WO2008007664A1 - Composé hétérocyclique bicycique et son utilisation - Google Patents

Composé hétérocyclique bicycique et son utilisation Download PDF

Info

Publication number
WO2008007664A1
WO2008007664A1 PCT/JP2007/063728 JP2007063728W WO2008007664A1 WO 2008007664 A1 WO2008007664 A1 WO 2008007664A1 JP 2007063728 W JP2007063728 W JP 2007063728W WO 2008007664 A1 WO2008007664 A1 WO 2008007664A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituent
optionally substituted
compound
mmol
tert
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/063728
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takahiro Matsumoto
Izumi Kamo
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Company Limited filed Critical Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority to US12/309,137 priority Critical patent/US20100004249A1/en
Priority to EP07790546A priority patent/EP2039695A4/en
Priority to JP2008524799A priority patent/JPWO2008007664A1/ja
Publication of WO2008007664A1 publication Critical patent/WO2008007664A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Definitions

  • the present invention has an excellent serotonin 5-HT receptor activation action, stress urinary incontinence, fertilizer
  • the present invention relates to a bicyclic heterocyclic compound useful as a therapeutic or prophylactic agent for the treatment of prolapse and / or pelvic organ prolapse.
  • Serotonin 5-HT receptor is one of the receptors for the biotransmitter serotonin
  • 2C receptor stimulation suppresses depression-related behaviors, but it is a serotonin 5-HT receptor activator
  • the 2C body is thought to have a high expression site in the parasympathetic nucleus and motor nerve cell body in the sacral spinal cord, and is considered to control peripheral nerve function! /, (See Non-Patent Document 4).
  • Administration of serotonin 5-HT receptor activator to rats induces penile erection (see Non-Patent Document 5)
  • Non-Patent Document 1 Expert Opinion on Investigational Drugs, 2006, Vol. 15, p. 257-266
  • Non-Patent Document 2 J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 286, p. 913-92 4
  • Non-Patent Document 3 Pharmacology Biochemistry Behavior, 2002, 71, p. 533-554
  • Non-Patent Document 4 Neuroscience, 1999, Vol. 92, p. 1523-1537
  • Non-Patent Document 5 Eur. J. Pharmacol., 2004, 483, p. 37—43
  • Non-Patent Document 6 Joumal of Medicinal Chemistry, 2005, 48, p. 5104-
  • Non-Patent Document 7 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, Vol. 14, p. 6107-6111
  • Non-Patent Document 8 European Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 36, p. 203-209
  • Non-Patent Document 9 Biochemistry, 2000, 39, p. 6325-6335
  • Non-Patent Document 11 Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, p.
  • Non-patent document 12 Biochemical Pharmacology, 1979, 28, p. 2633-2637
  • Non-patent document 13 Acta Univ. Carolinae, Med., Suppl. 1965, 21, p. 155-163
  • Patent Document 1 International Publication No. WO2004 / 096196 Pamphlet
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-12672
  • Patent Document 3 U.S. Patent 2002/173445 Published Specification
  • Patent Document 4 US Patent No. 6657063
  • Patent Document 5 Special Table 2005- 524610 Specification
  • Patent Document 6 International Publication No. WO2003 / 011824 Pamphlet
  • Patent Document 7 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-002834
  • Patent Document 8 International Publication No. WO2002 / 044181 Pamphlet
  • Patent Document 9 Special Table 2004- 501917 Specification
  • Patent Document 10 Specification 2004-515462 Specification
  • Patent Document 11 Special Table 2004-509072 Specification
  • Patent Document 12 Special Table 2003—512468 Specification
  • Patent Document 13 International Publication No. WO2000 / 035885 Pamphlet
  • Patent Document 14 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-159770
  • Patent Document 15 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-072771
  • Patent Document 16 Special Table 2000—No. 516639
  • Patent Document 17 Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-166880
  • Serotonin 5 has HT receptor activation, stress urinary incontinence, obesity and / or
  • the present invention relates to stress urinary incontinence and fertilizer containing a bicyclic heterocyclic compound having a serotonin 5-HT receptor activation action, etc., which has a chemical structure different from that of known compounds including the above-mentioned compounds.
  • R 1 is an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted alkyl group sulfonyl, an optionally substituted alkenylcarbonyl, and an optionally substituted substituent.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are the same or different and have a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent.
  • Alkylcarbonyl, which may have a substituent, may be! /, Alkenylcarbonyl, have a substituent! /, May!
  • Alkynolecarbonyl have a substituent Aralkylcarbonyl which may have a substituent, arylcarbonyl which may have a substituent, cycloalkylcarbonyl which may have a substituent, a hydroxyl group which may have a substituent, a substituent which has An optionally substituted mercapto, an optionally substituted amino or an optionally substituted heterocyclic group, R 4 and R 5 , R 6 and R 7 and R 8 and R 9 Each having a carbonyl, thiocarbonyl or substituent, together with adjacent carbon atoms. , Even if good records, it may also be forming a Imino Les,]
  • the present invention was found to be sufficiently satisfactory as a medicine, and the present invention was completed based on these findings.
  • the present invention provides:
  • a method for preventing and treating stress urinary incontinence, obesity and / or pelvic organ prolapse in the mammal comprising administering an effective amount of compound (I) or a prodrug thereof to the mammal,
  • the compound (I) of the present invention or a prodrug thereof has excellent serotonin 5-HT receptor activity.
  • the “hydrocarbon group which may have a substituent” includes “alkyl which may have a substituent” and “alkenyl which may have a substituent”.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • (X) C cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohex
  • Halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • 1-6 alkyloxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.
  • a C aryleno eg, phenyl, 1 naphthyl, 2-naphthyl, etc.
  • halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • (XX) C cycloalkyl carbonyl (eg, cyclopropylcarbonyl, cyclopetitanol)
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • C alkylthio eg, methylthio, ethylthio, propylthio, etc.
  • (XXX) C cycloalkylsulfonyl (eg, cyclopropylsulfonyl, cycloptyls)
  • C alkyl optionally having a substituent selected from (e.g., methyl, ethyl, propylene)
  • optionally substituted alkenyl refers to the above-mentioned “having substituent! /, May! /, Alkyl”! /, ! /, 1 substituent! /, 4 and preferably 1 C 3 alkenyl (eg, bulle, 1 propenyl, allyl, iso
  • the “optionally substituted alkynyl” includes the above “having a substituent! /, May! /, Alkyl”! /, ! /, 1! /, And 4 or preferably 1 or 3 substituents C alkynyl (eg, etul, propargyl, butur,
  • Halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C alkyl optionally substituted with a substituent selected from a group (eg, morpholinyl, pyridyl, imidazopyridyl, benzimidazolyl, etc.) (eg, methyl, ethyl, propyl, isopyl)
  • a substituent selected from a group (eg, morpholinyl, pyridyl, imidazopyridyl, benzimidazolyl, etc.) (eg, methyl, ethyl, propyl, isopyl)
  • Mouth pill butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • C aralkyl eg, benzinole, 2-phenylethyl, 1-phenylethyl, 3-
  • aralkyl eg, benzinole, 2 phenylethyl, 1-phenylethylol, 3 phenyl pill, etc.
  • optionally substituted aryl refers to the above “having a substituent! /, May! /, Aralkyl”! /, ! /, C substituents (eg phenyl, naphthyl, etc.) which may have 1! /, 4 substituents, preferably 1! / 3 substituents.
  • c aryl which may be condensed with c cycloalkane means C
  • aryl eg, phenyl, naphthyl, etc.
  • cycloalkane eg, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, etc.
  • optionally substituted cycloalkyl refers to the above-mentioned “having a substituent, may! /, Aralkyl”, having! /, ! /, 1! /, And 4 and preferably 1 to 3 C cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl, cyclohexyl, etc.).
  • acyl includes “alkylcarbonyl which may have a substituent”, “alkenylcarbonyl which may have a substituent”, and “having a substituent. May be substituted alkynylcarbonyl ”,“ optionally substituted aralkylcarbonyl ”,“ has a substituent! /, May! /, Arylcarbonyl ”,“ substituent ” ! /, May! /, Cycloalkylcarbonyl ”and the like.
  • alkylcarbonyl refers to the above-mentioned “having a substituent, may be! /, Alkyl” may be! /, ! /, 1! /, 4 substituents, preferably 1 to 3 C alkyl carbonyl (eg, acetyl, ethyl)
  • the “optionally substituted alkenylcarbonyl” includes the above “having a substituent! /, May! /, Alkyl”! /, Y! /, 1 substituent! /, 4 C, preferably 1 to 3 C alkenylcarbonyl (eg, bululcarbo
  • the “aralkylcarbonyl optionally having substituent (s)” includes the above “having substituent (s)! /, Aralkyl”! /, May! /, 1 substituent! /, And 4 or preferably 1 to 3 C aralkyl carbonyl (eg, benzyl group).
  • Noreboninore 2 phenyleno echinorecanole pononole, 1-pheneno retinorecanole pononole, 3 phenylpropylcarbonyl, etc.
  • arylcarbonyl refers to the above-mentioned “ Has a substituent! /, May !, aralkyl ''! /, May! /, Has 1 substituent! /, 4 and preferably 1 to 3 C aryl carbonyl (eg, benzoyl, naphthyl)
  • cycloalkylcarbonyl includes the above “having a substituent, may be! /, Aralkyl”! /, /, 1! /, And 4 C, preferably 1 to 3 C cycloalkyl carbonyl (eg, cycloalkyl)
  • examples of the “hydroxyl group optionally having a substituent” include a hydroxyl group and a hydroxyl group having a substituent.
  • hydroxyl group having a substituent may be the above-mentioned “optionally substituted group”. Hydroxyl group having “V, hydrocarbon group”, “acyl” or “having a substituent group! /, May! /, Heterocyclic group”.
  • examples of the “mercapto which may have a substituent” include mercapto and mercapto having a substituent.
  • the “mercapto having a substituent” is the above-mentioned “may have a substituent, hydrocarbon group”, “acyl” or “having a substituent! /,” “!!, mercapto having a heterocyclic group”.
  • amino having an optionally substituted group includes an amino and an amino having a substituent.
  • the ⁇ amino having a substituent '' means the above-mentioned ⁇ hydrocarbon group optionally having a substituent '', ⁇ acyl '', and ⁇ having a substituent! /! Amino having 1 or 2 substituents selected from “/, heterocyclic group”.
  • amino optionally having substituent (s) includes imino and imino force S having substituent (s).
  • the “imino having a substituent” means the above-mentioned “hydrocarbon group optionally having a substituent” or “having a substituent! /, May! /, Heterocyclic Imino having a “group”.
  • R 1 may have a substituent! /, May! /, A hydrocarbon group, or may have a substituent! / , Alkylcarbonyl, optionally substituted, alkenylcarbonyl, optionally substituted alkynylcarbonyl, optionally substituted aralkylcarbonyl, substituted Arylcarbonyl optionally having a group, having a substituent
  • V may! /, Cycloalkylcarbonyl or substituted! /, May! /, Represents a heterocyclic group.
  • R 1 may have a substituent! /, May! /, A hydrocarbon group (particularly a substituent! /, May have a V aryl, a substituent! /, And may have a substituent! /, May! / ⁇ heterocyclic groups are preferred.
  • (l) (a) halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms), (b) sheared (c) hydroxyl groups, (d) amino-filled (e) halogen atoms (eg, fluorine atoms) )
  • halogen atoms eg, fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms
  • amino-filled e.g, fluorine atoms
  • C alkyl carbonyl eg, acetyl
  • C alkoxy carbonyl eg,
  • C 1 cycloalkane eg, cyclopentane
  • C aryl e.g., phenyl
  • phenyl specifically example, phenyl, indanyl
  • a 5- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group eg, dihydrofuryl
  • dihydrofuryl eg, dihydrobenzofuryl
  • heteroatoms selected from sulfur and oxygen atoms
  • C alkyl optionally having 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atoms) (eg,
  • Methyl (specific examples, methyl, trifluoromethyl) may have 1 to 3 C
  • lanes eg, benzene
  • lanes eg, pyridyl, furyl, chenyl, isoxazolyl
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are the same or different and have a hydrogen atom or a substituent.
  • Optionally substituted hydrocarbon group optionally substituted alkylcarbonyl, optionally substituted alkenylcarbonyl, substituted with V, may! /, Alkynylcarbonyl, substituted Have a group! /, May! /, Aralkylcarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted cycloalkylcarbonyl, substituted May have a hydroxyl group, an optionally substituted mercapto, have a substituent! /, May! /, Have an amino or substituent!
  • R 2 is preferably a hydrogen atom!
  • R 3 is preferably a hydrogen atom!
  • R 4 is preferably a hydrogen atom!
  • R 5 is preferably a hydrogen atom!
  • R 6 is preferably a hydrogen atom!
  • R 7 is preferably a hydrogen atom!
  • R 8 is preferably a hydrogen atom! /.
  • R 9 is preferably a hydrogen atom!
  • Nole eg, methyl, ethyl
  • methinole trifnoleolomethinole, ethyl
  • alkyl carbonyls eg, acetyl
  • C alkoxy carbonyls eg, ethoxy
  • atoms In addition to atoms, it contains 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms, 5! /, And 1 selected from 8-membered aromatic heterocyclic groups (eg, pyrrolyl) !, It may have 3 substituents and is condensed with C cycloalkane (eg cyclopentane).
  • C cycloalkane eg cyclopentane
  • C carinole e.g., phenyl
  • phenyl e.g., phenyl, indanyl
  • Methyl (specific examples, methyl, trifluoromethyl) may have 1 to 3 C
  • lanes eg, benzene
  • lanes eg, pyridyl, furyl, chenyl, isoxazolyl
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are all hydrogen atoms
  • salts with inorganic bases examples include salts with inorganic bases, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or Examples include salts with acidic amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and sodium salt; aluminum salt and the like.
  • salt with an organic base examples include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine.
  • examples include salts with amines.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene And salts with sulfonic acid and the like.
  • salt with basic amino acid examples include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Of these salts, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • Compound (I) includes within its scope solvates, for example, hydrates.
  • compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 1251, etc.).
  • an isomer such as an enantiomer or diastereomer may exist. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention. In addition, isomers due to conformation may be produced, and such isomers or mixtures thereof are also included in the compound (I) of the present invention.
  • Compound (I) and its starting compound can be produced by a method known per se, for example, by the method shown by the following scheme.
  • room temperature usually indicates 10 to 30 ° C.
  • each symbol in the chemical structural formula described in the scheme has the same meaning as described above unless otherwise specified.
  • the compound in the formula includes a case where a salt is formed. Examples of such a salt include the same salts as the salt of compound (I).
  • the compound obtained in each step can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, which can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, and can be used for recrystallization, distillation, chromatography, etc. It can be easily purified by separation means.
  • Compound (I) of the present invention can be produced, for example, using the following method.
  • a compound represented by formula (X) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (X)) is prepared.
  • This is a step for producing a compound represented by formula (XII) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XII)) by subjecting it to a rare reaction.
  • the urealation reaction is carried out in the presence of an isocyanate represented by the formula (XI) (hereinafter referred to as isocyanate (XI)) in a solvent that does not affect the reaction according to a conventional method.
  • the amount of isocyanate (XI) used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (X).
  • Solvents that do not affect the reaction include, for example, ethers such as tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as chloroform; aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as N and N dimethylformamide; dimethyl sulfoxide And the like. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of these solvents to be used is usually 1 to 100 times the volume of the compound (X).
  • the reaction temperature is usually about 50 ° C to about 250 ° C, preferably 0 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 24 hours.
  • the compound (XII) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • compound (XII) is cyclized using Mitsunobu reaction or the like to produce a compound represented by formula (XIII) or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (XIII)).
  • This reaction can be carried out according to a method known per se, for example, the method described in Synthesis, page 1 (1981), or a method analogous thereto.
  • this reaction is performed in the presence of an organophosphorus compound and an electrophilic agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • organic phosphorus compound include triphenylphosphine and tributylphosphine.
  • electrophilic agent include azodiyl benzene sulfonate, diisopropyl azodicarboxylate, dipiperazine azodicarboxylate, and the like.
  • the amount of the organophosphorus compound and electrophilic agent used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (XII), respectively.
  • the solvent that does not affect the reaction include ethers such as tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as black mouth form; Aromatic hydrocarbons such as N; N, N amides such as dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio. The amount of these solvents to be used is generally 1 to 100 times the volume of compound (XII).
  • the reaction temperature is usually about 50 ° C to about 250 ° C, preferably 0 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 24 hours.
  • the compound (XIII) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, etc.
  • tert-butoxycarbonyl of compound (XIII) is removed and converted to compound (I).
  • This reaction can be carried out by a method known per se, usually by reacting an acid in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the acid examples include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, trifunoleomethanesulfonic acid, hydrogen chloride and the like.
  • the amount of the acid to be used is preferably about 1 to about 100 molar equivalents relative to compound (XIII).
  • Solvents that do not affect the reaction include, for example, alcohols such as methanol; ethers such as tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as chloroform, and aromatic hydrocarbons such as toluene; N, N Amides such as dimethylformamide; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide; Esters such as ethyl acetate. These solvents may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio. The amount of these solvents to be used is generally 1 to 100 times the volume of the compound (XIII).
  • the reaction temperature is usually about 50 ° C to about 250 ° C, preferably 0 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 0.5 to about 24 hours.
  • the compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography, distillation and the like.
  • the compound (I) contains an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, or a rotational isomer, these are also contained as the compound (I), and a synthesis method known per se, Isolated hand Each can be obtained as a single product by methods (eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • an optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I).
  • optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, optical isomers are obtained by using optically active synthetic intermediates or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
  • optical resolution method a method known per se, for example, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method and the like are used.
  • Racemates and optically active compounds eg, (+)-mandelic acid, (1) -mandelic acid, (+)-tartaric acid, (1) -tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (1) 1-phenethylamine, cinchonine, (1) -cinchonidine, brucine, etc.
  • optically active compounds eg, (+)-mandelic acid, (1) -mandelic acid, (+)-tartaric acid, (1) -tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (1) 1-phenethylamine, cinchonine, (1) -cinchonidine, brucine, etc.
  • a method in which a racemate or a salt thereof is separated through a column for separating optical isomers (chiral column).
  • a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO- OVM (manufactured by Tosohichi Co., Ltd.) or CHIRAL series (manufactured by Daicel Chemical Industries), and water, various buffer solutions (
  • the optical isomers are separated by developing the solution as a single or mixed solution of an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifanoleoacetic acid, jetylamine, etc.).
  • an organic solvent eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifanoleoacetic acid, jetylamine, etc.
  • separation is performed using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences).
  • the racemic mixture is made into a diastereomer mixture by chemical reaction with an optically active reagent, and this is made into a single substance through ordinary separation means (eg, fractional recrystallization method, chromatography method, etc.), and then hydrolyzed.
  • a method of obtaining optical isomers by separating optically active reagent sites by chemical treatment such as decomposition reaction.
  • the compound (I) when the compound (I) has a hydroxyl group or a primary or secondary amino group in the molecule, the compound and an optically active organic acid (eg, ⁇ [ ⁇ -Methoxy-1- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid], (-)-menthoxyacetic acid, etc.) are subjected to a condensation reaction to give diastereomers of ester or amide, respectively.
  • an amide diester or an ester diastereomer can be obtained by subjecting the compound and an optically active amine or optically active alcohol to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted to the optical isomer of the original compound by subjecting it to acid hydrolysis or basic hydrolysis.
  • Compound (I) may be a crystal! /.
  • Crystals of compound (I) can be produced by applying crystallization methods known per se to compound (I) and crystallizing.
  • examples of the crystallization method include a crystallization method from a solution, a crystallization method from a vapor, a crystallization method from a melt, and the like.
  • the "crystallization from solution” includes saturation by changing factors relating to the solubility of the compound (solvent composition, ⁇ ⁇ , temperature, ionic strength, redox state, etc.) or the amount of the solvent.
  • a method of transitioning from an unsaturated state to a supersaturated state includes, for example, a concentration method, a slow cooling method, a reaction method (diffusion method, electrolysis method), a hydrothermal growth method, a flux method, and the like. .
  • solvent to be used examples include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, etc.), saturated hydrocarbons (eg, hexane).
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, etc.
  • saturated hydrocarbons eg, hexane
  • ethers eg, jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile
  • ketones eg, acetone, etc.
  • sulfoxides eg, Dimethylsulfoxide, etc.
  • acid amides eg, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc.
  • esters eg, ethyl acetate, etc.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • water etc. Is mentioned.
  • solvents may be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio (eg, 1: 1 to 1: 100 (volume ratio)).
  • a seed crystal can also be used as needed.
  • the “crystallization method from vapor” include a vaporization method (sealed tube method, air flow method), a gas phase reaction method, a chemical transport method, and the like.
  • Examples of the “crystallization method from a melt” include a normal freezing method (a pulling method, Temperature gradient method, Bridgman method), zone melting method (zone leveling method, float zone method), special growth method (VLS method, liquid phase epitaxy method), etc.
  • the compound (I) is obtained by dissolving it in an appropriate solvent (eg, alcohols such as methanol and ethanol) at a temperature of 20 to 120 ° C.
  • an appropriate solvent eg, alcohols such as methanol and ethanol
  • examples thereof include a method of cooling the solution to a temperature lower than the melting temperature (eg, 0 to 50 ° C., preferably 0 to 20 ° C.).
  • the crystal of the present invention thus obtained can be isolated by, for example, filtration, etc.
  • a method for analyzing the obtained crystal a crystal analysis method by powder X-ray diffraction is common.
  • examples of the method for determining the crystal orientation include a mechanical method and an optical method.
  • crystal of the present invention The crystal of the compound (I) obtained by the above production method (hereinafter abbreviated as “crystal of the present invention”).
  • the melting point means a melting point measured using, for example, a trace melting point measuring device (Yanako, ⁇ -5000 type) or a 03 C (differential scanning calorimetry) apparatus (SEIKO, EXSTAR6000).
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidatively, reduced, hydrolyzed, etc.
  • a compound in which amino of compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated [eg, amino of compound (I) is eicosanoylated, araerylated, pentylaminocarbonylated , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, bivalyloxymethylation or tert-butylated compounds, etc.];
  • Compound (I) Compounds in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivalylated, succinylated, fumarylated, falanylated or Dimethylaminomethylcarbonylated Compound obtained by este
  • the prodrug of Compound (I) is a compound that changes to Compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Pharmaceutical Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
  • the compound (I) of the present invention is a prodrug (hereinafter simply abbreviated as compound (I)) and has an excellent serotonin 5-HT receptor activating activity.
  • the compound (I) of the present invention is safe with low toxicity.
  • Lower urinary tract symptoms for example, overactive bladder, stress urinary incontinence, mixed urinary incontinence, lower urinary tract symptoms associated with prostatic hypertrophy, pelvic visceral pain, lower urinary tract symptoms associated with chronic prostatitis, between (Urine dysfunction such as lower urinary tract symptoms associated with pneumonia)
  • Metabolic diseases eg, diabetes (insulin-dependent diabetes mellitus, diabetic complications, diabetic retinopathy, diabetic microangiopathy, diabetic neuropathy, etc.), impaired glucose tolerance, obesity [eg, Malignant mastocytosis, exogenous obesity, hyperinsulinar obesity, hyperinsulinar obesity, hyperplasmic obesity, pituitary Obesity (hypophyseal adiposity), hypoplasmic obesity, hypothyroid obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity, childhood month Infantile obesity, upper body obesity, dietary obesity, hypogonadal obesity al obesity), systemic mastocytosis, simple obesity, central obesity], prostatic hypertrophy, sexual dysfunction, etc.)
  • diabetes insulin-dependent diabetes mellitus, diabetic complications, diabetic retinopathy, diabetic microangiopathy, diabetic neuropathy, etc.
  • impaired glucose tolerance eg, obesity [eg, Malignant mastocytosis, exogenous obesity, hyperinsulinar obesity, hyperinsulinar obesity, hyperplasm
  • Central neurological diseases eg, neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, Creutzfeld's Jacob's disease, amyotrophic spinal sclerosis (ALS), Huntington's chorea, diabetic neuropathy, Multiple sclerosis, etc.), mental disorders (eg, schizophrenia (schizophrenia), depression, mania, anxiety, anxiety, threatening neuropathy, panic disorder, epilepsy, alcoholism, drug addiction, anxiety Symptoms, discomfort, emotional abnormalities, emotional circulation, irritability, autism, fainting, sputum, decreased libido, etc., central and peripheral neuropathy (eg, head trauma, spinal cord injury, brain edema, perception) Dysfunction, sensory dysfunction, autonomic dysfunction, autonomic dysfunction, whiplash etc.), memory impairment (eg, senile dementia, amnesia, cerebral vascular dementia, etc.), cerebrovascular disorder (eg, cerebral hemorrhage) , Disorders such as cerebral infarction and Sequelae
  • Sexual dysfunction diseases eg, male erectile dysfunction, ejaculation disorder, premature ejaculation, female sexual dysfunction
  • Abnormalities caused by gastrointestinal diseases eg, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, urease-positive spiral gram-negative bacteria (eg, Helicopacter pylori) ( E.g. gastritis, gastric ulcer, etc.), gastric cancer, post-surgery disorders, dyspepsia, esophageal ulcer, vaginitis, colon polyps, cholelithiasis, hemorrhoids, peptic ulcer, local ileitis, large meal, constipation, diarrhea, Belly, etc.)
  • gastrointestinal diseases eg, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, urease-positive spiral gram-negative bacteria (eg, Helicopacter pylori) ( E.g. gastritis, gastric ulcer, etc.), gastric cancer, post-surgery disorders, dyspepsia, esophage
  • Inflammatory or allergic diseases eg allergic rhinitis, conjunctivitis, gastrointestinal allergy, hay fever, anaphylaxis, dermatitis, herpes, psoriasis, bronchitis, hemorrhoids, retinopathy, surgery after trauma , Swelling relief, pharyngitis, cystitis, meningitis, inflammatory eye disease, etc.
  • Bone and joint diseases eg, rheumatoid arthritis (chronic rheumatoid arthritis), osteoarthritis, rheumatoid myelitis, osteoporosis, abnormal proliferation of cells, fractures, re-fractures, osteomalacia, osteopenia, (Bone page Etto's disease, ankylosing myelitis, osteoarthritis of the knee, and destruction of joint tissues in similar diseases)
  • Respiratory diseases eg, cold syndrome, pneumonia, asthma, pulmonary hypertension, pulmonary thrombosis, pulmonary embolism, pulmonary sarcoidosis, pulmonary tuberculosis, interstitial pneumonia, silicosis, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease, cough etc ⁇
  • Infectious diseases HIV infection, cytomegalovirus, influenza virus, herpes virus and other viral infections, rickettsia infection, bacterial infection, sexually transmitted disease, carini pneumonia, Helicopacter pylori infection, Systemic fungal infection, tuberculosis, invasive staphylococcal infection, acute viral encephalitis, acute bacterial meningitis, AIDS encephalopathy, sepsis, sepsis, severe sepsis, septic shock, endotoxic shock, toxin shock syndrome, etc.
  • HIV infection cytomegalovirus
  • influenza virus herpes virus and other viral infections
  • rickettsia infection bacterial infection
  • sexually transmitted disease carini pneumonia
  • Helicopacter pylori infection Systemic fungal infection, tuberculosis, invasive staphylococcal infection, acute viral encephalitis, acute bacterial meningitis, AIDS encephalopathy, sepsis, sepsis, severe sepsis,
  • Cancer eg, primary, metastatic or recurrent breast cancer, prostate cancer, sputum cancer, gastric cancer, lung cancer, colon cancer (colon cancer, rectal cancer, anal cancer), esophageal cancer, duodenal cancer, head and neck Cancer (tongue cancer, pharyngeal cancer, laryngeal cancer), brain tumor, schwannoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, liver cancer, kidney cancer, bile duct cancer, uterine cancer (uterine body cancer, cervical cancer) Ovarian cancer, bladder cancer, skin cancer, hemangioma, malignant lymphoma, malignant melanoma, thyroid cancer, bone tumor, hemangioma, hemangiofibroma, retinal sarcoma, penile cancer, childhood solid cancer, force positive sarcoma, AIDS Due to force positive sarcoma, maxillary sinus tumor, fibrous histiocytoma, leiomyosarcoma, rhabdomy
  • Cardiovascular diseases for example, acute coronary syndrome (e.g., acute myocardial infarction, unstable angina pectoris), peripheral arterial occlusion, Reino's disease, Birja's disease, coronary artery interpension (percutaneous coronary angioplasty) (PTCA), atherectomy (DCA), restenosis after stenting, restenosis after coronary artery bypass surgery, inter-pension (angioplasty, atherectomy, stenting, etc.) in other peripheral arteries, and restenosis after bypass surgery Stenosis, ischemic heart disease (eg, myocardial infarction, angina pectoris), myocarditis, intermittent claudication, latane infarction, arteriosclerosis (eg, atherosclerosis, etc.), heart failure (acute heart failure, congestive) Chronic heart failure), arrhythmia, arteriosclerotic lesion development, thrombosis, hypertension, hypertensive tinnitus, hypotension, etc.)
  • Pain for example, pelvic visceral pain including headache, migraine, neuralgia, bladder pain, etc.
  • Liver disease eg, chronic hepatitis, cirrhosis, interstitial liver disease, etc.
  • Vaginal diseases eg chronic vaginal inflammation, etc.
  • Renal diseases e.g. nephritis, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, renal failure, thrombotic microangiopathy, complications of dialysis, organ damage including nephropathy due to radiation, diabetic nephropathy, etc.
  • Endocrine diseases for example, Addison's disease, Cushing syndrome, pheochromocytoma, primary aldosteronism, etc.
  • Graft rejection for example, rejection after transplantation, erythrocytosis after transplantation 'hypertension • organ damage ⁇ vascular thickening, graft-versus-host disease, etc.
  • gynecological diseases e.g. menopause, pregnancy poisoning, endometriosis, uterine fibroids, ovarian diseases, breast diseases, premenstrual syndrome, pelvic organ prolapse (e.g., anterior vaginal prolapse, (Prolapse of vaginal apex, posterior vaginal wall, uterine prolapse, etc.), other diseases in which organs escape from normal position due to weakening of pelvic floor muscles (eg rectal prolapse, etc.))
  • pelvic organ prolapse e.g., anterior vaginal prolapse, (Prolapse of vaginal apex, posterior vaginal wall, uterine prolapse, etc.), other diseases in which organs escape from normal position due to weakening of pelvic floor muscles (eg rectal prolapse, etc.)
  • Eye diseases eg glaucoma, ocular hypertension, etc.
  • Otolaryngology eg, Menuel syndrome, tinnitus, taste disorder, dizziness, balance disorder, dysphagia
  • Ataxia stiffness, tremor, movement disorder, ataxia
  • the compound of the present invention is a serotonin 5-HT receptor activator.
  • the preparation containing the compound (I) of the present invention may be any of solid preparations such as powders, granules, tablets and capsules, and liquids such as syrups, emulsions and injections.
  • the prophylactic / therapeutic agent of the present invention can be produced by a conventional method such as mixing, kneading, granulation, tableting, coating, sterilization treatment, emulsification, etc. Regarding the manufacture of the preparation, for example, refer to each item of the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations. Further, the preparation of the present invention may be formed into a sustained release agent containing an active ingredient and a biodegradable polymer compound.
  • the sustained-release agent can be prepared according to the method described in JP-A-9-263545.
  • the content of the compound (I) varies depending on the form of the preparation. Usually, 0.01 to 100% by weight, preferably 0.; %, More preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • an appropriate pharmaceutically acceptable carrier for example, an excipient (eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.) , Binders (eg, starch, gum arabic, carboxymethylenosylellose, hydroxypropinoresenellose, crystalline cellulose, anoleic acid, gelatin, polybylpyrrolidone, etc.), lubricants (eg, stearic acid, magnesium stearate, stear) Calcium phosphate, talc, etc.), disintegrants (eg, carboxymethylcellulose calcium, talc, etc.), diluents (eg, water for injection, physiological saline, etc.), and additives (eg, stabilizers, preservatives, (Colorants, fragrances, solubilizers, emulsifiers, buffers, isotonic acid, a pharmaceutically acceptable carrier, for example, an excipient (eg, starch, lactose, suc
  • Compound (I) can also be directly administered to the affected area of a joint disease when it is formed into a topical preparation and administered.
  • an injection is preferable.
  • Parenteral preparations for local administration eg, injections into muscles, subcutaneouss, organs, joints, etc., solid preparations such as implants, granules, powders, liquids such as suspensions, ointments, etc.
  • compound (I) is added to a dispersant (eg, Tween 80, HCO-60, etc.).
  • a dispersant eg, Tween 80, HCO-60, etc.
  • Surfactants carboxymethylcellulose, polysaccharides such as sodium alginate, hyaluronic acid, polysorbates, etc.), preservatives (eg, methylparaben, propylparaben, etc.), tonicity agents (eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.)
  • a practical injectable preparation can be obtained by using an aqueous suspension together with a buffer (eg, calcium carbonate, etc.), a pH adjuster (eg, sodium phosphate, potassium phosphate, etc.) and the like.
  • Injections that can be used as oily suspensions when dispersed with vegetable oils such as sesame oil and corn oil, or those mixed with phospholipids such as lecithin, or medium-chain fatty acid triglycerides (eg, Miglyol 812). Use as an agent.
  • vegetable oils such as sesame oil and corn oil
  • phospholipids such as lecithin, or medium-chain fatty acid triglycerides (eg, Miglyol 812).
  • Miglyol 812 medium-chain fatty acid triglycerides
  • the preventive / therapeutic agent of the present invention can be used together with other drugs.
  • a drug that can be blended or used in combination with the compound (I) of the present invention (hereinafter abbreviated as a concomitant drug), for example, the following can be used.
  • Adrenaline ⁇ 1 receptor agonist eg, ephudrine hydrochloride, mitodrine hydrochloride), adrenaline / 3 2 receptor agonist (eg, Clenbuterol), noradrenaline uptake inhibitor, noradrenaline and serotonin uptake inhibitor (eg, duloxetine)
  • Tricyclic antidepressants eg, imibramin hydrochloride
  • anticholinergic agents or smooth muscle stimulants eg, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride, serimevelin hydrochloride
  • female hormone drugs eg, conjugated estrogen (premarin) ), Estriol
  • Insulin preparations eg, sushi, porcine viability
  • Extracted animal insulin preparations eg, human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin sub-; Or derivatives (eg, INS-1 etc.)), insulin sensitivity enhancers (eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570) , KRP-297, FK 614, CS-011, etc.), a-Dalcosidase inhibitor (eg, voglibose, carbolose, miglitonole, emidalitate, etc.), biguanide (eg, phenformin, methonoremine, buformin, etc.), sulfonylol Rare agents (eg, tolptamide, darivenclamide, daliclazide, chlorprop
  • Aldose reductase inhibitors eg, torrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat (SNK-860), minarerestat HARI-509), CT-112, etc.
  • neurotrophic factors eg, NGF, NT-3, etc.
  • AGE inhibitors eg, ALT-945, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacyl thiazolium bromide (ALT-766), EXO 226, etc.
  • active oxygen scavengers eg, tic acid, etc.
  • cerebral vasodilation Agents eg, tiapride
  • Statin compounds that are cholesterol synthesis inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, flupastatin, cerivastatin or their salts (eg, sodium salt)), squalene synthase inhibitors or triglyceride lowering activity Fibrate compounds (eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.) etc.
  • cholesterol synthesis inhibitors eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, flupastatin, cerivastatin or their salts (eg, sodium salt)
  • Fibrate compounds eg, bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate, etc.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors eg, captopril, enalapril, delapril, etc.
  • angiotensin II antagonists eg, oral sultan, candesartan cilexetil, etc.
  • calcium antagonists eg, manidipine, diphedipine, amlodipine, efonidipine) , Dicardipine, etc.
  • clidine etc.
  • anti-obesity agent Central anti-obesity drugs (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, amphepramon, dexamphetamine, mazindonole, fenenorepropanolamine, clobenzolex, etc.), ⁇ lipase inhibitors (eg, orlistat) Etc.), 13 3 agonist (eg, CL-316243, SR—58611—A, UL—TG—307, AJ—9677, AZ40 140, etc.), peptide appetite suppressant (eg, lebutin, CNTF (hair) , Cholecystokininagonist (eg, Lynchtripto, FPL-15849, etc.).
  • ⁇ lipase inhibitors eg, orlistat
  • 13 3 agonist eg, CL-316243, SR—58611—A, UL—TG—307, AJ—9677, AZ40
  • Xanthine derivatives eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate tebromine, etc.
  • thiazide preparations eg, ethiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochloride thiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochlorthiazide, penfluzide, Polythiazide, methycrothiazide, etc.
  • anti-aldosterone preparations eg, spironolactone, triamterene, etc.
  • carbonic anhydrase inhibitors eg, acetazolamide, etc.
  • chlorobenzene sulfonamide preparations eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.
  • azosemide Isosorbide, ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and
  • Alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5-fluorouracil, etc.
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin, etc.
  • plant-derived anticancer agents eg, , Vincristine, vindesine, taxol, etc.
  • cisplatin etoposide, etc.
  • 5-fluorouracil derivatives such as furtulon or neoflulon.
  • Microorganisms or bacterial components eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.
  • polysaccharides with immunopotentiating activity eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.
  • cyto force-in obtained by genetic engineering techniques (eg, interferon) , Interleukin (IL), etc.
  • colony stimulating factors eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.
  • IL 1 IL-2
  • IL-12 etc.
  • Progesterone derivatives eg, megsterol acetate
  • metocloblamide drugs e.g., metocloblamide drugs
  • tetrahydrocannabinol drugs the literature is the same as above
  • fat metabolism improvers eg, eicosapentaene
  • growth hormone IGF-1
  • IGF-1 growth hormone
  • Steroids eg, dexamethasone, etc.
  • sodium hyaluronate e.g., sodium hyaluronate
  • cycloxygenase inhibitors eg, indomethacin, ketoprofen, loxoprofen, meloxicam, ampiroxicam, celecoxib, oral fuecoxib, etc.
  • Glycation inhibitors eg, ALT-71, etc.
  • nerve regeneration promoters eg, Y-128, VX853, pros aptide, etc.
  • central nervous system agonists eg, desipramine, amitriptyline, imipramine, floxetine, paroxetine, Antidepressants such as doxepin
  • antiepileptic drugs eg, lamotrigine, canolebamazepine
  • antiarrhythmic drugs eg, mexiletine
  • acetylcholine receptor ligands eg, ABT—594)
  • endothelin receptor antagonists eg, ABT— 627
  • monoamine uptake inhibitors eg, tramadol
  • indoleamine uptake inhibitors eg, floxetine, paroxetine
  • narcotic analgesics eg, morphine
  • GABA receptor agonists eg, gearabapentin
  • Analgesics eg, kabusaicin
  • protein kinase C inhibitors eg, LY—333531
  • anxiolytics eg, benzodiazepines
  • phosphodiesterase inhibitors eg, sildenafil
  • dopamine receptor agonists eg, Apomorphine
  • dopamine receptor antagonist eg, haloperidol
  • serotonin receptor agonist eg, tandospirone citrate, sumabutane
  • Serotonin receptor antagonist eg, cyproheptadine hydrochloride, ondansetron
  • serotonin uptake inhibitor eg, fluvoxamine maleate, floxetine, paroxetine
  • sleep inducer eg, triazolam, zolpidem
  • anticholinergic agent A receptor blockers eg, tamsulosin, silodosin, naphthovir
  • muscle relaxants eg, noclofen
  • potassium channel openers eg, nicorandil
  • calcium channel blockers eg, diphepine
  • alf Anti-ima disease treatment eg, donepezil, rivastigmine, galantamine
  • Parkinson's disease treatment eg, L-dopa
  • multiple sclerosis prevention / treatment eg, interferon / 3 1a
  • histamine H receptor inhibitors eg, promethazine hydrochloride
  • proton pump inhibitors
  • Anticholinergic agents include, for example, attopine, scopolamine, homatropine, tropicamide, cyclapentolate, butylscopolamine bromide, propantheline bromide, methylbenactidinium bromide, mepenzolate bromide, flavoxate, pirenzepine, bromide Ipratopium, trihexifenidyl, oxybutynin, propiverine, darifenacin, tolterodine, temiberin, trospium chloride or its salts (e.g., attopine pin sulfate, scopolamine hydrobromide, homatomouth pin hydrobromide, cyclopentyl hydrochloride) Trat, flavoxate hydrochloride, pirenzepine hydrochloride, trihexiphenidyl hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, tolterodine tartrate, etc.).
  • oxybutynin, propiverine, darifenacin, tonorterodine, temiverine And trospium chloride or a salt thereof are preferable.
  • acetylcholinesterase inhibitors eg, distigmine
  • NK-2 receptor antagonists include pipettes such as GR159897, GR149861, SR48 968 (saredutant), SR144190, YM35375, YM38336, ZD7944, L-743986, MDL105212A, ZD6021, MDL105172A, SCH205528, SCH62373, R113281.
  • Lysine derivatives perhydroisoindole derivatives such as RPR-106145, quinoline derivatives such as SB-414240, pyropyrimidine derivatives such as ZM-253270, MEN11420 (nepadutant), SCH217048, L-659877, PD-14771 4 (CAM- 2291), pseudopeptide derivatives such as MEN10376 and S 16474, GR100679, DNK333, GR94800, UK—224671, MEN10376, MEN10627, and salts thereof.
  • the timing of administration of Compound (I) and the concomitant drug is not limited, and Compound (I) or The pharmaceutical composition and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected according to the administration subject, administration route, disease, combination, etc., according to the dose used clinically.
  • the administration form of the concomitant use is not particularly limited as long as compound (I) and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Such administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously preparing compound (I) or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug, and (2) compound (I).
  • the pharmaceutical composition and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof can be separately formulated and simultaneously administered via the same route of administration of two preparations, (3) Compound (I) or a pharmaceutical composition thereof Administration of two kinds of preparations obtained by separately formulating a concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof with a time difference by the same route of administration, (4) Compound (I) or a pharmaceutical composition thereof and a concomitant drug or Simultaneous administration of two types of preparations obtained by separately formulating the pharmaceutical composition by different administration routes, (5) Compound (I) or the pharmaceutical composition and a concomitant drug or the pharmaceutical composition The difference in time between different administration routes of the two preparations obtained by separate formulation Given (eg, compound (I) or a pharmaceutical composition thereof; followed by a concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof, or in the reverse order) and the like.
  • Given eg, compound (I) or a pharmaceutical composition thereof; followed by a concomitant drug or a pharmaceutical composition thereof, or in the reverse order
  • the compounding ratio of the compound (I) and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of compound (I) in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50%, based on the whole preparation. % By weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably based on the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation. Usually, it is about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation.
  • the dose varies depending on the type of compound (I) or pharmaceutically acceptable salt thereof, administration route, symptoms, patient age, etc.For example, adult patients with stress urinary incontinence, obesity and / or pelvic organ prolapse
  • about 0.005 to 50 mg, preferably about 0.05 to about 0.05 mg of compound (I) per kg body weight per day, more preferably about 0.2 to 4 mg 1-3 mg Can be divided into doses.
  • the dosage is the type and content of compound (I), dosage form, duration of drug release, animal to be administered (eg, human, rat, mouse, Mammals such as cats, dogs, rabbits, cows, pigs, etc.), and depending on the purpose of administration, for example, when applied parenterally, about 0.1 to about lOOmg of compound (I) per week Should be released from the dosage form.
  • animal to be administered eg, human, rat, mouse, Mammals such as cats, dogs, rabbits, cows, pigs, etc.
  • the daily dose as a concomitant drug varies depending on the degree of symptoms, age, sex, weight, sensitivity difference, timing of administration, interval, nature of pharmaceutical preparation, formulation, type, type of active ingredient, etc. Without limitation, the amount of the drug is usually suckled by oral administration, for example? Lkg body weight is about 0.00;! ⁇ 2000mg, preferably about 0.0;! ⁇ 500mg, more preferably about 0.;! ⁇ LOOmg, usually divided into 1 to 4 times a day. Administer.
  • the concomitant drug of the present invention When administering the concomitant drug of the present invention, it may be administered at the same time, but after administering the concomitant drug first, compound (I) may be administered, or compound (I) is administered first. Thereafter, the concomitant drug may be administered.
  • the time difference varies depending on the active ingredient, dosage form, and method of administration.
  • the method includes administering Compound (I) within 10 minutes to 1 day, more preferably 15 minutes to!
  • the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day after administration of compound (I), preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 hours at 15 minutes. The method of doing is mentioned.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has low toxicity and can be used safely.
  • the example compounds shown below are excellent in absorbability when administered orally, and therefore can be advantageously used for oral preparations.
  • the elution in the column chromatography of the examples was performed under observation by TLC (Tin Layer Chromatography) unless otherwise specified.
  • TLC Tin Layer Chromatography
  • Merck 60F254 was used as the TLC plate, and the solvent used as the elution solvent in the column chromatography was used as the developing solvent.
  • a UV detector was used for detection.
  • Silica gel 60 (70-230 mesh) manufactured by Merck was used as the silica gel for column chromatography.
  • Room temperature usually means a temperature of about 10 ° C to 30 ° C.
  • sodium sulfate or magnesium sulfate was used to dry the extract.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • 5-HT Serotonin (or 5-hydroxytryptamine)
  • the extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the target product was synthesized in the same manner as in Example 1 from 3-acetylphenyl isocyanate and tert-butyl 3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate.
  • the target product was synthesized in the same manner as in Example 1 from 3-benzylphenyl isocyanate and tert-butyl 3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate.
  • the target product was synthesized in the same manner as in Example 1 from 3-[(trifluoromethinole) thio] phenylisocyanate and 3- (hydroxymethinole) piperazine-1-carboxylate.
  • the target product was synthesized in the same manner as in Example 1 from 4-fluorine-3-methylphenylisocyanate and 3- (hydroxymethyl) piperazine-1-force rbonic acid.
  • the target product was synthesized in the same manner as in Example 1 from 3- (methylthio) phenylisocyanate and tert-butyl 3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate.
  • the target product was synthesized in the same manner as in Example 1 from 3-phenoxyphenyl isocyanate and tert-butyl 3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate.
  • the target product was synthesized in the same manner as in Example 1 from 2,3-dichlorophenylisocyanate and tert-butyl 3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate.
  • the target product was synthesized in the same manner as in Example 1 from 2,3,4-trifluorophenyl isocyanate and tert-butyl 3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate.
  • the target product was synthesized in the same manner as in Example 1 from 2-isocyanato-4-methylthiophene and tert-butyl 3- (hydroxymethinole) piperazine-1-carboxylate.
  • the target product was synthesized in the same manner as in Example 1 from 3-isocyanato-5-methyl-2- (trifluoromethyl) furan and tert-butyl 3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylate.
  • the target product was synthesized in the same manner as in Example 1 from 3-isocyanatothiophene and 3- (hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butanol.
  • the extract was washed with saturated sodium bicarbonate solution, saturated ammonium chloride solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the extract was washed with saturated sodium bicarbonate solution, saturated ammonium chloride solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the extract was washed with saturated sodium bicarbonate solution, saturated ammonium chloride solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Distilling the solvent under reduced pressure The residue was recrystallized from a mixed solvent of hexane and ethyl acetate to obtain the desired product (613 mg, 86%) as a solid.
  • the extract was washed with saturated sodium bicarbonate solution, saturated ammonium chloride solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from a mixed solvent of hexane and ethyl acetate to obtain the desired product (322 mg, 78%) as a solid.
  • the extract was washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution, saturated ammonium chloride solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the extract was washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution, saturated ammonium chloride solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction product was acidified with 1N hydrochloric acid, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from a mixed solvent of ethyl ether and ethyl acetate to obtain 260 mg (78%) of the desired product as a solid.
  • Tables 1 and 2 show the compounds synthesized in the examples.
  • Compound 1 Omg obtained in Example 1 and 3 mg of magnesium stearate are granulated with an aqueous solution of soluble denpun 0.07 mL (7 mg as soluble starch), then dried and mixed with 7 Omg lactose and 50 mg corn starch. The mixture is compressed to obtain tablets.
  • Oral fuecoxib 5 Omg and salt 20. Dissolve Omg in distilled water and add water to make a total volume of 2. OmL. Filter the solution and fill to a 2 mL ampoule under aseptic conditions. The ampoule is sterilized and then sealed to obtain an injection solution.

Description

明 細 書
二環性複素環化合物およびその用途
技術分野
[0001] 本発明は優れたセロトニン 5— HT 受容体活性化作用を有し、腹圧性尿失禁、肥
2C
満および/または骨盤臓器脱などの治療 ·予防薬等として有用な二環性複素環化 合物に関する。
背景技術
[0002] セロトニン 5— HT 受容体は、生体内伝達物質セロトニンの受容体の一つであり、
2C
主に中枢神経系に分布し、生体内の多くの生理機能を制御している。代表的な例と して食欲の制御があり、中枢セロトニン 5— HT 受容体を刺激すると摂食行動が低
2C
下して体重が減少することがげつ歯類の研究で明らかにされている。また、ヒトにおい てもセロトニン 5— HT 受容体活性化剤を投与すると、食欲が抑制されて体重が減
2C
少することが報告されている（非特許文献 1参照）。その他、中枢セロトニン 5— HT
2C 受容体刺激は、うつ関連行動を抑制することがセロトニン 5— HT 受容体活性化剤
2C
を用いたラット試験で示されている（非特許文献 2参照）ほか、不安など多くの中枢神 経疾患にも有効であると報告されている（非特許文献 3参照）。セロトニン 5— HT 受
2C 容体は、仙髄における副交感神経核および運動神経細胞体にも高発現部位があり、 末梢神経機能を制御してレ、ると考えられて!/、る（非特許文献 4参照）。ラットにセロト二 ン 5— HT 受容体活性化剤を投与すると、陰茎勃起が誘発される (非特許文献 5参
2C
照）ほか、尿道抵抗が高まることが報告されており（特許文献 1参照）、これらの作用 はいずれも仙髄セロトニン 5— HT 受容体を刺激した作用であるとされている。セロト
2C
ニン 5— HT 受容体活性化剤には多くの臨床応用が考えられ、特に、抗肥満薬、抗
2C
うつ薬、抗不安薬、男性勃起不全治療薬および腹圧性尿失禁治療薬などとして期待 される。
[0003] 一方、二環性又は三環性の複素環化合物は、非特許文献 6〜； 13、特許文献 2〜1 7に報告されている。
しかしながら、これら化合物のセロトニン 5— HT 受容体活性化作用は言及されて いない。
非特許文献 1 : Expert Opinion on Investigational Drugs、 2006年、第 15巻 、 p. 257-266
非特許文献 2:J. Pharmacol. Exp. Ther. 、 1998年、第 286巻、 p. 913— 92 4
非特許文献 3: Pharmacology Biochemistry Behavior、 2002年、第 71巻、 p. 533-554
非特許文献 4:Neuroscience、 1999年、第 92巻、 p. 1523-1537
非特許文献 5:Eur. J. Pharmacol. 、 2004年、第 483巻、 p. 37— 43 非特許文献 6:Joumal of Medicinal Chemistry、 2005年、 48巻、 p. 5104-
5107
非特許文献 7:Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、 2004年、 14巻 、 p. 6107-6111
非特許文献 8: European Journal of Medicinal Chemistry、 2001年、 36巻、 p. 203-209
非特許文献 9:Biochemistry、 2000年、 39巻、 p. 6325-6335
非特許文 !¾ iO:Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutic s、 1998年、 287巻、 p. 315-321
非特許文献 11 Journal of Medicinal Chemistry、 1982年、 25巻、 p.皿— 1 66
非特許文献 12: Biochemical Pharmacology, 1979年、 28巻、 p. 2633-2637 非特許文献 13: Acta Univ. Carolinae, Med. , Suppl. 1965年、 21巻、 p. 155-163
特許文献 1：国際公開第 WO2004/096196号パンフレット
特許文献 2：特開 2003— 12672号明細書
特許文献 3:米国特許 2002/173445号公開明細書
特許文献 4：米国特許第 6657063号明細書
特許文献 5：特表 2005— 524610号明細書 特許文献 6 :国際公開第 WO2003/011824号パンフレット
特許文献 7 :特開 2003— 002834号明細書
特許文献 8 :国際公開第 WO2002/044181号パンフレット
特許文献 9 :特表 2004— 501917号明細書
特許文献 10 :特表 2004— 515462号明細書
特許文献 11 :特表 2004— 509072号明細書
特許文献 12 :特表 2003— 512468号明細書
特許文献 13：国際公開第 WO2000/035885号パンフレット
特許文献 14 :特開 2000— 159770号明細書
特許文献 15 :特開 2000— 072771号明細書
特許文献 16 :特表 2000— 516639号明細書
特許文献 17：特開昭 63— 166880号明細書
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] セロトニン 5— HT 受容体活性化作用を有し、腹圧性尿失禁、肥満および/また
2C
は骨盤臓器脱などの治療 ·予防剤等として有用であり、かつ、受容体選択性、薬効、 作用時間、特異性、低毒性等の点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれて いる。
[0005] 本発明は、前記の化合物を含む公知化合物とは化学構造が異なる、セロトニン 5— HT 受容体活性化作用等を有する二環性複素環化合物を含む腹圧性尿失禁、肥
2C
満および/または骨盤臓器脱等の疾患の予防 ·治療剤を提供することを目的とする 課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、鋭意検討した結果、式 (I)：
[0007] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0008] 〔式中、
R1は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキル力 ルポニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していても よいアルキニルカルボニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換 基を有してレ、てもよ!/、ァリ一ルカルポニル、置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアルキル カルボニルまたは置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基；
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8および R9は、同一または異なって、水素原子、置換基を 有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換 基を有してレ、てもよ!/、アルケニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、アルキニノレ カルボニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換基を有していて もよぃァリールカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置 換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有し ていてもよいアミノまたは置換基を有していてもよい複素環基を示し、 R4と R5、 R6と R7 および R8と R9は、隣接する炭素原子と一緒になつて、それぞれカルボニル、チォカ ルポニルまたは置換基を有してレ、てもよレ、ィミノを形成してもよレ、〕
で表される化合物またはその塩 (以下、化合物（I)とも!/、う）ある!/、はそのプロドラッグ を含有してなるセロトニン 5— HT 受容体活性化剤の創製に初めて成功し、さらにこ
2C
の化合物（I)が予想外にもセロトニン 5— HT 受容体活性化剤としての優れた性質
2C
を有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基 づいて本発明を完成した。
[0009] すなわち、本発明は、
〔1〕化合物 (1)、
[2] R^\置換基を有していてもよいァリール、置換基を有していてもよいァラルキル または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基である、化合物（I)、 〔3〕 が、
(1) (a)ハロゲン原子、（b)シァ入（c)水酸基、（d)アミ入（e)ハロゲン原子を 1ないし 3個有 していてもよい C アルキル、（i)C ァリール、（g)C ァラルキル、（h)ジ C アル
1 -6 6 - 14 7- 16 1 -6 キルァミノ、（i)C アルコキシ、（j')C ァリールォキシ、（k)ハロゲン原子を 1ないし 3
1 - 6 6- 14
個有していてもよい C アルキルチオ、（1)C アルキル カルボニル、（m)C アル
1 1—6 1—6 コキシ カルボニル、（n)C アルキルスルホニル、および (0)炭素原子以外に窒素原
1 -6
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ない し 8員の芳香族複素環基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよぐ C
3— シクロアルカンと縮合していてもよい c ァリール、
8 6 - 14
(2) C ァラルキル、
7- 16
(3) C ァレーンと縮合して!/、てもよ!/、、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
6- 14
酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複 素環基、または、
(4)ハロゲン原子を 1な!/、し 3個有して!/、てもよ!/、C アルキルを 1な!/、し 3個有して!/ヽ
1 -6
てもよく、 C ァレーンと縮合していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
6- 14
および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香 族複素環基
である、化合物（1)、
〔4〕R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8および R9が全て水素原子である、化合物（I)、 〔5〕
2-(2-チェ二ノレ)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン、
2-(3_チェニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン、
2-[5_メチル -2- (トリフルォロメチル) -3-フリル]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2
H)-オン、もしくは
2-(3_ェチルフエ二ノレ)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン、またはそれら の塩、
〔6〕化合物（I)のプロドラッグ、 〔7〕化合物（I)またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔8〕セロトニン 5— HT 受容体活性化剤である、〔7〕記載の医薬、
2c
〔9〕腹圧性尿失禁、肥満および/または骨盤臓器脱の予防 ·治療剤である、〔7〕記 載の医薬、
〔10〕哺乳動物に対して、化合物（I)またはそのプロドラッグの有効量を投与すること を特徴とする、当該哺乳動物における腹圧性尿失禁、肥満およびまたは骨盤臓器脱 の予防 ·治療方法、
〔11〕腹圧性尿失禁、肥満および/または骨盤臓器脱の予防 ·治療剤を製造するた めの化合物（I)またはそのプロドラッグの使用
等に関する。
以下に本発明につ!/、て詳細に説明する。
発明の効果
[0010] 本発明の化合物（I)またはそのプロドラッグは、優れたセロトニン 5— HT 受容体活
2C 性化作用を有するため、総てのセロトニン 5— HT 関連疾患、例えば、腹圧性尿失
2C
禁、肥満および/または骨盤臓器脱などの安全な予防 ·治療薬として有用である。
[0011] [発明の詳細な説明]
以下、本発明を詳細に説明する。
まず、化合物（I)における各記号の定義について以下に説明する。
[0012] 本明細書中、「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、「置換基を有して いてもよいアルキル」、「置換基を有していてもよいアルケニル」、「置換基を有してい てもよいアルキニル」、「置換基を有していてもよいァラルキル」、「置換基を有してい てもよ!/、ァリール」、「置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアルキル」等が挙げられる。
[0013] 本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキル」としては、
(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(ii)シァノ、
(iii)水酸基、
(iv)ニトロ、
(V)ホノレミノレ、 (vi)ァミノ、
(vii)モノーまたはジ C アルキルアミノ（例、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピル
1 -6
ァミノ、ジメチルアミ入ジェチルァミノ、ジプロピルアミノ等）、
(viii) C アルキル カルボニルァミノ（例、ァセチルァミノ、ェチルカルボニルァミノ
1 -6
等）、
(ix) C アルコキシ カルボニルァミノ（例、メトキシカルボニルァミノ、エトキシカルボ
1 -6
ニルァミノ、プロポキシカルボニルァミノ等）、
(X) C シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへ
3-8
キシル等）、
(xi)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）および C 了
1 -6 ルコキシ (例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）から選ばれる置換基で置換されてい てもよい C ァリーノレ（例、フエニル、 1 ナフチル、 2—ナフチル等）、
6- 14
(Xii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されて いてもよい C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
1 -6
シ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ等）、
(xiii) C ァラルキルォキシ（例、ベンジルォキシ等）、
7- 16
(xiv) C ァリールォキシ（例、フエノキシ等）、
6- 14
(XV)力ノレボキシノレ、
(xvi) C アルコキシ カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
1 -6
口ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル等）、
(xvii) C ァラルキルォキシ カルボニル（例、ベンジルォキシカルボニル等）、
7- 16
(xviii) C ァリールォキシ カルボニル（例、フエノキシカルボニル等）、
6- 14
(xix) C アルキル カルボニル（例、ァセチル、ェチルカルボニル、プロピルカルボ
1 - 6
ニル、イソプロピルカルボニル、 2, 2—ジメチルプロピルカルボニル等）、
(XX) C シクロアルキル カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロプチノレ
3- 8
カルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロへキシルカルボニル等）、
(xxi) C ァラルキル カルボニル（例、ベンジルカルボニル等）、
7- 16
(xxii)力ルバモイル、 (xxiii)チォカルバモイル、
(xxiv)モノーまたはジー C アルキル一力ルバモイル（例、メチルカルバモイル、ェ
1 -6
チルカルバモイル、プロピル力ルバモイル、イソプロピル力ルバモイル、ジメチルカノレ バモイル、ジェチルカルバモイル、ジプロピル力ルバモイル等）、
(XXV)モノーまたはジー C ァラルキル一力ルバモイル（例、ベンジルカルバモイル
7- 16
、ジベンジルカルバモイル等）、
(xxvi)メルカプト、
(xxvii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換され てレ、てもよ!/、C アルキルチオ（例、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ等）、
1 -6
(xxviii) C ァラルキルチオ（例、ベンジルチオ等）、
7- 16
(xxix) C アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピノレ
1 -6
スノレホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ等）、
(XXX) C シクロアルキルスルホニル（例、シクロプロピルスルホニル、シクロプチルス
3-8
ノレホニル、シクロペンチルスルホニル等）、
(xxxi) C ァリールスルホニル（例、フエニルスルホニル、 1 ナフチルスルホニル、
6- 14
2—ナフチルスルホニル等）、
(xxxii) C ァラルキルスルホニル（例、ベンジルスルホニル等）、
7- 16
(xxxiii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原 子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基 (例、ピロリジニル、テトラ ヒドロフリノレ、テトラヒドロチェニル、ピペリジル、テトラヒドロビラニル、モノレホリニノレ、チ ォモノレホリニノレ、ピぺラジュノレ等）、
(xxxiv)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原 子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基 (例、フリル、チェニル、ピロ リル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾ リノレ、 1 , 2, 3 才キサジ ゾ'リノレ、 1 , 2, 4 才キサジ ゾ'リノレ、 1 , 3, 4 才キサジ ヽノ'リノレ、フラザ二ノレ、 1 , 2, 3 チ ジ ヽノ'リノレ、 1 , 2, 4 チ ジ ヽノ'リノレ、 1 , 3, 4— チ ジ ゾ'リノレ、 1 , 2, 3 トリ ゾ'リノレ、 1 , 2, 4 トリ ゾ'リノレ、テトラゾ'リノレ、ピリジノレ、 ピリダジニル、ピリミジェル、ピラジュル、トリアジニル等）、 (XXXV)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原 子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環 カルボニル (例、ピロリジ ニノレカノレポニノレ、テトラヒドロフリノレカノレポニノレ、テトラヒドロチェニノレカノレポニノレ、ピぺ リジルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チォモ ノレホリニノレカノレポ二ノレ、ピペラジニルカルボニル等）、
(xxxvi)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原 子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環 カルボニル (例、フリルカル ボニノレ、チェニノレカノレポニノレ、ピロリノレカノレポニノレ、ォキサゾリノレカノレポニノレ、イソォ キサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリ ノレカノレポ二ノレ、ピラゾリルカルボニル、 1 , 2, 3 ォキサジァゾリルカルボニル、 1 , 2, 4 ォキサジァゾリルカルボニル、 1 , 3, 4—ォキサジァゾリルカルボニル、フラザ二 ノレカノレポ二ノレ、 1 , 2, 3 チアジアゾリルカルボニル、 1 , 2, 4 チアジアゾリルカル ボニル、 1 , 3, 4—チアジアゾリルカルボニル、 1 , 2, 3—トリァゾリルカルボニル、 1 , 2, 4 トリァゾリルカルボニル、テトラゾリルカルポニル、ピリジノレカノレポ二ノレ、ピリダジ ニルカルボニル、ピリミジェノレカノレポ二ノレ、ピラジュルカルボニル、トリアジニルカルボ ニル等）、
(xxxvii)ウレィ卜、
(xxxviii) C アルキノレーウレイド（例、メチルウレイド、ェチルウレイド、プロピルウレィ
1 -6
ド等）、
(xxxix) C ァリーノレ ウレイド（列、フエ二ノレウレイド、 1 ナフチノレゥレイド、 2—ナ
6- 14
フチノレウレイド等）、
(xxxx) C アルキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ、プロピレ
1 -4
ンジォキシ等）
等から選ばれる置換基を有していてもよい C アルキル (例、メチル、ェチル、プロピ
1 -6
ノレ、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシ ル等）が挙げられ、置換基の数は 1ないし 4個、好ましくは 1ないし 3個である。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルケニル」としては、上記の「置換基を 有して!/、てもよ!/、アルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4個、好ましくは 1な いし 3個有していてもよい C アルケニル（例、ビュル、 1 プロぺニル、ァリル、イソ
2 -6
プロぺニル、ブテュル、イソブテュル等）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキニル」としては、上記の「置換基を 有して!/、てもよ!/、アルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4個、好ましくは 1な いし 3個有していてもよい C アルキニル（例、ェチュル、プロパルギル、ブチュル、
2 -6
1一へキシュル等）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有してレ、てもよ!/、ァラルキル」としては、
(i)上記の「置換基を有して!/、てもよ!/、アルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基、
(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、 C アルコ
1 -6 キシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、 C ァリールスルホニルおよび複素環
6- 14
基（例、モルホリニル、ピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾイミダゾリル等）から選ばれる 置換基で置換されていてもよい C アルキル (例、メチル、ェチル、プロピル、イソプ
1 -6
口ピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル等）、
(iii) C ァラルキル（例、ベンジノレ、 2—フエニルェチル、 1—フエニルェチル、 3—
7- 16
フエニルプロピル、 4 フエニルブチル等）
等から選ばれる置換基を 1な!/、し 4個、好ましくは 1な!/、し 3個有して!/、てもよ!/、C
7- 16 ァラルキル（例、ベンジノレ、 2 フエニルェチル、 1—フエ二ルェチノレ、 3 フエニルプ 口ピル等）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいァリール」としては、上記の「置換基を有し て!/、てもよ!/、ァラルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4個、好ましくは 1な!/ヽ し 3個有していてもよい C ァリール（例、フエニル、ナフチル等）が挙げられる。
6- 14
本明細書中、「c シクロアルカンと縮合していてもよい C ァリール」とは、 C
3-8 6- 14 3- 8 シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン等） と縮合していてもよい C ァリール（例、フエニル、ナフチル等）であり、インダニル、
6- 14
テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」としては、上記の「置換基 を有してレ、てもよ!/、ァラルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい C シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、 シクロペンチル、シクロへキシル等）が挙げられる。
[0016] 本明細書中、「ァシル」としては、「置換基を有していてもよいアルキルカルボニル」 、「置換基を有していてもよいアルケニルカルボ二ル」、「置換基を有していてもよいァ ルキニルカルポ二ル」、「置換基を有していてもよいァラルキルカルボ二ル」、「置換基 を有して!/、てもよ!/、ァリ一ルカルポニル」、「置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアルキル カルボニル」等が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキルカルボニル」としては、上記の「 置換基を有してレ、てもよ!/、アルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4個、好ま しくは 1ないし 3個有していてもよい C アルキル カルボニル（例、ァセチル、ェチ
1 - 6
ノレカノレポニノレ、プロピノレカノレポニノレ、イソプロピノレカノレポニノレ、ブチノレカノレポニノレ、ィ ソブチノレカノレポ二ノレ、 sec-ブチノレカノレポニノレ、 tert-ブチノレカノレポ二ノレ、ペンチノレ力 ルポニル、へキシルカルボニル等）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル」としては、上記の 「置換基を有して!/、てもよ!/、アルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4個、好ま しくは 1ないし 3個有していてもよい C アルケニルーカルボニル（例、ビュルカルボ
2- 6
ニノレ、 1—プロぺニノレカノレポニノレ、 ァリノレカノレポニノレ、イソプロぺニノレカノレポニノレ、プ、 テュルカルボニル、イソブテュルカルボニル等）力 S挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル」としては、上記の
「置換基を有して!/、てもよ!/、アルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4個、好ま しくは 1ないし 3個有していてもよい C アルキニルーカルボニル（例、ェチュルカル
2-6
ボニノレ、プロノ ノレギノレカノレポニノレ、プ、チニノレカノレポニノレ、 1—へキシュノレカノレポニノレ 等）が挙げられる。
[0017] 本明細書中、「置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル」としては、上記の「 置換基を有してレ、てもよ!/、ァラルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4個、好 ましくは 1ないし 3個有していてもよい C ァラルキル カルボニル（例、ベンジルカ
7- 16
ノレボニノレ、 2 フエニノレエチノレカノレポニノレ、 1—フエニノレエチノレカノレポニノレ、 3 フエ ニルプロピルカルボニル等）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいァリールカルボニル」としては、上記の「置 換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4個、好まし くは 1ないし 3個有していてもよい C ァリール カルボニル（例、ベンゾィル、ナフ
6- 14
チルカルボニル等）が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル」としては、上 記の「置換基を有してレ、てもよ!/、ァラルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な!/、し 4 個、好ましくは 1ないし 3個有していてもよい C シクロアルキル カルボニル（例、シ
3 -8
クロプロピノレカノレポニノレ、シクロブチノレカノレポニノレ、シクロペンチノレカノレポニノレ、シク 口へキシルカルボニル等）が挙げられる。
[0018] 本明細書中、「置換基を有していてもよい複素環基」としては、
(1)前記の「置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な いし 3個有していてもよぐ C ァレーン（例、ベンゼン）と縮合していてもよい、炭素
6- 14
原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複素環基 (例、ピロリジニル、テトラヒドロフリノレ、 テトラヒドロチェニル、ピペリジル、テトラヒドロビラニル、モルホリニル、チオモルホリニ ル、ピぺラジュル、ァゼパニル、 1 , 4 ジァゼパニル等）、および
(2)前記の「置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキル」が有して!/、てもよ!/、置換基を 1な いし 3個有していてもよぐ C ァレーン（例、ベンゼン）と縮合していてもよい、炭素
6- 14
原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香族複素環基 (例、フリル、チェニル、ピロリル、ォキサ ゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1 , 2, 3—ォキサジァゾリル、 1 , 2, 4—ォキサジァゾリル、 1 , 3, 4—ォキサジァゾリル、フラ ザニル、 1 , 2, 3 チアジアゾリル、 1 , 2, 4 チアジアゾリル、 1 , 3, 4 チアジアゾリ ノレ、 1 , 2, 3 トリ ゾ'リノレ、 1 , 2, 4 トリ ゾ'リノレ、テトラゾ'リノレ、ピリジノレ、ピリダジニノレ 、ピリミジェノレ、ピラジュル、 トリアジニル等）
が挙げられる。
[0019] 本明細書中、「置換基を有していてもよい水酸基」としては、水酸基および置換基を 有する水酸基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有する水酸基」としては、前記の「置換基を有していてもよ V、炭化水素基」、「ァシル」または「置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基」を有する水 酸基が挙げられる。
[0020] 本明細書中、「置換基を有していてもよいメルカプト」としては、メルカプトおよび置 換基を有するメルカプトが挙げられる。
本明細書中、「置換基を有するメルカプト」としては、前記の「置換基を有していても ょレ、炭化水素基」、「ァシル」または「置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基」を有するメ ルカプトが挙げられる。
[0021] 本明細書中、「置換基を有していてもよいァミノ」とは、ァミノおよび置換基を有する ァミノが挙げられる。
本明細書中、「置換基を有するァミノ」とは、前記の「置換基を有していてもよい炭化 水素基」、「ァシル」および「置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基」から選ばれる置換 基を 1または 2個有するァミノが挙げられる。
[0022] 本明細書中、「置換基を有していてもよいィミノ」とは、ィミノおよび置換基を有するィ ミノ力 S挙げられる。
本明細書中、「置換基を有するィミノ」とは、前記の「置換基を有していてもよい炭化 水素基」または「置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基」を有するィミノが挙げられる。
[0023] 化合物（I)にお!/、て、 R1は、置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、置換基を有し てレ、てもよ!/、アルキルカルボニル、置換基を有してレ、てもよ!/、アルケニルカルボ二ノレ 、置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル、置換基を有していてもよいァラ ルキルカルボニル、置換基を有していてもよいァリールカルボニル、置換基を有して
V、てもよ!/、シクロアルキルカルボニルまたは置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基を示 す。
R1としては、置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基（特に置換基を有して!/、てもよ Vヽァリール、置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキル）および置換基を有して!/、てもよ!/ヽ 複素環基が好ましい。
特に、（l)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（b)シァ入（c)水 酸基、（d)アミ入（e)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を 1ないし 3個有していてもよい C アルキル（例、メチル、ェチル）（具体例、メチル、トリフルォロメチル、ェチル）、 (f)C ァリーノレ（例、フエニル）、 (g)C ァラルキル（例、ベンジル）、（h)ジ C ァノレキル
6 - 14 7- 16 1 -6 ァミノ（例、ジェチルァミノ）、 (i)C アルコキシ (例、メトキシ）、 (j)C ァリールォキシ
1 -6 6- 14
(例、フエノキシ）、（k)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を 1ないし 3個有していてもよい C アルキルチオ（例、メチルチオ）（具体例、メチルチオ、トリフルォロメチルチオ）、（1)
1 -6
C アルキル カルボニル（例、ァセチル）、 (m)C アルコキシ カルボニル（例、
1 -6 1 - 6
エトキシカルボニル）、 (n)C アルキルスルホニル（例、メチルスルホニノレ）、および (0
1 -6
)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1 なレ、し 4個含有する 5な!/、し 8員の芳香族複素環基 (例、ピロリル)から選ばれる 1なレ、 し 3個の置換基を有していてもよぐ C シクロアルカン (例、シクロペンタン）と縮合し
3-8
ていてもよい C ァリール（例、フエニル）（具体例、フエニル、インダニル）、
6- 14
(2) C ァラルキノレ (例、ベンジル)、
7- 16
(3) C ァレーン (例、ベンゼン）と縮合して!/、てもよ!/、、炭素原子以外に窒素原子、
6- 14
硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8 員の非芳香族複素環基 (例、ジヒドロフリル）（具体例、ジヒドロべンゾフリル）、および
(4)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を 1ないし 3個有していてもよい C アルキル（例、
1 -6
メチル）（具体例、メチル、トリフルォロメチル）を 1ないし 3個有していてもよぐ C ァ
6- 14 レーン (例、ベンゼン）と縮合していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子 および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香 族複素環基 (例、ピリジル、フリル、チェニル、イソォキサゾリル）（具体例、ピリジル、 フリノレ、チェニル、イソォキサゾリル、ベンゾチェニル）
が好ましい。
化合物（I)にお!/、て、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8および R9は、同一または異なって 、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアル キルカルボニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有して V、てもよ!/、アルキニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキルカルボニル 、置換基を有していてもよいァリールカルボニル、置換基を有していてもよいシクロア ルキルカルボニル、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメ ルカプト、置換基を有して!/、てもよ!/、ァミノまたは置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基 を示し、 R4と R5、 R6と R7および R8と R9は、隣接する炭素原子と一緒になつて、それぞ れカルボニル、チォカルボニルまたは置換基を有して!/、てもよ!/、ィミノを形成してもよ い。
R2としては水素原子が好まし!/、。
R3としては水素原子が好まし!/、。
R4としては水素原子が好まし!/、。
R5としては水素原子が好まし!/、。
R6としては水素原子が好まし!/、。
R7としては水素原子が好まし!/、。
R8としては水素原子が好まし!/、。
R9としては水素原子が好まし!/、。
化合物（I)としては、特に以下の化合物が好まし!/、。
[化合物 A]
R1が、
(1) (a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（b)シァ入（c)水酸基、 (d )ァミノ、（e)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を 1ないし 3個有していてもよい C アルキ
1 -6 ノレ（例、メチル、ェチル）（具体例、メチノレ、 トリフノレオロメチノレ、 ェチル）、 (i)C ァリ
6 - 14 ール（例、フエニル）、 (g)C ァラルキル（例、ベンジル）、（h)ジ C アルキルアミノ（
7- 16 1 -6
例、ジェチルァミノ）、 (i)C アルコキシ（例、メトキシ）、 (j)C ァリールォキシ（例、
1 -6 6- 14
フエノキシ）、（k)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を 1ないし 3個有していてもよい C ァ
1 -6 ルキルチオ（例、メチルチオ）（具体例、メチルチオ、トリフルォロメチルチオ）、（i)c
1 - 6 アルキル カルボニル（例、ァセチル）、 (m)C アルコキシ カルボニル（例、ェトキ
1 -6
シカルボニル）、 (n)C アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、および (0)炭素
1 -6
原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5な!/、し 8員の芳香族複素環基 (例、ピロリル)から選ばれる 1な!/、し 3個 の置換基を有していてもよぐ C シクロアルカン (例、シクロペンタン）と縮合してい
3-8
てもよい C ァリーノレ（例、フエニル）（具体例、フエニル、インダニル）、
6- 14
(2) C ァラルキノレ (例、ベンジル)、 (3) C ァレーン (例、ベンゼン）と縮合して!/、てもよ!/、、炭素原子以外に窒素原子、
6- 14
硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8 員の非芳香族複素環基 (例、ジヒドロフリル）（具体例、ジヒドロべンゾフリル）、または
(4)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を 1ないし 3個有していてもよい C アルキル（例、
1 -6
メチル）（具体例、メチル、トリフルォロメチル）を 1ないし 3個有していてもよぐ C ァ
6- 14 レーン (例、ベンゼン）と縮合していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子 および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香 族複素環基 (例、ピリジル、フリル、チェニル、イソォキサゾリル）（具体例、ピリジル、 フリノレ、チェニル、イソォキサゾリル、ベンゾチェニル）
であり；かつ
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8および R9が全て水素原子である、
化合物 (1)。
[0026] [化合物 B]
2-(3_メチルフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オンまたはその塩、 2-(3_ェチルフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オンまたはその塩、 2-(2-チェニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オンまたはその塩、
2-(3_チェニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オンまたはその塩、または 2-[5_メチル -2- (トリフルォロメチル) -3-フリル]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2 H)-オンまたはその塩
(具体的には、
2-(3_メチルフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩、
2-(3_ェチルフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩、
2-(2-チェニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オントリフルォロ酢酸塩、 2-(3_チェニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩、または
2-[5_メチル -2- (トリフルォロメチル) -3-フリル]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2 H)-オン塩酸塩)。
[0027] [化合物 C]
2-(2-チェニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オンまたはその塩、 2-(3_チェニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オンまたはその塩、
2-[5_メチル -2- (トリフルォロメチル) -3-フリル]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2 H)-オンまたはその塩、または
2-(3_ェチルフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オンまたはその塩 (具体的には、
2-(2-チェニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オントリフルォロ酢酸塩、 2-(3_チェニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩、
2-[5_メチル -2- (トリフルォロメチル) -3-フリル]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2 H)-オン塩酸塩、または
2-(3_ェチルフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩）。 化合物（I)が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモ ユウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ 酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩 ；カルシウム塩、マグネシウム塩、ノ リウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム 塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピ コリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシノレ ァミン、 N, N'—ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの 塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ 酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス ルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オル二チンなどとの 塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、ァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が 挙げられる。 これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
[0029] 化合物（I)は溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に包含する。また、化合物（I )は、同位元素 (例、 3H、 14C、 35S、 1251など)などで標識されていてもよい。
本発明の化合物（I)が不斉中心を有する場合、ェナンチォマーあるいはジァステレ ォマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて 本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーシヨンによる異性体が生成する場合 があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（I)に含まれる。
[0030] 以下に、本発明の化合物 (I)の製造法を説明する。
化合物（I)およびその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のス キームで示される方法などによって製造できる。以下「室温」は通常 10ないし 30°Cを 示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と 同意義を示す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩 としては、例えば化合物（I)の塩と同様のものなどが挙げられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いるこ ともできる力 常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロ マトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
[0031] 本発明の化合物（I)は、例えば、下記の方法を用いて製造することができる。
[0032]
Figure imgf000019_0001
[0033] 〔式中、各記号は上記と同意義である。〕
(工程 1)
本工程は、式 (X)で表される化合物またはその塩 (以下、化合物 (X)と称する）をゥ レア化反応に付し、式 (XII)で表される化合物またはその塩 (以下、化合物 (XII)と称 する）を製造する工程である。
ウレァ化反応は、常法に従い、式 (XI)で表されるイソシァネート（以下、イソシァネ 一ト (XI)と称する）の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒で行われる。イソシァネ 一ト (XI)の使用量は、化合物 (X)に対して、好ましくは約 1ないし約 5モル当量である
〇
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル 類；クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類； N , N ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類 などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい 。これらの溶媒の使用量は、化合物 (X)に対し、通常 1ないし 100容量倍である。 反応温度は、通常約 50°Cないし約 250°C、好ましくは 0°Cないし 120°Cである。 反応時間は、通常約 0. 5ないし約 24時間である。こうして得られる化合物（XII)は 、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、ク ラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。
(工程 2)
本工程は、化合物 (XII)を光延反応等を用いて環化させ、式 (XIII)で表される化 合物またはその塩 (以下、化合物 (XIII)と称する）を製造する工程である。
本反応は、自体公知の方法、例えばシンセシス（Synthesis) , 1頁（1981年）等に 記載の方法、あるレ、はそれに準じた方法に従って行なうことができる。
すなわち、本反応は、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を 及ぼさない溶媒中で行なわれる。有機リン化合物としては、例えば、トリフエニルホス フィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。親電子剤としては、例えば、ァゾジ力 ルボン酸ジェチル、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、ァゾジカルボン酸ジピペラジン などが挙げられる。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、それぞれ化合物 (XII)に対して、好ま しくは約 1ないし約 5モル当量である。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば 、テトラヒドロフランなどのエーテル類；クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；トル ェンなどの芳香族炭化水素類; N, N ジメチルホルムアミドなどのアミド類;ジメチル スルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適 宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、化合物 (XII)に対し、 通常 1ないし 100容量倍である。
反応温度は、通常約 50°Cないし約 250°C、好ましくは 0°Cないし 120°Cである。 反応時間は、通常約 0. 5ないし約 24時間である。こうして得られる化合物（XIII)は 、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、ク ラマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。
[0035] (工程 3)
本工程は、化合物（XIII)の tert-ブトキシカルボニルを除去して、化合物（I)へ変換 する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができる力 通常、反 応に悪影響を及ぼさない溶媒中で酸を作用させることにより行われる。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルォロ酢酸、トリフノレオロメタンスルホン 酸、塩化水素などが挙げられる。酸の使用量は、化合物 (XIII)に対して、好ましくは 約 1ないし約 100モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノールなどのアルコール類;テ トラヒドロフランなどのエーテル類；クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；トルェ ンなどの芳香族炭化水素類; N, N ジメチルホルムアミドなどのアミド類;ジメチルス ルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸ェチルなどのエステル類などが挙げられる。こ れらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用 量は、化合物（XIII)に対し、通常 1ないし 100容量倍である。
反応温度は、通常約 50°Cないし約 250°C、好ましくは 0°Cないし 120°Cである。 反応時間は、通常約 0. 5ないし約 24時間である。
こうして得られる化合物 (I)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶 媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー、蒸留などにより、単離精製すること ができる。
[0036] 化合物（I)が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場 合には、これらも化合物 (I)として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手 法 (例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品 として得ること力 sできる。例えば、化合物（I)に光学異性体が存在する場合には、該化 合物から分割された光学異性体も化合物 (I)に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性 な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割すること により光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、 ジァステレオマー法等が用いられる。
1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例、（ + )—マンデル酸、（一）—マンデル酸、（ + )— 酒石酸、（一）—酒石酸、（+ )—1ーフエネチルァミン、 （一） 1ーフエネチルァミン、 シンコニン、（一）—シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法 によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
2)キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する 方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、 ENANTIO— OVM (東ソ一社製）ある いは、 CHIRALシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の 混合物を添加し、水、種々の緩衝液 (例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒 (例、エタノー ル、メタノーノレ、イソプロパノール、ァセトニトリル、トリフノレオ口酢酸、ジェチルァミン等 )を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。 また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、 CP— Chirasil— DeX CB (ジーエルサ ィエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
3)ジァステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマーの混合 物とし、これを通常の分離手段 (例、分別再結晶法、クロマトグラフィー法等）等を経 て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を 切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（I)が分子内に水酸基ま たは 1級、 2級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸 (例、 ΜΤΡΑ[ α —メトキシ一 α - (トリフルォロメチル)フエニル酢酸〕、 ( - )—メントキシ酢酸等）等と を縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジァステレオマー が得られる。一方、化合物 (I)がカルボキシルを有する場合、該化合物と光学活性ァ ミンまたは光学活性アルコールとを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体また はエステル体のジァステレオマーが得られる。分離されたジァステレオマーは、酸加 水分解あるいは塩基性加水分解に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換 される。
[0038] 化合物（I)は、結晶であってもよ!/、。
化合物（I)の結晶は、化合物（I)に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化するこ とによって製造すること力 Sできる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、 溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
[0039] 該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子 (溶媒組成、 ρ Η、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、 飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には 、例えば濃縮法、徐冷法、反応法 (拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げ られる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類 (例、ベンゼン、トルェ ン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）、飽和 炭化水素類（例、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等）、エーテル類（例、ジェチル エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、二トリル類（例 、ァセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキ シド等）、酸アミド類 (例、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド等）、エステル類 (例、酢酸ェチ ル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等 が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合 (例、 1 : 1ないし 1： 100 (容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。 該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法 (封管法、気流法）、気相反応法 、化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、 温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレべリング法、フロートゾーン法）、 特殊成長法 (VLS法、液相エピタキシー法)等が挙げられる。
[0040] 結晶化法の好適な例としては、化合物（I)を 20〜； 120°Cの温度下に、適当な溶媒（ 例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の 温度以下 (例、 0〜50°C、好ましくは 0〜20°C)に冷却する方法等が挙げられる。 このようにして得られる本発明の結晶は、例えばろ過等によって単離することができ 得られた結晶の解析方法としては、粉末 X線回折による結晶解析の方法が一般的 である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な 方法等も挙げられる。
上記の製造法で得られる化合物（I)の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は
、高純度、高品質であり、吸湿性が低ぐ通常条件下で長期間保存しても変質せず、 安定性に極めて優れている。また、生物学的性質 (例、体内動態（吸収性、分布、代 謝、排泄)、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。
本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器 (ャナコ、 ^^ー5000型）または03 C (示差走査熱量分析)装置（SEIKO, EXSTAR6000)等を用いて測定される融点 を意味する。
[0041] 化合物（I)のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反 応により化合物（I)に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等 を起こして化合物（I)に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合 物（I)に変化する化合物を!/、う。化合物（I)のプロドラッグとしては、化合物（I)のァミノ がァシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物 [例、化合物（I)のァミノがエイ コサノィル化、ァラエル化、ペンチルァミノカルボニル化、 （5 メチルー 2 ォキソ 1 , 3—ジォキソレンー4 ィル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリ ジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化または tert-ブチル化された化合物など]；化 合物（I)の水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（ 例、化合物（I)の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル 化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化またはジメチルァミノメチルカルボニル化さ れた化合物など）；化合物（I)のカルボキシルがエステル化またはアミド化された化合 物 [例、化合物（I)のカルボキシルがェチルエステル化、フエニルエステル化、カルボ キシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエス テノレ化、エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メ チノレー 2 ォキソ 1 , 3 ジォキソレン 4ーィノレ）メチルエステル化、シクロへキシ ルォキシカルボニルェチルエステル化またはメチルアミド化された化合物など]など が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（I)から製造するこ と力 Sできる。
また、化合物（I)のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7巻分子 設計 163頁から 198頁に記載されているような、生理的条件で化合物（I)に変化する ものであってもよい。
本発明の化合物（I)ある!/、はそのプロドラッグ (以下、単に化合物（I)と略記する）は 優れたセロトニン 5— HT 受容体活性化作用を有する。
2C
また、本発明の化合物（I)は、毒性が低ぐ安全である。
従って、優れたセロトニン 5— HT 受容体活性化作用を有する本発明の化合物（I
2C
)は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ノ、ムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル 、ヒトなど）に対する総てのセロトニン 5— HT 関連疾患、例えば、
2C
(1)下部尿路症状〔例えば、過活動膀胱、腹圧性尿失禁、混合型尿失禁、前立腺肥 大症に伴う下部尿路症状、骨盤内臓痛、慢性前立腺炎に伴う下部尿路症状、間質 性膀胱炎に伴う下部尿路症状等の排尿異常等〕
(2)代謝性疾患〔例えば、糖尿病 (インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿 病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害等）、耐糖能異常、肥満 [例 、悪十生肥満細胞症 (malignant mastocytosis),外因十生肥満 (exogenous obesity),過ィ ンシュリン十生月巴、満症 (hyperinsulinar obesity),過 Jk漿十生月巴、満 (hyperplasmic obesity), 下垂体性肥満 (hypophyseal adiposity),減血漿性肥満症 (hypoplasmic obesity),甲状 腺機能低下肥満症 (hypothyroid obesity),視床下部性肥満 (hypothalamic obesity), 症候十生月巴満症 (symptomatic obesity),小児月巴満 (infantile obesity),上半身月巴満 (upp er body obesity),食事性肥満症 (alimentary obesity),性機能低下性肥満 (hypogonad al obesity),全身性肥満細胞症 (systemic mastocytosis),単純性肥満 (simple obesity) 、中心性肥満 (central obesity)]、前立腺肥大症、性的機能不全等〕
(3)中枢神経疾患〔例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキ ンソン病、クロイツフェルト 'ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症 (ALS)、ハンチントン 舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症等）、精神疾患 (例、統合失調症（ 精神分裂病）、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、ァ ルコール依存症、薬物依存症、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気 質、神経過敏症、自閉症、失神、耽溺、性欲低下等）、中枢および末梢神経障害 (例 、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、 自律神経機能障 害、 自律神経機能異常、むち打ち症等）、記憶障害 (例、老年期認知症、健忘症、脳 血管認知症等）、脳血管障害 (例、脳出血、脳梗塞等の障害およびその後遺症 '合 併症、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障 害等）、脳血管障害の再発および後遺症 (例、神経症候、精神症候、自覚症状、 日 常生活動作障害等）、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環 ·腎循環自動調節 能の障害または異常等〕、睡眠障害
(4)性機能不全疾患〔例えば、男性勃起不全、射精障害、早漏、女性性機能不全等 ]
(5)消化器疾患〔例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン 病、ゥレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例、へリコパクター.ピロリ等）に起因す る異常 (例、胃炎、胃潰瘍等）、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、瞵炎、 大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、大食、便秘、下痢、腹 鳴等〕
(6)炎症性もしくはアレルギー性疾患〔例えば、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管 アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルぺス、乾癬、気管支炎、喀痰、 網膜症、手術'外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾 患等〕
(7)骨 ·関節疾患〔例えば、関節リウマチ (慢性関節リウマチ）、変形性関節炎、リウマ チ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞等の異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、 骨ページエツト病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎およびそれらの類似疾患におけ る関節組織の破壊等〕
(8)呼吸器疾患〔例えば、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓 ·肺塞栓、 肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞 性肺疾患、咳等〕
(9)感染症〔HIV感染症、サイトメガロウィルス、インフルエンザウイルス、ヘルぺスウイ ルス等のウィルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、へ リコパクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、 急性ウィルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプ シス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群等〕
(10)癌〔例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、瞵癌、胃癌、肺 癌、大腸癌 (結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頸部癌（舌癌、咽 頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、 胆管癌、子宮癌 (子宮体癌、子宮頸癌）、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リ ンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌 、小児固形癌、力ポジ肉腫、 AIDSに起因する力ポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組 織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟 骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病等の腫瘍、ホジキン病等〕
(11)循環器疾患〔例えば、急性冠動脈症候群 (例、急性心筋梗塞、不安定狭心症等 )、末梢動脈閉塞症、レイノ一病、バージャ一病、冠動脈インターペンション (経皮的 冠動脈形成術 (PTCA)、ァテレクトミー (DCA)、ステント留置等）後の再狭窄、冠動脈 バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターペンション (血管形成 術、ァテレクトミー、ステント留置等）およびバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患 (例、心筋梗塞、狭心症等）、心筋炎、間歇性跛行、ラタネ梗塞、動脈硬化症 (例、ァ テローム性動脈硬化症等）、心不全 (急性心不全、うつ血性を含む慢性心不全）、不 整脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症等〕
(12)疼痛〔例えば、頭痛、偏頭痛、神経痛、膀胱痛を含む骨盤内臓痛等〕
(13)自己免疫疾患〔例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎 、重症筋無力症、多発性硬化症、シエーダレン症候群、ベーチェット病等〕
(14)肝疾患〔例えば、慢性を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患等〕
(15)瞵疾患〔例えば、慢性を含む瞵炎等〕
(16)腎疾患〔例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管 症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症等〕
(17)内分泌疾患〔例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アル ドステロン症等〕
(18)その他の疾患
(a)移植片拒絶反応〔例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症 '高血圧 •臓器障害 ·血管肥厚、移植片対宿主疾患等〕
(b)血液 ·血球成分の性状異常〔例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常 、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫 性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群 (DIC)、多発性骨髄症等〕
(c)婦人科疾患〔例えば、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾 患、乳腺疾患、月経前期症候群、骨盤臓器脱 (Pelvic Organ Prolapse) (例、膣前壁 脱、膣尖端の脱、膣後壁脱、子宮脱など）、骨盤底筋群の脆弱化により臓器が正常 位置から脱出する他の疾患 (例、直腸脱など)等〕
(d)皮膚疾患〔例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、搔痒等〕
(e)眼疾患〔例えば、緑内障、高眼圧症等〕
(f)耳鼻咽喉疾患〔例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、 嚥下障害等〕
(g)環境 ·職業性因子による疾患〔例えば、放射線障害、紫外線 ·赤外線 'レーザー 光線による障害、高山病等〕
(h)運動失調、硬直、振せん、運動障害、無動症
(i)慢性疲労症候群
(j)乳児突然死症候群
(k)吃逆（しゃっくり）
(1)動悸、眩暈、胸やけ等を起こす疾患の予防、治療薬として有用である。 これらの疾患のうち、特に、本発明化合物は、セロトニン 5— HT 受容体活性化剤
2C
、過活動膀胱、腹圧性尿失禁等の下部尿路症状改善剤やこれらの下部尿路症状の 予防、治療剤、肥満の予防、治療剤、骨盤臓器脱の予防、治療剤として有用である。 本発明の化合物 (I)を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形製 剤、シロップ剤、乳剤、注射剤などの液剤のいずれであってもよい。
本発明の予防'治療剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠 、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造 に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の製剤 は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐 放剤の調製は、特開平 9— 263545号公報に記載の方法に準ずることができる。
[0043] 本発明の製剤において、化合物（I)の含有量は、製剤の形態によって相違する力 通常、製剤全体に対して 0. 01〜； 100重量％、好ましくは 0. ；!〜 50重量％、さらに好 ましくは 0. 5〜20重量％程度である。
本発明の化合物（I)を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬 理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤 (例、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カル シゥム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチ ノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、結晶セルロース、ァノレギン酸、ゼラチン 、ポリビュルピロリドンなど）、滑沢剤（例、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ス テアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシ ゥム、タルクなど）、希釈剤（例、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（ 例、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など)な どと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤また は注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与すること力 Sできる。また 、化合物 (I)は局所投与製剤に成形して投与すると関節疾患の患部に直接投与する こともできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤（例、 筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固 形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等)などとして投与することもできる。
[0044] 例えば、注射剤とするには、化合物（I)を分散剤（例、 Tween 80、 HCO— 60等の 界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の 多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等 張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、 炭酸カルシウム等）、 pH調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性 懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油など の植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪 酸トリグリセリド (例、ミグリオール 812等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使 用できる注射剤とする。
本発明の予防 ·治療剤においては、他の薬剤と共に用いることもできる。
本発明の化合物 (I)と配合又は併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）として は、例えば、以下のようなものが用いられる。
( 1 )他の腹圧性尿失禁治療薬
アドレナリン α 1受容体ァゴュスト（例、塩酸エフヱドリン、塩酸ミトドリン）、アドレナリ ン /3 2受容体ァゴニスト（例、クレンブテロール（Clenbuterol) )、ノルアドレナリン取り 込み阻害物質、ノルアドレナリンおよびセロトニン取り込み阻害物質 (例、デュロキセ チン）、 3環性抗うつ薬 (例、塩酸イミブラミン）、抗コリン薬又は平滑筋刺激薬 (例、塩 酸ォキシブチニン、塩酸プロピベリン、塩酸セリメべリン）、女性ホルモン薬（例、結合 型エストロゲン (プレマリン）、エストリオール)等。
(2)糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ゥシ、ブタの勝臓力 抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、 イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミ ンインスリン亜 'ロ、；インスリンのフラグメント又は誘導体 (例、 INS— 1等）など〕、インスリ ン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレ イン酸塩、 JTT— 501、 MCC— 555、 YM— 440、 GI— 262570、 KRP— 297、 FK 614、 CS— 01 1等）、 a—ダルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ァカルボース 、ミグリトーノレ、エミダリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホノレミン、ブ ホルミン等）、スルホニルゥレア剤（例、トルプタミド、ダリベンクラミド、ダリクラジド、クロ ルプロパミド、トラザミド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、グリメピリド等）やその他の インスリン分泌促進剤（例、レバグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシゥ ム塩水和物、 GLP— 1、ナテグリニド等）、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害剤（例、 ビノレダグリプチン、シタグリブチン、サクサグリプチン、ァログリブチン、 NVP-DPP- 728、 PT— 100、 P32/98等）、 β 3ァゴニスト（例、 CL— 316243、 SR- 58611 — A、 UL— TG— 307、 AJ— 9677、 AZ40140等）、アミリンァゴニスト（例、プラムリ ンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤 (例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤 (例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコースー6—ホスファターゼ阻害剤、グ ルカゴン拮抗剤等）、 SGLT (sodium— glucose cotransporter)阻害剤（例、 T 1095等）等。
(3)糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタツト、ェパルレスタツト、ゼナレスタツト、ゾ ポルレスタツト、フィダレスタツト（SNK— 860)、ミナルレスタツ HARI— 509)、 CT— 112等）、神経栄養因子（例、 NGF、 NT— 3等）、 AGE阻害剤（例、 ALT— 945、ピ マゲジン、ピラトキサチン、 N—フエナシルチアゾリゥムブロミド（ALT— 766)、 EXO 226等）、活性酸素消去薬 (例、チォクト酸等）、脳血管拡張剤 (例、チアプリド等） 等。
(4)抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバス タチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルパスタチン、セリバスタチン又はそれら の塩 (例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下 作用を有するフイブラート系化合物（例、ベザフイブラート、クロフイブラート、シムフィ ブラート、クリノフイブラート等）等。
(5)降圧剤
アンジォテンシン変換酵素阻害剤 (例、カプトプリル、ェナラプリル、デラプリル等）、 アンジォテンシン II拮抗剤（例、口サルタン、カンデサルタン シレキセチル等）、カル シゥム拮抗剤（例、マニジピン、二フエジピン、アムロジピン、エホニジピン、二カルジ ピン等）、クロ二ジン等。
½)抗肥満剤 中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シ ブトラミン、アンフエプラモン、デキサンフエタミン、マジンドーノレ、フエ二ノレプロパノー ルァミン、クロべンゾレックス等）、瞵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタツト等）、 13 3ァゴ 二スト（例、 CL- 316243, SR— 58611— A、 UL— TG— 307、 AJ— 9677、 AZ40 140等）、ペプチド性食欲抑制薬 (例、レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子）等） 、コレシストキニンァゴニスト（例、リンチトリプト、 FPL— 15849等）等。
(7)利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテ ォブロミン等）、チアジド系製剤（例、ェチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチア ジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロ口チアジド、ペンフ ルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラク トン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、ァセタゾラミド等）、クロルベンゼン スルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、ァゾセミド、ィ ソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
(8)化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスフアミド、ィフォスフアミド等）、代謝拮抗剤（例、メソ トレキセート、 5—フルォロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリア マイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シス プラチン、カルポプラチン、エトポシド等、なかでも 5—フルォロウラシル誘導体である フルツロンあるいはネオフルッロン等。
(9)免疫療法剤
微生物又は細菌成分 (例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増 強活性のある多糖類 (例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手 法で得られるサイト力イン (例、インターフェロン、インターロイキン（IL)等）、コロニー 刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでも IL 1、 I L— 2、 IL—12等。
( 10)動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メグステロールアセテート）〔ジャーナル'ォブ 'クリニカル •ォンコロジー (Journal of Clinical Oncology)、第 12巻、 213〜225頁、 1994 年〕、メトクロブラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記 と同様）、脂肪代謝改善剤 (例、エイコサペンタエン酸等）〔プリティシュ 'ジャーナル · ォブ'キャンサー（British Journal of Cancer)、第 68巻、 314〜318頁、 1993 年〕、成長ホルモン、 IGF— 1、あるいは悪液質を誘導する因子である TNF— a、 LI F、 IL 6、オンコスタチン Mに対する抗体等。
( 1 1 )消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロォキシゲナーゼ 阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロ キシカム、セレコキシブ、口フエコキシブ等）等。
( 12)その他
糖化阻害剤（例、 ALT— 71 1等）、神経再生促進薬（例、 Y— 128、 VX853、 pros aptide等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロ キセチン、パロキセチン、ドキセピンなどの抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン 、カノレバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（ 例、 ABT— 594)、エンドセリン受容体拮抗薬（例、 ABT— 627)、モノアミン取り込み 阻害薬 (例、トラマドル）、インドールァミン取り込み阻害薬 (例、フロキセチン、パロキ セチン）、麻薬性鎮痛薬 (例、モルヒネ）、 GABA受容体作動薬 (例、ギヤバペンチン） 、 GABA取り込み阻害薬 (例、チアガビン）、 a 受容体作動薬 (例、クロ二ジン）、局
2
所鎮痛薬 (例、カブサイシン）、プロテインキナーゼ C阻害剤（例、 LY— 333531)、 抗不安薬 (例、ベンゾジァゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬 (例、シルデナフィ ル)、ドーパミン受容体作動薬 (例、アポモルフイン)、ドーパミン受容体拮抗薬 (例、 ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クェン酸タンドスピロン、スマトリブタン
)、セロトニン受容体拮抗薬 (例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニ ン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡 眠導入剤 (例、トリァゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、 a 受容体遮断薬 (例、タムスロ シン、シロドシン、ナフトビジル）、筋弛緩薬 (例、ノ クロフェン）、カリウムチャンネル開 口薬 (例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬 (例、二フエジピン）、アルッハ イマ一病予防.治療薬 (例、ドネぺジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン 病治療薬 (例、 L ドーパ）、多発性硬化症予防 ·治療薬 (例、インターフェロン /3 1 a)、ヒスタミン H受容体阻害薬 (例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬 (例、ラ ンソプラゾール、オメブラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、 NK— 2受容体アンタゴニスト、 HIV感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネ ビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チォトロピウムブロミド、シロミ ラスト)等。
抗コリン剤としては、例えば、アト口ピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シク 口ペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルべナクチジ ゥム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化ィプラトピウム、トリへキ シフエ二ジル、ォキシブチニン、プロピベリン、ダリフエナシン、トルテロジン、テミベリ ン、塩化トロスピウム又はその塩 (例、硫酸アト口ピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化 水素酸ホマト口ピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、 塩酸トリへキシフエ二ジル、塩酸ォキシブチニン、酒石酸トルテロジンなど）などが用 いられ、なかでも、ォキシブチニン、プロピベリン、ダリフエナシン、トノレテロジン、テミ ベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、塩酸ォキシブチニン、酒石酸トルテロジンな ど）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 (例、ジスチグミンなど）な ども使用すること力できる。
NK— 2受容体アンタゴニストとしては、例えば、 GR159897, GR149861 , SR48 968 (saredutant) , SR144190, YM35375, YM38336, ZD7944、 L— 74398 6、 MDL105212A, ZD6021 , MDL105172A, SCH205528、 SCH62373, R 113281などのピぺリジン誘導体、 RPR— 106145などのペルヒドロイソインドール 誘導体、 SB— 414240などのキノリン誘導体、 ZM— 253270などのピロ口ピリミジン 誘導体、 MEN11420 (nepadutant) , SCH217048、 L— 659877、 PD- 14771 4 (CAM— 2291)、 MEN10376、 S 16474などのプソイドペプチド誘導体、その他 、 GR100679, DNK333、 GR94800、 UK— 224671、 MEN10376, MEN106 27、又はそれらの塩などが挙げられる。
併用に際しては、化合物 (I)と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物 (I)また はその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に 投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用 いられている投与量に準ずればよぐ投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等に より適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物 (I)と併用薬物とが組み合 わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（1)化合物（I)またはそ の医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2)化 合物（I)またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化 して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、（3)化合物（I)またはその医 薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製 剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4)化合物 (I)またはその医薬組成 物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異 なる投与経路での同時投与、（5)化合物 (I)またはその医薬組成物と併用薬物また はその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での 時間差をおレ、ての投与 (例、化合物（I)またはその医薬組成物；併用薬物またはその 医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明の併用剤における化合物 (I)と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ル ート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における化合物（I)の含有量は、製剤の形態によって相 違するが、通常製剤全体に対して約 0. 01ないし 100重量％、好ましくは約 0. 1ない し 50重量％、さらに好ましくは約 0. 5ないし 20重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、 通常製剤全体に対して約 0. 01ないし 100重量％、好ましくは約 0. 1ないし 50重量 %、さらに好ましくは約 0. 5ないし 20重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違 する力 通常製剤全体に対して約 1ないし 99. 99重量％、好ましくは約 10ないし 90 重量％程度である。
また、化合物 (I)および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有 量でよい。
投与量は化合物 (I)または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、 患者の年令などによっても異なる力 例えば、腹圧性尿失禁、肥満および/または骨 盤臓器脱の成人患者に経口的に投与する場合、 1日当たり体重 lkgあたり化合物 (I )として約 0. 005〜50mg、好ましくは約 0. 05〜； !Omg、さらに好ましくは約 0. 2—4 mgを 1〜3回程度に分割投与できる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、化合物 (I)の種類と含 量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物 (例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、ィヌ、 ゥサギ、牛、豚等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与に より適用する場合には、 1週間に約 0. 1から約 lOOmgの化合物（I)が投与製剤から 放出されるようにすればよい。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能で ある。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、 感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類など によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺 ？し動物 lkg体重 たり約 0.00；!〜 2000mg、好ましくは約 0.0；!〜 500mg、さらに好 ましくは、約 0.；!〜 lOOmg程度であり、これを通常 1日 1〜4回に分けて投与する。 本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を 先に投与した後、化合物 (I)を投与してもよいし、化合物 (I)を先に投与し、その後で 併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効 成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用 薬物を投与した後 1分〜 3日以内、好ましくは 10分〜 1日以内、より好ましくは 15分 〜；!時間以内に化合物 (I)を投与する方法が挙げられる。化合物 (I)を先に投与する 場合、化合物 (I)を投与した後、 1分〜 1日以内、好ましくは 10分〜 6時間以内、より 好ましくは 15分力も 1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
本発明の医薬組成物は低毒性で安全に使用することができる。特に以下に示す実 施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れているので、経口用製剤 のために有利に使用できる。 実施例
以下に、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが 、本発明は実施例により限定されるものではなぐまた本発明の範囲を逸脱しない範 囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、 TLC (Thi n Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。 TL C観察においては、 TLCプレートとしてメルク（Merck)社製の 60F254を用い、展開 溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検 出には UV検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メル ク社製のシリカゲル 60 (70— 230メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約 10°Cか ら 30°Cの温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグ ネシゥムを用いた。
実施例における略号の意味は以下の通りである。
NMR：核磁気共鳴スぺクトノレ
Hz :ヘルツ
J：カップリング定数
m:マノレチプレット
q :クヮノレテツト
t :トリプレット
d :ダブレット
dd :ダブルダブレット
s :シングレット
br :ブロード
dt :ダブルトリプレット
br s：ブロードシングレット
N :規定濃度
DMSO：ジメチノレスノレホキシド
TFA:トリフルォロ酢酸 5— HT :セロトニン（または 5—ヒドロキシトリプタミン）
実施例 1
2-フエニルへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
(1) 4- (ァニリノカルボニル) -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチ ル
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (1.00 g, 4.62 mmol)のテ ドラヒドロフラン (20 ml)溶液に、氷冷下フエ二ルイソシァネート (0.603 ml, 5.54 mmol)を 加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの 混合溶媒から再結晶し、 目的物 1.47 g (94.8%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.40 (9H， s)， 3.03 - 3.21 (4H， m)， 3.67 - 4.25 (6H， m)， 6.99 -
7.04 (1H， m)， 7.26 - 7.28 (4H， m)， 7.50 (1H， br s).
(2) 3-ォキソ -2-フエニルへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボン酸 tert -ブチノレ
4- (ァニリノカルボニル) -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル ( 1.00 g, 2.98 mmol)およびトリフエニルホスフィン (1.56 g, 5.96 mmol)の N，N_ジメチルホ ルムアミド (20 ml)溶液に、室温で 40%ァゾジカルボン酸ジェチルートルエン溶液 (2.59 g， 5.96 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で 12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 920 mg(97.2%)を固体として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ； 1.49 (9H， s)， 2.70 - 2.96 (3H， m)， 3.42 - 3.47 (1H， m)， 3.71 -
3.75 (1H， m)， 3.90 - 3.96 (2H， m)， 4.10 - 4.34 (2H， m)， 7.03 - 7.08 (1H， m)， 7.31 - 7.37 (2H， m)， 7.53 - 7.57 (2H， m).
(3) 2-フェニルへキサヒドロィミダゾ[1，5-&]ピラジン_3(2 -ォン塩酸塩
3-ォキソ -2-フエニルへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボン酸 tert- ブチル (600 mg， 1.89 mmol)および 2N塩化水素 メタノール溶液 (20 ml)の溶液を室 温で 4時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテルの混合溶媒 から再結晶し、 目的物 340 mg(71.1%)を固体として得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ； 2.84 - 2.97 (2H， m)， 3.23 - 3.40 (3H， m)， 3.57 - 3.61 (1H， m)
， 3.85 - 4.00 (2H， m)， 4.08 - 4.15 (1H， m)， 7.00 - 7.05 (1H， m)， 7.30 - 7.36 (2H， m )， 7.54 - 7.57 (2H， m)， 9.53 (2H， br s).
実施例 2
2-(3_ブロモフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
(1) 4-[(3_ブロモフエニル)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (1.00 g, 4.62 mmol)のテ ドラヒドロフラン (20 ml)溶液に、氷冷下 3-ブロモフエ二ルイソシァネート (0.692 ml, 5.54 mmol)を加え、室温で 4時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸 ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 1.67 g (87.4%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.46 (9H， s)， 1.65 (1H， br s)， 3.05 - 3.23 (3H， m)， 3.52 - 3.85
(4H， m)， 3.98 - 4.08 (2H， m)， 7.11 - 7.21 (3H， m)， 7.52 (1H， s)， 7.87 (1H， br s).
(2) 2-(3_ブロモフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カル ボン酸 tert-ブチノレ
4- [(3-ブロモフエニル)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (1.60 g, 3.87 mmol)およびトリフエニルホスフィン (2.64 g， 10.1 mmol)の N， N-ジメチルホルムアミド (32 ml)溶液に、室温で 40%ァゾジカルボン酸ジェチルートノレ ェン溶液 (4.35 g， 10.1 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で 5時間攪拌した。反応液 を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1
)で精製し、 目的物 1.50 g(98.0%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.49 (9H， s)， 2.67 - 3.00 (3H， m)， 3.38 - 3.43 (1H， m)， 3.69 -
3.77 (1H， m)， 3.87 - 3.93 (2H， m)， 4.11 - 4.24 (2H， m)， 7.14 - 7.21 (2H， m)， 7.51 - 7.55 (1H， m)， 7.70 (1H， br s).
(3) 2-(3_ブロモフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩 2-(3_ブロモフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボ ン酸 tert-ブチル (220 mg， 0.555 mmol)および 4N塩化水素 酢酸ェチル (10 ml)溶液 の混合物を室温で 30分間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテ ルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 162 mg(87.6%)を固体として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.92 (2H， br s)， 3.16 - 3.47 (3H， m)， 3.58 - 3.62 (1H， m)，
3.85 - 4.15 (3H， m)， 7.19 - 7.48 (3H， m)， 7.89 (1H， s)， 9.49 (2H， br s).
実施例 3
2-(3_クロ口フエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
(1) 4-[(3_クロ口フエ二ノレ)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (300 mg， 1.39 mmol)のテ ドラヒドロフラン (6 ml)溶液に、氷冷下 3-クロ口フエ二ルイソシァネート (0.254 ml, 2.09 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸 ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 400 mg(77.8%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.47 (9H， s)， 3.08 - 3.23 (4H， m)， 3.70 - 4.13 (6H， m)， 6.95-
6.99 (1H， m)， 7.11 - 7.20 (2H， m)， 7.37 (1H， s)， 7.80 (1H， br s).
(2) 2-(3_クロ口フエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボ ン酸 tert-ブチノレ
4- [(3-クロ口フエニル)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (370 mg， 1.00 mmol)およびトリフエニルホスフィン (526 mg， 2.00 mmol)の N，N-ジメチルホルムアミド (7 ml)溶液に、室温で 40%ァゾジカルボン酸ジェチルートル ェン溶液 (870 mg， 2.00 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で 12時間攪拌した。反応 液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 350 mg(99.7%)を固体として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ； 1.49 (9H， s)， 2.67 - 3.00 (3H， m)， 3.39 - 3.44 (1H， m)， 3.70 -
3.78 (1H， m)， 3.88 - 3.94 (2H， m)， 4.08 - 4.28 (2H， m)， 6.99 - 7.02 (1H， m)， 7.21 - 7.27 (1H， m)， 7.45 - 7.48 (1H， m)， 7.57 (1H， br s).
(3) 2-(3_クロ口フエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩 2-(3-クロ口フエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボン 酸 tert-ブチル (330 mg， 0.938 mmol)および 4N塩化水素 酢酸ェチル (10 ml)溶液の 混合物を室温で 12時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテル の混合溶媒から再結晶し、 目的物 208 mg(77.0%)を固体として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.50 (2H， br s)， 3.22 - 3.63 (4H， m)， 3.85 - 4.16 (3H， m)，
7.07 (1H， d， J = 6.9 Hz), 7.33 - 7.44 (2H， m)， 7.75 (1H， s)， 9.48 (2H， br s).
実施例 4
2-(2-クロ口フエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
(1) 4-[(2-クロ口フエ二ノレ)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (300 mg， 1.39 mmol)のテ ドラヒドロフラン (6 ml)溶液に、氷冷下 2-クロ口フエ二ルイソシァネート (0.692 ml, 5.54 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製し、 目的物 1.67 g(87.4%)を油 状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.45 (9H， s)， 2.97 - 3.14 (3H， m)， 3.59 - 4.03 (6H， m)， 4.39 (
1H， br s)， 6.88 - 6.94 (1H， m)， 7.15 - 7.21 (1H， m)， 7.29 (1H， d， J = 9.3 Hz), 7.88 ( 1H， d， J = 8.1 Hz), 8.09 (1H， br s).
(2) 2-(2-クロ口フエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボ ン酸 tert-ブチノレ
4- [(2-クロ口フエニル)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (450 mg， 1.22 mmol)およびトリフエニルホスフィン (639 mg， 2.44 mmol)の N，N-ジメチルホルムアミド (7 ml)溶液に、室温で 40%ァゾジカルボン酸ジェチルートノレ ェン溶液 (1.06 g， 2.44 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で 12時間攪拌した。反応 液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 380 mg(88.6%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.49 (9H， s)， 2.87 - 3.03 (3H， m)， 3.46 - 3.49 (1H， m)， 3.74 -
3.93 (3H， m)， 4.09 - 4.27 (2H， m)， 7.20 - 7.45 (4H， m). (3) 2-(2-クロ口フエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
2- (2-クロ口フエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボン 酸 tert-ブチル (350 mg， 0.996 mmol)および 4N塩化水素 酢酸ェチル (10 ml)溶液の 混合物を室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテル の混合溶媒から再結晶し、 目的物 200 mg(69.7%)を固体として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.50 - 3.00 (2H， m)， 3.17 - 3.51 (4H， m)， 3.80 - 3.87 (2H， m)， 4.10 - 4.17 (1H， m)， 7.32 - 7.56 (4H， m)， 9.49 (2H， br s).
実施例 5
2-(4-クロ口フエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
(1) 4-[(4-クロ口フエ二ノレ)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (300 mg， 1.39 mmol)のテ ドラヒドロフラン (6 ml)溶液に、氷冷下 4-クロ口フエ二ルイソシァネート (0.267 ml, 2.09 mmol)を加え、室温で 2時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸 ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 490 mg(95.3%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.41 (9H， s)， 2.94 - 3.02 (3H， m)， 3.44 (2H， br s)， 3.85 - 3.97
(3H， m)， 4.15 (1H， br s)， 4.94 (1H， br s)， 7.26 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.45 (2H， d， J = 8.7 Hz), 8.60 (1H， s).
(2) 2-(4-クロ口フエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボ ン酸 tert-ブチノレ
4- [(4-クロ口フエニル)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (450 mg， 1.22 mmol)およびトリフエニルホスフィン (639 mg， 2.44 mmol)の N，N-ジメチルホルムアミド (7 ml)溶液に、室温で 40%ァゾジカルボン酸ジェチルートル ェン溶液 (1.06 g， 2.44 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で 12時間攪拌した。反応 液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 400 mg(93.2%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.49 (9H， s)， 2.62 - 3.01 (3H， m)， 3.38 - 3.43 (1H， m)， 3.69 - 3.99 (1H， m)， 3.90 - 3.94 (2H， m)， 4.17 - 4.33 (2H， m)， 7.28 (2H， d， J = 9.0 Hz), 7 .48 (2H， d， J = 9.0 Hz).
(3) 2-(4-クロ口フエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
2- (4-クロ口フエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボン 酸 tert-ブチル (390 mg， 1.11 mmol)および 4N塩化水素 酢酸ェチル (10 ml)溶液の 混合物を室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテル の混合溶媒から再結晶し、 目的物 149 mg(46.7%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.91 - 2.98 (2H， m)， 3.16 - 3.41 (3H， m)， 3.56 - 3.61 (1H， m)， 3.85 - 3.99 (2H， m)， 4.10 (1H， br s)， 7.39 (2H， d， J = 8.7 Hz), 7.58 (2H， d， J = 8.7 Hz), 9.44 (2H， br s).
実施例 6
2-(3，4-ジクロロフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
(1) 4-[(3，4-ジクロロフエ二ノレ)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カル ボン酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (300 mg， 1.39 mmol)のテ ドラヒドロフラン (6 ml)溶液に、氷冷下 3,4-ジクロロフエ二ルイソシァネート (392 mg， 2.0 9 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢 酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 370 mg(65.8%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.47 (9H， s)， 3.04 - 3.26 (5H， m)， 3.71 - 3.89 (3H， m)， 4.03 -
4.13 (2H， m)， 7.10 (1H， dd， J = 8.7, 2.7 Hz), 7.29 (1H， d， J = 8.7 Hz), 7.48 (1H， d， J = 2.7 Hz), 7.83 (1H， br s).
(2) 2-(3，4-ジクロロフェニル)-3-ォキソへキサヒドロィミダゾ[1，5-&]ピラジン_7(1 -カ ルボン酸 tert-ブチル
4- [(3，4-ジクロロフエ二ノレ)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチノレ)ピペラジン- 1-カルボ ン酸 tert-ブチル (350 mg， 0.866 mmol)およびトリフエニルホスフィン (454 mg， 1.73 m mol)の N，N-ジメチルホルムアミド (7 ml)溶液に、室温で 40%ァゾジカルボン酸ジェチル トルエン溶液 (753 mg， 1.73 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で 12時間攪拌した 。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチ ノレ = 1： 1 )で精製し、 目的物 320 mg(95.5%)を油状物として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ； 1.49 (9H， s)， 2.65 - 3.01 (3H， m)， 3.37 - 3.42 (1H， m)， 3.69 -
3.79 (1H， m)， 3.86 - 4.00 (2H， m)， 4.08 - 4.52 (2H， m)， 7.36 (1H， d, J = 8.7 Hz), 7 .46 (1H， dd， J = 8.7, 2.7 Hz), 7.65 (1H， d， J = 2.7 Hz).
(3) 2-(3，4-ジクロロフヱニル)へキサヒドロィミダゾ[1，5-&]ピラジン-3(2 -ォン塩酸塩
2- (3，4-ジクロロフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カル ボン酸 16 _ブチル(310 mg， 0.803 mmol)および 4N塩化水素 酢酸ェチル (10 ml)溶 液の混合物を室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエー テルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 139 mg(53.7%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.86 - 2.99 (2H， m)， 3.16 - 3.40 (3H， m)， 3.58 - 3.63 (1H， m)， 3.85 - 4.02 (2H， m)， 4.07 - 4.15 (1H， m)， 7.50 (1H， dd， J = 9.0, 2.4 Hz), 7.59 ( 1H， d， J = 9.0 Hz), 7.89 (1H， d， J = 2.4 Hz), 9.47 (2H， br s).
実施例 7
2-(3_フルオロフェニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
(1) 4-[(3_フルオロフェニル)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボ ン酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (300 mg， 1.39 mmol)のテ ドラヒドロフラン (6 ml)溶液に、氷冷下 3-フルオロフェニルイソシァネート (287 mg， 2.09 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸 ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 410 mg(83.5%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.46 (9H， s)， 3.02 - 3.23 (3H， m)， 3.40 (1H， br s)， 3.66 - 3.85
(4H， m)， 3.99 - 4.13 (2H， m)， 6.66 - 6.72 (1H， m)， 6.91 - 6.95 (1H， m)， 7.15 - 7.2 2 (2H， m)， 7.86 (1H， br s).
(2) 2-(3_フルオロフェニル )-3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_力 ノレボン酸 tert-ブチル
4- [(3-フルオロフェニル)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチル (380 mg， 10.8 mmol)およびトリフエニルホスフィン (567 mg， 2.16 mmol) の N，N-ジメチルホルムアミド (8 ml)溶液に、室温で 40%ァゾジカルボン酸ジェチルート ルェン溶液 (940 mg， 2.16 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で 12時間攪拌した。反 応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1 )で精製し、 目的物 350 mg(96.7%)を固体として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ； 1.49 (9H， s)， 2.62 - 3.01 (3H， m)， 3.39 - 3.44 (1H， m)， 3.72 -
3.76 (1H， m)， 3.88 - 3.94 (2H， m)， 4.10 - 4.36 (2H， m)， 6.71- 6.77 (1H， m)， 7.20 - 7.29 (2H， m)， 7.44 - 7.48 (1H， m).
(3) 2-(3_フルオロフェニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
2- (3_フルオロフェニル )-3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カル ボン酸 tert-ブチル (355 mg， 1.06 mmol)および 4N塩化水素 酢酸ェチル (10 ml)溶 液の混合物を室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエー テルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 232 mg(80.6%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.92 (2H， br s)， 3.16 - 3.62 (4H， m)， 3.85 - 4.01 (2H， m)，
4.13 (1H， br s)， 6.82 - 6.87 (1H， m)， 7.24 - 7.41 (2H， m)， 7.53 - 7.58 (1H， m)， 9.51 (2H， br s).
実施例 8
2-[3_ (トリフルォロメチル)フエニル]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩 酸塩
(1) 3- (ヒドロキシメチル) -4-{[3_ (トリフルォロメチノレ)フエ二ノレ]力ルバモイノレ }ピペラジン -1-力ノレボン酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (300 mg， 1.39 mmol)のテ ドラヒドロフラン (6 ml)溶液に、氷冷下 3- (トリフルォロメチル)フエ二ルイソシァネート (28 7 mg， 2.09 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキ サンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 390 mg(69.6%)を固体として得た
〇
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.46 (9H， s)， 3.09 - 3.23 (4H， m)， 3.69 - 3.88 (4H， m)， 4.01 -
4.15 (2H， m)， 7.24 (1H， d， J = 8.1 Hz), 7.33 - 7.39 (1H， m)， 7.46 (1H， d， J = 8.7 H z)， 7.58 (1H， s)， 7.97 (1H， br s).
(2) 3-ォキソ _2-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
3- (ヒドロキシメチル) -4-{[3_ (トリフルォロメチノレ)フエ二ノレ]力ルバモイノレ }ピペラジン- 1 -カルボン酸 tert-ブチル (370 mg， 0.917 mmol)およびトリフエニルホスフィン (481 mg， 1.83 mmol)の N，N-ジメチルホルムアミド (8 ml)溶液に、室温で 40%ァゾジカルボン酸ジ ェチルートルエン溶液 (940 mg， 2.16 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で 12時間攪 拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢 酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 350 mg(99.2%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.49 (9H， s)， 2.68 - 3.02 (3H， m)， 3.44 - 3.49 (1H， m)， 3.72 -
3.81 (1H， m)， 3.91 - 4.00 (2H， m)， 4.11 - 4.36 (2H， m)， 7.28 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7 • 41 - 7.46 (1H， m)， 7.56 (1H， s)， 7.82 (1H， d， J = 8.7 Hz).
(3) 2-[3_ (トリフルォロメチル)フエニル]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_ォ ン塩酸塩
3-ォキソ -2-[3_ (トリフルォロメチル)フエニル]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7( 1H)-カルボン酸 tert-ブチル (330 mg， 0.856 mmol)および 4N塩化水素 酢酸ェチル (10ml)溶液の混合物を室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノー ルとエーテルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 216 mg(78.5%)を固体として得た。 :H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.96 (2H， br s)， 3.24 - 3.46 (3H， m)， 3.64 - 3.69 (1H， m)，
3.88 - 3.92 (1H， m)， 4.01 - 4.15 (2H， m)， 7.36 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.55 - 7.60 (1H， m)， 7.70 (1H， d， J = 8.7 Hz), 8.08 (1H， s)， 9.50 (2H， br s).
実施例 9
2-(3_メチルフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
(1) 3- (ヒドロキシメチル) -4-[(3-メチルフエニル)力ルバモイル]ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (300 mg， 1.39 mmol)のテ ドラヒドロフラン (6 ml)溶液に、氷冷下 3-メチルフエ二ルイソシァネート (0.269 ml, 2.09 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸 ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 400 mg(82.3%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.46 (9H， s)， 2.31 (3H， s)， 3.05 - 3.19 (3H， m)， 3.39 (1H， br s
)， 3.65 - 4.08 (6H， m)， 6.82 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.05 - 7.17 (3H， m)， 7.49 (1H， br s )·
(2) 2-(3_メチルフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カル ボン酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチル) -4-[(3-メチルフエニル)力ルバモイル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (380 mg， 1.09 mmol)およびトリフエニルホスフィン (570 mg， 2.18 mmol)の N，N-ジメチルホルムアミド (8 ml)溶液に、室温で 40%ァゾジカルボン酸ジェチルートノレ ェン溶液 (949 mg， 2.18 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で 12時間攪拌した。反応 液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 350 mg(97.0%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.49 (9H， s)， 2.35 (3H， s)， 2.67 - 2.99 (3H， m)， 3.40 - 3.45 (1
H， m)， 3.67 - 3.76 (1H， m)， 3.89 - 3.94 (2H， m)， 4.08 - 4.31 (2H， m)， 6.86 (1H， d， J = 6.3 Hz), 7.18 - 7.24 (1H， m)， 7.31 (1H， d， J = 8.4 Hz) 7.40 (1H， s).
(3) 2-(3_メチルフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩 2-(3_メチルフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボン 酸 tert-ブチル (330 mg， 0.997 mmol)および 4N塩化水素 酢酸ェチル (10 ml)溶液の 混合物を室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテル の混合溶媒から再結晶し、 目的物 183 mg(68.5%)を固体として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.29 (3H， s)， 2.91 (2H， br s)， 3.19 - 3.28 (2H， m)， 3.34 - 3
.43 (1H， m)， 3.55 - 3.60 (1H， m)， 3.84 - 3.98 (2H， m)， 4.05 - 4.12 (1H， m)， 6.84 (1 H， d， J = 7.5 Hz), 7.18 - 7.23 (1H， m)， 7.36 - 7.39 (2H， m)， 9.45 (2H， br s).
実施例 10
2-(3_メトキシフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
(1) 3- (ヒドロキシメチル) -4-[(3-メトキシフエニル)力ルバモイル]ピぺラジン- 1-カルボ ン酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (300 mg， 1.39 mmol)のテ ドラヒドロフラン (6 ml)溶液に、氷冷下 3-メトキシフエ二ルイソシァネート (0.274 ml, 2.09 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸 ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 460 mg(93.7%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.46 (9H， s)， 3.05 - 3.20 (3H， m)， 3.45 (1H， br s)， 3.66 - 4.15
(9H， m)， 6.55 - 6.58 (1H， m)， 6.78 (1H， d， J = 7.8 Hz), 7.00 (1H， s)， 7.12 - 7.18 (1 H， m)， 7.64 (1H， br s).
(2) 2-(3_メトキシフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カル ボン酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチル) -4-[(3-メトキシフエニル)力ルバモイル]ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチル (440 mg， 1.25 mmol)およびトリフエニルホスフィン (653 mg， 2.49 mmol) の N，N-ジメチルホルムアミド (8 ml)溶液に、室温で 40%ァゾジカルボン酸ジェチルート ルェン溶液 (1.08 g， 2.49 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で 12時間攪拌した。反 応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1 )で精製し、 目的物 430 mg(99.1%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.49 (9H， s)， 2.67 - 3.04 (3H， m)， 3.39 - 3.44 (1H， m)， 3.67 -
3.73 (1H， m)， 3.81 (3H， s)， 3.88 - 3.96 (2H， m)， 4.05 - 4.30 (2H， m)， 6.57 - 6.64 ( 1H， m)， 6.98 - 7.01 (1H， m)， 7.19 - 7.26 (1H， m)， 7.34 (1H， br s).
(3) 2-(3_メトキシフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩 2-(3_メトキシフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボ ン酸 tert-ブチル (410 mg， 1.18 mmol)および 4N塩化水素 酢酸ェチル (10 ml)溶液 の混合物を室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテ ルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 216 mg(64.5%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.92 (2H， br s)， 3.19 - 3.27 (2H， m)， 3.39 (1H， br s)， 3.56
- 3.61 (1H， m)， 3.73 (3H， s)， 3.85 - 3.98 (2H， m)， 4.06 (1H， br s)， 6.60 - 6.64 (1H， m)， 7.06 (1H， d， J = 9.0 Hz), 7.21 - 7.26 (2H， m)， 9.43 (2H， br s). 実施例 11
3-(3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 2(3H)_ィル)ベンゾニトリル塩酸塩
(1) 4-[(3_シァノフエニル)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (300 mg， 1.39 mmol)のテ ドラヒドロフラン (6 ml)溶液に、氷冷下 3-シァノフエ二ルイソシァネート (301 mg， 2.09 m mol)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェ チルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 363 mg(72.6%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.47 (9H， s)， 3.09 - 3.29 (5H， m)， 3.76 - 3.91 (3H， m)， 4.09 (
2H， br s)， 7.26 - 7.37 (2H， m)， 7.48 - 7.52 (1H， m)， 7.63 (1H， s)， 8.02 (1H， br s).
(2) 2-(3_シァノフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボ ン酸 tert-ブチノレ
4- [(3-シァノフエニル)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (330 mg， 0.916 mmol)およびトリフエニルホスフィン (480 mg， 1.83 mmol) の N，N-ジメチルホルムアミド (6 ml)溶液に、室温で 40%ァゾジカルボン酸ジェチルート ルェン溶液 (797 mg， 1.83 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で 12時間攪拌した。反 応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1 )で精製し、 目的物 290 mg(92.4%)を固体として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ； 1.49 (9H， s)， 2.67 - 3.02 (3H， m)， 3.41 - 3.46 (1H， m)， 3.74 -
3.82 (1H， m)， 3.90 - 3.96 (2H， m)， 4.08 - 4.27 (2H， m)， 7.27 - 7.32 (1H， m)， 7.39 - 7.44 (1H， m)， 7.83 (2H， br s).
(3) 3_(3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 2(3H)_ィル)ベンゾニトリル塩酸 塩
2-(3_シァノフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボン 酸 tert-ブチル (290 mg， 0.847 mmol)および 4N塩化水素 酢酸ェチル (10 ml)溶液の 混合物を室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテル の混合溶媒から再結晶し、 目的物 130 mg(55.1%)を固体として得た。 Ή-NMR (DMSO-d ) δ； 2.87 - 3.00 (2H， m)， 3.22 - 3.42 (3H， m)， 3.61 - 3.66 (1H， m)， 3.86 - 3.92 (1H， m)， 3.99 - 4.05 (1H， m)， 4.10 - 4.18 (1H， m)， 7.46 - 7.58 (2H ， m)， 7.86 - 7.90 (1H， m)， 7.99 - 8.00 (1H， m)， 9.52 (2H， br s).
実施例 12
2-(3_ェチルフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
(1) 4-[(3_ェチルフエニル)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボ ン酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (300 mg， 1.39 mmol)のテ ドラヒドロフラン (6 ml)溶液に、氷冷下 3-ェチルフエ二ルイソシァネート (0.298 ml, 2.09 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸 ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 410 mg(81.1%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.22 (3H， t， J = 7.5 Hz), 1.46 (9H， s)， 2.60 (2H， q, J = 7.5 Hz)
， 3.03 (2H， br s)， 3.13 - 3.19 (1H， m)， 3.40 (1H， br s)， 3.63- 4.13 (6H， m)， 6.85 (1H ， d， J = 7.2 Hz), 7.08 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.15 - 7.25 (2H， m)， 7.50 (1H， br s).
(2) 2-(3_ェチルフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カル ボン酸 tert-ブチノレ
4- [(3-ェチルフエニル)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチル (363 mg， 1.00 mmol)およびトリフエニルホスフィン (525 mg， 2.00 mmol) の N，N-ジメチルホルムアミド (6 ml)溶液に、室温で 40%ァゾジカルボン酸ジェチルート ルェン溶液 (870 mg， 2.00 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で 12時間攪拌した。反 応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、 目的物 190 mg(55.1%)を固体として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ； 1.24 (3H， t, J = 7.8 Hz), 1.44 (9H， s)， 2.61 - 3.00 (5H， m)， 3.
42 - 3.46 (1H， m)， 3.67 - 3.76 (1H， m)， 3.90 - 3.96 (2H， m)， 4.08 - 4.23 (2H， m)， 6 .99 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.21 - 7.32 (2H， m)， 7.45 (1H， s).
(3) 2-(3_ェチルフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩 2-(3-ェチルフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボ ン酸 tert-ブチル (180 mg， 0.521 mmol)および 4N塩化水素 酢酸ェチル (5 ml)溶液 の混合物を室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテ ルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 136 mg(92.5%)を固体として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ； 1.17 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.58 (2H， q, J = 7.2 Hz), 2.85 - 2
.96 (2H， m)， 3.18 - 3.40 (3H， m)， 3.57 - 3.61 (1H， m)， 3.84 - 4.11 (3H， m)， 6.88 (1 H， d， J = 7.2 Hz), 7.20 - 7.25 (1H， m)， 7.36 - 7.41 (2H， m)， 9.36 (2H， br s).
実施例 13
2- (ピリジン _3-ィル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン二塩酸塩
(1) 3- (ヒドロキシメチル) -4- [(ピリジン- 3-ィル)力ルバモイル]ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (300 mg， 1.39 mmol)のテ ドラヒドロフラン (6 ml)溶液に、氷冷下ピリジン- 3-イソシァネート (251 mg， 2.09 mmol)を 加え、室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をへキサンと酢酸ェチルの 混合溶媒から再結晶し、 目的物 162 mg(34.6%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.41 (9H， s)， 2.90 - 3.05 (3H， m)， 3.44 - 3.48 (2H， m)， 3.87 -
4.02 (3H， m)， 4.18 (1H， br s)， 4.91 - 4.95 (1H， m)， 7.24 - 7.28 (1H， m)， 7.83 - 7.8 6 (1H， m)， 8.13 - 8.15 (1H， m)， 8.61 (1H， s)， 8.66 (1H， s).
(2) 3-ォキソ -2- (ピリジン- 3-ィル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボ ン酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチル) -4- [(ピリジン- 3-ィル)力ルバモイル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 t ert-ブチル (155 mg， 0.461 mmol)およびトリフエニルホスフィン (242 mg， 0.922 mmol) の N，N-ジメチルホルムアミド (3 ml)溶液に、室温で 40%ァゾジカルボン酸ジェチルート ルェン溶液 (401 mg， 0.922 mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で 12時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し 、 目的物 80.0 mg(54.4%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.49 (9H， s)， 2.69 - 3.06 (3H， m)， 3.44 - 3.49 (1H， m)， 3.73 -
4.00 (3H， m)， 4.10 (1H， br s)， 4.29 (1H， br s)， 7.24 - 7.28 (1H， m)， 8.17 - 8.19 (1H ， m)， 8.29 - 8.30 (1H， m)， 8.58 (1H， s).
(3) 2-(ピリジン_3-ィル)へキサヒドロィミダゾ[1，5-&]ピラジン_3(2 -ォンニ塩酸塩
3-ォキソ -2- (ピリジン- 3-ィル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボン 酸 tert-ブチル (80 mg， 0.251 mmol)および 4N塩化水素 酢酸ェチル (10 ml)溶液の 混合物を室温で 1時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールとエーテル の混合溶媒から再結晶し、 目的物 65.7 mg(90.0%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.29 - 3.00 (2H， m)， 3.27 - 3.46 (4H， m)， 3.68 - 3.72 (1H， m)， 3.89 - 3.95 (1H， m)， 4.06 - 4.12 (1H， m)， 4.24 (1H， br s)， 7.87 (1H， dd， J = 8.7 ， 5.1 Hz), 8.40 (1H， dd， J = 8.7, 2.4 Hz), 8.47 (1H， d， J = 5.1 Hz), 9.04 (1H， d， J = 2.4 Hz), 9.67 (2H， br s).
実施例 14
2-(3_ァセチルフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
3-ァセチルフエ二ルイソシァネートと 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 t ert-ブチルから実施例 1と同様にして、 目的物を合成した。
(1) 4-[(3_ァセチルフエニル)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カル ボン酸 tert-ブチノレ
'H-NMR (CDC1 ) d； 1.47 (9H， s)， 2.58 (3H， s)， 3.17 - 3.07 (2H， m)， 3.21 (1H， dd，
J = 14.0, 4.4 Hz), 3.62 - 3.98 (4H， m)， 4.02 - 4.18 (2H， m)， 7.36 (1H， t， J = 8.0 Hz) ， 7.57 - 7.63 (2H， m)， 7.78 (1H， s)， 7.81 - 7.90 (1H， m).
(2) 2-(3_ァセチルフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_力 ノレボン酸 tert-ブチル
:H-NMR (CDC1 ) d； 1.49 (9H， s)， 2.61 (3H， s)， 2.62 - 2.77 (1H， m)， 2.78 - 2.90 (1
H， m)， 2.91 - 3.02 (1H， m)， 3.50 (1H， dd， J = 9.2, 5.2 Hz), 3.71 - 3.80 (1H， m)， 3.9 1 - 4.02 (2H， m)， 4.03 - 4.19 (1H， m)， 4.21 - 4.40 (1H， m)， 7.43 (1H， t， J = 8.0 Hz) ， 7.62 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.92 - 8.13 (2H， m).
(3) 2-(3_ァセチルフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩 'H-NMR (DMSO-d ) d； 2.56 (3H， s)， 2.82 - 3.00 (2H， m)， 3.21 - 3.49 (3H， m)， 3.6
5 (1H， dd， J = 9.6, 4.5 Hz), 3.84 - 3.92 (1H， m)， 4.02 (1H， t， J = 9.0 Hz), 4.10 - 4. 21 (1H， m)， 7.44 - 7.51 (1H， m)， 7.63 (1H， dd， J = 6.6, 1.2 Hz), 7.81 - 7.86 (1H， m) ， 8.06 (1H， t， J = 1.8 Hz), 9.66 (1H， br s),9.80 (1H， br s).
[0064] 実施例 15
2-(3_ベンジルフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
3-ベンジルフエ二ルイソシァネートと 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 t ert-ブチルから実施例 1と同様にして、 目的物を合成した。
(1) 4-[(3_ベンジルフエニル)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カル ボン酸 tert-ブチノレ
'H-NMR (CDC1 ) d； 1.46 (9H， s)， 2.80 - 3.15 (3H， m)， 3.51 - 3.77 (4H， m)， 3.83 -
3.92 (3H， m)， 3.96 - 4.08 (1H， m)， 6.85 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.10 - 7.21 (6H， m)， 7. 21 - 7.30 (2H， m)， 7.51 - 7.82 (1H， m).
(2) 2-(3_ベンジルフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_力 ノレボン酸 tert-ブチル
'H-NMR (CDC1 ) d； 1.48 (9H， s)， 2.58 - 3.00 (3H， m)， 3.37 - 3.43 (1H， m)， 3.65 -
3.76 (1H， m)， 3.85 - 3.95 (2H， m)， 3.97 (2H， s)， 4.02 - 4.32 (2H， m)， 6.88 (1H， d， J = 7.5 Hz), 7.15 - 7.30 (6H， m)， 7.34 (1H， d， J = 1.5 Hz), 7.45 (1H， s).
(3) 2-(3_ベンジルフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩 'H-NMR (DMSO-d ) d； 2.78 - 2.92 (2H， m)， 3.18 - 3.37 (3H， m)， 3.55 (1H， dd， J =
10.0, 4.4 Hz), 3.79 - 3.92 (4H， m)， 4.08 - 4.18 (1H， m)， 6.88 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.12 - 7.29 (6H， m)， 7.30 - 7.36 (1H， m)， 7.48 (1H， s)， 9.65 - 9.70 (1H， m)， 9.72 - 9.95 (1H， m).
[0065] 実施例 16
2_{3- [(トリフルォロメチノレ)チォ]フエ二ノレ }へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_ オン塩酸塩
3- [(トリフルォロメチノレ)チォ]フエ二ルイソシァネートと 3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン -1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例 1と同様にして、 目的物を合成した。
(1) 3- (ヒドロキシメチル) -4-({3_ [(トリフルォロメチル)チォ]フエ二ル}力ルバモイル)ピぺ ラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチノレ Ή-NMR (CDC1 ) d； 1.46 (9H， s)， 2.96—3. 18 (2H， m)， 3.20 (1H， dd， J = 14.0, 4.4 H z)， 3.67 - 3.91 (4H， m)， 3.96 - 4. 14 (2H， m)， 7.23 - 7.36 (2H， m)， 7.43 ( 1H， d， J = 7.2 Hz), 7.60 (1H， s)， 7.62 - 7.99 (1H， m).
(2) 3-ォキソ-2-{3-[(トリフルォロメチノレ)チォ]フェニル}へキサヒドロィミダゾ[1，5_&]ピラ ジン- 7(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
:H-NMR (CDC1 ) d； 1.49 (9H， s)， 2.60 - 3.01 (3H， m)， 3.45 (1H， dd， J = 9.2, 5.6 H z)， 3.61-3.79 (1H， m)， 3.88 - 3.98 (2H， m)， 4.00 - 4.40 (2H， m)， 7.28 - 7.39 (2H， m ),7.71 - 7.82 (2H， m).
(3) 2-{3_ [(トリフルォロメチノレ)チォ]フエ二ノレ }へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2 H)-オン塩酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) d； 2.81 - 2.96 (2H， m)， 3. 17 - 3.26 (3H， m)， 3.56 -3.62 (1H， m)， 3.80 - 3.87 (1H， m)， 3.96 (1H， t， J = 9.2 Hz), 4.06 -4. 15 (1H， m)， 7.30 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.46 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.57 (1H， dd， J = 8.4, 1.2 Hz), 8.06 (1H， s)，9. 55 (2H， br s).
実施例 1 7
3_(3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 2(3H)_ィル)安息香酸ェチル塩酸塩 3- (エトキシカルボニル)フエ二ルイソシァネートと 3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1- カルボン酸 tert-ブチルから実施例 1と同様にして、 目的物を合成した。
( 1 ) 4-{[3_ (エトキシカルボ二ノレ)フエ二ノレ]力ルバモイル}-3_ (ヒドロキシメチノレ)ピペラジ ン - 1-カルボン酸 tert-ブチル
:H-NMR (CDC1 ) d； 1.37 (3H， t, J = 7.0 Ηζ)，1 ·46 (9H， s)， 3.02 - 3. 13 (2H， m)， 3. 1
8 (1H, dd， J = 14.0, 4.4 Hz), 3.68 - 3.91 (4H， m)， 3.97 - 4. 15 (2H， m)， 4.34 (2H， q, J = 7.2 Hz), 7.33 ( 1H， t， J = 8.0 Hz), 7.62 (1H， dd， J = 8.0, 1.2 Hz), 7.66 ( 1H， dd， J = 6.8, 1.2 Hz), 7.80 (1H， s)， 7.83 - 7.92 (1H， m).
(2) 2-[3_ (エトキシカルボニル)フエニル] -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン -7( 1H)_カルボン酸 tert-ブチル
'H-NMR (CDC1 ) d； 1.39 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.48 (9H， s)， 2.62 - 2.90 (2H， m)， 2.9
1 - 3.01 (1H， m)， 3.49 (1H， dd， J = 9.2, 5.2 Hz), 3.71 - 3.78 (1H， m)， 3.89 - 4.00 ( 2H， m)， 4.37 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.01 - 4.32 (2H， m)， 7.40 (1H， t, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.90 (1H， s)， 8.07 (1H， d， J = 7.6 Hz).
(3) 3_(3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 2(3H)_ィル)安息香酸ェチル塩 酸塩
:H-NMR (DMSO-d ) d； 1.30 (3H， t, J = 7.0 Hz), 2.85 - 2.98 (2H， m)， 3.20 - 3.30
(3H， m)， 3.64 (1H， dd， J = 9.6, 4.4 Hz), 3.83 - 3.90 (1H， m)， 4.02 (1H， t, J = 9.2 H z)， 4.10 - 4.18 (1H， m)， 4.30 (2H， q, J = 6.8 Hz), 7.48 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.60 (1 H， d， J = 7.6 Hz), 7.74 - 7.78 (1H， m)， 8.19 (1H， s)， 9.56 - 9.85 (2H， m).
実施例 18
2-(2，3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_ オントリフルォロ酢酸塩
5-イソシアナト -2,3-ジヒドロ- 1-ベンゾフランと 3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-力 ルボン酸 tert-ブチルから実施例 1と同様にして、合成し最終目的物は、分取高速液 体クロマトグラフィー（HPLC ;カラム： Fuji C18 (300x25);波長 220匪;移動層： Aァ セトニトリル（0.1%トリフルォロ酢酸含有)； B水（0.1%トリフルォロ酢酸含有)；流速： 25 mL/min)で精製した。
(1) 4-[(2，3-ジヒドロ- 1-ベンゾフラン- 5-ィル)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺ ラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチノレ
'H-NMR (CDC1 ) d ； 1.38 (9H， s)， 2.82 - 3.12 (5H， m)， 3.54 - 3.61 (1H， m)， 3.62 -
3.94 (4H， m)， 3.95 - 4.09 (1H， m)， 4.46 (2H， t, J = 17.2 Hz), 6.60 (1H， d, J = 8.4 Hz), 6.79 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.16 (1H， s)， 7.20 - 7.31 (1H， m).
(2) 2-(2，3-ジヒドロ-1-べンゾフラン-5-ィル)-3-ォキソへキサヒドロィミダゾ[1，5_&]ピラ ジン- 7(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
:H-NMR (CDC1 ) d ； 1.48 (9H， s)， 2.60 - 2.99 (3H， m)， 3.14 - 3.24 (2H， m)， 3.38 (1
H， dd， J = 9.2, 5.2 Hz), 3.62 - 3.75 (1H， m)， 3.83 - 3.92 (2H， m)， 4.00 - 4.30 (2H， m)， 4.51 - 4.58 (2H， m)， 6.73 (1H， d, J = 8.4 Hz), 6.96 - 7.04 (1H， m),7.53 (1H， s).
(3) 2-(2，3-ジヒドロ-1-べンゾフラン-5-ィル)へキサヒドロィミダゾ[1，5-&]ピラジン_3(2 H)-オントリフルォロ酢酸塩 Ή-NMR (DMSO-d ) d； 2.86 - 2.95 (2H， m)， 3.13 - 3.20 (3H， m)， 3.21 -3.29 (1H， m)， 3.49 - 3.55 (1H， m)， 3.82 - 3.91 (2H， m)， 3.97 - 4.06 (2H， m)， 4.49 (2H， t， J = 8.6 Hz), 6.79 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.16 (1H， d， J = 8.8 Hz), 7.44 (1H， s)，9.37 (2H， br s).
実施例 19
2-(2，3-ジヒドロ- 1H-インデン -5-ィル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_ォ ントリフルォロ酢酸塩
5-イソシアナト -2,3-ジヒドロ- 1H-インデンと 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カル ボン酸 tert-ブチルから実施例 1と同様にして、合成し最終目的物は、分取高速液体 クロマトグラフィー（HPLC ;カラム： Fuji C18 (300x25);波長 220 nm;移動層： Aァセト 二トリル（0.1%トリフルォロ酢酸含有)； B水（0.1%トリフルォロ酢酸含有)；流速： 25 m L/min)で精製した。
(1) 4-[(2，3-ジヒドロ- -ィンデン-5-ィル)カルバモィル]-3-(ヒドロキシメチノレ)ピぺラ ジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
'H-NMR (CDC1 ) d； 1.47 (9H， s)， 2.00 - 2.10 (2H， m)， 2.82 - 2.91 (4H， m)， 2.91 -
3.12 (2H， m)， 3.15 (1H， dd， J = 14.0, 4.4 Hz), 3.62 - 4.12 (6H， m)， 6.98 (1H， dd， J = 8.0, 1.2 Hz), 7.10 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.21 (1H， s)， 7.31 - 7.56 (1H， m).
(2) 2-(2，3-ジヒドロ- -ィンデン-5-ィル)-3-ォキソへキサヒドロィミダゾ[1，5_&]ピラジ ン -7(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
:H-NMR (CDC1 ) d； 1.49 (9H， s)， 2.02 - 2.10 (2H， m)， 2.60 - 2.76 (1H， m)， 2.79 -
3.00 (6H， m)， 3.38 - 3.45 (1H， m)， 3.66 - 3.75 (1H， m)， 3.91 (2H， t， J = 9.2 Hz), 4. 00 - 4.30 (2H， m)， 7.16 - 7.25 (2H， m),7.47 (1H， s).
(3) 2-(2，3-ジヒドロ- -ィンデン-5-ィル)へキサヒドロィミダゾ[1，5-&]ピラジン-3(2 - オントリフルォロ酢酸塩
:H-NMR (DMSO-d ) d； 1.96 - 2.02 (2H， m)， 2.77 - 2.85 (4H， m)， 2.86 -2.96 (2H， m)， 3.17 - 3.28 (2H， m)， 3.55 (1H， dd， J = 9.6, 4.0 Hz), 3.83 - 3.95 (2H， m)， 4.01 - 4.08 (2H， m)， 7.15 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.28 (1H， dd， J = 8.0, 1.6 Hz), 7.41 (1H， s)， 9.41 (2H， br s). [0069] 実施例 20
2-[3-(1Η-ピロール- 1-ィル)フエ二ノレ]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_ォ ントリフルォロ酢酸塩
1-(3_イソシアナトフェニノレ) -1H-ピロールと 3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カル ボン酸 tert-ブチルから実施例 1と同様にして合成し、最終目的物は、分取高速液体 クロマトグラフィー（HPLC ;カラム： Fuji C18 (300x25);波長 220 nm;移動層： Aァセト 二トリル（0.1% トリフルォロ酢酸含有)； B水（0.1% トリフルォロ酢酸含有)；流速： 25 m L/min)で精製した。
(1) 3- (ヒドロキシメチル) -4-{[3-(1Η-ピロール- 1-ィノレ)フエ二ノレ]力ルバモイノレ }ピペラ ジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
'H-NMR (CDC1： d； 1.46 (9H, s)， 3.00 - 3.12 (2H, m)， 3.19 (1H， dd， J = 13.8, 4.5
Hz), 3.63 - 3.86 (4H， m)， 3.97 - 4.13 (2H， m)， 6.32 (2H， t， J = 2.1 Hz), 6.98 - 7.09 (4H， m)， 7.22 - 7.29 (1H， m)， 7.44 (1H， s)， 7.82 - 8.01 (1H， m).
(2) 3-ォキソ-2-[3-( _ピロール_1-ィル)フェニノレ]へキサヒドロィミダゾ[1，5-&]ピラジ ン -7(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
'H-NMR (CDCl ) d； 1.49 (9H， s)， 2.61 - 2.89 (2H， m)， 2.91 - 2.99 (1H， m)， 3.46 (1
H， dd， J = 9.2, 5.2 Hz), 3.70 - 3.79 (1H， m)， 3.89 - 3.98 (2H， m)， 4.02 - 4.34 (2H， m)， 6.33 (2H， t， J = 2.2 Hz), 7.06 - 7.12 (3H， m)， 7.25 - 7.30 (1H， m)， 7.36 (1H， t， J = 8.2 Hz), 7.80 (1H， s).
(3) 2-[3-(lH -ピロール- 1-ィル)フエ二ノレ]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_ オントリフルォロ酢酸塩
:H-NMR (DMSO-d ) d； 2.88 - 3.02 (2H， m)， 3.17 - 3.32 (2H， m)， 3.38 - 3.44 (1H， m)， 3.63 - 3.72 (1H， m)， 3.90 (1H， dd， J = 13.6, 3.6 Hz), 4.01 - 4.11 (2H， m)， 6.26 (2H， t， J = 2.2 Hz), 7.19 - 7.22 (1H， m)， 7.30 (2H， t， J = 2.2 Hz), 7.73 (1H， t, J = 3. 6 Hz), 7.37 - 7.45 (2H， m)， 9.32 (2H， br s，).
[0070] 実施例 21
2-(l-ベンゾチェン- 5-ィノレ)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オントリフルォ 口酢酸塩 5-イソシアナト -1-ベンゾチォフェンと 3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例 1と同様にして合成し、最終目的物は、分取高速液体クロマト グラフィー（HPLC ;カラム： Fuji C18 (300x25);波長 220 nm;移動層： Aァセトニトリル (0.1%トリフルォロ酢酸含有)； B水（0.1%トリフルォロ酢酸含有)；流速： 25 mL/min) で精製した。
(1) 4-[(1-ベンゾチェン- 5-ィル)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-力 ノレボン酸 tert-ブチル
'H-NMR (CDC1 ) d； 1.43 (9H， s)， 2.91 - 3.08 (2H， m)， 3.13 (1H， dd， J = 14.0, 4.4
Hz), 3.54 - 3.80 (4H， m)， 3.92 - 4.11 (2H， m)， 7.12 - 7.21 (2H， m)， 7.40 (1H， d， J = 5.2 Hz), 7.70 (1H， d， J = 8.4 Hz), 7.79 (1H， s),7.79 (1H， br s，).
(2) 2-(l-ベンゾチェン- 5-ィル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_ カルボン酸 tert-ブチル
'H-NMR (CDC1 ) d； 1.49 (9H， s)， 2.65 - 3.02 (3H， m)， 3.51 (1H， dd， J = 9.2, 5.2 H z)， 3.71 - 3.80 (1H， m)， 3.91 - 4.02 (2H， m)， 4.03 - 4.35 (2H， m)， 7.28 (1H， d， J = 5.6 Hz), 7.44 (1H， d， J = 5.2 Hz), 7.69 (1H， dd， J = 8.8, 1.6 Hz), 7.87 (1H， d, J = 2. 0 Hz), 7.81 (1H， d， J = 8.8 Hz).
(3) 2-(l-ベンゾチェン- 5-ィル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オントリフ ルォロ酢酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) d； 2.90 - 3.02 (2H， m)， 3.18 - 3.30 (2H， m)， 3.37 - 3.43 (1H， m)， 3.64 - 3.70 (1H， m)， 3.91 (1H， dd， J = 14.0, 3.6 Hz), 4.00 - 4.12 (2H， m)， 7.40 (1H， d， J = 5.6 Hz), 7.72 - 7.77 (2H， m)， 7.88 - 7.95 (2H， m),9.35 (2H， br s，). 実施例 22
2- (ビフエニル -3-ィル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オントリフルォロ酢 酸塩
(1) 2- (ビフエニル -3-ィル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カル ボン酸 tert-ブチノレ
2-(3_ブロモフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボ ン酸 tert-ブチル (400 mg， 1.00 mmol)、フエニルボロン酸（148 mg， 1.20 mmol)、炭酸 カリウム（415 mg， 3.00 mmol)、ビス (トリフエニルホスフィン)パラジウム (Π)ジクロライド (3 5.1 mg， 0.05mmol)、 1，4-ジォキサン (4 ml)および水（4 ml)の混合液を 110。じで 5時 間、窒素雰囲気下攪拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1: 1)で精製し、 目的物 316 mg (7 9.0%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) d； 1.43 (9H， s)， 2.55 - 2.97 (3H， m)， 3.44 (1H， dd， J = 9.2, 5.2 H z)， 3.66 - 3.74 (1H， m)， 3.89 - 3.97 (2H， m)， 3.98 - 4.31 (2H， m)， 7.21 - 7.41 (4H， m)， 7.47 - 7.51 (1H， m)， 7.53 - 7.57 (2H， m)， 7.58 - 7.65 (1H， m),7.75 (1H， s). (2) 2- (ビフエニル -3-ィノレ)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オントリフルォ 口酢酸塩
2- (ビフエニル -3-ィル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボ ン酸 tert-ブチルから、実施例 3の（3)と同様にして合成し、最終目的物は、分取高 速液体クロマトグラフィー（HPLC ;カラム： Fuji C18 (300x25);波長 220 nm;移動層： Aァセトニトリル（0.1%トリフルォロ酢酸含有)； B水（0.1%トリフルォロ酢酸含有)；流 速： 25 mL/min)で精製した。
'H-NMR (DMSO-d ) d； 2.98 - 3.10 (2H， m)， 3.26 - 3.38 (2H， m)， 3.46 -3.52 (1H， m)， 3.76 - 3.81 (1H， m)， 3.99 (1H， dd， J = 13.6, 3.6 Hz), 4.11 - 4.20 (2H， m)， 7.37 - 7.56 (5H， m)， 7.66 (1H， dd， J = 8.4, 1.6 Hz), 7.69 - 7.72 (2H， m)， 7.91 (1H， d， J = 2.0 Hz), 9.38 (2H， br s).
実施例 23
2-(4-フルォ口- 3-メチルフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩 酸塩
4-フルォ口- 3-メチルフエ二ルイソシァネートと 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-力 ルボン酸 tert-ブチルから実施例 1と同様にして、 目的物を合成した。
(1) 4-[(4-フルォ口- 3-メチルフエニル)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン -1-力ノレボン酸 tert-ブチノレ
'H-NMR (CDC1 ) d； 1.39 (9H， s)， 2.14 (3H， s)， 2.85 - 3.14 (2H， m)， 3.07 (1H， dd， J = 14.0, 4.8 Hz), 3.51 - 3.60 (1H， m)， 3.61 - 3.69 (1H， m)， 3.70 - 3.78 (1H， m)， 3. 79 - 3.92 (2H， m)， 3.93 - 4.00 (1H， m)， 6.81 - 6.86 (1H， m)， 6.94 - 7.00 (1H， m)， 7.02 - 7.07 (1H， m)， 7.39 - 7.65 (1H， m).
(2) 2-(4-フルォ口- 3-メチルフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7 (1H)-カルボン酸 tert-ブチノレ
:H-NMR (CDC1 ) d； 1.48 (9H， s)， 2.27 (3H， s)， 2.62 - 2.87 (2H， m)， 2.88 - 2.98 (1
H， m)， 3.36 - 3.43 (1H， m)， 3.65 - 3.74 (1H， m)， 3.84 - 3.94 (2H， m)， 3.95 - 4.31 ( 2H， m)， 6.88 - 6.99 (1H， m)， 7.22 - 7.38 (1H， m)， 7.35 - 7.42 (1H， m).
(3) 2-(4-フルォ口- 3-メチルフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_ォ ン塩酸塩
'H-NMR (DMSO-d ) d； 2.20 (3H， s)， 2.79 - 2.94 (2H， m)， 3.18 - 3.28 (2H， m)， 3.5
5 (1H， dd， J = 9.2, 4.0 Hz), 3.78 - 3.87 (1H， m)， 3.95 (1H， t， J = 9.8 Hz), 4.06 - 4. 14 (2H， m)， 7.09 (1H， t， J = 8.8 Hz), 7.34 - 7.43 (2H， m),9.60 (2H， br s，).
実施例 24
2_[3- (メチルチオ)フエニル]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
3- (メチルチオ)フエ二ルイソシァネートと 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチルから実施例 1と同様にして、 目的物を合成した。
(1) 3- (ヒドロキシメチル) -4-{[3_ (メチルチオ)フエニル]力ルバモイル}ピペラジン- 1-力 ノレボン酸 tert-ブチル
:H-NMR (CDC1 ) d； 1.47 (9H， s)， 2.46 (3H， s)， 2.90 - 3.12 (2H， m)， 3.16 (1H， dd，
J = 14.0, 4.4 Hz), 3.59 - 3.81 (3H， m)， 3.92 - 4.14 (3H， m)， 6.89 (1H， d， J = 8.0 Hz )， 7.00 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.16 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.25 (1H， s)， 7.62 - 7.95 (1H， m).
(2) 2-[3_ (メチルチオ)フエニル] -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_ カルボン酸 tert-ブチル
:H-NMR (CDC1 ) d； 1.48 (9H， s)， 2.49 (3H， s)， 2.54 - 2.87 (2H， m)， 2.88 - 3.00 (1
H， m)， 3.37 - 3.44 (1H， m)， 3.66 - 3.76 (1H， m)， 3.84 -3.94 (2H， m)， 3.94 - 4.35 (2 H， m)， 6.48 - 6.95 (1H， m)， 7.17 - 7.28 (2H， m)， 7.58 (1H， s). (3) 2-[3_ (メチルチオ)フエニル]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸 塩
:H-NMR (DMSO-d ) d； 2.44 (3H， s)， 2.81 - 2.94 (2H， m)， 3.18 - 3.29 (2H， m)， 3
.55 - 3.62 (1H， m)， 3.78 - 3.88 (1H， m)， 3.96 (1H， t， J = 9.2 Hz), 4.06 -4.15 (2H， m)， 6.86 - 6.94 (1H， m)， 7.21 - 7.28 (2H， m)， 7.51 (1H， s),9.58 (2H， br s).
[0074] 実施例 25
2-(3_フエノキシフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
3-フエノキシフエ二ルイソシァネートと 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例 1と同様にして、 目的物を合成した。
(1) 3- (ヒドロキシメチル) -4-[(3-フエノキシフエ二ノレ)力ルバモイノレ]ピぺラジン- 1-カル ボン酸 tert-ブチノレ
'H-NMR (CDC1 ) d； 1.45 (9H， s)， 2.91 - 3.10 (2H， m)， 3.11—3.19 (1H， m)， 3.58— 3·
85 (4H， m)， 3.91 - 4.00 (1H， m)， 4.02 -4.10 (1H， m)， 6.64 (1H， d, J = 8.0 Hz), 6.92 - 7.03 (4H， m)， 7.08 (1H， t， J = 7.2 Hz), 7.20 (1H， t， J = 8.0 Hz), 7.28 - 7.35 (2H， m)， 7.65 - 7.90 (1H， m).
(2) 3-ォキソ-2-(3-フェノキシフェニル)へキサヒドロィミダゾ[1，5-&]ピラジン_7(1 -カ ノレボン酸 tert-ブチル
'H-NMR (CDCl ) d； 1.48 (9H， s)， 2.57 - 2.84 (2H， m)， 2.85 - 2.97 (1H， m)， 3.35 -
3.41 (1H， m)， 3.65 - 3.74 (1H， m)， 3.83 - 3.94 (2H， m)， 3.96 - 4.32 (2H， m)， 6.67 ( 1H， d， J = 7.6 Hz), 7.04 (2H， d， J = 8.0 Hz), 7.09 (1H， t， J = 7.4 Hz), 7.20 - 7.38 (5 H， m).
(3) 2-(3_フエノキシフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩 :H-NMR (DMSO-d ) d； 2.82- 2.95 (2H， m)， 3.19- 3.29 (3H， m)， 3.54 -3.60 (1H， m
)， 3.81- 3.88 (1H， m)， 3.95 (1H， t， J = 9.2 Hz), 4.07 - 4.16 (1H， m)， 6.65 (1H， dd， J = 8.0, 2.0 Hz), 6.99 (2H， d， J = 7.6 Hz), 7.13 (1H， t， J = 7.4 Hz), 7.18 (1H， dd， J = 8.0, 1.2 Hz), 7.30-7.45 (4H， m),9.59 (2H， br s).
[0075] 実施例 26
2-(3，4-ジフルオロフェニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩 3,4-ジフルオロフェニルイソシァネートと 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチルから実施例 1と同様にして、 目的物を合成した。
( 1 ) 4-[(3，4-ジフルオロフェニノレ)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-力 ノレボン酸 tert-ブチル
:H-NMR (CDC1 ) d； 1.34 (9H， s)， 2.82 - 3.10 (3H， m)， 3.44 - 3.65 (2H， m)， 3.69 -
3.84 (2H， m)， 3.89 - 4.13 (2H， m)， 6.82 - 6.95 (2H， m)， 7.26 - 7.38 (1H， m),8.34 ( 1H， br s，).
(2) 2-(3，4-ジフルォロフェニル)-3-ォキソへキサヒドロィミダゾ[1，5-&]ピラジン_7(1 - カルボン酸 tert-ブチル
'H-NMR (CDCl ) d； 1.48 (9H， s)， 2.55- 2.87 (2H， m)， 2.88—2.98 (1H， m)， 3.33 -3.4
1 (1H， m)， 3.66 - 3.77 (1H， m)， 3.81 - 3.95 (2H， m)， 3.98 - 4.40 (2H， m)， 7.04 - 7. 12 (2H， m)，7.60 (1H， dd， J = 11.6, 6.8 Hz).
(3) 2-(3，4-ジフルォロフェニル)へキサヒドロィミダゾ[1，5-&]ピラジン_3(2 -ォン塩酸 塩
'H-NMR (DMSO-d ) d； 2.82 - 2.96 (2H， m)， 3.20 - 3.30 (3H， m)， 3.58 (1H， dd， J =
9.6, 4.4 Hz), 3.81- 3.90 (1H， m)， 3.96 (1H， t， J = 9.2 Hz), 4.09 - 4. 18 (1H， m)， 7.2 0 - 7.28 (1H， m)， 7.36 - 7.45 (1H， m)， 7.69 - 7.78 (1H， m),9.66 (2H， br s).
実施例 27
2-[3_ (ジェチルァミノ)フエニル]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸 塩
( 1 ) 2-[3_ (ジェチルァミノ)フエニル] -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1 H)-カルボン酸 tert-ブチノレ
2-(3_ブロモフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボ ン酸 tert-ブチル (200 mg, 0.510 mmol),ジェチノレアミン (44.0 mg, 0.610 mmol),ナト リウム tert-ブトキシド（59.0 mg, 0.610 mmol), 2-ジシクロへキシルホスフイノ- 2 '，4 '，6 ' -トリイソプロピルビフエニル（X-phos) (7.00 mg, 0.0200 mmol),ビス (ジベンジリデン アセトン)パラジウム（0) (6.00 mg, 0.0100 mmol)および、トルエン（6 ml)の混合液を 90 °Cで 12時間、窒素雰囲気下攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1: 1)で精製し、 目的物 160 mg (82.0%)を 油状物として得た。
:H-NMR (CDC1 ) d； 1.10 (6H， t, J = 7.0 Hz), 1.41 (9H， s)， 2.51 - 2.92 (3H， m)， 3.2
9 (4H， q, J = 7.0 Hz), 3.32 - 3.39 (1H， m)， 3.57 - 3.67 (1H， m)， 3.80 - 3.89 (2H， m) ， 3.91 - 4.29 (2H， m)， 6.33 (1H， dd， J = 8.4, 2.6 Hz), 6.42 (1H， dd， J = 8.0, 1.2 Hz )， 7.07 (1H， t， J = 8.2 Hz), 7.24 (1H， s).
(2) 2-[3_ (ジェチルァミノ)フエ二ノレ]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン 塩酸塩
2-[3_ (ジェチルァミノ)フエニル] -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H) -カルボン酸 tert-ブチルから、実施例 3の（3)と同様にして、 目的物を合成した。
'H-NMR (DMSO-d ) d； 1.02 (6H， t, J = 7.1 Hz), 2.78 -3.03 (2H， m)， 3.18 -3.53 (7
H， m)， 3.80 -3.90 (1H， m)， 3.91-4.05 (1H， m)， 4.11-4.26 (2H， m)， 7.32 -7.58 (2H， m)， 7.60 - 7.80 (1H， m)， 7.85 - 8.02 (1H， m)， 9.72 - 10.07 (1H， m)， 12.70 - 13.10 ( 1H， m).
[0077] 実施例 28
2-ベンジルへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
ベンジルイソシァネートと 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル 力 実施例 1と同様にして、 目的物を合成した。
'H-NMR (D O) δ 3.12 - 3.21 (4H， m)， 3.51 - 3.71 (3H， m)， 4.02 - 4.11 (1H， m)， 4 .45 - 4.53 (2H， m)， 4.67 (2H， br s)， 4.95 - 4.99 (1H， m)， 7.28 - 7.37 (5H， m).
[0078] 実施例 29
2-(2，3-ジクロロフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
2,3-ジクロロフエ二ルイソシァネートと 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例 1と同様にして、 目的物を合成した。
:H-NMR (D O) δ 2.99 - 3.60 (5H， m)， 3.75 - 3.99 (2H， m)， 4.18 (2H， br s)， 4.67 ( 2H， br s)， 7.25 - 7.27 (2H， m)， 7.45 - 7.55 (1H， m).
[0079] 実施例 30
2-(2，3，4-トリフルオロフェニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸 塩
2,3,4-トリフルオロフェニルイソシァネートと 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボ ン酸 tert-ブチルから実施例 1と同様にして、 目的物を合成した。
:H-NMR (D O) δ 3.00 - 3.60 (5H， m)， 3.85 - 3.99 (2H， m)， 4.20 (2H， br s)， 4.67 ( 2H， br s)， 7.00 - 7.11 (2H， m).
[0080] 実施例 31
2-(2，3-ジメチルフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン 塩酸塩 2,3-ジメチルフエ二ルイソシァネートと 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例 1と同様にして、 目的物を合成した。
'H-NMR (D O) δ 2.03 (3H， s)， 2.20 (3H， s)， 3.01 - 3.11 (2H， m)， 3.16 - 3.52 (4H， m)， 3.84 - 3.93 (2H， m)， 4.18 (1H， br s)， 4.69 (2H， br s)， 6.99 - 7.02 (1H， m)， 7.10 - 7.17 (2H， m).
[0081] 実施例 32
2-(4-メチル -2-チェニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
2-イソシアナト -4-メチルチオフェンと 3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例 1と同様にして、 目的物を合成した。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.11 (3H， s)， 2.88 - 2.95 (2H， m)， 3.21 - 3.38 (3H， m)， 3.5
1 - 3.55 (1H， m)， 3.80 - 3.95 (2H， m)， 4.20 (1H， br s)， 6.19 (1H， s)， 6.50 (1H， s)， 9. 70 (2H， br s).
[0082] 実施例 33
2- [5_メチル -2- (トリフルォロメチル) -3-フリル]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2 H)-オン塩酸塩
3-イソシアナト -5-メチル -2- (トリフルォロメチル)フランと 3- (ヒドロキシメチル)ピペラ ジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルから実施例 1と同様にして、 目的物を合成した。
(1) 3- (ヒドロキシメチル) -4-{[5_メチル -2- (トリフルォロメチル)フラン- 3-ィル]カルバモ イノレ}ピペラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチノレ
:H NMR (CDCl ) δ； 1.39 (9Η， s)， 2.21 (3Η， s)， 2.72-3.17 (4Η， m)， 3.41-4.02 (6Η， m)， 6.58 (1Η， s)， 7.65—7.81 (1Η， m). (2) 2-[5_メチル -2- (トリフルォロメチル)フラン- 3-ィル] -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [ l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
:H NMR (CDC1 ) δ； 1.41 (9H， s)， 2.23 (3H， s)， 2.51—2.94 (3H， m)， 3.24-3.32 (1H， m)， 3.60-3.70 (1H， m)， 3.72-3.86 (2H， m)， 3.90-4.25 (2H， m)， 6.46 (1H， s).
(3) 2-[5_メチル -2- (トリフルォロメチル) -3-フリル]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン -3(2H)_オン塩酸塩
'H-NMR (D O) δ 2.03 (3H， s)， 3.01 - 3.08 (2H， m)， 3.11 - 3.56 (4H， m)， 3.94 - 3 .98 (2H， m)， 4.20 (1H， br s)， 4.74 (2H， br s)， 6.26 (1H， s).
[0083] 実施例 34
2-(2-チェニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オントリフルォロ酢酸塩
2-イソシアナトチォフェンと 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチ ノレから実施例 1と同様にして、合成し最終目的物は、分取高速液体クロマトグラフィー (HPLC ;カラム: Fuji C18 (300x25);波長 220匪;移動層： Aァセトニトリル (0.1%トリ フルォロ酢酸含有)； B水（0.1%トリフルォロ酢酸含有)；流速： 25 mL/min)で精製し た。
'H-NMR (D O) δ 2.32 - 2.59 (2H， m)， 2.76 - 3.00 (3H， m)， 3.39 - 3.42 (1H， m)， 3 .61 - 3.90 (3H， m)， 4.77 (2H， br s)， 6.36 - 6.37 (1H， m)， 6.80 - 6.90 (1H， m)， 7.10 - 7.15 (1H， m).
[0084] 実施例 35
2-(3_チェニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
3-イソシアナトチォフェンと 3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチ ノレから実施例 1と同様にして、 目的物を合成した。
:H-NMR (D O) δ 2.89 - 2.96 (2H， m)， 3.16 - 3.50 (4H， m)， 3.86 - 4.00 (2H， m)， 4 .03 (1H， br s)， 4.69 (2H， br s)， 6.91(1H, s)， 7.22 (1H， d， J = 0.4 Hz), 7.33 (1H， d，J = 0.4 Hz).
[0085] 実施例 36
2-(3，5-ジメチルイソォキサゾール -4-ィル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H) -オン塩酸塩 4-イソシアナト -3,5-ジメチルイソォキサゾールと 3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-力 ルボン酸 tert-ブチルから実施例 1と同様にして、 目的物を合成した。
:H-NMR (D O) δ 2.06 (3H， s)， 2.21 (3H， s)， 2.98 - 3.50 (6H， m)， 3.81 - 3.92 (2H， m)， 4.16 (1H， br s)， 4.69 (2H， br s).
実施例 37
2-(2-ェチルフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
(1) 4-[(2-ェチルフエニル)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボ ン酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（357 mg， 1.65 mmol)の テトラヒドロフラン溶液（10 ml)に氷冷下、 2-ェチルフエ二ルイソシァネート（0.212 ml, 1.5 mmol)を加え、 1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1〜； 1 : 2)で精製し、 目的物 545 mg (100 %)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.20 (3H， t， J = 7.5 Hz), 1.47 (9H， s)， 2.55 (2H， q, J = 7.5 Hz)
， 2.90 - 3.30 (4H， m)， 3.57 - 4.18 (5H， m)， 6.99 - 7.08 (1H， m)， 7.10 - 7.23 (3H， m )， 7.52 - 7.61 (1H， m).
(2) 2-(2-ェチルフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カル ボン酸 tert-ブチノレ
4- [(2-ェチルフエニル)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチル (490 mg， 1.4 mmol)および 1，8_ジァザビシクロ [5·4·0]_7-ゥンデセン（1· 6 ml, 10.8 mmol)のジクロロメタン溶液（10 ml)に氷冷下、メタンスルホユルクロリド（0.2 62 ml, 3.4 mmol)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタン で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化アンモユウム溶液およ び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9： 1〜2： 1)で精 製し、 目的物 421mg (90%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.23 (3H， t， J = 7.5 Hz), 1.49 (9H， s)， 2.64 (2H， q, J = 7.5 Hz)
， 2.71 - 3.03 (3H， m)， 3.25 - 3.38 (1H， m)， 3.66 - 4.31 (5H， m)， 7.10 - 7.34 (4H， m (3) 2-(2-ェチルフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
2- (2-ェチルフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボ ン酸 tert-ブチル（337 mg， 0.98 mmol)に 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶液（10 ml) を加え、室温で 1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸ェチルで洗浄し、 目的物 250 mg (91%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 1.15 (3H， t， J = 7.5 Hz), 2.56 (2H， q, J = 7.5 Hz), 2.78 - 3
.02 (2H， m)， 3.17 - 3.47 (4H， m)， 3.73 - 3.87 (2H， m)， 4.06 - 4.21 (1H， m)， 7.15 - 7.36 (4H， m) 9.67 (2H， br s).
実施例 38
2-(4-ェチルフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
(1) 4-[(4-ェチルフエニル)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボ ン酸 tert-ブチノレ
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（324 mg, 1.50 mmol)の テトラヒドロフラン溶液（10 ml)に氷冷下、 4-ェチルフエ二ルイソシァネート（0.216 ml, 1.5 mmol)を加え、 3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をへキサンと酢酸ェチ ルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 487 mg (87%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.20 (3H， t， J = 7.6 Hz), 1.46 (9H， s)， 2.59 (2H， q, J = 7.6 Hz)
， 2.96 - 3.38 (4H， m)， 3.61 - 4.16 (6H， m)， 7.05 - 7.23 (4H， m)， 7.40 (1H， br s).
(2) 2-(4-ェチルフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カル ボン酸 tert-ブチノレ
4- [(4-ェチルフエニル)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチル (430 mg, 1.2 mmol)および 1，8_ジァザビシクロ [5·4·0]_7-ゥンデセン（1· 4 ml, 9.5 mmol)のジクロロメタン溶液（10 ml)に氷冷下、メタンスルホユルクロリド（0.22 9 ml, 3.0 mmol)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化アンモユウム溶液および 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9： 1〜2： 1)で精製 し、 目的物 339mg (83%)を油状物として得た。へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から 再結晶し、 目的物を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.21 (3H， t， J = 7.6 Hz), 1.49 (9H， s)， 2.53 - 3.03 (5H， m)， 3.
42 (1H， dd， J = 9.2, 5.1 Hz), 3.64 - 3.78 (1H， m)， 3.84 - 4.35 (4H， m)， 7.12 - 7.20 (2H， m)， 7.41 - 7.48 (2H， m).
(3) 2-(4-ェチルフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
2-(4-ェチルフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボ ン酸 tert-ブチル（280 mg， 0.81 mmol)に 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶液（10 ml) を加え、室温で 1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸ェチルで洗浄し、 目的物 200 mg (88%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 1.15 (3H， t, J = 7.6 Hz), 2.46 - 2.62 (2H， m)， 2.80 - 3.00 (
2H， m)， 3.17 - 3.43 (3H， m)， 3.57 (1H， dd， J = 9.7, 4.4 Hz), 3.80 - 4.01 (2H， m)， 4.
06 - 4.20 (1H， m)， 7.13 - 7.21 (2H， m)， 7.41 - 7.50 (2H， m)， 9.47 - 9.97 (2H， m). 実施例 39
2_[3- (メチルスルホニル)フエニル]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩 酸塩
(1) 2-[3_ (メチルスルホニル)フエニル] -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
2_[3- (メチルチオ)フエニル] -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_力 ルボン酸 tert-ブチル（350 mg, 0.96 mmol)の酢酸ェチル溶液（10 ml)に、室温でメタ クロ口過安息香酸（65%, 512 mg, 1.92 mmol)を加え、 2時間攪拌した。反応液を水に 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびチォ硫 酸ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 減圧下留去し、残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 329 mg (86%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.49 (9H， s)， 2.59 - 3.04 (3H， m)， 3.06 (3H， s)， 3.50 (1H， dd，
J = 9.1, 5.3 Hz), 3.72 - 3.85 (1H， m)， 3.88 - 4.43 (4H， m)， 7.49 - 7.63 (2H， m)， 7.8
7 - 7.93 (1H， m)， 8.04 - 8.13 (1H， m). (2) 2-[3_ (メチルスルホニル)フエ二ノレ]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_ォ ン塩酸塩
2_[3- (メチルスルホニノレ)フエニル] -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7( 1H)-カルボン酸 tert-ブチノレ（280 mg， 0.71 mmol)に 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶 液（10 ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。析出した結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 目 的物 206 mg (88%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.83 - 3.03 (2H， m)， 3.20 (3H， s)， 3.22 - 3.46 (3H， m)， 3.6
8 (1H, dd， J = 9.5, 4.2 Hz), 3.84 - 3.96 (1H， m)， 4.06 (1H， t， J = 9.1 Hz), 4.12 - 4. 25 (1H， m)， 7.53 - 7.67 (2H， m)， 7.79 - 7.87 (1H， m)， 8.14 - 8.20 (1H， m)， 9.50 - 9 .88 (2H， m).
実施例 40
2-[4- (メチルチオ)フエニル]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩 (1) 3- (ヒドロキシメチル) _4-{[4- (メチルチオ)フエニル]力ルバモイル}ピペラジン- 1- カルボン酸 tert-ブチル
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（540 mg, 2.50 mmol)の テトラヒドロフラン溶液（20 ml)に氷冷下、 4- (メチルチオ)フエ二ルイソシァネート (0.351 ml, 2.50 mmol)を加え、 30分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジェチルェ 一テルから再結晶し、 目的物 801 mg (84%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.46 (9H， s)， 2.45 (3H， s)， 2.96 - 3.47 (4H， m)， 3.60 - 4.16 (6
H， m)， 7.21 (4H， s)， 7.60 (1H， br s).
(2) 2-[4- (メチルチオ)フエニル] -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_ カルボン酸 tert-ブチル
3- (ヒドロキシメチル) _4-{[4- (メチルチオ)フエニル]力ルバモイル}ピペラジン- 1-カル ボン酸 tert-ブチル（750 mg, 1.96 mmol)および 1，8_ジァザビシクロ [5·4·0]_7-ゥンデ セン（2.4 ml, 15.7 mmol)のジクロロメタン溶液 (10 ml)に氷冷下、メタンスルホユルク口 リド（0.380 ml, 4.91 mmol)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化アンモユウム溶 液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留 去し、残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 613 mg (86%) を固体として得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ； 1.49 (9H， s)， 2.46 (3H， s)， 2.58 - 3.03 (3H， m)， 3.41 (1H， dd，
3
J = 9.1, 5.3 Hz), 3.65 - 3.79 (1H， m)， 3.83 - 3.97 (2H， m)， 3.99 - 4.37 (2H， m)， 7.2 3 - 7.31 (2H， m)， 7.44 - 7.53 (2H， m).
(3) 2-[4- (メチルチオ)フエニル]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸 塩
2-[4- (メチルチオ)フエニル] -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_力 ルボン酸 tert-ブチル（200 mg, 0.55 mmol)に 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶液 (10 ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。析出した結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 目的物 1 53 mg (93%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.44 (3H， s)， 2.81 - 3.01 (1H， m)， 3.17 - 3.47 (4H， m)， 3.5
6
7 (1H， dd， J = 9.8, 4.5 Hz), 3.80 - 4.01 (2H， m)， 4.06 - 4.20 (1H， m)， 7.22 - 7.33 ( 2H， m)， 7.46 - 7.57 (2H， m)， 9.62 (2H， br s).
実施例 41
2-[4- (メチルスルホニル)フエ二ノレ]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩 酸塩
(1) 2-[4- (メチルスルホニル)フエニル] -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
2-[4- (メチルチオ)フエニル] -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_力 ルボン酸 tert-ブチル（350 mg, 0.96 mmol)の酢酸ェチル溶液（10 ml)に、室温でメタ クロ口過安息香酸（65%, 512 mg, 1.92 mmol)を加え、 2時間攪拌した。析出した結晶 を酢酸ェチルで洗浄し、 目的物 336 mg (88%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 1.43 (9H， s)， 2.63 - 2.96 (3H， m)， 3.15 (3H， s)， 3.57 (1H，
6
dd， J = 9.8, 5.3 Hz), 3.67 - 3.82 (2H， m)， 3.87 - 4.20 (3H， m)， 7.75 - 7.89 (4H， m).
(2) 2-[4- (メチルスルホニノレ)フエ二ノレ]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_ォ ン塩酸塩
2-[4- (メチルスルホニノレ)フエニル] -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7( 1H)-カルボン酸 tert-ブチノレ（250 mg， 0.63 mmol)に 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶 液（10 ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。析出した結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 目 的物 196 mg (93%)を固体として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.86 - 3.04 (2H， m)， 3.16 (3H， s)， 3.19 - 3.48 (3H， m)， 3.6
6 (1H， dd， J = 9.5, 4.2 Hz), 3.84 - 4.22 (3H， m)， 7.75 - 7.93 (4H， m)， 9.38 (2H， br s).
実施例 42
4-(3_ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 2(3H)_ィル)安息香酸ェチル塩酸塩
(1) 4-{[4- (エトキシカルボ二ノレ)フエ二ノレ]力ルバモイル}-3_ (ヒドロキシメチノレ)ピペラジ ン -1-カルボン酸 tert-ブチル
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（324 mg, 1.50 mmol)の テトラヒドロフラン溶液（10 ml)に氷冷下、 4-イソシアナト安息香酸ェチル（287 mg, 1.5 mmol)を加え、 1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をへキサンと酢酸ェチル の混合溶媒から再結晶し、 目的物 491 mg (80%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.38 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.45 (9H， s)， 2.93 - 3.28 (3H， m)， 3.
58 - 3.91 (5H， m)， 3.96 - 4.17 (2H， m)， 4.34 (2H， q, J = 7.2 Hz), 7.28 - 7.36 (2H， m)， 7.90 - 7.98 (2H， m)， 8.20 (1H， br s).
(2) 2-[4- (エトキシカルボニル)フエニル] -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン -7(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
4- {[4- (エトキシカルボ二ノレ)フエ二ノレ]力ルバモイル}-3_ (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン -1-カルボン酸 tert-ブチル（430 mg, 1.05 mmol)および 1，8_ジァザビシクロ [5·4·0]_7 -ゥンデセン（1.3 ml, 8.4 mmol)のジクロロメタン溶液（8 ml)に氷冷下、メタンスルホ二 ノレクロリド（0.204 ml, 2.6 mmol)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化アンモユウ ム溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 下留去し、残渣をへキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 322 mg ( 78%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.39 (3H， t， J = 7.2 Hz), 1.49 (9H， s)， 2.56 - 3.05 (3H， m)， 3. 47 (1H， dd， J = 9.5, 5.3 Hz), 3.69 - 3.83 (1H， m)， 3.89 - 4.42 (6H， m)， 7.58 - 7.67 (2H， m)， 7.97 - 8.06 (2H， m).
(3) 4-(3_ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 2(3H)_ィル)安息香酸ェチル塩 酸塩
2- [4- (エトキシカルボニル)フエニル] -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボン酸 tert-ブチノレ（250 mg， 0.64 mmol)に 4 N塩化水素 酢酸ェチノレ 溶液（10 ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。析出した結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 目的物 186 mg (89%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 1.31 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.84 - 3.04 (2H， m)， 3.20 - 3.46 (
3H， m)， 3.65 (1H， dd， J = 9.8, 4.5 Hz), 3.84 - 3.96 (1H， m)， 4.04 (1H， t, J = 9.3 Hz) ， 4.11 - 4.24 (1H， m)， 4.28 (2H， q, J = 7.2 Hz), 7.63 - 7.76 (2H， m)， 7.86 - 7.98 (2 H， m)， 9.70 (2H， br s).
実施例 43
2-(3_ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 2(3H)_ィル)安息香酸ェチル臭化水 素酸塩
(1) 4-{[2- (エトキシカルボ二ノレ)フエ二ノレ]力ルバモイル}-3_ (ヒドロキシメチノレ)ピペラジ ン -1-カルボン酸 tert-ブチル
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（324 mg, 1.50 mmol)の テトラヒドロフラン溶液（10 ml)に氷冷下、 2-イソシアナト安息香酸ェチル（487 mg, 1.5 0 mmol)を加え、 30分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1〜； 1 : 1)で精製し、 目的物 469mg (77%)を 油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.41 (3H， t, J = 7.1 Hz), 1.49 (9H， s)， 3.02 - 3.35 (3H， m)， 3.
65 - 3.84 (2H， m)， 3.89 - 4.46 (6H， m)， 6.93 - 7.04 (1H， m)， 7.44 - 7.57 (1H， m)， 8 .02 (1H， dd， J = 8.0, 1.6 Hz), 8.49 (1H， dd， J = 8.6, 0.9 Hz), 10.86 (1H， s).
(2) 2-[2- (エトキシカルボニル)フエニル] -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン -7(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
4- {[2- (エトキシカルボ二ノレ)フエ二ノレ]力ルバモイル}-3_ (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン -1-カルボン酸 tert-ブチル（408 mg， 1.0 mmol)および 1，8_ジァザビシクロ [5·4·0]_7- ゥンデセン（1.2 ml, 8.0 mmol)のジクロロメタン溶液（8 ml)に氷冷下、メタンスルホニル クロリド（0.194 ml, 2.5 mmol)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化アンモユウム 溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1〜； 1 : 1)で精製し、 目的物 355mg (91%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.36 (3H， t， J = 7.2 Hz), 1.49 (9H， s)， 2.77 - 3.06 (3H， m)， 3.
48 (1H， dd， J = 8.7, 4.5 Hz), 3.70 - 4.40 (7H， m)， 7.16 - 7.33 (2H， m)， 7.44 - 7.55 (1H， m)， 7.86 (1H， dd， J = 7.8, 1.7 Hz).
(3) 2-(3_ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 2(3H)_ィル)安息香酸ェチル臭 化水素酸塩
2- [2- (エトキシカルボニル)フエニル] -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボン酸 tert-ブチノレ（290 mg， 0.74 mmol)に 20%臭化水素酸一エタノール 試薬（10 ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。析出した結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 目的物 239 mg (87%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 1.26 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.70 - 2.89 (1H， m)， 2.91 - 3.09 (
1H， m)， 3.15 - 3.37 (2H， m)， 3.38 - 3.52 (1H， m)， 3.64 (1H， dd， J = 9.2, 3.6 Hz), 3. 82 (1H， dd， J = 13.7, 3.7 Hz), 3.93 - 4.29 (4H， m)， 7.27 - 7.43 (2H， m)， 7.54 - 7.66 (1H， m)， 7.72 (1H， dd， J = 7.7, 1.3 Hz), 9.15 (2H， br s).
実施例 44
2-[2- (メチルチオ)フエニル]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン臭化水素 酸塩
(1) 3- (ヒドロキシメチル) _4-{[2- (メチルチオ)フエニル]力ルバモイル}ピペラジン- 1-力 ノレボン酸 tert-ブチル
3- (ヒドロキシメチノレ)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（540 mg, 2.5 mmol)のテ トラヒドロフラン溶液（15 ml)に氷冷下、 2- (メチルチオ)フエ二ルイソシァネート (0.341 m 1， 2.5 mmol)を加え、 2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1〜； 1 : 1)で精製し、 目的物 839mg (88%) を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 2.36 (3H， s)， 2.98 - 3.28 (3H， m)， 3.64 - 4.30 (6
H， m)， 6.95 - 7.04 (1H， m)， 7.21 - 7.31 (1H， m)， 7.44 (1H， dd， J = 7.9, 1.5 Hz), 7.9 7 - 8.07 (2H， m).
(2) 2-[2- (メチルチオ)フエニル] -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_ カルボン酸 tert-ブチル
3- (ヒドロキシメチル) _4-{[2- (メチルチオ)フエニル]力ルバモイル}ピペラジン- 1-カル ボン酸 tert-ブチル（780 mg， 2.00 mmol)および 1，8_ジァザビシクロ [5·4·0]_7-ゥンデ セン（2.40 ml, 16.0 mmol)のジクロロメタン溶液 (15 ml)に氷冷下、メタンスルホユルク ロリド（0.464 ml, 6.00 mmol)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化アンモユウム 溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1〜； 1 : 1)で精製し、 目的物 700mg (94%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.49 (9H， s)， 2.44 (3H， s)， 2.78 - 3.04 (3H， m)， 3.39 - 3.49 (1
H， m)， 3.69 - 4.28 (5H， m)， 7.13 - 7.34 (4H， m).
(3) 2-[2- (メチルチオ)フエニル]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン臭化 水素酸塩
2-[2- (メチルチオ)フエニル] -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_力 ルボン酸 tert-ブチル（300 mg， 0.83 mmol)に、 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶液（10 ml)を加え、室温で 30分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣の酢酸ェチル溶 液（10 ml)にトリエチルァミン（0.127 ml, 0.91 mmol)を加えて中和した。溶媒を減圧下 留去し、残渣に 20%臭化水素酸 エタノール溶液（10 ml)を加えて室温で 1時間攪 拌した。析出した結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 目的物 207 mg (73%)を固体として得 た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.44 (3H， s)， 2.80 - 3.06 (2H， m)， 3.12 - 3.50 (4H， m)， 3.7
4 - 3.90 (2H， m)， 3.99 - 4.13 (1H， m)， 7.16 - 7.28 (2H， m)， 7.30 - 7.40 (2H， m)， 8. 99 (2H， br s).
実施例 45
2-[2- (メチルスルホニノレ)フエ二ノレ]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン臭 化水素酸塩
(1) 2-[2- (メチルスルホニル)フエニル] -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
2-[2- (メチルチオ)フエニル] -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_力 ルボン酸 tert-ブチル（338 mg， 0.93 mmol)の酢酸ェチル溶液（10 ml)に、室温でメタ クロ口過安息香酸（65%, 494 mg， 1.86 mmol)を加え、 1時間攪拌した。反応液を水に 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびチォ硫 酸ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =85 ： 15〜； 1： 1 )で精製し、 目的物 277mg (75%)を油状物として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.49 (9H， s)， 2.72 - 3.10 (3H， m)， 3.20 (3H， s)， 3.72 - 4.30 (6
H， m)， 7.35 (1H， d， J = 8.0 Hz), 7.55 (1H， t， J = 7.6 Hz), 7.65 - 7.78 (1H， m)， 8.11 (1H， dd， J = 8.0, 1.5 Hz).
(2) 2-[2- (メチルスルホニノレ)フエ二ノレ]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_ォ ン臭化水素酸塩
2-[2- (メチルスルホニノレ)フエニル] -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7( 1H)-カルボン酸 tert-ブチノレ（243 mg， 0.61 mmol)に、 4 N塩化水素 酢酸ェチノレ 溶液（10 ml)を加え、室温で 1時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣の酢酸ェ チル溶液（10 ml)にトリエチルァミン（0.094 ml, 0.67 mmol)を加えて中和した。溶媒を 減圧下留去し、残渣に 20%臭化水素酸 エタノール溶液（10 ml)を加えて室温で 1 時間攪拌した。析出した結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 目的物 37 mg (16%)を固体とし て得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.77 - 3.11 (2H， m)， 3.15 - 3.53 (7H， s)， 3.79 - 3.97 (2H， m)， 4.02 - 4.16 (1H， m)， 7.50 - 7.72 (2H， m)， 7.76 - 7.78 (1H， m)， 8.00 (1H， dd， J = 7.9, 1.5 Hz), 8.97 (2H， br s). 実施例 46
2-(3_ァミノフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン二塩酸塩
(1) 2-{3_ [(ジフエニルメチレン)ァミノ]フエニルト 3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピ ラジン- 7(1H)_カルボン酸 tert-ブチル
4-[(3-ブロモフエニル)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチノレ (310 mg， 0.78 mmol)、ベンゾフエノンィミン (0.158 ml, 0.94 mmol)、ビス（ ジベンジリデンアセトン）パラジウム（45 mg， 0.078 mmol)、ジシクロへキシノレ (2'，4'，6'- トリイソプロピルビフエニル -2-ィノレ)ホスフィン（75 mg， 0.156 mmol)およびナトリウム te rt-ブトキシド (90 mg， 0.94 mmol)のトルエン溶液（10 ml)をアルゴン気流下、 90°Cで 2 時間攪拌した。反応物に水を加えセライトろ過した後、ろ液を酢酸ェチルで抽出した 。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下 留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9： 1〜2： 1)で精製し、 目的物 353mg (91%)を油状物として得た。へキサンとジェチルエーテノレ の混合溶媒から再結晶し、 目的物を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 2.52 - 2.99 (3H， m)， 3.25 (1H， dd， J = 8.8, 4.6 H z)， 3.58 - 3.79 (2H， m)， 3.83 - 3.95 (1H， m)， 3.97 - 4.32 (2H， m)， 6.37 (1H， d， J = 7.7 Hz), 6.75 (1H， br s)， 7.02 - 7.19 (3H， m)， 7.20 - 7.32 (3H， m)， 7.33 - 7.51 (4H， m)， 7.68 - 7.78 (2H， m).
(2) 2-(3_ァミノフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボ ン酸 tert-ブチノレ
2_{3- [(ジフエニルメチレン)ァミノ]フエ二ル}-3_ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ビラ ジン- 7(1H)_カルボン酸 tert-ブチル（300 mg， 0.6 mmol),ヒドロキシルァミン塩酸塩（ 84 mg， 1.2 mmol)および酢酸ナトリウム（124 mg， 1.5 mmol)のメタノーノレ溶 ί夜（6 ml)を 室温で 30分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジェチルエーテルから再結晶し、 目 的物 180mg (90%)を固体として得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 2.57 - 3.02 (3H， m)， 3.40 (1H， dd， J = 9.2, 5.1 H z)， 3.61 - 3.77 (3H， m)， 3.83 - 3.97 (2H， m)， 4.00 - 4.32 (2H， m)， 6.34 - 6.43 (1H， m)， 6.65 - 6.74 (1H， m)， 7.10 (1H， t， J = 8.1 Hz), 7.17 - 7.23 (1H， m).
(3) 2-(3_ァミノフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン二塩酸塩
2-(3_ァミノフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カルボン 酸 tert-ブチル（125 mg， 0.38 mmol)に 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶液（10 ml)を 加え、室温で 30分間攪拌した。析出した結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 目的物 101 m g (88%)を固体として得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.79 - 3.04 (2H， m)， 3.17 - 4.23 (7H， m)， 6.90 - 7.00 (1H， m)， 7.23 - 7.34 (1H， m),7.34 - 7.45 (1H， m)， 7.76 (1H， s)， 9.42 - 10.32 (4H， m). 実施例 47
2-(3_ヒドロキシフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩
(1) 2-(3_ヒドロキシフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_力 ルボン酸 tert-ブチル
4-[(3-ブロモフエニル)力ルバモイル] -3- (ヒドロキシメチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (396 mg， 1.00 mmol),水酸化カリウム (94 mg， 1.70 mmol),トリス（ジベン ジリデンアセトン）ジパラジウム（18.3 mg， 0.02 mmol)およびジ -tert-ブチル (2'，4'，6'-ト リイソプロピルビフエニル- 2-ィノレ)ホスフィン（34 mg， 0.08 mmol)の 1,4-ジォキサン一 水混合溶液（2 : 1， 1.5 ml)をアルゴン気流下、 100°Cで 15時間攪拌した。反応物に 1 規定塩酸を加え酸性とした後、水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジェチ ルエーテルと酢酸ェチルの混合溶媒から再結晶し、 目的物 260mg (78%)を固体とし て得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ； 1.48 (9H， s)， 2.56 - 3.05 (3H， m)， 3.43 (1H， dd， J = 9.3, 5.4 H z)， 3.64 - 3.79 (1H， m)， 3.85 - 4.36 (4H， m)， 6.52 - 6.65 (2H， m)， 7.17 (1H， t， J = 8 .2 Hz), 7.41 (1H， br s)， 7.74 - 7.82 (1H， m).
(2) 2-(3_ヒドロキシフエニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン塩酸塩 2-(3_ヒドロキシフエニル) -3-ォキソへキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 7(1H)_カル ボン酸 tert-ブチル（200 mg， 0.60 mmol)に 4 N塩化水素 酢酸ェチル溶液 (10 ml) を加え、室温で 1時間攪拌した。析出した結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 目的物 158 mg (98%)を固体として得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ； 2.80 - 2.99 (2H， m)， 3.15 - 3.43 (3H， m)， 3.53 (1H， dd， J
6
= 9.7, 4.4 Hz), 3.79 - 3.98 (2H， m)， 4.01 - 4.15 (1H， m)， 6.37 - 6.51 (1H， m)， 6.82 - 6.96 (1H， m)， 7.02 - 7.18 (2H， m)， 9.44 (1H， s)， 9.52 (2H， br s).
[0097] 表 1〜表 2に実施例で合成した化合物を示す。
[0098] [表 1]
Figure imgf000079_0001
[0099] [表 2]
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
製剤例 1
(1)実施例 1の化合物 10mg
(2)乳糖 60mg
(3)コーンスターチ 35mg
ース dmg
2mg
実施例 1で得られた化合物 10mg、乳糖 60mgおよびコーンスターチ 35mgの混合 物を、 10重量0 /0ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液 0. 03mL (ヒドロキシプロ ピルメチルセルロースとして 3mg)を用いて顆粒化した後、 40°Cで乾燥し篩過する。 得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム 2mgと混合し、圧縮する。得られる素錠を、 蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティング する。コーティングが施された錠剤をミツロウで艷出してコート錠を得る。
[0101] 製剤例 2
(1)実施例 1の化合物 10mg
(2)乳糖 70mg
(3)コーンスターチ 50mg
(4)可溶性デンプン 7mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3mg
実施例 1で得られた化合物 1 Omgとステアリン酸マグネシウム 3mgを可溶性デンプ ンの水溶液 0. 07mL (可溶性デンプンとして 7mg)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖 7 Omgおよびコーンスターチ 50mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
[0102] 参考製剤例 1
(1)口フエコキシブ 5. Omg
(2)食塩 20· Omg
(3)蒸留水 全量 2· OmLとする
口フエコキシブ 5. Omgおよび食塩 20. Omgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量 2. OmLとする。溶液をろ過し、無菌条件下に 2mLのアンプルに充填する。アンプル を滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
[0103] 参考製剤例 2
(1)口フエコキシブ 50mg
(2)ラタトース 34mg
(3)トウモロコシ澱粉 10. 6mg
(4)トウモロコシ澱粉（のり状） 5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0· 4mg
ースカノレシゥム 20mg
計 120mg 常法に従い上記（1)〜（6)を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。
[0104] 製剤例 3
製剤例 1または 2で製造された製剤と、参考製剤例 1または 2で製造された製剤とを 組み合わせる。
[0105] 試験例 1
実施例化合物のセロトニン 5— HT 受容体ァゴニスト活性は下記の方法による細
2C
胞内カルシウム濃度変化によって評価した。 5 -HT は転写後、 2番目の細胞内ル
2C
ープに RNAエディツティングを受けて、 3個のアミノ酸に違いが生じ、 14個の受容体 アイソフオームができる。このアイソフォームの VSV型を安定に発現する 5— HT 安
2C 定発現 CHO細胞をユーロスクリーン社力も購入し、 1 %透析牛血清と 400 g/ml G418を含む UltraCHO (バイオゥイツティッカ一社）培地で培養した。この細胞を 38 4穴黒色透明底プレート（PE バイオシステムズ社）に 5000cell/wellで播種し、 C Oインキュベーターで 24時間培養した後、 Calcium Kit— Fluo3 (同仁化学研究
2
所)を用いて、 5-HT 受容体を介した細胞内カルシウム濃度変化の評価を行った
2C
。 2. 5mM プロベネシド、 0. 04%プノレロニック F— 127と 2. 5〃g Fluo— 3 AM ( カルシウム指示蛍光色素）を含むカルシウムキット'バッファーを調製し、 Fluo - 3口 ーデイング液とした（同仁化学研究所 カルシウムキット添付品）。 このローデイング 液を 37°Cに保温後、細胞播種プレートのゥエル内の培地を除き、各ゥエルに 40 L ずつ添加し、 37°Cで 1時間反応させ、 Fluo - 3 AMを細胞内へ取り込ませた後、洗 浄を行った。実施例化合物はカルシウムキット'バッファーで希釈し、 384穴プレート（ レンプ社)の各ゥエルに 40 Lずつ分注して、実施例化合物のプレートとした。蛍光 測定画像解析プレートリーダー（FLIPR、モレキュラー デバイス社）に、細胞播種 プレートおよび試験化合物のプレートをセットし、細胞内カルシウム濃度変化を測定 した。 Fluo— 3の蛍光強度上昇は受容体を介した細胞内カルシウム濃度上昇に一 致する。細胞内蛍光強度変化の測定は FLIPRの CCDカメラで 1秒毎に取得し、化 合物添加前に 5秒間測定後、 FLIPR内の自動分注機を用いて、希釈した実施例化 合物の溶液を細胞播種プレートの各ゥエルに 20 H Lずつ添加した。
ァゴニスト活性は化合物添加後の最大の蛍光強度から添加前の蛍光強度を減じた 蛍光変化量で評価した。試験化合物の活性は 5— HTによる最大反応に対する比率 で表した（表 3)。
[0106] [表 3]
Figure imgf000083_0001
[0107] 表 3より、本発明の化合物が優れたセロトニン 5— HT 受容体作動活性を有するこ とがわカゝつた。
産業上の利用可能性
[0108] 本発明の化合物（I)またはそのプロドラッグは、優れたセロトニン 5— HT 受容体活 性化作用を有するため総てのセロトニン 5— HT 関連疾患、例えば、腹圧性尿失禁 などの安全な予防 ·治療薬として有用である。
[0109] 本出願は、 日本で出願された特願 2006— 190924を基礎としており、その内容は 本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000084_0001
〔式中、
R1は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキル力 ルポニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していても よいアルキニルカルボニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換 基を有してレ、てもよ!/、ァリ一ルカルポニル、置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアルキル カルボニルまたは置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基；
R2、
Figure imgf000084_0002
R6、 R7、 R8および R9は、同一または異なって、水素原子、置換基を 有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換 基を有してレ、てもよ!/、アルケニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、アルキニノレ カルボニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換基を有していて もよぃァリールカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置 換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有し ていてもよいアミノまたは置換基を有していてもよい複素環基を示し、 R4と R5、 R6と R7 および R8と R9は、隣接する炭素原子と一緒になつて、それぞれカルボニル、チォカ ルポニルまたは置換基を有してレ、てもよレ、ィミノを形成してもよレ、〕
で表される化合物またはその塩。
[2] R1が、置換基を有していてもよいァリール、置換基を有していてもよいァラルキルま たは置換基を有していてもよい複素環基である、請求項 1記載の化合物。
[3] R1が、
(l)(a)ハロゲン原子、（b)シァ入（c)水酸基、（d)アミ入（e)ハロゲン原子を 1ないし 3個有 していてもよい C アルキル、（i)C ァリール、（g)C ァラルキル、（h)ジ C アル
1 -6 6 - 14 7- 16 1 -6 キルァミノ、（i)C アルコキシ、（j')C ァリールォキシ、（k)ハロゲン原子を 1ないし 3
1 - 6 6- 14
個有していてもよい C アルキルチオ、（1)C アルキル カルボニル、（m)C アル
1—6 1 1 コキシ カルボニル、（n)C アルキルスルホニル、および (0)炭素原子以外に窒素原
1 -6
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ない し 8員の芳香族複素環基から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよぐ C
3— シクロアルカンと縮合していてもよい c ァリール、
8 6 - 14
(2) C ァラルキル、
7- 16
(3) C ァレーンと縮合して!/、てもよ!/、、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
6- 14
酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の非芳香族複 素環基、または、
(4)ハロゲン原子を 1な!/、し 3個有して!/、てもよ!/、C アルキルを 1な!/、し 3個有して!/ヽ
1 -6
てもよく、 C ァレーンと縮合していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子
6- 14
および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 8員の芳香 族複素環基
である、請求項 1記載の化合物。
[4] R2、
Figure imgf000085_0001
R6、 R7、 R8および R9が全て水素原子である、請求項 1記載の化合 物。
[5] 2-(2-チェニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン、
2-(3_チェニル)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン、
2-[5_メチル -2- (トリフルォロメチル) -3-フリル]へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2 H)-オン、もしくは
2-(3_ェチルフエ二ノレ)へキサヒドロイミダゾ [l，5-a]ピラジン- 3(2H)_オン、
またはそれらの塩。
[6] 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
[7] 式 (I) :
[化 2]
Figure imgf000086_0001
〔式中、
R1は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキル力 ルポニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していても よいアルキニルカルボニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換 基を有してレ、てもよ!/、ァリ一ルカルポニル、置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアルキル カルボニルまたは置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基；
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8および R9は、同一または異なって、水素原子、置換基を 有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換 基を有してレ、てもよ!/、アルケニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、アルキニノレ カルボニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換基を有していて もよぃァリールカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置 換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有し ていてもよいアミノまたは置換基を有していてもよい複素環基を示し、 R4と R5、 R6と R7 および R8と R9は、隣接する炭素原子と一緒になつて、それぞれカルボニル、チォカ ルポニルまたは置換基を有してレ、てもよレ、ィミノを形成してもよレ、〕
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
[8] セロトニン 5— HT 受容体活性化剤である、請求項 7記載の医薬。
2c
[9] 腹圧性尿失禁、肥満および/または骨盤臓器脱の予防 ·治療剤である、請求項 7 記載の医薬。
[10] 哺乳動物に対して、式 (I) :
[化 3]
Figure imgf000087_0001
〔式中、
R1は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキル力 ルポニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していても よいアルキニルカルボニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換 基を有してレ、てもよ!/、ァリ一ルカルポニル、置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアルキル カルボニルまたは置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基；
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8および R9は、同一または異なって、水素原子、置換基を 有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換 基を有してレ、てもよ!/、アルケニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、アルキニノレ カルボニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換基を有していて もよぃァリールカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置 換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有し ていてもよいアミノまたは置換基を有していてもよい複素環基を示し、 R4と R5、 R6と R7 および R8と R9は、隣接する炭素原子と一緒になつて、それぞれカルボニル、チォカ ルポニルまたは置換基を有してレ、てもよレ、ィミノを形成してもよレ、〕
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特 徴とする、当該哺乳動物における腹圧性尿失禁、肥満および/骨盤臓器脱の予防 · 治療方法。
腹圧性尿失禁、肥満および/または骨盤臓器脱の予防'治療剤を製造するための 式 (I) :
[化 4]
Figure imgf000088_0001
〔式中、
R1は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキル力 ルポニル、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル、置換基を有していても よいアルキニルカルボニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換 基を有してレ、てもよ!/、ァリ一ルカルポニル、置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアルキル カルボニルまたは置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基；
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8および R9は、同一または異なって、水素原子、置換基を 有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル、置換 基を有してレ、てもよ!/、アルケニルカルボニル、置換基を有して!/、てもよ!/、アルキニノレ カルボニル、置換基を有していてもよいァラルキルカルボニル、置換基を有していて もよぃァリールカルボニル、置換基を有していてもよいシクロアルキルカルボニル、置 換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有し ていてもよいアミノまたは置換基を有していてもよい複素環基を示し、 R4と R5、 R6と R7 および R8と R9は、隣接する炭素原子と一緒になつて、それぞれカルボニル、チォカ ルポニルまたは置換基を有してレ、てもよレ、ィミノを形成してもよレ、〕
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
PCT/JP2007/063728 2006-07-11 2007-07-10 Composé hétérocyclique bicycique et son utilisation WO2008007664A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/309,137 US20100004249A1 (en) 2006-07-11 2007-07-10 Bicyclic heterocyclic compound and use thereof
EP07790546A EP2039695A4 (en) 2006-07-11 2007-07-10 BICYCLIC HETEROCYLIC COMPOUND AND ITS USE
JP2008524799A JPWO2008007664A1 (ja) 2006-07-11 2007-07-10 二環性複素環化合物およびその用途

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006-190924 2006-07-11
JP2006190924 2006-07-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008007664A1 true WO2008007664A1 (fr) 2008-01-17

Family

ID=38923223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2007/063728 WO2008007664A1 (fr) 2006-07-11 2007-07-10 Composé hétérocyclique bicycique et son utilisation

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20100004249A1 (ja)
EP (1) EP2039695A4 (ja)
JP (1) JPWO2008007664A1 (ja)
WO (1) WO2008007664A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009063992A1 (ja) * 2007-11-15 2009-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリジン誘導体およびその用途
JP2011520790A (ja) * 2008-04-30 2011-07-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー １１β−ＨＳＤ１阻害剤としてのイミダゾリジノン誘導体
WO2012030953A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
US8916549B2 (en) 2009-08-04 2014-12-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thienooxazepine derivative
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113633637A (zh) * 2016-01-13 2021-11-12 四川科瑞德制药股份有限公司 一种氮杂螺酮类药物组合物及其制备方法

Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63166880A (ja) 1986-12-20 1988-07-11 ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト 二環式イミド、それらの製造方法およびそれらを含有する除草剤
JPH09263545A (ja) 1995-06-05 1997-10-07 Takeda Chem Ind Ltd 骨形成促進医薬組成物
JP2000072771A (ja) 1998-08-21 2000-03-07 Pfizer Prod Inc 成長ホルモン分泌促進物質
JP2000159770A (ja) 1998-11-23 2000-06-13 Pfizer Prod Inc 成長ホルモン分泌促進物質の製造及び中間体
WO2000035885A1 (en) 1998-12-11 2000-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclic hydrazine derivatives as tnf-alpha inhibitors
JP2000516639A (ja) 1997-06-25 2000-12-12 ファイザー・インク 成長ホルモン分泌促進薬としてのジペプチド誘導体
WO2002044181A1 (en) 2000-12-01 2002-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
US20020173445A1 (en) 2000-06-28 2002-11-21 Salvati Mark E. Selective androgen receptor modulators and methods for their identification, design and use
JP2003002834A (ja) 2001-04-19 2003-01-08 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
WO2003011824A1 (en) 2001-07-31 2003-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
JP2003512468A (ja) 1999-10-20 2003-04-02 田辺製薬株式会社 αＬβ２介在細胞接着阻害剤
US6657063B1 (en) 1998-04-30 2003-12-02 Pfizer Inc. Combinations of β3 agonists and growth hormone secretagogues
JP2004501917A (ja) 2000-06-28 2004-01-22 ファイザー・プロダクツ・インク メラノコルチン受容体リガンド
JP2004515462A (ja) 2000-06-28 2004-05-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 核ホルモン・レセプタ機能のモジュレーターとしての縮合環式化合物
WO2004096196A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Pfizer Limited Treatment of incontinence with 5htc2 agonists
JP2005524610A (ja) 2001-12-19 2005-08-18 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 核ホルモン・レセプタ機能のモジュレーターとしての縮合環式化合物
JP2006190924A (ja) 2004-12-30 2006-07-20 Samsung Electro Mech Co Ltd キャパシタ内蔵型プリント基板およびその製造方法
US20070088039A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydroimidazopyrazin-3-one compounds useful as modulators of androgen receptor function

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6351951B1 (en) * 1998-03-30 2002-03-05 Chen Guo Thermoelectric cooling device using heat pipe for conducting and radiating
US6897225B1 (en) * 1999-10-20 2005-05-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitors of αLβ2 mediated cell adhesion
WO2001068817A1 (fr) * 2000-03-16 2001-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Facteur de reparation du rein
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US7001911B2 (en) * 2000-06-28 2006-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused cyclic modulators of nuclear hormone receptor function
US20040176324A1 (en) * 2000-09-19 2004-09-09 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US20020058290A1 (en) * 2000-06-28 2002-05-16 Jacek Ostrowski Cell lines and cell-based assays for identification of androgen receptor modulators
US6953679B2 (en) * 2000-09-19 2005-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Method for the preparation of fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof
EP1854798A3 (en) * 2000-09-19 2007-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
DE10156470B4 (de) * 2001-11-16 2006-06-08 Infineon Technologies Ag RF-ID-Etikett mit einer Halbleiteranordnung mit Transistoren auf Basis organischer Halbleiter und nichtflüchtiger Schreib-Lese-Speicherzellen
US6657083B2 (en) * 2001-12-03 2003-12-02 Eastman Kodak Company 5-acylamino-2-amino-4-substituted-phenol compounds and method of using them
JP2006519933A (ja) * 2003-02-14 2006-08-31 ポリマー・グループ・インコーポレーテツド 使い捨て可能な不織布の下着および吸収材パネル構造物
US20040235856A1 (en) * 2003-04-25 2004-11-25 Pfizer Inc Treatment of incontinence
US7618980B2 (en) * 2004-07-14 2009-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)quinolines as 5HT ligands
US7706324B2 (en) * 2004-07-19 2010-04-27 Qualcomm Incorporated On-demand reverse-link pilot transmission
US7075438B2 (en) * 2004-07-30 2006-07-11 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Tagging systems
US20060254459A1 (en) * 2005-05-16 2006-11-16 Konica Minolta Holdings, Inc. Ink-jet ink

Patent Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63166880A (ja) 1986-12-20 1988-07-11 ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト 二環式イミド、それらの製造方法およびそれらを含有する除草剤
JPH09263545A (ja) 1995-06-05 1997-10-07 Takeda Chem Ind Ltd 骨形成促進医薬組成物
JP2000516639A (ja) 1997-06-25 2000-12-12 ファイザー・インク 成長ホルモン分泌促進薬としてのジペプチド誘導体
US6657063B1 (en) 1998-04-30 2003-12-02 Pfizer Inc. Combinations of β3 agonists and growth hormone secretagogues
JP2000072771A (ja) 1998-08-21 2000-03-07 Pfizer Prod Inc 成長ホルモン分泌促進物質
JP2003012672A (ja) 1998-11-23 2003-01-15 Pfizer Prod Inc 成長ホルモン分泌促進物質の製造及び中間体
JP2000159770A (ja) 1998-11-23 2000-06-13 Pfizer Prod Inc 成長ホルモン分泌促進物質の製造及び中間体
WO2000035885A1 (en) 1998-12-11 2000-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclic hydrazine derivatives as tnf-alpha inhibitors
JP2003512468A (ja) 1999-10-20 2003-04-02 田辺製薬株式会社 αＬβ２介在細胞接着阻害剤
JP2004515462A (ja) 2000-06-28 2004-05-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 核ホルモン・レセプタ機能のモジュレーターとしての縮合環式化合物
US20020173445A1 (en) 2000-06-28 2002-11-21 Salvati Mark E. Selective androgen receptor modulators and methods for their identification, design and use
JP2004501917A (ja) 2000-06-28 2004-01-22 ファイザー・プロダクツ・インク メラノコルチン受容体リガンド
JP2004509072A (ja) 2000-06-28 2004-03-25 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター並びにその同定、設計及び使用方法
WO2002044181A1 (en) 2000-12-01 2002-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
JP2003002834A (ja) 2001-04-19 2003-01-08 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
WO2003011824A1 (en) 2001-07-31 2003-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
JP2005524610A (ja) 2001-12-19 2005-08-18 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 核ホルモン・レセプタ機能のモジュレーターとしての縮合環式化合物
WO2004096196A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Pfizer Limited Treatment of incontinence with 5htc2 agonists
JP2006190924A (ja) 2004-12-30 2006-07-20 Samsung Electro Mech Co Ltd キャパシタ内蔵型プリント基板およびその製造方法
US20070088039A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydroimidazopyrazin-3-one compounds useful as modulators of androgen receptor function

Non-Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"IYAKUHIN no KAIHATSU", vol. 7, 1990, HIROKAWA SHOTEN, pages: 163 - 198
ACTA UNIV. CAROLINAE, MED., vol. 21, 1965, pages 155 - 163
BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, vol. 28, 1979, pages 2633 - 2637
BIOCHEMISTRY, vol. 39, 2000, pages 6325 - 6335
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 14, 2004, pages 6107 - 6111
BRITISH JOURNAL OF CANCER, vol. 68, 1993, pages 314 - 318
EUR. J. PHARMACOL., vol. 483, 2004, pages 37 - 43
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 36, 2001, pages 203 - 209
EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS, vol. 15, 2006, pages 257 - 266
J. PHARMACOL. EXP. THER., vol. 286, 1998, pages 913 - 924
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, vol. 12, 1994, pages 213 - 225
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 25, 1982, pages 161 - 166
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 48, 2005, pages 5104 - 5107
JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, vol. 287, 1998, pages 315 - 321
NEUROSCIENCE, vol. 92, 1999, pages 1523 - 1537
PHARMACOLOGY BIOCHEMISTRY BEHAVIO, vol. 71, 2002, pages 533 - 554
See also references of EP2039695A4 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009063992A1 (ja) * 2007-11-15 2009-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリジン誘導体およびその用途
JP2011520790A (ja) * 2008-04-30 2011-07-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー １１β−ＨＳＤ１阻害剤としてのイミダゾリジノン誘導体
US8916549B2 (en) 2009-08-04 2014-12-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thienooxazepine derivative
WO2012030953A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
EP2039695A4 (en) 2010-09-15
EP2039695A1 (en) 2009-03-25
JPWO2008007664A1 (ja) 2009-12-10
US20100004249A1 (en) 2010-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008007661A1 (fr) Composé hétérocyclique tricycique et son utilisation
JP5497429B2 (ja) ベンゾオキサゼピン誘導体およびその用途
JP5815768B2 (ja) 縮合複素環化合物およびその用途
US7998968B2 (en) Substituted pyrimidines and [1,2, 4] triazoles and the use thereof for treating prophylaxis, cardiovascular diseases, metabolic diseases and/or central nervous system diseases
JP5579203B2 (ja) ピラジノオキサゼピン誘導体
CN103124727B (zh) 取代的3-苯基-1,2,4-噁二唑化合物
JP2010510962A (ja) 複素単環化合物およびその用途
WO2006085685A1 (ja) ピラゾール化合物
JP5520051B2 (ja) 縮合ピリジン誘導体およびその用途
JP5361733B2 (ja) ピリドオキサゼピン誘導体およびその用途
WO2008007664A1 (fr) Composé hétérocyclique bicycique et son utilisation
WO2010137620A1 (ja) フェノキシエチルアミン誘導体
JP5645823B2 (ja) チエノオキサゼピン誘導体
WO2010016554A1 (ja) 環状アミン化合物
WO2012173214A1 (ja) アゼパン化合物
CN101589037A (zh) 杂单环化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07790546

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008524799

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12309137

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007790546

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU