHH fΓHSsΗΗ = =Zl l - - - - - -.
。v寸d-
〔 (丫 U (¾()〔〕 ^≥,寸aεε20^ssN3K K:ヽ Uヽ,ヽヽ UヽヽHH—-lI-- - vu/ /-00 o-ooifcld 08/-/-0080S
一)() C) gPPp Pΐπ 90ΐΐ 099OSH3 fΗH fa N H = =：SSZZI - - - - - - -·.
so
一( 99SH H -. ( J()PP 09ΐ gHSΗ f < - - () vp s SOvΐHIdΗ f+：s -
Figure imgf000160_0001
U (丫()〔〕エェ, ^ρ，，aヽ εΐΛ τεsoss N3sK^ヽヽ；,-lι- - $¾ ¾¾»エ ½ェn鼷η ^^ Wー，，レヽ εヽλS，ιI ,
一)() C) gPPPP P 6ΐ Oΐ 5ΐ∞ssOS3 fΗH f sa N H = =：SSZI - - - - -..
(ΐΗ - )p ΐ f - )(p 99 fH - -.
()(pSsΐ LH f szΗ - - -.
) vp謹。V εH d fζ：s -. 実施例 37
[0236] (E)-N-(l-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロキノリン- 5-ィル) -5,5-ビス [4- (トリフルォロメチ ル)フエ-ル]- 2, 4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 38)
実施例 10と同様にして、 5-ァミノイソキノリンの代わりに WO2005/016915記載の方 法に準じて調製した 5-ァミノ- 1-メチル -2-ォキソ -1,2-ジヒドロキノリンを用い、化合物 bから化合物 38を得た。
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 3.61 (s, 3H), 6.62 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 14.
6
9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.7, 14.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51-7.62 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 10.25 (s , 1H); APCIMS m/z: [M+H]+543.
実施例 38
[0237] (E)-N-(3-ヒドロキシ -1-メチル -1,2, 3,4-テトラヒドロキノリン- 5-ィル) -5,5-ビス [4- (トリフ ルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 39)
実施例 10と同様にして、 5-ァミノイソキノリンの代わりに WO2005/044802記載の方 法に準じて調製した 5-ァミノ- 3-ヒドロキシ- 1-メチル -1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを用 い、化合物 bから化合物 39を得た。
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 2.39 (dd, J = 8.4, 16.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 5.4, 16.5
6
Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.89 (dd, J = 8.0, 11.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 2.3, 11.0 Hz, 1H), 3.85-3.96 (m, 1H), 4.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.58-6. 70 (m, 2H), 6.90-7.06 (m, 2H), 7.26 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 9.43 (s,
1H); APCIMS m/z: [M+H]+547.
実施例 39
[0238] (E)-N- (1,3-ジォキソ- 2,3-ジヒドロ- 1H-イソインドール- 4-ィル) -5,5-ビス [4- (トリフル ォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 40)
実施例 10と同様にして、 5-ァミノイソキノリンの代わりに 4-ァミノ- 1,3-ジォキソ -2,3- ジヒドロ- 1H-イソインドールを用い、化合物 bから化合物 40を得た。
〕6ε20
§
Figure imgf000162_0001
5§
一)() s) C) QPPρ P ΐ 60ΐ寸 ΐ996ε寸OS fΖΗΗ ζ f Sa H = =：SSΖSI - - - - - ,....
寸 ΐΐ ζ3 s -.. .88 (s, IH), 10.66 (s, IH); APCIMS m/z: [M+H]+517.
実施例 43
[0242] (E)- 5,5-ジフエ-ル- N- (イソキノリン- 5-ィル) -2,4-ペンタジェナミド（化合物 44)
実施例 10と同様にして、化合物 cよりィ匕合物 44を得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 6.29 (d, J = 14.8 Hz, IH), 6.84 (d, J = 11.5 Hz, IH), 7.2
3
2-7.25 (m, 2H), 7.32 (s, 5H), 7.38-7.42 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 11.5, 14.8 Hz, IH), 7.56-7.62 (m, 3H), 7.79-7.82 (m, IH), 8.20-8.22 (m, IH), 8.54-8.56 (m, IH), 9.25 (s, IH); ESIMS m/z: [M+H]+ 377.
実施例 44
[0243] (E)-N- (イソキノリン- 5-ィル) -5,5-ビス [6- (トリフルォロメチル)ピリジン- 3-ィル] -2,4-ぺ ンタジェナミド (化合物 45)
実施例 10と同様にして、化合物 hより化合物 45を得た。
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 6.94 (d, J = 14.8 Hz, IH), 7.12 (dd, J = 11.4, 14.8 Hz
6
, IH), 7.57 (d, J = 11.4 Hz, IH), 7.67 (t, J = 7.9 Hz, IH), 7.90—7.98 (m, 5H), 8.09— 8.13 (m, 3H), 8.56 (d, J = 5.9 Hz, IH), 8.75 (s, IH), 8.92 (s, IH), 9.33 (s, IH); AP CIMS m/z: [M+H]+ 515.
実施例 45
[0244] (E)-N- (イソキノリン- 5-ィル) -5,5-ビス [3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジ ェナミド (化合物 46)
実施例 10と同様にして、化合物 dより化合物 46を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 6.39 (d, J = 15.0 Hz, IH), 6.92 (d, J = 11.6 Hz, IH), 7.3
3
6-7.47 (m, 4H), 7.42 (dd, J = 11.6, 15.0 Hz, IH), 7.56-7.63 (m, 6H), 7.68-7.71 (m, IH), 7.82-7.85 (m, IH), 8.18 (s, IH), 8.55—8.58 (m, IH), 9.26 (s, IH); ESIMS m/z: [M+H]+ 513.
実施例 46
[0245] (E)-N- (イソキノリン- 5-ィル) -5,5-ビス [4- (トリフルォロメトキシ)フエ-ル]- 2,4-ペンタジ ェナミド (化合物 47) 実施例 10と同様にして、化合物 eより化合物 47を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ppm): 6.33 (d, J = 14.9 Hz, IH), 6.83 (d, J = 11.8 Hz, IH), 7.1
3
7-7.20 (m, 2H), 7.27-7.33 (m, 6H), 7.49 (dd, J = 11.8, 14.9 Hz, IH), 7.56-7.64 (m, 3H), 7.82-7.85 (m, IH), 8.21 (s, IH), 8.56—8.58 (m, IH), 9.27 (s, IH); ESIMS m/z: [M+H]+ 545.
実施例 47
[0246] (E)- 5,5-ビス (4-クロ口フエ-ル)- N- (イソキノリン- 5-ィル) -2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合 物 48)
実施例 10と同様にして、化合物はり化合物 48を得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 6.31 (d, J = 14.9 Hz, IH), 6.80 (d, J = 11.7 Hz, IH), 7.1
3
4-7.32 (m, 6H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 11.7, 14.9 Hz, IH), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.81-7.84 (m, IH), 8.20 (s, IH), 8.55—8.57 (m, IH), 9.26 (s, IH); ESIMS m/z: [M+H]+ 445.
実施例 48
[0247] (E)- 5,5-ビス (4- tert-ブチルフエ-ル)- N- (イソキノリン- 5-ィル) -2,4-ペンタジェナミド（ 化合物 49)
実施例 10と同様にして、化合物 gより化合物 49を得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 1.33 (s, 9Η), 1.36 (s, 9H), 6.26 (d, J = 14.5 Hz, IH), 6.8
3
1 (d, J = 11.7 Hz, IH), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.25-7.43 (m, 6H), 7.54-7.63 (m, 3H), 7 .59 (dd, J = 11.7, 14.5 Hz, IH), 7.79-7.82 (m, IH), 8.22-8.24 (m, IH), 8.54—8.56 ( m, IH), 9.25 (s, IH); ESIMS m/z: [M+H]+489.
実施例 49
[0248] (E)-N- (イソキノリン- 5-ィル) -5,5-ビス (2-メチルフエ-ル)- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合 物 50)
実施例 10と同様にして、化合物はり化合物 50を得た。
JH NMR (CDCl , δ ppm): 2.08 (s, 3Η), 2.25 (s, 3H), 6.23 (d, J = 14.8 Hz, IH), 6.5
3
5 (d, J = 11.5 Hz, IH), 7.12-7.22 (m, 8H), 7.37 (dd, J = 11.5, 14.8 Hz, IH), 7.56-7. 62 (m, 3H), 7.79-7.82 (m, IH), 8.21-8.23 (m, IH), 8.54-8.56 (m, IH), 9.25 (s, IH); /vu/ O /-00 oz-ooifcld 08/-/-0080SAV ε9 _■
+〔≤/o寸SsHi SI3：s z • φ)() ()()〔〕¾ェ,^ Λ， /aヽ60^ssN3 K:ヽ UヽヽH l-l----
Figure imgf000165_0001
一()()() C) Qp Pΐ寸 ΐ 699ε∞ε2ε 2ε2OS LΗH z fΗΗa H =：SSZssI - - - - - - - ,....
〕ム,^ /aヽ020^ssN33K:ヽ U uヽH--l----
- - - -..
1 - - - - -..
= =ZZ - - - - - -....
+〔〕)() v§ siv nΐ IHdΗ：sss - - - . ) (¾() s§ ^^, zヽaN^ss3K:clヽ U,H-- l-l-- () C) Qp Pΐ寸 ΐ 89OSΗH s fa H =：SSZI - - - ,..
(S 0H卜 - )() v謹。V οεοΐΐH dΗ：sss - - - ..
()()〔〕 ^，p,/ヽassoN^ss3 K ^:ヽ U,H---l--
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000166_0002
[SS20]
99 m
'LZf +[
H+ ]： z/ui S IDdV： (HI 's) Ζΐ ΐ '(Ηΐ 's) ΐε·6 '(Ηΐ '^Η 0·9 = f 'Ρ) S'8 '(Ηΐ '^Η
6"Ζ = f 'Ρ) εΐ·8 '(Ηΐ 'ΖΗ 0·9 = f 'Ρ) 66· '(Ηΐ '^Η 6"Ζ = f 'Ρ) Ζ6Ί '(Ηΐ '^Η 6"Ζ = f
S9"Z '(Η2 'ΖΗ 6·8 = f 'Ρ) 62"Ζ '(Ηΐ '^Η 8· ΐ '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) ^" '(Η2 '^Η 6·8 = f
'Ρ) εΓ '{ΗΖ 'ΖΗ 6·8 = f 'Ρ) 30"Ζ '(Η2 'ΖΗ 6·8 = f 'Ρ) S6'9 '(Ηΐ '^Η 9·ΐΐ = f 'Ρ) S6" 9 '(Ηΐ 'ΖΗ 8· ΐ = f 'Ρ) Ζ9·9 '(HS £S'£ '(HS 8 Τ： ( d g ' p-OS O) 醒 HT
(9S呦^ 、 ^ エ ^べ S—( / ェ 、^EH — S'S—( / — S—ベ fi,^ )— N— (3) [f Z0
'LZf +[H+ ]： z/ui S n\DcN： (HI 's) 9ε·0ΐ '(Ηΐ 'ZH Ζ = f 'P) Z£'6 '(HI '^H Γ9 = f 'P) SS'8 '(HI '^H 8
•L = f 'Ρ) ΐΐ·8 '(H 'ω) WT8- 16 '(Η2 '^Η 8·8 = f 'Ρ) Ζ8"Ζ '(Ηΐ '^Η 8"Ζ = f '；) 99"Z
ΗΖ 'ΖΗ 8·8 = f 'Ρ) 2S" '(Η2 '^Η S'8 = f 'Ρ) 9^" '(Ηΐ '^Η ·ΐΐ = f 'Ρ) 8S"Z '(Ηΐ
'ΖΗ Ζ· ΐ Vn = f 'ΡΡ) Ζ0"Ζ '(Ηΐ 'ZH m = f 'Ρ) 98·9： ( d g ' p-OS O) 醒 HT
(ss呦
^^ )、 ^ ェ; ^ ベ — s—( / — s—ベ fi,^ )— N—( ェ , ^— — s's— (3) [SSSO] τι +[Η
+η]： z/ui S IDdV '(Ηΐ 's) 0ΐ '(Ηΐ 's) ΐε·6 '(Ηΐ '^Η Z'S = f 'Ρ) S'8 '(Ηΐ '^Η Ζ
"Ζ = f 'Ρ) ΐΐ·8 '(Ηΐ 'ZH Z'S = f 'Ρ) Ζ6"Ζ '(Ηΐ '^Η ·8 = f 'Ρ) S6"Z '(Ηΐ '^Η Ζ"Ζ = f ' ¾ S9"Z '(Η0ΐ 'ω) - '(Ηΐ 'ZH ·εΐ = f 'Ρ) 9： ( d g ' p-OS O) 醒 Ητ
L00 90/L00ZdT/13d 9V 08..00/800Z OAV (09呦 ^^ 、 ^ エ ^べ — [ - ェ ( ^ / (H)— ]— S— ( / — ε—ベ;^ fi )— S—( / — S—ベ
Figure imgf000167_0001
[8S20]
69 m
' βΛ+η]： z/ui S IDdV '(Ηΐ 's) 6ΖΌΙ '(Ηΐ 's) Ζ£'6 '(Ηΐ '^Η 0·9
= f 'Ρ) SS'8 '(Ηΐ 'ΖΗ S'Z = f 'Ρ) ZVS '(Ηΐ '^Η 0·9 = f 'Ρ) 86"Ζ '(Ηΐ '^Η 2"8 = f 'Ρ)
WL ΗΖ 'ΖΗ Z'S = f 'Ρ) SZ'Z '(Ηΐ '^Η 6"Ζ = f '；) 99"Z '(HS 'ω) 8S"Z-6^"Z '(H 'ω)
9Z'L-9VL '(Ηΐ 'ZH = f 'Ρ) ΐ8·9： (^dd 9 ' p-OS O) H N Ητ ·0ο 311-^11： dm
(6Si¾^»、 エ ^べ —
S—[ / ェ ( ^ cl / fH)— ]— S— / ェ — S— ( / — S—ベ fi,^ )— N— [ZS20]
Figure imgf000167_0002
•96 +[H+ ]： z/ui S IDdV '(Ηΐ 's) ε ·6 HZ 'ΖΗ Z'S = ΓΡ) ΐ
Ζ·Ζ ΗΖ 'ΖΗ Z'S = f 'Ρ) 8S"Z ΗΖ 'ΖΗ Z'S = f 'Ρ) 9VL HZ 'ΖΗ Z'S = f 'Ρ) 8S"Z '(H ΐ 'ZH Ζ·ΐΐ = f 'Ρ) 6ΓΖ '(HI 'ZH 'Ζ'ΐΐ = f 'PP) S0"Z '(HS Z£'L-LS'9 '(HI ' ZH -fl = f 'Ρ) 9·9 '(Ηΐ 'ω) 08·ト 6Γ '(Ηΐ 'ω) 88Τ-98Τ '(HS 'ω) 8 —^ '(Ηΐ
'ω) WZ-WZ '(Ηΐ 'ω) 88·ΐ— S8'I '(Ηΐ 'ω) ΐ9·ΐ— SS'I： C^W 9 ' p-OS O) H N HT
Figure imgf000167_0003
[9S20]
•^SS+[H+ ]： z/ui S IDdV： (HI 's) 9S"6 '(HI
<s) 68·8 '(Ηΐ 's) '(HS 'ω) 0Γ8- S0'8 '(Η2 'ω) ½"Z-88"Z '(HI '^H 9·ΐΐ = f 'P)
IS'Z '(Ηΐ 'ω) ^· -ΐ2· '(Ηΐ 'ZH O'SI '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) ZO'L '{HZ 60· - ΐ6·9 '(Ηΐ ' ZH O'SI = f 'Ρ) ΖΓ9 '(Ηΐ 'ω) ΐ8· -08· '(Ηΐ 'ω) 68T-98T '(HS 'ω) 68 - '(Ηΐ
'ω) WZ-^Z '(Ηΐ 'ω) 68·ΐ— 8·ΐ '(Ηΐ 'ω) 29·ΐ-93·ΐ： C^W 9 ' p-OS O) Η Ν Ητ
.00l790/.00Zdf/X3d 991- 08..00/800Ζ OAV f 'ω) eO"8-26" '(Η2 'ZH ·8 = f 'Ρ) Ϊ8"Ζ '(Ηΐ '^Η 0·8 = f ' ) ΟΓΖ '{ΗΖ 'ΖΗ VS = ί 'Ρ) WL '(HS 'ω) 8·9— 69·9 '(Ηΐ '^Η ST = f 'Ρ) SS'9： ( d g ' oS O) 醒 HT
(Z (^^)、 ^ エ ^べ — s—[ /
Figure imgf000168_0001
[Ϊ920]
• IS+[H+W]： z/ui S IDdV： (HI 's) εε·6
'(Ηΐ 's) 80·8 '(Ηΐ 'ZH Z'9 = f 'P) SS'8 '(HS ZY -WL HZ 'ΖΗ Γ8 = f 'P) 8Z"Z
'(HI 'ZH 8"Z = f Z9"Z '(HS '^H Γ8 = f 'P) WL '(Ηΐ '^Η S"U = f 'P) ^" '(HI ' ZH m 'S'll = f 'PP) 80"Z '(HI 'ZH V \ = f 'Ρ) 06·9： ( d g ' p-OS O) 醒 HT / fH)- 9]- S -[ / ェ ( ^ ci / fH)- ]- S- ( / - S-ベ fi ^ )- N- (Z 3S) [0920]
'9ff +[H+n}： z/ui S IDdV '(H ΐ 's) Z£'6 HZ 'ZH 6'f '9·ΐ = f 'PP) 8 '(Ηΐ '^Η 8·9 = f 'Ρ) SS'8 '(Ηΐ '^Η 0·8 = f
'Ρ) ΐΐ·8 ΗΖ 'ω) S6'L-f6'L ΗΖ 'ΖΗ Ζ'6 = f 'Ρ) LL'L '(Ηΐ '^Η Ζ·8 = f 99"Ζ ΗΖ
'ZH Ζ'6 = f 'Ρ) ZS'Z '(Ηΐ 'ZH Z\ = f 'Ρ) 9S"Z '(Η2 '^Η 6· '9·ΐ = f 'ΡΡ) \ΖΊ '(Ηΐ ' ΖΗ V91 Ί'ΖΙ = f 'ΡΡ) ΐΓΖ '(Ηΐ '^Η ·9ΐ = f 'Ρ) 98·9： ( d 9 ' p-OS O) 醒 Ητ
(i ^)、 ^ エ ^べ — [ -
Figure imgf000168_0002
[6S20]
09 m
'9ff +[H+ ]： z/ui S IDdV： (HI 's) εε·6 '(Ηΐ 'ZH 'Ζ·ΐ = f 'ΡΡ) 0Γ8 '(HI '^H 0·9 = f 'P) 9S"8
'(HI 'ZH Ζ·ΐ = f 'Ρ) 6 ·8 '(Ηΐ '^Η S'Z = f 'Ρ) ZVS HZ 66'L-f6'L HZ 'ΖΗ Γ8
= f 'P) SL'L HZ ZL'L-9VL '(HS 09· - SS'Z '(HI '^H 9·ΐΐ = f 'P) LZ' L '(HI ' ZH 6'fl '9·ΐΐ = f 'PP) fVL '(HI '^H V \ = f 'Ρ) Ζ8·9： ( d g ' p-QS Q) 醒 HT
L00 90/L00ZdT/13d 991· 08..00/800Z OAV •IS f +[H+ ]： z/ui S IDdV： (HI 's) OS T '(HI 's) εε·6 '(Ηΐ '^Η 0·9 = f 'Ρ) 9S'8 '(Ηΐ ' ΖΗ S"Z = f 'Ρ) ΐ·8 '(Ηΐ 'ΖΗ 0·9 = f 'Ρ) 66· '(Ηΐ '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) S6"Z Hf 'ω) 8Ζ"Ζ
-S9"Z '(HS 'ω) Ϊ9·Ζ— 8S'Z '(Ηΐ '^Η 0"3ΐ 'S'll = f 'ΡΡ) ΐ ·Ζ '(Ηΐ '^Η S'll = f 'Ρ) 9ΐ •Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ 8· = f 'Ρ) ΖΟΊ '(Ηΐ '^Η 0"3ΐ = f 'Ρ) ΐ8·9： ( d g ' p-OS O) 醒 HT
(99i¾J^»、 ^ エ ^べ — [ / ェ
( ^ ci / fH)— ]— S— ( / — ε—べェ ^)— S—( / — S—ベ
Figure imgf000169_0001
9 m
'I βΛ+Vi]： z/ui S IDdV： (HI 's) ΓΟΐ '(Ηΐ 's) εε·6 '(Ηΐ '^Η 0·9 = f 'Ρ) 93 •8 '(Ηΐ 'ΖΗ τΐ = ί 'Ρ) 9Γ8 '(Ηΐ '^Η 0·9 = f 'Ρ) 00·8 '(Ηΐ '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) 96"Ζ '(Ηΐ
'ΖΗ Γ3 '6 = f 'ΡΡ) ZS'L ΗΖ 'ΖΗ VS = f 'Ρ) 6ΓΖ '(HS 'ω) Wl-WL '(Ηΐ 'ΖΗ 0· 3ΐ 'Ζ'ΐΐ = f 'ΡΡ) 83"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ Γ3 'ST = f 'ΡΡ) 32" '(Ηΐ '^Η 'Γΐ = f 'ΡΡ) 8ΓΖ
'(Ηΐ 'ΖΗ Ζ·ΐΐ = f 'Ρ) εΓ '(Ηΐ 'ΖΗ O'SI = f 'Ρ) 98·9： (radd 9 ' p-OS O) Η Ν ΗΤ
。 S9呦^ wx呦 ^n^#^^oiP«^
(S9呦 ^^ 、 ^ エ ^べ — [ / ェ
( ^ ci / fH)— ]— S— ( / — べェ ^)— S—( / — S—ベ
Figure imgf000169_0002
[S920] m
' £ +[H+n]： z/ui S IDdV '(Ηΐ 's) 0S T '(Ηΐ 's) εε·6 '(Ηΐ 'ΖΗ 0·9 = f 'Ρ) 9S.8 '(Ηΐ '^Η 6·9 = f 'Ρ) 9Γ8 '(Η 'ω) ΐ0·8— 06· '(Η2 '^Η
8"Ζ = f 'Ρ) 8ΓΖ '(HS 'ω) 69"Z-Z9"Z '(Ηΐ '^Η ΐ· ΐ 'VII = ί 'ΡΡ) '(Ηΐ '^Η ·ΐ ΐ = ΓΡ) 2Γ '(Ηΐ 'ΖΗ ΐ· ΐ = f 'Ρ) ΐ8·9 '(Ηΐ 's) OS'9： ( d g ' p-OS O) 醒 HT
-ェ ( ^ ci / fH)— ]— S— ( / — ε—ベ S—( / — S—ベ
Figure imgf000169_0003
[2920]
'SS +[H+ ]： z/ui S IDdV
•(HI 's) 01 '(HI 's) εε·6 '(Ηΐ 'ZH 0·9 = f 'Ρ) 9S'8 '(Ηΐ '^Η S'Z = f 'Ρ) 6Γ8 '(Η .00l790/.00Zdf/X3d 19 V 08..00/800Z OAV vu/ /-00 o-ooifcld 08/-/-0080S 89 _■
〔〕Hf^Y/ヽヽ9S0SN23Sヽヽヽヽ U，HII--|
〕9920
Figure imgf000170_0001
SS0
〔〕8920 vu O /-00 o-ooifcld 08/-/-00AV 69 _■
一(( J() () g PS 90ΐ8989ε 9ε2OS LHΗ 3ΓΗa H：sddsΙI - - - - ,...
6920
一)()() C) gρp P εΐΐ εεΐ 69ε 6ε2OS ΓζΗH fΗa H =：SSZsI - - - - - ,....
(S∞ LH -.
)(p 86ΐ 9 fZΗ f - -.·
( ΌΐΐΗ -
Figure imgf000171_0001
( u () (丫() ^^Y/ヽ2rscsosN^ gz3 :ヽ,ヽヽヽヽll--1l
〔ェ^ W ,λ^:H,ヽ UH I 一)() C) 9ρρρ P 0ΐ02ΐ 90ΐ 0ΐ89OSΗ3 fΗΗ3 f Sa Ν Η = =：SS ΖΖI - - - - - -....
)((( J(p 9ΐ∞ 99ε ΐ9∞ζεΐ fΓΗH fΗ3H SζΗ = =Zι ι - - - - - - *.
8.
()( vε9 Sv εοΐΐΐΗIdΗΗ+：ss - - - ..
( u () (¾()〔 ^^Y/ヽrs 20sN^gz3:ヽ,ヽヽヽヽll-- Ill
^$^s〔ェ^ W ,λ^:H,ヽ UH I 一( J() C) 9ρ P∞εοΐΐ ΐ ε∞9OS zHSΗH fa H =：SSZIιI - - - - ... -6Lf+[u+n]： z/ui s iDdv '(Hi 's) ss'oi '(Hi 's) εε·6
'(Ηΐ 'ZH Z'S = f 'P) SS'8 '(HI '^H S'Z = f 'P) ZVS HZ 66'L-f6'L HZ 'ΖΗ ·8
= f 'Ρ) 9ΓΖ '(HI 'ZH 6"Z = f Z9"Z Hf 'ω) Ϊ9·Ζ— 9S'Z '(HS £'L~ Z'L '(HI ' ZH ΐ· ΐ 'Vll = f 'ΡΡ) LVL '(Ηΐ 'ZH ΐ· ΐ = f 'Ρ) S8"9： ( d 9 ' p-OS O) 醒 HT
(9 ^)、 ^ エ ^べ — [ / ェ ( ^ ci / fH)— ]— S— ( / — S—ベ fi,^ )— N—( / ェ crn^— — S— (Z 3S) [fLZO
•06， +[H+ ]： z/ui S IDdV： (HI 's) 9S T '(HI 's) '(H ΐ 'ZH 0·9 = f 'P) SS'8 '(HI '^H Γ8 'S'l = f '&Ρ) 9S"8 '(HI '^H 6·9 = f 'Ρ) 0Γ8 '(HI
'ZH S'l = f 90·8 HZ 86"Z-½"Z '(HI '^H 6"Z = f S8"Z '(HS 'ω) 6Z"Z-9Z"Z
'(HI 'ZH 6"Z = f 99"Z '(H2 '^H Γ8 = f 'P) 6S"Z '(HI '^H S'll = f 'P) 8S"Z '(HI ' ZH 9'fl 'S'll = f 'PP) ZVL '(HI '^H 9'fl = f 'Ρ) 88·9： ( d g ' p-OS O) 醒 HT
。 呦^： 呦^ " ^mu^o m
(^ ^)、 ^ エ ^べ — [ /
Figure imgf000172_0001
[SZ20]
-£9 +[H+ ]： z/ui S IDdV： (HI 's) OS T ' (HI 's) Z£'6 '(HI 'ZH 6"S = f 'P) SS'8 '(HI '^H Z' L = f 'Ρ) 2Γ8 HZ 'ω) 66"Z-S6"Z ' (H2 'ZH 9·8 = f 'P) 9Z"Z '(HI '^H 8"Z = f 99· '(Η2 '^Η VS = f 'Ρ) 9S"Z '(Η9 'ω)
OF -Sr '(Ηΐ 'ZH Z'£l = f 'Ρ) S8'9： (radd 9 ' oS O) H N Ητ ·0ο z -z v-^
(f ^)、 ^ エ ^べ — s—[ / -ェ
Figure imgf000172_0002
[ZLZO
•S9 +[H+ ]： z/ui S
nDcN： (HI 's) εε'οι '(HI εε·6 '(HI 'ZH Z'S = f 'p) 9s'8 '(HI 'ZH Z'L = f 'p) zi
•8 HZ 'ω) 66· — 6·Ζ HZ 'ΖΗ VS = f 'Ρ) 9ΓΖ '(HI '^H 6"Z = f Z9"Z '(HS 'ω) Z9
L00 90/L00ZdT/13d Oil 08..00/800Z OAV vu O o-oozfcldAV
9卜
()〕 () ()()〔〕 ^Hrp^Y Λ/^ヽrsoSSNz3s^ヽ,ヽヽ UヽH II -I--
+〔U)()( V§ S。v 2ョΐ s£6ΐ 09HIdΗΗH f+：S =ssZ - < - - - ....
() u ()(¾〔〕 ^≥^Y ^ Zヽ Λ90^gN丄333: Uヽ,ヽヽヽく,，Hll--|
〔ェ w ,λ Hヽ I 一 J(( C) Q P 9ΐ≥ΐ ΐ ΐοεΐΐΓΐ≥ΐOSζΗΗ 3a Η：SSιιιI - - ,.....
)(( OΐSΗHS - - (ρΐΗ f - -
Figure imgf000173_0001
+)()() Vρ SGv2ョI£6ΐ 98Hd gHΗΗ Γ3 fS+：S =ssΖ - " - - - - ■... ) u () (丫()〔Hrp γ^/ヽΐ Λ220sNλ s33 ^ヽヽヽく,ll--ιιl-
一 J(( C) g P ssS 6Ϊ26Ϊ 0ΐ∞9ΐOSHHζaN H：SSΙιI - - ,.....
)((∞ΐSsΗH - -.
)(p 008ΐ fΗ f = - -.
(εοΐΐ ζΗ -.
+〔U)/ s SOvHId+：s zs -
6卜
^丫¾ () (丫()〔〕≥。ェp Y/,ヽ TS9ε2so3NλH 333: ^ヽヽヽ；； ,-|-- ιI11--
〕60
Figure imgf000174_0001
s§ 一)()() C) Qρp P ΐ 90ΐ寸寸 ΐ662 ΐOS ΓZΗH fHa H = =：SSZsI - - - - - ,...
(SΐH Γ - )(p966ΐ fZΗ = - - ..
)()()()(pp ΐζοΐΐ 2ε6ΐ ε9sΐ sr∞ΐ 0ΗΗH f ssΗH fΗH = = ssZZZ - - - - - - - - - -....
+〔U/εε寸 SOvHId+：s z - . () (丫 ()() s§γπ^Y/ sヽヽΛε寸rs3λN Sgz3 // U/ U/,HHl------ Il vu/ O /-00 o-ooifcld 08/-/-0080SAV εζ _■ 一)()( C) Qppp Poΐ寸寸 ΐ 9662 ΐOS f szΗH fHa H = =：SSZI - - - - - ,....
〕sso
Figure imgf000175_0001
§§
〕SS0
一)() C) 9ρρρ P∞寸 ΐ ΐ 90ΐ∞寸 ΐ S9OSH fΗΗ fa Ν Η = =：SSZΖI - - - - - -... )(( J()(pp 60Sε εο∞6∞Ssΐ 9εΐ fΗζHsΗH fΗ = =Z- I - - - - - - -.··
)()(( V svョΐ IΐΐdΗΗHΗH：SssZZ - < - - - - - +〔H+ · §
§
Figure imgf000176_0001
〕SS0
一)() C) gppp P 3ΐ∞πoΐ 3ΐOSH f sΗH fa N H = =：SSZZI - - - - - - -· ((( J(ΐ ΐΐΓ8808ε 00ΗH fΗ 3ΗH =ZΙ - - - - -. 〔)() V。V ΐεοΐΐH dΗ+：SSs - - -. /vu/ O oz-ooifcld80SAV
()〕 () ( o()〔〕H^r^Y γ/AヽεrssssoSNλsz3 Uヽヽヽ,H II--ιιll
〔ェ w ,λ Hヽ I ΐ Η
s.
)()pΡ Z 6Γ8L fH Γ S = - -- )()()( vp siv IgヨII 0998ΐΗdHHH fSΗH：s =ssZZ - " - - - - - -...
( ()()〔〕^ヽヽ26∞sλgg 3 Hcsヽ Uヽヽ UHH—ll ll
一)(() C) Qpp P 9ε∞2οΐΐεΐOSζHΗH s fa H =：SSZιI - - - - - ,.- ΐ f
()(p 6ΐ6Η f ZZH - - -.
Figure imgf000177_0001
+〔)() v3謹。Vΐ IH dΗ+：sss - - - . () (丫 ()()〔〕p/ヽヽΛε0620N Sgz ^csヽヽ "ヽ ",HH l--ιI Il-
一)() C) gPPp Pΐπΐΐ 69OSH3 fΗH fΓa N H = =：SSZZI - - - - - - -· ()(( J(ρΐ ε98ΐ 2Γ8608 Ϊ08Ϊ6εΗΗ f SSΗΗΗ =ΖΙΙ - - - - - -....
〔( V9ε。v οεοΐΐ τε6Η dΗ+：S - ·.. s§ ΐ 'ω) 8S'9- ·9 '(Ηΐ 'ΖΗ ε·ε = f 'Ρ) 8Γ9 '(HS SZ'Z -(mdd 9 ' V-OSViQ) Η醒 Ητ
(96呦^ 、 エ
ベ — ( / ェ ^ — — S—( / — S—ベ
Figure imgf000178_0001
6 m
'9lf βΛ+η]： z/ui S IDdV '(Ηΐ 's) 9ΖΌΙ '(Ηΐ 's) Z£'6 '(Ηΐ '^Η 0·9 = f 'Ρ) SS'8
'(Ηΐ 'ω) SI'8- 80·8 '(HS 'ω) 00·8— ΐ6· '(Η2 'ω) 9Z"Z-69"Z '(Ηΐ '^Η 6"Ζ = f 99·
'(Ηΐ 'ΖΗ 6"Ζ = f 'Ρ) 93"Ζ '(Η 's) SS'Z '(Ηΐ '^Η Ζ·ΐΐ = f 'Ρ) LVL '(Ηΐ '^Η · ΐ 'Ζ'ΐ ΐ = f 'ρρ) so' '(ΗΪ 'ΖΗ νη = f 'ρ) 9 "9 '(HS εε ： ( a g ' os^a) 醒 HT
(S6呦^ 、 工^^べ
( / ェ ^ — — S—( / — S—ベ
Figure imgf000178_0002
[S620]
·ΐ6ε +[H+ ]： z/ui S IDdV： (HI 's) ·0ΐ '(Ηΐ 's) '(Ηΐ '^Η
6"S = f 'P) SS'8 '(HI 'ZH 0"Z = f 'Ρ) ΪΓ8 '(HI '^H 6"S = f 'P) 86"Z '(HI '^H Γ8 = f
'P) S6"Z '(HI 'ZH Γ8 = f '；) S9"Z '(HS S'Z— ^ '(HZ 82" -SF '(Ηΐ '^Η Z" π = f 'ρ) 90· '(HI 'ZH m = f 'ρ) ΪΖ·9 '(Ηε ζζ'ζ： ( a g ' os^a) 醒 HT
。 6呦^ ]½wsq呦 " ^mu^o m ェ ベ — / ェ — S—( / ェ ^ — — S—( / — S—ベ fi,^ )— N— (3 [2620]
"Ϊ0^+[Η+ ]： z/ui sn D dV： (HI 's) eZ'Ol '(HI 'ZH 8 = f 'P) SS"6 '(HI '^H 6"S = f 'P) 9S"8 '(HI '^H Z'Z = f 'Ρ) 6Γ8 'ω) εθ"8-68"Ζ '(Ηΐ 'ZH Ζ·Ζ = f 69· HZ 'ΖΗ 8·8 = f 'Ρ) WL '(Η
Ζ 'ΖΗ 8·8 = [ 'Ρ) WL '(Ηΐ 'ZH S'W = f 'Ρ) ΖΓ9 '(Ηΐ '^Η 6·ΐΐ = f 'Ρ) 0Ζ"9 '(Ηΐ '^Η
·ε '8·ΐ = [ 'ΡΡ) 89·9 '(Ηΐ 'ZH VZ 'Ζ = f 'ΡΡ) 23"9： ( d 9
Figure imgf000178_0003
醒 Ητ
。 ε6呦^ ]½wsq呦 " ^mu^o m
L00 90/L00ZdT/13d 9 Ι- 08..00/800Ζ OAV Ζ 'ΖΗ 0·8 = f 'Ρ) ZL'L '{ΗΖ 'ΖΗ 0·8 = f 'Ρ) 09· '(Ηΐ 's) OS'Z '{HZ 'ΖΗ 0·8 = f 'Ρ) 6S •Z HZ 'ΖΗ 0·8 = f 'P) TS"Z '(HI 's) WL '(HS 's) £ 'Z -(mdd 9 ' P- OSW I) 醒 HT
(66i¾J^»、 ^ エ ^べ
— [ / ェ ( ^ ci / fH)— S'S— ^ — S—( / — S—ベ fi,^ )— N— (3) [Z620]
86 m
•ZSS βΛ+Vi]： z/ui S IDdV '(Ηΐ 's-iq) SS'OI '(HI 's) ΐε·6 '(Ηΐ '^Η ΐ·9 = ΓΡ) S
S'8 '(Ηΐ 'ΖΗ 8"Ζ = f 'Ρ) 8Γ8 '(Ηΐ '^Η ΐ·9 = f 'Ρ) ZO'S '(Ηΐ '^Η 8"Ζ = f 'Ρ) S6"Z '(Η
Ζ 'ΖΗ 0·8 = [ 'Ρ) ZUL ΗΖ 'ΖΗ 0·8 = f 'Ρ) 09"Ζ '(Η2 '^Η 0·8 = f 'Ρ) 6S"Z ΗΖ 'ΖΗ 0 •8 = f 'Ρ) ΐε" '(Ηΐ 's) S8"9 '(Ηΐ 6Z"9 '(HS £ 'Ζ -(mdd 9 ' Ρ- OSW I) Η醒 Ητ
。 86呦^ ^呦 " ^mu^o m
(86i¾J^»、 ^ エ ^べ
— [ / ェ ( ^ ci / fH)— S'S— ^ — S—( / — S—ベ fi,^ )— N— (3) [9620]
+[H+ ]： z/ui
S IDdV '(Ηΐ 's) ·0ΐ '(Ηΐ 's) ΐε·6 '(Ηΐ '^Η ΐ·9 = f 'Ρ) SS'8 '(Ηΐ '^Η 8"Ζ = ΓΡ) 8 ΐ·8 '(Ηΐ 'ΖΗ ΐ·9 = f 'Ρ) 20"8 '(Ηΐ '^Η 8"Ζ = f 'Ρ) 26"Ζ '(Η '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) 8ΓΖ '(Η ΐ 'ΖΗ 8"Ζ = f 9·Ζ '(Η2 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) 9^" '(Η2 '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) 0VL '(Ηΐ '^Η · 3ΐ = f 'Ρ) '(Ηΐ 'ΖΗ V 1 = f 'Ρ) 8·9 '(HS 0 ： ( d g ' p-OS O) 醒 HT 6呦^ 、 工^^べ
— [ / ェ ( ^ ci / fH)— S'S— ^ — ( / — S—ベ fi,^ )— N— (3) [S620]
96 m
8S +[Η+ ]： z/ui S IDdV '(Ηΐ 's) 8ΐ ΐ '(Ηΐ 0ε·6 '(Ηΐ '^Η 6'S = f 'Ρ) '(Ηΐ
'ΖΗ Ζ·Ζ = f 'Ρ) 0Γ8 '(Ηΐ 'ΖΗ 6'S = f 'Ρ) 96"Ζ '(Ηΐ '^Η Ζ·Ζ = f 'Ρ) Ϊ6"Ζ '(Ηΐ ε8· Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ·Ζ = f 9·Ζ '(Η2 '^Η 6"Ζ = f 'Ρ) TS" '(Η2 '^Η 6"Ζ = f 'Ρ) IZ'L '(Ηΐ ' ΖΗ ΐ 'Ο'ΖΙ = ί 'ΡΡ) 3ΓΖ '(HI 'ΖΗ Ο ΐ = f 'Ρ) WL '(HI 'ΖΗ τ \ = ί 'Ρ) 89·9 '(Η
L00 90/L00ZdT/13d III 08..00/800Ζ OAV H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, IH), 8.02 (d, J = 6.1 Hz, IH), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, IH), 8.5 5 (d, J = 6.1 Hz, IH), 9.31 (s, IH), 10.35 (brs, IH); APCIMS m/z: [M+H]+ 527. 実施例 99
[0298] (E)-N- [2- (2-メチルピリミジン- 4-ィル)フエ-ル]- 5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ -ル] -2,4-ペンタジェナミド（化合物 100)
化合物 b (200 mg, 0.595 mmol)をジメチルァセトアミド（2.00 mL)に溶解し、氷冷下 ピリジン（143 μ L)及び塩ィ匕チォ-ル (52.0 μ L)をカ卩え、 30分間攪拌した。その後、 4 -(3-ァミノフエ-ル)- 2-メチルピリミジン（109 mg, 0.588 mmol)を加え、室温で 20時間 攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 1/1)で精製し、イソプロピルエーテル Zへ キサンで再結晶することにより、化合物 100 (207 mg, 63 %)を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 554.
実施例 100
[0299] 以下の化合物は、化合物 b及びそれぞれの化合物に対応するァミンを用い、実施 例 99と同様にして合成した。
(E)-N- [3- (2-ヒドロキシェチルスルホ -ル)フエ-ル]- 5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル )フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 101)： ESIMS m/z: [M+H]+ 570.
(E)- N-{4- [N- (5-メチルイソォキサゾール -3-ィル)サルファモイル]フエ-ル}-5,5-ビ ス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 102)： ESIMS m/z: [ M+H]+ 622.
(E)-N- [5- (4--トロフエ-ル)- [1,3,4]-チアジアゾリル- 2-ィル] -5, 5-ビス [4- (トリフル ォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 103)； ESIMS m/z: [M+H]+ 591.
(E)-N- [5- (チォフェン- 2-ィル) -2H-ピラゾール- 3-ィル] -5,5-ビス [4- (トリフルォロメ チル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 104)： ESIMS m/z: [M+H]+ 534.
(E)-N- [2- (ピリジン- 3-ィル)フエ-ル]- 5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4 -ペンタジェナミド（ィ匕合物 105)： ESIMS m/z: [M+H]+ 539.
(E)-N- [2- (6-メトキシピリジン- 3-ィル)フエ-ル]- 5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ -ル] -2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 106)： ESIMS m/z: [M+H]+ 569.
(E)-N- (1,4-ジヒドロ- 2,3-ジォキソキノキサリン- 5-ィル) -5,5-ビス [4- (トリフルォロメチ ル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 107)： ESIMS m/z: [M+H]+ 546.
(E)-N- (5-トリフルォロメチルピリジン- 2-ィル) -5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ- ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 108)： ESIMS m/z: [M+H]+ 531.
[0300] (E)-N- [3- (ピリジン- 3-ィル)フエ-ル]- 5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4 -ペンタジェナミド（ィ匕合物 109)： ESIMS m/z: [M+H]+ 539.
(E)-N- [2- (ピリジン- 4-ィル)フエ-ル]- 5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4 -ペンタジェナミド（ィ匕合物 110)： ESIMS m/z: [M+H]+ 539.
(E)-N-(3-フエ-ルイソォキサゾール -5-ィル) -5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ- ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 111)： ESIMS m/z: [M+H]+ 529.
(E)-N- [3- (ピリジン- 4-ィル)フエ-ル]- 5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4 -ペンタジェナミド（ィ匕合物 112)： ESIMS m/z: [M+H]+ 539.
(E)-N- (4-ホルミル- 3-メトキシフエ-ル) -5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -2 ,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 113)： ESIMS m/z: [M+H]+ 520.
(E)-N- (1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン- 5-ィル) -5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ -ル] -2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 114)： ESIMS m/z: [M+H]+ 517.
(E)-N- [2- (ァセチルァミノ)ベンゾチアゾール -6-ィル) ]-5,5-ビス [4- (トリフルォロメチ ル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 115)： ESIMS m/z: [M+H]+ 576.
(E)-N- (5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン- 5-ィル) -5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ -ル] -2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 117)： ESIMS m/z: [M+H]+ 517.
(E)-N- {4-ヒドロキシ- 3- [2- (モルホリノ- 4-ィル)エトキシ]フエ-ル}- 5,5-ビス [4- (トリフ ルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 118)： ESIMS m/z: [M+H]+ 607.
[0301] (E)-N- (2-ホルミルフエ-ル)- 5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタ ジェナミド（ィ匕合物 119)： ESIMS m/z: [M+H]+ 490.
(E)-N-(2-ァミノべンゾチアゾール -4-ィル) -5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル ]-2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 120)： ESIMS m/z: [M+H]+ 534.
(E)-N- (ベンゾトリアゾール -4-ィル) -5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4- ペンタジェナミド（ィ匕合物 125)： ESIMS m/z: [M+H]+503.
(E)-N- (3-メチルシンノリン- 5-ィル) - 5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4- ペンタジェナミド（ィ匕合物 126)： ESIMS m/z: [M+H]+ 528.
(E)-N- (2-メチルチエノ [2, 3-c]ピリジン- 3-ィル) -5, 5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ -ル] -2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 128)： ESIMS m/z: [M+H]+ 533.
(E)-N- (チエノ [2,3- b]ピラジン- 7-ィル) -5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2, 4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 130)： ESIMS m/z: [M+H]+ 520.
(E)-N- (2-ヒドロキシメチルピラジン- 3-ィル) -5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ- ル]— 2,4—ペンタジェナミド（ィ匕合物 131)： ESIMS m/z: [M+H]+ 494.
(E)-N- (キノリン- 6-ィル) -5, 5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェ ナミド（化合物 132)： ESIMS m/z: [M+H]+ 513.
(E)-N- [2- (2-ォキソ -3H- [1,3,4]ォキサジァゾール- 5-ィル)フエ-ル]- 5,5-ビス [4- (ト リフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 133)： ESIMS m/z: [M+H]+ 546.
(E)-N- [3- (4-メチル -4H- [1,2,4]トリァゾール- 3-ィル)フエ-ル]- 5,5-ビス [4- (トリフル ォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 134)： ESIMS m/z: [M+H]+ 543.
(E)-l- [3- (2-ァミノフエ-ル)ピラゾール- 1-ィル] -5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フ ェ-ル ]-2,4-ペンタジェン- 1-オン（ィ匕合物 315)： ESIMS m/z: [M+H]+ 528.
(E)-l-(4-ヒドロキシピペリジン- 1-ィル) -5,5-ビス [(4-トリフルォロメチル)フエ-ル)]ぺ ンタ— 2,4—ジェン—1—オン（ィ匕合物 316)： ESIMS m/z: [M+H]+ 470.
(E)-l- [3- (ヒドロキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル] -5, 5-ビス [(4-トリフルォロメチル)フエ 二ル)]ペンタ- 2,4-ジェン -1-オン（ィ匕合物 317)： ESIMS m/z: [M+H]+ 484.
(E)-l- [2- (ヒドロキシメチル)ピぺリジン)- 1-ィル] -5,5-ビス [(4-トリフルォロメチル)フエ 二ル)]ペンタ- 2,4-ジェン -1-オン（ィ匕合物 318)： ESIMS m/z: [M+H]+ 484.
(E)-l- [4- (ヒドロキシメチル)ピぺリジン- 1-ィル] -5, 5-ビス [(4-トリフルォロメチル)フエ 二ル)]ペンタ- 2,4-ジェン -1-オン（ィ匕合物 319)： ESIMS m/z: [M+H]+ 484.
(E)-l-[4- (ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィル] -5,5-ビス [(4-トリフルォロメチル)フ ェ-ル)]ペンタ- 2,4-ジェン -1-オン（ィ匕合物 320)： ESIMS m/z: [M+H]+ 499. (E)-l- (3-ヒドロキシピロリジン- 1-ィル) -5, 5-ビス [(4-トリフルォロメチル)フエ-ル)]ぺ ンタ- 2,4-ジェン -1-オン（ィ匕合物 321)： ESIMS m/z: [M+H]+ 456.
(E)-l-(3-ヒドロキシピペリジン- 1-ィル) -5,5-ビス [(4-トリフルォロメチル)フエ-ル)]ぺ ンタ- 2,4-ジェン -1-オン（ィ匕合物 322)： ESIMS m/z: [M+H]+ 456.
[0303] (Ε)- 1-[4-(3-クロ口- 5-ヒドロキシメチルピリジン- 2-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] - 5,5-ビ ス [(4-トリフルォロメチル)フエ-ル)]ペンタ- 2,4-ジェン -1-オン（ィ匕合物 323)： ESIMS m /z: [M+H]+ 596.
(E)-l- (4-アミノビペリジン- 1-ィル) -5,5-ビス [(4-トリフルォロメチル)フエ-ル)]ペンタ -2,4-ジェン -1-オン（ィ匕合物 324)： ESIMS m/z: [M+H]+ 469.
(E)-l- [4- (3-ヒドロキシメチルピリジン- 2-ィル)ピぺラジン- 1-ィル] -5,5-ビス [(4-トリフ ルォロメチル)フエ-ル)]ペンタ- 2,4-ジェン -1-オン（ィ匕合物 325)： ESIMS m/z: [M+H] + 562.
実施例 101
[0304] (E)-N- (4-ヒドロキシィミノ- 3-メトキシフエ-ル)- 5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ- ル]- 2, 4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 116)
化合物 113、ヒドロキシルァミン塩酸塩及びトリェチルァミンを混合し、エタノール中 7 0 °Cで処理することによりィ匕合物 116を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 535.
実施例 102
[0305] (E)-N- (2-ァセトアミドベンゾチアゾール -4-ィル) -5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ -ル] -2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 121)
化合物 120を、トルエン中無水酢酸と混合し 80 °Cで 2時間反応させることでィ匕合物 1 21を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 576.
実施例 103
[0306] (E)-N- (2-ヒドロキシィミノフエ-ル)- 5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ぺ ンタジェナミド (化合物 122)
実施例 101と同様にして、化合物 119から化合物 122を得た。 ESIMS m/z: [M+H]+ 505.
実施例 104
[0307] (E)-N- [2- (5-ォキソ -4H- [1,2,4]ォキサジァゾール- 3-ィル)フエ-ル]- 5,5-ビス [4- (トリ フルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 123)
化合物 124 (104 mg, 0.20 mmol)を THF (2.0 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.08 m L)及びクロ口蟻酸ェチル (30 /z L)を加え、室温で攪拌した。薄相クロマトグラフィー で反応の終了を確認後、反応混合物を水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をトルエン（1.0 mL)に溶解し、 tert-ブトキシカリウム (15 mg)を加え、室温で攪拌した。薄相クロマトグラフィーで反応の終了を確認後、反 応混合物を水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し 、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することでィ匕合物 123 (10 mg, 10%)を得 た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 546.
実施例 105
[0308] (E)-N- [2- (N-ヒドロキシアミジノ)フエ-ル]- 5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -
2.4-ペンタジェナミド（化合物 124)
実施例 1と同様にして 2-シァノア-リンを用いて得られた (E)-N-(2-シァノフエニル) -
5.5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（170 mg, 0.35 mmol) をエタノール（10 mL)に溶解し、炭酸カリウム（145 mg)及びヒドロキシルァミン塩酸塩 (69 mg)を加え、 60 °Cで 5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽 出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ一で精製することによりィ匕合物 124 (104 mg, 57%)を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 520.
実施例 106
[0309] (E)-N- [3- (ヒドロキシィミノ)ピリジン- 4-ィル] -5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -2,4-ペンタジェナミド（化合物 127)
実施例 1と同様にして、 4-アミノビリジン- 3-カルボアルデヒドを用い (E)-N-(3-ホルミ ルビリジン- 4-ィル) -5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミドを 得、次いで実施例 101と同様にして化合物 127を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 506.
実施例 107
[0310] (E)-N- [2- (2-ヒドロキシェチル) -3-ォキソ -4H-ベンゾ [1,4]ォキサジン- 6-ィル] -5,5-ビ ス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 129)
実施例 1と同様にして、 WO2006/058338記載の方法に準じて調製した 6-ァミノ- 2-[ 2-(tert-ブトキシジメチルシロキシ)ェチル ]-4H-ベンゾ [1,4]ォキサジン- 3-オンを化合 物 bと反応させ、その後 WO2006/058338記載の方法に準じて tert-ブトキシジメチル シリル基を除去し、化合物 129を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 577.
実施例 108
[0311] 以下の化合物は、それぞれの化合物に対応する原料化合物及びアミンを用い、実 施例 99と同様にして合成した。
(2E,4E)- N- (2-メチルチエノ [2,3- c]ピリジン- 3-ィル) -5- (4-フルオロフェ-ル )-5- [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 135)： ESIMS m/z: [M+H] + 483.
(2E,4E)- N- [2- (2-ヒドロキシェチル) -3-ォキソ -4H-ベンゾ [1,4]ォキサジン- 6-ィル] - 5-(4-フルオロフェ-ル )-5-[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -2,4-ペンタジェナミド（ィ匕 合物 137)： ESIMS m/z: [M+H]+ 527.
(2E,4Z)-N- (2-メチルチエノ [2,3- c]ピリジン- 3-ィル) -5- [4- (ジメチルァミノ)フエ-ル] -5- [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 138)： ESIMS m/z: [M+H]+ 508.
(2E,4Z)- N- (1H-ピラゾ口 [3,4- d]ピリミジン- 4-ィル) - 5- [4- (ジメチルァミノ)フエ-ル] - 5- [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 139)： ESIMS m/z: [ M+H]+ 479.
(2E,4Z)- N- [2- (2-ヒドロキシェチル) -3-ォキソ -4H-ベンゾ [1,4]ォキサジン- 6-ィル] - 5-[4- (ジメチルァミノ)フエ-ル] -5-[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェ ナミド（ィ匕合物 140)： ESIMS m/z: [M+H]+ 552. (2E,4Z)-N- (3-メチルシンノリン- 5-ィル) -5- [4- (ジメチルァミノ)フエ-ル]- 5- [4- (トリ フルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 141)： ESIMS m/z: [M+H]+ 5 03.
[0312] (2E,4Z)-N- (2-ヒドロキシメチルベンズイミダゾール- 4-ィル) -5- [4- (ジメチルァミノ)フ ェ-ル ]-5- [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 142)： ESI MS m/z: [M+H]+ 507.
(2E,4Z)- N- {2- [(2,4-ジォキソチアゾール - 5-イリデン)メチル]フエ-ル}- 5- [4- (ジメチ ルァミノ)フエ-ル] -5-[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 143)： ESIMS m/z: [M+H]+ 564.
(2E,4Z)-N- (2-アミノキナゾリン- 8-ィル) -5- [4- (ジメチルァミノ)フエ-ル]- 5- [4- (トリフ ルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 144)： ESIMS m/z: [M+H]+ 504.
(2E,4Z)-N- [2- (ヒドロキシメチル)ベンズイミダゾール- 5-ィル] -5- [4- (ジメチルァミノ） フエ-ル] -5-[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 145)： ES IMS m/z: [M+H]+ 507.
(2E,4Z)- N- (1-ォキソ - 2H-イソキノリン- 5-ィル) - 5- [4- (ジメチルァミノ)フエ-ル]- 5- [
4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 146)： ESIMS m/z: [M+ H]+ 504.
(2E,4Z)-N- (2-アミノキナゾリン- 8-ィル) -5- [2- (モルホリノ)ピリジン- 5-ィル] -5- [4- (ト リフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 147)： ESIMS m/z: [M+H]+ 547.
[0313] (2E,4Z)- N- [2- (2-ヒドロキシェチル) -3-ォキソ -4H-ベンゾ [1,4]ォキサジン- 6-ィル] -
5- [2- (モルホリノ)ピリジン- 5-ィル] -5-[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジ ェナミド（ィ匕合物 148)： ESIMS m/z: [M+H]+ 595.
(2E,4Z)-N- (イミダゾ [1,2- a]ピラジン- 3-ィル) -5- [2- (モルホリノ)ピリジン- 5-ィル] -5- [ 4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 149)： ESIMS m/z: [M+ H]+ 521.
(2E,4Z)-N- [4- ([1,2,3]チアジアゾール -4-ィル)フエ-ル]- 5- [2- (モルホリノ)ピリジン -5-ィル] -5-[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -2, 4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 150)： ESI MS m/z: [M+H]+ 564.
(2E,4Z)- N- (1-シァノイソキノリン- 5-ィル) - 5- [2- (モルホリノ)ピリジン- 5-ィル] - 5- [4- ( トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 151)： ESIMS m/z: [M+H]+ 556.
(2E,4Z)-N- [2- (ヒドロキシメチル)フエ二ル]- 5- [4- (ジメチルァミノ)フエ二ル]- 5- [4- (ト リフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 152)： ESIMS m/z: [M+H]+ 467.
(2E,4Z)- N- [(1-ェチル -1H-イミダゾール -2-ィル)カルボ-ルメチル]- 5-[2- (モルホ リノ)ピリジン- 5-ィル] -5-[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合 物 153)： ESIMS m/z: [M+H]+ 540.
(2E,4Z)-N- [2- (ヒドロキシメチル)フエ-ル]- 5- (4-エトキシフエ-ル)- 5- [4- (トリフルォ ロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 154)： ESIMS m/z: [M+H]+ 468.
(2E,4Z)-N- [3- (ヒドロキシメチル)ピリジン- 4-ィル] -5- [4- (ジメチルァミノ)フエ-ル]- 5 -[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 156)： ESIMS m/z: [ M+H]+ 468.
(2E,4Z)-N- [3- (ヒドロキシメチル)ピリジン- 4-ィル] -5- (4-エトキシフエ-ル)- 5- [4- (ト リフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 157)： ESIMS m/z: [M+H]+ 469.
(E)-N-[2-カルボキシフエ-ル] -5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -2,4-ペン タジェナミド（ィ匕合物 158)： ESIMS m/z: [M+H]+ 506.
(2E,4Z)-N- [2-ヒドロキシメチル- 3,4-ジヒドロ- 2H-ベンゾ [1,4]ォキサジン- 6-ィル] -5 -(4-エトキシフエ-ル)- 5- [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕 合物 159)： ESIMS m/z: [M+H]+ 525.
(E)-N- (1,1-ジォキソチオモルホリン- 4-ィル) -5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ- ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 160)： ESIMS m/z: [M+H]+ 519.
(2E,4Z)-N- [4- (ヒドロキシメチル)ピリジン- 3-ィル] -5- (4-エトキシフエ-ル)- 5- [4- (ト リフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 161)： ESIMS m/z: [M+H]+ 469. (2E,4Z)- N- {2- (1,3-ジヒドロキシ- 2-プロピル)フエ-ル}- 5- (4-エトキシフエ-ル)- 5- [ 4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 162)： ESIMS m/z: [M+ H]+ 512.
[0315] (2E,4Z)-N- [2- (1,2-ジヒドロキシェチル)フエ-ル]- 5- (4-エトキシフエ-ル)- 5- [4- (ト リフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 163)： ESIMS m/z: [M+H]+ 498.
(2E,4Z)-N- (3-ァミノフエ-ル)- 5- (4-エトキシフエ-ル)- 5- [4- (トリフルォロメチル)フ ェ-ル ]-2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 164)： ESIMS m/z: [M+H]+ 453.
(2E,4Z)- N- [2-ォキソ - 1H-キノキサリン- 5-ィル] - 5- (4-エトキシフエ-ル)- 5- [4- (トリ フルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 165)： ESIMS m/z: [M+H]+ 5 06.
(2E,4Z)-N- [3-ァセトアミド- 2- (ヒドロキシメチル)フエ-ル]- 5- (4-エトキシフエ-ル)- 5 -[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 166)： ESIMS m/z: [ M+H]+ 525.
(2E,4Z)-N- [3- (ヒドロキシメチル)ピリジン- 2-ィル] -5- (4-エトキシフエ-ル)- 5- [4- (ト リフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 167)： ESIMS m/z: [M+H]+ 469.
(2E,4Z)-N- [2-クロ口- 4- (ヒドロキシメチル)ピリジン- 3-ィル] -5- (4-エトキシフエ-ル） -5- [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 170)： ESIMS m/z: [M+H]+ 503.
(2E,4Z)-N- [2,6-ジクロロ- 4- (ヒドロキシメチル)ピリジン- 3-ィル] -5- (4-エトキシフエ- ル)- 5- [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 171)： ESIMS m /z: [M+H]+ 537.
[0316] (2E,4Z)- N- [3- (tert-ブトキシカルボ-ルァミノ)- 2-ォキソ - 1,2,3,4-テトラヒドロキノリ ン- 5-ィル] -5- (4-エトキシフエ-ル)- 5- [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジ ェナミド（化合物 172)： ESIMS m/z: [M+H]+ 622.
(2E,4Z)-N- [2- (ヒドロキシメチル) -2,3-ジヒドロべンゾフラン- 4-ィル] -5- (4-エトキシ フエ-ル)- 5- [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 174)： ES IMS m/z: [M+H]+ 510.
(2E,4Z)-N- (3-ヒドロキシクロマン- 5-ィル) -5- (4-エトキシフエ-ル)- 5- [4- (トリフルォ ロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 175)： ESIMS m/z: [M+H]+ 510.
(2E,4Z)- N- (1,4-ジヒドロ- 2-ォキソベンゾ [d][l,3]ォキサジン- 5-ィル) - 5- (4-エトキシ フエ-ル)- 5- [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（化合物 176)： ES IMS m/z: [M+H]+ 509.
(2E,4Z)- N- (1H-インダゾール- 4-ィル) - 5- (4-エトキシフエ-ル)- 5- [4- (トリフルォロメ チル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 177)： ESIMS m/z: [M+H]+ 478.
(2E,4Z)- N- (1H-インダゾール- 4-ィル) - 5- (4-イソプロポキシフエ-ル)- 5- [4- (トリフ ルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 178)： ESIMS m/z: [M+H]+ 492.
(2E,4Z)- N- (1H-インダゾール- 4-ィル) - 5- (4-プロポキシフエ-ル)- 5- [4- (トリフルォ ロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 179)： ESIMS m/z: [M+H]+ 492. 実施例 109
[0317] (E)-N- [2- (1H-ピラゾール- 3-ィル)フエ-ル]- 5,5-ビス [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル ]-2,4-ペンタジェナミド (化合物 136)
実施例 99と同様にして、参考例 179で得られた 3-(2-ァミノフエ二ル)ピラゾール -1-力 ルボン酸 tert-ブチル（98 mg)と化合物 b (116 mg, 0.4 mmol)を反応させ、得られた (E) -N-[2-(l-tert-ブトキシカルボ-ルピラゾール-3-ィル)フェ-ル]-5,5-ビス[4-(トリフル ォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（80 mg)に 4.0 mol/L塩化水素一酢酸ェ チル溶液（1.0 mL)を加え、室温で 5時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ 、酢酸ェチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより化合物 136 (15 mg, 22 %)を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 528.
実施例 110
[0318] (2E,4Z)-N- (2-ァセトアミドキナゾリン- 8-ィル) -5- [2- (モルホリノ)ピリジン- 5-ィル] -5- [ 4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 155)
化合物 147、ピリジン及び無水酢酸をジォキサン中 80 °Cで反応させることによりィ匕 合物 155を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 589.
実施例 111
[0319] (2E,4Z)-N- [3- (2-シァノアセトアミド)フエ二ル]- 5- (4-エトキシフエ二ル)- 5- [4- (トリフル ォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 168)
化合物 164 (63 mg, 0.14 mmol)を THF (3.0 mL)に溶解し、シァノ酢酸（18 mg、 0.21 mmol)、 EDC塩酸塩（81 mg, 0.42 mmol)及び HOBt (69 mg, 0.42 mmol)をカ卩え、室温 で 1時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルを加え抽出後、有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製することによりィ匕合物 168 (25 mg, 34%)を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 520.
実施例 112
[0320] (2E,4Z)-N- [(2-ヒドロキシァセトアミド)フエ二ル]- 5- (4-エトキシフエ二ル)- 5- [4- (トリフ ルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 169)
化合物 164 (70 mg, 0.15 mmol)を THF (3.0 mL)に溶解し、ピリジン（38 μ L)及びァ セトキシァセチルクロリド (24 /z L)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に水、 酢酸ェチルを加え抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去 後、残渣をメタノール（3.0 mL)及び水（1.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム（19 mg, 0.14 mmol)を加え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物に水、酢酸ェチルを加え抽出後 、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーで精製することによりィ匕合物 169 (61 mg, 80%)を得た。
ESIMS m/z: [M+H]+ 511.
実施例 113
[0321] (2E,4Z)-N- [3-ァミノ- 2-ォキソ -1,2,3,4-テトラヒドロキノリン- 5-ィル] -5- (4-エトキシフ ェ-ル )-5-[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 173) 化合物 172 (100 mg, 0.16 mmol)を酢酸ェチル（6.0 mL)に溶解し、 4.0 mol/L塩ィ匕 水素 酢酸ェチル溶液（1.5 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和 重曹水と混合し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後 'ω) S9 IS '(HS 's) ZZ'Z '(Η9 'ΖΗ 6'S = f 'Ρ) \Z'\： ( d g ' p-OS O) 醒 HT (is ^) ―'、 ^ エ ^べ - S -( / -ェ ^ - - S -( / -ェ
/^^^m l — )— S—( / — S—ベ fi,^c^ 4 ― S'S'I—^^ 、 — ε)— N— (Z
^n m ^^^ ^wm^^ ^w^ ^ D呦^ ^ 止 « [ε^ο]
' L +[Η+ ]： z/ui S IS3
•(HI 's -iq) 92"6 '(HS
'ZH VS = f 'P) ZYL HZ 'ZH VS = f 'P) SS" '(Η9 'ω) 8FZ-S6"9 '(HI '^H 0·8 = f
) ΐ8·9 HZ 8S'9— SS'9 '(HI '^H 8"Z = f 'P) 0S"9 '(HI 's -iq) 89'S '(HI '^H ε· = f 'P) 8^ '(Η2 'ZH 0"Z = f 60·， '(Ηΐ 'ω) 8·ε— S8'S '(Ηΐ 'ω) IZ'Z-LVZ '{HZ 'ω) 6
8 — 89 '(Ηΐ 'ω) ΐ - IS '(HS 'ΖΗ 0"Ζ = f 9ε·ΐ： ( d g ' oS O) 醒 HT
°- (% 63 202)08ΐί¾?^ コ W 2 ·^ —ェ ^エ ¾ 、つ辛爵 S教 瀚缀。 ^ Ili 0OUIUI 699 9Γ0)继缀 ェ邈 峯氺
；]] ^n/ioui 、つ (iui ο·ε) ^エ邈 ^ エ ^べ - s -( ェ 、^E ェ― ) S— ( -ェ ^ c^— S— ( S—ベ C^c^ 4 — m— 、^ c^ — ε)— N— ( 3 3ζ ·¾6)Τコ つ攝慰 （ΐ/ =ベ ^^/ " ^ェ邈 4S)— ^ Μム マ
Figure imgf000191_0001
n 。 ·η^¾ マ ム邈^氺
^w ^ ^m^ ^ ^m^^ I 氺最軍 ¾靱^
mm。 ·η# ^翻 つ。 oe tii 0ouiui οο·ΐ ' WI)¾OH、
¾Ό°ωυι ιο·ΐ <§ω S6T)
Figure imgf000191_0002
Figure imgf000191_0003
4 ― S'S'I—^^ 、 — ε)— N— ( / ェ ェ— — S— ( / ェ crn^— — S— (3 3S) [ZZZ0 τΖ +[Η+η}： z/ui S IS3
(%9Ζ ε9)εζι呦^
^^^-^mm^- ^^i^^ ^^A^^m 。 ·η辛恩 瀚缀
L00 90/L00ZdT/13d 681· 08..00/800Z OAV vu/ O o-ooifcld 0880SAV ()( J( J((q sΐΐ οεεεΐΐεοΐεΐ sesssΐΗΗΗ ζΗsΗ Jsιιl - - - - - -· ·....
)( J()()p 9ΐΐ寸 0Γ8∞9ΐ 6寸 ΐ 99ΐ 63HΖΗH fSΗHS f ι = = dZZ3sι- - - - - - -·...
+〔69寸H+ •
(丫 ()()ェムェ ^ρ，，ヽ εΐλ τε Ng^ヽ；ヽ ",Ηι- Il - 一)() C) 9ρρρ P ΐ 0ΐ96 ΐεΐOSΗ TS fΗHS fa Ν Η = =：SSΖZI - - - - - -..
()( J( J((q Sΐ 03ΐ ΐεεεΐΓεπεΐ寸 6S9SSΗΗΗ ΖΗΗ JsιιI - - - - - -· ·...
+〔U)(( Vq68寸 06寸εεsHHs SH+：S Js ι - - - ..
Figure imgf000192_0001
〕ss
((( SS9ΐ∞9寸ΐ ΐ寸r寸ΐΗ fΗ卜sΗ I - - -...
S H
〔 (丫 ( ^ェム ^寸ヽλ^ Ηヽ "ヽ,ヽヽH I
一)(( C) gpp P ΐ寸 Ϊ8Ϊ6Ϊ寸 6ΐOS fHΓH3a H =：SSΙI - - - ,..
)( J( 0Γ寸s寸寸εεεΐ 6ΪosH ζζζΗ3 I- - - -.··..
p寸∞ f = - .
〕)()()(/qqp s囊 020Ϊΐ 686ΐ ττ 9S s 3ΗΗH fHH：s J J = zsZZ - - - - - - -..- 〕)} (丫(¾ s§ェム^ェ ^^^，Λ， Ϊ9ヽ εΐεΛ τε3 Νζ 3ヽ,；:,ΙΙΙι-ι- - 〔 (丫 u丄 ( ^≥。^^ γ Y^寸ε λgλλヽ Uヽ,ヽヽヽ,.H Ilιι ι 一()( C) Qpp PΐΐΐSOSΗH Τ fHa H =：SSZI - - - - -
)( J(()pp 9999ΐ 0Γ寸s寸S 06ε9εΐ 6Ϊ9 ΐοεΗH3ΗH3 f =Z1 I- - - - - -...··...
)()( J( J(pp Ϊ6S Γ8ε寸 9Ϊ98S80S fΖHH f LLLΗΖΖHSZH =ZΙI - - - - - - -.-...
+〔〕)()(/qq6S 6ΐ0ΐΐ 9∞6ΐ ττHI3ΗΗH+：S J J = ZssZ - - - - - ...- )¾ (丫()ェム^ェ ^^^ Λ，Λ，εヽ εΐεΛ τεs3 Nz 3ヽ,；:,ιιιιι-ι- -
一(() C) Qp P Ss9rsΐΐ9ΐε 99 πΐOSΗ 3ζ3ΗH fa H =：SSZlιI - - - - ,.....
Figure imgf000193_0001
( J()(( JpΐuS ε8 ε9S9699Η srzHH fHSH =Z1 - - - - -....
)pΐ∞ Η fr - *
+〔 VS9 S囊SH 3：S .
)〕 (¾ (丫(¾ムェ^ム ^^ρ，Λヽ ΐΛ寸SΝ sz 3^ Hヽ,ヽ,Η IIιιΙ-Il 一()( C) 9 P9S 0 οΐ寸ε 09εΐOS SHΗ fΗΗ fa ΗΝ Η = =：SSΖΖI - - - - *...
)()ppρ ΐΐs9 ΐ f sH Γ = - - 3ΐ T
〕)( Vp謹 S 86S H3 fH：S - - +〔OSS . /vu/ O /-00 oz-ooifcld 08/-/-0080SAV 361·
〕9SS
Figure imgf000194_0001
〕ss +〔〕)()/qqss SS∞ΓοΐΐHIΗ+：s J J zss - - - . /vu/ O /-00 oz-ooifcld 08/-/-0080SAV ε6_·
丫U (丫(¾ェム^ェ ^^^，Λ， 9ヽ εΐεΛ τεS Νζ 3 ¾ヽヽ,；:,-Iι-ι- - 〔 (丫 u〔 ( ^。 γΠ Yη长寸£¾λ^gλλ Hヽ Uヽ,ヽヽヽH Illιι ι 一)() C) gppρρ P 9ΐ T9 ΐοεΐ 09ΐ02ΐOS fΗH fa έΝ H = =：SSZI - - - - - ,...
J()(((q Z寸999ΐ^I 0Γ寸s寸8εοεΐ 0 ΖΖΗ ssHH ζζζΗH JZ- I- - - - - -··..··.
()()( J((p6ΐ6S寸∞ 9ε 896 ΐεοΗ SHH fZZΗZSHSζH =sZI - - - - - - - - .....
+〔)()/qq96ΐ0ΐΐ∞∞SSHΗ+：S J J Zss - - - ..
^丫〔 (^)u(¾^ェ^^Λ， εΐεΛ τεヽsr N NNsz3,；ヽ Uヽ:,H-ι-ι--lll -
〕sss
Figure imgf000195_0001
一)() C) 9ρρρρ Pΐε966Sΐ∞ΐΐΐOS 3 fΗΗ3 Τ fa H = =：SSΖI - - - - - -...
(ΐ 2Η - /vu/ O /-00 oz-oozfcld 08/-/-00800ZAV )()(( Jpp∞S ε8S 2εε2S εΐπ H f s zHH f zszHHζ = =Zιι - - - - - -.....
)( vp SSSI3 f SH：s - - +〔S9SH •
^丫〔 (^)u(¾^ェ。^^ γΠΛ， ΙζΛ τεε¾ヽ9r Nλ NNsz3,；ヽヽ:,Ι-ι-ιι-lll - 〔 () u ( ^≥ェム^ ^，ヽλ^g: Ηヽ Uヽ,ヽH—ll 一)() C) 9ρρρρ P 9ΐ T9 οοεΐ 09ΐΐΐOS fΗΗ Τ fa ΗΝ Η = =：SSΖI - - - - ,..
(( J( J()( 6S90S9ΐ9ΐ 0Γs9∞εΐ 0HSH 3ζζΗHΗHsZI- I - - - - - - -··..
)()qρ ΐ ε66ΐ SΗ f J - -..
(丫(¾〔〕。ェム^ェ ^^^，Λ，ヽ εΐεΛ τε6SSS Νζ 3ヽ,；:,-Iι-ι- - 〔 ( u〔 ^。 Y上λ^gλ: Hヽ "ヽ,ヽヽヽH Ill ι
一()( C) Qpp Pΐ 09ΐ0266ΪOSΗH fH 3a H =：SSZΙI - - - - -...
Figure imgf000196_0001
)( J(()pp9ΐ9ΐ 60sε09εΐ 09ΐ900 S 3ζζΗHΗH f =Z- Iι - - - - -··.......
+)()(/qq6½S οοΐΐ S6ΐ 6ΐHI3ΗΗH+：S J J = ZssZ - - - - - ...
¾¾ (丫(¾ェム^ェ ^^^ Λ，Λ，ヽ εΐεΛ τε3 Nz 3ヽ,；:,ΙΙΙΙι-ι- -
一(() C) 9ρ P rsorsΐ 6Ϊ8Ϊε ε9 εΐOSΗΖΓΗΗ fa Η =：SSΖlΙI - - - - *.. ))(( J qq 02ΌΪΐ 066ΐ986682O Η ΗHSΓHSS Js 11 I - - -....
U (丫()。ェム^ェ ^^^，Λ，Sヽ εΐεΛ τε2S Νζ 3；ヽ,；:,I-Iι-ι- - 〔 () u〔 ( ^≥。^ Y上λgλ Ηヽ Uヽ,ヽヽヽH|ll ι ε '(Η9 's) εο·ε '(ΗΪ 'ω) 98 - 8 '(HI 'ω) S9 — ε9 ： ( a g ' p-os^a) 醒 HT
^邈 ^二'、 エ ^べ S -[ / ェ ( ^ ci / fH)- ]- S- ( / - S-ベ ίί,^Ρ
+[Η+ ] S IS3 '(Ηΐ 's -ΐ ) Ϊ6 Ϊ '(Ηΐ 's) 06·6 '(Ηΐ '^Η 6·9 = f 'Ρ) S -8 '(Ηΐ '^Η 9·9 = f 'Ρ) 29"8 '(Ηΐ '^Η 6 •9 'S' = f 'ΡΡ) 9 ·8 '(Ηΐ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) SS"8 '(Ηΐ '^Η 6"Ζ = f 66"Z '(HS 'ω) 8Ζ- Ζ- 9ΓΖ '(Η2 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) 9S"Z '(HS 'ω) 8^" -02" '(Ηΐ '^Η 8ΤΪ = f 'Ρ) 6·9 '(Η
'ω)
Figure imgf000197_0001
Η Ν Ητ
( 92i¾J^» ^邈^二.、 エ ^べ S -[ / -ェ ( ^ ΰ
(Η)— ]— s—[ / ェ ( / — ΐ—ベ；^ ri )― ] s—( / — s—ベ )— Ν— (ζ as) [οεεο]
' 9 βΛ+Vi]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) 9Γ6 '(Ηΐ '^Η 9 •9 = f 'Ρ) 89·8 '(Η2 'ΖΗ Ζ'Ι = ί 'Ρ) ·8 '(Ηΐ '^Η ·8 = f 'Ρ) 92"8 '(Ηΐ '^Η 6"Ζ = f ' ί) 36"Ζ '(Η2 'ΖΗ ·8 = f 'Ρ) 6Z"Z '(HS 'ω) 2 " -^9" '(Ηΐ '^Η Ζ"Π = f 'Ρ) S0"Z '(HS
'ω) Ζ6'9— 6'9 '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ· ΐ = f 'Ρ) 8·9 '(HS 's) ： ( d 9 ' p-OS^a) 醒 Ητ
(S92i¾J^» ^邈^―'、 ^ エ ^べ - [ / ェ ( ^ ΰ
/ fH)- ]- S- ( / - べェ ^ ^ - S)- S -( / - S-ベ fi,^ )- Ν- (Ζ
•88， +[H+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) ΐ8·0ΐ '(Ηΐ 's) ε8· 6 '(Ηΐ 'ΖΗ 8·9 = f 'Ρ) ΪΓ8 '(Ηΐ 'ω) ·8- OS'8 '(Ηΐ 'ω) ε ·8- 6ε·8 '(Ηΐ '^Η ΐ·8 = f
'Ρ) 0ε·8 ΗΖ 'ω) 66'L-WL ΗΖ 'ΖΗ VS = f 'Ρ) 9ΓΖ ΗΖ 'ω) ΐΖ·Ζ— 99 ΗΖ 'ΖΗ f •8 = f 'Ρ) 8S"Z '(Η2 'ω) ZVL-90'L '(Ηΐ 'ω) S6'9— 88·9： (^dd 9 ' p-OS^a) Η Ν Ητ
{^z ^)w ―'、 ^ エ ^べ - [ / ェ ( ^ ΰ
(Η)— ]— S— ( / — S—ベ )— Ν—( / ェ ΰ / — , /^ ε)— S— (Ζ
• 9S +[H+ ] S IS3 '(Η ΐ <s 6ΐ ΐ '(HI 's -iq) ε8·6 nz <s) iz's '{nz <ZH rs = f 'p) 9rz '(HS '^H rs = f 'P) S9"Z '(HI 'ZH Z'fl 'S'll = f 'PP) ZZ' I '(HS 'ω) 9ΓΖ-60"Ζ '(HS SZ'9— S9'9
'(HI 'ZH 9·ΐΐ '0·9 = f 'ΡΡ) LO'f '{Hf S8'S— ΐ8·ε '(Ηΐ '^Η 8'SI '0·9 = f 'ΡΡ) SOT
'(Ηΐ 'ZH 8'SI '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) WZ '(Η9 'ω) 9·ΐ— ZS'I： (^dd Q ' p-OS Q) H N HT
L00 90/L00ZdT/13d 96V 08..00/800Z OAV vu/ o-ooifcld80S
〕ΐεεο
Figure imgf000198_0001
s s¾〔 (丫(ェ。 Y w ,上寸λλ Ηヽ Uヽヽ 1 ·H| ι |
(^奪εοε
一)(( C) gρρ P ΐ Ϊ92寸 9∞ΐ∞ΐS寸 9ΐε9ΐOS fΗ3HaN H =SSιιI - - - ,.....
)( J( 60寸66ε寸 S寸ε^εΐ 09ΐ02HΗ Ιι - - -......
()()()(ppqSOΐ 9S OSΐ 3ΐ 69ΐ∞3TΗH fΗH fSΗH = = JZZsI - - - - - - - - -..
(()(p 6SS εε9HH fζH - - - -. ¾U (丫()ェム^ェ, ^^^，Λ，9aヽ ετΐεΛ τεss N3Kヽ,；:,l-lι-ιl -- jq) S9'6 '(Η6 'ω) ε2· -90" '{ΗΖ 'ΖΗ 9·8 = f 'Ρ) 66·9 '(Ηΐ '^Η ε·ΐΐ = f 'Ρ) 06·9 '(Η ΐ 'ω) 0Γ9- 9·9 '(Ηΐ 'ΖΗ 8· ΐ = f 'Ρ) OS'9 '(Ηΐ '^Η ε· = f 'Ρ) ZV '(Ηΐ '^Η 0·9 = f ' ) 9^ '(Ηΐ 'ω) ΟΐΉΟ' '(Ηΐ 'ΖΗ 6"3ΐ 'Ζ'9 = ί 'ΡΡ) '(Ηΐ '^Η 6"3ΐ '6·ΐ ΐ = f 'ΡΡ) 29"2 '(HS 's) '(Η9 'ΖΗ 0·9 = f 'Ρ) ΐε·ΐ： ( d g ' p-OS O) 醒 HT
(S8I呦^^ )、 ^ エ ^べ — S—( / -ェ ^ — )— S—( / -ェ 、^^ m
•W)S +[H+ ]： z/ui S IS3： (HI 's -iq) 8Γ0Ϊ '(HI 's -iq) 6Γ6 '(HS '^H ·8 = f 'P) 66· Z '(HS 'ZH VS = f 'P) SZ"Z '(HS 'ω) ½- -S^" '(Ηΐ 'ZH 9·ΐΐ = f 'Ρ) 62"Z '(HS 'ω) s
ΓΖ— Ζ6·9 '(Ηΐ 'ω) ·9— S9'9 '(Ηΐ '^Η 9· = f 'Ρ) '(Ηΐ 'ω) ΐΐΉ0· '(Ηΐ '^Η
0·9ΐ 'ΐ·9 = f 'ΡΡ) ΐΟ·ε '(Ηΐ 'ΖΗ 0·9ΐ 'Ο'ΖΙ = ί 'ΡΡ) Ζ9'Ζ： (^dd 9 ' oS O) Η Ν
Ητ ( 8ΐ呦^^ ) 、 ^ ェ; ^ ベ — S—[ / -ェ ( ^ ci / fH)— ]— S— ( / — S—ベ
.W)S +[H+
]： ζ/ω S IS3 '(Ηΐ 's -iq) Ζΐ ΐ '(Ηΐ 's -iq) 6Γ6 '(Ηΐ '^Η ΐ·8 '9·ΐ = f 'Ρ ) Ζ6"Ζ '(Η
'ω) ΐ ΐ-ΜΙ '(Ηΐ 'ω) Ϊ9·Ζ— 8S'Z '(Η2 '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) ·Ζ '(Ηΐ '^Η 9·ΐΐ = f 'Ρ) OS •Ζ '(HS 'ω) 3ΐ·Ζ— 6·9 '{ΗΖ 'ω) ^·9— 89·9 '(Ηΐ '^Η 9· = f 'Ρ) S 'S '(Ηΐ 'ω)
0· '(Ηΐ 'ΖΗ 8"3ΐ 'ε·9 = f 'ΡΡ) WZ '(Ηΐ 'ω) L^Z~WZ： ( d g ' oS O) 匪
HT (S8Ti¾J^»、 ^ ェ; ^ ベ — S—[ / -ェ ( ^ ci / fH)— ]— S— ( / — S—ベ
fi,^E^;½4 ― s's'i— ^P — ^^ 、 — ε)— N— ( / ェ , ^ ε)— s— (z as)
。 >η ェっ^翁 ？0 ¾?
Figure imgf000199_0001
^呦^ ^ 止！^ κεεο]
"6ZS +[H+ ]： z
/ω S IS3 '(Ηΐ 's -iq) 6ΐ ΐ '(Ηΐ 's -iq) 8·6 '(Ηΐ '^Η 6·6 = f 'Ρ) 20"8 '(Ηΐ '^Η 0
= f 'Ρ) 98"Ζ '(Η2 'ω) 9 - 69 '(Ηΐ '^Η ε·6 = f 'Ρ) ΐ^" '(Ηΐ '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) 2S" '(
Hf 'ω) 02"Z-90"Z '(Ηΐ 'ΖΗ 6·8 = f 'Ρ) ΪΓ9 '(Ηΐ '^Η STT = f 'Ρ) 29"9 '(Ηΐ 's -iq) 60
· '(Ηΐ 'ΖΗ 6·ΐΐ '2"9 = f 'ΡΡ) 90·， '(Η8 'ω) S T-^ T '(Ηΐ '^Η 0·9ΐ '2"9 = f 'ΡΡ) 0
0·ε '(Ηΐ 'ΖΗ 0·9ΐ '6·ΐΐ = f 'ΡΡ) Ζ9'Ζ '{ΗΖ\ 'ω) Ζ9·ΐ— 99·ΐ： ( d g ' oS Q)
L00 90/L00ZdT/13d 16V 08..00/800Z OAV 9ΐ 'ε·9 = f 'ΡΡ) ιο·ε '(ΗΪ 'ΖΗ ο·9ΐ '6·π = f 'ΡΡ) Ζ9τ： ( a g ' p-os^a) 醒 HT
(061呦
^^ )、 ^ ェ; ^ ベ — s—[ / -ェ ( ^ ci / fH)— ]— s— [ / -ェ ( ^ 、^
•60S +[Η+
Vi]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) Ζΐ ΐ '(Ηΐ 's -iq) LS HZ 'ΖΗ 0·8 = f 'P) L HZ 'ZH 0·8 = f 'P) WL '(HI 'ZH S'Z = f SVL '(HI '^H S'Z = f 'P) IVL '(Η9 IZ'L-LO •Z '(HI 'ZH Γ9 '9 = f 'ΡΡ) 0Γ9 '(HI '^H STT = f 'P) 29"9 '(HI '^H = f 'P) •S '(HI 'ZH Z'S = f 2"S '(H2 '^H Z'S = f 'P) SS' '(Ηΐ 80·ト S0' '(HI '^H 0· 9ΐ T9 = f 'ΡΡ) Ϊ0·ε '(Ηΐ 'ZH 0·9ΐ '6·ΐΐ = f 'ΡΡ) Z9'Z： ( d g
Figure imgf000200_0001
醒 HT
(68Ϊ呦^ ^ エ ^べ [ / ェ ( ^ ci / fH)— ]— S— [ / ェ ( ^ ^^ ci τβ +[Η+η ： z/ui s isa '(HI 's -iq) ΘΓΟΪ '(HI 'S -iq)
•6 HZ 'ZH ε·8 = f 'P) SZ"Z '(Η2 '^Η ε·8 = f 'Ρ) WL '(Ηΐ '^Η 8"Ζ = f ΐ ·Ζ '(Ηΐ 'ZH 8"Ζ = f 'Ρ) 82"Ζ '(Η9 'ω) 6ΓΖ-20"Ζ '(Ηΐ '^Η ε·9 '9'Ζ = f 'ΡΡ) 0Γ9 '(Ηΐ '^Η L' ΐ = ΓΡ) ΐ9·9 '(Ηΐ 'ΖΗ 9· = f 'Ρ) ZV '(Ηΐ 'ω) ΟΐΉΟ' '(Ηΐ '^Η 0·9ΐ 'ε·9 = f 'Ρ Ρ) Ϊ0·ε '(Ηΐ 'ΖΗ 0·9ΐ '6·ΐΐ = f 'ΡΡ) Ζ9'Ζ '(HS 's) g£'Z： (radd 9 '9Ρ— OSW I) Η Ν Η τ (88ΐ呦^^ 、 ^ エ ^べ - S -[ / -ェ ( ^ ci / fH)- ]- S- ( ェ
•SOS βΛ+Vi]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq ) ΐ ΐ '(Ηΐ 's -iq) 89·6 '(Η2 '^Η VS = f 'Ρ) S^" '(Η2 '^Η ·8 = f 'Ρ) WL '(Η8 'ω) S2"Z-S6"9 '(Ηΐ 'ω) ΐΖ·9— 89·9 '(Ηΐ '^Η 8^ΐ = f 'Ρ) SS'9 '(Ηΐ '^Η ε· = f 'Ρ) fV ' (Ηΐ 'ZH 6'S = f ' ) L9'f '(Ηΐ 'ω) ΟΐΉΟ' '(Ηΐ '^Η 6"3ΐ 'ΐ·9 = f 'ΡΡ) ΖΟ '(Ηΐ 'ΖΗ 6"3ΐ '6·ΐΐ = f 'ΡΡ) 29"2 '(Η9 'ΖΗ 6'S = f 'Ρ) ΐε·ΐ： (^dd Q ' p-OS^a) H N HT (981呦^^ 、 ^ エ ^べ — S—( / -ェ ^^。 ci l — — S—( / — S—ベ
•S8 Η+η ： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) 9ΐ·0ΐ '(Ηΐ 's .00l790/.00Zdf/X3d 861· 08..00/800Z OAV /vu/ O oz-ooifcld80SAV 661·
〕sss
一 J((() Prsssΐ 9∞ΐΐΐ ΐΐ09ΐOS zΗ ΓΗΓaN Η :ιlιI - - *..·
Figure imgf000201_0001
)(pp OSΐ ΐΗ f - - )( Jp Γ8 s9O fszHS f = I - -.
〕)() s) s/qqp s囊1ΐ r∞ s 3卜ΗH fH:：s J J = zsZZ - - - - - +〔6寸 SΗ+ •
γ¾ (丫()〔〕ェム^ェ ^^^ Λ，Λ，ΐヽ εΐεΛ τε29εεο3 Nz 3ヽ,；:,ι-Ιι-ι- - /〔 ( u〔( ^4。^Λ^Λ ¾g^Λ::cヽ Uヽ,ヽヽヽ/ヽ,HΗ—ll
一( C) Q Pε ΐΐ οo ^06εΌOSΗ sa H：SSιI - -...
()()()ρρρρεο寸s 2∞χΐ 09ΐε9 εοεΐ 09ΐ02ΐ SHΗΗ fΗΗ f = =sΖΖ ι - * < - * - - - - -.......
)(ρΐ寸寸ΐ 2ΐ寸 Η f SΗ - -.. エ ^べ S—[ / ェ ( ^ ci / fH)— ]— S— ( / — S—ベ ίί,^ΰ、 ;½4 ―
Figure imgf000202_0001
[8εεο]
•S9S +[Η+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) 9ΐ·0ΐ '(Η
ΐ 's -iq) 6 HZ 'ΖΗ ε·8 = f 'ρ) ε " ΗΖ 'ΖΗ ε·8 = f 'ρ) ss'z '(HI '^Η S'L = f
IVL '(HS 'ω) 6ΓΖ-00"Ζ Hf 'ω) 6 ·9- 6S'9 '(Ηΐ '^Η £' = f 'Ρ) S S '(Ηΐ 'ω) ΟΓ
-20^ '(Η2 's) 9 Τ '(Ηΐ ' 6"3ΐ 'ΐ·9 = f 'ΡΡ) ΐΟ·ε '(Ηΐ '^Η 6"3ΐ '6·ΐΐ = f 'ΡΡ) 29" Ζ '(HS 's) 9ΐ·ΐ '(Η2 'ω) SS'O- 8 ·0 ΗΖ 'ω) 8S'0— ΓΟ： ( d 9 ' p-OS O) 醒 Ητ
(961呦 、 ェ
^ベ - S -[ / ェ ( ^ ci / fH)- ]- S -[ / ェ ( ^^ ΰ ΐΕ^/^ ^
·6½ βΛ+Vi]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) Ζΐ ΐ '(Ηΐ 's -iq) Ζ·6 '(Η2
'ZH VS = f 'P) HZ 'ZH VS = f 'P) SS'Z '(HI '^H 6"Z = f ΐ ·Ζ '(HS 'ω) 6ΓΖ
-Ϊ0"Ζ '(H 'ω) 8 -9-6S-9 '(Ηΐ '^Η = f 'Ρ) '(Ηΐ 'ω) '(Η2 '^Η 6·9
= f 'Ρ) '(Ηΐ ' 0·9ΐ '0·9 = f 'ΡΡ) Ϊ0·ε '(Ηΐ '^Η 0·9ΐ '6·ΐΐ = f 'ΡΡ) 29"2 '(Ηΐ
'ω) SS'I— 8Γΐ '(Η2 'ω) 83 -ΐ3 ΗΖ 'ω) εε·0— 8^0： (^dd g ' p-OS O) H N HT
^ ェ ベ — [ / ェ ( ^ ci / fH)— ]— S— ( / — S—ベ fi,^c^ 4 —
Figure imgf000202_0002
[ζεεο]
•S6S +[Η
+η]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) Ζΐ ΐ '(Ηΐ 's -iq) 2 "6 '(HS '^H S"8 = f 'P) SZ"Z '(HS 'z
H ε·8 = f 'P) WL '(H8 'ω) 9ΓΖ '(Ηΐ 'ω) ΐΖ·9— 89·9 '(Ηΐ '^Η ε· ΐ = f 'Ρ) ΐ9·9 '(Ηΐ
0· = f 'Ρ) W ΗΖ 'ΖΗ 6'S = f 'Ρ) 8 · ΗΖ 'ΖΗ 6'S = f 'Ρ) 9£'f HZ 's) LV f '(Ηΐ 'ω) ΟΐΉΟ' '(Ηΐ 'ZH 6"3ΐ 'ε·9 = f 'ΡΡ) Ϊ0·ε '(Ηΐ '^Η 6"3ΐ 'Ζ'ΖΙ = ί 'ΡΡ) Ζ
9'Ζ ΗΖ 'ΖΗ VL = f ΐ8·ΐ '(HS '^Η VL = f Ζ6Ό -(mdd 9 ' P-OS O) 醒 HT
( 6 ^)、 ^ エ ^べ
— S / ェ ( ^ ci / fH)— S— ( / — S—ベ fi,^c^ 4 ― S'S'I—
Figure imgf000202_0003
•S9S IH+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) Ζΐ ΐ '(Ηΐ
L00 90/L00ZdT/13d /vu/ O /-00 oz-ooifcld 08/-/-0080SAV
一 J(( C) Q p 80 ΌS 0∞εΌS srosoOSHHia H：SS---- - - ,...
π.
)(( J()(ρ Ϊ260S 89Ϊ89ΐ 9S99ΐ 2ΐ S9ΐHΗΗH fΗ s =ZΙΙI - - - - - -......
(( 6SFH f SZHS - - *
+U)()/qqS6S 9ΐ0ΐΐSHI3Η+：S J J Zss - - - ..
丫〔 ()〕}()ェム^ρ^ γ^^ ΛζΛ τεεεε2 Nλ3ζ 3^；ヽ Uヽ,ヽ:,，H ιιIιιιιιι
Figure imgf000203_0001
〔 (丫 u ( ^≥ェム^，寸ヽgヽ Uヽ,ヽヽH—ll - 一 )()() C) QPP P ΐοεΐ∞ΐ2ΐ Ϊ92εOSΗH3 fΗa H =：SSZsI - - - - - ,....
)(p SS fH = - - (ΐ∞Ηs -.
)((( Jp 089ΐ 08 Ϊ260S 8969H fSZΗH f SHSHΓ = = ZZΙΙ - - - - -....
)()()(/qqpS Ιοΐΐ6S 08S ΗI3Η 3HH fH+：S J J = ZssZ - - - - - - - ....
+〔
)〕 (丫(¾ェム^ェ ^^^ Λ，Λ，εヽ εΐεΛ τε3 Νζ 3ヽ,；:,ιιιιι-ι-- 〔 ( u丄〔 ( ^≥ム^^ γ^^εgλヽ Uヽ,ヽヽ Uヽ,ヽ:，HH—lιι
一 )()( C) 9PP P εοεΐ SI2ΐε 6εΐOSΗΗS fΗa Η =：SSΖI - - - - *.... -£6f +[H+ ]： z/ui S IS3
： (HI 's -iq) Ζΐ ΐ '(Ηΐ 's -iq) ε "6 '(Η2 'ZH S"8 = f 'P) SZ"Z '(HS '^H S"8 = f 'P) SS" Z '(HS 'ZH 8"Z = f 'P) 2S" '(Η9 'ω) 02"Ζ-0ΓΖ '(Ηΐ '^Η ·9 'Ζ'Ζ = f 'ΡΡ) 0Γ9 '(Ηΐ ' S9'9- 6S.9 '(Ηΐ 'ΖΗ 8· = f 'Ρ) fV '(Ηΐ 'ω) ΟΐΉΟ' '(Ηΐ '^Η 0·9ΐ 'ΐ·9 = f 'Ρ ρ) ιο·ε '(ΗΪ 'ΖΗ ο·9ΐ '6·π = f 'ΡΡ) wz '(Ηε 6ε ： C^w g '9ρ— oswa) ^nn H
T (90S呦^^ 、 ^ エ ^べ S -[ / -ェ ( ^ ci / fH)- ]- S- ( ェ
•S6S +[Η+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) 9ΐ·0ΐ '(Ηΐ 's -iq) CZ"6 HZ 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ ) ZL'L ΗΖ 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) SS'Z '(Ηΐ '^Η 8"Ζ = f 2^" '(HS 'ω) 6ΓΖ-20"Ζ '(Η 'ω
) 08·9— 6S.9 '(Ηΐ 'ΖΗ 9· = f 'Ρ) ZV '(Ηΐ 'ω) ΟΐΉΟ' '(Η 'ω) '(Η2 '
ΖΥΖ-ΣΖτ '(Ηΐ 'ZH 8'SI = f 'ΡΡ) ΐΟ·ε '(Ηΐ 'ZH 8'SI '6·ΐΐ = f 'ΡΡ) Ζ9'Ζ '(Ηΐ 'ω) eO"2-S6"T '{ΗΖ 'ω) 89·ΐ— 9·ΐ '(Η2 'ω) 6ε·ΐ— ：
Figure imgf000204_0001
Η Ν Ητ ベ — [ / ェ ( ^ / (Η)— ]— S—[ / ェ / - べ έ ΰ、 3
•S6S +[
Η+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) Ζΐ ΐ '(Ηΐ 's -iq) 2 "6 '(HS '^H S'8 = f 'P) SZ"Z '(HS ' ZH S'8 = f 'P) SS"Z '(H8 SS' - '(Ηΐ '^Η Z'S 'ΟΤ = f 'ΡΡ) 0Γ9 '(Ηΐ '^Η 9'fl = ί 'Ρ) 09·9 '(Ηΐ 'ΖΗ 9· = f 'Ρ) fV '(Ηΐ 'ω) ΟΐΉΟ' '(Η 'ω) ΐ6·ε- 98·ε '(Η2 '
6ε·ε— ζε·ε '(ΗΪ 'ΖΗ 6'SI 'Ζ^ = ί 'ΡΡ) ιο·ε '(ΗΪ 'ΖΗ 6'SI 'Ο Ϊ = f 'ΡΡ) Ζ^Ζ '(ΗΪ
'ω) Q'Z-WZ ΗΖ 'ω) e "T-89"T '(Η2 'ω) εΠ— 8S'I： (^dd 9 ' p-OS^a) H N HT
(SOS呦 、 エ ベ — [ / ェ ( ^ ci / fH)— ]— S—[ / ェ / - べ έ ΰ、 ;½
"6ZS +[H+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) 8ΐ ΐ '(Ηΐ 's -iq) CZ"6 '(Η2 '^Η ε·8 = f 'Ρ) VL ΗΖ 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) WL '(Η8 'ω) fZ'L-LO'L '(Ηΐ '^Η 2"9 '6 = f 'ΡΡ) 0Γ9 '(Ηΐ 'ZH Vfl = f 'Ρ) ΐ9·9 '(Ηΐ '^Η S' = f 'Ρ) S 'S '(Η2 '^Η S' = f 'Ρ) SS' '
(m 'ΖΗ 8· = f 'ρ) εε· '(Η2 's) zvf '(ΗΪ ΟΓ— εο· '(Ηΐ 'ZH 8'SI 'ε·9 = f 'PP
LOO 90/LOOZdT/13d 303 08..00/800Ζ OAV (丫(¾ §§ェム^ェ ^^ヽ222Λ τεg N33ヽ"ヽ,； HllΙΙΙ- <<
Figure imgf000205_0001
(ΐ fΗ憂 = - )( J(p 3ΐ 0ΓSOΐ 9 H f SΗΗ = I - - -.
( J()(p9ΐ Ϊ99ΐHΗ fΗ - - -.
)()pSsH f s - -.
+)( Vqq S囊ΐΐH 3Η：S J jss - - - .
) (丫() 5§ェェム^ェ ^^^，，Λ，ヽ εΐεΛ τε2S Νζ 3ヽ,；:, -Iι-ι- -
(φ)§〔()¾(¾^^^≥^^^^，0ΐ2ΛλΛ^ΛΛ^5Λ^:::Η,//,/.,ΗΗιιιι
一)() C) 9ρρρρ P 9ΐ9 εοεΐ 09ΐ02ΐOS fΗΗ fa ΗΝ Η = =：SSΖI - - - - - ,....
(ΐ 0Η -· (6ΐ 3Η - .
+〔)()/qq6寸S 9ΐ0ΐΐ3HIΗ+：s J J ζss - - - .. '(Ηΐ 'ΖΗ 6"3ΐ 'Γΐΐ = f 'ΡΡ) WZ '(Η9 'ω) 9S'I- ·ΐ： ( d g ' p-OS O) 醒 HT ェ ベ — [ / ェ ( ^ ci / fH)— ]— S— [ / — べ；^ fi ( — ΐ—ベ;^ fi
"Z9S +[Η
+η]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) Ζΐ ΐ '(Ηΐ 's -iq) ZL'6 HZ 'ZH S"8 = f 'P) SZ"Z HZ 'z H ε·8 = f 'P) SS'Z '(H8 ZZ'L-WL '(HI 9- 89·9 '(Ηΐ '^Η 0· ΐ = f 'Ρ) ΐ9·9 '(Ηΐ 'ΖΗ 9· = [ 'Ρ) '{HZ <s) 88·， '(Ηΐ 'ω) ΐΐΉ0· '(HS 's) C T '(Ηΐ '^Η 6· 3ΐ '2"9 = f 'ΡΡ) '(Ηΐ 'ΖΗ 6"3ΐ '6·ΐΐ = f 'ΡΡ) Ζ9'Ζ -(mdd 9 ' P-OS O) Η Ν Ητ
(ε 呦 、 エ ^べ — S—[ / ェ ( ^ ci / fH)— ]— S—[ / ェ ^ /
·6 +[H+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) Ζΐ ΐ '(Ηΐ 's -iq) 2 "6 '(H2 'z H ε·8 = 1" 'Ρ) SZ"Z '(HS 'ZH ε·8 = f 'Ρ) SS"Z '(Η8 'ω) ^ΖΊ-Ζ^Ι '(HI 'ω) sr9— 89·9 '(Ηΐ 'ZH ζ-fl = f 'Ρ) 09·9 '(Ηΐ '^Η ε· = f 'Ρ) fV '(Ηΐ 'ω) ΐΐ·ト εθ· '(Η2 '^Η 0"Ζ = f 'Ρ) 88·ε '(Ηΐ 'ΖΗ 0·9ΐ 'ε·9 = f 'ΡΡ) ΖΟ '(Ηΐ 'ΖΗ 0·9ΐ '6·ΐΐ = f 'ΡΡ) Ζ9'Ζ '(Ηΐ 'ω) 82"T-S2"T '(Η2 'ω) 29 -93 '(Η2 'ω) 8S -2S ： (^dd g ' p-OS O) H N HT
^ ェ ベ — [ / ェ ( ^ ci / fH)— ]— S— ( / — S—ベ fi,^c^ 4 —
•S9S +[Η+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) 8ΐ ΐ '(Ηΐ 's -iq) ZL'6 HZ 'z H ε·8 = f 'P) SZ"Z HZ 'ZH ε·8 = f 'P) WL 'ω) 9Z'L-WL '(HI 'ω) 9- 69·9 '(Ηΐ 'ZH 9'fl = f 'Ρ) ΐ9·9 '(Ηΐ '^Η ε· = f 'Ρ) V '(HS 'ω) ΐΐ·ト SO' '(Ηΐ '^Η 6'S ΐ '2"9 = f 'ΡΡ) εθ·ε '(Ηΐ 'ΖΗ 6"3ΐ 'Ο'ΖΙ = ί 'ΡΡ) S9 '{ΗΖ 'ΖΗ 9·9 = f 99·ΐ '(Ηΐ 'ω) 68 -28 '(Η2 'ω) ΗΖ 'ω) ΖΓ0-2Γ0： (^dd g ' p-OS O) H N HT エ ^べ S—[ / ェ ( ^ ci / fH)— ]— S— ( / — S—ベ ίί,^ΰ、 ;½4 ―
.00l790/.00Zdf/X3d 08..00/800Z OAV /vu O oz-oozfcldAV §
Figure imgf000207_0001
s§
(∞r£Hz - (H -
丫 (丫(¾ェム^ェム ^^^ρ，Λ，ヽ εΐεΛ τεΛS N sz 3^ H,；ヽ:,,Ηι-ι-Il -
( φ)奪〔 () u (¾ェ ^≥，∞ΐε^g:ヽ Uヽ,ヽヽH|ll
〔〕^0s
φ)〔 () u (¾ェ ^≥^ γ¾，Λ^g5λ:ヽ Uヽ,ヽ,H|llιι
Figure imgf000208_0001
6 s·
)()( J(p 9sεsΓH fΗH - - - - *
vp S囊 3 f：s - +〔ΐΐ3Η ·
丫 (s()ム^ェム^^ γΠ^Λ εΐεΛ τεε¾Λ2 Nλsz 3 H,；ヽ::,,ι-ι-ιιlll- φ)〔 () u (¾ェ ^≥ェ ^，，ヽ^^g::ヽ Uヽ,ヽH|ll 一 J(( C) Q P0S96Sΐ 9ssε∞εΐ6ΐOS SΗsΗa HSSIlιI - - ,.....
( J( J( J((S 999ΐ ϋsΐ so寸s寸ΐHSΗsHΗΗI I * - - - -..-..
J( J J98ΐS 8寸寸ΐ 9089 Η L HSZSH Η 1I- -... ΐ = f 'ΡΡ) Ζ9'Ζ '(ΗΖ 'ω) SO — 66· ΐ '(ΗΖ 'ω) 69·ΐ— 9S'I： (^dd g ' V-OSViQ) H N HT ベ - [ / ェ ( ^ ci / fH)- ]- S -[ / ェ (^^ / - べ έ ΰ、 ;½
• ee +[H+ ]： z/ui s isa '(HI 'S -iq) zroi '(HI 'S -iq) ιζ·6 '(HS '^H
VS = f 'P) L '{HZ <ZH ·8 = f 'P) WL '(HI '^H 8· ΐ '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) Ϊ2" '(HZ 'ω) Sr -T0" '(Ηΐ 'ω) ·9— 89·9 '(Ηΐ '^Η 8^ΐ = f 'Ρ) 09·9 '(Ηΐ '^Η 9'f = ί 'Ρ) ' (Ηΐ 'ΖΗ 0·9 = f ' ) 89·， '(Ηΐ 'ω) ΐΐ·ト εθ· '(Ηΐ '^Η 6"3ΐ = f 'ΡΡ) SOT '(Ηΐ 'ΖΗ 6"3ΐ Ό'ΖΙ = f 'ΡΡ) Ζ9'Ζ '(Η9 'ΖΗ 0·9 = f 'Ρ) ΐε·ΐ： (^dd Q ' p-OS O) H N HT
(6ZZ 呦 ^ )、 ^ エ ^べ — S—[ / -ェ ( ^ ci / fH)— ]— S— ( / -ェ 、^^ m
"SSe +[H+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) Ζΐ ΐ '(Ηΐ 's -iq ) ZL'6 '(HI 'ZH Z'Z = f 'P) WL HZ 'ΖΗ Γ8 = f 'P) WL HZ 'ΖΗ Γ8 = f 'P) SS"Z ' (HS Ιζ-L-WL '(Ηΐ 9- 89·9 '(Ηΐ '^Η 9· ΐ = f 'Ρ) 09·9 '(Ηΐ '^Η ·8 = f 'Ρ )„·9 '(Ηΐ 'ΖΗ ε· = f 'Ρ) fV '(HS 'ω) 60·ト 66·ε '(Ηΐ '^Η 6"3ΐ = f 'ΡΡ) ΖΟ '(Ηΐ 'ΖΗ 6"3ΐ '6·ΐΐ = f 'ΡΡ) S9 ΗΖ 'ω) — OS ： (^dd 9 ' p-OS O) H N HT 呦^ ^、 エ ^べ s—[ / ェ ( ^ ci / fH)— ]— s— ( / — s—ベ ίί,^ΰ、 ;½4 ― ε
•60S +[H+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's) Ζΐ ΐ '(Ηΐ 's) 2 "6 '(HS '^H S'8 = f 'P ) HZ 'ZH S'8 = f 'Ρ) ·Ζ '(Η8 'ω) qZ'L- 0'L '(Ηΐ 'ω) 9- 69·9 '(Ηΐ '^Η ε· ΐ = ΓΡ) ΐ9·9 '(Ηΐ 'ΖΗ 9·， = f 'Ρ) fV '(Ηΐ 'ω) ΐΐ·ト SO' '(HS 's) C8"S '(Ηΐ '^Η 6· 3ΐ '2"9 = f 'ΡΡ) Ζ0'£ '(Ηΐ 'ΖΗ 6"3ΐ ΐ = f 'ΡΡ) S9 ： (^dd Q ' p-OS O) H N HT ^呦^^ )、 ^ ェ; ^ ベ - S -[ / -ェ ( ^ ci / fH)- ]- S- ( / -ェ
•^S +[H
+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) Ζΐ ΐ '(Ηΐ 's -iq) ΖΓ6 '(Ηΐ 'ω) 90·8— 0·8 '(Ηΐ 'ω) 68·
L00 90/L00ZdT/13d 08..00/800Ζ OAV • ee βΛ+ν]： ζ/ω s^isa '(HI 'S -iq) groi '(HI 'S -iq
) 6 '(HS 'ZH VS = f 'P) SZ"Z '(HS '^H ·8 = f 'P) SS'Z '(HI '^H 8"Z = f 0^" '( 'ω) 8ΓΖ-60"Ζ '(Ηΐ 'ω) εθ"Ζ-00"Ζ '(Η 'ω) 9 9- 6S.9 '(Ηΐ '^Η 9 = f 'Ρ) £V '
(Ηΐ 'ΖΗ ΐ·9 = f ' ) S9' '(Ηΐ 'ω) ΐΐΉΟ· '(Ηΐ '^Η 0·9ΐ 'ΐ·9 = f 'ΡΡ) ΐΟ·ε '(Ηΐ 'ΖΗ 0·9ΐ '6·ΐΐ = f 'ΡΡ) Ζ9'Ζ '(Η9 'ΖΗ ΐ·9 = f 'Ρ) 9ΖΊ： ( d g ' p-OS O) 醒 HT
(nz 呦 ^ )、 ^ エ ^べ — S—[ / -ェ ( ^ ci / fH)— ]— S— ( / -ェ 、^^ m
• ee βΛ+ν]： ζ/ω s^isa '(HI 'S -iq) zroi '(HI 'S -iq)
'(HS 'ZH ε·8 = f 'P) HZ 'ZH S"8 = f 'P) SS'Z '(HI '^H 0·8 = f 2^" '(HS 'ω
) LVL-ZO'L '{ 6 -9-6S-9 '(Ηΐ '^Η = f 'Ρ) fV '(Ηΐ 'ω) '(Η2 'ζ
Η 6·9 = f S6'S '(Ηΐ 'ΖΗ 0·9ΐ '2"9 = f 'ΡΡ) ΐΟ·ε '(Ηΐ '^Η 0·9ΐ 'Ο'ΖΙ = ί 'ΡΡ) Ζ9'Ζ ΗΖ 'ΖΗ 6·9 = f ' ) ZL'l '(HS '^Η 6·9 = f 96 ： ( d g ' p-OS O) 醒 Ητ
(ε 呦^^ )、 ^ エ ^べ — S—[ / -ェ ( ^ ci / fH)— ]— S— ( / -ェ ^^。
•60S +[H+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) 9ΐ·0ΐ '(Ηΐ 's -iq) '(HS '^H S"8 = f ' P) ZL'L HZ 'ZH ε·8 = f 'P) SS'Z '(HI '^H 0·8 = f WL '(HS ZFZ-S0"Z '(H ' 89·9— 09·9 '(Ηΐ 'ΖΗ ε· = f 'Ρ) ^"S '(Ηΐ 'ω) ΟΐΉΟ' '(HS 's) Τ '(Ηΐ '^Η 6· 3ΐ 'Ζ'9 = f 'ΡΡ) ΐΟ·ε '(Ηΐ 'ΖΗ 6"3ΐ 'Ζ'ΐΐ = f 'ΡΡ) WZ： (^dd 9 ' p-OS O) Wi ΗΤ (SSS呦^^ )、 ^ ェ; ^ ベ - S -[ / -ェ ( ^ ci / fH)- ]- S- ( / -ェ
"6ZS +[Η+ ] S IS3 '(Ηΐ 's -iq) Ζΐ ΐ '(Ηΐ 's -iq) 2 -6 '(HS 'ZH Γ8 = f 'P) WL '{HZ 'ΖΗ Γ8 = f 'P) WL '(HI '^H 8· ΐ '9·ΐΐ = f 'PP
) \τι '(H erz-eo"z '(HI '^H ΓΘ Τε = f 'ΡΡ) ΟΓ9 '(HI 'ZH 8· Ϊ = f 'ρ) 09·9
'(Ηΐ 'ZH ζ-f = f 'Ρ) fV '(Ηΐ 'ω) 0Ζ· — ΐ9· '(Ηΐ 'ω) ΐΐΉ0· '(Η2 '^Η 9·ΐΐ '9·，
= f 'ρ) 8·ε '{ΗΖ 'ω)
Figure imgf000210_0001
'(HI 'ZH 6'SI 'ε·9 = f 'ΡΡ) ζοτ '(HI 'ZH 6'SI '6·Ϊ
L00 90/L00ZdT/13d 803 08..00/800Ζ OAV (Ηΐ 'ΖΗ -fl '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) OZ'L '(HS 'ω) ZVL- 0'L '(Ηΐ '^Η 8"Ζ = f 'Ρ) 86·9 '(Η ' 9- 8s'9 '(ΗΪ 'ω) s 's- '{ ιε·— οε· '(HI π·ト εο· '(HI 'ΖΗ 6·
3ΐ 'ε·9 = f 'ΡΡ) '(Ηΐ 'ΖΗ 6"3ΐ 'Ζ'ΐΐ = f 'ΡΡ) Ζ9'Ζ -(mdd 9 ' P-OS O) Η Ν Ητ
呦 、 ェ
ベ — [ / ェ ( ^ ci / fH)— ]— s— ( / — s—ベ fi,^c^ 4 ― s's'i
Figure imgf000211_0001
[oeso]
-£Z +[H+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) 8ΐ·0ΐ '(HI 's -iq) '(HS '^H = f 'P
) SZ"Z '(HS 'ZH ·8 = f 'P) 9S"Z '(HS - '(HS 'ω) ΖΓ9- 89·9 '(Ηΐ '^Η · ΐ = ΓΡ) ΐ9·9 '{HZ <s) ΐΐ·9 '(Ηΐ 'ZH S' = f 'Ρ) S 'S '(Ηΐ 'ω) ΐΐ·ト εθ· '(Ηΐ '^Η 6· 3ΐ 'ε·9 = f 'ΡΡ) '(Ηΐ 'ΖΗ 6"3ΐ 'Ζ'ΐΐ = f 'ΡΡ) £9'Ζ -(mdd 9 ' P-OS O) Η Ν Ητ ^ ェ ベ — [ / ェ ( ^ ci / fH)— ]— S— ( / — S—ベ fi,^c^ 4
Figure imgf000211_0002
βΛ+Vi]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) Ζΐ ΐ '(Ηΐ 's -iq) SZ'6 '(HS '^H S"8 = f 'P) SZ"Z '(HS
'ZH ε·8 = f 'P) SS'Z '(HI 'ZH 8"Z = f 2^" '(HS LY L-W L Hf 8 ·9- 09·
9 '(Ηΐ 'ZH 9· = f 'Ρ) V '(HS 'ω) ΐΐ· — 00·， '(Ηΐ '^Η 6"3ΐ = f 'ΡΡ) SOT '(Ηΐ
'ΖΗ 6"3ΐ Ό'ΖΙ = f 'ΡΡ) Ζ9'Ζ '(HS '^Η 6·9 = f 2S"T： ( d 9 ' p-OS O) 醒 ΗΤ
呦^^ )、 ^ エ ^べ — S—[ / -ェ ( ^ ci / fH)— ]— S— ( / — S—ベ fi ^ 、 4 ― ε'η— ^P — ^^ 、 — ε)— N— ( / ェ ェ— ε)— s— (z as) [6 εο]
"6ZS +[H+ ]： z/ui
S IS3： (HI 's -iq) Ζΐ ΐ '(Ηΐ 's -iq) ε "6 '(HS 'ZH ε·8 = f 'P) VL HZ 'ZH S"8 = f 'P) SS'Z '(HI 'ZH 8"Z = f 2^" '(HS 'ω) ΖΓΖ-Ζ0"Ζ '(H 'ω) 08·9— 6S'9 '(Ηΐ '^Η 9
· = f 'Ρ) '(Ηΐ 'ω) 9· — 8S' '(Ηΐ 'ω) ΟΐΉΟ' '{ΗΖ 'ΖΗ 9·ΐΐ 'ε· = f 'Ρ¾ 28" S '(Η2 'ZH S'6 'VZ = ί 'W) VZ '(Ηΐ '^Η 0·9ΐ 'ε·9 = f 'ΡΡ) Ϊ0·ε '(Ηΐ '^Η 0·9ΐ 'Γΐ ΐ = f 'ΡΡ) 29"2 '(Η2 'ω) 66·ΐ— S6'I '(Η2 'ω) 9·ΐ— ¾·ΐ ： (mdd g ' oS O) H N HT ベ - [ / ェ ( ^ ci / fH)- ]- S -[ / ェ (^^ / - べ έ ΰ、 ;½
L00 90/L00ZdT/13d 603 08..00/800Z OAV
§
Figure imgf000212_0001
( φ)奪〔 (丫 u (¾ェ ^≥，ε寸 S寸寸^g丄:ヽ Uヽ,ヽヽヽーH—ll
一)(()() () g p P Ϊ89s I99S9s9∞6sOSHHHaN H：sddssII - - - < - ,....
8 f卜 f = * * .
60 .
)() Vqq26∞εοΐΐ 9HΗ+：S J Jss - - - ..
) (丫(¾ェム^ェ ^^^ Λ，Λ，9ヽ εΐεΛ τε3 Nz 3ヽ,；:,Ι-Ιι-ι-. φ)〔 (丫 u (¾ェ ^≥。 γ，寸ε H^gλ:ヽ Uヽ,ヽヽ；ヽH—-lιι
一 )()() () 9PP P ΐοεΐ∞ΐ6πεOSΗΗ3 fΗa N H =：sddΖsI - - - - - - *..·
)( 2999ΐΖΗ f -··
()()( J(ρρΐ∞ ΐ寸ΐ 9πZε εΐsΗΗ f ΖΗΗ f LLΗH = =ΖΖ— - - - - - - - -.·- ()(ρΐεεΗ fΗ ι - - - ¾ (丫(¾ェム^ェ ^^^ Λ，Λ，ヽ εΐεΛ τε3 Nz 3ヽ,；:,Ι-Ιι-ι- - φ)〔 (丫 u (¾ェ ^≥。 Y，寸 H^gλ:ヽ Uヽ,ヽヽ；ヽH—-l ι H
6.
)()()(ρρρ ε8s ε8ΐ 9π 8S寸 ΓΗ f S ΖHΗ f SSZΗΗ fZHs = = = ΖΖΖ - - - - - - - -.....
)( vρ S囊 68s H 3 fSH+：s - - *.
-〔 S
)Ω (γ(¾〔〕Ηェム^ェ{ ^^^，Λ，ヽ εΐεΛ Γεss3Νζ 3:ヽ,；:,ΙΙΙι-ι- -
Figure imgf000213_0001
)〔 () u〔(ェ ^≥ム^^，Aλ^g^::4ヽ Uヽ,ヽヽ Uヽ,HH Ill
一)() C) QPPPP Pΐ9 ssΐ 6ΐ6π ssOS 3 fΗH3 fa H = =：SSZI - - - - - -.....
6.
)(( J( J(ΐ 089ε 98寸ε ΐε sεr 3ΓΗH f ZZΗSZΗzΗ s =ZI - - - - -.... ) (丫(¾ェム^ェ ^^^ Λ，Λ，ΐヽ εΐεΛ τε3 Νζ 3ヽ,；:,ι-Ιι-ι- - 〔 () u (ェ ^≥ェ Yγ W ,，ΐλ^gg λΗ : Ηヽ Uヽ,ヽヽヽヽ〜H|llllιι 一)() C) gPPPP Pΐ9 ΐοεΐ 6ΐ6π Ϊ92OS 3 fΗH3 fa έΝ H = =：SSZI - - - - - ,.....
)()(()(ρq ΐε S寸9ΐ寸T 0Γ寸66εε εδεΐ 6Η fΗ g gHΗΗH = JΖssZ Ι - - - - - - - - - .....
)()(PPρ寸 Sεΐ69ΐ 099 f SΗ fΗ = - - - - -.... )(( J( J(pε 9Ss ^ΐ85ΐ f ZΗSSH ZH ZΗH =ZIιI - - - - - -.. 〕εεο3
Figure imgf000214_0001
一)( C) 9ρρ P 5ΐ02ΐε 699εΐOSΗ fΗΗ fa Ν Η = =：SSΖΖI - - - - - -..· ()pΐ 9LΗ f - - •
(ΐΗ - +〔U)/q§ SSョHI+：s J zs - ..
丫¾ (γ(¾〕 ≥ェム^ェ ^^^，Λ，ヽ εΐεΛ Γεss3Νζ 3ヽ,；:,-|ι-ι- -
)〔 () u〔(ェ ^≥ム^^，Aλ^g^::4ヽ Uヽ,ヽヽ Uヽ,HH Ill 一)() C) 9ρρρρ Pΐ Τ9 SSΐ∞ΐ02ΐOS 3 fΗΗ3 fa H = =：SSΖI - - - - - -... .8 Hz, IH), 4.03-4.11 (m, IH), 5.45-5.47 (m, IH), 6.64—6.73 (m, 2H), 7.04-7.15 (m , 3H), 7.23 (d, J = 11.3 Hz, IH), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 14.6 Hz, 4H) , 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.78 (br s, IH), 10.18 (br s, IH); ESIMS m/z: [M+H]+ 56 3.
(2E,4Z)- 5- [4- (2,5-ジメチルビロール- 1-ィル)フエ-ル]- N- (3-ヒドロキシ- 2-ォキソ- 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン- 5-ィル) -5- [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタ ジェナミド (化合物 259)
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 2.04 (s, 6Η), 2.63 (dd, J = 11.7, 15.8 Hz, IH), 3.02 (
6
dd, J = 6.3, 15.8 Hz, IH), 4.03—4.10 (m, IH), 5.46 (d, J = 4.8 Hz, IH), 5.83 (s, 2H) , 6.65-6.72 (m, 2H), 7.10-7.25 (m, 4H), 7.34-7.42 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H ), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.78 (br s, IH), 10.18 (br s, IH); ESIMS m/z: [M+H]+ 5 72.
(2E,4Z)-N- (3-ヒドロキシ- 2-ォキソ -1,2,3,4-テトラヒドロキノリン- 5-ィル) -5- [4- (ピロ ール -1-ィル)フエ-ル] -5-[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -2,4-ペンタジェナミド（ィ匕 合物 260)
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 2.63 (dd, J = 12.0, 16.0 Hz, IH), 3.02 (dd, J = 6.1, 16
6
.0 Hz, IH), 4.03-4.11 (m, IH), 5.47 (d, J = 4.5 Hz, IH), 6.30-6.32 (m, 2H), 6.64—6 .72 (m, 2H), 7.10-7.26 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47-7.48 (m, 2H), 7.58 ( d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71-7.77 (m, 4H), 9.77 (br s, IH), 10.18 (br s, IH); ESIMS m/z ： [M+H]+ 544.
(2E,4Z)-N- (イソキノリン- 5-ィル) -5- [4- (ピロリジン- 1-ィル)フエ-ル]- 5- [4- (トリフル ォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 266)
1H NMR (DMSO-d , δ ppm): 1.00—1.04 (m, 4H), 1.96—1.99 (m, 4H), 6.52—6.78 (m,
6
3H), 6.93-7.17 (m, 3H), 7.38-7.58 (m, 3H), 7.62—8.03 (m, 5H), 8.17 (d, J = 7.5 Hz, IH), 8.56 (d, J = 5.7 Hz, IH), 9.34 (s, IH), 10.24 (br s, IH); ESIMS m/z: [M+H]+ 5 14.
(2E,4Z)- 5- (3,4-ジフルオロフェ-ル)- N- (イソキノリン- 5-ィル) -5- [4- (トリフルォロメ チル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 271) 'ΖΗ Ζ·ΐΐ = f 'Ρ) ZO"Z '(HZ 'ω) 28"9-SZ"9 '(Η9 's) OVZ： ( d g ' p-OS O) 醒 HT
呦 ^^ 、 ェ ベ - S -[ / -ェ ( ^ ci / fH)
Figure imgf000216_0001
'Z6f +[H+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) OS T '( HI 's) Γ6 '(HI 'ZH 6'f = f 'P) 9S'8 '(Ηΐ 'ω) ·8— 8Γ8 '(HS 80"8-S6"Z '(HZ <z
H Γ8 = f 'P) 08· '(HS CZ"Z-S9"Z '(Ηΐ 'ZH Γ3ΐ = f 'Ρ) 08·9 '(Ηΐ '^Η 2"2ΐ = f ' Ρ) SZ"9 '(Η2 'ω) 6 ·9- 6 ·9 '(Η2 '(Η9 's) OZ'Z -(mdd 9 ' Ρ— OSWd) Η醒 Ητ
呦 ^^ 、 エ ^べ - S -[ / -ェ ( ^ ci / fH)- ]- S—( / — S—ベ fi,^ )— N—[ / — ベ έ ( ^ ,^ ^ — N'N)— S]— S— (Z
•9IS +[H+ ]： z/ui SVi
IS3 '(Ηΐ 's -iq) SS'OI '(Ηΐ 's) εε·6 '(HI 'ZH 0·9 = f 'P) 9S'8 '(HI 'ZH Ζ· L = f 'P) 91 •8 '(HI 'ZH 0·9 = f 'Ρ) 00·8 '(Ηΐ '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) Wl '(HZ 'ΖΗ ·8 = f 'Ρ) ^ - '(Ηΐ
'ΖΗ 8"Ζ = f Ζ9"Ζ '(Η2 '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) 93"Ζ '(Ηΐ '^Η 6'fl Ί'Π = f 'ΡΡ) 0VL '(Ηΐ
'ΖΗ Ζ·ΐΐ = f 'Ρ) 86·9 '(Η2 'ω) ΐ8·9- ε ·9 '(Ηΐ '^Η ΐ·8 '8·ΐ = f 'ΡΡ) 99·9 '(Ηΐ OS'
9 ΗΖ '(Η2 'ω) ss's— εε'ε '(Ηε 's) ΐ6 ： ( a 9 ' os^a) 顺- H
T {ZLZ ^)、 ^ ェ ベ - S -[ / -ェ ( ^ ci / fH)- S- ( / - Z -ベ;^
^ [ ベ:^- HS- c^ 、- ε- ^ - )- S -( / - S-ベ fi,^ )- N- (Z [9SS0]
•SZ +[H+ ]： z/ui S IS3 '(HI 's -iq) 62 Ϊ '(Ηΐ 's ) Ζ£'6 '(Ηΐ 'ΖΗ 0·9 = f 'Ρ) SS'8 '(Ηΐ '^Η S'Z = f 'Ρ) ZVS '(Ηΐ '^Η ε·9 = f 'Ρ) 86"Ζ '( Ηΐ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) WL ΗΖ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) 3Ζ"Ζ '(Ηΐ '^Η 8"Ζ = f 99· ΗΖ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) 9S'Z '{ΗΖ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) ^- '(Η 'ω) S - 6ΓΖ '(Ηΐ '^Η 8ΤΪ = ΓΡ) ΐ
8·9 '(Ηΐ 'ZH Z'S = f TS"S ΗΖ 'ΖΗ Z'S = f 'Ρ) 6S' ： ( d g ' p-OS^a) 醒 Ητ / fH)— ]— S— ( / — S—ベ fi,^ )— N—[ / ェ ( ^ 、^ ci、 ¾— ]— S— (3
-\sf +[H+ ]： z/ui s isa： (HI 's -iq) εε'θΐ
'(Ηΐ 's) εε·6 '(Ηΐ 'ZH 0·9 = f 'Ρ) 9S"8 '(Ηΐ '^Η S'Z = f 'Ρ) 2Γ8 HZ 'ω) 66"Z-½"Z
'(Η2 'ZH ·8 = f 'Ρ) 9ΓΖ Hf 'ω) 0ΓΖ— ZS'Z '(Ηΐ 'ω) W L-LZ'L '(Ηΐ '^Η Ζ·ΐΐ = f ' Ρ) 62"Ζ '(Η2 'ω) 02"Z-80"Z '(Ηΐ '^Η ^ΐ = f 'Ρ) ： (^dd g ' p-OS Q) H N HT
L00 90/L00ZdT/13d 08..00/800Z OAV Z-SO"Z '{HZ 'ω) ΐΖ·9— 19·9 '(Ηΐ '^Η 9· = f 'Ρ) '(Ηΐ 'ω) ΟΐΉΟ' '(Ηΐ '^Η 6· 3ΐ '2"9 = f 'ΡΡ) ΐΟ·ε '(Ηΐ ' 6"3ΐ '8·ΐΐ = f 'ΡΡ) Ζ9'Ζ： ( d g ' oS O) 醒 HT
呦^^ )、 ^ エ ^べ — S—[ / -ェ ( ^ ci / fH)— ]— S— ( / — S—ベ fi ^ 、 4 ― S'S'I— — ^^ 、 — ε)— N—( / ェ ΰ / — — S— (Z
•19， +[Η+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) ^Οΐ '(Ηΐ ' s -iq) 8Γ6 '(Ηΐ 's) '(Ηΐ '^Η 0·9 = f 'Ρ) SS'8 '(Ηΐ '^Η 8"Ζ = f 'Ρ) ΐ·8 '(Ηΐ '^Η
Z"S = f 'Ρ) 66"Ζ '(Ηΐ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) WL ΗΖ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) WL '(Ηΐ '^Η 8"Ζ = f
Ζ9"Ζ '(Η2 8"Ζ = f 'Ρ) 93"Ζ '(Ηΐ '^Η 6'fl Ί'Π = f 'ΡΡ) ΖΖ' L '(HS 'ω) 80· - SO •Ζ ΗΖ 'ΖΗ Ζ·8 = f 'Ρ) 88·9 '(Ηΐ '^Η 6· ΐ = f 'Ρ) ΖΓ9： ( d g ' p-OS O) 醒 HT
(oszrn-^^)、 ^ エ ^べ — S—[ / ェ （ ^ ΰ / fH)— ]— S— ( / — S—ベ fi )— N—( / ェ S— (Z [8SS0]
'6 +[H+ ]： z/ui S IS3： (HI 's -iq) 62 ΐ '(Ηΐ 's) εε·6 '(Ηΐ 'ZH Z'S = f 'P) 9S"8 '(HI '^H S'Z = f 'P) 02"8 HZ 'ω) 0Γ8- 10 •8 '(HI 'ZH Γ8 = f 'P) 96· HZ 'ΖΗ Γ8 = f 'P) 08"Z '(HI '^H 6"Z = f 69"Z HZ
'ZH Γ8 = f 'P) WL '(HI 'ZH O'SI = f 'Ρ) ΖΓ9 '(HI '^H Ζ·ΐΐ = f 'Ρ) 9·9 '(Ηΐ '^Η S
•ε = f 'ρ) ΐ ·9 ε·ε = f 'ρ) ιε·9 '(Ηε 's) 9ε ： ( a g ' p-os^a) 醒
^ ΰ / fH)- ]- S- ( / - ベ έ ^ - S)- S -( / - S-ベ fi )- N- (Z
- £ +[H+ ]： z/ui
S IS3： (HI 's -iq) 8Γ0Ϊ '(HI 's) 6 '(HI '^H 9·9 = f 'Ρ) ·8 '(Ηΐ '^Η ·8 = f 'Ρ
) 8Γ8 '(HS 'ω) 80"8-S6"Z ΗΖ 'ω) 08"Z-ZZ"Z '(HS 'ω) ΐΖ·Ζ— '(Ηΐ '^Η 3"9ΐ = f
'Ρ) 8Γ9 '(Ηΐ ' Ζτΐ = ί 'Ρ) 0Γ9 '(Ηΐ '^Η 8·ε = f 'Ρ) 6 ·9 '(Ηΐ '^Η 8·ε = f 'Ρ) 9，· 9 HZ 's) 6ST '(Η 'ω) 8S"S-eS"S '(Η 'ω) 9VZ-2VZ： ( d g ' p-OS^a) 醒 HT
^呦 ^^ 、 エ ^べ - S -[ / -ェ ( ^ ci / fH)- ]- S- [ / - ベ έ ( ^ / - べ fi ¾)- S]- S- ( / - S-ベ fi )- N- (Z '3S)
•68， +[H+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) 82 Ϊ '(Ηΐ 's) εε·6 '(Η ΐ 0·9 = f 'Ρ) 9S"8 '(Ηΐ '^Η S'Z = f 'Ρ) 9Γ8 '(HS 'ω) ΐ0·8- '(Η2 '^Η ε·8 = f
'Ρ) 9ΓΖ '(Ηΐ 'ZH 8"Ζ = f 89"Ζ '(Η2 '^Η ε·8 = f 'Ρ) 63"Ζ '(Η2 'ω) ZVL-02'L '(Ηΐ .00l790/.00Zdf/X3d 91-3 08..00/800Ζ OAV 〔〕^^ Υπ^γ长 Λヽ26Sλ33λΝ^g 3S Κ:ヽ Uヽヽヽ U;ヽHιιιιι-- ll
〔ェ^ W ,λ^:H-ヽ UH I
一()() () Qρ P 0ΐ ΐ ε∞9εεOSΗΗ fΗa Η =：sddΖSI - - - - - ,..
)( J()(pp 2Γ866Sΐ O9HΗ fH - - - - -.
/謹 S3 fs
Y¾ (¾ (丫(¾ェ^^ ^^，Λヽ2ΐrsΝ^ gz3：ヽ,ヽ UヽH-l-ιιΙ-l -
Figure imgf000218_0001
一()() C) Qpp Pΐεΐ 09ΐ 66 Ϊ9OSLΗH s fΓΗH f3a H = =：SSZZI - - - - - - , --..
)(ρp66s 860 Γ fH f = 1 - - -.
+)()( Vqq§ S囊πΐ 91 ΟΐΐH 3ΗΗΗ：S J JsΖ - - - - ■ ·.
(丫(ェェ^^^，，ΐ∞¾λ TλΛ3N^ gz:：；；ヽ U;ヽ:,H ιι ιι I-l
( φ奪 usss^g: UH—ll
一)(( C) QPP P SFSΐ Ϊ6Ϊ8Ϊΐ9ΐ¾ΐOS L fΗ3Η 3a H =：SSΙιI - - - ,.... ))Ρp 8 ε S69 Γ S Z f = -..
) Vq28 S囊 6 zH 3H：S JsZ - - ..
() U ( ¾ ()(¾ ^Hr ^/ヽr09εοSsNz3ヽ,ヽヽヽIIll--- 〔ェ ,ヽ UH— ZH VS = f 'P) 9S"Z '(HI 'ZH 6'fl '9·ΐΐ = f 'PP) 9S"Z '(HS 'ω) ΪΓΖ— SO' '(Ηΐ '^Η 6· η = f 'ρ) zr9 'ω) LL-£- L'£ 'ω) εζ·ε— 8ΐ·ε： ( a g ' p-os^a) 醒 HT
(96S呦^^ )、 ^ エ ^べ — S—[ / -ェ ( ^ ci
(H)— ]— S—[ / ェ ( / — べ fi ― ] S—( / — S—ベ fi,^ )— N— (Z
•88 +[H+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) SS'OI '(HI 's) '(Ηΐ '^Η 6'S = f 'P) SS" 8 '(HI 'ZH S'Z = f 'Ρ) 3Γ8 '(HI '^H 0·9 = f 'Ρ) 00·8 '(Ηΐ '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) '(Η2 ' ZH Z'S = f 'Ρ) WL '(Ηΐ 'ZH 6"Z = f Z9"Z '(HS '^H 2"8 = f 'P) 9S"Z '(HI '^H Γ3Ϊ
'9·ΐΐ = f 'ΡΡ) ΐ^" '(HS 'ZH 9·8 = f 'P) WL '(HI '^H 9·ΐΐ = f 'P) Z6"9 '(HS '^H 8· 8 = ΓΡ) ΐ8·9 '(Ηΐ 'ZH Γ3ΐ = f 'P) SZ'9 '(H9 's) 86 ： ( d g ' p-OS^a) 醒 HT
呦^^ )、 ^ エ ^べ — S—[ / -ェ ( ^ ci /
(H)— ]— S— ( / — S—ベ fi ^ )— N—[ / ェ ( ^ ^ ― N'N)— ]— S— (Z [T9S0]
'Z6f +[Η+ ]： z/ui S
IS3： (HI 's) LZ'6 '(Ηΐ 'ω) 6 ·8- 8 '(HS 'ω) 0F8-S6"Z '(Η9 'ω) 08"Z-S9"Z '(Ηΐ
'ω) 06·9— 98·9 '(Ηΐ 'ZH S'W = f 'Ρ) 9·9 '(Ηΐ 'ω) 88"S-Z8"S '(Ηΐ 'ω) ΖΓ3-9Γ3 '(Η
Ζ 'ω) ΖΖ' -^Ζ' ΗΖ 'ω) '(HS 'ω) —SI'S： (^dd g '00¾3) H N HT
(68S呦^^ )、 ^ ェ; ^ ベ — S—[ / -ェ ( ^ ci / fH)— ]— S— ( /
Figure imgf000219_0001
+[Η+ ]： z/ui
S IS3 '(Ηΐ 's -iq) SS'OI '(HI 's) '(HI '^H Γ9 = f 'P) SS'8 '(HS 'ω) 2Γ8-60
'(HS 86"Z-S6"Z '(HS '^H ·8 = f 'Ρ) 9Z"Z '(Ηΐ '^Η 8"Z = f 99· '(HS '^H ·8
= f 'P) 9S'Z '{HZ <ZH S'8 = f 'P) TF '(HI '^H 9·ΐΐ = f 'P) WL '(HI '^H 9· ΐ '9·ΐΐ
= f 'ΡΡ) 9ΓΖ '(Ηΐ 'ZH 9'fl = f 'Ρ) 8·9 '(HS 's) S9 ： ( d g ' p-OS^a) 醒 HT
(LSZ ^)、 ^ エ ^べ — S—[ / ェ （ ^ ΰ / fH)- ]- S- ( / - S-ベ fi ^ )- N -( / ェ ^^ - - S- (3
'Lff +[Η+η ： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) ZS T '(Η2 'ω) εε·6— '(HS 's) 8Z-8
'(HI 'ZH Γ9 = f 'P) 9S"8 '(HI '^H S'Z = f 'Ρ) ΪΓ8 '(HI 's) 86"Z '(HI '^H Z'S = f 'P
) 96"Z '(HS 'ZH ·8 = f 'Ρ) 6ΓΖ '(HS 0Z-Z-29"Z '(HI '^H 9·ΐΐ = f 'P) ^- '(HI ' ZH 8· ΐ '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) ΟΓΖ '(Ηΐ 'ΖΗ 8· ΐ = f 'Ρ) 68·9： ( d g ' p-QS Q) 醒 HT
L00 90/L00ZdT/13d LYZ 08..00/800Z OAV (oo ^)、 ^ エ ^べ
- s -[ / - ε-ベ f ( ^ ΰ / fH)- 9 -( / - ΐ-ベ fi ) - ¾- s -( / - s-ベ fi ^ 、 4 ― S'S'I— ^P — ^^ 、 — ε)— N—( / ェ ΰ / — — S— (3 3S) [S9S0]
•69S +[H+
Vi]： z/ui S IS3： (HI 's -iq) Ζΐ ΐ '(Ηΐ 's -iq) S9'6 HZ 'ΖΗ 0·8 = f 'P) 98"Z '(HS '^H
0·8 = f 'P) Z 'L '(HI 'ZH Z'Zl = f 'P) 9S"Z '(HS '^H Ζ· = f 'Ρ) ΟΓΖ '(Ηΐ '^Η 9· ΐ
ΐ = f 'ΡΡ) 06·9 '(Ηΐ 'ZH L-f = f 89·9 '(Ηΐ '^Η 9· ΐ = f 'Ρ) ZS-9 '(Ηΐ ΖΖ'9
'(Ηΐ 'ΖΗ Ζ·ΐΐ ' ·9 = f 'ΡΡ) SO' '(Η 'ω) 6 'ε- 8 'ε '(Ηΐ 'ΖΗ 0·9ΐ 'V9 = ί 'ΡΡ) οο·ε
'(Ηΐ 'ΖΗ 0·9ΐ 'Γΐΐ = 1" 'ΡΡ) 09 '(Η9 'ω) 29Ί-Ζ9Ί： ( d g ' oS O) 醒 HT ^ベ - S -[ / ェ ( ^ ci / fH)- ]- S- [ / - /— 、 ^( / - ΐ -ベ;^ fi
•60
S +[H+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) Z£'0l '(HI 's) '(Ηΐ '^Η Γ9 = f 'Ρ) SS'8 HZ
'ZH Z'S = f 'P) 82"8 '(HI '^H V9 = f 'Ρ) ΪΓ8 '(HS 86"Z-S6"Z '(HS '^H VS = f 'P
) ZL'L '(HI 'ZH 6"Z = f 99"Z '(HS ZY L-W L '(HI '^H S'll = f 'P) IZ'L '(HI ' ZH 9'fl 'S'll = f 'PP) LO'L '(HI '^H 9· ΐ = f 'P) S8"9： ( d g ' oS O) 醒 HT
(862i¾J^»、 ^ エ ^べ — [ / ェ
( / / ベ^ ΰ / fH)— ]— S— / ェ — S— ( / — S—ベ fi,^ )— N— [29S0]
"SSS +[H+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) SS'OI '(HI 's) '(Ηΐ '^Η 0·9
= f 'Ρ) SS'8 '(HS 'ω) 2Γ8-Ζ0"8 '(Η2 'ω) 86"Z-½"Z '(Η2 '^Η 2"8 = f 'Ρ) LL'L '(Ηΐ 'ζ
Η 6"Ζ = f 99· '(Η 'ω) 8S" -W '(Ηΐ '^Η Ζ·ΐΐ = f 'Ρ) '(Ηΐ '^Η Ζ· ΐ 'Ζ'ΐΐ
= f 'ΡΡ) fVL '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ· ΐ = f 'Ρ) Ζ8·9 '(HS 's) ： ( d 9 ' oS O) 醒 HT
呦^^ )、 ^ エ ^べ — S—[ / -ェ ( ^ ci fH)— ]— S—[ / ェ ( / / ベ^ )— ]— S— ( / — S—ベ fi,^ )— N— (Z '3S)
•OSS +[H+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) SS'OI '(HI
's) 6 '(HI 'ZH 0·9 = f 'P) SS'8 '(HI '^H Γ8 = f 'Ρ) ΐ·8 '(Ηΐ '^Η 8"S = f 'Ρ) 66· Z '(Ηΐ 'ZH 2"8 = f 'Ρ)，6· '(HS '^H ·8 = f 'P) SZ"Z '(HI '^H 6"Z = f Z9"Z '(HS '
L00 90/L00ZdT/13d 08..00/800Z OAV • ee jH+n ： ζ/ω s^isa '(HI 'S -iq) zroi '(HI 'S -iq) ZL'6 '(HZ
'ZH ε·8 = f 'P) ZL'L HZ 'ZH S"8 = f 'P) SS"Z '(Η8 'ω) 6FZ-S0"Z '(HI '^H 9"S 'ST = f 'ΡΡ) 69·9 '(Ηΐ 'ZH ζ-fl = f 'Ρ) 09·9 '(Ηΐ 's -iq) fV '(Ηΐ 'ω) '(HZ <z
H 8·9 = f 00·， '(HI 'ZH 0·9ΐ '2"9 = f 'ΡΡ) ΐΟ·ε '(Ηΐ '^Η 0·9ΐ '6·ΐΐ = f 'ΡΡ) Ζ9'Ζ ΗΖ 'ΖΗ 8·9 = f ' ) 9Ζ"ΐ '(HS '^Η 8·9 = f 00· ΐ： ( d g ' p-OS O) 醒 HT
(9 οε呦^^ )、 ^ エ ^べ — s—[ / -ェ ( ^ ci / fH)— ]— s— ( / -ェ ^^。
•see +[H+ ]： z/ui s isa
•(HI 's -iq) ΐ ΐ '(HI 's -iq) ε "6 '(HS 'ZH ε·8 = f 'ρ) ε " '(HS 'ZH ε·8 = f 'ρ) se-
Z '(H8 'ω) ^- -S0" '(Ηΐ 'ω) ΐΖ·9— 89·9 '(Ηΐ '^Η Vfl = f 'Ρ) 09·9 '(Ηΐ 's -iq) S 'S '(Η2 'ω) 8ΐ· —3ΐ· '(Ηΐ 'ω) 60·ト SO' '{ΗΖ '^) ΐ Τ- ΘΤ '(HS 's) OS'S '(Ηΐ '^Η ΐ· 9ΐ 'V9 = ί 'ΡΡ) Ϊ0·ε '(Ηΐ 'ΖΗ ΐ·9ΐ '8·ΐΐ = f 'ΡΡ) Ζ9'Ζ： (^dd 9 ' oS O) Η Ν Ητ
)、 ^ ェ ベ — s—[ / -ェ ( ^ / (Η)— ]— s— [ / -ェ エ ^
•99S +[Η+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) 9ΐ·0ΐ '(Ηΐ 's -iq) 2 "6 HZ 'ZH S"8 = f 'P) ZL'L HZ 'ZH S"8 = f 'P ) 2S" '(H8 'ω) '(Ηΐ 'ω) 0Z"9-Z9"9 '(Ηΐ '^Η 0"3ΐ = f 'Ρ) 6S.9 '(Ηΐ '^Η ΐ -f = ί 'Ρ) V '{HZ 'ΖΗ Z'S = [ ' ) IVf '(Ηΐ '^Η VII 'ε·9 = f 'ΡΡ) Wf '(Ηΐ '^Η 0· 9ΐ 'ε·9 = f 'ΡΡ) 00·ε '(HS 'ω) 89 — 9S '(Η9 's) fZ'Z： ( d g ' p-OS O) 醒 HT エ ^べ S—[ / ェ ( ^ ci / fH)— ]— S— ( / — S—ベ ίί,^ΰ、 ;½4 ― S'S'I— ^P — ^^ 、 — ε)— Ν— [ ェ ( 、^ ェ,^ ^ — S)— ]— S— (Ζ
•I8S +[H+ ] S IS3 '(Ηΐ 's -iq) 8ΐ ·0ΐ '(Ηΐ 's -iq) 9Γ6 '(Ηΐ 'ΖΗ ΓΖ = f 'Ρ) 8S'Z '(Η6 '^) LVL-0VL '(Ηΐ 'ω) ΐΖ·9— 69·9 '(Ηΐ 'ω) 9·9— 6S'9 '(Ηΐ 'ω) 9 'S- S 'S '(Ηΐ 'ω) 80Ή0· '(Η 'ω) SST- rS '(Ηΐ 'ω) SO'S— 66 '(Ηΐ 'ω) e "2- S"2 '(Η9 'ω) 8ε·ΐ— ·ΐ： (^dd 9 ' p-OS Q) Η Ν Ητ .00l790/.00Zdf/X3d 61-3 08..00/800Ζ OAV ^)〔 (丫(^丫 ¾(¾。 ^≥ γΠε¾ 9ヽrSλ^s33:ヽヽヽ,ヽヽ -Iιι|-l
γ (ェム^ェ ^^^，Λ，ヽ ετΐεΛ Γε λΝヽ,；ヽ U:,Hι-ι- - 一()(( C) g P寸9 εεεΐ wrsssΐ 99ssOSHΗΗsa H：SSsllI - - - - ,....
〕9SS
( φ)奪〔(丫〕 (¾ェム^，SOSA寸Sヽ Uヽヽ,H— -I
一)() C) 9ρρρρ Pΐε9 οοεΐ 6ΐ6π Ϊ92OS 3 fΗΗ3 fa ΗΝ Η = =：SSΖI - - - - - - ,.....
(ΐ 6Η -·
)( J(()ρρ 8寸 9ε2ε寸S669ΐ 89699SZHζζΗ SZΗΗ f s =ΖI-I - - - - -.··....
+〔U)()(/qq6SS f 0ΐΐ 6寸HIΗΗ+：s J J ζss - - - - - ..
/丫 (丫(¾ェム^ェ ^^^，Λ，9ヽ εΐεΛ τε S Nz 31ヽ,；:,IIι-ι- -
(^奪60ε
Figure imgf000222_0001
一 J( C) Q P 99S9S ΐεΐε ΐοΐε6ΌOSSΓΗa H：SSIιιI - ,....
()( J( J((q9ΐ寸寸ΐ οε寸os寸s 90寸SO寸ΐ εοε662ΐ SΗ sΗHΗΗ Js l I- - - - - - -......··
)(( J( Jρε寸寸 εεΐοΐ69Ϊ89 osΗΗζΗ 3sιΙl - - - -...
(Η f *
丫 (丫 ()()^ェム^^ρΛ， ΙζΛ τεΛ寸2 Ν Sg 3^ Hcs,；ヽヽ U:,,ΗHΙ-ι-II ll
( φ)奪人¾ェエム， ^，，οΐεヽヽ- 一)( C) 9ρρ P 5ΐ∞π Ϊ92ε 59εΐOSΗ fΗΗ fa Ν Η = =：SSΖΖI - - - - - -·.·
)(ρρ ΐοεΐ fΗ - -.
((()()pq ΐΐ 9S99ΐ 9寸 ΐ寸9ΐ寸寸HzΗΗH f SΗ = JZI - - - - - -....- ()pp6s 9H f - - .
+〔)() vqq§S 9ΐ0ΐΐ 9H3Η卜+：s J Jss . - - ■.
丫(¾^ ^^^ρ，Λ，ヽ εΐεΛ τεΛ99εο Ν sz 3^ H,:,,Ηι-ι-Il -
( φ)奪人) (¾ェ，πε^g:ヽ UヽヽH Il
一)(( C)PP P ΐ Ϊ92εε 09εΐOS fΗΗΗ fa Η = =：SSΖI - - - - *..
Figure imgf000223_0001
(丫(¾ェ^ェ ^ ^^^，Λ，ヽ εΐεΛ τεsss Νζ 3,ヽ,；::,l-lι-ι- - ( u〔 ^^^ γ ^ελgλ Hヽ Uヽ,ヽヽ U,ヽ,HH Illιι
( 99ΐΗ 3 -. - S'S'I- ^P - ^^ 、 - ε)- N -[ / ェ ( 、^^ m 1 ^エ- ΐ)- ]- S- (Z '3S)
309 +[H+ ]： z/ui S IS3： (HI 's -iq) 8Γ0Ϊ '(HI 's -iq) ΐ8·6 '{HZ 'ZH S'8 = f 'Ρ) 90·8
HZ 'ZH S'8 = f 'Ρ) 9ΓΖ Hf ^LSVL '(HI '^H Ζ·ΐΐ = f 'P) TS"Z '(HS 'ω) Γ
Z-66"9 '(HZ 'ω) ΐΖ·9— 99·9 '(Ηΐ '^Η · = f 'Ρ) 9V '(Ηΐ 'ω) OT^-SO^ '(Ηΐ '^Η 8· 3ΐ '0·9 = f 'ΡΡ) Ϊ0·ε '(Ηΐ 'ΖΗ 8"3ΐ 'Ζ'ΐΐ = f 'ΡΡ) Ζ9'Ζ -(mdd 9 ' oS O) Η醒 ΗΤ
；] 、 ^ エ ^べ — S—[ / -ェ ( ^ ci / fH)— ]— S— [ / -ェ ( / - ΰ-^ 1^^)-¾-3-( ^-3-^ίί ^:ΰ^^64^'ε'2'ΐ-^^:ΰ^^-ε)-Ν-(Ζ^'32) [89S0]
"SSe βΛ+Vi]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) Ζΐ ΐ '(Ηΐ 's -iq
) SZ"6 '(Η2 'ZH Z'S = f 'P) Z HZ 'ZH Z'S = f 'P) WL '(Η8 'ω) ^" - O^ '(HI 'z
H 6'S 'ΐ'ε = f 'ΡΡ) 0Γ9 '(HI '^H Vfl = f 'Ρ) ΐ9·9 '(Ηΐ '^Η 9·， = f 'Ρ) S 'S '(Ηΐ
) 0ΐ· εθ· '(Ηΐ 'ω) '(Ηΐ '^Η 6"3ΐ 'ε·9 = f 'ΡΡ) '(Ηΐ '^Η 6"3ΐ '8·ΐ ΐ = f 'ΡΡ) Ζ9'Ζ ΗΖ 'ω) 58 -8Ζ ΗΖ 'ω) 9Ζ -69 ： (^dd 9 ' oS O) Η Ν Ητ ^ エ ^べ — [ / ェ ( ^ ci / (Η)— ]— S— ( / — S—ベ fi/^c^
·6 +[Η+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) Ζΐ ΐ '(Ηΐ 's -iq) '(H
Z 'ZH ·8 = f 'P) ZL'L \Z 'ZH VS = f 'P) SS'Z '(HI '^H 6"Z = f 0^" Hf 'ω) Ζΐ
"Z-60"Z '(HI 'ZH 6"Z 'S = f 'PP) f6'9 Hf 'ω) ΖΓ9- 6S'9 '(HI '^H S' = f 'P) fV
'(HI Ζ· — 89· '(Ηΐ 'ω) ΟΐΉΟ' '(Ηΐ 'ω) S0"S-Z6"2 '(Ηΐ 'ω) 99 — '(Η2
'ω)
Figure imgf000224_0001
H N HT 呦 ^ )、 ^ ェ; ^ ベ - s -[ / -ェ ( ^ ci / fH)- ]- s- ( / - S-ベ ίί,^ΰ
^^64^'S'2'T- ^-2- ^ii^^-S)-N-( -nr :/ JE; lci^/ -S)-e-(Z^'32)
•ISS +[H+ ]： z/ ω S IS3 '(Ηΐ 's -iq) 9ΐ·0ΐ '(Ηΐ 's -iq) ΐΖ·6 '(Η2 '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) ZL'L ΗΖ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) WL '(Η9 'ω) Z'L- 0'L ΗΖ 'ΖΗ VS = f 'Ρ) ΐ6·9 '(Ηΐ '^Η S'9 '9'Ζ = f 'ΡΡ) 6
L00 90/L00ZdT/13d ζζζ 08..00/800Ζ OAV テトラヒドロキノリン- 5-ィル) -5- [4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド (化合物 329)
1H NMR (DMSO-d , δ ppm): 0.93 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.65 (quint, J = 6.6 Hz, 4H),
6
2.63 (dd, J = 11.9, 15.9 Hz, IH), 3.02 (dd, J = 6.3, 15.9 Hz, IH), 4.03—4.11 (m, IH ), 4.30 (quint, J = 6.6 Hz, IH), 5.45 (d, J = 4.6 Hz, IH), 6.55-6.72 (m, 2H), 7.02-7. 13 (m, 7H), 7.23 (dd, J = 11.5, 14.7 Hz, IH), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.73 (br s, IH), 10.18 (br s, IH); APCIMS m/z: [M+H]+ 565.
[0369] (E)- 5,5-ビス (4-エトキシフエ-ル)- N- (3-ヒドロキシ- 2-ォキソ -1,2,3,4-テトラヒドロキ ノリン- 5-ィル) -2, 4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 330)
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.6
6
1 (dd, J = 12.0, 15.9 Hz, IH), 3.01 (dd, J = 6.3, 15.9 Hz, IH), 4.00—4.13 (m, 5H), 5 .45 (d, J = 4.3 Hz, IH), 6.47 (d, J = 14.5 Hz, IH), 6.67-6.70 (m, IH), 6.85—6.93 (m , 3H), 7.00-7.26 (m, 9H), 9.62 (br s, IH), 10.17 (br s, IH); APCIMS m/z: [M+H]+ 4 99.
(2E,4E)- 5- (4-エトキシフエ-ル)- N- (3-ヒドロキシ- 2-ォキソ -1,2,3,4-テトラヒドロキノ リン- 5-ィル) -5-[4- (トリフルォロメトキシ)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 331) JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.62 (dd, J = 12.0, 15.9 Hz,
6
IH), 3.02 (dd, J = 6.3, 15.9 Hz, IH), 4.03-4.11 (m, IH), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5 .45 (d, J = 4.6 Hz, IH), 6.57 (d, J = 14.5 Hz, IH), 6.68—6.72 (m, IH), 6.97-7.14 (m , 7H), 7.18 (dd, J = 11.2, 14.5 Hz, IH), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.9 H z, 2H), 9.70 (br s, IH), 10.18 (br s, IH); APCIMS m/z: [M+H]+ 539.
実施例 117
[0370] (2E,4Z)- 5- [4- (シァノメトキシ)フエ-ル]- N- (3-ヒドロキシ- 2-ォキソ -1,2,3,4-テトラヒド 口キノリン- 5-ィル) -5-[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 200)
化合物 210 (110 mg, 0.222 mmol)、クロロアセトニトリル（0.0150 mL, 0.245 mmol)及 び炭酸カリウム（34.0 mg, 0.245 mmol)を DMF (2 mL)に溶解し、室温で 3時間攪拌し た。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
Figure imgf000226_0001
丫 (丫()〔〕^ェム^ェ ^^^，Λ， Λΐヽ εΐεΛ τε2εο Νζ 3,ヽ,；:,ιι-ι- - 〔 (丫 u (ェ ^≥。 γ W ,寸λgλ Ηヽ Uヽ,ヽヽ！H—ll ι
)¾^¾G)ェムπ ^， ΐΌΪΐεヽ εΐα3卜 Γ 3λSSOι ,-.
(齄)^)()//Sム^^Tε2ΐΐΝζ 3λ: H CIヽヽ.く =〜 ιΙΙ <¾?^ )ΐ¾ ヽ ¾r¾邈べ ェ , ^ -
Figure imgf000227_0001
•(Ηΐ 's -iq) S 'OI '(Ηΐ
's) '(HI 'ZH Z'9 = f 'P) ZS'8 '(Ηΐ 'ω) ·8- Γ8 Hf 'ω) Z0'S-L6'L HZ 'ΖΗ 9 •8 = f 'Ρ) fS'L '(HS Wl-WL '(Ηΐ 'ω) 20"Z-26"9： (^dd g ' oS O) H N HT 。 つ^^ ^ エ ^べ — S—[ / -ェ ( ^ ci / fH)— ]—
(892i¾J^»、 ^ エ ^べ — S—[ ェ ( ^ ci / fH)— ]— S— ( / — S—ベ fi,^ )— N—( / ェ , ^ — — S— (Z '3S)
Figure imgf000227_0002
•96， +[H+ ]： z/ui S IS3： (HI 's -iq) 6Γ0Ϊ '(HI 's -iq) 68·6 '(Η2 '^Η ΓΖ = f 'Ρ) 8 ·8 '(Η2 '^Η ε·8 = f 'Ρ ) 9Ζ"Ζ '(Η2 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) 09"Ζ '(Η2 '^Η ΓΖ = f 'Ρ) 2^" '(Ηΐ '^Η Ζ·ΐΐ = f 'Ρ) 9ΖΊ '(HS 'ω) ΖΓΖ-90"Ζ '{ΗΖ 'ω) 9- 69·9 '(Ηΐ '^Η 8·ΐΐ 'ε·9 = f 'ΡΡ) SO' '(Ηΐ '^Η 6·
3ΐ 'ε·9 = f 'ΡΡ) 00·ε '(Ηΐ 'ZH 6'SI '8·ΐΐ = f 'ΡΡ) Ζ9'Ζ： (radd 9
Figure imgf000227_0003
Η Ν ΗΤ
° 频
% ZS ΖΟΐ) ΐ32ί¾?^ コ W 2 ·^ ¾Μ、 一ェ ^エ 、つ辛爵 ΐί ^ 。 " Dii¾0ou™ 892 Ζ90·0)继缀 ^エ邈 峯 J^ ^n/I0UI f 、つ鼸疆^ 0· ） /— ^ェ ^ エ ^べ - S -[ / -ェ ( ^ / (H
/ jpd^^-s)-N-(z^'32)^ C)T^ ^¾ -¾;¾、 ¾ ^ 氺 ^ii^f^affi^
^ t^^ -^ ^。 >n# ^翻 つ。 o
Figure imgf000227_0004
。 （％½ s ）、 ェ ベ — s—[ / -ェ ( ^ ci / fH
L00 90/L00ZdT/13d 933 08..00/800Z OAV •S S +[Η+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) ΖΌΙ '(Ηΐ '(Ηΐ
'ΖΗ Ζ'9 = f 'Ρ) SS'8 '(Ηΐ 'ΖΗ 9"Ζ = f 'Ρ) 3Γ8 '(Ηΐ '^Η 6'S = f 'Ρ) 00·8 '(Ηΐ '^Η ΐ·
8 = f 'Ρ) WL ΗΖ 'ΖΗ VS = f 'Ρ) WL '(Ηΐ '^Η 8"Ζ = f Ζ9"Ζ '(Η2 '^Η ΐ·8 = f 'Ρ) 9S'Z '(Ηΐ 'ΖΗ 8· ΐ '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) ΙΖ'Ι '(HS 'ω) 60"Z-T0"Z '(Ηΐ '^Η 8· ΐ = f 'Ρ) IU
9 '(Η 'ω) ss's— 'ε 'ω) os - 9 '(HS zz'z： ( a g ' p-os^a) 醒 HT
。 ^呦^ 、 ェ 、 ^ベ - [ / ェ ( ^ cl / fH)- ]- S- ( / - S-ベ fi,^ )- Ν- S
- (z 3^) ¾、 1¾ェ0)0^^¾？第
Figure imgf000228_0001
^-Ζί( \-Λί^^Λ^^ )- \- -Λί^-\、ェっ^翁^； ΐ¾ΙΟ>8ΐί^ 拳 )— ] S— [ -ェ ( —卜べ « 。；！ ^ — )— ] S— ( S—ベ C ^ )— N— (Z [SZS0]
•8ss +[um ： z/ui s isa '(HI 's -iq) ε ·οι '(HI 'S) wroi '(HI 'S -iq) '(HI
'ZH S'9 = f 'Ρ) ΐ9·8 '(Η2 'ω) 8Γ8 '(HI '^H 8"Z = f 'Ρ) 80·8 '(HS 'ω) ΐ8·Ζ— •Z '(HS 'ZH ΐ·8 = f 'Ρ) 9S"Z '(Η2 '^Η ·8 = f 'Ρ) TS"Z '(Η2 '^Η 9"Ζ = f 'Ρ) 02"Ζ ΗΖ
'ω) 2" -^r '(Ηΐ 'ΖΗ 8·εΐ = f 'Ρ) 08·9 '(HS 's) 80·ε： ( d 9 ' p-OS^a) 醒 ΗΤ
Figure imgf000228_0002
^QC^(\omm '§ω 0·εε)ベ ^ ^エ fH 0OUIUI WO '§ω 0'8Ζ)Λ d ^—^/^ ^、つ (n)d L¾0。raui ε9ΐ·0 '§ω 0"S )892i¾J^
(69S呦^^ )、 ^ エ ^べ — S—[ / -ェ ( ^ ci /
(H)— ]— S—[ / ェ ( ^ - ベ^ )— ]— S—( / — S—ベ fi,^ ^)— N— (Z [fLZO
Figure imgf000228_0003
•09， +[H+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's -iq) ·0ΐ '(Ηΐ 's ) ΐε·6 '(Ηΐ 'ΖΗ 0·9 = f 'Ρ) ·8 '(Ηΐ '^Η 6·9 = f 'Ρ) 3Γ8 '(Ηΐ '^Η Z'S = f 'Ρ) 66· ' (Ηΐ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) Ζ6Ί ΗΖ 'ΖΗ VS = f 'Ρ) ZL'L '(Ηΐ '^Η 6"Ζ = f 99· ΗΖ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) SS- '(Ηΐ 'ZH O'SI '9·ΐΐ = f 'ΡΡ) Wl '(HS 'ω) S6'9— S8'9 '(Ηΐ 'ZH O'SI
= f 'Ρ) ZL'9 HZ 'ZH Γ8 = f 'P) S9"9 '(HS 's -iq) S 'S： ( d 9 ' p-QS Q) 醒 HT
L00 90/L00ZdT/13d 933 08..00/800Z OAV ]— S—( / — S—ベ fi,^ )— N—[ / ェ ( ^エ,^ 、^ 、 — ΐ— (3》— ]— S— (3 [8ZS0]
•W)S +[H+ ]： z/ui S IS3
•(HI 's -iq) εε'οι '(HI 6 '(HI 'm ο·9 = f 'p) ss'8 '(HI '^H S'Z = f 'p) ivs '
(HI 'ZH 0·9 = f 'P) 66· '(Ηΐ '^Η 0·8 = f 'Ρ) S6"Z ΗΖ 'ΖΗ ·8 = f 'Ρ) 9Ζ"Ζ '(Ηΐ '^Η
6"Ζ = f Ζ9"Ζ '(Η2 'ΖΗ 0·8 = f 'Ρ) 93"Ζ '(Η9 'ω) ΐε^-ΟΓ '(Ηΐ '^Η ΐ· ΐ = f 'Ρ) 2
8·9 '(Η2 'ΖΗ Ζ' = f 0 ΗΖ 'ΖΗ Ζ' = f 8FS： ( d 9 ' p-OS O) 醒 ΗΤ
。 、 エ ^べ —
[ / ェ ( ^ ci / fH)— ]— S— ( / — S—ベ fi,^ )— N—[ / ェ ェ,
(06S呦^^ )、 ^ エ ^べ — [ / ェ ( ^
ΰ / (H)—]— S— ( / — S—ベ )— N—[ / ェ ( 、^ ェ,^ — S)— ]— S— (Z [ZZS0]
•SOS +[H+ ]： z/ui S IS3 '(Ηΐ 's) 8Γ6 '(Ηΐ '^Η Z"S = f
'Ρ) 6S'8 '(HS 'ω) 66"Z-^8"Z '(Η8 'ω) W L-W L ΗΖ 'ΖΗ Ζ·Ζ = f 'Ρ) 3ΓΖ '(Ηΐ '^Η £ •ΐΐ = f 'Ρ) ΖΟΊ '(Ηΐ 'ZH 9'W = f 'Ρ) 29"9 '(Η9 's) Z 'l -(mdd 9 '00¾3) Η Ν Ητ
。 (%SS 0·Π)882ί¾?^ dT^ ^¾ -ii
(S/Z6= /— — έ 4ム ci^マ / 、つ辛爵
s教 瀚缀 n 。 ·η¾;¾ マ ム邈^氺雜 ^w ^ ^m^
、 マ
Figure imgf000229_0001
。 つ ^翻 つ。 0
Figure imgf000229_0002
009·0)继缀 丄—マ /^ ム
■^^^V\om Ζ8 、つ S ） d L¾0。raui ΐΟΓΟ '§ω 6"8^) 82ί¾?^
呦^^ )、 ^ エ ^べ — S—[ / -ェ ( ^ ci /
(H)— ]— S— ( / — S—ベ [9ZS0]
Figure imgf000229_0003
L00 90/L00ZdT/13d LZZ 08..00/800Z OAV -(トリフルォロメチル)フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（ィ匕合物 291)
化合物 287 (79.0 mg, 0.162 mmol)をエタノール（2.0 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミ ン '一塩酸塩（13.5 mg, 0.194 mmol)及びピリジン（25.7 mg, 0.325 mmol)を加え、室 温で 1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（クロ口ホルム/メタノール = 10/1)で精製し、化合物 291 (59.0 mg, 73 %)を得た
JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 2.21 (s, 3H), 6.80—6.85 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 4H), 7
6
.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.30 (br s, 1H), 11.34 (br s, 1H); ESIMS m/z: [M+H]+ 487.
実施例 126
[0379] (2E,4E)- 5-(4-ホルミルフエ-ル)- N- (イソキノリン- 5-ィル) -5-[4- (トリフルォロメチル） フエ-ル]- 2,4-ペンタジェナミド（化合物 292)
工程 1
実施例 10と同様にして、化合物 fjから (2E,4Z)- 5-[4- (イソキノリン- 5-ィルイミノメチル) フエ-ル]- N- (イソキノリン- 5-ィル) -5-[4- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -2,4-ペンタジ ェナミドを得た。
工程 2
参考例 150の工程 2と同様にして、工程 1の生成物から化合物 292を得た。 JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 6.85 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 11.5, 14.6 Hz
6
, 1H), 7.33 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93—7.98 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8. 0 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.10 (s , 1H), 10.32 (br s, 1H); ESIMS m/z: [M+H]+ 473.
実施例 127
[0380] (2E,4E)-N- (イソキノリン- 5-ィル) -5- [4- (ピロリジン- 1-ィルメチル)フエ-ル]- 5- [4- (トリ §ω 9
Figure imgf000231_0001
Sui οε ベ べ^最 幾'
鱸 ^a^
画:蘭輔 [28S0]
- +[H+ ]： z/ui SVi
IS3： (HI 's -iq) 62 Ϊ '(HI 's) '(HI '^H Γ9 = f 'P) SS'8 '(HI '^H 8·9 = ΓΡ) ΐΐ •8 HZ 'ω) 66"Z-S6"Z '(Η2 '^Η 2"8 = f 'Ρ) 3Ζ"Ζ '(Ηΐ '^Η 6"Ζ = f 99· ΗΖ 'ΖΗ Ζ·
8 = ΓΡ) 93"Ζ ΗΖ 'ΖΗ 6"Ζ = f 'Ρ) VL Hf 'ω) 62"Ζ-6ΓΖ '(Ηΐ '^Η = f 'Ρ) ΐ8·
9 'ω) '(Η2 's) SST '(Η 'ω) ZYZ-WZ： ( d 9 ' p-OS O) 醒 Ητ 呦^^ ) 、 ^ エ ^べ — [ / ェ ( ^ ci / fi
4)— ]— S— [ / ェ ( ^ / — べ ίί ― ] S—( / — S—ベ fi ^ )— N— (3 [T8S0]
szi m
"823 +[H+ ]： z/ui
S IS3： (HI 'ZH 6 = f 'P) 92"6 '(HI '^H 0·9 = f 'P) ·8 '{HZ 'ω) 0·8— 86 '(Ηΐ ' ΖΗ Ζ'9 = f 'Ρ) Ϊ6"Ζ '(HS 'ω) 2Z"Z-S9"Z '(Η 'ω) ZS'Z— ¾·Ζ '(Ηΐ '^Η Ζ· ΐ '9·ΐΐ = f ' PP) ZVL '{HZ 'ΖΗ S'8 = [ 'Ρ) TS" '(Ηΐ '^Η 9·ΐΐ = f 'Ρ) 3ΓΖ '(Ηΐ '^Η Ζ· ΐ = ΓΡ) 6
9·9 '{HZ <s) 80· '(Η 'ω) ΐθ'ε— 66 '(Hf 'ω) 6·ΐ— 96·ΐ： (^dd 9 'αθ'αθ) Η Ν Ητ
。 (%S9 Γ ^)½2ί¾?^ コ W ^ ^！慰 （ΐ
/6= -^ ^/ ^cm^)— έ 4ム ci^マ / f 、 、つ辛爵 S教
Figure imgf000231_0002
mfflt^ マ crn^ ^w ^m-^ ^。 >n# ^翻 8 ¾累 ^m^i louiui 62 '§ω 0'S9)マ fH 峯 峯氺 、 (Η、 ¾ I0UIUI Ϊ6^ '§ω 6·，
Ζ) ^ ο\、つ 缀コ） (ΐω 0"2) ^ ^^ (louiui T^ro '§ω 9"99) 262ί¾?^
L00 90/L00ZdT/13d 633 08..00/800Ζ OAV ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg
計 200 mg
実施例 130
[0383] 製剤例 2 :注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
処方 化合物 7 2 mg
D-マンニトール 10 mg
塩酸水溶液 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
Figure imgf000232_0001
計 2.00 mL
産業上の利用可能性
[0384] 本発明により、 TRPV1の機能を修飾する作用を有するペンタジェナミド誘導体また はその薬学的に許容される塩等が提供される。

Claims

請求の範囲
式 (I)
[化 7]
Figure imgf000233_0001
(式中、 R1は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素 環基を表し、
R2は置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケ-ル、 置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換も しくは非置換の脂環式複素環基を表し、
R3は水素原子を表す力 または R4及び隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしく は非置換の複素環基を形成し、
R4は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置 換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もし くは非置換の脂環式複素環基を表すか、または R3及び隣接する窒素原子と一緒に なって置換もしくは非置換の複素環基を形成し、
R5、 R6及び R7は、同一または異なって水素原子またはメチルを表す)で表されるペン タジェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[2] R5、 R6及び R7が、それぞれ水素原子である請求項 1記載のペンタジェナミド誘導体ま たはその薬学的に許容される塩。
[3] R3及び R4が、隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の複素環基を形 成する請求項 1または 2記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容され る塩。
[4] R3及び R4が、隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換のチオモルホリノ を形成する請求項 1または 2記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容 される塩。
[5] R3及び R4が、隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換のピペリジノまた は置換もしくは非置換のピペラジ-ルを形成する請求項 1または 2記載のペンタジェ ナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[6] R3が、水素原子である請求項 1または 2記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬 学的に許容される塩。
[7] R4が、置換もしくは非置換のァリールである請求項 6記載のペンタジェナミド誘導体ま たはその薬学的に許容される塩。
[8] R4が、置換もしくは非置換のジヒドロべンゾォキサジ-ルである請求項 6記載のペンタ ジェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[9] R4が、置換もしくは非置換のテトラヒドロイソキノリルである請求項 6記載のペンタジェ ナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[10] R4が、置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項 6に記載のペンタジェナミ ド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[11] R4が、置換もしくは非置換のインダゾリルである請求項 6記載のペンタジェナミド誘導 体またはその薬学的に許容される塩。
[12] R4が、置換もしくは非置換のイソキノリルである請求項 6記載のペンタジェナミド誘導 体またはその薬学的に許容される塩。
[13] R1が、置換もしくは非置換のァリールである請求項 1〜12のいずれかに記載のペンタ ジェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[14] R1が、 4- (トリフルォロメチル)フエ-ルである請求項 1〜12のいずれかに記載のペンタ ジェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[15] R2が、置換もしくは非置換のァリールである請求項 1〜14のいずれかに記載のペンタ ジェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[16] R2が、置換もしくは非置換のフエ-ルである請求項 1〜14のいずれかに記載のペン タジェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[17] R2が、置換もしくは非置換の低級アルコキシで置換されたフエ-ルである請求項 1〜 14のいずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[18] R2が、 4- (トリフルォロメチル)フエ-ルである請求項 1〜14のいずれかに記載のペンタ ジェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[19] R2が、置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項 1〜 14のいずれかに記載 のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[20] R2が、置換もしくは非置換のピリジルまたは置換もしくは非置換のピリミジニルである 請求項 1〜14のいずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容 される塩。
[21] 請求項 1〜20のいずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容 される塩を有効成分として含有する医薬。
[22] 請求項 1〜20のいずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容 される塩を有効成分として含有するバニロイド受容体 (TRPV1)作動薬。
[23] 請求項 1〜20のいずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容 される塩を有効成分として含有するバニロイド受容体 (TRPV1)拮抗薬。
[24] 請求項 1〜20のいずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容 される塩を有効成分として含有するバニロイド受容体 (TRPV1)の機能に関与する疾 患の予防及び Zまたは治療剤。
[25] 請求項 1〜20のいずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容 される塩を有効成分として含有する疼痛の予防及び Zまたは治療剤。
[26] 疼痛が神経因性疼痛である請求項 25記載の予防及び Zまたは治療剤。
[27] 請求項 1〜20のいずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容 される塩の有効量を投与する工程を含む、バニロイド受容体 (TRPV1)の作動方法。
[28] 請求項 1〜20のいずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容 される塩の有効量を投与する工程を含む、バニロイド受容体 (TRPV1)の拮抗方法。
[29] 請求項 1〜20のいずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容 される塩の有効量を投与する工程を含む、バニロイド受容体 (TRPV1)の機能に関与 する疾患の予防及び Zまたは治療方法。
[30] 請求項 1〜20のいずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容 される塩の有効量を投与する工程を含む、疼痛の予防及び Zまたは治療方法。
[31] 疼痛が神経因性疼痛である請求項 30記載の予防及び Zまたは治療方法。
[32] バニロイド受容体 (TRPV1)作動薬の製造のための、請求項 1〜20のいずれかに記 載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
[33] バニロイド受容体 (TRPV1)拮抗薬の製造のための、請求項 1〜20のいずれかに記 載のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
[34] バニロイド受容体 (TRPV1)の機能に関与する疾患の予防及び Zまたは治療剤の製 造のための、請求項 1〜20のいずれかに記載のペンタジェナミド誘導体またはその 薬学的に許容される塩の使用。
[35] 疼痛の予防及び Zまたは治療剤の製造のための、請求項 1〜20のいずれかに記載 のペンタジェナミド誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
[36] 疼痛が神経因性疼痛である請求項 35記載の使用。
PCT/JP2007/064007 2006-07-13 2007-07-13 Dérivé du pentadiènamide WO2008007780A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008524861A JPWO2008007780A1 (ja) 2006-07-13 2007-07-13 ペンタジエナミド誘導体
CA002658097A CA2658097A1 (en) 2006-07-13 2007-07-13 Pentadienamide derivatives
EP07790787A EP2050734A1 (en) 2006-07-13 2007-07-13 Pentadienamide derivative
US12/352,377 US20090203667A1 (en) 2006-07-13 2009-01-12 Pentadienamide derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006193044 2006-07-13
JP2006-193044 2006-07-13

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/352,377 Continuation-In-Part US20090203667A1 (en) 2006-07-13 2009-01-12 Pentadienamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008007780A1 true WO2008007780A1 (fr) 2008-01-17

Family

ID=38923335

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2007/064007 WO2008007780A1 (fr) 2006-07-13 2007-07-13 Dérivé du pentadiènamide

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20090203667A1 (ja)
EP (1) EP2050734A1 (ja)
JP (1) JPWO2008007780A1 (ja)
KR (1) KR20090031898A (ja)
CN (1) CN101489989A (ja)
CA (1) CA2658097A1 (ja)
WO (1) WO2008007780A1 (ja)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009021740A2 (de) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Substituierte tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2010029996A1 (ja) * 2008-09-11 2010-03-18 協和発酵キリン株式会社 医薬組成物
WO2010029995A1 (ja) * 2008-09-11 2010-03-18 協和発酵キリン株式会社 疼痛治療剤
WO2010086646A1 (en) * 2009-01-28 2010-08-05 Karus Therapeutics Limited Scriptaid isosteres and their use in therapy
US9676765B2 (en) 2012-11-07 2017-06-13 Karus Therapeutics Limited Histone deacetylase inhibitors and their use in therapy
US9862685B2 (en) 2013-05-10 2018-01-09 Karus Therapeutics Limited Histone deacetylase inhibitors
US10407435B2 (en) 2014-10-29 2019-09-10 Karus Therapeutics Limited Diheteroaryl histone deacetylase inhibitors and their use in therapy
US10533003B2 (en) 2014-10-29 2020-01-14 Karus Therapeutics Limited Polyheteroarl histone deacetylase inhibitors and their use in therapy

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2012003253A1 (es) * 2012-11-22 2013-01-11 Univ Concepcion Compuestos derivados de 1,3,4-tiadiazol alquilamidas y de chalconas, antagonistas del receptor trpv-1; uso de los compuestos para tratar el dolor cronico.
US10040802B2 (en) 2015-03-12 2018-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of IRAK4 activity
ES2919280T3 (es) 2017-05-04 2022-07-22 Bayer Cropscience Ag Derivados de 2-{[2-(feniloximetil)piridin-5-il]oxi}-etanamina y compuestos relacionados como pesticidas, por ejemplo para la protección de plantas
CN111454167A (zh) * 2020-05-07 2020-07-28 西安工程大学 一种合成4-(三氟甲基)2,4-戊二烯酰胺的方法
UY39681A (es) 2021-03-26 2022-10-31 Novartis Ag Derivados de ciclobutilo 1,3–sustituidos y sus usos
CN114671850B (zh) * 2022-03-05 2023-05-26 兰州大学 一种共轭二烯化合物的制备方法

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3244701A (en) * 1963-02-05 1966-04-05 Hoechst Ag Butadiene-carboxylic acid piperazides
EP0124791A1 (en) 1983-05-06 1984-11-14 American Cyanamid Company Aralkanamidophenyl compounds
US4788206A (en) 1987-07-10 1988-11-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pentadieneamides
JPH05230069A (ja) * 1992-02-20 1993-09-07 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なピロロチアゾ−ル誘導体
JPH07316144A (ja) 1994-03-29 1995-12-05 Sankyo Co Ltd ジフェニルメチルピペラジン誘導体
WO2003049702A2 (en) 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2004078744A2 (en) 2003-03-07 2004-09-16 Glaxo Group Limited Urea derivatives and their use as vanilloid receptor antagonists in the treatment of pain
WO2005016915A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Glaxo Group Limited Piperidine/cyclohexane carboxamide derivatives for use as vanilloid receptor modulators
WO2005044786A1 (en) * 2003-11-08 2005-05-19 Bayer Healthcare Ag Bicyclic amide, carbamate or urea derivatives as vanilloid receptor modulators
WO2005044802A2 (en) 2003-11-08 2005-05-19 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-quinolinylurea derivatives as vrl antagonists
JP2005517737A (ja) * 2002-02-07 2005-06-16 カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ 刺激的な味を有する置換アリールアルケン酸へテロ環式アミド
WO2006058338A2 (en) 2004-11-29 2006-06-01 Janssen Pharmaceutica N.V. 4 - piperidinecarboxamide derivatives as modulators of vanilloid vr1 receptor

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3244701A (en) * 1963-02-05 1966-04-05 Hoechst Ag Butadiene-carboxylic acid piperazides
EP0124791A1 (en) 1983-05-06 1984-11-14 American Cyanamid Company Aralkanamidophenyl compounds
US4788206A (en) 1987-07-10 1988-11-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pentadieneamides
JPS6431766A (en) * 1987-07-10 1989-02-02 Hoffmann La Roche Thrombocyte promoter antagonistic compound
JPH05230069A (ja) * 1992-02-20 1993-09-07 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なピロロチアゾ−ル誘導体
JPH07316144A (ja) 1994-03-29 1995-12-05 Sankyo Co Ltd ジフェニルメチルピペラジン誘導体
WO2003049702A2 (en) 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JP2005518371A (ja) * 2001-12-10 2005-06-23 アムジエン・インコーポレーテツド バニロイド受容体リガンド及び治療に於けるこれらの使用
JP2005517737A (ja) * 2002-02-07 2005-06-16 カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ 刺激的な味を有する置換アリールアルケン酸へテロ環式アミド
WO2004078744A2 (en) 2003-03-07 2004-09-16 Glaxo Group Limited Urea derivatives and their use as vanilloid receptor antagonists in the treatment of pain
WO2005016915A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Glaxo Group Limited Piperidine/cyclohexane carboxamide derivatives for use as vanilloid receptor modulators
WO2005044786A1 (en) * 2003-11-08 2005-05-19 Bayer Healthcare Ag Bicyclic amide, carbamate or urea derivatives as vanilloid receptor modulators
WO2005044802A2 (en) 2003-11-08 2005-05-19 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-quinolinylurea derivatives as vrl antagonists
WO2006058338A2 (en) 2004-11-29 2006-06-01 Janssen Pharmaceutica N.V. 4 - piperidinecarboxamide derivatives as modulators of vanilloid vr1 receptor

Non-Patent Citations (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, JOHN WILEY & SONS INC.
"Synthesis of Organic Compounds I, Hydrocarbons/Halides", 2005, article "The Experimental Chemical Course 13 (Jikken Kagaku Koza 13)", pages: 283
"Synthesis of Organic Compounds VI, Organic Syntheses Using Metals", 2005, article "The Experimental Chemical Course 18 (Jikken Kagaku Koza 18)", pages: 97
ANNUAL REVIEW OF PHARMACOLOGY AND TOXICOLOGY, vol. 20, 1980, pages 441 - 462
APPENDINO G. ET AL.: "The Taming of Capsaicin. Reversal of the Vanilloid Activity of N-Acylvanillamines by Aromatic Iodination", J. MED. CHEM., vol. 48, no. 14, 2005, pages 4663 - 4669, XP003020485 *
ARPAD ZSALLASI: "Piperine: researchers discover new flavor in an ancient spice", TRENDS PHARMACOL. SCI., vol. 26, no. 9, 2005, pages 437 - 439, XP005044762 *
BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 10, 2000, pages 1459 - 1462
CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLTIN, vol. 43, 1995, pages 493 - 498
CHEMICAL REVIEWS, vol. 102, 2002, pages 29 - 60
COLWELL W.T. ET AL.: "5,5-Diarylpenta-2,4-dienoic Acid Amides as Potential Antimalarial Agents", J. MED. CHEM., vol. 11, 1968, pages 749 - 752, XP003020482 *
GARLE M.J. ET AL.: "Stimulation of Dichlorofluorescin Oxidation by Capsaicin and Analogues in RAW 264 Monocyte/Vanilloid Receptor", BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, vol. 59, no. 5, 2000, pages 563 - 572, XP003020484 *
GUTHRIE R.W. ET AL.: "Pentadienyl Carboxamide Derivatives as Antagonists of Platelet-Activating Factor", J. MED. CHEM., vol. 32, no. 8, 1989, pages 1820 - 1835, XP002037072 *
JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 23, 1986, pages 1253 - 1255
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 11, 1968, pages 700 - 703
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 11, 1968, pages 749
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 12, 1969, pages 946
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 51, 1986, pages 3143 - 3147
JOURNAL OF UROLOGY, vol. 158, 1997, pages 2087
KRUGER ET AL., PAIN, vol. 64, 1996, pages 37 - 57
LANGE J.H. ET AL.: "5,5-Diarylpenta-2,4-dienoic Acid Amides as Potential Antimalarial Agents. II", J. MED. CHEM., vol. 12, 1969, pages 946 - 947, XP003020483 *
LIFE SCIENCES, vol. 51, 1992, pages 1777
NATURE, vol. 389, 1997, pages 816
NATURE, vol. 405, 2000, pages 183
PHARMACOLOGICAL REVIEWS, vol. 51, 1999, pages 159
R. C. LAROCK, COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS, 1989
THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 267, 1993, pages 728 - 733
THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 304, 2003, pages 56
THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 306, 2003, pages 387

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009021740A2 (de) 2007-08-15 2009-02-19 Sanofis-Aventis Substituierte tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2010029996A1 (ja) * 2008-09-11 2010-03-18 協和発酵キリン株式会社 医薬組成物
WO2010029995A1 (ja) * 2008-09-11 2010-03-18 協和発酵キリン株式会社 疼痛治療剤
CN102333761B (zh) * 2009-01-28 2017-12-19 卡鲁斯治疗有限公司 Scriptaid电子等排体及其在治疗中的用途
WO2010086646A1 (en) * 2009-01-28 2010-08-05 Karus Therapeutics Limited Scriptaid isosteres and their use in therapy
US8748458B2 (en) 2009-01-28 2014-06-10 Karus Therapeutics Limited Scriptaid isosteres and their use in therapy
US9340503B2 (en) 2009-01-28 2016-05-17 Karus Therapeutics, Limited Scriptaid isosteres and their use in therapy
US9676765B2 (en) 2012-11-07 2017-06-13 Karus Therapeutics Limited Histone deacetylase inhibitors and their use in therapy
US10150763B2 (en) 2012-11-07 2018-12-11 Karus Therapeutics Limited Histone deacetylase inhibitors and their use in therapy
US9862685B2 (en) 2013-05-10 2018-01-09 Karus Therapeutics Limited Histone deacetylase inhibitors
US10870624B2 (en) 2013-05-10 2020-12-22 Karus Therapeutics Limited Histone deacetylase inhibitors
US10407435B2 (en) 2014-10-29 2019-09-10 Karus Therapeutics Limited Diheteroaryl histone deacetylase inhibitors and their use in therapy
US10533003B2 (en) 2014-10-29 2020-01-14 Karus Therapeutics Limited Polyheteroarl histone deacetylase inhibitors and their use in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
EP2050734A1 (en) 2009-04-22
JPWO2008007780A1 (ja) 2009-12-10
CA2658097A1 (en) 2008-01-17
CN101489989A (zh) 2009-07-22
US20090203667A1 (en) 2009-08-13
KR20090031898A (ko) 2009-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008007780A1 (fr) Dérivé du pentadiènamide
JP6938628B2 (ja) 造血器型プロスタグランジンｄシンターゼ阻害剤としての１，３二置換シクロブタンまたはアゼチジン誘導体
AU2018217488B2 (en) Aminotriazolopyridines as kinase inhibitors
EP3466955B1 (en) Method of preparing oxazolo[4,5-b]pyridine and thiazolo[4,5-b]pyridine derivatives as irak4 inhibitors for treating cancer
CN106715415B (zh) 3-氨基-1,5,6,7-四氢-4h-吲哚-4-酮
CA2979616C (en) Novel 3-indol substituted derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
EP2655357B1 (en) Indazolyl triazole derivatives as irak inhibitors
KR101930106B1 (ko) 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절자
US8153658B2 (en) Piperidine derivative or salt thereof
TW201720802A (zh) B型肝炎核心蛋白質調節劑
JP2023037637A (ja) 化合物及びその使用
JP2018524281A (ja) Ａｐｊ受容体のトリアゾールアゴニスト
JP2000128782A (ja) アニリド誘導体含有ｃｃｒ５拮抗剤
JP2003514910A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのガンマ−ヒドロキシ−２−（フルオロアルキルアミノカルボニル）−１−ピペラジンペンタンアミド類
TW201444793A (zh) 新穎化合物
WO2005063743A1 (ja) チアゾール誘導体
WO2016198374A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives
AU2020204341B2 (en) Naphthyridinone derivatives and their use in the treatment of arrhythmia
EP4198024A1 (en) Pyrazole magl inhibitors
AU2018291688A1 (en) Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
WO2019018795A1 (en) COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2019209948A9 (en) Compounds and uses thereof
EP4072670B1 (en) Quinazoline derivatives as lpa receptor 2 inhibitors
CA3212918A1 (en) 8-cyclo-substituted quinazoline derivatives as lpa receptor 2 inhibitors
JP2017206566A (ja) イオンチャネルモジュレーターとしての縮合複素環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200780026016.8

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07790787

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008524861

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020097000620

Country of ref document: KR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2658097

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007790787

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU