JP2005524610A - 核ホルモン・レセプタ機能のモジュレーターとしての縮合環式化合物 - Google Patents
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Abstract
縮合環状化合物、該化合物を核ホルモン・レセプタ関連症状(たとえば癌や免疫不調)の処置に用いる方法、および該化合物を含有する医薬組成物に関する。
Description
本発明は、縮合環式化合物、該化合物を核ホルモン・レセプタ関連症状(たとえば癌)の処置に用いる方法、および該化合物を含有する医薬組成物に関する。
核ホルモン・レセプタ(NHR's)は、リガンド依存性および配列特異的な転写因子の大きなスーパー−ファミリーを構成する。このファミリーのメンバーは、直接的にプロモータ標的遺伝子への特異的結合によって[Evansの「Science」(240:889−895、1988年)]、あるいは間接的に他の転写因子とのたん白−たん白相互作用を介して[Jonatらの「Cell」(62:1189−1204、1990年)、Schueleらの「Cell」(62:1217−1226、1990年)、およびYang−Yenらの「Cell」(62:1205−1215、1990年)]、転写に影響を及ぼす。
核ホルモン・レセプタスーパー−ファミリー(当該分野で“ステロイド/甲状腺ホルモン・レセプタスーパー−ファミリー”としても公知)としては、コルチソル、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロン、ビタミンD3、甲状腺ホルモンおよびレチン酸を含む、種々の疎水性リガンドのレセプタが挙げられる(上記Evans文献,1988年)。これら通常の核ホルモン・レセプタ以外に、該スーパー−ファミリーは、オーファン核ホルモン・レセプタと呼ばれる、公知のリガンドを有さない多数のたん白を含有する[Mangelsdorfらの「Cell」(83:835−839、1995年)、O'Malleyらの「Mol.Endocrinol.」(10:1293、1996年)、Enmarkらの「Mol.Endocrinol.」(10:1293−1307、1996年)およびGiguere Endocrin.Rev.」(20:689−725、1999年)]
通常の核ホルモン・レセプタは、一般にリガンド存在下のトランスアクチベーターであって、活性レプレッサであるか、またはリガンド非存在下で転写不活性のいずれかである。オルファン・レセプタの幾つかは、あたかもリガンド非存在下で転写不活性かの如くふるまう。しかしながら、他のものは本質的なアクチベーターまたはレプレッサとしてふるまう。これらのオーファン核ホルモン・レセプタは、同定されていない遍在リガンドの管理下にあるか、あるいはリガンドに結合してこれらの活性を発揮する必要がない。
他の転写因子と共通して、核ホルモン・レセプタは、3つの異なるドメイン、すなわち、転写賦活機能AF−1を有する可変サイズのN−末端ドメイン、高度に保存したDNA結合ドメインおよび適度に保存したリガンド結合ドメインから成る、モジュール構造を有する。リガンド結合ドメインは、特異的リガンドへの結合の責任を果たすのみならず、AF−2と称せられる転写賦活機能および二量体ドメインをも有する[Wurtzらの「Nature Struc.Biol.」(3、87−94、1996年)、Parkerらの「Nature Struc.Biol.」(3、113−115、1996年)およびKumarらの「Steroids」(64、310−319、1999年)]。これらレセプタの全たん白配列は、意味ありげに変化しうるが、全て、伝来原型からの分岐を示す共通の構造配置およびリガンド結合ドメインにおける実質的相同性(特に、配列の同一性)の両方を分かつ。
ステロイド結合核ホルモン・レセプタ(SB−NHR's)は、サブファミリーの核ホルモン・レセプタからなる。これらレセプタの関連する点は、それらが特にリガンド結合ドメイン(LBD)において、NHRスーパー−ファミリーの他のメンバーに対するよりも、互いに強い配列相同性を分かつこと(上記Evans文献、1988年)と、それらが全てステロイドをベースとするリガンドを利用することである。このサブファミリーのNHR'sの幾つかの具体例は、アンドロゲン・レセプタ(AR)、エストロゲン・レセプタ(ER)、プロゲステロン・レセプタ(PR)、グルココルチコイド・レセプタ(GR)、ミネラルコルチコイド・レセプタ(MR)、アルドステロン・レセプタ(ALDR)およびステロイドおよび生体異物レセプタ(SXR)である(EvansらのWO99/35246)。LBDにおける強い配列相同性に基づき、幾つかのオルファン・レセプタは、SB−NHRサブファミリーのメンバーであってもよい。
SB−NHR'sのそれぞれの場合のLBDに見られる高い配列相同性に一致して、各場合の自然リガンドは、共通のステロイドコア(core)から由来する。SB−NHR'sのメンバーによって利用されるステロイドをベースとするリガンドの幾つかの具体例としては、コンチソル、アルドステロン、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロンおよびジヒドロテストステロンが挙げられる。1つのSB−NHR対他のSB−NHRの特定ステロイド・ベースリガンドの特異性は、ステロイドコアのまわりの示差置換(differential substitution)によって得られる。特定SB−NHRへの高い結合親和力は、該特定SB−NHRの高レベル特異性と連結して、ステロイドコアのまわりのほんのわずかな構造変化によって達成されうる[たとえば、Wallerらの「Toxicol.Appl.Pharmacol.」(137、219−227、1996年)およびMekenyanらの「Environ.Sci.Technol.」(31、3702−3711、1997年),アンドロゲン・レセプタに対するプロゲステロンの結合親和力をテストステロンと比較]。
SB−NHRファミリーのメンバーとして、多数の合成由来のステロイドおよび非ステロイドアゴニストおよびアンタゴニストが記載されている。これらアゴニストおよびアンタゴニスト・リガンドの多くは、人間において、種々の医療症状の処置のため臨床上使用されている。RU486は、PRの合成アゴニストの具体例で、受胎調節剤として利用され[Vegetoらの「Cell」(69:703−713、1992年)];およびフルタミド(Flutamide)は、ARのアンタゴニストの具体例で、前立腺癌の処置に利用される[Neriらの「Endo.」(91、427−437、1972年)]。タモキシフェン(Tamoxifen)は、ER機能の組織特異的モジュレーターの具体例で、乳房癌の処置に用いられる[Smigelの「J.Natl.Cancer Inst.」(90、647−648、1998年)]。
タモキシフェンは、乳房組織におけるERのアンタゴニストとして機能し、かつ骨組織におけるERのアゴニストとして作用することができる[Greseらの「Proc.Natl.Acad.Sci.USA」(94、14105−14110、1997年)]。タモキシフェンの場合に認められる組織選択的効果のため、そのような作用物質を、“パーシャル−アゴニスト”または“パーシャル−アンタゴニスト”と称す。合成由来の非内因性リガンドに加えて、NHR'sの非内因性リガンドは、食物源から得ることができる[Regalらの「Proc.Soc.Exp.Biol.Med.」(223、372−378、2000年)およびHempstockらの「J.Med.Food」(2、267−269、1999年)]。
フラバノイド・フィトエストロゲン(flavanoid phytoestrogens)は、大豆などの食物源から容易に得られる、SB−NHR'sの自然でないリガンドの具体例である[Quellaらの「J.Clin.Oncol.」(18、1068−1074、2000年)およびBanzらの「J.Med.Food」(2、271−273、1999年)]。小分子リガンドの添加による個々のNHRの転写活性を調節する能力は、それらを、各種疾患状態のための薬剤の開発の理想的な標的とする。
上述の如く、非自然リガンドを、NHR'sの機能のモジュレーターとして役立つよう、合成上計画することができる。SB−NHR'sの場合、自然でないリガンドの合成計画としては、自然ステロイドコア・システムをまねるコア構造の同定が含まれる。これは、幾つかのSB−NHR'sに対するランダムなスクリーニングによって、あるいは種々のNHRリガンド結合ドメインの有効な結晶構造を用いる指導アプローチを介して達成することができる[Bourguetらの「Nature」(375、377−382、1995年)、Brzozowskiらの「Nature」(389、753−758、1997年)、Shiauらの「Cell」(95、927−937、1998年)およびTanenbaumらの「Proc.Natl.Sci.USA」(95、5998−6003、1998年)]。かかるステロイド模擬コアのまわりの示差置換は、1つのレセプタ対他のレセプタの選択性を持つ作用物質を付与しうる。
さらに、このような変異(modification)を用いて、特定SB−NHRに対してアゴニストまたはアンタゴニスト活性を持つ作用物質を得ることができる。ステロイド模擬コアのまわりの示差置換は、たとえばER対PR対AR対GR対MRに対し特異性を持つ一連の高親和性アゴニストおよびアンタゴニストの形成をもたらしうる。このような示差置換のアプローチは、たとえばステロイドNHRのキノリンをベースとするモジュレーターについては、「J.Med.Chem.」(41、623、1999年);WO9749709;US5696133;US5696130;US5696127;US5693647;US5693646;US5688810;US5688808およびWO9619458に報告されている。
本発明の化合物は、ステロイド模擬として役立つコアを有し、かつステロイド結合核ホルモン・レセプタ並びに以下に記載の他のNHRの機能のモジュレーターとして有用である。
(発明の概要)
本発明は、下記式Iで示される縮合環式化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体を提供するものであり、該化合物は特に、核ホルモン・レセプタ機能のモジュレーターとして有用である。
本発明は、下記式Iで示される縮合環式化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグおよび立体異性体を提供するものであり、該化合物は特に、核ホルモン・レセプタ機能のモジュレーターとして有用である。
式Iおよび本明細書を通じて用いられる各種記号の定義は、特に他の指示がなければ、以下の通りである。
Gはアリールまたはヘテロシクロ(たとえばヘテロアリール)基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて1以上の位置が、好ましくは水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、ハロ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、CN、R1OC=O、R1C=O、R1C=S、R1HNC=O、R1R2NC=O、HOCR3R3’、ニトロ、R1OCH2、R1O、NH2、NR4R5、SR1、S=OR1、SO2R1、SO2OR1、SO2NR1R1’、(R1O)(R1'O)P=O、(R1)(R1')P=Oまたは(R1')(NHR1)P=Oで置換されてよく;
Gはアリールまたはヘテロシクロ(たとえばヘテロアリール)基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて1以上の位置が、好ましくは水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、ハロ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、CN、R1OC=O、R1C=O、R1C=S、R1HNC=O、R1R2NC=O、HOCR3R3’、ニトロ、R1OCH2、R1O、NH2、NR4R5、SR1、S=OR1、SO2R1、SO2OR1、SO2NR1R1’、(R1O)(R1'O)P=O、(R1)(R1')P=Oまたは(R1')(NHR1)P=Oで置換されてよく;
EはC=Z2、CR7CR7’(たとえばCHR7)、SO2、P=OR2またはP=OOR2;
Z1はO、S、NHまたはNR6;
Z2はO、S、NHまたはNR6;
A1はCR7またはN;
A2はCR7またはN;
YはJ−J’−J”、ここで、Jは(CR7R7’)nおよびn=0〜3、J’は結合またはO、S、S=O、SO2、NH、NR6、C=O、OC=O、NR1C=O、CR7R7’、C=CR8R8’、R2P=O、OPOOR2、OPO2、OSO2、C=N、NHNH、NHNR6、NR6NH、N=N、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロまたはアリールもしくは置換アリール、およびJ”は(CR7R7’)nおよびn=0〜3、但し、Yは結合ではない(すなわち、J’が結合である場合、JまたはJ”の少なくとも一つ(それは(CR7R7’)nで定義されるが)において、nは0でない);
Z1はO、S、NHまたはNR6;
Z2はO、S、NHまたはNR6;
A1はCR7またはN;
A2はCR7またはN;
YはJ−J’−J”、ここで、Jは(CR7R7’)nおよびn=0〜3、J’は結合またはO、S、S=O、SO2、NH、NR6、C=O、OC=O、NR1C=O、CR7R7’、C=CR8R8’、R2P=O、OPOOR2、OPO2、OSO2、C=N、NHNH、NHNR6、NR6NH、N=N、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロまたはアリールもしくは置換アリール、およびJ”は(CR7R7’)nおよびn=0〜3、但し、Yは結合ではない(すなわち、J’が結合である場合、JまたはJ”の少なくとも一つ(それは(CR7R7’)nで定義されるが)において、nは0でない);
WはCR7R7’−CR7R7’、CR8=CR8’、CR7R7’−C=O、NR9−CR7R7’、N=CR8、N=N、NR9−NR9’、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、またはアリールもしくは置換アリール;
QはH、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロ(たとえばヘテロアリール)もしくは置換ヘテロシクロ(たとえば置換ヘテロアリール)、ハロ、CN、R1OC=O、R4C=O、R5R6NC=O、HOCR7R7’、ニトロ、R1OCH2、R1O、NH2、C=OSR1、SO2R1またはNR4R5;
QはH、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロ(たとえばヘテロアリール)もしくは置換ヘテロシクロ(たとえば置換ヘテロアリール)、ハロ、CN、R1OC=O、R4C=O、R5R6NC=O、HOCR7R7’、ニトロ、R1OCH2、R1O、NH2、C=OSR1、SO2R1またはNR4R5;
Mは結合、O、CR7R7’またはNR10、およびM’は結合またはNR10、但し、MとM’の少なくとも一方は結合でなければならず;
Lは結合、(CR7R7’)n、NH、NR5またはN(CR7R7’)n、ここで、n=0〜3;
R1およびR1’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル;
Lは結合、(CR7R7’)n、NH、NR5またはN(CR7R7’)n、ここで、n=0〜3;
R1およびR1’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル;
R2はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル;
R3およびR3’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、CN、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシアミド、アルコキシもしくは置換アルコキシ、アミノ、NR1R2、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ;
R4はH、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1またはSO2NR1R1’;
R5はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2R1、SO2OR1またはSO2NR1R1’;
R6はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1NHC=O、SO2R1、SO2OR1またはSO2NR1R1’;
R7およびR7’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、CN、OR1、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、R1C=O、R1(C=O)O、R1OC=O、R1NHC=O、SO2R1、SOR1、PO3R1R1’、R1R1’NC=O、C=OSR1、SO2R1、SO2OR1、またはSO2NR1R1’;
R8およびR8’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ニトロ、ハロ、CN、OR1、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、C=OSR1、R1OC=O、R1C=O、R1NHC=O、R1R1’NC=O、SO2OR1、S=OR1、SO2R1、PO3R1R1’、またはSO2NR1R1’;
R9およびR9’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1OC=O、R1NHC=O、SO2R1、SO2OR1、またはSO2NR1R1’;および
R10はH、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1OC=O、R1R1’NC=O、SO2R1、SO2OR1、またはSO2NR1R1’である。
式Iの化合物およびその塩は、ステロイド模擬として役立つことができる(かつステロイドタイプ(たとえばシクロペンタノパーヒドロフェナントレン類縁体)の構造の存在を要しない)コアを有し、新規であるが、但し、
EがC=O、MおよびM’が共に結合、Z1がO、QがHおよびA1およびA2がCHの場合、(1)Wが−CH=CH−およびYが−CH2−CH2−のとき、G−L−はフェニル、4−クロロフェニルまたはベンジルを除く;(2)Wが−CH=CH−または−CH2−CH2−およびYが−CH2−のとき、G−L−はフェニルを除く;(3)WおよびYが−CH2−CH2−のとき、G−L−はフェニル、4−メトキシフェニル、4−クロロフェニルまたは特定の(任意に置換アリール)−(C1−C3)−アルキル−基(たとえばベンジル)を除く;および(4)WおよびYがフェニレンのとき、G−L−は4−クロロフェニルまたはベンジルを除く;
EがC=O、MおよびM’が共に結合、Z1がO、QがHおよびA1およびA2がCHの場合、(1)Wが−CH=CH−およびYが−CH2−CH2−のとき、G−L−はフェニル、4−クロロフェニルまたはベンジルを除く;(2)Wが−CH=CH−または−CH2−CH2−およびYが−CH2−のとき、G−L−はフェニルを除く;(3)WおよびYが−CH2−CH2−のとき、G−L−はフェニル、4−メトキシフェニル、4−クロロフェニルまたは特定の(任意に置換アリール)−(C1−C3)−アルキル−基(たとえばベンジル)を除く;および(4)WおよびYがフェニレンのとき、G−L−は4−クロロフェニルまたはベンジルを除く;
EがC=O、MおよびM’が共に結合、Z1がO、およびA1およびA2がCHの場合、(1)Qが−CO2CH3、Wが−CH=CH−およびYが−CH2−または−CH2−CH2−のとき、G−L−はベンジルを除く;および(2)Qがメチル、Wが−CH=CH−およびYが−CH2−のとき、G−L−はフェニルを除く;
EがC=S、MおよびM’が共に結合、Z1がO、QがH、A1およびA2がCH、Wが−CH=CH−およびYが−CH2−または−CH2−CH2−の場合、G−L−はフェニルを除く;および
EがC=O、MおよびM’が共に結合、Z1がO、QがH、Yが−CH2−CH2−、およびWが−CH=CH−または−CH2−CH2−の場合、(1)A1およびA2がC−CH3のとき;および(2)A1がC−イソプロピルおよびA2がC−CH3のとき、G−L−は4−クロロフェニルを除く。
EがC=O、MおよびM’が共に結合、Z1がO、QがH、Yが−CH2−CH2−、およびWが−CH=CH−または−CH2−CH2−の場合、(1)A1およびA2がC−CH3のとき;および(2)A1がC−イソプロピルおよびA2がC−CH3のとき、G−L−は4−クロロフェニルを除く。
(さらに発明の説明)
本明細書で用いる語句の定義を、以下に示す。本発明の基または語句に対し規定した最初の定義は、特に他に指示がなければ、本明細書を通じて個別にまたは別の基の一部として用いる基または語句に適用される。
本明細書で用いる語句の定義を、以下に示す。本発明の基または語句に対し規定した最初の定義は、特に他に指示がなければ、本明細書を通じて個別にまたは別の基の一部として用いる基または語句に適用される。
語句“アルキル”および“alk”とは、炭素数1〜12、好ましくは1〜6の直鎖または分枝鎖アルカン(炭化水素)基を指称する。かかる基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。“置換アルキル”とは、いずれかの有効な結合点が1以上の置換基、好ましくは1〜4個の置換基で置換されたアルキル基を指称する。
上記置換基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、ハロ(たとえば、単一ハロ置換基または多ハロ置換基であって、後者の場合、パーフルオロアルキル基あるいはCl3もしくはCF3を有するアルキル基などの基を形成する)、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシ(すなわち、−COOH)、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ(すなわち、−NH2)、カルバモイルもしくは置換カルバモイル、カルバメートもしくは置換カルバメート、尿素もしくは置換尿素、アミジニルもしくは置換アミジニル、チオール(−SH)、アリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−S−アリール、−S−複素環、−S=O−アリール、−S=O−複素環、−S(O)2−アリール、−S(O)2−複素環、−NHS(O)2−アリール、−NHS(O)2−複素環,−NHS(O)2NH−アリール、−NHS(O)2NH−複素環、−P(O)2−アリール、−P(O)2−複素環、−NHP(O)2−アリール、−NHP(O)2−複素環、−NHP(O)2NH−アリール、−NHP(O)2NH−複素環、−O−アリール、−O−複素環、−NH−アリール、−NH−複素環、−NHC=O−アリール、−NHC=O−複素環、−OC=O−アリール、−OC=O−複素環、−NHC=ONH−アリール、−NHC=ONH−複素環、−OC=OO−アリール、−OC=OO−複素環、−OC=ONH−アリール、−OC=ONH−複素環、−NHC=OO−アリール、−NHC=OO−複素環、−C=ONH−アリール、−C=ONH−複素環、−C=OO−アリール、−C=OO−複素環、−N(アルキル)S(O)2−アリール、−N(アルキル)S(O)2−複素環、−N(アルキル)S(O)2NH−アリール、−N(アルキル)S(O)2NH−複素環、−N(アルキル)P(O)2−アリール、−N(アルキル)P(O)2−複素環、−N(アルキル)P(O)2NH−アリール、−N(アルキル)P(O)2NH−複素環、−N(アルキル)−アリール、−N(アルキル)−複素環、−N(アルキル)C=O−アリール、−N(アルキル)C=O−複素環、−N(アルキル)C=ONH−アリール、−N(アルキル)C=ONH−複素環、−OC=ON(アルキル)−アリール、−OC=ON(アルキル)−複素環、−N(アルキル)C=OO−アリール、−N(アルキル)C=OO−複素環、−C=ON(アルキル)−アリール、−C=ON(アルキル)−複素環、−NHS(O)2N(アルキル)−アリール、−NHS(O)2N(アルキル)−複素環、−NHP(O)2N(アルキル)−アリール、−NHP(O)2N(アルキル)−複素環、−NHC=ON(アルキル)−アリール、−NHC=ON(アルキル)−複素環、−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)−アリール、−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)−複素環、−N(アルキル)P(O)2N(アルキル)−アリール、−N(アルキル)P(O)2N(アルキル)−複素環、−N(アルキル)C=ON(アルキル)−アリールおよび−N(アルキル)C=ON(アルキル)−複素環、並びにOR13(ここで、R13は下記反応式XVの記載と同意義)の1以上が挙げられる。上記置換基の具体例において、“アリール”や“複素環”などの基は、それ自体必要に応じて置換可能である。
語句“アルケニル”とは、2〜12個の炭素原子および少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。かかる基の具体例としては、エテニルまたはアリルが挙げられる。“置換アルケニル”とは、いずれかの有効な結合点が1以上の置換基、好ましくは1〜4個の置換基で置換されたアルケニル基を指称する。この置換基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、アルキルもしくは置換アルキル、並びに上記アルキル置換基の具体例として列挙した基が挙げられる。
語句“アルキニル”とは、2〜12個の炭素原子および少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。かかる基の具体例としては、エチニルが挙げられる。“置換アルキニル”とは、いずれかの有効な結合点が1以上の置換基、好ましくは1〜4個の置換基で置換されたアルキニル基を指称する。この置換基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、アルキルもしくは置換アルキル、並びに上記アルキル置換基の具体例として列挙した基が挙げられる。
語句“シクロアルキル”とは、1〜4つの環および環1つ当り3〜8個の炭素を有する完全飽和環式炭化水素基を指称する。かかる基の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。“置換シクロアルキル”とは、いずれかの有効な結合点が1以上の置換基、好ましくは1〜4個の置換基で置換されたシクロアルキル基を指称する。置換基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、ニトロ、シアノ、アルキルもしくは置換アルキル、並びに上記アルキル置換基の具体例として列挙した基、および前記Gの定義中の好ましいアリール置換基として記載した基が挙げられる。また置換基の具体例として、スピロ結合または縮合環式置換基、特にシクロアルケニルまたは置換シクロアルケニルも含まれる。
語句“シクロアルケニル”とは、1〜4つの環および環1つ当り3〜8個の炭素を有する部分不飽和の環式炭化水素基を指称する。かかる基の具体例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。“置換シクロアルケニル”とは、いずれかの有効な結合点が1以上の置換基、好ましくは1〜4個の置換基で置換されたシクロアルケニル基を指称する。置換基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、ニトロ、シアノ、アルキルもしくは置換アルキル、並びに上記アルキル置換基の具体例として列挙した基、および前記Gの定義中の好ましいアリール置換基として記載した基が挙げられる。また置換基の具体例として、スピロ結合または縮合環式置換基、特にシクロアルキルもしくは置換シクロアルキルも含まれる。
語句“アルコキシ”または“アルキルチオ”とはそれぞれ、上記アルキル基が酸素結合(−O−)または硫黄結合(−S−)に結合したものを指称する。語句“置換アルコキシ”または“置換アルキルチオ”とはそれぞれ、上記置換アルキル基が酸素または硫黄結合に結合したものを指称する。
語句“アルコキシカルボニル”とは、アルコキシ基がカルボニル基に結合したものを指称する。
語句“アルキルカルボニル”とは、アルキル基がカルボニル基に結合したものを指称する。語句“アルキルカルボニルオキシ”とは、アルキルカルボニル基が酸素結合に結合したものを指称する。
語句“アルコキシカルボニル”とは、アルコキシ基がカルボニル基に結合したものを指称する。
語句“アルキルカルボニル”とは、アルキル基がカルボニル基に結合したものを指称する。語句“アルキルカルボニルオキシ”とは、アルキルカルボニル基が酸素結合に結合したものを指称する。
語句“アリールアルキル”、“置換アリールアルキル”、“シクロアルキルアルキル”、“置換シクロアルキルアルキル”、“シクロアルケニルアルキル”、“置換シクロアルケニルアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”および“置換ヘテロシクロアルキル”とは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロ基がアルキル基に結合したものと、そのアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロおよび/またはアルキル基が“置換”されたものを指称する。
語句“アリール”とは、1〜5つの芳香族環、特にモノ環式またはジ環式基を有する環式芳香族炭化水素基を指称し、たとえばフェニル、ビフェニルまたはナフチルが挙げられる。2つ以上の芳香族環を有する場合(ジ環式等)、アリール基の芳香族環は、1つの点で連結してもよく(たとえばビフェニル)、あるいは縮合してもよい(たとえば、ナフチル、フェナントレニル等)。“置換アリール”とは、アリール基のいずれかの結合点が1以上の置換基、好ましくは1〜3個の置換基で置換されたものを指称する。
上記置換基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、ニトロ、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、シアノ、アルキル−S(O)m−(m=0、1または2)、アルキルもしくは置換アルキル、並びに上記アルキル置換基の具体例として列挙した基および前記Gの定義中の好ましいアリール置換基としては記載した基が挙げられる。また置換基の具体例として、縮合環式置換基、たとえばヘテロシクロもしくはシクロアルケニル、または置換ヘテロシクロもしくはシクロアルケニル基も含まれる。
“カルバモイル”とは、一端が分子の残りに結合し、他端が水素または有機部分(たとえば、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、複素環、アルキルカルボニル、ヒドロキシルおよび置換窒素)に結合する−CONH−基を指称する。“カルバメート”とは、一端が分子の残りに結合し、他端が水素または有機部分(たとえば上記のもの)に結合する−O−CO−NH−を指称する。
“尿素”とは、一端が分子の残りに結合し、他端が水素または有機部分(たとえば上記のもの)に結合する−NH−CO−NH−基を指称する。“アミジニル”とは、−C(=NH)(NH2)基を指称する。“置換カルバモイル”、“置換カルバメート”、“置換尿素”および“置換アミジニル”とは、上記カルバモイル、カルバメート、尿素またはアミジニル基の1以上の水素基を有機部分(たとえば上記のもの)で置換したものを指称する。
語句“複素環”、“複素環式”および“ヘテロシクロ”とは、少なくとも1つの炭素原子含有環に少なくとも1個のヘテロ原子を有する完全飽和または部分もしくは完全不飽和の、芳香族(すなわち、“ヘテロアリール”)を含む環式基(たとえば、4〜7員モノ環式、7〜11員ジ環式、または10〜16員トリ環式環系)を指称する。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および/または硫黄原子から選ばれる1、2、3または4個のヘテロ原子を有してよく、ここで、窒素および硫黄原子は必要に応じて酸化されてよく、また窒素ヘテロ原子は必要に応じて4級化されてもよい。(語句“ヘテロアリーリウム”とは、第4級窒素、すなわち陽電荷を有するヘテロアリール基を指称する。)複素環式基は、環または環系のヘテロ原子または炭素原子のいずれかで、分子の残りと結合してもよい。
モノ環式複素環式基の具体例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロロジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、4−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル・スルホキシド、チアモルホリニル・スルホン、1,3−ジオキソランおよびテトラヒドロ−1,1−ジオキソチエニル等が挙げられる。
ジ環式複素環式基の具体例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル(たとえばフロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[3,2−b]ピリジニルまたはフロ[2,3−b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(たとえば3,4−ジヒドロ−4−オキソキナゾリニル)、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。トリ環式複素環式基の具体例としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンセニル等が挙げられる。
“置換複素環”、“置換複素環式”および“置換ヘテロシクロ”(たとえば“置換ヘテロアリール”)とは、いずれかの有効な結合点が1以上の置換基、好ましくは1〜4個の置換基で置換された複素環、複素環式またはヘテロシクロ基を指称する。置換基の具体例としては、これらに限定されるものでないが、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ニトロ、オキソ(すなわち、=O)、シアノ、アルキル−S(O)m−(m=0、1または2)、アルキルもしくは置換アルキル、並びに上記アルキル置換基の具体例として列挙した基および前記Gの定義中の好ましいヘテロシクロ置換基として記載した基が挙げられる。
語句“第4級窒素”とは、4価の陽荷電窒素原子を指称し、たとえばテトラアルキルアンモニウム基(たとえばテトラメチルアンモニウム、N−メチルピリジニウム)の陽荷電窒素、プロトン化アンモニウム種(たとえばトリメチルヒドロアンモニウム、N−ヒドロピリジニウム)の陽荷電窒素、アミンN−オキシド(たとえばN−メチル−モルホリン−N−オキシド、ピリジン−N−オキシド)の陽荷電窒素、およびN−アミノ−アンモニウム基(たとえばN−アミノピリジニウム)の陽荷電窒素が挙げられる。
語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、塩素、臭素、フッ素または沃素を指称する。
語句“ヒドロキシルアミン”および“ヒドロキシルアミド”とはそれぞれ、OH−NH−およびOH−NH−CO−基を指称する。
官能基が“保護されている”と称せられるとき、これは、該基がその保護部位での望ましくない副反応を緩和、特に排除するよう変性形状にあることを意味する。本発明記載の方法および化合物のための適当な保護基としては、制限なく、標準教科書、たとえばGreene T.W.らの「Protective Groups in Organic Synthesis」(Wiley、N.Y.、1991年)に記載のものが挙げられる。
語句“ヒドロキシルアミン”および“ヒドロキシルアミド”とはそれぞれ、OH−NH−およびOH−NH−CO−基を指称する。
官能基が“保護されている”と称せられるとき、これは、該基がその保護部位での望ましくない副反応を緩和、特に排除するよう変性形状にあることを意味する。本発明記載の方法および化合物のための適当な保護基としては、制限なく、標準教科書、たとえばGreene T.W.らの「Protective Groups in Organic Synthesis」(Wiley、N.Y.、1991年)に記載のものが挙げられる。
“(CRR)n”などの用語を用いるとき、該用語はそれが結合する2つのフラグメント間に存する任意に置換されたアルキル鎖を意味し、該鎖の長さは、nの範囲によって規定される。この具体例はn=0〜3であって、プライマリーおよびターミナル(CRR)単位に結合する2つのフラグメント間に存する0〜3つの(CRR)単位を示す。nがゼロに設定される状況では(n=0)、(CRR)に結合する2つのフラグメント間には、結合が存在する。
他に指示がなければ、満足しない原子価を持ついずれのヘテロ原子も、該原子価を満足させるのに十分な水素原子を有することが仮定される。
Wの定義中に記載されるような2価の基(たとえばNR9−CR7R7’)は、分子の残りに対しいずれの方向にも結合することができる(たとえばWの定義内の上記基において、
Wの定義中に記載されるような2価の基(たとえばNR9−CR7R7’)は、分子の残りに対しいずれの方向にも結合することができる(たとえばWの定義内の上記基において、
カルボキシレートアニオンとは、陰荷電の−COO−基を指称する。
式Iの化合物は塩を形成し、該塩も本発明の技術的範囲に属する。本発明において式Iの化合物への言及は、他に指示がなければ、その塩への言及も含まれると理解される。本発明で用いる語句“塩”とは、無機および/または有機酸および塩基と共に形成される酸性および/または塩基性塩を意味する。さらに、式Iの化合物が塩基性部分(たとえばこれらに限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール)と、酸性部分(たとえばこれらに限定されないが、カルボン酸)の両方を含有するとき、両性イオン(“内部塩”)が形成され、これは本発明で用いる語句“塩”の中に含まれる。
式Iの化合物は塩を形成し、該塩も本発明の技術的範囲に属する。本発明において式Iの化合物への言及は、他に指示がなければ、その塩への言及も含まれると理解される。本発明で用いる語句“塩”とは、無機および/または有機酸および塩基と共に形成される酸性および/または塩基性塩を意味する。さらに、式Iの化合物が塩基性部分(たとえばこれらに限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール)と、酸性部分(たとえばこれらに限定されないが、カルボン酸)の両方を含有するとき、両性イオン(“内部塩”)が形成され、これは本発明で用いる語句“塩”の中に含まれる。
医薬的に許容しうる(すなわち、非毒性、生理的に許容しうる)塩が好ましいが、他の塩もたとえば、製造中に採用しうる単離または精製工程で使用することもできる。化合物Iの塩はたとえば、化合物Iを、該塩が析出するような媒体中または水性媒体中、一定量、たとえば当量の酸または塩基と反応させた後、凍結乾燥によって形成されうる。
塩基性部分、たとえばこれらに限定されるものでないが、アミンまたはピリジンもしくはイミダゾール環を含有する化合物Iは、種々の有機および無機酸と共に塩を形成しうる。酸付加塩の具体例としては、アセテート(たとえば酢酸、またはトリフルオロ酢酸などのトリハロ酢酸と共に形成される塩)、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパラギン酸塩、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、樟脳酸塩,樟脳スルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭酸塩、沃酸塩、ヒドロキシエタンスルホネート(たとえば2−ヒドロキシエタンスルホネート)、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート(たとえば2−ナフタレンスルホネート)、ニコチネート、硝酸塩、オキサレート、ペクチネート、パースルフェート、フェニルプロピオネート(たとえば3−フェニルプロピオネート)、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート(たとえば硫酸と共に形成される塩)、スルホネート(たとえば本明細書記載のもの)、タートレート、チオシアネート、トルエンスルホネート(たとえばトシレート)、ウンデカノエート等が挙げられる。
酸性部分、たとえばこれらに限定されるものでないが、カルボン酸を含有する化合物Iは、種々の有機および無機塩基と共に塩を形成しうる。塩基性塩の具体例としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、有機塩基(たとえば有機アミン)との塩、たとえばベンザチン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ヒドラバミン塩(N,N−ビス(デヒドロアビエチル)エチレンジアミンと共に形成)、N−メチル−D−グルカミン塩、N−メチル−D−グリカミド塩、t−ブチルアミン塩、およびアルギニン、リシン等などのアミノ酸との塩が挙げられる。
塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(たとえばメチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド)、硫酸ジアルキル(たとえば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル)、長鎖ハライド(たとえばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド)、アラルキルハライド(たとえばベンジルおよびフェネチルブロミド)などの作用物質で、4級化されてもよい。
また本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒化合物も、本発明で意図される。本発明で用いる語句“プロドラッグ”とは、被検者に投与すると、代謝または化学プロセスによる化学変換を受けて、式Iの化合物を生成する化合物、またはその塩および/または溶媒和化合物を意味する。化合物Iの溶媒和化合物としては、たとえば水和物が含まれる。
式Iの化合物およびその塩は、その互変異性体で(たとえばアミドまたはイミノエーテルとして)存在しうる。かかる互変異性体は全て、本発明において本発明の一部として意図される。
式Iの化合物およびその塩は、その互変異性体で(たとえばアミドまたはイミノエーテルとして)存在しうる。かかる互変異性体は全て、本発明において本発明の一部として意図される。
本発明化合物の、エナンチオマーおよびジアステレオマー体を含む全ての立体異性体(たとえば、各種置換基上の不斉炭素に基づき存在しうるもの)が、本発明の技術的範囲内に意図される。本発明化合物の個々の立体異性体は、たとえば他の異性体が実質的に混在しないもの(たとえば、規定活性を有する純粋なもしくは実質的純粋な光学異性体として)であってよく、あるいはたとえばラセミ化合物としての、または他の全ての立体異性体もしくは他の選定された立体異性体との混合物であってもよい。
本発明のキラル中心は、IUPAC1974推奨規格によって規定のSまたはR配置を有しうる。ラセミ体は、たとえば分別結晶、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離といった物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は、ラセミ化合物から適当な方法によって得ることができ、該方法としては、特に制限なく、たとえば通常の方法として、光学活性な酸を用いて塩形成を行った後結晶化する方法が挙げられる。
本発明化合物の全ての立体配置異性体は、混合物または純粋もしくは実質的純粋な形状が意図される。本発明化合物の定義から、両シス(Z)およびトランス(E)アルケン異性体、並びに環式炭化水素またはヘテロシクロ環のシスおよびトランス異性体が含まれる。
本明細書を通じて、本発明化合物の基および置換基を適宜選定することによって、安定な部分および化合物を得ることができる。
(製造の方法)
本発明化合物は、下記の反応式I〜XVで例証されるといった方法によって製造することができる。溶剤、温度、圧力および他の反応条件については、当業者によって容易に選択されうる。出発物質は商業上入手しうるか、または当業者によって容易に製造もしくは下記の図式1〜3で例証される方法によって製造される。化合物の製造において、組合せ技法を採用することができ、この場合、たとえば中間体はこれらの技法に適する基を有する。
本明細書を通じて、本発明化合物の基および置換基を適宜選定することによって、安定な部分および化合物を得ることができる。
(製造の方法)
本発明化合物は、下記の反応式I〜XVで例証されるといった方法によって製造することができる。溶剤、温度、圧力および他の反応条件については、当業者によって容易に選択されうる。出発物質は商業上入手しうるか、または当業者によって容易に製造もしくは下記の図式1〜3で例証される方法によって製造される。化合物の製造において、組合せ技法を採用することができ、この場合、たとえば中間体はこれらの技法に適する基を有する。
本発明化合物の製造で採用しうる他の方法については、下記の文献を参照:「Tetrahedron」(27、3119、1971年);「Tetrahedron」(30、2977、1974年);「Tetrahedron.Let.」(31、2631、1969年);「J.Org.Chem.」(35、3097、1970年);「Bull.Chem.Soc.Jpn.」(67、3082、1994年);「Bull.Chem.Soc.Jpn.」(65、61、1992年);ヨーロッパ特許(EP)No.406119;U.S.特許No.4397857;Ponsらの「Eur.J.Org.Chem.」(853−859、1998年);Kucharczykらの「J.Med.Chem.」(1654−1661、1993年);およびドイツ特許(DE)明細書No.3227055。
本明細書において引用した、上記“製造の方法”のセクション並びに他のセクションで引用したような全ての文献を、参考までにその全体を本明細書に導入する。かかる文献は、従来技術として認められない。
式IIの中間体は、たとえば「Bull. Chem. Soc. Jpn.」(65、61、1992年)「Tetrahedron Let. 」(31、2603、1993年)、「Chem. Commun. 」(597、1999年)、「Tetrahedron Lett.」(38、4021、1997年)、「Tetrahedron Lett.」(40、7929、1999年)、「Synlett.」(1、29、1991年)、「J. Chem. Soc., Chem. Commun.」(1601、1988年)、「J. Org. Chem.」(31、1059、1966年)、「Synthesis」(10、925、1990年)、「Tetrahedron Lett.」(40、8447、1999年)、U.S.特許No.4775668およびEP No.266576およびこれらの参考文献に記載の合成アプローチから、当業者によって製造することができる。式IIの化合物のラセミ混合物に加えて、個々の対掌体は、たとえば上記文献に記載の手順に従って合成することができる。式IIの化合物を製造する具体的方法については、下記の図式1〜3でより詳しく説明する。
化合物IIを式:Z2=C=N−L−Gの中間体で処理して、式IIIの中間体を生成する。式:Z2=C=N−L−Gの中間体は、たとえば商業上入手しうるイソシアネート、チオイソシアネートおよびカルボジイミドから得るか、あるいは当業者によって容易に製造することができる。式IIIの中間体を、塩基、たとえばDBUまたはトリエチルアミンの存在下または非存在下で加熱することにより、式IVの化合物、すなわち、M' およびMがそれぞれ結合で、EがC=Z2である式Iの化合物を生成することができる。
式IVの化合物の個々の光学異性体(対掌体としても公知)は、たとえば対応する化合物IIの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法によるラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物IVの個々のαまたはβ(エンドまたはエキソ)異性体は、たとえば得られる混合物の標準技法による分離によって得ることができる。
式:Cl−E−Clのホスゲン様中間体は、商業上入手しうる源から得ることができるか、あるいは当業者によって容易に製造することができる。この工程、および適当な反応式での他の工程にて、Cl−E−Clの代わりにカルボニルジイミダゾールなどのホスゲン等価物を使用することもできる。式Vの中間体を、ジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、DMAPなどのカップリング試薬を用いまたは用いず、式:H2N−L−Gと反応させて、式VIの中間体を得ることができる。式:H2N−L−Gのアミン中間体は、商業上入手しうる源から得るか、あるいは当業者によって容易に製造することができる。
式VIの中間体は、DBUまたはトリエチルアミンの存在または非存在下、加熱によって式VIIの化合物に変換することができる。式VIIの化合物は、MおよびM'が共に結合およびEがC=Z2、SO2、P=OR2またはP=OOR2である式Iの化合物である。化合物VIIの個々の対掌体は、たとえば対応する化合物IIの個々の対掌体の使用により、あるいは標準技法によるラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物VIIの個々のαまたはβ異性体は、たとえば標準技法による、得られる混合物の分離によって得ることができる。
次いでこの酸を種々のカップリング剤、たとえば「The Practice of Peptide Synthesis」(Springer−Verlag、2版、Bodanszy Miklos、1933年)に記載のものにより、式:H2N−L−Gのアミンとカップリング反応させて、式IXのアミド中間体を生成することができる。式IXの中間体をトリエチルアミンなどの塩基の存在または非存在下、式:Cl−E−Clのホスゲン様試薬と共に加熱して、式VIIの化合物を生成することができ、該化合物は、MおよびM' が共に結合およびEがC=Z2、SO2、P=OR2またはP=OOR2である式Iの化合物である。
化合物VIIの個々の対掌体は、たとえば対応する化合物IIの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法によるラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物VIIの個々のαまたはβ異性体は、たとえば標準技法による、得られる混合物の分離によって得ることができる。
反応式IV:
反応式IVで示されるように、EがC=Z2およびZ2=N−CNである式Iの化合物を得る経路として、式IIの中間体を、「Tetrahedron. Let.」(30、7313、1989年)に記載の如く、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩などの水溶性カップリング剤(WSCD)の存在下、式:NC−NH−C(S)−NH−L−Gの置換シアノ−チオ尿素で処理することが必要で、この処理で、式Xの中間体を生成する。
式:NC−NH−C(S)−NH−L−Gの置換シアノ−チオ尿素は、商業上入手しうる源から得るか、あるいは当業者によって容易に製造することができる。式Xの中間体を、DBUなどの塩基の存在または非存在下で加熱して、式XIの化合物を生成することができ、該化合物は、EがC=N−CNである以外に、MおよびM' が共に結合である式Iの化合物である。式XIの化合物の個々の対掌体は、たとえば対応する化合物IIの個々の対掌体の使用により、あるいは標準技法による、ラセミ混合物の分離によって得ることがきる。化合物XIの個々のαまたはβ異性体は、たとえば標準技法による、得られる混合物の分離によって得ることができる。
反応式V:
反応式Vで例証されるように、Q=Hの化合物Iである式XIIの化合物を、好ましくはテトラヒドロフランなどの溶媒中、低温(たとえば−78℃)にてLDAなどの塩基およびヨウ化メチルなどのアルキルハライドで処理して、M' およびMが共に結合およびEがC=Z2である化合物Iである式IVの化合物を生成することにより、QがH以外の本明細書記載の置換基に匹敵する化合物Iに変換することができる。
式IVの化合物の個々の対掌体は、たとえば対応する化合物XIIの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法による、ラセミ混合物の分離によって得ることができる。式IVの化合物の個々のαまたはβ異性体は、たとえば対応する化合物XIIの個々のエンドまたはエキソ異性体の使用によって、あるいは標準技法による得られる混合物の分離によって得ることができる。化合物XIIはたとえば、Q=Hの反応式Iの手順に従って、得ることができる。
反応式VIで示されるように、固体サポート(solid support)経路によって化合物Iを合成することができる。上記合成経路自体は、たとえばオートメーション化固相合成の標準手順による、化合物Iの組合せライブラリーの合成を見込む。化合物IIをジ−t−ブチルカーボネートなどの保護剤で処理した後、エステル基を水酸化ナトリウムなどの塩基で処理して加水分解を行ない、式XIIIの中間体を生成する。中間体XIIIをピリジンおよびDMFの存在下、2,6−ジクロロ−ベンゾイルクロリドなどのカップリング試薬で処理して、式XIVの固体サポート中間体を生成することによって、固体サポート、たとえば変性メリーフィールド(Merrifield)レジンに結合させることができる。
保護基の脱離は、超音波処理と共にDMF中のトリフルオロ酢酸などの酸処理によって果すことができ、これによって、式XVの化合物が生成し、これを式:Z2=C=N−L−Gの中間体と反応させて、式XVIの中間体を生成することができる。最終生成物IVは、DBUなどの塩基を用いまたは用いず、中間体XVIの加熱によって形成され、かつ固体サポートから遊離することができる。化合物IVは、M' およびMが共に結合およびEがC=Z2である化合物Iである。化合物IVの個々の対掌体は、たとえば対応する化合物IIの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法による、ラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物IVの個々のαまたはβ異性体は、たとえば標準技法による得られる混合物の分離によって得ることができる。
反応式VIIには、固体サポートにおける化合物Iの合成の他のアプローチが示されている。反応式VIの場合の記載と同様に、式XVの中間体を容易に合成することができる。中間体XVを、トリエチルアミンまたはNaHCO3などの塩基の存在または非存在下、ホスゲン様の試薬、式:Cl−E−Clで処理して、式XVIIの中間体を生成することができる。中間体XVIIをジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、4−ジメチルアミノピリジンなどのカップリング試薬を用いまたは用いず、式:H2N−L−Gのアミンと反応させて、式XVIIIの中間体を得ることができる。
最終生成物VIIは、DBUなどの塩基を用いまたは用いず、中間体XVIIIの加熱によって形成され、かつ固体サポートから遊離することができる。化合物VIIは、MおよびM' が共に結合およびEがC=Z2、SO2、P=OR2またはP=OOR2である化合物Iである。化合物VIIの個々の対掌体は、たとえば対応する化合物IIの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法による、ラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物VIIの個々のαまたはβ異性体は、たとえば標準技法による得られる混合物の分離によって得ることができる。
反応式IIの記載の通り、式VIの中間体は容易に合成することができる。反応式VIIIで示されるように、中間体VIを「Synthesis」(7、592、1982年)および「Tetahedron Let.」(29、1777、1988年)に記載の如く、式:Ph2POONH−R10の置換O−ジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミンで処理して、式XXIIの中間体を生成する。
中間体XXIIを、トリエチルアミンなどの塩基を伴ないまたは伴なわずに加熱して、式XXIIIの化合物を生成することができ、該化合物はMが結合、M' がNR10およびEがC=Z2、SO2、P=OR2またはP=OOR2である化合物Iである。化合物XXIIIの個々の対掌体は、たとえば対応する化合物IIの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法によるラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物XXIIIの個々のαまたはβ異性体は、たとえば標準技法による得られる混合物の分離によって得ることができる。
反応式VIの記載の通り、式XIIIの中間体は容易に合成することができる。反応式IXで示されるように、酸中間体XIIIを反応式IIIの記載の如く、種々のカップリング試薬の使用によって、式:H2N−L−Gのアミンにカップリング反応させて、式XXIVのアミド中間体を生成することができる。中間体XXIVを反応式VIIIの記載の如く、水素化カリウムおよび式:Ph2POONH−R10の置換O−ジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミンで処理した後、トリフルオロ酢酸などによる酸処理でBOC保護基を脱離することによって、式XXVの中間体を生成する。
中間体XXVをホスゲン様の試薬、式:Cl−E−Clで処理して、中間体を生成し、これをトリエチルアミンなどの塩基を用いまたは用いずに加熱することにより、式XXVIの化合物を生成することができ、該化合物はM' が結合、MがNR10およびEがC=Z2、SO2、P=OR2またはP=OOR2である化合物Iである。化合物XXVIの個々の対掌体は、たとえば対応する化合物XIIIの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法による、ラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物XXVIの個々のαまたはβ異性体は、たとえば標準技法による得られる混合物の分離によって得ることができる。
反応式IXの記載の通り、式XXIVの中間体は容易に合成することができる。反応式Xで示されるように、中間体XXIVを「J. Org. Chem.」(54、5852、1989年)および「J. Org. Chem.」(59、8065、1994年)の記載の如く、ヒドロキシルアミド成分の形成に好適な物質、たとえばTMS−Cl、次いでMoO5(DMF)2で処理し、次いでBOC基の脱保護のため、たとえばHClガス飽和のエタノールで処理して、式XXVIIのヒドロキシルアミド中間体を生成せしめる。
中間体XXVIIをホスゲン様の試薬、式:Cl−E−Clで処理して、式XXVIIIの化合物を生成することができ、該化合物はMがO、M' が結合、およびEがC=Z2、SO2、P=OR2またはP=OOR2である化合物Iである。化合物XXVIIIの個々の対掌体は、たとえば対応する化合物XIIIの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法によるラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物XXVIIIの個々のαまたはβ異性体は、たとえば標準技法による得られる混合物の分離によって得ることができる。
反応式XIで示されるように、式:H2N−L−Gの中間体を「Oppi. Briefs」(17、235、1985年)の記載の如く、式:Cl−E−Clのホスゲン様試薬で処理して、式XXXIIの化合物を生成する。中間体XXXIIを中間体IIと反応させて、中間体VIを生成する。反応式IIの記載の通り、中間体VIを中間体VIIに容易に変換でき、該中間体VIIは、MおよびM' が共に結合およびEがC=Z2、SO2、P=OR2またはP=OOR2である化合物Iである。
化合物VIIの個々の対掌体は、たとえば対応する化合物IIの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法によるラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物VIIの個々のαまたはβ異性体は、たとえば対応する化合物IIの個々のエンドまたはエキソ異性体の使用によって、あるいは標準技法による得られる混合物の分離によって得ることができる。
反応式IIIの記載の通り、式IXの化合物は記載の方法によって容易に作ることができる。反応式XIIで例証されるように、化合物IXを、商業的出所から得るかまたは当業者が容易に合成しうる式:R7CHOのアルデヒド試薬で処理して、式XXXIIIのイミン中間体を生成する。
中間体XXXIIIをDBUなどの塩基で処理して、式XXXIVの化合物を得、該化合物はMおよびM' が共に結合およびEがCHR7である化合物Iである。化合物XXXIVの個々の対掌体は、たとえば対応する化合物IIの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法によるラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物XXXIVの個々のαまたはβ異性体は、標準技法による得られる混合物の分離によって得ることができる。
反応式XIIIで例証されるように、Z2=Sの化合物IVを、硫黄を還元除去しうる物質、たとえばラネーニッケルで処理して、MおよびM' が共に結合およびEがCH2である化合物Iである。式XXXVの化合物を生成する。化合物XXXVの個々の対掌体は、たとえば対応する化合物IIの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法によるラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物XXXVの個々のαまたはβ異性体は、標準技法による得られる混合物の分離によって得ることができる。
反応式XIVには、化合物Iの製造法が記載され、該方法で式II(Z1はO)の中間体を、水酸化ナトリウムなどの塩基で処理して、式VIIIの酸にケン化する。次いで該酸を、種々のカップリング剤、たとえば「The Practice of Peptide Synthesis」(Springer−Verlag、2版、Bodanszy Miklos、1993年)に記載のものにより、式:H2N−L−Gのアミンにカップリング反応させて、式IXのアミド中間体を生成することができる。
中間体IXを式:R7R7'−C−X1X2(ここで、X1およびX2はそれぞれ独立して、F、Br、ClもしくはI、またはX1とX2はそれらが結合する炭素と共に合して、C=Oを形成する)の試薬で処理して、式XXXVIの化合物を生成することができ、該化合物はZ1がO、MおよびM' が結合およびEがCR7R7'(ここで、たとえばR7とR7'の一方がH、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルおよび他方がR1OC=O)である化合物Iである。
式:R7R7'−C−X1X2の中間体がケトンのとき(すなわち、X1およびX2がその結合炭素と共に合して、C=Oを形成する)、式IXのアミンを水中で、D.A.Johnsonらの「J.Org.Chem.」(31、897、1966年)およびUozumi らの「Tetrahedron Letters」(42、407−410、2001年)に記載の手順を用い、たとえば水酸化ナトリウムの存在下、0〜25℃の温度にて上記カルボニル中間体化合物と縮合させることができる(上記反応式XIIにおいて、式:R7R7'−C−X1X2の中間体がアルデヒドの場合を参照)。
式:R7R7'−C−X1X2の中間体がジハライド(X1とX2はハロゲン)のとき、縮合はたとえば塩基の存在下、IXとR7R7'−C−X1X2の混合物を不活性溶媒中で加熱することによって行なうことができる。式:R7R7'−C−X1X2の好ましいジハライドは、ブロモフルオロ酢酸エチルおよびブロモジフルオロ酢酸エチルである。適当な塩基の具体例としては、カリウム、ナトリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、および水素化ナトリウムなどの水素化物塩基が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類;酢酸エチルなどのエステル類;ジメチルホルムアミドなどのアミド類;およびアセトニトリルが挙げられる。式IXとR7R7'−C−X1X2の化合物の環化反応は室温で進行しうるが、該反応は室温を越えて加熱して行なうのが好ましい。式:R7R7'−C−X1X2のジハライド、アルデヒドおよびケトンは、公知の方法に従って製造することができ、多くは商業上入手可能である。たとえば、March J.の「Advanced Organic Chemistry」(3版、John Wiley:New York、1985年)参照。
化合物IXの化合物XXXVIへの変換に採用できる他の合成経路は、WO−9414817、US−5643855、WO−0107440、WO−9910313、WO−9910312およびJP−46016990およびこれらの中の参考文献に見られるものに類似する。化合物XXXVIの個々の光学異性体(対掌体としても公知)は、たとえば対応する化合物IIの個々の対掌体の使用によって、あるいは標準技法によるラセミ混合物の分離によって得ることができる。化合物XXXVIの個々のαまたはβ異性体は、たとえば標準技法により、得られる混合物から単離することができる。
反応式XVで示されるように、Z1がO、MおよびM' が結合およびEがCR7R7'である化合物Iは、式XXVIIのイミダゾリノン化合物の変換によって製造することができる。式XXXVIIのエステルをたとえば、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、約0〜50℃にて水酸化ナトリウムで加水分解して、対応するカルボン酸を得る。該酸は、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理して酸クロリドを形成した後、適当なアルコールR1−OHまたはアミンH−NR1R1'でそれぞれ処置することにより、式XXXVIIIのエステル(R7'=COOR1)またはアミド(R7'=CONR1R1')に変換することができる。
酸クロリドのアンモニア処理によって、非置換アミド,R7'=CONH2が生成し、これをたとえば通常の方法で脱水して、ニトリル,R7'=CNを形成することができる。
別法として、カルボン酸のエステル化は以下の手順で行なうことができる。すなわち、該酸をジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、たとえば約0〜60℃にて適当なアルキルハライドと反応させることにより、式XXXVIII(R7'=COOR1)のエステルを得る。
別法として、カルボン酸のエステル化は以下の手順で行なうことができる。すなわち、該酸をジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、たとえば約0〜60℃にて適当なアルキルハライドと反応させることにより、式XXXVIII(R7'=COOR1)のエステルを得る。
または式XXXVIII(R7'=CONR1R1')のアミドは、カルボン酸と適当なアミンH−NR1R1'の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)カップリングによっても得ることができる。DCCカップリングの手順は、
Bodanszky M.およびBodanszky A.の「Practice of Peptide Synthesis」(Vol.21、Springer−Verlag、New York、1984年)に記載されている。
Bodanszky M.およびBodanszky A.の「Practice of Peptide Synthesis」(Vol.21、Springer−Verlag、New York、1984年)に記載されている。
カルボン酸またはエステルをテトラヒドロフランなどの溶媒中、たとえば0〜80℃にて水素化アルミニウムなどの還元剤で還元して、対応アルコール,R7'=CH2OHの式XXXVIIIの化合物を生成する。
該アルコールをアセトニトリルなどの不活性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、R13−ハライド[ここで、R13はアルキル(たとえばC1−C6アルキル)もしくは置換アルキル;アルケニル(たとえばC1−C6アルケニル)もしくは置換アルケニル;シクロアルキル(たとえばC3−C6シクロアルキル)もしくは置換シクロアルキル;ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル;アリールもしくは置換アリール(たとえばアルキルや追加の置換基で置換);ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ(たとえばヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール、たとえばアルキルや追加の置換基で置換したヘテロアリール)である]で処理して、R7'=CH2OR13の式XXXVIIIの化合物を生成する。
また他のR7'置換基は、化合物XXXVIIのCO2Et基から、官能基変換、たとえば当業者に公知の方法を用いて得ることができる。
反応式XVIには、化合物Iに追加の置換を導入する別のアプローチが記載されている。反応式XVIで例証されるように、上述の反応式に従って製造できる式XXXIXの化合物を、適当な酵素もしくは微生物の存在下で培養して、式XLのヒドロキシル化類縁体を形成する。
このような方法を用いて、特定の微生物または一連の異なる微生物により、式XXXIXの分子中へのヒドロキシル基の位置特異的(regiospecific)並びにエナンチオ特異的(enantiospecific)な導入をもたらすことができる。かかる微生物はたとえば、自然のバクテリア、酵母または真菌であってよく、かつATCCなどの分配所から入手できるか、または当業者にとって公知の方法によってこの方法での使用が同定されうる。化合物XLは、Yが前記と同意義およびA1とA2が好ましくはCR7である化合物Iである。
反応式XVIIには、化合物Iに追加の置換を導入する別のアプローチが記載されている。反応式XVIIで例証されるように、上述の反応式に従って製造できる式XLIの化合物を、適当な酵素もしくは微生物の存在下で培養して、式XLIIのジオール類縁体を形成する。このような方法を用いて、特定の微生物または一連の異なる微生物により、式XLIの式XLIIの1−2ジオールへの位置特異的並びにエナンチオ特異的な変換をもたらすことができる。
かかる微生物はたとえば、自然のバクテリア、酵母または真菌であってよく、かつATCCなどの配給所から入手できるか、または当業者にとって公知の方法によってこの方法での使用が同定されうる。化合物XLIIは、Yが前記と同意義およびA1とA2が好ましくはCR7である化合物Iである。
該製造法は、式XXXIX:
[式中、各種の記号は前記と同意義である]
の化合物またはその塩を、該化合物XXXIXのヒドロキシル化を触媒し、かつ該ヒドロキシル化を行なうことができる酵素もしくは微生物と接触させて、化合物XLを形成する工程から成る。
の化合物またはその塩を、該化合物XXXIXのヒドロキシル化を触媒し、かつ該ヒドロキシル化を行なうことができる酵素もしくは微生物と接触させて、化合物XLを形成する工程から成る。
該製造法は、式XLI:
[式中、各種の記号は前記と同意義である]
の化合物またはその塩を、該化合物XLIのエポキシドの開環を触媒し、かつ該開環およびジオール形成を行なうことができる酵素もしくは微生物と接触させて、式XLIIのジオールを形成する工程から成る。
の化合物またはその塩を、該化合物XLIのエポキシドの開環を触媒し、かつ該開環およびジオール形成を行なうことができる酵素もしくは微生物と接触させて、式XLIIのジオールを形成する工程から成る。
式XXXIX、XL、XLIおよびXLIIの化合物の明記されていないキラル中心の全ての立体配置は、本発明の方法において、それ単独(すなわち、実質的に他の立体異性体を有しない)または他の立体異性体との混合物が意図される。異性体混合物の接触のとき、1つの異性体の選択的変換(たとえばエンド異性体のヒドロキシル化に優先するエキソ異性体のヒドロキシル化)は、本発明の好ましい具体例である。
1つの異性体の選択的変換(たとえばエンド面“エンド異性体”に優先するエキソ面“エキソ異性体”上のヒドロキシル化またはエポキシドの位置選択的開環によるトランスジオールの2つの可能な位置異性体の1つのみの形成)は、本発明の好ましい具体例である。また、ヒドロキシル化生成物の1つの光学異性体を形成するアキラル中間体のヒドロキシル化も、本発明の好ましい具体例である。選択的ヒドロキシル化による中間体のラセミ混合物の分割、またはエポキシド開環およびジオール形成によって、2つの可能な光学異性体の1つの生成も、本発明の好ましい具体例である。本発明で用いる語句“分割”とは、部分的並びに好ましくは完全な分割を意味する。
本発明で用いる語句“酵素プロセス”または“酵素方法”とは、酵素または微生物を用いる本発明のプロセスまたは方法を意味する。本発明で用いる語句“ヒドロキシル化”とは、上述の如くメチレン基へのヒドロキシル基の付加を意味する。ヒドロキシル化は、たとえば本発明の方法に従う分子酸素との接触によって行なうことができる。ジオール形成は、たとえば本発明の方法に従う水との接触によって行なうことができる。本発明方法での“酵素または微生物”の使用としては、2種以上並びに1種の酵素または微生物の使用が含まれる。
本発明で用いる酵素または微生物は、本明細書記載の酵素変換を触媒しうる酵素または微生物であればいずれであってもよい。酵素または微生物物質は、出所または純度に拘らず、遊離状態でまたは物理的吸着もしくは閉じ込めなどによって支持体上に固定して使用することができる。本発明での使用に好適な微生物または酵素は、所望の活性をスクリーニングすることにより、たとえば候補の微生物または酵素を出発化合物XXXIXまたはXLIもしくはその塩と接触させ、次いで対応する化合物XLまたはXLIIもしくはその塩への変換を注目することによって、選ぶことができる。酵素はたとえば、動物もしくは植物酵素またはその混合物、微生物の細胞、圧潰細胞、細胞の抽出物の形状、または合成出所の形状であってもよい。
微生物の具体例としては、ストレプトミセス(Streptomyces)またはアミコラトプシス(Amycolatopsis)属のものが挙げられる。特に好ましい微生物は、ストレプトミセス・グリセウス(griseus)種に属するもの、特にストレプトミセス・グリセウスATCC10137、およびアミコラトプシス・オリエンタリス(orientalis)、たとえばATCC14930、ATCC21425、ATCC35165、ATCC39444、ATCC43333、ATCC43490、ATCC53550、ATCC53630、特にATCC43491である。本発明で用いる語句“ATCC”とは、バージニア州20110−2209、マナッサス、ユニバーシティ・ブルヴァール10801番のザ・アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(the American Type Culture Collection)(微生物の寄託所)の受託番号を指称する。また本発明は、本明細書記載の方法での使用に、これらの微生物の変異体、たとえば化学的、物理的(たとえばX線)または生物学的手段(たとえば分子生物学技法)の使用によって変性したものも意図することを理解すべきである。
好ましい酵素としては、微生物から誘導の、特に上記微生物からのものが挙げられる。酵素はたとえば、当業者に知られているような、抽出および精製法によって単離されてよい。酵素はたとえば、その遊離状態または固定形状で使用されてよい。本発明の1つの実施態様としては、酵素を適当な担体、たとえば珪藻土(多孔質のセライト・ハイフロ・スーパーセル(Celite Hyflo Supercel))、微孔質ポリプロピレン(エンカ・アキュレル(Enka Accurel、登録商標)、ポリプロピレン粉末)、または非イオン性ポリマー吸着剤、たとえばローム・アンド・ハース社のアンバーライト(Amberlite、登録商標)XAD−2(ポリスチレン)もしくはXAD−7(ポリアクリレート)に吸着させる場合である。
酵素を固定して使用する場合、担体は酵素粒径をコントロールしたり、有機溶剤中に使用するときの酵素粒子の凝集を防止しうる。固定はたとえば、酵素の水溶液をセライト・ハイフロ・スーパーセルの存在下、冷アセトンで沈殿させた後、真空乾燥するか;または非イオン性ポリマー吸着剤の場合、酵素溶液を振盪機にて吸着剤と共に温置(培養)し、過剰の溶液を除去し、次いで酵素−吸着剤レジンを減圧下で乾燥することによって行なうことができる。最小量の酵素使用の可能が望ましいが、必要とされる酵素の量は、使用酵素の特異的な活性に基づいて変化されるだろう。
上述のヒドロキシル化は、インビボで起こりうる。たとえば、肝酵素は本発明化合物のエンド異性体に対して選択的に、エキソ異性体をヒドロキシル化することができる。本発明の方法を体外で行うとき、触媒作用の酵素として、肝ミクロソーム・ヒドロキシラーゼを使用することができる。
またこれらの方法は、変換を触媒する能力を持つ酵素含有の微生物細胞を用いても実施することができる。微生物を用いて変換を行なうとき、これらの操作は便宜的に、細胞および出発物質を所望の反応媒体に加えることによって実施される。
微生物を用いる場合、細胞はそのままの湿潤細胞あるいは凍結乾燥、噴霧乾燥もしくは加熱乾燥細胞などの乾燥細胞の形状で、または破裂細胞もしくは細胞抽出物などの処理した細胞物質の形状で使用しうる。また、前記のセライトまたはアキュレルポリプロピレンに固定した細胞抽出物も使用しうる。遺伝工学生体の使用も意図される。宿主細胞は、いずれの細胞、たとえば本明細書記載の触媒作用可能の1種以上の酵素を発現する遺伝子を含有するよう変性した、大腸菌であってもよい。
1種以上の微生物を用いる場合、本発明の酵素法は、微生物の発酵の後に(発酵と変換を二段で)、または発酵と同時に、すなわち、後者の場合、発酵と変換をその場で(発酵と変換を一段で)実施することができる。
微生物の生長は、適切な媒体(培地)の使用により当業者によって達成することができる。微生物を生長させる適切な媒体としては、微生物細胞の生長に必要な栄養素を付与するものが含まれる。典型的な生長用媒体は、必要な炭素源、窒素源、および要素(たとえば痕跡量の)を含有する。また誘発因子を加えてもよい。本発明で用いる語句“誘発因子”としては、微生物細胞内で所望の酵素活性の形成を高める化合物であればいずれもが包含される。
炭素源としては、マルトース、ラクトース、グルコース、フルクトース、グリセロール、ソルビトール、スクロース、スターチ、マンニトール、プロピレングリコールなどのシュガー;酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどの有機酸化合物;およびエタノール、プロパノールなどのアルコールが挙げられる。
窒素源としては、N−ZアミンA、コーン浸漬分泌液(corn steep liquor)、大豆粗びき粉、牛肉エキス、酵母エキス、糖蜜、パン酵母、トリプトン、ヌトリソイ(nutrisoy)、ペプトン、イースタミン(yeastmin)、グルタミン酸ナトリウムなどのアミノ酸化合物、硝酸ナトリウム、硫酸アンモニウム等が挙げられる。
窒素源としては、N−ZアミンA、コーン浸漬分泌液(corn steep liquor)、大豆粗びき粉、牛肉エキス、酵母エキス、糖蜜、パン酵母、トリプトン、ヌトリソイ(nutrisoy)、ペプトン、イースタミン(yeastmin)、グルタミン酸ナトリウムなどのアミノ酸化合物、硝酸ナトリウム、硫酸アンモニウム等が挙げられる。
痕跡要素としては、マグネシウム、マンガン、カルシウム、コバルト、ニッケル、鉄、ナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。またリン酸塩を、痕跡量でまたは好ましくは痕跡量を越えて加えてもよい。
使用される培地は、炭素もしくは窒素源または他の栄養素の1種以上を含有することができる。
好ましい生長媒体としては、水性媒体が挙げられる。
使用される培地は、炭素もしくは窒素源または他の栄養素の1種以上を含有することができる。
好ましい生長媒体としては、水性媒体が挙げられる。
反応混合物の撹拌および通気は、変換プロセスを行なう時の、たとえば微生物の生長中のフラスコ振盪培養物または発酵タンク内の有効な酵素量に影響を及ぼす。
反応媒体の培養は好ましくは、約4〜60℃の温度で行なう。反応時間は、使用酵素の量および酵素の特異的な活性に基づき適当に変えることができる。反応時間は、反応温度を上げたりおよび/または反応溶液に加える酵素量の増加によって短くすることができる。
反応媒体の培養は好ましくは、約4〜60℃の温度で行なう。反応時間は、使用酵素の量および酵素の特異的な活性に基づき適当に変えることができる。反応時間は、反応温度を上げたりおよび/または反応溶液に加える酵素量の増加によって短くすることができる。
反応媒体としては水性液体の使用も好ましいが、有機液体または混和できるもしくは混和できない(二相の)有機/水性液体混合物も使用しうる。出発物質に対する酵素または微生物の使用量は、本発明の酵素変換の触媒作用を可能ならしめるように選択される。
二相溶媒系の有機相用の溶媒は、水に混和しないいずれの有機溶媒であってもよく、たとえばトルエン、シクロヘキサン、キシレン、トリクロロトリフルオロエタン等が挙げられる。水性相は便宜的には、水、好ましくは脱イオン水の相、または適当な緩衝剤水溶液、特にリン酸塩緩衝剤水溶液である。二相溶媒系は好ましくは、約10〜90容量%の有機相と約90〜10容量%の水性相から成り、最も好ましくは、約20容量%の有機相および約80容量%の水性相を含有する。
かかる方法の具体的な実施態様は、使用すべき酵素または微生物の水溶液の調製から始める。たとえば、適当量のリン酸塩緩衝剤などの水性溶媒に、好ましい酵素または微生物を加えることができる。この混合物を好ましくは、所定のpHに調整し、かつ維持する。
本発明の方法によって製造される化合物XLおよびXLIIは、たとえば抽出、蒸留、結晶化およびカラムクロマトグラフィーなどの方法で、単離および精製することができる。
本発明の方法によって製造される化合物XLおよびXLIIは、たとえば抽出、蒸留、結晶化およびカラムクロマトグラフィーなどの方法で、単離および精製することができる。
式Iの他の化合物、たとえばMがCR7R7' である化合物、またはMもしくはM' の一方が結合以外で、EがCHR7である化合物は、たとえば本明細書記載のものに類する方法により、当業者によって容易に製造することができる。
式Iの他の化合物はまた、米国特許出願番号No.10/025116、Mark Salvati et al.,により、「縮合ヘテロ環状スクシンイミド化合物及びその類縁体、核ホルモンレセプタ機能のモデュレーター」と題して記載された方法、例えば微生物/酵素による変換/分離方法によっても適当なところで製造可能である。
式Iの他の化合物はまた、米国特許出願番号No.10/025116、Mark Salvati et al.,により、「縮合ヘテロ環状スクシンイミド化合物及びその類縁体、核ホルモンレセプタ機能のモデュレーター」と題して記載された方法、例えば微生物/酵素による変換/分離方法によっても適当なところで製造可能である。
上述の反応式で用いる式IIの化合物の具体的な製造方法は、以下の図式1〜3で示される。
図式1.
図式1で示されるように、エチルグリオキシレート誘導体を飽和水性(aq)NH4Cl および式Aの適当なジエンで処理して、Q=Hの式IIの化合物を得ることができる。かかる環化反応は、金属塩、たとえばこれらに限定されないが、先に引用した文献に記載の、イッテルビウム(III)トリフルオロメタンスルホネートの添加によって高めることができる。
図式1.
Q≠Hの式IIの中間体は、以下の手順で作ることができる。すなわち、第二窒素をBOCなどの保護基で保護した後、LDAなどの塩基の存在下、式:Q−X(ここで、Xは脱離可能基または反応によって最終的に前記定義のQを構成しうる求電子性中心である)の反応性中間体、またはそれ自体当業者にとって容易に知られているカップリング剤で処理し、次いでBOC基を酸、たとえば飽和エタノール性HClで脱保護する。
図式2に示されるように(該式で好ましい条件を示す)、商業上入手しうるキラル(純DまたはL)中間体の、N−(t−ブトキシカルボニル)−L−4−ヒドロキシプロリンBを、還元剤(たとえばBH3・THF)で処理して、第一アルコールを得、次いでこれを塩基(たとえば2,6−ルチジン(2,6−lut))の存在下、TBSOTfなどの作用物質で選択的に保護して、中間体アルコールCを得ることができる。
次いで第二アルコールCを塩基(たとえばピリジン(Pyr))の存在下、TsClなどの作用物質で処理して上記と別を保護した後、第一アルコールの脱保護を行なって(パラトルエンスルホン酸(pTSA)などの酸による処理で可能)、中間アルコールDを得ることができる。得られるアルコールDを、たとえば標準スワン(Swern)条件下で酸化して、対応するアルデヒド中間体Eを得ることができる。アルデヒド中間体Eを直接、ベンジルアミンおよびジエチルシアノホスホネートで処理して、中間体Fを得ることができる。
中間体Fを加熱下、塩基、たとえばヒュニングの塩基(Huning base)で処理して、ジ環式中間体Gを生成する。ニトリル中間体Gを塩基、たとえばナトリウム・メトキシドで処理して、該中間体Gを直接エステル中間体Hに変換する。中間体Hを、ベンジル基を脱離する作用物質、たとえばパラジウム/活性体および水素ガスで処理して、Q=水素の式IIaの中間体を形成する。
別法として、式Hの中間体をLDAなどの塩基の存在下、式:Q−X(ここで、Xは脱離可能基または反応によって最終的に前記定義のQを構成しうる求電子性中心である)の反応性中間体、またはそれ自体当業者にとって容易に知られているカップリング剤で処理し、パラジウム/活性炭などの作用物質による処理後に、Q≠Hの式IIaの中間体を生成する。図式2の各種の中間体は、たとえばシリカ精製によって精製することができ、あるいは、たとえばその場で単に次工程に伝送(たとえば、Eを単離せずに、DからFに変換)することができる。
図式2の方法は、該方法で製造した中間体と同様に新規であり、これらは全て本発明の一部を構成する。
すなわち、たとえば以下に示す方法は、該方法の個々の工程および該方法で製造した中間体(たとえばE、F、G、H、JおよびIIa)と同様に新規である。該方法は、式IIa:
すなわち、たとえば以下に示す方法は、該方法の個々の工程および該方法で製造した中間体(たとえばE、F、G、H、JおよびIIa)と同様に新規である。該方法は、式IIa:
[式中、Bocはt−ブトキシカルボニル;および
QはH、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、ハロ、CN、R1OC=O、R4C=O、R5R6NC=O、HOCR7R7'、ニトロ、R1OCH2、R1O、NH2、C=OSR1、SO2R1またはNR4R5である]
で示される化合物の製造法であって、
QはH、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、ハロ、CN、R1OC=O、R4C=O、R5R6NC=O、HOCR7R7'、ニトロ、R1OCH2、R1O、NH2、C=OSR1、SO2R1またはNR4R5である]
で示される化合物の製造法であって、
(vi)該化合物Hのベンジル基を脱離して、化合物IIaを形成することから成り、ここで、必要に応じてQが水素以外の場合、化合物Hをそのベンジル基脱離前に、式:Q−X(式中、Xは脱離可能基、またはXは反応してQ基を形成しうる求電子性中心である)の化合物と接触させておき、Qが水素以外の化合物IIaを形成する方法である。
図式3に示されるように(該式で好ましい条件を示す)、活性化スルホニルイソシアネート、たとえばp−トルエンスルホニルイソシアネートKとエチルグリオキシレートの加熱反応によって、活性化イミン中間体Mを生成することができる。このイミンMを式Aの適当なジエン中間体との環化反応に付し、式II’の中間体を得ることができる。
かかる環化反応は、金属塩、たとえばこれらに限定されないが、先に引用した文献に記載の、イッテルビウム(III)トリフルオロメタンスルホネートの添加によって高めることができる。中間体II’により、当業者に知られているような幾らかの試薬、たとえば臭化水素/酢酸でトシル保護基を脱離して、式IIの中間体を得ることができる。
中間体II’をLDAなどの塩基の存在下、式:Q−X(ここで、Xは脱離可能基または反応によって最終的に前記定義のQを構成しうる求電子性中心である)の反応性中間体、またはそれ自体当業者にとって容易に知られているカップリング剤で処理して、式Tの中間体を得ることができる。中間体Tより、当業者に知られているような幾らかの試薬、たとえば臭化水素/酢酸でトシル保護基を脱離して、Q≠Hの式IIの中間体を得ることができる。
好ましい化合物
本発明化合物の好ましい亜属としては、下記の置換基の1つ以上、好ましくは全ての定義が以下の通りである、式Iの化合物またはその塩が含まれる。
Gはアリール(特にフェニルまたはナフチル)またはヘテロシクロ(たとえばヘテロアリール)基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて1以上の位置が、好ましくは水素、C1−6アルキル、1以上のハロゲン置換アルキル(たとえばパーフルオロアルキル)、ヘテロシクロ、ヒドロキシ置換アルキル、アリルもしくは置換アリル、アルキニル、Cl、F、Br、I、CN、R1OC=O、R1C=O、R1HNC=O、R1R2NC=O、HOCR3R3’、ニトロ、R1OCH2、R1O、NH2、NR4R5、SR1、S=OR1、SO2R1、SO2OR1、SO2NR1R1’、(R1O)(R1’O)P=O、(R1)(R1’)P=Oまたは(R1’)(NHR1)P=Oで置換されてよく;
本発明化合物の好ましい亜属としては、下記の置換基の1つ以上、好ましくは全ての定義が以下の通りである、式Iの化合物またはその塩が含まれる。
Gはアリール(特にフェニルまたはナフチル)またはヘテロシクロ(たとえばヘテロアリール)基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて1以上の位置が、好ましくは水素、C1−6アルキル、1以上のハロゲン置換アルキル(たとえばパーフルオロアルキル)、ヘテロシクロ、ヒドロキシ置換アルキル、アリルもしくは置換アリル、アルキニル、Cl、F、Br、I、CN、R1OC=O、R1C=O、R1HNC=O、R1R2NC=O、HOCR3R3’、ニトロ、R1OCH2、R1O、NH2、NR4R5、SR1、S=OR1、SO2R1、SO2OR1、SO2NR1R1’、(R1O)(R1’O)P=O、(R1)(R1’)P=Oまたは(R1’)(NHR1)P=Oで置換されてよく;
EはC=Z2、CHR7、SO2、P=OR2またはP=OOR2;
Z1はO、S、またはNR6;
Z2はO、S、またはNR6;
A1はCR7(特にCH);
A2はCR7(特にCH);
YはJ−J’−J”、ここで、Jは(CR7R7’)nおよびn=0〜2、J’は結合またはNH、NR6、C=O、シクロアルキル(特にシクロプロピルまたはシクロブチル)、またはシクロアルケニル(特にシクロブテニルまたはシクロペンテニル)、およびJ”は(CR7R7’)nおよびn=1〜2、但し、Yは結合ではない;
Z1はO、S、またはNR6;
Z2はO、S、またはNR6;
A1はCR7(特にCH);
A2はCR7(特にCH);
YはJ−J’−J”、ここで、Jは(CR7R7’)nおよびn=0〜2、J’は結合またはNH、NR6、C=O、シクロアルキル(特にシクロプロピルまたはシクロブチル)、またはシクロアルケニル(特にシクロブテニルまたはシクロペンテニル)、およびJ”は(CR7R7’)nおよびn=1〜2、但し、Yは結合ではない;
WはCR7R7’−CR7R7’、CR8=CR8’、CR7R7’−C=O、NR9−CR7R7’、シクロアルキル(特にシクロプロピルまたはシクロブチル)、またはシクロアルケニル(特にシクロブテニルまたはシクロペンテニル);
QはH、C1−6アルキル、1以上ハロゲン置換アルキル(たとえばパーフルオロアルキル)、ヒドロキシ置換C1−6アルキル、アルケニル(たとえばアリル)、アルキニル、Cl、F、Br、I、アリールアルキル(たとえばベンジル)もしくは置換アリールアルキル、CN、R1OC=O、R4C=O、R5R6NC=O、HOCR7R7’、R1OCH2、R1O、NH2、またはNR4R5;
Mは結合、またはNR10、およびM’は結合またはNR10、但し、MとM’の少なくとも一方は結合でなければならず;
QはH、C1−6アルキル、1以上ハロゲン置換アルキル(たとえばパーフルオロアルキル)、ヒドロキシ置換C1−6アルキル、アルケニル(たとえばアリル)、アルキニル、Cl、F、Br、I、アリールアルキル(たとえばベンジル)もしくは置換アリールアルキル、CN、R1OC=O、R4C=O、R5R6NC=O、HOCR7R7’、R1OCH2、R1O、NH2、またはNR4R5;
Mは結合、またはNR10、およびM’は結合またはNR10、但し、MとM’の少なくとも一方は結合でなければならず;
Lは結合、(CR7R7’)n、NHまたはNR5、ここで、n=0〜1;
R1およびR1’はそれぞれ独立して、H、アルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
R2はアルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
R3およびR3’はそれぞれ独立して、H、アルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、アルコキシ、アミノ、NR1R2、チオール、またはアルキルチオ;
R1およびR1’はそれぞれ独立して、H、アルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
R2はアルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
R3およびR3’はそれぞれ独立して、H、アルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、アルコキシ、アミノ、NR1R2、チオール、またはアルキルチオ;
R4はH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1またはSO2NR1R1’;
R5はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1またはSO2NR1R1’;
R6はアルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1またはSO2NR1R1’;
R5はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1またはSO2NR1R1’;
R6はアルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1またはSO2NR1R1’;
R7およびR7’はそれぞれ独立して、H、アルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Cl、F、Br、I、CN、OR1、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、チオール、アルキルチオ、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1、またはSO2NR1R1’;
R8およびR8’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、CN、OR1、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1、またはSO2NR1R1’;
R8およびR8’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、CN、OR1、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1、またはSO2NR1R1’;
R9およびR9’はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1OC=O、R1NHC=O、SO2R1、SO2OR1、またはSO2NR1R1’;および
R10はH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1OC=O、R1R1’NC=O、SO2OR1、またはSO2NR1R1’である。
R10はH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1OC=O、R1R1’NC=O、SO2OR1、またはSO2NR1R1’である。
本発明化合物のより好ましい亜属としては、下記の置換基の1つ以上、好ましくは全ての定義が以下の通りである、式Iの化合物またはその塩が含まれる。
Gはアリールまたはヘテロアリール基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて1以上の位置が、水素、C1−C3アルキル、アリルもしくは置換アリル、アルキニル、Cl、F、Br、I、CN、R1C=O、R1HNC=O、R1R2NC=O、ハロアルキル(特にパーフルオロアルキル)、C1−C3ヒドロキシアルキル、HOCR3R3’、ニトロ、R1OCH2、R1O、NR4R5、またはSR1で置換されてよく;
Gはアリールまたはヘテロアリール基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて1以上の位置が、水素、C1−C3アルキル、アリルもしくは置換アリル、アルキニル、Cl、F、Br、I、CN、R1C=O、R1HNC=O、R1R2NC=O、ハロアルキル(特にパーフルオロアルキル)、C1−C3ヒドロキシアルキル、HOCR3R3’、ニトロ、R1OCH2、R1O、NR4R5、またはSR1で置換されてよく;
EはC=Z2、CHR7またはSO2;
Z1はO、S、またはNCN;
Z2はO、S、またはNCN;
A1はCR7(特にCH);
A2はCR7(特にCH);
YはJ、シクロプロピルまたはシクロブチル、ここで、Jは(CR7R7’)nおよびn=1〜3;
WはCR7R7’−CR7R7’、CR8=CR8’、CR7R7’−C=O、シクロプロピル、またはシクロブチル;
Z1はO、S、またはNCN;
Z2はO、S、またはNCN;
A1はCR7(特にCH);
A2はCR7(特にCH);
YはJ、シクロプロピルまたはシクロブチル、ここで、Jは(CR7R7’)nおよびn=1〜3;
WはCR7R7’−CR7R7’、CR8=CR8’、CR7R7’−C=O、シクロプロピル、またはシクロブチル;
QはH、C1−C4アルキル、アルキニル、Cl、F、Br、I、CN、R1OC=O、R4C=O、R5R6NC=O、ハロアルキル(特にパーフルオロアルキル)、C1−C6ヒドロキシアルキル、HOCR7R7’、R1OCH2、R1O、NH2、またはNR4R5;
Mは結合、およびM’は結合;
Lは結合、(CR7R7’)n、NHまたはNR5、ここで、n=0〜1;
R1およびR1’はそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはパーフルオロアルキル;
Mは結合、およびM’は結合;
Lは結合、(CR7R7’)n、NHまたはNR5、ここで、n=0〜1;
R1およびR1’はそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはパーフルオロアルキル;
R2はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはパーフルオロアルキル;
R3およびR3’はそれぞれ独立して、H、アルキル、パーフルオロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、アルコキシ、アミノ、NR1R2、チオール、またはアルキルチオ;
R4はH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1またはSO2NR1R1’;
R5はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1またはSO2NR1R1’;
R3およびR3’はそれぞれ独立して、H、アルキル、パーフルオロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、アルコキシ、アミノ、NR1R2、チオール、またはアルキルチオ;
R4はH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1またはSO2NR1R1’;
R5はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1またはSO2NR1R1’;
R7およびR7’はそれぞれ独立して、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、パーフルオロアルキル、ヘテロアリールアルキル、Cl、F、Br、I、CN、OR1、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、チオール、アルキルチオ、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1、またはSO2NR1R1’;および
R10はH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(特にヘテロアリールアルキル)、アリール、ヘテロアリール(たとえばヘテロアリールイウム)、アリールアルキル、CN、R1C=O、R1R1’NC=O、SO2OR1、またはSO2NR1R1’
である。
R10はH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(特にヘテロアリールアルキル)、アリール、ヘテロアリール(たとえばヘテロアリールイウム)、アリールアルキル、CN、R1C=O、R1R1’NC=O、SO2OR1、またはSO2NR1R1’
である。
さらに本発明化合物のより好ましい亜属としては、下記の置換基の1つ以上、好ましくは全ての定義が以下の通りである、式Iの化合物またはその塩が含まれる。
Gはアリールまたはヘテロアリール基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて1以上の位置が、水素、C1−C3アルキル、アリルもしくは置換アリル、アルキニル、Cl、F、Br、I、CN、R1C=O、R1HNC=O、ハロアルキル(特にパーフルオロアルキル)、C1−C3ヒドロキシアルキル、HOCR3R3’、ニトロ、R1OCH2、R1O、NR4R5、またはSR1で置換されてよく;
Gはアリールまたはヘテロアリール基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて1以上の位置が、水素、C1−C3アルキル、アリルもしくは置換アリル、アルキニル、Cl、F、Br、I、CN、R1C=O、R1HNC=O、ハロアルキル(特にパーフルオロアルキル)、C1−C3ヒドロキシアルキル、HOCR3R3’、ニトロ、R1OCH2、R1O、NR4R5、またはSR1で置換されてよく;
EはC=Z2;
Z1はO;
Z2はO、またはNCN;
A1はCR7(特にCH);
A2はCR7(特にCH);
YはJ、ここで、Jは(CR7R7’)nおよびn=1〜3;
WはCR7R7’−CR7R7’、CR8=CR8’、またはCR7R7’−C=O;
QはH、C1−C4アルキル、アルキニル、Cl、F、Br、I、CN、R4C=O、R5R6NC=O、ハロアルキル(特にパーフルオロアルキル)、C1−C6ヒドロキシアルキル、HOCR7R7’、R1OCH2、R1O、NH2またはNR4R5;
Z1はO;
Z2はO、またはNCN;
A1はCR7(特にCH);
A2はCR7(特にCH);
YはJ、ここで、Jは(CR7R7’)nおよびn=1〜3;
WはCR7R7’−CR7R7’、CR8=CR8’、またはCR7R7’−C=O;
QはH、C1−C4アルキル、アルキニル、Cl、F、Br、I、CN、R4C=O、R5R6NC=O、ハロアルキル(特にパーフルオロアルキル)、C1−C6ヒドロキシアルキル、HOCR7R7’、R1OCH2、R1O、NH2またはNR4R5;
Mは結合およびM’は結合;
Lは結合;
R1およびR1’はそれぞれ独立して、H、アルキルまたはパーフルオロアルキル;
R2はアルキルまたはパーフルオロアルキル;
R3およびR3’はそれぞれ独立して、H、アルキル、パーフルオロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、アルコキシ、アミノ、NR1R2、チオール、またはアルキルチオ;
Lは結合;
R1およびR1’はそれぞれ独立して、H、アルキルまたはパーフルオロアルキル;
R2はアルキルまたはパーフルオロアルキル;
R3およびR3’はそれぞれ独立して、H、アルキル、パーフルオロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、アルコキシ、アミノ、NR1R2、チオール、またはアルキルチオ;
R4はH、アルキル、R1C=O、R1NHC=O、またはSO2NR1R1’;
R5はアルキル、R1C=O、R1NHC=O、またはSO2NR1R1’;
R7およびR7’はそれぞれ独立して、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、パーフルオロアルキル、ヘテロアリールアルキル、Cl、F、Br、I、CN、OR1、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、R1C=O、R1NHC=O、またはSO2NR1R1’;および
R10はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、CN、R1C=O、R1R1’NC=O、またはSO2NR1R1’
である。
R5はアルキル、R1C=O、R1NHC=O、またはSO2NR1R1’;
R7およびR7’はそれぞれ独立して、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、パーフルオロアルキル、ヘテロアリールアルキル、Cl、F、Br、I、CN、OR1、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、R1C=O、R1NHC=O、またはSO2NR1R1’;および
R10はH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、CN、R1C=O、R1R1’NC=O、またはSO2NR1R1’
である。
本発明化合物の特に好ましい亜属としては、下記の置換基の1つ以上、好ましくは全ての定義が以下の通りである、式Iの化合物またはその塩が含まれる。
Gはアリール(特にフェニルまたはナフチル)またはヘテロシクロ(特にベンゾ縮合複素環式基、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾキサジアゾール、オキシドベンゾチオフェン、ベンゾフランまたはベンゾピラン)基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて1以上の位置、たとえば1〜5位(好ましくは1または2位)が、水素、NH2、アルキル(特に炭素数1〜4)もしくは置換アルキル(特に炭素数1〜4で、CF3などのハロ置換アルキル)、ハロ(特にF、Cl、BrまたはI)、ヘテロシクロ(たとえばテトラゾールまたはオキサゾール)、CN、ニトロ、SR1またはR1O(特にR1がアルキルの場合)の1以上から選ばれる置換基で置換されてよく;
Gはアリール(特にフェニルまたはナフチル)またはヘテロシクロ(特にベンゾ縮合複素環式基、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾキサジアゾール、オキシドベンゾチオフェン、ベンゾフランまたはベンゾピラン)基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて1以上の位置、たとえば1〜5位(好ましくは1または2位)が、水素、NH2、アルキル(特に炭素数1〜4)もしくは置換アルキル(特に炭素数1〜4で、CF3などのハロ置換アルキル)、ハロ(特にF、Cl、BrまたはI)、ヘテロシクロ(たとえばテトラゾールまたはオキサゾール)、CN、ニトロ、SR1またはR1O(特にR1がアルキルの場合)の1以上から選ばれる置換基で置換されてよく;
EはC=Z2またはCHR7(特にR7が水素の場合);
Z1はOまたはS;
Z2はO、SまたはNR6(特にR6がCNまたはフェニルの場合);
A1はCR7(特にR7が水素の場合);
A2はCR7(特にR7が水素の場合);
Yは(CR7R7’)nおよびn=1〜2(特にR7およびR7’が水素の場合);
WはCR7R7’−CR7R7’、CR8=CR8’、またはNR9−CR7R7’(特にR7,R7’,R8およびR8’が水素およびR9がこの好ましい亜属と同意義の場合);
Z1はOまたはS;
Z2はO、SまたはNR6(特にR6がCNまたはフェニルの場合);
A1はCR7(特にR7が水素の場合);
A2はCR7(特にR7が水素の場合);
Yは(CR7R7’)nおよびn=1〜2(特にR7およびR7’が水素の場合);
WはCR7R7’−CR7R7’、CR8=CR8’、またはNR9−CR7R7’(特にR7,R7’,R8およびR8’が水素およびR9がこの好ましい亜属と同意義の場合);
QはH、アルキル(特に炭素数1〜4)、アルケニル(特に炭素数1〜4)、アリールアルキル(特にベンジル)、または置換アリールアルキル(特にハロ置換ベンジルなどの置換ベンジル);
Mは結合またはNH(特に結合)およびM’は結合;
Lは結合;
R1およびR1’はそれぞれ独立して、アルキル(特に炭素数1〜4)もしくは置換アルキル(特に炭素数1〜4で、ハロ置換)、ヘテロシクロ(たとえばイミダゾールまたはイソキサゾール)もしくは置換ヘテロシクロ(たとえばメチル置換イミダゾール)、アリール(特にフェニル)もしくは置換アリール(特に1以上のハロ、ニトロ、ハロ置換アルキル(たとえばCF3)または炭素数1〜4のアルキルで置換したフェニル)、アリールアルキル(特にベンジルまたはフェネチル)もしくは置換アリールアルキル(特にハロおよび/またはニトロ置換ベンジルなどの置換ベンジル);および
Mは結合またはNH(特に結合)およびM’は結合;
Lは結合;
R1およびR1’はそれぞれ独立して、アルキル(特に炭素数1〜4)もしくは置換アルキル(特に炭素数1〜4で、ハロ置換)、ヘテロシクロ(たとえばイミダゾールまたはイソキサゾール)もしくは置換ヘテロシクロ(たとえばメチル置換イミダゾール)、アリール(特にフェニル)もしくは置換アリール(特に1以上のハロ、ニトロ、ハロ置換アルキル(たとえばCF3)または炭素数1〜4のアルキルで置換したフェニル)、アリールアルキル(特にベンジルまたはフェネチル)もしくは置換アリールアルキル(特にハロおよび/またはニトロ置換ベンジルなどの置換ベンジル);および
R9およびR9’はそれぞれ独立して、H、アルキル(特に炭素数1〜4)、アルケニル(特に炭素数1〜4)、アリールアルキル(特にベンジル)、R1C=O、R1OC=O、R1NHC=O、またはSO2R1(特に各R1が独立して、この好ましい亜属と同意義の場合)
である。
である。
この特に好ましい亜属において、G−L−はたとえば、必要に応じて置換されたナフチルまたは必要に応じて置換されたベンゾ縮合複素環式基(たとえばベンゼン部を介して分子の残りに結合)などの必要に応じて置換された縮合ジ環式複素環式基、特にかかる基にあってベンゼンに結合する複素環式環が、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾキサジアゾールまたはベンゾチオフェンで例示される5員を有するものであって、たとえば
ここで、上記Xはハロ(特にCl)、OH、CN、NO2または
X’はハロ(特に、Cl、FまたはI)、CH3、CF3、CNまたはOCH3;
UはOまたはS(この場合、Sは任意にたとえばSOに酸化できる);
UはOまたはS(この場合、Sは任意にたとえばSOに酸化できる);
U1はCH3またはCF3;
各U2は独立して、N、CHまたはCF;
U3はN、OまたはS;
U4およびU5は、それらが結合する原子と共に合して、必要に応じて置換された5員複素環式環(該環は部分不飽和または芳香族であってよく、かつ1〜3個の環ヘテロ原子を含有する)を形成;
各U2は独立して、N、CHまたはCF;
U3はN、OまたはS;
U4およびU5は、それらが結合する原子と共に合して、必要に応じて置換された5員複素環式環(該環は部分不飽和または芳香族であってよく、かつ1〜3個の環ヘテロ原子を含有する)を形成;
式Iの化合物にあって、下記式の化合物またはその塩が特に好ましい。
[式中、R9およびU2は前記と同意義で、たとえば必要に応じて置換されたアリールカルボニルまたは必要に応じて置換されたアリールオキシカルボニル;およびXaはアリール置換基、たとえばニトロである]
用途および有用性
本発明化合物は、核ホルモン・レセプタ(NHR)の機能を調節し、かつたとえば、アンドロゲン・レセプタ(AR)、エストロゲン・レセプタ(ER)、プロゲステロン・レセプタ(PR)、グルココルチコイド・レセプタ(GR)、ミネラルコルチコイド・レセプタ(MR)、ステロイドおよび生体異物レセプタ(SXR)、他のステロイド結合NHR、オーファン・レセプタまたは他のNHRのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストである化合物を包含する。NHRファミリーの中で、他のものに対しかかるNHRの1つの選択的調節が好ましい。“調節”としては、たとえば活性化(たとえば選択的アンドロゲン・レセプタ・アゴニスト活性などのアゴニスト活性)または抑制(たとえばアンタゴニスト活性)が含まれる。
本発明化合物は、核ホルモン・レセプタ(NHR)の機能を調節し、かつたとえば、アンドロゲン・レセプタ(AR)、エストロゲン・レセプタ(ER)、プロゲステロン・レセプタ(PR)、グルココルチコイド・レセプタ(GR)、ミネラルコルチコイド・レセプタ(MR)、ステロイドおよび生体異物レセプタ(SXR)、他のステロイド結合NHR、オーファン・レセプタまたは他のNHRのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストである化合物を包含する。NHRファミリーの中で、他のものに対しかかるNHRの1つの選択的調節が好ましい。“調節”としては、たとえば活性化(たとえば選択的アンドロゲン・レセプタ・アゴニスト活性などのアゴニスト活性)または抑制(たとえばアンタゴニスト活性)が含まれる。
このように本発明化合物は、NHR−関連症状の処置に有用である。本発明で用いる“NHR−関連症状”とは、被検者のNHRの機能の調節によって処置できる症状または障害を意味し、ここで、処置とは該症状または障害の予防(たとえば予防的処置)、部分緩和または治癒である。調節は、たとえば被検者の一定組織内で、局所的に、または被検者がかかる症状または障害の処置を受けている間より広く起こりうる。
本発明化合物は、これらに限定されるものでないが、下記のものを包含する種々の症状および障害の処置に有用である。
式Iの化合物は、エストロゲン・レセプタ経路の調節(modulation)を必要とするきちんと整理された(in an array of)医療症状において、エストロゲン・レセプタの、好ましくは該レセプタに対して選択的なアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして適用することができる。該化合物の適用としては、これらに限定されるものでないが、骨粗しょう症、顔面潮紅、膣乾燥、前立腺癌、乳房癌、子宮内膜癌、上記の癌や他の癌などのエストロゲン・レセプタを発現する癌、避妊、妊娠終了、閉経、無月経および月経困難が挙げられる。
式Iの化合物は、エストロゲン・レセプタ経路の調節(modulation)を必要とするきちんと整理された(in an array of)医療症状において、エストロゲン・レセプタの、好ましくは該レセプタに対して選択的なアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして適用することができる。該化合物の適用としては、これらに限定されるものでないが、骨粗しょう症、顔面潮紅、膣乾燥、前立腺癌、乳房癌、子宮内膜癌、上記の癌や他の癌などのエストロゲン・レセプタを発現する癌、避妊、妊娠終了、閉経、無月経および月経困難が挙げられる。
式Iの化合物は、プロゲステロン・レセプタ経路の調節を必要とする一連の医療症状において、プロゲステロン・レセプタの、好ましくは該レセプタに対して、選択的なアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして適用することができる。該化合物の適用としては、これらに限定されるものでないが、乳房癌、プロゲステロン・レセプタ含有の他の癌、子宮内膜症、悪液質、避妊、閉経、サイクル同調性(cyclesynchrony)、髄膜腫、月経困難、フィブロイド、妊娠終了、分娩誘導および骨粗しょう症が挙げられる。
式Iの化合物は、グルココルチコイド・レセプタ経路の調節を必要とする一連の医療症状において、グルココルチコイド・レセプタの、好ましくは該レセプタに対して選択的なアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして適用することができる。該化合物の適用としては、これらに限定されるものでないが、炎症疾患、自己免疫疾患、前立腺癌、乳房癌、アルツハイマー病、精神病性障害、薬物依存症、非インスリン依存糖尿病、およびドパミン・レセプタ遮断剤としてあるいはその逆の、ドパミン・レセプタ仲介障害の処置用作用物質としての適用が挙げられる。
式Iの化合物は、ミネラルコルチコイド・レセプタ経路の調節を必要とする一連の医療症状において、ミネラルコルチコイド・レセプタの、好ましくは該レセプタに対して選択的なアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして適用することができる。該化合物の適用としては、これらに限定されるものでないが、薬物禁断症候群および炎症疾患が挙げられる。
式Iの化合物は、アルドステロン・レセプタ経路の調節を必要とする一連の医療症状において、アルドステロン・レセプタの、好ましくは該レセプタに対して選択的なアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして適用することができる。該化合物の1つの適用は、これに限定されないが、うっ血性心不全である。
式Iの化合物は、アンドロゲン・レセプタ経路の調節を必要とする一連の医療症状において、アンドロゲン・レセプタの、好ましくは該レセプタに対して選択的なアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして適用することができる。
該化合物の適用としては、これらに限定されるものでないが、多毛症、アクネ、脂漏症、アルツハイマー病、男性ホルモン性脱毛症、性機能低下、多軟毛症(hyperpilosity)、良性前立腺肥大、前立腺の腺腫および腫瘍形成(たとえば進行性転移前立腺癌)、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ管の場合などのアンドロゲン・レセプタ含有の良性または悪性腫瘍細胞の処置、肝臓および腎臓癌、VCAM発現の膵臓癌調節およびその心臓病の処置のための適用、炎症および免疫調節、VEGF発現の調節およびその抗脈管形成剤として使用の適用、骨粗しょう症、精子形成抑制、性的衝動、悪液質、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、食欲不振、男性の年令に関するテストステロン量減少のためのアンドロゲン補足、男性の更年期障害、男性ホルモン置換、男性および女性性的機能不全、および外来患者の筋萎縮の抑制が挙げられる。
たとえば、全てのAR調節が意図され、前立腺選択的AR調節(“SARM”)が特に、早期前立腺癌の処置などに好適である。
式Iの化合物は、多くの腫瘍ラインに見られる変異アンドロゲン・レセプタの、好ましくは選択的アンタゴニストとして適用することができる。かかる変異体の具体例は、代表的な前立腺腫瘍細胞ラインに見られるもの、たとえばLNCap[T877A変異、Biophys.Acta,187,1052(1990)]、PCa2b[L701H&T877A変異、J.Urol.,162,2192(1999)]およびCWR22[H874Y変異、Mol.Endo.,11,450(1997)]である。該化合物の適用としては、これらに限定されるものでないが、前立腺の腺腫および腫瘍形成、乳房癌および子宮内膜癌が挙げられる。
式Iの化合物は、ステロイドおよび生体異物レセプタ経路の調節を必要とする一連の医療症状において、ステロイドおよび生体異物レセプタの、好ましくは該レセプタに対して選択的なアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストとして適用することができる。該化合物の適用としては、これらに限定されるものでないが、コレステロール恒常性不調の処置、SXRのP450レギュレーター効果を調節する作用物質(本発明化合物)の共同投与による薬剤代謝の減衰が挙げられる。
前記NHRに加えて、活性化または非活性化するリガンドが特性付けしえない多数のNHRも存在する。これらのたん白は、他のNHRに対する強い配列相同性に基づき、NHRとして分類され、かつオルファン(Orphan、見捨てられた)レセプタとして知られている。オルファン・レセプタは他のNHRに対する強い配列相同性を証明するので、式Iの化合物はオルファンNHRの機能のモジュレーターとして役立つものを包含する。式Iの範囲に含まれる化合物などのNHRモジュレーターで調節されるオルファン・レセプタとしては、これらに限定されるものでないが、下記表1に列挙したものが例示される。該オルファン・レセプタのモジュレーターの具体的な治療用途も表1に列挙するが、これらの具体例に限定されるものでない。
すなわち、本発明は、NHR−関連症状の処置方法を提供し、該方法はかかる処置を必要とする被検者に対し、式Iの化合物の少なくとも1種を処置に有効な量で投与する工程から成る。本発明方法において、本発明化合物と共に以下に記載されるような他の治療剤も使用しうる(たとえば、別々に、または固定用量として共に配合して使用)。本発明の方法において、かかる他の治療剤は、本発明化合物の投与の前、同時または後に投与することができる。
また本発明は、NHR−関連症状を処置しうる式Iの化合物の少なくとも1種の処置に有効な量、および医薬的に許容しうる担体(ビヒクルまたは希釈剤)から成る医薬組成物をも提供しうる。本発明組成物は、下記の他の治療剤を含有することができ、かつたとえば、医薬製剤の分野で周知といった技法に従い、通常の固体または液体ビヒクルまたは希釈剤、並びに所望投与の型式に適切な種類の医薬用添加成分(たとえば賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等)を用いることによって調合することができる。
注目すべき点は、本発明化合物がその作用メカニズムに関して何ら制限なく、本明細書に列挙または記載した症状または障害のいずれか、たとえば炎症性疾患もしくは癌、または他の増殖性疾患の処置に、およびかかる症状または障害の処置用組成物に有用であることである。
かかる症状および障害の処置としては、何ら制限なく、上述のいずれか、並びに以下に記載の具体例が含まれる。具体例として、筋力および機能の維持(たとえば年輩者の場合);年輩者のもろさまたは年令に関係する機能減退(“ARFD”)(たとえば筋肉不足)の拮抗または予防;グルココルチコイドの異化副作用の処置;骨のかさ、密度または生長の減少(たとえば骨粗しょう症および骨減少症)の予防および/または処置;慢性疲労症候群(CFS)の処置;慢性四肢痛の処置;急性疲労症候群および選択的手術後の筋肉ロスの処置(たとえば術後のリハビリテーション);創傷治癒の促進;骨折修復の促進(たとえば股関節部骨折患者の回復促進);複雑骨折の治癒促進、たとえば伸延骨形成;関節置換(in joint replacement);術後の癒着形成の予防;
歯の修復または生長の促進;感覚機能(たとえば聴覚、視覚、嗅覚および味覚)の維持;歯周疾患の処置;骨折の二次的なるいそうおよび慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性肝疾患、AIDS、無重量感、癌悪液質、熱傷および外傷回復、慢性異化状態(たとえば昏睡)、食事障害(たとえば食欲不振)および化学療法に関連するるいそうの処置;心筋症の処置;血小板減少症の処置;クローン病に関連する生長遅延の処置;短腸症候群の処置;過敏腸症候群の処置;炎症性腸疾患の処置;クローン病および潰瘍性大腸炎の処置;移植に付随する合併症の処置;
成長ホルモン不足の小児を含む生理的に低い身長および慢性疾病に付随する低い身長の処置;肥満症および肥満に付随する生長遅延の処置;食欲不振(たとえば悪液質または老化に付随)の処置;副腎皮質亢進症およびクッシング症候群の処置;パジェット病の処置;変形性関節症の処置;拍動性成長ホルモン放出の誘発;骨軟骨形成異常症の処置;うつ病、神経質、被刺激性およびストレスの処置;精神エネルギー減および低自尊心の処置(たとえば動機付け/断定);認識機能の改善(たとえばアルツハイマー病および短期記憶喪失を含む痴呆の処置);肺機能不全および通風装置依存症に関連する異化作用の処置;
心機能不全(たとえば弁疾患、心筋梗塞、心肥大またはうっ血性心不全に付随)の処置;血圧降下;心室機能不全に対する保護または再灌流障害の予防;長期にわたる透析成人の処置;老化の異化状態の逆転または遅延;外傷後のたん白異化応答の減衰または逆転(たとえば手術、うっ血性心不全、心ミオパシー、火傷、癌、COPD等に付随する異化状態の逆転);癌またはAIDSなどの慢性疾病に基づく悪液質およびたん白損失の減少;島細胞症を含む高インスリン血症の処置;免疫抑制患者の処置;
多発性硬化症または他の神経変性障害に関連するるいそうの処置;ミエリン修復の増進;皮膚厚の維持;代謝恒常性および腎恒常性の処置(たとえば虚弱な年輩者の場合);骨芽細胞、骨再造形および軟骨生長の刺激;食物摂取の調整;哺乳類(たとえばヒト)のNIDDMを含むインスリン耐性の処置;心臓のインスリン耐性の処置;REM睡眠の高い増加およびREM潜伏期の減少に基づく、睡眠資質の改善および老齢化の相対的低ソマトトロピン症の矯正;低体温症の処置;うっ血性心不全の処置;
脂肪異栄養症の処置(たとえばプロテアーゼ・インヒビターなどのHIVまたはAIDS療法を受ける患者の場合);筋萎縮(たとえば身体無活動、ベッド療養または体重を支える状態の低下に基づく)の処置;筋骨格欠陥(たとえば年輩者の場合)の処置;全肺機能の改善;睡眠障害の処置;長期の危険疾病の異化状態の処置;多毛症、アクネ、脂漏症、男性ホルモン性脱毛症、貧血、多軟毛症、良性前立腺肥大、前立腺の腺腫と新形成(たとえば進行性転移前立腺癌)およびアンドロゲン・レセプタ含有の悪性腫瘍細胞(例えば、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ管、肝臓および腎臓等の癌)の処置;皮膚、膵臓、子宮内膜、肺および結腸の癌の処置;骨肉腫の処置;悪性疾患の高カルシウム血症の処置;転移性骨疾患の処置;
精子形成、子宮内膜症および多嚢胞性卵巣症候群の処置;子かん前症、妊娠の子かんおよび出産予定前分娩の拮抗;月経前症候群の処置;膣乾燥の処置;男性,女性更年期障害、性機能低下、男性ホルモン置換、男性および女性性的機能不全(たとえば勃起機能不全、性快感の減退、性的満足の減退、性的衝動減)、男性および女性避妊、ヘアーロス(hair loss)、リーブン(Reaven)症候群および骨および筋肉の機能/力の強化の年令に関するテストステロン量減少の処置;および“症候群X”またはJohannsson J.の「Clin.Endocrinol.Metab.」(82、727−734、1997年)に記載の代謝症候群と総称される症状、疾患および疾病の処置が挙げられる。
本発明化合物は、免疫細胞活性化/増殖の調節において、たとえばCAMs(細胞癒合分子)およびロイコインテグリン(Leukointegrins)を必要とする細胞間リガンド/レセプタ結合反応の競合インヒビターとしての治療的有用性を有する。たとえば、本発明化合物はLFA−ICAM1を調節し、かつ特にLFA−ICAM1アンタゴニストとして、およびLFA−ICAM1に付随する全ての症状、たとえば免疫障害の処置において有用である。
本発明化合物の好ましい有用性の対象としては、これらに限定されるものでないが、哺乳類の非特異的免疫系の応答から生じるものなどの炎症性症状(たとえば成人の呼吸窮迫症候群、ショック、酸素中毒、敗血症の二次的な多発性器官損傷症候群、外傷の二次的な多発性器官損傷症候群、心肺バイパスに基づく組織の再灌流損傷、心筋梗塞または血栓崩壊剤の使用、急性糸球体腎炎、脈管炎、反応性関節炎、急性炎症性成分による皮膚病、発作、熱的損傷、血液透析、白血球搬出、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎および顆粒球輸血関連症候群)および哺乳類の特異的免疫系の応答から生じる症状(たとえば乾癬、器官/組織移植拒絶、対宿主性移植片反応およびレーノー症候群を含む自己免疫疾患、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、インスリン依存糖尿病、ブドウ膜炎、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、および全身性エリテマトーデス)が挙げられる。
本発明化合物は、ぜん息の処置に、あるいは癌処置でのサイトカイン療法による毒性を最小化するアジュバントとして使用できる。本発明化合物は、現在ステロイド療法を介して処置できる全ての疾患の処置に使用できる。本発明化合物はそれ単独または他の免疫抑制剤または抗炎症剤と共に、これらの障害や他の障害の処置に使用しうる。本発明に従って、式Iの化合物を炎症の兆候前(予期される炎症を抑制するため)または炎症が始まった後に投与することができる。
予防を条件とするとき、免疫抑制性化合物は、いずれの炎症性応答または徴候に先立って(たとえば器官または組織移植の前、その時、またはその時間の直後、但し、いずれの徴候または器官拒絶に先立って)、投与するのが好ましい。式Iの化合物の予防投与は、いずれの二次の炎症性応答(たとえば移植器官または組織等の拒絶)をも防止しまたは減衰させる。式Iの化合物の投与は、いずれの実際の炎症(たとえば移植器官または組織の拒絶)をも減衰させる。
式Iの化合物は、本明細書記載の用途のいずれに対しても、適当ないずれの手段によっても投与することができ、たとえば錠剤、カプセル剤、粒剤または粉剤などの形状で経口投与;舌下投与;口腔内投与;皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入などによる(たとえば滅菌した注射用水性または非水性溶液または懸濁液として)非経口投与;吸入スプレーなどによる、鼻腔膜への投与を含む鼻腔内投与;クリームまたは軟膏などの形状で局所投与;または坐剤などの形状で直腸投与;非毒性の医薬的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤含有の投与単位剤形での投与が挙げられる。
本発明化合物はたとえば、即座放出または長期放出に適する形状で投与することができる。即座放出または長期放出は、本発明化合物を含有する適当な医薬組成物の使用によって、または特に長期放出の場合、皮下インプラントまたは浸透ポンプなどの器具の使用によって達成することができる。また本発明化合物は、リポソーム投与も可能である。
経口投与用組成物の具体例としては、たとえば嵩を付与する微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該分野で知られているような甘味剤もしくはフレーバーを含有しうる懸濁液;およびたとえば微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、スターチ、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/または当該分野で知られているような他の賦形剤、結合剤、エキステンダー、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有しうる即座放出錠剤が挙げられる。また式Iの化合物は、舌下および/またはバッカル投与によって、口腔内にデリバリーすることもで
きる。
きる。
成形錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、使用しうる剤形の具体例である。具体的な組成物としては、本発明化合物と速溶解希釈剤、たとえばマンニトール、ラクトース、スクロースおよび/またはシクロデキストリンを配合したものが挙げられる。またかかる配合物に、高分子量賦形剤、たとえばセルロース[アビセル(avicel)]またはポリエチレングリコール(PEG)を含ませてもよい。
またかかる配合物は、粘膜密着性を助成する賦形剤、たとえばヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース(SCMC)、無水マレイン酸コポリマー(たとえばGantrez)、およびポリアクリル酸コポリマー(たとえばCarbopol934)などの放出コントロールの作用物質を含有することもできる。また、二次加工や使用を容易にするため、潤滑剤、グライダント、フレーバー、着色剤および安定化剤を加えてもよい。
鼻腔エアゾールまたは吸入投与用組成物の具体例としては、たとえばベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを高める吸収促進剤、および/または当該分野で知られているような他の可溶化または分散剤を含有しうる、食塩水の溶液が挙げられる。
非経口用組成物の具体例としては、たとえば適当な非毒性の、マンニトール、1,3−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液などの非経口的に許容しうる希釈剤または溶剤、または他の適当な、合成モノまたはジグリセリドを含む分散または湿潤および懸濁剤、およびオレイン酸またはクレモフォールを含む脂肪酸を含有しうる、注射用溶液または懸濁液が挙げられる。
直腸投与用組成物の具体例としては、たとえば適当な非刺激性の、常温で固体であるが、直腸腔内で液化および/または溶解して薬物を放出する、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤を含有しうる坐剤が挙げられる。
局所投与用組成物の具体例は、プラスチベース(Plastibase)(ポリエチレンでゲル化した鉱油)などの局所用担体を含有する。
本発明化合物の有効な量は、当業者によって適宜に決定することができ、成人の場合、1日当り約1〜100(たとえば15)mg/kg(体重)の活性化合物の投与量が例示され、1日1回の単一用量でまたは2〜4回の分割用量で投与しうる。
本発明化合物の有効な量は、当業者によって適宜に決定することができ、成人の場合、1日当り約1〜100(たとえば15)mg/kg(体重)の活性化合物の投与量が例示され、1日1回の単一用量でまたは2〜4回の分割用量で投与しうる。
個々の被検者における特異的な投与用量および投与回数は、適宜に変えることができ、かつ使用される特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用長さ、被検者の種、年令、体重、一般的健康状態、性別およびダイエット、投与の型式および時間、排泄速度、薬物コンビネーション(組合せ)、および個々の症状のつらさを含む種々の要因に左右されることが理解されよう。処置に好ましい被検体としては、NHR−関連症状になり易い動物、最も好ましくはヒトなどの哺乳類、およびイヌ、ネコなどの家畜が挙げられる。
上述の如く、本発明化合物は単独もしくは相互に、および/または他の適当なNHR−関連症状の処置に有用な治療剤、たとえば抗生物質または他の医薬的活性物質と組合せて使用することができる。
たとえば、本発明化合物は、成長促進剤、たとえばこれらに限定されるものでないが、TRH、ジエチルスチルベステロール、テオフィリン、エンケファリン、Eシリーズ・プロスタグランジン、U.S.特許No.3239345に開示の化合物、たとえばゼラノール(zeranol)、およびU.S.特許No.4036979に開示の化合物、たとえばスルベノックス(sulbenox)またはU.S.特許No.4411890に開示のペプチドと組合せることができる。
また本発明化合物は、成長ホルモン・分泌促進薬、たとえばGHRP−6、GHRP−1(U.S.特許No.4411890、およびWO89/07110、WO89/07111に記載)、GHRP−2(WO93/04081に記載)、NN703(Novo Nordisk)、LY444711(リリー)、MK−677(メルク)、CP424391(Pfizer)およびB−HT920と、または成長ホルモン放出因子およびその類縁体もしくは成長ホルモンおよびその類縁体もしくはIGF−1やIGF−2を含むソマトメジンと、またはアルファ−アドレナリン作用アゴニスト、たとえばクロニジン、またはセロトニン5−HTDアゴニスト、例えばスマトリプタン(sumatriptan)、またはソマトスタチンもしくはその放出を抑制する作用物質、たとえばフィゾスチグミンおよびピリドスチグミンと組合せて、使用することもできる。本発明の開示化合物の他の使用は、副甲状腺ホルモン、PTH(1−34)またはビスホスホネート、たとえばMK−217[アレンドロネート(alendronate)]との組合せである。
さらにまた、本発明化合物の他の使用は、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン・レセプタモジュレーター、たとえばタモキシフェンもしくはラロキシフェン(raloxifene)、または他のアンドロゲン・レセプタモジュレーター、たとえばEdwards J.P.らの「Bio.Med.Chem.Let.」(9、1003−1008、1999年)およびHamann L.G.らの「J.Med.Chem.」(42、210−212、1999年)に開示のものとの組合せである。
さらに本発明化合物の他の使用は、プロゲステロン・レセプタアゴニスト(“PRA”)、たとえばレボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン(MPA)との組合せである。
本発明化合物は、それ単独および/または核ホルモン・レセプタの他のモジュレーターもしくは上記障害の処置に有用な他の適当な治療剤と組合せて使用することができる。
本発明化合物は、それ単独および/または核ホルモン・レセプタの他のモジュレーターもしくは上記障害の処置に有用な他の適当な治療剤と組合せて使用することができる。
上記他の適当な治療剤としては、抗糖尿病剤;抗骨粗しょう症剤;抗肥満剤;抗炎症剤;抗不安剤;抗うつ薬;抗高血圧剤;抗血小板剤;抗血栓および血栓崩壊剤;強心薬グリコシド;コレステロール/脂質低下剤;鉱質コルチコイド・レセプタアンタゴニスト;ホスホジエステラーゼ・インヒビター;たん白チロシン・キナーゼ・インヒビター;粉末甲状腺擬似製剤(甲状腺レセプタ・アゴニストを含む);同化作用物質;HIVまたはAIDSセラピー;アルツハイマー病や他の認識障害の処置に有用なセラピー;睡眠障害の処置に有用なセラピー;抗増殖剤;および抗腫瘍剤が挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗糖尿病剤の具体例としては、ビグアニド類(たとえばメトホルミン)、グルコシダーゼ・インヒビター(たとえばアカルボース)、インスリン類(インスリン分泌促進薬またはインスリン感作物質を含む)、メグリチニド類(たとえばレパグリニド)、スルホニル尿素類(たとえばグリメピリド、グリブリドおよびグリピジド)、ビグアニド/グリブリド組合せ(たとえばGlucovance(登録商標))、チアゾリジンジオン類(たとえばトログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)、PPAR−アルファ・アゴニスト、PPAR−ガンマ・アゴニスト、PPARアルファ/ガンマ二元アゴニスト、SGLT2インヒビター、グリコゲンホスホリラーゼ・インヒビター、脂肪酸結合たん白(aP2)のインヒビター、たとえばU.S.特許出願No.09/519079(2000年3月6日出願)に開示のもの、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、およびジペプチジル・ペプチダーゼIV(DP4)インヒビターが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗骨粗しょう症剤の具体例としては、アレンドロネート、ライズドロネート(risedronate)、PTH、PTHフラグメント、ラロキシフェン、カルシトニン、ステロイドまたは非ステロイドのプロゲステロン・レセプタ・アゴニスト、RANKリガンド・アンタゴニスト、カルシウム感覚レセプタ・アンタゴニスト、TRAPインヒビター、選択的エストロゲン・レセプタ・モジュレーター(SERM)、エストロゲンおよびAP−1インヒビターが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗肥満剤の具体例としては、aP2インヒビター、たとえばU.S.特許出願No.09/519079(2000年3月6日出願)に開示のもの、PPARガンマ・アンタゴニスト、PPARデルタ・アゴニスト、ベータ3アドレナリン作用アゴニスト、たとえばAJ9677(武田/大日本)、L750355(メルク)、もしくはCP331648(Pfizer)またはU.S.特許No.5541204、5770615、5491134、5776983および5488064に開示の他の公知のベータ3アゴニスト、リパーゼ・インヒビター、たとえばオーリスタット(orlistat)またはATL−962(Alizyme)、セロトニン(およびドパミン)再摂取インヒビター、たとえばシブトラミン(sibutramine)、トピラメート(topiramate)(ジョンソン・アンド・ジョンソン)またはアキソキン(axokine)(Regeneron)、甲状腺レセプタ・ベータ薬、たとえばWO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)およびGB98/284425(KaroBio)に開示の甲状腺レセプタ・リガンド、および/または食欲抑制薬、たとえばデキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドールが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗炎症剤の具体例としては、プレドニゾン、デキサメタゾン、Enbrel(登録商標)、シクロオキシゲナーゼ・インヒビター(すなわち、COX−1および/またはCOX−2インヒビター、たとえばNSAIDs、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、Naproxen(登録商標)、Celebrex(登録商標)、Vioxx(登録商標))、CTLA4−Igアゴニスト/アンタゴニスト、CD40リガンド・アンタゴニスト、IMPDHインヒビター、たとえばマイコフェノレート(CellCept(登録商標))、インテグリン(integrin)アンタゴニスト、アルファ−4ベータ−7インテグリン・アンタゴニスト、細胞接着インヒビター、インターフェロン・ガンマアンタゴニスト、ICAM−1、腫瘍壊死因子(TNF)アンタゴニスト(たとえばインフリキシマブ(infliximab)、OR1384)、プロスタグランジン合成抑制剤、ブデソニド(budesonide)、クロフアジミン、CNI−1493、CD4アンタゴニスト(たとえばプリリキシマブ)、p38ミトゲン−活性化たん白キナーゼ・インヒビター、たん白チロシン・キナーゼ(PTK)インヒビター、IKKインヒビター、および刺激反応性腸症候群の処置のためのセラピー(たとえばU.S.特許No.6184231B1に開示されるようなZelmac(登録商標)およびMaxi−K(登録商標)緩下剤)が挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗不安剤の具体例としては、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、オキサゼパム、およびヒドロキシジン・パモエートが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗うつ薬の具体例としては、シタロプラム(citalopram)、フルロキセチン(fluoxetine)、ネファゾドン(nefazodone)、セルトラリン(sertraline)、およびパロキセチン(paroxetine)が挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗うつ薬の具体例としては、シタロプラム(citalopram)、フルロキセチン(fluoxetine)、ネファゾドン(nefazodone)、セルトラリン(sertraline)、およびパロキセチン(paroxetine)が挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗高血圧剤の具体例としては、ベータアドレナリン作用遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬(L型およびT型、たとえばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル(mybefradil))、利尿薬(たとえばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトン)、レニン抑制剤、ACE抑制剤(たとえばカプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル)、AT−1レセプタ・アンタゴニスト(たとえばロサルタン、イルサルタン、バルサルタン)、ETレセプタ・アンタゴニスト(たとえばシタックスセンタン(sitaxsentan)、アトルセンタン(atrsentan)およびU.S特許No.5612359および6043265に開示の化合物)、二元ET/AIIアンタゴニスト(たとえばWO00/01389に開示の化合物)、中性エンドペプチダーゼ(NEP)インヒビター、バソペプチダーゼ・インヒビター(二元NEP−ACE抑制剤)(たとえばオマパトリラット(omapatrilat)およびゲモパトリラット(gemopatrilat))、およびニトレートが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗血小板剤の具体例としては、GPIIb/IIIa遮断薬(たとえばアブシキシマブ(abciximab)、エプチフィバチド(eptifibatide)、チロフィバン(tirofiban))、P2Y12アンタゴニスト(たとえばクロピドグレル、チクロピジン、CS−747)、トロンボキサン・レセプタ・アンタゴニスト(たとえばイフェトロバン)、アスピリン、およびアスピリンと共にまたはそうでないPCE−IIIインヒビター(たとえばジピリダモール)が挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な強心薬グリコシドの具体例としては、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な強心薬グリコシドの具体例としては、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当なコレステロール/脂質低下剤の具体例としては、HMG−CoAレダクターゼ・インヒビター(たとえばプラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、NK−104(a.k.a.イタバスタチン、またはニスバスタチン)およびZD−4522(a.k.a.ロスバスタチン、またはアタバスタチンもしくはビサスタチン))、スクアレン・シンセターゼ抑制剤、フィブレート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ACATインヒビター、MTPインヒビター、リポオキシゲナーゼ・インヒビター、コレステロール吸収抑制剤およびコレステロールエステル・トランスファーたん白インヒビター(たとえばCP−529414)が挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な鉱質コルチコイド・レセプタアンタゴニストの具体例としては、スピロノラクトンおよびエプレリノン(eplerinone)が挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当なホスホジエステラーゼ・インヒビターの具体例としては、PDEIIIインヒビター、たとえばシロスタゾール(cilostazol)、およびPDEVインヒビター、たとえばシルデナフィル(sildenafil)が挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な粉末甲状腺擬似製剤の具体例としては、甲状腺刺激ホルモン、ポリチロイド(polythyroid)、KB−130015およびドロンダロン(dronedarone)が挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当なホスホジエステラーゼ・インヒビターの具体例としては、PDEIIIインヒビター、たとえばシロスタゾール(cilostazol)、およびPDEVインヒビター、たとえばシルデナフィル(sildenafil)が挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な粉末甲状腺擬似製剤の具体例としては、甲状腺刺激ホルモン、ポリチロイド(polythyroid)、KB−130015およびドロンダロン(dronedarone)が挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な同化作用物質の具体例としては、テストステロン、TRHジエチルスチルベステロール、エストロゲン、β−アゴニスト、テオフィリン、同化作用ステロイド、デヒドロエピアンドロステロン、エンケファリン、E−シリーズ・プロスタグラジン、レチノイン酸およびU.S.特許No.3239345に開示の化合物(たとえばZeranol(登録商標))、U.S.特許No.4036979に開示の化合物(たとえばSulbenox(登録商標))またはU.S.特許No.4411890に開示のペプチドが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当なHIVまたはAIDSセラピーの具体例としては、インジナビル(indinavir)スルフェート、サキナビル(saquinavir)、サキナビル・メシレート、リトナビル(ritonavir)、ラミブジン(lamivudine)、ジドブジン(zidovudine)、ラミブジン/ジドブジン組合せ、ザルシタビン(zalcitabine)、ジダノシン(didanosine)、スタブジン(stavudine)、および酢酸メゲストロールが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる、アルツハイマー病および認識障害の処置用の適当なセラピーの具体例としては、ドネペジル(donepezil)、タクリン(tacrine)、レバスチグミン(revastigmine)、5HT6、ガンマセクレターゼ・インヒビター、ベータセクレターゼ・インヒビター、SKチャネル遮断薬、マキシK遮断薬、およびKCNQs遮断薬が挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる、アルツハイマー病および認識障害の処置用の適当なセラピーの具体例としては、ドネペジル(donepezil)、タクリン(tacrine)、レバスチグミン(revastigmine)、5HT6、ガンマセクレターゼ・インヒビター、ベータセクレターゼ・インヒビター、SKチャネル遮断薬、マキシK遮断薬、およびKCNQs遮断薬が挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる睡眠障害の処置用の適当なセラピーの具体例としては、メラトニン類縁体、メラトニン・レセプタ・アンタゴニスト、ML1Bアゴニスト、およびGABA/NMDAレセプタ・アンタゴニストが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗増殖剤の具体例としては、シクロスポリンA、パクリタキセル、FK506、およびアドリアマイシンが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗腫瘍剤の具体例としては、パクリタキセル、アドリアマイシン、エポチロン、シスプラチンおよびカルボプラチン(carboplatin)が挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗増殖剤の具体例としては、シクロスポリンA、パクリタキセル、FK506、およびアドリアマイシンが挙げられる。
本発明化合物と組合せて用いる適当な抗腫瘍剤の具体例としては、パクリタキセル、アドリアマイシン、エポチロン、シスプラチンおよびカルボプラチン(carboplatin)が挙げられる。
さらに本発明化合物は、U.S.特許No.5179080に記載されるような栄養補足剤と組合せて使用することができ、特に乳漿たん白またはカゼイン、アミノ酸(たとえばロイシン、分枝アミノ酸およびヒドロキシメチルブチレート)、トリグリセリド、ビタミン(たとえばA、B6、B12、葉酸塩、C、DおよびE)、無機質(たとえばセレニウム、マグネシウム、亜鉛、クロム、カルシウムおよびカリウム)、カルニチン、リポ酸、クレアチンおよびコエンチームQ−10との組合せが挙げられる。
加えて、本発明化合物は、性的機能不全の処置に用いる、これらに限定されないが、シルデナフィル(sildenafil)またはIC−351などのPDE5インヒビターを含む治療剤と;抗再吸収剤、ホルモン置換セラピー、ビタミンD類縁体、カルシトニン、カルシウム元素およびカルシウム補足剤、カテプシンKインヒビター、MMPインヒビター、ビトロネクチン(vitronectin)レセプタ・アンタゴニスト、Src SH2アンタゴニスト、バキュラー(vacular)−H+−ATPアーゼ・インヒビター、プロゲステロン・レセプタ・アゴニスト、イプリフラボン(ipriflavone)、フルオリド、RANKアンタゴニスト、PTHおよびその類縁体およびフラグメント、チボロン(Tibolone)、HMG−CoAレダクターゼ抑制剤、SERM's、p38インヒビター、プロスタノイド(prostanoids)、17−ベータヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ抑制剤およびSrcキナーゼ・インヒビターと組合せて使用することができる。
本発明化合物は、男性避妊薬、たとえばノノキシノール(nonoxynol)9またはヘアーロスの処置用治療剤、たとえばミノキシジルおよびファイナステリド(finasteride)または化学療法剤、たとえばLHRHアゴニストと組合せて使用できる。
本発明化合物は、その好ましい抗癌または抗脈管形成用途の場合、それ単独または他の抗癌剤や細胞毒剤および癌または他の増殖疾患の処置に有用な処理剤と組合せて(第二の薬物が式Iの本発明化合物と同じまたは異なる作用メカニズムを有する場合)、投与することができる。
本発明化合物と組合せて用いる抗癌剤および細胞毒剤の種類の具体例としては、これらに限定されるものでないが、ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素類、エチレンイミン類およびトリアゼン類などのアルキル化剤;低分子EGFR阻害剤、C225(Erbitux)等のEGFR抗体のようなEGFR阻害剤;葉酸塩アンタゴニスト、プリン類縁体およびピリミジン類縁体などの代謝拮抗物質;アントラシクリン類、ブレオマイシン類、ミトマイシン、ダクチノマイシンおよびプリカマイシンなどの抗生物質;L−アスパラギナーゼなどの酵素;ファルネシル−たん白トランスフェラーゼ・インヒビター;5αレダクターゼ・インヒビター;17β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナーゼ型3のインヒビター;グルココルチコイド、エストロゲン/アンチエストロゲン、アンドロゲン/アンチアンドロゲン、プロゲスチン、および黄体形成ホルモン−放出ホルモン・アンタゴニスト、酢酸オクトレオチド(octreotide)などのホルモン剤;エクテイナシジン(ecteinascidins)またはその類縁体および誘導体などの微小管破壊剤;
タキサン類、たとえばパクリタキセル(Taxol(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))およびこれらの類縁体、およびエポチロン類、たとえばエポチロンA−Fおよびこれらの類縁体などの微小管−安定化剤;ビンカ・アルカロイド、エピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxins)、タキサン類などの植物由来生成物;およびトポイソメラーゼ・インヒビター;プレニル−たん白トランスフェラーゼ・インヒビター;およびヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトーテン、ヘキサメチルメラミンなどの種々雑多の作用物質;シスプラチンおよびカルボプラチンなどのプラチナ配位錯体;抗癌剤および細胞毒剤として用いる他の作用物質、たとえば生物学的応答モディファイアー、成長因子;免疫モジュレーターおよびモノクロナール抗体が挙げられる。また本発明化合物は、放射線療法と共に使用されてもよい。
これら抗癌剤および細胞毒剤の種類の代表例としては、これらに限定されるものでないが、塩酸メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、イホスファミド(ifosfamide)、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、チオテパ、ダカルバジン、メトトレキサート、チオグアニン、メルカプトプリン、フルダラビン、ペンタスタチン、クラドリビン(cladribin)、シタラビン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、硫酸ブレオマイシン、ミトマイシンC、アクチノマイシンD、サフラシン、サフラマイシン、キノカルシン、ディスコデルモリド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、酒石酸ビノレルビン(vinorelbine)、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、パクリタキセル、タモキシフェン、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フルタミド、ブセレリン(buserelin)、ロイプロリド、プテリジン、ジイネセス(diyneses)、レバミソール(levamisole)、アフラコン、インターフェロン、インターロイキン、アルデスロイキン、フィルグラスチム(filgrastim)、サルグラモスチム(sargramostim)、リチュキシマブ(rituximab)、BCG、トレチノイン、塩酸イリノテカン(irinotecan)、ベタメタゾン、塩酸ゲムシタビン、アルトレタミンおよびトポテカ(topoteca)およびこれらの類縁体または誘導体が挙げられる。
これらの種類で好ましいメンバーとしては、これらに限定されるものでないが、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ミトマイシンC、エクテイナシジン743、ポルフィロマイシン、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシン・アラビノシド、ポドフィロトキシンもしくはポドフィロトキシン誘導体、たとえばエトポシド、リン酸エトポシドもしくはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシンおよびロイロシンが挙げられる。
抗癌剤および他の細胞毒剤の具体例としては、ドイツ特許No.4138042.8、WO97/19086、WO98/22461、WO98/25929、WO98/38192、WO99/01124、WO99/02224、WO99/02514、WO99/03848、WO99/07692、WO99/27890、WO99/28324、WO99/43653、WO99/54330、WO99/54318、WO99/54319、WO99/65913、WO99/67252、WO99/67253およびWO00/00485に見られるエポチロン誘導体;
WO99/24416(またU.S.特許No.6040321も参照)に見られるシクリン依存キナーゼ・インヒビター;WO97/30992およびWO98/54966に見られるプレニル−たん白トランスフェラーゼ・インヒビター;および一般かつ明確にU.S.特許No.6011029に記載されるような作用物質(該U.S.特許の化合物は、いずれかのNHRモジュレーター(これらに限定されないが、本発明のモジュレーターを含む)、たとえばARモジュレーター、ERモジュレーターと、LHRHモジュレーターと、または特に癌処置において外科去勢術と共に採用することができる)が挙げられる。
また本発明の組合せは、上述の症状に関連するセラピー投与において個々の有用性のため選ばれる他の治療剤と共に、配合または投与することができる。たとえば、本発明化合物は、吐気、過敏症および胃の刺激を予防する作用物質、たとえば制吐薬やH1およびH2抗ヒスタミン薬と共に配合しうる。
癌の処置に関して、本発明化合物は、それ単独または抗癌処置、たとえば放射線療法とおよび/または細胞増殖抑制および/または細胞毒剤、たとえばこれらに限定されるものでないが、シスプラチンまたはドキソルビシンなどのDNA相互作用剤;U.S.特許No.6011029に記載されるようなファルネシルたん白トランスフェラーゼのインヒビター;エトポシドなどのトポイソメラーゼIIインヒビター;CPT−IIまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼIインヒビター;
パクリタキセル、ドセタキセル、他のタキサン類、またはエポチロン類などのチューブリン安定化剤;タモキシフェンなどのホルモン剤;5−フルオロウラシルなどのチミジル酸シンターゼ・インヒビター;メトトレキサートなどの代謝拮抗物質;アンギオスタチン、ZD6474、ZD6126およびコンバースタチン(comberstatin)A2などの抗脈管形成剤;her2特異的抗体、イレッサ(Iressa)およびCDKインヒビターなどのキナーゼ・インヒビター;CI−994およびMS−27−275などのヒストン・デアセチラーゼ抑制剤と組合せて用いるのが、最も好ましい。またかかる本発明化合物は、LHRHアゴニストもしくはアンタゴニストなどの、循環テストステロンの産生を抑制する作用物質と、または外科去勢術と組合せてもよい。組合わせ療法で(例えば、前立腺癌の処置において)本発明化合物と組合わせる例としてはLHRHモジュレータやプレドニゾン等が含まれる。
本発明はまた、例えば前立腺癌処置のためのキットであって、第一の容器(たとえばバイアル)には、本発明化合物および任意の薬学的に許容される担体よりなる製剤を含み、第二の容器(たとえばバイアル)には当該本発明化合物と組み合わせて用いる一つ以上の他の薬物(例えばLHRHモジュレ−ター)および薬学的に許容される担体よりなる製剤を含むキットも意図するものである。
たとえば、進行性転移前立腺癌の公知のセラピーとしては、前立腺組織へのアンドロゲンの供給を化学的去勢術(去勢術は循環テストステロン(T)およびジヒドロテストステロン(DHT)の産生を抑制するのに役立つ)を介してコントロールした後、アンドロゲン・レセプタ(AR)アンタゴニストの投与を行って(前立腺組織による、循環アンドロゲン前駆物質のT/DHTへの変換から誘導されるT/DHT機能を抑制)、腫瘍成長を抑制する“完全アンドロゲン除去セラピー”が挙げられる。本発明化合物は、完全除去セラピーにおいて、ARアンタゴニストとしてそれ単独または他のARアンタゴニスト、たとえばフルタミド(Flutamide)、カソデックス(Casodex)、ニルタミド(Nilutamide)または酢酸シプロテロンと組合せて使用することができる。
本発明は、本発明化合物I(またはその塩)中には含まれない(例えばビカルチミド(bicalutimide))アンドロゲン・レセプタアンタゴニストに対して抵抗する前立腺癌の患者の治療に用いられる化合物を提供する。更には、式Iの化合物もしくはその塩以外のアンドロゲン・レセプタアンタゴニストに対して抵抗する前立腺癌治療方法の提供を意図するものである。そして、該方法はそのような処置を必要とする患者に対して、癌塊の成長速度を減少させ得る化合物の有効量を投与する過程を含む。ここで「癌塊の成長速度を減少させる」との語は、該処理による癌塊の成長速度(当然、安定化やサイズの縮小を含む)が、式Iの化合物もしくはその塩以外のアンドロゲン・レセプタアンタゴニストにより処置した場合に比較して減少することを意味する。本発明に係る式Iの化合物もしくはその薬学的に許容される塩はかかる好ましい化合物である。
本発明はまた、本発明の化合物と組み合わせて、例えば抗アンドロゲン療法における副作用の軽減を助ける目的で抗エストロゲン剤および/またはアロマターゼ阻害剤の使用を意図する。抗エストロゲン剤および/またはアロマターゼ阻害剤の例としてはアナストロゾール(Arimidex)、クエン酸タモキシフェン(Nolvadex)、エクセメスタン(Aromasin)、クエン酸トレミフェン(Fareston)、レトロゾール(Femara)、塩酸ラロキシフェン(Evista)、ファスロデクスまたは923(Wyeth Ayerst)等が含まれる。
本発明の化合物は外科用のアジュバントとしても使用できる。
本発明化合物の他の使用は、抗体セラピー、たとえばこれに限定されないが、PSCAに対する抗体セラピーとの組合せである。追加の使用は、癌処置用のワクチン/免疫調節剤との協調(concert)である。
本発明の化合物は外科用のアジュバントとしても使用できる。
本発明化合物の他の使用は、抗体セラピー、たとえばこれに限定されないが、PSCAに対する抗体セラピーとの組合せである。追加の使用は、癌処置用のワクチン/免疫調節剤との協調(concert)である。
本発明化合物は、Mark E.SalvatiらのU.S.仮特許出願No.60/284438(2001年4月18日出),名称;“選択的アンドロゲン・レセプタ・モジュレーターおよびその同定法、デザインおよび用途”[該仮特許出願の全体(これに限定されないが、本発明の式Iに属する全ての特定化合物の言及を含む)を本明細書に導入する];およびMark E.SalvatiらのU.S.特許出願No.09/885827(2001年6月20日出願),名称:“選択的アンドロゲン・レセプタ・モジュレーターおよびその同定法、デザインおよび用途”[該特許出願の全体(これに限定されないが、本発明の式Iに属する全ての特定化合物の言及を含む)を本明細書に導入する]に記載の方法に従って、使用することができる。
本発明化合物と組合せて用いるときの上記他の治療剤は、フィジシャンズ・デスク・リファレンス(the Physicians' Desk Reference)(PDR)に記載の、あるいは当業者によって適宜選定される量で使用することができる。
化合物のNHRモジュレーターとしての活性を確かめるのに、以下に示すアッセイを使用することができる。本発明の種々の化合物は、トランスアクチベーション(transactivation)アッセイ、および以下に記載の標準AR結合アッセイの使用にて、ARモジュレーター活性を有することが確定した。式Iに属する一定の化合物は、テスト濃度にて、採用したアッセイでインビボ活性が乏しいあるいは全くないことが認められた(たとえば実施例97の化合物)。
トランスアクチベーション・アッセイ
AR特異的アッセイ:
本発明化合物について、トランスフェクションしたレポーター・コンストラクト(reporter construct)のトランスアクチベーション・アッセイにて、宿主細胞の内因性アンドロゲン・レセプタを用いてテストした。このトランスアクチベーション・アッセイは、天然ホルモン、この場合では、ジヒドロテストステロン(DHT)の効果を擬似する機能性アゴニストおよび部分アゴニスト、または該効果を抑制するアンタゴニストを同定する方法を提供する。このアッセイを用いることにより、両シリーズのデータに良好な相互関係が存在するので、インビボ活性を予測することができる。たとえば、T.Bergerらの「J.Steroid Biochem.Molec.Biol.」(773、1992年)参照。
AR特異的アッセイ:
本発明化合物について、トランスフェクションしたレポーター・コンストラクト(reporter construct)のトランスアクチベーション・アッセイにて、宿主細胞の内因性アンドロゲン・レセプタを用いてテストした。このトランスアクチベーション・アッセイは、天然ホルモン、この場合では、ジヒドロテストステロン(DHT)の効果を擬似する機能性アゴニストおよび部分アゴニスト、または該効果を抑制するアンタゴニストを同定する方法を提供する。このアッセイを用いることにより、両シリーズのデータに良好な相互関係が存在するので、インビボ活性を予測することができる。たとえば、T.Bergerらの「J.Steroid Biochem.Molec.Biol.」(773、1992年)参照。
該トランスアクチベーション・アッセイの場合、各細胞にレポーター・プラスミドを、トランスフェクション(細胞を誘導して異質の遺伝子を取る手順)で導入する。このレポーター・プラスミドは、分泌アルカリホスファターゼ(SEAP)などの、レポーターたん白のcDNAを包含し、アンドロゲン反応因子(AREs)含有の前立腺特異的抗原(PSA)上流配列によってコントロールされる。このレポーター・プラスミドは、ARの転写−調節活性のレポーターとして機能する。
すなわち、該レポーターは、ARおよびその天然ホルモンのコントロール下遺伝子によって正常に発現される産物(mRNA、次いでたん白)の代理として作用する。アンタゴニストを検出するため、明確なレポーターシグナルを誘導することが知られている、一定濃度の自然ARホルモン(DHT)の存在下で、トランスアクチベーション・アッセイを実施する。推測されるアンタゴニストの濃度の増大は、レポーターシグナル(たとえばSEAP産生)を減ずるだろう。これに反して、トランスフェクションした細胞を濃度の高い推測アゴニストにさらすと、レポーターシグナルの産生が増加するだろう。
このアッセイの場合、ザ・アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(メリーランド州ロックビル)からLNCaPおよびMDA453細胞を入手し、それぞれ、10%ウシ胎児血清(FBS;Gibco)を補足したRPMI1640またはDMEM培地に維持した。pSEAP2/PSA540/エンハンサー・レポーター・プラスミドを用い、Heiserの「130 Methods Mol.Biol.」(117、2000年)に記載の最適な手順に従って、エレクトロポレーション(electroporation)で各細胞を一時的にトランスフェクションした。
レポーター・プラスミドは、以下の手順で作成した。すなわち、市販のヒト胎盤ゲノムDNAを用い、ポリメラーゼ・サイクル反応(PCR)により、ヒト前立腺特異的抗原プロモーター(受入番号#U37672)のBglII部位(5284位)および5831位のHindIII部位を含有するフラグメントを産生する[Schuurらの「J.Biol.Chem.」(271、(12):7043−7051、1996年)]。
このフラグメントを、BglIIおよびHindIIIと共に予め消化させたpSEAP2/ベーシック(basic)(Clontech)にサブクローン化して、pSEAP2/PSA540コンストラクトを産生した。次いで、ヒト胎盤ゲノムDNAから、5322位と3873位間にヒトPSA上流配列のフラグメントを有するフラグメントをPCRで増幅した。XhoIおよびBglIIをプライマーと共に導入した。得られるフラグメントを、それぞれXhoIおよびBglIIと共に消化させたpSEAP2/PSA540にサブクローン化して、pSEAP2/PSA540/エンハンサー・コンストラクトを産生する。10%の活性炭ストリップトFBS含有の培地に、LNCaPおよびMDA453細胞を集めた。
各細胞懸濁液を2つのジーン・パルサー・キュベット(Gene Pulser Cuvetts)(Bio−Rad)に分配し、次いで8μgのレポーター・コンストラクトを入れ、Bio−Radジーン・パルサーを用い210ボルトおよび960μファラデーにてエレクトロポレーションした。トランフェクションを行ってから、細胞を洗い、次いで活性炭ストリップトウシ胎児血清含有の培地と共に、1nMのジヒドロテストステロン(DHT;シグマ・ケミカル)の非存在(ブランク)および存在(コントロール)下および標準抗アンドロゲン・ビカルタミド(bicalutamide)または本発明化合物の10−10〜10−5M(サンプル)濃度での存在および非存在下で培養した。各サンプルに対し二部を用いた。化合物希釈は、Biomek 2000ラボラトリー・ワークステーションで行なった。
48時間後、ホスファ−ライト・ケミルミネセント・レポーター・ジーン・アッセイ・システム(Phospha−Light Chemiluminescent Reporter Gene Assay System)(Tropix Inc.)を用いて、上層の画分のSEAP活性を検定した。セルタイター(Cell Titer)96アキュアス・ノンラジオアクティブ・セル・プロリフェレーション・アッセイ(Aqueous Non−Radioactive Cell Proliferation Assay)(MTSアッセイ、Promega)を用いて、残りの細胞の生活能力を測定した。簡単に、テトラゾリウム化合物[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム・内部塩;MTS]と電子カップリング試薬(フェナジン・メトスルフェート;PMS)の混合物を、細胞に加える。
MTS(オーエン試薬)を細胞によって、組織培養基(培地)に可溶なホルマザンに生体還元せしめ(bioreduced)、ゆえに、その490nmの吸光度を、追加の加工を伴わずに、96ウェル(well)アッセイ・プレートから直接測定することができる。490nm吸光度の量で評価されるホルマザン産物の量は、培養中の生存細胞の数に正比例する。各反復試験の場合、SEAP読みは、MTSアッセイから由来するAbs490値によって正規化した。
アンタゴニスト・モードの場合、抑制率%は下記式で算出した。
抑制率%=100×(1−[平均コントロール−平均ブランク/平均サンプル−平均ブランク])
データをプロットし、正規化SEAPの50%を抑制する化合物の濃度を計量した(IC50)。
抑制率%=100×(1−[平均コントロール−平均ブランク/平均サンプル−平均ブランク])
データをプロットし、正規化SEAPの50%を抑制する化合物の濃度を計量した(IC50)。
アゴニスト・モードの場合、コントロール率%は、自然ホルモン、この場合DHTの場合に見られる最大効果と比較して、テスト化合物の効果とみなし、下記式で算出した。
コントロール率%=100×[平均サンプル−平均ブランク/平均コントロール−平均ブランク]
データをプロットし、対照の場合の正規化SEAPの50%レベルに賦活する化合物の濃度を計量した(EC50)。
コントロール率%=100×[平均サンプル−平均ブランク/平均コントロール−平均ブランク]
データをプロットし、対照の場合の正規化SEAPの50%レベルに賦活する化合物の濃度を計量した(EC50)。
GR特異性アッセイ:
用いるレポーター・プラスミドは、AR特異的トランスアクチベーション・アッセイの場合に記載した、レポーターSEAPたん白のcDNAからなっていた。レポーターSEAPたん白の発現は、GRおよびPRの両方で調整できる3つのホルモン反応因子(HREs)を含有するマウス乳房の腫瘍ウィルス長期繰返し(long terminal repeat)(MMTV LTR)配列によってコントロールした[たとえばG.Chalepakisらの「Cell」(53(3)、371、1988年)参照]。このプラスミドをA549細胞にトランスフェクションし、内因性GRを発現して、GR特異的トランスアクチベーション・アッセイを得た。
用いるレポーター・プラスミドは、AR特異的トランスアクチベーション・アッセイの場合に記載した、レポーターSEAPたん白のcDNAからなっていた。レポーターSEAPたん白の発現は、GRおよびPRの両方で調整できる3つのホルモン反応因子(HREs)を含有するマウス乳房の腫瘍ウィルス長期繰返し(long terminal repeat)(MMTV LTR)配列によってコントロールした[たとえばG.Chalepakisらの「Cell」(53(3)、371、1988年)参照]。このプラスミドをA549細胞にトランスフェクションし、内因性GRを発現して、GR特異的トランスアクチベーション・アッセイを得た。
ザ・アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(メリーランド州ロックビル)から、A549細胞を入手し、10%ウシ胎児血清(FBS;Gibco)を補足したRPMI1640に維持した。本発明化合物のGR特異的アンタゴニスト活性の判定は、DHTをGRの特異的アゴニストの、5nMデキサメタゾン(シグマ・ケミカルズ)と交換する以外は、AR特異的トランスアクチベーション・アッセイの場合に記載したものと同一であった。本発明化合物のGR特異的アゴニスト活性の判定は、ARトランスアクチベーション・アッセイの場合の記載に準じ行ったが、公知のGR特異的アゴニスト・リガンドの非存在下、テスト化合物の添加によるGR特異的レポーター・システムの活性化を測定した。
PR特異的アッセイ:
用いるレポーター・プラスミドは、AR特異的トランスアクチベーション・アッセイの場合に記載した、レポーターSEAPたん白のcDNAからなっていた。レポーターSEAPたん白の発現は、GRおよびPRの両方で調整できる3つのホルモン反応因子(HREs)を含有するマウス乳房の腫瘍ウィルス長期繰返し(MMTV LTR)配列によってコントロールした。このプラスミドをT47Dにトランスフェクションし、内因性PRを発現して、PR特異的トランスアクチベーション・アッセイを得た。
用いるレポーター・プラスミドは、AR特異的トランスアクチベーション・アッセイの場合に記載した、レポーターSEAPたん白のcDNAからなっていた。レポーターSEAPたん白の発現は、GRおよびPRの両方で調整できる3つのホルモン反応因子(HREs)を含有するマウス乳房の腫瘍ウィルス長期繰返し(MMTV LTR)配列によってコントロールした。このプラスミドをT47Dにトランスフェクションし、内因性PRを発現して、PR特異的トランスアクチベーション・アッセイを得た。
ザ・アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(メリーランド州ロックビル)から、T47D細胞を入手し、10%ウシ胎児血清(FBS;Gibco)を補足したDMEM培地に維持した。本発明化合物のPR特異的アンタゴニスト活性の判定は、DHTをPRの特異的アゴニストの、1nMプロメガストン(Promegastone)(NEN)と交換する以外は、AR特異的トランスアクチベーション・アッセイの場合に記載したものと同一であった。本発明化合物のPR特異的アゴニスト活性の判定は、ARトランスアクチベーション・アッセイの場合の記載に準じ行ったが、公知のPR特異的アゴニスト・リガンドの非存在下、テスト化合物の添加によるPR特異的レポーター・システムの活性化を測定した。
AR結合アッセイ
全細胞結合アッセイの場合、それぞれ10%の活性炭ストリップトCA−FBS(Cocaleco Biologicals)を補足したRPMI1640またはDMEM含有の96−ウェル・ミクロタイター・プレート中、ヒトLNCaP細胞(T877A変異体AR)またはMDA453(野生型AR)を37℃で培養して、細胞中のレセプタと複合しうるいずれの内因性リガンドをも除去した。48時間後、トリチウム原子含有のジヒドロテストステロン,[3H]−DHTのKdを測定する飽和分析、またはテスト化合物の[3H]−DHTと競合する能力を評価する競合結合測定のいずれかを行なった。
全細胞結合アッセイの場合、それぞれ10%の活性炭ストリップトCA−FBS(Cocaleco Biologicals)を補足したRPMI1640またはDMEM含有の96−ウェル・ミクロタイター・プレート中、ヒトLNCaP細胞(T877A変異体AR)またはMDA453(野生型AR)を37℃で培養して、細胞中のレセプタと複合しうるいずれの内因性リガンドをも除去した。48時間後、トリチウム原子含有のジヒドロテストステロン,[3H]−DHTのKdを測定する飽和分析、またはテスト化合物の[3H]−DHTと競合する能力を評価する競合結合測定のいずれかを行なった。
飽和分析の場合、[3H]−DHT(濃度範囲0.1nM〜16nM)を含有する培地(RPMI1640またはDMEM−0.2%CA−FBS)を、500倍モル過剰の未標識DHTの非存在(全結合)または存在(非特異的結合)下で細胞に加えた。37℃で4時間後、[3H]−DHTの各濃度における全結合培地のアリコートを取出し、フリーの[3H]−DHTの量を見積もった。残りの培地を取出し、細胞をPBSで3回洗い、ウニフィルター(UniFilter)GF/Bプレート(Packard)上に取り入れ、マイクロシント(Microscint)(Packard)を加え、トップ−カウンター(Top−Counter)(Packard)にてプレートを採点して、結合[3H]−DHTの量を評価した。
飽和分析の場合、全結合と非特異的結合の差は、特異的結合として定義された。特異的結合は、[3H]−DHTのKdを測定するスカッチャード(Scatchard)分析で評価した。たとえば、D.Rodbardの「Ligand Assay」(J.LangonおよびJ.J.Clapp編、ニューヨークのMasson Publishing U.S.A.,Inc.、pp45−99、1981年),“リガンド・アッセイの数学的計算および統計学:図解ガイド”参照。
競合実験の場合、1nMの[3H]−DHTおよび濃度範囲10−10〜10−5Mの本発明化合物(“テスト化合物”)を含有する培地を、細胞に加えた。各サンプルに対し2つの複製を用いた。37℃で4時間後、細胞を洗い、上述の如く取り入れ、採点した。既知化合物の場合の用量応答曲線の範囲上にとどまる[3H]−DHTの量(テスト化合物の非存在下のコントロール率%)として、データをプロットした。
log−logit変換後、競合するリガンドの非存在下で結合した[3H]−DHTの量の50%を抑制するテスト化合物の濃度を計量した(IC50)。KI値は、IC50値に対するCleng−Prusoff方程式の適用によって決定した。ここで、
非特異的結合を補正した後、IC50値を決定した。IC50値は、特異的結合を50%減少させるのに必要な競合リガンドの濃度として定義される。MDA453およびLNCaPの場合の[3H]−DHTのKd値はそれぞれ、0.7および0.2nMであった。
ヒト前立腺細胞増殖アッセイ
本発明化合物(“テスト化合物”)について、ヒト前立腺癌細胞系の増殖をテストした。この場合、去勢を失敗した患者の転移から由来の細胞系の、MDA PCa2b細胞[Navoneらの「Clin.Cancer Res.」(3、2493−2500、1997年)]を、テスト化合物と共にまたはこれを伴なわずに72時間培養し、細胞の数を査定し、ゆえに増殖を査定する方法として、DNAの中に取り込む[3H]−チミリジンの量を計量した。
本発明化合物(“テスト化合物”)について、ヒト前立腺癌細胞系の増殖をテストした。この場合、去勢を失敗した患者の転移から由来の細胞系の、MDA PCa2b細胞[Navoneらの「Clin.Cancer Res.」(3、2493−2500、1997年)]を、テスト化合物と共にまたはこれを伴なわずに72時間培養し、細胞の数を査定し、ゆえに増殖を査定する方法として、DNAの中に取り込む[3H]−チミリジンの量を計量した。
10%FBSを補足したBRFF−HPC1培地(ビオロジカル・リサーチ・ファキュルティ・アンド・ファシリティ Inc.、MD)に、MDA PCa2b細胞系を維持した。アッセイの場合、細胞をビオコーテッド(Biocoated)96−ウェル・ミクロプレートで平板培養し、次いで10%FBS(活性炭ストリップト)/BRFF−BMZERO(アンドロゲンなし)中、37℃で培養した。24時間後、1nMのDHT(コントロール)の非存在(ブランク)または存在下または濃度範囲10−10〜10−5Mの本発明のテスト化合物と共に、細胞を処理した。
各サンプルに対し二回の試験を行った。化合物希釈は、Biomek2000ラボラトリー・ワークステーションで行なった。72時間後、1ウェル当り0.44μCiの[3H]−チミジン(Amersham)を加え、さらに24h培養した後、トリプシン化(tripsinization)を行い、細胞をGF/Bフィルター上に取り入れた。ミクロシントPSをフィルターに加えてから、Beckman TopCountにて採点した。
抑制率%は、下記式で算出した。
抑制率%=100×(1−[平均コントロール−平均ブランク/平均サンプル−平均ブランク])
データをプロットし、[3H]−チミジン取り込みを50%を抑制する化合物の濃度を計量した(IC50)。
抑制率%=100×(1−[平均コントロール−平均ブランク/平均サンプル−平均ブランク])
データをプロットし、[3H]−チミジン取り込みを50%を抑制する化合物の濃度を計量した(IC50)。
C2C12マウス筋芽細胞トランスアクチベーション・アッセイ
ルシフェラーゼ・レポーターを用い、筋細胞バックグラウンドにおけるアンドロゲン・アゴニストの効力を査定する、2つの機能的トランスアクチベーション・アッセイを開発した。最初のアッセイ(ARTAステーブル(Stable)1)は、ステーブル1(クローン#72)を用いるが、これはラットの全長アンドロゲン・レセプタを安定に発現するが、エンハンサー/レポーターの一時的なトランスフェクションを必要とする。
ルシフェラーゼ・レポーターを用い、筋細胞バックグラウンドにおけるアンドロゲン・アゴニストの効力を査定する、2つの機能的トランスアクチベーション・アッセイを開発した。最初のアッセイ(ARTAステーブル(Stable)1)は、ステーブル1(クローン#72)を用いるが、これはラットの全長アンドロゲン・レセプタを安定に発現するが、エンハンサー/レポーターの一時的なトランスフェクションを必要とする。
この細胞系は、C2C12マウス筋芽細胞に由来した。第2のアッセイ(ARTAステーブル2)は、ステーブル2(クローン#133)を用いる。これは、rARおよびエンハンサー/ルシフェラーゼ・レポーターの両方を安定に発現するステーブル1に由来する。
このシステムで用いるエンハンサー/レポーターコンストラクトは、pGL3/2XDR−1/ルシフェラーゼである。2XDR−1は、CV−1細胞におけるAR特異的反応因子である旨が報告された[Brownらの「The Journal of Biological Chemistry」(272、8227−8235、1997年)]。それは、AR/GRコンセンサス・エンハンサー配列のランダムな変異誘発によって開発した。
このシステムで用いるエンハンサー/レポーターコンストラクトは、pGL3/2XDR−1/ルシフェラーゼである。2XDR−1は、CV−1細胞におけるAR特異的反応因子である旨が報告された[Brownらの「The Journal of Biological Chemistry」(272、8227−8235、1997年)]。それは、AR/GRコンセンサス・エンハンサー配列のランダムな変異誘発によって開発した。
ARTAステーブル1:
1.ステーブル1細胞を、10%の活性炭およびデキストラン処理FBS(HyClone Cat.No.SH30068.02)、50mMのHEPES緩衝剤(Gibco BRL、Cat.No.15630−080)、1X MEMピルビン酸ナトリウム(Gibco BRL、Cat.No.11360−070)、0.5X抗生物質−抗真菌薬、および800μg/mlのゲネチシン(Geneticin)(Gibco BRL、Cat.No.10131−035)を含有し、フェノールレッド(Gibco BRL、Cat.No.21063−029)を有さない高グルコースDMEM中、96ウェル・フォーマットにて6000細胞/ウェルで平板培養する。
1.ステーブル1細胞を、10%の活性炭およびデキストラン処理FBS(HyClone Cat.No.SH30068.02)、50mMのHEPES緩衝剤(Gibco BRL、Cat.No.15630−080)、1X MEMピルビン酸ナトリウム(Gibco BRL、Cat.No.11360−070)、0.5X抗生物質−抗真菌薬、および800μg/mlのゲネチシン(Geneticin)(Gibco BRL、Cat.No.10131−035)を含有し、フェノールレッド(Gibco BRL、Cat.No.21063−029)を有さない高グルコースDMEM中、96ウェル・フォーマットにて6000細胞/ウェルで平板培養する。
2.48時間後、リポフェクト・アミン・プラス(Lipofect AMINE Plus、登録商標)試薬(Gibco BRL、Cat.No.10964−013)を用いて、細胞をpGL3/2XDR−1/ルシフェラーゼと共にトランスフェクションする。特に、5ng/ウェルのpGL3/2XDR−1/ルシフェラーゼDNAおよび50ng/ウェルのサーモン・スパーム(Salmon Sperm)DNA(キャリアとして)を、5μl/ウェルのOpti−MEMem媒体(Gibco BRL、Cat.No.31985−070)で希釈する。これに、0.5μl/ウェルのプラス試薬を加える。
この混合物を室温で15分間培養する。セパレート容器にて、0.385μl/ウェルのリポフェクト・アミン試薬を5μl/ウェルのOpti−MEMで希釈する。次いでDNA混合物を、リポフェクト・アミン混合物とコンバインし、さらに室温で15分間培養する。この時間中に、細胞から媒体を取出し、60μl/ウェルのOpti−MEMと交換する。これに、10μl/ウェルのDNA/リポフェクト・アミントランスフェクション混合物を加える。細胞を4時間培養する。
3.細胞からトランスフェクション混合物を取出し、上記1と同じ90μlの培地と交換する。
4.各ウェルに、10μl/ウェルの適当な薬物希釈溶液を入れる。
5.24時間後、ステディ−グロ(Steady−Glo、登録商標)ルシフェラーゼ・アッセイ・システムを用い、メーカーの指示に従って(Promega、Cat.No.E2520)、活性を検出する。
4.各ウェルに、10μl/ウェルの適当な薬物希釈溶液を入れる。
5.24時間後、ステディ−グロ(Steady−Glo、登録商標)ルシフェラーゼ・アッセイ・システムを用い、メーカーの指示に従って(Promega、Cat.No.E2520)、活性を検出する。
ARTAステーブル2:
1.ステーブル2細胞を、10%の活性炭およびデキストラン処理FBS(HyClone Cat.No.SH30068.02)、50mMのHEPES緩衝剤(Gibco BRL、Cat.No.15630−080)、1X MEMピルビン酸ナトリウム(Gibco BRL、Cat.No.11360−070)、0.5X抗生物質−抗真菌薬、800μg/mlのゲネチシン(Gibco BRL、Cat.No.10131−035)および800μg/mlのヒグロマイシン(Hygromycin)β(Gibco BRL、Cat.No.10687−010)を含有し、フェノールレッド(Gibco BRL、Cat.No.21063−029)を有さない高グルコースDMEM中、96ウェル・フォーマットにて6000細胞/ウェルで平板培養する。
1.ステーブル2細胞を、10%の活性炭およびデキストラン処理FBS(HyClone Cat.No.SH30068.02)、50mMのHEPES緩衝剤(Gibco BRL、Cat.No.15630−080)、1X MEMピルビン酸ナトリウム(Gibco BRL、Cat.No.11360−070)、0.5X抗生物質−抗真菌薬、800μg/mlのゲネチシン(Gibco BRL、Cat.No.10131−035)および800μg/mlのヒグロマイシン(Hygromycin)β(Gibco BRL、Cat.No.10687−010)を含有し、フェノールレッド(Gibco BRL、Cat.No.21063−029)を有さない高グルコースDMEM中、96ウェル・フォーマットにて6000細胞/ウェルで平板培養する。
2.48時間後、細胞上の培地を取出し、90μlの新しいものと交換する。各ウェルに、10μl/ウェルの適当な薬物希釈溶液を入れる。
3.24時間後、ステディ−グロTMルシフェラーゼ・アッセイ・システムを用い、メーカーの指示に従って(Promega、Cat.No.E2520)、活性を検出する。
3.24時間後、ステディ−グロTMルシフェラーゼ・アッセイ・システムを用い、メーカーの指示に従って(Promega、Cat.No.E2520)、活性を検出する。
Jacek OstrowskiらのU.S.特許出願No.09/885831(2001年6月20日出願、代理人ドケットNo.D0177),名称:“細胞系およびアンドロゲン・レセプタ・モジュレーターの同定のための細胞ベース・アッセイ”[該特許出願の全体を参考までに本明細書に導入する]参照。
増殖アッセイ
ネズミ乳房の細胞増殖アッセイ:
本発明化合物(“テスト化合物”)の、ARの機能を調節する能力について、シオノギ腫瘍から由来のアンドロゲン反応性のネズミ乳房細胞系を用い、該化合物を増殖アッセイでテストすることにより判定した[Hiraokaらの「Cancer Res.」(47、6560−6564、1987年)]。Tetuoらの「Cancer Research」(25、1168−1175、1965年)に本来記載の一般手順下で、腫瘍フラグメントを通過させることにより、親シオノギ・ラインのステーブルAR依存性クローンを定着させた。
ネズミ乳房の細胞増殖アッセイ:
本発明化合物(“テスト化合物”)の、ARの機能を調節する能力について、シオノギ腫瘍から由来のアンドロゲン反応性のネズミ乳房細胞系を用い、該化合物を増殖アッセイでテストすることにより判定した[Hiraokaらの「Cancer Res.」(47、6560−6564、1987年)]。Tetuoらの「Cancer Research」(25、1168−1175、1965年)に本来記載の一般手順下で、腫瘍フラグメントを通過させることにより、親シオノギ・ラインのステーブルAR依存性クローンを定着させた。
上記手順から、1つのステーブル系,SC114を単離し、特性決定し、実施例化合物のテストに用いた。SC114細胞を、テスト化合物と共にまたはこれを伴なわずに72時間培養し、次いでDNAに取り込んだ[3H]−チミジンの量を、代替の終点として計算し、細胞の数を査定し、ゆえに、スズキらの「J.Steroid Biochem.Mol.Biol.」(37、559−567、1990年)の記載に準じて増殖速度を査定した。
SC114細胞系を、10−8Mテストステロンおよび2%DCC処理FCS含有のMEMに維持した。アッセイの場合、細胞を維持倍地中、96ウェル・ミクロプレートにて平板培養し、37℃で培養した。翌日に、培地を血清を含まない培地[HamのF−12:0.1%BSA含有のMEM(1:1、V/V)]に交換し、この場合10−8Mのテストステロンを共存(アンタゴニスト・モード)させもしくは不存在(アゴニスト・モード)とし、および本発明テスト化合物の濃度範囲は10−10〜10−5Mであった。
各サンプルに対し二回試験を行った。化合物希釈は、Biomek2000ラボラトリー・ワークステーションで行なった。72時間後、1ウェル当り0.44uCiの[3H]−チミジン(Amersham)を加え、さらに2時間培養した後、トリプシン化を行ない、次いで細胞をGF/Bフィルター上に取り入れた。フィルターにミクロシントPSを加えてから、Beckmen TopCountで採点した。
アンタゴニスト・モードの場合、抑制率%は下式で算出した。
抑制率%=100×(1−[平均サンプル−平均ブランク/平均コントロール−平均ブランク])
データをプロットし、[3H]−チミジン取り込みの50%を抑制する化合物の濃度を計量した(IC50)。
抑制率%=100×(1−[平均サンプル−平均ブランク/平均コントロール−平均ブランク])
データをプロットし、[3H]−チミジン取り込みの50%を抑制する化合物の濃度を計量した(IC50)。
アゴニスト・モードの場合、コントロール率%は、自然ホルモン、この場合DHTの場合に見られる最大効果と比較して、テスト化合物の効果とみなし、下記式で算出した。
コントロール率%=100×(平均サンプル−平均ブランク)/(平均コントロール−平均ブランク)
データをプロットし、[3H]−チミジン取り込みの50%を抑制する化合物の濃度を計量した(EC50)。
コントロール率%=100×(平均サンプル−平均ブランク)/(平均コントロール−平均ブランク)
データをプロットし、[3H]−チミジン取り込みの50%を抑制する化合物の濃度を計量した(EC50)。
GR誘発AP−1トランスレプレッションを評価するインビトロ・アッセイ
AP−1アッセイは、細胞ベースのルシフェラーゼ・レポーター・アッセイである。A549細胞は、内因性グルココルチコイド・レセプタを含有し、該細胞をルシフェラーゼ遺伝子に結合するAP−1DNA結合部位と共にトランスフェクションした。次いで細胞を0.5mg/mlのゲネチシンと共に、RPMI+10%ウシ胎児血清(活性炭処理)+ペニシリン/ストレプトマイシン中で生長させる。アッセイの前日に、細胞を約40000細胞/ウェルで平板培養する。
AP−1アッセイは、細胞ベースのルシフェラーゼ・レポーター・アッセイである。A549細胞は、内因性グルココルチコイド・レセプタを含有し、該細胞をルシフェラーゼ遺伝子に結合するAP−1DNA結合部位と共にトランスフェクションした。次いで細胞を0.5mg/mlのゲネチシンと共に、RPMI+10%ウシ胎児血清(活性炭処理)+ペニシリン/ストレプトマイシン中で生長させる。アッセイの前日に、細胞を約40000細胞/ウェルで平板培養する。
アッセイの日に、培地を吸引除去し、各ウェルに、20μlのアッセイ緩衝剤(フェノールレッドなしのRPMI+10%FCS(活性炭処理)+Pen/Strep)を加える。この時点で、各ウェルに20μlアッセイ緩衝剤(対照実験)、本発明化合物(“テスト化合物”)(DMSOに溶解し、種々濃度で添加)またはデキサメタゾン(DMSO中100nM、ポジティブ対照)のいずれかを加える。次いでプレートを37℃で15分間予備培養した後、細胞を10ng/mlのPMAで刺激する。
次にプレートを37℃で7時間培養し、その後、各ウェルに40μlのルシフェラーゼ基質試薬を加える。緩衝剤またはデキサメタゾンで処理した対照実験と比較して、ルミノメーター(luminometer)の分析で、活性を評価する。活性は、10ng/mlのPMA単独による緩衝剤対照と比較して、レポーターシステムの抑制率%で表わされる。対照,デキサメタゾンは<10μMの濃度で、典型例として活性を65%抑制する。テスト化合物は、<10μMの濃度で50%以上のPMA誘発の抑制を示すことから、活性であるとみなす。
湿潤前立腺重量アッセイ,ARアンタゴニスト・アッセイ
本発明化合物のARアンタゴニストとしての活性について、幼若な雄ラットモデルにて、下記文献に記載の、既知化合物の抗男性ホルモン活性の標準認可テストで調べた。かかる文献は、L.G.Hershbergerらの「Proc.Soc.Expt.Biol.Med.」(83、175、1953年);P.C.WalshおよびR.F.Gittesの「Endocrinology」(86、624、1970年),“去勢したラットにおける前立腺生長に対する精巣外刺激の抗男性ホルモンによる抑制”;およびB.J.Furrらの「J.Endocrinol.」(113、R7−9、1987年),“新しい非ステロイド,末梢選択的抗男性ホルモン”である。
本発明化合物のARアンタゴニストとしての活性について、幼若な雄ラットモデルにて、下記文献に記載の、既知化合物の抗男性ホルモン活性の標準認可テストで調べた。かかる文献は、L.G.Hershbergerらの「Proc.Soc.Expt.Biol.Med.」(83、175、1953年);P.C.WalshおよびR.F.Gittesの「Endocrinology」(86、624、1970年),“去勢したラットにおける前立腺生長に対する精巣外刺激の抗男性ホルモンによる抑制”;およびB.J.Furrらの「J.Endocrinol.」(113、R7−9、1987年),“新しい非ステロイド,末梢選択的抗男性ホルモン”である。
このアッセイの根本原理は、男性の性的補助器官、たとえば前立腺および精嚢が、生殖機能の重要な役割を演じるという事実である。これらの腺を刺激して生長させ、次いで脳下垂体黄体化ホルモン(LH)および卵胞刺激ホルモン(FSH)のコントロール下、精巣のライディヒ細胞によって生成される主な血清アンドロゲン(>95%)である、血清テストステロン(T)の連続存在により、大きさおよび分泌機能を維持する。
テストステロンは前立腺の中で、5α−レダクターゼによって、より活性な形状,ジヒドロテストステロン(DHT)に変換される。また副腎のアンドロゲンは、ラット前立腺においてトータル約20%のDHTを寄与するが、これと比較して、65才の老人では40%のDHTである[F.Labrieらの「Clin.Invest.Med.」(16、475−492、1993年)]。しかしながら、これは主要な経路ではない。何故なら、かかる動物およびヒトの両方において、去勢は同時に副腎摘出を伴なうことなく、前立腺および精嚢のほぼ完全な退縮に導くからである。
従って、正常な条件下で、副腎は前立腺組織の重要な生長を支持しない[M.C.LukeおよびD.S.Coffeyの“The Physiology of Reproduction”(E.KnobilおよびJ.D.Neill編、1、1435−1487、1994年)]。男性の性的器官(性器)は、アンドロゲン活性の調節に対し最も反応する組織であるので、このモデルを用いて、幼若な去勢ラットにおける性的補助器官のアンドロゲン依存性生長を判定する。
幼若な雄ラット(1−20日令のスプラーグ−ダウレイ(Sprague−Dawley、ハーラン(Harlan)スプラーグ−ダウレイ)を、メトファン(metofane)麻酔下で去勢した。手術の5日後、これらの去勢ラット(60−70g、23−25日令)に3日間投与した。ラットに落花生油中のテストステロン・プロピオネート(TP)を1mg/kgで皮下(s.c.)投与し、抗男性ホルモン・テスト化合物(本発明化合物)を、PEG400(80%)およびTween80(PEG TW)(20%)の溶解/懸濁液にて、胃管栄養法(p.o.)で経口投与する。ラットに0.5mlのビヒクル/100g(体重)を投与する(v/w)。
実験グループは、以下の通りである。
1.対照ビヒクル
2.テストステロン・プロピオネート(TP)(3mg/ラット/日、皮下)
3.TP+Casodex(PEG TW中、p.o.投与、QD),認可抗男性ホルモン、参考化合物として
4.アンタゴニスト活性を証明するため、本発明化合物(“テスト化合物”)を一定範囲の用量で、TP(グループ2の投与と同様、s.c.)と共に投与した(PEG TW中、p.o.、QD)。
5.アゴニスト活性を証明するため、本発明化合物(“テスト化合物”)を一定範囲の用量で、単独投与した(PEG TW中、p.o.、QD)。
1.対照ビヒクル
2.テストステロン・プロピオネート(TP)(3mg/ラット/日、皮下)
3.TP+Casodex(PEG TW中、p.o.投与、QD),認可抗男性ホルモン、参考化合物として
4.アンタゴニスト活性を証明するため、本発明化合物(“テスト化合物”)を一定範囲の用量で、TP(グループ2の投与と同様、s.c.)と共に投与した(PEG TW中、p.o.、QD)。
5.アゴニスト活性を証明するため、本発明化合物(“テスト化合物”)を一定範囲の用量で、単独投与した(PEG TW中、p.o.、QD)。
3日目処置の終りに、ラットをいけにえにし、腹部前立腺の重さを計る。種々の実験のデータを比較するため、性的器官の重さを先ず、100gの体重当りのmgで標準化し、次いでTPによって誘発される器官重さの増加を最大増加(100%)とみなした。統計学分析のため、ANOVAの後、片側(one−tailed)スチューデント(Student)またはフィッシャー(Fischer)の正確テストを用いた。
性的器官重さの得失は、血清アンドロゲン濃度に基づく、細胞数(DNA量)および細胞質量(たん白量)の変化を反映する[オクダらの「J.Urol.」(145、188−191、1991年)参照]。従って、器官湿潤重さの測定は、アンドロゲンおよびアンドロゲン・アンタゴニストの生活性を示すのに十分である。幼若な去勢ラットにおいて、外因性アンドロゲンの更新は、用量に依存して、精嚢(SV)および腹部前立腺(VP)を大きくする。
器官重さの最大増加は、3mg/ラット/日のテストステロン(T)または1mg/ラット/日のテストステロン・プロピオネート(TP)の3日間投与で、4〜5倍であった。TおよびTPのEC50はそれぞれ、約1mgおよび0.03mgであった。また、VPおよびSVの重量増加は、血清TおよびDHT濃度の増加にも関連した。
Tの投与はTPの投与より、皮下注射の2時間後にTおよびDHTの5倍以上の血清濃度を示したが、その後、これらの高レベルは非常に急落した。これに対し、TP処置ラットのTおよびDHTの血清濃度は、24時間の間みごとに一貫しており、ゆえに、TPはフリーTより約10〜30倍以上の効力を示した。
この幼若な去勢ラットモデルにおいて、0.1mgのTP(ED80)と同時に公知のARアンタゴニスト(Casodex)も投与して、VPおよびSVの重さのテストステロン仲介増加を用量に依存して抑制する。アンタゴニスト効果は、経口または皮下投与の場合類似した。また本発明化合物も、VPおよびSVの重量のテストステロン仲介増加を抑制することによって、ARアンタゴニスト活性を示した。
肛門挙筋および湿潤前立腺重量アッセイ,ARアゴニスト・アッセイ
本発明化合物のARアゴニストとしての活性について、幼若な雄ラットモデルにて、下記文献に記載の、既知化合物の筋肉における同化効果および性的器官における持続効果の認可テストで調べた。かかる文献は、L.G.Hershbergerらの「Proc.Soc.Expt.Biol.Med.」(83、175、1953年);B.L.Beylerらの「J.Amer.Med.Women's Ass.」(23、708、1968年),“実験動物における同化および異化作用物質を評価する方法”;H.フクダらの「Nago Dai.Yak.Ken.Nem.」(14、84、1966年),“肛門挙筋の同化作用ステロイドアッセイとしての研究”である。
本発明化合物のARアゴニストとしての活性について、幼若な雄ラットモデルにて、下記文献に記載の、既知化合物の筋肉における同化効果および性的器官における持続効果の認可テストで調べた。かかる文献は、L.G.Hershbergerらの「Proc.Soc.Expt.Biol.Med.」(83、175、1953年);B.L.Beylerらの「J.Amer.Med.Women's Ass.」(23、708、1968年),“実験動物における同化および異化作用物質を評価する方法”;H.フクダらの「Nago Dai.Yak.Ken.Nem.」(14、84、1966年),“肛門挙筋の同化作用ステロイドアッセイとしての研究”である。
このアッセイの根本原理は、動物や人間における筋肉組織および性的補助器官の維持および生長に関するアンドロゲン作用物質のはっきりした作用にある。アンドロゲン作用ステロイド、たとえばテストステロン(T)について、筋肉質量を維持するその能力の十分な特性決定を行った。去勢後の動物あるいはヒトの外因性T源による処置は、筋萎縮の逆転をもたらす。
ラットの肛門挙筋における筋萎縮に関するTの効果を、十分に特性決定した[M.マスオカらの「Am.J.Anat.」(119、263、1966年),“正常な、テストステロン欠如およびテストステロン刺激肛門挙筋における一定細胞母集団”;Z.Goriらの「Boll.Soc.Ital.Biol.Sper.(42、1596、1966年),“去勢ラットの肛門挙筋のテストステロン肥大 I.定量データ”;Z.Goriらの「Boll.Soc.Ital.Biol.Sper.」(42、1600、1966年),“去勢ラットの肛門挙筋のテストステロン肥大 II.電子顕微鏡観察”;A.Borisらの「Steroids」(15、61、1970年)]。
上述の如く、男性の性的補助器官、たとえば前立腺および精嚢の維持に関するアンドロゲンの効果は、十分に記載されている。去勢は、前立腺および精嚢の急速な退縮および萎縮をもたらす。この効果は、アンドロゲンの外因添加によって逆転することができる。肛門挙筋および男性の性的器官は共に、アンドロゲン作用物質の効果に対し最も反応する組織であるので、このモデルを用いて、幼若な去勢ラットにおける肛門挙筋および性的補助器官の萎縮のアンドロゲン依存性逆転を判定する。
性的に成熟したラット(200〜250g、6〜8週令、スプラーグ−ダウレイ、ハーラン)を、売り主(タコニック)から去勢したもので購入した。ラットをグループに分け、7〜14日間下記の1つで毎日処置する。
1.対照ビヒクル
2.テストステロン・プロピオネート(TP)(3mg/ラット/日、皮下)
3.TP+Casodex(PEG TW中、p.o.投与、QD),認可抗男性ホルモン、参考化合物として
4.アンタゴニスト活性を証明するため、本発明化合物(“テスト化合物”)を一定範囲の用量で、TP(グループ2の投与と同様、s.c.)と共に投与した(PEG TW中、p.o.、QD)。
5.アゴニスト活性を証明するため、本発明化合物(“テスト化合物”)を一定範囲の用量で、単独投与した(PEG TW中、p.o.、QD)。
1.対照ビヒクル
2.テストステロン・プロピオネート(TP)(3mg/ラット/日、皮下)
3.TP+Casodex(PEG TW中、p.o.投与、QD),認可抗男性ホルモン、参考化合物として
4.アンタゴニスト活性を証明するため、本発明化合物(“テスト化合物”)を一定範囲の用量で、TP(グループ2の投与と同様、s.c.)と共に投与した(PEG TW中、p.o.、QD)。
5.アゴニスト活性を証明するため、本発明化合物(“テスト化合物”)を一定範囲の用量で、単独投与した(PEG TW中、p.o.、QD)。
7−14日目処置の終りに、ラットを二酸化炭素でいけにえにし、肛門挙筋、精嚢および腹部前立腺の重さを計る。種々の実験のデータを比較するため、肛門挙筋および性的器官の重さを先ず、100gの体重当りのmgで標準化し、次いでTPによって誘発される器官重さの増加を最大増加(100%)とみなした。統計学分析のため、スーパーアノバ(super−anova)(1つのファクター)を用いた。
性的器官重さの得失は、血清アンドロゲン濃度に基づく、細胞数(DNA量)および細胞質量(たん白量)の変化を反映する[オクダらの「J.Urol.」(145、188−191、1991年)参照]。従って、器官湿潤重さの測定は、アンドロゲンおよびアンドロゲン・アンタゴニストの生活性を示すのに十分である。幼若な去勢ラットにおいて、外因性アンドロゲンの更新は、用量に依存して、肛門挙筋、精嚢(SV)および前立腺を大きくする。
器官重さの最大増加は、3mg/ラット/日のテストステロン(T)または1mg/ラット/日のテストステロン・プロピオネート(TP)の3日間投与で、4〜5倍であった。TおよびTPのEC50はそれぞれ、約1mgおよび0.03mgであった。また、VPおよびSVの重量増加は、血清TおよびDHT濃度の増加にも関連した。Tの投与はTPの投与より、皮下注射の2時間後にTおよびDHTの5倍以上の血清濃度を示したが、その後、これらの高レベルは非常に急落した。これに対し、TP処置ラットのTおよびDHTの血清濃度は、24時間の間みごとに一貫しており、ゆえに、TPはフリーTより約10〜30倍以上の効力を示した。
MDA PCa2bヒト前立腺ゼノグラフト(Zenograft)アッセイ
インビボ抗腫瘍テスト:MDA−PCa−2bヒト前立腺腫瘍を、Balb/c nu/nuヌードマウスに維持した。腫瘍は、ドナーマウスから得た腫瘍フラグメントを用い、成体の雄ヌードマウス(4〜6週令)において皮下移動片として生殖させた。腫瘍接種は、5〜6週毎に行った。
インビボ抗腫瘍テスト:MDA−PCa−2bヒト前立腺腫瘍を、Balb/c nu/nuヌードマウスに維持した。腫瘍は、ドナーマウスから得た腫瘍フラグメントを用い、成体の雄ヌードマウス(4〜6週令)において皮下移動片として生殖させた。腫瘍接種は、5〜6週毎に行った。
抗腫瘍効力試行のため、実験の始めに、意義のある応答を検出するのに必要な数のマウスをプールし、各マウスに13−ゲージのトロカールを用いて、皮下移植片の腫瘍フラグメント(〜50mg)を与えた。腫瘍を約100〜200mgまで生長せしめ(この範囲外の腫瘍は除く)、マウスを各種の処置および対照グループに均等に分配した。各マウスの処置は、個々の体重に基づいた。処置したマウスは毎日、処置関連の毒性/死亡状態をチェックした。各グループのマウスの体重を計ってから、処置を開始し(Wt1)、次いで再度、最後の処置を行なった(Wt2)。体重の差(Wt2−Wt1)が、処置関連毒性の尺度を付与する。
腫瘍応答は、腫瘍が所定の0.5gmの“標的”大きさに達するまで、カリパスによる週二回の腫瘍測定によって判定した。腫瘍の重さ(mg)は、下式から概算した。
腫瘍重さ=(長さ×幅2)÷2
腫瘍応答終点は、腫瘍生長抑制(%T/C)によって表わされ、処置腫瘍(T)の腫瘍重量中央値と対照グループ(C)のそれとの比で定義した。
腫瘍重さ=(長さ×幅2)÷2
腫瘍応答終点は、腫瘍生長抑制(%T/C)によって表わされ、処置腫瘍(T)の腫瘍重量中央値と対照グループ(C)のそれとの比で定義した。
腫瘍細胞殺(kill)を見積もるため、先ず下記式で腫瘍容量倍加時間を算出した。
TVDT=対照腫瘍が標的大きさに達する時間中央値(日数)−対照腫瘍が標的大きさの半分に達する時間中央値(日数)
そして、Log細胞殺=(T−C)÷(3.32×TVDT)
データの統計的評価は、ゲハン(Gehan)の一般化ウィルコキソン(Wilcoxon)テストを用いて行なった。
TVDT=対照腫瘍が標的大きさに達する時間中央値(日数)−対照腫瘍が標的大きさの半分に達する時間中央値(日数)
そして、Log細胞殺=(T−C)÷(3.32×TVDT)
データの統計的評価は、ゲハン(Gehan)の一般化ウィルコキソン(Wilcoxon)テストを用いて行なった。
ダンニング前立腺腫瘍:
ダンニング(dunning)R3327H前立腺腫瘍は、前立腺の自発的に由来し、十分に分化したアンドロゲン反応性腺癌である[Smolev J.K.、Heston W.D.、Scott W.W.およびCoffey D.S.の「Cancer Treat Rep.」(61、273−287、1977年)]。R3327Hサブライン(subline)の生長は、去勢されていない雄ラットにおけるその高いアンドロゲン依存性および生殖性生長に選択した。
ダンニング(dunning)R3327H前立腺腫瘍は、前立腺の自発的に由来し、十分に分化したアンドロゲン反応性腺癌である[Smolev J.K.、Heston W.D.、Scott W.W.およびCoffey D.S.の「Cancer Treat Rep.」(61、273−287、1977年)]。R3327Hサブライン(subline)の生長は、去勢されていない雄ラットにおけるその高いアンドロゲン依存性および生殖性生長に選択した。
従って、この腫瘍のこのモデルおよび他のサブラインを広範に用いて、抗男性ホルモン、たとえばフルタミド(flutamide)およびバチルタミド(bacilutamide)/カソデックス(Casodex)のインビボ抗腫瘍活性を評価した[Maucher A.およびvon Angererの「J.Cancer Res.Clin.Oncol.」(119、669−674、1993年);Furr B.J.A.の「Euro.URL.」(18(suppl.3)、2−9、1990年);Shain S.A.およびHuot RI.の「J.Steroid Biochem.」(31、711−718、1988年)]。
実験の始めに、ダンニング腫瘍片(約4×4mm)を、成熟した雄コペンハーゲンラット(6〜7週令、ハーラン−スプラーグ・ダウレイ、メリーランド州インディアナポリス)の側腹部に皮下移植する。移植の約6週後、測定可能な大きさ(約80〜120mm2)の腫瘍を持つラットを、処置グループ(8〜10匹ラット/グループ)に無作為に分ける。
1グループのラットを去勢して、腫瘍生長のネガチブ対照として役立たせる。ラットを平均10〜14週にわたって、本発明化合物、標準抗男性ホルモン、たとえばバチルタミドまたはビヒクル(対照)で毎日処置する。テスト化合物を、10%ポリエチレングリコールおよび0.05%Tween−80/1%カルボキシメチルセルロース(PEG/CMC、ミズーリ州セントルイスのシグマ)のビヒクル(2.5ml/kg(体重))に溶解する。治療実験は典型例として、各標準またはテスト化合物の3つの漸増用量(300〜303mg/kg範囲)の3グループを包含する。
ビヒクル(対照)グループの腫瘍は、1500〜2500mm3の大きさに達するのに対し、去勢したラットグループはたとえば、14週の観察にわたって腫瘍静止を示す。20mg/kgのビカルタミドまたはフルタミドで経口処置したラットは、14週処置後の対照と比較して、腫瘍容量の40%減を示すことが予測される。
腫瘍の大きさは、長さと幅の垂直測定を用いて、副尺付きカリパス(Froboz、スイス)で毎週測定する。腫瘍容量は、下式を用いてmm3単位で測定する。
容量=長さ×幅×高さ
処置グループと対照の統計的差異は、多重ANOVA分析、次いで片側非パラメーター・スチューデント(Student)tテストを用いて評価する。
容量=長さ×幅×高さ
処置グループと対照の統計的差異は、多重ANOVA分析、次いで片側非パラメーター・スチューデント(Student)tテストを用いて評価する。
成熟したラット前立腺重量アッセイ
本発明化合物の活性について、上記の肛門挙筋および湿潤前立腺重量アッセイのバリエーションである、成熟雄ラットモデルにて調べた。上記インビボアッセイは、下記文献に記載の、既知化合物の筋肉における同化効果および性器における持続効果の認可アッセイである。かかる文献は、L.G.Hershbergerらの「Proc.Soc.Expt.Biol.Med.」(83、175、1953年);B.L.Beylerらの「J.Amer.Med.Women's Ass.」(23、708、1968年),“実験動物における同化および異化作用物質を評価する方法”,H.フクダらの「Nago Dai.Yak.Ken.Nem.」(14、84、1966年),“肛門挙筋の同化作用ステロイドアッセイとしての研究”である。このアッセイの根本原理は、動物や人間における筋肉組織および性的補助器官の維持および生長に関するアンドロゲン作用物質のはっきりした作用にある。
本発明化合物の活性について、上記の肛門挙筋および湿潤前立腺重量アッセイのバリエーションである、成熟雄ラットモデルにて調べた。上記インビボアッセイは、下記文献に記載の、既知化合物の筋肉における同化効果および性器における持続効果の認可アッセイである。かかる文献は、L.G.Hershbergerらの「Proc.Soc.Expt.Biol.Med.」(83、175、1953年);B.L.Beylerらの「J.Amer.Med.Women's Ass.」(23、708、1968年),“実験動物における同化および異化作用物質を評価する方法”,H.フクダらの「Nago Dai.Yak.Ken.Nem.」(14、84、1966年),“肛門挙筋の同化作用ステロイドアッセイとしての研究”である。このアッセイの根本原理は、動物や人間における筋肉組織および性的補助器官の維持および生長に関するアンドロゲン作用物質のはっきりした作用にある。
男性の性的補助器官、たとえば前立腺および精嚢は、生殖機能の重要な役割を演じる。これらの腺は血清テストステロン(T)が常に存在することにより、刺激されて生長しその大きさおよび分泌機能を維持する。そして、この血清テストステロン(T)は脳下垂体黄体化ホルモン(LH)および卵胞刺激ホルモン(FSH)のコントロール下、精巣のライディヒ細胞によって生成される主な血清アンドロゲン(>95%)である。テストステロンは前立腺の中で、5α−レダクターゼによって、より活性な形状,ジヒドロテストステロン(DHT)に変換される。
また副腎のアンドロゲンは、ラット前立腺においてトータル約20%のDHTを寄与するが、これと比較して、65才の老人では40%のDHTである[F.Labrieらの「Clin.Invest.Med.」(16、475−492、1993年)]。しかしながら、これは主要な経路ではない。何故なら、かかる動物およびヒトの両方において、去勢は同時に副腎摘出を伴なうことなく、前立腺および精嚢のほぼ完全な退縮に導くからである。
従って、正常な条件下で、副腎は前立腺組織の重要な生長を支持しない[M.C.LukeおよびD.S.Coffeyの“The Physiology of Reproduction”(E.KnobilおよびJ.D.Neill編、1、1435−1487、1994年)]。男性の性的器官および肛門挙筋は、アンドロゲン活性の調節に対し最も反応する組織であるので、このモデルを用いて、成熟ラットにおいてアンドロゲン・レセプタ経路を調節する化合物の活性を判定する。
またテストステロンは、組織、たとえば前立腺、精嚢および筋肉に対するミトゲン活性に加えて、それ自体の生合成のネガティブレギュレーターとしても役立つ。精巣のライディヒ細胞におけるテストステロン生成は、下垂体から放出される循環LHのレベルによってコントロールされる。
LHレベル自体は、視床下部領域に生成するLHRHのレベルによってコントロールされる。血中のテストステロンレベルは、LHRHの分泌の抑制に役立ち、続いてLHのレベルを下げ、最終的に循環テストステロンのレベルを下げる。LHの血中濃度は本発明化合物(“テスト化合物”)によって影響されるので、該濃度の測定によって、この内分泌サイクルの視床下部軸での、該テスト化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性のレベルを判定することが可能である。
マッチドセットのハーラン・スプラーグ−ダウレイラット(40〜42日令、180〜220g)に、80%PEG400および20%Tween20(PEG TW)の溶解/懸濁液中のテスト化合物を14日間にわたり、胃管栄養法(p.o.)で経口投与した。2つの対照グループ(1つは去勢しない、1つは去勢したグループ)には、PEG TWビヒクルのみを経口投与した。
ラットの投与量(v/w)は、0.5mlのビヒクル/100g(体重)であった。実験グループは、以下の通りとした。
1.去勢しないビヒクル(p.o.、PEG TW、QD)
2.対照ビヒクル(p.o.、PEG TW、QD)
3.ビカルタミド(Casodex、認可抗男性ホルモン、参考化合物として)または本発明化合物、PEG TW中p.o.、QD(一定範囲の用量)
1.去勢しないビヒクル(p.o.、PEG TW、QD)
2.対照ビヒクル(p.o.、PEG TW、QD)
3.ビカルタミド(Casodex、認可抗男性ホルモン、参考化合物として)または本発明化合物、PEG TW中p.o.、QD(一定範囲の用量)
14日目処置の終りに、ラットをいけにえにし、腹側前立腺、精嚢および挙筋を外科除去し、重さを計った。種々の実験のデータを比較するため、器官の重さを先ず、100gの体重当りのmgで標準化し、次いで去勢しないグループの各器官の数値の百分率で表示した。
ラット黄体化ホルモン(rLH)は、メーカー指示に従って、Biotrak[125I]キット(Amersham Pharmacia Biotek)で定量判定する。アッセイは、血清中に存在するLHによる、Amerlex−Mビーズ/抗体懸濁液への[125I]rLHの結合の競合に基づく。血清、次いで洗浄液と共に培養後の残存する放射能を、標準曲線に外挿して、ng/mlの読みを得る。
性的器官および肛門挙筋の重さの得失は、血清アンドロゲン濃度に基づく、細胞数(DNA量)および細胞質量(たん白量)の変化を反映する[Y.オクダらの「J.Urol.」(145、188−191、1991年)参照]。従って、器官湿潤重さの測定は、アンドロゲンおよびアンドロゲン・アンタゴニストの生活性を示すのに十分である。
成熟ラットアッセイにおいて、活性なアゴニスト作用物質は、効果を全く有さないかあるいはアンドロゲン反応性器官(肛門挙筋、前立腺、精嚢)の1つ以上の重さを増大し、かつLH分泌に関して効果を全く有さないかあるいは抑制的効果のみを有するだろう。アンタゴニスト活性を持つ化合物は、アンドロゲン反応性器官(肛門挙筋、前立腺、精嚢)の1つ以上の重さを減少させ、かつLH分泌に関して効果を全く有さないかあるいは少ない抑制的効果のみ有するだろう。
CWR22ヒト前立腺ゼノグラフト・アッセイ
インビボ抗腫瘍テスト:CWR22ヒト前立腺腫瘍を、Balb/c nu/nuヌードマウスに維持した。腫瘍は、ドナーマウスから得た腫瘍フラグメントを用い、成体の雄ヌードマウス(4〜6週令)において皮下移動片として生殖させた。腫瘍接種は、5〜6週毎に行った。
インビボ抗腫瘍テスト:CWR22ヒト前立腺腫瘍を、Balb/c nu/nuヌードマウスに維持した。腫瘍は、ドナーマウスから得た腫瘍フラグメントを用い、成体の雄ヌードマウス(4〜6週令)において皮下移動片として生殖させた。腫瘍接種は、5〜6週毎に行った。
抗腫瘍効力試行のため、実験の始めに、意義のある応答を検出するのに必要な数のマウスをプールし、各マウスに13−ゲージのトロカールを用いて、皮下移植片の腫瘍フラグメント(〜50mg)を与えた。腫瘍を約100〜200mgまで生長せしめ(この範囲外の腫瘍は除く)、マウスを各種の処置および対照グループに均等に分配した。
各マウスの処置は、個々の体重に基づく。処置したマウスは毎日、処置関連の毒性/死亡状態をチェックした。各グループのマウスの体重を計ってから、処置を開始し(Wt1)、次いで再度、最後の処置を行った(Wt2)。体重の差(Wt2−Wt1)が、処置関連毒性の尺度を付与する。
腫瘍応答は、腫瘍が所定の0.5gmの“標的”大きさに達するまで、カリパスによる週二回の腫瘍測定によって判定した。腫瘍の重さ(mg)は、下式から概算した。
腫瘍重さ=(長さ×幅2)÷2
腫瘍重さ=(長さ×幅2)÷2
腫瘍応答終点は、腫瘍生長抑制(%T/C)によって表わされ、処置腫瘍(T)の腫瘍重量中央値と対照グループ(C)のそれとの比で定義した。
腫瘍細胞殺を見積もるため、先ず下記式で腫瘍容量倍加時間を算出した。
TVDT=対照腫瘍が標的大きさに達する時間中央値(日数)−対照腫瘍が標的大きさの半分に達する時間中央値(日数)
そして、Log細胞殺=(T−C)÷(3.32×TVDT)
データの統計的評価は、ゲハンの一般化ウィルコキソン・テストを用いて行なった。
腫瘍細胞殺を見積もるため、先ず下記式で腫瘍容量倍加時間を算出した。
TVDT=対照腫瘍が標的大きさに達する時間中央値(日数)−対照腫瘍が標的大きさの半分に達する時間中央値(日数)
そして、Log細胞殺=(T−C)÷(3.32×TVDT)
データの統計的評価は、ゲハンの一般化ウィルコキソン・テストを用いて行なった。
次に挙げる実施例は、本発明の具体例を示すが、これによって、特許請求の範囲の技術的範囲が制限されるものではない。
略語
以下に示す略語を、本明細書で使用する。
DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
4−DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
ee=エナンチオマー過剰
DMF=ジメチルホルムアミド
略語
以下に示す略語を、本明細書で使用する。
DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
4−DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
ee=エナンチオマー過剰
DMF=ジメチルホルムアミド
Et=エチル
EtOAc=酢酸エチル
LDA=リチウム・ジイソプロピルアミド
ヒュニッヒ塩基=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
Me=メチル
RT=保持時間
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
TMS=トリメチルシリル
pTSA=パラ−トルエンスルホン酸
△=加熱
EtOAc=酢酸エチル
LDA=リチウム・ジイソプロピルアミド
ヒュニッヒ塩基=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
Me=メチル
RT=保持時間
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
TMS=トリメチルシリル
pTSA=パラ−トルエンスルホン酸
△=加熱
t−Bu=t−ブチル
Ph=フェニル
PhCH3=トルエン
Pd/C=パラジウム/活性炭
TsCl=塩化トシル
TBSOTf=t−ブチルジメチルシリル・トリフルオロメタンスルホネート
TBS=t−ブチルジメチルシラン
MeI=ヨウ化メチル
(BOC)2O=ジ−t−ブチルジカーボネート
TEA=トリエチルアミン
n−BuLi=n−ブチルリチウム
rt=室温
Ph=フェニル
PhCH3=トルエン
Pd/C=パラジウム/活性炭
TsCl=塩化トシル
TBSOTf=t−ブチルジメチルシリル・トリフルオロメタンスルホネート
TBS=t−ブチルジメチルシラン
MeI=ヨウ化メチル
(BOC)2O=ジ−t−ブチルジカーボネート
TEA=トリエチルアミン
n−BuLi=n−ブチルリチウム
rt=室温
LC=液体クロマトグラフィー
EtOH=エタノール
DCE=ジクロロエタン
DMSO=ジメチルスルホキシド
Ra−Ni=ラネーニッケル
MS=モレキュラーシーブス
MS(ES)=エレクトロ−スプレー・マススペクトロメトリー
h=時間
Ac=アセチル
DEAD=ジエチルアゾジカルボキシレート
DPPA=ジフェニルホスホリルアジド
EtOH=エタノール
DCE=ジクロロエタン
DMSO=ジメチルスルホキシド
Ra−Ni=ラネーニッケル
MS=モレキュラーシーブス
MS(ES)=エレクトロ−スプレー・マススペクトロメトリー
h=時間
Ac=アセチル
DEAD=ジエチルアゾジカルボキシレート
DPPA=ジフェニルホスホリルアジド
2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−カルボン酸エチルエステル(0.253g、0.15ミリモル)をトルエンに溶解し、3−(トリフルオロメチルフェニル)イソシアネート(0.311g、0.166ミリモル)を加えた。反応液を70℃で3h加熱し、次いで−20℃に12h冷却した。冷却すると、化合物1Aが沈殿し、これを濾別し、冷トルエンでリンスした。減圧乾燥して、0.097gの化合物1Aを回収し、精製せずに次工程に用いた。
B.(5α,8α,8aα)−8,8a−ジヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(1B)
中間体化合物1A(0.150g)をトルエン(5mL)に溶解し、DBU(0.1mL)を加えた。反応液を80℃で1.5h加熱し、次いでトルエンを減圧除去した。得られる残渣をSiO2にて、10%〜30%アセトン/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.76gの化合物1Bを白色固体で得た。HPLC:2.93分(保持時間)で92%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.1%TFA含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z309.09[M+H]+。
中間体化合物1A(0.150g)をトルエン(5mL)に溶解し、DBU(0.1mL)を加えた。反応液を80℃で1.5h加熱し、次いでトルエンを減圧除去した。得られる残渣をSiO2にて、10%〜30%アセトン/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.76gの化合物1Bを白色固体で得た。HPLC:2.93分(保持時間)で92%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.1%TFA含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z309.09[M+H]+。
実施例2
(5α,8α,8aα)−8,8a−ジヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(2C)(1Bの他の製造手順)
(5α,8α,8aα)−8,8a−ジヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(2C)(1Bの他の製造手順)
A.エンド/エキソ−2−(クロロカルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−カルボン酸エチルエステル(2A)
NaHCO3(2.5g、30ミリモル)/CH2Cl2の懸濁液に25℃にて、ホスゲン(20%溶液、5.9g、12ミリモル)を加えた。2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−カルボン酸エチルエステル(0.5g、3.0ミリモル)を加え、反応液を25℃で2h撹拌した。次いで重炭酸塩を濾別し、CH2Cl2でリンスした。生成物をSiO2にて、1%〜2% MeOH/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.367gの中間体化合物2Aを黄色油状物で得た。
B.エンド/エキソ−2−[[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−カルボン酸エチルエステル(2B)
中間体化合物2A(0.100g、0.44ミリモル)および3−トリフルオロメチルアニリン(0.075mL、0.44ミリモル)を、5.0mLのトルエンに溶解した。次いで触媒の4−DMAPおよびジイソプロピルアミン(0.3mL、2.1ミリモル)を加えた。反応液を50℃で14h加熱した。次いで揮発性有機物を除去し、残渣をシリカゲルにて、0.5%〜1.0%メタノール/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.39gの中間体化合物2Bを淡黄色油状物で得た。
C.(5α,8α,8aα)−8,8a−ジヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(2C)
実施例1/Bの記載に準じ、標記化合物を製造した。
実施例1/Bの記載に準じ、標記化合物を製造した。
A.エンド/エキソ−2−[(1−ナフタレニルアミノ)カルボニル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−カルボン酸エチルエステル(3A)
トリホスゲン(0.136g、0.46ミリモル)/ジクロロエタンの溶液に25℃にて、1−ナフチルアミン(0.20g、1.39ミリモル)を加えた。溶液を70℃で30分間加熱し、次いで25℃に冷却した。
次いでトリエチルアミン(0.58mL、4.17ミリモル)を加え、反応液を70℃に加熱した。2h後、反応液を25℃に冷却し、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−カルボン酸エチルエステル(0.209g、1.25ミリモル)を加えた。反応液を25℃で14h撹拌した。次いで揮発性有機物を減圧除去し、得られる残渣をSiO2にて、酢酸エチル/ヘキサン(4:1〜1:1)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.190gの中間体化合物3Aを白色固体で得た。
B.(5α,8α,8aα)−8,8a−ジヒドロ−2−[1−ナフタレニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(3B)
中間体化合物3A(0.150g)をトルエン(5mL)に溶解し、DBU(0.1mL)を加える。反応液を80℃で1.5h加熱し、次いでトルエンを減圧除去する。得られる残渣をSiO2にて、10%〜30%アセトン/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.76gの化合物3Bを白色固体で得る。HPLC:3.067分(保持時間)で95%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z291.2[M+H]+。
中間体化合物3A(0.150g)をトルエン(5mL)に溶解し、DBU(0.1mL)を加える。反応液を80℃で1.5h加熱し、次いでトルエンを減圧除去する。得られる残渣をSiO2にて、10%〜30%アセトン/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.76gの化合物3Bを白色固体で得る。HPLC:3.067分(保持時間)で95%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z291.2[M+H]+。
実施例4
(5α,8α,8aα)−2,3,8,8a−テトラヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−チオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−オン(4B)
(5α,8α,8aα)−2,3,8,8a−テトラヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−チオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−オン(4B)
A.エンド/エキソ−2−[[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]チオキソメチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−カルボン酸エチルエステル(4A)
トルエン(7.0mL)中の2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−カルボン酸エチルエステル(0.253g、1.5ミリモル)の溶液に、3−(トリフルオロメチルフェニル)イソチオシアネート(0.339g、1.66ミリモル)を加えた。25℃で14h後、反応液をEtOAcで希釈し、1N−NaOH(10mL×2)で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗物質を、0〜20%アセトン/ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、188mg(34%)の中間体化合物4Bを得た。
B.(5α,8α,8aα)−2,3,8,8a−テトラヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−チオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1(5H)−オン(4B)
中間体化合物4A(180mg、0.5ミリモル)を無水トルエン(5mL)に溶解し、DBU(0.042mL)を加えた。反応液を80℃で1.5h加熱し、次いで25℃に冷却した。揮発性物質を減圧除去し、得られる残渣をSiO2にて、0〜20%アセトン/ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純化合物4B(67mg)を黄色油状物で得た。HPLC:2.980分(保持時間)で66.9%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.1%TFA含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z343.07[M+H]+。
中間体化合物4A(180mg、0.5ミリモル)を無水トルエン(5mL)に溶解し、DBU(0.042mL)を加えた。反応液を80℃で1.5h加熱し、次いで25℃に冷却した。揮発性物質を減圧除去し、得られる残渣をSiO2にて、0〜20%アセトン/ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純化合物4B(67mg)を黄色油状物で得た。HPLC:2.980分(保持時間)で66.9%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.1%TFA含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z343.07[M+H]+。
実施例5
(5α,8α,8aα)−8,8a−ジヒドロ−8a−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(5)
中間体化合物1B(0.020g、0.06ミリモル、実施例1より)を無水THF(2.0mL)に溶解し、−78℃に冷却した。次いでLDA(THF中2.0M溶液、0.195mL)をゆっくりと加えた。
(5α,8α,8aα)−8,8a−ジヒドロ−8a−メチル−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(5)
1h後、MeI(0.008mL、0.12ミリモル)を加え、反応液をゆっくりと25℃に加温した。次いで水を加えて反応を抑え、CH2Cl2(10mL×3)で抽出した。コンバインした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して純化合物5(0.008g)を白色固体で得た。HPLC:3.620分(保持時間)で100%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z323.0[M+H]+。
実施例6
(5α,8α,8aα)−2,3,8,8a−テトラヒドロ−8a−メチル−3−チオキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1(5H)−オン(6)
化合物4B(0.056g、0.173ミリモル、実施例4)/THFの溶液に−78℃にて、リチウム・ジイソプロピルアミン(THF中2.0M溶液、0.173mL)を加えた。
(5α,8α,8aα)−2,3,8,8a−テトラヒドロ−8a−メチル−3−チオキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1(5H)−オン(6)
2h後、MeI(0.022mL、0.35ミリモル)を加え、反応液を2hにわたり25℃に加温した。次いでH2Oを加え、混合物をCH2Cl2(30mL×3)で抽出した。コンバインした有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物をSiO2にて、10%アセトン/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.034gの化合物6を白色固体で得た。HPLC:4.023分(保持時間)で90%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z339.0[M+H]+。
実施例7
(5α,8α,8aα)&(5α,8α,8aβ)−2−(3,5−ジクロロフェニル)テトラヒドロ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(それぞれ7Bi&7Bii)
(5α,8α,8aα)&(5α,8α,8aβ)−2−(3,5−ジクロロフェニル)テトラヒドロ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(それぞれ7Bi&7Bii)
トルエン(100mL)中の3,5−ジクロロフェニルイソシアネート(3.01g、16ミリモル)の溶液に、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸エチルエステル(2.70g、16.0ミリモル)/トルエンを加え、反応液を25℃で14h撹拌した。
14h後に白色固体が形成し、さらにジエチルエーテルを加えて生成物を沈殿させた。次いで反応液を濾過し、冷ジエチルエーテルでリンスした。粗尿素中間体(2.81gの白色固体)を濾過で単離し、乾燥し、このまま次工程に用いた。
14h後に白色固体が形成し、さらにジエチルエーテルを加えて生成物を沈殿させた。次いで反応液を濾過し、冷ジエチルエーテルでリンスした。粗尿素中間体(2.81gの白色固体)を濾過で単離し、乾燥し、このまま次工程に用いた。
B.(5α,8α,8aα)&(5α,8α,8aβ)−2−(3,5−ジクロロフェニル)テトラヒドロ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(それぞれ7Bi&7Bii)
新たに活性化した4ÅMS(0.050g)/トルエン(2.0mL)の懸濁液に、化合物7A(0.025g、0.070ミリモル)を加えた。次いでDBU(0.42mL、2.96ミリモル)を加えた後、80℃に2h加熱した。
新たに活性化した4ÅMS(0.050g)/トルエン(2.0mL)の懸濁液に、化合物7A(0.025g、0.070ミリモル)を加えた。次いでDBU(0.42mL、2.96ミリモル)を加えた後、80℃に2h加熱した。
次に混合物を25℃に冷却し、セライトで濾過し、塩化メチレンでリンスした。有機物を1N−HClで洗い、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗NMRにより、化合物7Biと化合物7Biiの2:1.5比混合物が認められた。かかるジアステレオマーをSiO2にて、塩化メチレンで溶離する分取TLCで分離した。
これによって、0.006gの化合物17Biを白色固体で、および0.008gの化合物17Biiを白色固体で得た。17Biの場合、HPLC:3.383分(保持時間)で100%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z312.1[M+H]+。17Biiの場合、HPLC:3.497分(保持時間)で99%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z311.2[M+H]+。
A.2−[[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]−2−アザビシクロ[2.2.1]オクタン−3−カルボン酸エチルエステル(8A)
無水トルエン(10mL)中の2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸エチルエステル(50mg、0.27ミリモル)の溶液に、3−(トリフルオロメチルフェニル)イソシアネート(55.5mg、0.3ミリモル)を加えた。反応液を25℃で一夜撹拌し、次いで減圧濃縮し、シリカゲルにて30%アセトン/ヘキサンで溶離する分取TLCで精製して、37mg(37%)の中間体化合物8Aを得た。
B.テトラヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−エタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(8B)
無水トルエン(10mL)中の中間体化合物8A(37mg、0.1ミリモル)の溶液に、DBU(20μL、0.11ミリモル)を加えた。溶液を80℃で2時間加熱した。溶媒を回転蒸発で除去し、粗物質をシリカゲルにて、30%アセトン/ヘキサンで溶離する分取TLCで精製し、16mg(49%)の化合物8Bを白色固体で得た。HPLC:3.433分(保持時間)で99%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z325.2[M+H]+。
無水トルエン(10mL)中の中間体化合物8A(37mg、0.1ミリモル)の溶液に、DBU(20μL、0.11ミリモル)を加えた。溶液を80℃で2時間加熱した。溶媒を回転蒸発で除去し、粗物質をシリカゲルにて、30%アセトン/ヘキサンで溶離する分取TLCで精製し、16mg(49%)の化合物8Bを白色固体で得た。HPLC:3.433分(保持時間)で99%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z325.2[M+H]+。
実施例9
(5α,8α,8aα)&(5α,8α,8aβ)−テトラヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(それぞれ9Fi&9Fii)
固体支持(Solid Support)合成ルート
(5α,8α,8aα)&(5α,8α,8aβ)−テトラヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(それぞれ9Fi&9Fii)
固体支持(Solid Support)合成ルート
A.変性メリーフィールド(Merrifield)レジン(9A)の形成
NaH(鉱油中60%、0.353g、8.84ミリモル)/DMFの懸濁液に0℃にて、3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−プロパノール(1.3g、8.55ミリモル)をゆっくり加え、次いで25℃に加温し、1h撹拌した。メリーフィールドレジン(5g、0.57ミリモル/g)を塩化メチレン、DMFで連続して洗い、次いで20mLのDMFに懸濁した。
レジンに、予め形成したアルコキシドを5分にわたって加えた。次いで反応液を80℃で13h加熱した。25℃に冷却後、反応液を濾過し、DMF(50mL×3)、ヘキサン(50mL×2)、塩化メチレン(50mL×3)、メタノール(50mL×2)、塩化メチレン(50mL×3)で連続してリンスし、減圧乾燥して白色レジン(4.6g)を得た。固相プロトンNMRにより、レジン9Aを形成した。3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−プロパノール・リンカーの導入が証明された。
B.エンド/エキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボン酸2−(1,1−ジメチルエチル)エステル(9B)
2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸エチルエステル(10.0g、59.0ミリモル)を、ジオキサン(120mL)、水(60mL)および1N−NaOH(66mL)の混合物に溶解する。
次いで(BOC)2O(14.4g、218.25ミリモル)を加え、混合物をrtで14h撹拌した。揮発性有機物を減圧除去し、次いで追加の水(200mL)を加え、混合物をCH2Cl2(200mL×2)で抽出した。次いで水性層に5%KHSO4を加えて、pH=4〜5に調整した。次に混合物を、CH2Cl2(100mL×3)で抽出した。コンバインした有機層を濃縮して、粗中間体化合物9Bを白色固体で得た(8.5g)。この物質を精製せずに用いた。
C.エンド/エキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−ジカルボン酸2−(1,1−ジメチルエチル)・3−(変性メリーフィールドレジン)エステル(9C)
レジン9AにDMF(15mL)を加えた後、15分間振とうした。化合物9B(0.275g、1.14ミリモル)/DMFを加えた後、ピリジン(0.152mL、1.88ミリモル)を加えた。塩化2,6−ジクロロベンゾイル(0.163mL、1.14ミリモル)を加え、反応液を1日間振とうした。次いで同量の酸、ピリジンおよび塩化物を加えた後、2日間振とうした。次いで反応液を濾過し、DMF(20mL×3)、メタノール(20mL×3)、塩化メチレン(20mL×6)で連続してリンスし、減圧乾燥してレジン9Cを白色粉末で得た。
D.エンド/エキソ−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸変性メリーフィールドレジンエステル(9D)
レジン9C(1g)を50%TFA/DMF(30mL)に懸濁し、60℃で18h超音波処理した。次いで反応液を濾過し、DMF(20mL×5)、メタノール(20mL×2)、塩化メチレン(20mL×2)で洗い、減圧乾燥して、0.7gのレジン9Dを白色粉末で得た。
E.エンド/エキソ−2−[[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸変性メリーフィールドレジンエステル(9E)
レジン9D(0.50g)をCH2Cl2(10mL)に懸濁し、3−(トリフルオロメチルフェニル)イソシアネート(0.5mL、1.25ミリモル)を加え、反応液を24h振とうした。レジンを濾過し、CH2Cl2(20mL×8)で洗い、減圧乾燥してレジン9Eを黄色固体で得た。
F.(5α,8α,8aα)&(5α,8α,8aβ)−テトラヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(9Fi&9Fii)
レジン9Eに、乾燥トルエン(10mL)および0.25gの活性化4ÅのMSを加えた。次いでDBU(0.25mL)を加え、反応液を80℃に1.5h加熱した。反応液を濾過し、CH2Cl2でリンスし、有機物を1N−HClで1回洗った後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
レジン9Eに、乾燥トルエン(10mL)および0.25gの活性化4ÅのMSを加えた。次いでDBU(0.25mL)を加え、反応液を80℃に1.5h加熱した。反応液を濾過し、CH2Cl2でリンスし、有機物を1N−HClで1回洗った後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
このプロセスによって、化合物9Fi&9Fiiの4:1混合物24mg(メリーフィールドレジンの添加量からの収率26%)を得た。化合物9Fi&9Fiiの分離を、分取HPLC(20分にわたる0%−100%水性メタノール、YMC ODSA逆相カラム、20×100mm)で行って、0.005gの化合物9Fiを白色固体で、0.019gの化合物9Fiiを白色固体で得た。特性決定については、実施例11および12を参照。
実施例10
(5α,8α,8aα)&(5α,8α,8aβ)−テトラヒドロ−2−(2−ナフタレニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(それぞれ10Ci&10Cii)
(5α,8α,8aα)&(5α,8α,8aβ)−テトラヒドロ−2−(2−ナフタレニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(それぞれ10Ci&10Cii)
A.エンド/エキソ−2−(クロロカルボニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸変性メリーフィールドレジンエステル(10A)
レジン9D(0.50g、実施例9の記載に準じ合成)を、CH2Cl2(10mL)に懸濁し、ホスゲン(トルエン中20%、4.5g)およびNaHCO3(1.5g)を加えた。レジンを22℃で22h振とうし、濾過し、CH2Cl2(50mL×5)でリンスした。次いでレジンを減圧乾燥して、レジン10Aを黄色レジンで得た。
B.エンド/エキソ−2−[(2−ナフタレニルアミノ)カルボニル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸変性メリーフィールドレジンエステル(10B)
レジン10A(0.70g)をCH2Cl2(15mL)に懸濁し、2−ナフタレニルアミン(0.58g、4.0ミリモル)を加えた。ヒュニッヒ(Hunig)塩基(0.88mL)および触媒4−DMAPを加え、混合物を70℃で20h振とうした。22℃に冷却後、レジンを濾別し、CH2Cl2(20mL×8)で洗い、減圧乾燥して、レジン10Bを黄色固体で得た。
C.(5α,8α,8aα)&(5α,8α,8aβ)−テトラヒドロ−2−(2−ナフタレニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(10Ci&10Cii)
レジン10B(0.70g)に、乾燥トルエン(10mL)および0.25gの活性化4ÅMSを加えた。次いでDBU(0.65mL、4.0ミリモル)を加え、反応液を80℃に2.0h加熱する。反応液を濾過し、CH2Cl2でリンスし、有機物を1N−HCl(30mL)で2回洗った後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
レジン10B(0.70g)に、乾燥トルエン(10mL)および0.25gの活性化4ÅMSを加えた。次いでDBU(0.65mL、4.0ミリモル)を加え、反応液を80℃に2.0h加熱する。反応液を濾過し、CH2Cl2でリンスし、有機物を1N−HCl(30mL)で2回洗った後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
このプロセスによって、化合物10Ciおよび10Ciiの1.5:1混合物13mg(収率11%)が得られた。混合物の分離を、SiO2にて1%MeOH/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで行って、6mgの化合物10Ciを白色固体で、4mgの化合物10Ciiを白色固体で得た。
化合物10Ci
HPLC:2.94分(保持時間)で99%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、10〜90%MeOH/H2O勾配+0.1%TFA、4mL/分、220nM検出)、MS(ES):m/z293.0[M+H]+。
化合物10Cii
HPLC:3.09分(保持時間)で99%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、10〜90%MeOH/H2O勾配+0.1%TFA、4mL/分、220nM検出)、MS(ES):m/z293.0[M+H]+。
化合物10Ci
HPLC:2.94分(保持時間)で99%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、10〜90%MeOH/H2O勾配+0.1%TFA、4mL/分、220nM検出)、MS(ES):m/z293.0[M+H]+。
化合物10Cii
HPLC:3.09分(保持時間)で99%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、10〜90%MeOH/H2O勾配+0.1%TFA、4mL/分、220nM検出)、MS(ES):m/z293.0[M+H]+。
実施例11
(5α,8α,8aβ)−テトラヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(11)
トルエン(15mL)中の新活性化4ÅMS(1.5g)の懸濁液に、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸エチルエステル(0.50g、2.96ミリモル)/トルエンを加えた。15分後、3−(トリフルオロメチル)−フェニルイソシアネート(0.41mL、2.96ミリモル)を加え、反応液を25℃で14h撹拌した。
(5α,8α,8aβ)−テトラヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(11)
次いでDBU(0.42mL、2.96ミリモル)を加えた後、80℃に2h加熱した。次いで混合物を25℃に冷却し、セライトで濾過し、塩化メチレンでリンスした。有機物を乾燥し、そのまま残りのDBU中、35℃で5h静置せしめた。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、735mg(収率80.1%)の化合物11を白色固体で得た。HPLC:3.117分(保持時間)で98%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z311.1[M+H]+。
実施例12
(5α,8α,8aα)&(5α,8α,8aβ)−テトラヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(それぞれ12i&12ii)
ジイソプロピルアミン(0.091mL、0.650ミリモル)をTHF中−78℃にて、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、0.304mL)で処理して、LDAを製造した。20分後、LDA/THFに化合物11(0.100g、0.325ミリモル)をゆっくり加えた。
(5α,8α,8aα)&(5α,8α,8aβ)−テトラヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(それぞれ12i&12ii)
反応液を−20℃までゆっくり加温し、15分間保持した。次いで反応液を−78℃に冷却し、sat NH4Clを加えて反応を抑えた。次いで溶液をCH2Cl2(30mL×3)で抽出し、有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗物質をSiO2にて、CH2Cl2で溶離する分取TLCで精製して、化合物12i(化合物11)&12ii(0.091g、91%)の1:3混合物を白色固体で得た。
化合物12i
HPLC:2.987分(保持時間)で98%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z311.1[M+H]+。
化合物12i
HPLC:2.987分(保持時間)で98%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z311.1[M+H]+。
実施例13
(5α,8α,8aα)&(5α,8α,8aβ)−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)オクタヒドロ−1−オキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イリデン]アミノ](それぞれ13Bi&13Bii)
(5α,8α,8aα)&(5α,8α,8aβ)−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)オクタヒドロ−1−オキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イリデン]アミノ](それぞれ13Bi&13Bii)
A.エンド/エキソ−2−[(シアノイミノ)[(3,4−ジクロロフェニル)アミノ]メチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸エチルエステル(13A)
2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸エチルエステル(169mg、1.0ミリモル、1当量)をジメチルホルムアミド中、N−シアノ−N'−(3,4−ジクロロフェニル)−チオ尿素(246mg、1.0ミリモル、1当量)および1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(288mg、1.5ミリモル、1.5当量)とコンバインした。
混合物を周囲温度で一夜撹拌した。1M水性クエン酸で反応を抑え、CH2Cl2で抽出した。コンバインした有機抽出物を乾燥し、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルにて、30%アセトン/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、192mg(50.4%)の化合物13Aを白色半固体で得た。HPLC:3.260分で100%(YMCコンビスクリーン(Combiscreen)ODS−A S5カラム、10〜90%水性メタノール勾配で4分にわたって溶離)、MS(ES):m/z381[M+H]+。
B.(5α,8α,8aα)&(5α,8α,8aβ)−[[2−(3,4−ジクロロフェニル)オクタヒドロ−1−オキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−3−イリデン]アミノ](13Bi&13Bii)
化合物13A(180mg、0.47ミリモル、1当量)を無水トルエン中、DBU(72mg、0.47ミリモル、1当量)とコンバインした。溶液を60℃で1h加熱した。TLC(SiO2プレート、1%CH3OH/CH2Cl2)により、出発物質の残存は全く認められず、一方、LC監視により、出発物質と同じ保持時間を持つピークが示された。飽和水性NH4Clで反応を抑え、CH2Cl2で抽出した。コンバインした有機抽出物を乾燥し、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルにて、0.5%CH3OH/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2つの異性体を得た。
化合物13A(180mg、0.47ミリモル、1当量)を無水トルエン中、DBU(72mg、0.47ミリモル、1当量)とコンバインした。溶液を60℃で1h加熱した。TLC(SiO2プレート、1%CH3OH/CH2Cl2)により、出発物質の残存は全く認められず、一方、LC監視により、出発物質と同じ保持時間を持つピークが示された。飽和水性NH4Clで反応を抑え、CH2Cl2で抽出した。コンバインした有機抽出物を乾燥し、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルにて、0.5%CH3OH/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2つの異性体を得た。
収率52%(82mg)の化合物13Biを、白色半固体で得た。HPLC:3.297分で100%(YMCコンビスクリーンODS−A S5カラム、10〜90%水性メタノール勾配で4分にわたって溶離)、MS(ES):m/z335.08[M+]。
収率25%(40mg)の化合物13Biiを、白色固体で得た。HPLC:3.323分で100%(YMC コンビスクリーンODS−A S5カラム、10〜90%水性メタノール勾配で4分にわたって溶離)、MS(ES):m/z335.06[M+]&337.07[M+2H]+。
収率25%(40mg)の化合物13Biiを、白色固体で得た。HPLC:3.323分で100%(YMC コンビスクリーンODS−A S5カラム、10〜90%水性メタノール勾配で4分にわたって溶離)、MS(ES):m/z335.06[M+]&337.07[M+2H]+。
実施例14
(5α,8α,8aα)−8a−[(4−ブロモフェニル)メチル]−2−(3,5−ジクロロフェニル)テトラヒドロ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(14)
(5α,8α,8aα)−8a−[(4−ブロモフェニル)メチル]−2−(3,5−ジクロロフェニル)テトラヒドロ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(14)
新たに製造したLDA(1.227ミリモルのn−BuLi、1.402ミリモルのジイソプロピルアミン)/THFに−78℃にて、化合物7Bi(0.217g、0.701ミリモル、実施例7の記載に準じ製造)を加えた。添加後、反応液を−20℃までゆっくり加温し、同温度で20分間保持した。次いで混合物を−78℃に冷却し、臭化4−ブロモベンジル(0.175g、0.701ミリモル)/THFを加えた。
次いで反応液を0℃に加温し、2h後、飽和水性NH4Clを加えて反応を抑えた。次いで溶液をCH2Cl2(30mL×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。得られる物質を、CH2Cl2で溶離する分取シリカゲルTLCで精製して、化合物14(0.083g)を透明油状物で得た。HPLC:4.160分(保持時間)で98%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z481.1[M+H]+。
A.N−(2−ナフタレニル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキサミド(15A)
中間体化合物9B(1.00g、4.15ミリモル、実施例9に準じ製造)をCH2Cl2(8.0mL)に溶解し、TEA(2.31mL、16.6ミリモル)および塩化2,6−ジクロロベンゾイル(0.549mL、4.15ミリモル)を加えた。
混合物を14h撹拌し、2−アミノナフタール(0.593g、4.15ミリモル)/CH2Cl2を加えた後、4−DMAP(0.010g)を加えた。3h後、反応液をCH2Cl2で希釈し、1N−HCl(40mL)で1回、飽和水性NaHCO3(40mL)で1回洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗中間体(1.00g、2.73ミリモル)をCH2Cl2(2.0mL)に溶解し、20℃にてTFA(2.0mL)で処理した。3h後、飽和水性NaHCO3で反応を抑え、CH2Cl2(30mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗反応液を分取逆相HPLCで精製して、0.770gの化合物15Aを白色固体で得た。
B.(5α,8α,8aα)−ヘキサヒドロ−2−(2−ナフタレニル)−3−(フェニルイミノ)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1(5H)−オン(15B)
中間体化合物15A(0.050g、0.18ミリモル)をジクロロエタン(2.0mL)に溶解し、フェニルイソシアニド・ジクロリド(0.026mL、0.188ミリモル)、4−DMAP(0.010g)およびDBU(0.084mL、0.564ミリモル)を加え、反応液を密封チューブにて、90℃に加熱した。
中間体化合物15A(0.050g、0.18ミリモル)をジクロロエタン(2.0mL)に溶解し、フェニルイソシアニド・ジクロリド(0.026mL、0.188ミリモル)、4−DMAP(0.010g)およびDBU(0.084mL、0.564ミリモル)を加え、反応液を密封チューブにて、90℃に加熱した。
14h後、反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をSiO2にて、CH2Cl2/アセトン(9:1)で溶離する分取TLCで精製して、0.063gの化合物15Bを黄褐色油状物で得た。HPLC:3.590分(保持時間)で93%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z368.37[M+H]+。
実施例16
ヘキサヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1(5H)−オン(16)
化合物4B(0.020g、0.062ミリモル、実施例4の記載に準じ製造)を無水EtOH(2.0mL)に溶解し、Ra−Ni(過剰)を加えた。25℃で3h後、反応液をセライトで濾過し、EtOHでリンスした。粗物質を、30%アセトン/ヘキサンで溶離する分取TLCで精製して、0.6mgの化合物16を白色固体で得た。HPLC:2.437分(保持時間)で100%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z297.3[M+H]+。
ヘキサヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1(5H)−オン(16)
2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−カルボン酸エチルエステル(0.250g、0.15ミリモル)をトルエンに溶解し、3−トリフルオロメチルフェニル)イソチオシアネート(0.334g、0.166ミリモル)を加えた。反応液を25℃で14h攪拌し、次いで1N−NaOH(4mL)を加えた。半時間後、水性層をジクロロメタン(25mL×3)で抽出した。コンバインした有機層を塩水(50mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥し、次いで溶媒を減圧除去した。得られる残渣をSiO2にて、10〜30%アセトン/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.378gの化合物16Aを黄色固体で得た。
B.ヘキサヒドロ−2−[(3−トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1(5H)−オン(16bまたは16)
化合物16A(0.020g、0.062ミリモル)をエタノール(2mL)に溶解し、Ra−Ni(〜0.020g)を加えた。3h後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、得られる残渣をシリカにて、30%アセトン/ヘキサンで溶離する分取TLCで精製して、0.8mgの化合物16Bを白色固体で得た。HPLC:2.437分(保持時間)で99%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.1%TFA含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z297.3[M+H]+
化合物16A(0.020g、0.062ミリモル)をエタノール(2mL)に溶解し、Ra−Ni(〜0.020g)を加えた。3h後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、得られる残渣をシリカにて、30%アセトン/ヘキサンで溶離する分取TLCで精製して、0.8mgの化合物16Bを白色固体で得た。HPLC:2.437分(保持時間)で99%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.1%TFA含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z297.3[M+H]+
実施例17
[5R−(5α,8α,8aα)&[5R−(5α,8α,8aβ)]−テトラヒドロ−2−(4−ニトロ−1−ナフタレニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(それぞれ17i&17ii)
[5R−(5α,8α,8aα)&[5R−(5α,8α,8aβ)]−テトラヒドロ−2−(4−ニトロ−1−ナフタレニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(それぞれ17i&17ii)
R−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸エチルエステル(0.169g、1.0ミリモル)をトルエン(10mL)に、新活性化4ÅMS(0.200g)と共に溶解した。これに、5mLのトルエン中の4−ニトロ−1−ナフチルイソシアネート(0.210g、1.0ミリモル、実施例3/Aに記載の手順に類して製造)の溶液を加えた。15h後、反応はLCにより完了し、DBU(0.224mL、1.5ミリモル)を加え、反応液を80℃で1.5h加熱した。
rtに冷却後、反応液を濾過し、次いで1N−HClに注ぎ、CH2Cl2(30mL×2)で抽出した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで濃縮した。粗混合物は、化合物17iおよび17iiの1:2比であることが判定された。反応混合物をシリカゲルにて、CH2Cl2/アセトン(1%アセトン)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで分離して、化合物17iを得た。
化合物17i
HPLC:2.923分(保持時間)で98%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z338.1[M+H]+
化合物17ii
HPLC:2.753分(保持時間)で96%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z338.1[M+H]+
両化合物とも、キラルHPLC分析により94%eeであることが判定される。
HPLC:2.923分(保持時間)で98%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z338.1[M+H]+
化合物17ii
HPLC:2.753分(保持時間)で96%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z338.1[M+H]+
両化合物とも、キラルHPLC分析により94%eeであることが判定される。
実施例18
(6α,9α,9aα)−テトラヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,9−メタノ−2H−ピリド[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1,4(3H,9aH)−ジオン(18D)
(6α,9α,9aα)−テトラヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,9−メタノ−2H−ピリド[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1,4(3H,9aH)−ジオン(18D)
中間体化合物9B(964mg、4ミリモル、1当量、実施例9)を20mLのテトラヒドロフランに溶解し、1−メチル−2−ピロリジノン(487μL、4ミリモル、1当量)、次いでメチルクロロホルメート(309μL、4ミリモル、1当量)を加えた。混合物をrtで15分間攪拌した。次いで3−(トリフルオロメチル)アニリン(499μL、4ミリモル、1当量)を加え、反応液をrtで72h攪拌した。
水および0.1M水性クエン酸を加えて、反応を抑えた。混合物をCH2Cl2で抽出した。コンバインした有機抽出物を乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルにて0.3%メタノール/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、640mg(41.6%)の中間体化合物18Aを得た。
B.3−[[1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラジノ]カルボニル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(18B)
化合物18A(308mg、0.8ミリモル、1当量)を、15mLのテトラヒドロフランに溶解した。水素化ナトリウム(油中60%、38mg、0.96ミリモル、1.2当量)を加え、混合物をrtで15分間攪拌した。
次いでO−ジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミン(224mg、0.96ミリモル、1.2当量)を加え、反応液をrtで1h攪拌した。LC分析により、出発物質の消失が認められる。水を加え、反応液をCH2Cl2で抽出した。コンバインした有機抽出物を乾燥し、減圧濃縮して、化合物18Bを定収量の半固体で得た。この化合物を精製せずに用いた。LC:R.T.=3.39分(保持時間)(YMCコンビスクリーンODS−A S5カラム、10〜90%水性メタノール勾配で4分にわたって溶離)
C.2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラジド(18C)
化合物18B(136mg、0.34ミリモル、1当量)を5mLのCH2Cl2に溶解した。トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、混合物をrtで1h攪拌した。LC分析により、化合物18Cへの完全な変換が認められた。粗物質を減圧濃縮し、次工程に用いた。
D.(6α,9α,9aα)−テトラヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,9−メタノ−2H−ピリド[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1,4(3H,9aH)−ジオン(18D)
化合物18Cを10mLのCH2Cl2に溶解し、ヒュニッヒ塩基(10当量)を加えて、pHを10に調整した。混合物を10℃に冷却した。トリホスゲン(約1.5当量)をCH2Cl2に溶解し、これを反応混合物に滴下した。反応液を0℃で攪拌し、次いでrtで一夜攪拌せしめた。LC分析により、出発物質の消失が認められた。
化合物18Cを10mLのCH2Cl2に溶解し、ヒュニッヒ塩基(10当量)を加えて、pHを10に調整した。混合物を10℃に冷却した。トリホスゲン(約1.5当量)をCH2Cl2に溶解し、これを反応混合物に滴下した。反応液を0℃で攪拌し、次いでrtで一夜攪拌せしめた。LC分析により、出発物質の消失が認められた。
混合物を飽和水性NH4Cl、次いで飽和水性NaClで洗った。CH2Cl2層を乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルにて2%メタノール/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。物質をさらに分取LCで精製して、15mg(14%)の化合物18Dを明黄色固体で得た。HPLC:2.523分(保持時間)で100%(YMC コンビスクリーンODS−A S5カラム、10〜90%水性メタノール勾配で4分にわたって溶離)、MS(APCI):m/z326.2[M+H]+
実施例19
(5α,8α,8aα)&(5α,8α,8aβ)−8,8a−ジヒドロ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(それぞれ19Bi&19Bii)
(5α,8α,8aα)&(5α,8α,8aβ)−8,8a−ジヒドロ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(それぞれ19Bi&19Bii)
A.3−イソシアナトインドール(19A)
30mLのテトラヒドロフラン中のインドール−3−カルボン酸(1g、6.20ミリモル、1当量)の溶液に、トリエチルアミン(0.86mL、6.20ミリモル、1当量)およびジフェニルホスホリル・アジド(1.3mL、6.20ミリモル、1当量)を加えた。反応液をrtで一夜攪拌した。混合物を減圧濃縮し、シリカゲルにて25%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、定収量の中間体アジドを得た。このアジドを60mLのトルエン中、100℃で5h加熱した。減圧濃縮して、化合物19Aへの変換を完了せしめ、これを直接次工程に用いた。
B.(5α,8α,8aα)および(5α,8α,8aβ)−8,8a−ジヒドロ−2−(1H−インドール−3−イル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(それぞれ19Bi&19Bii)
50mLのトルエン中の化合物19A(6.20ミリモル、1当量)にAr下rtにて、10mLのトルエン中の2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸エチルエステル(1.03g、6.20ミリモル、1当量)の溶液を4ÅMSと共に加えた。
50mLのトルエン中の化合物19A(6.20ミリモル、1当量)にAr下rtにて、10mLのトルエン中の2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸エチルエステル(1.03g、6.20ミリモル、1当量)の溶液を4ÅMSと共に加えた。
数時間後のTLC分析により、出発物質の消失が認められた。DBU(0.93mL、6.20ミリモル、1当量)を加え、反応液を80℃で3h加温した。混合物を冷却し、濾過し、シリカゲルにて50%アセトン/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、120mg(7%)の化合物19Biを黄色がかった黄褐色結晶で得た。追加の495mg(29%)の物質は、化合物19Bi&19Biiの4:1混合物であった。HPLC:2.17分(保持時間)で94%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(APCI):m/z279.8[M+H]+
実施例20
(5α,8α,8aα)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−8,8a−ジヒドロ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(20B)
A.3−アミノベンゾチオフェン(20A)
(5α,8α,8aα)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−8,8a−ジヒドロ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(20B)
1−メチル−2−ピロリジノン(8mL)中の3−アミノ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(1g、4.83ミリモル、1当量)の溶液に、ピペラジン(2.08g、24.13ミリモル、5当量)を加えた。反応液を130℃で一夜攪拌した。氷を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水で2回洗い、乾燥し、減圧濃縮した。粗物質をシリカゲルにて、40%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、600mg(83%)の化合物20Aを黄色油状物で得た。
B.(5α,8α,8aα)−2−(ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−8,8a−ジヒドロ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(20B)
CH2Cl2(50mL)中のホスゲン(トルエン中20%、6.38g、12.88ミリモル、4当量)およびNaHCO3(2.7g、32.2ミリモル、10当量)の混合物に、化合物20A(480mg、3.22ミリモル、1当量)を加えた。
CH2Cl2(50mL)中のホスゲン(トルエン中20%、6.38g、12.88ミリモル、4当量)およびNaHCO3(2.7g、32.2ミリモル、10当量)の混合物に、化合物20A(480mg、3.22ミリモル、1当量)を加えた。
得られる混合物をN2下rtにて10分間攪拌し、濾過してNaHCO3を除去し、加熱せずに減圧濃縮した。得られるイソシアネートに、25mLのトルエン中の2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−3−カルボン酸エチルエステル(599mg、3.54ミリモル、1.1当量)を4ÅMSと共に加えた。反応液をrtで一夜攪拌する。DBU(0.48mL、3.22ミリモル、1当量)を加え、反応液を76℃で2h加温した。混合物を冷却し、セライトで濾過し、飽和NH4Cl水溶液に注いだ。
混合物をCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を減圧濃縮し、シリカゲルにて0.6%メタノール/CH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、480mg(50.4%)の化合物20Bを明黄色固体で得た。HPLC:2.57分(保持時間)で99%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4ml/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z297.1[M+H]+
実施例21
(5α,8α,8aα)&(5α,8α,8aβ)−2−(1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)テトラヒドロ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(それぞれ21Bi&21Bii)
(5α,8α,8aα)&(5α,8α,8aβ)−2−(1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)テトラヒドロ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(それぞれ21Bi&21Bii)
A.エンド/エキソ−2−[(1,2−ベンズイソキサゾール−3−イルアミノ)−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−カルボン酸エチルエステル(21A)
5mLの酢酸エチル中のホスゲン(トルエン中20%、0.5mL、1ミリモル、1当量)に−5℃にて、1,2−ベンズイソキサゾール−3−アミン(134mg、1ミリモル、1当量)を加えた。
反応液をrtに加温せしめ、次いで40分間加熱還流した。混合物をrtに冷却し、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸エチルエステル(422mg、2.5ミリモル、2.5当量)を加えた。反応液を2h還流攪拌する。混合物を水に注ぎ、CH2Cl2で抽出する。有機抽出物を減圧濃縮し、シリカゲルにてCH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、148mg(45.0%)の化合物21Aを明黄色固体で得た。
B.(5α,8α,8aα)&(5α,8α,8aβ)−2−(1,2−ベンズイソキサゾール−3−イル)テトラヒドロ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(21Bi&21Bii)
中間体化合物21A(140mg、0.42ミリモル、1当量)をトルエンに、4ÅMSと共に溶解した。DBU(65mg、0.42ミリモル、1当量)を加え、反応液を80℃で1h攪拌した。混合物に5%水性HClを加えて反応を抑え、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルにてCH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、16mg(13.4%)の化合物21Biおよび47mg(39.5%)の化合物21Biiを得た。
中間体化合物21A(140mg、0.42ミリモル、1当量)をトルエンに、4ÅMSと共に溶解した。DBU(65mg、0.42ミリモル、1当量)を加え、反応液を80℃で1h攪拌した。混合物に5%水性HClを加えて反応を抑え、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルにてCH2Cl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、16mg(13.4%)の化合物21Biおよび47mg(39.5%)の化合物21Biiを得た。
化合物21Bi
HPLC:2.367分(保持時間)で93%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z284.12[M+H]+
化合物21Bii
HPLC:2.517分(保持時間)で95%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z284.13[M+H]+
HPLC:2.367分(保持時間)で93%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z284.12[M+H]+
化合物21Bii
HPLC:2.517分(保持時間)で95%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z284.13[M+H]+
実施例22〜88
当業者にとって容易に入手しうる、本明細書記載の手順を用い、あるいは本明細書記載の手順を改変して、以下に示す追加の化合物を製造する。製造したエナンチオマー的に純粋な追加の化合物については、専門用語(R)または(S)で表示する。かかる表示のない化合物は、当業者によって容易に分離できる、または本明細書記載の手順によってエナンチオマー的に純粋で製造できるラセミ混合物である。
当業者にとって容易に入手しうる、本明細書記載の手順を用い、あるいは本明細書記載の手順を改変して、以下に示す追加の化合物を製造する。製造したエナンチオマー的に純粋な追加の化合物については、専門用語(R)または(S)で表示する。かかる表示のない化合物は、当業者によって容易に分離できる、または本明細書記載の手順によってエナンチオマー的に純粋で製造できるラセミ混合物である。
追加化合物の保持時間を測定するのに用いたクロマトグラフィー技法は、以下の通りである。
LC=YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%MeOH/H2Oで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視
LCMS=YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.1%TFA含有の10〜90%MeOH/H2Oで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視
LC=YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%MeOH/H2Oで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視
LCMS=YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.1%TFA含有の10〜90%MeOH/H2Oで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視
実施例89
(1S−エキソ)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,6−ジカルボン酸2−(1,1−ジメチルエチル)6−メチルエステル&(1S−エンド)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,6−ジカルボン酸2−(1,1−ジメチルエチル)6−メチルエステル
本例は、式IIaの化合物を得る好ましい方法を示し、該化合物は式Iの化合物製造の中間体として有用である(たとえば本明細書の図式2を参照)。
(1S−エキソ)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,6−ジカルボン酸2−(1,1−ジメチルエチル)6−メチルエステル&(1S−エンド)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,6−ジカルボン酸2−(1,1−ジメチルエチル)6−メチルエステル
A.(2S−トランス)−4−ヒドロキシ−2−[[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]メチル]−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(89A)
N−(t−ブトキシカルボニル)−L−4−ヒドロキシプロリン(10.0g、43.3ミリモル)をTHFに溶解し、0℃に冷却した。次いでボラン/THF(1.0M溶液、86.6mL)を、15分にわたって加えた。次いで反応液を25℃に加温した後、16h加熱還流した。次いで反応フラスコを熱源から取除き、無水メタノール(35mL)をゆっくり加えた。
25℃に冷却後、溶媒を減圧除去し、得られる粗ジオール中間体をそのまま用に供した。粗ジオール(1.81g、8.34ミリモル)を塩化メチレン(50mL)に溶解し、2,6−ルチジン(1.46mL、12.51ミリモル)を加え、混合物を−78℃に冷却した。次いで、ジメチルシリルトリフルオロ−メタンスルホン酸t−ブチル(1.92mL、8.34ミリモル)を加える。2h後、混合物を1N−HCl(100mL)に注ぎ、塩化メチレン(100mL×2)で抽出し、有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。得られる粗アルコールをSiO2にて、アセトン/クロロホルム(アセトン0−5〜10%)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、1.011g(2ステップで37%)の化合物89Aを透明油状物で得た。
B.(2S−トランス)−2−ヒドロキシメチル−4−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(89B)
中間体化合物89A(3.41g、10.3ミリモル)を無水ピリジン(30.0mL)に溶解し、0℃に冷却した。次いでp−トルエンスルホニルクロリド(5.89g、30.9ミリモル)を10分にわたって少量づつ加えた。次にフラスコを4℃の冷蔵庫に48h入れた。
得られる溶液を1N−HCl(300mL)に注ぎ、塩化メチレン(200mL×3)で抽出し、有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗トシレート中間体をTHF(50mL)に溶解し、これにH2O(0.5mL)、次いでpTSA−H2O(1.03ミリモル)を加えた。TLCにより反応の完了を確認すれば、混合物を飽和水性NaHCO3(150mL)に注ぎ、塩化メチレン(50mL×3)で抽出した。コンバインした有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗アルコールをSiO2にて、アセトン/クロロホルム(アセトン0−5〜10%)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2.71g(2ステップで71%)の中間体化合物89Bを透明油状物で得た。
C.(2S−トランス)−2−[シアノ[(フェニルメチル)アミノ]メチル]−4−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(89C)
CH2Cl2(40mL)中の塩化オキサリル(CH2Cl2中2.0M溶液、2.82mL)の溶液に−78℃にて、無水ジメチルスルホキシド(0.462mL、6.51ミリモル)を加えた。
混合物を15分間静置せしめ、その後、CH2Cl2(10mL)中の化合物89B(1.61g、4.34ミリモル)の溶液をゆっくりと加えた。さらに30分後、トリエチルアミン(1.81mL、13.02ミリモル)を加え、反応液を0℃までゆっくり加温した。次いでH2O(25mL)で反応を抑え、CH2Cl2(100mL)で希釈した。次いで混合物を1N−HCl(100mL×1)、飽和水性NaHCO3(50mL)および水(50mL×2)で連続して洗った。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発性有機物を減圧除去した。
粗アルデヒド中間体(1.60g、4.34ミリモル)をTHF(25mL)に溶解し、ジエチルシアノホスホネート(90%、0.95mL、5.64ミリモル)を加えた後、ベンジルアミン(1.23mL、11.3ミリモル)を加えた。2h後、TLCにより反応の終了が見られ、揮発性有機物を減圧除去した。粗反応混合物をSiO2にて、アセトン/クロロホルム(アセトン0−2〜3%)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、1.48g(70%)の中間体化合物89Cを白色固体で得た。化合物89CはNMR分光分析により、ジアステレオマーの〜1:1混合物であることを確認した。
D.(1S−エンド)−6−シアノ−5−(フェニルメチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(89Di);(1S−エキソ)−6−シアノ−5−(フェニルメチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(89Dii)
中間体化合物89C(1.48g、3.05ミリモル)をジクロロエタン(25mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(1.45mL)を加えた。混合物を密封チューブにて、100℃に18h加熱した。次いで揮発分を減圧除去し、得られる粗物質をSiO2にて、アセトン/クロロホルム(アセトン0−2〜3%)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体化合物89Di(0.591g、62%)と中間体化合物89Dii(0.370g、38%)の混合物を透明油状物で得た。化合物89Diおよび89Diiの構造確認は、NOE、COESYおよびDEPT NMR実験後に行った。
E.(1S−エンド)−5−(フェニルメチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,6−ジカルボン酸2−(1,1−ジメチルエチル)6−メチルエステル(89E)
中間体化合物89Di(0.400g、1.28ミリモル)をNaOMe(0.5M、12.8mL)に溶解し、60℃に5h加熱した。
反応液を0℃に冷却し、3N−HCl(4.0mL)をゆっくり加えた。0℃で2h後、反応液を飽和水性NaHCO3(50mL)に注いだ。混合物をCH2Cl2(50mL×3)で抽出し、コンバインした有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗エステルをSiO2にて、クロロホルム/アセトン(アセトン0−2〜4%)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.320g(0.92ミリモル、72%)の中間体化合物89Eを透明油状物で得た。
F.(1S−エキソ)−5−(フェニルメチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,6−ジカルボン酸2−(1,1−ジメチルエチル)6−メチルエステル(89F)
中間体化合物89Dii(0.400g、1.28ミリモル)をNaOMe(0.5M、12.8mL)に溶解し、60℃に5h加熱した。
反応液を0℃に冷却し、3N−HCl(4.0mL)をゆっくり加えた。0℃で2h後、反応液を飽和水性NaHCO3(50mL)に注いだ。混合物をCH2Cl2(50mL×3)で抽出し、コンバインした有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗エステルをSiO2にて、クロロホルム/アセトン(アセトン0−2〜4%)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.290g(0.85ミリモル、66%)の中間体化合物89Fを透明油状物で得た。
G.(1S−エンド)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,6−ジカルボン酸2−(1,1−ジメチルエチル)6−メチルエステル(89G)
中間体化合物89E(0.280g、0.81ミリモル)を無水EtOH(10.0mL)に溶解し、Pd/C(10%Pd、0.080g)を加えた。
1気圧のH2をバルーンで導入し、反応液を25℃で20h撹拌した。セライトでPdを濾去した後、EtOAcでリンスした。揮発分を減圧除去して、化合物89G(0.205g、99%)を粘稠黄色油状物で得た。化合物89Gはそのまま精製せずに用いた。MS(ES)=m/z257.18[M+H]+。HPLC RT=1.223分(95%)(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、10〜90%MeOH/H2O勾配+0.1%TFA、4mL/分、220nM検出)
H.(1S−エキソ)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,6−ジカルボン酸2−(1,1−ジメチルエチル)6−メチルエステル(89H)
中間体化合物89F(0.310g、0.89ミリモル)を無水EtOH(10.0mL)に溶解し、Pd/C(10%Pd、0.080g)を加えた。
1気圧のH2をバルーンで導入し、反応液を25℃で20h撹拌した。セライトでPdを濾去した後、EtOAcでリンスした。揮発分を減圧除去して、化合物89H(0.210g、92%)を粘稠黄色油状物で得た。化合物89Hはそのまま精製せずに用いた。MS(ES)=m/z257.16[M+H]+。HPLC RT=1.293分(90%)(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、10〜90%MeOH/H2O勾配+0.1%TFA、4mL/分、220nM検出)
実施例90
[5S−(5α,8α,8aα)]−2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(90i)
[5S−(5α,8α,8aβ)]−2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(90ii)
[5S−(5α,8α,8aα)]−2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(90i)
[5S−(5α,8α,8aβ)]−2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(90ii)
トルエン(4mL)中の4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(1.0ミリモル)の溶液に、活性化4ÅMS(0.300g)と共に化合物89G(0.220g、0.856ミリモル)/トルエン(6mL)を加えた。25℃で10h後、DBU(0.166mL、1.11ミリモル)を加え、反応液を81℃で2h加熱した。次いで反応液を25℃に冷却し、1N−HCl(50mL)に注いだ。次いで溶液を塩化メチレン(30mL×3)で抽出し、コンバインした有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
得られる粗物質をSiO2にて、アセトン/クロロホルム(アセトン0−2〜4〜8%)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物90i(0.155g、42%)[MS(ES)=m/z437.09[M+H]+。HPLC RT=3.280分(100%)(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、10〜90%MeOH/H2O勾配+0.1%TFA、4mL/分、220nM検出)];および化合物90ii(0.061g、16%)[MS(ES)=m/z437.09[M+H]+。HPLC RT=3.133分(100%)(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、10〜90%MeOH/H2O勾配+0.1%TFA、4mL/分、220nM検出)]を、共に白色泡状物で得た。
実施例91
[5S−(5α,8α,8aα)]−4−(ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−2(3H)−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(91)
化合物90i(0.115g、0.264ミリモル)を無水塩化メチレン(3mL)に溶解し、25℃で無水TFA(1.0mL)を加えた。
[5S−(5α,8α,8aα)]−4−(ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−2(3H)−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(91)
1h後、反応液を減圧濃縮し、得られる残渣を塩化メチレンに溶解し、飽和水性NaHCO3に注いだ。次いでこの溶液を塩化メチレン(10mL×3)で抽出し、コンバインした有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これによって、0.089g(97%)のフリー化合物91を黄色固体で得た。MS(ES)=m/z359.09[M+Na]+。HPLC RT=1.477分(100%)(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、10〜90%MeOH/H2O勾配+0.1%TFA、4mL/分、220nM検出)
実施例92
(1S−エンド)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,6−ジカルボン酸2−(1,1−ジメチルエチル)6−メチルエステル(92H)&(1R−エキソ)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,6−ジカルボン酸2−(1,1−ジメチルエチル)6−メチルエステル(92I)
本例は、式IIaの化合物を得る好ましい方法を示し、該化合物は式Iの化合物製造の中間体として有用である(たとえば、本明細書の図式2を参照)
(1S−エンド)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,6−ジカルボン酸2−(1,1−ジメチルエチル)6−メチルエステル(92H)&(1R−エキソ)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,6−ジカルボン酸2−(1,1−ジメチルエチル)6−メチルエステル(92I)
A.(2R−シス)−4−ヒドロキシ−1,2−ピロリジンジカルボン酸1−(1,1−ジメチルエチル)2−エチルエステル(92A)
シス−4−ヒドロキシ−D−プロリン(10.0g、131.1ミリモル)を無水EtOH(100mL)に懸濁し、反応液に無水HClガスを、均質溶液が得られるまで吹き込んだ。これを25℃で1h放置し、次いで揮発性有機物を減圧除去した。得られるHCl塩をジエチルエーテルと共にトリチュレートし、濾過して粗エチルエステルを白色粉末で得た。エチルエステル塩をそのまま次反応に用いた。
該塩(〜12g)をアセトンに懸濁し、0℃に冷却した。次いで10%水性Na2CO3(6.0mL)を加えた後、BOC2O(1.37g、6.29ミリモル)を加え、次いで反応液を25℃までゆっくり加温した。12h後、反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレン(100mL×3)で抽出した。次いで有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して粗化合物92Aを白色粉末で得た。この物質を精製せずに用いた。
B.(2R−トランス)−4−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−1,2−ピロリジンジカルボン酸1−(1,1−ジメチルエチル)2−エチルエステル(92B)
粗化合物92A(1.41g、5.44ミリモル)をTHF(50mL)に溶解し、Ph3P(1.86g、70.8ミリモル)を加えた。混合物を0℃に冷却し、DEAD(1.11mL、70.8ミリモル)を加えた。
15分後、パラトルエンスルホン酸メチル(1.32g、70.8ミリモル)を加え、溶液を25℃までゆっくり加温した。14h後、反応液を減圧濃縮し、シリカにてアセトン/クロロホルム(アセトン0−2〜3%)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.845gの所望化合物92Bを黄色油状物で得た。HPLC RT=3.373分(95%)(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、10〜90%MeOH/H2O勾配+0.1%TFA、4mL/分、220nM検出)。この物質を精製せずに用いた。
C.(2R−トランス)−2−(ヒドロキシメチル)−4−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(92C)
粗化合物92B(5.50g、13.32ミリモル)をTHF(150mL)に溶解し、0℃に冷却した。次いでLiBH4(THF中、2.0M、16.7mL、33.3ミリモル)をゆっくり加え、反応液を25℃までゆっくり加温せしめた。
12h後、混合物を0℃に冷却し、水(10mL)、次いでAcOH(2.0mL)を加えて反応を抑えた。15分後、溶液をsat NaHCO3に注ぎ、塩化メチレン(50mL×3)で抽出し、コンバインした有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。これによって、粗化合物92C(3.91g)を黄色油状物で得、これを精製せずに用いた。HPLC RT=3.043分(100%)(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、10〜90%MeOH/H2O勾配+0.1%TFA、4mL/分、220nM検出)
D.(2R−トランス)−2−[シアノ[(フェニルメチル)アミノ]メチル]−4−[[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ]−1−ピロリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(92D)
CH2Cl2(40mL)中の塩化オキサリル(CH2Cl2中2.0M溶液、2.82mL)の溶液に−78℃にて、無水ジメチルスルホキシド(0.462mL、6.51ミリモル)を加えた。
混合物を15分間静置せしめ、その後、CH2Cl2(10mL)中の化合物92C(1.61g、4.34ミリモル)の溶液をゆっくり加えた。さらに30分後、トリエチルアミン(1.81mL、13.02ミリモル)を加え、反応液を0℃にゆっくり加温した。次いでH2O(25mL)を加えて反応を抑え、CH2Cl2(100mL)で希釈した。次いで混合物を1N−HCl(100mL×1)、飽和水性NaHCO3(50mL)、および水(50mL×2)で連続して洗った。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、揮発性有機物を減圧除去した。粗アルデヒド中間体(1.60g、4.34ミリモル)をTHF(25mL)に溶解し、ジエチルシアノホスホネート(90%、0.95mL、5.64ミリモル)、次いでベンジルアミン(1.23mL、11.3ミリモル)を加えた。
2h後、TLCにより反応の終了が見られ、揮発性有機物を減圧除去した。粗反応混合物をSiO2にて、アセトン/クロロホルム(アセトン0−2〜3%)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、1.48g(70%)の中間体化合物92Dを白色固体で得た。化合物92Dは、NMR分光分析によりジアステレオマーの〜1:1混合物であることが認められた。
E.(1R−エンド)−6−シアノ−5−(フェニルメチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(92Ei);(1R−エキソ)−6−シアノ−5−(フェニルメチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(92Eii)
中間体化合物92D(1.48g、3.05ミリモル)をジクロロエタン(25mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(1.45mL)を加えた。
混合物を密封チューブにて100℃に18h加熱した。次いで揮発分を減圧除去し、得られる粗物質をSiO2にて、アセトン/クロロホルム(アセトン0−2〜3%)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体化合物92Ei(0.591g、62%)および中間体化合物92Eii(0.370g、38%)の混合物を透明油状物で得た。化合物92Eiおよび92Eiiの構造確認は、NOE、COESYおよびDEPT NMR実験の後に行った。
F.(1R−エンド)−5−(フェニルメチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,6−ジカルボン酸2−(1,1−ジメチルエチル)6−メチルエステル(92F)
中間体化合物92Ei(0.400g、1.28ミリモル)をNaOMe(0.5M、12.8mL)に溶解し、60℃に5h加熱した。
反応液を0℃に冷却し、3N−HCl(4.0mL)をゆっくり加えた。0℃で2h後、反応液を飽和水性NaHCO3(50mL)に注いだ。混合物をCH2Cl2(50mL×3)で抽出し、コンバインした有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗エステルをSiO2にて、クロロホルム/アセトン(アセトン0−2〜4%)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.320g(0.92ミリモル、72%)の中間体化合物92Fを透明油状物で得た。
G.(1R−エキソ)−5−(フェニルメチル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,6−ジカルボン酸2−(1,1−ジメチルエチル)6−メチルエステル(92G)
中間体化合物92Eii(0.400g、1.28ミリモル)をNaOMe(0.5M、12.8mL)に溶解し、60℃に5h加熱した。
反応液を0℃に冷却し、3N−HCl(4.0mL)をゆっくり加えた。0℃で2h後、反応液を飽和水性NaHCO3(50mL)に注いだ。混合物をCH2Cl2(50mL×3)で抽出し、コンバインした有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗エステルをSiO2にて、クロロホルム/アセトン(アセトン0−2〜4%)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.290g(0.85ミリモル、66%)の中間体化合物92Gを透明油状物で得た。
H.(1R−エンド)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,6−ジカルボン酸2−(1,1−ジメチルエチル)6−メチルエステル(92H)
中間体化合物92F(0.280g、0.81ミリモル)を無水EtOH(10.0mL)に溶解し、Pd/C(10%Pd、0.080g)を加えた。
1気圧のH2をバルーンで導入し、反応液を25℃で20h撹拌した。セライトでPdを濾去した後、EtOAcでリンスした。揮発分を減圧除去して、化合物92H(0.205g、99%)を粘稠黄色油状物で得た。化合物92Hをそのまま精製せずに用いた。MS(ES)=m/z257.18[M+H]+。HPLC RT=1.223分(95%)(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、10〜90%MeOH/H2O勾配+0.1%TFA、4mL/分、220nM検出)
I.(1R−エキソ)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,6−ジカルボン酸2−(1,1−ジメチルエチル)6−メチルエステル(92I)
中間体化合物92G(0.310g、0.89ミリモル)を無水EtOH(10.0mL)に溶解し、Pd/C(10%Pd、0.080g)を加えた。
1気圧のH2をバルーンで導入し、反応液を25℃で20h撹拌した。セライトでPdを濾去した後、EtOAcでリンスした。揮発分を減圧除去して、化合物92I(0.210g、92%)を粘稠黄色油状物で得た。化合物92Iは、そのまま精製せずに用いた。MS(ES)=m/z257.16[M+H]+。HPLC RT=1.293分(90%)(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、10〜90%MeOH/H2O勾配+0.1%TFA、4mL/分、220nM検出)
実施例93
[5R−(5α,8α,8aα)]−4−[オクタヒドロ−7−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(93i)
[5R−(5α,8α,8aβ)]−4−[オクタヒドロ−7−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(93ii)
[5R−(5α,8α,8aα)]−4−[オクタヒドロ−7−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(93i)
[5R−(5α,8α,8aβ)]−4−[オクタヒドロ−7−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−2−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(93ii)
トルエン(4mL)中の4−イソシアナト−2−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(1.0ミリモル)の溶液に、活性化4ÅMS(0.300g)と共に化合物92Hまたは92I(0.220g、0.856ミリモル)(エピマー化して同じ生成物を形成する化合物)/トルエン(6mL)を加えた。25℃で10h後、DBU(0.166mL、1.11ミリモル)を加え、反応液を81℃で2h加熱した。
次いで、反応液を25℃に冷却し、1N−HCl(50mL)に注ぐ。次いで溶液を塩化メチレン(30mL×3)で抽出し、コンバインした有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。得られる粗物質をSiO2にて、アセトン/クロロホルム(アセトン0−2〜4〜8%)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物93i(0.155g、42%)および化合物93ii(0.061g、16%)を共に白色泡状物で得た。
化合物93i
MS(ES)=m/z437.09[M+H]+。HPLC RT=3.280分(100%)(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、10〜90%MeOH/H2O勾配+0.1%TFA、4mL/分、220nM検出)
化合物93ii
MS(ES)=m/z437.09[M+H]+。HPLC RT=3.133分(100%)(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、10〜90%MeOH/H2O勾配+0.1%TFA、4mL/分、220nM検出)
MS(ES)=m/z437.09[M+H]+。HPLC RT=3.280分(100%)(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、10〜90%MeOH/H2O勾配+0.1%TFA、4mL/分、220nM検出)
化合物93ii
MS(ES)=m/z437.09[M+H]+。HPLC RT=3.133分(100%)(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、10〜90%MeOH/H2O勾配+0.1%TFA、4mL/分、220nM検出)
実施例94
[5S−(5α,8α,8aα)]ヘキサヒドロ−2−(4−ニトロ−1−ナフタレニル)−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(94)
乾燥トルエン(10.0mL)中の新活性化4Åモレキュラーシーブス(0.300g)の懸濁液に、化合物89G(0.220g、0.856ミリモル)を加えた。
[5S−(5α,8α,8aα)]ヘキサヒドロ−2−(4−ニトロ−1−ナフタレニル)−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(94)
この混合物に、4−ニトロナフタール−1−イソシアネート(0.214g、1.0ミリモル)を加えた。25℃で14h撹拌後、DBU(0.166mL、1.11ミリモル)を加え、反応液を80℃で2h加熱した。2h後、反応液を25℃に冷却し、次いで1N−HCl(50mL)に注いだ。この溶液を塩化メチレン(30mL×3)で抽出し、コンバインした有機物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
粗物質をシリカにて、0−2〜6%アセトン/クロロホルムで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.211gの化合物94を黄色泡状物で得た。HPLC:3.130分(保持時間)で95%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z439.19[M+H]+。
実施例95
[5S−(5α,8α,8aα)]−テトラヒドロ−2−(4−ニトロ−1−ナフタレニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(95)
化合物94(0.160g、0.37ミリモル)を塩化メチレン(5.0mL)に溶解し、25℃でTFA(1.5mL)を加えた。1.5h後、反応液を減圧乾燥し、塩化メチレンに再溶解した。
[5S−(5α,8α,8aα)]−テトラヒドロ−2−(4−ニトロ−1−ナフタレニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(95)
この溶液を飽和水性NaHCO3で洗った。水性層を塩化メチレン(25mL×3)で抽出した。次いでコンバインした有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧濃縮を行って0.115gの化合物95を黄色固体で得た。HPLC:1.747分(保持時間)で93%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z369.07[M+MeOH]+。
実施例96
[5S−(5α,8α,8aα)]−7−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]テトラヒドロ−2−(4−ニトロ−1−ナフタレニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(96)
化合物94(0.025g、0.074ミリモル)をピリジン(0.5mL)に溶解し、次いで塩化4−フルオロフェニルスルホニル(0.028g、0.148ミリモル)を加えた。
[5S−(5α,8α,8aα)]−7−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]テトラヒドロ−2−(4−ニトロ−1−ナフタレニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(96)
25℃で16h後、反応液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカにて、5%アセトン/クロロホルムで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、0.029gの化合物96を黄色固体で得た。HPLC:3.107分(保持時間)で99%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z497.2[M+H]+。
実施例97
(5α,8α,8aα)−2−(7−フルオロ−3−ベンゾフラニル)テトラヒドロ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン&(5α,8α,8aβ)−2−(7−フルオロ−3−ベンゾフラニル)テトラヒドロ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(それぞれ97Ei&97Eii)
(5α,8α,8aα)−2−(7−フルオロ−3−ベンゾフラニル)テトラヒドロ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン&(5α,8α,8aβ)−2−(7−フルオロ−3−ベンゾフラニル)テトラヒドロ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(それぞれ97Ei&97Eii)
A.7−フルオロ−2−ベンゾフランカルボン酸(97A)
3−フルオロサリチルアルデヒド試薬(1.000g、7.14ミリモル)とブロモマロン酸エチル試薬(1.900g、7.29ミリモル)を、タナカの「J.Am.Chem. Soc.」(73、872、1951年)に記載の手順に従って反応させ、562mg(44%)の化合物97Aを得た。
B.3−ブロモ−7−フルオロベンゾフラン(97B)
化合物97A(562mg、3.12ミリモル)を、タナカの「J.Am.Chem. Soc.」(73、872、1951年)に記載の条件下の脱カルボキシル化に付した後、モチダらのEP355827A2に記載の手順に従ってブロム化および脱ブロム化を行って、186mg(28%)の化合物97Bを得た。
C.7−フルオロ−3−ベンゾフランカルボン酸(97C)
化合物97B(186mg、0.87ミリモル)を、Cugnon de Sevricourtらの「Bull.Soc.Chim.」(144、1977年)に記載の手順に従い、リチウム化、次いでカルボキシル化に付して、36mg(23%)の化合物97Cを得た。
D.7−フルオロ−3−ベンゾフランカルボン酸アジド(97D)
THF(2mL)中の化合物97C(36mg、0.20ミリモル)の溶液に、周囲温度で注射器にて、Et3N(33μL、0.24ミリモル)およびDPPA(52μL、0.24ミリモル)を加えた。得られる混合物を2h撹拌し、この時点でH2O(2mL)を加えて反応を抑えた。各層を分離し、水性層をEt2O(5mL×1)で抽出した。コンバインした有機層をMgSO4上で乾燥し、減圧濃縮して無色残渣とし、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜5%EtOAc/ヘキサン)で精製して、36mg(88%)の化合物97Dを得た。
E.(5α,8α,8aα)−2−(7−フルオロ−3−ベンゾフラニル)テトラヒドロ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン&(5α,8α,8aβ)−2−(7−フルオロ−3−ベンゾフラニル)テトラヒドロ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1,3(2H,5H)−ジオン(それぞれ97Ei&97Eii)
トルエン(1.5mL)中の化合物97D(36mg、0.18ミリモル)の溶液を、95℃に2h加熱した。反応液を冷却してから、50mgの新活性化4Åモレキュラーシーブス(粉末)と、トルエン(1.5mL)中の2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸エチルエステル(32mg、0.19ミリモル)の溶液を加えた。
トルエン(1.5mL)中の化合物97D(36mg、0.18ミリモル)の溶液を、95℃に2h加熱した。反応液を冷却してから、50mgの新活性化4Åモレキュラーシーブス(粉末)と、トルエン(1.5mL)中の2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸エチルエステル(32mg、0.19ミリモル)の溶液を加えた。
得られる混合物を一夜撹拌し、DBU(30μL、0.20ミリモル)で処理し、85℃に2h加熱した。冷却後、物質をセライトで濾過し、CH2Cl2(50mL)で溶離し、1N−HCl溶液(25mL×2)で洗い、減圧濃縮した。残った残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20〜5%ヘキサン/CH2Cl2)で精製して、23mg(44%)の化合物97Eiを19mg(36%)の化合物97Eiiと共に、いずれも白色固体で得た。
化合物97Ei
HPLC:2.93分(保持時間)で100%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z301[M+H]+。
化合物97Eii
HPLC:3.00分(保持時間)で100%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z301[M+H]+。
HPLC:2.93分(保持時間)で100%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z301[M+H]+。
化合物97Eii
HPLC:3.00分(保持時間)で100%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z301[M+H]+。
なお、7−フルオロ−3−ベンゾフラニル基を以下に示す基で置換した、対応する化合物も製造した。
基:2−メチル、4,5,6,7−テトラフルオロ−3−ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル、2−ベンゾフラニルおよび2−メチル−3−ベンゾフラニル
基:2−メチル、4,5,6,7−テトラフルオロ−3−ベンゾフラニル、3−ベンゾフラニル、2−ベンゾフラニルおよび2−メチル−3−ベンゾフラニル
実施例98
[5S−(5α,8α,8aα)]−2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ−8a−メチル−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(98)
THF(3.0mL)中の新たに製造したLDA(0.048mLのジイソプロピルアミン、0.186mLの1.6M−BuLi)に−78℃にて、化合物90i(0.100g、0.229ミリモル)を加えた。
[5S−(5α,8α,8aα)]−2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ−8a−メチル−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(98)
30分後、ヨウ化メチル(0.029mL、0.458ミリモル)を加え、反応液を−20℃まで1hにわたりゆっくり加温し、次いで飽和水性塩化アンモニウムで反応を抑えた。次いで混合物を、塩化メチレン(30mL×3)で抽出した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、0.077gの粗化合物98を得、これを精製せずに用いた。HPLC:3.243分(保持時間)で93%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z473.12[M+NaH]+。
実施例99
[5S−(5α,8α,8aα)]−4−(ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ――8a−メチル−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−2(3H)−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(99)
化合物98(0.070g、0.156ミリモル)を塩化メチレン(2.0mL)に溶解し、25℃でTFA(0.75mL)を加えた。
[5S−(5α,8α,8aα)]−4−(ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ――8a−メチル−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−2(3H)−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(99)
30分後、飽和水性NaHCO3で反応を抑え、次いで塩化メチレン(30mL×3)で抽出した。次いで有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。粗物質を、25%アセトン/クロロホルムで溶離する分取TLCで精製して、0.031gの化合物99を白色固体で得た。HPLC:1.817分(保持時間)で86%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z351.15[M+H]+。
実施例100
[5S−(5α,8α,8aα)]−7−ベンゾイル−2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(100)
化合物99(0.023g、0.066ミリモル)を塩化メチレン(2.0mL)に溶解し、次いでTEA(0.018mL、0.132ミリモル)および4−DMAP(触媒)を加えた後、塩化ベンゾイル(0.011mL、0.099ミリモル)を加えた。
[5S−(5α,8α,8aα)]−7−ベンゾイル−2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(100)
3h後、反応液を減圧濃縮し、次いでシリカにて7%アセトン/クロロホルムで溶離する分取TLCで精製して、0.021gの化合物100を白色泡状物で得た。HPLC:2.927分(保持時間)で100%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z455.10[M+H]+
実施例101
[5S−(5α,8α,8aα)]−7−(4−フルオロベンゾイル)テトラヒドロ−2−(4−ニトロ−1−ナフタレニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(101)
化合物95(0.077g、0.228ミリモル)を塩化メチレン(2.0mL)に溶解し、TEA(0.127mL、0.912ミリモル)および4−DMAP(0.001g)を加えた。
[5S−(5α,8α,8aα)]−7−(4−フルオロベンゾイル)テトラヒドロ−2−(4−ニトロ−1−ナフタレニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(101)
反応液を0℃に冷却し、4−フルオロベンゾイルクロリド(0.040mL、0.342ミリモル)を加えた。次いで反応液を25℃にゆっくり加温した。3h後、反応液を塩化メチレン(50mL)で希釈し、次いで1N−HClおよびsat aq NaHCO3で連続して洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗物質をシリカにて、5%アセトン/クロロホルムで溶離する分取TLCで精製して、0.022gの化合物101を黄色固体で得た。HPLC:2.960分(保持時間)で100%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z461.07[M+H]+
実施例102
[5S−(5α,8α,8aα)]−2−(4−シアノ−1−ナフタレニル)テトラヒドロ−7−(5−イソキサゾリルカルボニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(102A);
[5S−(5α,8α,8aα)]−2−(4−シアノ−1−ナフタレニル)ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸4−フルオロフェニルエステル(102B);
[5S−(5α,8α,8aα)]−2−(4−シアノ−1−ナフタレニル)テトラヒドロ−7−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(102C);および
[5S−(5α,8α,8aα)]−2−(4−シアノ−1−ナフタレニル)−N−(4−フルオロフェニル)ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−カルボキサミド(102D)
液相ライブラリー合成
[5S−(5α,8α,8aα)]−2−(4−シアノ−1−ナフタレニル)テトラヒドロ−7−(5−イソキサゾリルカルボニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(102A);
[5S−(5α,8α,8aα)]−2−(4−シアノ−1−ナフタレニル)ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸4−フルオロフェニルエステル(102B);
[5S−(5α,8α,8aα)]−2−(4−シアノ−1−ナフタレニル)テトラヒドロ−7−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(102C);および
[5S−(5α,8α,8aα)]−2−(4−シアノ−1−ナフタレニル)−N−(4−フルオロフェニル)ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−カルボキサミド(102D)
液相ライブラリー合成
下記の手順は、液相ライブラリー・フォーマットにおける式Iの化合物合成への一般的アプローチである。この組合せアプローチを介して合成する個々の化合物のより詳細な説明を以下に示す。
[5S−(5α,8α,8aα)]−テトラヒドロ−2−(4−ニトロ−1−ナフタレニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(0.05ミリモル、実施例95の記載に準じ製造)の構造に類似する、一連の遊離アミン出発物質を、目の粗いフリットを持つポリスチレンチューブにて、ジクロロメタン(1.5mL)に溶解した。次いで各反応容器に、N,N−(ジイソプロピル)アミノメチルポリスチレン(3.49ミリモル/g、60mg)を加えた後、自動化シンセサイザーで所定の酸クロリド、イソシアネート、クロロホルメートまたは塩化スルホニル(0.10ミリモル)を加えた。
[5S−(5α,8α,8aα)]−テトラヒドロ−2−(4−ニトロ−1−ナフタレニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(0.05ミリモル、実施例95の記載に準じ製造)の構造に類似する、一連の遊離アミン出発物質を、目の粗いフリットを持つポリスチレンチューブにて、ジクロロメタン(1.5mL)に溶解した。次いで各反応容器に、N,N−(ジイソプロピル)アミノメチルポリスチレン(3.49ミリモル/g、60mg)を加えた後、自動化シンセサイザーで所定の酸クロリド、イソシアネート、クロロホルメートまたは塩化スルホニル(0.10ミリモル)を加えた。
反応容器を25℃で24h振とうし、次いで各反応容器にトリス−(2−アミノエチル)アミンポリスチレンHL(200〜400メッシュ、3.3ミリモル/g、75mg)を加え、各容器を再度、25℃で18h振とうした。各チューブの液体を、予め風袋を計った2.5mLのSTRチューブへ排出し、レジンをジクロロメタン(0.25mL×3)でリンスした。次いで風袋計測のチューブを濃縮し、分析HPLCおよびLC−MSで分析する。HPLC:(Phenomenex−Prime 5μ C−18カラム、4.6×50mm、0.1%TFA含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)
A.[5S−(5α,8α,8aα)]−2−(4−シアノ−1−ナフタレニル)テトラヒドロ−7−(5−イソキサゾリルカルボニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(102A)
目の粗いフリットを持つポリスチレンチューブにて、[5S−(5α,8α,8aα)]−4−(ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−2(3H)−イル)−1−ナフタレンカルボニトリル(0.030g、0.094ミリモル)を、ジクロロメタン(2.0mL)に溶解した。
次いで各反応容器に、N,N−(ジイソプロピル)アミノメチルポリスチレン(3.49ミリモル/g、65mg)を加えた後、イソキサゾール酸クロリド(0.025g、0.19ミリモル)を加えた。チューブを25℃で24h振とうし、次いで反応容器にトリス−(2−アミノエチル)アミンポリスチレンHL(200〜400メッシュ、3.3ミリモル/g、75mg)を加え、容器を再度25℃で18h振とうした。液体を風袋計測2.5mLのSTRチューブへ排出し、レジンをジクロロメタン(0.25mL×3)でリンスした。
減圧濃縮を行って、粗化合物102A(0.058g)を黄色固体で得る。精製の必要はなし。HPLC:2.237分(保持時間)で100%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z414.11[M+H]+
B.[5S−(5α,8α,8aα)]−2−(4−シアノ−1−ナフタレニル)ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸4−フルオロフェニルエステル(102B)
目の粗いフリットを持つポリスチレンチューブにて、[5S−(5α,8α,8aα)]−4−(ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−2(3H)−イル)−1−ナフタレンカルボニトリル(0.030g、0.094ミリモル)を、ジクロロメタン(2.0mL)に溶解した。次いで各反応容器に、N,N−(ジイソプロピル)アミノメチルポリスチレン(3.49ミリモル/g、65mg)を加えた後、4−フルオロフェニルクロロホルメート(0.033g、0.19ミリモル)を加えた。
チューブを25℃で24h振とうし、次いで反応容器にトリス−(2−アミノエチル)アミンポリスチレンHL(200〜400メッシュ、3.3ミリモル/g、75mg)を加え、該容器を再度25℃で18h振とうした。液体を風袋計測2.5mLのSTRチューブへ排出し、レジンをジクロロメタン(0.25mL×3)でリンスした。減圧濃縮を行って、粗化合物102B(0.053g)を黄色固体で得た。精製の必要はなし。HPLC:2.987分(保持時間)で93%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z457.07[M+H]+
C.[5S−(5α,8α,8aα)]−2−(4−シアノ−1−ナフタレニル)テトラヒドロ−7−[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(102C)
目の粗いフリットを持つポリスチレンチューブにて、[5S−(5α,8α,8aα)]−4−(ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−2(3H)−イル)−1−ナフタレンカルボニトリル(0.030g、0.094ミリモル)を、ジクロロメタン(2.0mL)に溶解した。次いで各反応容器に、N,N−(ジイソプロピル)アミノメチルポリスチレン(3.49ミリモル/g、65mg)を加えた後、イミダゾールスルホニルクロリド(0.034g、0.19ミリモル)を加えた。チューブを25℃で24h振とうし、次いで反応容器にトリス−(2−アミノエチル)アミンポリスチレンHL(200〜400メッシュ、3.3ミリモル/g、75mg)を加え、該容器を再度25℃で18h振とうした。
液体を風袋計測2.5mLのSTRチューブへ排出し、レジンをジクロロメタン(0.25mL×3)でリンスした。減圧濃縮を行って、粗化合物102C(0.043g)を黄色固体で得た。精製の必要はない。HPLC:1.603分(保持時間)で70%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z463.07[M+H]+
D.[5S−(5α,8α,8aα)]−2−(4−シアノ−1−ナフタレニル)−N−(4−フルオロフェニル)ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−カルボキサミド(102D)
目の粗いフリットを持つポリスチレンチューブにて、[5S−(5α,8α,8aα)]−4−(ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−2(3H)−イル)−1−ナフタレンカルボニトリル(0.030g、0.094ミリモル)を、ジクロロメタン(2.0mL)に溶解した。次いで各反応容器に、N,N−(ジイソプロピル)アミノメチルポリスチレン(3.49ミリモル/g、65mg)を加えた後、4−フルオロフェニルイソシアネート(0.026g、0.19ミリモル)を加えた。チューブを25℃で24h振とうし、次いで反応容器にトリス−(2−アミノエチル)アミンポリスチレンHL(200〜400メッシュ、3.3ミリモル/g、75mg)を加え、該容器を再度25℃で18h振とうした。
液体を風袋計測2.5mLのSTRチューブへ排出し、レジンをジクロロメタン(0.25mL×3)でリンスした。減圧濃縮を行って、粗化合物102D(0.058g)を黄色固体で得た。精製の必要はない。HPLC:2.890分(保持時間)で100%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z456.4[M+H]+
実施例103
[5S−(5α,8α,8aα)]−テトラヒドロ−2−(4−ニトロ−1−ナフタレニル)−7−(フェニルメチル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(103)
化合物95のTFA塩(0.010g、0.022ミリモル)を、DMF(0.5mL)に溶解した後、K2CO3(0.009g、0.088ミリモル)および臭化ベンジル(0.005mL、0.044ミリモル)を加えた。
[5S−(5α,8α,8aα)]−テトラヒドロ−2−(4−ニトロ−1−ナフタレニル)−7−(フェニルメチル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(103)
1h後、DMFを減圧除去し、粗生成物をシリカにて、5%アセトン/クロロホルムで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これによって、0.008gの化合物103を黄色固体で得る。プロトンNMRにより、完全なヒダントイン環が認められる。HPLC:2.280分(保持時間)で100%(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%水性メタノールで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)、MS(ES):m/z461.12[M+H+MeOH]+
ここで、実施例番号(Ex.No.)、G、X、化合物名、保持時間(分)/分子質量、および手順Ex.No.を、以下に示す。かかる追加化合物の保持時間を測定するのに用いたクロマトグラフィー技法は、以下の通りである:LCMS=YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.1%TFA含有の10〜90%MeOH/H2Oで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視;LCMS*=YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.1%TFA含有の10〜90%MeOH/H2Oで2分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視;
LC=YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%MeOH/H2Oで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視。以下に列挙する追加化合物の分子質量は、式m/zによりMS(ES)で測定した。
ここで、実施例番号(Ex.No.)、G、X、化合物名、保持時間(分)/分子質量、および手順Ex.No.を、以下に示す。かかる追加化合物の保持時間を測定するのに用いたクロマトグラフィー技法は、以下の通りである:LCMS=YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.1%TFA含有の10〜90%MeOH/H2Oで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視;LCMS*=YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.1%TFA含有の10〜90%MeOH/H2Oで2分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視;
LC=YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%MeOH/H2Oで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視。以下に列挙する追加化合物の分子質量は、式m/zによりMS(ES)で測定した。
実施例218
4−イソシアナト−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル
A.アニリンからイソシアネートへの変換の一般法:(218A)
アリール/ヘテロアリールアミン(5ミリモル、1.0当量)を無水塩化メチレン(200mL)に溶解し、0℃にて炭酸水素ナトリウム(50ミリモル、10.0当量)を加えた。この懸濁液を撹拌しながら、ホスゲン溶液(20ミリモル、20%トルエン溶液)を加えた。反応混合液を1hの間にrtにまで加温し反応が完結するまでrtで撹拌を続けた。以下の様にして反応の追跡を行った;すなわち、アリコートを濾過して減圧濃縮し過剰のホスゲンを除いた。残渣を過剰のピペリジンと塩化メチレン中で反応させ、出発のアニリンと尿素の比(LC−MSで決定)が反応の進行度を示した。反応が(LCMS)により完結したら、反応混合液を濾過して無機物を除き、濾液を減圧濃縮して粗イソシアネートを得た。これは更に精製を行うことなく次の工程に用いた。
4−イソシアナト−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル
B.4−イソシアネート−2−トリフルオロメチルベンゾニトリル(218B)
3−トリフルオロメチル−フェニルアミン(0.372g、2ミリモル)を無水塩化メチレン(50mL)に溶解し、0℃で炭酸水素ナトリウム(1.7g、50ミリモル)を加え更にホスゲン溶液(4mL、20%トルエン溶液)を追加した。反応混合物を1hの間にrtにまで加温しさらに3h撹拌を続けた。反応混合物を減圧濃縮すると化合物218Bが得られたが、これは更に精製を行うことなく直接次の工程に用いた。
3−トリフルオロメチル−フェニルアミン(0.372g、2ミリモル)を無水塩化メチレン(50mL)に溶解し、0℃で炭酸水素ナトリウム(1.7g、50ミリモル)を加え更にホスゲン溶液(4mL、20%トルエン溶液)を追加した。反応混合物を1hの間にrtにまで加温しさらに3h撹拌を続けた。反応混合物を減圧濃縮すると化合物218Bが得られたが、これは更に精製を行うことなく直接次の工程に用いた。
実施例219
[5S−(5α,8α,8aα)]−2[−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル&[5S−(5α,8α,8aβ)]−2[−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(219Bi&219Bii)
[5S−(5α,8α,8aα)]−2[−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル&[5S−(5α,8α,8aβ)]−2[−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(219Bi&219Bii)
A.ヒダントイン骨格形成の一般法:(219Aii&219Aiii)
化合物89G&89Hの混合物(5ミリモル、1.0当量)を無水クロロホルム(50mL)に溶解し、モレキュラーシーブス(1g、4Å、活性化、破砕)を加えた。この懸濁液を撹拌し、アリール/ヘテロアリールイソシアネート、化合物219Ai(5ミリモル、1.0当量、実施例218と同様に調製)を無水トルエン(50mL)に溶解して加えた。化合物89G&89Hが中間体尿素に変換されたことをLCMSで決定した後、1,5,7−トリアザビシクロ[4,4,0]デカ−5−エン−7−イルポリスチレン(2.5g、7.5ミリモル、Novabiochem Product No.01-64-0332、バッチ#A26683、2.7mmol/g)を加えた。反応が遅い場合は、反応混合物を1h、55℃に加熱した。中間体の尿素が消失した(LC−MSで決定)ら、反応混合物を冷却し、セライトで濾過してEtOAcで洗浄した。濾液を合一して減圧濃縮した。SiO2のフラッシュカラムクロマトグラフィーでEtOAc/ヘキサンで溶出して精製し化合物219Aii&219Aiiiを得た。
B.[5S−(5α,8α,8aα)]−2[−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル&[5S−(5α,8α,8aβ)]−2[−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(8H)−カルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル(219Bi&219Bii)
化合物89G&89Hの混合物(1.28g、5ミリモル)を無水クロロホルム(50mL)に溶解し、モレキュラーシーブス(1g、4Å、活性化)を加えた。この懸濁液を撹拌し、3−(トリフルオロメチル)フェニル イソシアネート(0.935g、5ミリモル)を無水トルエン(50mL)に溶解して加えた。化合物89G&89Hが消費されたら(LC−MSで決定)1,5,7−トリアザビシクロ[4,4,0]デカ−5−エン−7−イルポリスチレン(2.5g、7.5ミリモル、Novabiochem Product No.01-64-0332、バッチ#A26683、2.7mmol/g)を加えてrtで撹拌した。中間体の尿素が消失したら(LC−MSで決定)、反応液をセライトで濾過してEtOAcで洗浄した。濾液を合一して減圧濃縮した。SiO2上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い10%から50%のEtOAc/ヘキサンで溶出して、化合物219Bi(0.50g)と化合物219Bii(0.96g)の計1.46g(3.55ミリモル、収率71%)を得た。
化合物89G&89Hの混合物(1.28g、5ミリモル)を無水クロロホルム(50mL)に溶解し、モレキュラーシーブス(1g、4Å、活性化)を加えた。この懸濁液を撹拌し、3−(トリフルオロメチル)フェニル イソシアネート(0.935g、5ミリモル)を無水トルエン(50mL)に溶解して加えた。化合物89G&89Hが消費されたら(LC−MSで決定)1,5,7−トリアザビシクロ[4,4,0]デカ−5−エン−7−イルポリスチレン(2.5g、7.5ミリモル、Novabiochem Product No.01-64-0332、バッチ#A26683、2.7mmol/g)を加えてrtで撹拌した。中間体の尿素が消失したら(LC−MSで決定)、反応液をセライトで濾過してEtOAcで洗浄した。濾液を合一して減圧濃縮した。SiO2上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用い10%から50%のEtOAc/ヘキサンで溶出して、化合物219Bi(0.50g)と化合物219Bii(0.96g)の計1.46g(3.55ミリモル、収率71%)を得た。
化合物219Bi:HPLC:3.41分(保持時間)で、100%
化合物219Bii:HPLC:3.21分(保持時間)で、100%
(YMC ODS−Aカラム、4.6×50mm、0.1%TFA含有の10〜90%MeOH/H2Oで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)。MS(ES):m/z434.03[M+Na]+
化合物219Bii:HPLC:3.21分(保持時間)で、100%
(YMC ODS−Aカラム、4.6×50mm、0.1%TFA含有の10〜90%MeOH/H2Oで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)。MS(ES):m/z434.03[M+Na]+
実施例220
[5S−(5α,8α,8aα)]−テトラヒドロ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン&[5S−(5α,8α,8aβ)]−テトラヒドロ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(220Bi&220Bii)
[5S−(5α,8α,8aα)]−テトラヒドロ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン&[5S−(5α,8α,8aβ)]−テトラヒドロ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(220Bi&220Bii)
化合物219Bi(2ミリモル、1.0当量)の乾燥試料に対して、過剰のトリフルオロ酢酸(25mL、20%塩化メチレン溶液)を加えた。化合物219Biが消失したら(LC−MSで確認)、反応混合物を減圧下で濃縮し遊離アミンのTFA塩を得た。残渣を塩化メチレン(50mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で抽出した。その水溶液から再度塩化メチレンで抽出した(3x25mL)。有機層を合一して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物220Aの遊離塩基を得た。このものは更に精製することなく次の工程に用いた。
B.[5S−(5α,8α,8aα)]−テトラヒドロ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン&[5S−(5α,8α,8aβ)]−テトラヒドロ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(220Bi&220Bii)
B.[5S−(5α,8α,8aα)]−テトラヒドロ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン&[5S−(5α,8α,8aβ)]−テトラヒドロ−2−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(220Bi&220Bii)
化合物219Bi(0.50g、1.2ミリモル)を含むフラスコ中にトリフルオロ酢酸(20%塩化メチレン溶液、12mL)を加えた。反応混合物をrtで1h撹拌した。出発物質が消失した後(LC−MSで決定)、反応混合物を減圧下で濃縮し化合物220BiのTFA塩を得た。残渣を塩化メチレン(50mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で抽出した。その水溶液から再度塩化メチレンで抽出した(3x25mL)。有機層を合一して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物220Bi(0.37g、収率99%)を得た。HPLC:1.94分(保持時間)で、100%(YMC ODS−Aカラム、4.6×50mm、0.1%TFA含有の10〜90%MeOH/H2Oで4分にわたって溶離、4mL/分、220nmで監視)。MS(ES):m/z312.1[M+H]+。
化合物220Biiも同様にして合成した。MS(ES):m/z312.1[M+H]+。
化合物220Biiも同様にして合成した。MS(ES):m/z312.1[M+H]+。
実施例221
[5S−(5α,8α,8aα)]−N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボチオアミド、[5S−(5α,8α,8aα)]−2−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル−N−(1,1−ジメチルエチル)ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド、[5S−(5α,8α,8aα)]−2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−7−(1−オキソプロピル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン、[5S−(5α,8α,8aα)]−2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボン酸1−メチルエステルおよび[5S−(5α,8α,8aα)]−7−[(1−メチルエチル)スルホニル]テトラヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(221Bi、221Bii、221Ci、221Ciiおよび221D)
[5S−(5α,8α,8aα)]−N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボチオアミド、[5S−(5α,8α,8aα)]−2−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル−N−(1,1−ジメチルエチル)ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボキサミド、[5S−(5α,8α,8aα)]−2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−7−(1−オキソプロピル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン、[5S−(5α,8α,8aα)]−2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボン酸1−メチルエステルおよび[5S−(5α,8α,8aα)]−7−[(1−メチルエチル)スルホニル]テトラヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオン(221Bi、221Bii、221Ci、221Ciiおよび221D)
A.ライブラリー合成の一般法:(221A)
酸クロリド、クロロホルメート、スルホニルクロリド、イソシアネート、イソチオシアネート、無水物およびカルバモイルクロリドのストック溶液(無水塩化メチレン中0.1M)を調製した。また、化合物220Biのストック溶液(無水塩化メチレン中0.1M)も調製した。反応はすべてBohdan mini block中で実施した。すべての反応はInnova 2100シェーカーにより400rpmで24h振とうした。分取用HPLCは、ShimadzuのVP−ODS 20x50mmカラムを用いて、0.1%TFA含有の10〜90%MeOH/H2Oで溶出し、流速は20mL/分、検出はMass Specで行った。すべての精製した生成物は重量を測定してLS−MSにより特徴付けをした。無作為の試料の1H−NMRにより構造と純度の確認をした。
略号:
PVP=ポリ(4−ビニルピリジン)、2%架橋
STR=合成チューブラック(2.5mL容量、96ウェル形式)
PS−DMAP=DMAP等価物、ポリマー結合、1.5mmol/g、アルゴノート(Argonaut)
酸クロリド、クロロホルメート、スルホニルクロリド、イソシアネート、イソチオシアネート、無水物およびカルバモイルクロリドのストック溶液(無水塩化メチレン中0.1M)を調製した。また、化合物220Biのストック溶液(無水塩化メチレン中0.1M)も調製した。反応はすべてBohdan mini block中で実施した。すべての反応はInnova 2100シェーカーにより400rpmで24h振とうした。分取用HPLCは、ShimadzuのVP−ODS 20x50mmカラムを用いて、0.1%TFA含有の10〜90%MeOH/H2Oで溶出し、流速は20mL/分、検出はMass Specで行った。すべての精製した生成物は重量を測定してLS−MSにより特徴付けをした。無作為の試料の1H−NMRにより構造と純度の確認をした。
略号:
PVP=ポリ(4−ビニルピリジン)、2%架橋
STR=合成チューブラック(2.5mL容量、96ウェル形式)
PS−DMAP=DMAP等価物、ポリマー結合、1.5mmol/g、アルゴノート(Argonaut)
B.チオ尿素と尿素、[5S−(5α,8α,8aα)]−N−1,3−ベンゾジオキソール−5−イルヘキサヒドロ−1,3−ジオキソ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボチオアミドおよびその尿素体の合成(221Biと221Bii)
ミニブロックのウェルに化合物220Biのストック溶液(300μL、0.1M、30μモル)を入れ、イソシアネート又はイソチオシアネートの溶液(300μL、0.1M、30μモル)を加えた。ウェルをテフロンで覆ったゴムマットで蓋をしてrtで24h振とうした。反応混合物を合成チューブラックへ移し、ミニブロックのウェルを塩化メチレンで洗浄(3x300μL)して洗浄液もSTRへ移した。溶媒を減圧留去した。粗生成物を分取用HPLCで精製した。化合物221Bi:保持時間1.10分、MS(ES)、m/z448.38[M+H]+。化合物221Bii:保持時間1.45分、MS(ES)、m/z411.45[M+H]+。保持時間及びMSは下記の条件で決定した。
フロー注入MS、HPLC−ELS検出
方法: C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速 5 ml/min
グラディエント時間 2 min
チャネル B
検出器 ELS
方法: C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速 5 ml/min
グラディエント時間 2 min
チャネル B
検出器 ELS
C.アミドとカルバメート、[5S−(5α,8α,8aα)]−2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−7−(1−オキソプロピル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジンおよび[5S−(5α,8α,8aα)]−2−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]オクタヒドロ−1,3−ジオキソ−7−(1−オキソプロピル)−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−7(1H)−カルボン酸1−メチルエステルの合成(221Ciおよび221Cii)
ミニブロックのウェルにPVP(100mg、1ミリモル)および化合物220Bi(300μL、0.1M、30μモル)のストック溶液を入れ、酸クロリド、クロロホルメート又は無水物のストック溶液(600μL、0.1M、60μモル)を加えた。ウェルをテフロンで覆ったゴムマットで蓋をしてrtで24h振とうした。反応混合物を合成チューブラックへ移し、ミニブロックのウェルを塩化メチレンで洗浄(3x300μL)して洗浄液もSTRへ移した。溶媒を減圧留去した。粗生成物を分取用HPLCで精製した。化合物221Ci:保持時間:1.22分、MS(ES):m/z368.41[M+H]+。化合物221Cii:保持時間:1.23分、MS(ES):m/z370.38[M+H]+。保持時間及びMSは下記の条件で決定した。
フロー注入MS、HPLC−ELS検出
方法: C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速 5 ml/min
グラディエント時間 2 min
チャネル B
検出器 ELS
方法: C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速 5 ml/min
グラディエント時間 2 min
チャネル B
検出器 ELS
D.スルホンアミド、[5S−(5α,8α,8aα)]−7−[(1−メチルエチル)スルホニル]テトラヒドロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピラジン−1,3(2H,5H)−ジオンの合成(221D)
ミニブロックのウェルにPVP(100mg、1ミリモル)、PS−DMAP(25mg、37μモル)および化合物220Biのストック溶液(300μL、0.1M、30μモル)を入れ、スルホニルクロリドの溶液(600μL、0.1M、60μモル)を加えた。ウェルをテフロンで覆ったゴムマットで蓋をしてrtで24h振とうした。反応混合物を合成チューブラックへ移し、樹脂を塩化メチレンで洗浄(3x300μL)して洗浄液もSTRへ移した。溶媒を減圧留去した。粗生成物を分取用HPLCで精製した。化合物221D:保持時間:1.34分、MS(ES):m/z418.40[M+H]+。保持時間及びMSは下記の条件で決定した。
フロー注入MS、HPLC−ELS検出
方法: C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速 5 ml/min
グラディエント時間 2 min
チャネル B
検出器 ELS
フロー注入MS、HPLC−ELS検出
方法: C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速 5 ml/min
グラディエント時間 2 min
チャネル B
検出器 ELS
実施例222
[5α,6α,8α,8aα)]−4−(オクタヒドロ−6−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよび[5α,6β,8α,8aα)]−4−(オクタヒドロ−6−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(222iおよび222ii)
[5α,6α,8α,8aα)]−4−(オクタヒドロ−6−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよび[5α,6β,8α,8aα)]−4−(オクタヒドロ−6−ヒドロキシ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(222iおよび222ii)
化合物61(0.200g、0.601ミリモル)をTHF(4.0ml)に溶解し、0℃でBH3・THF(1MのTHF溶液、1.20ml)を滴下した。反応混合物を0℃で1.5h撹拌してから、リン酸緩衝液(pH=7.2、3.5ml)を加え、更にEtOH(1.5ml)と30%H2O2水溶液(2.5ml)を加えた。得られた混合物を0℃で3h撹拌した。EtOAc(50ml)と水(50ml)を加えて有機層を分離し食塩水で洗浄してNa2SO4上で乾燥し減圧で濃縮した。得られた固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中EtOAc、20%から50%で溶出して化合物222i(35mg)および化合物222ii(40mg)をそれぞれ白色固体として得た。化合物222i:HPLC:2.96分(保持時間)で100%(YMC S−5 ODS−Aカラム、4.6x50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%MeOH/H2Oで4分にわたって溶出、4mL/分、220nmで監視)、MS(ESI):m/z351.99[M+H]。化合物222ii:HPLC:2.90分(保持時間)で96%(YMC S−5 ODS−Aカラム、4.6x50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%MeOH/H2Oで4分にわたって溶出、4mL/分、220nmで監視)、MS(ESI):m/z351.97[M+H].
実施例223
[5α,6β,7α,8α,8aα)]−4−(オクタヒドロ−6,7−ジクロロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、[5α,6α,7β,8α,8aα)]−4−(オクタヒドロ−6,7−ジクロロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよび[1aα,2β,5α,6aβ,7β,7aα)]−4−(オクタヒドロ−4,6−ジオキソ−2,7−メタノイミダゾ[1,5−a]オキシレノ[d]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(223i、223iiおよび223iii)
[5α,6β,7α,8α,8aα)]−4−(オクタヒドロ−6,7−ジクロロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、[5α,6α,7β,8α,8aα)]−4−(オクタヒドロ−6,7−ジクロロ−1,3−ジオキソ−5,8−メタノイミダゾ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルおよび[1aα,2β,5α,6aβ,7β,7aα)]−4−(オクタヒドロ−4,6−ジオキソ−2,7−メタノイミダゾ[1,5−a]オキシレノ[d]ピリジン−5(4H)−イル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(223i、223iiおよび223iii)
化合物61(0.20g、0.60ミリモル)をアセトン(4.0ml)と酢酸(0.8ml)に溶解し、0℃において食塩水(0.8ml)を加え、さらに漂白剤(1.6ml)を加えた。反応混合物をrtにまで加温し、rtで1h撹拌してから減圧濃縮した。得られた水層をEtOAC(3x30ml)で抽出した。有機層を合一して食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。半分の量をISCO自動クロマトグラフシステム(30gシリカゲルカラム、10−100%のAcOEt/ヘキサンにより45分で溶出、35ml/min、220nmで監視)に付し、化合物223i(9mg)、223ii(4mg)および223iii(3mg)をいずれも白色固体として得た。化合物223i:HPLC:3.817分(保持時間)で100%(YMC S−5 ODS−Aカラム、4.6x50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%MeOH/H2Oで4分にわたって溶出、4mL/分、220nmで監視)、MS(ESI):m/z402.13[M−H]。化合物223ii:HPLC:3.75分(保持時間)で90%(YMC S−5 ODS−Aカラム、4.6x50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%MeOH/H2Oで4分にわたって溶出、4mL/分、220nmで監視)、MS(ESI):m/z402.10[M−H]。化合物223iii:HPLC:3.173分(保持時間)で100%(YMC S−5 ODS−Aカラム、4.6x50mm、0.2%リン酸含有の10〜90%MeOH/H2Oで4分にわたって溶出、4mL/分、220nmで監視)、MS(ESI):m/z348.14[M−H].
実施例224−491
上記に類似した工程により本発明の追加化合物を調製した。実施例224−491の化合物の構造は以下の通りであって(Lは結合):
構造、化合物名、保持時間、分子量および用いた方法はTable5のとおりである。以下の化合物の絶対的立体配置は決定しなかった。命名上簡単のために、ここでは化合物222iは「R」配置、222iiは「S」配置とする。よって、化合物222iから誘導される純粋なエナンチオマーはここでは「R」配置、222iiから誘導される純粋なエナンチオマーは「S」配置とする。
上記に類似した工程により本発明の追加化合物を調製した。実施例224−491の化合物の構造は以下の通りであって(Lは結合):
構造、化合物名、保持時間、分子量および用いた方法はTable5のとおりである。以下の化合物の絶対的立体配置は決定しなかった。命名上簡単のために、ここでは化合物222iは「R」配置、222iiは「S」配置とする。よって、化合物222iから誘導される純粋なエナンチオマーはここでは「R」配置、222iiから誘導される純粋なエナンチオマーは「S」配置とする。
Table5の化合物の保持時間を決定するクロマトグラフィー上の条件は次のとおりである:
A フロー注入MS、HPLC−UV検出
方法: C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速 5 ml/min
グラディエント時間 2 min
チャネル A
検出器 UV, 220nm
A フロー注入MS、HPLC−UV検出
方法: C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速 5 ml/min
グラディエント時間 2 min
チャネル A
検出器 UV, 220nm
B フロー注入MS、HPLC−ELS検出
方法: C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速 5 ml/min
グラディエント時間 2 min
チャネル B
検出器 UV, 220nm
方法: C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速 5 ml/min
グラディエント時間 2 min
チャネル B
検出器 UV, 220nm
C LC(UV)−MS
器具: LVL-L3604 LCMS
資源: MetECN_Data\Data0001\52827-040-01_File0002.LCMS
方法: C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム PrimeSphere 5u C18 HC 30x4.6 mm(2min)
溶媒 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速 5 ml/min
グラディエント時間 2 min
検出器 UV, 220nm
器具: LVL-L3604 LCMS
資源: MetECN_Data\Data0001\52827-040-01_File0002.LCMS
方法: C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム PrimeSphere 5u C18 HC 30x4.6 mm(2min)
溶媒 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速 5 ml/min
グラディエント時間 2 min
検出器 UV, 220nm
D MSデータ LCMS、HPLC−UV検出
方法: C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速 5 ml/min
グラディエント時間 2 min
チャネル A
検出器 UV, 220nm
方法: C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速 5 ml/min
グラディエント時間 2 min
チャネル A
検出器 UV, 220nm
E MSデータ LCMS、HPLC−ELS検出
方法: C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速 5 ml/min
グラディエント時間 2 min
チャネル B
検出器 ELS
検出器 UV, 220nm
方法: C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速 5 ml/min
グラディエント時間 2 min
チャネル B
検出器 ELS
検出器 UV, 220nm
F A.LC(UV)−MS
器具: LVL-L3604 LCMS
資源: MetECN_Data\Data0001\52827-040-01_File0002.LCMS
方法: C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速 5 ml/min
グラディエント時間 2 min
検出器 UV, 220nm
器具: LVL-L3604 LCMS
資源: MetECN_Data\Data0001\52827-040-01_File0002.LCMS
方法: C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム Phenom-PrimeS5 C18 4.6x30 mm(2min grad)
溶媒 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速 5 ml/min
グラディエント時間 2 min
検出器 UV, 220nm
G B.LC(UV)−MS
資源: MetECN_Data\Data0001\52827-040-01_File0002.LCMS
方法: C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム YMC S5 ODS column, 4.6x50 mm(4min grad)
溶媒 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速 4 ml/min
グラディエント時間 220 min
検出器 UV, 220nm
Table5の化合物の分子量はMS(ES)のm/zから決定した。
資源: MetECN_Data\Data0001\52827-040-01_File0002.LCMS
方法: C:\CLASS-VP\METHODS\Wellere.met
カラム YMC S5 ODS column, 4.6x50 mm(4min grad)
溶媒 10%MeOH-90%H2O-0.1%TFA, 90%MeOH-10%H2O-0.1%TFA,
流速 4 ml/min
グラディエント時間 220 min
検出器 UV, 220nm
Table5の化合物の分子量はMS(ES)のm/zから決定した。
Claims (26)
- 下式
EはC=Z2、CR7CR7'、SO2、P=OR2またはP=OOR2;
Z1はO、S、NHまたはNR6;
Z2はO、S、NHまたはNR6;
A1はCR7またはN;
A2はCR7またはN;
YはJ−J'−J”、ここで、Jは(CR7R7')nおよびn=0〜3、J' は結合またはO、S、S=O、SO2、NH、NR6、C=O、OC=O、NR1C=O、CR7R7'、C=CR8R8'、R2P=O、OPOOR2、OPO2、OSO2、C=N、NHNH、NHNR6、NR6NH、N=N、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロまたはアリールもしくは置換アリール、およびJ”は(CR7R7')nおよびn=0〜3、但し、Yは結合ではない;
WはCR7R7'−CR7R7'、CR8=CR8'、CR7R7'−C=O、NR9−CR7R7'、N=CR8、N=N、NR9−NR9'、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、またはアリールもしくは置換アリール;
QはH、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、ハロ、CN、R1OC=O、R4C=O、R5R6NC=O、HOCR7R7'、ニトロ、R1OCH2、R1O、NH2、C=OSR1、SO2R1またはNR4R5;
Mは結合、O、CR7R7'またはNR10、およびM' は結合またはNR10、但し、MとM' の少なくとも一方は結合でなければならず;
Lは結合、(CR7R7')n、NH、NR5またはN(CR7R7')n、ここで、n=0〜3;
R1およびR1'はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル;
R2はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル;
R3およびR3'はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、CN、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アルコキシもしくは置換アルコキシ、アミノ、NR1R2、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ;
R4はH、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1またはSO2NR1R1';
R5はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2R1、SO2OR1またはSO2NR1R1';
R6はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1NHC=O、SO2R1、SO2OR1またはSO2NR1R1';
R7およびR7'はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、CN、OR1、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、R1C=O、R1(C=O)O、R1OC=O、R1NHC=O、SO2R1、SOR1、PO3R1R1'、R1R1'NC=O、C=OSR1、SO2R1、SO2OR1、またはSO2NR1R1';
R8およびR8'はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ニトロ、ハロ、CN、OR1、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、C=OSR1、R1OC=O、R1C=O、R1NHC=O、R1R1'NC=O、SO2OR1、S=OR1、SO2R1、PO3R1R1'、またはSO2NR1R1';
R9およびR9'はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1OC=O、R1NHC=O、SO2R1、SO2OR1、またはSO2NR1R1';および
R10はH、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1OC=O、R1R1'NC=O、SO2R1、SO2OR1、またはSO2NR1R1'
であり、但し、
EがC=O、MおよびM' が共に結合、Z1がO、QがHおよびA1およびA2がCHの場合、(i)Wが−CH=CH−およびYが−CH2−CH2−のとき、G−L−はフェニル、4−クロロフェニルまたはベンジルを除く;(ii)Wが−CH=CH−または−CH2−CH2−およびYが−CH2−のとき、G−L−はフェニルを除く;(iii)WおよびYが−CH2−CH2−のとき、G−L−はフェニル、4−メトキシフェニル、4−クロロフェニルまたは(任意に置換アリール)−(C1−C3)−アルキル−を除く;および(iv)WおよびYがフェニレンのとき、G−L−は4−クロロフェニルまたはベンジルを除く;
EがC=O、MおよびM' が共に結合、Z1がO、およびA1およびA2がCHの場合、(i)Qが−CO2CH3、Wが−CH=CH−およびYが−CH2−または−CH2−CH2−のとき、G−L−はベンジルを除く;および(ii)Qがメチル、Wが−CH=CH−およびYが−CH2−のとき、G−L−はフェニルを除く;
EがC=S、MおよびM' が共に結合、Z1がO、QがH、A1およびA2がCH、Wが−CH=CH−およびYが−CH2−または−CH2−CH2−の場合、G−L−はフェニルを除く;および
EがC=O、MおよびM' が共に結合、Z1がO、QがH、Yが−CH2−CH2−、およびWが−CH=CH−または−CH2−CH2−の場合、(i)A1およびA2がC−CH3のとき;および(ii)A1がC−イソプロピルおよびA2がC−CH3のとき、G−L−は4−クロロフェニルを除く]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグまたは立体異性体。 - Gがアリールまたはヘテロシクロ基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて1以上の位置が置換されてよく;
EがC=Z2、CHR7、SO2、P=OR2またはP=OOR2;
Z1がO、SまたはNR6;
Z2がO、SまたはNR6;
A1がCR7;
A2がCR7;
YがJ−J'−J”、ここで、Jは(CR7R7')nおよびn=0〜2、J' は結合またはNH、NR6、C=O、シクロアルキルまたはシクロアルケニル、およびJ”は(CR7R7')nおよびn=1〜2、但し、Yは結合ではない;
WがCR7R7'−CR7R7'、CR8=CR8'、CR7R7'−C=O、NR9−CR7R7'、シクロアルキルまたはシクロアルケニル;
QがH、C1−6アルキル、1以上のハロゲンで置換されたアルキル、ヒドロキシで置換されたC1−6アルキル、アルケニル、アルキニル、Cl、F、Br、I、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、R1OC=O、R4C=O、R5R6NC=O、HOCR7R7'、R1OCH2、R1O、NH2またはNR4R5;
Mが結合またはNR10、およびM' が結合またはNR10、但し、MとM' の少なくとも一方は結合でなければならず;
Lが結合、(CR7R7')n、NHまたはNR5、ここで、n=0〜1;
R1およびR1'はそれぞれ独立して、H、アルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
R2がアルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキル;
R3およびR3'がそれぞれ独立して、H、アルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、アルコキシ、アミノ、NR1R2、チオールまたはアルキルチオ;
R4がH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1またはSO2NR1R1';
R5がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル
、ヘテロシクロアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1またはSO2NR1R1';
R6がアルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1またはSO2NR1R1';
R7およびR7'がそれぞれ独立して、H、アルキル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Cl、F、Br、I、CN、OR1、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、チオール、アルキルチオ、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1、またはSO2NR1R1';
R8およびR8'がそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、CN、OR1、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1、またはSO2NR1R1';
R9およびR9'がそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1OC=O、R1NHC=O、SO2R1、SO2OR1、またはSO2NR1R1';および
R10がH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1OC=O、R1R1'NC=O、SO2OR1、またはSO2NR1R1'
である請求項1に記載の化合物。 - Gがアリールまたはヘテロアリール基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて1以上の位置が水素、C1−C3アルキル、アリルもしくは置換アリル、アルキニル、Cl、F、Br、I、CN、R1C=O、R1HNC=O、R1R2NC=O、ハロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、HOCR3R3'、ニトロ、R1OCH2、R1O、NR4R5またはSR1で置換されてよく;
EがC=Z2、CHR7、またはSO2;
Z1がO、SまたはNCN;
Z2がO、SまたはNCN;
A1がCR7;
A2がCR7;
YがJ、シクロプロピルまたはシクロブチル、ここで、Jは(CR7R7')nおよびn=1〜3;
WがCR7R7'−CR7R7'、CR8=CR8'、CR7R7'−C=O、シクロプロピルまたはシクロブチル;
QがH、C1−C4アルキル、アルキニル、Cl、F、Br、I、CN、R1OC=O、R4C=O、R5R6NC=O、ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、HOCR7R7'、R1OCH2、R1O、NH2、またはNR4R5;
Mが結合およびM' が結合;
Lが結合、(CR7R7')n、NHまたはNR5、ここで、n=0〜1;
R1およびR1'がそれぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはパーフルオロアルキル;
R2がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはパーフルオロアルキル;
R3およびR3'がそれぞれ独立して、H、アルキル、パーフルオロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、アルコキシ、アミノ、NR1R2、チオールまたはアルキルチオ;
R4がH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1またはSO2NR1R1';
R5がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1またはSO2NR1R1';
R7およびR7'がそれぞれ独立して、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、パーフルオロアルキル、ヘテロアリールアルキル、Cl、F、Br、I、CN、OR1、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、チオール、アルキルチオ、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1、またはSO2NR1R1';および
R10がH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、CN、R1C=O、、R1R1'NC=O、SO2OR1、またはSO2NR1R1'
である請求項1に記載の化合物。 - Gがアリールまたはヘテロアリール基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて1以上の位置が水素、C1−C3アルキル、アリルもしくは置換アリル、アルキニル、Cl、F、Br、I、CN、R1C=O、R1HNC=O、ハロアルキル、C1−C3ヒドロキシアルキル、HOCR3R3'、ニトロ、R1OCH2、R1O、NR4R5またはSR1で置換されてよく;
EがC=Z2;
Z1がO;
Z2がOまたはNCN;
A1がCR7;
A2がCR7;
YがJ、ここで、J=(CR7R7')nおよびn=1〜3;
WがCR7R7'−CR7R7'、CR8=CR8'、またはCR7R7'−C=O;
Qが水素、C1−C4アルキル、アルキニル、Cl、F、Br、I、CN、R4C=O、R5R6NC=O、ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、HOCR7R7'、R1OCH2、R1O、NH2、またはNR4R5;
Mが結合およびM' が結合;
Lが結合;
R1およびR2がそれぞれ独立して、H、アルキルまたはパーフルオロアルキル;
R2がアルキルまたはパーフルオロアルキル;
R3およびR3'がそれぞれ独立して、H、アルキル、パーフルオロアルキル、Cl、F、Br、I、CN、アルコキシ、アミノ、NR1R2、チオールまたはアルキルチオ;
R4がH、アルキル、R1C=O、R1NHC=O、またはSO2NR1R1';
R5がアルキル、R1C=O、R1NHC=O、またはSO2NR1R1';
R7およびR7'がそれぞれ独立して、H、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、パーフルオロアルキル、ヘテロアリールアルキル、Cl、F、Br、I、CN、OR1、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、R1C=O、R1NHC=O、またはSO2NR1R1';および
R10がH、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、CN、R1C=O、、R1R1'NC=O、またはSO2NR1R1'
である請求項1に記載の化合物。 - Gがアリールまたはヘテロシクロ基で、該基はモノまたはポリ環式であり、かつ必要に応じて1以上の位置が水素、アルキルもしくは置換アルキル、ハロ、ヘテロシクロ、CN、ニトロまたはR1Oから選ばれる置換基で置換されてよく;
EがC=Z2またはCHR7、ここで、R7は水素;
Z1がOまたはS;
Z2がO、SまたはNR6、ここで、R6はCNまたはフェニル;
A1がCR7、ここで、R7は水素;
A2がCR7、ここで、R7は水素;
Yが(CR7R7')n、ここで、n=1〜2およびR7およびR7'は水素;
WがCR7R7'−CR7R7'、CR8=CR8'、またはNR9−CR7R7'、ここで、CR7R7'、R8およびR8'は水素;
QがH、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、または置換アリールアルキル;
Mが結合またはNHおよびM' が結合;
Lが結合;
R1およびR1'はそれぞれ独立して、アルキルもしくは置換アルキル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル;および
R9がH、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、R1C=O、R1OC=O、R1NHC=O、またはSO2R1
である請求項1に記載の化合物。 - (5α,8α,8aα)-8,8a-ジヒドロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-2,3,8,8a-テトラヒドロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-チオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1(5H)-オン;(5α,8α,8aα)-8,8a-ジヒドロ-8a-メチル-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-2,3,8,8a-テトラヒドロ-8a-メチル-3-チオキソ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1(5H)-オン;(5α,8α,8aα)-2,3,8,8a-テトラヒドロ-2-(1-ナフタレニル)-3-チオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1(5H)-オン;(5α,8α,8aα)-ヘキサヒドロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1(5H)-オン;(5α,8α,8aα)-2-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-8,8a-ジヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-オン;(5α,8α,8aα)-8,8a-ジヒドロ-2-(2-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-8,8a-ジヒドロ-2-(1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-2-(3,5-ジクロロフェニル)-8,8a-ジヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aβ)]-テトラヒドロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5R-(5α,8α,8αβ)]-テトラヒドロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;テトラヒドロ-2-(1-ナフタレニル)-5,8-エタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;テトラヒドロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-エタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-2-(4-ブロモ-1-ナフタレニル)-8,8a-ジヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aβ)]-2-(3,5-ジクロロフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aβ)]-2-(4-ブロモ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5R-(5α,8α,8aβ)]-2-(4-ブロモ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5R-(5α,8α,8aβ)]-2-(3,5-ジクロロフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aβ)-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aβ)-ヘキサヒドロ-2-(1-ナフタレニル)-3-チオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1(5H)-オン;(5α,8α,8aβ)-ヘキサヒドロ-3-チオキソ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1(5H)-オン;(5α,8α,8aα)-2-(3,5-ジクロロフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aβ)-テトラヒドロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-テトラヒドロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-ヘキサヒドロ-3-チオキソ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1(5H)-オン;[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aβ)-テトラヒドロ-2-(2-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-テトラヒドロ-2-(2-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-テトラヒドロ-8a-メチル-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-8,8a-ジヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aβ)-8,8a-ジヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-テトラヒドロ-8a-(2-プロペニル)-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-テトラヒドロ-8a-(フェニルメチル)-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[(オクタヒドロ-1-オキソ-2-フェニル-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イリデン)アミノ]カルボニトリル;(5α,8α,8aβ)-[[2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)オクタヒドロ-1-オキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イリデン]アミノ]カルボニトリル;(5α,8α,8aα)-[[2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)オクタヒドロ-1-オキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イリデン]アミノ]カルボニトリル;(5α,8α,8aβ)-2-(3-クロロフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-2-(3-クロロフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aβ)-[[2-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-1-オキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イリデン]アミノ]カルボニトリル;(5α,8α,8aα)-[[2-(3-クロロフェニル)オクタヒドロ-1-オキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イリデン]アミノ]カルボニトリル;(5α,8α,8αβ)-[[2-(3,5-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-1-オキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イリデン]アミノ]カルボニトリル;(5α,8α,8aα)-[[2-(3,5-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-1-オキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イリデン]アミノ]カルボニトリル;(5α,8α,8aα)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aβ)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8 aβ)-[[2-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-1-オキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イリデン]アミノ]カルボニトリル;(5α,8α,8aα)-[[2-(3,4-ジクロロフェニル)オクタヒドロ-1-オキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イリデン]アミノ]カルボニトリル;(5α,8α,8aβ)-テトラヒドロ-2-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-テトラヒドロ-2-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aβ)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-8,8a-ジヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-8,8a-ジヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-8,8a-ジヒドロ-8a-メチル-2-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aβ)-4-(オクタヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;(5α,8α,8aα)-4-(オクタヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;(5α,8α,8aα)-4-(1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;(5α,8α,8aα)-ヘキサヒドロ-2-(2-ナフタレニル)-3-(フェニルイミノ)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1(5H)-オン;(5α,8α,8aβ)-2-メトキシ-4-(オクタヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-ナフタレンカルボニトリル;(5α,8α,8aα)-2-メトキシ-4-(オクタヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-ナフタレンカルボニトリル;(5α,8α,8aα)-8a-[(4-ブロモフェニル)メチル]-2-(3,5-ジクロロフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aβ)-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5R-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5R-(5α,8α,8aα)]-4-(オクタヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;[5S-(5α,8α,8aβ)]-テトラヒドロ-2-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aβ)]-4-(オクタヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;[5S-(5α,8α,8aα)]-4-(オクタヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;(5α,8α,8aα)-2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-8,8a-ジヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5R-(5α,8α,8aβ)]-4-(オクタヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;[5R-(5α,8α,aα)]-テトラヒドロ-2-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5R-(5α,8α,8aβ)]-テトラヒドロ-2-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5R-(5α,8α,8aβ)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(6α,9α,9aα)-テトラヒドロ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-6,9-メタノ-2H-ピリド[1,2-d][1,2,4]トリアジン-1,4(3H,9aH)-ジオン;(5α,8α,8aα)-8,8a-ジヒドロ-2-(1H-インドール-3-イル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-2-(3-クロロフェニル)-8,8a-ジヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aβ)-8,8a-ジヒドロ-2-(1H-インドール-3-イル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-8,8a-ジヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα) & (5α,8α,8aβ)-2-(1,2-ベンズイソキサゾール-3-イル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-4-(オクタヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-ナフタレンカルボニトリル;(5α,8α,8aβ)-4-(オクタヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-ナフタレンカルボニトリル;(5α,8α,8aβ)-テトラヒドロ-2-(1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-テトラヒドロ-2-(1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-2-(4-フルオロ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aβ)-2-(4-フルオロ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aβ)-2-(4-クロロ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-2-(4-クロロ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-8,8a-
ジヒドロ-2-(1-オキドベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-4-(1,2,3,5,8,8a-ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-1-ナフタレンカルボニトリル;(5α,8α,8aα)-テトラヒドロ-2-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-ナフタレニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5S,8S,8aR)-4-[オクタヒドロ-7-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;(5R,8R,8aR)-4-[オクタヒドロ-7-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;(5S-(5α,8α,8aα)]-4-(ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;(5R,8R,8aR)-4-[オクタヒドロ-7-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;(5S,8S,8aR)-4-[オクタヒドロ-7-[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;[5S-(5α,8α,8aα)]ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル;[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8 メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-7-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-2-(7-フルオロ-3-ベンゾフラニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aβ)-2-(7-フルオロ-3-ベンゾフラニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-8a-メチル-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル;[5S-(5α,8α,8aα)]-4-(ヘキサヒドロ-1,4-ジオキソ-8a-メチル-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;[5S-(5α,8α,8aα)]-4-(7-ベンゾイルヘキサヒドロ-8a-メチル-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;[5S-(5α,8α,8aα)]-7-(4-フルオロベンゾイル)テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-7-(5-イソキサゾリルカルボニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン (102A), [5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸4-フルオロフェニルエステル (102B);[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン (102C);[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)-N-(4-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド;[5S-(5α,8・α,8a・β)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-7-(フェニルメチル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5R-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル;[5R-(5α,8α,8aα)]-ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル;[5R-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5R-(5α,8α,8aα)]-4-(ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;[5S-(5α,8α,8aα)]-4-(7-ベンゾイルヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸フェニルメチルエステル;[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-4-(ヘキサヒドロ-7-メチル-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;[5S-(5α,8α,8aα)]-7-ベンゾイルテトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸フェニルメチルエステル;[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(3-メチル-4-ニトロフェニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-7-メチル-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン; [5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-7-(2-プロペニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-4-[ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-7-(フェニルメチル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;[5R-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-7-(2-プロペニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5R-(5α,8α,8aα)]-7-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5R-(5α,8α,8aα)]-7-ベンゾイルテトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-7-[(フェニルメチル)スルホニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-7-(フェニルアセチル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-7-(3-フェニル-1-オキソプロピル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-2-(2-ベンゾフラニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aα)-テトラヒドロ-2-[3-メトキシ-4-(4-オキサゾリル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル;[5S-(5α,8α,8aα)]-4-(ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-1-ナフタレンカルボニトリル;[5S-(5α,8α,8aα)]-4-[ヘキサヒドロ-7-(2-メチル-1-オキソプロピル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル]-1-ナフタレンカルボニトリル;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル;[5S-(5α,8α,8aα)]-4-(ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2-ヨードベンゾニトリル;(5α,8α,8aα)-テトラヒドロ-2-(2-メチル-3-ベンゾフラニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン; (5α,8α,8aα)-2-(2,2-ジメチル-2H-1-ベンゾピラン-4-イル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-7-アセチルテトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-7-(2-メチル-1-オキソプロピル)-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-7-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-7-(4-クロロ-3-ニトロベンゾイル)テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-7-(5-イソキサゾリルカルボニル)-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-7-(4-ブチルベンゾイル)テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド;[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-7-[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-ヘキサヒドロ-N-(1-メチルエチル)-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド;[5S-(5α,8α,8aα)]-N-(4-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド;[5S-(5α,8α,8aα)]-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド;[5S-(5α,8α,8aα)]-ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸4-ニトロフェニルエステル;[5S-(5α,8α,8aα)]-ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸4-フルオロフェニルエステル;[5S-(5α,8α,8aα)]-ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸4-(ニトロフェニル)メチルエステル;[5S-(5α,8α,8aα)]-ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸ブチルエステル;[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-7-[(4-クロロ-3-ニトロフェニル)スルホニル]テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-7-[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-7-アセチル-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-7-(2-メチル-1-オキソプロピル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)-7-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-7-(4-クロロ-3-ニトロベンゾイル)-2-(4-シア
ノ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-7-(4-ブチルベンゾイル)-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)ヘキサヒドロ-N-(1-メチルエチル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸4-(ニトロフェニル)メチルエステル;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸ブチルエステル;[5S-(5α,8α,8aα)]-7-[(4-クロロ-3-ニトロフェニル)スルホニル]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-7-[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-7-アセチル-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ-7-(2-メチル-1-オキソプロピル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-7-(4-クロロ-3-ニトロベンゾイル)-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ-7-(5-イソキサゾリルカルボニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-7-(4-ブチルベンゾイル)-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-N-(1-メチルエチル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-(4-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸4-ニトロフェニルエステル;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸4-フルオロフェニルエステル;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸4-(ニトロフェニル)メチルエステル;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸ブチルエステル;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ-7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-7-[(4-クロロ-3-ニトロフェニル)スルホニル]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]テトラヒドロ-7-[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-7-アセチル-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)テトラヒドロ-7-(2-メチル-1-オキソプロピル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)-7-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-7-(4-クロロ-3-ニトロベンゾイル)-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)テトラヒドロ-7-(5-イソキサゾリルカルボニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-7-(4-ブチルベンゾイル)-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)ヘキサヒドロ-N-(1-メチルethyl)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボキサミド;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸4-ニトロフェニルエステル;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸4-フルオロフェニルエステル;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸(4-ニトロフェニル)メチルエステル;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸ブチルエステル;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)テトラヒドロ-7-[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-7-[(4-クロロ-3-ニトロフェニル)スルホニル]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aα)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)テトラヒドロ-7-(メチルスルホニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aβ)]-4-(ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;[5R-(5α,8α,8aβ)]-ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル;[5S-(5α,8α,8aβ)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチル エステル;[5S-(5α,8α,8aβ)]-テトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン トリフルオロアセテート;[5R-(5α,8α,8aβ)]-2-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチル エステル;[5S-(5α,8α,8aβ)]-ヘキサヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル;[5R-(5α,8α,8aβ)]-4-(ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(1H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;[5S-(5α,8α,8aβ)]-4-(7-ベンゾイルヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-2(3H)-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;(5α,8α,8aβ)-テトラヒドロ-2-(2-メチル-4-ニトロフェニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aβ)]-7-ベンゾイルテトラヒドロ-2-(4-ニトロ-1-ナフタレニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aβ)-2-(2-ベンゾフラニル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aβ)-テトラヒドロ-2-(4,5,6,7-テトラフルオロ-2-メチル-3-ベンゾフラニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;(5α,8α,8aβ)-テトラヒドロ-2-[3-メトキシ-4-(4-オキサゾリル)フェニル]-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aβ)]-2-(4-シアノ-1-ナフタレニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル;[5S-(5α,8α,8aβ)]-2-(4-シアノ-3-ヨードフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステル;(5α,8α,8aβ)-テトラヒドロ-2-(2-メチル-3-ベンゾフラニル)-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオン;[5S-(5α,8α,8aβ)]-2-(3,5-ジクロロフェニル)ヘキサヒドロ-1,3-ジオキソ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステルおよび(5α,8α,8aβ)-2-(2,2-ジメチル-2H-1-ベンゾピラン-4-イル)テトラヒドロ-5,8-メタノイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1,3(2H,5H)-ジオンよりなる群から選択される請求項1の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグまたは立体異性体。 - 下記式I:
EはC=Z2、CR7CR7’、SO2、P=OR2またはP=OOR2;
Z1はO、S、NHまたはNR6;
Z2はO、S、NHまたはNR6;
A1はCR7またはN;
A2はCR7またはN;
YはJ−J’−J”、ここで、Jは(CR7R7’)nおよびn=0〜3、J’は結合またはO、S、S=O、SO2、NH、NR6、C=O、OC=O、NR1C=O、CR7R7’、C=CR8R8’、R2P=O、OPOOR2、OPO2、OSO2、C=N、NHNH、NHNR6、NR6NH、N=N、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロまたはアリールもしくは置換アリール、およびJ”は(CR7R7’)nおよびn=0〜3、但し、Yは結合ではない;
WはCR7R7’−CR7R7’、CR8=CR8’、CR7R7’−C=O、NR9−CR7R7’、N=CR8、N=N、NR9−NR9’、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、またはアリールもしくは置換アリール;
QはH、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、ハロ、CN、R1OC=O、R4C=O、R5R6NC=O、HOCR7R7’、ニトロ、R1OCH2、R1O、NH2、C=OSR1、SO2R1またはNR4R5;
Mは結合、O、CR7R7’またはNR10、およびM’は結合またはNR10、但し、MとM’の少なくとも一方は結合でなければならず;
Lは結合、(CR7R7’)n、NH、NR5またはN(CR7R7’)n、ここで、n=0〜3;
R1およびR1’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル;
R2はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル;
R3およびR3’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、CN、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシアミド、アルコキシもしくは置換アルコキシ、アミノ、NR1R2、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ;
R4はH、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1またはSO2NR1R1’;
R5はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2R1、SO2OR1またはSO2NR1R1’;
R6はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1NHC=O、SO2R1、SO2OR1またはSO2NR1R1’;
R7およびR7’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、CN、OR1、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、R1C=O、R1(C=O)O、R1OC=O、R1NHC=O、SO2R1、SOR1、PO3R1R1’、R1R1’NC=O、C=OSR1、SO2R1、SO2OR1、またはSO2NR1R1’;
R8およびR8’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ニトロ、ハロ、CN、OR1、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、C=OSR1、R1OC=O、R1C=O、R1NHC=O、R1R1’NC=O、SO2OR1、S=OR1、SO2R1、PO3R1R1’、またはSO2NR1R1’;
R9およびR9’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1OC=O、R1NHC=O、SO2R1、SO2OR1、またはSO2NR1R1’;および
R10はH、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1OC=O、R1R1’NC=O、SO2R1、SO2OR1、またはSO2NR1R1’である]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ又は立体異性体および薬学的に許容される担体から成る医薬組成物。 - さらに他の抗癌剤を含有する請求項7に記載の医薬組成物。
- 核ホルモン・レセプタの機能を調節する方法であって、該調節を必要とする哺乳類に対し、下記式I:
EはC=Z2、CR7CR7’、SO2、P=OR2またはP=OOR2;
Z1はO、S、NHまたはNR6;
Z2はO、S、NHまたはNR6;
A1はCR7またはN;
A2はCR7またはN;
YはJ−J’−J”、ここで、Jは(CR7R7’)nおよびn=0〜3、J’は結合またはO、S、S=O、SO2、NH、NR6、C=O、OC=O、NR1C=O、CR7R7’、C=CR8R8’、R2P=O、OPOOR2、OPO2、OSO2、C=N、NHNH、NHNR6、NR6NH、N=N、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロまたはアリールもしくは置換アリール、およびJ”は(CR7R7’)nおよびn=0〜3、但し、Yは結合ではない;
WはCR7R7’−CR7R7’、CR8=CR8’、CR7R7’−C=O、NR9−CR7R7’、N=CR8、N=N、NR9−NR9’、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、またはアリールもしくは置換アリール;
QはH、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、置換ヘテロシクロ、ハロ、CN、R1OC=O、R4C=O、R5R6NC=O、HOCR7R7’、ニトロ、R1OCH2、R1O、NH2、C=OSR1、SO2R1またはNR4R5;
Mは結合、O、CR7R7’またはNR10、およびM’は結合またはNR10、但し、MとM’の少なくとも一方は結合でなければならず;
Lは結合、(CR7R7’)n、NH、NR5またはN(CR7R7’)n、ここで、n=0〜3;
R1およびR1’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル;
R2はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル;
R3およびR3’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、CN、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシアミド、アルコキシもしくは置換アルコキシ、アミノ、NR1R2、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ;
R4はH、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1またはSO2NR1R1’;
R5はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2R1、SO2OR1またはSO2NR1R1’;
R6はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1NHC=O、SO2R1、SO2OR1またはSO2NR1R1’;
R7およびR7’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、CN、OR1、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、R1C=O、R1(C=O)O、R1OC=O、R1NHC=O、SO2R1、SOR1、PO3R1R1’、R1R1’NC=O、C=OSR1、SO2R1、SO2OR1、またはSO2NR1R1’;
R8およびR8’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ニトロ、ハロ、CN、OR1、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、C=OSR1、R1OC=O、R1C=O、R1NHC=O、R1R1’NC=O、SO2OR1、S=OR1、SO2R1、PO3R1R1’、またはSO2NR1R1’;
R9およびR9’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1OC=O、R1NHC=O、SO2R1、SO2OR1、またはSO2NR1R1’;および
R10はH、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1OC=O、R1R1’NC=O、SO2R1、SO2OR1、またはSO2NR1R1’である]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグまたは立体異性体の核ホルモン・レセプタ調節に有効な量を投与することから成る調節法。 - 核ホルモン・レセプタが、ステロイド結合核ホルモン・レセプタである請求項9に記載の調節法。
- 核ホルモン・レセプタが、アンドロゲン・レセプタである請求項9に記載の調節法。
- 核ホルモン・レセプタが、エストロゲン・レセプタである請求項9に記載の調節法。
- 核ホルモン・レセプタが、プロゲステロン・レセプタである請求項9に記載の調節法。
- 核ホルモン・レセプタが、グルココルチコイド・レセプタである請求項9に記載の調節法。
- 核ホルモン・レセプタが、ミネラルコルチコイド・レセプタである請求項9に記載の調節法。
- 核ホルモン・レセプタが、アルドステロン・レセプタである請求項9に記載の調節法。
- 核ホルモン・レセプタが、RORβレセプタである請求項9に記載の調節法。
- 核ホルモン・レセプタが、COUP−TF2レセプタである請求項9に記載の調節法。
- 症状もしくは障害を処置する方法であって、該処置を必要とする哺乳類に対し、下記式I
EはC=Z2、CR7CR7’、SO2、P=OR2またはP=OOR2;
Z1はO、S、NHまたはNR6;
Z2はO、S、NHまたはNR6;
A1はCR7またはN;
A2はCR7またはN;
YはJ−J’−J”、ここで、Jは(CR7R7’)nおよびn=0〜3、J’は結合またはO、S、S=O、SO2、NH、NR6、C=O、OC=O、NR1C=O、CR7R7’、C=CR8R8’、R2P=O、OPOOR2、OPO2、OSO2、C=N、NHNH、NHNR6、NR6NH、N=N、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロまたはアリールもしくは置換アリール、およびJ”は(CR7R7’)nおよびn=0〜3、但し、Yは結合ではない;
WはCR7R7’−CR7R7’、CR8=CR8’、CR7R7’−C=O、NR9−CR7R7’、N=CR8、N=N、NR9−NR9’、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、またはアリールもしくは置換アリール;
QはH、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、ハロ、CN、R1OC=O、R4C=O、R5R6NC=O、HOCR7R7’、ニトロ、R1OCH2、R1O、NH2、C=OSR1、SO2R1またはNR4R5;
Mは結合、O、CR7R7’またはNR10、およびM’は結合またはNR10、但し、MとM’の少なくとも一方は結合でなければならず;
Lは結合、(CR7R7’)n、NH、NR5またはN(CR7R7’)n、ここで、n=0〜3;
R1およびR1’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル;
R2はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル;
R3およびR3’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、CN、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシアミド、アルコキシもしくは置換アルコキシ、アミノ、NR1R2、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ;
R4はH、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2OR1またはSO2NR1R1’;
R5はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、R1C=O、R1NHC=O、SO2R1、SO2OR1またはSO2NR1R1’;
R6はアルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1NHC=O、SO2R1、SO2OR1またはSO2NR1R1’;
R7およびR7’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ハロ、CN、OR1、ニトロ、ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミド、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、チオール、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、R1C=O、R1(C=O)O、R1OC=O、R1NHC=O、SO2R1、SOR1、PO3R1R1’、R1R1’NC=O、C=OSR1、SO2R1、SO2OR1、またはSO2NR1R1’;
R8およびR8’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、ニトロ、ハロ、CN、OR1、アミノ、NHR4、NR2R5、NOR1、アルキルチオもしくは置換アルキルチオ、C=OSR1、R1OC=O、R1C=O、R1NHC=O、R1R1’NC=O、SO2OR1、S=OR1、SO2R1、PO3R1R1’、またはSO2NR1R1’;
R9およびR9’はそれぞれ独立して、H、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1OC=O、R1NHC=O、SO2R1、SO2OR1、またはSO2NR1R1’;および
R10はH、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、シクロアルキルアルキルもしくは置換シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルもしくは置換シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールもしくは置換アリール、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、CN、OH、OR1、R1C=O、R1OC=O、R1R1’NC=O、SO2R1、SO2OR1、またはSO2NR1R1’である]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグまたは立体異性体の治療上有効量を投与することから成り、上記症状もしくは障害が、増殖疾患、癌、良性前立腺肥大、前立腺の腺腫および新形成、アンドロゲン・レセプタを含有する良性または悪性腫瘍細胞、心臓病、脈管形成症状または障害、多毛症、アクネ、多軟毛症、炎症、免疫転形、脂漏性、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、男性ホルモン性脱毛症、性機能低下症、骨粗しょう症、精子形成抑制、性欲、悪液質、食欲不振、外来患者の筋萎縮の抑制、男性の年令に関係するテストステロンレベル減少のアンドロゲン補足、エストロゲン・レセプタ発現癌、前立腺癌、乳房癌、子宮内膜癌、顔面潮紅、膣ドライネス、月経閉止、無月経、月経困難症、避妊、妊娠終了、プロゲステロン・レセプタ含有癌、子宮内膜症、悪液質、月経閉止、サイクルシンクロニイ、髄膜腫、線維腫、分娩誘発、自己免疫疾患、アルツハイマー病、精神病性障害、薬物依存症、非インスリン依存性糖尿病、ドパミン・レセプタ仲介障害、うっ血性心不全、コレステロール恒常性不調、および薬剤代謝減衰からなる群から選ばれる処置法。 - 下式IIa:
QはH、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくは置換ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキル、アルキニルもしくは置換アルキニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクロもしくは置換ヘテロシクロ、ハロ、CN、R1OC=O、R4C=O、R5R6NC=O、HOCR7R7’、ニトロ、R1OCH2、R1O、NH2、C=OSR1、SO2R1またはNR4R5である]
で示される化合物の製造法であって、
(i)式B:
の化合物を生成し;
(ii)該化合物Cの未保護ヒドロキシル基を保護した後、Pro1−O−の脱保護でヒドロキシルを形成して、式D:
の化合物を生成し;
(iii)該化合物Dのヒドロキシメチル基を酸化して、式E:
(iii)該アルデヒドEをベンジルアミンおよびジエチルシアノホスホネートで処理して、式F:
(iv)該化合物Fを加熱しながら塩基で処理して、式G:
(v)該化合物Gを塩基で処理して、ニトリル基をメトキシカルボニルに変換して、式H:
(vi)該化合物Hのベンジル基を脱離して、化合物IIaを形成することから成り、ここで、必要に応じてQが水素以外の場合、化合物Hをそのベンジル基脱離前に、式:Q−X(式中、Xは脱離可能基、またはXは反応してQ基を形成しうる求電子性中心である)の化合物と接触させておき、Qが水素以外の化合物IIaを形成する上記製造法。
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