JP2004501917A - メラノコルチン受容体リガンド - Google Patents
メラノコルチン受容体リガンド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004501917A JP2004501917A JP2002505778A JP2002505778A JP2004501917A JP 2004501917 A JP2004501917 A JP 2004501917A JP 2002505778 A JP2002505778 A JP 2002505778A JP 2002505778 A JP2002505778 A JP 2002505778A JP 2004501917 A JP2004501917 A JP 2004501917A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- formula
- benzyl
- oxo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- BUJFTKPQXSIZFX-UHFFFAOYSA-N CCC(C)(C)NC Chemical compound CCC(C)(C)NC BUJFTKPQXSIZFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYNZHHYOGUADB-UHFFFAOYSA-N CCC(N=C(C1)I)=C(C)C1=O Chemical compound CCC(N=C(C1)I)=C(C)C1=O OAYNZHHYOGUADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
メラノコルチン受容体の活性化に応答する障害、疾患または状態の処置または予防に有用な、式(I)の化合物[式中、R3、R4、R6、R7、X4、QおよびHETは先に定義したとおりである]。
【化1】
【化1】
Description
【0001】
発明の背景
メラノコルチンは、メラノコルチン受容体ファミリーのG−タンパク質共役型受容体(GPCR’s)に結合し活性化させるプロオピオメラノコルチン(POMC)から誘導されるペプチドである。これらの化学的メッセンジャーは、飼料摂取および代謝を含む多種多様な生理学的プロセスを調整する。
【0002】
クローニングされており、さまざまな組織に発現するメラノコルチン受容体には、MCR1、MCR2、MCR3、MCR4、MCR5の5種がある。MCR1はメラニン形成細胞および黒色腫細胞に特異的に発現し、MCR2はACTH受容体であり副腎組織に発現し、MCR3は脳および大脳辺縁系に主として発現し、MCR4は脳および脊髄に幅広く発現し、そしてMCR5は脳ならびに多くの末梢組織、例えば皮膚、脂肪組織、骨格筋、およびリンパ組織に発現する。MCR3は、飼料摂取および産熱の制御のほか、性機能不全にも関与しうる。MCR4の不活性化は、肥満を引き起こすことが示されている。
発明の概要
本発明は、式の化合物
【0003】
【化7】
またはその立体異性体混合物、ジアステレオマー的に富んだ、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に富んだ、もしくは鏡像異性体的に純粋なその異性体、またはそのような化合物、その混合物もしくは異性体のプロドラッグ、または、該化合物、混合物、異性体もしくはプロドラッグの医薬的に許容しうる塩に関する[式中:
mは、0、1、または2であり;
HETは、
【0004】
【化8】
からなる群より選択されるヘテロ環部分であり;
dは、0、1、または2であり;
eは、1または2であり;
fは、0または1であり;
nおよびwは、0、1または2であり、ただし、nおよびwは両方が同時に0であることはできないという条件が付き;
Y2は、酸素または硫黄であり;
Aは遊離基であり、ここで、該遊離基の左手側は以下に示すようにC”に連結し、そして該遊離基の右手側は以下に示すようにC’に連結しており、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−S(O)2−NR2−、−O−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)−O−、−C(O)−NR2−C(O)−、−C(O)−NR2−C(R9R10)−、−C(R9R10)−NR2−C(O)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−、−S(O)2−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(R9R10)−O−C(O)−、−C(R9R10)−O−C(R9R10)−、−NR2−C(O)−C(R9R10)−、−O−C(O)−C(R9R1 0)−、−C(R9R10)−C(O)−NR2−、−C(O)−NR2−C(O)−、−C(R9R10)−C(O)−O−、−C(O)−NR2−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(O)−O−C(R9R10)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−、−S(O)2−NR2−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−NR2−C(O)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−O−C(O)−、−NR2−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−、−NR2−S(O)2−C(R9R10)−C(R9R10)−、−O−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−NR2−、−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−、−C(R9R10)−NR2−C(O)−O−、−C(R9R10)−O−C(O)−NR2、−C(R9R10)−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)−O−C(R9R10)−、−NR2−C(O)−NR2−C(R9R10)−、−NR2−S(O)2−NR2−C(R9R10)−、−O−C(O)−NR2−C(R9R10)−、−C(O)−N=C(R11)−NR2−、−C(O)−NR2−C(R11)=N−、−C(R9R10)−NR12−C(R9R10)−、−NR12−C(R9R10)−、−NR12−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(O)−O−C(R9R10)−C(R9R10)−、−NR2−C(R11)=N−C(O)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−N(R12)−、−C(R9R10)−NR12−、−N=C(R11)−NR2−C(O)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−NR2−S(O)2−、−C(R9R10)−C(R9R10)−S(O)2−NR2−、−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−O−、−C(R9R10)−S(O)2−C(R9R10)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−S(O)2−、−O−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−O−、−C(R9R10)−C(O)−C(R9R10)−、−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−、および−C(R9R10)−NR2−S(O)2−NR2−からなる群より選択され;
Qは、共有結合またはCH2であり;
Wは、CHまたはNであり;
Xは、CR9R10、C=CH2、またはC=Oであり;
Yは、CR9R10、O、またはNR2であり;
Zは、C=O、C=S、またはS(O)2であり;
G1は、水素;ハロ;ヒドロキシ;ニトロ;アミノ;シアノ;フェニル;カルボキシル;−CONH2;1個もしくはそれ以上のフェニル、1個もしくはそれ以上のハロゲン、または1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−(C1−C4)アルキル;1個もしくはそれ以上のフェニル、1個もしくはそれ以上のハロゲン、または1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−(C1−C4)アルコキシ;−(C1−C4)アルキルチオ;フェノキシ;−COO(C1−C4)アルキル;N,N−ジ−(C1−C4)アルキルアミノ;1個もしくはそれ以上のフェニル、1個もしくはそれ以上のハロゲン、または1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−(C2−C6)アルケニル;1個もしくはそれ以上のフェニル、1個もしくはそれ以上のハロゲン、または1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−(C2−C6)アルキニル;1個もしくはそれ以上の(C1−C4)アルキル基、1個もしくはそれ以上のハロゲン、または1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−(C3−C6)シクロアルキル;−(C1−C4)アルキルアミノカルボニル;あるいは、ジ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルであり;
G2およびG3は、それぞれ独立して、水素;ハロ;ヒドロキシ;1〜3個のハロゲンで独立して置換されていてもよい−(C1−C4)アルキル;および、1〜3個のハロゲンで独立して置換されていてもよい−(C1−C4)アルコキシからなる群より選択され;
R1は、水素、−CN、−(CH2)qN(X6)C(O)X6、−(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)S(O)2X6、−(CH2)qN(X6)C(O)NX6(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、−(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、−(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t−A1、−(CH2)qC(O)OX6、−(CH2)qC(O)O(CH2)t−A1、−(CH2)qOX6、−(CH2)qOC(O)X6、−(CH2)qOC(O)(CH2)t−A1、−(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t−A1、−(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)、−(CH2)qC(O)X6、−(CH2)qC(O)(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)C(O)OX6、−(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6)、−(CH2)qS(O)mX6、−(CH2)qS(O)m(CH2)t−A1、−(C1−C10)アルキル、−(CH2)t−A1、−(CH2)q−(C3−C7)シクロアルキル、−(CH2)q−Y1−(C1−C6)アルキル、−(CH2)q−Y1−(CH2)t−A1、または−(CH2)q−Y1−(CH2)t−(C3−C7)シクロアルキルであり;
ここで、R1の定義におけるアルキルおよびシクロアルキル基は、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、−CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−CO2(C1−C4)アルキルエステル、1H−テトラゾル−5−イル、または1、2もしくは3個のフルオロ基で置換されていてもよく;
Y1は、O、S(O)m、−C(O)NX6−、−CH=CH−、−C≡C−、−N(X6)C(O)−、−C(O)NX6−、−C(O)O−、−OC(O)N(X6)−、または−OC(O)−であり;
qは、0、1、2、3、または4であり;
tは、0、1、2、または3であり;
R1の定義における前記(CH2)q基および(CH2)t基は、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシ、−CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−CO2(C1−C4)アルキルエステル、1H−テトラゾル−5−イル、1、2もしくは3個のフルオロ基、または1もしくは2個の(C1−C4)アルキル基で独立して置換されていてもよく;
R1Aは、水素、F、Cl、Br、I、(C1−C6)アルキル、フェニル(C1−C3)アルキル、ピリジル(C1−C3)アルキル、チアゾリル(C1−C3)アルキル、およびチエニル(C1−C3)アルキルからなる群より選択され、ただし、ヘテロ原子がC”に近接しているとき、R1AはF、Cl、Br、またはIではないという条件が付き;
各場合のR2は、独立して、水素、(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−A1、またはA1であり;
ここで、R2の定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、−C(O)OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−N(X6)(X6)、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)A1、−C(O)(X6)、CF3、CN、または1、2もしくは3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよく;
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、(C1−C8)アルキル、−CH(R8)−アリール、−CH(R8)−ヘテロアリール、−(C0−C3)アルキル(C3−C8)シクロアルキルからなる群より選択され、ここにおいて、アリールまたはヘテロアリール基は、1または2個のRb基で置換されていてもよく;
Rbは、各場合に独立して、Rc、ハロ、−ORc、−NHSO2Rc、−N(Rc)2、−CN、−NO2、−SO2N(Rc)2、−SO2Rc、−CF3、−OCF3、−OCF2Hであるか;または、隣接する炭素原子に付着している2個のRb基は、一緒になってメチレンジオキシを形成し;
Rcは、各場合に独立して、水素、−(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキルアリール、−(C0−C3)アルキルヘテロアリール、(C3−C6)シクロアルキルであるか;あるいは、2個のRbは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、O、SもしくはNR3から選択される追加的なヘテロ原子を含有していてもよい5または6員環を形成し;
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、(C1−C6)アルキル、−(C0−C3)アルキルアリール、−(C0−C3)アルキルヘテロアリール、−(C0−C3)アルキル(C3−C8)シクロアルキルから選択され;
あるいは、R6およびR7は、それらが付着している窒素原子と一緒に、O、S、NR3から選択される追加的なヘテロ原子を含有していてもよい5または6員環を形成し;
Dは、−(C0−C6)アルキル−アミノ−C(=NR7)−NR15R16、−(C0−C6)アルキルアミノピリジル、−(C0−C6)アルキルアミノイミダゾリル、−(C0−C6)アルキルアミノチアゾリル、−(C0−C6)アルキルアミノピリミジニル、(C0−C6)アルキルアミノピペラジニル−R15、−(C0−C6)アルキルモルホリニルであり、ここにおいて、R15およびR16は、独立して、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C0−C3)アルキルアリール、−(C0−C3)アルキルヘテロアリール、−(C0−C3)アルキル(C3−C8)シクロアルキルであり、ここにおいて、アルキルおよびアリール基は、1または2個のRb基で置換されていてもよく;あるいは、Dは、式
【0005】
【化9】
の基{式中、破線は、所望による二重結合を表す}であり;
uは、0または1であり;
xおよびyは、それぞれ独立して0、1、または2であり;
J、K、L、およびMは、それぞれ独立して、C(Rb)r、N、S、またはOから選択され、ここにおいて、RbおよびRcは先に定義したとおりであり、そして、rは1または2であり;
X4は、水素または(C1−C6)アルキルであるか、あるいは、X4は、R4と、X4が付着している窒素原子と、そしてR4が付着している炭素原子と一緒になり、5〜7員環を形成し;
R8は、水素、−(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキルアリール、−(C0−C3)アルキルヘテロアリール、−(C3−C6)シクロアルキルであるか;あるいは、2個のRbは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、O、SもしくはNR3から選択される追加的なヘテロアリールを含有していてもよい5または6員環を形成し;
各場合のR9およびR10は独立して、それぞれ、水素;フルオロ;ヒドロキシ;および、1〜5個のハロゲンで独立して置換されていてもよい(C1−C5)アルキル;からなる群より独立して選択され;
R11は、(C1−C5)アルキル;ならびに、(C1−C5)アルキル、ハロ、および(C1−C5)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;からなる群より選択され;
R12は、(C1−C5)アルキルスルホニル、(C1−C5)アルカノイル、および(C1−C5)アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル部は、1〜5個のハロゲンで独立して置換されていてもよく;
各場合のA1は、独立して、(C5−C7)シクロアルケニル;フェニル;酸素、硫黄、および窒素からなる群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分的飽和、完全飽和または完全不飽和4〜8員環;ならびに、窒素、硫黄、および酸素からなる群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分的飽和、完全飽和もしくは完全不飽和5または6員環に縮合しており、窒素、硫黄、および酸素からなる群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、部分的飽和、完全不飽和もしくは完全飽和5または6員環からなる二環式環系;からなる群より選択され;
各場合のA1は、独立して、A1が二環式環系である場合は一方または所望により両方の環において、最高3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立して、F、Cl、Br、I、−OCF3、−OCF2H、−CF3、−CH3、−OCH3、−OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−C(O)OX6、オキソ、(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1H−テトラゾル−5−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−N(X6)(X6)、−N(X6)C(O)(X6)、−S(O)2N(X6)(X6)、−N(X6)S(O)2−フェニル、−N(X6)S(O)2X6、−CONX11X12、−S(O)2NX11X12、−N(X6)S(O)2X12、−NX6CONX11X12、−NX6S(O)2NX11X12、−NX6C(O)X12、イミダゾリル、チアゾリル、およびテトラゾリルからなる群より選択され、ただし、A1がメチレンジオキシで置換されていてもよい場合、それは1個のメチレンジオキシでのみ置換されることができるという条件が付き;
ここで、各場合のX11は、独立して、水素または置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり;
X11について定義された置換されていてもよい(C1−C6)アルキルは、独立して、フェニル、フェノキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1〜5個のハロゲン、1〜3個のヒドロキシ基、1〜3個の(C1−C10)アルカノイルオキシ基、または1〜3個の(C1−C6)アルコキシ基で置換されていてもよく;
各場合のX12は、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、またはチエニルであり、ただし、X12が水素ではないとき、X12は、Cl、F、CH3、OCH3、OCF3、およびCF3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいという条件が付き;
あるいは、X11およびX12は、一緒になって−(CH2)g−L1−(CH2)g−を形成し;
L1は、C(X2)(X2)、O、S(O)m、またはN(X2)であり;
各場合のgは、独立して1、2、または3であり;
各場合のX2は、独立して、水素、置換されていてもよい(C1−C6)アルキル、または置換されていてもよい(C3−C7)シクロアルキルであり、ここで、X2の定義における置換されていてもよい(C1−C6)アルキルおよび置換されていてもよい(C3−C7)シクロアルキルは、独立して、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)OX3、1〜5個のハロゲン、または1〜3個のOX3基で置換されていてもよく;
各場合のX3は、独立して、水素または(C1−C6)アルキルであり;
各場合のX6は、独立して、水素;置換されていてもよい(C1−C6)アルキル;(C2−C6)ハロゲン化アルキル;置換されていてもよい(C3−C7)シクロアルキル;(C3−C7)−ハロゲン化シクロアルキル;であり、ここで、X6の定義における置換されていてもよい(C1−C6)アルキルおよび置換されていてもよい(C3−C7)シクロアルキルは、独立して、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、カルボキシレート(C1−C4)アルキルエステル、または1H−テトラゾル−5−イルで、一または二置換されていてもよく;あるいは、1個の原子上に2個のX6基があり、両方のX6が独立して(C1−C6)アルキルであるとき、2個の(C1−C6)アルキル基は、所望により接合し、2個のX6基が付着している原子と一緒に、酸素、硫黄、またはNX7を環構成員として有していてもよい4〜9員環を形成していてもよく;
X7は、各場合に独立して、水素であるか、またはヒドロキシで置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり;
各場合のmは、独立して、0、1、または2であり;
ただし、X6およびX12は、C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6、またはS(O)2X12の形でC(O)またはS(O)2に付着しているとき、水素であることができないという条件が付く]。
【0006】
本発明はさらに、Dが
【0007】
【化10】
である式Iの化合物に関する。
【0008】
本発明はさらに、xが1であり、yが1であり、そしてuが1である式Iの化合物に関する。
本発明はさらに、J、K、L、およびMが、それぞれNRbまたはC(Rb)rであり、ここで、r=1または2、R4が−CH2−アリール{式中、アリールはRbで置換されていてもよい}である、式Iの化合物に関する。
【0009】
本発明はさらに、HETが
【0010】
【化11】
である式Iの化合物に関する。
【0011】
本発明はさらに、Y2が酸素であり、fが0であり、nが1または2であり、そしてwが0または1である、式Iの化合物に関する。
本発明はさらに、R2が、ハロで置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり、R3が水素であり、nが1であり、wが1であり、そして、R1が、アリール(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、またはヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり、ここにおいて、アリールおよびヘテロアリールが、以下のリスト:ハロ、−ORc、−NHSO2Rc、−N(Rc)2、−CN、−NO2、−SO2N(Rc)2、−SO2Rc、−CF3、−OCF3、−OCF2H、からの1または2個の基で置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。
【0012】
本発明はさらに、J、K、L、およびMが、それぞれNまたはCRbであり、破線が二重結合を表し、R1が、ハロで置換されていてもよいベンジル;−Rc;−ORc;−CF3;−OCF3;−OCF2H;Rc;水素;−(C1−C6)アルキル;−(C0−C3)アルキルアリール;−(C0−C3)アルキルヘテロアリール;または、−(C3−C6)シクロアルキル;である、式Iの化合物に関する。
【0013】
具体的な好ましい式Iの化合物には、前記化合物が、
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸[2−((R)3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−エチル]−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸[2−((R)3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−エチル]−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸[2−[3a−ベンジル−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−エチル]−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[2−エチル−(S)3a−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[2−エチル−(S)3a−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[(S)3a−(4−クロロ−ベンジル)−2−エチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[(S)3a−(4−クロロ−ベンジル)−2−エチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸[2−((S)3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−エチル]−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[(R)3a−(3−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸[2−[3a−ベンジル−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−エチル]−アミド;および
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸[(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−3a−ピリジン−2−イルメチル−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミド;
からなる群より選択されるものが含まれる。
【0014】
本発明はさらに、J、K、L、およびMが、それぞれNRbまたはC(Rb)2であり、破線が単結合を表し、ここにおいて、Rbが、水素、ハロ、Rc、−ORc、−CF3、−OCF3、−OCF2Hであり、Rcが、水素、(C1−C8)アルキル、(C0−C3)アルキルアリール、(C0−C3)アルキルヘテロアリール、または−(C3−C6)シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。
【0015】
本発明はさらに、HETが
【0016】
【化12】
である式Iの化合物に関する。
【0017】
本発明はさらに、Qが共有結合であり;XおよびZが、それぞれC=Oであり;そして、YがNR2である、式Iの化合物に関する。
本発明はさらに、R2が、ハロで置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり、そして、R1が、アリール(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、またはヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり、ここにおいて、アリールおよびヘテロアリールが、以下のリスト:ハロ、ORc、−NHSO2Rc、N(Rc)2、CN、NO2、SO2N(Rc)2、−SO2Rc、−CF3、−OCF3、−OCF2H、からの1または2個の基で置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。
【0018】
本発明はさらに、J、K、L、およびMが、それぞれNまたはCRbであり、破線が二重結合を表し、R1が、ハロで置換されていてもよいベンジル;−Rc;−ORc;−OCF3;−OCF2H;であり、そして、Rcが、水素、−(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキルアリール、−(C0−C3)アルキルヘテロアリール、または−(C3−C6)シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。
【0019】
具体的な好ましい式Iの化合物には、前記化合物が、
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[1,3−ジオキソ−(S)8a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[(R)8a−(4−フルオロ−ベンジル)−2−メチル−1,3−ジオキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[1,3−ジオキソ−(S)8a−ピリジン−3−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[8a−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−テトラヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[8a−(4−フルオロ−ベンジル)−2−メチル−1,3−ジオキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;および
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[8a−(4−フルオロ−ベンジル)−2−メチル−1,3−ジオキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
からなる群より選択されるものが含まれる。
【0020】
本発明はさらに、J、K、L、およびMが、それぞれNRbまたはC(Rb)2であり、破線が単結合を表し、Rbが、水素、ハロ、Rc、ORc、−CF3、−OCF3、−OCF2Hであり、Rcが、水素、−(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキルアリール、−(C0−C3)アルキルヘテロアリール、または−(C3−C6)シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。
【0021】
本発明は、メラノコルチン受容体の活性化に応答する障害、疾患または状態を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式Iの化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【0022】
本発明は、肥満を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式Iの化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【0023】
本発明は、真性糖尿病を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式Iを投与することを含んでなる方法に関する。
【0024】
本発明は、男性または女性の性機能不全を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式Iの化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【0025】
本発明は、勃起機能不全を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式Iの化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【0026】
本発明は、ほ乳類の食欲および代謝率を調節するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式1の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【0027】
本発明は、ほ乳類において食欲、食行動および/または体重の低減を引き起こす障害を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式1の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【0028】
本発明は、肝リピドーシスと、悪液質と、そして、不適切な飼料摂取および減量に帰着/起因するその他の病理とを処置するために、コンパニオンアニマルの食欲を激しく刺激するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式1の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【0029】
本発明は、ケトーシスと、分娩後無発情期と、そして、不適切な飼料摂取および減量に帰着/起因するその他の代謝的および生殖的病理を処置するために、家畜の食欲を激しく刺激するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式1の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【0030】
本発明は、家畜において新生児の成長および生存性を向上させるであろう方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式1の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【0031】
本発明は、式Iの化合物、医薬的に許容しうる担体を含んでなる医薬組成物に関する。
本発明は、インスリン増感剤、インスリン模倣物質(insulin mimetic)、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、HMG−CoA還元酵素阻害薬、金属イオン封鎖剤、コレステロール低下剤、β3アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドYアンタゴニスト、ホスホジエステルV阻害薬、およびα−2アドレナリン受容体アンタゴニストから選択される第2の活性成分をさらに含んでなる、式Iの化合物の医薬組成物に関する。
発明の詳細な説明
スキーム1
【0032】
【化13】
スキーム1に例示するように、化合物1−3は、−20℃〜室温において、酢酸エチルのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の有無にかかわらず、n−プロピルホスホン酸無水物(PPAA)のようなカップリング剤を用いて、請求項1に定義するとおりの式1−1の保護アミノ酸を式1−2のヘテロ環式アミンとカップリングさせ、続いて当分野で周知(例えば、Green,T.W.,Wells,P.G.M.,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,1991,John Wiley&Sons,Inc.)の適切な保護基(P)を脱保護することにより、調製することができる。適切な保護基の例は、t−ブチルカルバメート基(BOC)である。BOC基は、0℃〜室温において、溶媒中、例えばジオキサン、エチルエーテルおよび/または酢酸エチル中で、保護された中間体を、酸、例えば塩酸で処理することにより、除去することができる。化合物1−5は、−20℃〜室温において、酢酸エチルまたはジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の有無にかかわらず、ベンゾトリアゾル−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)またはPPAAのようなカップリング剤を用いて、式1−4の酸(WO99/64002に記載されているように調製し、これの全体を参考として援用する)を式1−3のアミンとカップリングさせることにより、調製することができる。
スキーム2
【0033】
【化14】
あるいは、スキーム2に例示するように化合物1−5を調製することができる。−20℃〜室温において、酢酸エチルのような溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の有無にかかわらず、PPAAのようなカップリング剤を用いて、酸2−1を、請求項1に定義するとおりの式1−2のヘテロ環式アミンとカップリングさせることにより、化合物1−5を調製することができる。その後、Q上の任意の適切な保護基を、当分野で周知(例えば、Green,T.W.,Wells,P.G.M.,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,1991,John Wiley&Sons,Inc.)の条件下で除去することができる。適切な保護基の例は、BOC基である。BOC基は、0℃〜室温において、溶媒、例えばジオキサン、エチルエーテルおよび/または酢酸エチル中で、保護された中間体を、酸、例えば塩酸と処理することにより、除去することができる。
スキーム3
【0034】
【化15】
スキーム3に例示するように、塩化メチレンのような不活性溶媒中、EDCのようなカップリング剤存在下、式3−1の酸をヒドロキシスクシンイミドで処理することにより、式3−2の中間体を調製することができる。ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、DMFのような溶媒中で、式3−2の化合物を式3−3のアミノ酸で処理すると、式2−1の化合物が生じる。
スキーム4
【0035】
【化16】
スキーム4に例示するように、式4−1の安息香酸エステルを、例えば、アンモニア存在下、エタノール中でラネーニッケルを用いて還元すると、対応するベンジルアミン誘導体4−2が生じる。当分野の技術者に周知の方法に従って、アミノ基を例えばBOCまたはCBZ誘導体として保護し、そのエステル基を加水分解すると、式4−3の保護アミノ酸が得られる。
スキーム5
【0036】
【化17】
スキーム5に例示するように、式5−3の化合物は、式5−1の対応するベンジル化合物(例えば、ベンジルハライド、ベンジルメシレート)から調製することができる。脱離基(例えば、ハライド、メシレート)を、通常はDMFまたはDMSOのような極性非プロトン性溶媒中で、アジ化ナトリウムで置換すると、対応するアジ化物が生じ、これを例えばTHF−水中のトリフェニルホスフィンで還元すると、アミン誘導体が生じる。これを、式5−3の酸に転化する。
スキーム6
【0037】
【化18】
式6−2の中間体エステル(式中、PrtおよびPrt’は保護基であり、好ましくはPrt’はCBZのようなカルバメート保護基である)は、DMFのような適切な溶媒中で、式6−1の酸を、炭酸カリウムのような塩基と、続いてヨードメタンのようなアルキルハライドと処理することにより、調製することができる。あるいは、式6−2のエステルは、式6−1の酸をジアゾメタンと反応させることにより調製することができる。化合物6−2の調製については、Bigge,C.F.et.al.,Tet.Lett,1989,30,5193−5196参照。約−78℃の温度において、DMF/THFのような適切な溶媒系中で、NaHMDSのような塩基を用いて、エステル6−2を、アルキルハライド、トシレートまたはメシレートのような試薬でアルキル化すると、中間体6−4が生じる。
【0038】
式6−5の中間体カルバメートは、式6−4の中間体を、ホウ水素化ナトリウムまたはスーパーヒドリド(superhydride)のようなヒドリドと反応させることにより調製することができる。中間体6−5から6−6への転換は、上記のように保護基Prtを除去することにより達成することができる。
スキーム7
【0039】
【化19】
中間体6−4から7−1への転換は、上記のように保護基Prt’を除去することにより達成することができる。式7−5の中間体尿素は、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、式7−1の中間体を、式7−2のアシルイミジゾリド(acyl imidizolide)、式7−3のイソシアネート、またはホスゲン(もしくは他のホスゲン等価物)のいずれかと、続いて式7−4のアミンと反応させることにより、調製することができる。R1が−CH2−であるときは、イソシアネートまたはアシルイミジゾリドの使用が好ましい。化合物7−5から7−6への転換は、上記のように保護基Prtを除去することにより達成することができる。
スキーム8
【0040】
【化20】
式8−1の中間体ベンジルアミンは、アセトニトリルのような適切な溶媒中で、式7−1のアミンを、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基と、続いて臭化ベンジルのようなベンジルハライドと処理することにより、調製することができる。あるいは、メタノールまたはジクロロメタンのような適切な溶媒中で、式7−1のアミンを、ベンズアルデヒドおよび適切な還元剤、例えばNaCNBH3またはNa(OAc)3BHと処理することにより、化合物8−1を調製することができる。式8−2のアルコールは、THFのような適切な溶媒中で、式8−1の中間体を、スーパーヒドリドのような還元剤で還元することにより、調製することができる。式8−2のアルコールは、約−78℃の温度においてジクロロメタンのような適切な溶媒中で塩化オキサリル/DMSOのような酸化剤を用いて式8−3のアルデヒドに酸化することができ、その後トリエチルアミンのような塩基を加えて反応混合物を中和する(Swemタイプ酸化、Mancuso,A.J.,Swerm,D.,Synthesis,1981,pp.165−185参照)。式8−5の化合物は、アルカリ金属のホウ水素化物およびシアノホウ水素化物を含む適切な還元剤の存在下で、式8−3のアルデヒドを式8−4のアミンで処理することにより、調製することができる。好ましい還元剤は、シアノホウ水素化ナトリウムである。ホウ水素化ナトリウムおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムも用いることができる。還元的アミノ化の一般的概説については、R.F.Borch,Aldrichimica Acta,8,3−10(1975)参照。化合物8−6を得るためのベンジル基の除去は、多くの還元的方法、例えば、メタノールのようなプロトン性溶媒中、白金またはパラジウム触媒存在下での水素化により、達成することができる。式8−6のジアミンをCDIまたは他のホスゲン等価物で環化すると、式8−7の化合物を生じる。上記のように保護基を除去すると、化合物8−7は8−8に転換される。
スキーム9
【0041】
【化21】
スキーム9に例示するように、式9−4の中間体ヒダントインは、3工程で調製することができる。化合物6−2からのPrt’切断により調製される式9−1のエステルは、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、式7−2のアシルイミジゾリド、式7−3のイソシアネート、またはホスゲン(もしくは他のホスゲン等価物)と、続いて式7−4のアミンを用いて、アシル化することができる。化合物9−3から9−4への転換は、上記のように保護基Prtを除去することにより達成することができる。
スキーム10
【0042】
【化22】
式10−1の中間体は、式7−1の化合物を、塩化アシルまたは他の活性化カルボン酸誘導体および適切な塩基、例えばTEAまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンで処理することにより、調製することができる。式10−1の化合物の環化は、約−78℃〜40℃の適切な温度において、LHMDSのような強塩基と化合物10−1を処理することにより起こり、式10−2の中間体が生じる。R9および/またはR10がHであるとき、化合物10−2を、NaHのような塩基の存在下でヨウ化メチルのような試薬でアルキル化して、R9およびR10がHではない化合物10−2を得ることができる。上記のように保護基を除去すると、化合物10−2は10−3に転換される。
スキーム11
【0043】
【化23】
式11−3の中間体α,β−不飽和エステル(Rはアルキル基である)は、THFのような適切な溶媒中でトリメチルホスホノアセテートをカリウムt−ブトキシドのような強塩基と処理することにより生じるアニオンのような試薬を用いて、化合物11−1をオレフィン化することにより調製することができる。酢酸エチルまたはメタノールのような適切な溶媒中、水素存在下、好ましくは1〜4気圧で、炭素上のPdを用いるような接触水素化により、化合物11−3の二重結合は還元されて、化合物11−4が生じる。化合物11−4中のより束縛されていない(less hindered)エステル基の選択的加水分解は、水、メタノールおよび/またはジオキサンの混合物のような適切な溶媒中でアルカリ金属水酸化物のような塩基を用いて実施することができる。このようにして生じた式11−5のカルボン酸は、化合物11−5を例えばベンゼン中のDPPAおよびTEAを用いてアシルアジドに転化し、続いてベンゼンのような溶媒中で加熱還流することによりイソシアネートに転位させ、その後これをベンジルアルコールと反応させて化合物11−6を形成させることより、化合物11−6に転換させることができる。式11−7のラクタムは、化合物11−6中のアミンからCBZ保護基を除去し、続いてそのアミンを隣接するエステル基と環化することにより、調製することができる。この材料を脱保護すると、R2=Hである化合物11−9が生じる。あるいは、アミド11−7は、DMFまたはTHFのような適切な溶媒中で水素化ナトリウム、LHMDSまたはKHMDSのような強塩基を用いて脱保護し、続いてアルキルハライド、メシレートまたはトシレートのようなアルキル化剤で処理することにより、アルキル化することができる。その後、上記のように生成物11−8を脱保護して、化合物11−9を得ることができる。当分野の技術者なら、エステル11−4のアルキル化によるか、または化合物11−1をオレフィン化して化合物11−3に類似する四置換オレフィンを得ることにより、ラクタム窒素の隣の置換を導入しておくことができることを、理解するであろう。
スキーム12
【0044】
【化24】
式12−1の中間体エノールエーテルは、THFのような適切な溶媒中、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドのような試薬およびカリウムt−ブトキシドのような強塩基で、化合物11−1(Rはアルキル基である)を処理することにより、調製することができる。式12−1のエノールエーテルを酸性条件下で加水分解すると、アルデヒド12−2が生じる。そのアルデヒド基を、例えばメタノール中のホウ水素化ナトリウムを用いてアルコールに還元し、続いて環化すると、化合物12−2が式12−3のラクトンに転化する。上記のように窒素を脱保護すると、化合物12−4が得られる。当分野の技術者なら、アルデヒド12−2のアルキル化によりR1A置換基を導入しておくことができることができることを、理解するであろう。これに加えて、化合物11−1をオレフィン化して四置換オレフィンを得、後者のケトンまたはアルデヒド(12−2)をグリニャール試薬のようなアルキル金属で処理することにより、ラクトン酸素の隣の置換(R9/R10)を導入してもよい。
スキーム13
【0045】
【化25】
化合物11−1(Rはアルキル基である)のケトンを、適切な還元試薬、例えばメタノール中のホウ水素化ナトリウムでアルコールに還元すると、化合物11−1が13−1に転化する。スキーム11で検討した方法に従って化合物13−1中のエステル基を加水分解すると、酸13−2が生じる。化合物13−2から13−3への転換は、例えば、ベンゼンのような溶媒中でDPPAおよびTEAを用いて、化合物13−2をアシルアジドに転化し、続いてイソシアネートに転位させ、その後これを隣接するアルコールと分子内で反応させてカルバメート13−3を形成させることにより、達成することができる。上記のように化合物13−3を脱保護すると、R2がHである化合物13−5が生じる。あるいは、カルバメート13−3は、DMFまたはTHFのような適切な溶媒中で水素化ナトリウム、LHMDS、またはKHMDSのような強塩基を用いて脱プロトン化し、続いてアルキルハライド(R2−ハライド)、メシレートまたはトシレートのようなアルキル化剤で処理することにより、アルキル化することができる。上記のように保護基を除去すると、化合物13−4は13−5に転換される。当分野の技術者なら、グリニャール反応に適した温度において臭化メチルマグネシウムのようなアルキル金属試薬でケトン11−1を処理することにより、R1A置換基を導入しておくことができることができることを、理解するであろう。
スキーム14
【0046】
【化26】
化合物11−1(Rはアルキル基である)からカルバメート保護基Prtを除去すると、化合物14−1が生じる。ベンジル基などで再保護して、化合物14−2を得る。化合物14−2をヒドロキシルアミンで処理すると、式14−3のオキシムが生じる。化合物14−3中のオキシムおよびエステル基を、THF中のLAHのような適切な還元試薬でそれぞれアミンおよびアルコールに還元して、化合物14−4を形成させる。化合物14−4から式14−5のカルバメートへの転換は、TEAのような塩基およびDMEのような溶媒の存在下、化合物14−4をCDIまたはその他のホスゲン等価物と反応させることにより、達成することができる。化合物14−5を脱保護すると、R2がHである化合物14−7が生じる。あるいは、上記(スキーム13)のようにカルバメートをアルキル化すると化合物14−6が得られ、これを上記のように脱保護すると、化合物14−7を得ることができる。
スキーム15
【0047】
【化27】
化合物15−1をDMFのような適切な溶媒中で水素化ナトリウムのような強塩基と処理し、続いてアルキルハライド、メシレートまたはトシレートのようなアルキル化剤で処理すると、式15−2のN−置換イミドが生じる。エタノール性HCl溶液中で炭素上のPdを用いるような接触水素化によりピリジン環を還元すると、化合物15−2が15−3に転化される。窒素をベンジル基などで保護すると、化合物15−4が生じる。式15−5の化合物は、約−78℃の温度においてTHFのような溶媒中でLHMDSのような適切な強塩基を用いて化合物15−4を脱プロトン化し、続いて臭化ベンジルなどのアルキルハライドのような求電子剤でアルキル化することにより、得ることができる。上記のように保護基を切断すると、化合物15−6が得られる。
スキーム16
【0048】
【化28】
上記のように化合物16−1を脱保護すると、化合物16−2が生じる。
スキーム17
【0049】
【化29】
高温においてエタノールのような溶媒中、好ましくは溶媒を還流させて、化合物17−1(Rはアルキル基である)をアミジンと縮合させると、式17−2のヘテロ環式中間体が生じる。上記のように化合物17−2を脱保護すると、式17−3の中間体が得られる。
スキーム18
【0050】
【化30】
式18−2の中間体アミンは、上記(スキーム8参照)のような還元的アミノ化により式11−1(Rはアルキル基である)のケトンから調製することができる。化合物18−2中の第二級アミンを保護すると、化合物18−3が生じる。式18−4の中間体カルボン酸は、式18−3のエステル基の加水分解により調製することができる(スキーム11参照)。化合物18−4から18−5への転換は、上記(スキーム11参照)のように中間体アシルアジドを経て達成することができる。Prt’除去後に適切な温度で式18−5の中間体を環化すると、式18−6の中間体尿素が生じる。化合物18−6を脱保護すると、R2がHである化合物18−8が得られる。あるいは、尿素18−6は、DMFまたはTHFのような適切な溶媒中で水素化ナトリウム、LHMDS、またはKHMDSのような強塩基を用いて脱保護し、続いてアルキルハライド、メシレートまたはトシレートのようなアルキル化剤で処理することにより、アルキル化することができる。保護基を除去すると、化合物18−7は、R2およびR2’がそれぞれアルキルである化合物18−8に転換される。
スキーム19
【0051】
【化31】
スキーム19に例示するように、式19−1のケトエステルを、例えば、メタノール中でホウ水素化ナトリウムを用いて、好ましくは0℃で還元すると、式19−2のアルコールが生じる。式19−3の中間体は、式19−2の中間体中のヒドロキシル基を適切な保護基で保護して、例えばテトラヒドロピラニルアセタールまたはシリルエーテルを形成させることにより、調製することができる。式19−3のエステルからアミド19−5への転換は、上記(スキーム11参照)のように達成することができる。化合物19−5のヒドロキシ基を脱保護すると遊離アルコール中間体が生じ、これを、クロロクロム酸ピリジニウムまたはSwemタイプ試薬(スキーム8参照)のような適切な酸化剤を用いて、式19−6の中間体ケトンに酸化することができる。化合物19−6から式19−7の環化カルバメートへの転換は、THFのような適切な溶媒中でグリニャール試薬のようなアルキル金属と化合物19−6を処理し、続いて環化することにより、達成することができる。その後、保護基を除去すると、R2がHである化合物19−9が生じる。あるいは、式19−7のカルバメートを上記(スキーム13参照)のようにアルキル化して化合物19−8を得てもよく、その後これを脱保護すると化合物19−9を得ることができる。当分野の技術者なら、ケトエステル19−1のアルキル化によりR1A置換基を導入しておくことができることを、理解するであろう。
スキーム20
【0052】
【化32】
ラクタム11−7の別の合成を、スキーム20に例示する。例えば、アミン塩基存在下、塩化メチレンのような適切な溶媒中で、メタンスルホニルクロリドまたはメタンスルホン酸を用いて、化合物13−1(Rはアルキル基である)のヒドロキシルを最初に活性化することにより、式13−1のアルコールを式20−2の中間体ニトリルに転化することができる。次に、化合物20−1(LO−は活性化ヒドロキシルである)とシアン化カリウムのようなシアン化物塩とを続いて反応させると、続いて式20−2の中間体ニトリルが生じ、これをニトリルからアミンへの接触水素化により化合物11−7に転換させることができる。その後、これをエステル基と反応させて、ラクタム(11−7)を形成させる。当分野の技術者なら、ニトリル20−2のアルキル化によりR1A置換基を導入しておくことができることを、理解するであろう。
スキーム21
【0053】
【化33】
式21−1のニトリルは、エステル、酸ハライドおよび式11−1の酸から、さまざまな公知の方法により調製することができる(例えば、Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations,VCH Publishers,1989年の、976、980および988頁、 R.Larock参照)。
【0054】
化合物21−3を得るために式21−1のケトンを上記(スキーム12)のようにホモログ化すると、式21−3のアルデヒドが生じる。化合物21−3中のアルデヒド基を、例えば次亜塩素酸ナトリウムを用いて酸化すると、酸が得られ、これを多くの上記方法(スキーム6)によりエステル化すると化合物21−4を得ることができる。式21−4の化合物中のニトリル基を、例えば炭素上のPdでの接触水素化により、還元すると、アミンが得られ、これを環化すると式21−5のラクタムが生じるであろう。化合物21−5を脱保護すると、R2がHである化合物21−7が生じる。あるいは、式21−5のアミドを上記(スキーム11)のようにアルキル化すると、式21−6のN−置換アミドが生じ、これを脱保護すると化合物21−7を得ることができる。当分野の技術者なら、エステル21−4のアルキル化によりR1A置換基を導入しておくことができることを、理解するであろう。
スキーム22
【0055】
【化34】
式22−1の中間体アルコールは、例えば、THFのような適切な溶媒中で金属ホウ水素化物または水素化アルミニウムリチウムを用いて、化合物11−1(Rはアルキル基である)のケトンおよびエステル基を還元することにより、調製することができる。式22−1の中間体の第一級ヒドロキシル基を、トリアルキルシリルエーテルまたはピバロイルエステルのような適切な保護基で選択的に保護すると、式22−2の第二級アルコールが得られる。式22−4の中間体ニトリルは、式22−2のアルコールから上記方法(スキーム20参照)により調製することができる。式22−4の中間体ニトリルは、例えば、エタノール中のHClまたは水酸化ナトリウムを用いて、ニトリル22−4をアルコール分解することにより、式22−5のエステルに転換させることができる。アルコール保護基を除去し、ヒドロキシル基と化合物22−5中の隣接するエステル基とを反応させると、式22−6のラクトンが形成する。上記のように脱保護すると、化合物22−7が生じる。当分野の技術者なら、ケトン11−1を適切な金属試薬で処理することによりR1A置換基を導入しておくことができることができることを、理解するであろう。その後、エステルを適切なアルキル金属試薬で処理することにより、ラクタム酸素に隣接する置換(R9、R10)を導入してもよい(R1AがOでない場合、ケトンは還元しておかなければならないであろう)。
スキーム23
【0056】
【化35】
式23−1の中間体α,β−不飽和ニトリルは、THFのような適切な溶媒中で、シアノメチルトリフェニルホスホニウムクロリドおよび強塩基、例えばKHMDSのような試薬を用いて、化合物11−1(Rはアルキル基である)をオレフィン化することにより調製することができる。化合物23−1中の二重結合を、例えばピリジン中のホウ水素化ナトリウムを用いて、還元すると、ニトリル23−2が生じる。その後、式23−2のエステル基を、上記方法(スキーム11)により式23−4のカルバメートに転換させることができる。酸性条件下、アルコール性溶媒中で化合物23−4のニトリルをアルコール分解すると、式23−5のエステルが生じる。式23−6のラクタムは、CBZ保護基を除去し、続いてアミンを隣接するエステル基と環化することにより、調製することができる。この段階で脱保護すると、R2がHである化合物23−8が得られる。あるいは、アミドをアルキル化すると(スキーム11に従って)、N−置換ラクタムが生じ、これを上記のように脱保護すると化合物23−8に転化することができる。当分野の技術者なら、例えばアルキル銅酸化物(alkyl cuprate)を用いて、不飽和ニトリル(23−1)に共役付加することにより、R1A置換基を導入しておくことができることを、理解するであろう。これに加えて、ニトリル23−2のアルキル化により、ラクタムカルボニルの隣にR9、R10置換基を導入することができる。
スキーム24
【0057】
【化36】
スキーム24に例示するように、式24−1のアルコールは、THFのような溶媒中でホウ水素化リチウムのような還元試薬を用いてエステルを還元することにより、化合物19−3(Rはアルキル基である)から調製することができる。式24−2のニトリルは、上記方法(スキーム20参照)により式24−1のアルコールから調製することができる。式24−2のアルコールを脱保護し、続いて先に記載したように(スキーム19参照)ヒドロキシルを酸化すると、ケトン24−3が生じる。化合物24−3をTHFのような適切な溶媒中でグリニャール試薬のようなアルキル金属と処理すると、式24−4の中間体が得られる。その後、化合物24−4のシアノ基を、上記(スキーム22)のようなアルコール分解によりエステルに転化することができる。第三級アルコールを隣接エステルと反応させてラクトンを形成させ、次にこれを脱保護すると、化合物24−5を得ることができる。当分野の技術者なら、エステル19−3をアルキル化することによりR1A置換基を導入することができることを、理解するであろう。これに加えて、最後の脱保護の前のアルキル化により、ラクトンカルボニルに隣接してR9、R10置換基を導入してもよい。
スキーム25
【0058】
【化37】
式25−1の中間体(LO−は活性化ヒドロキシルである)は、第一級ヒドロキシルを、例えば、適切な溶媒中で化合物20−1のより束縛されていないヒドロキシル基を塩化トシルでトシル化して、選択的に活性化することにより、調製することができる。適切な溶媒中で化合物25−1をシアン化カリウムのような試薬と処理すると、式25−2のニトリルが生じる。式25−2のアルコールを酸化すると(スキーム19参照)、式25−3のケトンが得られる。化合物25−3から25−4への転換は、先に記載したような(スキーム8参照)還元的アミノ化により達成することができる。式25−4のシアノアミンは、エタノールのようなプロトン性溶媒中で化合物25−4を強酸または塩基と処理することにより、式25−5のラクタムに転化することができる。その後、第二級窒素上の保護基を除去すると、ラクタム25−6を得ることができる。当分野の技術者なら、ラクタム25−5をアルキル化することによりR9、R10置換基を導入することができることを、理解するであろう。
スキーム26
【0059】
【化38】
式26−1のラクトンは、式25−2のシアノアルコールを、EtOHのようなプロトン性溶媒中で、HClのような強酸またはNaOHのような強塩基と処理することにより、調製することができる。式26−1の第二級アミンを上記のように脱保護すると、化合物26−2が得られる。当分野の技術者なら、ラクトン26−1をアルキル化することによりR9、R10置換基を導入することができることを、理解するであろう。
スキーム27
【0060】
【化39】
式27−1の中間体は、THFのような適切な溶媒中でボランまたは水素化アルミニウムリチウムのような適切な還元試薬を用いて式11−7のラクタムをピロリジンに還元することにより、調製することができる。化合物27−1を適切な溶媒中で式RCOCl(Rはアルキル基である)の塩化アシルと処理すると、式27−2の中間体アミドが生じる。先に記載した方法により式27−2のアミドの保護基を除去すると、式27−3のアミドが得られる。
【0061】
式27−5のスルホンアミドは、ピリジンのような塩基の存在下で塩化トシルのようなハロゲン化スルホニルをと化合物27−1を処理して化合物27−4を得て、続いて先に記載したように保護基を除去することにより、調製することができる。
スキーム28
【0062】
【化40】
式28−1の中間体ジオール(Rはアルキル基である)は、THFのような適切な溶媒中、ホウ水素化リチウムのような適切な還元剤と化合物12−2を処理することにより、調製することができる。ジオール28−1をフラン28−2に転化する方法には、酸性条件下での脱水、Ph3P(OEt)2のような試薬を用いた脱水、あるいは、塩基存在下でトルエンスルホニルクロリドのような試薬と反応させ、続いて活性化アルコールをヒドロキシル残基で置換すること、が含まれる。化合物28−2から保護基を除去すると、次に式28−3の化合物が形成する。当分野の技術者なら、アルデヒド12−2のアルキル化によりR1A置換基を加えることができることを、理解するであろう。これに加えて、化合物12−2をアルキル金属試薬で処理することにより、R9、R10置換基を導入することができる。
スキーム29
【0063】
【化41】
式29−1の中間体アルデヒドは、式13−1の第二級アルコールを例えばシリルエーテルで保護し、続いて、適切な溶媒中、−78℃で、水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元試薬を用いてエステルを還元することにより、調製することができる。あるいは、化合物13−1をホウ水素化リチウムのような試薬で第一級アルコールに還元した後、上記(スキーム8参照)のさまざまな試薬でアルデヒドに酸化することができる。式29−1のアルデヒドから式29−3の飽和エステルへのホモログ化は、先に記載したように実施することができる(スキーム11中の同様のケトンのホモログ化参照)。化合物29−3の第二級アルコールを脱保護し、続いて環化すると、式29−4のラクトンが生じる。化合物29−4を脱保護すると、続いて化合物29−5が得られるであろう。例えばアルキル銅酸化物を用いて、不飽和エステル29−2に共役付加することにより、ラクトンカルボニルのβへのR9置換基を導入しもよい。これに加えて、ラクトン29−4のアルキル化により、ラクトンカルボニルの隣にR9、R10置換基を導入することができる。
スキーム30
【0064】
【化42】
式30−1の中間体ケトンは、化合物29−3(Rはアルキル基である)の第二級ヒドロキシルを脱保護し、続いてアルコールをケトンに酸化することにより(スキーム19参照)、調製することができる。先に記載したように(スキーム8参照)、第一級アミンを用いた化合物30−1の還元的アミノ化により、中間体30−3が生じる。適切な温度で化合物30−3を環化すると式30−4のラクタムが生じ、これを脱保護すると化合物30−5を得ることができる。当分野の技術者なら、ラクタム30−4のアルキル化によりR9、R10置換基を導入することができることを、理解するであろう。
スキーム31
【0065】
【化43】
化合物19−3(Rはアルキル基である)の式31−3のエステルへのホモログ化は、上記経路(スキーム29参照)と同じように実施することができる。化合物31−3のPrt’を除去すると第二級アルコールが生じ、これを先に記載したように(スキーム19参照)酸化すると式31−4のケトンを得ることができる。適切な溶媒中、グリニャール試薬のようなアルキル金属試薬で化合物31−4を処理すると、中間体31−5が生じ、これを環化するとラクトン31−6を形成させることができる。その後、保護基を除去すると、化合物31−7が生じる。当分野の技術者なら、エステル19−3のアルキル化によりR1A置換基を導入してもよいことを、理解するであろう。例えばアルキル銅酸化物を用いて、不飽和エステル31−2に共役付加することにより、ラクトンカルボニルのβへの置換基を導入してもよい。また、化合物31−6をアルキル化することにより、R9、R10置換基をラクトンの隣に導入することができる。
スキーム32
【0066】
【化44】
式32−1の中間体ジオールは、適切な温度において、THFのような適切な溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムのような試薬を用いて化合物26−2のラクトンを還元することにより、調製することができる。化合物32−1のより束縛されていないヒドロキシ基を、例えば、ジクロロメタンのような溶媒中、DMAPの存在下でトリエチルアミンを用いて塩化t−ブチルジメチルシリルで選択的に保護すると、アルコール32−2が生じる。アルコール32−2から式32−4のニトリルへの転化は、上記のように達成してもよい(LO−は活性化ヒドロキシル基である)(スキーム20参照)。式32−4の化合物のシアノ基をアルコール分解し(スキーム22参照)、アルコールを脱保護し、続いてラクトン化すると、式32−5のラクトンが形成する。式32−5のアミンを脱保護すると、式32−6のラクトンが得られる。当分野の技術者なら、ラクトン26−2のアルキル化により、ラクトン32−6中の環酸素のβ−にR9、R10置換基を導入することができることを、理解するであろう。アルキル金属試薬で化合物26−2を処理することにより、ラクトン環酸素のαへの置換を導入してもよい。
スキーム33
【0067】
【化45】
式33−2の中間体ニトリルは、スキーム23に記載したケトンのホモログ化のように、化合物12−2(Rはアルキル基である)をホモログ化することにより、調製することができる。エステル33−2から式33−4のカルバメートへの転化は、上記(スキーム11参照)のように達成することができる。上記(スキーム22参照)のように化合物33−4のシアノ基をアルコール分解し、CBZ保護基を除去し、続いてアミンを隣接するエステル基と環化すると、式33−5のラクタムが生じる。化合物33−5を脱保護すると、式33−6のラクタムが得られる。
【0068】
あるいは、通常の様式(スキーム11参照)で化合物33−5をアルキル化すると化合物33−7が得られ、これを脱保護すると化合物33−8を得ることができる。当分野の技術者なら、アルデヒド12−2のアルキル化により、R1A置換基を導入してもよいことを、理解するであろう。R9置換基を、不飽和ニトリル(33−1)への共役付加により導入してもよい。R9、R10置換基を、化合物33−7のアルキル化によりラクタムの隣に導入することができる。
スキーム34
【0069】
【化46】
式34−5のラクタムを得るための化合物25−3のホモログ化は、スキーム21に記載した手順に従って同様に実施することができる。当分野の技術者なら、化合物34−4(Rはアルキル基である)のアルキル化によりR1A置換基を導入してもよいことを、理解するであろう。R9、R10置換基を、ニトリル34−1のアルキル化により導入してもよい。
スキーム35
【0070】
【化47】
スキーム35に例示するように、式23−2(Rはアルキル基である)のニトリルを接触水素化するとアミンが生じ、続いてそのアミンを隣接するエステル基と環化すると、式35−1のラクタムが得られる。化合物35−1を脱保護すると、R2がHである化合物35−3が生じる。あるいは、上記(スキーム11参照)のようにラクタム35−1をアルキル化すると、式35−2のN−置換アミドが生じる。化合物35−2を脱保護すると、化合物35−3が得られる。当分野の技術者なら、不飽和ニトリルへの共役付加によりR1A置換基を導入してもよいことを、理解するであろう。
スキーム36
【0071】
【化48】
スキーム36に例示するように、化合物11−5のカルボン酸基を、例えば適切な溶媒中で化合物11−5(Rはアルキル基である)をボランで処理することによりアルコールに選択的に還元し、続いてアルコールとエステルを環化すると、式36−1のラクトンが生じる。化合物36−1を脱保護すると、続いて化合物36−2が得られる。
スキーム37
【0072】
【化49】
式37−1の中間体アルコールは、例えば、約0℃の温度においてメタノールのような溶媒中でホウ水素化ナトリウムを用いて、式21−1のケトンを還元することにより調製することができる。シアノ基を、例えば接触水素化により、アミンに還元すると、アミノアルコール37−2が得られる。TEAのような塩基の存在下、化合物37−2をCDIまたはその他のホスゲン等価物のような試薬で処理すると(スキーム14参照)、式37−3の環化カルバメートが得られる。化合物37−3を脱保護すると、続いてR2がHである化合物37−5が得られる。あるいは、化合物37−3を上記(スキーム13参照)のようにアルキル化して式37−4のN−置換カルバメートを得てもよく、これを脱保護すると化合物37−5が得られる。当分野の技術者なら、ケトン21−1の付加によりR1A置換基を導入してもよいことを、理解するであろう。
スキーム38
【0073】
【化50】
式38−1の中間体アミノアルコールは、式18−2(Rはアルキル基である)のエステルを例えばホウ水素化ナトリウムで還元することにより、調製することができる。スキーム14に記載したように化合物38−1をホスゲン等価物で処理すると、式38−2の環化カルバメートが生じる。続いて脱保護すると、化合物38−3が得られる。
スキーム39
【0074】
【化51】
式39−1の中間体イミンは、脱水条件下、例えば、ベンゼンのような溶媒を用いて共沸蒸留して、式21−1のケトンを第一級アミンと縮合させることにより、調製することができる。接触水素化によりニトリルとイミンを還元すると、化合物39−1が39−2に転化する。TEAのような塩基の存在下、CDI、ホスゲン、またはトリホスゲンのような試薬で化合物39−2を処理すると、式39−3の環化したN−置換尿素が生じる。この材料を脱保護すると、(2)−窒素に付着しているR2がHである化合物39−5が得られる。化合物39−3を、例えば水素化ナトリウムおよびアルキルハライドでアルキル化すると、式39−4のN,N’−置換尿素が生じ、これを脱保護すると、(2)−窒素に付着しているR2がアルキル基である化合物39−5を得ることができる。
スキーム40
【0075】
【化52】
スキーム40に例示するように、エステル20−2(Rはアルキル基である)は、上記(スキーム11参照)のようにカルバメート40−2に転化することができる。化合物40−2を接触水素化すると、ニトリルが還元されかつCBZ基が切断されて、式40−3のジアミンが得られるであろう。TEAのような塩基存在下、化合物40−3をCDI、ホスゲン、またはトリホスゲンのような試薬でアシル化すると、式40−4の環化尿素が生じる。この段階で脱保護すると、R2がHである化合物40−6が得られる。あるいは、化合物40−4を、例えば、水素化ナトリウムのような強塩基で脱保護し、続いてアルキルハライド、トシレートまたはメシレートのようなアルキル化試薬と反応させることにより、アルキル化すると、式40−5のN,N’−置換尿素が生じる。その後、脱保護により、各R2がアルキルである化合物40−6が得られる。当分野の技術者なら、ニトリル20−2のアルキル化によりR1A置換基を導入してもよいことを、理解するであろう。
スキーム41
【0076】
【化53】
式41−1(Rはアルキル基である)の中間体エステルは、化合物40−2中のシアノ基をエタノール性HClでアルコール分解することにより、調製することができる。化合物41−1中のエステル基を例えばTHF中のホウ水素化リチウムで還元すると、式41−2のアルコールが得られる。CBZ基を除去してアミンを得るために上記のように接触水素化すると、化合物41−2が41−3に転化する。TEAのような塩基の存在下、CDIまたはその他のホスゲン等価物のような試薬で化合物41−3を処理すると、式41−4のカルバメートが生じる。この段階で脱保護すると、R2がHである化合物41−6が得られる。あるいは、化合物41−4から式41−5のN−置換カルバメートへの転換は、DMFのような溶媒中、水素化ナトリウムのような強塩基で化合物41−4を脱プロトン化し、続いてアルキルハライド、トシレートまたはメシレートのような試薬でアルキル化することにより、達成することができる。その後、脱保護すると、化合物41−5が、R2がアルキルである化合物41−6に転化する。
スキーム42
【0077】
【化54】
式42−1のケトエステルをホルムアルデヒドのような適切なアルデヒドを用いてα−メチルベンジルアミンのようなキラルアミンと反応させるか、または、式42−2のビニルケトエステルをホルムアルデヒドのような適切なアルデヒドを用いてα−メチルベンジルアミンのようなキラルアミンと反応させると、二重のマンニッヒ反応により式42−3の化合物が得られる。化合物42−3は、dとeが1である式11−1の化合物に等しく、水素存在下でパラジウムのような適切な触媒で脱保護すると、化合物42−4を得ることができる。これに加えて、化合物42−3を単一ジアステレオマーとして単離(ジアステレオマーの選択的環化または分離により)し、化合物42−4を単一鏡像異性体として得ることができる。
スキーム43
【0078】
【化55】
式43−1の化合物をDMFのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基で処理し、続いて炭酸ジエチルで処理すると、化合物43−2(Rはアルキル基である)のエチルエステルが生じる。アミンを脱保護すると、化合物43−2が43−3に転換される。当分野の技術者なら、化合物19−1が43−3に等しいことを理解するであろう。
スキーム44
【0079】
【化56】
式44−1(Rはアルキル基である)のマロン酸エステルをDMFのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基と処理し、次にベンジル基を、メタノールのような適切な溶媒中で水素および触媒、例えばパラジウムを用いて水素化分解すると、式43−2のエステルが生じる。アミンを脱プロトン化すると、式43−3の化合物が生じる。当分野の技術者なら、化合物19−1が43−3に等しいことを理解するであろう。
スキーム45
【0080】
【化57】
式45−1のケトンをベンゼンのような適切な溶媒中でピペリジンのような第二級アミンと処理し、水を除去すると、式45−2(各Rはアルキル基である)のエナミンが得られる。ベンゼンまたはTHFのような適切な溶媒中、LDAまたはNaN(SiMe3)2のような適切な塩基を用いて、エチルブロモアセテートのようなα−ハロエステルでエナミンをアルキル化すると、式45−3のケトエステルが得られる。メタノール中、ホウ水素化ナトリウムのような弱い還元剤で還元し、次に環化すると、続いて化合物26−1が得られる。
スキーム46
【0081】
【化58】
式43−3(Rはアルキル基である)のケトエステルをt−ブタノールのような適切な溶媒中でジフェニルヨードニウムトリフルオロアセテートのようなヨードニウム塩と処理すると、R1がフェニルである式11−1のケトエステルが生じる。詳細な説明については、Synthesis,(9),1984年,p.709参照。
スキーム47
【0082】
【化59】
式43−3のケトエステルをアクリロニトリルまたはニトロエチレンのようなオレフィンで処理すると、R1がCH2CH2CNであるか、R1がCH2CH2NO2である式11−1のケトエステルが生じる。
スキーム48
【0083】
【化60】
式43−3(Rはアルキル基である)のエステルをDMFのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基と、続いてアルキルハライド48−1で処理すると、スキーム48に例示するように式11−1の化合物が生じる。
スキーム49
【0084】
【化61】
式43−2のケトエステルをDMFのような適切な溶媒中で臭化アリルおよび適切な塩基、例えば水素化ナトリウムと処理すると、式49−1(11−1、R2はアリルである)のケトエステルが得られる。その後、化合物49−1を、スキーム13に記載するように化合物13−4に転化してもよい。塩化メチレンのような適切な溶媒中で化合物13−4をオゾン分解し、続いてジメチルスルフィドのような還元剤で処理すると、式49−2のアルデヒドが得られる。化合物49−2を酸化すると、式49−3のカルボン酸が生じる。化合物49−3をクルチウス転位に付し、続いて中間体イソシアネートを加水分解すると、式49−4の第一級アミンが得られる。式49−4の化合物をイソシアネートまたはカルバメートで処理すると、式49−5の尿素が生じる。窒素を脱保護すると、式49−6の化合物(例えば式13−5で、式中、R1はCH2NHCONX6X6である)が得られる。当分野の技術者なら、先のスキームで調製されるその他のヘテロ環を同様に転換させると、化合物13−4を49−6に転化することができることを理解するであろう。
スキーム50
【0085】
【化62】
式49−2の化合物を式HNX6の第一級アミンで処理すると、式50−1のイミンが生じる。式50−1の化合物を還元すると式50−2の化合物が生じる。式50−2の化合物をアシル化剤で処理すると、式50−3の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式50−4(式13−5、R1はCH2CH2NX6COX6である)の化合物が生じる。当分野の技術者なら、先のスキームで調製されるその他のヘテロ環を類似の様式で転換させると、化合物49−2を50−4に転化することができることを理解するであろう。
スキーム51
【0086】
【化63】
式49−2の化合物をホウ水素化ナトリウムのような還元剤で処理すると、式51−1の化合物が生じる。化合物51−1をイソシアネートまたはカルバメートのようなアシル化剤と反応させると、式51−2の化合物が得られる。窒素を脱保護すると、式51−3の化合物が生じる。当分野の技術者なら、先のスキームで調製されるその他のヘテロ環を類似の様式で転換させると、化合物49−2を51−3に転化することができることを理解するであろう。
スキーム52
【0087】
【化64】
式51−1の化合物を、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートのようなアゾ化合物、およびオキシンドールと処理すると、式52−1の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式52−3の化合物が生じる。当分野の技術者なら、先のスキームで調製されるその他のヘテロ環を類似の様式で転換させると、化合物49−2を52−3に転化することができることを理解するであろう。
スキーム53
【0088】
【化65】
式43−3のケトエステルをキラルジオールおよび酸触媒で処理し、ベンゼンのような適切な溶媒中で水を除去すると、式53−1のようなキラルケタールが生じる。化合物53−1をLDAのような塩基存在下でアルキルハライドでアルキル化し、続いてそのケタールを酸触媒で加水分解すると、式53−2のキラルケトエステルが生じる。ケトエステル53−2は化合物11−1の単一鏡像異性体であり、同様の様式fでホモログ化すると、さまざまなヘテロ環を得ることができる。
スキーム54
【0089】
【化66】
式43−3のケトエステルをバリンt−ブチルエステルのようなキラルアミノ酸エステルで処理すると、式54−1のキラルエナミンが生じる。化合物54−1をLDAのような塩基存在下でアルキルハライドでアルキル化し、続いてそのエナミンを酸触媒で加水分解すると、式53−2のキラルケトエステルが生じる。
スキーム55
【0090】
【化67】
キラル酸を用いて化合物7−6の塩を形成させると、式55−1のジアステレオマー塩混合物が生じる。そのジアステレオマー塩を結晶化すると、式55−2のキラル化合物の酸性塩が生じる。塩55−2を塩基で分解すると、式55−3のキラル化合物が遊離する。この分割スキームは、他の上記HET−二環式化合物の分割に適用することができる。
スキーム56
【0091】
【化68】
スキーム56に例示するように、化合物6−4(P1はCO2Bnである)をメチルマグネシウムブロミドのようなアルキル金属試薬で処理すると、化合物56−1が生じる。その後、通常通りに脱保護すると、化合物56−2が生じる。
スキーム57
【0092】
【化69】
式57−3の化合物は、Welch,Willard M.(J.Org.Chem 47;5;1982;886−888.J.Org.Chem.;47;5;1982;886−888)またはMachida,Minoru et al.(Heterocycles;14:9;1980;1255−1258)によってかつて記載されている方法により、公知のフタル酸またはホモフタル酸から調製することができる。あるいは、式57−1に類似のフタルイミドまたはホモフタルイミドを、適切なヒドリド試薬(例えば、NaBH4)または有機金属試薬(例えば、メチルグリニャール)で処理し、続いてシアン化ナトリウムまたはカリウムで処理すると、式57−2の中間体を得ることができる。式57−2の化合物を、Welch,Willard M.(J.Org.Chem 47;5;1982;886−888)によってかつて記載されたように、式57−3の化合物に転化することができる。
スキーム58
【0093】
【化70】
スキーム58に例示するように、式58−4の中間体は、式7−1の化合物から4工程で調製することができる。−20〜50℃、好ましくは約25℃の温度において、適切な溶媒、好ましくはTHF中で、式7−1の化合物をSuper Hydride(登録商標)のような還元剤と処理しすると、式58−1の化合物が得られる。その後、式58−1のアミノアルコールを、−20〜50℃、好ましくは約25℃の温度において、適切な溶媒、好ましくはピリジン中で、少なくとも2当量のメタンスルホニルクロリドおよび少なくとも2当量の適切な塩基、好ましくはピリジンと処理すると、式58−2の中間体が得られる。約−78℃の温度において化合物58−2を強塩基、好ましくはsec−ブチルリチウムで処理し、続いて約25℃の温度に加温すると、式58−3の中間体が生じる。上記のように保護基を除去すると、化合物58−3が58−4に転換される。
スキーム59
【0094】
【化71】
スキーム59に例示するように、式59−1のエステルをDMFのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基と、続いてアルキルハライド59−2と処理すると、式59−3の化合物が生じる。式59−3の化合物を還流エタノールのような溶媒中でヒドラジンまたはメチルヒドラジンのような式59−4のヒドラジンと処理し、続いて還流温度またはそれに近い温度においてトルエン中で残留物を濃縮および加熱すると、式59−5の化合物が得られる。あるいは、還流エタノール中、酢酸ナトリウム存在下で、化合物59−3をヒドラジンの塩で処理すると、化合物59−5を得ることができる。アミンを脱保護すると、式59−8の化合物が生じる。式59−6のチオアミドは、還流トルエンまたはベンゼン中で化合物59−5をLawesson試薬と処理することにより、形成させることができる。保護基を除去すると、化合物59−6が59−7に転換される。
スキーム60
【0095】
【化72】
スキーム60に例示するように、式60−1の化合物を還流エタノールのような溶媒中で式60−2のヒドラジンと処理し、続いて還流温度またはそれに近い温度においてトルエン中で残留物を濃縮および加熱すると、式60−3の化合物が得られる。あるいは、還流エタノール中、酢酸ナトリウム存在下で、化合物60−1をヒドラジンの塩で処理すると、化合物60−3を得ることができる。式60−3のアミドを、DMFのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基と、続いてアルキルハライドと処理すると、化合物60−4を得ることができる。アミンを脱保護すると、式60−5の化合物が生じる。
スキーム61
【0096】
【化73】
スキーム61に例示するように、式61−1のケトエステルをホルムアルデヒドのような適切なアルデヒドを用いてα−メチルベンジルアミンのようなキラルアミンと反応させるか、または式61−2のビニルケトエステルをホルムアルデヒドのような適切なアルデヒドを用いてα−メチルベンジルアミンのようなキラルアミンと反応させると、二重のマンニッヒ反応により式61−3の化合物が得られる。化合物61−3をヒドラジンと反応させると、式61−5のキラル化合物が生じる。水素および適切な触媒、例えばパラジウムで窒素を脱保護すると、式61−6の化合物が得られる。
スキーム62
【0097】
【化74】
スキーム62に例示するように、式62−1の化合物をホウ水素化ナトリウムのような還元剤で処理し、窒素を保護すると、式62−2の化合物が生じる。アルコールを保護すると化合物62−3が生じる。エステルをけん化すると、式62−4の化合物が生じる。化合物62−4を塩化チオニルと反応させ、続いてジアゾメタンで処理すると、式62−5のホモログ化酸が生じる。化合物62−5をエステル化すると式62−6の化合物が生じ、これのOを脱保護すると化合物62−7が得られる。化合物62−7を酸化すると式62−8のケトンが生じる。化合物62−8をヒドラジンと反応させ、窒素を脱保護すると、式62−9の化合物が得られる。
スキーム63
【0098】
【化75】
スキーム63に例示するように、式63−1の化合物をDMFのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基と処理し、続いて炭酸ジエチルと処理すると、化合物63−2のエチルエステルが生じる。アミンを脱保護すると、化合物63−2が63−3に転換される。
スキーム64
【0099】
【化76】
スキーム64に例示するように、式64−1のマロン酸エステルをDMFのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基と処理し、次にメタノールのような適切な溶媒中でベンジル基を水素および触媒、例えばパラジウムで水素化分解すると、式64−2のエステルが生じる。アミンを脱保護すると、式64−3の化合物が生じる。
スキーム65
【0100】
【化77】
スキーム65に例示するように、式65−1のケトンをベンゼンのような適切な溶媒中でピペリジンのような第二級アミンと処理し、水を除去すると、式65−2のエナミンが生じる。LDAまたはNaN(SiMe3)2のような適切な塩基を用いて、ベンゼンまたはTHFのような適切な溶媒中、エチルブロモアセテートのようなα−ハロエステルでエナミンをアルキル化すると、式65−3のケトエステルが生じる。式65−4のヒドラジンと反応させると、式65−5の化合物が得られる。窒素を脱保護すると、式65−6の化合物が得られる。
スキーム66
【0101】
【化78】
スキーム66に例示するように、式66−1のケトエステルをt−ブタノールのような適切な溶媒中でジフェニルヨードニウムトリフルオロアセテートのようなヨードニウム塩と処理すると、式66−2のケトエステルが生じる。化合物66−2をヒドラジンと反応させると、式66−3の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式66−4の化合物が得られる。詳細な説明は、Synthesis,(9),1984,p.709参照。
スキーム67
【0102】
【化79】
スキーム67に例示するように、式67−1のケトエステルをアクリロニトリルのようなオレフィンで処理すると、式67−2のケトエステルが生じる。化合物67−2をヒドラジンと反応させると、式67−3の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式67−4の化合物が得られる。
スキーム68
【0103】
【化80】
スキーム68に例示するように、式68−1のケトエステルをDMFのような適切な溶媒中で臭化アリルおよび適切な塩基、例えば水素化ナトリウムと処理すると、式68−2のケトエステルが得られる。化合物68−2をヒドラジンと反応させると、式68−3の化合物が生じる。化合物68−3を塩化メチレンのような適切な溶媒中でオゾン分解し、続いてジメチルスルフィドのような還元剤で処理すると、式68−4のようなアルデヒドが得られる。化合物68−4を酸化すると、式68−5のカルボン酸が得られる。化合物68−5をクルチウス転位に付し、続いて中間体イソシアネートを加水分解すると、式68−6の第一級アミンが得られる。式68−6の化合物をイソシアネートまたはカルバメートで処理すると、式68−7の尿素が生じる。窒素を脱保護すると、式68−8の化合物が得られる。
スキーム69
【0104】
【化81】
スキーム69に例示するように、式69−1の化合物を第一級アミンで処理すると、式69−2のイミンが生じる。式69−2の化合物を還元すると式69−3の化合物が生じる。式69−3の化合物をアシル化剤で処理すると、式69−4の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式69−5の化合物が生じる。
スキーム70
【0105】
【化82】
スキーム70に例示するように、式70−1の化合物をホウ水素化ナトリウムのような還元剤で処理すると、式70−2の化合物が生じる。化合物70−2をイソシアネートまたはカルバメートのようなアシル化剤と反応させると、式70−3の化合物が得られる。窒素を脱保護すると、式70−4の化合物が得られる。
スキーム71
【0106】
【化83】
スキーム71に例示するように、式71−1の化合物を、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートのようなアゾ化合物、およびオキシンドールと処理すると、式71−2の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式71−3の化合物が得られる。
スキーム72
【0107】
【化84】
スキーム72に例示するように、式72−1のケトエステルをキラルジオールおよび酸触媒で処理し、ベンゼンのような適切な溶媒中で水を除去すると、式72−2のキラルケタールが生じる。化合物72−2をLDAのような塩基存在下でアルキルハライドでアルキル化し、続いてそのケタールを酸触媒で加水分解すると、式72−3のキラルケトエステルが得られる。化合物72−3をヒドラジンと反応させると、式72−4のキラル化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式72−5の化合物が得られる。
スキーム73
【0108】
【化85】
スキーム73に例示するように、式73−1のケトエステルをバリンt−ブチルエステルのようなキラルアミノ酸エステルで処理すると、式73−2のキラルエナミンが生じる。化合物73−2をLDAのような塩基存在下でアルキルハライドでアルキル化し、続いてそのエナミンを酸触媒で加水分解すると、式73−3のキラルケトエステルが生じる。化合物73−3をヒドラジンと反応させると、式73−2の化合物が得られる。窒素を脱保護すると、式73−5の化合物が得られる。
スキーム74
【0109】
【化86】
スキーム74に例示するように、化合物74−1の窒素を脱保護すると、式74−2の化合物が得られる。キラル酸を用いて化合物74−2の塩を形成させると、式74−3のジアステレオマー塩混合物が生じる。そのジアステレオマー塩を結晶化すると、式74−4のキラル化合物の酸性塩が生じる。塩74−4を塩基で分解すると、式74−5のキラル化合物が遊離する。
スキーム75
【0110】
【化87】
スキーム75に例示するように、式75−1の化合物をパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)のような適切な触媒存在下でアリル型アセテートと処理すると、式75−2の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式75−3の化合物が得られる。詳細な説明は、Tetrahedron(50)p.515,1994参照。
スキーム76
【0111】
【化88】
スキーム76に例示するように、式76−1のケトジエステルを水素化ナトリウムのような塩基存在下でアルキルハライドと処理し、続いて加水分解および脱カルボキシル化を行った後、ヨウ化メチルおよび適切な塩基でエステル化すると、式76−2の化合物が得られる。式76−2の化合物をホルムアルデヒドおよびベンジルアミンのような適切なアルデヒドと反応させると、式76−3の化合物が得られる。式76−3の化合物をヒドラジンと反応させると、式76−4の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式76−5の化合物が得られる。
スキーム77
【0112】
【化89】
スキーム77に例示するように、HOBT存在下、EDCまたはDCCのようなカップリング剤により、式77−1のアミンをジクロロメタンまたはDMFのような不活性溶媒中で式77−2の酸と処理すると、式77−3の化合物が得られる。式77−3の化合物をヒドラジンと反応させると、式77−4の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式77−5の化合物が得られる。
スキーム78
【0113】
【化90】
スキーム78に例示するように、式78−1のヒドロキシアセトアセテートエステルを水素化ナトリウムのような塩基存在下でアルキルハライドと処理すると、式78−2の化合物が生じる。化合物78−2をヒドラジンと反応させると、式78−3の化合物が生じる。化合物78−3のカルボニル酸素をO−アルキル化すると化合物78−4が得られ、これをハライド78−5に転化する。ハライドXをシアン化物イオンで置換すると、ニトリル78−6が生じる。化合物78−6を還元すると第一級アミン78−7が得られ、これを脱保護し、ホルムアルデヒド存在下で環化すると、化合物78−8が得られる。
スキーム79
【0114】
【化91】
スキーム79に例示するように、式79−1のようなβ−ケトを保護したアミノバレレートを水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下でアルキルハライドと処理すると、式79−2の化合物が得られる。式79−2の化合物をヒドラジンと反応させると、式79−3の化合物が生じる。式79−3の化合物を脱保護すると、式79−4の第一級アミンが得られる。式79−4の化合物をホルムアルデヒドの存在下で環化すると、式79−5の化合物が得られる。
スキーム80
【0115】
【化92】
スキーム80に例示するように、適切な溶媒中、EDCおよびHOATの存在下で、式80−1のアミンを式80−2のような酸と処理すると、式80−3のケトエステルが得られる。エトエステル80−3を還流エタノール中、酢酸ナトリウム存在下でヒドラジンの塩と処理すると、式80−4のヒドラジンを得ることができる。適切な条件下で脱保護すると、式80−5のアミンが得られる。式80−5の中間体と式80−6のアミノ酸とのカップリングは、上記のように達成することができ、式80−7の中間体が得られる。アミン80−7を脱保護すると、式80−8の化合物が得られる。
【0116】
上記構造式および本出願の全体をとおして、以下の用語は、特記しない限り指示された意味を有する。
アルキル基は、直鎖状または分岐状のいずれかの配置にある指定された長さのアルキル基であって、所望により二重または三重結合を含有していてもよいアルキル基を含むものとする。そのようなアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、アリル、エチニル、プロペニル、ブタジエニル、ヘキセニルなどである。
【0117】
C0−アルキルという定義が定義に見いだされるとき、それは単一の共有結合を意味する。
先に明記したアルコキシ基は、直鎖状または分岐状のいずれかの配置にある指定された長さのアルコキシ基であって、所望により二重または三重結合を含有していてもよいアルコキシ基を含むものとする。そのようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、2−プロピニルオキシ、イソブテニルオキシ、ヘキセニルオキシなどである。
【0118】
“ハロゲン”または“ハロ”という用語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものとする。
“ハロゲン化アルキル”という用語は、本明細書中で先に定義したような1個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている、本明細書中で先に定義したようなアルキル基を含むものとする。
【0119】
“ハロゲン化シクロアルキル”という用語は、本明細書中で先に定義したような1個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されているシクロアルキル基を含むものとする。
【0120】
“アリール”という用語は、フェニルまたはナフチルを含むものとする。“ヘテロアリール”という用語は、1〜4個のヘテロ原子を有する芳香族5および6員環あるいはヘテロ原子である窒素、硫黄または酸素を1〜4個有する縮合5および/または6員二環式環を含むものとする。そのようなヘテロ環式芳香環の例は、ピリジン、チオフェン(チエニルとしても知られる)、フラン、ベンゾチオフェン、テトラゾール、インドール、N−メチルインドール、ジヒドロインドール、インダゾール、N−ホルミルインドール、ベンゾイミダゾール、チアゾール、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、ピリダジン、およびチオジアゾールである。
【0121】
“プロドラッグ”という表現は、投与に続き、いくつかの化学的または生理学的プロセス(例えば、生理学的pHに至らせたプロドラッグを、所望の薬物形に変換する)によりin vivoで薬物を放出するような薬物前駆体である化合物を意味する。代表的プロドラッグは開列時に対応する遊離酸を放出し、そのような本発明の化合物の加水分解型エステル形成性残基には、カルボン酸置換基(例えば、R1が−(CH2)qC(O)OX6であって、X6が水素であるとき、または、R2もしくはA1がカルボン酸を含有するとき)であって、遊離水素が、(C1−C4)アルキル、(C2−C12)アルカノイルオキシメチル、(C4−C9)1−(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C1−C2)アルキルアミノ(C2−C3)アルキル(β−ジメチルアミノエチルなど)、カルバモイル−(C1−C2)アルキル、N,N−ジ(C1−C2)−アルキルカルバモイル−(C1−C2)アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ(C2−C3)アルキルで置換されているカルボン酸置換基が含まれるが、これに限定されない。
【0122】
他の代表的プロドラッグは、式Iのアルコールを放出し、ここで、ヒドロキシル置換基(例えば、R1がヒドロキシルを含有するとき)の遊離水素は、(C1−C6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1−C6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1−C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1−C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1−C6)アルコキシ−カルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1−C6)アルカノイル、α−アミノ(C1−C4)アルカノイル、アリールアセチルおよびα−アミノアシル、もしくはα−アミノアシル−α−アミノアシルで置換されており、ここで、前記α−アミノアシル部分は、タンパク中にみられ天然に生じるL−アミノ酸、−P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、またはグリコシル(炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシル基が脱離して生じる基)から独立して選択される。
【0123】
式Iのカルボン酸中のカルボキシル基がエステルで置換されている本発明のプロドラッグは、約0℃〜100℃の温度において約1〜約24時間、DMFのような不活性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基存在下で、カルボン酸を適切なアルキルハライドと組み合わせることにより調製してもよい。あるいは、約20℃〜120℃の温度、好ましくは還流温度において約1時間〜約24時間、触媒的量の酸、例えば濃硫酸の存在下で、カルボン酸を、溶媒としての適切なアルコールと組み合わせる。他の方法は、THFのような不活性溶媒中での酸の反応であり、これに付随して、物理的(例えば、Dean Starkトラップ)または化学的(例えば、モレキュラーシーブ)手段により水を除去する。
【0124】
アルコール官能基がエーテルとして誘導体化されている本発明のプロドラッグは、約0℃〜100℃の温度において約1〜約24時間、DMFのような不活性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基存在下で、アルコールを適切な臭化またはヨウ化アルキルと組み合わせることにより調製してもよい。アルカノイルアミノメチルエーテルは、米国特許第4997984号に記載されている方法に従って、THFのような不活性溶媒中、触媒的量の酸の存在下で、アルコールを、ビス−(アルカノイルアミノ)メタンと反応させることにより得てもよい。あるいは、これらの化合物は、Hoffman et al.によってJ.Org.Chem.1994,59,p.3530に記載された方法で調製してもよい。
【0125】
保護基Prt、Prt’またはPrt”が、例えば、BOC、CBZ、FMOC、ベンジル、またはエトキシカルボニル基であるような、多くの保護アミノ酸誘導体が市販されている。その他の保護アミノ酸誘導体は、当分野の技術者に周知の文献の方法により調製することができる。いくつかの置換ピペラジンおよびピペリジンは市販されており、多くの他のピペラジンおよび4−置換ピペリジンは文献で公知である。さまざまなヘテロ環式置換ピペリジンおよびピペラジンは、誘導体化したヘテロ環式中間体を用いて文献の方法に従って調製することができる。あるいは、そのような化合物のヘテロ環式環を、当分野の技術者に周知のように、標準的手段、例えば、CDIとのカップリング、芳香族ヘテロ環の水素化などにより、誘導体化することができる。
【0126】
先に定義した用語のいくつかは、上記式中に1回より多く現れていてもよく、そのように現れたときは、各用語が他の用語とは独立して定義されるものとする。
【0127】
本発明の化合物はすべて、構造式I中に星印で記したように、少なくとも1個の不斉中心を有する。分子上のさまざまな置換基の性質によっては、分子上に追加的な不斉中心が存在していてもよい。そのような各不斉中心は2種の光学異性体を生じ、そのような光学異性体のすべてが、それらの分離された純粋または部分的に純粋な光学異性体、ラセミ混合物、またはジアステレオマー混合物として、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【0128】
本化合物は、一般にそれらの医薬的に許容しうる酸付加塩、例えば、無機および有機酸を用いて誘導される塩の形で単離される。そのような酸の例は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、D−酒石酸、L−酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸などである。これに加えて、カルボキシのような酸性官能基を含有するある種の化合物は、それらの無機塩の形で、ここで、対イオンはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなどから選択することができ、ならびに有機塩基から、単離することができる。
【0129】
医薬的に許容しうる塩は、式Iの化合物を約1当量とり、それを約1当量の所望の適切な対応する酸の塩と接触させることにより、形成させる。得られる塩の後処理および単離は、当分野の技術者周知である。
【0130】
本発明の式Iの化合物が、放射性標識形で存在することができる、すなわち、前記化合物が、天然に通常みられる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を含有する1個またはそれ以上の原子を含有していてもよいことは、理解されるであろう。水素、炭素、リン、フッ素、および塩素の放射性同位体には、それぞれ3H、14C、32P、35S、18F、および36Clが含まれる。それら放射性同位体および/または他の原子の他の放射性同位体を含有する本発明の式Iの化合物は、本発明の範囲内にある。トリチウム化した同位体すなわち3H、および炭素−14同位体すなわち14Cは、調製の容易さおよび検出能力の点でとりわけ好ましい。本発明の式Iの放射性標識化合物は、一般に、当分野の技術者に周知の方法で調製することができる。そのような放射性標識化合物は、上記スキームならびに/または以下の実施例および製造例に開示されている手順を、非放射性標識試薬の代わりに容易に入手可能な放射性標識試薬を用いて実施することにより、調製することができると好都合である。
バイオアッセイ:
A. MCR−4結合アッセイ:
MCR−4結合アッセイ用の膜を調製するために、ヒトMCR−4(University of Michigan School of Medicineから入手)を発現させたヒト胎児腎細胞(HEK 293)を、10%ウシ胎仔血清(保証済み、Gibco−BRL)、ペニシリンG(10単位/ml)、硫酸ストレプトマイシン(10μg/ml)、および0.6g/lゲネチシン(Gibco−BRL)を含有するDulbecco’s Modified Eagles Medium(Gibco−BRL,#111995−065)中に懸濁培養法で増殖させる。その後、細胞を1000×g、4℃で10分間遠心分離することにより培養基から分離し、リン酸緩衝食塩水中に再懸濁させる。続いて、細胞を1000×g、4℃で10分間遠心分離した後、氷冷した均質化緩衝液(HB=10mM HEPES、pH 7.5、1mM EGTA、および1:1000に希釈したタンパク分解酵素阻害薬:Sigma#P−8340)中に再懸濁させる。次に、細胞を氷上に10分間放置してインキューベートし、続いて20ストロークのDounceホモジナイザーを用いて氷上で均質化する。その後、溶解産物を1000×g、4℃で10分間遠心分離する。上清を新しい遠心管に移し、ペレットを捨てる。その後、上清を25000×g、4℃で25分間遠心分離する。上清を捨て、細胞ペレット(細胞膜を含有する)を氷冷HB中に再懸濁させ、完全な再懸濁/遠心分離サイクルに2回付す。最終ペレットを1〜5mg/mlの膜タンパク濃度でHBに再懸濁させ、長期保存用に−70℃で凍結する。
【0131】
試験薬剤のヒトMCR−4における結合親和性を測定するために、96穴ポリプロピレン製プレート(300ul Falcon)の各穴に50μlの結合緩衝液(BB=25mM HEPES、pH 7.5、1.5mM CaCl、1mM MgSO4、100mM NaCl、0.2% BSA、およびタンパク分解酵素阻害薬:Sigmaカタログ#P−8340)を加える。50μlの試験薬剤を適切な穴に三重に加える。次に、100μlの125I−NDP−MSH(New England Nuclear、カタログNEX372)を、最終濃度の50pMまで各穴に加え、続いて50μlのMCR−4膜を加える(0.5ugの膜タンパク/穴)。プレートを、37℃でインキュベーター中のプレート振とう機(Lab line Instruments,Inc.)上に置く。結合反応を1時間進行させる。その後、プレートを振とう機から取り出し、Packard回収装置中に置き、結合アッセイ物をMillipore 96 Well GF/C Filterplates(0.5%ポリエチレンイミン/H2O溶液に予め浸漬しておく)上へ吸引する。その後、プレートを300μlの氷冷洗浄緩衝液(25mM HEPES、pH 7.5、1.5mM CaCl、1mM MgSO4、100mM NaCl)で2回洗浄する。続いて、濾過プレートを42℃のオーブンで20分間乾燥する。30μlのWallac Supermixシンチレーション液をすべての穴に加える。各プレート上の放射能を、Wallac Microbeta 96穴プレートシンチレーションカウンターを用いて測定する。その後、各化合物のIC50を、ソフトウェア・パッケージ(GraphpadによるPrism)を用いて非線形回帰分析により決定する。
機能性アッセイ:機能細胞に基づくアッセイを発展させて、アゴニストとアンタゴニストを識別する。
アゴニズム:試験薬剤のMCR−4における機能(アゴニスト)活性を、ヒトMCR−4が発現するように設計してあるCHO細胞中のcAMPレベルを測定することにより決定する。CHO/MCR−4細胞を、96穴プレート(10%ウシ胎仔血清(Gibco−BRL)、ペニシリンG(10単位/ml)、硫酸ストレプトマイシン(10μg/ml)、および400μg/mlのゲネチシン(G418)を含有するDMEM/F12培地(Gibco−BRL)中のプレーティング密度=14000細胞/穴)中にプレーティングする。24時間プレーティング後、培養基を、血清を含まない培地に変える。18時間後、DMSO保存溶液(最終DMSO濃度=0.5%)からの試験薬剤を細胞に加えることにより、機能性アッセイを開始する。プレートを37℃で50分間インキュベートする。アッセイは、培地を吸引し、100ulの0.01N HClを加え、続いて回転台上で室温において20分間インキュベートして終了する。その後、各穴を6ulの0.2N NaOHの添加により中和し、プレートを−20℃で凍結する。その後、プレートを解凍し、溶解産物中のcAMP濃度を、cAMP[125I]Flashplate Assay(New England Nuclear)およびWallac Microbeta 96穴プレートシンチレーションカウンターを用いて決定する。試験薬剤に応答したcAMPのレベルを最初にpmol/mlとして算出し、基礎的cAMPで補正した後、最大α−MSH(1uMのα−MSHに応答するcAMPと定義される)のパーセンテージとして表す。その後、試験薬剤についてのEC50を、Graphpadによるソフトウェア・パッケージPrismを用いて非線形回帰分析により決定する。
アンタゴニズム:未知の化合物のアンタゴニズムを測定するために、1〜1000nMのα−MSHアゴニストの投与を未知の化合物と共に穴に加える点を除き、上記アッセイに追随する。cAMPのレベルは、投与したα−MSH(1〜1000nM)のパーセンテージとして表す。試験化合物についてのIC50を、Graphpadによるソフトウェア・パッケージPrismを用いて非線形回帰分析により決定する。
in vivoでの飼料摂取モデル:
誘導飼料摂取モデル:Wistarラットを一晩絶食させ、試験化合物を脳室内(5〜10% DMSO中2〜6ul)、腹腔内、皮下または経口強制飼養的に注入する。飼料摂取を、収容ケージ内で、またはコンピューター化された系(コンピューター系が秤系を介して飼料の変化を測定する)を用いて決定する。累積飼料摂取量および飼料摂取間隔を、収容ケージでは1、2、4、および8時間の時点で、コンピューター化された系では5分間隔で24時間にわたり調べる。肥満に関連する生化学的パラメーター、例えば、レプチン、インスリン、血清グルコース、トリグリセリド、遊離脂肪酸およびコレステロールのレベルを決定する。
24時間飼料摂取モデル:飼料を自由に与えたWistarラットに、試験化合物を脳室内(5〜10% DMSO中2〜6ul)、腹腔内、皮下または経口強制飼養的に注入した後、コンピューター化された飼料摂取系に入れる。累積飼料摂取量および飼料摂取間隔は、コンピューター化された系において5分間隔で次の24時間である。肥満に関連する生化学的パラメーター、例えば、レプチン、インスリン、血清グルコース、トリグリセリド、遊離脂肪酸およびコレステロールのレベルを決定する。
in vivoでの産熱モデル:
Spraque Dawleyラットにおける全身酸素消費量を、間接的熱量計(Columbus Instruments,Columbs,OHからのOxymax)を用いて測定する。ラット(体重300〜380g)を熱量計チェンバーに入れ、チェンバーを活動度モニターにおく。基礎的な投与前の酸素消費量および移動活動度を、10分毎に2.5〜3時間測定する。基礎的な投与前期間の終了時に、チェンバーを開けて、その動物に1回量の化合物(通常の用量範囲は0.001〜100mg/kgである)を経口飼養的(または、指定されているような他の投与経路、すなわちs.c.、i.p.、i.v.、i.c.v.)に投与する。薬物は、メチルセルロース、水、または指定された賦形剤(例には、PEG400、プロピレングリコール、またはDMSOが含まれる)中で調製する。酸素消費量および移動活動度を、追加的に投与後1〜6時間、10分毎に測定する。
【0132】
チェンバーを通る空気の流量ならびに入口および出口における酸素含量の差に基づき、Oxymax熱量計ソフトウェアで酸素消費量(ml/kg/h)を算出する。活動度モニターは各軸上に1インチ間隔で15本の赤外光線を有し、2本の連続的光線が曲がったときに移動活動度を記録し、結果をカウントとして記録する。
【0133】
移動活動度の高い期間(移動活動度カウント>100)を除き、そして、投与前期間の最初の値5個および投与後期間から最初の値を除いて、投与中、投与前および投与後の残りの酸素消費量を、10分間のO2消費量値を平均化することにより算出する。酸素消費量の変化をパーセンテージで報告し、投与後の残りの酸素消費量を、投与前の酸素消費量で割り、100をかけて算出する。実験は、典型的にはn=4のラットで実施し、報告される結果は平均+/−SEMである。
B.ラットでの外への交接(Ex Copula Assay)
性的に成熟した雄の帝王切開由来のSprague Dawley(CD)ラット(60日齢を超える)を用い、外への交接評価中に陰茎が陰茎包皮中に退縮するのを防止するために、支持靱帯(suspensory ligament)を外科的に取り外しておく。動物には随意に飼料および水を摂取させ、標準的な明/暗サイクルを維持する。調査は明サイクル中に実施する。
a)外への交接反射試験で仰臥位で拘束するためのコンディショニング
このコンディショニングには約4日かかる。第1日、動物を遮光した拘束器に入れ、15〜30分間放置する。第2日、動物を拘束器内に仰臥位で15〜30分間拘束する。第3日、動物を、陰茎包皮を収縮させた仰臥位で15〜30分間拘束する。第4日、動物を、陰茎の応答が観察されるまで、陰茎包皮を収縮させた仰臥位で15〜30分間拘束する。動物の一部は、手順に完全に順化する前のコンディショニングに、追加的日数が必要である。非応答動物は、さらなる評価から除外する。あらゆる取扱いまたは評価の後、動物に、陽性強化を確実にするための処置を施す。
b)外への交接反射試験
ラットは一般に、前胴部を適切な大きさの円筒内に入れて、頭部および脚部が正常に毛繕いできるような仰臥位で拘束する。400〜500gのラットでは、円筒の直径は約8cmである。胴下部および後脚を、非粘着性材料(ベトラップ(vetrap))で拘束する。陰茎亀頭が通過するように穴を開けた追加的なベトラップ片でその動物を固定し、包皮を収縮位置に維持する。陰茎の応答を観察し、これを典型的には外への交接生殖器反射試験とよぶ。典型的には、一連の勃起陰茎は、包皮の収縮後数分以内に自発的に起こる。標準的な反射発生勃起性応答のタイプには、延長、充血、カップ(cup)およびフリップ(flip)が含まれる。延長は、陰茎体の伸張として分類される。充血は、陰茎亀頭の拡大である。カップは、陰茎亀頭の遠心縁が瞬間的にカップを形成するように開く、強い勃起と定義される。フリップは、陰茎体の背屈である。
【0134】
ベースラインおよびまたは賦形剤の評価を実施して、動物がどのように応答するか、そして応答するか否かを決定する。動物の中には最初の応答までの期間が長いものがある一方、まったくの非応答動物もある。最初の応答までの潜伏期に関するこのベースライン評価中に、応答の数およびタイプを記録する。試験期限は、最初の応答後15分間である。
【0135】
評価間に最低1日おいた後、これらの同一動物に試験化合物を20mg/kgで投与し、陰茎反射について評価する。すべての評価をビデオテープに録画し、後で採点する。個々の動物について、データを収集し、一対にした2テールドt−試験(paired 2 tailed t−tests)を用いて分析して、ベースラインおよび/または賦形剤評価を薬物処置評価と比較する。変動性を低減するために、最低4匹の動物の群を利用する。
【0136】
陽性基準対照を各調査に含ませて、調査の妥当性を確実にする。動物には、多くの投与経路で投与することができ、実施する調査の性質に依存する。投与経路には、静脈(IV)、腹腔内(IP)、皮下(SC)、および脳室内(ICV)が含まれる。
C.雌の性機能不全のモデル
雌の性的受容性に関するげっ歯類のアッセイには、脊柱前彎症の行動モデルおよび交接活動度の直接的観察が含まれる。雄および雌の両方のラットのオルガズムを測定するための、麻酔をかけて脊椎離断したラットにおける尿道生殖器反射モデルもある。雌の性機能不全に関するこれらおよび他の定評のある動物モデルは、McKenna,K.E.et al.,A Model For The Study Of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats.Am.J.Physiol.(Regulatory Integrative Comp.Physiol 30):R1276−R1285,1991;McKenna,K.E.et al.,Modulation By Peripheral Serotonin Of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats,Pharm.Bioch.Behav.,40:151−156,1991;およびTakahashi,L.K.,et al.,Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters,Brain Res.,359:194−207,1985、に記載されている。
有用性
式Iの化合物はメラノコルチン受容体アゴニストであり、それ自体が1種またはそれ以上のメラノコルチン受容体(例えば、MCR1、MCR2、MCR3、MCR4、またはMCR5であるが、これに限定されない)の活性化に応答する疾患、障害または状態の処置、制御または予防に有用である。そのような疾患、障害または状態には、肥満(食欲を低下させ、代謝率を上昇させ、脂肪摂取を減少させるか、炭水化物に対する欲求を低下させることによる)、真性糖尿病(糖耐性を高め、インスリン抵抗性を低下させることによる)、高血圧、高脂血症、骨関節症、がん、胆のう疾患、睡眠時無呼吸、抑うつ、不安、強迫、神経症、不眠症/睡眠障害、物質乱用、疼痛、男性および女性の性機能不全(インポテンス、性欲喪失、および勃起機能不全を含む)、発熱、炎症、免疫変調、リウマチ様関節炎、皮膚の日焼け、アクネおよび他の皮膚障害、ならびに神経保護的および認知的および記憶の強化、例えばアルツハイマー病の処置、が含まれるが、これに限定されない。式Iの化合物の一部は、メラノコルチン−4受容体に対し極めて特異的な活性を示すため、これらは肥満ならびに男性および女性の性機能不全の予防および処置に特に有用である。
投与および用量範囲
有効用量の本発明の化合物をほ乳類、特にヒトに与えるためには、あらゆる適切な投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼内、肺内、経鼻などを用いてもよい。剤形には、錠剤、トローチ剤、散剤、懸濁剤、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれる。好ましくは、式Iの化合物を経口投与する。
【0137】
用いる活性成分の有効用量は、用いる特定化合物、投与形式、処置対象の状態、および処置対象の状態の重症度により、変動させてもよい。当分野の技術者なら、そのような用量を容易に確認することができる。
【0138】
肥満を糖尿病および/もしくは高血糖と共にまたは単独で処置する場合、一般に、本発明の化合物を、動物の体重1kgあたり0.01mg〜約100mgの1日量で投与し、好ましくは1回量もしくは1日2〜6回の分割量でまたは徐放形で与えるときに、十分な結果が得られる。70kgの成人の場合、合計1日量は一般に約0.7mg〜約3500mgである。この投与計画を調整して、最適な治療的応答をもたらすことができる。
【0139】
真性糖尿病および/または高血糖、ならびに式Iの化合物が有用な他の疾患または障害を処置する場合、一般に、本発明の化合物を、動物の体重1kgあたり約0.01mg〜約100mgの1日量で投与し、好ましくは1回量もしくは1日2〜6回の分割量でまたは徐放形で与えるときに、十分な結果が得られる。70kgの成人の場合、合計1日量は一般に約0.07mg〜約350mgである。この投与計画を調整して、最適な治療的応答をもたらすことができる。
【0140】
性機能障害の処置では、本発明の化合物を、体重1kgあたり0.001mg〜約100mgの量で、好ましくは経口1回量または鼻内噴霧として与える。
医薬組成物
本発明の他の一面は、式Iの化合物および医薬的に許容しうる担体を含んでなる医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、活性成分として式Iの化合物または医薬的に許容しうるその塩を含んでなり、そして医薬的に許容しうる担体および所望により他の治療成分を含有することもできる。“医薬的に許容しうる塩”という用語は、医薬的に許容しうる非毒性塩基または酸、例えば無機塩基または酸および有機塩基または酸から調製される塩をさす。
【0141】
それらの組成物には、経口、直腸内、局所、非経口(皮下、筋内、および静脈内を含む)、眼内(眼科的)、肺内(経鼻的もしくは頬吸入(buccal inhalation))、または経鼻投与に適した組成物が含まれるが、任意のある場合にもっとも適切な経路は、処置対象の状態の性質および重症度と、活性成分の性質に依存するであろう。それらは単位剤形で好都合に提供され、薬学分野で周知のあらゆる方法によって調製することができる。
【0142】
実際の使用において、従来の医薬的調剤技術に従って、式Iの化合物を、十分な混合材中の活性成分として、医薬的担体と組み合わせることができる。その担体は多種多様な形をとることができ、投与、例えば経口または非経口(静脈内を含む)投与に望ましい製剤の形に依存する。経口剤形用組成物の調製では、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および溶液のような経口液状製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などのような、あらゆる通常の医薬媒質を用いることができ;あるいは、例えば、粉剤、硬および軟カプセル剤、ならびに錠剤のような経口固形製剤の場合、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などのような担体を用いることができ、固形経口製剤が液体製剤より好ましい。
【0143】
投与が容易なため、錠剤およびカプセル剤がもっとも有利な経口単位剤形に相当し、これらの場合では固形医薬担体が明らかに利用されている。所望の場合、錠剤を標準的な水性または非水性技術によりコーティングしてもよい。そのような組成物および製剤は、少なくとも0.1%の活性化合物を含有すべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、当然のことながら変動させてもよく、好都合にはその単位剤形の重量の約2%〜約60%であることができる。そのように治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、例えば、液滴または噴霧として、鼻腔内投与することもできる。
【0144】
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、トラガカントゴム、アカシアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのようなバインダー;リン酸二カルシウムのような添加剤;トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤;および、ショ糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤も、含有することができる。単位剤形がカプセル剤である場合、上記タイプの材料に加えて、脂肪油のような液状担体が含有されていてもよい。
【0145】
他のさまざまな材料が、コーティングとして、または単位剤形の物理的形状を変更するために、存在していてもよい。例えば、錠剤を、セラック、糖、またはその両方でコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてのショ糖、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベンと、染料、そして香味剤、例えばサクランボまたはオレンジフレーバーを、含有していてもよい。
【0146】
式Iの化合物は、非経口的に投与してもよい。これら活性化合物の溶液または懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合した水中で調製することができる。散剤も、油中のグリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中で調製することができる。通常の保存および使用条件下において、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含有する。
【0147】
注射可能な用途に適した医薬形には、無菌の水溶液または散剤、および無菌の注射可能な溶液または散剤を即時に調製するための無菌粉剤が含まれる。すべての場合において、その医薬形は無菌でなければならず、容易に注入しうる程度に流体でなければならない。製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および菌類のような微生物の混入作用から保護されなければならない。担体は、溶媒または分散媒であることができ、例えば、水、エタノール、多価アルコール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコール)、それらの適切な混合物、および植物油を含有する。
【0148】
併用療法
式Iの化合物は、式Iの化合物が有用な疾患または状態の処置/予防/抑制または回復に用いられる他の薬物と、組み合わせて用いてもよい。そのような他の薬物は、それらについて一般に用いられる経路および量で、式Iの化合物と同時にまたは連続して、投与することができる。式Iの化合物と1種またはそれ以上の他の薬物を同時に用いるときは、式Iの化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、式Iの化合物に加えて1種またはそれ以上の他の活性成分も含有するものが含まれる。式Iの化合物と組み合わせて、別個にまたは同一医薬組成物中のいずれかで投与することができる他の活性成分の例には、
(a)インスリン増感剤、例えば(i)グリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン(englitazone)、MCC−555、BRL49653など)のようなPPARγアゴニスト、ならびにWO97/27857、97/28115、97/282137および97/27847に開示されている化合物;(ii)メトホルミンおよびフェンホルミンのようなビグアニド;
(b)インスリンまたはインスリン模倣物質;
(c)トルブタミドおよびグリピジドのようなスルホニル尿素;
(d)α−グルコシダーゼ阻害薬(アカルボースなど);
(e)コレステロール低下剤、例えば(i)HMG−CoA還元酵素阻害薬(ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびその他のスタチン)、(ii)金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(ii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、(iii)フェノフィブリン酸(fenofibric acid)誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブレート、およびベンザフィブレート(benzafibrate))のような増殖剤活性化薬受容体αアゴニスト(proliferator−activater receptor α agonist)、(iv)コレステロール吸収阻害薬、例えばβ−シトステロール、および(アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ)阻害薬、例えばメリナミド、(v)プロブコール、(vi)ビタミンE、ならびに(vii)チロミメティクス(thyromimetics);
(f)WO97/28149に開示されているようなPPARδアゴニスト;
(g)抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、またはβ3アドレナリン受容体アゴニスト;
(h)食行動変性剤、例えば、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、およびWO97/20823に開示されているような神経ペプチドYアンタゴニスト(例えば神経ペプチドY5);
(i)GlaxoによるWO97/36579に記載されているようなPPARαアゴニスト;
(j)WO97/10813に記載されているようなPPARγアゴニスト;
(k)フルオキセチンおよびセルトラリンのようなセロチニン再取込み阻害薬(serotinin reuptake inhibitor);
(l)MK−0677のような成長ホルモン分泌促進薬;ならびに、
(m)男性および/または女性の性機能不全の処置に有用な薬剤、例えば、ホスホジエステルV阻害薬(シルデナフィルなど)およびα−2アドレナリン受容体アンタゴニスト、
が含まれるが、これに限定されない。
【0149】
実施例1:
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)−3−カルボン酸{(R)−1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[1,3−ジオキソ−8a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド:
CH2Cl2(20ml)中のN−Boc−L−Tic−OH(1g、3.6mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.5ml)、EDC(726mg、3.8mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(437mg、3.8mmol)をそれぞれ加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、水(20ml)で希釈し、CH2Cl2(3×20ml)で抽出した。抽出物を合わせたものを、クエン酸、飽和NaHCO3およびブライン溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2,3−(S)−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)エステルが1.18g得られた。CH2Cl2(10ml)中の3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2,3−(S)−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)エステル(187mg、0.5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.13ml)およびD−パラ−クロロ−フェニルアラニン(100mg、0.5mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20ml)で希釈し、CH2Cl2(3×10ml)で抽出した。抽出物を合わせたものを、クエン酸およびブライン溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると、3−(S)−[(R)−1−カルボキシ−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2カルボン酸tert−ブチルエステルが134mg得られた。CH2Cl2(5ml)中の3−(S)−[(R)−1−カルボキシ−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2カルボン酸tert−ブチルエステル(23mg、0.05mmol)の溶液に、TEA(30ul)およびEDC(12mg、0.06mmol)を加えた。0℃で15分間撹拌後、8a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3−ジオン(22mg、0.05mmol)を加え、得られた溶液を5時間撹拌し、水(10ml)で希釈し、CH2Cl2(3×10ml)で抽出した。抽出物を合わせたものを、飽和NaHCO3およびブライン溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。粗製オイルを精製(SiO2ゲル/4:1 EtOAc/ヘキサン)すると、(S)−3−{(R)−1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[1,3−ジオキソ−8a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチルカルバモイル}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルが10mg生じた。この生成物(8mg)をEtOH(2ml)中に溶解し、0.25mlの濃HClで処理し、0℃で0.5時間撹拌した。溶液を蒸発乾固し、得られた残渣をエーテルで粉砕すると、6mgのHCl塩が得られた。MS/+:669.1;MS/−:667.2。
【0150】
実施例2:
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)−3−カルボン酸{(R)−1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[1,3−ジオキソ−8a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド:
CH2Cl2(10ml)中のN−Boc−D−Tic−OH(277mg、1.0mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.26ml)、EDC(219mg、1.2mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(126mg、1.1mmol)をそれぞれ加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(10ml)で希釈し、CH2Cl2(3×10ml)で抽出した。抽出物を合わせたものを、クエン酸、飽和NaHCO3およびブライン溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2,3−(R)−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)エステルが311mg得られた。CH2Cl2(10ml)中の3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2,3−(R)−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)エステル(187mg、0.5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.13ml)およびD−パラ−クロロ−フェニルアラニン(100mg、0.5mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20ml)で希釈し、CH2Cl2(3×10ml)で抽出した。抽出物を合わせたものを、クエン酸およびブライン溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると、3−(R)−[(R)−1−カルボキシ−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2カルボン酸−tert−ブチルエステルが229mg得られた。CH2Cl2(5ml)中の3−(R)−[(R)−1−カルボキシ−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2カルボン酸tert−ブチルエステル(23mg、0.05mmol)に、TEA(30ul)およびEDC(12mg、0.06mmol)を加えた。0℃で15分間撹拌後、8a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3−ジオン(22mg、0.05mmol)を加え、得られた溶液を5時間撹拌し、水(10ml)で希釈し、CH2Cl2(3×10ml)で抽出した。抽出物を合わせたものを、飽和NaHCO3およびブライン溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。粗製オイルを精製(SiO2ゲル/4:1 EtOAc/ヘキサン)すると、3(R)−{(R)−1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[1,3−ジオキソ−8a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチルカルバモイル}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルが11mg生じた。この生成物(10mg)をEtOH(2ml)中に溶解し、0.25mlの濃HClで処理し、0℃で0.5時間撹拌した。溶液を蒸発乾固し、得られた残渣をエーテルで粉砕すると、8mgのHCl塩が得られた。MS/+:669.2;MS/−:667.2。
【0151】
実施例3:
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)−3−カルボン酸[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−エチル]−アミド:
EtOAc(5ml)中の(S)−3−[(R)−1−カルボキシ−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(23mg、0.05mmol)の溶液に、TEA(30ul)およびPPAA(35ul、0.05mmol、EtOAc中の50%溶液)を加えた。0℃で5分間撹拌後、EtOAc(1ml)中の3a−ベンジル−2−メチル−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オン(13mg、0.055mmol)の冷却溶液を加え、得られた溶液を4時間撹拌し、水(10ml)で希釈し、EtOAc(3×10ml)で抽出した。抽出物を合わせたものを、飽和NaHCO3およびブライン溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。粗製オイルを精製(SiO2ゲル/3:1 EtOAc/ヘキサン)すると、Boc−保護付加物が13mg生じた。この材料をEtOH(2ml)中に溶解し、氷浴中で冷却し、濃HCl(0.25ml)で30分間処理した。蒸発させ、エーテルで粉砕すると、10mgのHCl塩が得られた。MS/+:584.2;MS/−:582.1。
【0152】
実施例4:
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)−3−カルボン酸[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−エチル]−アミド:
EtOAc(5ml)中の(S)−3−[(R)−1−カルボキシ−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(46mg、0.05mmol)の溶液に、TEA(70ul)およびPPAA(70ul、0.11mmol、EtOAc中の50%溶液)を加えた。0℃で5分間撹拌後、EtOAc(1ml)中の3a−ベンジル−2−メチル−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オン(26mg、0.11mmol)の冷却溶液を加え、得られた溶液を4時間撹拌し、水(10ml)で希釈し、EtOAc(3×10ml)で抽出した。抽出物を合わせたものを、飽和NaHCO3およびブライン溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。粗製オイルを精製(SiO2ゲル/3:1 EtOAc/ヘキサン)すると、Boc−保護付加物が28mg生じた。この材料をEtOH(2ml)中に溶解し、氷浴中で冷却し、濃HCl(0.25ml)で30分間処理した。蒸発させ、エーテルで粉砕すると、21mgのHCl塩が得られた。MS/+:584.2;MS/−:582.1。
発明の背景
メラノコルチンは、メラノコルチン受容体ファミリーのG−タンパク質共役型受容体(GPCR’s)に結合し活性化させるプロオピオメラノコルチン(POMC)から誘導されるペプチドである。これらの化学的メッセンジャーは、飼料摂取および代謝を含む多種多様な生理学的プロセスを調整する。
【0002】
クローニングされており、さまざまな組織に発現するメラノコルチン受容体には、MCR1、MCR2、MCR3、MCR4、MCR5の5種がある。MCR1はメラニン形成細胞および黒色腫細胞に特異的に発現し、MCR2はACTH受容体であり副腎組織に発現し、MCR3は脳および大脳辺縁系に主として発現し、MCR4は脳および脊髄に幅広く発現し、そしてMCR5は脳ならびに多くの末梢組織、例えば皮膚、脂肪組織、骨格筋、およびリンパ組織に発現する。MCR3は、飼料摂取および産熱の制御のほか、性機能不全にも関与しうる。MCR4の不活性化は、肥満を引き起こすことが示されている。
発明の概要
本発明は、式の化合物
【0003】
【化7】
またはその立体異性体混合物、ジアステレオマー的に富んだ、ジアステレオマー的に純粋な、鏡像異性体的に富んだ、もしくは鏡像異性体的に純粋なその異性体、またはそのような化合物、その混合物もしくは異性体のプロドラッグ、または、該化合物、混合物、異性体もしくはプロドラッグの医薬的に許容しうる塩に関する[式中:
mは、0、1、または2であり;
HETは、
【0004】
【化8】
からなる群より選択されるヘテロ環部分であり;
dは、0、1、または2であり;
eは、1または2であり;
fは、0または1であり;
nおよびwは、0、1または2であり、ただし、nおよびwは両方が同時に0であることはできないという条件が付き;
Y2は、酸素または硫黄であり;
Aは遊離基であり、ここで、該遊離基の左手側は以下に示すようにC”に連結し、そして該遊離基の右手側は以下に示すようにC’に連結しており、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−S(O)2−NR2−、−O−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)−O−、−C(O)−NR2−C(O)−、−C(O)−NR2−C(R9R10)−、−C(R9R10)−NR2−C(O)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−、−S(O)2−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(R9R10)−O−C(O)−、−C(R9R10)−O−C(R9R10)−、−NR2−C(O)−C(R9R10)−、−O−C(O)−C(R9R1 0)−、−C(R9R10)−C(O)−NR2−、−C(O)−NR2−C(O)−、−C(R9R10)−C(O)−O−、−C(O)−NR2−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(O)−O−C(R9R10)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−、−S(O)2−NR2−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−NR2−C(O)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−O−C(O)−、−NR2−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−、−NR2−S(O)2−C(R9R10)−C(R9R10)−、−O−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−NR2−、−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−、−C(R9R10)−NR2−C(O)−O−、−C(R9R10)−O−C(O)−NR2、−C(R9R10)−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)−O−C(R9R10)−、−NR2−C(O)−NR2−C(R9R10)−、−NR2−S(O)2−NR2−C(R9R10)−、−O−C(O)−NR2−C(R9R10)−、−C(O)−N=C(R11)−NR2−、−C(O)−NR2−C(R11)=N−、−C(R9R10)−NR12−C(R9R10)−、−NR12−C(R9R10)−、−NR12−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(O)−O−C(R9R10)−C(R9R10)−、−NR2−C(R11)=N−C(O)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−N(R12)−、−C(R9R10)−NR12−、−N=C(R11)−NR2−C(O)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−NR2−S(O)2−、−C(R9R10)−C(R9R10)−S(O)2−NR2−、−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−O−、−C(R9R10)−S(O)2−C(R9R10)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−S(O)2−、−O−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−O−、−C(R9R10)−C(O)−C(R9R10)−、−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−、および−C(R9R10)−NR2−S(O)2−NR2−からなる群より選択され;
Qは、共有結合またはCH2であり;
Wは、CHまたはNであり;
Xは、CR9R10、C=CH2、またはC=Oであり;
Yは、CR9R10、O、またはNR2であり;
Zは、C=O、C=S、またはS(O)2であり;
G1は、水素;ハロ;ヒドロキシ;ニトロ;アミノ;シアノ;フェニル;カルボキシル;−CONH2;1個もしくはそれ以上のフェニル、1個もしくはそれ以上のハロゲン、または1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−(C1−C4)アルキル;1個もしくはそれ以上のフェニル、1個もしくはそれ以上のハロゲン、または1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−(C1−C4)アルコキシ;−(C1−C4)アルキルチオ;フェノキシ;−COO(C1−C4)アルキル;N,N−ジ−(C1−C4)アルキルアミノ;1個もしくはそれ以上のフェニル、1個もしくはそれ以上のハロゲン、または1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−(C2−C6)アルケニル;1個もしくはそれ以上のフェニル、1個もしくはそれ以上のハロゲン、または1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−(C2−C6)アルキニル;1個もしくはそれ以上の(C1−C4)アルキル基、1個もしくはそれ以上のハロゲン、または1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−(C3−C6)シクロアルキル;−(C1−C4)アルキルアミノカルボニル;あるいは、ジ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルであり;
G2およびG3は、それぞれ独立して、水素;ハロ;ヒドロキシ;1〜3個のハロゲンで独立して置換されていてもよい−(C1−C4)アルキル;および、1〜3個のハロゲンで独立して置換されていてもよい−(C1−C4)アルコキシからなる群より選択され;
R1は、水素、−CN、−(CH2)qN(X6)C(O)X6、−(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)S(O)2X6、−(CH2)qN(X6)C(O)NX6(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、−(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、−(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t−A1、−(CH2)qC(O)OX6、−(CH2)qC(O)O(CH2)t−A1、−(CH2)qOX6、−(CH2)qOC(O)X6、−(CH2)qOC(O)(CH2)t−A1、−(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t−A1、−(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)、−(CH2)qC(O)X6、−(CH2)qC(O)(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)C(O)OX6、−(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6)、−(CH2)qS(O)mX6、−(CH2)qS(O)m(CH2)t−A1、−(C1−C10)アルキル、−(CH2)t−A1、−(CH2)q−(C3−C7)シクロアルキル、−(CH2)q−Y1−(C1−C6)アルキル、−(CH2)q−Y1−(CH2)t−A1、または−(CH2)q−Y1−(CH2)t−(C3−C7)シクロアルキルであり;
ここで、R1の定義におけるアルキルおよびシクロアルキル基は、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、−CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−CO2(C1−C4)アルキルエステル、1H−テトラゾル−5−イル、または1、2もしくは3個のフルオロ基で置換されていてもよく;
Y1は、O、S(O)m、−C(O)NX6−、−CH=CH−、−C≡C−、−N(X6)C(O)−、−C(O)NX6−、−C(O)O−、−OC(O)N(X6)−、または−OC(O)−であり;
qは、0、1、2、3、または4であり;
tは、0、1、2、または3であり;
R1の定義における前記(CH2)q基および(CH2)t基は、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシ、−CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−CO2(C1−C4)アルキルエステル、1H−テトラゾル−5−イル、1、2もしくは3個のフルオロ基、または1もしくは2個の(C1−C4)アルキル基で独立して置換されていてもよく;
R1Aは、水素、F、Cl、Br、I、(C1−C6)アルキル、フェニル(C1−C3)アルキル、ピリジル(C1−C3)アルキル、チアゾリル(C1−C3)アルキル、およびチエニル(C1−C3)アルキルからなる群より選択され、ただし、ヘテロ原子がC”に近接しているとき、R1AはF、Cl、Br、またはIではないという条件が付き;
各場合のR2は、独立して、水素、(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−A1、またはA1であり;
ここで、R2の定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、−C(O)OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−N(X6)(X6)、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)A1、−C(O)(X6)、CF3、CN、または1、2もしくは3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよく;
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、(C1−C8)アルキル、−CH(R8)−アリール、−CH(R8)−ヘテロアリール、−(C0−C3)アルキル(C3−C8)シクロアルキルからなる群より選択され、ここにおいて、アリールまたはヘテロアリール基は、1または2個のRb基で置換されていてもよく;
Rbは、各場合に独立して、Rc、ハロ、−ORc、−NHSO2Rc、−N(Rc)2、−CN、−NO2、−SO2N(Rc)2、−SO2Rc、−CF3、−OCF3、−OCF2Hであるか;または、隣接する炭素原子に付着している2個のRb基は、一緒になってメチレンジオキシを形成し;
Rcは、各場合に独立して、水素、−(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキルアリール、−(C0−C3)アルキルヘテロアリール、(C3−C6)シクロアルキルであるか;あるいは、2個のRbは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、O、SもしくはNR3から選択される追加的なヘテロ原子を含有していてもよい5または6員環を形成し;
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、(C1−C6)アルキル、−(C0−C3)アルキルアリール、−(C0−C3)アルキルヘテロアリール、−(C0−C3)アルキル(C3−C8)シクロアルキルから選択され;
あるいは、R6およびR7は、それらが付着している窒素原子と一緒に、O、S、NR3から選択される追加的なヘテロ原子を含有していてもよい5または6員環を形成し;
Dは、−(C0−C6)アルキル−アミノ−C(=NR7)−NR15R16、−(C0−C6)アルキルアミノピリジル、−(C0−C6)アルキルアミノイミダゾリル、−(C0−C6)アルキルアミノチアゾリル、−(C0−C6)アルキルアミノピリミジニル、(C0−C6)アルキルアミノピペラジニル−R15、−(C0−C6)アルキルモルホリニルであり、ここにおいて、R15およびR16は、独立して、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C0−C3)アルキルアリール、−(C0−C3)アルキルヘテロアリール、−(C0−C3)アルキル(C3−C8)シクロアルキルであり、ここにおいて、アルキルおよびアリール基は、1または2個のRb基で置換されていてもよく;あるいは、Dは、式
【0005】
【化9】
の基{式中、破線は、所望による二重結合を表す}であり;
uは、0または1であり;
xおよびyは、それぞれ独立して0、1、または2であり;
J、K、L、およびMは、それぞれ独立して、C(Rb)r、N、S、またはOから選択され、ここにおいて、RbおよびRcは先に定義したとおりであり、そして、rは1または2であり;
X4は、水素または(C1−C6)アルキルであるか、あるいは、X4は、R4と、X4が付着している窒素原子と、そしてR4が付着している炭素原子と一緒になり、5〜7員環を形成し;
R8は、水素、−(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキルアリール、−(C0−C3)アルキルヘテロアリール、−(C3−C6)シクロアルキルであるか;あるいは、2個のRbは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、O、SもしくはNR3から選択される追加的なヘテロアリールを含有していてもよい5または6員環を形成し;
各場合のR9およびR10は独立して、それぞれ、水素;フルオロ;ヒドロキシ;および、1〜5個のハロゲンで独立して置換されていてもよい(C1−C5)アルキル;からなる群より独立して選択され;
R11は、(C1−C5)アルキル;ならびに、(C1−C5)アルキル、ハロ、および(C1−C5)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;からなる群より選択され;
R12は、(C1−C5)アルキルスルホニル、(C1−C5)アルカノイル、および(C1−C5)アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル部は、1〜5個のハロゲンで独立して置換されていてもよく;
各場合のA1は、独立して、(C5−C7)シクロアルケニル;フェニル;酸素、硫黄、および窒素からなる群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分的飽和、完全飽和または完全不飽和4〜8員環;ならびに、窒素、硫黄、および酸素からなる群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分的飽和、完全飽和もしくは完全不飽和5または6員環に縮合しており、窒素、硫黄、および酸素からなる群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、部分的飽和、完全不飽和もしくは完全飽和5または6員環からなる二環式環系;からなる群より選択され;
各場合のA1は、独立して、A1が二環式環系である場合は一方または所望により両方の環において、最高3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立して、F、Cl、Br、I、−OCF3、−OCF2H、−CF3、−CH3、−OCH3、−OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−C(O)OX6、オキソ、(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1H−テトラゾル−5−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−N(X6)(X6)、−N(X6)C(O)(X6)、−S(O)2N(X6)(X6)、−N(X6)S(O)2−フェニル、−N(X6)S(O)2X6、−CONX11X12、−S(O)2NX11X12、−N(X6)S(O)2X12、−NX6CONX11X12、−NX6S(O)2NX11X12、−NX6C(O)X12、イミダゾリル、チアゾリル、およびテトラゾリルからなる群より選択され、ただし、A1がメチレンジオキシで置換されていてもよい場合、それは1個のメチレンジオキシでのみ置換されることができるという条件が付き;
ここで、各場合のX11は、独立して、水素または置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり;
X11について定義された置換されていてもよい(C1−C6)アルキルは、独立して、フェニル、フェノキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1〜5個のハロゲン、1〜3個のヒドロキシ基、1〜3個の(C1−C10)アルカノイルオキシ基、または1〜3個の(C1−C6)アルコキシ基で置換されていてもよく;
各場合のX12は、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、またはチエニルであり、ただし、X12が水素ではないとき、X12は、Cl、F、CH3、OCH3、OCF3、およびCF3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいという条件が付き;
あるいは、X11およびX12は、一緒になって−(CH2)g−L1−(CH2)g−を形成し;
L1は、C(X2)(X2)、O、S(O)m、またはN(X2)であり;
各場合のgは、独立して1、2、または3であり;
各場合のX2は、独立して、水素、置換されていてもよい(C1−C6)アルキル、または置換されていてもよい(C3−C7)シクロアルキルであり、ここで、X2の定義における置換されていてもよい(C1−C6)アルキルおよび置換されていてもよい(C3−C7)シクロアルキルは、独立して、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)OX3、1〜5個のハロゲン、または1〜3個のOX3基で置換されていてもよく;
各場合のX3は、独立して、水素または(C1−C6)アルキルであり;
各場合のX6は、独立して、水素;置換されていてもよい(C1−C6)アルキル;(C2−C6)ハロゲン化アルキル;置換されていてもよい(C3−C7)シクロアルキル;(C3−C7)−ハロゲン化シクロアルキル;であり、ここで、X6の定義における置換されていてもよい(C1−C6)アルキルおよび置換されていてもよい(C3−C7)シクロアルキルは、独立して、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、カルボキシレート(C1−C4)アルキルエステル、または1H−テトラゾル−5−イルで、一または二置換されていてもよく;あるいは、1個の原子上に2個のX6基があり、両方のX6が独立して(C1−C6)アルキルであるとき、2個の(C1−C6)アルキル基は、所望により接合し、2個のX6基が付着している原子と一緒に、酸素、硫黄、またはNX7を環構成員として有していてもよい4〜9員環を形成していてもよく;
X7は、各場合に独立して、水素であるか、またはヒドロキシで置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり;
各場合のmは、独立して、0、1、または2であり;
ただし、X6およびX12は、C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6、またはS(O)2X12の形でC(O)またはS(O)2に付着しているとき、水素であることができないという条件が付く]。
【0006】
本発明はさらに、Dが
【0007】
【化10】
である式Iの化合物に関する。
【0008】
本発明はさらに、xが1であり、yが1であり、そしてuが1である式Iの化合物に関する。
本発明はさらに、J、K、L、およびMが、それぞれNRbまたはC(Rb)rであり、ここで、r=1または2、R4が−CH2−アリール{式中、アリールはRbで置換されていてもよい}である、式Iの化合物に関する。
【0009】
本発明はさらに、HETが
【0010】
【化11】
である式Iの化合物に関する。
【0011】
本発明はさらに、Y2が酸素であり、fが0であり、nが1または2であり、そしてwが0または1である、式Iの化合物に関する。
本発明はさらに、R2が、ハロで置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり、R3が水素であり、nが1であり、wが1であり、そして、R1が、アリール(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、またはヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり、ここにおいて、アリールおよびヘテロアリールが、以下のリスト:ハロ、−ORc、−NHSO2Rc、−N(Rc)2、−CN、−NO2、−SO2N(Rc)2、−SO2Rc、−CF3、−OCF3、−OCF2H、からの1または2個の基で置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。
【0012】
本発明はさらに、J、K、L、およびMが、それぞれNまたはCRbであり、破線が二重結合を表し、R1が、ハロで置換されていてもよいベンジル;−Rc;−ORc;−CF3;−OCF3;−OCF2H;Rc;水素;−(C1−C6)アルキル;−(C0−C3)アルキルアリール;−(C0−C3)アルキルヘテロアリール;または、−(C3−C6)シクロアルキル;である、式Iの化合物に関する。
【0013】
具体的な好ましい式Iの化合物には、前記化合物が、
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸[2−((R)3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−エチル]−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸[2−((R)3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−エチル]−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸[2−[3a−ベンジル−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−エチル]−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[2−エチル−(S)3a−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[2−エチル−(S)3a−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[(S)3a−(4−クロロ−ベンジル)−2−エチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[(S)3a−(4−クロロ−ベンジル)−2−エチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸[2−((S)3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−エチル]−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[(R)3a−(3−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸[2−[3a−ベンジル−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−エチル]−アミド;および
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸[(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−3a−ピリジン−2−イルメチル−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミド;
からなる群より選択されるものが含まれる。
【0014】
本発明はさらに、J、K、L、およびMが、それぞれNRbまたはC(Rb)2であり、破線が単結合を表し、ここにおいて、Rbが、水素、ハロ、Rc、−ORc、−CF3、−OCF3、−OCF2Hであり、Rcが、水素、(C1−C8)アルキル、(C0−C3)アルキルアリール、(C0−C3)アルキルヘテロアリール、または−(C3−C6)シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。
【0015】
本発明はさらに、HETが
【0016】
【化12】
である式Iの化合物に関する。
【0017】
本発明はさらに、Qが共有結合であり;XおよびZが、それぞれC=Oであり;そして、YがNR2である、式Iの化合物に関する。
本発明はさらに、R2が、ハロで置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり、そして、R1が、アリール(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、またはヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり、ここにおいて、アリールおよびヘテロアリールが、以下のリスト:ハロ、ORc、−NHSO2Rc、N(Rc)2、CN、NO2、SO2N(Rc)2、−SO2Rc、−CF3、−OCF3、−OCF2H、からの1または2個の基で置換されていてもよい、式Iの化合物に関する。
【0018】
本発明はさらに、J、K、L、およびMが、それぞれNまたはCRbであり、破線が二重結合を表し、R1が、ハロで置換されていてもよいベンジル;−Rc;−ORc;−OCF3;−OCF2H;であり、そして、Rcが、水素、−(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキルアリール、−(C0−C3)アルキルヘテロアリール、または−(C3−C6)シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。
【0019】
具体的な好ましい式Iの化合物には、前記化合物が、
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[1,3−ジオキソ−(S)8a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[(R)8a−(4−フルオロ−ベンジル)−2−メチル−1,3−ジオキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[1,3−ジオキソ−(S)8a−ピリジン−3−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[8a−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−テトラヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[8a−(4−フルオロ−ベンジル)−2−メチル−1,3−ジオキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;および
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[8a−(4−フルオロ−ベンジル)−2−メチル−1,3−ジオキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
からなる群より選択されるものが含まれる。
【0020】
本発明はさらに、J、K、L、およびMが、それぞれNRbまたはC(Rb)2であり、破線が単結合を表し、Rbが、水素、ハロ、Rc、ORc、−CF3、−OCF3、−OCF2Hであり、Rcが、水素、−(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキルアリール、−(C0−C3)アルキルヘテロアリール、または−(C3−C6)シクロアルキルである、式Iの化合物に関する。
【0021】
本発明は、メラノコルチン受容体の活性化に応答する障害、疾患または状態を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式Iの化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【0022】
本発明は、肥満を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式Iの化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【0023】
本発明は、真性糖尿病を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式Iを投与することを含んでなる方法に関する。
【0024】
本発明は、男性または女性の性機能不全を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式Iの化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【0025】
本発明は、勃起機能不全を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式Iの化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【0026】
本発明は、ほ乳類の食欲および代謝率を調節するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式1の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【0027】
本発明は、ほ乳類において食欲、食行動および/または体重の低減を引き起こす障害を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式1の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【0028】
本発明は、肝リピドーシスと、悪液質と、そして、不適切な飼料摂取および減量に帰着/起因するその他の病理とを処置するために、コンパニオンアニマルの食欲を激しく刺激するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式1の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【0029】
本発明は、ケトーシスと、分娩後無発情期と、そして、不適切な飼料摂取および減量に帰着/起因するその他の代謝的および生殖的病理を処置するために、家畜の食欲を激しく刺激するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式1の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【0030】
本発明は、家畜において新生児の成長および生存性を向上させるであろう方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の式1の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【0031】
本発明は、式Iの化合物、医薬的に許容しうる担体を含んでなる医薬組成物に関する。
本発明は、インスリン増感剤、インスリン模倣物質(insulin mimetic)、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、HMG−CoA還元酵素阻害薬、金属イオン封鎖剤、コレステロール低下剤、β3アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドYアンタゴニスト、ホスホジエステルV阻害薬、およびα−2アドレナリン受容体アンタゴニストから選択される第2の活性成分をさらに含んでなる、式Iの化合物の医薬組成物に関する。
発明の詳細な説明
スキーム1
【0032】
【化13】
スキーム1に例示するように、化合物1−3は、−20℃〜室温において、酢酸エチルのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の有無にかかわらず、n−プロピルホスホン酸無水物(PPAA)のようなカップリング剤を用いて、請求項1に定義するとおりの式1−1の保護アミノ酸を式1−2のヘテロ環式アミンとカップリングさせ、続いて当分野で周知(例えば、Green,T.W.,Wells,P.G.M.,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,1991,John Wiley&Sons,Inc.)の適切な保護基(P)を脱保護することにより、調製することができる。適切な保護基の例は、t−ブチルカルバメート基(BOC)である。BOC基は、0℃〜室温において、溶媒中、例えばジオキサン、エチルエーテルおよび/または酢酸エチル中で、保護された中間体を、酸、例えば塩酸で処理することにより、除去することができる。化合物1−5は、−20℃〜室温において、酢酸エチルまたはジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の有無にかかわらず、ベンゾトリアゾル−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)またはPPAAのようなカップリング剤を用いて、式1−4の酸(WO99/64002に記載されているように調製し、これの全体を参考として援用する)を式1−3のアミンとカップリングさせることにより、調製することができる。
スキーム2
【0033】
【化14】
あるいは、スキーム2に例示するように化合物1−5を調製することができる。−20℃〜室温において、酢酸エチルのような溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の有無にかかわらず、PPAAのようなカップリング剤を用いて、酸2−1を、請求項1に定義するとおりの式1−2のヘテロ環式アミンとカップリングさせることにより、化合物1−5を調製することができる。その後、Q上の任意の適切な保護基を、当分野で周知(例えば、Green,T.W.,Wells,P.G.M.,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,1991,John Wiley&Sons,Inc.)の条件下で除去することができる。適切な保護基の例は、BOC基である。BOC基は、0℃〜室温において、溶媒、例えばジオキサン、エチルエーテルおよび/または酢酸エチル中で、保護された中間体を、酸、例えば塩酸と処理することにより、除去することができる。
スキーム3
【0034】
【化15】
スキーム3に例示するように、塩化メチレンのような不活性溶媒中、EDCのようなカップリング剤存在下、式3−1の酸をヒドロキシスクシンイミドで処理することにより、式3−2の中間体を調製することができる。ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、DMFのような溶媒中で、式3−2の化合物を式3−3のアミノ酸で処理すると、式2−1の化合物が生じる。
スキーム4
【0035】
【化16】
スキーム4に例示するように、式4−1の安息香酸エステルを、例えば、アンモニア存在下、エタノール中でラネーニッケルを用いて還元すると、対応するベンジルアミン誘導体4−2が生じる。当分野の技術者に周知の方法に従って、アミノ基を例えばBOCまたはCBZ誘導体として保護し、そのエステル基を加水分解すると、式4−3の保護アミノ酸が得られる。
スキーム5
【0036】
【化17】
スキーム5に例示するように、式5−3の化合物は、式5−1の対応するベンジル化合物(例えば、ベンジルハライド、ベンジルメシレート)から調製することができる。脱離基(例えば、ハライド、メシレート)を、通常はDMFまたはDMSOのような極性非プロトン性溶媒中で、アジ化ナトリウムで置換すると、対応するアジ化物が生じ、これを例えばTHF−水中のトリフェニルホスフィンで還元すると、アミン誘導体が生じる。これを、式5−3の酸に転化する。
スキーム6
【0037】
【化18】
式6−2の中間体エステル(式中、PrtおよびPrt’は保護基であり、好ましくはPrt’はCBZのようなカルバメート保護基である)は、DMFのような適切な溶媒中で、式6−1の酸を、炭酸カリウムのような塩基と、続いてヨードメタンのようなアルキルハライドと処理することにより、調製することができる。あるいは、式6−2のエステルは、式6−1の酸をジアゾメタンと反応させることにより調製することができる。化合物6−2の調製については、Bigge,C.F.et.al.,Tet.Lett,1989,30,5193−5196参照。約−78℃の温度において、DMF/THFのような適切な溶媒系中で、NaHMDSのような塩基を用いて、エステル6−2を、アルキルハライド、トシレートまたはメシレートのような試薬でアルキル化すると、中間体6−4が生じる。
【0038】
式6−5の中間体カルバメートは、式6−4の中間体を、ホウ水素化ナトリウムまたはスーパーヒドリド(superhydride)のようなヒドリドと反応させることにより調製することができる。中間体6−5から6−6への転換は、上記のように保護基Prtを除去することにより達成することができる。
スキーム7
【0039】
【化19】
中間体6−4から7−1への転換は、上記のように保護基Prt’を除去することにより達成することができる。式7−5の中間体尿素は、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、式7−1の中間体を、式7−2のアシルイミジゾリド(acyl imidizolide)、式7−3のイソシアネート、またはホスゲン(もしくは他のホスゲン等価物)のいずれかと、続いて式7−4のアミンと反応させることにより、調製することができる。R1が−CH2−であるときは、イソシアネートまたはアシルイミジゾリドの使用が好ましい。化合物7−5から7−6への転換は、上記のように保護基Prtを除去することにより達成することができる。
スキーム8
【0040】
【化20】
式8−1の中間体ベンジルアミンは、アセトニトリルのような適切な溶媒中で、式7−1のアミンを、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基と、続いて臭化ベンジルのようなベンジルハライドと処理することにより、調製することができる。あるいは、メタノールまたはジクロロメタンのような適切な溶媒中で、式7−1のアミンを、ベンズアルデヒドおよび適切な還元剤、例えばNaCNBH3またはNa(OAc)3BHと処理することにより、化合物8−1を調製することができる。式8−2のアルコールは、THFのような適切な溶媒中で、式8−1の中間体を、スーパーヒドリドのような還元剤で還元することにより、調製することができる。式8−2のアルコールは、約−78℃の温度においてジクロロメタンのような適切な溶媒中で塩化オキサリル/DMSOのような酸化剤を用いて式8−3のアルデヒドに酸化することができ、その後トリエチルアミンのような塩基を加えて反応混合物を中和する(Swemタイプ酸化、Mancuso,A.J.,Swerm,D.,Synthesis,1981,pp.165−185参照)。式8−5の化合物は、アルカリ金属のホウ水素化物およびシアノホウ水素化物を含む適切な還元剤の存在下で、式8−3のアルデヒドを式8−4のアミンで処理することにより、調製することができる。好ましい還元剤は、シアノホウ水素化ナトリウムである。ホウ水素化ナトリウムおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムも用いることができる。還元的アミノ化の一般的概説については、R.F.Borch,Aldrichimica Acta,8,3−10(1975)参照。化合物8−6を得るためのベンジル基の除去は、多くの還元的方法、例えば、メタノールのようなプロトン性溶媒中、白金またはパラジウム触媒存在下での水素化により、達成することができる。式8−6のジアミンをCDIまたは他のホスゲン等価物で環化すると、式8−7の化合物を生じる。上記のように保護基を除去すると、化合物8−7は8−8に転換される。
スキーム9
【0041】
【化21】
スキーム9に例示するように、式9−4の中間体ヒダントインは、3工程で調製することができる。化合物6−2からのPrt’切断により調製される式9−1のエステルは、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で、式7−2のアシルイミジゾリド、式7−3のイソシアネート、またはホスゲン(もしくは他のホスゲン等価物)と、続いて式7−4のアミンを用いて、アシル化することができる。化合物9−3から9−4への転換は、上記のように保護基Prtを除去することにより達成することができる。
スキーム10
【0042】
【化22】
式10−1の中間体は、式7−1の化合物を、塩化アシルまたは他の活性化カルボン酸誘導体および適切な塩基、例えばTEAまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミンで処理することにより、調製することができる。式10−1の化合物の環化は、約−78℃〜40℃の適切な温度において、LHMDSのような強塩基と化合物10−1を処理することにより起こり、式10−2の中間体が生じる。R9および/またはR10がHであるとき、化合物10−2を、NaHのような塩基の存在下でヨウ化メチルのような試薬でアルキル化して、R9およびR10がHではない化合物10−2を得ることができる。上記のように保護基を除去すると、化合物10−2は10−3に転換される。
スキーム11
【0043】
【化23】
式11−3の中間体α,β−不飽和エステル(Rはアルキル基である)は、THFのような適切な溶媒中でトリメチルホスホノアセテートをカリウムt−ブトキシドのような強塩基と処理することにより生じるアニオンのような試薬を用いて、化合物11−1をオレフィン化することにより調製することができる。酢酸エチルまたはメタノールのような適切な溶媒中、水素存在下、好ましくは1〜4気圧で、炭素上のPdを用いるような接触水素化により、化合物11−3の二重結合は還元されて、化合物11−4が生じる。化合物11−4中のより束縛されていない(less hindered)エステル基の選択的加水分解は、水、メタノールおよび/またはジオキサンの混合物のような適切な溶媒中でアルカリ金属水酸化物のような塩基を用いて実施することができる。このようにして生じた式11−5のカルボン酸は、化合物11−5を例えばベンゼン中のDPPAおよびTEAを用いてアシルアジドに転化し、続いてベンゼンのような溶媒中で加熱還流することによりイソシアネートに転位させ、その後これをベンジルアルコールと反応させて化合物11−6を形成させることより、化合物11−6に転換させることができる。式11−7のラクタムは、化合物11−6中のアミンからCBZ保護基を除去し、続いてそのアミンを隣接するエステル基と環化することにより、調製することができる。この材料を脱保護すると、R2=Hである化合物11−9が生じる。あるいは、アミド11−7は、DMFまたはTHFのような適切な溶媒中で水素化ナトリウム、LHMDSまたはKHMDSのような強塩基を用いて脱保護し、続いてアルキルハライド、メシレートまたはトシレートのようなアルキル化剤で処理することにより、アルキル化することができる。その後、上記のように生成物11−8を脱保護して、化合物11−9を得ることができる。当分野の技術者なら、エステル11−4のアルキル化によるか、または化合物11−1をオレフィン化して化合物11−3に類似する四置換オレフィンを得ることにより、ラクタム窒素の隣の置換を導入しておくことができることを、理解するであろう。
スキーム12
【0044】
【化24】
式12−1の中間体エノールエーテルは、THFのような適切な溶媒中、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドのような試薬およびカリウムt−ブトキシドのような強塩基で、化合物11−1(Rはアルキル基である)を処理することにより、調製することができる。式12−1のエノールエーテルを酸性条件下で加水分解すると、アルデヒド12−2が生じる。そのアルデヒド基を、例えばメタノール中のホウ水素化ナトリウムを用いてアルコールに還元し、続いて環化すると、化合物12−2が式12−3のラクトンに転化する。上記のように窒素を脱保護すると、化合物12−4が得られる。当分野の技術者なら、アルデヒド12−2のアルキル化によりR1A置換基を導入しておくことができることができることを、理解するであろう。これに加えて、化合物11−1をオレフィン化して四置換オレフィンを得、後者のケトンまたはアルデヒド(12−2)をグリニャール試薬のようなアルキル金属で処理することにより、ラクトン酸素の隣の置換(R9/R10)を導入してもよい。
スキーム13
【0045】
【化25】
化合物11−1(Rはアルキル基である)のケトンを、適切な還元試薬、例えばメタノール中のホウ水素化ナトリウムでアルコールに還元すると、化合物11−1が13−1に転化する。スキーム11で検討した方法に従って化合物13−1中のエステル基を加水分解すると、酸13−2が生じる。化合物13−2から13−3への転換は、例えば、ベンゼンのような溶媒中でDPPAおよびTEAを用いて、化合物13−2をアシルアジドに転化し、続いてイソシアネートに転位させ、その後これを隣接するアルコールと分子内で反応させてカルバメート13−3を形成させることにより、達成することができる。上記のように化合物13−3を脱保護すると、R2がHである化合物13−5が生じる。あるいは、カルバメート13−3は、DMFまたはTHFのような適切な溶媒中で水素化ナトリウム、LHMDS、またはKHMDSのような強塩基を用いて脱プロトン化し、続いてアルキルハライド(R2−ハライド)、メシレートまたはトシレートのようなアルキル化剤で処理することにより、アルキル化することができる。上記のように保護基を除去すると、化合物13−4は13−5に転換される。当分野の技術者なら、グリニャール反応に適した温度において臭化メチルマグネシウムのようなアルキル金属試薬でケトン11−1を処理することにより、R1A置換基を導入しておくことができることができることを、理解するであろう。
スキーム14
【0046】
【化26】
化合物11−1(Rはアルキル基である)からカルバメート保護基Prtを除去すると、化合物14−1が生じる。ベンジル基などで再保護して、化合物14−2を得る。化合物14−2をヒドロキシルアミンで処理すると、式14−3のオキシムが生じる。化合物14−3中のオキシムおよびエステル基を、THF中のLAHのような適切な還元試薬でそれぞれアミンおよびアルコールに還元して、化合物14−4を形成させる。化合物14−4から式14−5のカルバメートへの転換は、TEAのような塩基およびDMEのような溶媒の存在下、化合物14−4をCDIまたはその他のホスゲン等価物と反応させることにより、達成することができる。化合物14−5を脱保護すると、R2がHである化合物14−7が生じる。あるいは、上記(スキーム13)のようにカルバメートをアルキル化すると化合物14−6が得られ、これを上記のように脱保護すると、化合物14−7を得ることができる。
スキーム15
【0047】
【化27】
化合物15−1をDMFのような適切な溶媒中で水素化ナトリウムのような強塩基と処理し、続いてアルキルハライド、メシレートまたはトシレートのようなアルキル化剤で処理すると、式15−2のN−置換イミドが生じる。エタノール性HCl溶液中で炭素上のPdを用いるような接触水素化によりピリジン環を還元すると、化合物15−2が15−3に転化される。窒素をベンジル基などで保護すると、化合物15−4が生じる。式15−5の化合物は、約−78℃の温度においてTHFのような溶媒中でLHMDSのような適切な強塩基を用いて化合物15−4を脱プロトン化し、続いて臭化ベンジルなどのアルキルハライドのような求電子剤でアルキル化することにより、得ることができる。上記のように保護基を切断すると、化合物15−6が得られる。
スキーム16
【0048】
【化28】
上記のように化合物16−1を脱保護すると、化合物16−2が生じる。
スキーム17
【0049】
【化29】
高温においてエタノールのような溶媒中、好ましくは溶媒を還流させて、化合物17−1(Rはアルキル基である)をアミジンと縮合させると、式17−2のヘテロ環式中間体が生じる。上記のように化合物17−2を脱保護すると、式17−3の中間体が得られる。
スキーム18
【0050】
【化30】
式18−2の中間体アミンは、上記(スキーム8参照)のような還元的アミノ化により式11−1(Rはアルキル基である)のケトンから調製することができる。化合物18−2中の第二級アミンを保護すると、化合物18−3が生じる。式18−4の中間体カルボン酸は、式18−3のエステル基の加水分解により調製することができる(スキーム11参照)。化合物18−4から18−5への転換は、上記(スキーム11参照)のように中間体アシルアジドを経て達成することができる。Prt’除去後に適切な温度で式18−5の中間体を環化すると、式18−6の中間体尿素が生じる。化合物18−6を脱保護すると、R2がHである化合物18−8が得られる。あるいは、尿素18−6は、DMFまたはTHFのような適切な溶媒中で水素化ナトリウム、LHMDS、またはKHMDSのような強塩基を用いて脱保護し、続いてアルキルハライド、メシレートまたはトシレートのようなアルキル化剤で処理することにより、アルキル化することができる。保護基を除去すると、化合物18−7は、R2およびR2’がそれぞれアルキルである化合物18−8に転換される。
スキーム19
【0051】
【化31】
スキーム19に例示するように、式19−1のケトエステルを、例えば、メタノール中でホウ水素化ナトリウムを用いて、好ましくは0℃で還元すると、式19−2のアルコールが生じる。式19−3の中間体は、式19−2の中間体中のヒドロキシル基を適切な保護基で保護して、例えばテトラヒドロピラニルアセタールまたはシリルエーテルを形成させることにより、調製することができる。式19−3のエステルからアミド19−5への転換は、上記(スキーム11参照)のように達成することができる。化合物19−5のヒドロキシ基を脱保護すると遊離アルコール中間体が生じ、これを、クロロクロム酸ピリジニウムまたはSwemタイプ試薬(スキーム8参照)のような適切な酸化剤を用いて、式19−6の中間体ケトンに酸化することができる。化合物19−6から式19−7の環化カルバメートへの転換は、THFのような適切な溶媒中でグリニャール試薬のようなアルキル金属と化合物19−6を処理し、続いて環化することにより、達成することができる。その後、保護基を除去すると、R2がHである化合物19−9が生じる。あるいは、式19−7のカルバメートを上記(スキーム13参照)のようにアルキル化して化合物19−8を得てもよく、その後これを脱保護すると化合物19−9を得ることができる。当分野の技術者なら、ケトエステル19−1のアルキル化によりR1A置換基を導入しておくことができることを、理解するであろう。
スキーム20
【0052】
【化32】
ラクタム11−7の別の合成を、スキーム20に例示する。例えば、アミン塩基存在下、塩化メチレンのような適切な溶媒中で、メタンスルホニルクロリドまたはメタンスルホン酸を用いて、化合物13−1(Rはアルキル基である)のヒドロキシルを最初に活性化することにより、式13−1のアルコールを式20−2の中間体ニトリルに転化することができる。次に、化合物20−1(LO−は活性化ヒドロキシルである)とシアン化カリウムのようなシアン化物塩とを続いて反応させると、続いて式20−2の中間体ニトリルが生じ、これをニトリルからアミンへの接触水素化により化合物11−7に転換させることができる。その後、これをエステル基と反応させて、ラクタム(11−7)を形成させる。当分野の技術者なら、ニトリル20−2のアルキル化によりR1A置換基を導入しておくことができることを、理解するであろう。
スキーム21
【0053】
【化33】
式21−1のニトリルは、エステル、酸ハライドおよび式11−1の酸から、さまざまな公知の方法により調製することができる(例えば、Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations,VCH Publishers,1989年の、976、980および988頁、 R.Larock参照)。
【0054】
化合物21−3を得るために式21−1のケトンを上記(スキーム12)のようにホモログ化すると、式21−3のアルデヒドが生じる。化合物21−3中のアルデヒド基を、例えば次亜塩素酸ナトリウムを用いて酸化すると、酸が得られ、これを多くの上記方法(スキーム6)によりエステル化すると化合物21−4を得ることができる。式21−4の化合物中のニトリル基を、例えば炭素上のPdでの接触水素化により、還元すると、アミンが得られ、これを環化すると式21−5のラクタムが生じるであろう。化合物21−5を脱保護すると、R2がHである化合物21−7が生じる。あるいは、式21−5のアミドを上記(スキーム11)のようにアルキル化すると、式21−6のN−置換アミドが生じ、これを脱保護すると化合物21−7を得ることができる。当分野の技術者なら、エステル21−4のアルキル化によりR1A置換基を導入しておくことができることを、理解するであろう。
スキーム22
【0055】
【化34】
式22−1の中間体アルコールは、例えば、THFのような適切な溶媒中で金属ホウ水素化物または水素化アルミニウムリチウムを用いて、化合物11−1(Rはアルキル基である)のケトンおよびエステル基を還元することにより、調製することができる。式22−1の中間体の第一級ヒドロキシル基を、トリアルキルシリルエーテルまたはピバロイルエステルのような適切な保護基で選択的に保護すると、式22−2の第二級アルコールが得られる。式22−4の中間体ニトリルは、式22−2のアルコールから上記方法(スキーム20参照)により調製することができる。式22−4の中間体ニトリルは、例えば、エタノール中のHClまたは水酸化ナトリウムを用いて、ニトリル22−4をアルコール分解することにより、式22−5のエステルに転換させることができる。アルコール保護基を除去し、ヒドロキシル基と化合物22−5中の隣接するエステル基とを反応させると、式22−6のラクトンが形成する。上記のように脱保護すると、化合物22−7が生じる。当分野の技術者なら、ケトン11−1を適切な金属試薬で処理することによりR1A置換基を導入しておくことができることができることを、理解するであろう。その後、エステルを適切なアルキル金属試薬で処理することにより、ラクタム酸素に隣接する置換(R9、R10)を導入してもよい(R1AがOでない場合、ケトンは還元しておかなければならないであろう)。
スキーム23
【0056】
【化35】
式23−1の中間体α,β−不飽和ニトリルは、THFのような適切な溶媒中で、シアノメチルトリフェニルホスホニウムクロリドおよび強塩基、例えばKHMDSのような試薬を用いて、化合物11−1(Rはアルキル基である)をオレフィン化することにより調製することができる。化合物23−1中の二重結合を、例えばピリジン中のホウ水素化ナトリウムを用いて、還元すると、ニトリル23−2が生じる。その後、式23−2のエステル基を、上記方法(スキーム11)により式23−4のカルバメートに転換させることができる。酸性条件下、アルコール性溶媒中で化合物23−4のニトリルをアルコール分解すると、式23−5のエステルが生じる。式23−6のラクタムは、CBZ保護基を除去し、続いてアミンを隣接するエステル基と環化することにより、調製することができる。この段階で脱保護すると、R2がHである化合物23−8が得られる。あるいは、アミドをアルキル化すると(スキーム11に従って)、N−置換ラクタムが生じ、これを上記のように脱保護すると化合物23−8に転化することができる。当分野の技術者なら、例えばアルキル銅酸化物(alkyl cuprate)を用いて、不飽和ニトリル(23−1)に共役付加することにより、R1A置換基を導入しておくことができることを、理解するであろう。これに加えて、ニトリル23−2のアルキル化により、ラクタムカルボニルの隣にR9、R10置換基を導入することができる。
スキーム24
【0057】
【化36】
スキーム24に例示するように、式24−1のアルコールは、THFのような溶媒中でホウ水素化リチウムのような還元試薬を用いてエステルを還元することにより、化合物19−3(Rはアルキル基である)から調製することができる。式24−2のニトリルは、上記方法(スキーム20参照)により式24−1のアルコールから調製することができる。式24−2のアルコールを脱保護し、続いて先に記載したように(スキーム19参照)ヒドロキシルを酸化すると、ケトン24−3が生じる。化合物24−3をTHFのような適切な溶媒中でグリニャール試薬のようなアルキル金属と処理すると、式24−4の中間体が得られる。その後、化合物24−4のシアノ基を、上記(スキーム22)のようなアルコール分解によりエステルに転化することができる。第三級アルコールを隣接エステルと反応させてラクトンを形成させ、次にこれを脱保護すると、化合物24−5を得ることができる。当分野の技術者なら、エステル19−3をアルキル化することによりR1A置換基を導入することができることを、理解するであろう。これに加えて、最後の脱保護の前のアルキル化により、ラクトンカルボニルに隣接してR9、R10置換基を導入してもよい。
スキーム25
【0058】
【化37】
式25−1の中間体(LO−は活性化ヒドロキシルである)は、第一級ヒドロキシルを、例えば、適切な溶媒中で化合物20−1のより束縛されていないヒドロキシル基を塩化トシルでトシル化して、選択的に活性化することにより、調製することができる。適切な溶媒中で化合物25−1をシアン化カリウムのような試薬と処理すると、式25−2のニトリルが生じる。式25−2のアルコールを酸化すると(スキーム19参照)、式25−3のケトンが得られる。化合物25−3から25−4への転換は、先に記載したような(スキーム8参照)還元的アミノ化により達成することができる。式25−4のシアノアミンは、エタノールのようなプロトン性溶媒中で化合物25−4を強酸または塩基と処理することにより、式25−5のラクタムに転化することができる。その後、第二級窒素上の保護基を除去すると、ラクタム25−6を得ることができる。当分野の技術者なら、ラクタム25−5をアルキル化することによりR9、R10置換基を導入することができることを、理解するであろう。
スキーム26
【0059】
【化38】
式26−1のラクトンは、式25−2のシアノアルコールを、EtOHのようなプロトン性溶媒中で、HClのような強酸またはNaOHのような強塩基と処理することにより、調製することができる。式26−1の第二級アミンを上記のように脱保護すると、化合物26−2が得られる。当分野の技術者なら、ラクトン26−1をアルキル化することによりR9、R10置換基を導入することができることを、理解するであろう。
スキーム27
【0060】
【化39】
式27−1の中間体は、THFのような適切な溶媒中でボランまたは水素化アルミニウムリチウムのような適切な還元試薬を用いて式11−7のラクタムをピロリジンに還元することにより、調製することができる。化合物27−1を適切な溶媒中で式RCOCl(Rはアルキル基である)の塩化アシルと処理すると、式27−2の中間体アミドが生じる。先に記載した方法により式27−2のアミドの保護基を除去すると、式27−3のアミドが得られる。
【0061】
式27−5のスルホンアミドは、ピリジンのような塩基の存在下で塩化トシルのようなハロゲン化スルホニルをと化合物27−1を処理して化合物27−4を得て、続いて先に記載したように保護基を除去することにより、調製することができる。
スキーム28
【0062】
【化40】
式28−1の中間体ジオール(Rはアルキル基である)は、THFのような適切な溶媒中、ホウ水素化リチウムのような適切な還元剤と化合物12−2を処理することにより、調製することができる。ジオール28−1をフラン28−2に転化する方法には、酸性条件下での脱水、Ph3P(OEt)2のような試薬を用いた脱水、あるいは、塩基存在下でトルエンスルホニルクロリドのような試薬と反応させ、続いて活性化アルコールをヒドロキシル残基で置換すること、が含まれる。化合物28−2から保護基を除去すると、次に式28−3の化合物が形成する。当分野の技術者なら、アルデヒド12−2のアルキル化によりR1A置換基を加えることができることを、理解するであろう。これに加えて、化合物12−2をアルキル金属試薬で処理することにより、R9、R10置換基を導入することができる。
スキーム29
【0063】
【化41】
式29−1の中間体アルデヒドは、式13−1の第二級アルコールを例えばシリルエーテルで保護し、続いて、適切な溶媒中、−78℃で、水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元試薬を用いてエステルを還元することにより、調製することができる。あるいは、化合物13−1をホウ水素化リチウムのような試薬で第一級アルコールに還元した後、上記(スキーム8参照)のさまざまな試薬でアルデヒドに酸化することができる。式29−1のアルデヒドから式29−3の飽和エステルへのホモログ化は、先に記載したように実施することができる(スキーム11中の同様のケトンのホモログ化参照)。化合物29−3の第二級アルコールを脱保護し、続いて環化すると、式29−4のラクトンが生じる。化合物29−4を脱保護すると、続いて化合物29−5が得られるであろう。例えばアルキル銅酸化物を用いて、不飽和エステル29−2に共役付加することにより、ラクトンカルボニルのβへのR9置換基を導入しもよい。これに加えて、ラクトン29−4のアルキル化により、ラクトンカルボニルの隣にR9、R10置換基を導入することができる。
スキーム30
【0064】
【化42】
式30−1の中間体ケトンは、化合物29−3(Rはアルキル基である)の第二級ヒドロキシルを脱保護し、続いてアルコールをケトンに酸化することにより(スキーム19参照)、調製することができる。先に記載したように(スキーム8参照)、第一級アミンを用いた化合物30−1の還元的アミノ化により、中間体30−3が生じる。適切な温度で化合物30−3を環化すると式30−4のラクタムが生じ、これを脱保護すると化合物30−5を得ることができる。当分野の技術者なら、ラクタム30−4のアルキル化によりR9、R10置換基を導入することができることを、理解するであろう。
スキーム31
【0065】
【化43】
化合物19−3(Rはアルキル基である)の式31−3のエステルへのホモログ化は、上記経路(スキーム29参照)と同じように実施することができる。化合物31−3のPrt’を除去すると第二級アルコールが生じ、これを先に記載したように(スキーム19参照)酸化すると式31−4のケトンを得ることができる。適切な溶媒中、グリニャール試薬のようなアルキル金属試薬で化合物31−4を処理すると、中間体31−5が生じ、これを環化するとラクトン31−6を形成させることができる。その後、保護基を除去すると、化合物31−7が生じる。当分野の技術者なら、エステル19−3のアルキル化によりR1A置換基を導入してもよいことを、理解するであろう。例えばアルキル銅酸化物を用いて、不飽和エステル31−2に共役付加することにより、ラクトンカルボニルのβへの置換基を導入してもよい。また、化合物31−6をアルキル化することにより、R9、R10置換基をラクトンの隣に導入することができる。
スキーム32
【0066】
【化44】
式32−1の中間体ジオールは、適切な温度において、THFのような適切な溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムのような試薬を用いて化合物26−2のラクトンを還元することにより、調製することができる。化合物32−1のより束縛されていないヒドロキシ基を、例えば、ジクロロメタンのような溶媒中、DMAPの存在下でトリエチルアミンを用いて塩化t−ブチルジメチルシリルで選択的に保護すると、アルコール32−2が生じる。アルコール32−2から式32−4のニトリルへの転化は、上記のように達成してもよい(LO−は活性化ヒドロキシル基である)(スキーム20参照)。式32−4の化合物のシアノ基をアルコール分解し(スキーム22参照)、アルコールを脱保護し、続いてラクトン化すると、式32−5のラクトンが形成する。式32−5のアミンを脱保護すると、式32−6のラクトンが得られる。当分野の技術者なら、ラクトン26−2のアルキル化により、ラクトン32−6中の環酸素のβ−にR9、R10置換基を導入することができることを、理解するであろう。アルキル金属試薬で化合物26−2を処理することにより、ラクトン環酸素のαへの置換を導入してもよい。
スキーム33
【0067】
【化45】
式33−2の中間体ニトリルは、スキーム23に記載したケトンのホモログ化のように、化合物12−2(Rはアルキル基である)をホモログ化することにより、調製することができる。エステル33−2から式33−4のカルバメートへの転化は、上記(スキーム11参照)のように達成することができる。上記(スキーム22参照)のように化合物33−4のシアノ基をアルコール分解し、CBZ保護基を除去し、続いてアミンを隣接するエステル基と環化すると、式33−5のラクタムが生じる。化合物33−5を脱保護すると、式33−6のラクタムが得られる。
【0068】
あるいは、通常の様式(スキーム11参照)で化合物33−5をアルキル化すると化合物33−7が得られ、これを脱保護すると化合物33−8を得ることができる。当分野の技術者なら、アルデヒド12−2のアルキル化により、R1A置換基を導入してもよいことを、理解するであろう。R9置換基を、不飽和ニトリル(33−1)への共役付加により導入してもよい。R9、R10置換基を、化合物33−7のアルキル化によりラクタムの隣に導入することができる。
スキーム34
【0069】
【化46】
式34−5のラクタムを得るための化合物25−3のホモログ化は、スキーム21に記載した手順に従って同様に実施することができる。当分野の技術者なら、化合物34−4(Rはアルキル基である)のアルキル化によりR1A置換基を導入してもよいことを、理解するであろう。R9、R10置換基を、ニトリル34−1のアルキル化により導入してもよい。
スキーム35
【0070】
【化47】
スキーム35に例示するように、式23−2(Rはアルキル基である)のニトリルを接触水素化するとアミンが生じ、続いてそのアミンを隣接するエステル基と環化すると、式35−1のラクタムが得られる。化合物35−1を脱保護すると、R2がHである化合物35−3が生じる。あるいは、上記(スキーム11参照)のようにラクタム35−1をアルキル化すると、式35−2のN−置換アミドが生じる。化合物35−2を脱保護すると、化合物35−3が得られる。当分野の技術者なら、不飽和ニトリルへの共役付加によりR1A置換基を導入してもよいことを、理解するであろう。
スキーム36
【0071】
【化48】
スキーム36に例示するように、化合物11−5のカルボン酸基を、例えば適切な溶媒中で化合物11−5(Rはアルキル基である)をボランで処理することによりアルコールに選択的に還元し、続いてアルコールとエステルを環化すると、式36−1のラクトンが生じる。化合物36−1を脱保護すると、続いて化合物36−2が得られる。
スキーム37
【0072】
【化49】
式37−1の中間体アルコールは、例えば、約0℃の温度においてメタノールのような溶媒中でホウ水素化ナトリウムを用いて、式21−1のケトンを還元することにより調製することができる。シアノ基を、例えば接触水素化により、アミンに還元すると、アミノアルコール37−2が得られる。TEAのような塩基の存在下、化合物37−2をCDIまたはその他のホスゲン等価物のような試薬で処理すると(スキーム14参照)、式37−3の環化カルバメートが得られる。化合物37−3を脱保護すると、続いてR2がHである化合物37−5が得られる。あるいは、化合物37−3を上記(スキーム13参照)のようにアルキル化して式37−4のN−置換カルバメートを得てもよく、これを脱保護すると化合物37−5が得られる。当分野の技術者なら、ケトン21−1の付加によりR1A置換基を導入してもよいことを、理解するであろう。
スキーム38
【0073】
【化50】
式38−1の中間体アミノアルコールは、式18−2(Rはアルキル基である)のエステルを例えばホウ水素化ナトリウムで還元することにより、調製することができる。スキーム14に記載したように化合物38−1をホスゲン等価物で処理すると、式38−2の環化カルバメートが生じる。続いて脱保護すると、化合物38−3が得られる。
スキーム39
【0074】
【化51】
式39−1の中間体イミンは、脱水条件下、例えば、ベンゼンのような溶媒を用いて共沸蒸留して、式21−1のケトンを第一級アミンと縮合させることにより、調製することができる。接触水素化によりニトリルとイミンを還元すると、化合物39−1が39−2に転化する。TEAのような塩基の存在下、CDI、ホスゲン、またはトリホスゲンのような試薬で化合物39−2を処理すると、式39−3の環化したN−置換尿素が生じる。この材料を脱保護すると、(2)−窒素に付着しているR2がHである化合物39−5が得られる。化合物39−3を、例えば水素化ナトリウムおよびアルキルハライドでアルキル化すると、式39−4のN,N’−置換尿素が生じ、これを脱保護すると、(2)−窒素に付着しているR2がアルキル基である化合物39−5を得ることができる。
スキーム40
【0075】
【化52】
スキーム40に例示するように、エステル20−2(Rはアルキル基である)は、上記(スキーム11参照)のようにカルバメート40−2に転化することができる。化合物40−2を接触水素化すると、ニトリルが還元されかつCBZ基が切断されて、式40−3のジアミンが得られるであろう。TEAのような塩基存在下、化合物40−3をCDI、ホスゲン、またはトリホスゲンのような試薬でアシル化すると、式40−4の環化尿素が生じる。この段階で脱保護すると、R2がHである化合物40−6が得られる。あるいは、化合物40−4を、例えば、水素化ナトリウムのような強塩基で脱保護し、続いてアルキルハライド、トシレートまたはメシレートのようなアルキル化試薬と反応させることにより、アルキル化すると、式40−5のN,N’−置換尿素が生じる。その後、脱保護により、各R2がアルキルである化合物40−6が得られる。当分野の技術者なら、ニトリル20−2のアルキル化によりR1A置換基を導入してもよいことを、理解するであろう。
スキーム41
【0076】
【化53】
式41−1(Rはアルキル基である)の中間体エステルは、化合物40−2中のシアノ基をエタノール性HClでアルコール分解することにより、調製することができる。化合物41−1中のエステル基を例えばTHF中のホウ水素化リチウムで還元すると、式41−2のアルコールが得られる。CBZ基を除去してアミンを得るために上記のように接触水素化すると、化合物41−2が41−3に転化する。TEAのような塩基の存在下、CDIまたはその他のホスゲン等価物のような試薬で化合物41−3を処理すると、式41−4のカルバメートが生じる。この段階で脱保護すると、R2がHである化合物41−6が得られる。あるいは、化合物41−4から式41−5のN−置換カルバメートへの転換は、DMFのような溶媒中、水素化ナトリウムのような強塩基で化合物41−4を脱プロトン化し、続いてアルキルハライド、トシレートまたはメシレートのような試薬でアルキル化することにより、達成することができる。その後、脱保護すると、化合物41−5が、R2がアルキルである化合物41−6に転化する。
スキーム42
【0077】
【化54】
式42−1のケトエステルをホルムアルデヒドのような適切なアルデヒドを用いてα−メチルベンジルアミンのようなキラルアミンと反応させるか、または、式42−2のビニルケトエステルをホルムアルデヒドのような適切なアルデヒドを用いてα−メチルベンジルアミンのようなキラルアミンと反応させると、二重のマンニッヒ反応により式42−3の化合物が得られる。化合物42−3は、dとeが1である式11−1の化合物に等しく、水素存在下でパラジウムのような適切な触媒で脱保護すると、化合物42−4を得ることができる。これに加えて、化合物42−3を単一ジアステレオマーとして単離(ジアステレオマーの選択的環化または分離により)し、化合物42−4を単一鏡像異性体として得ることができる。
スキーム43
【0078】
【化55】
式43−1の化合物をDMFのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基で処理し、続いて炭酸ジエチルで処理すると、化合物43−2(Rはアルキル基である)のエチルエステルが生じる。アミンを脱保護すると、化合物43−2が43−3に転換される。当分野の技術者なら、化合物19−1が43−3に等しいことを理解するであろう。
スキーム44
【0079】
【化56】
式44−1(Rはアルキル基である)のマロン酸エステルをDMFのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基と処理し、次にベンジル基を、メタノールのような適切な溶媒中で水素および触媒、例えばパラジウムを用いて水素化分解すると、式43−2のエステルが生じる。アミンを脱プロトン化すると、式43−3の化合物が生じる。当分野の技術者なら、化合物19−1が43−3に等しいことを理解するであろう。
スキーム45
【0080】
【化57】
式45−1のケトンをベンゼンのような適切な溶媒中でピペリジンのような第二級アミンと処理し、水を除去すると、式45−2(各Rはアルキル基である)のエナミンが得られる。ベンゼンまたはTHFのような適切な溶媒中、LDAまたはNaN(SiMe3)2のような適切な塩基を用いて、エチルブロモアセテートのようなα−ハロエステルでエナミンをアルキル化すると、式45−3のケトエステルが得られる。メタノール中、ホウ水素化ナトリウムのような弱い還元剤で還元し、次に環化すると、続いて化合物26−1が得られる。
スキーム46
【0081】
【化58】
式43−3(Rはアルキル基である)のケトエステルをt−ブタノールのような適切な溶媒中でジフェニルヨードニウムトリフルオロアセテートのようなヨードニウム塩と処理すると、R1がフェニルである式11−1のケトエステルが生じる。詳細な説明については、Synthesis,(9),1984年,p.709参照。
スキーム47
【0082】
【化59】
式43−3のケトエステルをアクリロニトリルまたはニトロエチレンのようなオレフィンで処理すると、R1がCH2CH2CNであるか、R1がCH2CH2NO2である式11−1のケトエステルが生じる。
スキーム48
【0083】
【化60】
式43−3(Rはアルキル基である)のエステルをDMFのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基と、続いてアルキルハライド48−1で処理すると、スキーム48に例示するように式11−1の化合物が生じる。
スキーム49
【0084】
【化61】
式43−2のケトエステルをDMFのような適切な溶媒中で臭化アリルおよび適切な塩基、例えば水素化ナトリウムと処理すると、式49−1(11−1、R2はアリルである)のケトエステルが得られる。その後、化合物49−1を、スキーム13に記載するように化合物13−4に転化してもよい。塩化メチレンのような適切な溶媒中で化合物13−4をオゾン分解し、続いてジメチルスルフィドのような還元剤で処理すると、式49−2のアルデヒドが得られる。化合物49−2を酸化すると、式49−3のカルボン酸が生じる。化合物49−3をクルチウス転位に付し、続いて中間体イソシアネートを加水分解すると、式49−4の第一級アミンが得られる。式49−4の化合物をイソシアネートまたはカルバメートで処理すると、式49−5の尿素が生じる。窒素を脱保護すると、式49−6の化合物(例えば式13−5で、式中、R1はCH2NHCONX6X6である)が得られる。当分野の技術者なら、先のスキームで調製されるその他のヘテロ環を同様に転換させると、化合物13−4を49−6に転化することができることを理解するであろう。
スキーム50
【0085】
【化62】
式49−2の化合物を式HNX6の第一級アミンで処理すると、式50−1のイミンが生じる。式50−1の化合物を還元すると式50−2の化合物が生じる。式50−2の化合物をアシル化剤で処理すると、式50−3の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式50−4(式13−5、R1はCH2CH2NX6COX6である)の化合物が生じる。当分野の技術者なら、先のスキームで調製されるその他のヘテロ環を類似の様式で転換させると、化合物49−2を50−4に転化することができることを理解するであろう。
スキーム51
【0086】
【化63】
式49−2の化合物をホウ水素化ナトリウムのような還元剤で処理すると、式51−1の化合物が生じる。化合物51−1をイソシアネートまたはカルバメートのようなアシル化剤と反応させると、式51−2の化合物が得られる。窒素を脱保護すると、式51−3の化合物が生じる。当分野の技術者なら、先のスキームで調製されるその他のヘテロ環を類似の様式で転換させると、化合物49−2を51−3に転化することができることを理解するであろう。
スキーム52
【0087】
【化64】
式51−1の化合物を、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートのようなアゾ化合物、およびオキシンドールと処理すると、式52−1の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式52−3の化合物が生じる。当分野の技術者なら、先のスキームで調製されるその他のヘテロ環を類似の様式で転換させると、化合物49−2を52−3に転化することができることを理解するであろう。
スキーム53
【0088】
【化65】
式43−3のケトエステルをキラルジオールおよび酸触媒で処理し、ベンゼンのような適切な溶媒中で水を除去すると、式53−1のようなキラルケタールが生じる。化合物53−1をLDAのような塩基存在下でアルキルハライドでアルキル化し、続いてそのケタールを酸触媒で加水分解すると、式53−2のキラルケトエステルが生じる。ケトエステル53−2は化合物11−1の単一鏡像異性体であり、同様の様式fでホモログ化すると、さまざまなヘテロ環を得ることができる。
スキーム54
【0089】
【化66】
式43−3のケトエステルをバリンt−ブチルエステルのようなキラルアミノ酸エステルで処理すると、式54−1のキラルエナミンが生じる。化合物54−1をLDAのような塩基存在下でアルキルハライドでアルキル化し、続いてそのエナミンを酸触媒で加水分解すると、式53−2のキラルケトエステルが生じる。
スキーム55
【0090】
【化67】
キラル酸を用いて化合物7−6の塩を形成させると、式55−1のジアステレオマー塩混合物が生じる。そのジアステレオマー塩を結晶化すると、式55−2のキラル化合物の酸性塩が生じる。塩55−2を塩基で分解すると、式55−3のキラル化合物が遊離する。この分割スキームは、他の上記HET−二環式化合物の分割に適用することができる。
スキーム56
【0091】
【化68】
スキーム56に例示するように、化合物6−4(P1はCO2Bnである)をメチルマグネシウムブロミドのようなアルキル金属試薬で処理すると、化合物56−1が生じる。その後、通常通りに脱保護すると、化合物56−2が生じる。
スキーム57
【0092】
【化69】
式57−3の化合物は、Welch,Willard M.(J.Org.Chem 47;5;1982;886−888.J.Org.Chem.;47;5;1982;886−888)またはMachida,Minoru et al.(Heterocycles;14:9;1980;1255−1258)によってかつて記載されている方法により、公知のフタル酸またはホモフタル酸から調製することができる。あるいは、式57−1に類似のフタルイミドまたはホモフタルイミドを、適切なヒドリド試薬(例えば、NaBH4)または有機金属試薬(例えば、メチルグリニャール)で処理し、続いてシアン化ナトリウムまたはカリウムで処理すると、式57−2の中間体を得ることができる。式57−2の化合物を、Welch,Willard M.(J.Org.Chem 47;5;1982;886−888)によってかつて記載されたように、式57−3の化合物に転化することができる。
スキーム58
【0093】
【化70】
スキーム58に例示するように、式58−4の中間体は、式7−1の化合物から4工程で調製することができる。−20〜50℃、好ましくは約25℃の温度において、適切な溶媒、好ましくはTHF中で、式7−1の化合物をSuper Hydride(登録商標)のような還元剤と処理しすると、式58−1の化合物が得られる。その後、式58−1のアミノアルコールを、−20〜50℃、好ましくは約25℃の温度において、適切な溶媒、好ましくはピリジン中で、少なくとも2当量のメタンスルホニルクロリドおよび少なくとも2当量の適切な塩基、好ましくはピリジンと処理すると、式58−2の中間体が得られる。約−78℃の温度において化合物58−2を強塩基、好ましくはsec−ブチルリチウムで処理し、続いて約25℃の温度に加温すると、式58−3の中間体が生じる。上記のように保護基を除去すると、化合物58−3が58−4に転換される。
スキーム59
【0094】
【化71】
スキーム59に例示するように、式59−1のエステルをDMFのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基と、続いてアルキルハライド59−2と処理すると、式59−3の化合物が生じる。式59−3の化合物を還流エタノールのような溶媒中でヒドラジンまたはメチルヒドラジンのような式59−4のヒドラジンと処理し、続いて還流温度またはそれに近い温度においてトルエン中で残留物を濃縮および加熱すると、式59−5の化合物が得られる。あるいは、還流エタノール中、酢酸ナトリウム存在下で、化合物59−3をヒドラジンの塩で処理すると、化合物59−5を得ることができる。アミンを脱保護すると、式59−8の化合物が生じる。式59−6のチオアミドは、還流トルエンまたはベンゼン中で化合物59−5をLawesson試薬と処理することにより、形成させることができる。保護基を除去すると、化合物59−6が59−7に転換される。
スキーム60
【0095】
【化72】
スキーム60に例示するように、式60−1の化合物を還流エタノールのような溶媒中で式60−2のヒドラジンと処理し、続いて還流温度またはそれに近い温度においてトルエン中で残留物を濃縮および加熱すると、式60−3の化合物が得られる。あるいは、還流エタノール中、酢酸ナトリウム存在下で、化合物60−1をヒドラジンの塩で処理すると、化合物60−3を得ることができる。式60−3のアミドを、DMFのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基と、続いてアルキルハライドと処理すると、化合物60−4を得ることができる。アミンを脱保護すると、式60−5の化合物が生じる。
スキーム61
【0096】
【化73】
スキーム61に例示するように、式61−1のケトエステルをホルムアルデヒドのような適切なアルデヒドを用いてα−メチルベンジルアミンのようなキラルアミンと反応させるか、または式61−2のビニルケトエステルをホルムアルデヒドのような適切なアルデヒドを用いてα−メチルベンジルアミンのようなキラルアミンと反応させると、二重のマンニッヒ反応により式61−3の化合物が得られる。化合物61−3をヒドラジンと反応させると、式61−5のキラル化合物が生じる。水素および適切な触媒、例えばパラジウムで窒素を脱保護すると、式61−6の化合物が得られる。
スキーム62
【0097】
【化74】
スキーム62に例示するように、式62−1の化合物をホウ水素化ナトリウムのような還元剤で処理し、窒素を保護すると、式62−2の化合物が生じる。アルコールを保護すると化合物62−3が生じる。エステルをけん化すると、式62−4の化合物が生じる。化合物62−4を塩化チオニルと反応させ、続いてジアゾメタンで処理すると、式62−5のホモログ化酸が生じる。化合物62−5をエステル化すると式62−6の化合物が生じ、これのOを脱保護すると化合物62−7が得られる。化合物62−7を酸化すると式62−8のケトンが生じる。化合物62−8をヒドラジンと反応させ、窒素を脱保護すると、式62−9の化合物が得られる。
スキーム63
【0098】
【化75】
スキーム63に例示するように、式63−1の化合物をDMFのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基と処理し、続いて炭酸ジエチルと処理すると、化合物63−2のエチルエステルが生じる。アミンを脱保護すると、化合物63−2が63−3に転換される。
スキーム64
【0099】
【化76】
スキーム64に例示するように、式64−1のマロン酸エステルをDMFのような溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基と処理し、次にメタノールのような適切な溶媒中でベンジル基を水素および触媒、例えばパラジウムで水素化分解すると、式64−2のエステルが生じる。アミンを脱保護すると、式64−3の化合物が生じる。
スキーム65
【0100】
【化77】
スキーム65に例示するように、式65−1のケトンをベンゼンのような適切な溶媒中でピペリジンのような第二級アミンと処理し、水を除去すると、式65−2のエナミンが生じる。LDAまたはNaN(SiMe3)2のような適切な塩基を用いて、ベンゼンまたはTHFのような適切な溶媒中、エチルブロモアセテートのようなα−ハロエステルでエナミンをアルキル化すると、式65−3のケトエステルが生じる。式65−4のヒドラジンと反応させると、式65−5の化合物が得られる。窒素を脱保護すると、式65−6の化合物が得られる。
スキーム66
【0101】
【化78】
スキーム66に例示するように、式66−1のケトエステルをt−ブタノールのような適切な溶媒中でジフェニルヨードニウムトリフルオロアセテートのようなヨードニウム塩と処理すると、式66−2のケトエステルが生じる。化合物66−2をヒドラジンと反応させると、式66−3の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式66−4の化合物が得られる。詳細な説明は、Synthesis,(9),1984,p.709参照。
スキーム67
【0102】
【化79】
スキーム67に例示するように、式67−1のケトエステルをアクリロニトリルのようなオレフィンで処理すると、式67−2のケトエステルが生じる。化合物67−2をヒドラジンと反応させると、式67−3の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式67−4の化合物が得られる。
スキーム68
【0103】
【化80】
スキーム68に例示するように、式68−1のケトエステルをDMFのような適切な溶媒中で臭化アリルおよび適切な塩基、例えば水素化ナトリウムと処理すると、式68−2のケトエステルが得られる。化合物68−2をヒドラジンと反応させると、式68−3の化合物が生じる。化合物68−3を塩化メチレンのような適切な溶媒中でオゾン分解し、続いてジメチルスルフィドのような還元剤で処理すると、式68−4のようなアルデヒドが得られる。化合物68−4を酸化すると、式68−5のカルボン酸が得られる。化合物68−5をクルチウス転位に付し、続いて中間体イソシアネートを加水分解すると、式68−6の第一級アミンが得られる。式68−6の化合物をイソシアネートまたはカルバメートで処理すると、式68−7の尿素が生じる。窒素を脱保護すると、式68−8の化合物が得られる。
スキーム69
【0104】
【化81】
スキーム69に例示するように、式69−1の化合物を第一級アミンで処理すると、式69−2のイミンが生じる。式69−2の化合物を還元すると式69−3の化合物が生じる。式69−3の化合物をアシル化剤で処理すると、式69−4の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式69−5の化合物が生じる。
スキーム70
【0105】
【化82】
スキーム70に例示するように、式70−1の化合物をホウ水素化ナトリウムのような還元剤で処理すると、式70−2の化合物が生じる。化合物70−2をイソシアネートまたはカルバメートのようなアシル化剤と反応させると、式70−3の化合物が得られる。窒素を脱保護すると、式70−4の化合物が得られる。
スキーム71
【0106】
【化83】
スキーム71に例示するように、式71−1の化合物を、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートのようなアゾ化合物、およびオキシンドールと処理すると、式71−2の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式71−3の化合物が得られる。
スキーム72
【0107】
【化84】
スキーム72に例示するように、式72−1のケトエステルをキラルジオールおよび酸触媒で処理し、ベンゼンのような適切な溶媒中で水を除去すると、式72−2のキラルケタールが生じる。化合物72−2をLDAのような塩基存在下でアルキルハライドでアルキル化し、続いてそのケタールを酸触媒で加水分解すると、式72−3のキラルケトエステルが得られる。化合物72−3をヒドラジンと反応させると、式72−4のキラル化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式72−5の化合物が得られる。
スキーム73
【0108】
【化85】
スキーム73に例示するように、式73−1のケトエステルをバリンt−ブチルエステルのようなキラルアミノ酸エステルで処理すると、式73−2のキラルエナミンが生じる。化合物73−2をLDAのような塩基存在下でアルキルハライドでアルキル化し、続いてそのエナミンを酸触媒で加水分解すると、式73−3のキラルケトエステルが生じる。化合物73−3をヒドラジンと反応させると、式73−2の化合物が得られる。窒素を脱保護すると、式73−5の化合物が得られる。
スキーム74
【0109】
【化86】
スキーム74に例示するように、化合物74−1の窒素を脱保護すると、式74−2の化合物が得られる。キラル酸を用いて化合物74−2の塩を形成させると、式74−3のジアステレオマー塩混合物が生じる。そのジアステレオマー塩を結晶化すると、式74−4のキラル化合物の酸性塩が生じる。塩74−4を塩基で分解すると、式74−5のキラル化合物が遊離する。
スキーム75
【0110】
【化87】
スキーム75に例示するように、式75−1の化合物をパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)のような適切な触媒存在下でアリル型アセテートと処理すると、式75−2の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式75−3の化合物が得られる。詳細な説明は、Tetrahedron(50)p.515,1994参照。
スキーム76
【0111】
【化88】
スキーム76に例示するように、式76−1のケトジエステルを水素化ナトリウムのような塩基存在下でアルキルハライドと処理し、続いて加水分解および脱カルボキシル化を行った後、ヨウ化メチルおよび適切な塩基でエステル化すると、式76−2の化合物が得られる。式76−2の化合物をホルムアルデヒドおよびベンジルアミンのような適切なアルデヒドと反応させると、式76−3の化合物が得られる。式76−3の化合物をヒドラジンと反応させると、式76−4の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式76−5の化合物が得られる。
スキーム77
【0112】
【化89】
スキーム77に例示するように、HOBT存在下、EDCまたはDCCのようなカップリング剤により、式77−1のアミンをジクロロメタンまたはDMFのような不活性溶媒中で式77−2の酸と処理すると、式77−3の化合物が得られる。式77−3の化合物をヒドラジンと反応させると、式77−4の化合物が生じる。窒素を脱保護すると、式77−5の化合物が得られる。
スキーム78
【0113】
【化90】
スキーム78に例示するように、式78−1のヒドロキシアセトアセテートエステルを水素化ナトリウムのような塩基存在下でアルキルハライドと処理すると、式78−2の化合物が生じる。化合物78−2をヒドラジンと反応させると、式78−3の化合物が生じる。化合物78−3のカルボニル酸素をO−アルキル化すると化合物78−4が得られ、これをハライド78−5に転化する。ハライドXをシアン化物イオンで置換すると、ニトリル78−6が生じる。化合物78−6を還元すると第一級アミン78−7が得られ、これを脱保護し、ホルムアルデヒド存在下で環化すると、化合物78−8が得られる。
スキーム79
【0114】
【化91】
スキーム79に例示するように、式79−1のようなβ−ケトを保護したアミノバレレートを水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下でアルキルハライドと処理すると、式79−2の化合物が得られる。式79−2の化合物をヒドラジンと反応させると、式79−3の化合物が生じる。式79−3の化合物を脱保護すると、式79−4の第一級アミンが得られる。式79−4の化合物をホルムアルデヒドの存在下で環化すると、式79−5の化合物が得られる。
スキーム80
【0115】
【化92】
スキーム80に例示するように、適切な溶媒中、EDCおよびHOATの存在下で、式80−1のアミンを式80−2のような酸と処理すると、式80−3のケトエステルが得られる。エトエステル80−3を還流エタノール中、酢酸ナトリウム存在下でヒドラジンの塩と処理すると、式80−4のヒドラジンを得ることができる。適切な条件下で脱保護すると、式80−5のアミンが得られる。式80−5の中間体と式80−6のアミノ酸とのカップリングは、上記のように達成することができ、式80−7の中間体が得られる。アミン80−7を脱保護すると、式80−8の化合物が得られる。
【0116】
上記構造式および本出願の全体をとおして、以下の用語は、特記しない限り指示された意味を有する。
アルキル基は、直鎖状または分岐状のいずれかの配置にある指定された長さのアルキル基であって、所望により二重または三重結合を含有していてもよいアルキル基を含むものとする。そのようなアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、アリル、エチニル、プロペニル、ブタジエニル、ヘキセニルなどである。
【0117】
C0−アルキルという定義が定義に見いだされるとき、それは単一の共有結合を意味する。
先に明記したアルコキシ基は、直鎖状または分岐状のいずれかの配置にある指定された長さのアルコキシ基であって、所望により二重または三重結合を含有していてもよいアルコキシ基を含むものとする。そのようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、2−プロピニルオキシ、イソブテニルオキシ、ヘキセニルオキシなどである。
【0118】
“ハロゲン”または“ハロ”という用語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものとする。
“ハロゲン化アルキル”という用語は、本明細書中で先に定義したような1個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されている、本明細書中で先に定義したようなアルキル基を含むものとする。
【0119】
“ハロゲン化シクロアルキル”という用語は、本明細書中で先に定義したような1個またはそれ以上のハロゲン原子で置換されているシクロアルキル基を含むものとする。
【0120】
“アリール”という用語は、フェニルまたはナフチルを含むものとする。“ヘテロアリール”という用語は、1〜4個のヘテロ原子を有する芳香族5および6員環あるいはヘテロ原子である窒素、硫黄または酸素を1〜4個有する縮合5および/または6員二環式環を含むものとする。そのようなヘテロ環式芳香環の例は、ピリジン、チオフェン(チエニルとしても知られる)、フラン、ベンゾチオフェン、テトラゾール、インドール、N−メチルインドール、ジヒドロインドール、インダゾール、N−ホルミルインドール、ベンゾイミダゾール、チアゾール、ピリミジン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、ピリダジン、およびチオジアゾールである。
【0121】
“プロドラッグ”という表現は、投与に続き、いくつかの化学的または生理学的プロセス(例えば、生理学的pHに至らせたプロドラッグを、所望の薬物形に変換する)によりin vivoで薬物を放出するような薬物前駆体である化合物を意味する。代表的プロドラッグは開列時に対応する遊離酸を放出し、そのような本発明の化合物の加水分解型エステル形成性残基には、カルボン酸置換基(例えば、R1が−(CH2)qC(O)OX6であって、X6が水素であるとき、または、R2もしくはA1がカルボン酸を含有するとき)であって、遊離水素が、(C1−C4)アルキル、(C2−C12)アルカノイルオキシメチル、(C4−C9)1−(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C1−C2)アルキルアミノ(C2−C3)アルキル(β−ジメチルアミノエチルなど)、カルバモイル−(C1−C2)アルキル、N,N−ジ(C1−C2)−アルキルカルバモイル−(C1−C2)アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ(C2−C3)アルキルで置換されているカルボン酸置換基が含まれるが、これに限定されない。
【0122】
他の代表的プロドラッグは、式Iのアルコールを放出し、ここで、ヒドロキシル置換基(例えば、R1がヒドロキシルを含有するとき)の遊離水素は、(C1−C6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1−C6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1−C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1−C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1−C6)アルコキシ−カルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1−C6)アルカノイル、α−アミノ(C1−C4)アルカノイル、アリールアセチルおよびα−アミノアシル、もしくはα−アミノアシル−α−アミノアシルで置換されており、ここで、前記α−アミノアシル部分は、タンパク中にみられ天然に生じるL−アミノ酸、−P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2、またはグリコシル(炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシル基が脱離して生じる基)から独立して選択される。
【0123】
式Iのカルボン酸中のカルボキシル基がエステルで置換されている本発明のプロドラッグは、約0℃〜100℃の温度において約1〜約24時間、DMFのような不活性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基存在下で、カルボン酸を適切なアルキルハライドと組み合わせることにより調製してもよい。あるいは、約20℃〜120℃の温度、好ましくは還流温度において約1時間〜約24時間、触媒的量の酸、例えば濃硫酸の存在下で、カルボン酸を、溶媒としての適切なアルコールと組み合わせる。他の方法は、THFのような不活性溶媒中での酸の反応であり、これに付随して、物理的(例えば、Dean Starkトラップ)または化学的(例えば、モレキュラーシーブ)手段により水を除去する。
【0124】
アルコール官能基がエーテルとして誘導体化されている本発明のプロドラッグは、約0℃〜100℃の温度において約1〜約24時間、DMFのような不活性溶媒中、炭酸カリウムのような塩基存在下で、アルコールを適切な臭化またはヨウ化アルキルと組み合わせることにより調製してもよい。アルカノイルアミノメチルエーテルは、米国特許第4997984号に記載されている方法に従って、THFのような不活性溶媒中、触媒的量の酸の存在下で、アルコールを、ビス−(アルカノイルアミノ)メタンと反応させることにより得てもよい。あるいは、これらの化合物は、Hoffman et al.によってJ.Org.Chem.1994,59,p.3530に記載された方法で調製してもよい。
【0125】
保護基Prt、Prt’またはPrt”が、例えば、BOC、CBZ、FMOC、ベンジル、またはエトキシカルボニル基であるような、多くの保護アミノ酸誘導体が市販されている。その他の保護アミノ酸誘導体は、当分野の技術者に周知の文献の方法により調製することができる。いくつかの置換ピペラジンおよびピペリジンは市販されており、多くの他のピペラジンおよび4−置換ピペリジンは文献で公知である。さまざまなヘテロ環式置換ピペリジンおよびピペラジンは、誘導体化したヘテロ環式中間体を用いて文献の方法に従って調製することができる。あるいは、そのような化合物のヘテロ環式環を、当分野の技術者に周知のように、標準的手段、例えば、CDIとのカップリング、芳香族ヘテロ環の水素化などにより、誘導体化することができる。
【0126】
先に定義した用語のいくつかは、上記式中に1回より多く現れていてもよく、そのように現れたときは、各用語が他の用語とは独立して定義されるものとする。
【0127】
本発明の化合物はすべて、構造式I中に星印で記したように、少なくとも1個の不斉中心を有する。分子上のさまざまな置換基の性質によっては、分子上に追加的な不斉中心が存在していてもよい。そのような各不斉中心は2種の光学異性体を生じ、そのような光学異性体のすべてが、それらの分離された純粋または部分的に純粋な光学異性体、ラセミ混合物、またはジアステレオマー混合物として、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【0128】
本化合物は、一般にそれらの医薬的に許容しうる酸付加塩、例えば、無機および有機酸を用いて誘導される塩の形で単離される。そのような酸の例は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、D−酒石酸、L−酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸などである。これに加えて、カルボキシのような酸性官能基を含有するある種の化合物は、それらの無機塩の形で、ここで、対イオンはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなどから選択することができ、ならびに有機塩基から、単離することができる。
【0129】
医薬的に許容しうる塩は、式Iの化合物を約1当量とり、それを約1当量の所望の適切な対応する酸の塩と接触させることにより、形成させる。得られる塩の後処理および単離は、当分野の技術者周知である。
【0130】
本発明の式Iの化合物が、放射性標識形で存在することができる、すなわち、前記化合物が、天然に通常みられる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を含有する1個またはそれ以上の原子を含有していてもよいことは、理解されるであろう。水素、炭素、リン、フッ素、および塩素の放射性同位体には、それぞれ3H、14C、32P、35S、18F、および36Clが含まれる。それら放射性同位体および/または他の原子の他の放射性同位体を含有する本発明の式Iの化合物は、本発明の範囲内にある。トリチウム化した同位体すなわち3H、および炭素−14同位体すなわち14Cは、調製の容易さおよび検出能力の点でとりわけ好ましい。本発明の式Iの放射性標識化合物は、一般に、当分野の技術者に周知の方法で調製することができる。そのような放射性標識化合物は、上記スキームならびに/または以下の実施例および製造例に開示されている手順を、非放射性標識試薬の代わりに容易に入手可能な放射性標識試薬を用いて実施することにより、調製することができると好都合である。
バイオアッセイ:
A. MCR−4結合アッセイ:
MCR−4結合アッセイ用の膜を調製するために、ヒトMCR−4(University of Michigan School of Medicineから入手)を発現させたヒト胎児腎細胞(HEK 293)を、10%ウシ胎仔血清(保証済み、Gibco−BRL)、ペニシリンG(10単位/ml)、硫酸ストレプトマイシン(10μg/ml)、および0.6g/lゲネチシン(Gibco−BRL)を含有するDulbecco’s Modified Eagles Medium(Gibco−BRL,#111995−065)中に懸濁培養法で増殖させる。その後、細胞を1000×g、4℃で10分間遠心分離することにより培養基から分離し、リン酸緩衝食塩水中に再懸濁させる。続いて、細胞を1000×g、4℃で10分間遠心分離した後、氷冷した均質化緩衝液(HB=10mM HEPES、pH 7.5、1mM EGTA、および1:1000に希釈したタンパク分解酵素阻害薬:Sigma#P−8340)中に再懸濁させる。次に、細胞を氷上に10分間放置してインキューベートし、続いて20ストロークのDounceホモジナイザーを用いて氷上で均質化する。その後、溶解産物を1000×g、4℃で10分間遠心分離する。上清を新しい遠心管に移し、ペレットを捨てる。その後、上清を25000×g、4℃で25分間遠心分離する。上清を捨て、細胞ペレット(細胞膜を含有する)を氷冷HB中に再懸濁させ、完全な再懸濁/遠心分離サイクルに2回付す。最終ペレットを1〜5mg/mlの膜タンパク濃度でHBに再懸濁させ、長期保存用に−70℃で凍結する。
【0131】
試験薬剤のヒトMCR−4における結合親和性を測定するために、96穴ポリプロピレン製プレート(300ul Falcon)の各穴に50μlの結合緩衝液(BB=25mM HEPES、pH 7.5、1.5mM CaCl、1mM MgSO4、100mM NaCl、0.2% BSA、およびタンパク分解酵素阻害薬:Sigmaカタログ#P−8340)を加える。50μlの試験薬剤を適切な穴に三重に加える。次に、100μlの125I−NDP−MSH(New England Nuclear、カタログNEX372)を、最終濃度の50pMまで各穴に加え、続いて50μlのMCR−4膜を加える(0.5ugの膜タンパク/穴)。プレートを、37℃でインキュベーター中のプレート振とう機(Lab line Instruments,Inc.)上に置く。結合反応を1時間進行させる。その後、プレートを振とう機から取り出し、Packard回収装置中に置き、結合アッセイ物をMillipore 96 Well GF/C Filterplates(0.5%ポリエチレンイミン/H2O溶液に予め浸漬しておく)上へ吸引する。その後、プレートを300μlの氷冷洗浄緩衝液(25mM HEPES、pH 7.5、1.5mM CaCl、1mM MgSO4、100mM NaCl)で2回洗浄する。続いて、濾過プレートを42℃のオーブンで20分間乾燥する。30μlのWallac Supermixシンチレーション液をすべての穴に加える。各プレート上の放射能を、Wallac Microbeta 96穴プレートシンチレーションカウンターを用いて測定する。その後、各化合物のIC50を、ソフトウェア・パッケージ(GraphpadによるPrism)を用いて非線形回帰分析により決定する。
機能性アッセイ:機能細胞に基づくアッセイを発展させて、アゴニストとアンタゴニストを識別する。
アゴニズム:試験薬剤のMCR−4における機能(アゴニスト)活性を、ヒトMCR−4が発現するように設計してあるCHO細胞中のcAMPレベルを測定することにより決定する。CHO/MCR−4細胞を、96穴プレート(10%ウシ胎仔血清(Gibco−BRL)、ペニシリンG(10単位/ml)、硫酸ストレプトマイシン(10μg/ml)、および400μg/mlのゲネチシン(G418)を含有するDMEM/F12培地(Gibco−BRL)中のプレーティング密度=14000細胞/穴)中にプレーティングする。24時間プレーティング後、培養基を、血清を含まない培地に変える。18時間後、DMSO保存溶液(最終DMSO濃度=0.5%)からの試験薬剤を細胞に加えることにより、機能性アッセイを開始する。プレートを37℃で50分間インキュベートする。アッセイは、培地を吸引し、100ulの0.01N HClを加え、続いて回転台上で室温において20分間インキュベートして終了する。その後、各穴を6ulの0.2N NaOHの添加により中和し、プレートを−20℃で凍結する。その後、プレートを解凍し、溶解産物中のcAMP濃度を、cAMP[125I]Flashplate Assay(New England Nuclear)およびWallac Microbeta 96穴プレートシンチレーションカウンターを用いて決定する。試験薬剤に応答したcAMPのレベルを最初にpmol/mlとして算出し、基礎的cAMPで補正した後、最大α−MSH(1uMのα−MSHに応答するcAMPと定義される)のパーセンテージとして表す。その後、試験薬剤についてのEC50を、Graphpadによるソフトウェア・パッケージPrismを用いて非線形回帰分析により決定する。
アンタゴニズム:未知の化合物のアンタゴニズムを測定するために、1〜1000nMのα−MSHアゴニストの投与を未知の化合物と共に穴に加える点を除き、上記アッセイに追随する。cAMPのレベルは、投与したα−MSH(1〜1000nM)のパーセンテージとして表す。試験化合物についてのIC50を、Graphpadによるソフトウェア・パッケージPrismを用いて非線形回帰分析により決定する。
in vivoでの飼料摂取モデル:
誘導飼料摂取モデル:Wistarラットを一晩絶食させ、試験化合物を脳室内(5〜10% DMSO中2〜6ul)、腹腔内、皮下または経口強制飼養的に注入する。飼料摂取を、収容ケージ内で、またはコンピューター化された系(コンピューター系が秤系を介して飼料の変化を測定する)を用いて決定する。累積飼料摂取量および飼料摂取間隔を、収容ケージでは1、2、4、および8時間の時点で、コンピューター化された系では5分間隔で24時間にわたり調べる。肥満に関連する生化学的パラメーター、例えば、レプチン、インスリン、血清グルコース、トリグリセリド、遊離脂肪酸およびコレステロールのレベルを決定する。
24時間飼料摂取モデル:飼料を自由に与えたWistarラットに、試験化合物を脳室内(5〜10% DMSO中2〜6ul)、腹腔内、皮下または経口強制飼養的に注入した後、コンピューター化された飼料摂取系に入れる。累積飼料摂取量および飼料摂取間隔は、コンピューター化された系において5分間隔で次の24時間である。肥満に関連する生化学的パラメーター、例えば、レプチン、インスリン、血清グルコース、トリグリセリド、遊離脂肪酸およびコレステロールのレベルを決定する。
in vivoでの産熱モデル:
Spraque Dawleyラットにおける全身酸素消費量を、間接的熱量計(Columbus Instruments,Columbs,OHからのOxymax)を用いて測定する。ラット(体重300〜380g)を熱量計チェンバーに入れ、チェンバーを活動度モニターにおく。基礎的な投与前の酸素消費量および移動活動度を、10分毎に2.5〜3時間測定する。基礎的な投与前期間の終了時に、チェンバーを開けて、その動物に1回量の化合物(通常の用量範囲は0.001〜100mg/kgである)を経口飼養的(または、指定されているような他の投与経路、すなわちs.c.、i.p.、i.v.、i.c.v.)に投与する。薬物は、メチルセルロース、水、または指定された賦形剤(例には、PEG400、プロピレングリコール、またはDMSOが含まれる)中で調製する。酸素消費量および移動活動度を、追加的に投与後1〜6時間、10分毎に測定する。
【0132】
チェンバーを通る空気の流量ならびに入口および出口における酸素含量の差に基づき、Oxymax熱量計ソフトウェアで酸素消費量(ml/kg/h)を算出する。活動度モニターは各軸上に1インチ間隔で15本の赤外光線を有し、2本の連続的光線が曲がったときに移動活動度を記録し、結果をカウントとして記録する。
【0133】
移動活動度の高い期間(移動活動度カウント>100)を除き、そして、投与前期間の最初の値5個および投与後期間から最初の値を除いて、投与中、投与前および投与後の残りの酸素消費量を、10分間のO2消費量値を平均化することにより算出する。酸素消費量の変化をパーセンテージで報告し、投与後の残りの酸素消費量を、投与前の酸素消費量で割り、100をかけて算出する。実験は、典型的にはn=4のラットで実施し、報告される結果は平均+/−SEMである。
B.ラットでの外への交接(Ex Copula Assay)
性的に成熟した雄の帝王切開由来のSprague Dawley(CD)ラット(60日齢を超える)を用い、外への交接評価中に陰茎が陰茎包皮中に退縮するのを防止するために、支持靱帯(suspensory ligament)を外科的に取り外しておく。動物には随意に飼料および水を摂取させ、標準的な明/暗サイクルを維持する。調査は明サイクル中に実施する。
a)外への交接反射試験で仰臥位で拘束するためのコンディショニング
このコンディショニングには約4日かかる。第1日、動物を遮光した拘束器に入れ、15〜30分間放置する。第2日、動物を拘束器内に仰臥位で15〜30分間拘束する。第3日、動物を、陰茎包皮を収縮させた仰臥位で15〜30分間拘束する。第4日、動物を、陰茎の応答が観察されるまで、陰茎包皮を収縮させた仰臥位で15〜30分間拘束する。動物の一部は、手順に完全に順化する前のコンディショニングに、追加的日数が必要である。非応答動物は、さらなる評価から除外する。あらゆる取扱いまたは評価の後、動物に、陽性強化を確実にするための処置を施す。
b)外への交接反射試験
ラットは一般に、前胴部を適切な大きさの円筒内に入れて、頭部および脚部が正常に毛繕いできるような仰臥位で拘束する。400〜500gのラットでは、円筒の直径は約8cmである。胴下部および後脚を、非粘着性材料(ベトラップ(vetrap))で拘束する。陰茎亀頭が通過するように穴を開けた追加的なベトラップ片でその動物を固定し、包皮を収縮位置に維持する。陰茎の応答を観察し、これを典型的には外への交接生殖器反射試験とよぶ。典型的には、一連の勃起陰茎は、包皮の収縮後数分以内に自発的に起こる。標準的な反射発生勃起性応答のタイプには、延長、充血、カップ(cup)およびフリップ(flip)が含まれる。延長は、陰茎体の伸張として分類される。充血は、陰茎亀頭の拡大である。カップは、陰茎亀頭の遠心縁が瞬間的にカップを形成するように開く、強い勃起と定義される。フリップは、陰茎体の背屈である。
【0134】
ベースラインおよびまたは賦形剤の評価を実施して、動物がどのように応答するか、そして応答するか否かを決定する。動物の中には最初の応答までの期間が長いものがある一方、まったくの非応答動物もある。最初の応答までの潜伏期に関するこのベースライン評価中に、応答の数およびタイプを記録する。試験期限は、最初の応答後15分間である。
【0135】
評価間に最低1日おいた後、これらの同一動物に試験化合物を20mg/kgで投与し、陰茎反射について評価する。すべての評価をビデオテープに録画し、後で採点する。個々の動物について、データを収集し、一対にした2テールドt−試験(paired 2 tailed t−tests)を用いて分析して、ベースラインおよび/または賦形剤評価を薬物処置評価と比較する。変動性を低減するために、最低4匹の動物の群を利用する。
【0136】
陽性基準対照を各調査に含ませて、調査の妥当性を確実にする。動物には、多くの投与経路で投与することができ、実施する調査の性質に依存する。投与経路には、静脈(IV)、腹腔内(IP)、皮下(SC)、および脳室内(ICV)が含まれる。
C.雌の性機能不全のモデル
雌の性的受容性に関するげっ歯類のアッセイには、脊柱前彎症の行動モデルおよび交接活動度の直接的観察が含まれる。雄および雌の両方のラットのオルガズムを測定するための、麻酔をかけて脊椎離断したラットにおける尿道生殖器反射モデルもある。雌の性機能不全に関するこれらおよび他の定評のある動物モデルは、McKenna,K.E.et al.,A Model For The Study Of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats.Am.J.Physiol.(Regulatory Integrative Comp.Physiol 30):R1276−R1285,1991;McKenna,K.E.et al.,Modulation By Peripheral Serotonin Of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats,Pharm.Bioch.Behav.,40:151−156,1991;およびTakahashi,L.K.,et al.,Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters,Brain Res.,359:194−207,1985、に記載されている。
有用性
式Iの化合物はメラノコルチン受容体アゴニストであり、それ自体が1種またはそれ以上のメラノコルチン受容体(例えば、MCR1、MCR2、MCR3、MCR4、またはMCR5であるが、これに限定されない)の活性化に応答する疾患、障害または状態の処置、制御または予防に有用である。そのような疾患、障害または状態には、肥満(食欲を低下させ、代謝率を上昇させ、脂肪摂取を減少させるか、炭水化物に対する欲求を低下させることによる)、真性糖尿病(糖耐性を高め、インスリン抵抗性を低下させることによる)、高血圧、高脂血症、骨関節症、がん、胆のう疾患、睡眠時無呼吸、抑うつ、不安、強迫、神経症、不眠症/睡眠障害、物質乱用、疼痛、男性および女性の性機能不全(インポテンス、性欲喪失、および勃起機能不全を含む)、発熱、炎症、免疫変調、リウマチ様関節炎、皮膚の日焼け、アクネおよび他の皮膚障害、ならびに神経保護的および認知的および記憶の強化、例えばアルツハイマー病の処置、が含まれるが、これに限定されない。式Iの化合物の一部は、メラノコルチン−4受容体に対し極めて特異的な活性を示すため、これらは肥満ならびに男性および女性の性機能不全の予防および処置に特に有用である。
投与および用量範囲
有効用量の本発明の化合物をほ乳類、特にヒトに与えるためには、あらゆる適切な投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼内、肺内、経鼻などを用いてもよい。剤形には、錠剤、トローチ剤、散剤、懸濁剤、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれる。好ましくは、式Iの化合物を経口投与する。
【0137】
用いる活性成分の有効用量は、用いる特定化合物、投与形式、処置対象の状態、および処置対象の状態の重症度により、変動させてもよい。当分野の技術者なら、そのような用量を容易に確認することができる。
【0138】
肥満を糖尿病および/もしくは高血糖と共にまたは単独で処置する場合、一般に、本発明の化合物を、動物の体重1kgあたり0.01mg〜約100mgの1日量で投与し、好ましくは1回量もしくは1日2〜6回の分割量でまたは徐放形で与えるときに、十分な結果が得られる。70kgの成人の場合、合計1日量は一般に約0.7mg〜約3500mgである。この投与計画を調整して、最適な治療的応答をもたらすことができる。
【0139】
真性糖尿病および/または高血糖、ならびに式Iの化合物が有用な他の疾患または障害を処置する場合、一般に、本発明の化合物を、動物の体重1kgあたり約0.01mg〜約100mgの1日量で投与し、好ましくは1回量もしくは1日2〜6回の分割量でまたは徐放形で与えるときに、十分な結果が得られる。70kgの成人の場合、合計1日量は一般に約0.07mg〜約350mgである。この投与計画を調整して、最適な治療的応答をもたらすことができる。
【0140】
性機能障害の処置では、本発明の化合物を、体重1kgあたり0.001mg〜約100mgの量で、好ましくは経口1回量または鼻内噴霧として与える。
医薬組成物
本発明の他の一面は、式Iの化合物および医薬的に許容しうる担体を含んでなる医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、活性成分として式Iの化合物または医薬的に許容しうるその塩を含んでなり、そして医薬的に許容しうる担体および所望により他の治療成分を含有することもできる。“医薬的に許容しうる塩”という用語は、医薬的に許容しうる非毒性塩基または酸、例えば無機塩基または酸および有機塩基または酸から調製される塩をさす。
【0141】
それらの組成物には、経口、直腸内、局所、非経口(皮下、筋内、および静脈内を含む)、眼内(眼科的)、肺内(経鼻的もしくは頬吸入(buccal inhalation))、または経鼻投与に適した組成物が含まれるが、任意のある場合にもっとも適切な経路は、処置対象の状態の性質および重症度と、活性成分の性質に依存するであろう。それらは単位剤形で好都合に提供され、薬学分野で周知のあらゆる方法によって調製することができる。
【0142】
実際の使用において、従来の医薬的調剤技術に従って、式Iの化合物を、十分な混合材中の活性成分として、医薬的担体と組み合わせることができる。その担体は多種多様な形をとることができ、投与、例えば経口または非経口(静脈内を含む)投与に望ましい製剤の形に依存する。経口剤形用組成物の調製では、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および溶液のような経口液状製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などのような、あらゆる通常の医薬媒質を用いることができ;あるいは、例えば、粉剤、硬および軟カプセル剤、ならびに錠剤のような経口固形製剤の場合、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などのような担体を用いることができ、固形経口製剤が液体製剤より好ましい。
【0143】
投与が容易なため、錠剤およびカプセル剤がもっとも有利な経口単位剤形に相当し、これらの場合では固形医薬担体が明らかに利用されている。所望の場合、錠剤を標準的な水性または非水性技術によりコーティングしてもよい。そのような組成物および製剤は、少なくとも0.1%の活性化合物を含有すべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、当然のことながら変動させてもよく、好都合にはその単位剤形の重量の約2%〜約60%であることができる。そのように治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、例えば、液滴または噴霧として、鼻腔内投与することもできる。
【0144】
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、トラガカントゴム、アカシアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのようなバインダー;リン酸二カルシウムのような添加剤;トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤;および、ショ糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤も、含有することができる。単位剤形がカプセル剤である場合、上記タイプの材料に加えて、脂肪油のような液状担体が含有されていてもよい。
【0145】
他のさまざまな材料が、コーティングとして、または単位剤形の物理的形状を変更するために、存在していてもよい。例えば、錠剤を、セラック、糖、またはその両方でコーティングしてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてのショ糖、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベンと、染料、そして香味剤、例えばサクランボまたはオレンジフレーバーを、含有していてもよい。
【0146】
式Iの化合物は、非経口的に投与してもよい。これら活性化合物の溶液または懸濁剤は、ヒドロキシ−プロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合した水中で調製することができる。散剤も、油中のグリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中で調製することができる。通常の保存および使用条件下において、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含有する。
【0147】
注射可能な用途に適した医薬形には、無菌の水溶液または散剤、および無菌の注射可能な溶液または散剤を即時に調製するための無菌粉剤が含まれる。すべての場合において、その医薬形は無菌でなければならず、容易に注入しうる程度に流体でなければならない。製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および菌類のような微生物の混入作用から保護されなければならない。担体は、溶媒または分散媒であることができ、例えば、水、エタノール、多価アルコール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコール)、それらの適切な混合物、および植物油を含有する。
【0148】
併用療法
式Iの化合物は、式Iの化合物が有用な疾患または状態の処置/予防/抑制または回復に用いられる他の薬物と、組み合わせて用いてもよい。そのような他の薬物は、それらについて一般に用いられる経路および量で、式Iの化合物と同時にまたは連続して、投与することができる。式Iの化合物と1種またはそれ以上の他の薬物を同時に用いるときは、式Iの化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物には、式Iの化合物に加えて1種またはそれ以上の他の活性成分も含有するものが含まれる。式Iの化合物と組み合わせて、別個にまたは同一医薬組成物中のいずれかで投与することができる他の活性成分の例には、
(a)インスリン増感剤、例えば(i)グリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン(englitazone)、MCC−555、BRL49653など)のようなPPARγアゴニスト、ならびにWO97/27857、97/28115、97/282137および97/27847に開示されている化合物;(ii)メトホルミンおよびフェンホルミンのようなビグアニド;
(b)インスリンまたはインスリン模倣物質;
(c)トルブタミドおよびグリピジドのようなスルホニル尿素;
(d)α−グルコシダーゼ阻害薬(アカルボースなど);
(e)コレステロール低下剤、例えば(i)HMG−CoA還元酵素阻害薬(ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびその他のスタチン)、(ii)金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(ii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、(iii)フェノフィブリン酸(fenofibric acid)誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブレート、およびベンザフィブレート(benzafibrate))のような増殖剤活性化薬受容体αアゴニスト(proliferator−activater receptor α agonist)、(iv)コレステロール吸収阻害薬、例えばβ−シトステロール、および(アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ)阻害薬、例えばメリナミド、(v)プロブコール、(vi)ビタミンE、ならびに(vii)チロミメティクス(thyromimetics);
(f)WO97/28149に開示されているようなPPARδアゴニスト;
(g)抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、またはβ3アドレナリン受容体アゴニスト;
(h)食行動変性剤、例えば、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、およびWO97/20823に開示されているような神経ペプチドYアンタゴニスト(例えば神経ペプチドY5);
(i)GlaxoによるWO97/36579に記載されているようなPPARαアゴニスト;
(j)WO97/10813に記載されているようなPPARγアゴニスト;
(k)フルオキセチンおよびセルトラリンのようなセロチニン再取込み阻害薬(serotinin reuptake inhibitor);
(l)MK−0677のような成長ホルモン分泌促進薬;ならびに、
(m)男性および/または女性の性機能不全の処置に有用な薬剤、例えば、ホスホジエステルV阻害薬(シルデナフィルなど)およびα−2アドレナリン受容体アンタゴニスト、
が含まれるが、これに限定されない。
【0149】
実施例1:
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)−3−カルボン酸{(R)−1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[1,3−ジオキソ−8a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド:
CH2Cl2(20ml)中のN−Boc−L−Tic−OH(1g、3.6mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.5ml)、EDC(726mg、3.8mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(437mg、3.8mmol)をそれぞれ加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、水(20ml)で希釈し、CH2Cl2(3×20ml)で抽出した。抽出物を合わせたものを、クエン酸、飽和NaHCO3およびブライン溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2,3−(S)−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)エステルが1.18g得られた。CH2Cl2(10ml)中の3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2,3−(S)−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)エステル(187mg、0.5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.13ml)およびD−パラ−クロロ−フェニルアラニン(100mg、0.5mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20ml)で希釈し、CH2Cl2(3×10ml)で抽出した。抽出物を合わせたものを、クエン酸およびブライン溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると、3−(S)−[(R)−1−カルボキシ−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2カルボン酸tert−ブチルエステルが134mg得られた。CH2Cl2(5ml)中の3−(S)−[(R)−1−カルボキシ−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2カルボン酸tert−ブチルエステル(23mg、0.05mmol)の溶液に、TEA(30ul)およびEDC(12mg、0.06mmol)を加えた。0℃で15分間撹拌後、8a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3−ジオン(22mg、0.05mmol)を加え、得られた溶液を5時間撹拌し、水(10ml)で希釈し、CH2Cl2(3×10ml)で抽出した。抽出物を合わせたものを、飽和NaHCO3およびブライン溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。粗製オイルを精製(SiO2ゲル/4:1 EtOAc/ヘキサン)すると、(S)−3−{(R)−1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[1,3−ジオキソ−8a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチルカルバモイル}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルが10mg生じた。この生成物(8mg)をEtOH(2ml)中に溶解し、0.25mlの濃HClで処理し、0℃で0.5時間撹拌した。溶液を蒸発乾固し、得られた残渣をエーテルで粉砕すると、6mgのHCl塩が得られた。MS/+:669.1;MS/−:667.2。
【0150】
実施例2:
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)−3−カルボン酸{(R)−1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[1,3−ジオキソ−8a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド:
CH2Cl2(10ml)中のN−Boc−D−Tic−OH(277mg、1.0mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.26ml)、EDC(219mg、1.2mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(126mg、1.1mmol)をそれぞれ加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(10ml)で希釈し、CH2Cl2(3×10ml)で抽出した。抽出物を合わせたものを、クエン酸、飽和NaHCO3およびブライン溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2,3−(R)−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)エステルが311mg得られた。CH2Cl2(10ml)中の3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2,3−(R)−ジカルボン酸2−tert−ブチルエステル3−(2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル)エステル(187mg、0.5mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.13ml)およびD−パラ−クロロ−フェニルアラニン(100mg、0.5mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20ml)で希釈し、CH2Cl2(3×10ml)で抽出した。抽出物を合わせたものを、クエン酸およびブライン溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させると、3−(R)−[(R)−1−カルボキシ−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2カルボン酸−tert−ブチルエステルが229mg得られた。CH2Cl2(5ml)中の3−(R)−[(R)−1−カルボキシ−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2カルボン酸tert−ブチルエステル(23mg、0.05mmol)に、TEA(30ul)およびEDC(12mg、0.06mmol)を加えた。0℃で15分間撹拌後、8a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3−ジオン(22mg、0.05mmol)を加え、得られた溶液を5時間撹拌し、水(10ml)で希釈し、CH2Cl2(3×10ml)で抽出した。抽出物を合わせたものを、飽和NaHCO3およびブライン溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。粗製オイルを精製(SiO2ゲル/4:1 EtOAc/ヘキサン)すると、3(R)−{(R)−1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[1,3−ジオキソ−8a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチルカルバモイル}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルが11mg生じた。この生成物(10mg)をEtOH(2ml)中に溶解し、0.25mlの濃HClで処理し、0℃で0.5時間撹拌した。溶液を蒸発乾固し、得られた残渣をエーテルで粉砕すると、8mgのHCl塩が得られた。MS/+:669.2;MS/−:667.2。
【0151】
実施例3:
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)−3−カルボン酸[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−エチル]−アミド:
EtOAc(5ml)中の(S)−3−[(R)−1−カルボキシ−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(23mg、0.05mmol)の溶液に、TEA(30ul)およびPPAA(35ul、0.05mmol、EtOAc中の50%溶液)を加えた。0℃で5分間撹拌後、EtOAc(1ml)中の3a−ベンジル−2−メチル−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オン(13mg、0.055mmol)の冷却溶液を加え、得られた溶液を4時間撹拌し、水(10ml)で希釈し、EtOAc(3×10ml)で抽出した。抽出物を合わせたものを、飽和NaHCO3およびブライン溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。粗製オイルを精製(SiO2ゲル/3:1 EtOAc/ヘキサン)すると、Boc−保護付加物が13mg生じた。この材料をEtOH(2ml)中に溶解し、氷浴中で冷却し、濃HCl(0.25ml)で30分間処理した。蒸発させ、エーテルで粉砕すると、10mgのHCl塩が得られた。MS/+:584.2;MS/−:582.1。
【0152】
実施例4:
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)−3−カルボン酸[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−エチル]−アミド:
EtOAc(5ml)中の(S)−3−[(R)−1−カルボキシ−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(46mg、0.05mmol)の溶液に、TEA(70ul)およびPPAA(70ul、0.11mmol、EtOAc中の50%溶液)を加えた。0℃で5分間撹拌後、EtOAc(1ml)中の3a−ベンジル−2−メチル−2,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−オン(26mg、0.11mmol)の冷却溶液を加え、得られた溶液を4時間撹拌し、水(10ml)で希釈し、EtOAc(3×10ml)で抽出した。抽出物を合わせたものを、飽和NaHCO3およびブライン溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。粗製オイルを精製(SiO2ゲル/3:1 EtOAc/ヘキサン)すると、Boc−保護付加物が28mg生じた。この材料をEtOH(2ml)中に溶解し、氷浴中で冷却し、濃HCl(0.25ml)で30分間処理した。蒸発させ、エーテルで粉砕すると、21mgのHCl塩が得られた。MS/+:584.2;MS/−:582.1。
Claims (28)
- 式の化合物
mは、0、1、または2であり;
HETは、
dは、0、1、または2であり;
eは、1または2であり;
fは、0または1であり;
nおよびwは、0、1または2であり、ただし、nおよびwは両方が同時に0であることはできないという条件が付き;
Y2は、酸素または硫黄であり;
Aは遊離基であり、ここで、該遊離基の左手側は以下に示すようにC”に連結し、そして該遊離基の右手側は以下に示すようにC’に連結しており、−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−S(O)2−NR2−、−O−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)−O−、−C(O)−NR2−C(O)−、−C(O)−NR2−C(R9R10)−、−C(R9R10)−NR2−C(O)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−、−S(O)2−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(R9R10)−O−C(O)−、−C(R9R10)−O−C(R9R10)−、−NR2−C(O)−C(R9R10)−、−O−C(O)−C(R9R1 0)−、−C(R9R10)−C(O)−NR2−、−C(O)−NR2−C(O)−、−C(R9R10)−C(O)−O−、−C(O)−NR2−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(O)−O−C(R9R10)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−C(R9R10)−、−S(O)2−NR2−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−NR2−C(O)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−O−C(O)−、−NR2−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−、−NR2−S(O)2−C(R9R10)−C(R9R10)−、−O−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−NR2−、−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−、−C(R9R10)−NR2−C(O)−O−、−C(R9R10)−O−C(O)−NR2、−C(R9R10)−NR2−C(O)−NR2−、−NR2−C(O)−O−C(R9R10)−、−NR2−C(O)−NR2−C(R9R10)−、−NR2−S(O)2−NR2−C(R9R10)−、−O−C(O)−NR2−C(R9R10)−、−C(O)−N=C(R11)−NR2−、−C(O)−NR2−C(R11)=N−、−C(R9R10)−NR12−C(R9R10)−、−NR12−C(R9R10)−、−NR12−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(O)−O−C(R9R10)−C(R9R10)−、−NR2−C(R11)=N−C(O)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−N(R12)−、−C(R9R10)−NR12−、−N=C(R11)−NR2−C(O)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−NR2−S(O)2−、−C(R9R10)−C(R9R10)−S(O)2−NR2−、−C(R9R10)−C(R9R10)−C(O)−O−、−C(R9R10)−S(O)2−C(R9R10)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−S(O)2−、−O−C(R9R10)−C(R9R10)−、−C(R9R10)−C(R9R10)−O−、−C(R9R10)−C(O)−C(R9R10)−、−C(O)−C(R9R10)−C(R9R10)−、および−C(R9R10)−NR2−S(O)2−NR2−からなる群より選択され;
Qは、共有結合またはCH2であり;
Wは、CHまたはNであり;
Xは、CR9R10、C=CH2、またはC=Oであり;
Yは、CR9R10、O、またはNR2であり;
Zは、C=O、C=S、またはS(O)2であり;
G1は、水素;ハロ;ヒドロキシ;ニトロ;アミノ;シアノ;フェニル;カルボキシル;−CONH2;1個もしくはそれ以上のフェニル、1個もしくはそれ以上のハロゲン、または1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−(C1−C4)アルキル;1個もしくはそれ以上のフェニル、1個もしくはそれ以上のハロゲン、または1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−(C1−C4)アルコキシ;−(C1−C4)アルキルチオ;フェノキシ;−COO(C1−C4)アルキル;N,N−ジ−(C1−C4)アルキルアミノ;1個もしくはそれ以上のフェニル、1個もしくはそれ以上のハロゲン、または1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−(C2−C6)アルケニル;1個もしくはそれ以上のフェニル、1個もしくはそれ以上のハロゲン、または1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−(C2−C6)アルキニル;1個もしくはそれ以上の(C1−C4)アルキル基、1個もしくはそれ以上のハロゲン、または1個もしくはそれ以上のヒドロキシ基で独立して置換されていてもよい−(C3−C6)シクロアルキル;−(C1−C4)アルキルアミノカルボニル;あるいは、ジ−(C1−C4)アルキルアミノカルボニルであり;
G2およびG3は、それぞれ独立して、水素;ハロ;ヒドロキシ;1〜3個のハロゲンで独立して置換されていてもよい−(C1−C4)アルキル;および、1〜3個のハロゲンで独立して置換されていてもよい−(C1−C4)アルコキシからなる群より選択され;
R1は、水素、−CN、−(CH2)qN(X6)C(O)X6、−(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)S(O)2X6、−(CH2)qN(X6)C(O)NX6(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、−(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、−(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t−A1、−(CH2)qC(O)OX6、−(CH2)qC(O)O(CH2)t−A1、−(CH2)qOX6、−(CH2)qOC(O)X6、−(CH2)qOC(O)(CH2)t−A1、−(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t−A1、−(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)、−(CH2)qC(O)X6、−(CH2)qC(O)(CH2)t−A1、−(CH2)qN(X6)C(O)OX6、−(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6)、−(CH2)qS(O)mX6、−(CH2)qS(O)m(CH2)t−A1、−(C1−C10)アルキル、−(CH2)t−A1、−(CH2)q−(C3−C7)シクロアルキル、−(CH2)q−Y1−(C1−C6)アルキル、−(CH2)q−Y1−(CH2)t−A1、または−(CH2)q−Y1−(CH2)t−(C3−C7)シクロアルキルであり;
ここで、R1の定義におけるアルキルおよびシクロアルキル基は、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、−CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−CO2(C1−C4)アルキルエステル、1H−テトラゾル−5−イル、または1、2もしくは3個のフルオロ基で置換されていてもよく;
Y1は、O、S(O)m、−C(O)NX6−、−CH=CH−、−C≡C−、−N(X6)C(O)−、−C(O)NX6−、−C(O)O−、−OC(O)N(X6)−、または−OC(O)−であり;
qは、0、1、2、3、または4であり;
tは、0、1、2、または3であり;
R1の定義における前記(CH2)q基および(CH2)t基は、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシ、−CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−CO2(C1−C4)アルキルエステル、1H−テトラゾル−5−イル、1、2もしくは3個のフルオロ基、または1もしくは2個の(C1−C4)アルキル基で独立して置換されていてもよく;
R1Aは、水素、F、Cl、Br、I、(C1−C6)アルキル、フェニル(C1−C3)アルキル、ピリジル(C1−C3)アルキル、チアゾリル(C1−C3)アルキル、およびチエニル(C1−C3)アルキルからなる群より選択され、ただし、ヘテロ原子がC”に近接しているとき、R1AはF、Cl、Br、またはIではないという条件が付き;
各場合のR2は、独立して、水素、(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキル−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C4)アルキル−A1、またはA1であり;
ここで、R2の定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシ、−C(O)OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−N(X6)(X6)、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)A1、−C(O)(X6)、CF3、CN、または1、2もしくは3個の独立して選択されるハロゲンで置換されていてもよく;
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、(C1−C8)アルキル、−CH(R8)−アリール、−CH(R8)−ヘテロアリール、−(C0−C3)アルキル(C3−C8)シクロアルキルからなる群より選択され、ここにおいて、アリールまたはヘテロアリール基は、1または2個のRb基で置換されていてもよく;
Rbは、各場合に独立して、Rc、ハロ、−ORc、−NHSO2Rc、−N(Rc)2、−CN、−NO2、−SO2N(Rc)2、−SO2Rc、−CF3、−OCF3、−OCF2Hであるか;または、隣接する炭素原子に付着している2個のRb基は、一緒になってメチレンジオキシを形成し;
Rcは、各場合に独立して、水素、−(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキルアリール、−(C0−C3)アルキルヘテロアリール、(C3−C6)シクロアルキルであるか;あるいは、2個のRbは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、O、SもしくはNR3から選択される追加的なヘテロ原子を含有していてもよい5または6員環を形成し;
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、(C1−C6)アルキル、−(C0−C3)アルキルアリール、−(C0−C3)アルキルヘテロアリール、−(C0−C3)アルキル(C3−C8)シクロアルキルから選択され;
あるいは、R6およびR7は、それらが付着している窒素原子と一緒に、O、S、NR3から選択される追加的なヘテロ原子を含有していてもよい5または6員環を形成し;
Dは、−(C0−C6)アルキル−アミノ−C(=NR7)−NR15R16、−(C0−C6)アルキルアミノピリジル、−(C0−C6)アルキルアミノイミダゾリル、−(C0−C6)アルキルアミノチアゾリル、−(C0−C6)アルキルアミノピリミジニル、(C0−C6)アルキルアミノピペラジニル−R15、−(C0−C6)アルキルモルホリニルであり、ここにおいて、R15およびR16は、独立して、水素、−(C1−C6)アルキル、−(C0−C3)アルキルアリール、−(C0−C3)アルキルヘテロアリール、−(C0−C3)アルキル(C3−C8)シクロアルキルであり、ここにおいて、アルキルおよびアリール基は、1または2個のRb基で置換されていてもよく;あるいは、Dは、式
uは、0または1であり;
xおよびyは、それぞれ独立して0、1、または2であり;
J、K、L、およびMは、それぞれ独立して、C(Rb)r、N、S、またはOから選択され、ここにおいて、RbおよびRcは先に定義したとおりであり、そして、rは1または2であり;
X4は、水素または(C1−C6)アルキルであるか、あるいは、X4は、R4と、X4が付着している窒素原子と、そしてR4が付着している炭素原子と一緒になり、5〜7員環を形成し;
R8は、水素、−(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキルアリール、−(C0−C3)アルキルヘテロアリール、−(C3−C6)シクロアルキルであるか;あるいは、2個のRbは、それらが付着している窒素原子と一緒になって、O、SもしくはNR3から選択される追加的なヘテロアリールを含有していてもよい5または6員環を形成し;
各場合のR9およびR10は、それぞれ独立して、水素;フルオロ;ヒドロキシ;および、1〜5個のハロゲンで独立して置換されていてもよい(C1−C5)アルキル;からなる群より選択され;
R11は、(C1−C5)アルキル;ならびに、(C1−C5)アルキル、ハロ、および(C1−C5)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;からなる群より選択され;
R12は、(C1−C5)アルキルスルホニル、(C1−C5)アルカノイル、および(C1−C5)アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル部は、1〜5個のハロゲンで独立して置換されていてもよく;
各場合のA1は、独立して、(C5−C7)シクロアルケニル;フェニル;酸素、硫黄、および窒素からなる群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分的飽和、完全飽和または完全不飽和4〜8員環;ならびに、窒素、硫黄、および酸素からなる群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい部分的飽和、完全飽和もしくは完全不飽和5または6員環に縮合しており、窒素、硫黄、および酸素からなる群より独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、部分的飽和、完全不飽和もしくは完全飽和5または6員環からなる二環式環系;からなる群より選択され;
各場合のA1は、独立して、A1が二環式環系である場合は一方または所望により両方の環において、最高3個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各置換基は独立して、F、Cl、Br、I、−OCF3、−OCF2H、−CF3、−CH3、−OCH3、−OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−C(O)OX6、オキソ、(C1−C6)アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1H−テトラゾル−5−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−N(X6)(X6)、−N(X6)C(O)(X6)、−S(O)2N(X6)(X6)、−N(X6)S(O)2−フェニル、−N(X6)S(O)2X6、−CONX11X12、−S(O)2NX11X12、−N(X6)S(O)2X12、−NX6CONX11X12、−NX6S(O)2NX11X12、−NX6C(O)X12、イミダゾリル、チアゾリル、およびテトラゾリルからなる群より選択され、ただし、A1がメチレンジオキシで置換されていてもよい場合、それは1個のメチレンジオキシでのみ置換されることができるという条件が付き;
ここで、各場合のX11は、独立して、水素または置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり;
X11について定義された置換されていてもよい(C1−C6)アルキルは、独立して、フェニル、フェノキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、−S(O)m(C1−C6)アルキル、1〜5個のハロゲン、1〜3個のヒドロキシ基、1〜3個の(C1−C10)アルカノイルオキシ基、または1〜3個の(C1−C6)アルコキシ基で置換されていてもよく;
各場合のX12は、独立して、水素、(C1−C6)アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリル、またはチエニルであり、ただし、X12が水素ではないとき、X12は、Cl、F、CH3、OCH3、OCF3、およびCF3からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいという条件が付き;
あるいは、X11およびX12は、一緒になって−(CH2)g−L1−(CH2)g−を形成し;
L1は、C(X2)(X2)、O、S(O)m、またはN(X2)であり;
各場合のgは、独立して1、2、または3であり;
各場合のX2は、独立して、水素、置換されていてもよい(C1−C6)アルキル、または置換されていてもよい(C3−C7)シクロアルキルであり、ここで、X2の定義における置換されていてもよい(C1−C6)アルキルおよび置換されていてもよい(C3−C7)シクロアルキルは、独立して、−S(O)m(C1−C6)アルキル、−C(O)OX3、1〜5個のハロゲン、または1〜3個のOX3基で置換されていてもよく;
各場合のX3は、独立して、水素または(C1−C6)アルキルであり;
各場合のX6は、独立して、水素;置換されていてもよい(C1−C6)アルキル;(C2−C6)ハロゲン化アルキル;置換されていてもよい(C3−C7)シクロアルキル;(C3−C7)−ハロゲン化シクロアルキル;であり、ここで、X6の定義における置換されていてもよい(C1−C6)アルキルおよび置換されていてもよい(C3−C7)シクロアルキルは、独立して、(C1−C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1−C4)アルコキシ、カルボキシル、CONH2、−S(O)m(C1−C6)アルキル、カルボキシレート(C1−C4)アルキルエステル、または1H−テトラゾル−5−イルで、一または二置換されていてもよく;あるいは、1個の原子上に2個のX6基があり、両方のX6が独立して(C1−C6)アルキルであるとき、2個の(C1−C6)アルキル基は、所望により接合し、2個のX6基が付着している原子と一緒に、酸素、硫黄、またはNX7を環構成員として有していてもよい4〜9員環を形成していてもよく;
X7は、各場合に独立して、水素であるか、またはヒドロキシで置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり;
各場合のmは、独立して、0、1、または2であり;
ただし、X6およびX12は、C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6、またはS(O)2X12の形でC(O)またはS(O)2に付着しているとき、水素であることができないという条件が付く]。 - xが1であり、yが1であり、そしてuが1である、請求項2に記載の化合物。
- J、K、L、およびMが、それぞれNRbまたはC(Rb)rであり、ここで、r=1または2、R4が−CH2−アリール{式中、アリールはRbで置換されていてもよい}である、請求項3に記載の化合物。
- Y2が酸素であり、fが0であり、nが1または2であり、そしてwが0または1である、請求項5に記載の化合物。
- R2が、ハロで置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり、R3が水素であり、nが1であり、wが1であり、そして、R1が、アリール(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、またはヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり、ここにおいて、アリールおよびヘテロアリールが、以下のリスト:ハロ、−ORc、−NHSO2Rc、−N(Rc)2、−CN、−NO2、−SO2N(Rc)2、−SO2Rc、−CF3、−OCF3、−OCF2H、からの1または2個の基で置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物。
- J、K、L、およびMが、それぞれNまたはCRbであり、破線が二重結合を表し、R1が、ハロで置換されていてもよいベンジル;−Rc;−ORc;−CF3;−OCF3;−OCF2H;Rc;水素;−(C1−C6)アルキル;−(C0−C3)アルキルアリール;−(C0−C3)アルキルヘテロアリール;または、−(C3−C6)シクロアルキル;である、請求項7に記載の化合物。
- 前記化合物が、
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸[2−((R)3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−エチル]−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸[2−((R)3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−エチル]−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸[2−[3a−ベンジル−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−エチル]−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[2−エチル−(S)3a−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[2−エチル−(S)3a−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[(S)3a−(4−クロロ−ベンジル)−2−エチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[(S)3a−(4−クロロ−ベンジル)−2−エチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸[2−((S)3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−エチル]−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[(R)3a−(3−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸[2−[3a−ベンジル−3−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−エチル]−アミド;および
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸[(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−3a−ピリジン−2−イルメチル−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミド;
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - J、K、L、およびMが、それぞれNRbまたはC(Rb)2であり、破線が単結合を表し、ここにおいて、Rbが、水素、ハロ、Rc、−ORc、−CF3、−OCF3、−OCF2Hであり、Rcが、水素、(C1−C8)アルキル、(C0−C3)アルキルアリール、(C0−C3)アルキルヘテロアリール、または−(C3−C6)シクロアルキルである、請求項7に記載の化合物。
- Qが共有結合であり;XおよびZが、それぞれC=Oであり;そして、YがNR2である、請求項11に記載の化合物。
- R2が、ハロで置換されていてもよい(C1−C6)アルキルであり、そして、R1が、アリール(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、またはヘテロアリール(C1−C6)アルキルであり、ここにおいて、アリールおよびヘテロアリールが、以下のリスト:ハロ、ORc、−NHSO2Rc、N(Rc)2、CN、NO2、SO2N(Rc)2、−SO2Rc、−CF3、−OCF3、−OCF2H、からの1または2個の基で置換されていてもよい、請求項12に記載の化合物。
- J、K、L、およびMが、それぞれNまたはCRbであり、破線が二重結合を表し、R1が、ハロで置換されていてもよいベンジル;−Rc;−ORc;−OCF3;−OCF2H;であり、そして、Rcが、水素、−(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキルアリール、−(C0−C3)アルキルヘテロアリール、または−(C3−C6)シクロアルキルである、請求項13に記載の化合物。
- 前記化合物が、
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[1,3−ジオキソ−(S)8a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(R)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[(R)8a−(4−フルオロ−ベンジル)−2−メチル−1,3−ジオキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[1,3−ジオキソ−(S)8a−ピリジン−3−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[8a−(4−フルオロ−ベンジル)−3−オキソ−テトラヒドロ−オキサゾロ[3,4−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[8a−(4−フルオロ−ベンジル)−2−メチル−1,3−ジオキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;および
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−(S)3−カルボン酸{(R)1−(4−クロロ−ベンジル)−2−[8a−(4−フルオロ−ベンジル)−2−メチル−1,3−ジオキソ−ヘキサヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−アミド;
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - J、K、L、およびMが、それぞれNRbまたはC(Rb)2であり、破線が単結合を表し、Rbが、水素、ハロ、Rc、ORc、−CF3、−OCF3、−OCF2Hであり、Rcが、水素、−(C1−C8)アルキル、−(C0−C3)アルキルアリール、−(C0−C3)アルキルヘテロアリール、または−(C3−C6)シクロアルキルである、請求項13に記載の化合物。
- メラノコルチン受容体の活性化に応答する障害、疾患または状態を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の請求項1の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 肥満を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の請求項1の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 真性糖尿病を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の請求項1の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 男性または女性の性機能不全を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の請求項1の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 勃起機能不全を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の請求項1の化合物を投与することを含んでなる方法。
- ほ乳類の食欲および代謝率を調節するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の請求項1の化合物を投与することを含んでなる方法。
- ほ乳類において食欲、食行動および/または体重の低減を引き起こす障害を処置または予防するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の請求項1の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 肝リピドーシスと、悪液質と、そして、不適切な飼料摂取および減量に帰着/起因するその他の病理とを処置するために、コンパニオンアニマルの食欲を激しく刺激するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の請求項1の化合物を投与することを含んでなる方法。
- ケトーシスと、分娩後無発情期と、そして、不適切な飼料摂取および減量に帰着/起因するその他の代謝的および生殖的病理を処置するために、家畜の食欲を激しく刺激するための方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の請求項1の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 家畜において新生児の成長および生存性を向上させるであろう方法であって、そのような処置または予防を必要とするほ乳類に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 請求項1の化合物および医薬的に許容しうる担体を含んでなる医薬組成物。
- さらに、インスリン増感剤、インスリン模倣物質、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、HMG−CoA還元酵素阻害薬、金属イオン封鎖剤、コレステロール低下剤、β3アドレナリン受容体アゴニスト、神経ペプチドYアンタゴニスト、ホスホジエステルV阻害薬、およびα−2アドレナリン受容体アンタゴニストから選択される第2の活性成分を含んでなる、請求項27に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US21461600P | 2000-06-28 | 2000-06-28 | |
PCT/IB2001/000995 WO2002000654A1 (en) | 2000-06-28 | 2001-05-31 | Melanocortin receptor ligands |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004501917A true JP2004501917A (ja) | 2004-01-22 |
Family
ID=22799775
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002505778A Withdrawn JP2004501917A (ja) | 2000-06-28 | 2001-05-31 | メラノコルチン受容体リガンド |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20020072604A1 (ja) |
EP (1) | EP1294719A1 (ja) |
JP (1) | JP2004501917A (ja) |
KR (1) | KR20030017571A (ja) |
CN (1) | CN1440406A (ja) |
AP (1) | AP2001002196A0 (ja) |
AR (1) | AR030301A1 (ja) |
AU (1) | AU2001260548A1 (ja) |
BG (1) | BG107268A (ja) |
BR (1) | BR0111567A (ja) |
CA (1) | CA2412563A1 (ja) |
EA (1) | EA200201119A1 (ja) |
EC (1) | ECSP024404A (ja) |
IL (1) | IL152781A0 (ja) |
IS (1) | IS6617A (ja) |
MA (1) | MA26920A1 (ja) |
MX (1) | MXPA03000063A (ja) |
NO (1) | NO20026280D0 (ja) |
OA (1) | OA12296A (ja) |
PA (1) | PA8521501A1 (ja) |
PE (1) | PE20020208A1 (ja) |
PL (1) | PL360855A1 (ja) |
TN (1) | TNSN01097A1 (ja) |
UY (1) | UY26804A1 (ja) |
WO (1) | WO2002000654A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200210277B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008007664A1 (fr) | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Composé hétérocyclique bicycique et son utilisation |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2410597A1 (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Merck & Co., Inc. | Melanocortin receptor agonists |
EP1363631A4 (en) | 2001-03-02 | 2005-11-16 | Bristol Myers Squibb Co | "COMPOUNDS SUITED AS MODULATORS OF MELANOCORTIN RECEPTORS AND THESE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEREOF" |
US6911447B2 (en) * | 2001-04-25 | 2005-06-28 | The Procter & Gamble Company | Melanocortin receptor ligands |
US7655658B2 (en) * | 2001-08-10 | 2010-02-02 | Palatin Technologies, Inc. | Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds |
US7354923B2 (en) * | 2001-08-10 | 2008-04-08 | Palatin Technologies, Inc. | Piperazine melanocortin-specific compounds |
US7718802B2 (en) | 2001-08-10 | 2010-05-18 | Palatin Technologies, Inc. | Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds |
US7732451B2 (en) * | 2001-08-10 | 2010-06-08 | Palatin Technologies, Inc. | Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule |
US7456184B2 (en) * | 2003-05-01 | 2008-11-25 | Palatin Technologies Inc. | Melanocortin receptor-specific compounds |
AU2002331064B2 (en) | 2001-08-10 | 2007-08-23 | Palatin Technologies, Inc. | Peptidomimetics of biologically active metallopeptides |
UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
CA2468015A1 (en) | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Merck & Co., Inc. | 2-aminoquinoline compounds |
US7026335B2 (en) | 2002-04-30 | 2006-04-11 | The Procter & Gamble Co. | Melanocortin receptor ligands |
TW200504033A (en) | 2002-10-23 | 2005-02-01 | Procter & Gamble | Melanocortin receptor ligands |
JPWO2004069798A1 (ja) | 2003-02-10 | 2006-05-25 | 萬有製薬株式会社 | ピペリジン誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤 |
US7727990B2 (en) | 2003-05-01 | 2010-06-01 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds |
US7968548B2 (en) | 2003-05-01 | 2011-06-28 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups |
US7727991B2 (en) | 2003-05-01 | 2010-06-01 | Palatin Technologies, Inc. | Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds |
JP2005306839A (ja) * | 2003-08-29 | 2005-11-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 二環性ピペラジン化合物およびその用途 |
EP1661898A4 (en) | 2003-08-29 | 2009-04-15 | Takeda Pharmaceutical | BICYCLIC PIPERAZINE COMPOUND AND USE THEREOF |
PT1751273E (pt) * | 2004-04-08 | 2011-03-07 | Astellas Pharma Inc | Composto ws727713 |
US7709484B1 (en) | 2004-04-19 | 2010-05-04 | Palatin Technologies, Inc. | Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds |
WO2007008704A2 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Melanocortin receptor ligands |
EP1912650B8 (en) | 2005-08-03 | 2017-10-18 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Use of flibanserin in the treatment of obesity |
US7923449B2 (en) | 2005-10-29 | 2011-04-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
PE20080145A1 (es) | 2006-03-21 | 2008-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1 |
DE602007004615D1 (de) | 2006-06-30 | 2010-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Flibanserin zur behandlung von harninkontinenz und assoziierten erkrankungen |
US7834017B2 (en) | 2006-08-11 | 2010-11-16 | Palatin Technologies, Inc. | Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents |
BRPI0716439B8 (pt) | 2006-08-14 | 2021-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | sistemas de liberação farmacêutico compreendendo flibanserina, processo para preparação e uso dos mesmos |
JP5220746B2 (ja) | 2006-08-25 | 2013-06-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 制御放出システム及びその製造方法 |
JP5250026B2 (ja) | 2007-05-25 | 2013-07-31 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ | ヒダントインで修飾したメラノコルチン受容体リガンド |
UY31335A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-04-30 | Tratamiento de sintomas vasomotores | |
EP2224929B1 (en) | 2007-12-17 | 2016-05-04 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of trpv1 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU3768799A (en) * | 1998-04-28 | 1999-11-16 | Trega Biosciences, Inc. | Isoquinoline compound melanocortin receptor ligands and methods of using same |
CA2334551A1 (en) * | 1998-06-11 | 1999-12-16 | Merck & Co., Inc. | Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists |
EP1187614A4 (en) * | 1999-06-04 | 2005-06-22 | Merck & Co Inc | SUBSTITUTED PIPERIDINES THAN MELANOCORTIN-4 RECEPTOR AGONISTS |
-
2001
- 2001-05-31 AP APAP/P/2001/002196A patent/AP2001002196A0/en unknown
- 2001-05-31 EP EP01934254A patent/EP1294719A1/en not_active Withdrawn
- 2001-05-31 EA EA200201119A patent/EA200201119A1/ru unknown
- 2001-05-31 MX MXPA03000063A patent/MXPA03000063A/es unknown
- 2001-05-31 AU AU2001260548A patent/AU2001260548A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-31 BR BR0111567-7A patent/BR0111567A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 CA CA002412563A patent/CA2412563A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-31 OA OA1200200389A patent/OA12296A/en unknown
- 2001-05-31 KR KR1020027017822A patent/KR20030017571A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-05-31 JP JP2002505778A patent/JP2004501917A/ja not_active Withdrawn
- 2001-05-31 PL PL36085501A patent/PL360855A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-05-31 IL IL15278101A patent/IL152781A0/xx unknown
- 2001-05-31 CN CN01812163A patent/CN1440406A/zh active Pending
- 2001-05-31 WO PCT/IB2001/000995 patent/WO2002000654A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-06-25 US US09/891,026 patent/US20020072604A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-26 AR ARP010103037A patent/AR030301A1/es unknown
- 2001-06-26 PE PE2001000626A patent/PE20020208A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-27 UY UY26804A patent/UY26804A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-27 TN TNTNSN01097A patent/TNSN01097A1/fr unknown
- 2001-06-28 PA PA20018521501A patent/PA8521501A1/es unknown
-
2002
- 2002-11-12 BG BG107268A patent/BG107268A/xx unknown
- 2002-11-14 IS IS6617A patent/IS6617A/is unknown
- 2002-12-19 ZA ZA200210277A patent/ZA200210277B/en unknown
- 2002-12-24 MA MA26976A patent/MA26920A1/fr unknown
- 2002-12-26 EC EC2002004404A patent/ECSP024404A/es unknown
- 2002-12-30 NO NO20026280A patent/NO20026280D0/no not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008007664A1 (fr) | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Composé hétérocyclique bicycique et son utilisation |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PA8521501A1 (es) | 2002-10-24 |
IS6617A (is) | 2002-11-14 |
AP2001002196A0 (en) | 2002-12-21 |
KR20030017571A (ko) | 2003-03-03 |
PE20020208A1 (es) | 2002-03-13 |
BR0111567A (pt) | 2003-05-06 |
PL360855A1 (en) | 2004-09-20 |
EA200201119A1 (ru) | 2003-06-26 |
EP1294719A1 (en) | 2003-03-26 |
US20020072604A1 (en) | 2002-06-13 |
ZA200210277B (en) | 2003-12-19 |
MXPA03000063A (es) | 2003-09-25 |
BG107268A (en) | 2003-06-30 |
TNSN01097A1 (fr) | 2005-11-10 |
ECSP024404A (es) | 2003-02-06 |
CA2412563A1 (en) | 2002-01-03 |
NO20026280L (no) | 2002-12-30 |
CN1440406A (zh) | 2003-09-03 |
AR030301A1 (es) | 2003-08-20 |
AU2001260548A1 (en) | 2002-01-08 |
NO20026280D0 (no) | 2002-12-30 |
IL152781A0 (en) | 2003-06-24 |
OA12296A (en) | 2006-05-12 |
WO2002000654A1 (en) | 2002-01-03 |
UY26804A1 (es) | 2002-01-31 |
MA26920A1 (fr) | 2004-12-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2004501917A (ja) | メラノコルチン受容体リガンド | |
DE69915968T2 (de) | Substanzen zur Förderung der Sekretion des Wachstumshormons | |
US7115628B2 (en) | Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists | |
JP3514774B2 (ja) | 成長ホルモン分泌促進薬としてのジペプチド誘導体 | |
JP5818896B2 (ja) | ENaCブロッカーとしてのピラジン誘導体 | |
RU2451684C2 (ru) | Замещенные производные имидазопиридина в качестве антагонистов рецептора меланокортина-4 | |
JP2021100966A (ja) | ヒトキチナーゼ阻害剤として有用な置換アミノトリアゾール | |
JP2005506286A (ja) | サイクリック−amp関連疾患の治療を目的としたメラノコルチン受容体アゴニストおよびホスホジエステラーゼ阻害剤の併用投与 | |
AU2014318837B2 (en) | Pyridazinone compounds and uses thereof | |
EP2445887B1 (en) | Novel azabicyclohexanes | |
JPH11501945A (ja) | 成長ホルモン分泌促進物質 | |
JP2004532838A (ja) | メラノコルチン受容体のモデュレーターとして有用な化合物及びそれを含む製薬組成物 | |
US11384090B2 (en) | Spiropyrrolidine derived antiviral agents | |
US11352363B1 (en) | Spiropyrrolidine derived antiviral agents | |
EP3828174A1 (en) | Pyridazinone derivative | |
US6657063B1 (en) | Combinations of β3 agonists and growth hormone secretagogues | |
AU2006334364B2 (en) | Imidazo (1,2-a)pyridin-3-yl-acetic acid hydrazides, processes for their preparation and pharmaceutical uses thereof | |
MXPA99007844A (en) | Secretagogos de hormona del crecimie | |
WO2000031078A1 (fr) | Derives de 1-acetylazetidine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20060119 |